PL98225B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1-fenoksy-2-hydroksy-3-aminopropanu - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych l-fenoksy-2-hydroksy- -3-aminopropanu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa zawierajaca do 7 atomów wegla, R4 oznacza nizsza grupe alkilowa zawierajaca do 7 atomów wegla, a R2 oznacza nizsza grupe alkilenowa zawierajaca do 3 atomów wegla, oraz ich soli.Nowe zwiazki posiadaja cenne wlasciwosci far¬ makologiczne. Blokuja one sercowe ^-receptory, co wykazano u narkotyzowanego kota za pomoca okreslenia zdolnosci tych zwiazków, podanych do¬ zylnie w dawkach 0,02—2 /^g/kg, w dzialaniu zno¬ szacym tachykardie (czestoskurcz), wywolana do¬ zylna dawka 0,5 ^ag/kg siarczanu d/l izoproterenolu, nastepnie zwiazki te blokuja naczyniowe (3-recep- tory, co wykazano u narkotyzowanego kota przez okreslenie antagonizmu w rozszerzeniu naczyn wy¬ wolanego dozylna dawka 0,5 ^ug/kg siarczanu d/l izoproterenolu^ znoszonego dozylna dawka 3 mg/kg lub wieksza. Blokuja sercowe p-receptory jak wy¬ kazano in vitro na izolowanych sercach swinek morskich przy okresleniu tachykardii wywolanej siarczanem d/l izoproterenolu w ilosci 0,005 jjtg/ml, a znoszonej przez nowe zwiazki w stezeniach 0,02—2 Ing/ml. Dalsze dane dotyczace zwiazków o wzorze ogólnym 1 sa uwidocznione w ponizszej tablicy: Nowe zwiazki zatem moga byc stosowane jako kardioselektywne substancje przeciwdzialajace stymulacji adrenergicznych p-recaptorów, odpo- Tablica -O-R^S-^ —OCH2—CH2— —S—CH3 —OCH2—CH2—S— —CH3 —OCH2—CH2—CH2— S—CH3 —OCH2—CH2—S— —CH2—CH3 R CH(CH3)2 III rzed. butyl —CH(CH3)2 —CH(CH3)2 Hamowanie tachykardii wywolanej izoprotereno- lem na izolowanym sercu swinki morskiej ED5o w ^g/my 0,14 0,4 0,19 0,13 wiednie do stosowania przy arytmiach i chorobie Angina Pectoris. Moga byc równiez zastosowane jako cenne pólprodukty do otrzymywania innych potrzebnych zwiazków zwlaszcza aktywnych far¬ makologicznie.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 nie posiadaja ta¬ kich wlasnosci farmakologicznych jak produkty koncowe o wzorze 1. 98 2253 Na uwage zasluguja aminy, o wzorze ogólnymi;- w którym R, Rt i R2 maja wyzej podane znaczenie.Szczególnie cenne sa aminy o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza korzystnie grupe III rzed. bu- tylowa lub izopropylowa, Rt oznacza grupe mety- 5 Iowa, a R2 oznacza zwlaszcza grupe 1, 2-etyle- nowa. Na szczególna uwage zasluguje l-[4-(2-mety- lotioetoksyfenoksy]-2-hydroksy-3-izopropyloami- nopropan.Sposobem wedlug wynalazku nowe pochodne 10 1-fenoksy-2-hydroksy-3-aminopropanu otrzymuj e sie poddajac zwiazek o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym RA i R2 maja wyzej podane znaczenie, reakcji ze zwiazkiem o wzorze R—Z, w którym R ma wy¬ zej podane znaczenie, a Z oznacza reaktywna, ze- 15 stryfikowana grupe hydroksylowa.Zdolna do reakcji, zestryfikowana grupa hydro¬ ksylowa jest zwlaszcza grupa hydroksylowa zestry¬ fikowana silnym'kwasem nieorganicznym lub or¬ ganicznym, przede wszystkim kwasem chlorowco- 20 wodorowym jak chlorowodorowym, bromowodo- rowym lub jodowodorowym, nastepnie siarkowym lub silnym organicznym aromatycznym kwasem sulfonowym jak na przyklad kwas benzeno-sulfo¬ nowy, 4-bromobenzenosulfonowy lub 4-tolueno- 25 sulfonowy. Tak wiec Z oznacza zwlaszcza chlor, brom lub jod.Reakcje te przeprowadza sie w zwykly sposób, korzystnie w obecnosci zasadowego srodka konden- sujacego i/lub w nadmiarze aminy. Odpowled- 30 nimi zasadowymi srodkami kondensujacymi sa na przyklad alkoholany metali alkalicznych, zwla¬ szcza alkoholany sodowe lub potasowe, lub takze weglany metali alkalicznych takie jak weglan so¬ dowy lub potasowy.W zaleznosci od warunków prowadzenia reakcji otrzymuje sie produkty koncowe w postaci wolnej lub równiez w postaci objetej wynalazkiem — soli addycyjnych z kwasami. 40 Tak wiec mozna otrzymywac na przyklad zasa¬ dowe, obojetne lub mieszane sole ewentualnie takze ich pól-, jedno, póltora lub wielowodziany. Sole addycyjne nowych zwiazków z kwasami mozna przeprowadzac w znany sposób w wolne zwiazki 45 na przyklad za pomoca zasadowych zwiazków ta¬ kich jak alkalia lub wymieniacze jonowe. Z drugiej strony mozna z otrzymanych wolnych zasad two¬ rzyc sole z organicznymi lub nieorganicznymi kwa- t sami. Do otrzymywania soli addycyjnych z kwasa- 50 mi stosuje sie zwlaszcza takie kwasy, które sa od¬ powiednie do tworzenia soli majacych zastosowa¬ nie w lecznictwie. Takimi kwasami sa: kwasy chlorowcowodorowe, siarkowe, fosforowe, azotowe, alifatyczne, alicykliczne, aromatyczne lub hetero- gg cykliczne karboksylowe lub sulfinowe jak mrów¬ kowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolo- wy, mlekowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, askor¬ binowy, maleinowy, hydroksymaleinowy lub piro- gronowy, benzoesowy, p-aminobenzoesowy, antra- 60 nilowy, p-hydroksyfoenzoesowy, salicylowy lub embonowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, hy- droksyetanosulfonowy, etylenosulfonowy, chlorow- cobenzenosulfonowy, toluenosulfonowy, naftaleno- sulfonowy lub sulfanilowy. 65 4 Te lub inne sole nowych zwiazków jak na przy¬ klad pikryniany moga sluzyc takze do oczyszcza¬ nia otrzymanych wolnych zasad, przy czym prze¬ prowadza sie wolna zasade, w sól, sól oddziela sie, a nastepnie przeprowadza sie ja z powrotem w wol¬ na zasade.Dzieki malym róznicom miedzy nowymi zwiaz- . kami w postaci soli rozumie sie zarówno w uprzed¬ nich wywodach jak i ponizej, pod nazwa wolne zwiazki ewentualnie takze odpowiednie ich sole.Nowe zwiazki mozna otrzymac w zaleznosci od wyboru produktów wyjsciowych i sposobu poste¬ powania jako optyczne antypody-lub racematy po- ' niewaz posiadaja co najmniej dwa asymetryczne atomy wegla takze w postaci mieszaniny izomerów (mieszaniny racematów).Otrzymane mieszaniny izomerów (racematów) mozna na podstawie róznic fizyko-chemicznych rozdzielic na dwa stereoizomery (diastereoizomery) czyste racematy, na przyklad metoda chromatogra¬ fii i/lub frakcjonowanej krystalizacji.Otrzymane racematy mozna rozdzielic znanymi metodami na przyklad przez krystalizacje z optycz¬ nie czynnego rozpuszczalnika, za pomoca drobno¬ ustrojów lub przez reakcje z optycznie czynnym kwasem tworzacymi sole ze zwiazkami racemicz- nymi i rozdzielic tak otrzymane sole, na przyklad na podstawie ich róznej rozpuszczalnosci, na dias- teroizomery, z których moga byc wydzielone anty¬ pody przez dzialanie odpowiednim srodkiem.Stosuje sie zwlaszcza kwasy optyczne czynne jak na przyklad D- i L-postaci kwasu winowego, dwu- -o-toluilowinowego, jablkowego, migdalowego, kamforosulfonowego lub chinowego, korzystnie izoluje sie aktywne obie antypody.Celowo stosuje sie przy przeprowadzaniu sposo¬ bu wedlug wynalazku takie produkty wyjsciowe, które prowadza do przylaczenia wybranej grupy w produkcie koncowym, a szczególnie do opisanych lub wyróznionych produktów koncowych.Produkty wyjsciowe o wzorze 2 sa zwiazkami nowymi i mozna je otrzymac wedlug znanych me¬ tod.Nowe zwiazki moga znalezc zastosowanie jako srodki lecznicze na przyklad w postaci preparatów leczniczych, które zawieraja je jako takie lub w po¬ staci ich soli w mieszaninie z na przyklad nosni¬ kami organicznymi lub nieorganicznymi, stalymi lub cieklymi, odpowiednimi do stosowania dojeli- towego lub pozajelitowego. Do wytwarzania ich stosuje sie takie substancje, które nie reaguja z no¬ wymi zwiazkami, jak na przyklad wode, zelatyne, cukier mlekowy, skrobie, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, alkohole benzylowe, gume arabska polialkilenoglikole, wazeline, cholesteryne lub inne znane w lecznictwie nosniki.Preparaty farmaceutyczne mozna wytwarzac na przyklad w postaci tabletek, drazetek, kapsulek, czopków, masci, kremów lub w postaci cieklej jako roztwory (na pirzyklad jako eliksir lub syrop) za¬ wiesin lub emulsji. Ewentualnie poddaje sie je ste¬ rylizacji i wzglednie dodaje srodki pomocnicze jak konserwujace, stabilizujace, zwilzajace lub emulgu¬ jace, sole zmieniajace cisnienie osmotyczne lub bu-5 98 225 6 fory. Moga one zawierac równiez inne cenne tera¬ peutycznie srodki. Zwyklymi metodami mozna równiez otrzymac preparaty, które moga znalezc zastosowanie w weterynarii.Nastepujacy przyklad objasnia wynalazek nie ograniczajac go. Temperatury podane sa w stop¬ niach Celsjusza.Przyklad. Do roztworu 5,1 -3[4-(2-metylo,tioetoksy)-fenoksy]-propanu i 5,2 g bromku izopropylu w 100 ml etanolu dodaje sie g weglanu potasu i ogrzewa w ciagu 10 godzin w autoklawie wstrzasanym, w temperaturze 120°C.Mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem i pozostalosc rozdziela sie mie¬ dzy 100 ml wody i 200 ml octanu etylu. Po osusze¬ niu i odparowaniu fazy organicznej, pozostaly olej destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem, stosu¬ jac chlodnice kulkowa. Frakcje destylujaca w tem¬ peraturze 150^-160° C/0,04 tora, neutralizuje sie 2-n kwasem solnym, odparowuje i krystalizuje z bu- tanonu. Otrzymuje sie l-[4-(2-metylotioetoksy)-fe- noksy]-2-hydroksy-3rizopropyloaminopropan w po¬ staci chlorowodorku o temperaturze topnienia 102— —103° C.Nowy zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie w naste¬ pujacy sposób.Roztwór 18,4 g 4-(2-metylotioetoksy)-fenolu A 9,3 g epichlorohydryny w 110 ml dwumetyloforma- midu oraz 6,9 g weglanu potasowego ogrzewa sie przez^ 3 godziny na wrzacej lazni wodnej. Ochlo¬ dzona mieszanine reakcyjna saczy sie usuwajac wydzielony chlorek potasowy a przesacz odparo¬ wuje sie pod próznia wytwarzana przez strumie¬ niowa pompe wodna, otrzymujac 4-[{2-metylotio- etoksy)-fenoksy]-2,3-epoksypropan jako surowy produkt w postaci oleju. Otrzymany produkt roz¬ puszcza si'e w 150 ml bezwodnego dioksanu zawie¬ rajacego 2,0 g rozpuszczonego gazowego amoniaku i pozostawia w zamknietym naczyniu przez noc.Nastepnie roztwór odparowuje sie do sucha otrzy¬ mujac l-amino-2-hydroksy-3-[4-(2-metylotioe!to- ksy)-fenoksy]-propan, który jako surowy produkt poddaje sie dalszej przeróbce. PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-fe- noksy-2-hydroksy-3-aminoprppanu o wzorze ogól- 10 nym 1, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa zawierajaca do 7 atomów wegla, RA oznacza nizsza grupe alkilowa zawierajaca do 7 atomów wegla, a R2 oznacza nizsza grupe alkilenowa zawierajaca do 3 atomów wegla, oraz ich soli, znamienny tym, 15 ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym RA i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R-Z, w którym R ma wy¬ zej podane znaczenie, a Z oznacza reaktywna, ze- stryfikowana grupe hydroksylowa i ewentualnie 20 otrzymane w postaci (mieszaniny, izomerów zwiazki o wzorze 1 rozdziela sie na czyste izomery, i/lub otrzymane racematy rozdziela sie na antypody optyczne i/lub otrzymane zasady o wzorze 1 prze¬ prowadza sie w ich sole lub otrzymane sole prze- 25 prowadza sie w wolne zasady.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze R—Z, w którym reaktywna zestryfikowana grupa hydro¬ ksylowa Z, jest grupa hydroksylowa, zestryfikowa- 30 na kwasem chlorowcowodorowym, siarkowym lub sulfonowym.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci zasadowego srod¬ ka kondensujacego i/lub z nadmiarem aminy. 35
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze ja¬ ko zasadowy srodek kondensujacy stosuje sie alko¬ holany metali alkalicznych lub weglany metali al¬ kalicznych.
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 40 substrat o wzorze 2 stosuje sie w postaci soli.98 225 OH R1-S-R2-0-<=-0-CH2-CH -CHo-NH-R Wzór 1 OH RrS-Rz-O^tJ^O-CHz-CH-CHz-NHg Wzór 2 Druk WZKart. Zam. E-5167 Cena 45 zl PL