PL98065B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1-fenoksy-2-hydroksy-3-aminopropanu - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych l-fenoksy-2-hydroksy-3- -amin-opropainu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa zawierajaca do 4 atomów wegla, Ri oznacza nizsza grupe alkilowa zawierajaca do 4 atomów wegla, a R2 oznacza niz¬ sza grupe alkilenowa zawierajaca do 3 atomów wegla, oraz ich soli.Nowe zwiazki posiadaja wartosciowe wlasciwo¬ sci farmakologiczne. Blokuja one sercowe ^-recep¬ tory, co wykazano u narkotyzowanego kota za po¬ moca okreslenia zdolnosci tych zwiazków, poda¬ nych dozylnie w dawkach po 0,02—2 mg/kg, w dzialaniu znoszacym tachykardie (czestoskurcz), wywolana dozylna dawka 0,5 jug/kg siarczanu d/l izoproterenolu, nastepnie zwiazki te blokuja na¬ czyniowe /^receptory, co wykazano u narkotyzo¬ wanego kota przez okreslenie antagonizmu w roz¬ szerzeniu naczyn wywolanego dozylna dawka 0,5 pg/kg siarczanu d/l izoproterenolu, znoszonego do¬ zylna dawka 3 mg/kg lub wieksza. Blokuja serco¬ we /Receptory jak wykazano in vitro na izolo¬ wanych sercach swinek morskich przy okresleniu tachykardii wywolanej siarczanem d/l izoprotere¬ nolu w ilosci 0,005 ^g/ml, a znoszonej przez nowe zwiazki w stezeniach 0,02—2 tug/m\.Dalsze wlasnosci zwiazków o wzorze ogólnym 1 przedstawione sa w ponizszej tablicy.Nowe zwiazki zatem moga byc stosowane jako kardioselektywne substancje przeciwdzialaj ace Tablica —O—R^S—Ri ^OCH^—iCH2— S—CH3 —OCH S—CH3 —OCH2^CH2— CH^—S—CH^ —OCH2—CH2— S^CHa—CH3 R -CH(CH3)2 teH.-Butyl —CH(CH3)2 -^CH(CH3)2 Hamowanie ta¬ chykardii wywo¬ lanej przez izo- proterenol w izo¬ lowanym sercu swinki morskiej ED50 w /Lig/ml 0,14 0,4 0,19 0,13 stymulacji adrenergicznych /^-receptorów, odpo¬ wiednie do stosowania przy arytmiach i w choro¬ bie Angina Pectoris. Moga równiez byc zastosowa¬ ne jako cenne pólprodukty do otrzymywania in¬ nych potrzebnych zwiazków zwlaszcza aktywnych farmakologicznie.Na uwage zasluguja aminy o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza grupe metylowa, R2 0- znacza grupe etylenowa-1,2 a R oznacza zwlaszcza 98 0653 98065 4 grupe izopropylowa. Na szczególna uwage zaslu¬ guje l-[4-(2-metylotioetoksy)-fenoksy]-2-hydroksy- -3-izopropyloaminopropan.Sposobem wedlug wynalazku nowe pochodne l-fenoksy-2-hydroksy-3-aminopropanu o wzorze o- gólnyim 1 wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2 poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze ogólnym 4, w których to zwiaz¬ kach R, Rj_ i R2 maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza reaktywna zestryfikowana grupe hydro¬ ksylowa. Reakcje te prowadzi sie w znany sposób.Jezeli substratem jest reaktywny ester, zwiazki o wzorze^ ogólnym 2 wprowadza sie korzystnie w formie fenolonów metali, takich jak fenolany me¬ tali alkalicznych, na przyklad fetnolan sodowy, lub reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka wiazace¬ go kwas, szczególnie srodka kondensacyjnego, któ¬ ry tworzy ze zwiazków o wzorze 2 sól, taka jak alkoholan metalu alkalicznego.Zdolna do reakcji, zestryfikowana grupa hydro¬ ksylowa jest zwlaszcza grupa hydroksylowa ze¬ stryfikowana silnym kwasem nieorganicznym lub organicznym, przede wszystkim, kwasem chlorow- cowodorowym jak chlorowodorowym, bromowodo- rowym lub jodowodórowym, nastepnie siarkowym lub sijnym organicznym aromatycznym kwasem sulfonowym jak na przyklad kwas benzenosulfo- nowy, 4-bromobenzenosulfonowy lub 4-toluenosul- fonowy. Tak wiec Z oznacza zwlaszcza chlor, brom lub jod.. W zaleznosci od warunków prowadzenia reak¬ cji otrzymuje sie produkty koncowe w postaci wolnej lub równiez w postaci objetej wynalaz¬ kiem — soli addycyjnych z kwasami. Tak wiec mozna otrzymywac na przyklad zasadowe, obojet¬ ne lub mieszane sole ewentualnie takze ich pól- jedno, póltora lub wielowodziany. Sole addycyjne nowych zwiazków z kwasami mozna przeprowa¬ dzac w znany sposób w wolne zwiazki na przy¬ klad za pomoca zasadowych zwiazków takich jak alkalia lub wymieniacze jonowe. Z drugiej strony mozna z otrzymanych wolnych zasad tworzyc so¬ le z organicznymi lub nieorganicznymi kwasami.Do otrzymywania soli addycyjnych z kwasami stosuje sie zwlaszcza takie kwasy,, które sa odpo¬ wiednie do tworzenia soli majacych zastosowanie w lecznictwie. Takimi kwasami sa: kwasy chlo- rowcowodoirowe, siarkowe, fosforowe, azotowe, ali¬ fatyczne, alicykliczne, aromatyczne lub heterocy¬ kliczne karboksylowe lub sulfonowe jak mrówko¬ wy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, askorbi¬ nowy, maleinowy, hydroksymaleinowy lub piro- gronowy, benzoesowy, p-aminobenzoesowy, antra- nilowy, p-hydroksybenzoesowy, salicylowy lub em- bonowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, hydro- ksyetanosulfonowy, etylenosulfonowy,. chlorowco- benzenosulfonowy, toluenosulfonowy, naftaiemosul- fonowy lub sulfonilowy. Te lub inne sole nowych zwiazków jak na przyklad pikryniany moga slu¬ zyc takze do oczyszczalnia otrzymanych wolnych zasad, przy czym przeprowadza sie wolna zasade, w sól, wydziela ja i z soli przeprowadza z po¬ wrotem w wolna zasade.Dzieki malym róznicom miedzy nowymi zwiaz¬ kami w postaci wolnej i w postaci soli rozumie sie zarówno w uprzednich wywodach jak i poni¬ zej, pod nazwa wolne zwiazki ewentualnie takze odpowiednie ich sole.Nowe zwiazki mozna otrzymac w zaleznosci od wyboru produktów wyjsciowych i sposobu poste¬ powania jako optyczne antypody racematy lub po¬ niewaz posiadaja co najmniej dwa asymetryczne atomy wegla, takze w postaci mieszaniny izome¬ rów (mieszaniny racematów).Otrzymane • mieszaniny izomerów (racematów) mozna na podstawie róznic fizyko-chemicznych rozdzielic na dwa stereoizomery (diastereoizomery) czyste racematy, na przyklad metoda chromato¬ grafii i/lub frakcjonowanej krystalizacji.Otrzymane racematy mozna rozdzielac znanymi metodami na przyklad przez krystalizacje z op¬ tycznie czynnego rozpuszczalnika, za pomoca dro¬ bnoustroju lub przez reakcje z optycznie czynnym kwasem tworzacym sole ze zwiazkami racemicz- nymi i rozdzielenie tak otrzymanych soli na przy¬ klad na podstawie ich róznej rozpuszczalnosci, na diastereoizomery, z których moga byc wydzielone antypody przez dzialanie odpowiednim srodkiem.Stosuje sie zwlaszcza kwasy optycznie czynne jak na przyklad D- i L-postaci kwasu winowego, Dwu-otoluilowinowego, jablkowego, migdalowego, kamforosulfonowego lub chinowego. Korzystnie izoluje sie aktywne obie antypody.Celowo stosuje sie przy przeprowadzaniu spo¬ sobu wedlug wynalazku takich produktów wyjscio¬ wych, które prowadza do przylaczenia wybranej grupy w produkcie koncowym, a szczególnie do opisanych lub wyróznionych produktów konco¬ wych.Produkty wyjsciowe sa znane, lub w przypadku gdy sa nowe, mozna je otrzymac znanymi meto¬ dami.Nowe zwiazki moga znalezc zastosowanie jako srodki lecznicze na przyklad w postaci prepara¬ tów leczniczych, które zawieraja je jako takie lub w postaci ich soli w mieszaninie z na przyklad nosnikami odpowiednimi do stosowania dojelito¬ wego lub pozajelitowego, organicznymi lub nieor¬ ganicznymi, stalymi lub cieklymi. Do wytwarza¬ nia ich stasuje sie takze substancje, które nie re¬ aguja z nowymi zwiazkami jak na przyklad woda, zelatyna, cukier mleczny, skrobie, stearynian ma¬ gnezu, talk, oleje roslinne, benzyloalkohole, gume arabska, polialkilenoglikole, wazeline, cholestery- ne lub inne znane w lecznictwie nosniki.Preparaty farmaceutyczne mozna wytwarzac na przyklad w postaci tabletek, drazetek, kapsulek, czopków, masci, kremów lub w postaci cieklej ja¬ ko roztwory' (ma przyklad jako eliksir lub syrop) zawiesin lub emulsji. Ewentualnie poddaje sie je sterelizacji i wzglednie lub zawieraja one srodki pomocnicze jak konserwujace stabilizujace, zwilza¬ jace lub emulgujace, sole zmieniiajace cisnienie os- motyczne lub bufory. Moga one zawierac równiez inne cenne terapeutycznie srodki. Zwyklymi me¬ todami mozna równiez otrzymac preparaty, które moga znalezc zastosowanie w weterynarii.Nastepujacy przyklad objasnia wynalazek nie 40 45 50 55 6098065 6 ograniczajac go. Temperatury podane sa ,w stop¬ niach Celsjusza.Przyklad. 3,7 g 4-(2Hmetylotioetoksy)-fenolu, 3,5 g l-chloro-2-hydroksy-3-ilzopropyloaniiino-proT panu i 5 g weglanu potasu miesza sie w 50 ml 5 acetonu w ciagu 5—7 godzin w temperaturze 50°.Czesci nie rozpuszczalne przesacza sie, a przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc po odparowaniu przenosi sie do 100 ml eteru i ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 10 ml io stezonego lugu sodowego.Faze organiczna oddziela sie, suszy, przesacza i odparowuje uzyskujac po przedestylowainiu w temperaturze 150—160°/0,04 tora, l-[4-(2nmetylotio- etoksy)-fenoksy] -2-hydrOksy-3nizopropyloamino- * 15 propan. Temperatura topnienia chlorowodorku 102—103° (z butanoinu). PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 20 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1- -fenoksy-2nhydiroiksy-3Haiminopropanu o wzorze 0- gólnym 1,, w którym R oznacza nizsza grupe alki¬ lowa zawierajaca do 4 atomów wegla, Ri oznacza 25 nizsza grupe alkilowa zawierajaca do 4 atomów wegla, R2 oznacza nizsza grupe alkilenowa zawie¬ rajaca do 3 atomów wegla, oraz ich soli, znamien¬ ny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym Z oznacza reaktywna zestryfikowana grupe hydro¬ ksylowa, a R ma wyzej podane znaczenie, i Ewen¬ tualnie otrzymana mieszanine izomerów zwiazku o wzorze ogólnym 1 rozdziela sie na czyste izome¬ ry, i/lub otrzymane racematy rozdziela sie na an¬ typody optyczne, i/lub Otrzymane wolne zasady o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie w ich sole, lub otrzymane sole przeprowadza sie w wolne za¬ sady. 2. .;
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze ogól¬ nym 3, w którym zestryfikowana, reaktywna gru¬ pa hydroksylowa Z, jest grupa hydroksylowa ze¬ stryfikowana kwasem chlorowcowodórowym, siar¬ kowym lub sulfonowym.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze ogól¬ nym 2 w postaci feinolanu metalu.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie fenolan metalu alkalicz¬ nego. OH RrS-R2-0 —f~%- O-CH2-CH-CH2-NH-R Wzór 1 / Ri-S-R2-L0-rV-0H Wzór 2 OH Z-CHj-CH-CHj-NH —R Wzór 3 PL