FI63751B - Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-(3-tert-butylaminopropoxi)-2-metyl-indolderivat - Google Patents

Description

G35^1 ΓβΙ mvKUULUTUSJULKAISU

$ΒΓ& LBJ (11) UTLÄGGN INGSSKRIFT 66 /θΊ C (45) Pat:;')’-li iyöuuilty 10 - J 19^3 ^ ^ (51) K».ik.3/iBt.a3 c 07 D 209/08 SUOMI —FINLAND (21) P»*n«lh.k#mui-Pit«ntt»»eknlBt 762258 (22) H»k*ml*pUvl — Aiweknlnc^ac O6.O8.76 ' ' (23) Alkuplivt—GUtlghtcadif Ο6.Ο8.76 (41) Tullut lulklMk·! — liivit effantlig Q2 γγ rekiiterihallltus (44) Nihav«k,<p™ |. kuuLH·*.™ pvm._ ‘ ‘

Patent- och ragittaratyralaan ' ' Aiuakan uti»*d oeh uti^kriftan pubiicmd (32)(33)(31) pyydetty etuolkeui — togird prlorKat 15 · 08.75

Sveitsi-Schweiz(CH) 10714/75 (71) Sandoz A.G., Basel, Sveitsi-Schveiz(CH) (72) Franz Troxler, Bottmingen, Fritz Seemann, Ettingen, Sveitsi-Schweiz(CH) (74) Oy Kolster Ab (54) Analogiamenetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-(3-tert-butyyliajninopropoksi)-2-metyyli-indolijohdannaisten valmistamiseksi - Analogiförfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara 4-(3-tert-butylaminopropoxi)-2-metyl-indolderivat

Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-(3-tert-butyyliaminopropoksi)-2-metyyli-indolijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I, 0-COR1 o-ch2-ch-ch2-nh-c(ch3)3 Λ-t-.

LlX\T

^CH3 jossa R^ on fenyyliryhmä, joka mahdollisesti on monosubstituoitu fluorilla, tai nietoksilla, tai sekundaarinen 1-fenoksialkyyliryhmä, jonka sekundaarinen alkyylitähde sisältää 3-5 hiiliatomia ja jonka fenyylirengas on mahdollisesti monosubstituoitu, ja R3 on vety tax 2 63751 metyyli, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

Substituentti on edullisesti fenyylirengas, joka edullisesti on substituoimaton. Jos R^ merkitsee edellä määriteltyä fenoksialkyyli-ryhmää, se on edullisesti 1-(p-kloorifenoksi)-1-metyylietyyli.

Kaavan I mukaisissa yhdisteissä on β -asemassa typpiatomiin nähden sivuketjussa epäsymmetrinen hiiliatomi ja ne voivat sen johdosta esiintyä optisesti aktiivisina yhdisteinä tai rasemaatteina. Edullisena pidetään enantiomeerejä, joilla on (S)-konfiguraatio tässä hiiliatomissa.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että asyloidaan yhdisteet, joilla on kaava II,

OH

0-CH2-CH-CH2-NH-C(CH3)3

--R3 II

H 3 jossa R3 merkitsee samaa kuin edellä, ja saadut kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan haluttaessa niiden happoadditiosuoloiksi.

Kaavan II mukaisten yhdisteiden asylointi voi tapahtua vastaavien sekundaaristen alkoholien asyloinnissa tunnettujen menetelmien mukaisesti, esimerkiksi antamalla reagoida happoanhydridien tai happojen, joilla on kaava R^COOH, jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, halogenidien kanssa, edullisesti niiden anhydridien kanssa. Jos asy-lointiaineina käytetään happoanhydridejä, reaktio voi tapahtua lämpötilassa, joka on välillä noin 0-100°C, edullisesti käyttämällä ylimäärää happoanhydridiä. Voi osoittautua tarkoituksenmukaiseksi protoni-soida aminoryhmä etukäteen, esimerkiksi lisäämällä happoa, erityisesti happoa R^COOH, tai siten, että käytetään kaavan II mukaisia yhdisteitä niiden happoadditiosuolojen muodossa, esimerkiksi hydroklorideina. Käyttämällä happohalogenideja suoritetaan asylointi edullisesti huoneenlämpötilassa tai lievästi kohotetussa lämpötilassa.

Asyloinnissa pysyy konfiguraatio epäsymmetrisessä hiiliatomissa muuttumattomana, niin että raseemisista lähtöyhdisteistä saadaan raseemisia lopputuotteita ja optisesti aktiivisista lähtöyhdisteistä saadaan optisesti aktiivisia lopputuotteita.

Keksinnön mukaisesti saadut kaavan I mukaiset yhdisteet voivat 63751 3 esiintyä vapaina emäksinä tai niiden happoadditiosuoloina. Vapaat emäkset voidaan muuttaa sinänsä tunnetulla tavalla niiden happoaddi-tiosuoloiksi ja päinvastoin. Niinpä voivat kaavan I mukaiset yhdisteet muodostaa esimerkiksi epäorgaanisten happojen kuten kloorivedyn tai orgaanisten happojen kuten fumaarihapon kanssa happoadditiosuoloja.

Lähtöaineet ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan tai vastaavasti kuin sinänsä tunnetuissa menetelmissä.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden fysiologisesti siedettävillä happoadditiosuoloilla on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia ja niitä voidaan sen johdosta käyttää lääkeaineina.

Erityisesti näillä uusilla yhdisteillä on pitemmän aikaa kestävä ja huomattavasti selväpiirteisempi adrenergisiin -reseptoreihin kohdistuva salpaava vaikutus kuin mitä voitaisiin odottaa tämän rakennetyypin omaavilta yhdisteiltä, mikä ilmenee standarditesteissä esimerkiksi estämällä positiivisesti inotrooppinen adrenaliinivaikutus spontaanisti sykkivässä eristetyssä marsun sydämen eteisessä liuospitoi-suuden ollessa noin 0,005-2,5 mg/1 ja estämällä isoproterenolin aiheuttama takykardia (sydämen tiheäsykintä) ja verenpaineen aleneminen narkoosissa olevalle kissalle suortetussa infuusiokokeessa annoksien ollessa noin 0,02-1 mg/kg. β -reseptoreja salpaavan vaikutuksensa johdosta ovat aineet mm. hyödyllisiä sepelvaltimosairauksien ennakol-taehkäisyssä (profylaksiassa) ja hoidossa, erityisesti hoidettaessa angina pectorista sekä verenpainetautia. Yhdisteillä on myös antiarryt-misiä vaikutuksia. Näiden vaikutusten johdosta soveltuvat ne myös sydämen rytmihäiriöiden hoitoon.

Keksinnön mukaisten uusien yhdisteiden ja DE-hakemusjulkaisun 2 148 553 mukaisten yhdisteiden estovaikutusta isoprenaliinin aiheuttaman takykardian verrattiin tutkimalla näiden aineiden aiheuttaman β -adrenoseptoreihin kohdistuvan salpaavan vaikutuksen kestoa nukutetuilla koirilla.

Kokeessa koirat nukutettiin Nembutaalilla. Verenpaine mitattiin katedrilla reisivaltimosta ja sydämen sykinnän tiheys mitattiin elektrokardiogrammilla. Koirille annettiin submaksimaalinen isoprenaliini-annos (0,5 /ig/ka) kolme kertaa i.v. ja verenpaine ja sydämen sykinnän tiheys mitattiin. 10 minuuttia viimeisen isoprenaliiniannoksen jälkeen injektoitiin tutkittavaa ainetta reisilaskimoon. Tutkittavia aineita käytettiin lähes yhtä aktiiviset määrät. Isoprenaliinin aiheuttaman takykardian estymis-% mitattiin 5, 15, 35, 75, 155 ja 315 minuuttia toistetun isoprenaliinin antamisen ja sitä seuraavien sydämen sykintätinev- 4 63751 den ja verenpainemittausten jälkeen. Prosentuaalinen estyminen laskettiin seuraavasti: 100 (R-R1) estymis-% = -p- R = isoprenaliinivaste R' = isoprenaliinivaste tutkittavan aineen antamisen jälkeen Saadut tulokset on esitetty taulukossa I ja niistä ilmenee, että keksinnön mukaiset yhdisteet ovat pitempivaikutteisia kuin vertailu-yhdisteet.

Taulukko I

β -adrenoseptoreihin kohdistuvan salpaavan vaikutuksen kesto nukutetuilla koirilla.

! )

Isoprenaliinin aiheuttaman takykar-Yhdiste Annos dian estymis-% (min) kuluttua

Esim. n:o (>6g/kgi.v.) 5 15 35 75 155 315

Keksinnön mukainen yhdiste 1 8 9 17 22 21 35 37 16 35 37 46 58 57 52 2 32 26 18 22 27 26 32 64 42 55 62 70 80 82 7 32 10 39 60 87 89 64 56 74 87 92 92 91 DE-hakemusjulkai-su 2 148 553 1 4 20 24 24 26 15 0 16 59 59 57 55 51 43 2 4 23 26 23 15 0 8 39 39 35 30 24 13 7 8 7 29 32 23 0 16 41 48 38 24 14 0 8 8 13 33 37 8 0 16 13 23 31 32 37 0 X^: 4-(2-bentso-yylioksi-3-iso-pro pyy1i aminopro-poksi)-2-metyyli-indoli, DE-hakemus- julkaisu 2 148 553, 16 20 20 31 38 27 sivu 20, rivi 33. 32 10 29 40 54 55 28 _I____

Yhdisteillä on lisäksi mielenkiintoisia aineenvaihduntavaikutuk-sia. Näiden aineenvaihdunnallisten vaikutusten johdosta näitä uusia yhdisteitä voidaan käyttää sellaisten tilojen hoitoon, joissa esiintyy 63751 5 psyykkisen stressin aiheuttamia, ei-toivottuja vapaiden rasvahappojen ja glukoosin mobilisaatioita.

Päiväannos näitä yhdisteitä käytettäessä on noin 1-200 mg, edullisesti noin 1-5 mg. Tämä päiväannos voidaan tarvittaessa jakaa 2-4 annokseksi tai se voidaan antaa hitaasti liukenevassa muodossa Oreaa-lisessa annostelussa osayhdistettä kiinteässä tai juoksevassa kanti-messa tai laimentimessa.

Lääkeaineina voivat kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti siedettävät happoadditiosuolat olla sisältyneinä yhdessä sopivien farmaseuttisten apuaineiden kanssa enteraaliseen, edullisesti oraaliseen, tai parenteraaliseen antoon soveltuviin kiinteisiin tai nestemäisiin galeenisiin valmisteisiin, mahdollisesti sellaisiin valmisteisiin, jotka luovuttavat vaikuttavan aineen hidastetusti. Esimerkkejä tällaisista enteraaliseen antoon soveltuvista valmisteista ovat mm. jauheet, granulaatit, tabletit, kapselit, lääkerakeet, siirapit, tipat, jne., esimerkkejä parenteraaliseen antoon soveltuvista mainittakoon ruiskeliuokset tai ruiskutettavat vesipitoiset tai öljymäiset suspensiot.

Galeenisten valmisteiden valmistus voi tapahtua sinänsä farmaseuttisessa tekniikassa tavanomaisten menetelmien mukaisesti käyttäen tavanomaisia kiinteitä tai nestemäisiä kantaja- ja apuaineita.

Seuraavissa esimerkeissä, jotka valaisevat keksintöä lähemmin, ovat kaikki lämpötila-arvot Celsiusasteina.

Esimerkki 1 4-(2-bentsoyylioksi-3-tert-butyyliaminopropoksi)-2-metyyli- indoli 26 g bentsoehappoa liuotetaan lämpimänä 50 ml:aan heksametyyli-fosforihappotriamidia ja lisätään 3,5 g l-tert-butyyliamino-3-(2-metyy-li-indol-4-yylioksi)-2-propanolia. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään 3,0 g bentsoehappoanhydridiä ja sekoitetaan 20 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Kirkas keltainen liuos kaadetaan jäihin, lisätään 0,5 litraa eetteriä ja sekoitetaan 2 tunnin ajan. Sen jälkeen kun on saatettu alkali-seksi konsentroidulla ammoniakilla erotetaan eetterifaasi, ravistellaan viinihapon kanssa, saatetaan alkaliseksi soodaliuoksella jää-jäähdytyksen alaisena ja uutetaan metyleenikloridilla. Sen jälkeen kun liuotin on haihdutettu kiteytetään jäännös, jossa on 1 mooli fumaari-happoa metanolista ja asetonista. (Otsikon yhdisteen vetyfumaraatin sulamispiste on 189-191°C).

Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan asyloimalla vastaavat kaavan II mukaiset yhdisteet seuraavia kaavan I mukaisia yhdisteitä: 63751 6

Esim. n:o R^ Sulamispiste

2 f/ CHo Pux: 185-187°C

w~

31 ^ ^ H HMoXX: 95°C

42> ^ ^

5 ci—^ " " 167-169°C

6 CH30—^ .. « 138-141°C

j I /-v CH3 i 7 cl·—y "m o C- " " sintteri 85°C:sta j \\ alkaen ch3 __ 1) (S)-enantiomeeri 2) (R)-" xFu = bis/emäs/fumaraatti xxHMo = vetymalonaatti

Claims (4)

7 66751

1. Analogiamenetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-(3-tert-butyyliaminoproooksi)-2-metyyli-indolijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I, O-COR^ o-ch2-ch-ch2-nh-c(ch3)3 1----1 R, LO ji jossa R·^ on fenyyliryhmä, joka mahdollisesti on monosubstituoitu fluorilla tai kloorilla tai nietoksilla, tai sekundaarinen 1-fenoksi-alkyyliryhmä, jonka sekundaarinen alkyylitähde sisältää 3-5 hiiliatomia ja jonka fenyylirengas on mahdollisesti monosubstituoitu kloorilla ja R3 on vety tai metyyli, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että asyloidaan yhdisteet, joilla on kaava II, OH

0-CH2-CH-CH2-NH-C(CH3)3 ----R3 11 jossa R3 merkitsee samaa kuin edellä, ja saadut kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan haluttaessa niiden happoadditiosuoloiksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 4-(2-bentsoyyli-oksi-3-tert-butyyliaminopropoksi)-2-metyyli-indolin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että asyloidaan l-tert-butyyliamino-3-(2-metyyli-indol-4-yylioksi)-2-propanoli.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä (S)-optisesti aktiivisessa muodossa olevien kaavan I mukaisten yhdisteiden valmista- 8 63751 miseksi, tunnettu siitä, että asyloidaan (S)-optisesti aktiivisessa muodossa olevat kaavan II mukaiset yhdisteet.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä (S)-optisesti aktiivisessa muodossa olevan patenttivaatimuksen 2 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että asyloidaan (S)-optisesti aktiivisessa muodossa oleva l-tert-butyyliamino-3-(2-metyy-li-indol-4-yylioksi)-2-propanoli.