KR870000741B1

KR870000741B1 - 벤젠설폰 아미도 유도체의 제조 방법

Info

Publication number: KR870000741B1
Application number: KR1019850004552A
Authority: KR
Inventors: 월츠 하퍼 리차드; 오스톤 푸어 제랄드; 제프리 리더 브렌트
Original assignee: 일라이 릴리 앤드 캄파니; 매리 앤터커
Priority date: 1984-06-27
Filing date: 1985-06-26
Publication date: 1987-04-13
Also published as: JPS6118754A; EP0166615A3; ES544526A0; DK288785D0; ES8604128A1; JPH0714881B2; AU4419285A; CA1291163C; CN85104893A; CN1006548B; DE3587359T2; GR851538B; PT80708B; ATE89733T1; AR240916A2; DK288785A; DE3587359D1; HU197298B; EP0166615A2; IL75616A0

Abstract

내용 없음.

Description

벤젠설폰 아미도 유도체의 제조 방법

본 발명은 다음 일반식(1)화합물의 제조방법에 관한 것이다.

상기 식에서, R₁및 R₃는 독립적으로 수소, C₁-C₃알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 또는 C₁-C₃알콕시이고 R₂는 할로, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고 R₄는 수소, 할로, 메틸 또는 트리플루오로 메틸이다.

여러가지 화학제제 및 약품치료의 초근대적인 식이요법이 발달함에도 불구하고 암의 피해는 계속되어 인류의 환자 및 사망자 수는 끊임없이 증대되어 왔다. 대단히 진보되어 왔음에도 불구하고, 특히 약물요법분야에서는 신생물 및 백혈병의 새롭고도 우수한 치료방법의 필요성이 감소되지 않고 있다. 이러한 사실은 여러가지 형태의 폐암과같은 수술불가능성 또는 전이성 충실성 종양분야에서 특히 두드러진다.

특히 유용하려면 신규의 화학요법제는 광범위한 활성 및 우수한 치료 효과를 가져야 하며, 화학적으로 안정하고 다른 제제와 혼화되어야 한다. 또한, 환자에게 고통 또는 불편함을 주지 않으면서 초기 치료 및 지속적인 치료를 용이하게 하는 신규한 제제가 특히 유용하다.

본 발명자들은 충실성 종양의 치료에 유용한 설포닐 우레아계를 발견하였다. 본 화합물은 경구적으로 활성이고 비교적 독성이 없으며 우수한 치료 효과를 나타낸다. 몇몇 화합물 및 그 제제는 신규이다.

본 발명에 사용된 특정 설포닐우레아는 당해 분야에 공지되어 있다. 1-(4-플루오로-, 4-클로로-, 4-브로모-, 및 4-메틸-페닐)-3-[페닐-및 (클로로-, 4-브로모-, 및 4-메틸-페닐-) 설포닐] 우레아가 문헌에 기술되어 있다[참조 : Chemical Abstracts 71 : 11457W(1969), Holland 등, J. Med. Pharm, Chem., 3(1), 99(1961), Gandhi등, Arzneim-Forsch., 21, 968(1971) Rajagopalan 등, J. Org.Chem., 30, 3369(1965), 및 Petersen, Chem. Ber., 83, 551(1950)]. 일반적으로, 이들 화합물은 경구의 저혈당 활성을 가진 것으로 기술되어 있다. 또한 항진균성 활성이 주목되며 이들 화합물은 카보 디이미드 유도체로서 제조될 수도 있다. 네덜란드 문헌에는 1-(3-트리플루오로 메틸페닐)-3-(4-메틸페닐설포닐)우레아가 비록 저혈당 활성의 적은 것으로 나타나 있긴 하나, 이의 제조방법이 기술되어 있다. 이러한 구조형태의 화합물은 쿠-저 [Kurzer, Chem, Rev., 50, 1(1952)]에 의해서 알려져 있다. 종양 억제 활성은 상기 문헌중 어느 것에도 기술되거나 암시되어 있지 않다.

본 발명에 따르면, 일반식(1)화합물을 기술한 포유류에 투여함을 특징으로 하여 암 또는 백혈병에 걸린 포유류를 치료하는 방법이 제공된다.

본 발명에 따르면 단,

(A) R¹이 클로로, 수소 또는 메틸이고 R³가 수소인 경우,

R²는 (i) R⁴가 수소이면 할로가 아니고

(ii) R⁴가 수소 또는 메틸이면 메틸이 아니고

(B) R¹이 브로모이고 R³가 수소인 경우, R⁴가 수소이면 R²는 메틸이 아닌 일반식(1)

화합물을 활성 성분으로 하여 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합시킨 약학제제가 제공된다.

본 발명에 따라 단,

(A) P¹이 클로로, 수소 또는 메틸이고 R³가 수소인 경우,

R²는 (i) R⁴가 수소이면 할로가 아니거나

(ii) R⁴가 클로로이면 클로로가 아니거나

(iii) R⁴가 수소 또는 메틸이면 메틸이 아니고

(B) R¹이 브로모이고 R³가 수소인 경우, R²가 수소이면 R²는 메틸이 아닌 일반식(1) 화합물이 제공된다. 이러한 화합물들은 신규이다.

언급할 수 있는 신규의 일반식(1) 화합물의 한 종류는 하기 일반식(Ⅱ)화합물이다.

상기 식에서, R¹, R³, 및 R⁴는 상술한 바와 같다.

또한, 본 발명은 신규 화합물 N-([(4-클로로폐닐)아미노]카보닐)-3-메틸벤젠설폰 아미드(화합물Ⅲa)도 제공한다. 이 화합물은 감수성 신생물을 치료하는데 우수한 활성이 있는 일반식(1)화합물(R₁=R₄=수소 : R₃=메틸 : R₂=클로로)중 하나이며 실제적으로 저혈당증에 걸릴 가능성을 가지고 있지 않다.

관심이 집중되는 약학 제제의 한 종류로는 다음 일반식(Ⅲ) 화합물이 적절한 약학적 달체, 희석제 또는 부형제와 혼합된 약학 제제를 들 수 있다.

(상기식에서, R₁및 R₃는 상술한 바와 같고 R_2a및 R_4a는 독립적으로 클로로 또는 플루오로이다) 이들 제제는 감수성 신생물에 걸린 포유류를 치료하는데 유용하다.

용어 “할로”는 플루오토, 클로로, 브로모 및 요오드이다. 용어 “ C₁-C₃알킬”은 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필이다. 용어 “C₁-C₃알콜시”는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시이다.

본 발명 방법에 사용된 바람직한 화합물은

a) R₃및 R₄가 독립적으로 클로로, 플루오로, 메틸, 또는 수소이고

b) R₁이 수소, 할로, 특히 클로로, C₁-C₃알킬, 특히 메틸 또는 에틸, 또는 C₁-C₃알콕시 특히 메콕시이고

c) R₂는 할로, 특히 클로로 또는 플루오로, 또는 트리플루오 메틸인 일반식(Ⅰ) 화합물이다.

본 발명에 사용된 특히 바람직한 화합물은 일반식(Ⅱ) 및 (Ⅲa)화합물이다. 특히 바람직한 화합물은 R₁이 메틸 또는 메톡시인 일반식(Ⅰ) 화합물이다. 가장 바람직한 화합물은 4-메틸-N-([(4-트리플루오로메틸페닐)아미노] 카보닐) 벤젠설폰아미드, 4-메톡시-N-([(4-트리플루오로메틸페닐)아미노]카보닐) 벤젠설폰아미드, N-([(4-클로로페닐)아니노]카보닐)-4-메틸벤젠설폰아미드, 특히 N-([4-클로로페닐)아미노]카보닐)-3-메틸벤젠설폰아미드(화합물 Ⅲa)이다.

일반식(Ⅰ) 화합물은 일반적으로 전술한 단락에서 사용된 바와 같은 N-([(치환된 페닐)-아미노] 카보닐) 벤젠설폰아미드의 유도체로서 언급된다. 또한 화합물은 1-(치환된 페닐)-3-(임의 치환된 페닐설포닐) 우레아로서 언급된다.

일반식(Ⅰ) 화합물은 문헌에 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 이러한 방법은 일반적으로 쿠저(Kurzer)에 의해 문헌에 요약되어 있다[참조 : Chem. Rev., 50,1 (1952), 특히 page 4-19].

일반식(Ⅰ) 화합물은 다음 화합물을

다음 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

(상기식에서, X 및 Y는 상이하며 각각 -NH₂또는 -NCO를 나타낼 수 있다)

일반식(Ⅰ) 화합물을 제조하는 바람직한 방법은 다음 일반식(Ⅳ)의 설포닐이소시아네이트를 다음 일반식(Ⅴ)의 아닐린 유도체와 반응시키는 방법이다.

(상기식에서, R₁, R₂, R₃및 R₄는 전술한 바와 같다)

화합물(Ⅳ) 및 (Ⅴ)의 반응은 일반적으로 다른 비로 작용시킬 수 있으나, 두 반응물을 등물량 사용하여 수행한다. 반응은 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 에테르, 테트라하아드로푸란, 디옥산 또는 바람직 하게는 메틸렌클로라이드와 같은 비양자성 비-반응성 용매중에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응은 약 0℃ 내지 반응 혼합물의 비점까지의 온도, 통상적으로는 100℃ 이하의 온도에서 수행할 수 있다. 바람직한 온도 범위, 약 20내지 30℃에서 반응은 강한 발열반응이고 반응은 일반적으로 1시간 내에 완결된다. 이와 같은 방법으로 수득된 생성물을 여과로써 회수하고, 필요한 경우, 크로마토그래피 또는 결정화와 같이 당해분야의 전문가에게 공지된 방법을 사용하여 정제할 수 있다.

또 다른 방법으로, 적절하게 치환된 설폰 아미드(Ⅵ)를 일반식(Ⅶ)의 이소시아네이트와 반응시켜 일반식(Ⅰ) 화합물을 제조할 수 있다.

반응은 일반적으로 데트라하아드로푸란 또는 아세톤과 같은 수혼화성, 비-반응성 유기용매 중에서 수행한다. 다른 비율로 작용시킬 수 있으나, 일반적으로 동물량 또는 약간의 몰과량의 (Ⅶ)을 사용한다. 또한 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨과 같은 염기 수용액을 사용한다. 일반적으로 사용된 염기의 량은 (Ⅵ)량에 대해 거의 등몰량이다. 반응은 일반적으로 약 0℃ 내지 반응 혼합물의 비점, 통상적으로 100℃ 이하의 온도에서 수행한다. 바람직한 온도 범위, 20 내지 30℃에서 반응은 일반적으로 약 3일내에 완결된다.

중간체 (Ⅳ), (Ⅴ). (Ⅵ) 및 (Ⅶ) 및 기타의 제조방법에 필요한 중간체는 시판되고 있거나, 문헌에 공지 되어 있거나, 당 분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.

다음 실시에는 본 발명 화합물의 제조를 더 설명해 준다. 실시예는 단지 설명하기 위한 것이며 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

[실시예 1]

4-메틸-N-([(4-트리플루오로메틸페닐)아미노]-카보닐)벤젠설폰아미드

메틸렌클로라이드 10㎖중의 4-아미노 벤조트리플루오라이드 8.0g 용액을 교반하면서 메틸렌클로라이드 75㎖ 중의 p-톨루엔설포닐 이소시나아네트 9.85g 용액에 가한다. 혼합물이 상당히 가온되면 무거운 흰색 침전물이 형성된다. 메틸렌클로라이드 100㎖를 더 가한다. 반응 혼합물을 15분간 더 교반하고 여과시켜 침전물을 회수하면 백색 고체의 표제 화합물 15.0g이 수득된다. 소량의 물질을 디에틸에테르로부터 결정화시켜 융점 194 내지 197℃인 4-메틸-N-([(4-트리플루오토메틸페닐)-아미노] 카보닐)벤젠설폰아미드를 수득한다.

C₁₅H₁₃F₃N₂SO₃의 원소분석

계산치 : C 50.25; H 3.66; N 7.82;

실측치 : C 50.02; H 3.63; N 7.79

[실시예 2 내지 16]

실시예 1의 과정에 따라, 적절한 벤젠설포닐이소시아네이트 및 아닐린 유도체로 부터 하기 화합물을 제조한다. 수율은 몰 퍼센트로 나타낸다.

2. N-([(4-클로로페닐)아미노] 카보닐)-4-메틸벤젠 설폰아미드, 87% 수율, 융점 174 내지 176℃

C₁₄H₁₃CIN₂O₃S의 원소분석

계산치 : C 51.77; H 4.03; N 8.63;

실측치 : C 51.90; H 4.08; N 8.67

3. 4-메톡시-N-([(4-트리플루오토메틸페닐)아미노] 카보닐)벤젠설폰아미드, 58.9% 수율, 융점 188 내지 189℃

C₁₅H₁₃F₃N₂O₄S의 원소분석

계산치 : C 48.13; H 3.50; N 7.48;

실측치 : C 48.38; H 3.61; N 7.53

4. N-([(4-트리플루오토메틸페닐)아미노] 카보닐)벤젠설폰아미드, 68.7% 수율, 융점 195 내지 196℃

C₁₄H₁₁F₃N₂O₃S의 원소분석

계산치 : C 48.84; H 3.22; N 8.14

실측치 : C 49.09; H 3.28; N 8.22

5. 4-메틸-N-([(4-메틸페닐)아미노] 카보닐)벤젠설폰아미드, 84.9% 수율, 융점 148 내지 149℃

C₁₅H₁₆N₂O₃S의 원소분석

계산치 : C 59.19; H 5.30; N 9.20;

실측치 : C 59.00; H 5.21; N 8.96

6. 4-브로모-N-([(4-브로모페닐) 아미노] 카보닐)-벤젠설폰아미드, 68.0 % 수율, 융점 213 내지 215℃ (분해)

C₁₃H₁₀Br₂N₂O₃S의 원소분석

계산치 : C 35.97; H 2.32; N 6.45;

실측치 : C 36.21; H 2.33; N 6.48

7. N-([(4-플루오로페닐)아미노]카보닐)-4-메틸벤젠설폰아미드, 99% 수율, 융점 172 내지 173℃

C₁₄H₁₃FN₂O₃S·1/2 CH₂Cl₂의 원소분석(메틸렌클로라이드 0.5몰과의 용매화합물)

계산치 : C 49.65; H 4.02; N 7.99; S 9.14;

실측치 : C 49.84; H 3.97; N 8.26; S 8.97

8. 1-(4-브로모페닐)-3-(4-메틸벤젠설포닐)우레아, 88% 수율, 융점 188 내지 189℃

C₁₄H₁₃BrN₂O₃S의 원소분석

계산치 : C 45.54; H 3.55; N 7.59; S 8.68

실측치 : C 45.30; H 3.62; N 7.49; S 8.74

9. N-([(4-클로로페닐)아미노]카보닐)-4-메톡시벤젠설폰아미드, 72% 수율, 융점 163 내지 165℃

C₁₄H₁₃CIN₂O₄S의 원소분석

계산치 : C 49.34; H 3.85; N 8.22; S 9.41; Cl 10.40;

실측치 : C 49.06; H 3.75; N 8.16; S 9.18; Cl 10.36;

10. N-([(4-클로로페닐)아미노]카보닐)벤젠설폰아미드, 76% 수율, 융점 180 내지 181℃

C₁₃H₁₁CIN₂O₃S의 원소분석

계산치 : C 50.25; H 3.57; N 9.01; S 10.32; Cl 11.41;

실측치 : C 50.05; H 3.61; N 8.92; S 10.13; Cl 11.21

11. 1-(4-클로로페닐)-3-(4-클로로페닐설포닐)우레아, 41.3% 수율, 융점 180 내지 183℃

C₁₃H₁₀CI₂N₂O₃S의 원소분석

계산치 : C 45.23; H 2.92; N 8.12;

실측치 : C 44.95; H 2.82; N 8.02

12. N-([(4-요도페닐)아미노]카보닐)-4-메틸벤젠설폰아미드, 87% 수율, 융점 197℃ (분해)

C₁₄H₁₃IN₂O₃S의 원소분석

계산치 : C 40.04; H 3.15; N 6.73; S 7.70; I 30.49;

실측치 : C 40.22; H 3.21; N 6.49; S 7.47; I 30.70

13. N-([(4-브로모페닐)아미노]카보닐)-벤젠설폰아미드, 77% 수율, 융점 191 내지 192℃

C₁₃H₁₁BrN₂O₃S의 원소분석

계산치 : C 43.96; H 3.12; N 7.89; S 9.03;

실측치 : C 43.76; H 2.90; N 7.73; S 8.69

14. 4-클로로-N-([(4-트리플루오로메틸페닐)아미노]카보닐)벤젠설폰아미드, 82.4% 수율, 융점 197 내지 198.5℃

C₁₄H₁₀CIF₂N₂O₃S의 원소분석

계산치 : C 44.40 H 2.66; N 7.40; S 8.47;

실측치 : C 44.23; H 2.47; N 7.28; S 8.31

15. N-([(3, 4-디클로로페닐)아미노]카보닐)-4-메틸벤젠설포아미드, 88.4 % 수율, 융점 199 내지 200℃

C₁₄H₁₂Cl₂N₂O₃S의 원소분석

계산치 : C 46.81; H 3.37; N 7.80; S 8.93;

실측치 : C 46.71; H 3.61; N 7.59; S 8.65

16. 4-클로로-N-([(4-플루오토페닐)아미노]카보닐)벤젠설폰아미드, 98% 수율, 융점 201 내지 202℃

C₁₃H₁₀ClFN₂O₃S의 원소분석

계산치 : C 47.50; H 3.07; N 8.52;

실측치 : C 47.31; H 3.31; N 8.33

[실시예 17]

N-([(4-브로모페닐)아미노]카보닐)-4-메톡시벤젠설폰아미드

아세톤 54㎖ 중의 4-메톡시벤젠설폰아미드 9.97g 용액에 1N 수산화나트륨 용액 54㎖을 가한다. 교반하면서 아세톤 50㎖ 중의 4-브로모페닐 이소시아네이트 11.5 5g 용액을 가한다. 실온에서 3일간 교반한 다음 반응 혼합물을 여과하고 1N 염산 55㎖를 여과액에 가하여 미세한 백색 참전물을 수득한다. 물 200 밀리리터를 가하고 여과시켜 고체를 회수하면 목적하는 표제생성물 18.85g이 수득된다.

C₁₄H₁₃BrN₂O₄S의 원소분석

계산치 : C 43.65; H 3.40; N 7.27; S 8.32;

실측치 : C 43.52; H 3.54; N 7.32; S 8.31

[실시예 18 내지 19]

실시예 17의 방법에 따라, 적절한 설폰아미드 및 상응하는 이소시아네이트로부터 하기 화합물을 제조한다.

18. 3, 4-디클로로-N-([(4-트리플루오로메틸페닐)아미노]카보닐)벤젠설폰아미드, 86% 수율

C₁₄H₉Cl₂F₃N₂O₃S의 원소분석

계산치 : C 40.70; H 2.20; N 6.78; S 7.76;

실측치 : C 40.70; H 2.36; N 6.61; S 7.62

19. 3-트리플루오로메틸-N-([(4-트리플루오로메틸페틸)아미노]카보닐)벤젠설폰아미드, 89.5% 수율

C₁₅H₁₀F₆N₂O₃S의 원소분석

계산치 : C 43.70; H 2.44; N 6.79; S 7.78;

실측치 : C 43.80; H 2.18; N 6.92; S 8.04

[실시예 20]

N-([(3, 4-디클로로페틸)아미노]카보닐)벤젠설폰아미드

표제화합물을 실시예 1의 방법에 따라 벤젠설포닐 이소시아네이트 및 3, 4-디클로로아닐린으로 부터 83.5% 수율로 제조한다. 융점 194 내지 195℃

C₁₃H₁₀Cl₂N₂O₃S의 원소분석

계산치 : C 45.23; H 2.92; N 8.12; S 9.29;

실측치 : C 45.04; H 3.07; N 7.82; S 9.34

[실시예 21 내지 31]

실시예 17의 방법에 따라, 하기 화합물을 적절한 설폰아미드 및 상응하는 이소 시아네이트로 부터 제조한다.

21. 3, 4-디클로로-N-([(4-클로로메틸)아미노]카보닐)벤젠설폰아미드, 82 % 수율, 융점 183 내지 184℃

C₁₂H₉Cl₃N₂O₃S의 원소분석

계산치 : C 41.13; H 2.39; N 7.38; S 8.45;

실측치 : C 40.85; H 2.52; N 7.14; S 8.56

22. 3-클로로-N-([(4-클로로페닐)아미노]카보닐)벤젠설폰아미드, 79% 수율, 융점 135℃

C₁₃H₁₀Cl₂N₂O₃S의 원소분석

계산치 : C 45.23; H 2.92; N 8.12; S 9.29;

실측치 : C 45.36; H 2.74; N 8.16; S 9.51

23. N-([(4-클로로페닐)아미노]카보닐)-3-메틸벤젠설폰아미드, 92.48% 수율, 융점 171 내지 173℃

C₁₄H₁₃ClN₂O₃S의 원소분석

계산치 : C 51.77; H 4.03; N 8.63;

실측치 : C 51.53; H 4.15; N 8.63

24. N-([(4-클로로페닐)아미노]카보닐)-3-메톡시벤젠설폰아미드, 91% 수율, 융점 152 내지 154℃

C₁₄H₁₃ClN₂O₃S의 원소분석

계산치 : C 49.34; H 3.85; N 8.22; S 9.41;

실측치 : C 49.49; H 3.97; N 8.06; S 9.22

25. N-([(4-클로로페닐)아니노]카보닐)-3, 4-디메틸벤젠설폰아미드, 82,9 % 수율, 융점 149 내지 151℃

C₁₅H₁₅ClN₂O₃S의 원소분석

계산치 : C 53.18; H 4.46; N 8.27; S 9.46;

실측치 : C 53.44; H 4.33; N 8.03; S 9.24

26. N-([(4-클로로페닐)아미노]카보닐)-4-에틸벤젠설폰아미드, 85,4% 수율, 융점 176 내지 177℃

C₁₅H₁₅ClN₂O₃S의 원소분석

계산치 : C 53.18; H 4.46; N 8.27

실측치 : C 53.04; H 4.56; N 8.13

27. N-([(4-클로로페닐)아미노]카보닐-4-에톡시벤젠설폰아미드, 65% 수율, 융점 172 내지 174℃

C₁₅H₁₅ClN₂O₄S의 원소분석

계산치 : C 50.78; H 4.26; N 7.90; S 9.04;

실측치 : C 50.75; H 4.23; N 7.86; S 9.06

28. N-([(4-클로로페닐)아미노]카보닐)-4-플루오로벤젠설폰아미드, 67% 수율.

C₁₃H₁₀ClFN₂O₃S의 원소분석

계산치 : C 47.50; H 3.07; N 8.52; Cl 10.78; F 5.78;

실측치 : C 47.45; H 3.25; N 8.44; Cl 11.02; F 6.06

29. N-([(4-클로로페닐)아미노]카보닐)-3, 4-디에틸벤젠설폰아미드, 87% 수율, 융점 108 내지 111℃

C₁₇H₁₉ClN₂O₃S의 원소분석

계산치 : C 55.66; H 5.22; N 7.64; S 8.74;

실측치 : C 55.69; H 5.13; N 7.70; S 8.57

30. N-([(4-클로로페닐)아미노]카보닐)-4-프로필벤젠설폰아미드, 79% 수율, 융점 125℃

C₁₆H₁₇ClN₂O₃S의 원소분석

계산치 : C 54.47; H 4.86; N 7.94; S 9.09;

실측치 : C 54.71; H 5.00; N 7.66; S 9.34

31. N-([(4-클로로페닐)아미노]카보닐)-4-(1-메틸에틸)벤젠설폰아미드, 89% 수율, 융점 175 내지 178℃

C₁₆H₁₇ClN₂O₃S의 원소분석

계산치 : C 54.47; H 4.86; N 7.94; S 9.09;

실측치 : C 54.23 H 4.75; N 7.86; S 8.85

[실시예 32]

4-클로로-N-([(3, 4-디클로로페닐)아미노]카보닐)벤젠설폰아미드

실시예 1의 방법에 따라, 4-클로로벤젠설포닐 이소시아네이트 5.04g 및 3, 4-디클로로아닐린 3.85g을 반응시켜 융점 195 내지 196℃인 목적하는 표제 생성물을 수득한다.

C₂₃H₉Cl₃N₂O₃S의 원소분석

계산치 : C 41.13; H 2.39; N 7.38; S 8.45;

실측치 : C 40.92; H 2.60; N 7.12; S 8.32

[실시예 33]

N-([(4-브로모-3-메틸닐페닐)아미노]카보닐)-4-메틸벤젠설폰아미드

톨루엔 20ml 및 메틸렌클로라이드 5ml 중의 4-브로모-3-메틸아닐린 5.58g 용액을 질소 대기하에서 톨루엔 50ml 및 메틸렌클로라이드 10ml 중의 P-톨루엘설포닐 이소시아네이트 5.91g용액에 가한다. 혼합물을 일야 교반하고 여과하여 융점 178 내지 180℃인 표제생성물 9.19g을 수득한다.

C₁₅H₁₅B_rN₂O₃S의 원소분석

계산치 : C 47.01; H 3.95; N 7.31; S 8.37;

실측치 : C 46.92; H 4.04 N 7.39; S 8.54

일반식(1) 화합물은 시험관 내에서 이식시킨 마우스 종양에 대해 활성이 있는 것으로 나타났다. 화합물은 경구로 또는 복강내로 투여할 경우 활성이 있다. 화합물은 다양한 용량 계획에 따라 투여할 경우 시험계 중에서 활성을 나타낸다. 일반적으로, 적절한 종양으로 접종 시킨후 화합물을 8 내지 10일동안 매일 또는 격일로 또는 접종후 1,5 및 9일에 투여한다. 몇몇 부가적인 시험을 한결과, 화합물은 종양 접종 수일후까지 투여하지 않더라도 활성이 있는 것으로 나타났다.

일반식(Ⅰ) 화합물의 종양 억제 활성을 증명하기 위해, 6 C 3 HED 임파육종 [일명 : Gardner 임파육종(GLS)]을 가진 동물에서 화합물을 시험한다. 표 1은 이러한 종양을 가지 마우스 내에서의 여러가지 시험 결과를 나타낸다. 표에서 제1열은 화합물의 실시예 번호, 제2열은 투여 방법, 제3열은 용량 또는 용량범위 및 투여일수를 나타내고, 제4열은 종양 성장의 억제율을 나타낸다. 결과는 적절한 대조군으로 수행한 하나 이상의 시험결과를 모은 것이다.

[표 1]

6C3 HED 임파육종에 대한 일반식(1) 화합물의 활성

* 수컷의 C3H 마우스로 시험.

** 이멀포(emulphor)로 투여한다. 투여는 접종한 다음날 시작한다. 화합물은 언급하지 않는한 1일 1회 투여한다.

또한, 측정한 일반식(Ⅰ) 화합물을 다른 시험계로 시험한다. 이에는 피하 B-16 흑색종(B 16-sc), 요시다 래트 육종(Yoshinda), X 5563 혁장 세포 골수종(X 5563), M-5 난소 암(M-5), C3H 유암(C3H), 결장암-26(C6), CA-755 선암(CA 755), p 1534 J 임파성 백혈병(p 388 임파구성 백혈병(p 388), 및 루이스 페암(LL)이 포함된다. 이러한 시험의 결과를 표 2에 요약한다.

[표 2]

여려가지 종양에 대한 일반식(Ⅰ) 화합물의 활성

** 이멀포(emulphor)로 투여한다. 언급하지 않는한, 투여는 접종한 다음날 시작한다. 언급하지 않는한, 화합물은 1일 1회 투여한다.

** 퍼센트는 생존 기간중에 증가한다.

일반식(Ⅰ) 화합물은 신생물 억제제이고 본 발명은 포유류의 감수성 신생물 및 백혈병을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 화합물을 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 또는 비내(鼻內)와 같은 여러가지 경로로 투여함을 포함하며 이들 화합물은 일반적으로 약학 조성물 형태로 사용된다. 이들 화합물을 경구 투여한 경우 효과적인 것이 특이한 양상이다. 이러한 조성물은 약학 분야에서 공지된 방법으로 제조되며 최소한 하나의 활성 화합물을 함유한다. 따라서, 본 발명은 신규의 일반식(Ⅰ) 화합물과 더불어, 활성 성분으로서의 일반식(Ⅱ)(Ⅲ) 또는 (Ⅲa) 화합물이 약학적으로 허용되는 담체와 혼합된 약학 조성물도 포함한다.

본 발명의 조성물을 제조함에 있어서, 다른 일반식(Ⅰ) 화합물을 함유하는 조성물과 마찬가지로 활성 성분을 일반적으로 담체와 혼합하거나 담체로 희석시키거나 캅셀, 사케제(sachet), 포지 또는 다른 용기 형태일 수 있는 담체에 넣을 수 있다. 담체가 희석제로 작용하는 경우, 이는 고체, 반-고체이거나 활성성분에 대한 매질, 부형제 또는 비히클로 작용하는 액체물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분제, 로젠지, 사케제, 카세제, 엘릭시르제, 현탁제, 유제, 용액제, 시럽제 에어표졸제(고체로서 또는 액체 매질중에서), 예를 들어 활성 화합물 10중량%까지를 함유하는 연고제, 연질 및 경질 젤라틴 캅셀제, 좌제, 멸균 주사용 용액제 및 멸균 포장된 분말 형태일 수 있다.

적절한 담체, 부형제 및 희석제의 예를 들면 락토즈, 덱스트로즈, 슈크로즈, 소르비틀, 만니톨, 전분, 아카시아검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸즈, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈, 셀롤로즈, 물 시럽, 메틸 셀롤로오즈, 메틸 및 프로필 하이드록 시벤조에이트, 탈크, 마그네슘스테아레이트 및 광유가 있다. 제제에는 또한 활탁제, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 보존제, 감미제 또는 향료가 더 포함될 수도 있다. 본 발명의 조성물은 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 환자에게 투여한 후 활성 화합물이 신속히, 지속적으로 또는 서방출되도록 제형화할 수 있다.

조성물은 바람직하게는 단위 용량형으로 제형화하며 각 용량은 활성 성분 약 5내지 약 500mg, 보다 일반적으로는 약 25 내지 약 300mg을 함유한다. 용어 “단위 용량형”은 인체 및 다른 포유류에게 단위 용량으로 적절한 물리적으로 분리된 단위를 의미하며, 각 단위에는 계산된 량의 활성물질이 적절한 약학담체와 혼합된 형태로 함유되어 목적하는 치료 효과를 얻게된다.

활성 화합물은 광범위한 용량범위에 걸쳐 효과적이다. 예를들어, 일당 용량은 일반적으로 체중 kg당 약 0.5 내지 약 1200mg 범위이다. 성인을 치료하기 위해서는 약 1 내지 약 50mg/kg을 1회복용 또는 분복하는 것이 바람직하다. 그러나 실제로 투여할 량은 치료하려는 상태, 투여할 화합물의 종류, 투여경로, 환자의 연령, 체중 및 반응, 여러가지 환자의 징후와 같은 관련 상황을 고려하여 내과의가 결정할 수 있으므로 상기 용량으로 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

하기 제형 실시예는 활성 화합물로서 일반식(Ⅱ)(Ⅲ) 및 (Ⅲa)중 어느 것이라도 사용할 수 있다. 이들 실시예는 단지 설명하기 위한 것이며 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.

[실시예 34]

경질의 젤라틴 캅셀계는 다음 성분을 사용하여 제조한다.

4-메틸-N-([(4-트리플루오로-메틸페닐)

아미노]카보닐)벤젠설폰-아미드 250

건조된 전분 200

마그네슘 스테아레이트 10

상기 성분을 혼합하고 경질의 젤라틴 캅셀에 460mg 량으로 충진한다.

[실시예 35]

정제는 하기 성분을 사용하여 제조한다.

4-메톡시-N-([(4-트리플루오로-메틸페닐)

아미노]카보닐)벤젠설폰-아미드 250

셀롤로즈, 미세결정 400

실리콘 디옥사이드, 훈증 10

스테아르산 5

성분들을 혼합하고 압착하여 중량 665mg 의 정제를 만든다.

[실시예 36]

하기 성분을 함유하는 에어로졸 용액제를 제조한다.

4-클로로-N-([(4-클로로-4-트리플루오로

메틸페닐)아미노]-카보닐)벤젠설폰아미드 0.25

에탄올 29.75

추진제 22 70.00

(클로로디플루오로메탄)

상기 화합물을 에탄올과 혼합하고 혼합물을 추진제22일부에 가하고 -30℃로 냉각한 다음 충진 장치에 옮긴다. 필요량을 스텐레스 스틸용기에 채우고 나머지 추진제로 희석시킨다. 밸브를 용기에 장치한다.

[실시예 37]

활성 성문 60mg을 함유하는 각 정제를 하기와 같이 제조한다.

N-([(3,4-디클로로페닐)아미노]

-카보닐)-4-메틸벤젠설폰아미드 60mg

전분 45mg

미세결정성 셀룰로즈 35mg

폴리비닐피리돈 4mg

(물중의 10% 용액으로서)

나트륨 카복시메틸 전분 4.5mg

마그네슘 스테아레이트 0.5mg

탈크

총 150mg

활성성분, 전분 및 셀롤로즈를 45번 메쉬 U.S. 체(No. 45 mesh U.S. sieve)에 통과시키고, 충분히 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈 용약을 , 체를 통과하여 생성된 분말과 혼합한다. 이와 같이 생성된 입자를 50 내지 60℃로 건조시키고 18번 메쉬 U.S. 체로 생과시킨다. 미리 60번 메쉬 U.S. 체를 통과시켜둔 나트륨 카복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 전분을 입자에 가하고 이를 혼합한후 정제기에서 압착하여 중량 150 mg인 각 정제를 수득한다.

[실시예 38]

약제 80mg을 함유하는 각 캅셀제를 하기와 같이 제조한다.

N-([(4-트리플루오로메틸페닐)-

아미노]카보닐)벤젠설폰아미드 80mg

전분 59mg

미세결정형 셀룰로즈 59mg

마그네슘 스테아레이트

200mg

활성성분, 셀룰로즈, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하여 45번 메쉬 U.S. 체를 통과시킨 다음 경질 젤라틴 캅셀에 200mg 량으로 충진시킨다.

[실시예 39]

활성성분 225mg을 함유하는 각 좌제를 하기와 같이 제조한다.

4-클로로-N-([(4-트리플루오로-메틸페닐)

아미노]카보닐)-벤젠-설폰아미드 225mg

포화된 지방산 글리세라이드 2000mg

활성성분을 60번 메쉬 U.S.체를 통과시키고, 최소 필요량의 열을 사용하여 미리 용해시켜둔 포화 지방산 글리세라이드에 현탁시킨다. 혼합물을 공칭 2g 용량의 좌제 주형에 붓고 냉각시킨다.

[실시예 40]

용량 5ml당 약제 50mg을 함유하는 각 현탁제를 하기와 같이 제조한다.

4-메틸-N-([(3,4-디플루오로페닐)아미노]카보닐)

벤젠설폰아미드 50mg

나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈 50mg

시럽 1.25ml

벤조산 용액 0.10ml

향료 하기참조

색소 하기참조

정제수를 가해 5ml로 만든다.

약제를 45번 메쉬 U.S.체에 통과시키고 나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈 및 시럽과 혼합하여 고르게섞인 페이스트를 제조한다. 벤조 산용액, 향료 및 색소를 약간의 물로 희석하고 고반하면서 가한다. 목적하는 용적이 되도록 충분량의 물을 가한다.

[실시예 41]

약제 150mg 을 함유하는 각 캅셀제를 하기와 같이 제조한다.

N-([(4-클로로페닐)아미노]카보닐)

-3-메틸벤젠설폰아미드 150mg

전분 164mg

미세결정성 셀룰로오즈 164mg

마그네슘 스테아레이트

총 500mg

상기 성분, 셀룰로오즈, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고 45번 메쉬 U.S.체를 통과시키고 경질 젤라틴 캅셀에 500mg량으로 충진시킨다.

Claims

하기 일반식(Ⅳ)' 화합물을 일반식(Ⅴ)' 화합물과 반응 시킴을 특징으로 하여 하기 일반식(Ⅰ) 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서,

R₁및 R₃는 독립적으로 수소, C₁-C₃알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 또는 C₁-C₃알콕시이고

R₂는 할로, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고

R₄는 수소, 할로, 메틸 또는 트리플루오로메틸이며

단, (A) R₁이 클로로, 수소또는 메틸이고 R₃가 수소인 경우,

(i) R₄가 수소이면 R₂는 할로가 아니거나

(ii) R₄가 클로로이면 R₂는 클로로가 아니거나

(iii) R₄가 수소 또는 메틸이면 R₂는 메틸이 아니고,

(B) R₁이 브로모이고 R₃가 수소인 경우,

R₄가 수소이면 R₂는 메틸이 아니고,

X 및 Y는 상이하며 각기 -NH₂또는 -NCO를 나타낼 수 있다.
제1항에 있어서, R₂가 CF₃인 일반식(Ⅰ) 화합물을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, N-([(4-클로로페닐)아미노]카보닐)-3-메틸벤젠-설폰아미드를 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 4-메틸-N-([(4-트리플루오로메틸페닐)아미노]카보닐)-벤젠설폰아미드를 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 4-메톡시-N-([(4-트리플루오로메틸페닐)아미노]카보닐)벤젠설폰아미드를 제조하는 방법.