HU197298B - Process for production of derivatives of benzol-sulfhonamid and medical compositions containing them as active substance - Google Patents
Process for production of derivatives of benzol-sulfhonamid and medical compositions containing them as active substance Download PDFInfo
- Publication number
- HU197298B HU197298B HU852508A HU250885A HU197298B HU 197298 B HU197298 B HU 197298B HU 852508 A HU852508 A HU 852508A HU 250885 A HU250885 A HU 250885A HU 197298 B HU197298 B HU 197298B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydrogen
- methyl
- trifluoromethyl
- formula
- carbonyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 15
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 35
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 31
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 79
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 7
- STZAYGSVMIVJQL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3-(3-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound CC1=CC=CC(S(=O)(=O)NC(=O)NC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 STZAYGSVMIVJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- BCAPGQWJULNERC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 BCAPGQWJULNERC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 4-trifluoromethylaniline Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ADDVNGVPODPJOU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ADDVNGVPODPJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MSFQEZBRFPAFEX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 MSFQEZBRFPAFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VLJQDHDVZJXNQL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)N=C=O)C=C1 VLJQDHDVZJXNQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QZTWVDCKDWZCLV-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC=C(N=C=O)C=C1 QZTWVDCKDWZCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=O)C=C1 ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NRPHEJYDQNWSJF-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=CC(S(=O)(=O)N=C=O)=C1 NRPHEJYDQNWSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NVZINPVISUVPHW-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=CC(S(N)(=O)=O)=C1 NVZINPVISUVPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RGVBEISMHCYSNF-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(S(=O)(=O)N=C=O)C=C1 RGVBEISMHCYSNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 15
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 5
- 150000008331 benzenesulfonamides Chemical class 0.000 abstract description 4
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 10
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- -1 methoxy, ethoxy, propoxy Chemical group 0.000 description 6
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 4
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- YOIDHZBOHMNTNP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 YOIDHZBOHMNTNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNZVKKKBCRSLBX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)sulfonyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZNZVKKKBCRSLBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBYQTARDFLJCIC-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 BBYQTARDFLJCIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDYWXFYBZPNOFX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SDYWXFYBZPNOFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- UJYAZVSPFMJCLW-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical compound O=C=NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UJYAZVSPFMJCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYVLGEPGWBGRGS-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XYVLGEPGWBGRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYVKUWZGJQBKPE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-3-(4-methoxyphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 QYVKUWZGJQBKPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBKHVCJSYJSPJR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 VBKHVCJSYJSPJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIZJWDWPHDPJFX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3-(3,4-diethylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=C(CC)C(CC)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SIZJWDWPHDPJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBIMIHNKOBZASA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3-(3-methoxyphenyl)sulfonylurea Chemical compound COC1=CC=CC(S(=O)(=O)NC(=O)NC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 VBIMIHNKOBZASA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYBSOLKPMFRKCR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3-(4-chlorophenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 AYBSOLKPMFRKCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXXFCWVROUJQPF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3-(4-ethoxyphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 IXXFCWVROUJQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XICHSOHLOMWDEJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3-(4-ethylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 XICHSOHLOMWDEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYZRZLYWTCUCHV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3-(4-fluorophenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 OYZRZLYWTCUCHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKAGPAWGOVXQMG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3-(4-propylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(CCC)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 DKAGPAWGOVXQMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXXNWOLCHSHEMS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)sulfonyl-3-(3,4-dichlorophenyl)urea Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 HXXNWOLCHSHEMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGOZELRBHBDQLM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)sulfonyl-3-[3-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound C1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 SGOZELRBHBDQLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQFVYUWMEAQYHW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-iodophenyl)-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1=CC=C(I)C=C1 ZQFVYUWMEAQYHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBLCZOCTWIZHAL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VBLCZOCTWIZHAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTYKBWIINXWTMG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonyl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JTYKBWIINXWTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBIVZKJAOSJEHN-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-3-(3,4-dichlorophenyl)urea Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CBIVZKJAOSJEHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDMHRPJJXLTWLQ-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-3-(4-bromophenyl)urea Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 FDMHRPJJXLTWLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJTSQZMYMSRARW-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-3-(4-chlorophenyl)urea Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CJTSQZMYMSRARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZQIJQFTRGDODI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-isocyanatobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(N=C=O)C=C1 CZQIJQFTRGDODI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- MMEGELSFOYDPQW-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1Br MMEGELSFOYDPQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQTLUXJWUCHKMT-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n,n-diphenylaniline Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SQTLUXJWUCHKMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- JGHDVROWMPBQSR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C(S(=O)(=O)N=C=O)C=C1 JGHDVROWMPBQSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011735 C3H mouse Methods 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037843 metastatic solid tumor Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxybenzoate Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUXTXUBQAKIQKS-UHFFFAOYSA-N sulfuryl diisocyanate Chemical compound O=C=NS(=O)(=O)N=C=O BUXTXUBQAKIQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C311/52—Y being a hetero atom
- C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
- C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/60—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás üj benzol-szulfonamid-szérmazékok előállítására.
Ugyancsak a találmány tárgya eljárás az új, valamint egyes ismert benzol-szulfonamid-származekokat tartalmazó tumorellenes g gyógyszerkészítmények előállítására.
A kémiai szerek számának növekedése és a gyógyszeres kezelési módok fejlődése ellenére növekszik a rákos betegségben elhunytak száma. Bár nagy előrelépés történt, különösen a kombinációs gyógyszeres kezelés területén, nem csökkent az igény a daganatos megbetegedések és a leukémiák kezelésében új és jobb módszerek iránt. Ez különösen a nem operálható vagy áttételes szilárd tumorok, úgymint a tüdőrák különféle formái eeetén áll fenn.
A különösen hasznos, új kemoterápiás szereknek széles hatásspektrumúaknak és nagy terápiás indexűeknek, továbbá kémiailag stabilnak és más szerekkel összeegyeztethetőknek kell lenniük. Ezen túlmenően bármely olyan új szer, amely orálisan is hatékony, különösen hasznos, mivel a kezdeti kezelést és azt követően a terápia fenntartását megkönnyíti anélkül, hogy kényelmetlenséget vagy fájdalmat okozna a betegnek.
Egy sor olyan szulfonilkarbamid vegyületet fedeztünk fel, amelyek hasznosak szilárd tumorok kezelésében. A vegyületek orálisan hatékonyak, viszonylag nem toxikusak és kitűnő terápiás indexet mutatnak. Néhány vegyület és formázása új.
Bizonyos, a találmány tárgykörébe tartozó szulfonamidok a szakemberek által ismertek. Olyan vegyületeket mint az l-(4-fluor-, 4-klór-, 4-bróm- és 4-metil-fenil)-3-[fenil- és (4-klór-, 4-bróm- és 4-metil-fenil)-szulfonil] karbamidokat a következő idézetek ismertetnek: Chemical Abstracts 71, 11457w (1969), Holland et al., J. Med. Pharm. Chem., 3 (1), 99 (1961), Gandhi et al., Arzneim, Forsch. 21, 968 (1971), Rajagopalan et al., J. Org. Chem., 30, 3369 (1965) és Petersen, Chem. Bér., 83, 551 (1950). Ezeket a vegyületeket általában hipoglikémiás hatású szerekként ismerteti a szakirodalom. Ezen túlmenően néhány esetben gombaellenes hatást is említenek, és a vegyületeket karbodiimid származékokként is előállították. Holland és mtsai és fenti idézetben az l-[3-(trifluor-metil)-fenil]-3-[(4-metil-feníl)-szulfonil]-karbamid előállítását is ismertetik, bár arról számolnak be, hogy e vegyületnek nincs hipoglikémiás hatása. Az ilyen szerkezetű vegyületeket átfogóan ismerteti Kurzer a Chem.
Rév., 50, 1 (1952) idézetben. A fenti idézetekben nem ismertetnek tumorellenes hatást.
A hipoglikémia a vér cukortartalmának (normálisan 80-100 mg%) csökkenése. Elsősorban inzulin-túltermelés és bizonyos szervek túlzott működése okozza, illetve cukorbetegeknél inzulin-túladagolás hatáséra lép fel.
Az irodalom nem tartalmaz semmiféle utalást az egymástól igen távol álló hipoglikémiás és tumorellenes hatások logikus összefüggésére.
Az (I) általános képletű vegyületekkel rákban vagy leukémiában szenvedő emlősök kezelhetők. Az (I) általános képletben Rí és Ra jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport,
Rí jelentése halogénatom, metilcsoport vagy trifluor-metil-csoport, és
R-ι jelentése hidrogénatom, halogénatom, metilcsoport vagy trifluor-metil-csoport.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó tumorellenes gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (Ij általános képletű vegyületek előállítására, azzal a megkötéssel, hogy (A) ha Rí jelentése klóratom, hidrogénatom vagy metilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése (i) halogénatomtól eltérő, ha Rí jelentése hidrogénatom;
(ii) klóratomtól eltérő, ha Rí jelentése klóratom; vagy (iii) metilcsöpörttól eltérő, ha Rí jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és (B) ha Rí jelentése brómatom és R3 jelentése hidrogénatom, Rz jelentése metilcsoporttól eltérő, ha Rí jelentése hidrogénatom.
Ezek a vegyületek újak.
Az (I) általános képletű új vegyületek egyik osztályát képezik a (II) általános képletű vegyületek, melyekben Rí, R3 és Rí jelentése a fenti.
A fentieken belül a találmány tárgykörébe tartozik az új N-{[(4-klór-fenil)-amino]-karbonil)-3-metil-benzolszulfonamid előállítása. Ez a vegyület az egyik leghatékonyabb (I) általános képletű vegyület (melyben Rí és Rí hidrogénatomot, R3 metilcsoportot és R2 klóratomot jelent) érzékeny daganatos megbetegedések kezelésében és gyakorlatilag nincs hipoglikémiás hatása.
Az ismert I általános képletű vegyületek ismert módon, vagyis a technika állásából az elsőbbség napjáig megismerhető eljárásokkal állíthatók elő.
A fontos gyógyszerkészítmények egy osztályát képezik azok a gyógyszerek, amelyek hatóanyagként egy (III) általános képletű vegyületet és egy alkalmas gyógyszerészeti vivőanyagot, higítoanyagot vagy kötőanyagot tartalmaznak. A (III) általános képletben Rí és R3 jelentése a fenti, R2« és Rí» jelentése egymástól függetlenül klórvagy fluoratom. Ezek a készítmények hasznosak érzékeny daganatos megbetegedésben szenvedő emlősök kezelésére.
A .halogénatom' kifejezés fluor-, klór-, bróm- és jódatomot jelent. Az .1-3 szénato3 mos alkilcsoport* kifejezés metil-, etil-, propil- és izopropilcsoportot jelent. Az .1-3 szénatomos alkoxicsoport* kifejezés metoxi-, etoxi-, propoxi- és izopropoxicsoportot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek közűi előnyösek azok, amelyekben
a) R3 és Rí jelentése egymástól függetlenül klóratom, fluoratom, metilcsoport vagy hidrogénatom,
b) Rí jelentése hidrogénatom, halogénatom, különösen klóratom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, különösen metil- vagy etilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, különösen metoxiesoport, és
c) R2 jelentése halogénatom, különösen klóratom vagy fluoratom vagy trifluor-metil-csoport.
A találmány szerinti vegyületek között különösen előnyösek a (II) általános képletű vegyületek és az N-([(4-klór-fenil)-amino]-karbonil}-3-metil-benzolszulfonamid. Szintén különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rí jelentése metil- vagy metoxiesoport. A legelőnyösebb vegyületek a következők: 4-metil-N-{[ (4-trífluor-metil-fenil)-amino]-karbonil}-benzolszulfonamid, 4-metoxi-N-{[ (4-trifluor-metil-fenil)-amino]-karbonil}-benzolszulfonamid, N-{[ (4-klór-feni))-amino]-karbonil)-4-metil-ben2olszulfonamid, és különösen az N-{[ (4-klór-fenil)-aminoJ-karbonil)-3-metíl-benzolszulfonamid (a Illa képletű vegyület).
Az (I) általános képletű vegyületeket általában N-{[ (szubsztituált fenil)-amino]-karbonilj-benzolszulfonamid származékoknak tekintik, ahogy az előző bekezdésben is neveztük azokat. Alternatív módon e vegyületeket l-(szubsztituált fenil)-3-(adott esetben szubsztituált fenil-szulfonil)-karbamidoknak tekintik.
Az (I) általános képletű vegyületeket az irodalomban ismert számos eljárás bármelyikével előállíthatjuk. Ezeket a módszereket összefoglalóan ismerteti Kurzer a Chem. Rév,, 50, 1 (1952) idézetben, különösen a 4-19. oldalon.
Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy egy (a) általános képletű vegyületet egy (b) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Az (a) és (b) általános képletekben X és Y eltérő jelentésű és mindkettő lehet -NH2 vagy -NCO csoport, Rí, R2, R3 és Rí jelentése az előbbiekben megadott.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására előnyösen úgy járunk el, hogy egy (IV) általános képletű szulfonil-izocianátot egy (V) általános képletű anilinszármazékkal reagáltatunk. A (IV) és (V) általános képletekben Rí, R2, R3 és Rí jelentése az előbbiekben megadott.
A (IV) és (V) általános képletű vegyületek reakcióját úgy végezzük, hogy a két reaktánst ekvimoláris mennyiségben használjuk, bár más arány is alkalmazható. A reak4 ciót előnyösen egy aprotikus nem-reagáló oldószerben, úgymint benzolban, toluolban, acetonitrilben, éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, vagy előnyösen metilén-kloridban hajtjuk végre. A reakciót 0 °C és a reakcióelegy forrpontja közötti hőmérsékleten, tipikusan 100 °C alatt hajtjuk végre. Az előnyös hőmérséklettartományban, kb. 20-30 °C között, erős exoterm hatás lép fel, és a reakció általában egy órán belül teljessé válik. Az igy kapott terméket szűréssel nyerjük ki, és kivánt esetben tisztítjuk bármely, a szakember száméra ismert módszerrel, úgymint kromatográfiával vagy átkristályosítással.
Alternatív módon, egy megfelelően szubsztituált (VI) általános képletű szulfonamidot reagáltatunk egy (VII) általános képletű ízocianáttal, és Így kapjuk az (I) általános képletű vegyületeket. A (VI) és (VII) általános képletekben Rí, R2, R3 és Rí jelentése az előbbiekben megadott. A reakciót általában egy vízzel elegyedő, nem-reagáló szerves oldószerben, úgymint tetrahidrofuránban vagy acetonban hajtjuk végre. Általában ekvimoláris mennyiségeket használunk vagy a (VII) általános képletű vegyületet kis mólfeleslegben adagoljuk, de más arányok is alkalmazhatók. Ezen túlmenően egy bázisoldatot, úgymint nátrium- vagy kálium-hidroxidot is adagolunk. A bázis mennyisége általában megközelítően molárisán ekvivalens a (VI) általános képletű vegyülettel. A reakciót általában 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, tipikusan 100 °C alatt végezzük. Az előnyös hőmérséklettartományban, 20-30 °C között, a reakció általában három napon belül vélik teljessé.
A (IV), (V), (VI) és (VII) általános képletű intermedierek és bármely más intermedierek, amelyek más előállítási módszerhez szükségesek, vagy a kereskedelmi forgalomban kaphatók és ismertek az irodalomban, vagy ismert módszerekkel előállíthatók.
A következő példák a találmány szerinti vegyületek további bemutatását adják. A példák csak illusztratív jellegűek és semmilyen módon nem korlátozzák a találmány körét.
2. Példa
4-Metíl-N-{[(4-trífluor-metíl-fenil)-amino]-karbonil}-benzolszulfonamid
8,0 g 4-amino-benzo-trifluoridnak 10 ml metilén-kloriddal készített oldatát hozzáadjuk keverés közben olyan oldathoz, mely 9,85 g p-toluolszulfonil-izocianétot tartalmaz 75 ml metilén-kloridban oldva. Az elegy eléggé felmelegszik, és egy nehéz, fehér csapadék keletkezik. További 100 ml metilén-kloridot adunk hozza. A reakcióelegyet további 15 percig keverjük és a csapadékot szűréssel kinyerjük, 15,0 g, a címben megadott fehér szilárd anyag alakjában. Az anyag kis rész-37 letét dietil-éterből átkristályositjuk, igy 4- metil- N- {[ (4-trif luor-metil-f e nil) -amino ]- karbonil}-benzolszulfonamidot nyerünk, melynek op-ja 194-197 °C.
Elemanalízis adatok a C15HUF3N2SO3 képletre:
Számított: C 50,25%; H 3,66%; N 7,82%
Mért; C 50,02%; H 3,63%; N 7,79%,
2-16. Példa
Az 1. Példa általános eljárását köveLve a következő vegyületeket állitjuk elő a megfelelő benzolszulfonil-izocianát és anilin származékokból. A hozamok mól%-okban vannak megadva.
2. Példa
N-{[(4-klór-fenil)-amino]-karbonil)-4-metil-benzolszulfonamid, hozam; 87%, op.: 174176 °C.
Elemanalízis adatok a C14H13CIN2O3S képletre:
Számított: C 51,77%; H 4,03%; N 8,63%
Mért: C 51,90%; H 4,08%; N 8,67%.
3. Példa
4-Metoxi-N-{[(4-trifluor-metil-fenil)-amino]-karbonil}-benzolszulfonamid, hozam:
58,9%, op.: 188-189 °C.
Elemanalízis adatok a C15H13F3N2O4S képletre:
Számított: C 48,13% H 3,50% N 7,48%;
Mért: C 48,38% H 3,61% N 7,53%.
4. Példa
N-([(4-trifluor-metil-fenil)-amino]-karbonil}-benzolszulfonamid, hozam 68,7%, op.: 195196 °C.
Elemanalízis adatok a C14H11F3N2O3S képletre:
Számított: C 48,84%; H 3,22%; N 8,14%;
Mért: C 49,09%; H 3,28%; N 8,22%.
5. Példa
4-Metil-N-{[(4-metil-fenil)-amino]-karbonil)-benzolszulfonamid, hozam: 84,9%, op.: 148-149 °C.
Elemanalízis adatok a C15H16N2O3S képletre Számított: C 59,19%; H 5,30%; N 9,20%;
Mért: C 59,00%; H 5,21%; N 8,96%.
6. Példa
4-Bróm-N-{[(4-bróm-fenil)-amino]-karbonil}-benzolszulfonamid, hozam: 68,0%, op.: 213-215 °C (bomlik).
Elemanalízis adatok a Ci3HioBr2N203S képletre:
Számított: C 35,97%; H 2,32%; N 6,45%;
Mért: C 36,21%; H 2,33%; N 6,48%.
7. Példa
N-{[(4-fluor-fenil)-amino]-karbonil}-4-nietil-benzolszulfonamid, hozam: 99%, op.: 172-173 °C.
Elemanalízis adatok a Ci4Hi3FN2O3S-l/2CH2Ch (0,5 mól metilén-kloriddal szolvatált) képletre;
Számított: C 49,65%; H 4,02%; N 7,99%;
S 9,14%
Mért: C 49,84%; H 3,97%; N 8,26%;
S 8,97%.
8. Példa
N-{[(4-Bróm-feníl)-amino ]-karbonil}-4-metil-benzolszulfonamid, hozam: 88%, op.: 188-189 °C.
Elemanalízis adatok a Ci4Hi3BrN2O3S képletre:
Számított: C 45,54%; H 3,55%; N 7,59%;
S 8,68%
Mért: C 45,30%; H 3,62%; N 7,49%;
S 8,74%.
9. Példa
N-{[(4-klór-fenil)-amino]-karbonil]-4-metoxi-benzolszulfonamid, hozam: 72%, op.:
163-165 °C.
Elemanalízis adatok a C14H13CIN2O4S képletre:
Számított: C 49,34%; H 3,85%; N 8,22%;
S 9,41%; Cl 10,40%;
Mért C 49,06; H 3,75%; N 8,16%;
S 9,18%; Cl 10,36%,
10. Példa
N-{[(4-klór-fenil)-amino]-karbonil)-benzolszulfonamid, hozam: 76%, op.: 180-181 °C. Elemanalízis adatok a C13H1.1CIN2O3S képletre:
Számított: C 50,25%; H 3,57%; N 9,01%;
S 10,32%; Cl 11,41%.
Mért: C 50,05%; H 3,61%; N 8,92%;
S 10,13%; Cl 11,21%.
11. Példa
N-{[(4-Klór-fenil)-amino]-karbonil}-4-klór-fenil-szulfonamid, hozam: 41,3%, op.: 180-183 °C.
Elemanallzis adatok a C13H10CI2N2O3S képletre:
Számított: C 45,23%; H 2,92%; N 8,12%;
Mért: C 44,95%; H 2,82%; N 8,02%.
16. Példa
4-Klór-N-{[ (4-fluor-fenil)-amino]-karbonilj-benzolszulfonamid, hozam 98%, op.: 201204 °C.
Elemanalízis adatok a C13HWCIFN2O3S képletre:
Számított: C 47,50%; H 3,07%; N 8,52%;
Mért: C 47,31%; H 3,13%; N 8,33%.
12. Példa
N-{[(4-Jód-fenil)-amino]-karbonil)-4-metil-benzolszulfonamid, hozam: 87%, op.: 197 °C (bomlik).
Elemanalízis adatok a C14H13IN2O3S képletre: Számított: C 40,04%; H 3,15%; N 6,73%;
S 7,70%; I 30,49%;
Mért: C 40,22%; H 3,21%; N 6,49%;
S 7,47%; I 30,70%.
13. Példa
N-{[ (4-bróm-fenil)-ainino]-karbonil)benzolszulfonamid, hozam: 77%, op.: 191— 192 °C.
Elemanalízis adatok a C13H11B1N2O3S képletre:
Számított: C 43,96%; H 3,12%; N 7,89%;
S 9,03%,
Mért: C 43,76%; H 2,90%; N 7,73%;
S 8,69%.
17. Példa
N-{[(4-Bróm-fenil)-amino]-karbonil}-4-metoxi-benzolszulfonamid
9,97 g 4-metoxi-benzolszulfonamid 54 ml acetonnal készített oldatához 54 ml In nátrium-hidroxid oldatot adunk. Keverés közben hozzáadjuk 11,55 g 4-bróm-fenil-izocianát 50 ml acetonnal készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napig keverjük, ezuLán leszűrjük, és a szürlethez 55 ml 1 n sósavat adunk, és egy finom fehér csapadékot nyerünk. 200 ml vizet adunk hozzá, és a csapadékot kiszűrjük, 18,85 g, a címben adott terméket nyerünk.
Elemanalízis adatok a CuHi3BrN2O4S képletre:
Számított: C 43,65%; H 3,40%; N 7,27%;
S 8,32%;
Mért: C 43,52%; H 3,54%; N 7,32%;
S 8,31%.
14. Példa
4-Klór-N-([(4-trifluor-metil-fenil)-amino]- karbonil}- benzolszulfonamid, hozam:
82,4%, op.; 197-198,5 °C.
Elemanalízis adatok a C14H1OCIF3N2O3S képletre:
Számított: C 44,40%; H 2,66%; N 7,40%;
S 8,47%;
Mért: C 44,23%; H 2,47%; N 7,28%;
S 8,31%.
15. Példa
N-{[(3,4-diklór-fenil)-amino]-karbonil}-4-metil-benzolszulfonamid, hozam: 88,4%, op.: 199-200 °C.
Elemanallzis adatok a C14H12CIUN2O3S képletre:
Számított: C 46,81%; H 3,37%; N 7,80%;
S 8,93%;
Mért: C 46,71%; H 3,61%; N 7,59%;
S 8,65%.
18-19. Példa
A 17. Példa eljárását követve a következő vegyületeket állítjuk elő az alkalmas szulfonamidból és a megfelelő izocianátból.
18, Példa
3,4-Diklói—N)](4- trifluor-metil-fenil )-amino]-karbonil)-benzolszulfonamid, hozam: 86%. Elemanalízis adatok a C14H9CI2F3N2O3S képletre:
Számított: C 40,70%; H 2,20%; N 6,78%;
S 7,76%;
Mért: C 40,70%; H 2,36%; N 6,61%;
S 7,62%.
19. Példa
3-(Trifluor-nietil)-N-{[(4-trifluor-metilfenil)-ainino]-karbonil)-benzolszulfonamid, hozam: 89,5%.
Elemanalízis adatok a C1SH10F6N2O3S képletre:
Számított: C 43,70%; H 2,44%; N 6,79%;
S 7,78%;
Mért: C 43,80%; H 2,18%; N 6,92%;
S 8,04%.
-511
20. Példa
N-{[(3,4-diklór-fenil)-amino]-karbonil}benzolszulfonamid
A címben levő vegyületet 83,5%-os hozammal állítjuk elő benzolszulfonil-izocianátból és 3,4-diklór-anilinból az 1. Példában leírt eljárás szerint, op.: 194-195 °C.
Elemanalízis adatok a C13H10CI2N2O3S képletre:
Számított: C 45,23%; H 2,92%; N 8,12%;
S 9,29%;
Mért: C 45,04%; H 3,07%; N 7,82%;
S 9,34%.
21-31. Példa
A 17. Példa eljárását követve, a következő vegyületeket állítjuk elő az alkalmas szulfonamidból és a megfelelő izocianátból.
21. Példa
3,4-Diklór-N-{[(4-klór-fenil)-amino]-karbonilj-benzolszulfonamid, hozam: 82%, op.: 183-184 °C.
Elemanalízis adatok a C13H9CI3N2O3S képletre:
Számított: C 41,13%; H 2,39%; N 7,38%;
S 8,45%;
Mért: C 40,85%; H 2,52%; N 7,14%;
S 8,56%.
22. Példa
3-Klór-N-{[(4-klór-fenil)-amino]-karbonilj-benzolszulfonamid, hozam: 79%, op.:
135 °C.
Elemanalízis adatok a C13H10CI2N2O3S képletre:
Számított: C 45,23%; H 2,92%; N 8,12%;
S 9,29%;
Mért: C 45,36%; H 2,74%; N 8,16%;
S 9,51%.
23. Példa
N-{[(4-klór-íenil)-aminoJ-karbonil}-3-metil-benzolazulfonamid, hozam: 92,4%, op.: 171— 173 °C.
Elemanalízis adatok a C14H13CIN2O3S képletre:
Számított: C 51,77%; H 4,03%; N 8,63%;
Mért: C 51,53%; H 4,15%; N 8,63%.
24. Példa
N-{[(4-klör-fenil)-amino]-karbonil}-3- metoxi-benzolszulfonamid, hozam: 91%, op.: 152-154 °C.
Elemanalízis adatok a C14H13CIN2O4S képletre:
Számított: C 49,34%; H 3,85%; N 8,22%;
S 9,41%;
Mért: C 49,49%; H 3,97%; N 8,06%;
S 9,22%.
25. Példa
N-{( (4-klór-fenil )-amino]-karbonil}-3,4dimetil-benzolszulfonamid, hozam; 82,9%, op.: 149-151 °C.
Elemanalízis adatok a C15H15CIN2O3S képletre:
Számított: C 53,18%; H 4,46%; N 8,27%;
S 9,46%;
Mért: C 53,44%; H 4,33%; N 8,03%;
S 9,24%.
26. Példa
N-{[ (4-klór-fenil )-amino]-karbonil}-4-etil-benzolszulfonamid, hozam: 85,4% op.: 176- 177 °C.
Elemanalizis adatok a C15H15CIN2O3S képletre:
Számított: C 53,18%; H 4,46%; N 8,27%;
Méri: C 53,04%; H 4,56%; N 8,13%.
27. Példa
N-{[ (4-klór-fenil )-amino]-karbonil}-4-etoxi-benzolszulfonamid, hozam: 65%; op.: 172— 174 ’C.
Elamanalizis adatok a C15H15CIN2O4S képletre:
Számított: C 50,78%; H 4,26%; N 7,90%;
S 9,04%;
Mért C 50,75%; H 4,23%; N 7,86%;
S 9,06%.
28. Példa
N-{[(4-klór-fenil)-amino]-karbonil}-4-fluor-benzolszulfonamid, hozam: 67%.
Elemanalízis adatok a C13H1OCIFN2O3S képletre:
Számított: C 47,50%; H 3,07%; N 8,52%;
C 10,78%; F 5,78%;
Mért: C 47,45%; H 3,25%; N 8,44%;
C 11,02%; F 6,06%.
29. Példa
N-{[(4-klór-fenil)-amino]-karbonil}-3,4-dietil-benzolszulfonamid, hozam: 87%, op.: 108-111 °C.
Elemanalízis adatok a C17H19CIN2O3S képletre Számított: C 55,66%; H 5,22%; N 7,64%;
S 8,74%;
Mért: C 55,69%; H 5,13%; N 7,70%; 7
S 8,57%.
-613
30. Példa
N-{[(4-klór-fenil)-amino]-karbonil}-4-propil-benzolszulfonaraid, hozam: 79%, op.:
125 °C. 5
Elemanalizis adatok a C16H17CIN2O3S képletre:
Számított: C 54,47%;H 4,86%; N 7,94%;
S 9,09%;
Mért: C 54,71%; H 5,00%; N 7,66%; 10
S 9,34%.
31. Példa
N-{[(4-klór-fenil)-amino]-karbonil}-4-(lmetÍl-etil)-benzolszulfonamid, hozam: 89%, op.: 175-178 °C.
Elemanalízis adatok a C16H17CIN2O3S képletre: 20
Számított: C 54,47%; H 4,86%; N 7,94%;
S 9,09%;
Mért: C 54,23%; H 4,75%; N 7,86%;
S 8,85%.
32. Példa
4-Klór-N-{[(3,4- diklór- fenil)-amino]-karbonil)-benzolszulfonamid 30
Az 1. Példa eljárását alkalmazzuk. 5,04 g
4-klór-benzolszulfonil-izocianátot reagáltatunk 3,85 g 3,4-diklór-anilinnal és 8,06 g, a cimben megadott terméket nyerünk, op.: 195- 35 196 °C.
Elemanalizis adatok a C23H9CI3N2O3S képletre:
Számított: C 41,13%; H 2,39%; N 7,38%;
Kimutattuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek hatásosak transzplantált egér tumorokkal szemben in vivő körülmények között. A vegyületek aktívak akár orálisan, akár intraperitoneális úton adagoljuk. A vegyületek aktívak a teszt rendszerekben, ha különböző adagolási program szerint adjuk be. Általában a vegyületeket naponta, vagy kétszer naponta adagoljuk 8-10 napon keresztül, vagy 1, 5 és 9 nappal a megfelelő tumorral történő betoldás után. Bizonyos további tesztekben a vegyületek még akkor is aktívak voltak, ha néhány napig nem adagoltuk a tumorral történő beoltás után.
Az (I) általános képletű vegyületek anti-tumor aktivitásának bemutatására a vegyületeket olyan állatokban vizsgáltuk, melyek egy 6C3 HED limfoszarkomában, Gardner limfoszarkoma (GLS) néven is ismert betegségben szenvedtek. Az 1. táblázat számos kísérlet eredményét adja meg, melyeket ilyen tumort hordozó egereken végeztünk. A táblázatban az 1. oszlop a vegyület példa számát adja meg; a 2. oszlop az adagolás módját; a 3, oszlop a dózis mennyiséget vagy a dózis mennyiség tartományt és a napok számát, melyeken át ezt a dózist adagoltuk; a 4. oszlop a tumornövekedés százalékos csökkentését. Az eredmények egy vagy több olyan teszt eredményeinek összesítése, melyeket megfelelő kontroli-csoportokkal végeztünk.
1. Táblázat
Az (I) általános képletű vegyületek aktivitása a 6C3HED limfoszarkomával* szemben (IP=intraperitoneális, PO=perorális adagolás).
| S 8,45%; | 4C --— | ||||
| Mért: C 40,92%; H 2,60%; N 7,12%; | A példa- | Adagolás mg/kg x- | Inhibíció% | ||
| S 8,32%. | szám szerinti vegyület | módja | x napok** | ||
| 33. Példa | |||||
| 45 | 1 | IP | 100-200 | 31-49 | |
| N-{[(4-bróm-3-metil-fenil)-amino]-karbo- | (napok | 41-92 | |||
| nil}-4-metil-benzolszulfonamid | 1,5,9) 50-150 x | ||||
| 5,58 g 4-brőra-3-metil-anilin 20 ml tolu- | 50 | x 8-10 | |||
| óllal és 5 ml metilén-kloriddal készített ol- | PO | 6.25-50 | 28-84 | ||
| datát hozzáadjuk 5,91 g p-toluol-szulfonil- | (kétszer | 28-100 | |||
| -izocianátnak 50 ml toluollal és 10 ml meti- | naponta) | ||||
| lén-kloriddal készült oldatához nitrogén at- | x 8 | ||||
| moszféróban. Az elegyet egy éjszakén át ke- | 55 | 25-200 x | |||
| verjük és szűrjük, 9,19 g, a címben adott | x 8-10 | ||||
| vegyületet nyerünk, op.: 178-180 °C. | 2 | PO | 37.5-400 x 8 | 25-100 | |
| Elemanalizis adatok a CisHi5BrN2O3S képlet- | 3 | PO | 100-200 x 8 | 86-100 | |
| re: | 4 | PO | 150 x 8 | 81-85 | |
| Számított: C 47,01%; H 3,95%; N 7,31%; | 60 | 5 | PO | 150-600 x 8 | 31-100 |
| S 8,37% | 6 | PO | 37.5-150 x 8 | 76-100 | |
| Mért: C 46,92%; H 4,04%; N 7,39%; | 7 | PO | 100-1200 x 8 | 41-95 | |
| S 8,54%. | 8 | PO | 37.5-200 x 8 | 59-100 |
-715
| A példaszám szerinti | Adagolás módja | mg/kg x- InhibicióX x napok** | * Him C3H egérben vizsgálva. ** Emulforban adagolva. Az adagolás a beoltást követő napon kezdődött. A vegyületeket | ||
| vegyület | naponta egyszer adagoltuk, kivéve, ha meg- | ||||
| 5 | jegyeztük. Ezenkívül az (I) általános képletű ve- | ||||
| 9 | PO | 150 x 8 | 100 | ||
| 10 | PO | 100-200 x 8 | 82-100 | gyületek némelyikét további teszt rendsze- | |
| 11 | PO | 37.5-200 x 8 | 82-100 | rekben vizsgáltuk. Ezek a szubkután B-16 | |
| 12 | PO | 150 x 8 | 76 | mélán (B16-sc), a Yoshida patkány szarkoma | |
| 13 | PO | 150 x 8 | 82 | 10 | (Yoshida), az X5563 plazma sejt mieloma |
| 14 | PO | 150 x 8 | 94 | (X5563), az M-5 petefészek karcinoma (M-5), | |
| 15 | PO | 150-300 x 8 | 93-100 | a C3H emlő karcinoma (C3H), a vastagbél | |
| 16 | PO | 150-300 x 8 | 34-74 | karcinoma-26 (C6), a CA-755 adenokarcinoma | |
| 17 | PO | 150 x 8 | 99 | (CA755, a P1534 J nyirok leukémia (P1534J), | |
| 18 | PO | 150 x 8 | 85 | 15 | a P388 limfocitás leukémia (P388) és a Lewis |
| 19 | PO | 150 x 8 | 39 | tüdő karcinoma (LL). Ezen vizsgálatok ered- | |
| 20 | PO | 50-150 x 8 | 84-100 | ményeit a 2. táblázatban találjuk. | |
| 21 | PO | 150-300 x 8 | 100 | ||
| 22 | PO | 150 x 8 | 98 | ||
| 23 | PO | 37.5-300 x 8 | 30-100 | 20 | |
| 24 | PO | 150-300 x 8 | 94-100 | ||
| 25 | PO | 150-300 x 8 | 90-100 | ||
| 26 | PO | 37.5-200 x 8 | 48-100 | ||
| 27 | PO | 150-300 x 8 | 82-100 | ||
| 28 | PO | 150 x 8 | 79 | 25 | |
| 29 | PO | 150-300 x 8 | 22-46 | ||
| 30 | PO | 150-300 x 8 | 40-70 | ||
| 31 | PO | 150-300 x 8 | 43-65 | ||
| 32 | PO | 150 x 8 | 85 | ||
| 33 | PO | 150-300 x 8 | 65-81 | 30 |
2. sz. Táblázat
Az (I) általános képletű vegyületek aktivitása különböző tumor modelekkel szemben (PO=perorális, JP=intraperitoneális adagolás)
Példaszám Tumor Adagolás módja mg/kg x napok** InhibicióX szerinti vegyület
| B16-sc | PO | 50-150 X 10 | 24-57 |
| C3H | PO | 50-150 x 10 | 47-93 |
| CA755 | IP | 25-50 (naponta kétszer) x 10 | 85-90 |
| PO | 75-150 x 10 | 44-94 | |
| C6 | IP | 50-150 x 1.0 (5 nappal később) | 42-82 |
| PO | 75-200 x 10 | 41-89 | |
| LL | PO | 50-150 x 10 | 49-67 |
| MH-5 | IP | 100-150 x 10 (5 nappal később) | 58-83 |
| PO | 50-100 x 10 (5 nappal később) | 79-93 | |
| P1534J | IP | 50-150 x 10 | 70-96 |
| PO | 6.25-50 (naponta kétszer) x 10 | 26-98 | |
| X5563 | IP | 100 x 10 | 64 |
| PO | 100-150 x 10 | 62-77 | |
| Yoshida | PO | 25-100 x 10 | 37-85 |
| P388 | IP | 50-150 x 10 | 15-47“ |
| PO | 75-150 x 10 | 27-61“ | |
| M-5 | PO | 50-200 x 10 (3 nappal később) | 47-99 |
| C6 | PO | 50-200 x 10 (3 nappal később) | 60-93 |
| CA755 | PO | 50-200 x 10 | 69-98 |
| B16-sc | PO | 50-200 x 10 | 40-74 |
| Yoshida | PO | 50-200 x 10 | 47-85 |
| X5563 | PO | 50-100 x 10 | 78-91 |
-817
| Példaszám szerinti vegyület | Tumor | Adagolás módja módja | mg/kg x napok** | InhibiciöX |
| P388 | PO | 100-200 x 10 | 19-23“* | |
| P1534J | PO | 50-200 x 10 | 79-100 | |
| 23 | CA755 | PO | 18.75-150 (naponta kétszer) x 10 | 22-100 |
| LL | PO | 75-150 (naponta kétszer) x 10 | 22-56 | |
| C6 | PO | 37.5-75 (naponta kétszer) x 10 | 36-76 | |
| M-5 | PO | 18.75-75 (naponta kétszer) x 10 | 49-90 | |
| Emulforban | adagolva. | Az adagolás a | beoltást követő napon kezdődött, kivéve | a megjegyzése- |
| két. A vegyületeket naponta egyszer adagoltuk, kivéve ha megjegyeztük. | ||||
| ** Százalékos | növekedés | a túlélés ideje | alatt. |
Az (I) általános képletű vegyületek daganat gátló szerek, melyekkel a daganatos betegségekre és leukémiára hajlamos emlősök 2 kezelhetők. A vegyületek különböző módon adagolhatók, beleértve az orális, rektális, transzdermális, szubkután, intravénás, intramuszkuláris, vagy intranazális módokat, általában gyógyszerkompozició formájában alkal- 2 mazva. Ezen vegyületek különleges tulajdonsága, hogy orális kezelés esetén is hatékonyak. Az ilyen kompozíciókat a gyógyszerészetben jól ismert módon állítjuk elő, és azok legalább egy aktív vegyületet tartalmaznak. 3 Ennek megfelelően (II) általános képletű új vegyületeken túlmenően a találmány magában foglal olyan gyógyszerkészítményeket is, melyek hatóanyagként egy (II), (III) vagy (Illa) általános képletű vegyületet tartalmaz- 3 nak és egy gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot.
A találmány szerinti kompozíciók, valamint más (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó készítmények előállításakor a ha- 4 tóanyagot szokás szerint egy vivóanyaggal keverjük, vagy vivőanyaggal hígítjuk, vagy egy vivőanyagba zárjuk, mely kapszula, tasak, papir vagy más hordozó lehet. Ha a vivőanyag hígítóként szolgál, akkor szilárd, 4 félszilárd vagy folyékony anyag lehet, amely vehiculum, kötőanyag vagy a hatóanyag közege lehet. így a készítmények lehetnek tabletták, pilulák, porok, pasztillák, tasakok, kapszulák, elixirek, szuszpenziók, emulziók, 5 oldatok, szirupok, aeroszolok (szilárd anyagként, vagy folyékony közegben), kenőcsök, melyek pl. legfeljebb 10 súly% hatóanyagot tartalmaznak, lágy és kemény zselatin kapszulák, végbélkúpok, steril injektálható ol- 5 datok és sterilen csomagolt porok.
Néhány példa az alkalmas vivőanyagokra, kötőanyagokra és hígítóanyagokra·, laktóz, dextróz, szukróz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítők, akácmézga, kalcium-foszfát, algi- 6 nátok, tragantmézga, zselatin, kalcium-szilikát, mikrokristályos cellulóz, polivinil-pirrolidon, cellulóz, viz, szirup, metil-cellulóz, metil- és propil-hidroxi-benzoátok, talkum, magnézium-sztearát és ásványolaj. A készít- 6 10 menyek ezenkívül tartalmazhatnak kenőanyagokat, nedvesitő-anyagokat, emulgeáló és szuszpendáló anyagokat, tartósító anyagokat, édesítő anyagokat és ízesítő anyagokat. A találmány szerinti készítmények úgy formázhatok, a technikában jól ismert eljárásokat alkalmazva, hogy lehetővé tegyék a hatóanyag gyors hosszan tartó, vagy késleltetett felszabadulását a páciensbe való beadagolás után.
A készítmények előnyösen egység dózis formában vannak formázva, egy dózis kb. 5 mg-500 mg, még inkább kb. 25 mg-300 mg hatóanyagot tartalmaz. A .egység dózis forma fizikailag diszkrét egységekre vonatkozik, melyek alkalmasak az emberek és más emlősök részére egységes dózisokként, mindegyik egység a hatóanyag egy előre meghatározott mennyiségét tartalmazza, amelyet a kívánt terápiás hatás előidézéséhez számítunk ki, tartalmaz továbbá egy alkalmas gyógyszerészeti vivőanyagot is.
Az aktív vegyületek széles dózis tartományban hatékonyak. Pl. a napi dózis normálisan kb. 0,5- kb. 1200 mg/kg testsúly tartományba esik. Felnőtt emberek kezelésénél a kb. 1-50 mg/kg tartomány kedvező egyszeri vagy osztott dózisokban. Azonban magétól értetődően az aktuálisan adagolt vegyület mennyiségét orvos állapítja meg, a körülmények ismeretében, beleértve a kezelendő beteg állapotát, az adagolandó vegyület kiválasztását az adagolás kiválasztott módját, az egyes páciens korát, súlyát és reagálását és a páciens szimptómáinak súlyosságát és igy a fenti dózis tartományok egyáltalán nem szándékozzák korlátozni a találmány tárgykörét.
A következő formázási példákban hatóanyagként alkalmazható bármely (II), (III) és (Illa) általános képletű vegyület. A példák csak bemutató jellegűek és nem szándékoznak semmiképpen sem korlátozni a találmány tárgykörét.
34. Példa
Kemény zselatin kapszulákat készítünk a
-919 következő összetevők felhasználáséval:
Mennyiség (mg/kapszula)
| 4-Metil-N-{( (4-trifluor-metil- -fenil)-amino]-karbonil}-ben- zolszulfonamid | 250 |
| Szárított keményítő | 200 |
| Magnézium-sztearát | 10 |
| A fenti komponenseket összekeverjük és ke- | |
| mény zselatin kapszulákba mennyiségekben. | töltjük 460 mg |
| 35. Példa | |
| Tabletta forma készíthető | az alábbi ősz- |
| szetevők felhasználásával: | Mennyiség (mg/tabletta) |
| 4-Metoxi-N-{[(4-trifluor-me- til-fenil)-amino]-karbonil- -benzolszulfonamid | 250 |
| Cellulóz, mikrokristályos | 400 |
| Szilícium-dioxid, gőzölt | 10 |
| Sztearinsav | 5 |
A komponenseket összekeverjük, és tabletta formává préseljük, mindegyik súlya 665 mg.
36. Példa
Aeroszol oldatot készítünk, mely a következő komponenseket tartalmazza:
Súly%
4-Klór-N-{[ (3-klór-4-trifluor-metil-fenil)-amino]-karbonil}-benzolszulfonamid 0.25
Etanol 29.75
Propellant 22 70.00 (klór-dif luor-metán)
A hatóanyagot etanollaí elegyítjük, és hozzáadjuk a propellant 22 egy részéhez, -30 °C-ra lehűtjük és egy töltőedénybe töltjük. A szükséges mennyiséget ezután rozsdamentes konténerbe töltjük, és felhígítjuk a visszamaradó propellanttal. A szelep egységeket ezután a konténerre illesztjük.
37. Példa
Tablettákat, melyek 60 mg hatóanyagot tartalmaznak, a következőképpen készítünk:
| N{[(3,4-diklór-fenil)-amino)- | |
| -karbonil}-4-metil-benzol- | |
| -szulfonamid | 60 mg |
| Keményítő | 45 mg |
| Mikrokristályos cellulóz | 35 mg |
| Polivinil-pirrolidon | |
| (10%-os vizes oldat alakjában) | 4 mg |
| Nátrium-karboxi-metil keményítő | 4,5 mg |
| Magnézium-sztearát | 0,5 mg |
| Talkum | 1 mg |
| Összesen: | 150 mg |
| A hatóanyagot, keményítőt | és cellulózt |
egy No.45 mesh (U.S.) szitán engedjük át és alaposan összekeverjük. A polivinil-pirrolidon oldatát elkeverjük a keletkezett porral, ezt azután egy No.14. mesh (U.S.) szitán engedjük át. Az igy előállított granulátumot 5060 °C-on szárítjuk és egy N. 18 mesh U.S. szitán átengedjük. A nátrium-karboxi-metil keményítőt, magnézium-sztearátot és talkumot, melyet előzőleg egy No.60 mesh (U.S.) szitán engedtünk át, hozzáadjuk a granulátumhoz, ezt összekeverés után tablettázógépen préseljük, és 150 mg súlyú tablettákat nyerünk.
38. Példa
Kapszulákat, melyek 80 mg gyógyszert tartalmaznak, a következőképpen készítünk: N-{[ (4-trifluor-metil-fenil)-amino]-karbonil}-benzolszulfonamid 80 mg
Keményítő 59 mg
Mikrokristályos cellulóz 59 mg
Magnézium-sztearát 2 mg
Összesen: 200 mg
A hatóanyagot, cellulózt, keményítőt és magnézium sztearátot elkeverjük, egy No. 45 mesh (U.S.) szitán áteresztjük, és kemény zselatin kapszulákba töltjük 200 mg-os mennyiségben.
39. Példa
Kúpokat, melyek 225 mg aktív hatóanyagot tartalmaznak, a következőképpen állítunk elő:
4-Klór-N-{[ (4-trifluor-metil-fenil)-amino]-karbonil}benzolszulfonamid 225 mg
Telített zsírsav gliceridek 2,000 mg-íg
A hatóanyagot egy No. 60 mesh (U.S.) szitán engedjük át, és szuszpendáljuk a telített zsírsav gliceridekben, melyet előzőleg
-1021 megolvasztottunk a szükséges minimális melegítéssel. Az elegyet ezután egy 2 g kapacitású kúp formába töltjük, és hűlni hagyjuk.
40. Példa
Szuszpenziókat, melyek 50 mg gyógyszert tartalmaznak 5 ml-enként, a következőképpen készitünk:
4-Metil-N-{[(3,4-difluor-fenil-amino]-karbonil}-benzolszulfonamid 50 mg
Nátrium-(kar boxi-metil)-cellulóz 50 mg
Szirup 1.25 ml
Benzoesav oldat 0.10 ml izanyag q.v
Színező anyag q.v
Tisztított víz 5 ml-re.
A gyógyszert egy No. 45 mesh (U.S.) szitán bocsátjuk ét és elkeverjük a nátrium-(karboxi-metil)-cellulózzal és sziruppal, hogy sima paszta képződjék. A benzoesav oldatot, ízanyagot és színezőanyagot kevés vízzel hígítjuk, és keverés közben hozzáadjuk. Annyi vizet adunk hozzá, hogy a kívánt térfogatot megkapjuk.
41. Példa
Kapszulák, melyek egyenként 150 mg
| gyógyszert tartalmaznak, a kővetkezőképpen készíthetők: | |
| N-{[(4-klór-fenil)-amino]- -karbonil}-3-metil-benzol- szulfonamid | 150 mg |
| Keményítő | 164 mg |
| Mikrokristályos cellulóz | 164 mg |
| Magnézium-sztearát | 22 mg |
| összesen: | 500 mg |
A hatóanyagot, cellulózt, keményítőt és magnézium-sztearátot összekeverjük, egy No. 45 mesh (U.S.) szitán átengedjük, és 500 mg-os mennyiségben kemény zselatin kapszulákba töltjük.
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, aholRi és Ra jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, trifiuor-metil-csoport vagy 1-3 szénatomos alkoxiesoport;R2 jelentése halogénatom, metiiesoport vagy trifiuor-metil-csoport; és 12R« jelentése hidrogénatom, halogénatom, metiiesoport vagy trifiuor-metil-csoport; azzal a megkötéssel, hogy:(A) ha Ri jelentése klóratom, hidrogénatom vagy metiiesoport és Ra jelentése hidrogénatom, R2 jelentése (i) halogénatomtól eltérő, ha R< jelentése hidrogénatom;(ii) klóratomtól eltérő, ha R4 jelentése klóratom; vagy (iii) metilcsoporttól eltérő, ha R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és (B) ha Ri jelentése brómatom és Ra jelentése hidrogénatom, R2 jelentése metilcsoporttól eltérő, ha R4 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy egy (a) általános képletű vegyületet, egy (b) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amely (a) és (b) általános képletekben X és Y jelentése egymástól eltérő és mindkettő -NH2 vagy -NCO csoportot jelenthet és Ri, R2 és Ra, R4 jelentése a fenti.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben R2 jelentése trifluor-metil-csoport és Rj, Ra, R4 jelentése a fenti, azzal jellemezve, hogy valamely (a) általános képletű vegyületet, amelyben Ri, R3 és X jelentése a fenti, egy (b) általános képletű vegyülettel - melyben R2 jelentése trifluor-metil-csoport, R2, R4 és Y jelentése a fenti reagáltatunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-{[(4-klór-fenil)-amino]-karbonil)-3-metil-benzolszulfonamid előéllitáeára, azzal jellemezve, hogy 3-metil-benzolszulfonamidot 4-klóx— fenil-izocianáttal vagy 3-metil-benzolszulfonil-izocianátot 4-klór-anilinnal reagáltatunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-metil-N-{[(4-trifluor-metil-fenil)-amino]-karbonilj-benzolszulfonamid előállítására, azzal jellemezve, hogy p-toluol-szulfonamidot 4-(trifluor-metil)-fenil-izocianáttal vagy p-toluol-szulfonil-izocianátot 4-(trifluor-metil)-anilinnal reagáltatunk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-metoxi-N-{[(4-trifluor-metil-fenil)-amino]-karbonil)-benzol-szulfonamid előállítására, azzal jellemezve, hogy 4-metoxi-benzol-szulfonamidot 4-(trifluor-metil-fenil-izocianáttal vagy 4-metoxi-benzolszulfonil-izocianátot 4-(trifluor-metil)-anilinnal reagáltatunk.
- 6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, aholRi és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomoB alkilcsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport vagy 1-3 szénatomos alkoxiesoport,R2 halogénatom, metil- vagy trifluor-metil-csoport és .-1123R< hidrogénatom, halogénatom, metilvagy trifluor-metil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy:(A) ha R jelentése klóratom, hidrogénatom vagy metilcsoport és Rs jelentése hidrogén- 5 atom, Rz jelentései) halogénatomtól eltérő, ha R4 jelentése hidrogénatom;ii) klóratomtól eltérő, ha R4 jelentése klóratom; vagy 10 iii) metilcsoporttól eltérő, ha R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és (B) ha Ri jelentése brómatom és R3 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése metilcsoporttól 15 eltérő, ha R4 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet legalább egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal és/vagy hígítóanyaggal és/vagy 20 kötőanyaggal szokásos dózisformává alakítunk.
- 7. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, ahol
Ri klói·- vagy hidrogénatom vagy metilcsoport, Ra hidrogénatom, és i) R2 halogénatom és R4 hidrogénatom, ii) R2 klóratom és R4 klóratom, iii) Rz metilcsoport és R4 hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy Ri brómatom, Rz metilcsoport, Ra hidrogénatom és R4 hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy ismert módon előállított (I) általános képletű vegyületet legalább egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal és/vagy higitóanyaggal és/vagy kötőanyaggal szokásos dózisformájú tumorellenes hatású, készítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62528084A | 1984-06-27 | 1984-06-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT38093A HUT38093A (en) | 1986-04-28 |
| HU197298B true HU197298B (en) | 1989-03-28 |
Family
ID=24505356
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU852508A HU197298B (en) | 1984-06-27 | 1985-06-26 | Process for production of derivatives of benzol-sulfhonamid and medical compositions containing them as active substance |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4845128A (hu) |
| EP (1) | EP0166615B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0714881B2 (hu) |
| KR (1) | KR870000741B1 (hu) |
| CN (1) | CN1006548B (hu) |
| AR (1) | AR240916A1 (hu) |
| AT (1) | ATE89733T1 (hu) |
| AU (1) | AU571706B2 (hu) |
| CA (1) | CA1291163C (hu) |
| DE (1) | DE3587359T2 (hu) |
| DK (1) | DK288785A (hu) |
| ES (1) | ES8604128A1 (hu) |
| GR (1) | GR851538B (hu) |
| HU (1) | HU197298B (hu) |
| IL (1) | IL75616A0 (hu) |
| NZ (1) | NZ212521A (hu) |
| PH (1) | PH22825A (hu) |
| PT (1) | PT80708B (hu) |
| ZA (1) | ZA854744B (hu) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5110830A (en) * | 1984-06-27 | 1992-05-05 | Eli Lilly And Company | Benzenesulfonamides treatment of tumors susceptible to |
| US5260338A (en) * | 1984-06-27 | 1993-11-09 | Eli Lilly And Company | Anti-tumor method and compounds |
| US5116874A (en) * | 1985-09-23 | 1992-05-26 | Eli Lilly And Company | Anti-tumor method and compounds |
| IL80032A (en) * | 1985-09-23 | 1992-07-15 | Lilly Co Eli | Anti-tumor phenyl-aminocarbonylsulfonamides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5216026A (en) * | 1990-07-17 | 1993-06-01 | Eli Lilly And Company | Antitumor compositions and methods of treatment |
| IL98784A0 (en) * | 1990-07-17 | 1992-07-15 | Lilly Co Eli | Heterocyclyl sulfonamide derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0493642A1 (en) * | 1991-01-02 | 1992-07-08 | Takeo Dr. Takayanagi | Novel sulfonyl derivatives |
| US5254589A (en) * | 1991-10-15 | 1993-10-19 | Warner-Lambert Company | Sulfonyl urea and carbamate ACAT inhibitors |
| US5262440A (en) * | 1991-12-10 | 1993-11-16 | Eli Lilly And Company | Antitumor compositions and methods of treatment |
| US5234955A (en) * | 1991-12-20 | 1993-08-10 | Eli Lilly And Company | Antitumor compositions and methods of treatment |
| US5258406A (en) * | 1991-12-20 | 1993-11-02 | Eli Lilly And Company | Sulfonimidamides |
| US5254582A (en) * | 1992-02-05 | 1993-10-19 | Eli Lilly And Company | Antitumor compositions and methods |
| US5169860A (en) * | 1992-03-13 | 1992-12-08 | Eli Lilly And Company | Antitumor compositions and methods of treatment |
| US5387681A (en) * | 1992-08-19 | 1995-02-07 | Eli Lilly And Company | Synthesis of bicyclic aromatic sulfonic acids sulfonyl chlorides and sulfonamides |
| US5270329A (en) * | 1992-12-10 | 1993-12-14 | Eli Lilly And Company | Antitumor compositions and methods of treatment |
| CA2110524A1 (en) * | 1992-12-10 | 1994-06-11 | Gerald Burr Grindey | Antitumor compositions and methods of treatment |
| US5529999A (en) * | 1994-03-04 | 1996-06-25 | Eli Lilly And Company | Antitumor compositions and methods of treatment |
| JP3025860U (ja) * | 1995-09-18 | 1996-06-25 | 将一 川▲崎▼ | 野良猫回避板 |
| CN1079096C (zh) * | 1996-08-22 | 2002-02-13 | 同和药品工业株式会社 | 用作抗肿瘤剂的芳磺酰基咪唑啉酮衍生物 |
| WO1998014185A1 (en) * | 1996-10-04 | 1998-04-09 | Eli Lilly And Company | Antitumor compositions and methods of treatment |
| EP0929540A4 (en) * | 1996-10-04 | 2001-12-12 | Lilly Co Eli | ANTI-TUMOR COMPOSITIONS AND THERAPEUTIC METHODS |
| US6174921B1 (en) | 1997-10-02 | 2001-01-16 | Eli Lilly And Company | Antitumor compositions and methods of treatment |
| KR100880760B1 (ko) * | 2001-06-06 | 2009-02-02 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 항종양제로서 사용하기 위한 벤조일술폰아미드 및술포닐벤즈아미딘 |
| AU2003224917A1 (en) * | 2002-04-11 | 2003-10-27 | Carbomer | Diabetes imaging probes |
| WO2011009059A2 (en) * | 2009-07-17 | 2011-01-20 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Method of treating or preventing cancer |
| EP4067340A4 (en) * | 2019-11-28 | 2023-05-17 | Mitsubishi Chemical Corporation | HEAT-SENSITIVE DEVELOPER AND RECORDING MATERIAL |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1144259B (de) * | 1956-05-29 | 1963-02-28 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen |
| US3097241A (en) * | 1956-08-10 | 1963-07-09 | Hoechst Ag | Nu-cyclohexane-sulphonyl-n'-(beta-phenylethyl)-urea |
| DE1159937B (de) * | 1960-06-29 | 1963-12-27 | Heyden Chem Fab | Verfahren zur Herstellung von Hydrindensulfonylharnstoffen |
| US3097242A (en) * | 1960-06-29 | 1963-07-09 | Olin Mathieson | Hydrindene sulfonylureas |
| DE1240866B (de) * | 1961-06-29 | 1967-05-24 | Heyden Chem Fab | Verfahren zur Herstellung von Indolin-6-sulfonylharnstoffen |
| US3849110A (en) * | 1963-01-07 | 1974-11-19 | Lilly Co Eli | Herbicidal method employing aryl-sulfonylureas or salts thereof |
| US3736122A (en) * | 1969-04-10 | 1973-05-29 | C Tung | Method of controlling plant growth |
| US4276290A (en) * | 1977-10-10 | 1981-06-30 | Rohm And Haas Company | Phosphonoureide and phosphonothioureide anthelmintics |
| US4634465A (en) * | 1982-07-16 | 1987-01-06 | Ciba-Geigy Corporation | Fused N-phenylsulfonyl-N'-pyrimidinylureas and N-phenylsulfonyl-N'triazinylureas |
| IT1161220B (it) * | 1983-04-21 | 1987-03-18 | Montedison Spa | Diidro-benzofurano derivati ad attivita' erbicida |
| CA1208561A (en) * | 1984-01-19 | 1986-07-29 | Marius S. Brouwer | Pharmaceutical compositions containing benzoylurea compounds |
| IL80032A (en) * | 1985-09-23 | 1992-07-15 | Lilly Co Eli | Anti-tumor phenyl-aminocarbonylsulfonamides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1985
- 1985-05-02 US US06/729,581 patent/US4845128A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-06-24 ZA ZA854744A patent/ZA854744B/xx unknown
- 1985-06-24 GR GR851538A patent/GR851538B/el unknown
- 1985-06-24 PH PH32448A patent/PH22825A/en unknown
- 1985-06-24 NZ NZ212521A patent/NZ212521A/xx unknown
- 1985-06-24 IL IL75616A patent/IL75616A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-06-25 ES ES544526A patent/ES8604128A1/es not_active Expired
- 1985-06-25 PT PT80708A patent/PT80708B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-06-25 AR AR300790A patent/AR240916A1/es active
- 1985-06-25 CA CA000485070A patent/CA1291163C/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-26 CN CN85104893A patent/CN1006548B/zh not_active Expired
- 1985-06-26 EP EP85304574A patent/EP0166615B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-26 AT AT85304574T patent/ATE89733T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-26 DK DK288785A patent/DK288785A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-06-26 AU AU44192/85A patent/AU571706B2/en not_active Ceased
- 1985-06-26 JP JP60141458A patent/JPH0714881B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-26 HU HU852508A patent/HU197298B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-06-26 DE DE85304574T patent/DE3587359T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-06-26 KR KR1019850004552A patent/KR870000741B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1006548B (zh) | 1990-01-24 |
| EP0166615B1 (en) | 1993-05-26 |
| ATE89733T1 (de) | 1993-06-15 |
| PH22825A (en) | 1989-01-19 |
| EP0166615A2 (en) | 1986-01-02 |
| HUT38093A (en) | 1986-04-28 |
| KR870000741B1 (ko) | 1987-04-13 |
| AR240916A2 (es) | 1991-03-27 |
| PT80708A (en) | 1985-07-01 |
| EP0166615A3 (en) | 1990-03-21 |
| NZ212521A (en) | 1989-02-24 |
| AR240916A1 (es) | 1991-03-27 |
| AU4419285A (en) | 1986-01-02 |
| GR851538B (hu) | 1985-11-25 |
| DE3587359D1 (de) | 1993-07-01 |
| US4845128A (en) | 1989-07-04 |
| ES544526A0 (es) | 1986-01-16 |
| JPS6118754A (ja) | 1986-01-27 |
| KR860000253A (ko) | 1986-01-27 |
| DK288785D0 (da) | 1985-06-26 |
| DE3587359T2 (de) | 1993-11-04 |
| DK288785A (da) | 1985-12-28 |
| JPH0714881B2 (ja) | 1995-02-22 |
| ES8604128A1 (es) | 1986-01-16 |
| IL75616A0 (en) | 1985-10-31 |
| PT80708B (pt) | 1987-10-20 |
| CN85104893A (zh) | 1987-01-07 |
| ZA854744B (en) | 1987-02-25 |
| AU571706B2 (en) | 1988-04-21 |
| CA1291163C (en) | 1991-10-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU197298B (en) | Process for production of derivatives of benzol-sulfhonamid and medical compositions containing them as active substance | |
| EP1115701B1 (en) | Arylsulfonanilide ureas | |
| EP0222475B1 (en) | Sulfonyl ureas with anti-tumour activity | |
| US4127606A (en) | Substituted sulfonamides having antiinflammatory activity | |
| US3143549A (en) | Phenylalkylsulfamides | |
| HUT63830A (en) | Process for producing sulfonamide derivatives and anticarcinogens comprising same | |
| JPH05507686A (ja) | 治療力のあるｎ―（２―ビフェニリル）グアニジン誘導体 | |
| US5110830A (en) | Benzenesulfonamides treatment of tumors susceptible to | |
| US5594028A (en) | Anti-tumor method and compounds | |
| HU213231B (en) | Process for preparing a dihydro benzofurane derivative, and antitumor preparations containing it | |
| EP0291269A2 (en) | Anti-tumour sulfonyl urea derivatives | |
| US5565494A (en) | Antitumor compositions and methods of treatment | |
| US5260338A (en) | Anti-tumor method and compounds | |
| CA2084469A1 (en) | Antitumor compositions and methods of treatment | |
| EP0167245A1 (en) | Anti-arrhythmic agents | |
| CA2084470A1 (en) | Antitumor compositions and methods of treatment | |
| GB2100261A (en) | Aminophenylalkylamine derivatives, a process for their preparation and their use as pharmaceuticals | |
| CZ302943B6 (cs) | Deriváty cinnamoylaminoalkylem substituovaných benzensulfonamidu | |
| PL190788B1 (pl) | Pochodne fenoksyalkiloaminy, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie | |
| EP1285911A2 (en) | Arylsulfonanilide ureas | |
| GB2101987A (en) | Thienyl and benzothienyl-tertiary butylaminophenoxypropanols |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |