CZ302943B6 - Deriváty cinnamoylaminoalkylem substituovaných benzensulfonamidu - Google Patents

Abstract

Deriváty obecného vzorce I, ve kterém A(1), A(2), A(3) jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu C.sub.1-4.n. alkyl, alkoxyskupinu, methylendioxyskupinu, fornylskupinu nebo trifluormethylovou skupinu. Tyto deriváty vykazují napríklad inhibicní úcinek na draslíkové kanálky citlivé na ATP v srdecním svalu a/nebo srdecním nervu a jsou vhodné, napríklad, pro lécení poruch kardiovaskulárního systému, jako koronárních onemocnení srdce, arytmií, srdecní nedostatecnosti nebo kardiomyopatie nebo pro prevenci náhlého srdecního úmrtí nebo pro zlepšení snížené kontraktility srdce. Je popsán i zpusob prípravy derivátu obecného vzorce I a použití farmaceutických prostredku tyto deriváty obsahujících.

Description

(57) Anotace:

Deriváty obecného vzorce I. ve kterém A( 1), A(2). A(3) jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu Cm alkyl, alkoxyskupinu. methylendioxyskupinu, ínrnylskupinu nebo triíluormethylovou skupinu. Tyto deriváty vykazují například inhibiční účinek na draslíkové kanálky citlivé na ATP v srdečním svalu a'nebo srdečním nervu a jsou vhodné, například, pro léčení poruch kardiovaskulárního systému, jako koronárních onemocnění srdce, arytmií. srdeční nedostatečnosti nebo kardiomyopatie nebo pro prevenci náhlého srdečního úmrtí nebo pro zlepšení snížené kontraktility srdce. Je popsán i způsob přípravy derivátu obecného vzorce I a použití farmaceutických prostředků tyto deriváty obsahujících.

Deriváty cinnamoylaminoalkylem substituovaných benzensulfonamidů

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů cinnamoylaminoalkylem substituovaných benzensulfonamidů obecného vzorce I

ve kterém A(l), A(2), A(3), R(l), R(2), R(3), R(4), X, Y a Z mají významy níže. Sloučeniny obecného vzorce I jsou cennými farmaceuticky aktivními sloučeninami, které například vykazují inhibiční účinek na draslíkové kanálky citlivé na ATP v srdečním svalu a/nebo v srdečním nervu a jsou vhodné, například, pro léčení poruch kardiovaskulárního systému, jako jsou koronární srdeční onemocnění, arytmie, srdeční nedostatečnost nebo kardiomyopathie, nebo pro prevenci náhlého srdečního úmrtí nebo pro zlepšení snížené kontraktility srdce. Vynález se dále týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, jejich použití a farmaceutických prostředků, které tyto sloučeniny obsahují.

Dosavadní stav techniky

Hypoglykemický účinek je popsán u určitých benzensulfonylmočovin. Glibenclamid, který se používá jako terapeutické činidlo pro léčení diabetes mellitus, se považuje jako prototyp hypoglykemických sulfonylmočovin tohoto typu. Glibenclamid blokuje draslíkové kanálky citlivé na ATP a používá se ve výzkumu jako prostředek pro studium draslíkových kanálků tohoto typu.

Kromě hypoglykemické účinnosti vykazuje glibenclamid další účinky, které jsou přisuzovány blokádě přesně těch draslíkových kanálků citlivých na ATP, které však až dosud nemohou být terapeuticky využívány. Tyto zahrnují zejména antifibrilační účinek na srdce. Při léčení ventrikulární fibrilace nebo jejího ranného stadia glibenclamidem je touto látkou současně vyvolávaná výrazná hypoglykemie, což je nežádoucí nebo i nebezpečné a může dále zhoršit stav pacienta.

Různé patentové přihlášky, například US-A-5698596, US-A 5 476 850 nebo US-A 5 652 268 a WO-A 00/03 978 (německá patentová přihláška 19832009.4) uvádějí antifibrilační benzensulfonyl-močoviny a -thiomočoviny se sníženým hypoglykemickým účinkem. WO-A 00/15 204 (německá patentová přihláška 19841534.6) popisuje účinek některých těchto sloučenin na autonomní nervový systém. Vlastnosti těchto sloučenin však nejsou z různých důvodů dostatečné a proto stale existuje potřeba takových sloučenin, které by měly lepší farmakodynamické a farmakokinetické profily a které by byly výhodnější zejména pro léčení poruch srdečního rytmu a jejich následků. Různé benzensulfonylmočoviny, které obsahují acylaminoalkylový substituent, kde acylová skupina může být také odvozena od kyseliny cinnamové, jsou nárokovány v němec40 kých vyložených spisech DE-A 1 443 878, DE-A 1518 816, DE-A 1518 877 a DE-A 1 545 810. Tyto sloučeniny mají hypoglykemický účinek, ale jejich účinek na srdce nebyl dosud znám. Nyní bylo nalezeno, že určité deriváty cinnamoylaminoalkylem substituovaných benzensulfonamidů se odlišují významným účinkem na draslíkové kanálky citlivé na ATP v srdci a mají další výhodné farmakologické účinky.

- 1 CZ 302943 B6

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I

A(3)

A(2) A(1)

R(4) O

O O X ve kterém

X je atom kyslíku, atom síry nebo kyanoiminoskupina,

Y je skupina -(CR(5)₂)_n-,

Z je skupina NH nebo atom kyslíku, substituenty A(l), A(2) a (A3)jsou na sobě nezávislé, stejné nebo různé substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methy lendioxy skup inu, formy 1 skup inu nebo trifluormethylovou skupinu,

R(l)je

1) alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

2) -O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

3) -O-alkyl-E(l)-alkyl-D(l) skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, kde D(l) je atom vodíku nebo skupina -E(2> -alkyl-D(2) s 1 až 4 atomy uhlíku, kde D(2) je atom vodíku nebo skupina —E(3> alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, kde E(l), E(2) a E(3), které jsou na sobě nezávislé a stejné nebo různé, jsou atom kyslíku, atom síry nebo skupina NH, nebo

4) Oalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituovaná zbytkem nasyceného 4_členného až 7-členného heterocyklu, který jako heteroatomy v kruhu obsahuje jeden nebo dva atomy kyslíku, nebo

5) -O-alkenylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, nebo

6) -O-alkyl-fenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyiové části, ve kterém fenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu, nebo

7) -O-fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s t až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu, nebo

8) atom halogenu, nebo

9) fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s l až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s l až 4 atomy uhlíku, -S(O)_m-alkýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, tritiu orm ethy lovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkoxy karbony lovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a formyl skup i nu, nebo

10) alkenylová skupina s 2 až 5 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu a alkoxy kar bony lovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo

11) alkynylová skupina s 2 až 5 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

12) monocyklické nebo bicyklické heteroarylová skupina s jedním nebo dvěma stejnými nebo různými heteroatomy vybranými ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, nebo

13) skupina -S(O)_m-fenyl, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s l až 4 atomy uhlíku a tri fluormethy lovou skupinu, nebo

14) skupina -S(O)_m-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,

R(2)je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž R(2) není atom vodíku, jestliže Z je atom kyslíku, substituenty R(3) a R(4), kteréjsou na sobě navzájem nezávislé a mohou být stejné nebo různé, jsou fenylové skupiny, které jsou ne substituované nebo substituované jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s l až 4 atomy uhlíku, a tri fluormethy lovou skupinu nebo atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituenty R(5), které jsou na sobě navzájem nezávislé a mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, m je 0, 1, nebo 2, n je 1, 2, 3 nebo 4 ve všech jejich stereo i zomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech a jejich fyziologicky tolerovatelné sole, přičemž jsou vyloučeny sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých současně X je atom kyslíku, Z je skupina NH, R(l) je atom halogenu, alkylová skupina s l až 4 atomy uhlíku nebo -Oalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a R(2) je alkylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku.

Jestliže skupiny, zbytky, substituenty nebo proměnné se vyskytují několikrát ve sloučenině obecného vzorce I, mají navzájem na sobě nezávislý význam a v každém případě jsou stejné nebo různé.

-3 CZ 302943 Β6

Výraz alkylová skupina značí nerozvětvený nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový zbytek. Tento význam se také týká odvozených zbytků, jako jsou například alkoxylová skupina, alkoxy-karbonylová skupina nebo zbytek -S(O)_m-alkyl. Příklady alkylových zbytků jsou methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, seA-butylová skupina, isobutylová skupina, Zerc-butylová skupina, n-pentvlová skupina, 1methyl-butylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina, Zerc-pentylová skupina, n-hexylová skupina nebo isohexylová skupina. Příklady alkoxylových skupin jsou methoxylová skupina, ethoxylová skupina, n-propoxylová skupina, isopropoxylová skupina, íerc-butoxylová skupina a pod. Totéž se týká substituovaných alkylových zbytků, například feny 1—al kýlových zbytků nebo dvojvazných alkylových zbytků (alkandiylových zbytků), ve kterých substituenty nebo vazby přes které jsou zbytky vázány na sousední skupiny mohou být situovány v kterékoli požadované poloze. Příklady alkylových zbytků tohoto typu, které jsou vázány na dvě sousední skupiny a které mezi jiným mohou být reprezentovány skupinou Y, jsou -CH2-, -CH(CHi)-, -C(CH₃)r-, —CIT-CH₂-, -CH(CH₃)-CH₂- -CH₂M2H(CH₃>-, -CH₂-CH₂CH₂- nebo -CH₂Výraz alkenylová skupina nebo alkynylová skupina značí nerozvětvený nebo rozvětvený mononebo polynenasycený uhlovodíkový zbytek, ve kterém dvojné vazby a/nebo trojné vazby mohou být situovány v kterékoli poloze. Výhodnými zbytky jsou alkenylové zbytky nebo alkynylové zbytky, které mají jednu dvojnou vazbu nebo jednu trojnou vazbu. Příklady alkenylových a alkynylových skupin jsou vinyl, prop-2-enyl (allyl), prop-l-enyl, but-2-enyl, but-3-enyl, 3methyl-but-2-enyl, pent-2,4-dienyl, ethynyl, pro-2-ynyl (propargyl), prop-l-ynyl, but-2-ynyl a but-3-ynyl. U substituovaných alkenylových zbytků a alkynylových zbytků mohou být tyto substituovány v kterékoli požadované poloze.

Příklady cykloalkylových zbytků jsou cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo cykloheptylová skupina.

Výraz atom halogenu zahrnuje atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, s výhodou atom chloru nebo atom fluoru.

V substituovaných fenylových zbytcích mohou být substituenty v kterékoli vhodné poloze. U monosubstituovaných fenylových skupin mohou být substituenty situovány v poloze 2, poloze 3 nebo poloze 4. U d i substituovaných fenylových skupin mohou být substituenty situovány v 2,3-polohách, 2,4-polohách, 2,5-polohách, 2,6-polohách, 3,4-polohách nebo 3,5-polohách. Jestliže fenylová skupina má tri substituenty, mohou být tyto situovány v 2,3,4-polohách, 2,3,5-polohách, 2,3,6-polohách, 2,4,5-polohách, 2,4,6-polohách nebo 3,4,5-polohách. Jestliže fenylový zbytek nese další fenylový zbytek jako substituent, pak tento druhý fenylová zbytek může také být nesubstituovaná nebo substituovaný substituenty, které jsou uvedeny u prvého fenylového zbytku (kromě substituce fenylovou skupinou).

Výrazem heteroaryi se rozumí zbytky monocyklického nebo bicyklického aromatického kruhového systému, které v případě monocyklických systémů mají 5-členný kruh nebo 6-členný kruh a v případě bicyklických systémů mají dva kondenzované 5-členné kruhy, 6-ělenný kruh kondenzovaný s 5-členným kruhem nebo dva kondenzované šestičlenné kruhy. Heteroarylové zbytky je možno si představit jako zbytky odvozené od cyklopentadienylové skupiny, fenylové skupiny, pentalenylové skupiny, indenylové skupiny nebo naftylové skupiny nahrazením jedné nebo dvou CH skupin a/nebo CH₂ skupin za atom síry, atom kyslíku, atom dusíku, skupinou NH (nebo atom dusíku nesoucí substituent, jako je například N-CH₃), kde aromatický kruhový systém je zachován nebo aromatický kruhový systém je vytvořen. Kromě jednoho nebo dvou heteroatomů v kruhu, mohou obsahovat tři až devět atomů uhlíku v kruhu. Příklady heteroarylových skupin jsou zvláště fuiylová skupina, thienylová skupina, pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, 1,3-oxazolyIová skupina, 1,2-oxazolylová skupina, 1,3thiazolylová skupina, 1,2-thiazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, benzofuranylová skupina,

-4CZ 302943 B6 chinolytová skupina, isochinolylová skupina nebo benzopy raný lová skupina. Heteroarylový zbytek může být vázán přes kterýkoli vhodný atom uhlíku. Například, thienylová zbytek může být přítomen jako 2-thienylový zbytek nebo jako 3-thienylový zbytek, fůry lová zbytek může být přítomen jako 2-furylový zbytek nebo jako 3-furylový zbytek, pyridylový zbytek může být přítomen jako 2-pyridylový zbytek, 3-pyridylový zbytek nebo jako 4-pyridylový zbytek. Zbytky, které jsou odvozeny od 1,3-thiazolu nebo od imidazolu mohou být vázány pres 2-polohu, 4-polohu nebo 5-polohu. Vhodné dusíkaté heterocykly mohou být také přítomné ve formě N-oxidů nebo jako kvartémí sole, jejichž aniont je odvozen od fyziologicky tolerovatelné kyseliny jako protiontu. Pyridylové zbytky mohou být přítomny například jako pyridin N-oxidy.

Jestliže jsou přítomny dva kyslíkové atomy v kruhu v nasyceném 4--členném až 7-členném heterocyklu, který obsahuje jeden nebo dva atomy kyslíku jako heteroatomy, pak tyto nejsou vázány přímo jeden s druhým, ale alespoň jeden kruhový atom uhlíku je umístěn mezi nimi. Příklady nasycených 4—členných až 7-čtenných heterocyklů, které obsahují jeden nebo dva atomy kyslíku jako heteroatomy v kruhu je oxetanová skupina, tetrahydrofuranová skupina, tetrahydropyranová skupina, oxepanová skupina, 1,3-dioxolanová skupina nebo 1,4-dioxanová skupina. Výhodnými heterocykly jsou ty, které obsahují jeden atom kyslíku v kruhu. Zejména výhodnými heterocykly jsou tetrahydrofuran a tetrahy dropy ran. Nasycené kyslíkaté heterocykly mohou být vázány přes kterýkoli atom uhlíku v kruhu, například tetrahydrofuran může být vázán v 2-poloze nebo 3-poloze, tetrahydropyran v 2-poloze, v 3-poloze nebo 4-poloze, 1,3-dioxolan v 2-poloze nebo 4-poloze. Tetrahydrofuran a tetrahydropyran je s výhodou vázán v 2-poloze.

Vynález zahrnuje všechny stereoízomemí formy sloučenin obecného vzorce I. Asymetrická centra přítomná ve sloučeninách obecného vzorce I mohou na sobě nezávisle mít konfiguraci S nebo konfiguraci R nebo se sloučeniny mohou vyskytovat jako R/S směsi s ohledem na kterákoli asymetrická centra. Vynález tak zahrnuje veškeré možné enantiomery a diastereomery. jakož i směsi dvou nebo více stereomemích forem, například směsi enantiomerů a/nebo diastereomerů ve všech poměrech. Enantiomery, například, jsou tak předmětem vynálezu v enantiomemě čisté formě, jak jako levotočivé a jako pravotočivé antipody, ve formě racemátů a ve formě směsí dvou enantiomerů ve všech poměrech. V přítomnosti cis/trans izomerie (nebo E/Z izomerie) jsou předmětem vynálezu jak cis formy, tak trans formy a jejich směsi ve všech poměrech. Příprava individuálních stereoizomerů se může provádět, jestliže je to zapotřebí, dělením směsi běžně známými metodami, například chromatografií nebo krystalizaci nebo použitím stereochemicky čistých výchozích sloučenin při syntéze nebo při stereoselektivních reakcích. Jestliže je to vhodné, derivatizace nebo tvorba solí se může provádět před separací stereoizomerů. Separace směsi stereoizomerů se může provádět ve stadiu sloučenin obecného vzorce I nebo ve stadiu meziproduktů v průběhu syntézy. Vynález také zahrnuje všechny tautomemí formy sloučenin obecného vzorce I.

Fyziologicky tolerovatelnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou zejména netoxické sole nebo farmaceuticky použitelné sole. Tyto mohou obsahovat anorganické nebo organické složky solí. Sole se mohou připravit, například, ze sloučenin obecného vzorce I, které obsahují jednu nebo více kyselých skupin a netoxických anorganických nebo organických bází. Možnými bázemi jsou, například vhodné sloučeniny alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný nebo amoniak nebo organické aminosloučeniny nebo kvartémí amonium hydroxidy. Reakce sloučenin obecného vzorce I s bází při přípravě solí se obecně provádí v rozpouštědle nebo ředidle běžně známými metodami. Vzhledem k fyziologické a chemické stabilitě jsou výhodnými solemi, v případě přítomnosti kyselých skupin, v mnoha případech sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté sole nebo amonné sole, které mohou nést jeden nebo více organických zbytků na atomu dusíku. Tvorba soli na atomu dusíku benzensulfonamidové skupině vede ke sloučeninám obecného vzorce II

-5 CZ 302943 B6

ve kterém A( 1), A(2), A(3), R(l), R(2), R(3), R(4), X, Y a Z mají význam uvedený výše a kation M je, například, ion alkalického kovu nebo ekvivalent iontu kovu alkalické zeminy, jako jsou například sodné, draselné, horečnaté nebo vápenaté ionty, nebo nesubstituovaný amoniový ion nebo amoniový ion nesoucí jeden nebo více organických zbytků. Amoniový ion, kterým je M, může také být kation vzniklý protonací aminokyseliny, zejména bazické aminokyseliny, jako je například lyzin nebo arginin.

Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují jednu nebo více bazických, to je protonovatelných, skupin se mohou vyskytovat ve formě jejich adičních solí s kyselinami, s fyziologicky tolerovatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami, a které jsou použitelné podle tohoto vynálezu, například jako sole s chlorovodíkem, kyselinou fosforečnou, kyselinou sírovou nebo organickými karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami, jako například s kyselinou j>toluen-sulfonovou kyselinou, kyselinou vinnou, kyselinou benzoovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou, kyselinou citrónovou apod. Adiční sole s kyselinou se mohou také připravit ze sloučenin obecného vzorce I, odborníkům běžně známými postupy, například smíšením s organickou nebo anorganickou kyselinou v rozpouštědle nebo ředidle. Jestliže sloučeniny obecného vzorce 1 obsahují současně kyselé a bazické skupiny v molekule, pak tento vynález kromě popsaných solí také zahrnuje vnitřní sole nebo betaíny (zwitterionty). Tento vynález také zahrnuje všechny sole sloučenin obecného vzorce I, které vzhledem k nízké fyziologické tolerovatelnosti, nejsou přímo vhodné pro přímé použití jako farmaceutika, ale jsou vhodné, například jako meziprodukty pro chemické reakce nebo pro přípravu fyziologicky tolerovatelných solí, například aniontovou výměnou nebo kationtovou výměnou.

Vynález také zahrnuje veškeré solváty sloučenin obecného vzorce 1, například hydráty nebo addukty s alkoholy a také deriváty sloučenin obecného vzorce I, jako jsou například estery a amidy kyselých skupin nebo profarmaka a aktivní metabolity sloučenin obecného vzorce I.

Ve sloučeninách obecného vzorce I je X s výhodou atom kyslíku nebo atom síry. Zejména výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých X je atom síry a Z je skupina NH. Ve sloučeninách obecného vzorce I, ve kterých Z je atom kyslíku, je X s výhodou atom kyslíku. Zejména výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, ve kterých X je atom kyslíku a současně R(4)je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a zejména velmi výhodnou podskupinou jsou ty sloučeniny, ve kterých R(2) je methylová skupina.

Y je s výhodou zbytek -{CR(5)2)n- ve kterém zbytek R(5) je atom vodíku nebo methyl, zejména s výhodou atom vodíku, n je s výhodou 2 nebo 3, zejména s výhodou 2. Zejména výhodnou skupinou Y je skupina -CHj-CHiZ je s výhodou skupina NH, to je výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou deriváty benzensulfonamidu obecného vzorce la

-6CZ 302943 B6

ve kterých A(l), A(2), A(3), R(l), R(2), R(3), R(4), X a Y mají význam uvedený výše, ve všech stereoisomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech a jejich fyziologicky tolerovatelné sole. Zejména výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce lajsou ty sloučeniny, ve kterých X je atom kyslíku nebo atom síry, to je sloučeniny kterými jsou deriváty benzensulfonylmočoviny nebo deriváty benzensulfonylthiomočoviny.

Zbytky A( 1), A(2) a A(3) mohou být situovány v kterýchkoli vhodných polohách fenylového kruhu, ke kterému jsou vázány, jak bylo obecně vysvětleno s ohledem na substituenty fenylových ío zbytků. Jestliže jeden ze zbytků A(l), A(2) a A(3) je atom vodíku a druhé dva mají význam jiný než atom vodíku, pak dva zbytky, které jsou odlišné od atomu vodíku, jsou s výhodou umístěny v 2,4-poloze. Polohy na fenylovém zbytku, ke kterému nejsou vázány žádné A( 1), A(2) a A(3) zbytky, nesou atomy vodíku. S výhodou jeden ze zbytků A(l), A(2) a A(3) je atom vodíku a dva jiné jsou stejné nebo různé substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom haloge15 nu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxylovou skupinu, formylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu, to je fenylový zbytek nesoucí A( 1), A(2) a A(3) substituenty je s výhodou nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty. Zejména výhodné jsou sloučeniny, ve kterých jeden ze zbytků A(l), A(2) a A(3) je atom vodíku, jeden ze zbytků A(l), A(2) a A(3) je vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s l až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxylovou skupinu, formylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu, a jeden ze zbytků A(l), A(2) a A(3) je vybraný ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxylovou skupinu, formylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu, to je fenylový zbytek nesoucí A( 1), A(2) a A(3) substituenty je s výhodou substituovaný jednou nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty. Jestliže A( 1), A(2) a A(3) mají význam jiný než atom vodíku, jedná se o substituenty stejné nebo různé, vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxylovou skupinu, formylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu, zejména stejné nebo různé substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, formylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu. Zejména výhodné jsou sloučeniny ve kterých A( 1), A(2) a A(3) jsou substituenty stejné nebo různé, vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru a trifluormethylovou skupinu. V zejména výhodných sloučeninách, zbytky A(l), A(2) a A(3) v fenylovém substituenty jsou substituenty stejné nebo různé, vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru a trifluormethylovou skupinu. Navíc výhodné jsou sloučeniny, ve kterých fenylový zbytek nesoucí zbytky A(l), A(2) a A(3) je 2,4-dimethoxy feny lovem zbytkem.

Alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku reprezentovaný R(l) je s výhodou methylová skupina, ethylová skupina nebo isopropylová skupina. Zbytek -O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku reprezentovaný R(l) je s výhodou methoxylová skupina, ethoxylová skupina, zejména methoxylová skupina.

Ve zbytku -O-alkyl-E(l)-alkyl-D(l) s l až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, reprezentované R( 1), jsou skupiny E( 1), E(2) a E(3), které mohou být přítomné, s výhodou atomy kyslíku. D( 1)

-7CZ 302943 B6 je s výhodou atom vodíku. Jestliže D(l) má jiný význam než atom vodíku, D(2) je s výhodou atom vodíku. Výhodným významem pro -O-alkyl-E(])-aíkyl-D(l) s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, jsou -O-alkyl-O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů a -O-alkylO-alkyl~O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů a zejména výhodným významem je

-O-alkyl-O-alkyl- s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů. Zejména výhodným významem pro -0-alkyl-E(l)--alkyl-D(l) s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, jsou 2-methoxyethoxya 2-<2 methoxyethoxy)ethoxy- a především 2-methoxyethoxy-lová skupina.

Zbytek -O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, reprezentovaný R(l), který je substituovaný kyslíkatým io heterocyklickým zbytkem, je s výhodou jeden ze zbytků tetrahydrofuran-2-ylmethoxylová skupina a tetrahydropyran-2-ylová skupina. Zbytek -O-alkenyl s 2 až 4 atomy uhlíku, reprezentovaný R(l)je s výhodou allylová skupina. Zbytek -O-alkyl—fenyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, reprezentovaný R(l( je s výhodou benzyloxyskupina. Zbytek -O-fenyl reprezentovaný R(l) je s výhodou nesubstituovaná nebo monosubstituovaná fenyloxyskupina, is zejména s výhodou nesubstituovaná fenyloxyskupina nebo fenyloxyskupina substituovaná v poloze 4, především nesubstituovaná fenyloxyskupina, 4-methylfenyloxyskupina, 4-methoxyfenyloxyskupina, 4-fluorfenyloxyskupina nebo 4-trifluormethyl fenyloxyskupina. Atom halogenu reprezentovaný R(l) je s výhodou atom bromu nebo atom jodu.

Fenylový zbytek reprezentovaný R(l) je s výhodou nesubstituovaná nebo monosubstituovaná fenylová skupina, zejména s výhodou nesubstituovaná fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná v poloze 4, zejména nesubstituovaná fenylová skupina, 4-methylfenylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina, 4-fluorfenylová skupina nebo 4-trifluormethyl fenylová skupina, především nesubstituovaná fenylová skupina. Zbytek alkenyl s 2 až 5 atomy uhlíku, reprezento25 váný R(l) je s výhodou allylová skupina. Zbytek alkynyl s 2 až 5 atomy uhlíku, reprezentovaný R( 1) je s výhodou ethynyl. Heteroarylový zbytek reprezentovaný R( 1) s výhodou obsahuje jeden heteroatom a je s výhodou monocyklický, zejména s výhodou pyridylový zbytek, thienylový zbytek nebo furylový zbytek, zejména 2-pyridylový zbytek, 3-pyridyIový zbytek, 2-thienylový zbytek a 2-furylový zbytek, především 2-furylový zbytek.

Zbytek -S(O)_m-fenyl reprezentovaný R(l) je s výhodou nesubstituovaný nebo monosubstituovaný -S(O)_m-fenylový substituent, zejména s výhodou nesubstituovaný -S(O)_m-fenylový substituční, především nesubstituovaný -S-fenylový zbytek. Zbytek -S(O)_m-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku reprezentovaný R(l) je s výhodou -S(0)_m-methylový substituent, především, -S35 methylová skupina.

m je s výhodou 0 nebo 2, především 0.

R(l) je s výhodou

1) methylová skupina, ethylová skupina nebo isopropylová skupina, nebo

2) methoxylová skupina nebo ethoxylová skupina, nebo

3) methoxyethoxylová skupina, nebo

4) tetrahydrofuran-2-yl-methoxylová skupina nebo tetrahydropyran-2-yl-methoxylová skupina, nebo

5) allyloxyskupina, nebo

6) benzyloxyskupina, nebo

7) fenyloxyskupina, 4-methy!fenyloxyskupina, 4-methoxyfenyloxyskupina, 4-fluorfenyloxy55 skupina, nebo 4-trifluormethyl fenyloxyskupina, nebo

- 8 CZ 302943 B6

8) atom bromu nebo atom jodu, nebo

9) fenylová skupina, 4-methylfenylová skupina, 4- methoxy feny lová skupina, 4-fluorfenylová skupina nebo 4—trifl uormethy Ifeny lová skupina, nebo

10) allylová skupina, nebo

11) ethynylová skupina, nebo io

12) pyridylová skupina, ťurylová skupina nebo thienylová skupina, nebo

13) -S-fenylová skupina, nebo

14) -S-methylová skupina.

Zejména výhodným substituentem R(l)je jeden ze zbytků uvedených v obecné definici nebo ve výhodné definici, které jsou vázány na benzenový kruh nesoucí skupinu R( l) vázanou pres atom kyslíku nebo případně substituovaný fenylový zbytek nebo heteroarylový zbytek. Zejména velmi výhodný substituent R(l)je jeden ze zbytků, jako je methoxylová skupina, 2-methoxyethoxylová skupina, tetrahydrofuran-2-yl-methoxylová skupina, tetrahydropyran-2-yl~methoxyiová skupina, allyloxylová skupina, benzyloxylová skupina a fenyloxylová skupina, zejména s výhodou jeden ze substituentů, jako je methoxylová skupina a 2-methoxyethoxylová skupina.

Jestliže Z je skupina NH, R(2) je s výhodou atom vodíku, alkylová skupina s l až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, zejména s výhodou atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina nebo cyklohexylová skupina. Skupina zejména velmi výhodných sloučenin obecného vzorce 1, kde Z je skupina NH, je tvořena sloučeninami ve kterých R(2) je atom vodíku nebo methylová skupina, jiná skupina je tvořena sloučeninami ve kterých R(2) je methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina nebo cyklohexylová skupina. Jestliže Z je atom kyslíku, R(2) je s výhodou alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku. Zejména výhodným významem pro R(2) je methylová skupina.

R(3) je s výhodou atom vodíku, methylová skupina nebo nesubstituovaná fenylová skupina, zejména s výhodou atom vodíku. R(4) je s výhodou atom vodíku.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, ve kterých jeden nebo více zbytků v nich obsažených má výhodné významy, kde veškeré kombinace definicí výhodných substituentů spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Také s ohledem na všechny výhodné sloučeniny obecného vzorce I, tento vynález zahrnuje všechny stereoizomemí formy a jejich směsi ve všech poměrech a jejich fyziologicky tolerovatelné sole. Rovněž z výhodných sloučenin, které jsou předmětem tohoto vynálezu jako takového, jsou vyloučeny sloučeniny, které byly vyloučeny výše z obecné definice sloučenin obecného vzorce I, vzdáním se nároků.

Tak, například, skupina výhodných sloučenin je tvořena sloučeninami obecného vzorce I, ve kterém Z je skupina NH, X je atom síry a R(2)je methylová skupina a ostatní zbytky mají obecné nebo výhodné významy uvedené výše, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsi ve všech poměrech ajejich fyziologicky tolerovatelné sole.

Skupina výhodných sloučenin je také tvořena sloučeninami obecného vzorce I, ve kterém Y je skupina-CH2-CH2-,

-9CZ 302943 B6 jeden ze zbytků A( 1), A(2) a A(3) je atom vodíku ostatní dva jsou stejné nebo různé zbytky vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru a trifluormethylovou skupinu,

R(2) je methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina nebo cyklohexylová skupina, R(3) a R(4) jsou atomy vodíku a R(l), X a Z mají obecné nebo výhodné významy uvedené výše, ve všech jejich stereoizomerních formách ajejich směsi ve všech poměrech ajejich fyziologicky tolerovatelné sole. Zejména výhodnou podskupinou jsou ty sloučeniny, které jsou tvořeny sloučeninami obecného vzorce I, ve kterém Z je skupina NH a/nebo X je atom síry. Zejména velmi výhodnou podskupinou jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R(2) je methylová skupina.

Skupinu velmi výhodných sloučenin tvoří, například, sloučeniny obecného vzorce lb

R(1)

R(2) ve kterém

X je atom kyslíku nebo atom síry,

R(l) je methoxylová skupina, 2-methoxyethoxylová skupina, tetrahydrofuran-2-yI-methoxylová skupina, tetrahydropyran-2-yl-methoxylová skupina, allyloxylová skupina, benzyloxylová skupina nebo fenyloxylová skupina,

R(2) je methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina nebo cyklohexylová skupina ve všech jejich stereo izomem ích formách ajejich směsi ve všech poměrech ajejich fyziologicky tolerovatelné sole.

Výhodným významem R(2) ve sloučeninách obecného vzorce lb je methylová skupina. Výhodným významem X ve sloučeninách obecného vzorce lb je atom síry. Velmi výhodná skupina sloučenin je tak tvořena sloučeninami obecného vzorce lb, ve kterých X je atom síry,

R(l)je methoxylová skupina, 2-methoxyethoxylová skupina, tetrahydrofuran-2-yl-methoxylová skupina, tetrahydropyran-2-yl-methoxylová skupina, allyloxylová skupina, benzyloxylová skupina nebo fenyloxylová skupina,

R(2) je methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina nebo cyklohexylová skupina, ve všech jejich stereo izomem ích formách ajejich směsi ve všech poměrech ajejich fyziologicky tolerovatelné sole, kde také v těchto sloučeninách R(2) je methylová skupina.

Vynález se také týká způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce I, které jsou vysvětleny níže a kterými se mohou připravit sloučeniny podle vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých X je atom síry a Z je skupina NH, to je benzensulfonylthiomočoviny obecného vzorce le

- 10CZ 302943 B6

ve kterém A(l), A(2), A(3), R(l), R(2), R(3), R(4) a Y mají význam uvedený výše se mohou připravit například reakcí benzensulfonamidu obecného vzorce III

ve kterém A(l), A(2), A(3), R(l), R(3), R(4) a Y mají význam uvedený výše, v inertním rozpouštědle nebo ředidle s bází a R(2) substituovaným isothiokyanátem obecného vzorce IV

R(2)-N=OS (IV), io ve kterém R(2) má význam uvedený výše. Vhodnými bázemi jsou, například, hydroxidy, hydridy, amidy nebo alkoxidy alkalických kovů nebo hydroxidy, hydridy, amidy nebo alkoxidy kovů alkalických zemin, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid vápenatý, amid sodný, amid draselný, amid vápenatý, methoxid sodný, ethoxid sodný, Zerc-butoxid draselný nebo kvartémí amonium hydroxidy. Reakce sloučeniny obecného vzorce ΪΙΙ s bází se nejprve provádí v separovaném stupni a nejprve vzniklá sůl obecného vzorce V

ve kterém A(l), A(2), A(3), R(l), R(3), R(4) a Y mají význam uvedený výše a M¹ je ion alkalického kovu, například sodíku nebo draslíku, nebo ekvivalent iontu kovu alkalické zeminy, napří20 klad hořčíku nebo vápníku nebo amoniový ion, který je inertní za reakčních podmínek, například kvartémí amoniový ion, přičemž tato sůl se případně může izolovat jako meziprodukt. Sůl obecného vzorce V se však může s výhodou připravovat in šitu ze sloučeniny obecného vzorce III a přímo se může nechat reagovat s isokyanátem obecného vzorce IV. Vhodnými inertními rozpouštědly pro reakci jsou, například, ethery, jako je tetrahydrofuran (THF), dioxan, ethylenglykoldimethylether (DME) nebo diglym, ketony, jako je aceton nebo butanon, nitrily, jako je acetonitril, nitrosloučeniny, jako je nitromethan, estery, jako je ethyl-acetát, amidy, jako je dimethylformamid (DMF) nebo N-methylpyrrolidon (NMP), hexamethylfosfortriamid (HMPT), sulfoxidy, jako je dimethyl sul foxid nebo uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xyleny. Dále jsou vhodné i vzájemné směsi těchto rozpouštědel. Reakce sloučenin obecného vzorce III a/nebo V se sloučeninou obecného vzorce IV se obvykle provádí při teplotách od teploty místnosti do 150 °C.

- 11 CZ 302943 B6

Sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém X je atom kyslíku a Z je skupina NH, to je benzensulfonylmočoviny, obecného vzorce Id

(Id), ve kterém A(l), A(2), A(3), R(l), R(2), R(3), R(4) a Y mají význam uvedený výše, se mohou připravit například reakcí analogickou k syntéze derivátů thíomočoviny obecného vzorce Ic popsané výše. Benzensulfonamidy obecného vzorce III a/nebo jejich sole obecného vzorce V se nechají reagovat v inertním rozpouštědle nebo ředidle s bází a isokyanátem substituovaným skupinou R(2), obecného vzorce VI

R(2ý-N=C=O (IV), ve kterém R(2) má význam uvedený výše. Objasnění reakce s isothiokyanátem, uvedené výše, se odpovídajícím způsobem aplikuje na reakci s isokyanátem.

Benzensulfonylmočoviny obecného vzorce Id se mohou také připravit z benzensulfonamidů obecného vzorce III a/nebo jejich solí obecného vzorce V reakcí s R(2)-substituovanými 2,2,2trichloracetamidy obecného vzorce VII

CI₃C-CO-NH-R(2) (VII), ve kterém R(2) má význam uvedený výše, v přítomnosti báze v inertním vysoko vroucím rozpouštědle, jako je dimethylsulfoxid.

Benzensulfonylmočoviny obecného vzorce Id se mohou také připravit zodpovídajících benzensulfonylthiomočovin obecného vzorce Ic konverzní reakcí (desulfurací). Náhrada atomu síry v thiomočovínové skupině se může provést, například použitím oxidů nebo solí těžkých kovů nebo použitím oxidačních činidel, jako je peroxid vodíku, peroxid sodný nebo kyselina dusitá.

Benzensulfonylmočoviny a benzen sul fonylthiomočov i ny obecných vzorců Id a Ic se mohou také připravit reakcí aminů obecného vzorce R(2)-NH₃ s benzensulfonyl-isokyanáty a benzensulfonylisothiokyanáty obecného vzorce VIII

(VIII), ve kterém A(l), A(2), A(3), R(l), R(3), R(4) a Y mají význam uvedený výše a X je atom kyslíku nebo atom síry. Sulfonylísokyanáty obecného vzorce VIII (X je atom kyslíku) se mohou připravit z benzensulfonamidů obecného vzorce III, běžně známými metodami, například použitím fosgenu. Sulfonylisothiokyanáty obecného vzorce VIII (X je atom síry) se mohou připravit reakcí sutfonamidu obecného vzorce III s hydroxidy alkalických kovů a sulfidem uhličitým v organickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, dimethylsulfoxid nebo N-methylpyrrolidon. Sůl

- 12 CZ 302943 B6 sulfonyldithiokarbamové kyseliny s dvěma ekvivalenty alkalického kovu, získaná v tomto případě, se pak nechá reagovat v inertním organickém rozpouštědle s mírným přebytkem fosgenu nebo náhradou fosgenu, jako je trifosgen nebo esterem chlormravenčí kyseliny (2 ekvivalenty) nebo s thionylchloridem. Roztok získaného sulfonyliso(thio)kyanátu se přímo nechá reagovat s příslušným substituovaným aminem obecného vzorce R(2)-NH₂ nebo jestliže se mají připravit sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R(2) je atom vodíku, provede se reakce s amoniakem.

Analogicky, vycházeje z benzensulfonyl-iso(thio)kyanátů obecného vzorce VIII, mohou se přidáním alkoholů vzorce R(2)-OH připravit sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z je atom kyslíku, to je deriváty benzensulfonylmočoviny obecného vzorce Ie

bylo uvedeno, R(2) není atom vodíku a X je atom kyslíku nebo atom síry. Sloučeniny obecného vzorce le se mohou také připravit, například, analogicky k syntézám popsaným výše, reakcí benzensulfonamidů obecného vzorce III a/nebo jejich solí obecného vzorce V v inertním organickém rozpouštědle, například ve vy soko-v roučím etheru, s reaktivním derivátem kyseliny uhličité, například s estery kyseliny chlormravenčí obecného vzorce Cl-CO-OR(2) nebo diestery kyseliny pyrouhličité vzorce (R(2)O-C(=O)₂O. Vycházeje ze sloučenin obecného vzorce le ve kterém X je atom kyslíku, se sloučeniny obecného vzorce Id mohou připravit reakcí příslušného aminu obecného vzorce R(2)-NH₂ v inertním vysokovroucím rozpouštědle, například toluenu, při teplotě varu použitého rozpouštědla.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X je kyanoiminoskupina =N-CN se mohou připravit například reakcí N-kyano iminokarbonátú vzorce NC-N=C(O-C₆H₅)₂ s benzensulfonamidem obecného vzorce III a/nebo jeho soli obecného vzorce V v přítomnosti báze a pak reakcí takto, jako meziprodukt získané, N-kyano-O-fenylbenzensulfonyl-isomočoviny s aminem vzorce R(2)-NH2.

Benzensulfonamidy obecného vzorce III, jako výchozí sloučeniny pro výše uvedené postupy pro syntézu benzensulfonyl(thio)močovin obecného vzorce I, se mohou připravit známými metodami popsanými v literatuře, například ve standardních kompendiích, jako je Houben-Weyl, Methoden der Organsichen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg Thíeme Verlag, Stuttgart, a Organic Reactions, John Wiley&Sons, lne., New York a také v patentových dokumentech uvedených výše a v případě potřeby s vhodnou adaptací reakčních podmínek, jak je známé odborníkům v oboru. Rovněž tak se mohou použít syntetické varianty, které jsou známé, ale které zde nebudou zmiňovány detailněji. Při syntézách je také vhodné chránit na určitou dobu funkční skupiny, které by jinak reagovaly nežádoucím způsobem nebo které by vedly k vedlejším reakcím, chránícími skupinami neboje použít ve formě prekurzorových skupin, které se převedou na požadované skupiny později. Strategie tohoto typu jsou známé odborníkům v oboru. Výchozí sloučeniny případně mohou také vznikat in šitu a tímto způsobem se neizolují z reakční směsi, ale ihned reagují dále.

-13CZ 302943 B6 (XX),

Tak, například, p-substituované benzenové deriváty obecného vzorce IX

R(0)

H₂N ve kterém Y má význam uvedený výše a R(0) je, například alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, atom bromu nebo nitroskupina, se může nechat reagovat s anhydridem trifluoroctové kyseliny v přítomnosti pyridinu v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran a získá se sloučenina obecného vzorce X

(X), ve kterém Y a R(0) mají význam uvedený výše.

io Použitím sloučenin obecného vzorce X, ve kterém R(0) je nitroskupina, jako výchozí materiál, je možné redukcí nitroskupiny redukčním činidlem, jako je například SnCl2x2H₂O v inertním organickém rozpouštědle, jako je ethyl-acetát, diazotací vzniklé aminoskupiny a následnou reakcí jako meziprodukt vzniklé diazosloučeniny běžně známým způsobem, jako je například postup popsaný v Larock, Comprehensive Organic Transformations VCH, 1989, například reakcí s jodidem draselným pro přípravu sloučenin jodu, a získá se tak p—halogenem substituované sloučeniny obecného vzorce XI

O ve kterém Y má význam uvedený výše a Hal je atom halogenu.

Sloučeniny obecného vzorce XI a sloučeniny obecného vzorce X, ve kterých R(0) je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom bromu, které dohromady mohou být označeny jako sloučeniny obecného vzorce XII

O ve kterém Y má význam uvedený výše a R(la) je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, 25 alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu, se mohou převést známým způsobem na benzensulfonamidy obecného vzorce XIII

- 14CZ 302943 B6

CF

N

(XIII), ve kterém Y a R(la) mají význam uvedený výše. Sulfonamidy obecného vzorce XIII se mohou připravit ze sloučenin obecného vzorce XII v jednom, dvou nebo více stupních. Zejména jsou výhodné postupy, ve kterých acylamíny obecného vzorce XII se nejprve převedou na 2,5-substituované benzensulfonové kyseliny nebo jejich deriváty, jako jsou například sulfbnylhalogenidy, elektrofilními reakční mi činidly v přítomnosti nebo bez přítomnosti inertních rozpouštědel při teplotách -20 až 120 °C, s výhodou od 0 do 100 °C. Za tímto účelem je možno provádět, například sulfonace kyselinou sírovou nebo dýmavou kyselinou sírovou, halogensulfonace halogensulfonovými kyselinami, jako je kyselina chlorsulfonová, reakce s sulfurylhalogenidem v přítomnosti bezvodého halogenidu kovu a následnými oxidacemi prováděnými běžně známým postupem se získají sulfonylchloridy. Jestliže kyseliny sulfonové jsou primárními reakčními produkty, mohou se tyto převést na halogenidy sulfonových kyselin přímo běžně známými postupy reakcí s halogenidy kyselin, jako jsou například halogenidy fosforité, halogenidy fosforečné, thionylhalogenidy nebo oxalylhalogenidy, nebo po reakci s aminy, jako jsou například triethylamin nebo pyridin, nebo hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo reakční činidla, které vytvářejí tyto bazické sloučeniny in šitu. Deriváty sulfonové kyseliny se převádějí na sulfonamidy obecného vzorce XIII způsobem běžně známým z literatury. S výhodou se chloridy sulfonových kyselin nechají reagovat s vodným amoniakem v inertním rozpouštědle, například acetonu pří teplotách od 0 do 100 °C,

Při přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R(l) je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu, se sloučeniny obecného vzorce XIII mohou převést reakcí s kyselinou, například s kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou sírovou, případně s přídavkem polárního organického rozpouštědla, jako je methanol nebo ethanol při teplotě od 0 °C až do teploty varu rozpouštědla, na sloučeniny obecného vzorce XIV

(XIV), ve kterém R(la) je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu a Y má význam uvedený výše. Při přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R( 1) znamená ostatní výše zmíněné zbytky, se sulfonamidová skupina ve vhodných sloučeninách nejprve dočasně chrání převedením na N-(N,N-dimethylaminotnethvlen)sulfonamidovou skupinu. Například, vycházeje ze sloučeniny obecného vzorce XIII se dimethylaminomethylenová sloučenina obecného vzorce XV

CF

(XV),

- 15CZ 302943 B6 ve kterém Y má význam uvedený výše a R(lb) je aíkoxylová skupina, atom bromu nebo atom jodu, může připravit reakcí sloučenin obecného vzorce XIII, například sN,N-dimethylformamid-dimethylacetalem nebo reakcí s N,N-di methy Iformamidem v přítomnosti dehydratačního činidla, jako je thionylchlorid, fosforoxychlorid nebo chlorid fosforečný. Sloučeniny obecného vzorce XV, ve kterém R(lb) je aíkoxylová skupina se mohou pak převést štěpením etheru na fenoly obecného vzorce XVI

(XVI), ve kterém Y má význam uvedený výše. Toto štěpení etheru se provádí, například reakcí methoxysloučeniny obecného vzorce XV s kyselinami nebo Lewisovými kyselinami, jako je fluorid boritý, chlorid boritý, bromid boritý nebo chlorid hlinitý ajejich etheráty, svýhodou reakcí s bromidem boritým v inertním rozpouštědle, jako je methy lenchlorid.

Takto získané fenoly obecného vzorce XVI se mohou převést na sloučeniny obecného vzorce XVII

CF

(XVII), ve kterém Y má výše uvedený význam a R(lc) je jeden ze zbytků -O-alkyl-E(l)-alkyl~D(l) s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, -O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, který je substituován kyslíkatým heterocyklem, -O-alkenylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, Ό-alkyíťenv lová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo -O-fenylová skupina. Tato konverze se provádí -O-alkylací fenolů obecného vzorce XVI použitím příslušně substituovaných halogen sloučenin, například jodidů nebo bromidů nebo příslušně substituovaných esterů sulfonové kyseliny, jako jsou mesyláty, tosyláty nebo tri fluormethyl sulfonáty. Tak, například, reakcí s 2bromethyl methyletherem nebo benzylbromidem se získají sloučeniny obecného vzorce I ve kterých R(l) je 2-methoxyethoxylová skupina nebo benzyloxylová skupina. O-alkylace se obecně provádí běžně známými postupy v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle při teplotách od 0 °C do teploty varu použitého rozpouštědla. Příprava sloučenin obecného vzorce XVII ve kterém R(lc) je -O-fenylová skupina se provádí O-arylací fenolů obecného vzorce XVI použitím fenylboronových kyselin nebo substituovaných 4-methoxyfenylboronových kyselin v přítomnosti měďnatých katalyzátorů, například octanu měďnatého, například postupem analogickým reakcím popsaným v Tetrahedron Lett. 39 (1998), 2937.

Vycházeje ze sloučenin obecného vzorce XV, ve kterém R(lb) je atom bromu nebo atom jodu se získají sloučeniny obecného vzorce XVIII

CR v

N(XVIII),

- 16CZ 302943 B6 ve kterém Y má význam uvedený výše a R(ld) je jedním ze zbytků jako je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina, alkenylová skupina s 2 až 5 atomy uhlíku, heteroarylová skupina, -S(O)m-fenylová skupina nebo -S(O)_m-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku. Tato konverze se sloučeniny obecného vzorce XVIII se provádí použitím palladiem kata lyžované

Suzuki ho kopu lační reakce s arylboronovými kyselinami, například fenylboronovou kyselinou, 4-methoxyfenylboronovou kyselinou nebo 4—methylthiofenylboronovou kyselinou, nebo s heteroarylboronovými kyselinami, například thienylboronovou kyselinou nebo použitím Stilleho kopulace s tri alky 1-ciničitany, například s tributylstannylfuranem, trimethylstannylpyridinem nebo ethynyltributylciničitanem. Suzukiho kopulační reakce se provádí v přítomnosti octanu io palladnatého a trifenylfosfinu nebo tetrakis(trifenylfosfm)palladia a báze, jako je například uhličitan česný nebo uhličitan draselný, přičemž odpovídající reakce jsou popsány v literatuře. Stilleho kopulace se provádí analogicky podle postupů popsaných v literatuře za použití bis(trifenylfosfinjpalladium chloridu jako katalyzátoru. Příprava vhodných ciničitanů je popsána, například, v Tetrahedron 49 (1993), 3325. Příprava sloučenin obecného vzorce XVIII, ve kterém

R(1d)je alkylová skupina se provádí palladiem katalyzovanou Nikisho-Kumada kopulací sloučenin obecného vzorce XV, ve kterém R(lb) je atom jodu s příslušnou organozinečnatým derivátem v přítomnosti 1 ,l'-bis(difenylfosfin)ferocenu, octanu palladnatého ajodidu měďnatého jako katalyzátorů, přičemž odpovídající kopulační reakce jsou popsány v Synlett 1996,473.

Sloučeniny obecného vzorce XVIII, ve kterém R(ld) je -S-fenylová skupina nebo -S-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku se může připravit postupy popsanými v literatuře použitím nukleofilní substituční reakcí katalyzovanou jodidem měďným ze sloučeniny obecného vzorce XV, ve kterém R(lb) je atom jodu a použitím sodné soli odpovídajícím merkaptanu. Takto zavedená thioethanová skupina a také thioetherova skupina vjiné poloze molekuly obecného vzorce I se může oxidovat na sulfoxidovou skupinu nebo na sulfonovou skupinu běžně známými postupy, například použitím perkyseliny, jako je m-chlorperbenzoová kyselina.

Následné odstraňování dimethylaminomethylenové skupiny a/nebo trifluoracetylové skupiny sloužících jako chránící skupiny pro sulfonamidovou skupinu nebo aminoskupinu respektive, ze sloučenin obecného vzorce XVII a XVIII pak vede k odpovídajícím sloučeninám obsahujícím ITN-Y skupinu a tTN-SO? skupinu, které jsou reprezentovány spolu se sloučeninami obecného vzorce XIV obecným vzorcem XIX

(XIX) ve kterém Y a R(l) mají význam uvedený výše pro sloučeniny obecného vzorce I. Toto odstraňování chránících skupin se může provádět buď za bazických, nebo za kyselých podmínek. S výhodou se provádí reakcí sloučenin obecných vzorců XVII a XVIII ve vhodném rozpouštědle, například alkoholu s kyselinami, například kyselinou chlorovodíkovou.

Benzensulfonamidy obecného vzorce XIX se pak nechají reagovat s kyselinou cinnamovou za vzniku cinnamoylaminoalkylem substituovaných benzensulfonamidů obecného vzorce III. Obecně se tato acylace provádí nejprve převedením příslušné cinnamové kyseliny na reaktivní derivát, například reakcí kyseliny cinnamové s karbonylbisimidazolem v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, dioxan nebo d imethyl formám i d a následnou reakcí s aminem obecného vzorce XIX, případně v přítomnosti báze, jako je triethylamin nebo pyridin. Reaktivní deriváty cinnamové kyseliny, které se mohou použít, jsou také halogenidy kyseliny cinnamové nebo anhydridy kyseliny cinnamové. Reakce se v tomto případě provádí při teplotách od 0 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, zejména s výhodou při teplotě místnosti. Acylace aminů obecného vzorce XIX kyselinou cinnamovou se také může provádět, například, použitím

- 17CZ 302943 B6

Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodi imidu, O-{[kyano(ethoxykarbonyl)methylen]amino}-l, i ,3,3-tetramethyluronium tetrafluorborátu (TOTO) nebo 1-benzotriazolyloxytripyrrolidinofosfonium hexafluorofosfátu (PyBOP).

Popsané stupně pro přípravu sloučenin obecného vzorce I se mohou také provádět v jiných pořadích. V závislosti na substituentech které mají být zavedeny v jednotlivých stupních, může být jedna nebo více variant výhodnější. Tak, například, při přípravě sloučenin obecného vzorce III, ve kterém R(l) je jeden ze zbytků alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina, alkenylová skupina s 2 až 5 atomy uhlíku, alkynylová skupina s 2 až 5 atomy uhlíku, heteroarylová skupina -S(O)_m-fenylová skupina nebo -S(O)_m-al kýlová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku se může provádět tak, že se sloučenina obecného vzorce XIV, ve kterém R(ta) je atom bromu nebo jodu nejprve převede kopulací s derivátem cinnamové kyseliny, popsané výše a dočasně chráněnou sulfonamidovou skupinou, na sloučeninu obecného vzorce XX

(XX), ve kterém A(l), A(2), A(3), R(3), R(4) a Y mají význam uvedený ve vzorci 1 a Hal¹ je atom jodu nebo bromu. Vycházeje ze sloučeniny obecného vzorce XX je pak použitím Suzuki, Stílle nebo Nikishi-Kumada kopulací, popsaných výše, s příslušnými kopulačními komponentami, popsanými výše, možno připravit sloučeniny obecného vzorce XXI,

(XXI), ve kterém A(l), A(2), A(3), R(ld), R(3), R(4) a Y mají význam uvedený výše. Sloučeniny obecného vzorce XXI se pak mohou převést na sloučeniny obecného vzorce III odstraněním chránící skupiny na sulfonamidové skupině, postupem popsaným výše.

Sloučeniny obecného vzorce I inhibují draslíkové kanálky citlivé na ATP a ovlivňují akční potenciál buněk, zejména buněk srdečního svalu. Zejména mají normalizační účinek na rušivý akční potenciál, jaký je například přítomný při ischemiích ajsou vhodné, například, pro léčení a profylaxi poruch kardiovaskulárního systému, zejména arytmií ajejich následků, například ventrikulámí fibrilace. Aktivita sloučenin obecného vzorce I může být prokázána na modelu popsaném níže, při kterém doba akčního potenciálu se stanoví na papi lamím svalu morčat.

Kromě účinku na draslíkové kanálky citlivé na ATP v buňkách srdečního svalu, mají sloučeniny obecného vzorce I také účinek na periferní a/nebo centrální autonomní nervový systém. Zejména ovlivňují draslíkové kanálky citlivé na ATP vagového nervového systému a mají stimulační účinek na vagový nervový systém, zejména stimulační účinek na vagový nervový systém srdce inhibici draslíkových kanálků citlivých na ATP v srdečním nervu.

V ideálním případě existuje optimální spolupráce adaptovaná na určitou situaci, mezi vagovým (nebo parasympatickým) nervovým systémem (=tlumivým nervovým systémem) a sympatickým nervovým systémem (=stimu lačním nervovým systémem). V případě nemoci však tato spolu- 18 CZ 302943 B6 práce může být narušena a mohou nastat poruchy autonomního nervového systému, to je, dojde k nerovnováze mezi aktivitou vagového nervového systému a aktivitou sympatického nervového systému. Jako sympatovagová nerovnováha se rozumí obecně hyperaktivita nebo hyperfunkce sympatického (=stimulačního) nervového systému a/nebo snížená funkce nebo hypofunkce vagového (=tlumivého) nervového systému, přičemž obě části nervového systému se mohou vzájemně ovlivňovat. Zejména je známo, že hypofunkce vagového systému může vést k hyperfunkci sympatického systému. Pro vyvarování se poškození buněk nebo tělesných orgánů překročením biologických nebo biochemických procesů, které byly stimulovány příliš vysokou aktivitou sympatického nervového systému, je proto v těchto případech nutné vyrovnat nerovnoio váhu sympatovagového systému, například obnovením normální vagové aktivity ošetřením vagové disfunkce nebo hypofunkce. Příklady onemocnění, při kterých eliminace škodlivé sympatovagové nerovnováhy léčením vagové dysfunkce jsou možné, jsou organické srdeční choroby, například koronární srdeční onemocnění, srdeční nedostatečnost a kardiomyopatie. Zdravotní poškození, které jsou následkem nerovnováhy autonomního nervového systému, v případě kdy dysfunkce se týká srdce, jsou například oslabení myokardiální kontrakční síly a smrtelné srdeční arytmie. Význam autonomního nervového systému pro náhlé srdeční úmrtí při srdečních onemocněních byl popsán, například, v práci P. J. Schwartz (The ATRAMI prospective study:imp1ications for risk stratification after myocardial infraction, Cardiatic Electrophysiology Review 1998, 2, 38 až 40) nebo T. Kinugawa aj. (Altered vagal and sympathetic control of heart rate in left ventricular dysfunction and heart failure, Am. J. Physiol. 1995, 37 R310 až 316). Experimentální studie s elektrickou stimulací srdečního vagového nervu nebo stimulací analogy vagového přenašeče acetylcholinu, například carbacholem, potvrdily protektivní účinek vagové aktivace na smrtelné srdeční arytmie (viz např. E. Vanoli aj., Vagal stimulation and prevention of sudden death in conscious dogs with healed myocardial infarction, Circ. Res. 1991, 68(5), 1471 až 1481).

Sympatovagová nerovnováha může také vzniknout, například, jako následek metabolických poruch, například diabetes mellitus (viz, například, A. J. Burger aj., Short- and long-term reproducibility of heart rate variability in patients with long standing type I diabetes mellitus,

Am. J. CardioL, 1997, 80, 1198 až 1202). Hypofunkce vagového systému může také dočasně vzniknout, například v případě kyslíkové nedostatečnosti, například kyslíkové nedostatečnosti srdce, která vede k nedostatečné sekreci vagových neurotransmiterů, například acetylcholinu.

Vzhledem k překvapující schopnosti sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I odstranit hypo35 funkci vagového systému nebo znovu obnovit normální vagovou aktivitu, nabízejí tyto sloučeniny účinnou možnost eliminovat nebo preventivně zabraňovat poruchám autonomního nervového systému, zejména v srdci a jeho následkům, například při stavech onemocnění uvedených výše. Účinek sloučenin obecného vzorce I při potlačování poruch autonomního nervového systému, zejména vagových poruch srdce, je možno demonstrovat, například, na modelu chloroformem indukované ventrikulámí fibrilace u myší, jak je popsáno dále.

Výše uvedené a následující údaje týkající se biologického účinku na draslíkové kanálky citlivé na ATP v srdci a na autonomní nervový systém a použití sloučenin obecného vzorce I se nejen týkají výše definovaných sloučenin, které jako takové jsou předmětem tohoto vynálezu, ale také sloučenin obecného vzorce I, ve kterých současně X je atom kyslíku, Z je skupina NH, R(l) je atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo -O-alkýlová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a R(2) je alkylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku a jejich fyziologicky tolerovatelných solí a profarmak, to je také sloučenin, které byly vyloučeny dementováním ve výše uvedené definici sloučenin, ale které podobně, s překva50 pěním, mají účinek na autonomní nervový systém, zejména na srdce, a které mohou odstraňovat vagové poruchy. Pokud není uvedeno jinak, ve výše uvedených a následujících formulacích týkajících se biologické účinnosti a použití, rozumí se, že jako sloučeniny obecného vzorce I jsou výslovně míněny také sloučeniny, které byly výše vyloučeny dementováním. Výše uvedené vysvětlení s ohledem na sloučeniny jako takové, například s ohledem na výhodné významy zbytků se odpovídajícím způsobem týká všech sloučenin obecného vzorce Ϊ, jak je zde míněno.

- 19CZ 302943 B6

Jako zejména výhodné skupiny sloučenin s ohledem na biologický účinek a použití, se navíc ktěm sloučeninám obecného vzorce I včetně sloučenin ve kterých současně X je atom kyslíku, Z je skupina NH, R(l) je atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo -Oalkylová skupina a R(2) je alkylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku a jejich fyziologicky tolerovatelných solí, je možno se zmínit o sloučeninách ve kterých R(2) je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, zejména methylová skupina a/nebo X je atom síry.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky tolerovatelné sole se mohou použít jako samostatná farmaceutika nebo ve směsích s jinými, nebo ve formě farmaceutických prostředků pro zvířata, s výhodou pro savce a zejména pro lidi. Savci u kterých se sloučeniny obecného vzorce mohou použít, nebo se kterými je možno provádět testy jsou, například, opice, psi, myši, krysy, králíci, morčata, kočky a větší domácí zvířata, jako jsou například skot nebo prasata. Vynález se proto také týká sloučenin obecného vzorce I, bez sloučenin ve kterých současně X je atom kyslíku, Z je skupina NH, R(l) je atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo -O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a R(2) je alkylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku a jejich fyziologicky tolerovatelných solí a jejich profarmak pro použití jako léků. Vynález se také týká farmaceutických prostředků (nebo farmaceutických směsí), které obsahují jako aktivní složku účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I, bez sloučenin, ve kterých současně X je atom kyslíku, Z je skupina NH, R(l) je atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo -O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a R(2) je alkylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku ajejich fyziologicky tolerovatelných solí a/nebo jejich profarmak, a farmaceuticky použitelný nosič, to je jeden nebo více farmaceuticky neškodných nosičů nebo přísad.

Farmaceutické prostředky mohou být určeny pro enterální nebo parenterální použití a běžně obsahují od asi 0,5 do asi 90 procent hmotnostních sloučeniny obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky tolerovatelné soli. Množství aktivní sloučeniny obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky tolerovatelné soli ve farmaceutickém prostředku je obecně od asi 0,2 do asi 1000 mg, s výhodou od asi 1 do asi 500 mg. Farmaceutické prostředky se mohou připravovat běžně známými postupy. Při jejich přípravě se sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky tolerovatelné sole smísí s jedním nebo s více pevnými nebo kapalnými nosiči a/nebo přísadami a je-li to zapotřebí sjiným léčivem, například kardiovaskulárně aktivním léčivem, jako jsou například antagonisty vápníku, ACE inhibitory nebo β-blokátory, a zpracují se na vhodnou dávkovou formu a aplikační formu, která se pak může použít jako léčivo v lidské medicíně nebo veterinární medicíně.

Jako vhodné vehikulum se používají organické nebo anorganické látky, například pro enterální (například orální nebo rektální) aplikaci nebo pro parenterální aplikaci (například intravenózní, intramuskulámí nebo subkutánní nebo infuzní) nebo pro topickou nebo perkutánní aplikace a které nereagují se sloučeninami vzorce I žádným nežádoucím způsobem. Jako příklady je možno uvést vodu, rostlinné oleje, vosky, alkoholy, jako je ethanol, propandiol nebo benzylalkohol, glycerol, polyoly, polyethylenglykoly, polypropylenglykoly, glycerol-triacetát, želatinu, sacharidy, jako je laktoza nebo škrob, kyselinu stearovou a její sole, jako je stearát hořečnatý, talek, lanolin, vazelínu nebo směsi vehikul, jako jsou směsi vody s alkoholy. Pro orální a rektální aplikaci se jako výhodné farmaceutické formy používají tablety, tenkým povlakem povlečené tablety, cukrem povlečené tablety, granule, tvrdé nebo měkké želatinové kapsle, čípky, roztoky, s výhodou olejové, alkoholické nebo vodné roztoky, sirupy, šťávy nebo kapky a dále suspenze nebo emulze. Pro topickou aplikaci se zejména používají krémy, pasty, omyvadla, gely spreje, pěny, aerosoly, roztoky nebo prášky. Jako rozpouštědla se mohou použít, například, voda nebo alkoholy, jako je ethanol, isopropanol nebo 1,2-propandiol nebo jejich vzájemné směsi nebo směsi s vodou. Sloučeniny obecného vzorce I ajejich fyziologicky tolerovatelné sole se mohou také lyofilizovat a získané lyofilizázy se mohou použít, napřík*lad, pro přípravu injekčních preparátů. Rovněž tak jsou možné lipozomální preparáty, zejména pro topickou aplikaci. Příklady

-20CZ 302943 B6 přísad (nebo additiv), které mohou být přítomné ve farmaceutických preparátech a které je možno zmínit jsou mazadla, konzervační prostředky, zahušťovadla, stabilizační činidla, desintegrační látky, smáčedla, látky pro dosažení depotního účinku, emulgátory, sole (například pro dosažení osmotického tlaku), pufrovací látky, barviva, chuťové a aromatizační látky. Farmaceutické preparáty mohou také, v případě potřeby, obsahovat jednu nebo více dalších aktivních sloučenin nebo jeden nebo více vitaminů.

Vzhledem ke schopnosti sloučenin obecného vzorce I inhibovat draslíkové kanálky citlivé na ATP, zejména v srdci a/nebo eliminovat neadekvátní funkci vagového nervového systému nebo io dysfunkci autonomního nervového systému, zejména v srdci, jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky tolerovatelné sole a profarmaka cennými látkami pro léčení a profylaxi nejen jako antiarytmika pro kontrolu a prevenci následků arytmii, ale také pro léčení a profylaxi jiných nemocí a poruch kardiovaskulárního systému. Jako příklady nemocí tohoto typuje možno uvést srdeční nedostatečnost, kardiomyopatii, srdeční hypertroťii, koronární srdeční nemoci, angínu pektoris, ischemie, vagovou dysfunkci srdce nebo, například, vagovou dysfunkci srdce u diabetes mellitus. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou obecně použít pro léčení nebo profylaxi nemocí spojených s dysfunkcí autonomního nervového systému nebo hypofunkcí nebo dysfunkcí vagového nervového systému, zejména srdce nebo dysfunkcí tohoto typu nebo pro které léčení nebo profylaxe zvýšení nebo normalizace aktivity vagového systému je žádoucí.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také použít při dysfunkci autonomního nervového systému, zejména vagové dysfunkci v srdci, která vzniká následkem metabolických poruch, jako je například diabetes mellitus.

Sloučeniny obecného vzorce I se především používají jako antiarytmické prostředky pro léčení arytmii velmi různého původu a zejména pro prevenci náhlého srdečního úmrtí způsobeného arytmii. Příklady arytmických poruch srdce jsou supraventrikulární arvtmie, jako je například sinová tachykardie, předsíňové chvění nebo paroxysmální supraventrikulární tachykardie nebo ventrikulární arytmie, jako je ventrikulámí extrasystola, ale zejména život ohrožující ventrikulámí tachykardie nebo především nebezpečné ventrikulámí fibrilace. Sloučeniny obecného vzorce I jsou zejména vhodné pro ty případy, kdy arytmie je následkem zúžení koronárních cév, které například vznikají při angíně pektoris nebo během akutního srdečního infarktu nebo jako chronický následek srdečního infarktu. Sloučeniny jsou tedy zejména vhodné pro poinfarktové pacienty pro prevenci náhlého srdečního úmrtí. Dalšími syndromy ve kterých arytmie tohoto typu a/nebo náhlé srdeční úmrtí následkem arytmie hrají roli jsou například srdeční nedostatečnost nebo srdeční hypertrofie následkem chronicky zvýšeného krevního tlaku.

Navíc sloučeniny obecného vzorce I jsou schopné pozitivně ovlivnit sníženou kontraktílitu srdce a zeslabenou kontrakční sílu myokardu. To může být onemocnění spojené s poklesem srdeční kontraktility, jako je, například u srdeční nedostatečnosti, ale také v akutních případech jako je srdeční selhání následkem šoku.

Obecně, sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky tolerovatelné sole jsou vhodné pro zlepšení funkce srdce. Zejména při transplantaci srdce, pod vlivem sloučenin obecného vzorce I může srdce po provedení operace nabýt svoji schopnost rychleji a spolehlivěji. Totéž se týká operací srdce při nichž je nutné dočasně zastavit srdeční aktivitu použitím kardioplegických roztoků.

Na základě faktu, že sloučeniny obecného vzorce I mají kromě přímého účinku na srdce, to je účinku na akční potenciál srdečních svalových buněk, také nepřímý účinek na nervový systém srdce, nebo na část nervového systému působícího na srdce, mohou snižovat nebo preventivně bránit nežádoucím následkům na srdce, které jsou přítomny ve vlastních stadiích onemocnění a které pocházejí z nervového systému nebojsou zprostředkovávány nervovým systémem. Je tak možno snížit nebo zabránit dalšímu poškození zdraví, jako je zeslabení kontrakční síly myokardu nebo v některých případech smrtelným srdečním arytmiím, jako je ventrikulámí fibrilace. Elimi55 nací nebo snížením dysfunkcí autonomního nervového systému, sloučeniny obecného vzorce I

-21 CZ 302943 B6 způsobují, že zeslabená kontrakční síla myokardu se znovu normalizuje a srdeční arytmie, která by mohla vést k náhlému srdečnímu úmrtí přestane existovat. Výběrem sloučenin obecného vzorce 1, které mají vhodné profily s ohledem na přímý účinek na srdce (= přímý účinek na akční potenciál buněk srdečního svalu a následkem toho přímý účinek na kontrakční síly a přímý antiarytmický účinek), na jedné straně a na účinek na srdeční nervy na straně druhé, je možné zejména účinným způsobem pomocí těchto sloučenin vhodně ovlivnit srdeční nemoci. V závislosti na syndromu, je možno také s výhodou v těch případech použít sloučeniny obecného vzorce I, které mají relativně nízký přímý účinek na srdce a tím způsobem, například mají relativně nízký přímý efekt na kontrakční sílu srdce nebo úpravu arytmií, ale které mohou zlepšit nebo normalizovat kontrakční síly myokardu nebo srdečního rytmu působením na autonomní nervový systém.

Předložený vynález se proto také týká použití sloučenin obecného vzorce I, ve kterých současně X je atom kyslíku, Z je skupina NH, R(l) je atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo -O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a R(2) je alkylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku ajejich fyziologicky tolerovatelných solí a profarmak, pro léčení a profylakci syndromů uvedených výše ajejich použití pro přípravu farmaceutických prostředků pro terapii nebo profylakci výše uvedených syndromů. Ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterých současně X je atom kyslíku, Z je skupina NH, R(l) je atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo -O-alkylová skupina s l až 4 atomy uhlíku a R(2) je alkylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku jsou výhodné pro léčení a profylakci syndromů uvedených výše a pro přípravu farmaceutických prostředků pro léčení a profylakci syndromů uvedených výše ty sloučeniny, které mají slabý účinek na hladinu cukru v krvi.

Dávky sloučenin obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky tolerovatelných solí závisí, jako je obvyklé, na okolnostech příslušného individuálního případu a jsou upravovány odborníkem v oboru podle obvyklých pravidel a postupů. Závisí, například, jakým způsobem je sloučenina obecného vzorce I aplikována, na jejím účinku a na délce působení, na typu a vážnosti individuálního syndromu, na pohlaví, věku, hmotnosti a individuální vnímavosti člověka nebo zvířete, které mají být léčeny, na tom zdaje léčení akutní nebo profylaktické a zda se kromě sloučenin obecného vzorce 1 aplikují ještě další aktivní sloučeniny. Běžně, v případě aplikace dospělému člověku o hmotnosti asi 75 kg, je potřebná dávka od asi 0,1 do asi 100 mg na kg za den, s výhodou od asi 1 do asi 10 mg na kg za den (v každém případě v mg na kg tělesné hmotnosti). Denní dávka se může aplikovat ve formě orální nebo parenterální individuální dávky nebo se může rozdělit do několika, například dvou, tří nebo čtyř individuálních dávek. Aplikace se může také provádět kontinuálně. Zejména v akutních případech kdy se léčí srdeční arytmie, například na jednotce intensivní péče, může být výhodná parenterální aplikace, například injekcí nebo intravenózní kontinuální infuzí. Výhodné dávkové rozmezí v kritických situacích je pak o asi 1 do asi 100 mg na kg tělesné hmotnosti za den. Je-li to vhodné, pak v závislosti na individuálních reakcích, může být nutné tyto uvedené dávky měnit jak směrem nahoru, tak dolů.

Kromě použití farmaceuticky aktivních sloučenin v lidské medicíně a veterinární medicíně se sloučeniny obecného vzorce I mohou také použít, například, jako pomocné látky pro biochemický výzkum nebo jako vědecký prostředek pro studium zda příslušný efekt na iontové kanálky byl dosažen, nebo pro izolaci nebo charakterizaci draslíkových kanálků. Mohou se také použít pro diagnostické účely, například při in-vitro diagnózách buněčných vzorků nebo vzorků tkání. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich sole se mohou dále použít jako chemické meziprodukty pro přípravu dalších farmaceuticky aktivních sloučenin.

Předmětem tohoto vynálezu jsou také určité cinnamoylaminoalkylem substituované benzensulfonylmočoviny jako takové, které byly vyloučeny dementováním z výše definovaných sloučenin obecného vzorce I, které jsou jako takové předmětem předloženého vynálezu, ale které nejsou přesně nárokovány v předcházejícím stavu techniky a které jsou výběrem se sloučenin

- 22 CZ 302943 B6 nárokovaných v obecné formě v předcházejícím stavu techniky obecného vzorce If

Tyto jsou sloučeninami

R(2f) (IfX ve kterém Y(f) je -(CR(5f)₂]_n(f)5 zbytky A(lf), A(2f) a A(3f)jsou na sobě nezávislé a mohou být stejné nebo různé a představují atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxyskupinu, formylovou skupinu nebo tri fluormethyl ovou skupinu.

R(lf)je -O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,

R(2f) je alkylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku, zbytky R(3f) a R(4f), které jsou na sobě nezávislé a mohou být stejné nebo různé, představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zbytky R(5f) jsou na sobě nezávislé a mohou být stejné nebo různé a představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku. n(ť) je 1, 2, 3 nebo 4 ve všech jejích stereo i somem ích formách a jejich směsích ve všech poměrech a jejich fyziolo25 gicky tolerovatelné sole.

Stejně jako sloučeniny obecného vzorce I také sloučeniny obecného vzorce If, vykazují inhibiční účinek, jak již bylo uvedeno výše, na draslíkové kanálky citlivé na ATP a jsou schopné snižovat nebo napravovat dysfunkce autonomního nervového systému nebo hypofunkce nebo dysfunkce vagového nervového systému, zejména v srdci. Veškeré výše uvedené podrobnosti uvedené u sloučenin obecného vzorce I je možno odpovídajícím způsobem aplikovat na sloučeniny obecného vzorce If. Ve sloučeninách obecného vzorce If je Y(f) s výhodou skupina -CH2-CH7-. Zbytky A(lf), A(2f) a A(3f), které jsou na sobě nezávislé a mohou být stejné nebo různé, jsou s výhodou atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina s l až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylová skupina, zejména atom vodíku, methylová skupina, atom chloru, atom fluoru, methoxylová skupina, ethoxylová skupina nebo trifluormethylová skupina. Další údaje s ohledem na výhodné významy A(l), A(2) a A(3), uvedené výše jsou odpovídajícím způsobem aplikovány na zbytky A(lf), A(2f) a A(3f) a jsou s výhodou methoxylová skupina nebo ethoxylová skupina, zejména methoxylová skupina. R(2f) je s výhodou alkylová skupina s 2 až 3 atomy uhlíku nebo cyklohexylová skupina, zejména ethylová skupina, isopropylová skupina nebo cyklohexylová skupina. R(3f) a R(4f) jsou s výhodou atomy vodíku. Předložený vynález se také týká sloučenin obecného vzorce If a jejich fyziologicky tolerovatelných solí a profarmak pro použití jako léčiv a také farmaceutických prostředků, které obsahují účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I a/nebo fyziologicky tolerovatelné sole a/nebo jejich profarmaka a farmaceuticky použitelný nosič. Také zde výše uvedené údaje jsou odpovídajícím způsobem aplikovány na farmaceutické prostředky.

-23 CZ 302943 B6

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech, aniž by jej jakýmkoli způsobem omezovaly.

Použité zkratky:

DCI desorpční chemická ionizace

DCM dichlormethan

EA ethylacetát

ESI elektronová ionizace

FAB bombardování rychlými atomy.

T.t. teplota tání h hodiny min minuty

MS hmotové spektrum

RT teplota místnosti

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

-{5f 2-(2,4-d i methoxycinnamoy lamí no)ethyl]-2- methoxy fenylsuífonyl }-3-methy lthiomočovina

a) 2,2,2-trifluor-N-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]acetamid

32.2 ml (0,23 mol) anhydridu kyseliny octové se přikape k roztoku 22,3 ml (0,15 mol) 2-(4methoxyfenyl)ethylaminu a 24,7 ml (0,23 mol) pyridinu v 125 ml absolutního tetrahydrofuranu se ochladí na 5°C a vzniklý roztok se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční roztok se pak naleje na 750 ml ledu a vyloučená sraženina se odfiltruje, vysuší pri 40 °C ve vysokém vakuu. Získá se 36,3 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě béžové zbarvené pevné látky. T.t. 74 až 77 °C Rf (SiO₂, ethylacetát/toluen 1:4) - 0,62.

MS (ESI): m/e-248 [M+H]^T

b) 2-methoxv -5-f2-(2,2,2 trifluoracetamido)ethyl]benzensulfonamid

36.3 g (0,15 mol) sloučeniny z příkladu la) se po částech přidá k 200 ml kyseliny chlorsulfonové a vzniklá směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční roztok přikape kaši 1,5 1 ledu a vyloučená sraženina se odfiltruje odsátím. Získaná sraženina se rozpustí v lOOml acetonu a roztok se míchá 45 minut s 250 ml ledem ochlazeného roztoku amoniaku. Reakční roztok se pak naleje asi na 800 ml ledu. Vyloučená sraženina se odsaje a vysuší ve vysokém vakuu.

Výtěžek 30,4 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žlutě zbarvené pevné látky. T.t. 160 až 161 °C. Rf (SiO₂, ethylacetát/heptan 4:1) =* 0,51.

MS (DCI: m/e-327 [M+H]⁺.

-24CZ 302943 B6

c) 5-( 2-am i noethy l)-2_methoxy benzen sulfonamid

Roztok 30,3 g (93,0 mmol) sloučeniny z příkladu lb) v 130 ml 2N kyseliny chlorovodíkové se zahřívá 12 hodin kvaru pod zpětným chladičem. Vyloučená sraženina se odfiltruje odsátím a rozpustí v 70 ml vody, pH vzniklého roztoku se upraví na pH přibližně 10 přidáním 2N roztoku hydroxidu sodného a směs se krátce ohřeje na 100 °C. Roztok se pak ochladí v lázni s ledem a vyloučená sraženina se odfiltruje odsátím a vysuší ve vysokém vakuu. Výtěžek 13,7 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě béžové zbarvené pevné látky. T.t. 180 až 181 °C. R_f(SiO₂, ethylio acetát/heptan- 4:1) = 0,02.

MS(ESI): m/e = 231 [M+Hf.

d) 5-(2-(2,4-dimethoxycinnamoylamino)ethyl]-2-methoxybenzensuífonamid

Roztok 500 mg (2,17 mmol) sloučeniny z příkladu lc), 452 mg (2,17 mmol) trans-2,4-dimethoxycinnamové kyseliny, 752 mg (2,17 mmol) O-{[kyano(ethoxy karbony l)methy len ]amino}-l,l,3,-tetramethyl-uronium tetrafluorborátu (TOTU) a 382 μΙ (2,17 mmol) N-ethyldi isopropyl aminu v 50 ml absolutního dimethylformamidu se míchá 2 hodiny při teplotě míst20 nosti. Reakční roztok se zahustí a odparek se rozpustí ve směsi dichlormethanu a vody. Organická fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje dvakrát díehlormethanem a spojené organické fáze se vysuší síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla zůstává odparek olej ovitý a čistí se chromatografií na SiO₂ použitím směsi dichlormethanu a ethylacetátu (2:1) jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se spojí, rozpouštědlo se odpaří a získaný krystalický odparek se rozmělní v malém množství ethylacetátu. Sraženina se odfiltruje a vysuší ve vysokém vakuu. Výtěžek 606 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t.: 183 °C. Rf (SiO₂. ethylacetát/heptan 4:1) = 0,13.

MS (DCI): m/e = 421 [M+H]⁺

e) l—{ 5-(2-(2,4-dimethoxycinnamoylamino)ethyl]-2-methoxyfenyIsulfonyl}-3-inethylthiomočovina

Roztok 600 mg (1,43 mmol) sloučeniny z příkladu td) a 192 mg (1,71 mmol) fórc-butoxidu draselného v 12 ml absolutního dimethylformamidu se míchá 15 minut při teplotě místnosti, načež se přidá 1,57 ml (1,57 mmol) 1-molámího roztoku methylisothiokyanátu v absolutním dimethylformamidu a vzniklý roztok se míchá 1 hodinu pri 80 °C. Reakční směs se pak naleje do 80 ml ÍN kyseliny chlorovodíkové a vyloučená sraženina se odfiltruje odsátím a několikrát promyje vodou. Vysušením sraženiny ve vysokém vakuu se získá 626 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žlutě zbarvené, amorfní, pevné látky, R_f (SiO₂, ethylacetát/heptan 10:1) = 0,52.

MS (DCI): m/e = 494 (M+Hf

Příklad 2

1-{5-[2-(2,4-'dimethoxycinnamoylamino)ethyl]-2-methoxyfenylsulfonyl}-3-methylmočovina

-25CZ 302943 B6

mg (0,16 mmol) sloučeniny podle příkladu 1 se rozpustí v 1 ml IN roztoku hydroxidu sodného a přidá se 150 μΐ 35 % vodného peroxidu vodíku a reakční směs se zahřívá 30 minut na vodní lázni. Přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové se upraví pH na hodnotu 2 a vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje malým množstvím vody, načež se vysuší ve vysokém vakuu. Získá se 63 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t. 210 °C. Rf (SiO₂, ethylacetát/heptan 4:1) = 0,06.

MS (DCI): m/e = 478 [M+H]* io

Příklad 3 l — {5--[2—(2,4—d i methoxyc i nnamoy lam i no )ethyl]-2—methoxyfenylsulfonyl}-3-ethylthio15 močovina

Příprava se provede postupem podle příkladu le), ale se záměnou ethylisothiokyanátu za methylisothiokyanát. V tomto případě se z 150 mg (0,36 mmol) sloučeniny podle příkladu ld) a 36,1 μΐ (0,39 mmol) ethylisothiokyanátu získá 161 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky T.t. 90 °C (natávání). R_f (SiO₂, ethylacetát/heptan 10:1) = 0,42.

MS (ESI): m/e = 508 [M+H]⁺

Příklad 4

Příprava se provádí postupem podle příkladu 2. Z 80 mg (0,16 mmol) sloučeniny podle příkladu 3 se získá 69 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky T.t. 96 °C (natávání). Rf (SiO₂, ethylacetát/heptan 10: l) = 0,42.

-26CZ 302943 B6

MS (FAB): m/e = 492 [M+H]⁺

Příklad 5 l-{5-[2-(2,4-dimethylcinnamoylamino)ethyl]-2-methoxyfenylsulfonyl}-3-methylthiomočovina

io a) 5—[2—(2,4—dimethylcinnamoyIamino)ethyl]-2-methoxybenzensulfonamid 341 mg (1,9 mmol) 2,4-dimethyícÍnnamové kyseliny a 339 mg (2,1 mmol) karbonyIbisimidazolu se rozpustí v 15 ml absolutního tetrahydrofuranu. Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se k roztoku přidá 500 mg (2,17 mmol) sloučeniny podle příkladu lc) a 870 μί triethylaminu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 12 hodin, načež se naleje do 40 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se odfiltruje odsátím, promyje vodou a pak vysuší ve vakuu. Získá se 610 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t.: 202 °C. Rf (SiO₂, ethylacetát/heptan 4:1) = 0,25.

MS (ESI): m/e = 389 [M+Hf.

b) !-{5-[2—(2.4—dimethylcinnamoylamino)ethyl]-2-methoxyfenylsulfonyl}--3methylthiomočovina

Příprava se provádí postupem popsaným v příkladu le). V tomto případě se z 604 mg 25 (1,56 mmol) sloučeniny z příkladu 5a) a 1,7 ml (1,71 mmol) methylisothiokyanátu získá 580 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky T.t. 190 až 192 °C. Rf (SiO₂, ethylaeetát/heptan 6:1) = 0,47.

MS (ESI): m/e - 462 [M+H]\

Příklad 6 l-{5-[2-(2,4-dimethylcinnamoylamino)ethyl]-2-methoxyfenylsulfonyl}-3-methylmočovina

Příprava se provádí podle postupu popsaného v příkladu 2. Ze 100 mg (0,22 mmol) sloučeniny z příkladu 5 se v tomto případě získá 79 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky T.t. 227 až 229 °C. R_f (SiO₂, ethylacetát/heptan 6:1) = 0,10.

-27CZ 302943 B6

MS (FAB): m/e = 446 [M+H]⁺

Příklad 7 l-{5-[2-(2,4-dimethoxycinnamoylamino)ethyl]-2-methoxyethoxy)fenylsulfonyl}-3-methylthiomočovina

i o a) N- dimethylaminomethy len-2 -methoxy-5-[2-(2,2,2-triťluoracetamido)ethyl]benzensulfonamid

30,2 g (92,6 mmol) sloučeniny z příkladu lb) se rozpustí v 70 ml absolutního dimethylformamidu, přidá se 14,0 ml (105,4 mmol) dimethylformamid-dimethylacetalu a vzniklý roztok se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se pak zahustí k suchu a odparek se míchá s 100 ml vody a 100 ml 5% roztoku hydrogensíranu sodného. Krystalická sraženina se odfiltruje odsátím, promyje několikrát vodou a pak vysuší ve vysokém vakuu. T.t.: 143 až 144 °C. Rf (SiO₂, ethylacetát) = 0,25.

MS (DCI): m/e = 382 [M+Hf.

b) N-dimethylaminomethylen-2-hydroxy-5-[2-(2,2,2-tri fluoracetamido)ethyl]benzensu Ifonamid

100 ml 1 molámího roztoku bromidu boritého v dichlormethanu se přikape při teplotě místnosti během 40 minut k roztoku 29,5 g (77,2 mmol) sloučeniny z příkladu 7a) v 450 ml dichlormethanu, Reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě místností, načež se přidá 150 ml methanolu a pak 2 1 di isopropy letheru. Vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší ve vysokém vakuu. Získá se 32,7 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hydrobromidové soli a ve formě bílé pevné látky. T.t.: 160 °C. R_f (SiO₂, ethylacetát) = 0,52.

MS (DCI): m/e = 368 [M+H]\

c) N-dimethylaminomethylen-2-(2-methoxyethoxy}_5-[2-(2,2,2-trifluoracetamido)ethyl]35 benzensulfonamid

Roztok 9,1 g (20,3 mmol) sloučeniny z příkladu 7b) a 7,1 g (50,8 mmol) uhličitanu draselného v 50 ml absolutního dimethylformamidu se nechá reagovat s 6,7 ml (71,7 mmol) 2-brornethylmethyletheru a směs se míchá 2 hodiny při teplotě 70 °C, načež se reakční roztok smísí s 300 ml ethylacetátu. Promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a organická fáze se vysuší síranem sodným a zahustí k suchu. Odparek, slabě žlutě zbarvený olej, se čistí chromatografii na silikagelu použitím ethylacetátu jako elučního činidla. Po zahuštění frakcí obsahujících produkt a vysušení ve vysokém vakuu se získá 7,25 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky. T.t.: 134 až 136 °C. R_f (SiO₂, ethylacetát) = 0,35.

MS (DCI): m/e = 426 [M+H]⁺.

-28CZ 302943 B6

d) 5-(2-aminoethyl>-2-(2-methoxyethoxy)benzensulfonamid

Roztok 7,24 g (17,0 mmol) sloučeniny z příkladu 7c) v 100 ml methanolu a 100 ml z polovice koncentrované kyseliny chlorovodíkové se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Pak se přidá 40 ml ethanolu a sraženina se odfiltruje. Sraženina se promyje ethanolem a vysuší ve vysokém vakuu. Výtěžek 4,0g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky ajako hydrochlorid. T.t.: 230 až 233 °C io MS (DCI): m/e = 275 [M+H]⁺.

e) 5-[2-(2,4-d i methoxycinnamoy lam ino)ethyl]-2-(2-inethoxyethoxy) benzen sulfonamid

Reakcí 2,00 g (6,34 mmol) sloučeniny z příkladu 7d) s 1,32 g (6,34 mmol) trans-2,4-d i methoxycinnamové kyseliny, postupem popsaným v příkladu ld), se po chromatografíckém čištění na silikagelu, použitím směsi dichlormethanu a ethylacetátu jako elučního činidla získá 2,40 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t.: 175 až 178 °C. R_f (SiO₂, ethylacetát) 0,13.

MS (DCI): m/e = 465 [M+HJ⁺.

f) 1—{5—[2—(2,4—dimethoxycinnamoylamino)ethyl]-2-(2-methoxyethoxy)fenylsulfonyl}-3“ methylthiomočovina

Příprava se provádí postupem popsaným v příkladu le). V tomto případě se z 1,30 g (2,80 mmol) sloučeniny z příkladu 7e) a 1,1 ml (1,10 mmol) 1 molámího roztoku methylísothiokyanátu v absolutním dimethylformamidu a po chromatografii na silikagelu použitím směsi ethylacetátu a heptanu (6:1) jako elučního činidla, získá 857 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé amorfní pěny. R_f (SiO₂, ethylacetát/heptan 10:1) = 0,13.

MS (DCI): m/e = 538 [M+H]⁺.

Příklad 8 l-{5-[2-(2,4-dimethoxycinnamoyIamino)ethyl]-2-(2-methoxyethoxy)fenylsulfonyl}-3methyl močovina

Příprava se provádí postupem popsaným v příkladu 2. Z 652 mg (1,21 mmol) sloučeniny 40 z příkladu 7f) se v tomto případě získá 538 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě amorfní pevné látky. R_f (SiO₂, ethylacetát/heptát 10:1) - 0,07.

MS (DCI): m/e « 522 [M+H]\

-29CZ 302943 B6

Příklad 9 l-{5-[2-(2,4-dimethoxycinnamoylamino)ethyl]-2-(2-methoxyethoxy)fenylsulfonyl}-3-ethylthiomočovina

Příprava se provádí postupem popsaným v příkladu le) a ethylisothiokyanát se použije místo methyl i sothiokyanátu. Získá se tak z 150 mg (0,32 mmol) sloučeniny z příkladu 7e) a 32,5 μΐ (0,36 mmol) ethylisothiokyanátu po chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a heptanu (7” I) jako elučního činidla, 139 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné pěny. T.t.: 146 až 148 °C. R_f (SiO₂, ethylacetát/heptát 10:1) = 0,48.

MS (ESI): m/e = 552 [M+H]⁺.

Příklad 10 l-{5-[2“(2,4-dimethoxycinnamoylamino)ethyI]-2—(2-methoxyethoxy)fenylsulfonyl}-3-ethylmočovina

Příprava byla provedena z 80 mg (0,15 mmol) sloučeniny z příkladu 9, a to postupem opsaným v příkladu 2. V tomto případě se získalo 68 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté amorfní pevné látky. R_f (SiO₂, ethylacetát/heptan 10:1) — 0,48.

MS (ESI): m/e = 536 [M+H]⁺.

Příklad 11

Methyl-N-{5~[2-(2,4-dimethoxycinnamoylamino)ethyl]-2-(2-methoxyethoxy)fenylsulfonyl}30 karbamát

Roztok 150 mg (0,32 mmol) sloučeniny z příkladu 7e), 34,6 μΙ (0,32 mmol) dimethyl-pyrokarbonátu a 89 mg uhličitanu draselného v 8 ml dimethyl etheru diethylenglykolu se zahřívá 8 hodin k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se pak zahustí ve vakuu k suchu a vzniklý odparek se rozdělí mezi směs dichlormethanu a 10% roztok dihydrogenfosforečnanu draselného. Organická fáze se oddělí, promyje roztokem dihydrogenofosforečnanu draselného, vysuší síranem sodným a zahustí, Chromatografickým čištěním odparku na silikagelu použitím směsi ethylacetátu a heptanu (10:1) se získá 55 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě nažloutle zbarvené amorfní pevné látky. Rf (SiO₂, ethylacetát/heptan 10:1) = 0,17.

MS (DCI): m/e = 523 [M+H]⁺.

Příklad 12 l-{5-[2-(Cinnamoylamino)ethyl]-2-methoxyfenylsulfonyl}-3-methylthÍomočovina

a) 5-[2-(Cinnamoy lamino )ethyl]-2-methoxybenzensulfonamid

Roztok 463 mg (3,13 mmol) trans—cinnamové kyseliny, 984 μΐ (5,73 mmol) N-ethyldiisopropylaminu a 1,35 g (2,60 mmol) 1-benzotriazolyl-oxytripyrrolidinofosfonium hexafluorofosfátu (PyBOP). V 14 ml chloroformu se míchá 1 hodinu při teplotě 50 °C. Pak se k tomuto roztoku prikape roztok 600 mg (2,60 mmol) sloučeniny z příkladu lc a reakční směs se míchá 2,5 hodiny pří 50 °C. Reakční směs se zahustí k suchu a odparek se rozpustí v dichlormethanu. Roztok se promyje 5% hydrogenosíraném draselným a 5% hydrogenouhličitanem sodným, vysuší a zahustí. Odparek se čistí chromatografii na silikagelu použitím směsi ethylacetátu a heptanu (5:1). Získá se 299 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě amorfní pevné látky. R_f (SiO₂, ethylacetát/heptan 5:1) = 0,33.

MS (ESI): m/e = 361 [M+H]⁺.

b) l-{5-[2-(Cinnamoylamino)ethyl]-2-methoxyfenylsulfonyl}-3-methylthiomočovina

Příprava byla provedena reakcí 94 mg (0,26 mmol) sloučeniny z příkladu 12a) s methylisothiokyanátem, postupem podle příkladu le). Výtěžek 46 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě amorfní pevné látky. Rf (SiO₂, ethylacetát/heptan 5:1) = 0,46,

MS (FAB): m/e = 434 [M+H]⁺.

Příklad 13

- {5-[2-<a-Methylc innamoy! amino )ethvl|-2-meth oxy fenyl sul fonyl}3-methyl thiomočovina

-31 CZ 302943 B6

a) 5-[2-(a-Methylcinnamoylamino)ethyl]-2-methoxybenzensulfonamid

Příprava byla provedena reakcí sloučeniny z příkladu lc) s a—methyle i nnamovou kyselinou, postupem popsaným v příkladu 12a). R_f(SiO₂, ethylacetát/heptan 4:1) = 0,35.

MS (DCI): m/e = 375 [M+H]⁺.

b) l-{5-[2-(a~Methylcinnamoylamino)ethyl]-2—methoxyfenylsulfonyl}-3-methylthiomočovina

Příprava byla provedena reakcí sloučeniny z příkladu 13a) s methylisothiokyanátem, postupem podle příkladu le). Rf(SiO₂, ethylacetát/heptan 4:1) = 0,46.

MS (DCI): m/e = 448 [M+H]^T.

Příklad 14 l-{5-[2-(a-Fenylcinnamoylamino)ethyl]-2-methoxyfenylsulfonyl}-3-methylthiomočovina

a) 5-[2-(a-Fenylcinnamoylamino)ethyl]-2-methoxybenzensulfonamid

Příprava byla provedena reakcí sloučeniny z příkladu lc) s α-feny lei nnamovou kyselinou, postupem podle příkladu 12a). R_f (SiO₂, ethylacetát/heptan 5:1)- 0,32.

MS (DCI): m/e = 437 [M+H]⁺.

b) l-{5-[2—(α-Fenylcinnamoy lamino )ethyl]-2-methoxybenzensulfonyl}-3-methylthiomočovina

Příprava byla provedena reakcí sloučeniny z příkladu 14a) s methylisothiokyanátem, postupem podle příkladu le). Rf(SiO₂, ethylacetát/heptan 5:1) = 0,42.

MS (DCI): m/e - 510 [M+Hf.

-32CZ 302943 B6

Příklad 15 l-{5-[2-(2,4-Dimethoxycinnamoylamino)ethyl]-2-fenyÍfenyIsulfonyl}-3-methylthiomočovina

a) 2,2,2-Trifluor-N-[2-(4—nitrofenyl)ethyl]acetamid

Příprava byla provedena reakcí 4-nitrofenyl ethy lam inu a anhydridu kyseliny trifluoroctové, postupem popsaným v příkladu la). Z 29,8 g (0,15 mol 4-nitrofenylethylamin hydrochloridu se získalo 34,7 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t.: 96 až 97 °C. R_f (SiO₂, ethylacetát/heptan 1:1) = 0,46.

MS (ESI): m/e = 263 [M+H]\

b) 2,2,2-Trifluor-N-[2-(4-aminofenyl)ethyl]acetamid

Roztok 34,6 g (0,13 mol) sloučeniny z příkladu 15a) a 197 g (0,87 mol) SnCI₂xH₂O v 1 1 ethylacetátu se při teplotě 80 °C míchá po dobu 3,5 hodin. Reakční roztok se pak zpracuje s 2 l 10% hydrogenuhličitanu sodného a sraženina se odfiltruje. Organická fáze se oddělí, vysuší síranem sodným a zahustí ve vakuu k suchu. Získá se 26,9 g sloučeniny uvedené v nadpisu. T.t.: 81 až 85 °C. R_f(SiO₂, ethylacetát/heptan 1:1) = 0,35.

MS (ESI): m/e = 233 [M+H]\

c) 2,2,2-Trifluor-N-[2-(4-jodfenyl)ethyl]acetamid

Roztok 8,3 g (0,12 mol) dusitanu sodného v 28 ml vody se přikape k suspenzi 26,8 g (0,11 mol) sloučeniny z příkladu 15b) v 125 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové ochlazené na 0°C. Reakční směs se při této teplotě míchá 15 minut, načež se přikape roztok 19,9 g (0,12 mol) jodidu draselného v 28 ml vody a vzniklá reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se pak extrahuje dichlormethanem, organická fáze se oddělí, promyje 10% hydrogetišině itanem sodným, vodou a vysuší se síranem sodným. Po zahuštění a chromatografickém čištění odparku na silikagelu, použitím směsi dichlormethanu a ethylacetátu (80:1) jako elučního činidla se získá 17,1 g sloučeniny uvedené v nadpisu. T.t.: 136 až 138 °C. Rf (SiO₂, ethylacetát/heptan 1:1) = 0,67.

MS (DCÍ): m/e = 344 [M+H]⁺.

d) 2 Jod--5- [2 -{2,2,2--triťluoracetamidú)ethyl]benzen$ulťonamid g sloučeniny z příkladu 15c) se po Částech přidá k 95 ml kyseliny chlorsulfonové ochlazené na 0 °C. Po 3,5 hodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs přikape do 400 ml ledu a vyloučená sraženina se odfiltruje odsátím. Sraženina se rozpustí v 200 ml acetonu a k tomuto roztoku se za chlazení ledem přikape 56 ml koncentrovaného roztoku amoniaku. Po 45 minutovém míchání při teplotě místnosti se aceton odpaří na rotačním odpařováku. Zbylý roztok se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se oddělí, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Po zahuštění a chromatografickém čištění zbytku na

-33 CZ 302943 B6 silikagelu, použitím směsi ethylacetátu a heptanu (1:2) jako elučního Činidla se získá 4,5 g sloučeniny uvedené v nadpisu. T.t. (natávání) při 100 °C. R_f (SiO₂, ethylacetát/heptan 1:1) = 0,32.

MS (ESI): m/e-423 [M+H]'.

e) 5-(2-Aminoethyl)-2-jodbenzensulfonaniid

Roztok 4,0 g (9,47 mmol) sloučeniny z příkladu 15 d) v 25 ml 2N kyseliny chlorovodíkové se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4,5 hodin. Přidáním 2N roztoku hydroxidu sodného se upraví pH na hodnotu 10 a několikrát se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zahustí. Odparek se spojí se sraženinou vyloučenou ve vodné fázi a odfiltrovanou odsátím. Po vysušení ve vysokém vakuu se získá 2,65 g sloučeniny uvedené v nadpisu. T.t. 215 °C R_f (SiO₂, ethylacetát/heptan 1:1) = 0,10.

MS (ESI): m/e = 327 [M+H]⁺.

f) 5-[2-(2,4-Dimethoxycinnarnoylamino)ethyl]-2-jodbenzensulfonamid

Roztok 693 mg (3,33 mmol) trans-2,4-dímethoxycinnamové kyseliny a 583 mg (3,60 mmol) karbonyIbisimidazolu v 25 ml tetrahydrofuranu se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Pak se k tomuto roztoku přidá 1,2 g (3,73 mmol) sloučeniny z příkladu 15e) a reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se naleje do 70 ml IN kyseliny chlorovodíkové, extrahuje se ethylacetátem a organické extrakty se vysuší síranem sodným a zahustí. Odparek se míchá s ethylacetátem a zbylá sraženina se odfiltruje odsátím a čistí chromatografii na silikagelu, použitím směsi ethylacetátu a heptanu (2:1) jako elučního činidla a získá se 1,2 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky. T.t. 180 °C. R_f (SiO₂, ethylacetát/heptan 2:1) = 0,26.

MS (FAB): m/e = 517 [M+H]⁺.

g) 5-[2-(2,4-Dimethoxycinnamoylamino)ethyl]—N-dimethylaminomethylen-2-jodbenzensulfonamid

Roztok 1,1 g (2,15 mmol) sloučeniny z příkladu 16f) a 364 μΐ (2,58 mmol) dimethylacetalu N,N-d imethy Iformam idu v 8 ml absolutního dimethylformamidu se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí ve vakuu k suchu, odparek se rozpustí v dichlormethanu a roztok se promyje vodou a roztokem chloridu sodného a zahustí se. Chromatografickým čištěním odparku na silikagelu použitím směsi dichlormethanu a methanolu (20:1) jako elučního činidla se získá 998 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě amorfní žluté pěny. R_f (SiO₂, ethylacetát/heptan 7:3) = 0,10.

MS (ESI): m/e = 572 [M+H]⁺.

h) 5-[2-(2,4-DÍmethoxycinnamoylamino)ethyl]-N-dimethylaminomethylen-2-fenylbenzensulfonamid

Roztok 53 mg (0,44 mmol) kyseliny fenylboronové v 2,5 ml ethanolu se přikape v atmosféře argonu k roztoku 250 mg (0,44 mmol) sloučeniny z příkladu 15g) a 16 mg (0,01 mmol) tetrakis(trifenylfosfín)palladia v 2,5 mi toluenu. Po 15 minutovém míchání při teplotě místnosti se přidá 510 μΐ 2-molámího roztoku uhličitanu česného a reakční směs se míchá 6 hodin při 80 °C. Po zahuštění ve vakuu se odparek rozpustí v dichlormethanu a roztok se několikrát promyje vodou, vysuší síranem sodným a zahustí. Chromatografickým čištěním odparku na silikagelu použitím ethylacetátu jako elučního činidla se získá 207 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě amorfní béžové zbarvené pevné látky. R_f (SiO₂, ethylacetát) - 0,25.

-34CZ 302943 B6

MS (FAB): m/e - 522 [M+H]⁺.

í) 5-[2-{2,4-Dimethoxycinnamoylamino)ethyl]-N-fenylbenzensulfonamid

Roztok 202 mg (0,39 mmol) sloučeniny z příkladu 15h) a 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 5 ml methanolu se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Přidáním 2N roztoku hydroxidu sodného se upraví pH na hodnotu 5 a pak se roztok několikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty se vysuší síranem sodným a pak se zahustí. Chromatografickým čištěním odparku na silikagelu použitím směsi ethylacetátu a toluenu (5:1) jako elučního činidla se získá 78 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě a béžové zbarvené pevné látky. T.t. 85 % (natávání). R_f (SiO₂, ethylacetát/toluen (5:1)) = 0,25.

MS (ESI): m/e = 467 [M+Hf.

j) l-{5-[2-{2,4-Dimeth0xycinnamoylamino)ethyl]-2-fenylfenylsulfonyl}-3-methylthiomočovina

Příprava byla provedena reakcí 64 mg (0,14 mmol) sloučeniny z příkladu I5i) s methylisothiokyanátem postupem popsaným v příkladu le. V tomto případě se získá 68 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté amorfní pevné látky. R_f (SiO₂, ethylacetát/heptan (2:1)) - 0,29.

MS (ESI): m/e = 540 [M+Hf.

Příklad 16

-45-[2(2,4-Dimethoxycinnamoylamino)ethyl]-2f 2-furyl)fenylsulfonyl}-3-methylthiomočovina

a) 5-[2-(2.4-Dimethoxycinnamoylamino)ethyl ]-N-dimethylaminomethylen-2-(2-furyl)benzensulfonamid

2,7 mg (0,004 mmol) bis(trifenylfosfin)palladium chloridu a 305 μΐ (0,97 mmol) 2-(tributylstannyl)furanu se v atmosféře argonu přidá k roztoku 400 mg (0,70 mmol) sloučeniny z příkladu I5g) v 5 ml tetrahydrofuranu. Vzniklá reakční směs se zahřívá 18 hodin kvaru pod zpětným chladičem. Reakční směs se pak zředí ethylacetátem a roztok se promyje vodou, vysuší síranem sodným a zahustí. Chromatografickým čištěním odparku na silikagelu použitím ethylacetátu jako elučního činidla se získá 287 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě amorfní bílé pěny. Rf (SiO₂, ethylacetát) = 0,35.

MS (ESI): m/e = 512 [M+H]⁺.

-35 CZ 302943 B6

b) 5-[2-{2,4—Dimethoxycinnamoylamino)ethyI]~-2-(2-furyl)benzensulfonamid

Příprava byla provedena reakcí 281 mg (0,55 mmol) sloučeniny z příkladu 16a) s kyselinou chlorovodíkovou postupem popsaným v příkladu 15i). Chromatografickým čištěním na silikagelu použitím ethylacetátu jako elučního činidla se získá 82 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě amorfní, žlutě zbarvené pevné látky. R_f (SiO₂, ethylacetát) - 0,72.

MS (ESI): m/e = 457 [M+H]⁺.

c) l—{5—[2—(2,4-Dimethoxycínnamoylamino)ethyl]-2-(2_furyl)fenylsulfonyl}-3-methylthiomočovina

Příprava byla provedena reakcí 52 mg (0,14 mmol) sloučeniny z příkladu 16b) s methyl i sothiokyanátem, postupem popsaným v příkladu le). Výtěžek 28 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě amorfní pevné látky.

Příklad 17 l-{5-[2-(Cinnamoylamino)ethyl]-2 <2--methoxyethoxy)-fenylsulfonyl}-3-methylthiomočovina

a) 5—[2—(Cinnamoylamino)ethyl]-2-(2-methoxyethoxy)-benzensulfonamid

Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 7d) s trans-cinnamovou kyselinou postupem popsaným v příkladu 5a. Ze 1,75 g (5,62 mmol) sloučeniny z příkladu 7d a 1,0 g (6,75 mmol) trans-cinnamové kyseliny se, po krystalizaci rozmělněním s malým množstvím ethylacetátu, získalo 910 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t. 133 °C. Rf(SiO₂, ethylacetát/heptan (4:1)) = 0,18.

MS (ESI): m/e-405 [M+H]\

b) 1- {5 [2 -(Cinnamoylamino)ethyl}-2-(2-methoxyethoxy)fenylsulfonyl}-3- methylthiomočovina

Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 17a) s methylisothiokyanátem. Ze 600 mg sloučeniny z příkladu A7 a) bylo, po chromatografii na silikagelu použitím ethylacetátu jako elučního činidla, získáno 401 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t. 150 °C (natávání). R_f (SiO₂, ethylacetát) = 0,75.

MS (ESI): m/e = 478 [M+Hf.

-36CZ 302943 B6

Příklad 18

Sodná sůl l-{5-[2-(cinnamoylamino)ethyl]-2-(2-methoxyethoxy)fenylsulfonyl}-3-methylthiomočoviny

24,1 mg (1,05 mmol) sodíku se rozpustí v 13,5 ml absolutního methanolu a přidá se kněmu 500 mg (1,05 mmol) sloučeniny z příkladu 17b) a vzniklý roztok se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Po přidání 90 ml isopropanolu a 2 denním skladování v lednici produkt vykrystaluje, odfiltruje se a promyje malým množstvím isopropanolu. Po vysušení ve vakuu se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t. 245 °C.

MS (ESI): m/e = 500 [M+Hf.

Příklad 19 l-{5-[2—((-innamoylamino)ethylj-2(2methoxyethoxy)ťenylsulťonyl }-3-methylmočovina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví reakcí sloučeniny z příkladu 17b) s peroxidem vodíku, postupem popsaným v příkladu 2. Ze 48 mg (0,1 mmol) sloučeniny z příkladu 17b) bylo získáno v tomto případě 25 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t. 65 °C (natávání). R_f (SiO₂, ethylacetát) - 0,10.

MS (ESI): m/e = 462 [M+H]⁺.

Příklad 20 l-{2-Benzyloxy-5—[2-(2,4-dimethoxycinnamoylamino)ethyl]fenylsulfonyl}~3-methyÍthiomočovina

-37CZ 302943 B6

a) 2-Benzyloxy-N-dimethylaminomethylen-5—[2-(2,2,2-triťluoracetamido)ethyl]benzensulfonamid

Směs 2,76 g (7,51 mmol) sloučeniny z příkladu 7b, 3,13 ml (26,3 mmol) benzylbromidu a 2,62 g (18,8 mmol) uhličitanu draselného v 20 ml absolutního dimethylformamidu se míchá 6 hodin při teplotě 70 °C načež se zředí dichlormethanem a vodou. Organická fáze se oddělí, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Po zahuštění a chromatografickém čištění odparku na silikagelu použitím směsi dichlormethanu a ethylacetátu (4: l) jako elucního činidla se získá 1,9 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t. 103 °C (natávání). R_f(SiO₂, dichlormethan/ethylacetát 4:1) = 0,35.

MS (ESI): m/e = 458 [M+H]⁺.

b) 5-(2-Aminoethyl)-2-benzyloxybenzensulfonamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví reakcí sloučeniny z příkladu 20a) s 2N kyselinou chlorovodíkovou, postupem podle příkladu 7d). Z 1,88 g (4,13 mmol) sloučeniny s příkladu 20a) bylo získáno 1,2 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t.: 210 °C. R_f (SiO₂, ethylacetát) = 0,02.

MS (ESI): m/e = 307 [M+H]⁺.

c) 2-Benzyloxy-5-[2-{2,4“dimethoxycinnamoylamino)ethyl]benzensulfonamid

Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 20b) s trans-2,4-dimethoxycinnamovou kyselinou, postupem popsaným v příkladu 5a). V tomto případě bylo získáno z 1,2 g (4,1 mmol) sloučeniny s příkladu 20b) 503 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t.: 133 °C. R_f (SiO₂, ethylacetát/heptan 2:1) = 0,43.

MS (ESI): m/e = 497 [M+Hf.

d) l-{2-Benzyloxy-5-[2-(2,4-dimethoxycinnamoylamÍno)ethyl]fenylsulfonyl}-3-methyl· thiomočovina

Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 20c) s methyl isothiokyanátem, postupem podle příkladu le). Z 181 mg (0,36 mmol) sloučeniny z příkladu 20c) bylo získáno v tomto případě 204 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě béžové zbarvené amorfní pevné látky. R_f(SiO₂, ethylacetát/heptan 2:1) - 0,23.

MS (ESI): m/e = 507 [M+H]\

Příklad 21

- {5 - [ 2-( 5-C h lor-2-methoxy c innamoy 1 am ino)ethy 1 ]-2-methoxy feny lsulfonyl}-3-methylth i o močovina

a) Ethyl- 5-chlor-2-methoxvcinnamát

Roztok 10,6 g (48,2 mmol) 2-brom—4—chloranisolu v 30 ml triethylaminu se nechá v atmosféře argonu reagovat s 10,1 ml (81,2 mmol) ethylakrylátu, 1,23 g tri-o-tolylfosfinu a 0,45 g octanu palladnatého. Reakční směs se míchá 2 dny při teplotě 100 °C, načež se zředí ethylacetátem a přefiltruje se přes Celit. Filtrát se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí. Po chromatografickém čištění na silikagelu použitím směsi ethylacetátu a heptanu (1:8) jako elučního činidla se získalo 0,85 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žlutého oleje. Rf (SiO₂, ethylacetát/heptan 1:4) = 0,34.

io

MS (ESI): m/e = 241 [M+Hf.

b) 5-chlor-2-methoxycinnamová kysel ina

Roztok 0,84 g (3,46 mmol) sloučeniny z příkladu 21a) v 2 ml ethanolu a l ml vody se smísí s 0,67 g (12 mmol) hydroxidu draselného a reakční směs se míchá 45 minut při teplotě místnosti. Na rotační odparce se ve vakuu odpaří ethanol, odparek se zředí 10 ml vody a přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové se upraví pH na hodnotu l. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší při 40 °C ve vysokém vakuu. Získá se 545 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t.: 188 až 190 °C. R_f(SiO₂, ethylacetát/heptan 1:2) = 0,14.

MS (ESI): m/e = 213 [M+Hf.

c) 5-[2-(5-chlor-2-methoxycinnamoylamino)ethyl]-2-methoxybenzensulfonamid

Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 21b) se sloučeninou z příkladu lc, postupem podle příkladu 5a). Z 350 mg (1,64 mmol) sloučeniny z příkladu 21b) a 315 mg (1,37 mmol) sloučeniny z příkladu lc) bylo získáno 470 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t.: 196 až 198 °C. Rf (SiO₂, ethylacetát/heptan (4:1) = 0,13.

MS (ESI): m/e = 425 [M+Hf.

d) 1—{5—[2-(5-Chlor—2-methoxycinnamoylamino)ethyl]-2—methoxyfenylsulfonyl}-3-methyl35 thiomočovina

Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 21c) methylisothiokyanátem, postupem popsaným v příkladu le). Z 100 mg (0,24 mmol) sloučeniny z příkladu 21

c) se v tomto případě získalo 93 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky.

T.t.: 188 až 190 °C. R_f(SiO₂, ethylacetát/heptan 4:1) = 0,33.

MS (ESI): m/e = 499 [M+Hf.

Příklad 22 l-{5-[2-(2,4-dimethoxycinnamoylamino)ethyl]-2-fenoxyfenyIsulfonyl}-3-methylthiomočovina

-39CZ 302943 B6

a) N-D i methy lam i nomethy 1 en-2-fenoxy-5-[2-(2,2,2-trifluoracetam ido)ethy l] benzen su Ifonamid

Směs 500 mg (1,36 mmol) sloučeniny z příkladu 7b), 247 mg (1,36 mmol) octanu měďnatého, 498 mg (4,08 mmol) fenylboronové kyseliny a 943 μΐ (6,80 mmol) triethylaminu v 15 ml dichlormethanu se v atmosféře argonu míchá 24 hodin při teplotě místnosti v přítomnosti rozemletých a vysušených molekulárních sít. Reakční směs se přefiltruje a filtrát se promyje 10% hydrogensíranem draselným a 10% hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem sodným a pak zahustí. Po chromatografickém čištění na silikagelu použitím směsi ethylacetátu a heptanu (3:1) bylo získáno 197 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé amorfní pěny. Rf (SiO₂, ethylacetát) = 0,33.

MS (ESI): m/e = 444 [M+H]⁺.

b) 5-(2-Aminoethyl)-2-fenoxybenzensulfonamid

Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 22a) s 2N kyselinou chlorovodíkovou postupem popsaným v příkladu 7d). Z 149 mg (0,34 mmol) sloučeniny z příkladu 22a) bylo získáno 98 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé amorfní pevné látky. R_f (SiO₂, ethylacetát) = 0,02.

MS (ESI): m/e = 293 [M+Hf.

c) l-{5-[2-(2,4_dimethoxycinnamoylamino)ethyl]-2-fenoxybenzensulfonamid

Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 22b) s trans—2,4—dimethoxycinnamovou kyselinou postupem podle příkladu 5a). V tomto případě vzniklo z 96 mg (0,33 mmol) sloučeniny z příkladu 22b) 90 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté amorfní pevné látky. R_f (SiO₂, ethylacetát/heptan 2:1) = 0,27.

MS (ESI): m/e = 483 [M+H]⁺.

d) l-{5-[2-(2,4-dimethoxycinnamoylamino)ethyl]-2-fenoxyfenylsulfonyÍ}-3-methylthiomočovina

Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 22c) s methylisothiokyanátem, postupem popsaným v příkladu 1 e), Z 85 mg (0,18 mmol) sloučeniny z příkladu 22c) bylo v tomto případě získáno 77 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě béžové zbarvené amorfní pevné látky R_f (SiO₂, ethylacetát/heptan 2:1) = 0,23.

MS (ESI): m/e = 556 [M+H]⁺.

-40CZ 302943 B6

Příklad 23

d) l-{2-Allyloxy-5-[2-(2,4-dimethoxycinnamoy lam ino)ethyl]fenylsulfbnyl}-3-methy lthiomočovina

a) 2-AIlyloxy-N-dimethyIamÍnomethylen-5-[2-(2,2,2-trifluoracetamido)ethyl]benzensulfonamid

Roztok 2,0 g (0,54 mmol) sloučeniny z příkladu 7b) a 1,65 ml (19,0 mmol) allylbromidu v 15 ml absolutního dimethylformamidu se nechá reagovat s 1,9 g (13,6 mmol) uhličitanu draselného a reakční směs se míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se pak zředí dichlormethanem a přidá se voda. Oddělená organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zahustí. Chromatografíckým čištěním odparku na silikagelu použitím směsi dichlormethanu a ethylacetátu jako elučního činidla (4:1) bylo získáno 1,2 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t.: 92 až 93 °C. Rf (SiO₂, ethylacetát) = 0,52.

MS (ESI): tn/e = 408 [M+H]T

b) 2-Allyloxy-5-(2-aminoethyl)benzensuIfonamid

Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 23a) s 2N kyselinou chlorovodíkovou, postupem podle příkladu 7d. Z 1,2 g (2,95 mmol) sloučeniny z příkladu 23a) bylo získáno 550 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t.: 195 °C. Rf (SiO₂, ethylacetát) = 0,02.

MS (ESI): m/e = 257 [M+Hf.

c) l-{2-Allyloxy-5-[2-(2,4-dimethoxycinnamoylamino)ethyl]benzensulfonamid

Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 23b) s 2.4—dimethoxycinnamovou kyselinou postupem podle příkladu 5a). Z 1,55 g (6,05 mmol) sloučeniny z příkladu 23b) a 1,26 g (6,05 mmol) kyseliny 2,4-4Ímethoxycinnamové bylo získáno 430 mg sloučeniny ve formě světle žluté pevné látky. T.t.: 166 až 168 °C. Rf (SiO₂, ethylacetát/heptan 2:1) = 0,26.

MS (ESI): m/e = 447 [M+H]⁺.

d) l-{2-AIIyloxy-5-[2-(2,4-dimethoxycinnamoylamino)ethyl]fenylsulfonyi}-3-methylthiomočovina

Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 23c) s methylisothiokyanátem, postupem popsaným v příkladu le). Ze 180 mg (0,40 mmol) sloučeniny z příkladu 23c) bylo získáno 110 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky. T.t.: 171 až 175 °C. R_f(SiO₂, ethylacetát/heptan 4:1) = 0,18.

-41 CZ 302943 B6

MS (ESI): m/e = 520 [M+H] \

Příklad 24 l-{ 5-[2 —(2,4— Dichlorcinnamoylamino)ethyi]-2-(2-methoxyethoxy)fenyIsulfonyl}-3-methylthiomočovina

a) 1—{5—[2—(2,4— Dichlorcinnamoylamino)ethyl]—2-{2-methoxyethoxy)benzen sulfonamid

Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 7d) s 2,4—dichloreinnamovou kyselinou, postupem podle příkladu 5a). Z 1,6 g (5,15 mmol) sloučeniny z příkladu 7d) a 1,08 g (6,18 mmol) 2,4-dichlorcinnamové kyseliny bylo získáno 1,56 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. Rf(SiO₂, ethylacetát/heptan 4:1) = 0,18.

MS (ESI): m/e = 474 [M+Hf.

b) l-{5-[2-(2,4~DÍchlorcinnamoylamino)ethyl]-2-(2-methoxyethoxy)fenylsulfonyl}-3methylthiomočovina

Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 24a) s methylisothiokyanátem, postupem podle příkladu le). Ze 150 mg (0,32 mmol) sloučeniny z příkladu 24a) bylo v tomto případě získáno 143 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t.: 76 až 78 °C. Rf(SiC>2, ethylacetát/heptan 4:1) = 0,18.

MS (ESI): m/e = 547 [M+H]⁺.

Příklad 25

1{ 5-[2-{/ťrc-Butyl-2-niethoxycinnamoy lamino )ethyl]-2-(2-methoxyethoxy)fenylsulfonyl}— 3-methylthiomoěovina

a) 4—terč- B uty 1-2-j odan i sol

Roztok 8 g (0,11 mmol) dusitanu sodného v 25 ml vody se přikape do roztoku 20 g (0,11 mol) 5 -/ťrc-butyl-2-methoxyanilinu v 120 ml směsi vody a koncentrované kyseliny chlorovodíkové ochlazené na 5 °C. Po 15 minutovém míchání při této teplotě se přikape roztok 19,1 g (0,11 mol) jodidu draselného v 25 ml vody a získaný roztok se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, Reakční směs se několikrát extrahuje dichlormethanem a spojené organické fáze se promyjí 10% hydrogensiřičitanem sodným a vodou, vysuší síranem sodným a odpaří. Chromatografie kým čištěním odparku na silikagelu použitím směsi ethylacetátu a heptanu bylo získáno 27 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle červeného oleje. Rf (SiO₂, ethylacetát/heptan 1:1) = 0,86.

MS (ESI): m/e = 291 [M+H]⁺.

b) Ethyl-5-terc-butyl-2~methoxycinnamát

Roztok 25 g (86,4 mmol) sloučeniny z příkladu 25a), 18,1 ml (145,6 mmol) ethylakrylátu, 2,2 g (7,23 mmol) tri-o-tolylfosftnu a 814 mg (3,62 mmol) chloridu palladnatého se míchá 2 hodiny v atmosféře argonu při 60 °C. Reakční směs se pak zředí 150 ml ethylacetátu, sraženina se odfiltruje a filtrát se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným, zahuštění a chromatografickém čištění odparku na silikagelu, použitím směsi ethylacetátu a heptanu (1:20) jako elučního činidla, bylo získáno 19,7 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žlutého oleje. Rf(SiO₂, ethylacetát/heptan 1:10) = 0,30.

MS (ESI): m/e = 263 [M+H]⁺.

c) 5-férc~Butyl-2-methoxycinnamová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 25b) s hydroxidem draselným, postupem popsaným v příkladu 21b). V tomto případě z 19,7 g (75,1 mmol) sloučeniny z příkladu 25b) bylo získáno 17,5 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle pevné látky. T.t.: 165 až 167 °C. R_f(SiO₂, ethylacetát/heptan 1:10) = 0,04.

MS (ESI): m/e = 235 [M+H]⁺d) l-{5-[2-{5~/erc-Butyl-2-methoxycinnamoylamino)ethyl]-2-(2-methoxyethoxy)-benzensulfonamid

Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 7d) se sloučeninou z příkladu 25c), postupem podle příkladu 5a. Z 1,1 g (3,56 mmol) sloučeniny z příkladu 7d al,0g (4,27 mmol) sloučeniny x příkladu 25c) bylo získáno 866 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t,: 154 °C. R_f (SiO₂, ethylacetát/heptan 2:1) = 0,13.

MS (ESI): m/e = 491 [M+H]⁺.

e) 1 -{5-[2-(7erc-Buty 1-2-methoxycínnarnoy lamino)ethy l]-2-(2-methoxyethoxy)feny 1sulfonyl}-3-methylthiomočovina

Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 25d) s methylisothiokyanátem, postupem podle příkladu le). Z 286 mg (0,58 mmol) sloučeniny z příkladu 25d) bylo v tomto případě připraveno 327 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t,: 73 °C (natávání). Rf (SiO₂, ethylacetát) = 0,13.

MS (ESI): m/e = 564 [M+H]⁺.

-43 CZ 302943 B6

Příklad 26

- {5—[ 2(2,4-D i methy I c i η n am oy 1 am i no)ethy l]- 2 (2 - methoxy ethoxy )feny Isul fony 1} -3methylthiomočovina

a) 1 — {5-[2-(2,4-D i methy 1c i nnamoy I am ino)ethy I ]-2-(2-methoxy eth oxy )benzensulfonam id

Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 7d) s trans-2,4—dimethy leinnamovou kyselinou postupem podle příkladu 5a). Z 1,6 g (5,15 mmol) sloučeniny z příio kladu 7d) a 1,0 g (6,15 mmol) tran s~2,4—dimethy lei nnamové kyseliny bylo po ehromatografií na silikagelu a použitím směsi ethyiacetátu a heptanu (4:1) jako elučního činidla získáno 1,05 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. Rf (SiO₂, ethylacetát/heptan 4:1) = 0,09.

MS (ESI): m/e = 432 [M+H]⁺.

b) l-{5-[2-(2,4-Dimethylcinnamoylamino)ethyl]-2-(2-methoxyethoxy)fenylsulfonyl}-3methy Ithiomočovina

Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 26a) s methyliso20 thiokyanátem postupem podle příkladu le). Ze 150 mg (0,35 mmol) sloučeniny z příkladu 26a) bylo v tomto případě získáno 134 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě béžové zbarvené amorfní pevné látky. T.t.: 116 °C. Rf(SiO₂, ethylacetát/heptan 2:1) = 0,16.

MS (ESI): m/e = 506 [M+H]⁺.

Výsledky farmako logického výzkumu

Trvání akčního potenciálu v papi lamím svalu morčat.

Stavy ATP nedostatečnosti, jaké jsou pozorovány během ischemie v buňkách srdečního svalu, vedou ke zkrácení trvání akčního potenciálu. To se považuje jako jedna z příčin tak zvaných opětovných arytmií, které mohou způsobit náhlé srdeční úmrtí. Otevření draslíkových kanálků citlivých na ATP způsobené snížením hladiny ATP je považováno za příčinu. (ATP = adenosintriťosfát). Pro měření akčního potenciálu v papi lamím svatu morčat byla použita standardní mikro35 elektrodová technika.

Morčata obou pohlaví byla zabita úderem do hlavy, srdce bylo vyjmuto, papilámí svaly byly odděleny a suspendovány v lázni na orgány. Lázeň na orgány byla naplněna Ringerovým roztokem (136 mmol/1 NaCl, 3,3 mmol/1 KCI, 2,5 mmol/1 CaCI₂, 1,2 mmol/1 KH₂PO₄, 11 mmol/1

MgSO₄, 5,0 mmol/1 glukosy 10,0 mmol/1 N-(2-hydroxyethyl)piperazín-N'-(2-ethansulfonové kyseliny) (HEPES) a NaOH na úpravu pH na hodnotu 7,4), a lázeň byla při teplotě 37 °C provzdušňována 100% kyslíkem. Sval byl stimulován elektrodou použitím impulzů s obdélníkovým kmitem 1 V, délkou trvání 1 ms a frekvencí 1 Hz. Akční potenciál byl snímán a zaznamenáván skleněnou mikroelektrodou zavedenou intracelulámě, která byla naplněna 3 mol/L roztoku KCI.

Testovaná látka byla přidávána k Ringerově roztoku v koncentraci 2 pmol/l. Akční potenciál byl zesilován v zesilovači od Hugo Sachs (March-Hugstetten, NSR) a zaznamenáván a analyzován

-44CZ 302943 B6 počítačem. Trvání akčního potenciálu bylo stanoveno při stupni repolarizace 90 % (ADPqo). Zkrácení akčního potenciálu bylo způsobeno přidáním roztoku otvírače draslíkových kanálků Rilmakalím (HOE 234) (W. Linz aj., Arzneimittelforscung/Drug Research, 42 (ΠΧ1992) 1180 až 1185 (koncentrace Rilmakalimu 1 pg/ml). Trvání akčního potenciálu se zaznamenává 30 minut po aplikaci rilmakalinu. Pak se přidá testovaná sloučenina a po dalších 60 minutách se měří znova trvání akčního potenciálu, který byl prodloužen. Testované sloučeniny se přidávají do roztoku lázně ze zásobních roztoků v propandiolu.

Byly zaznamenávány následující ADP90 hodnoty (v milisekundách).

Testovaná sloučenina	výchozí hodnota	+HOE 234 30 min	+	HOE 234, 30 min, pak test.slouč., 60 min.
Příklad 1	185	24		177
Příklad 7	192	34		175
Příklad 8	193	34		92

Změřené hodnoty potvrzují normalizační účinek sloučenin podle vynálezu na trvání zkráceného akčního potenciálu.

Chloroformem indukované ventrikulámí fíbrilace u myší (účinek v případě vagové dysfunkce).

Hypofunkce vagového nervového systému vede k hyperfunkci sympatického nervového systému. Poškození na zdraví, které jsou následkem nerovnováhy v autonomním nervovém systému, v případě kdy se dysfunkce týká srdce, zahrnuje oslabení stahové síly myokardu a fatální srdeční arytmie, jako je ventrikulámí fíbrilace. Účinek testovaných sloučenin byl studován na modelu chloroformem indukované ventrikulámí fíbrilace u myší (víz J. W. Lawson, Antiarytmická aktivita některých derivátů ísochinolinu stanovení rychlým skríningovým postupem u myší, J. Pharmacol. Exp. Ther. (1968) 160, 22).

Testovaná sloučenina byla rozpuštěna v dimethylsulfoxidu (DMSO) a 10 % roztoku hydrogenuhličitanu sodného a aplikuje se intraperitoneálně (i.p.). Použitá dávka byla 3 mg/kg. Po 30 minutách byly myši narkotizovány chloroformem v kádince. Jakmile dojde k zástavě dýchání v hluboké narkóze (toxický narkotický stav), byl otevřen párem nůžek hrudník zvířete a vizuálně bylo vyšetřeno srdce. Rychlým pohledem je možno zjistit zda srdce bije, má fíbrilace nebo došlo k zástavě. Respirační zástava indukovaná chloroformem vede, přes absolutní anoxii (kyslíková nedostatečnost) v kombinaci s přímým stimulačním účinkem chloroformu na sympatický nervový systém, k silné stimulaci sympatického nervového systému, která pak vede, v kombinaci s deficitem energie produkované v srdci deficitem kyslíku, k fatální arytmii, ventrikulámí fibriláci. Tato toxická chloroformová narkóza vede k ventrikulámí fíbrilaci u 100 % neošetřených myší (kontrola). Procentický poměr myší s ventrikulámí fíbrilaci u jednotlivých testovaných skupin (s n počtem zvířat) je uveden jako fibrilační poměr.

Byly nalezeny následující fibrilační poměiy.

Testovaná sloučenina fibrilační poměr (v %)

Neošetrená kontrola (n=300) 100 %

Příklad 1 (n=10) 60%

Příklad 5 (n=10) 70 %

Příklad 8 (n=10) 60%

Příklad 9 (n= 10) 63%

Příklad 12 (n= 10) 63%

-45CZ 302943 B6

Snížení procentického poměru u myší s ventrikulámí ťíbrilací ve srovnání s kontrolou (se 100 % ventrikulární fibrílace) potvrzuje, že sloučeniny obecného vzorce 1 signifikantně preventivně brání vzniku ventrikulární fibrilace.

Závěry o mechanismu účinku je možno udělat z pozorovaného účinku atropinu, klasického blokátoru muskarinergních (vagových) receptorů autonomního nervového systému, který blokuje účinek vagového transmiteru acetylcholinu na úrovni receptorů. Pokus se provádí postupem popsaným výše. Sloučenina podle příkladu 8 se aplikuje zvířatům v první experimentální skupině (n — počet zvířat = 20) v množství 10 mg/kg intraperitoneálně. 30 minut po aplikaci se zvířata narkotizují chloroformem a stanoví se fibrilační poměr. Pak se aplikuje zvířatům druhé experimentální skupiny (n-10) atropin v množství 1 mg/kg intravenózně a 15 minut po aplikaci se stanoví fibrilační poměr. Třetí skupině (n=l0) se aplikuje nejprve sloučenina podle příkladu 8 v množství 10 mg/kg intraperitoneálně a po 15 minutách atropin v množství 1 mg/kg intravenózně. Po dalších 15 minutách se zvířata narkotizují chloroformem a stanoví se fibrilační poměr.

	Příklad 8 (10 mg/kg,i.p.) n = 20	Atropin (1 mg/kg,i.v.) n= 10	Kombinace Př.8 + atropin n= 10
Počet zvířat
s fibrilaci Počet zvířat	9	10	9
s pravidelnou srdeční činností	11	0	1
Fibrilační poměr	45%l)2’	100%	90%

p < 0,0001 v chisquared test nebo ve Fischerově přesném testu, pokles ve ventrikulární fibrilaci ve srovnání s kontrolami (atropin).

p = 0,204 v chi-squared test nebo Fischerově přesném testu, pokles ve ventrikulámí fibrilaci ve srovnání s kombinací.

Výsledky ukazují, že atropin snižuje nebo preventivně brání účinku sloučenin obecného vzorce 1. Rušení ochranného účinku sloučenin obecného vzorce I atropinem jasně ukazuje na vagový mechanismus účinku. To, že sloučeniny obecného vzorce I nemají nebo mají pouze velmi nízký hypoglykemický účinek je možno stanovit, například měřením membránového potenciálu na izolovaných b-buňkách pankreasu, například metodou popsanou v US—A 5 698 596 nebo EP— A 612 724, jejichž relevantní obsahy jsou součástí tohoto popisu a které jsou zde uvedeny jako odkaz, nebo se může prokázat na vhodných savčích buňkách, například CHO buňkách přenesených z lidských SUR1/Kir6.2 proteinů jako molekulárních složek pankreatických draslíkových kanálků.

Claims (14)

1. PATENTOVÉ NÁROKY ^R(2) (I),

   -46CZ 302943 B6 ve kterém

   X je atom kyslíku, atom síry nebo kyanoiminoskupina,

   Y je skupina -(CR(5)₂)_n--,

   Z je skupina NH nebo atom kyslíku, substituenty A(l), A(2) a (A3) jsou substituenty na sobě nezávislé a jsou stejné nebo různé, vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxyskupinu, formylskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

   R(l)je

   1) alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
2. 2) -O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
3. 3) -O-alkvl-E( lfalkyl·· D( 1) skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém zalkylů. kde D(l) je atom vodíku nebo skupina -E(2)-alkyl-D(2) s 1 až 4 atomy uhlíku, kde D(2) je atom vodíku nebo skupina E(3falky 1 s l až 4 atomy uhlíku, kde E(1), E(2) a E(3), kteréjsou substituenty na sobě nezávislé a jsou stejné nebo různé, jsou atom kyslíku, atom síry nebo skupina NH, nebo
4. 4) -O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituovaná zbytkem nasyceného 4-členného až 7-členného heterocyklu, který jako heteroatomy obsahuje v kruhu jeden nebo dva atomy kyslíku, nebo
5. 5) -O-alkenylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, nebo
6. 6) -O-alkyl-fenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, ve kterém fenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu, nebo
7. 7) -O-fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu, nebo
8. 8) atom halogenu, nebo
9. 9) fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -S(O)_m-alkýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a formylskupinu, nebo
10. 10) alkenylová skupina s 2 až 5 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo

    -47CZ 302943 B6
11. 11) alkynylová skupina s 2 až 5 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
12. 12) monocyklické nebo bicyklické heteroarylová skupina s jedním nebo dvěma stejnými nebo různými heteroatomy vybranými ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, nebo
13. 13) skupina —S(O)_m—fenyl, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, al kýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu, nebo
14. 14) skupina -S(O)_m-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,

    R(2) je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž R(2) není atom vodíku, jestliže Z je atom kyslíku, substituenty R(3) a R(4), které jsou na sobě navzájem nezávislé a mohou být stejné nebo různé, jsou fenylové skupiny, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a trifluormethylovou skupinu nebo atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituenty R(5), které jsou na sobě navzájem nezávislé a mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, m je 0,1, nebo 2, n je 1,2, 3 nebo 4 ve všech jejich stereoizomemích formách ajejich směsích ve všech poměrech ajejich fyziologicky tolerovatelné sole, přičemž jsou vyloučeny sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých současně X je atom kyslíku, Z je skupina NH, R(l) je atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo -O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a R(2) je alkylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku.

    2. Sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1, ve kterém R(3) je atom vodíku, methylová skupina nebo nesubstituovaná fenylová skupina, R(4) a R(5) jsou atomy vodíku a n je 2 nebo 3, ve všech jejich stereoizomemích formách ajejich směsích ve všech poměrech ajejich fyziologicky tolerovatelné sole.

    3. Sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1 a/nebo 2, ve kterém R( 1) je

    1) -O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

    2) skupina-O-alkyl-O-alkyl-D(l) s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, ve které D(l) je atom vodíku nebo skupina -O~alkyl-D(2) kde D(2) je atom vodíku nebo -O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

    3) -O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituována zbytkem nasyceného 4-Členného až 7-členného heterocyklu obsahujících jeden nebo dva atomy kyslíku v heterocyklickém kruhu, nebo

    -48CZ 302943 B6

    4) -O-alkenylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, nebo

    5) -O-alkyl-fenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu, nebo

    6) -O-fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethy lovou skupinu, nebo

    7) fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu ~S(O)_m-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxy skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxy karbony lovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a formylovou skupinu, nebo

    8) monocyklickou nebo bicyklickou heteroarylovou skupinu, která obsahuje dva stejné nebo různé heteroatomy v kruhu, vybranými ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech a jejich fyziologicky tolerovatelné sole.

    4, Sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 3, ve kterém Z je skupina NH a R(2) je methylová skupina ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech a jejich fyziologicky tolerovatelné sole.

    5. Sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků l až 4, ve kterém Z je skupina NH a X je atom síry ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech a jejich fyziologicky tolerovatelné sole.

    6. Sloučeniny obecného vzorce lb podle jednoho nebo více z nároků 1 až 3 (lb),

    X je atom kyslíku nebo atom síry,

    R(l) je methoxylová skupina, 2-methoxyethylová skupina, tetrahydrofuran-2-ylmethylová skupina, allyloxylová skupina, benzyloxylová skupina nebo fenoxylová skupina,

    R(2) je methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina nebo cyklohexylová skupina

    -49CZ 302943 B6 vc všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech a jejich fyziologicky tolerovatelné sole.

    7. Sloučeniny obecného vzorce lb podle nároku 7, ve kterém X je atom síry, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech a jejich fyziologicky tolerovatelné sole.

    8. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že se benzensulfonamid obecného vzorce III převede na benzensulfonyl, iso(thio)kyanát obecného vzorce Vlil který se pak nechá reagovat s aminem obecného vzorce R(2ý-NH₂ nebo alkoholem obecného vzorce R(2)-OH, nebo pro přípravu sloučenin obecného vzorce l, ve kterém Z je skupina NH, se nechá reagovat benzensulfonamid obecného vzorce III nebo jeho sůl s iso(thio)kyanátem obecného vzorce R(2)-N=OX nebo pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Z je skupina NH a X je atom kyslíku, se nechá reagovat benzensulfonamid obecného vzorce III nebo jeho sůl s trichloracetamidem obecného vzorce CUC-CO-NH-R(2), nebo pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Z je skupina NH a X je atom kyslíku, desulfurací odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z je skupina NH a X je atom síry v thiomočovinové skupině, A(l), A(2), A(3), R( 1), R(2), R(3), R(4), X a Y mají význam uvedený v nárocích 1 až 7.

    9. Sloučeniny obecného vzorce l podle jednoho nebo více z nároků 1 až 7 a/nebo fyziologicky tolerovatelné sole pro použití jako léčiv.

    10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více ze sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 7 a/nebo jejich fyziologicky tolerovatelné sole a farmaceuticky použitelný nosič.

    R(2) (U,

    50CZ 302943 B6 ve kterém

    X je atom kyslíku, atom síry nebo kyanoiminoskupina,

    Y je skupina -(CR(5)₂)_n-,

    Z je skupina NH nebo atom kyslíku, substituenty A(l), A(2) a (A3)jsou substituenty na sobě nezávislé a stejné nebo různé, vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxyskupinu, formylskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

    R(Dje

    1) alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

    2) -O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

    3) -O-alkyl-E(l)-alkyl-D(l) skupina s l až 4 atomy uhlíku v každém zalkylů, kde D(l) je atom vodíku nebo skupina -E(2)-alkyl-D(2) s 1 až 4 atomy uhlíku, kde D(2) je atom vodíku nebo skupina -E(3)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, kde E(l), E(2) a E(3), které jsou na substituenty na sobě nezávislé a stejné nebo různé, jsou atom kyslíku, atom síry nebo skupina NH, nebo

    4) O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituovaná zbytkem nasyceného 4-členného až 7-členného heterocyklu, který jako heteroatomy obsahuje v kruhu jeden nebo dva atomy kyslíku, nebo

    5) -O-alkenylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, nebo

    6) -O-alkyí-fenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, ve kterém fenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu, nebo

    7) -O-fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethyíovou skupinu, nebo

    8) atom halogenu, nebo

    9) fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -S(O)_m-al kyl ovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifl uormethy Íovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a formylskupinu, nebo

    10) alkenylová skupina s 2 až 5 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo

    -51 CZ 302943 B6

    11) alkynylová skupina s 2 až 5 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu nebo alkoxylovou skupinu s l až 4 atomy uhlíku, nebo

    12) monocyklická nebo bicyklická heteroarylová skupina s jedním nebo dvěma stejnými nebo různými heteroatomy vybranými ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, nebo

    13) skupina -S(O)_m-fenyl, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu, nebo

    14) skupina -S(O)_m-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,

    R(2)je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž R(2) není atom vodíku, jestliže Z je atom kyslíku, substituenty R(3) a R(4), které jsou na sobě navzájem nezávislé a mohou být stejné nebo různé, jsou fenylové skupiny, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a tri fluormethy lovou skupinu nebo atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, substituenty R(5), které jsou na sobě navzájem nezávislé a mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, m je 0,1, nebo 2, n je 1, 2,3 nebo 4 ve všech jejich stereoizornémích formách a jejich směsích ve všech poměrech a jejich fyziologicky tolerovatelné sole, pro použití při inhibici draslíkových kanálků citlivých na ATP nebo pro stimulaci vagového nervového systému.

    12. Sloučeniny obecného vzorce 1 podle nároku 11 a/nebo jejich fyziologicky tolerovatelné sole pro použití při redukci, eliminaci nebo zamezení dysfunkcí autonomního nervového systému srdce.

    13. Sloučeniny obecného vzorce 1 podle nároku 11 a/nebo jejich fyziologicky tolerovatelné sole pro použití při terapii nebo profylaxi kardiovaskulárních poruch, ischemických stavů srdce, koronárních srdečních onemocnění, zeslabení kontraktilní síly myokardu, srdeční nedostatečnosti, kardiomyopatie nebo srdečních arytmii nebo pro prevenci náhlého srdečního úmrtí nebo pro zlepšení srdečních funkcí.

    R(2f)

    -52CZ 302943 B6 ve kterém

    Y(f) je skupina -[CR(5f)₂]n<f)5 zbytky A(lf), A(2f) a A(3f) jsou na sobě nezávislé a mohou být stejné nebo různé a představují atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxyskupinu, formylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, io R(lf)je-O-alkylová skupina s l až 4 atomy uhlíku,

    R(2f) je alkylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku, is zbytky R(3f) a R(4f), které jsou na sobě nezávislé a mohou být stejné nebo různé, představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zbytky R(5f) jsou na sobě nezávislé a mohou být stejné nebo různé a představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.

    n(f)je 1,2, 3 nebo 4 ve všech jejich stereoisomemích formách ajejich směsích ve všech poměrech ajejich fyziologicky tolerovatelné sole.