CZ302943B6 - Deriváty cinnamoylaminoalkylem substituovaných benzensulfonamidu - Google Patents
Deriváty cinnamoylaminoalkylem substituovaných benzensulfonamidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302943B6 CZ302943B6 CZ20014149A CZ20014149A CZ302943B6 CZ 302943 B6 CZ302943 B6 CZ 302943B6 CZ 20014149 A CZ20014149 A CZ 20014149A CZ 20014149 A CZ20014149 A CZ 20014149A CZ 302943 B6 CZ302943 B6 CZ 302943B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- formula
- compounds
- phenyl
- Prior art date
Links
- 150000008331 benzenesulfonamides Chemical class 0.000 title description 13
- -1 methylenedioxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 120
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 53
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 47
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 34
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 claims abstract description 31
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 27
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 19
- 108010053914 KATP Channels Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 102000016924 KATP Channels Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 376
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 66
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 53
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 47
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 46
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 39
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 24
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 15
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 claims description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 5
- 125000006730 (C2-C5) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea group Chemical group NC(=S)N UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WQJONRMBVKFKOB-UHFFFAOYSA-N cyanatosulfanyl cyanate Chemical compound N#COSOC#N WQJONRMBVKFKOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000004217 heart function Effects 0.000 claims description 3
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical compound OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006477 desulfuration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000023556 desulfurization Effects 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 9
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 116
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 74
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 54
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 40
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 37
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 31
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 26
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 26
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 26
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 26
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 9
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 8
- HBNYJWAFDZLWRS-UHFFFAOYSA-N ethyl isothiocyanate Chemical group CCN=C=S HBNYJWAFDZLWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical class OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 7
- YIKHDPHTFYWYJV-GQCTYLIASA-N (e)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C(O)=O)C(OC)=C1 YIKHDPHTFYWYJV-GQCTYLIASA-N 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 6
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 6
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 6
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 6
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 6
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 4
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 4
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 4
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical class CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- GRSTVVGJSKHCCS-UHFFFAOYSA-N bis(1h-imidazol-2-yl)methanone Chemical compound N=1C=CNC=1C(=O)C1=NC=CN1 GRSTVVGJSKHCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000005986 heart dysfunction Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N trans-cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 3
- VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)boronic acid Chemical class COC1=CC=C(B(O)O)C=C1 VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKAQWOWWTKFLNX-UXHICEINSA-N 1-[(3s,4r)-6-(benzenesulfonyl)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)CCCC1=O LKAQWOWWTKFLNX-UXHICEINSA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XUPCFIHVBLWILW-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dichlorophenyl)-n-[2-[4-(2-methoxyethoxy)-3-(methylcarbamothioylsulfamoyl)phenyl]ethyl]prop-2-enamide Chemical compound C1=C(OCCOC)C(S(=O)(=O)NC(=S)NC)=CC(CCNC(=O)C=CC=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=C1 XUPCFIHVBLWILW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVZFBORRKLGSOI-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dimethoxyphenyl)-n-[2-[3-(methylcarbamothioylsulfamoyl)-4-phenoxyphenyl]ethyl]prop-2-enamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C(S(=O)(=O)NC(=S)NC)=CC=1CCNC(=O)C=CC1=CC=C(OC)C=C1OC SVZFBORRKLGSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGOZSLYSBDPLHT-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dimethoxyphenyl)-n-[2-[3-(methylcarbamothioylsulfamoyl)-4-phenylmethoxyphenyl]ethyl]prop-2-enamide Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(S(=O)(=O)NC(=S)NC)=CC=1CCNC(=O)C=CC1=CC=C(OC)C=C1OC BGOZSLYSBDPLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDBGUVXWKQGSGC-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dimethoxyphenyl)-n-[2-[3-(methylcarbamothioylsulfamoyl)-4-phenylphenyl]ethyl]prop-2-enamide Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C(S(=O)(=O)NC(=S)NC)=CC=1CCNC(=O)C=CC1=CC=C(OC)C=C1OC HDBGUVXWKQGSGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZZUYUFPCOMGAO-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dimethylphenyl)-n-[2-[4-methoxy-3-(methylcarbamothioylsulfamoyl)phenyl]ethyl]prop-2-enamide Chemical compound C1=C(OC)C(S(=O)(=O)NC(=S)NC)=CC(CCNC(=O)C=CC=2C(=CC(C)=CC=2)C)=C1 KZZUYUFPCOMGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- LTPVSOCPYWDIFU-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1 LTPVSOCPYWDIFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 206010061666 Autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- 238000005577 Kumada cross-coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 231100000877 autonomic nervous system dysfunction Toxicity 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 2
- 150000001851 cinnamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical class II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- MCEROEMIABLEME-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-methoxy-3-(methylcarbamothioylsulfamoyl)phenyl]ethyl]-2,3-diphenylprop-2-enamide Chemical compound C1=C(OC)C(S(=O)(=O)NC(=S)NC)=CC(CCNC(=O)C(=CC=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 MCEROEMIABLEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTQUWWZULUSRBR-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-methoxy-3-(methylcarbamothioylsulfamoyl)phenyl]ethyl]-3-phenylprop-2-enamide Chemical compound C1=C(OC)C(S(=O)(=O)NC(=S)NC)=CC(CCNC(=O)C=CC=2C=CC=CC=2)=C1 NTQUWWZULUSRBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 229950011590 rilmakalim Drugs 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 2
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- IVUHTLFKBDDICS-UHFFFAOYSA-N (4-methylsulfanylphenyl)boronic acid Chemical compound CSC1=CC=C(B(O)O)C=C1 IVUHTLFKBDDICS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- NKLWZACBNHDQFZ-GORDUTHDSA-N (e)-3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1\C=C\C(O)=O NKLWZACBNHDQFZ-GORDUTHDSA-N 0.000 description 1
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUEYNLYWEZTDHC-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[2-(4-iodophenyl)ethyl]acetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)NCCC1=CC=C(I)C=C1 SUEYNLYWEZTDHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRLCLLXPCZJIIH-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=C(CCNC(=O)C(F)(F)F)C=C1 WRLCLLXPCZJIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXKHTPYMJBUBHQ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]acetamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CCNC(=O)C(F)(F)F)C=C1 TXKHTPYMJBUBHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOXOZOPLBFXYLM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IOXOZOPLBFXYLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVMHULJEYUQYSH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JVMHULJEYUQYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJEMGEBDXDPBSP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-chloro-1-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1Br YJEMGEBDXDPBSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- MEBWABJHRAYGFW-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dichlorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl MEBWABJHRAYGFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWJQYELZJOZODF-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dimethoxyphenyl)-n-[2-(4-methoxy-3-sulfamoylphenyl)ethyl]prop-2-enamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C=CC(=O)NCCC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 AWJQYELZJOZODF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOMWZTPHVSYXBO-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dimethoxyphenyl)-n-[2-[3-(dimethylaminomethylideneamino)sulfonyl-4-iodophenyl]ethyl]prop-2-enamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C=CC(=O)NCCC1=CC=C(I)C(S(=O)(=O)N=CN(C)C)=C1 NOMWZTPHVSYXBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHLHSEXSMGODDG-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dimethoxyphenyl)-n-[2-[3-(dimethylaminomethylideneamino)sulfonyl-4-phenylphenyl]ethyl]prop-2-enamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C=CC(=O)NCCC(C=C1S(=O)(=O)N=CN(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 XHLHSEXSMGODDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHFBFSPPXVECRN-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dimethoxyphenyl)-n-[2-[3-(ethylcarbamothioylsulfamoyl)-4-(2-methoxyethoxy)phenyl]ethyl]prop-2-enamide Chemical compound C1=C(OCCOC)C(S(=O)(=O)NC(=S)NCC)=CC(CCNC(=O)C=CC=2C(=CC(OC)=CC=2)OC)=C1 VHFBFSPPXVECRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNNNKRCCCKGEQY-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dimethoxyphenyl)-n-[2-[4-(2-methoxyethoxy)-3-(methylcarbamoylsulfamoyl)phenyl]ethyl]prop-2-enamide Chemical compound C1=C(OCCOC)C(S(=O)(=O)NC(=O)NC)=CC(CCNC(=O)C=CC=2C(=CC(OC)=CC=2)OC)=C1 YNNNKRCCCKGEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCKMFKMPIYQLSQ-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dimethoxyphenyl)-n-[2-[4-methoxy-3-(methylcarbamoylsulfamoyl)phenyl]ethyl]prop-2-enamide Chemical compound C1=C(OC)C(S(=O)(=O)NC(=O)NC)=CC(CCNC(=O)C=CC=2C(=CC(OC)=CC=2)OC)=C1 RCKMFKMPIYQLSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWDSJZSIDJKARE-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dimethylphenyl)-n-[2-(4-methoxy-3-sulfamoylphenyl)ethyl]prop-2-enamide Chemical compound C1=C(S(N)(=O)=O)C(OC)=CC=C1CCNC(=O)C=CC1=CC=C(C)C=C1C TWDSJZSIDJKARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOHVIIODHFBYML-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dimethylphenyl)-n-[2-[4-(2-methoxyethoxy)-3-(methylcarbamothioylsulfamoyl)phenyl]ethyl]prop-2-enamide Chemical compound C1=C(OCCOC)C(S(=O)(=O)NC(=S)NC)=CC(CCNC(=O)C=CC=2C(=CC(C)=CC=2)C)=C1 FOHVIIODHFBYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQWDRAHTPDDLIH-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dimethylphenyl)-n-[2-[4-methoxy-3-(methylcarbamoylsulfamoyl)phenyl]ethyl]prop-2-enamide Chemical compound C1=C(OC)C(S(=O)(=O)NC(=O)NC)=CC(CCNC(=O)C=CC=2C(=CC(C)=CC=2)C)=C1 FQWDRAHTPDDLIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYEJVVPCNJEUGK-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-n-[2-(4-methoxy-3-sulfamoylphenyl)ethyl]prop-2-enamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C=CC(=O)NCCC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 NYEJVVPCNJEUGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLMBGQSHLJOUCZ-UHFFFAOYSA-N 3-(5-tert-butyl-2-methoxyphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1C=CC(O)=O XLMBGQSHLJOUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FXEDRSGUZBCDMO-UHFFFAOYSA-N 3-phenylprop-2-enoyl 3-phenylprop-2-enoate Chemical class C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 FXEDRSGUZBCDMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FNTSLGVZDYZNJV-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminoethyl)-2-(2-methoxyethoxy)benzenesulfonamide Chemical compound COCCOC1=CC=C(CCN)C=C1S(N)(=O)=O FNTSLGVZDYZNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZRHMFALYBNXGC-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminoethyl)-2-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1S(N)(=O)=O PZRHMFALYBNXGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOVXBTBDSCOMPN-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminoethyl)-2-phenoxybenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(CCN)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 JOVXBTBDSCOMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDRDTUWQVKRSKT-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminoethyl)-2-phenylmethoxybenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(CCN)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 DDRDTUWQVKRSKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLTLFDQLMFMTRQ-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1N DLTLFDQLMFMTRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- 102100021177 ATP-sensitive inward rectifier potassium channel 11 Human genes 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000012219 Autonomic Nervous System disease Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 241000219173 Carica Species 0.000 description 1
- 235000009467 Carica papaya Nutrition 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl dicarbonate Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000760570 Homo sapiens ATP-binding cassette sub-family C member 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000614701 Homo sapiens ATP-sensitive inward rectifier potassium channel 11 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 206010049694 Left Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010024119 Left ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N N-Methylthiourea Chemical compound CNC(N)=S KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- 208000007888 Sinus Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 208000003734 Supraventricular Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010042600 Supraventricular arrhythmias Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MZZINWWGSYUHGU-UHFFFAOYSA-J ToTo-1 Chemical compound [I-].[I-].[I-].[I-].C12=CC=CC=C2C(C=C2N(C3=CC=CC=C3S2)C)=CC=[N+]1CCC[N+](C)(C)CCC[N+](C)(C)CCC[N+](C1=CC=CC=C11)=CC=C1C=C1N(C)C2=CC=CC=C2S1 MZZINWWGSYUHGU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- CNDIKIBKNSFNIY-UHFFFAOYSA-N [H]C(NS(=O)=O)N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] Chemical group [H]C(NS(=O)=O)N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] CNDIKIBKNSFNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMWCAMKBGWVWDZ-UHFFFAOYSA-N [Na].C(C=CC1=CC=CC=C1)(=O)NCCC=1C=CC(=C(C1)S(=O)(=O)NC(=S)NC)OCCOC Chemical compound [Na].C(C=CC1=CC=CC=C1)(=O)NCCC=1C=CC(=C(C1)S(=O)(=O)NC(=S)NC)OCCOC BMWCAMKBGWVWDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001341 alkaline earth metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000467 autonomic pathway Anatomy 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-IDEBNGHGSA-N benzenesulfonamide Chemical group NS(=O)(=O)[13C]1=[13CH][13CH]=[13CH][13CH]=[13CH]1 KHBQMWCZKVMBLN-IDEBNGHGSA-N 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- PVMBGVAQRSHDBB-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonylthiourea Chemical class NC(=S)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PVMBGVAQRSHDBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHDLZGOOOLEJKI-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonylurea Chemical compound NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GHDLZGOOOLEJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- BWKDLDWUVLGWFC-UHFFFAOYSA-N calcium;azanide Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Ca+2] BWKDLDWUVLGWFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-L carboxylato carbonate Chemical compound [O-]C(=O)OC([O-])=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008148 cardioplegic solution Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940076286 cupric acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000000881 depressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010300 dimethyl dicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000003184 effect on constriction Effects 0.000 description 1
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 1
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGRJQUCUJRLOAS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CC1=CC(Cl)=CC=C1OC MGRJQUCUJRLOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQDQAJNNMMWTFM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(5-tert-butyl-2-methoxyphenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CC1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1OC HQDQAJNNMMWTFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000050710 human ABCC8 Human genes 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000002660 insulin-secreting cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 1
- WDWDWGRYHDPSDS-UHFFFAOYSA-N methanimine Chemical compound N=C WDWDWGRYHDPSDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002635 muscarinergic effect Effects 0.000 description 1
- UJYAZVSPFMJCLW-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical class O=C=NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UJYAZVSPFMJCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZACBJJDJJBGIDC-UHFFFAOYSA-N n-(sulfanylidenemethylidene)benzenesulfonamide Chemical class S=C=NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ZACBJJDJJBGIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXLOWARASUWMSG-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-methoxy-3-sulfamoylphenyl)ethyl]-2,3-diphenylprop-2-enamide Chemical compound C1=C(S(N)(=O)=O)C(OC)=CC=C1CCNC(=O)C(C=1C=CC=CC=1)=CC1=CC=CC=C1 PXLOWARASUWMSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBHQFVQDJTWKO-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-methoxy-3-sulfamoylphenyl)ethyl]-2-methyl-3-phenylprop-2-enamide Chemical compound C1=C(S(N)(=O)=O)C(OC)=CC=C1CCNC(=O)C(C)=CC1=CC=CC=C1 WUBHQFVQDJTWKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDALVGWCBXYJTL-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-methoxy-3-sulfamoylphenyl)ethyl]-3-phenylprop-2-enamide Chemical compound C1=C(S(N)(=O)=O)C(OC)=CC=C1CCNC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 DDALVGWCBXYJTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQAXMFJDSWPST-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(2-methoxyethoxy)-3-(methylcarbamothioylsulfamoyl)phenyl]ethyl]-3-phenylprop-2-enamide Chemical compound C1=C(OCCOC)C(S(=O)(=O)NC(=S)NC)=CC(CCNC(=O)C=CC=2C=CC=CC=2)=C1 GKQAXMFJDSWPST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUXPGLIJYUJLKW-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(2-methoxyethoxy)-3-sulfamoylphenyl]ethyl]-3-phenylprop-2-enamide Chemical compound C1=C(S(N)(=O)=O)C(OCCOC)=CC=C1CCNC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 VUXPGLIJYUJLKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRHMTMSXNBRGT-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-methoxy-3-(methylcarbamothioylsulfamoyl)phenyl]ethyl]-2-methyl-3-phenylprop-2-enamide Chemical compound C1=C(OC)C(S(=O)(=O)NC(=S)NC)=CC(CCNC(=O)C(C)=CC=2C=CC=CC=2)=C1 SNRHMTMSXNBRGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004027 organic amino compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- UHHKSVZZTYJVEG-UHFFFAOYSA-N oxepane Chemical compound C1CCCOCC1 UHHKSVZZTYJVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical class [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000005402 stannate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- PMCLTINCHUUECN-UHFFFAOYSA-N sulfonylcarbamodithioic acid Chemical compound SC(=S)N=S(=O)=O PMCLTINCHUUECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.OS(O)(=O)=O HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUXTXUBQAKIQKS-UHFFFAOYSA-N sulfuryl diisocyanate Chemical class O=C=NS(=O)(=O)N=C=O BUXTXUBQAKIQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFOWWBNMJUVIMH-UHFFFAOYSA-N sulfuryl diisothiocyanate Chemical class S=C=NS(=O)(=O)N=C=S HFOWWBNMJUVIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002791 sympathovagal effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 1
- ARYHTUPFQTUBBG-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CS1 ARYHTUPFQTUBBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- SANWDQJIWZEKOD-UHFFFAOYSA-N tributyl(furan-2-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=CO1 SANWDQJIWZEKOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical class OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C311/52—Y being a hetero atom
- C07C311/53—X and Y not being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylcarbamic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C311/52—Y being a hetero atom
- C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
- C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/58—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/40—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of thiourea or isothiourea groups further bound to other hetero atoms
- C07C335/42—Sulfonylthioureas; Sulfonylisothioureas
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Deriváty obecného vzorce I, ve kterém A(1), A(2), A(3) jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu C.sub.1-4.n. alkyl, alkoxyskupinu, methylendioxyskupinu, fornylskupinu nebo trifluormethylovou skupinu. Tyto deriváty vykazují napríklad inhibicní úcinek na draslíkové kanálky citlivé na ATP v srdecním svalu a/nebo srdecním nervu a jsou vhodné, napríklad, pro lécení poruch kardiovaskulárního systému, jako koronárních onemocnení srdce, arytmií, srdecní nedostatecnosti nebo kardiomyopatie nebo pro prevenci náhlého srdecního úmrtí nebo pro zlepšení snížené kontraktility srdce. Je popsán i zpusob prípravy derivátu obecného vzorce I a použití farmaceutických prostredku tyto deriváty obsahujících.
Description
(57) Anotace:
Deriváty obecného vzorce I. ve kterém A( 1), A(2). A(3) jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu Cm alkyl, alkoxyskupinu. methylendioxyskupinu, ínrnylskupinu nebo triíluormethylovou skupinu. Tyto deriváty vykazují například inhibiční účinek na draslíkové kanálky citlivé na ATP v srdečním svalu a'nebo srdečním nervu a jsou vhodné, například, pro léčení poruch kardiovaskulárního systému, jako koronárních onemocnění srdce, arytmií. srdeční nedostatečnosti nebo kardiomyopatie nebo pro prevenci náhlého srdečního úmrtí nebo pro zlepšení snížené kontraktility srdce. Je popsán i způsob přípravy derivátu obecného vzorce I a použití farmaceutických prostředků tyto deriváty obsahujících.
Deriváty cinnamoylaminoalkylem substituovaných benzensulfonamidů
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů cinnamoylaminoalkylem substituovaných benzensulfonamidů obecného vzorce I
ve kterém A(l), A(2), A(3), R(l), R(2), R(3), R(4), X, Y a Z mají významy níže. Sloučeniny obecného vzorce I jsou cennými farmaceuticky aktivními sloučeninami, které například vykazují inhibiční účinek na draslíkové kanálky citlivé na ATP v srdečním svalu a/nebo v srdečním nervu a jsou vhodné, například, pro léčení poruch kardiovaskulárního systému, jako jsou koronární srdeční onemocnění, arytmie, srdeční nedostatečnost nebo kardiomyopathie, nebo pro prevenci náhlého srdečního úmrtí nebo pro zlepšení snížené kontraktility srdce. Vynález se dále týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, jejich použití a farmaceutických prostředků, které tyto sloučeniny obsahují.
Dosavadní stav techniky
Hypoglykemický účinek je popsán u určitých benzensulfonylmočovin. Glibenclamid, který se používá jako terapeutické činidlo pro léčení diabetes mellitus, se považuje jako prototyp hypoglykemických sulfonylmočovin tohoto typu. Glibenclamid blokuje draslíkové kanálky citlivé na ATP a používá se ve výzkumu jako prostředek pro studium draslíkových kanálků tohoto typu.
Kromě hypoglykemické účinnosti vykazuje glibenclamid další účinky, které jsou přisuzovány blokádě přesně těch draslíkových kanálků citlivých na ATP, které však až dosud nemohou být terapeuticky využívány. Tyto zahrnují zejména antifibrilační účinek na srdce. Při léčení ventrikulární fibrilace nebo jejího ranného stadia glibenclamidem je touto látkou současně vyvolávaná výrazná hypoglykemie, což je nežádoucí nebo i nebezpečné a může dále zhoršit stav pacienta.
Různé patentové přihlášky, například US-A-5698596, US-A 5 476 850 nebo US-A 5 652 268 a WO-A 00/03 978 (německá patentová přihláška 19832009.4) uvádějí antifibrilační benzensulfonyl-močoviny a -thiomočoviny se sníženým hypoglykemickým účinkem. WO-A 00/15 204 (německá patentová přihláška 19841534.6) popisuje účinek některých těchto sloučenin na autonomní nervový systém. Vlastnosti těchto sloučenin však nejsou z různých důvodů dostatečné a proto stale existuje potřeba takových sloučenin, které by měly lepší farmakodynamické a farmakokinetické profily a které by byly výhodnější zejména pro léčení poruch srdečního rytmu a jejich následků. Různé benzensulfonylmočoviny, které obsahují acylaminoalkylový substituent, kde acylová skupina může být také odvozena od kyseliny cinnamové, jsou nárokovány v němec40 kých vyložených spisech DE-A 1 443 878, DE-A 1518 816, DE-A 1518 877 a DE-A 1 545 810. Tyto sloučeniny mají hypoglykemický účinek, ale jejich účinek na srdce nebyl dosud znám. Nyní bylo nalezeno, že určité deriváty cinnamoylaminoalkylem substituovaných benzensulfonamidů se odlišují významným účinkem na draslíkové kanálky citlivé na ATP v srdci a mají další výhodné farmakologické účinky.
- 1 CZ 302943 B6
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
A(3)
A(2) A(1)
R(4) O
O O X ve kterém
X je atom kyslíku, atom síry nebo kyanoiminoskupina,
Y je skupina -(CR(5)2)n-,
Z je skupina NH nebo atom kyslíku, substituenty A(l), A(2) a (A3)jsou na sobě nezávislé, stejné nebo různé substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methy lendioxy skup inu, formy 1 skup inu nebo trifluormethylovou skupinu,
R(l)je
1) alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
2) -O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
3) -O-alkyl-E(l)-alkyl-D(l) skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, kde D(l) je atom vodíku nebo skupina -E(2> -alkyl-D(2) s 1 až 4 atomy uhlíku, kde D(2) je atom vodíku nebo skupina —E(3> alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, kde E(l), E(2) a E(3), které jsou na sobě nezávislé a stejné nebo různé, jsou atom kyslíku, atom síry nebo skupina NH, nebo
4) Oalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituovaná zbytkem nasyceného 4_členného až 7-členného heterocyklu, který jako heteroatomy v kruhu obsahuje jeden nebo dva atomy kyslíku, nebo
5) -O-alkenylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, nebo
6) -O-alkyl-fenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyiové části, ve kterém fenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu, nebo
7) -O-fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s t až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu, nebo
8) atom halogenu, nebo
9) fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s l až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s l až 4 atomy uhlíku, -S(O)m-alkýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, tritiu orm ethy lovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkoxy karbony lovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a formyl skup i nu, nebo
10) alkenylová skupina s 2 až 5 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu a alkoxy kar bony lovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo
11) alkynylová skupina s 2 až 5 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
12) monocyklické nebo bicyklické heteroarylová skupina s jedním nebo dvěma stejnými nebo různými heteroatomy vybranými ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, nebo
13) skupina -S(O)m-fenyl, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s l až 4 atomy uhlíku a tri fluormethy lovou skupinu, nebo
14) skupina -S(O)m-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,
R(2)je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž R(2) není atom vodíku, jestliže Z je atom kyslíku, substituenty R(3) a R(4), kteréjsou na sobě navzájem nezávislé a mohou být stejné nebo různé, jsou fenylové skupiny, které jsou ne substituované nebo substituované jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s l až 4 atomy uhlíku, a tri fluormethy lovou skupinu nebo atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituenty R(5), které jsou na sobě navzájem nezávislé a mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, m je 0, 1, nebo 2, n je 1, 2, 3 nebo 4 ve všech jejich stereo i zomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech a jejich fyziologicky tolerovatelné sole, přičemž jsou vyloučeny sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých současně X je atom kyslíku, Z je skupina NH, R(l) je atom halogenu, alkylová skupina s l až 4 atomy uhlíku nebo -Oalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a R(2) je alkylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku.
Jestliže skupiny, zbytky, substituenty nebo proměnné se vyskytují několikrát ve sloučenině obecného vzorce I, mají navzájem na sobě nezávislý význam a v každém případě jsou stejné nebo různé.
-3 CZ 302943 Β6
Výraz alkylová skupina značí nerozvětvený nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový zbytek. Tento význam se také týká odvozených zbytků, jako jsou například alkoxylová skupina, alkoxy-karbonylová skupina nebo zbytek -S(O)m-alkyl. Příklady alkylových zbytků jsou methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, seA-butylová skupina, isobutylová skupina, Zerc-butylová skupina, n-pentvlová skupina, 1methyl-butylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina, Zerc-pentylová skupina, n-hexylová skupina nebo isohexylová skupina. Příklady alkoxylových skupin jsou methoxylová skupina, ethoxylová skupina, n-propoxylová skupina, isopropoxylová skupina, íerc-butoxylová skupina a pod. Totéž se týká substituovaných alkylových zbytků, například feny 1—al kýlových zbytků nebo dvojvazných alkylových zbytků (alkandiylových zbytků), ve kterých substituenty nebo vazby přes které jsou zbytky vázány na sousední skupiny mohou být situovány v kterékoli požadované poloze. Příklady alkylových zbytků tohoto typu, které jsou vázány na dvě sousední skupiny a které mezi jiným mohou být reprezentovány skupinou Y, jsou -CH2-, -CH(CHi)-, -C(CH3)r-, —CIT-CH2-, -CH(CH3)-CH2- -CH2M2H(CH3>-, -CH2-CH2CH2- nebo -CH2Výraz alkenylová skupina nebo alkynylová skupina značí nerozvětvený nebo rozvětvený mononebo polynenasycený uhlovodíkový zbytek, ve kterém dvojné vazby a/nebo trojné vazby mohou být situovány v kterékoli poloze. Výhodnými zbytky jsou alkenylové zbytky nebo alkynylové zbytky, které mají jednu dvojnou vazbu nebo jednu trojnou vazbu. Příklady alkenylových a alkynylových skupin jsou vinyl, prop-2-enyl (allyl), prop-l-enyl, but-2-enyl, but-3-enyl, 3methyl-but-2-enyl, pent-2,4-dienyl, ethynyl, pro-2-ynyl (propargyl), prop-l-ynyl, but-2-ynyl a but-3-ynyl. U substituovaných alkenylových zbytků a alkynylových zbytků mohou být tyto substituovány v kterékoli požadované poloze.
Příklady cykloalkylových zbytků jsou cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo cykloheptylová skupina.
Výraz atom halogenu zahrnuje atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, s výhodou atom chloru nebo atom fluoru.
V substituovaných fenylových zbytcích mohou být substituenty v kterékoli vhodné poloze. U monosubstituovaných fenylových skupin mohou být substituenty situovány v poloze 2, poloze 3 nebo poloze 4. U d i substituovaných fenylových skupin mohou být substituenty situovány v 2,3-polohách, 2,4-polohách, 2,5-polohách, 2,6-polohách, 3,4-polohách nebo 3,5-polohách. Jestliže fenylová skupina má tri substituenty, mohou být tyto situovány v 2,3,4-polohách, 2,3,5-polohách, 2,3,6-polohách, 2,4,5-polohách, 2,4,6-polohách nebo 3,4,5-polohách. Jestliže fenylový zbytek nese další fenylový zbytek jako substituent, pak tento druhý fenylová zbytek může také být nesubstituovaná nebo substituovaný substituenty, které jsou uvedeny u prvého fenylového zbytku (kromě substituce fenylovou skupinou).
Výrazem heteroaryi se rozumí zbytky monocyklického nebo bicyklického aromatického kruhového systému, které v případě monocyklických systémů mají 5-členný kruh nebo 6-členný kruh a v případě bicyklických systémů mají dva kondenzované 5-členné kruhy, 6-ělenný kruh kondenzovaný s 5-členným kruhem nebo dva kondenzované šestičlenné kruhy. Heteroarylové zbytky je možno si představit jako zbytky odvozené od cyklopentadienylové skupiny, fenylové skupiny, pentalenylové skupiny, indenylové skupiny nebo naftylové skupiny nahrazením jedné nebo dvou CH skupin a/nebo CH2 skupin za atom síry, atom kyslíku, atom dusíku, skupinou NH (nebo atom dusíku nesoucí substituent, jako je například N-CH3), kde aromatický kruhový systém je zachován nebo aromatický kruhový systém je vytvořen. Kromě jednoho nebo dvou heteroatomů v kruhu, mohou obsahovat tři až devět atomů uhlíku v kruhu. Příklady heteroarylových skupin jsou zvláště fuiylová skupina, thienylová skupina, pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, 1,3-oxazolyIová skupina, 1,2-oxazolylová skupina, 1,3thiazolylová skupina, 1,2-thiazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, benzofuranylová skupina,
-4CZ 302943 B6 chinolytová skupina, isochinolylová skupina nebo benzopy raný lová skupina. Heteroarylový zbytek může být vázán přes kterýkoli vhodný atom uhlíku. Například, thienylová zbytek může být přítomen jako 2-thienylový zbytek nebo jako 3-thienylový zbytek, fůry lová zbytek může být přítomen jako 2-furylový zbytek nebo jako 3-furylový zbytek, pyridylový zbytek může být přítomen jako 2-pyridylový zbytek, 3-pyridylový zbytek nebo jako 4-pyridylový zbytek. Zbytky, které jsou odvozeny od 1,3-thiazolu nebo od imidazolu mohou být vázány pres 2-polohu, 4-polohu nebo 5-polohu. Vhodné dusíkaté heterocykly mohou být také přítomné ve formě N-oxidů nebo jako kvartémí sole, jejichž aniont je odvozen od fyziologicky tolerovatelné kyseliny jako protiontu. Pyridylové zbytky mohou být přítomny například jako pyridin N-oxidy.
Jestliže jsou přítomny dva kyslíkové atomy v kruhu v nasyceném 4--členném až 7-členném heterocyklu, který obsahuje jeden nebo dva atomy kyslíku jako heteroatomy, pak tyto nejsou vázány přímo jeden s druhým, ale alespoň jeden kruhový atom uhlíku je umístěn mezi nimi. Příklady nasycených 4—členných až 7-čtenných heterocyklů, které obsahují jeden nebo dva atomy kyslíku jako heteroatomy v kruhu je oxetanová skupina, tetrahydrofuranová skupina, tetrahydropyranová skupina, oxepanová skupina, 1,3-dioxolanová skupina nebo 1,4-dioxanová skupina. Výhodnými heterocykly jsou ty, které obsahují jeden atom kyslíku v kruhu. Zejména výhodnými heterocykly jsou tetrahydrofuran a tetrahy dropy ran. Nasycené kyslíkaté heterocykly mohou být vázány přes kterýkoli atom uhlíku v kruhu, například tetrahydrofuran může být vázán v 2-poloze nebo 3-poloze, tetrahydropyran v 2-poloze, v 3-poloze nebo 4-poloze, 1,3-dioxolan v 2-poloze nebo 4-poloze. Tetrahydrofuran a tetrahydropyran je s výhodou vázán v 2-poloze.
Vynález zahrnuje všechny stereoízomemí formy sloučenin obecného vzorce I. Asymetrická centra přítomná ve sloučeninách obecného vzorce I mohou na sobě nezávisle mít konfiguraci S nebo konfiguraci R nebo se sloučeniny mohou vyskytovat jako R/S směsi s ohledem na kterákoli asymetrická centra. Vynález tak zahrnuje veškeré možné enantiomery a diastereomery. jakož i směsi dvou nebo více stereomemích forem, například směsi enantiomerů a/nebo diastereomerů ve všech poměrech. Enantiomery, například, jsou tak předmětem vynálezu v enantiomemě čisté formě, jak jako levotočivé a jako pravotočivé antipody, ve formě racemátů a ve formě směsí dvou enantiomerů ve všech poměrech. V přítomnosti cis/trans izomerie (nebo E/Z izomerie) jsou předmětem vynálezu jak cis formy, tak trans formy a jejich směsi ve všech poměrech. Příprava individuálních stereoizomerů se může provádět, jestliže je to zapotřebí, dělením směsi běžně známými metodami, například chromatografií nebo krystalizaci nebo použitím stereochemicky čistých výchozích sloučenin při syntéze nebo při stereoselektivních reakcích. Jestliže je to vhodné, derivatizace nebo tvorba solí se může provádět před separací stereoizomerů. Separace směsi stereoizomerů se může provádět ve stadiu sloučenin obecného vzorce I nebo ve stadiu meziproduktů v průběhu syntézy. Vynález také zahrnuje všechny tautomemí formy sloučenin obecného vzorce I.
Fyziologicky tolerovatelnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou zejména netoxické sole nebo farmaceuticky použitelné sole. Tyto mohou obsahovat anorganické nebo organické složky solí. Sole se mohou připravit, například, ze sloučenin obecného vzorce I, které obsahují jednu nebo více kyselých skupin a netoxických anorganických nebo organických bází. Možnými bázemi jsou, například vhodné sloučeniny alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný nebo amoniak nebo organické aminosloučeniny nebo kvartémí amonium hydroxidy. Reakce sloučenin obecného vzorce I s bází při přípravě solí se obecně provádí v rozpouštědle nebo ředidle běžně známými metodami. Vzhledem k fyziologické a chemické stabilitě jsou výhodnými solemi, v případě přítomnosti kyselých skupin, v mnoha případech sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté sole nebo amonné sole, které mohou nést jeden nebo více organických zbytků na atomu dusíku. Tvorba soli na atomu dusíku benzensulfonamidové skupině vede ke sloučeninám obecného vzorce II
-5 CZ 302943 B6
ve kterém A( 1), A(2), A(3), R(l), R(2), R(3), R(4), X, Y a Z mají význam uvedený výše a kation M je, například, ion alkalického kovu nebo ekvivalent iontu kovu alkalické zeminy, jako jsou například sodné, draselné, horečnaté nebo vápenaté ionty, nebo nesubstituovaný amoniový ion nebo amoniový ion nesoucí jeden nebo více organických zbytků. Amoniový ion, kterým je M, může také být kation vzniklý protonací aminokyseliny, zejména bazické aminokyseliny, jako je například lyzin nebo arginin.
Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují jednu nebo více bazických, to je protonovatelných, skupin se mohou vyskytovat ve formě jejich adičních solí s kyselinami, s fyziologicky tolerovatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami, a které jsou použitelné podle tohoto vynálezu, například jako sole s chlorovodíkem, kyselinou fosforečnou, kyselinou sírovou nebo organickými karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami, jako například s kyselinou j>toluen-sulfonovou kyselinou, kyselinou vinnou, kyselinou benzoovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou, kyselinou citrónovou apod. Adiční sole s kyselinou se mohou také připravit ze sloučenin obecného vzorce I, odborníkům běžně známými postupy, například smíšením s organickou nebo anorganickou kyselinou v rozpouštědle nebo ředidle. Jestliže sloučeniny obecného vzorce 1 obsahují současně kyselé a bazické skupiny v molekule, pak tento vynález kromě popsaných solí také zahrnuje vnitřní sole nebo betaíny (zwitterionty). Tento vynález také zahrnuje všechny sole sloučenin obecného vzorce I, které vzhledem k nízké fyziologické tolerovatelnosti, nejsou přímo vhodné pro přímé použití jako farmaceutika, ale jsou vhodné, například jako meziprodukty pro chemické reakce nebo pro přípravu fyziologicky tolerovatelných solí, například aniontovou výměnou nebo kationtovou výměnou.
Vynález také zahrnuje veškeré solváty sloučenin obecného vzorce 1, například hydráty nebo addukty s alkoholy a také deriváty sloučenin obecného vzorce I, jako jsou například estery a amidy kyselých skupin nebo profarmaka a aktivní metabolity sloučenin obecného vzorce I.
Ve sloučeninách obecného vzorce I je X s výhodou atom kyslíku nebo atom síry. Zejména výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých X je atom síry a Z je skupina NH. Ve sloučeninách obecného vzorce I, ve kterých Z je atom kyslíku, je X s výhodou atom kyslíku. Zejména výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, ve kterých X je atom kyslíku a současně R(4)je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a zejména velmi výhodnou podskupinou jsou ty sloučeniny, ve kterých R(2) je methylová skupina.
Y je s výhodou zbytek -{CR(5)2)n- ve kterém zbytek R(5) je atom vodíku nebo methyl, zejména s výhodou atom vodíku, n je s výhodou 2 nebo 3, zejména s výhodou 2. Zejména výhodnou skupinou Y je skupina -CHj-CHiZ je s výhodou skupina NH, to je výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou deriváty benzensulfonamidu obecného vzorce la
-6CZ 302943 B6
ve kterých A(l), A(2), A(3), R(l), R(2), R(3), R(4), X a Y mají význam uvedený výše, ve všech stereoisomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech a jejich fyziologicky tolerovatelné sole. Zejména výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce lajsou ty sloučeniny, ve kterých X je atom kyslíku nebo atom síry, to je sloučeniny kterými jsou deriváty benzensulfonylmočoviny nebo deriváty benzensulfonylthiomočoviny.
Zbytky A( 1), A(2) a A(3) mohou být situovány v kterýchkoli vhodných polohách fenylového kruhu, ke kterému jsou vázány, jak bylo obecně vysvětleno s ohledem na substituenty fenylových ío zbytků. Jestliže jeden ze zbytků A(l), A(2) a A(3) je atom vodíku a druhé dva mají význam jiný než atom vodíku, pak dva zbytky, které jsou odlišné od atomu vodíku, jsou s výhodou umístěny v 2,4-poloze. Polohy na fenylovém zbytku, ke kterému nejsou vázány žádné A( 1), A(2) a A(3) zbytky, nesou atomy vodíku. S výhodou jeden ze zbytků A(l), A(2) a A(3) je atom vodíku a dva jiné jsou stejné nebo různé substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom haloge15 nu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxylovou skupinu, formylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu, to je fenylový zbytek nesoucí A( 1), A(2) a A(3) substituenty je s výhodou nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty. Zejména výhodné jsou sloučeniny, ve kterých jeden ze zbytků A(l), A(2) a A(3) je atom vodíku, jeden ze zbytků A(l), A(2) a A(3) je vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s l až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxylovou skupinu, formylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu, a jeden ze zbytků A(l), A(2) a A(3) je vybraný ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxylovou skupinu, formylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu, to je fenylový zbytek nesoucí A( 1), A(2) a A(3) substituenty je s výhodou substituovaný jednou nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty. Jestliže A( 1), A(2) a A(3) mají význam jiný než atom vodíku, jedná se o substituenty stejné nebo různé, vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxylovou skupinu, formylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu, zejména stejné nebo různé substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, formylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu. Zejména výhodné jsou sloučeniny ve kterých A( 1), A(2) a A(3) jsou substituenty stejné nebo různé, vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru a trifluormethylovou skupinu. V zejména výhodných sloučeninách, zbytky A(l), A(2) a A(3) v fenylovém substituenty jsou substituenty stejné nebo různé, vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru a trifluormethylovou skupinu. Navíc výhodné jsou sloučeniny, ve kterých fenylový zbytek nesoucí zbytky A(l), A(2) a A(3) je 2,4-dimethoxy feny lovem zbytkem.
Alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku reprezentovaný R(l) je s výhodou methylová skupina, ethylová skupina nebo isopropylová skupina. Zbytek -O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku reprezentovaný R(l) je s výhodou methoxylová skupina, ethoxylová skupina, zejména methoxylová skupina.
Ve zbytku -O-alkyl-E(l)-alkyl-D(l) s l až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, reprezentované R( 1), jsou skupiny E( 1), E(2) a E(3), které mohou být přítomné, s výhodou atomy kyslíku. D( 1)
-7CZ 302943 B6 je s výhodou atom vodíku. Jestliže D(l) má jiný význam než atom vodíku, D(2) je s výhodou atom vodíku. Výhodným významem pro -O-alkyl-E(])-aíkyl-D(l) s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, jsou -O-alkyl-O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů a -O-alkylO-alkyl~O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů a zejména výhodným významem je
-O-alkyl-O-alkyl- s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů. Zejména výhodným významem pro -0-alkyl-E(l)--alkyl-D(l) s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, jsou 2-methoxyethoxya 2-<2 methoxyethoxy)ethoxy- a především 2-methoxyethoxy-lová skupina.
Zbytek -O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, reprezentovaný R(l), který je substituovaný kyslíkatým io heterocyklickým zbytkem, je s výhodou jeden ze zbytků tetrahydrofuran-2-ylmethoxylová skupina a tetrahydropyran-2-ylová skupina. Zbytek -O-alkenyl s 2 až 4 atomy uhlíku, reprezentovaný R(l)je s výhodou allylová skupina. Zbytek -O-alkyl—fenyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, reprezentovaný R(l( je s výhodou benzyloxyskupina. Zbytek -O-fenyl reprezentovaný R(l) je s výhodou nesubstituovaná nebo monosubstituovaná fenyloxyskupina, is zejména s výhodou nesubstituovaná fenyloxyskupina nebo fenyloxyskupina substituovaná v poloze 4, především nesubstituovaná fenyloxyskupina, 4-methylfenyloxyskupina, 4-methoxyfenyloxyskupina, 4-fluorfenyloxyskupina nebo 4-trifluormethyl fenyloxyskupina. Atom halogenu reprezentovaný R(l) je s výhodou atom bromu nebo atom jodu.
Fenylový zbytek reprezentovaný R(l) je s výhodou nesubstituovaná nebo monosubstituovaná fenylová skupina, zejména s výhodou nesubstituovaná fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná v poloze 4, zejména nesubstituovaná fenylová skupina, 4-methylfenylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina, 4-fluorfenylová skupina nebo 4-trifluormethyl fenylová skupina, především nesubstituovaná fenylová skupina. Zbytek alkenyl s 2 až 5 atomy uhlíku, reprezento25 váný R(l) je s výhodou allylová skupina. Zbytek alkynyl s 2 až 5 atomy uhlíku, reprezentovaný R( 1) je s výhodou ethynyl. Heteroarylový zbytek reprezentovaný R( 1) s výhodou obsahuje jeden heteroatom a je s výhodou monocyklický, zejména s výhodou pyridylový zbytek, thienylový zbytek nebo furylový zbytek, zejména 2-pyridylový zbytek, 3-pyridyIový zbytek, 2-thienylový zbytek a 2-furylový zbytek, především 2-furylový zbytek.
Zbytek -S(O)m-fenyl reprezentovaný R(l) je s výhodou nesubstituovaný nebo monosubstituovaný -S(O)m-fenylový substituent, zejména s výhodou nesubstituovaný -S(O)m-fenylový substituční, především nesubstituovaný -S-fenylový zbytek. Zbytek -S(O)m-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku reprezentovaný R(l) je s výhodou -S(0)m-methylový substituent, především, -S35 methylová skupina.
m je s výhodou 0 nebo 2, především 0.
R(l) je s výhodou
1) methylová skupina, ethylová skupina nebo isopropylová skupina, nebo
2) methoxylová skupina nebo ethoxylová skupina, nebo
3) methoxyethoxylová skupina, nebo
4) tetrahydrofuran-2-yl-methoxylová skupina nebo tetrahydropyran-2-yl-methoxylová skupina, nebo
5) allyloxyskupina, nebo
6) benzyloxyskupina, nebo
7) fenyloxyskupina, 4-methy!fenyloxyskupina, 4-methoxyfenyloxyskupina, 4-fluorfenyloxy55 skupina, nebo 4-trifluormethyl fenyloxyskupina, nebo
- 8 CZ 302943 B6
8) atom bromu nebo atom jodu, nebo
9) fenylová skupina, 4-methylfenylová skupina, 4- methoxy feny lová skupina, 4-fluorfenylová skupina nebo 4—trifl uormethy Ifeny lová skupina, nebo
10) allylová skupina, nebo
11) ethynylová skupina, nebo io
12) pyridylová skupina, ťurylová skupina nebo thienylová skupina, nebo
13) -S-fenylová skupina, nebo
14) -S-methylová skupina.
Zejména výhodným substituentem R(l)je jeden ze zbytků uvedených v obecné definici nebo ve výhodné definici, které jsou vázány na benzenový kruh nesoucí skupinu R( l) vázanou pres atom kyslíku nebo případně substituovaný fenylový zbytek nebo heteroarylový zbytek. Zejména velmi výhodný substituent R(l)je jeden ze zbytků, jako je methoxylová skupina, 2-methoxyethoxylová skupina, tetrahydrofuran-2-yl-methoxylová skupina, tetrahydropyran-2-yl~methoxyiová skupina, allyloxylová skupina, benzyloxylová skupina a fenyloxylová skupina, zejména s výhodou jeden ze substituentů, jako je methoxylová skupina a 2-methoxyethoxylová skupina.
Jestliže Z je skupina NH, R(2) je s výhodou atom vodíku, alkylová skupina s l až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, zejména s výhodou atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina nebo cyklohexylová skupina. Skupina zejména velmi výhodných sloučenin obecného vzorce 1, kde Z je skupina NH, je tvořena sloučeninami ve kterých R(2) je atom vodíku nebo methylová skupina, jiná skupina je tvořena sloučeninami ve kterých R(2) je methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina nebo cyklohexylová skupina. Jestliže Z je atom kyslíku, R(2) je s výhodou alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku. Zejména výhodným významem pro R(2) je methylová skupina.
R(3) je s výhodou atom vodíku, methylová skupina nebo nesubstituovaná fenylová skupina, zejména s výhodou atom vodíku. R(4) je s výhodou atom vodíku.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, ve kterých jeden nebo více zbytků v nich obsažených má výhodné významy, kde veškeré kombinace definicí výhodných substituentů spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Také s ohledem na všechny výhodné sloučeniny obecného vzorce I, tento vynález zahrnuje všechny stereoizomemí formy a jejich směsi ve všech poměrech a jejich fyziologicky tolerovatelné sole. Rovněž z výhodných sloučenin, které jsou předmětem tohoto vynálezu jako takového, jsou vyloučeny sloučeniny, které byly vyloučeny výše z obecné definice sloučenin obecného vzorce I, vzdáním se nároků.
Tak, například, skupina výhodných sloučenin je tvořena sloučeninami obecného vzorce I, ve kterém Z je skupina NH, X je atom síry a R(2)je methylová skupina a ostatní zbytky mají obecné nebo výhodné významy uvedené výše, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsi ve všech poměrech ajejich fyziologicky tolerovatelné sole.
Skupina výhodných sloučenin je také tvořena sloučeninami obecného vzorce I, ve kterém Y je skupina-CH2-CH2-,
-9CZ 302943 B6 jeden ze zbytků A( 1), A(2) a A(3) je atom vodíku ostatní dva jsou stejné nebo různé zbytky vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru a trifluormethylovou skupinu,
R(2) je methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina nebo cyklohexylová skupina, R(3) a R(4) jsou atomy vodíku a R(l), X a Z mají obecné nebo výhodné významy uvedené výše, ve všech jejich stereoizomerních formách ajejich směsi ve všech poměrech ajejich fyziologicky tolerovatelné sole. Zejména výhodnou podskupinou jsou ty sloučeniny, které jsou tvořeny sloučeninami obecného vzorce I, ve kterém Z je skupina NH a/nebo X je atom síry. Zejména velmi výhodnou podskupinou jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R(2) je methylová skupina.
Skupinu velmi výhodných sloučenin tvoří, například, sloučeniny obecného vzorce lb
R(1)
R(2) ve kterém
X je atom kyslíku nebo atom síry,
R(l) je methoxylová skupina, 2-methoxyethoxylová skupina, tetrahydrofuran-2-yI-methoxylová skupina, tetrahydropyran-2-yl-methoxylová skupina, allyloxylová skupina, benzyloxylová skupina nebo fenyloxylová skupina,
R(2) je methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina nebo cyklohexylová skupina ve všech jejich stereo izomem ích formách ajejich směsi ve všech poměrech ajejich fyziologicky tolerovatelné sole.
Výhodným významem R(2) ve sloučeninách obecného vzorce lb je methylová skupina. Výhodným významem X ve sloučeninách obecného vzorce lb je atom síry. Velmi výhodná skupina sloučenin je tak tvořena sloučeninami obecného vzorce lb, ve kterých X je atom síry,
R(l)je methoxylová skupina, 2-methoxyethoxylová skupina, tetrahydrofuran-2-yl-methoxylová skupina, tetrahydropyran-2-yl-methoxylová skupina, allyloxylová skupina, benzyloxylová skupina nebo fenyloxylová skupina,
R(2) je methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina nebo cyklohexylová skupina, ve všech jejich stereo izomem ích formách ajejich směsi ve všech poměrech ajejich fyziologicky tolerovatelné sole, kde také v těchto sloučeninách R(2) je methylová skupina.
Vynález se také týká způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce I, které jsou vysvětleny níže a kterými se mohou připravit sloučeniny podle vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých X je atom síry a Z je skupina NH, to je benzensulfonylthiomočoviny obecného vzorce le
- 10CZ 302943 B6
ve kterém A(l), A(2), A(3), R(l), R(2), R(3), R(4) a Y mají význam uvedený výše se mohou připravit například reakcí benzensulfonamidu obecného vzorce III
ve kterém A(l), A(2), A(3), R(l), R(3), R(4) a Y mají význam uvedený výše, v inertním rozpouštědle nebo ředidle s bází a R(2) substituovaným isothiokyanátem obecného vzorce IV
R(2)-N=OS (IV), io ve kterém R(2) má význam uvedený výše. Vhodnými bázemi jsou, například, hydroxidy, hydridy, amidy nebo alkoxidy alkalických kovů nebo hydroxidy, hydridy, amidy nebo alkoxidy kovů alkalických zemin, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid vápenatý, amid sodný, amid draselný, amid vápenatý, methoxid sodný, ethoxid sodný, Zerc-butoxid draselný nebo kvartémí amonium hydroxidy. Reakce sloučeniny obecného vzorce ΪΙΙ s bází se nejprve provádí v separovaném stupni a nejprve vzniklá sůl obecného vzorce V
ve kterém A(l), A(2), A(3), R(l), R(3), R(4) a Y mají význam uvedený výše a M1 je ion alkalického kovu, například sodíku nebo draslíku, nebo ekvivalent iontu kovu alkalické zeminy, napří20 klad hořčíku nebo vápníku nebo amoniový ion, který je inertní za reakčních podmínek, například kvartémí amoniový ion, přičemž tato sůl se případně může izolovat jako meziprodukt. Sůl obecného vzorce V se však může s výhodou připravovat in šitu ze sloučeniny obecného vzorce III a přímo se může nechat reagovat s isokyanátem obecného vzorce IV. Vhodnými inertními rozpouštědly pro reakci jsou, například, ethery, jako je tetrahydrofuran (THF), dioxan, ethylenglykoldimethylether (DME) nebo diglym, ketony, jako je aceton nebo butanon, nitrily, jako je acetonitril, nitrosloučeniny, jako je nitromethan, estery, jako je ethyl-acetát, amidy, jako je dimethylformamid (DMF) nebo N-methylpyrrolidon (NMP), hexamethylfosfortriamid (HMPT), sulfoxidy, jako je dimethyl sul foxid nebo uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xyleny. Dále jsou vhodné i vzájemné směsi těchto rozpouštědel. Reakce sloučenin obecného vzorce III a/nebo V se sloučeninou obecného vzorce IV se obvykle provádí při teplotách od teploty místnosti do 150 °C.
- 11 CZ 302943 B6
Sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém X je atom kyslíku a Z je skupina NH, to je benzensulfonylmočoviny, obecného vzorce Id
(Id), ve kterém A(l), A(2), A(3), R(l), R(2), R(3), R(4) a Y mají význam uvedený výše, se mohou připravit například reakcí analogickou k syntéze derivátů thíomočoviny obecného vzorce Ic popsané výše. Benzensulfonamidy obecného vzorce III a/nebo jejich sole obecného vzorce V se nechají reagovat v inertním rozpouštědle nebo ředidle s bází a isokyanátem substituovaným skupinou R(2), obecného vzorce VI
R(2ý-N=C=O (IV), ve kterém R(2) má význam uvedený výše. Objasnění reakce s isothiokyanátem, uvedené výše, se odpovídajícím způsobem aplikuje na reakci s isokyanátem.
Benzensulfonylmočoviny obecného vzorce Id se mohou také připravit z benzensulfonamidů obecného vzorce III a/nebo jejich solí obecného vzorce V reakcí s R(2)-substituovanými 2,2,2trichloracetamidy obecného vzorce VII
CI3C-CO-NH-R(2) (VII), ve kterém R(2) má význam uvedený výše, v přítomnosti báze v inertním vysoko vroucím rozpouštědle, jako je dimethylsulfoxid.
Benzensulfonylmočoviny obecného vzorce Id se mohou také připravit zodpovídajících benzensulfonylthiomočovin obecného vzorce Ic konverzní reakcí (desulfurací). Náhrada atomu síry v thiomočovínové skupině se může provést, například použitím oxidů nebo solí těžkých kovů nebo použitím oxidačních činidel, jako je peroxid vodíku, peroxid sodný nebo kyselina dusitá.
Benzensulfonylmočoviny a benzen sul fonylthiomočov i ny obecných vzorců Id a Ic se mohou také připravit reakcí aminů obecného vzorce R(2)-NH3 s benzensulfonyl-isokyanáty a benzensulfonylisothiokyanáty obecného vzorce VIII
(VIII), ve kterém A(l), A(2), A(3), R(l), R(3), R(4) a Y mají význam uvedený výše a X je atom kyslíku nebo atom síry. Sulfonylísokyanáty obecného vzorce VIII (X je atom kyslíku) se mohou připravit z benzensulfonamidů obecného vzorce III, běžně známými metodami, například použitím fosgenu. Sulfonylisothiokyanáty obecného vzorce VIII (X je atom síry) se mohou připravit reakcí sutfonamidu obecného vzorce III s hydroxidy alkalických kovů a sulfidem uhličitým v organickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, dimethylsulfoxid nebo N-methylpyrrolidon. Sůl
- 12 CZ 302943 B6 sulfonyldithiokarbamové kyseliny s dvěma ekvivalenty alkalického kovu, získaná v tomto případě, se pak nechá reagovat v inertním organickém rozpouštědle s mírným přebytkem fosgenu nebo náhradou fosgenu, jako je trifosgen nebo esterem chlormravenčí kyseliny (2 ekvivalenty) nebo s thionylchloridem. Roztok získaného sulfonyliso(thio)kyanátu se přímo nechá reagovat s příslušným substituovaným aminem obecného vzorce R(2)-NH2 nebo jestliže se mají připravit sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R(2) je atom vodíku, provede se reakce s amoniakem.
Analogicky, vycházeje z benzensulfonyl-iso(thio)kyanátů obecného vzorce VIII, mohou se přidáním alkoholů vzorce R(2)-OH připravit sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z je atom kyslíku, to je deriváty benzensulfonylmočoviny obecného vzorce Ie
bylo uvedeno, R(2) není atom vodíku a X je atom kyslíku nebo atom síry. Sloučeniny obecného vzorce le se mohou také připravit, například, analogicky k syntézám popsaným výše, reakcí benzensulfonamidů obecného vzorce III a/nebo jejich solí obecného vzorce V v inertním organickém rozpouštědle, například ve vy soko-v roučím etheru, s reaktivním derivátem kyseliny uhličité, například s estery kyseliny chlormravenčí obecného vzorce Cl-CO-OR(2) nebo diestery kyseliny pyrouhličité vzorce (R(2)O-C(=O)2O. Vycházeje ze sloučenin obecného vzorce le ve kterém X je atom kyslíku, se sloučeniny obecného vzorce Id mohou připravit reakcí příslušného aminu obecného vzorce R(2)-NH2 v inertním vysokovroucím rozpouštědle, například toluenu, při teplotě varu použitého rozpouštědla.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X je kyanoiminoskupina =N-CN se mohou připravit například reakcí N-kyano iminokarbonátú vzorce NC-N=C(O-C6H5)2 s benzensulfonamidem obecného vzorce III a/nebo jeho soli obecného vzorce V v přítomnosti báze a pak reakcí takto, jako meziprodukt získané, N-kyano-O-fenylbenzensulfonyl-isomočoviny s aminem vzorce R(2)-NH2.
Benzensulfonamidy obecného vzorce III, jako výchozí sloučeniny pro výše uvedené postupy pro syntézu benzensulfonyl(thio)močovin obecného vzorce I, se mohou připravit známými metodami popsanými v literatuře, například ve standardních kompendiích, jako je Houben-Weyl, Methoden der Organsichen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg Thíeme Verlag, Stuttgart, a Organic Reactions, John Wiley&Sons, lne., New York a také v patentových dokumentech uvedených výše a v případě potřeby s vhodnou adaptací reakčních podmínek, jak je známé odborníkům v oboru. Rovněž tak se mohou použít syntetické varianty, které jsou známé, ale které zde nebudou zmiňovány detailněji. Při syntézách je také vhodné chránit na určitou dobu funkční skupiny, které by jinak reagovaly nežádoucím způsobem nebo které by vedly k vedlejším reakcím, chránícími skupinami neboje použít ve formě prekurzorových skupin, které se převedou na požadované skupiny později. Strategie tohoto typu jsou známé odborníkům v oboru. Výchozí sloučeniny případně mohou také vznikat in šitu a tímto způsobem se neizolují z reakční směsi, ale ihned reagují dále.
-13CZ 302943 B6 (XX),
Tak, například, p-substituované benzenové deriváty obecného vzorce IX
R(0)
H2N ve kterém Y má význam uvedený výše a R(0) je, například alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, atom bromu nebo nitroskupina, se může nechat reagovat s anhydridem trifluoroctové kyseliny v přítomnosti pyridinu v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran a získá se sloučenina obecného vzorce X
(X), ve kterém Y a R(0) mají význam uvedený výše.
io Použitím sloučenin obecného vzorce X, ve kterém R(0) je nitroskupina, jako výchozí materiál, je možné redukcí nitroskupiny redukčním činidlem, jako je například SnCl2x2H2O v inertním organickém rozpouštědle, jako je ethyl-acetát, diazotací vzniklé aminoskupiny a následnou reakcí jako meziprodukt vzniklé diazosloučeniny běžně známým způsobem, jako je například postup popsaný v Larock, Comprehensive Organic Transformations VCH, 1989, například reakcí s jodidem draselným pro přípravu sloučenin jodu, a získá se tak p—halogenem substituované sloučeniny obecného vzorce XI
O ve kterém Y má význam uvedený výše a Hal je atom halogenu.
Sloučeniny obecného vzorce XI a sloučeniny obecného vzorce X, ve kterých R(0) je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom bromu, které dohromady mohou být označeny jako sloučeniny obecného vzorce XII
O ve kterém Y má význam uvedený výše a R(la) je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, 25 alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu, se mohou převést známým způsobem na benzensulfonamidy obecného vzorce XIII
- 14CZ 302943 B6
CF
N
(XIII), ve kterém Y a R(la) mají význam uvedený výše. Sulfonamidy obecného vzorce XIII se mohou připravit ze sloučenin obecného vzorce XII v jednom, dvou nebo více stupních. Zejména jsou výhodné postupy, ve kterých acylamíny obecného vzorce XII se nejprve převedou na 2,5-substituované benzensulfonové kyseliny nebo jejich deriváty, jako jsou například sulfbnylhalogenidy, elektrofilními reakční mi činidly v přítomnosti nebo bez přítomnosti inertních rozpouštědel při teplotách -20 až 120 °C, s výhodou od 0 do 100 °C. Za tímto účelem je možno provádět, například sulfonace kyselinou sírovou nebo dýmavou kyselinou sírovou, halogensulfonace halogensulfonovými kyselinami, jako je kyselina chlorsulfonová, reakce s sulfurylhalogenidem v přítomnosti bezvodého halogenidu kovu a následnými oxidacemi prováděnými běžně známým postupem se získají sulfonylchloridy. Jestliže kyseliny sulfonové jsou primárními reakčními produkty, mohou se tyto převést na halogenidy sulfonových kyselin přímo běžně známými postupy reakcí s halogenidy kyselin, jako jsou například halogenidy fosforité, halogenidy fosforečné, thionylhalogenidy nebo oxalylhalogenidy, nebo po reakci s aminy, jako jsou například triethylamin nebo pyridin, nebo hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo reakční činidla, které vytvářejí tyto bazické sloučeniny in šitu. Deriváty sulfonové kyseliny se převádějí na sulfonamidy obecného vzorce XIII způsobem běžně známým z literatury. S výhodou se chloridy sulfonových kyselin nechají reagovat s vodným amoniakem v inertním rozpouštědle, například acetonu pří teplotách od 0 do 100 °C,
Při přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R(l) je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu, se sloučeniny obecného vzorce XIII mohou převést reakcí s kyselinou, například s kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou sírovou, případně s přídavkem polárního organického rozpouštědla, jako je methanol nebo ethanol při teplotě od 0 °C až do teploty varu rozpouštědla, na sloučeniny obecného vzorce XIV
(XIV), ve kterém R(la) je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu a Y má význam uvedený výše. Při přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R( 1) znamená ostatní výše zmíněné zbytky, se sulfonamidová skupina ve vhodných sloučeninách nejprve dočasně chrání převedením na N-(N,N-dimethylaminotnethvlen)sulfonamidovou skupinu. Například, vycházeje ze sloučeniny obecného vzorce XIII se dimethylaminomethylenová sloučenina obecného vzorce XV
CF
(XV),
- 15CZ 302943 B6 ve kterém Y má význam uvedený výše a R(lb) je aíkoxylová skupina, atom bromu nebo atom jodu, může připravit reakcí sloučenin obecného vzorce XIII, například sN,N-dimethylformamid-dimethylacetalem nebo reakcí s N,N-di methy Iformamidem v přítomnosti dehydratačního činidla, jako je thionylchlorid, fosforoxychlorid nebo chlorid fosforečný. Sloučeniny obecného vzorce XV, ve kterém R(lb) je aíkoxylová skupina se mohou pak převést štěpením etheru na fenoly obecného vzorce XVI
(XVI), ve kterém Y má význam uvedený výše. Toto štěpení etheru se provádí, například reakcí methoxysloučeniny obecného vzorce XV s kyselinami nebo Lewisovými kyselinami, jako je fluorid boritý, chlorid boritý, bromid boritý nebo chlorid hlinitý ajejich etheráty, svýhodou reakcí s bromidem boritým v inertním rozpouštědle, jako je methy lenchlorid.
Takto získané fenoly obecného vzorce XVI se mohou převést na sloučeniny obecného vzorce XVII
CF
(XVII), ve kterém Y má výše uvedený význam a R(lc) je jeden ze zbytků -O-alkyl-E(l)-alkyl~D(l) s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, -O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, který je substituován kyslíkatým heterocyklem, -O-alkenylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, Ό-alkyíťenv lová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo -O-fenylová skupina. Tato konverze se provádí -O-alkylací fenolů obecného vzorce XVI použitím příslušně substituovaných halogen sloučenin, například jodidů nebo bromidů nebo příslušně substituovaných esterů sulfonové kyseliny, jako jsou mesyláty, tosyláty nebo tri fluormethyl sulfonáty. Tak, například, reakcí s 2bromethyl methyletherem nebo benzylbromidem se získají sloučeniny obecného vzorce I ve kterých R(l) je 2-methoxyethoxylová skupina nebo benzyloxylová skupina. O-alkylace se obecně provádí běžně známými postupy v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle při teplotách od 0 °C do teploty varu použitého rozpouštědla. Příprava sloučenin obecného vzorce XVII ve kterém R(lc) je -O-fenylová skupina se provádí O-arylací fenolů obecného vzorce XVI použitím fenylboronových kyselin nebo substituovaných 4-methoxyfenylboronových kyselin v přítomnosti měďnatých katalyzátorů, například octanu měďnatého, například postupem analogickým reakcím popsaným v Tetrahedron Lett. 39 (1998), 2937.
Vycházeje ze sloučenin obecného vzorce XV, ve kterém R(lb) je atom bromu nebo atom jodu se získají sloučeniny obecného vzorce XVIII
CR v
N(XVIII),
- 16CZ 302943 B6 ve kterém Y má význam uvedený výše a R(ld) je jedním ze zbytků jako je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina, alkenylová skupina s 2 až 5 atomy uhlíku, heteroarylová skupina, -S(O)m-fenylová skupina nebo -S(O)m-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku. Tato konverze se sloučeniny obecného vzorce XVIII se provádí použitím palladiem kata lyžované
Suzuki ho kopu lační reakce s arylboronovými kyselinami, například fenylboronovou kyselinou, 4-methoxyfenylboronovou kyselinou nebo 4—methylthiofenylboronovou kyselinou, nebo s heteroarylboronovými kyselinami, například thienylboronovou kyselinou nebo použitím Stilleho kopulace s tri alky 1-ciničitany, například s tributylstannylfuranem, trimethylstannylpyridinem nebo ethynyltributylciničitanem. Suzukiho kopulační reakce se provádí v přítomnosti octanu io palladnatého a trifenylfosfinu nebo tetrakis(trifenylfosfm)palladia a báze, jako je například uhličitan česný nebo uhličitan draselný, přičemž odpovídající reakce jsou popsány v literatuře. Stilleho kopulace se provádí analogicky podle postupů popsaných v literatuře za použití bis(trifenylfosfinjpalladium chloridu jako katalyzátoru. Příprava vhodných ciničitanů je popsána, například, v Tetrahedron 49 (1993), 3325. Příprava sloučenin obecného vzorce XVIII, ve kterém
R(1d)je alkylová skupina se provádí palladiem katalyzovanou Nikisho-Kumada kopulací sloučenin obecného vzorce XV, ve kterém R(lb) je atom jodu s příslušnou organozinečnatým derivátem v přítomnosti 1 ,l'-bis(difenylfosfin)ferocenu, octanu palladnatého ajodidu měďnatého jako katalyzátorů, přičemž odpovídající kopulační reakce jsou popsány v Synlett 1996,473.
Sloučeniny obecného vzorce XVIII, ve kterém R(ld) je -S-fenylová skupina nebo -S-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku se může připravit postupy popsanými v literatuře použitím nukleofilní substituční reakcí katalyzovanou jodidem měďným ze sloučeniny obecného vzorce XV, ve kterém R(lb) je atom jodu a použitím sodné soli odpovídajícím merkaptanu. Takto zavedená thioethanová skupina a také thioetherova skupina vjiné poloze molekuly obecného vzorce I se může oxidovat na sulfoxidovou skupinu nebo na sulfonovou skupinu běžně známými postupy, například použitím perkyseliny, jako je m-chlorperbenzoová kyselina.
Následné odstraňování dimethylaminomethylenové skupiny a/nebo trifluoracetylové skupiny sloužících jako chránící skupiny pro sulfonamidovou skupinu nebo aminoskupinu respektive, ze sloučenin obecného vzorce XVII a XVIII pak vede k odpovídajícím sloučeninám obsahujícím ITN-Y skupinu a tTN-SO? skupinu, které jsou reprezentovány spolu se sloučeninami obecného vzorce XIV obecným vzorcem XIX
(XIX) ve kterém Y a R(l) mají význam uvedený výše pro sloučeniny obecného vzorce I. Toto odstraňování chránících skupin se může provádět buď za bazických, nebo za kyselých podmínek. S výhodou se provádí reakcí sloučenin obecných vzorců XVII a XVIII ve vhodném rozpouštědle, například alkoholu s kyselinami, například kyselinou chlorovodíkovou.
Benzensulfonamidy obecného vzorce XIX se pak nechají reagovat s kyselinou cinnamovou za vzniku cinnamoylaminoalkylem substituovaných benzensulfonamidů obecného vzorce III. Obecně se tato acylace provádí nejprve převedením příslušné cinnamové kyseliny na reaktivní derivát, například reakcí kyseliny cinnamové s karbonylbisimidazolem v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, dioxan nebo d imethyl formám i d a následnou reakcí s aminem obecného vzorce XIX, případně v přítomnosti báze, jako je triethylamin nebo pyridin. Reaktivní deriváty cinnamové kyseliny, které se mohou použít, jsou také halogenidy kyseliny cinnamové nebo anhydridy kyseliny cinnamové. Reakce se v tomto případě provádí při teplotách od 0 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, zejména s výhodou při teplotě místnosti. Acylace aminů obecného vzorce XIX kyselinou cinnamovou se také může provádět, například, použitím
- 17CZ 302943 B6
Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodi imidu, O-{[kyano(ethoxykarbonyl)methylen]amino}-l, i ,3,3-tetramethyluronium tetrafluorborátu (TOTO) nebo 1-benzotriazolyloxytripyrrolidinofosfonium hexafluorofosfátu (PyBOP).
Popsané stupně pro přípravu sloučenin obecného vzorce I se mohou také provádět v jiných pořadích. V závislosti na substituentech které mají být zavedeny v jednotlivých stupních, může být jedna nebo více variant výhodnější. Tak, například, při přípravě sloučenin obecného vzorce III, ve kterém R(l) je jeden ze zbytků alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina, alkenylová skupina s 2 až 5 atomy uhlíku, alkynylová skupina s 2 až 5 atomy uhlíku, heteroarylová skupina -S(O)m-fenylová skupina nebo -S(O)m-al kýlová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku se může provádět tak, že se sloučenina obecného vzorce XIV, ve kterém R(ta) je atom bromu nebo jodu nejprve převede kopulací s derivátem cinnamové kyseliny, popsané výše a dočasně chráněnou sulfonamidovou skupinou, na sloučeninu obecného vzorce XX
(XX), ve kterém A(l), A(2), A(3), R(3), R(4) a Y mají význam uvedený ve vzorci 1 a Hal1 je atom jodu nebo bromu. Vycházeje ze sloučeniny obecného vzorce XX je pak použitím Suzuki, Stílle nebo Nikishi-Kumada kopulací, popsaných výše, s příslušnými kopulačními komponentami, popsanými výše, možno připravit sloučeniny obecného vzorce XXI,
(XXI), ve kterém A(l), A(2), A(3), R(ld), R(3), R(4) a Y mají význam uvedený výše. Sloučeniny obecného vzorce XXI se pak mohou převést na sloučeniny obecného vzorce III odstraněním chránící skupiny na sulfonamidové skupině, postupem popsaným výše.
Sloučeniny obecného vzorce I inhibují draslíkové kanálky citlivé na ATP a ovlivňují akční potenciál buněk, zejména buněk srdečního svalu. Zejména mají normalizační účinek na rušivý akční potenciál, jaký je například přítomný při ischemiích ajsou vhodné, například, pro léčení a profylaxi poruch kardiovaskulárního systému, zejména arytmií ajejich následků, například ventrikulámí fibrilace. Aktivita sloučenin obecného vzorce I může být prokázána na modelu popsaném níže, při kterém doba akčního potenciálu se stanoví na papi lamím svalu morčat.
Kromě účinku na draslíkové kanálky citlivé na ATP v buňkách srdečního svalu, mají sloučeniny obecného vzorce I také účinek na periferní a/nebo centrální autonomní nervový systém. Zejména ovlivňují draslíkové kanálky citlivé na ATP vagového nervového systému a mají stimulační účinek na vagový nervový systém, zejména stimulační účinek na vagový nervový systém srdce inhibici draslíkových kanálků citlivých na ATP v srdečním nervu.
V ideálním případě existuje optimální spolupráce adaptovaná na určitou situaci, mezi vagovým (nebo parasympatickým) nervovým systémem (=tlumivým nervovým systémem) a sympatickým nervovým systémem (=stimu lačním nervovým systémem). V případě nemoci však tato spolu- 18 CZ 302943 B6 práce může být narušena a mohou nastat poruchy autonomního nervového systému, to je, dojde k nerovnováze mezi aktivitou vagového nervového systému a aktivitou sympatického nervového systému. Jako sympatovagová nerovnováha se rozumí obecně hyperaktivita nebo hyperfunkce sympatického (=stimulačního) nervového systému a/nebo snížená funkce nebo hypofunkce vagového (=tlumivého) nervového systému, přičemž obě části nervového systému se mohou vzájemně ovlivňovat. Zejména je známo, že hypofunkce vagového systému může vést k hyperfunkci sympatického systému. Pro vyvarování se poškození buněk nebo tělesných orgánů překročením biologických nebo biochemických procesů, které byly stimulovány příliš vysokou aktivitou sympatického nervového systému, je proto v těchto případech nutné vyrovnat nerovnoio váhu sympatovagového systému, například obnovením normální vagové aktivity ošetřením vagové disfunkce nebo hypofunkce. Příklady onemocnění, při kterých eliminace škodlivé sympatovagové nerovnováhy léčením vagové dysfunkce jsou možné, jsou organické srdeční choroby, například koronární srdeční onemocnění, srdeční nedostatečnost a kardiomyopatie. Zdravotní poškození, které jsou následkem nerovnováhy autonomního nervového systému, v případě kdy dysfunkce se týká srdce, jsou například oslabení myokardiální kontrakční síly a smrtelné srdeční arytmie. Význam autonomního nervového systému pro náhlé srdeční úmrtí při srdečních onemocněních byl popsán, například, v práci P. J. Schwartz (The ATRAMI prospective study:imp1ications for risk stratification after myocardial infraction, Cardiatic Electrophysiology Review 1998, 2, 38 až 40) nebo T. Kinugawa aj. (Altered vagal and sympathetic control of heart rate in left ventricular dysfunction and heart failure, Am. J. Physiol. 1995, 37 R310 až 316). Experimentální studie s elektrickou stimulací srdečního vagového nervu nebo stimulací analogy vagového přenašeče acetylcholinu, například carbacholem, potvrdily protektivní účinek vagové aktivace na smrtelné srdeční arytmie (viz např. E. Vanoli aj., Vagal stimulation and prevention of sudden death in conscious dogs with healed myocardial infarction, Circ. Res. 1991, 68(5), 1471 až 1481).
Sympatovagová nerovnováha může také vzniknout, například, jako následek metabolických poruch, například diabetes mellitus (viz, například, A. J. Burger aj., Short- and long-term reproducibility of heart rate variability in patients with long standing type I diabetes mellitus,
Am. J. CardioL, 1997, 80, 1198 až 1202). Hypofunkce vagového systému může také dočasně vzniknout, například v případě kyslíkové nedostatečnosti, například kyslíkové nedostatečnosti srdce, která vede k nedostatečné sekreci vagových neurotransmiterů, například acetylcholinu.
Vzhledem k překvapující schopnosti sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I odstranit hypo35 funkci vagového systému nebo znovu obnovit normální vagovou aktivitu, nabízejí tyto sloučeniny účinnou možnost eliminovat nebo preventivně zabraňovat poruchám autonomního nervového systému, zejména v srdci a jeho následkům, například při stavech onemocnění uvedených výše. Účinek sloučenin obecného vzorce I při potlačování poruch autonomního nervového systému, zejména vagových poruch srdce, je možno demonstrovat, například, na modelu chloroformem indukované ventrikulámí fibrilace u myší, jak je popsáno dále.
Výše uvedené a následující údaje týkající se biologického účinku na draslíkové kanálky citlivé na ATP v srdci a na autonomní nervový systém a použití sloučenin obecného vzorce I se nejen týkají výše definovaných sloučenin, které jako takové jsou předmětem tohoto vynálezu, ale také sloučenin obecného vzorce I, ve kterých současně X je atom kyslíku, Z je skupina NH, R(l) je atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo -O-alkýlová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a R(2) je alkylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku a jejich fyziologicky tolerovatelných solí a profarmak, to je také sloučenin, které byly vyloučeny dementováním ve výše uvedené definici sloučenin, ale které podobně, s překva50 pěním, mají účinek na autonomní nervový systém, zejména na srdce, a které mohou odstraňovat vagové poruchy. Pokud není uvedeno jinak, ve výše uvedených a následujících formulacích týkajících se biologické účinnosti a použití, rozumí se, že jako sloučeniny obecného vzorce I jsou výslovně míněny také sloučeniny, které byly výše vyloučeny dementováním. Výše uvedené vysvětlení s ohledem na sloučeniny jako takové, například s ohledem na výhodné významy zbytků se odpovídajícím způsobem týká všech sloučenin obecného vzorce Ϊ, jak je zde míněno.
- 19CZ 302943 B6
Jako zejména výhodné skupiny sloučenin s ohledem na biologický účinek a použití, se navíc ktěm sloučeninám obecného vzorce I včetně sloučenin ve kterých současně X je atom kyslíku, Z je skupina NH, R(l) je atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo -Oalkylová skupina a R(2) je alkylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku a jejich fyziologicky tolerovatelných solí, je možno se zmínit o sloučeninách ve kterých R(2) je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, zejména methylová skupina a/nebo X je atom síry.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky tolerovatelné sole se mohou použít jako samostatná farmaceutika nebo ve směsích s jinými, nebo ve formě farmaceutických prostředků pro zvířata, s výhodou pro savce a zejména pro lidi. Savci u kterých se sloučeniny obecného vzorce mohou použít, nebo se kterými je možno provádět testy jsou, například, opice, psi, myši, krysy, králíci, morčata, kočky a větší domácí zvířata, jako jsou například skot nebo prasata. Vynález se proto také týká sloučenin obecného vzorce I, bez sloučenin ve kterých současně X je atom kyslíku, Z je skupina NH, R(l) je atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo -O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a R(2) je alkylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku a jejich fyziologicky tolerovatelných solí a jejich profarmak pro použití jako léků. Vynález se také týká farmaceutických prostředků (nebo farmaceutických směsí), které obsahují jako aktivní složku účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I, bez sloučenin, ve kterých současně X je atom kyslíku, Z je skupina NH, R(l) je atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo -O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a R(2) je alkylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku ajejich fyziologicky tolerovatelných solí a/nebo jejich profarmak, a farmaceuticky použitelný nosič, to je jeden nebo více farmaceuticky neškodných nosičů nebo přísad.
Farmaceutické prostředky mohou být určeny pro enterální nebo parenterální použití a běžně obsahují od asi 0,5 do asi 90 procent hmotnostních sloučeniny obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky tolerovatelné soli. Množství aktivní sloučeniny obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky tolerovatelné soli ve farmaceutickém prostředku je obecně od asi 0,2 do asi 1000 mg, s výhodou od asi 1 do asi 500 mg. Farmaceutické prostředky se mohou připravovat běžně známými postupy. Při jejich přípravě se sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky tolerovatelné sole smísí s jedním nebo s více pevnými nebo kapalnými nosiči a/nebo přísadami a je-li to zapotřebí sjiným léčivem, například kardiovaskulárně aktivním léčivem, jako jsou například antagonisty vápníku, ACE inhibitory nebo β-blokátory, a zpracují se na vhodnou dávkovou formu a aplikační formu, která se pak může použít jako léčivo v lidské medicíně nebo veterinární medicíně.
Jako vhodné vehikulum se používají organické nebo anorganické látky, například pro enterální (například orální nebo rektální) aplikaci nebo pro parenterální aplikaci (například intravenózní, intramuskulámí nebo subkutánní nebo infuzní) nebo pro topickou nebo perkutánní aplikace a které nereagují se sloučeninami vzorce I žádným nežádoucím způsobem. Jako příklady je možno uvést vodu, rostlinné oleje, vosky, alkoholy, jako je ethanol, propandiol nebo benzylalkohol, glycerol, polyoly, polyethylenglykoly, polypropylenglykoly, glycerol-triacetát, želatinu, sacharidy, jako je laktoza nebo škrob, kyselinu stearovou a její sole, jako je stearát hořečnatý, talek, lanolin, vazelínu nebo směsi vehikul, jako jsou směsi vody s alkoholy. Pro orální a rektální aplikaci se jako výhodné farmaceutické formy používají tablety, tenkým povlakem povlečené tablety, cukrem povlečené tablety, granule, tvrdé nebo měkké želatinové kapsle, čípky, roztoky, s výhodou olejové, alkoholické nebo vodné roztoky, sirupy, šťávy nebo kapky a dále suspenze nebo emulze. Pro topickou aplikaci se zejména používají krémy, pasty, omyvadla, gely spreje, pěny, aerosoly, roztoky nebo prášky. Jako rozpouštědla se mohou použít, například, voda nebo alkoholy, jako je ethanol, isopropanol nebo 1,2-propandiol nebo jejich vzájemné směsi nebo směsi s vodou. Sloučeniny obecného vzorce I ajejich fyziologicky tolerovatelné sole se mohou také lyofilizovat a získané lyofilizázy se mohou použít, napřík*lad, pro přípravu injekčních preparátů. Rovněž tak jsou možné lipozomální preparáty, zejména pro topickou aplikaci. Příklady
-20CZ 302943 B6 přísad (nebo additiv), které mohou být přítomné ve farmaceutických preparátech a které je možno zmínit jsou mazadla, konzervační prostředky, zahušťovadla, stabilizační činidla, desintegrační látky, smáčedla, látky pro dosažení depotního účinku, emulgátory, sole (například pro dosažení osmotického tlaku), pufrovací látky, barviva, chuťové a aromatizační látky. Farmaceutické preparáty mohou také, v případě potřeby, obsahovat jednu nebo více dalších aktivních sloučenin nebo jeden nebo více vitaminů.
Vzhledem ke schopnosti sloučenin obecného vzorce I inhibovat draslíkové kanálky citlivé na ATP, zejména v srdci a/nebo eliminovat neadekvátní funkci vagového nervového systému nebo io dysfunkci autonomního nervového systému, zejména v srdci, jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky tolerovatelné sole a profarmaka cennými látkami pro léčení a profylaxi nejen jako antiarytmika pro kontrolu a prevenci následků arytmii, ale také pro léčení a profylaxi jiných nemocí a poruch kardiovaskulárního systému. Jako příklady nemocí tohoto typuje možno uvést srdeční nedostatečnost, kardiomyopatii, srdeční hypertroťii, koronární srdeční nemoci, angínu pektoris, ischemie, vagovou dysfunkci srdce nebo, například, vagovou dysfunkci srdce u diabetes mellitus. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou obecně použít pro léčení nebo profylaxi nemocí spojených s dysfunkcí autonomního nervového systému nebo hypofunkcí nebo dysfunkcí vagového nervového systému, zejména srdce nebo dysfunkcí tohoto typu nebo pro které léčení nebo profylaxe zvýšení nebo normalizace aktivity vagového systému je žádoucí.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také použít při dysfunkci autonomního nervového systému, zejména vagové dysfunkci v srdci, která vzniká následkem metabolických poruch, jako je například diabetes mellitus.
Sloučeniny obecného vzorce I se především používají jako antiarytmické prostředky pro léčení arytmii velmi různého původu a zejména pro prevenci náhlého srdečního úmrtí způsobeného arytmii. Příklady arytmických poruch srdce jsou supraventrikulární arvtmie, jako je například sinová tachykardie, předsíňové chvění nebo paroxysmální supraventrikulární tachykardie nebo ventrikulární arytmie, jako je ventrikulámí extrasystola, ale zejména život ohrožující ventrikulámí tachykardie nebo především nebezpečné ventrikulámí fibrilace. Sloučeniny obecného vzorce I jsou zejména vhodné pro ty případy, kdy arytmie je následkem zúžení koronárních cév, které například vznikají při angíně pektoris nebo během akutního srdečního infarktu nebo jako chronický následek srdečního infarktu. Sloučeniny jsou tedy zejména vhodné pro poinfarktové pacienty pro prevenci náhlého srdečního úmrtí. Dalšími syndromy ve kterých arytmie tohoto typu a/nebo náhlé srdeční úmrtí následkem arytmie hrají roli jsou například srdeční nedostatečnost nebo srdeční hypertrofie následkem chronicky zvýšeného krevního tlaku.
Navíc sloučeniny obecného vzorce I jsou schopné pozitivně ovlivnit sníženou kontraktílitu srdce a zeslabenou kontrakční sílu myokardu. To může být onemocnění spojené s poklesem srdeční kontraktility, jako je, například u srdeční nedostatečnosti, ale také v akutních případech jako je srdeční selhání následkem šoku.
Obecně, sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky tolerovatelné sole jsou vhodné pro zlepšení funkce srdce. Zejména při transplantaci srdce, pod vlivem sloučenin obecného vzorce I může srdce po provedení operace nabýt svoji schopnost rychleji a spolehlivěji. Totéž se týká operací srdce při nichž je nutné dočasně zastavit srdeční aktivitu použitím kardioplegických roztoků.
Na základě faktu, že sloučeniny obecného vzorce I mají kromě přímého účinku na srdce, to je účinku na akční potenciál srdečních svalových buněk, také nepřímý účinek na nervový systém srdce, nebo na část nervového systému působícího na srdce, mohou snižovat nebo preventivně bránit nežádoucím následkům na srdce, které jsou přítomny ve vlastních stadiích onemocnění a které pocházejí z nervového systému nebojsou zprostředkovávány nervovým systémem. Je tak možno snížit nebo zabránit dalšímu poškození zdraví, jako je zeslabení kontrakční síly myokardu nebo v některých případech smrtelným srdečním arytmiím, jako je ventrikulámí fibrilace. Elimi55 nací nebo snížením dysfunkcí autonomního nervového systému, sloučeniny obecného vzorce I
-21 CZ 302943 B6 způsobují, že zeslabená kontrakční síla myokardu se znovu normalizuje a srdeční arytmie, která by mohla vést k náhlému srdečnímu úmrtí přestane existovat. Výběrem sloučenin obecného vzorce 1, které mají vhodné profily s ohledem na přímý účinek na srdce (= přímý účinek na akční potenciál buněk srdečního svalu a následkem toho přímý účinek na kontrakční síly a přímý antiarytmický účinek), na jedné straně a na účinek na srdeční nervy na straně druhé, je možné zejména účinným způsobem pomocí těchto sloučenin vhodně ovlivnit srdeční nemoci. V závislosti na syndromu, je možno také s výhodou v těch případech použít sloučeniny obecného vzorce I, které mají relativně nízký přímý účinek na srdce a tím způsobem, například mají relativně nízký přímý efekt na kontrakční sílu srdce nebo úpravu arytmií, ale které mohou zlepšit nebo normalizovat kontrakční síly myokardu nebo srdečního rytmu působením na autonomní nervový systém.
Předložený vynález se proto také týká použití sloučenin obecného vzorce I, ve kterých současně X je atom kyslíku, Z je skupina NH, R(l) je atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo -O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a R(2) je alkylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku ajejich fyziologicky tolerovatelných solí a profarmak, pro léčení a profylakci syndromů uvedených výše ajejich použití pro přípravu farmaceutických prostředků pro terapii nebo profylakci výše uvedených syndromů. Ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterých současně X je atom kyslíku, Z je skupina NH, R(l) je atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo -O-alkylová skupina s l až 4 atomy uhlíku a R(2) je alkylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku jsou výhodné pro léčení a profylakci syndromů uvedených výše a pro přípravu farmaceutických prostředků pro léčení a profylakci syndromů uvedených výše ty sloučeniny, které mají slabý účinek na hladinu cukru v krvi.
Dávky sloučenin obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky tolerovatelných solí závisí, jako je obvyklé, na okolnostech příslušného individuálního případu a jsou upravovány odborníkem v oboru podle obvyklých pravidel a postupů. Závisí, například, jakým způsobem je sloučenina obecného vzorce I aplikována, na jejím účinku a na délce působení, na typu a vážnosti individuálního syndromu, na pohlaví, věku, hmotnosti a individuální vnímavosti člověka nebo zvířete, které mají být léčeny, na tom zdaje léčení akutní nebo profylaktické a zda se kromě sloučenin obecného vzorce 1 aplikují ještě další aktivní sloučeniny. Běžně, v případě aplikace dospělému člověku o hmotnosti asi 75 kg, je potřebná dávka od asi 0,1 do asi 100 mg na kg za den, s výhodou od asi 1 do asi 10 mg na kg za den (v každém případě v mg na kg tělesné hmotnosti). Denní dávka se může aplikovat ve formě orální nebo parenterální individuální dávky nebo se může rozdělit do několika, například dvou, tří nebo čtyř individuálních dávek. Aplikace se může také provádět kontinuálně. Zejména v akutních případech kdy se léčí srdeční arytmie, například na jednotce intensivní péče, může být výhodná parenterální aplikace, například injekcí nebo intravenózní kontinuální infuzí. Výhodné dávkové rozmezí v kritických situacích je pak o asi 1 do asi 100 mg na kg tělesné hmotnosti za den. Je-li to vhodné, pak v závislosti na individuálních reakcích, může být nutné tyto uvedené dávky měnit jak směrem nahoru, tak dolů.
Kromě použití farmaceuticky aktivních sloučenin v lidské medicíně a veterinární medicíně se sloučeniny obecného vzorce I mohou také použít, například, jako pomocné látky pro biochemický výzkum nebo jako vědecký prostředek pro studium zda příslušný efekt na iontové kanálky byl dosažen, nebo pro izolaci nebo charakterizaci draslíkových kanálků. Mohou se také použít pro diagnostické účely, například při in-vitro diagnózách buněčných vzorků nebo vzorků tkání. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich sole se mohou dále použít jako chemické meziprodukty pro přípravu dalších farmaceuticky aktivních sloučenin.
Předmětem tohoto vynálezu jsou také určité cinnamoylaminoalkylem substituované benzensulfonylmočoviny jako takové, které byly vyloučeny dementováním z výše definovaných sloučenin obecného vzorce I, které jsou jako takové předmětem předloženého vynálezu, ale které nejsou přesně nárokovány v předcházejícím stavu techniky a které jsou výběrem se sloučenin
- 22 CZ 302943 B6 nárokovaných v obecné formě v předcházejícím stavu techniky obecného vzorce If
Tyto jsou sloučeninami
R(2f) (IfX ve kterém Y(f) je -(CR(5f)2]n(f)5 zbytky A(lf), A(2f) a A(3f)jsou na sobě nezávislé a mohou být stejné nebo různé a představují atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxyskupinu, formylovou skupinu nebo tri fluormethyl ovou skupinu.
R(lf)je -O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,
R(2f) je alkylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku, zbytky R(3f) a R(4f), které jsou na sobě nezávislé a mohou být stejné nebo různé, představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zbytky R(5f) jsou na sobě nezávislé a mohou být stejné nebo různé a představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku. n(ť) je 1, 2, 3 nebo 4 ve všech jejích stereo i somem ích formách a jejich směsích ve všech poměrech a jejich fyziolo25 gicky tolerovatelné sole.
Stejně jako sloučeniny obecného vzorce I také sloučeniny obecného vzorce If, vykazují inhibiční účinek, jak již bylo uvedeno výše, na draslíkové kanálky citlivé na ATP a jsou schopné snižovat nebo napravovat dysfunkce autonomního nervového systému nebo hypofunkce nebo dysfunkce vagového nervového systému, zejména v srdci. Veškeré výše uvedené podrobnosti uvedené u sloučenin obecného vzorce I je možno odpovídajícím způsobem aplikovat na sloučeniny obecného vzorce If. Ve sloučeninách obecného vzorce If je Y(f) s výhodou skupina -CH2-CH7-. Zbytky A(lf), A(2f) a A(3f), které jsou na sobě nezávislé a mohou být stejné nebo různé, jsou s výhodou atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina s l až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylová skupina, zejména atom vodíku, methylová skupina, atom chloru, atom fluoru, methoxylová skupina, ethoxylová skupina nebo trifluormethylová skupina. Další údaje s ohledem na výhodné významy A(l), A(2) a A(3), uvedené výše jsou odpovídajícím způsobem aplikovány na zbytky A(lf), A(2f) a A(3f) a jsou s výhodou methoxylová skupina nebo ethoxylová skupina, zejména methoxylová skupina. R(2f) je s výhodou alkylová skupina s 2 až 3 atomy uhlíku nebo cyklohexylová skupina, zejména ethylová skupina, isopropylová skupina nebo cyklohexylová skupina. R(3f) a R(4f) jsou s výhodou atomy vodíku. Předložený vynález se také týká sloučenin obecného vzorce If a jejich fyziologicky tolerovatelných solí a profarmak pro použití jako léčiv a také farmaceutických prostředků, které obsahují účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I a/nebo fyziologicky tolerovatelné sole a/nebo jejich profarmaka a farmaceuticky použitelný nosič. Také zde výše uvedené údaje jsou odpovídajícím způsobem aplikovány na farmaceutické prostředky.
-23 CZ 302943 B6
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech, aniž by jej jakýmkoli způsobem omezovaly.
Použité zkratky:
DCI desorpční chemická ionizace
DCM dichlormethan
EA ethylacetát
ESI elektronová ionizace
FAB bombardování rychlými atomy.
T.t. teplota tání h hodiny min minuty
MS hmotové spektrum
RT teplota místnosti
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
-{5f 2-(2,4-d i methoxycinnamoy lamí no)ethyl]-2- methoxy fenylsuífonyl }-3-methy lthiomočovina
a) 2,2,2-trifluor-N-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]acetamid
32.2 ml (0,23 mol) anhydridu kyseliny octové se přikape k roztoku 22,3 ml (0,15 mol) 2-(4methoxyfenyl)ethylaminu a 24,7 ml (0,23 mol) pyridinu v 125 ml absolutního tetrahydrofuranu se ochladí na 5°C a vzniklý roztok se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční roztok se pak naleje na 750 ml ledu a vyloučená sraženina se odfiltruje, vysuší pri 40 °C ve vysokém vakuu. Získá se 36,3 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě béžové zbarvené pevné látky. T.t. 74 až 77 °C Rf (SiO2, ethylacetát/toluen 1:4) - 0,62.
MS (ESI): m/e-248 [M+H]T
b) 2-methoxv -5-f2-(2,2,2 trifluoracetamido)ethyl]benzensulfonamid
36.3 g (0,15 mol) sloučeniny z příkladu la) se po částech přidá k 200 ml kyseliny chlorsulfonové a vzniklá směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční roztok přikape kaši 1,5 1 ledu a vyloučená sraženina se odfiltruje odsátím. Získaná sraženina se rozpustí v lOOml acetonu a roztok se míchá 45 minut s 250 ml ledem ochlazeného roztoku amoniaku. Reakční roztok se pak naleje asi na 800 ml ledu. Vyloučená sraženina se odsaje a vysuší ve vysokém vakuu.
Výtěžek 30,4 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žlutě zbarvené pevné látky. T.t. 160 až 161 °C. Rf (SiO2, ethylacetát/heptan 4:1) =* 0,51.
MS (DCI: m/e-327 [M+H]+.
-24CZ 302943 B6
c) 5-( 2-am i noethy l)-2_methoxy benzen sulfonamid
Roztok 30,3 g (93,0 mmol) sloučeniny z příkladu lb) v 130 ml 2N kyseliny chlorovodíkové se zahřívá 12 hodin kvaru pod zpětným chladičem. Vyloučená sraženina se odfiltruje odsátím a rozpustí v 70 ml vody, pH vzniklého roztoku se upraví na pH přibližně 10 přidáním 2N roztoku hydroxidu sodného a směs se krátce ohřeje na 100 °C. Roztok se pak ochladí v lázni s ledem a vyloučená sraženina se odfiltruje odsátím a vysuší ve vysokém vakuu. Výtěžek 13,7 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě béžové zbarvené pevné látky. T.t. 180 až 181 °C. Rf(SiO2, ethylio acetát/heptan- 4:1) = 0,02.
MS(ESI): m/e = 231 [M+Hf.
d) 5-(2-(2,4-dimethoxycinnamoylamino)ethyl]-2-methoxybenzensuífonamid
Roztok 500 mg (2,17 mmol) sloučeniny z příkladu lc), 452 mg (2,17 mmol) trans-2,4-dimethoxycinnamové kyseliny, 752 mg (2,17 mmol) O-{[kyano(ethoxy karbony l)methy len ]amino}-l,l,3,-tetramethyl-uronium tetrafluorborátu (TOTU) a 382 μΙ (2,17 mmol) N-ethyldi isopropyl aminu v 50 ml absolutního dimethylformamidu se míchá 2 hodiny při teplotě míst20 nosti. Reakční roztok se zahustí a odparek se rozpustí ve směsi dichlormethanu a vody. Organická fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje dvakrát díehlormethanem a spojené organické fáze se vysuší síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla zůstává odparek olej ovitý a čistí se chromatografií na SiO2 použitím směsi dichlormethanu a ethylacetátu (2:1) jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se spojí, rozpouštědlo se odpaří a získaný krystalický odparek se rozmělní v malém množství ethylacetátu. Sraženina se odfiltruje a vysuší ve vysokém vakuu. Výtěžek 606 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t.: 183 °C. Rf (SiO2. ethylacetát/heptan 4:1) = 0,13.
MS (DCI): m/e = 421 [M+H]+
e) l—{ 5-(2-(2,4-dimethoxycinnamoylamino)ethyl]-2-methoxyfenyIsulfonyl}-3-inethylthiomočovina
Roztok 600 mg (1,43 mmol) sloučeniny z příkladu td) a 192 mg (1,71 mmol) fórc-butoxidu draselného v 12 ml absolutního dimethylformamidu se míchá 15 minut při teplotě místnosti, načež se přidá 1,57 ml (1,57 mmol) 1-molámího roztoku methylisothiokyanátu v absolutním dimethylformamidu a vzniklý roztok se míchá 1 hodinu pri 80 °C. Reakční směs se pak naleje do 80 ml ÍN kyseliny chlorovodíkové a vyloučená sraženina se odfiltruje odsátím a několikrát promyje vodou. Vysušením sraženiny ve vysokém vakuu se získá 626 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žlutě zbarvené, amorfní, pevné látky, Rf (SiO2, ethylacetát/heptan 10:1) = 0,52.
MS (DCI): m/e = 494 (M+Hf
Příklad 2
1-{5-[2-(2,4-'dimethoxycinnamoylamino)ethyl]-2-methoxyfenylsulfonyl}-3-methylmočovina
-25CZ 302943 B6
mg (0,16 mmol) sloučeniny podle příkladu 1 se rozpustí v 1 ml IN roztoku hydroxidu sodného a přidá se 150 μΐ 35 % vodného peroxidu vodíku a reakční směs se zahřívá 30 minut na vodní lázni. Přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové se upraví pH na hodnotu 2 a vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje malým množstvím vody, načež se vysuší ve vysokém vakuu. Získá se 63 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t. 210 °C. Rf (SiO2, ethylacetát/heptan 4:1) = 0,06.
MS (DCI): m/e = 478 [M+H]* io
Příklad 3 l — {5--[2—(2,4—d i methoxyc i nnamoy lam i no )ethyl]-2—methoxyfenylsulfonyl}-3-ethylthio15 močovina
Příprava se provede postupem podle příkladu le), ale se záměnou ethylisothiokyanátu za methylisothiokyanát. V tomto případě se z 150 mg (0,36 mmol) sloučeniny podle příkladu ld) a 36,1 μΐ (0,39 mmol) ethylisothiokyanátu získá 161 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky T.t. 90 °C (natávání). Rf (SiO2, ethylacetát/heptan 10:1) = 0,42.
MS (ESI): m/e = 508 [M+H]+
Příklad 4
Příprava se provádí postupem podle příkladu 2. Z 80 mg (0,16 mmol) sloučeniny podle příkladu 3 se získá 69 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky T.t. 96 °C (natávání). Rf (SiO2, ethylacetát/heptan 10: l) = 0,42.
-26CZ 302943 B6
MS (FAB): m/e = 492 [M+H]+
Příklad 5 l-{5-[2-(2,4-dimethylcinnamoylamino)ethyl]-2-methoxyfenylsulfonyl}-3-methylthiomočovina
io a) 5—[2—(2,4—dimethylcinnamoyIamino)ethyl]-2-methoxybenzensulfonamid 341 mg (1,9 mmol) 2,4-dimethyícÍnnamové kyseliny a 339 mg (2,1 mmol) karbonyIbisimidazolu se rozpustí v 15 ml absolutního tetrahydrofuranu. Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se k roztoku přidá 500 mg (2,17 mmol) sloučeniny podle příkladu lc) a 870 μί triethylaminu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 12 hodin, načež se naleje do 40 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se odfiltruje odsátím, promyje vodou a pak vysuší ve vakuu. Získá se 610 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t.: 202 °C. Rf (SiO2, ethylacetát/heptan 4:1) = 0,25.
MS (ESI): m/e = 389 [M+Hf.
b) !-{5-[2—(2.4—dimethylcinnamoylamino)ethyl]-2-methoxyfenylsulfonyl}--3methylthiomočovina
Příprava se provádí postupem popsaným v příkladu le). V tomto případě se z 604 mg 25 (1,56 mmol) sloučeniny z příkladu 5a) a 1,7 ml (1,71 mmol) methylisothiokyanátu získá 580 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky T.t. 190 až 192 °C. Rf (SiO2, ethylaeetát/heptan 6:1) = 0,47.
MS (ESI): m/e - 462 [M+H]\
Příklad 6 l-{5-[2-(2,4-dimethylcinnamoylamino)ethyl]-2-methoxyfenylsulfonyl}-3-methylmočovina
Příprava se provádí podle postupu popsaného v příkladu 2. Ze 100 mg (0,22 mmol) sloučeniny z příkladu 5 se v tomto případě získá 79 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky T.t. 227 až 229 °C. Rf (SiO2, ethylacetát/heptan 6:1) = 0,10.
-27CZ 302943 B6
MS (FAB): m/e = 446 [M+H]+
Příklad 7 l-{5-[2-(2,4-dimethoxycinnamoylamino)ethyl]-2-methoxyethoxy)fenylsulfonyl}-3-methylthiomočovina
i o a) N- dimethylaminomethy len-2 -methoxy-5-[2-(2,2,2-triťluoracetamido)ethyl]benzensulfonamid
30,2 g (92,6 mmol) sloučeniny z příkladu lb) se rozpustí v 70 ml absolutního dimethylformamidu, přidá se 14,0 ml (105,4 mmol) dimethylformamid-dimethylacetalu a vzniklý roztok se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se pak zahustí k suchu a odparek se míchá s 100 ml vody a 100 ml 5% roztoku hydrogensíranu sodného. Krystalická sraženina se odfiltruje odsátím, promyje několikrát vodou a pak vysuší ve vysokém vakuu. T.t.: 143 až 144 °C. Rf (SiO2, ethylacetát) = 0,25.
MS (DCI): m/e = 382 [M+Hf.
b) N-dimethylaminomethylen-2-hydroxy-5-[2-(2,2,2-tri fluoracetamido)ethyl]benzensu Ifonamid
100 ml 1 molámího roztoku bromidu boritého v dichlormethanu se přikape při teplotě místnosti během 40 minut k roztoku 29,5 g (77,2 mmol) sloučeniny z příkladu 7a) v 450 ml dichlormethanu, Reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě místností, načež se přidá 150 ml methanolu a pak 2 1 di isopropy letheru. Vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší ve vysokém vakuu. Získá se 32,7 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hydrobromidové soli a ve formě bílé pevné látky. T.t.: 160 °C. Rf (SiO2, ethylacetát) = 0,52.
MS (DCI): m/e = 368 [M+H]\
c) N-dimethylaminomethylen-2-(2-methoxyethoxy}_5-[2-(2,2,2-trifluoracetamido)ethyl]35 benzensulfonamid
Roztok 9,1 g (20,3 mmol) sloučeniny z příkladu 7b) a 7,1 g (50,8 mmol) uhličitanu draselného v 50 ml absolutního dimethylformamidu se nechá reagovat s 6,7 ml (71,7 mmol) 2-brornethylmethyletheru a směs se míchá 2 hodiny při teplotě 70 °C, načež se reakční roztok smísí s 300 ml ethylacetátu. Promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a organická fáze se vysuší síranem sodným a zahustí k suchu. Odparek, slabě žlutě zbarvený olej, se čistí chromatografii na silikagelu použitím ethylacetátu jako elučního činidla. Po zahuštění frakcí obsahujících produkt a vysušení ve vysokém vakuu se získá 7,25 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky. T.t.: 134 až 136 °C. Rf (SiO2, ethylacetát) = 0,35.
MS (DCI): m/e = 426 [M+H]+.
-28CZ 302943 B6
d) 5-(2-aminoethyl>-2-(2-methoxyethoxy)benzensulfonamid
Roztok 7,24 g (17,0 mmol) sloučeniny z příkladu 7c) v 100 ml methanolu a 100 ml z polovice koncentrované kyseliny chlorovodíkové se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Pak se přidá 40 ml ethanolu a sraženina se odfiltruje. Sraženina se promyje ethanolem a vysuší ve vysokém vakuu. Výtěžek 4,0g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky ajako hydrochlorid. T.t.: 230 až 233 °C io MS (DCI): m/e = 275 [M+H]+.
e) 5-[2-(2,4-d i methoxycinnamoy lam ino)ethyl]-2-(2-inethoxyethoxy) benzen sulfonamid
Reakcí 2,00 g (6,34 mmol) sloučeniny z příkladu 7d) s 1,32 g (6,34 mmol) trans-2,4-d i methoxycinnamové kyseliny, postupem popsaným v příkladu ld), se po chromatografíckém čištění na silikagelu, použitím směsi dichlormethanu a ethylacetátu jako elučního činidla získá 2,40 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t.: 175 až 178 °C. Rf (SiO2, ethylacetát) 0,13.
MS (DCI): m/e = 465 [M+HJ+.
f) 1—{5—[2—(2,4—dimethoxycinnamoylamino)ethyl]-2-(2-methoxyethoxy)fenylsulfonyl}-3“ methylthiomočovina
Příprava se provádí postupem popsaným v příkladu le). V tomto případě se z 1,30 g (2,80 mmol) sloučeniny z příkladu 7e) a 1,1 ml (1,10 mmol) 1 molámího roztoku methylísothiokyanátu v absolutním dimethylformamidu a po chromatografii na silikagelu použitím směsi ethylacetátu a heptanu (6:1) jako elučního činidla, získá 857 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé amorfní pěny. Rf (SiO2, ethylacetát/heptan 10:1) = 0,13.
MS (DCI): m/e = 538 [M+H]+.
Příklad 8 l-{5-[2-(2,4-dimethoxycinnamoyIamino)ethyl]-2-(2-methoxyethoxy)fenylsulfonyl}-3methyl močovina
Příprava se provádí postupem popsaným v příkladu 2. Z 652 mg (1,21 mmol) sloučeniny 40 z příkladu 7f) se v tomto případě získá 538 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě amorfní pevné látky. Rf (SiO2, ethylacetát/heptát 10:1) - 0,07.
MS (DCI): m/e « 522 [M+H]\
-29CZ 302943 B6
Příklad 9 l-{5-[2-(2,4-dimethoxycinnamoylamino)ethyl]-2-(2-methoxyethoxy)fenylsulfonyl}-3-ethylthiomočovina
Příprava se provádí postupem popsaným v příkladu le) a ethylisothiokyanát se použije místo methyl i sothiokyanátu. Získá se tak z 150 mg (0,32 mmol) sloučeniny z příkladu 7e) a 32,5 μΐ (0,36 mmol) ethylisothiokyanátu po chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a heptanu (7” I) jako elučního činidla, 139 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné pěny. T.t.: 146 až 148 °C. Rf (SiO2, ethylacetát/heptát 10:1) = 0,48.
MS (ESI): m/e = 552 [M+H]+.
Příklad 10 l-{5-[2“(2,4-dimethoxycinnamoylamino)ethyI]-2—(2-methoxyethoxy)fenylsulfonyl}-3-ethylmočovina
Příprava byla provedena z 80 mg (0,15 mmol) sloučeniny z příkladu 9, a to postupem opsaným v příkladu 2. V tomto případě se získalo 68 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté amorfní pevné látky. Rf (SiO2, ethylacetát/heptan 10:1) — 0,48.
MS (ESI): m/e = 536 [M+H]+.
Příklad 11
Methyl-N-{5~[2-(2,4-dimethoxycinnamoylamino)ethyl]-2-(2-methoxyethoxy)fenylsulfonyl}30 karbamát
Roztok 150 mg (0,32 mmol) sloučeniny z příkladu 7e), 34,6 μΙ (0,32 mmol) dimethyl-pyrokarbonátu a 89 mg uhličitanu draselného v 8 ml dimethyl etheru diethylenglykolu se zahřívá 8 hodin k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se pak zahustí ve vakuu k suchu a vzniklý odparek se rozdělí mezi směs dichlormethanu a 10% roztok dihydrogenfosforečnanu draselného. Organická fáze se oddělí, promyje roztokem dihydrogenofosforečnanu draselného, vysuší síranem sodným a zahustí, Chromatografickým čištěním odparku na silikagelu použitím směsi ethylacetátu a heptanu (10:1) se získá 55 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě nažloutle zbarvené amorfní pevné látky. Rf (SiO2, ethylacetát/heptan 10:1) = 0,17.
MS (DCI): m/e = 523 [M+H]+.
Příklad 12 l-{5-[2-(Cinnamoylamino)ethyl]-2-methoxyfenylsulfonyl}-3-methylthÍomočovina
a) 5-[2-(Cinnamoy lamino )ethyl]-2-methoxybenzensulfonamid
Roztok 463 mg (3,13 mmol) trans—cinnamové kyseliny, 984 μΐ (5,73 mmol) N-ethyldiisopropylaminu a 1,35 g (2,60 mmol) 1-benzotriazolyl-oxytripyrrolidinofosfonium hexafluorofosfátu (PyBOP). V 14 ml chloroformu se míchá 1 hodinu při teplotě 50 °C. Pak se k tomuto roztoku prikape roztok 600 mg (2,60 mmol) sloučeniny z příkladu lc a reakční směs se míchá 2,5 hodiny pří 50 °C. Reakční směs se zahustí k suchu a odparek se rozpustí v dichlormethanu. Roztok se promyje 5% hydrogenosíraném draselným a 5% hydrogenouhličitanem sodným, vysuší a zahustí. Odparek se čistí chromatografii na silikagelu použitím směsi ethylacetátu a heptanu (5:1). Získá se 299 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě amorfní pevné látky. Rf (SiO2, ethylacetát/heptan 5:1) = 0,33.
MS (ESI): m/e = 361 [M+H]+.
b) l-{5-[2-(Cinnamoylamino)ethyl]-2-methoxyfenylsulfonyl}-3-methylthiomočovina
Příprava byla provedena reakcí 94 mg (0,26 mmol) sloučeniny z příkladu 12a) s methylisothiokyanátem, postupem podle příkladu le). Výtěžek 46 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě amorfní pevné látky. Rf (SiO2, ethylacetát/heptan 5:1) = 0,46,
MS (FAB): m/e = 434 [M+H]+.
Příklad 13
- {5-[2-<a-Methylc innamoy! amino )ethvl|-2-meth oxy fenyl sul fonyl}3-methyl thiomočovina
-31 CZ 302943 B6
a) 5-[2-(a-Methylcinnamoylamino)ethyl]-2-methoxybenzensulfonamid
Příprava byla provedena reakcí sloučeniny z příkladu lc) s a—methyle i nnamovou kyselinou, postupem popsaným v příkladu 12a). Rf(SiO2, ethylacetát/heptan 4:1) = 0,35.
MS (DCI): m/e = 375 [M+H]+.
b) l-{5-[2-(a~Methylcinnamoylamino)ethyl]-2—methoxyfenylsulfonyl}-3-methylthiomočovina
Příprava byla provedena reakcí sloučeniny z příkladu 13a) s methylisothiokyanátem, postupem podle příkladu le). Rf(SiO2, ethylacetát/heptan 4:1) = 0,46.
MS (DCI): m/e = 448 [M+H]T.
Příklad 14 l-{5-[2-(a-Fenylcinnamoylamino)ethyl]-2-methoxyfenylsulfonyl}-3-methylthiomočovina
a) 5-[2-(a-Fenylcinnamoylamino)ethyl]-2-methoxybenzensulfonamid
Příprava byla provedena reakcí sloučeniny z příkladu lc) s α-feny lei nnamovou kyselinou, postupem podle příkladu 12a). Rf (SiO2, ethylacetát/heptan 5:1)- 0,32.
MS (DCI): m/e = 437 [M+H]+.
b) l-{5-[2—(α-Fenylcinnamoy lamino )ethyl]-2-methoxybenzensulfonyl}-3-methylthiomočovina
Příprava byla provedena reakcí sloučeniny z příkladu 14a) s methylisothiokyanátem, postupem podle příkladu le). Rf(SiO2, ethylacetát/heptan 5:1) = 0,42.
MS (DCI): m/e - 510 [M+Hf.
-32CZ 302943 B6
Příklad 15 l-{5-[2-(2,4-Dimethoxycinnamoylamino)ethyl]-2-fenyÍfenyIsulfonyl}-3-methylthiomočovina
a) 2,2,2-Trifluor-N-[2-(4—nitrofenyl)ethyl]acetamid
Příprava byla provedena reakcí 4-nitrofenyl ethy lam inu a anhydridu kyseliny trifluoroctové, postupem popsaným v příkladu la). Z 29,8 g (0,15 mol 4-nitrofenylethylamin hydrochloridu se získalo 34,7 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t.: 96 až 97 °C. Rf (SiO2, ethylacetát/heptan 1:1) = 0,46.
MS (ESI): m/e = 263 [M+H]\
b) 2,2,2-Trifluor-N-[2-(4-aminofenyl)ethyl]acetamid
Roztok 34,6 g (0,13 mol) sloučeniny z příkladu 15a) a 197 g (0,87 mol) SnCI2xH2O v 1 1 ethylacetátu se při teplotě 80 °C míchá po dobu 3,5 hodin. Reakční roztok se pak zpracuje s 2 l 10% hydrogenuhličitanu sodného a sraženina se odfiltruje. Organická fáze se oddělí, vysuší síranem sodným a zahustí ve vakuu k suchu. Získá se 26,9 g sloučeniny uvedené v nadpisu. T.t.: 81 až 85 °C. Rf(SiO2, ethylacetát/heptan 1:1) = 0,35.
MS (ESI): m/e = 233 [M+H]\
c) 2,2,2-Trifluor-N-[2-(4-jodfenyl)ethyl]acetamid
Roztok 8,3 g (0,12 mol) dusitanu sodného v 28 ml vody se přikape k suspenzi 26,8 g (0,11 mol) sloučeniny z příkladu 15b) v 125 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové ochlazené na 0°C. Reakční směs se při této teplotě míchá 15 minut, načež se přikape roztok 19,9 g (0,12 mol) jodidu draselného v 28 ml vody a vzniklá reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se pak extrahuje dichlormethanem, organická fáze se oddělí, promyje 10% hydrogetišině itanem sodným, vodou a vysuší se síranem sodným. Po zahuštění a chromatografickém čištění odparku na silikagelu, použitím směsi dichlormethanu a ethylacetátu (80:1) jako elučního činidla se získá 17,1 g sloučeniny uvedené v nadpisu. T.t.: 136 až 138 °C. Rf (SiO2, ethylacetát/heptan 1:1) = 0,67.
MS (DCÍ): m/e = 344 [M+H]+.
d) 2 Jod--5- [2 -{2,2,2--triťluoracetamidú)ethyl]benzen$ulťonamid g sloučeniny z příkladu 15c) se po Částech přidá k 95 ml kyseliny chlorsulfonové ochlazené na 0 °C. Po 3,5 hodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs přikape do 400 ml ledu a vyloučená sraženina se odfiltruje odsátím. Sraženina se rozpustí v 200 ml acetonu a k tomuto roztoku se za chlazení ledem přikape 56 ml koncentrovaného roztoku amoniaku. Po 45 minutovém míchání při teplotě místnosti se aceton odpaří na rotačním odpařováku. Zbylý roztok se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se oddělí, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Po zahuštění a chromatografickém čištění zbytku na
-33 CZ 302943 B6 silikagelu, použitím směsi ethylacetátu a heptanu (1:2) jako elučního Činidla se získá 4,5 g sloučeniny uvedené v nadpisu. T.t. (natávání) při 100 °C. Rf (SiO2, ethylacetát/heptan 1:1) = 0,32.
MS (ESI): m/e-423 [M+H]'.
e) 5-(2-Aminoethyl)-2-jodbenzensulfonaniid
Roztok 4,0 g (9,47 mmol) sloučeniny z příkladu 15 d) v 25 ml 2N kyseliny chlorovodíkové se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4,5 hodin. Přidáním 2N roztoku hydroxidu sodného se upraví pH na hodnotu 10 a několikrát se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zahustí. Odparek se spojí se sraženinou vyloučenou ve vodné fázi a odfiltrovanou odsátím. Po vysušení ve vysokém vakuu se získá 2,65 g sloučeniny uvedené v nadpisu. T.t. 215 °C Rf (SiO2, ethylacetát/heptan 1:1) = 0,10.
MS (ESI): m/e = 327 [M+H]+.
f) 5-[2-(2,4-Dimethoxycinnarnoylamino)ethyl]-2-jodbenzensulfonamid
Roztok 693 mg (3,33 mmol) trans-2,4-dímethoxycinnamové kyseliny a 583 mg (3,60 mmol) karbonyIbisimidazolu v 25 ml tetrahydrofuranu se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Pak se k tomuto roztoku přidá 1,2 g (3,73 mmol) sloučeniny z příkladu 15e) a reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se naleje do 70 ml IN kyseliny chlorovodíkové, extrahuje se ethylacetátem a organické extrakty se vysuší síranem sodným a zahustí. Odparek se míchá s ethylacetátem a zbylá sraženina se odfiltruje odsátím a čistí chromatografii na silikagelu, použitím směsi ethylacetátu a heptanu (2:1) jako elučního činidla a získá se 1,2 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky. T.t. 180 °C. Rf (SiO2, ethylacetát/heptan 2:1) = 0,26.
MS (FAB): m/e = 517 [M+H]+.
g) 5-[2-(2,4-Dimethoxycinnamoylamino)ethyl]—N-dimethylaminomethylen-2-jodbenzensulfonamid
Roztok 1,1 g (2,15 mmol) sloučeniny z příkladu 16f) a 364 μΐ (2,58 mmol) dimethylacetalu N,N-d imethy Iformam idu v 8 ml absolutního dimethylformamidu se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí ve vakuu k suchu, odparek se rozpustí v dichlormethanu a roztok se promyje vodou a roztokem chloridu sodného a zahustí se. Chromatografickým čištěním odparku na silikagelu použitím směsi dichlormethanu a methanolu (20:1) jako elučního činidla se získá 998 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě amorfní žluté pěny. Rf (SiO2, ethylacetát/heptan 7:3) = 0,10.
MS (ESI): m/e = 572 [M+H]+.
h) 5-[2-(2,4-DÍmethoxycinnamoylamino)ethyl]-N-dimethylaminomethylen-2-fenylbenzensulfonamid
Roztok 53 mg (0,44 mmol) kyseliny fenylboronové v 2,5 ml ethanolu se přikape v atmosféře argonu k roztoku 250 mg (0,44 mmol) sloučeniny z příkladu 15g) a 16 mg (0,01 mmol) tetrakis(trifenylfosfín)palladia v 2,5 mi toluenu. Po 15 minutovém míchání při teplotě místnosti se přidá 510 μΐ 2-molámího roztoku uhličitanu česného a reakční směs se míchá 6 hodin při 80 °C. Po zahuštění ve vakuu se odparek rozpustí v dichlormethanu a roztok se několikrát promyje vodou, vysuší síranem sodným a zahustí. Chromatografickým čištěním odparku na silikagelu použitím ethylacetátu jako elučního činidla se získá 207 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě amorfní béžové zbarvené pevné látky. Rf (SiO2, ethylacetát) - 0,25.
-34CZ 302943 B6
MS (FAB): m/e - 522 [M+H]+.
í) 5-[2-{2,4-Dimethoxycinnamoylamino)ethyl]-N-fenylbenzensulfonamid
Roztok 202 mg (0,39 mmol) sloučeniny z příkladu 15h) a 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 5 ml methanolu se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Přidáním 2N roztoku hydroxidu sodného se upraví pH na hodnotu 5 a pak se roztok několikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty se vysuší síranem sodným a pak se zahustí. Chromatografickým čištěním odparku na silikagelu použitím směsi ethylacetátu a toluenu (5:1) jako elučního činidla se získá 78 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě a béžové zbarvené pevné látky. T.t. 85 % (natávání). Rf (SiO2, ethylacetát/toluen (5:1)) = 0,25.
MS (ESI): m/e = 467 [M+Hf.
j) l-{5-[2-{2,4-Dimeth0xycinnamoylamino)ethyl]-2-fenylfenylsulfonyl}-3-methylthiomočovina
Příprava byla provedena reakcí 64 mg (0,14 mmol) sloučeniny z příkladu I5i) s methylisothiokyanátem postupem popsaným v příkladu le. V tomto případě se získá 68 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté amorfní pevné látky. Rf (SiO2, ethylacetát/heptan (2:1)) - 0,29.
MS (ESI): m/e = 540 [M+Hf.
Příklad 16
-45-[2(2,4-Dimethoxycinnamoylamino)ethyl]-2f 2-furyl)fenylsulfonyl}-3-methylthiomočovina
a) 5-[2-(2.4-Dimethoxycinnamoylamino)ethyl ]-N-dimethylaminomethylen-2-(2-furyl)benzensulfonamid
2,7 mg (0,004 mmol) bis(trifenylfosfin)palladium chloridu a 305 μΐ (0,97 mmol) 2-(tributylstannyl)furanu se v atmosféře argonu přidá k roztoku 400 mg (0,70 mmol) sloučeniny z příkladu I5g) v 5 ml tetrahydrofuranu. Vzniklá reakční směs se zahřívá 18 hodin kvaru pod zpětným chladičem. Reakční směs se pak zředí ethylacetátem a roztok se promyje vodou, vysuší síranem sodným a zahustí. Chromatografickým čištěním odparku na silikagelu použitím ethylacetátu jako elučního činidla se získá 287 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě amorfní bílé pěny. Rf (SiO2, ethylacetát) = 0,35.
MS (ESI): m/e = 512 [M+H]+.
-35 CZ 302943 B6
b) 5-[2-{2,4—Dimethoxycinnamoylamino)ethyI]~-2-(2-furyl)benzensulfonamid
Příprava byla provedena reakcí 281 mg (0,55 mmol) sloučeniny z příkladu 16a) s kyselinou chlorovodíkovou postupem popsaným v příkladu 15i). Chromatografickým čištěním na silikagelu použitím ethylacetátu jako elučního činidla se získá 82 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě amorfní, žlutě zbarvené pevné látky. Rf (SiO2, ethylacetát) - 0,72.
MS (ESI): m/e = 457 [M+H]+.
c) l—{5—[2—(2,4-Dimethoxycínnamoylamino)ethyl]-2-(2_furyl)fenylsulfonyl}-3-methylthiomočovina
Příprava byla provedena reakcí 52 mg (0,14 mmol) sloučeniny z příkladu 16b) s methyl i sothiokyanátem, postupem popsaným v příkladu le). Výtěžek 28 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě amorfní pevné látky.
Příklad 17 l-{5-[2-(Cinnamoylamino)ethyl]-2 <2--methoxyethoxy)-fenylsulfonyl}-3-methylthiomočovina
a) 5—[2—(Cinnamoylamino)ethyl]-2-(2-methoxyethoxy)-benzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 7d) s trans-cinnamovou kyselinou postupem popsaným v příkladu 5a. Ze 1,75 g (5,62 mmol) sloučeniny z příkladu 7d a 1,0 g (6,75 mmol) trans-cinnamové kyseliny se, po krystalizaci rozmělněním s malým množstvím ethylacetátu, získalo 910 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t. 133 °C. Rf(SiO2, ethylacetát/heptan (4:1)) = 0,18.
MS (ESI): m/e-405 [M+H]\
b) 1- {5 [2 -(Cinnamoylamino)ethyl}-2-(2-methoxyethoxy)fenylsulfonyl}-3- methylthiomočovina
Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 17a) s methylisothiokyanátem. Ze 600 mg sloučeniny z příkladu A7 a) bylo, po chromatografii na silikagelu použitím ethylacetátu jako elučního činidla, získáno 401 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t. 150 °C (natávání). Rf (SiO2, ethylacetát) = 0,75.
MS (ESI): m/e = 478 [M+Hf.
-36CZ 302943 B6
Příklad 18
Sodná sůl l-{5-[2-(cinnamoylamino)ethyl]-2-(2-methoxyethoxy)fenylsulfonyl}-3-methylthiomočoviny
24,1 mg (1,05 mmol) sodíku se rozpustí v 13,5 ml absolutního methanolu a přidá se kněmu 500 mg (1,05 mmol) sloučeniny z příkladu 17b) a vzniklý roztok se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Po přidání 90 ml isopropanolu a 2 denním skladování v lednici produkt vykrystaluje, odfiltruje se a promyje malým množstvím isopropanolu. Po vysušení ve vakuu se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t. 245 °C.
MS (ESI): m/e = 500 [M+Hf.
Příklad 19 l-{5-[2—((-innamoylamino)ethylj-2(2methoxyethoxy)ťenylsulťonyl }-3-methylmočovina
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví reakcí sloučeniny z příkladu 17b) s peroxidem vodíku, postupem popsaným v příkladu 2. Ze 48 mg (0,1 mmol) sloučeniny z příkladu 17b) bylo získáno v tomto případě 25 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t. 65 °C (natávání). Rf (SiO2, ethylacetát) - 0,10.
MS (ESI): m/e = 462 [M+H]+.
Příklad 20 l-{2-Benzyloxy-5—[2-(2,4-dimethoxycinnamoylamino)ethyl]fenylsulfonyl}~3-methyÍthiomočovina
-37CZ 302943 B6
a) 2-Benzyloxy-N-dimethylaminomethylen-5—[2-(2,2,2-triťluoracetamido)ethyl]benzensulfonamid
Směs 2,76 g (7,51 mmol) sloučeniny z příkladu 7b, 3,13 ml (26,3 mmol) benzylbromidu a 2,62 g (18,8 mmol) uhličitanu draselného v 20 ml absolutního dimethylformamidu se míchá 6 hodin při teplotě 70 °C načež se zředí dichlormethanem a vodou. Organická fáze se oddělí, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Po zahuštění a chromatografickém čištění odparku na silikagelu použitím směsi dichlormethanu a ethylacetátu (4: l) jako elucního činidla se získá 1,9 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t. 103 °C (natávání). Rf(SiO2, dichlormethan/ethylacetát 4:1) = 0,35.
MS (ESI): m/e = 458 [M+H]+.
b) 5-(2-Aminoethyl)-2-benzyloxybenzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví reakcí sloučeniny z příkladu 20a) s 2N kyselinou chlorovodíkovou, postupem podle příkladu 7d). Z 1,88 g (4,13 mmol) sloučeniny s příkladu 20a) bylo získáno 1,2 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t.: 210 °C. Rf (SiO2, ethylacetát) = 0,02.
MS (ESI): m/e = 307 [M+H]+.
c) 2-Benzyloxy-5-[2-{2,4“dimethoxycinnamoylamino)ethyl]benzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 20b) s trans-2,4-dimethoxycinnamovou kyselinou, postupem popsaným v příkladu 5a). V tomto případě bylo získáno z 1,2 g (4,1 mmol) sloučeniny s příkladu 20b) 503 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t.: 133 °C. Rf (SiO2, ethylacetát/heptan 2:1) = 0,43.
MS (ESI): m/e = 497 [M+Hf.
d) l-{2-Benzyloxy-5-[2-(2,4-dimethoxycinnamoylamÍno)ethyl]fenylsulfonyl}-3-methyl· thiomočovina
Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 20c) s methyl isothiokyanátem, postupem podle příkladu le). Z 181 mg (0,36 mmol) sloučeniny z příkladu 20c) bylo získáno v tomto případě 204 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě béžové zbarvené amorfní pevné látky. Rf(SiO2, ethylacetát/heptan 2:1) - 0,23.
MS (ESI): m/e = 507 [M+H]\
Příklad 21
- {5 - [ 2-( 5-C h lor-2-methoxy c innamoy 1 am ino)ethy 1 ]-2-methoxy feny lsulfonyl}-3-methylth i o močovina
a) Ethyl- 5-chlor-2-methoxvcinnamát
Roztok 10,6 g (48,2 mmol) 2-brom—4—chloranisolu v 30 ml triethylaminu se nechá v atmosféře argonu reagovat s 10,1 ml (81,2 mmol) ethylakrylátu, 1,23 g tri-o-tolylfosfinu a 0,45 g octanu palladnatého. Reakční směs se míchá 2 dny při teplotě 100 °C, načež se zředí ethylacetátem a přefiltruje se přes Celit. Filtrát se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí. Po chromatografickém čištění na silikagelu použitím směsi ethylacetátu a heptanu (1:8) jako elučního činidla se získalo 0,85 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žlutého oleje. Rf (SiO2, ethylacetát/heptan 1:4) = 0,34.
io
MS (ESI): m/e = 241 [M+Hf.
b) 5-chlor-2-methoxycinnamová kysel ina
Roztok 0,84 g (3,46 mmol) sloučeniny z příkladu 21a) v 2 ml ethanolu a l ml vody se smísí s 0,67 g (12 mmol) hydroxidu draselného a reakční směs se míchá 45 minut při teplotě místnosti. Na rotační odparce se ve vakuu odpaří ethanol, odparek se zředí 10 ml vody a přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové se upraví pH na hodnotu l. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší při 40 °C ve vysokém vakuu. Získá se 545 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t.: 188 až 190 °C. Rf(SiO2, ethylacetát/heptan 1:2) = 0,14.
MS (ESI): m/e = 213 [M+Hf.
c) 5-[2-(5-chlor-2-methoxycinnamoylamino)ethyl]-2-methoxybenzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 21b) se sloučeninou z příkladu lc, postupem podle příkladu 5a). Z 350 mg (1,64 mmol) sloučeniny z příkladu 21b) a 315 mg (1,37 mmol) sloučeniny z příkladu lc) bylo získáno 470 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t.: 196 až 198 °C. Rf (SiO2, ethylacetát/heptan (4:1) = 0,13.
MS (ESI): m/e = 425 [M+Hf.
d) 1—{5—[2-(5-Chlor—2-methoxycinnamoylamino)ethyl]-2—methoxyfenylsulfonyl}-3-methyl35 thiomočovina
Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 21c) methylisothiokyanátem, postupem popsaným v příkladu le). Z 100 mg (0,24 mmol) sloučeniny z příkladu 21
c) se v tomto případě získalo 93 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky.
T.t.: 188 až 190 °C. Rf(SiO2, ethylacetát/heptan 4:1) = 0,33.
MS (ESI): m/e = 499 [M+Hf.
Příklad 22 l-{5-[2-(2,4-dimethoxycinnamoylamino)ethyl]-2-fenoxyfenyIsulfonyl}-3-methylthiomočovina
-39CZ 302943 B6
a) N-D i methy lam i nomethy 1 en-2-fenoxy-5-[2-(2,2,2-trifluoracetam ido)ethy l] benzen su Ifonamid
Směs 500 mg (1,36 mmol) sloučeniny z příkladu 7b), 247 mg (1,36 mmol) octanu měďnatého, 498 mg (4,08 mmol) fenylboronové kyseliny a 943 μΐ (6,80 mmol) triethylaminu v 15 ml dichlormethanu se v atmosféře argonu míchá 24 hodin při teplotě místnosti v přítomnosti rozemletých a vysušených molekulárních sít. Reakční směs se přefiltruje a filtrát se promyje 10% hydrogensíranem draselným a 10% hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem sodným a pak zahustí. Po chromatografickém čištění na silikagelu použitím směsi ethylacetátu a heptanu (3:1) bylo získáno 197 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé amorfní pěny. Rf (SiO2, ethylacetát) = 0,33.
MS (ESI): m/e = 444 [M+H]+.
b) 5-(2-Aminoethyl)-2-fenoxybenzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 22a) s 2N kyselinou chlorovodíkovou postupem popsaným v příkladu 7d). Z 149 mg (0,34 mmol) sloučeniny z příkladu 22a) bylo získáno 98 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé amorfní pevné látky. Rf (SiO2, ethylacetát) = 0,02.
MS (ESI): m/e = 293 [M+Hf.
c) l-{5-[2-(2,4_dimethoxycinnamoylamino)ethyl]-2-fenoxybenzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 22b) s trans—2,4—dimethoxycinnamovou kyselinou postupem podle příkladu 5a). V tomto případě vzniklo z 96 mg (0,33 mmol) sloučeniny z příkladu 22b) 90 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté amorfní pevné látky. Rf (SiO2, ethylacetát/heptan 2:1) = 0,27.
MS (ESI): m/e = 483 [M+H]+.
d) l-{5-[2-(2,4-dimethoxycinnamoylamino)ethyl]-2-fenoxyfenylsulfonyÍ}-3-methylthiomočovina
Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 22c) s methylisothiokyanátem, postupem popsaným v příkladu 1 e), Z 85 mg (0,18 mmol) sloučeniny z příkladu 22c) bylo v tomto případě získáno 77 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě béžové zbarvené amorfní pevné látky Rf (SiO2, ethylacetát/heptan 2:1) = 0,23.
MS (ESI): m/e = 556 [M+H]+.
-40CZ 302943 B6
Příklad 23
d) l-{2-Allyloxy-5-[2-(2,4-dimethoxycinnamoy lam ino)ethyl]fenylsulfbnyl}-3-methy lthiomočovina
a) 2-AIlyloxy-N-dimethyIamÍnomethylen-5-[2-(2,2,2-trifluoracetamido)ethyl]benzensulfonamid
Roztok 2,0 g (0,54 mmol) sloučeniny z příkladu 7b) a 1,65 ml (19,0 mmol) allylbromidu v 15 ml absolutního dimethylformamidu se nechá reagovat s 1,9 g (13,6 mmol) uhličitanu draselného a reakční směs se míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se pak zředí dichlormethanem a přidá se voda. Oddělená organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zahustí. Chromatografíckým čištěním odparku na silikagelu použitím směsi dichlormethanu a ethylacetátu jako elučního činidla (4:1) bylo získáno 1,2 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t.: 92 až 93 °C. Rf (SiO2, ethylacetát) = 0,52.
MS (ESI): tn/e = 408 [M+H]T
b) 2-Allyloxy-5-(2-aminoethyl)benzensuIfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 23a) s 2N kyselinou chlorovodíkovou, postupem podle příkladu 7d. Z 1,2 g (2,95 mmol) sloučeniny z příkladu 23a) bylo získáno 550 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t.: 195 °C. Rf (SiO2, ethylacetát) = 0,02.
MS (ESI): m/e = 257 [M+Hf.
c) l-{2-Allyloxy-5-[2-(2,4-dimethoxycinnamoylamino)ethyl]benzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 23b) s 2.4—dimethoxycinnamovou kyselinou postupem podle příkladu 5a). Z 1,55 g (6,05 mmol) sloučeniny z příkladu 23b) a 1,26 g (6,05 mmol) kyseliny 2,4-4Ímethoxycinnamové bylo získáno 430 mg sloučeniny ve formě světle žluté pevné látky. T.t.: 166 až 168 °C. Rf (SiO2, ethylacetát/heptan 2:1) = 0,26.
MS (ESI): m/e = 447 [M+H]+.
d) l-{2-AIIyloxy-5-[2-(2,4-dimethoxycinnamoylamino)ethyl]fenylsulfonyi}-3-methylthiomočovina
Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 23c) s methylisothiokyanátem, postupem popsaným v příkladu le). Ze 180 mg (0,40 mmol) sloučeniny z příkladu 23c) bylo získáno 110 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky. T.t.: 171 až 175 °C. Rf(SiO2, ethylacetát/heptan 4:1) = 0,18.
-41 CZ 302943 B6
MS (ESI): m/e = 520 [M+H] \
Příklad 24 l-{ 5-[2 —(2,4— Dichlorcinnamoylamino)ethyi]-2-(2-methoxyethoxy)fenyIsulfonyl}-3-methylthiomočovina
a) 1—{5—[2—(2,4— Dichlorcinnamoylamino)ethyl]—2-{2-methoxyethoxy)benzen sulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 7d) s 2,4—dichloreinnamovou kyselinou, postupem podle příkladu 5a). Z 1,6 g (5,15 mmol) sloučeniny z příkladu 7d) a 1,08 g (6,18 mmol) 2,4-dichlorcinnamové kyseliny bylo získáno 1,56 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. Rf(SiO2, ethylacetát/heptan 4:1) = 0,18.
MS (ESI): m/e = 474 [M+Hf.
b) l-{5-[2-(2,4~DÍchlorcinnamoylamino)ethyl]-2-(2-methoxyethoxy)fenylsulfonyl}-3methylthiomočovina
Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 24a) s methylisothiokyanátem, postupem podle příkladu le). Ze 150 mg (0,32 mmol) sloučeniny z příkladu 24a) bylo v tomto případě získáno 143 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t.: 76 až 78 °C. Rf(SiC>2, ethylacetát/heptan 4:1) = 0,18.
MS (ESI): m/e = 547 [M+H]+.
Příklad 25
1{ 5-[2-{/ťrc-Butyl-2-niethoxycinnamoy lamino )ethyl]-2-(2-methoxyethoxy)fenylsulfonyl}— 3-methylthiomoěovina
a) 4—terč- B uty 1-2-j odan i sol
Roztok 8 g (0,11 mmol) dusitanu sodného v 25 ml vody se přikape do roztoku 20 g (0,11 mol) 5 -/ťrc-butyl-2-methoxyanilinu v 120 ml směsi vody a koncentrované kyseliny chlorovodíkové ochlazené na 5 °C. Po 15 minutovém míchání při této teplotě se přikape roztok 19,1 g (0,11 mol) jodidu draselného v 25 ml vody a získaný roztok se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, Reakční směs se několikrát extrahuje dichlormethanem a spojené organické fáze se promyjí 10% hydrogensiřičitanem sodným a vodou, vysuší síranem sodným a odpaří. Chromatografie kým čištěním odparku na silikagelu použitím směsi ethylacetátu a heptanu bylo získáno 27 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle červeného oleje. Rf (SiO2, ethylacetát/heptan 1:1) = 0,86.
MS (ESI): m/e = 291 [M+H]+.
b) Ethyl-5-terc-butyl-2~methoxycinnamát
Roztok 25 g (86,4 mmol) sloučeniny z příkladu 25a), 18,1 ml (145,6 mmol) ethylakrylátu, 2,2 g (7,23 mmol) tri-o-tolylfosftnu a 814 mg (3,62 mmol) chloridu palladnatého se míchá 2 hodiny v atmosféře argonu při 60 °C. Reakční směs se pak zředí 150 ml ethylacetátu, sraženina se odfiltruje a filtrát se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným, zahuštění a chromatografickém čištění odparku na silikagelu, použitím směsi ethylacetátu a heptanu (1:20) jako elučního činidla, bylo získáno 19,7 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žlutého oleje. Rf(SiO2, ethylacetát/heptan 1:10) = 0,30.
MS (ESI): m/e = 263 [M+H]+.
c) 5-férc~Butyl-2-methoxycinnamová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 25b) s hydroxidem draselným, postupem popsaným v příkladu 21b). V tomto případě z 19,7 g (75,1 mmol) sloučeniny z příkladu 25b) bylo získáno 17,5 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle pevné látky. T.t.: 165 až 167 °C. Rf(SiO2, ethylacetát/heptan 1:10) = 0,04.
MS (ESI): m/e = 235 [M+H]+d) l-{5-[2-{5~/erc-Butyl-2-methoxycinnamoylamino)ethyl]-2-(2-methoxyethoxy)-benzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 7d) se sloučeninou z příkladu 25c), postupem podle příkladu 5a. Z 1,1 g (3,56 mmol) sloučeniny z příkladu 7d al,0g (4,27 mmol) sloučeniny x příkladu 25c) bylo získáno 866 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t,: 154 °C. Rf (SiO2, ethylacetát/heptan 2:1) = 0,13.
MS (ESI): m/e = 491 [M+H]+.
e) 1 -{5-[2-(7erc-Buty 1-2-methoxycínnarnoy lamino)ethy l]-2-(2-methoxyethoxy)feny 1sulfonyl}-3-methylthiomočovina
Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 25d) s methylisothiokyanátem, postupem podle příkladu le). Z 286 mg (0,58 mmol) sloučeniny z příkladu 25d) bylo v tomto případě připraveno 327 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t,: 73 °C (natávání). Rf (SiO2, ethylacetát) = 0,13.
MS (ESI): m/e = 564 [M+H]+.
-43 CZ 302943 B6
Příklad 26
- {5—[ 2(2,4-D i methy I c i η n am oy 1 am i no)ethy l]- 2 (2 - methoxy ethoxy )feny Isul fony 1} -3methylthiomočovina
a) 1 — {5-[2-(2,4-D i methy 1c i nnamoy I am ino)ethy I ]-2-(2-methoxy eth oxy )benzensulfonam id
Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 7d) s trans-2,4—dimethy leinnamovou kyselinou postupem podle příkladu 5a). Z 1,6 g (5,15 mmol) sloučeniny z příio kladu 7d) a 1,0 g (6,15 mmol) tran s~2,4—dimethy lei nnamové kyseliny bylo po ehromatografií na silikagelu a použitím směsi ethyiacetátu a heptanu (4:1) jako elučního činidla získáno 1,05 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. Rf (SiO2, ethylacetát/heptan 4:1) = 0,09.
MS (ESI): m/e = 432 [M+H]+.
b) l-{5-[2-(2,4-Dimethylcinnamoylamino)ethyl]-2-(2-methoxyethoxy)fenylsulfonyl}-3methy Ithiomočovina
Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 26a) s methyliso20 thiokyanátem postupem podle příkladu le). Ze 150 mg (0,35 mmol) sloučeniny z příkladu 26a) bylo v tomto případě získáno 134 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě béžové zbarvené amorfní pevné látky. T.t.: 116 °C. Rf(SiO2, ethylacetát/heptan 2:1) = 0,16.
MS (ESI): m/e = 506 [M+H]+.
Výsledky farmako logického výzkumu
Trvání akčního potenciálu v papi lamím svalu morčat.
Stavy ATP nedostatečnosti, jaké jsou pozorovány během ischemie v buňkách srdečního svalu, vedou ke zkrácení trvání akčního potenciálu. To se považuje jako jedna z příčin tak zvaných opětovných arytmií, které mohou způsobit náhlé srdeční úmrtí. Otevření draslíkových kanálků citlivých na ATP způsobené snížením hladiny ATP je považováno za příčinu. (ATP = adenosintriťosfát). Pro měření akčního potenciálu v papi lamím svatu morčat byla použita standardní mikro35 elektrodová technika.
Morčata obou pohlaví byla zabita úderem do hlavy, srdce bylo vyjmuto, papilámí svaly byly odděleny a suspendovány v lázni na orgány. Lázeň na orgány byla naplněna Ringerovým roztokem (136 mmol/1 NaCl, 3,3 mmol/1 KCI, 2,5 mmol/1 CaCI2, 1,2 mmol/1 KH2PO4, 11 mmol/1
MgSO4, 5,0 mmol/1 glukosy 10,0 mmol/1 N-(2-hydroxyethyl)piperazín-N'-(2-ethansulfonové kyseliny) (HEPES) a NaOH na úpravu pH na hodnotu 7,4), a lázeň byla při teplotě 37 °C provzdušňována 100% kyslíkem. Sval byl stimulován elektrodou použitím impulzů s obdélníkovým kmitem 1 V, délkou trvání 1 ms a frekvencí 1 Hz. Akční potenciál byl snímán a zaznamenáván skleněnou mikroelektrodou zavedenou intracelulámě, která byla naplněna 3 mol/L roztoku KCI.
Testovaná látka byla přidávána k Ringerově roztoku v koncentraci 2 pmol/l. Akční potenciál byl zesilován v zesilovači od Hugo Sachs (March-Hugstetten, NSR) a zaznamenáván a analyzován
-44CZ 302943 B6 počítačem. Trvání akčního potenciálu bylo stanoveno při stupni repolarizace 90 % (ADPqo). Zkrácení akčního potenciálu bylo způsobeno přidáním roztoku otvírače draslíkových kanálků Rilmakalím (HOE 234) (W. Linz aj., Arzneimittelforscung/Drug Research, 42 (ΠΧ1992) 1180 až 1185 (koncentrace Rilmakalimu 1 pg/ml). Trvání akčního potenciálu se zaznamenává 30 minut po aplikaci rilmakalinu. Pak se přidá testovaná sloučenina a po dalších 60 minutách se měří znova trvání akčního potenciálu, který byl prodloužen. Testované sloučeniny se přidávají do roztoku lázně ze zásobních roztoků v propandiolu.
Byly zaznamenávány následující ADP90 hodnoty (v milisekundách).
Testovaná sloučenina | výchozí hodnota | +HOE 234 30 min | + | HOE 234, 30 min, pak test.slouč., 60 min. |
Příklad 1 | 185 | 24 | 177 | |
Příklad 7 | 192 | 34 | 175 | |
Příklad 8 | 193 | 34 | 92 |
Změřené hodnoty potvrzují normalizační účinek sloučenin podle vynálezu na trvání zkráceného akčního potenciálu.
Chloroformem indukované ventrikulámí fíbrilace u myší (účinek v případě vagové dysfunkce).
Hypofunkce vagového nervového systému vede k hyperfunkci sympatického nervového systému. Poškození na zdraví, které jsou následkem nerovnováhy v autonomním nervovém systému, v případě kdy se dysfunkce týká srdce, zahrnuje oslabení stahové síly myokardu a fatální srdeční arytmie, jako je ventrikulámí fíbrilace. Účinek testovaných sloučenin byl studován na modelu chloroformem indukované ventrikulámí fíbrilace u myší (víz J. W. Lawson, Antiarytmická aktivita některých derivátů ísochinolinu stanovení rychlým skríningovým postupem u myší, J. Pharmacol. Exp. Ther. (1968) 160, 22).
Testovaná sloučenina byla rozpuštěna v dimethylsulfoxidu (DMSO) a 10 % roztoku hydrogenuhličitanu sodného a aplikuje se intraperitoneálně (i.p.). Použitá dávka byla 3 mg/kg. Po 30 minutách byly myši narkotizovány chloroformem v kádince. Jakmile dojde k zástavě dýchání v hluboké narkóze (toxický narkotický stav), byl otevřen párem nůžek hrudník zvířete a vizuálně bylo vyšetřeno srdce. Rychlým pohledem je možno zjistit zda srdce bije, má fíbrilace nebo došlo k zástavě. Respirační zástava indukovaná chloroformem vede, přes absolutní anoxii (kyslíková nedostatečnost) v kombinaci s přímým stimulačním účinkem chloroformu na sympatický nervový systém, k silné stimulaci sympatického nervového systému, která pak vede, v kombinaci s deficitem energie produkované v srdci deficitem kyslíku, k fatální arytmii, ventrikulámí fibriláci. Tato toxická chloroformová narkóza vede k ventrikulámí fíbrilaci u 100 % neošetřených myší (kontrola). Procentický poměr myší s ventrikulámí fíbrilaci u jednotlivých testovaných skupin (s n počtem zvířat) je uveden jako fibrilační poměr.
Byly nalezeny následující fibrilační poměiy.
Testovaná sloučenina fibrilační poměr (v %)
Neošetrená kontrola (n=300) 100 %
Příklad 1 (n=10) 60%
Příklad 5 (n=10) 70 %
Příklad 8 (n=10) 60%
Příklad 9 (n= 10) 63%
Příklad 12 (n= 10) 63%
-45CZ 302943 B6
Snížení procentického poměru u myší s ventrikulámí ťíbrilací ve srovnání s kontrolou (se 100 % ventrikulární fibrílace) potvrzuje, že sloučeniny obecného vzorce 1 signifikantně preventivně brání vzniku ventrikulární fibrilace.
Závěry o mechanismu účinku je možno udělat z pozorovaného účinku atropinu, klasického blokátoru muskarinergních (vagových) receptorů autonomního nervového systému, který blokuje účinek vagového transmiteru acetylcholinu na úrovni receptorů. Pokus se provádí postupem popsaným výše. Sloučenina podle příkladu 8 se aplikuje zvířatům v první experimentální skupině (n — počet zvířat = 20) v množství 10 mg/kg intraperitoneálně. 30 minut po aplikaci se zvířata narkotizují chloroformem a stanoví se fibrilační poměr. Pak se aplikuje zvířatům druhé experimentální skupiny (n-10) atropin v množství 1 mg/kg intravenózně a 15 minut po aplikaci se stanoví fibrilační poměr. Třetí skupině (n=l0) se aplikuje nejprve sloučenina podle příkladu 8 v množství 10 mg/kg intraperitoneálně a po 15 minutách atropin v množství 1 mg/kg intravenózně. Po dalších 15 minutách se zvířata narkotizují chloroformem a stanoví se fibrilační poměr.
Příklad 8 (10 mg/kg,i.p.) n = 20 | Atropin (1 mg/kg,i.v.) n= 10 | Kombinace Př.8 + atropin n= 10 | |
Počet zvířat | |||
s fibrilaci Počet zvířat | 9 | 10 | 9 |
s pravidelnou srdeční činností | 11 | 0 | 1 |
Fibrilační poměr | 45%l)2’ | 100% | 90% |
p < 0,0001 v chisquared test nebo ve Fischerově přesném testu, pokles ve ventrikulární fibrilaci ve srovnání s kontrolami (atropin).
p = 0,204 v chi-squared test nebo Fischerově přesném testu, pokles ve ventrikulámí fibrilaci ve srovnání s kombinací.
Výsledky ukazují, že atropin snižuje nebo preventivně brání účinku sloučenin obecného vzorce 1. Rušení ochranného účinku sloučenin obecného vzorce I atropinem jasně ukazuje na vagový mechanismus účinku. To, že sloučeniny obecného vzorce I nemají nebo mají pouze velmi nízký hypoglykemický účinek je možno stanovit, například měřením membránového potenciálu na izolovaných b-buňkách pankreasu, například metodou popsanou v US—A 5 698 596 nebo EP— A 612 724, jejichž relevantní obsahy jsou součástí tohoto popisu a které jsou zde uvedeny jako odkaz, nebo se může prokázat na vhodných savčích buňkách, například CHO buňkách přenesených z lidských SUR1/Kir6.2 proteinů jako molekulárních složek pankreatických draslíkových kanálků.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY ^R(2) (I),-46CZ 302943 B6 ve kterémX je atom kyslíku, atom síry nebo kyanoiminoskupina,Y je skupina -(CR(5)2)n--,Z je skupina NH nebo atom kyslíku, substituenty A(l), A(2) a (A3) jsou substituenty na sobě nezávislé a jsou stejné nebo různé, vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxyskupinu, formylskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,R(l)je1) alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
- 2) -O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
- 3) -O-alkvl-E( lfalkyl·· D( 1) skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém zalkylů. kde D(l) je atom vodíku nebo skupina -E(2)-alkyl-D(2) s 1 až 4 atomy uhlíku, kde D(2) je atom vodíku nebo skupina E(3falky 1 s l až 4 atomy uhlíku, kde E(1), E(2) a E(3), kteréjsou substituenty na sobě nezávislé a jsou stejné nebo různé, jsou atom kyslíku, atom síry nebo skupina NH, nebo
- 4) -O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituovaná zbytkem nasyceného 4-členného až 7-členného heterocyklu, který jako heteroatomy obsahuje v kruhu jeden nebo dva atomy kyslíku, nebo
- 5) -O-alkenylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, nebo
- 6) -O-alkyl-fenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, ve kterém fenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu, nebo
- 7) -O-fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu, nebo
- 8) atom halogenu, nebo
- 9) fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -S(O)m-alkýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a formylskupinu, nebo
- 10) alkenylová skupina s 2 až 5 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo-47CZ 302943 B6
- 11) alkynylová skupina s 2 až 5 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
- 12) monocyklické nebo bicyklické heteroarylová skupina s jedním nebo dvěma stejnými nebo různými heteroatomy vybranými ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, nebo
- 13) skupina —S(O)m—fenyl, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, al kýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu, nebo
- 14) skupina -S(O)m-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,R(2) je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž R(2) není atom vodíku, jestliže Z je atom kyslíku, substituenty R(3) a R(4), které jsou na sobě navzájem nezávislé a mohou být stejné nebo různé, jsou fenylové skupiny, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a trifluormethylovou skupinu nebo atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituenty R(5), které jsou na sobě navzájem nezávislé a mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, m je 0,1, nebo 2, n je 1,2, 3 nebo 4 ve všech jejich stereoizomemích formách ajejich směsích ve všech poměrech ajejich fyziologicky tolerovatelné sole, přičemž jsou vyloučeny sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých současně X je atom kyslíku, Z je skupina NH, R(l) je atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo -O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a R(2) je alkylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku.2. Sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1, ve kterém R(3) je atom vodíku, methylová skupina nebo nesubstituovaná fenylová skupina, R(4) a R(5) jsou atomy vodíku a n je 2 nebo 3, ve všech jejich stereoizomemích formách ajejich směsích ve všech poměrech ajejich fyziologicky tolerovatelné sole.3. Sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1 a/nebo 2, ve kterém R( 1) je1) -O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo2) skupina-O-alkyl-O-alkyl-D(l) s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, ve které D(l) je atom vodíku nebo skupina -O~alkyl-D(2) kde D(2) je atom vodíku nebo -O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo3) -O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituována zbytkem nasyceného 4-Členného až 7-členného heterocyklu obsahujících jeden nebo dva atomy kyslíku v heterocyklickém kruhu, nebo-48CZ 302943 B64) -O-alkenylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, nebo5) -O-alkyl-fenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu, nebo6) -O-fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethy lovou skupinu, nebo7) fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu ~S(O)m-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxy skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxy karbony lovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a formylovou skupinu, nebo8) monocyklickou nebo bicyklickou heteroarylovou skupinu, která obsahuje dva stejné nebo různé heteroatomy v kruhu, vybranými ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech a jejich fyziologicky tolerovatelné sole.4, Sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 3, ve kterém Z je skupina NH a R(2) je methylová skupina ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech a jejich fyziologicky tolerovatelné sole.5. Sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků l až 4, ve kterém Z je skupina NH a X je atom síry ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech a jejich fyziologicky tolerovatelné sole.6. Sloučeniny obecného vzorce lb podle jednoho nebo více z nároků 1 až 3 (lb),X je atom kyslíku nebo atom síry,R(l) je methoxylová skupina, 2-methoxyethylová skupina, tetrahydrofuran-2-ylmethylová skupina, allyloxylová skupina, benzyloxylová skupina nebo fenoxylová skupina,R(2) je methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina nebo cyklohexylová skupina-49CZ 302943 B6 vc všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech a jejich fyziologicky tolerovatelné sole.7. Sloučeniny obecného vzorce lb podle nároku 7, ve kterém X je atom síry, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech a jejich fyziologicky tolerovatelné sole.8. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že se benzensulfonamid obecného vzorce III převede na benzensulfonyl, iso(thio)kyanát obecného vzorce Vlil který se pak nechá reagovat s aminem obecného vzorce R(2ý-NH2 nebo alkoholem obecného vzorce R(2)-OH, nebo pro přípravu sloučenin obecného vzorce l, ve kterém Z je skupina NH, se nechá reagovat benzensulfonamid obecného vzorce III nebo jeho sůl s iso(thio)kyanátem obecného vzorce R(2)-N=OX nebo pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Z je skupina NH a X je atom kyslíku, se nechá reagovat benzensulfonamid obecného vzorce III nebo jeho sůl s trichloracetamidem obecného vzorce CUC-CO-NH-R(2), nebo pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Z je skupina NH a X je atom kyslíku, desulfurací odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z je skupina NH a X je atom síry v thiomočovinové skupině, A(l), A(2), A(3), R( 1), R(2), R(3), R(4), X a Y mají význam uvedený v nárocích 1 až 7.9. Sloučeniny obecného vzorce l podle jednoho nebo více z nároků 1 až 7 a/nebo fyziologicky tolerovatelné sole pro použití jako léčiv.10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více ze sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 7 a/nebo jejich fyziologicky tolerovatelné sole a farmaceuticky použitelný nosič.R(2) (U,50CZ 302943 B6 ve kterémX je atom kyslíku, atom síry nebo kyanoiminoskupina,Y je skupina -(CR(5)2)n-,Z je skupina NH nebo atom kyslíku, substituenty A(l), A(2) a (A3)jsou substituenty na sobě nezávislé a stejné nebo různé, vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxyskupinu, formylskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,R(Dje1) alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo2) -O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo3) -O-alkyl-E(l)-alkyl-D(l) skupina s l až 4 atomy uhlíku v každém zalkylů, kde D(l) je atom vodíku nebo skupina -E(2)-alkyl-D(2) s 1 až 4 atomy uhlíku, kde D(2) je atom vodíku nebo skupina -E(3)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, kde E(l), E(2) a E(3), které jsou na substituenty na sobě nezávislé a stejné nebo různé, jsou atom kyslíku, atom síry nebo skupina NH, nebo4) O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituovaná zbytkem nasyceného 4-členného až 7-členného heterocyklu, který jako heteroatomy obsahuje v kruhu jeden nebo dva atomy kyslíku, nebo5) -O-alkenylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, nebo6) -O-alkyí-fenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, ve kterém fenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu, nebo7) -O-fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethyíovou skupinu, nebo8) atom halogenu, nebo9) fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -S(O)m-al kyl ovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifl uormethy Íovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a formylskupinu, nebo10) alkenylová skupina s 2 až 5 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo-51 CZ 302943 B611) alkynylová skupina s 2 až 5 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu nebo alkoxylovou skupinu s l až 4 atomy uhlíku, nebo12) monocyklická nebo bicyklická heteroarylová skupina s jedním nebo dvěma stejnými nebo různými heteroatomy vybranými ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, nebo13) skupina -S(O)m-fenyl, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu, nebo14) skupina -S(O)m-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,R(2)je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž R(2) není atom vodíku, jestliže Z je atom kyslíku, substituenty R(3) a R(4), které jsou na sobě navzájem nezávislé a mohou být stejné nebo různé, jsou fenylové skupiny, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a tri fluormethy lovou skupinu nebo atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, substituenty R(5), které jsou na sobě navzájem nezávislé a mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, m je 0,1, nebo 2, n je 1, 2,3 nebo 4 ve všech jejich stereoizornémích formách a jejich směsích ve všech poměrech a jejich fyziologicky tolerovatelné sole, pro použití při inhibici draslíkových kanálků citlivých na ATP nebo pro stimulaci vagového nervového systému.12. Sloučeniny obecného vzorce 1 podle nároku 11 a/nebo jejich fyziologicky tolerovatelné sole pro použití při redukci, eliminaci nebo zamezení dysfunkcí autonomního nervového systému srdce.13. Sloučeniny obecného vzorce 1 podle nároku 11 a/nebo jejich fyziologicky tolerovatelné sole pro použití při terapii nebo profylaxi kardiovaskulárních poruch, ischemických stavů srdce, koronárních srdečních onemocnění, zeslabení kontraktilní síly myokardu, srdeční nedostatečnosti, kardiomyopatie nebo srdečních arytmii nebo pro prevenci náhlého srdečního úmrtí nebo pro zlepšení srdečních funkcí.R(2f)-52CZ 302943 B6 ve kterémY(f) je skupina -[CR(5f)2]n<f)5 zbytky A(lf), A(2f) a A(3f) jsou na sobě nezávislé a mohou být stejné nebo různé a představují atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxyskupinu, formylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, io R(lf)je-O-alkylová skupina s l až 4 atomy uhlíku,R(2f) je alkylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku, is zbytky R(3f) a R(4f), které jsou na sobě nezávislé a mohou být stejné nebo různé, představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zbytky R(5f) jsou na sobě nezávislé a mohou být stejné nebo různé a představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.n(f)je 1,2, 3 nebo 4 ve všech jejich stereoisomemích formách ajejich směsích ve všech poměrech ajejich fyziologicky tolerovatelné sole.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19923086A DE19923086A1 (de) | 1999-05-20 | 1999-05-20 | Cinnamoylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20014149A3 CZ20014149A3 (cs) | 2002-03-13 |
CZ302943B6 true CZ302943B6 (cs) | 2012-01-25 |
Family
ID=7908577
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20014149A CZ302943B6 (cs) | 1999-05-20 | 2000-05-06 | Deriváty cinnamoylaminoalkylem substituovaných benzensulfonamidu |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6350778B1 (cs) |
EP (1) | EP1183236B1 (cs) |
JP (1) | JP4559640B2 (cs) |
KR (1) | KR100968729B1 (cs) |
CN (1) | CN1243730C (cs) |
AR (1) | AR035625A1 (cs) |
AT (1) | ATE252554T1 (cs) |
AU (1) | AU771675B2 (cs) |
BR (1) | BR0010821B1 (cs) |
CA (1) | CA2374226C (cs) |
CZ (1) | CZ302943B6 (cs) |
DE (2) | DE19923086A1 (cs) |
DK (1) | DK1183236T3 (cs) |
EE (1) | EE04611B1 (cs) |
ES (1) | ES2208342T3 (cs) |
HK (1) | HK1047574B (cs) |
HR (1) | HRP20010845B1 (cs) |
HU (1) | HU229041B1 (cs) |
IL (2) | IL146372A0 (cs) |
ME (1) | MEP41508A (cs) |
MX (1) | MXPA01011725A (cs) |
NO (1) | NO321558B1 (cs) |
PL (1) | PL201560B1 (cs) |
PT (1) | PT1183236E (cs) |
RS (1) | RS50172B (cs) |
RU (1) | RU2242462C2 (cs) |
SK (1) | SK287237B6 (cs) |
TR (1) | TR200103312T2 (cs) |
WO (1) | WO2000071513A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200109481B (cs) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10054482A1 (de) | 2000-11-03 | 2002-05-08 | Aventis Pharma Gmbh | Heteroarylacryloylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
DE10054481A1 (de) | 2000-11-03 | 2002-05-08 | Aventis Pharma Gmbh | Acylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
CN1237185C (zh) * | 2003-06-04 | 2006-01-18 | 中国科学院上海药物研究所 | Sars冠状病毒3cl蛋白酶三维结构模型与抗sars药物 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1443878A1 (de) * | 1963-10-19 | 1968-12-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen |
DE1518877A1 (de) * | 1964-10-07 | 1969-01-30 | Hoechst Ag | Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE1545810A1 (de) * | 1965-05-06 | 1969-12-11 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylsemicarbaziden |
EP0612724A1 (de) * | 1993-02-23 | 1994-08-31 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe- Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Pharmazeutika |
EP0727416A1 (de) * | 1995-02-17 | 1996-08-21 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1518816C3 (de) | 1965-03-24 | 1975-05-22 | Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt | Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
US4066639A (en) | 1965-05-06 | 1978-01-03 | Hoechst Aktiengesellschaft | Benzene-sulfonyl semicarbazides and process for preparing them |
DE2413514C3 (de) * | 1974-03-21 | 1982-03-04 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | N-Acylaminoathylbenzolsulfonyl-N'-methylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung |
DE4341655A1 (de) | 1993-12-07 | 1995-06-08 | Hoechst Ag | Aminosubstituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Pharmazeutika |
JPH0826995A (ja) * | 1994-07-22 | 1996-01-30 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | ベンズイミダゾール誘導体を含有する抗不整脈剤 |
DE19832009A1 (de) | 1998-07-16 | 2000-01-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | 2,5-Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharamazeutische Präparate |
IL141414A0 (en) | 1998-09-10 | 2002-03-10 | Aventis Pharma Gmbh | Use of benzenesulfonyl (thio) ureas for the treatment and prophylaxis of dysfunctions of the autonomous nervous system and use of benzenesulfonyl (thio) ureas in combination with beta-receptor blockers |
US6303637B1 (en) * | 1998-10-30 | 2001-10-16 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic potassium channel inhibitors |
US6632836B1 (en) * | 1998-10-30 | 2003-10-14 | Merck & Co., Inc. | Carbocyclic potassium channel inhibitors |
US6194458B1 (en) * | 1998-10-30 | 2001-02-27 | Merck & Co., Inc. | Benzamide potassium channel inhibitors |
-
1999
- 1999-05-20 DE DE19923086A patent/DE19923086A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-05-06 HU HU0201906A patent/HU229041B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-05-06 CA CA2374226A patent/CA2374226C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-06 HR HR20010845A patent/HRP20010845B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-06 KR KR1020017014819A patent/KR100968729B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-06 AT AT00938626T patent/ATE252554T1/de active
- 2000-05-06 BR BRPI0010821-9A patent/BR0010821B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-05-06 CN CNB008078203A patent/CN1243730C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-06 AU AU53933/00A patent/AU771675B2/en not_active Ceased
- 2000-05-06 SK SK1669-2001A patent/SK287237B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-06 ES ES00938626T patent/ES2208342T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-06 MX MXPA01011725A patent/MXPA01011725A/es active IP Right Grant
- 2000-05-06 PL PL351751A patent/PL201560B1/pl unknown
- 2000-05-06 ME MEP-415/08A patent/MEP41508A/xx unknown
- 2000-05-06 DK DK00938626T patent/DK1183236T3/da active
- 2000-05-06 PT PT00938626T patent/PT1183236E/pt unknown
- 2000-05-06 EE EEP200100609A patent/EE04611B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-06 JP JP2000619770A patent/JP4559640B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-06 WO PCT/EP2000/004091 patent/WO2000071513A1/en active IP Right Grant
- 2000-05-06 TR TR2001/03312T patent/TR200103312T2/xx unknown
- 2000-05-06 RS YUP-817/01A patent/RS50172B/sr unknown
- 2000-05-06 RU RU2001134291/04A patent/RU2242462C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-06 CZ CZ20014149A patent/CZ302943B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-06 HK HK02108646.9A patent/HK1047574B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-06 EP EP00938626A patent/EP1183236B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-06 DE DE60006104T patent/DE60006104T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-06 IL IL14637200A patent/IL146372A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-19 US US09/573,166 patent/US6350778B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-19 AR ARP000102388A patent/AR035625A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-11-06 IL IL146372A patent/IL146372A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-16 ZA ZA200109481A patent/ZA200109481B/xx unknown
- 2001-11-19 NO NO20015636A patent/NO321558B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1443878A1 (de) * | 1963-10-19 | 1968-12-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen |
DE1518877A1 (de) * | 1964-10-07 | 1969-01-30 | Hoechst Ag | Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE1545810A1 (de) * | 1965-05-06 | 1969-12-11 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylsemicarbaziden |
EP0612724A1 (de) * | 1993-02-23 | 1994-08-31 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe- Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Pharmazeutika |
EP0727416A1 (de) * | 1995-02-17 | 1996-08-21 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2002218253B2 (en) | Acylaminoalkyl-substituted benzenesulfonamide derivatives | |
AU2002218253A1 (en) | Acylaminoalkyl-substituted benzenesulfonamide derivatives | |
CZ291271B6 (cs) | Substituované benzensulfonylmočoviny a -thiomočoviny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje | |
RU2235720C2 (ru) | 2,5-замещенные бензолсульфонилмочевины или -тиомочевины, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
CZ302943B6 (cs) | Deriváty cinnamoylaminoalkylem substituovaných benzensulfonamidu | |
EP1335902B1 (en) | Heteroarylacryloylaminoalkyl-substituted benzenesulfonamide derivatives, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20150506 |