BR0010821B1 - derivados de benzenossulfonamida substituìda com cinamoilaminoalquila, processo para a sua preparação e respectiva composição farmacêutica. - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE BENZENOSSULFONAMIDA SUBSTITUÍDA COM CINAMOILAMINO-ALQUILA, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E RESPECTIVACOMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA".

A presente invenção refere-se a derivados de benzenossulfo-namida substituída com cinamoilaminoalquila da fórmula I

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onde A(1), A(2), A(3), R(1), R(2), R(3), R(4), X1 Y e Z têm os significadosindicados abaixo. Os compostos da fórmula I são compostos ativos farma-cêuticos valiosos que apresentam, por exemplo, uma ação inibidora sobrecanais de potássio sensíveis a ATP no músculo cardíaco e/ou no nervo car-díaco e são adequados, por exemplo, para o tratamento de distúrbios dosistema cardiovascular tal como doença do coração coronária, arritmias,insuficiência cardíaca ou cardiomiopatias, ou para a prevenção de mortecardíaca súbita ou para melhorar a contratilidade reduzida do coração. Ainvenção refere-se ainda a processos para a preparação dos compostos dafórmula I, seu uso e preparações farmacêuticas compreendendo os mesmos.

Uma ação hipoglicêmica é descrita para certas benzenossulfo-niluréias. Glibenclamida, que é usada terapeuticamente como um agentepara o tratamento de diabete melito, é considerado um protótipo de sulfoni-luréias hipoglicêmicas deste tipo. A glibenclamida bloqueia os canais depotássio sensíveis a ATP e é usada em pesquisa como uma ferramentapara a exploração de canais de potássio deste tipo. Além de sua ação hipo-glicêmica, a glibenclamida ainda possui outras ações que são atribuídas aobloqueio precisamente desses canais de potássio sensíveis a ATP, que ain-da, no entanto, não pode ser utilizado terapeuticamente. Estas incluem,em particular, uma ação antifibrilatória sobre o coração. No tratamento defibrilação ventricular ou seus estágios iniciais com glibenclamida, no entan-to, a acentuada hipoglicemia produzida simultaneamente por esta substân-cia seria indesejável ou mesmo perigosa, ou pode piorar ainda mais a con-dição do paciente.

Vários pedidos de patente, por exemplo US-A-5698596, US-A-5476850 ou US-A-5652268 e WO-A-00/03978 (Pedido de Patente Alemã19832009.4), descrevem benzenossulfoniluréias e -tiouréias antifibrilatóriascom ação hipoglicêmica reduzida. WO-A-00/15204 (Pedido de Patente Ale-mã 19841534.6) descreve a ação de alguns desses compostos sobre o sis-tema nervoso autônomo. As propriedades desses compostos, não são sa-tisfatórias em vários aspectos, e há ainda a necessidade de compostos comum perfil farmacodinâmico e farmacocinético mais favorável, que sejam maisadequados, em particular, para o tratamento de um ritmo cardíaco perturba-do e suas conseqüências. Várias benzenossulfoniluréias tendo um substi-tuinte acilaminoalquila no qual o grupo acila também podem ser derivado,inter alia, de ácidos cinâmicos, estão descritas nos Relatórios DescritivosAlemães abertos à inspeção pública DE-A-1443878, DE-A-1518816, DE-A-1518877 e DE-A-1545810. Esses compostos possuem ação hipoglicêmica,mas ainda não se conhece qualquer ação sobre o coração. Surpreendente-mente, foi agora descoberto que certos derivados de benzenossulfonamidasubstituída com cinamoilaminoalquila distinguem-se por uma acentuadaação sobre canais de potássio sensíveis a ATP no coração e outras açõesfarmacológicas vantajosas.

Compostos da fórmula I constituem um objetivo da presente in-venção

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ondeX é oxigênio, enxofre ou cianoimino;

Y é -(CR(5)2)n-;

Z é NH ou oxigênio;

os resíduos A(1), A(2) e A(3), que são independentes entre si epodem ser iguais ou diferentes, são hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquiia, C1-C4 alcóxi, metilenodióxi, formila ou trifluormetila;

R(1)é

1) C1-C4 alquiia; ou

2) - 0-C1-C4 alquiia; ou

3) -O-C1-C4 alquil-E(1)-C1-C4 alquil-D(1), onde D(1) é hidrogênio ou -E(2)-C1-C4 alquil-D(2), onde D(2) é hidrogênio ou -E(3)-C1-C4 alquiia,onde E(1), E(2) e E(3), que são independentes entre si e podem ser iguaisou diferentes, são O, S ou NH; ou

4) -O-C1-C4 alquiia que é substituída com um resíduo de umheterociclo saturado de 4 a 7 elementos que contém um ou dois átomos deoxigênio como heteroátomos do anel; ou

5) -O-C2-C4 alquenila; ou

6) -O-C1-C4 alquil-fenila onde o grupo fenila é não-substituídoou é substituído com um ou dois substituintes iguais ou diferentes do grupoque consiste em halogênio, C1-C4 alquiia, C1-C4 alcóxi e trifluormetila; ou

7) -O-fenila que é não-substituída ou é substituída com um oudois substituintes iguais ou diferentes do grupo que consiste em halogênio,C1-C4 alquiia, C1-C4 alcóxi e trifluormetila; ou

8) halogênio; ou

9) fenila que é não-substituída ou é substituída com um oudois substituintes iguais ou diferentes do grupo que consiste em halogênio,C1-C4 alquiia, C1-C4 alcóxi, -S(O)m-C1-C4 alquiia, fenila, amino, hidróxi, nitro,trifluormetila, ciano, hidroxicarbonila, carbamoíla, C1-C4 alcoxicarbonila eformila; ou

10) C2-C5 alquenila que é não-substituída ou é substituída comum substituinte do grupo que consiste em fenila, ciano, hidroxicarbonila eC1-C4 alcoxicarbonila; ou11) C2-Cs alquinila que é não-substituída ou é substituída comum substituinte do grupo que consiste em fenila e CrC4 alcóxi; ou

12) heteroarila monocíclica ou bicíclica tendo no anel um oudois heteroátomos iguais ou diferentes do grupo que consiste em oxigênio,enxofre e nitrogênio; ou

13) -S(0)m-fenila que é não-substituída ou é substituída comum ou dois substituintes iguais ou diferentes do grupo que consiste em ha-logênio, CrC4 alquila, CrC4 alcóxi e trifluormetila; ou

14) -S(O)m-CrC4 alquila;

R(2) é hidrogênio, Ci-C6 alquila ou C3-C7 cicloalquila, mas não éhidrogênio se Z for oxigênio;

os resíduos R(3) e R(4), que são independentes entre si e po-dem ser iguais ou diferentes, são fenila que é não-substituída ou é substi-tuída com um ou dois substituintes iguais ou diferentes do grupo que con-siste em halogênio, C1-C4 alquila, Ci-C4 alcóxi e trifluormetila, ou hidrogênioou CrC4 alquila;

os resíduos R(5), que são todos independentes entre si e po-dem ser iguais ou diferentes, são hidrogênio ou CrC3 alquila;m é O, 1 ou 2;

η é 1,2, 3 ou 4;

em todas as suas formas estereoisoméricas e misturas das mesmas em to-das as proporções, e seus sais fisiologicamente toleráveis,

onde são excluídos os compostos da fórmula I nos quais, si-multaneamente, X é oxigênio, Z é NH, R(1) é halogênio, CrC4 alquila ou -O-CrC4 alquila e R(2) é C2-C6 alquila ou C5-C7 cicloalquila.

Se grupos, resíduos, substituintes ou variáveis podem ocorrervárias vezes nos compostos da fórmula I, todos eles podem, independente-mente entre si, ter os significados indicados e, em cada caso, podem seriguais ou diferentes.

O termo alquila significa resíduos hidrocarboneto saturado decadeia reta ou ramificada. Ele também se aplica a resíduos derivados dosmesmos tais como, por exemplo, alcóxi, alcoxicarbonila ou o resíduo -S(O)m-alquila. Exemplos de resíduos alquila são metila, etila, n-propila, isopropila,n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila, 1-metilbutila, isopentila,neopentila, terc-pentila, n-hexila ou isohexila. Exemplos de alcóxi são metó-xi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, terc-butóxi etc. O mesmo aplica-se a resídu-os alquila substituídos, por exemplo resíduos fenil-alquila, ou a resíduosalquila divalente (resíduos alcanodiíla), nos quais os substituintes ou as li-gações por meio das quais os resíduos estão ligados aos grupos vizinhospodem estar situadas em quaisquer posições desejadas. Exemplos de resí-duos alquila deste tipo, que estão ligados a dois grupos vizinhos e que, interalia, podem representar o grupo Y, são -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH2-, CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2- ou -CH2-CH2-CH2-CH2-

Alquenila e alquinila significam resíduos hidrocarboneto mono-ou poliinsaturados, de cadeia reta ou ramificada, nos quais as ligações du-plas e/ou as ligações triplas podem estar situadas em quaisquer posiçõesdesejadas. De preferência, os resíduos alquenila e alquinila contêm umaligação dupla e uma ligação tripla. Exemplos de alquenila e alquinila sãovinila, prop-2-enila (alila), prop-1-enila, but-2-enila, but-3-enila, 3-metilbut-2-enila, pent-2,4-dienila, etinila, prop-2-inila (propargila), prop-1 -inila, but-2-inila e but-3-inila. Nos resíduos alquenila e alquinila substituídos, os substi-tuintes podem estar situados em quaisquer posições desejadas.

Exemplos de resíduos cicloalquila são ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, ciclohexila ou cicloheptila.

Halogênio é flúor, cloro, bromo ou iodo, de preferência cloro ou flúor.

Em resíduos fenila substituídos, os substituintes podem estarsituados em quaisquer posições desejadas. Em resíduos fenila monossubs-tituídos, o substituinte pode estar situado na posição 2, na posição 3 ou naposição 4. Em resíduos fenila dissubstituídos, os substituintes podem estarsituados na posição 2,3, na posição 2,4, na posição 2,5, na posição 2,6, naposição 3,4 ou na posição 3,5. Se um resíduo fenila contiver três substi-tuintes, estes poderão estar situados na posição 2,3,4, na posição 2,3,5, naposição 2,3,6, na posição 2,4,5, na posição 2,4,6 ou na posição 3,4,5. Seum resíduo fenila contiver um outro resíduo fenila como substituinte, estesegundo resíduo fenila também pode ser não-substituído ou pode ser subs-tituído com os substituintes dados para o primeiro resíduo fenila (excetocom um resíduo fenila).

Por heteroarila entende-se resíduos de sistemas de anéis aro-máticos monocíclicos ou bicíclicos que, no caso dos sistemas monocíclicos,têm um anel de 5 elementos ou um anel de 6 elementos e no caso dos sis-temas bicíclicos têm dois anéis de 5 elementos fundidos, um anel de 6 ele-mentos fundido em um anel de 5 elementos ou dois anéis de 6 elementosfundidos. Os resíduos heteroarila podem ser concebidos como sendo resí-duos derivados de ciclopentadienila, fenila, pentalenila, indenila ou naftilapor substituição de um ou dois grupos CH e/ou grupos CH2 por S, O, N, NH(ou um átomo de N contendo um substituinte tal como, por exemplo, N-CH3),onde se mantém o sistema de anel aromático ou se forma um sistema deanel aromático. Além de um ou dois heteroátomos no anel, eles podemconter três a nove átomos de carbono no anel. Exemplos de heteroarila são,em particular, furila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, 1,3-oxazolila, 1,2-oxazolila, 1,3-tiazolila, 1,2-tiazolila, piridila, pirazinila, pirimidila, piridazinila,indolila, benzofuranila, quinolila, isoquinolila ou benzopiranila. Um resíduoheteroarila pode ser ligado por qualquer átomo de carbono adequado. Porexemplo, um resíduo tienila pode estar presente como um resíduo 2-tienilaou como um resíduo 3-tienila, um resíduo furila como um resíduo 2-furila oucomo um resíduo 3-furila, um resíduo piridila como um resíduo 2-piridila,como um resíduo 3-piridila ou como um resíduo 4-piridila. Um resíduo que éderivado de 1,3-tiazol ou de imidazol pode ser ligado pela posição 2, posi-ção 4 ou posição 5. Heterociclos de nitrogênio adequados também podemestar presentes como N-óxidos ou como sais quaternários tendo um ânionderivado de um ácido fisiologicamente tolerável como contra-íon. Resíduospiridila podem estar presentes, por exemplo, como N-óxidos de piridina.

Se dois átomos de oxigênio de anel estiverem presentes em umheterociclo de 4 a 7 elementos contendo um ou dois átomos de oxigêniocomo heteroátomos do anel, estes não estão diretamente ligados entre si,mas pelo menos um átomo de carbono do anel está situado entre eles.Exemplos de heterociclos de 4 a 7 elementos saturados que contêm um oudois átomos de oxigênio como heteroátomos do anel são oxetano, tetrahi-drofurano, tetrahidropirano, oxepano, 1,3-dioxolano ou 1,4-dioxano. Hetero-ciclos preferidos são aqueles que contêm um átomo de oxigênio no anel.Heterociclos particularmente preferidos são tetrahidrofurano e tetrahidropi-rano. Os heterociclos de oxigênio saturados podem ser ligados por qualquerátomo de carbono do anel, oxetano, por exemplo, pela posição 2 ou pelaposição 3, tetrahidrofurano pela posição 2 ou pela posição 3, tetrahidropira-no pela posição 2, pela posição 3 ou pela posição 4, 1,3-dioxolano pela po-sição 2 ou pela posição 4. Tetrahidrofurano e tetrahidropirano são de prefe-rência ligados pela posição 2.

A presente invenção inclui todas as formas estereoisoméricasdos compostos da fórmula I. Todos os centros assimétricos presentes noscompostos da fórmula I podem, independentemente um do outro, ter a con-figuração S ou a configuração R ou os compostos podem estar presentescomo uma mistura R/S no que diz respeito a qualquer dos centros assimé-tricos. A invenção inclui todos os enanciômeros e diastereômeros possíveis,bem como misturas de duas ou mais formas estereoisoméricas, por exemplomisturas de enanciômeros e/ou diastereômeros, em todas as proporções.Enanciômeros, por exemplo, são portanto uma matéria da invenção na for-ma enanciomericamente pura, como antípodas tanto levorrotatórios comodextrorrotatórios, na forma de racematos e na forma de misturas dos doisenanciômeros em todas as proporções. Na presença de isomerismocis/trans (ou isomerismo E/Z), tanto a forma eis como a forma trans e mistu-ras destas formas em todas as proporções constituem matéria da invenção.A preparação de estereoisômeros individuais pode ser realizada, se deseja-do, por separação de uma mistura de acordo com métodos usuais, porexemplo por cromatografia ou cristalização, ou pelo uso de substâncias departida estereoquimicamente uniformes na síntese ou por reações estereos-seletivas. Se apropriado, uma derivatização ou formação de sal pode serrealizada antes da separação dos estereoisômeros. A separação de umamistura estereoisomérica pode ser realizada no estágio dos compostos dafórmula I ou no estágio de um intermediário no curso da síntese. A invençãotambém inclui todas as formas tautoméricas dos compostos da fórmula I.

Sais fisiologicamente toleráveis dos compostos da fórmula I são,em particular, sais não-tóxicos ou sais farmaceuticamente utilizáveis. Elespodem conter componentes de sais inorgânicos ou orgânicos. Estes saispodem ser preparados, por exemplo, a partir de compostos da fórmula I quecontêm um ou mais grupos ácidos, e bases inorgânicas ou orgânicas não-tóxicas. Bases possíveis são, por exemplo, compostos de metal alcalino oucompostos de metal alcalino-terroso adequados, tais como hidróxido de só-dio ou hidróxido de potássio, ou amônia ou compostos amino orgânicos ouhidróxidos de amônio quaternário. As reações de compostos da fórmula Icom bases para a preparação dos sais geralmente são realizadas em umsolvente ou diluente de acordo com procedimentos usuais. Devido à suaestabilidade fisiológica e química, sais vantajosos são, na presença de gru-pos ácidos, em muitos casos sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio ousais de amônio que podem conter um ou mais resíduos orgânicos no nitro-gênio. A formação de sal no átomo de nitrogênio do grupo benzenossulfo-namida leva a compostos da fórmula Il

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onde A(1), A(2), A(3), R(1), R(2), R(3), R(4), X, Y e Z têm os significadosindicados acima e o cátion M, por exemplo, é um íon de metal alcalino ouum equivalente de um íon de metal alcalino-terroso, por exemplo o íon desódio, potássio, magnésio ou cálcio, ou o íon de amônio não-substituído ouum íon de amônio tendo um ou mais resíduos orgânicos. Um íon de amônioque é M também pode ser, por exemplo, o cátion que é obtido de um amino-ácido por protonação, em particular um aminoácido básico tal como, porexemplo, Iisina ou arginina.

Os compostos da fórmula I que contêm um ou mais grupos bási-cos, que são protonáveis, podem estar presentes na forma de seus sais deadição de ácido com ácidos inorgânicos ou orgânicos fisiologicamente tole-ráveis e são usados de acordo com a invenção, por exemplo, como saiscom cloreto de hidrogênio, ácido fosfórico, ácido sulfúrico ou ácidos carbo-xílicos ou ácidos sulfônicos orgânicos tais como, por exemplo, ácido p-toluenossulfônico, ácido acético, ácido tartárico, ácido benzóico, ácido fu-márico, ácido maléico, ácido cítrico etc. Sais de adição de ácido tambémpodem ser obtidos a partir dos compostos da fórmula I por processos usuaisconhecidos pelos versados na técnica, por exemplo por combinação comum ácido orgânico ou inorgânico em um solvente ou diluente. Se os com-postos da fórmula I contiverem simultaneamente grupos ácidos e básicos namolécula, a presente invenção também inclui, além das formas de sal des-critas, sais internos ou betaínas (zwitteríons). A presente invenção tambéminclui todos os sais dos compostos da fórmula I que, devido à baixa tolerabi-lidade fisiológica, não são diretamente adequados para uso em produtosfarmacêuticos, mas são adequados, por exemplo, como intermediários parareações químicas ou para a preparação de sais fisiologicamente toleráveis,por exemplo por troca aniônica ou por troca catiônica.

A presente invenção inclui ainda todos os solvatos de compos-tos da fórmula I, por exemplo hidratos ou adutos com álcoois, e também de-rivados dos compostos da fórmula I tais como, por exemplo, ésteres e ami-das de grupos ácidos, e pró-drogas e metabólitos ativos de compostos dafórmula I.

Nos compostos da fórmula I, X é de preferência oxigênio ou en-xofre. Um grupo particularmente preferido de compostos é constituído peloscompostos em que X é enxofre e Z é NH. Nos compostos da fórmula I emque Z é oxigênio, X é particularmente de preferência oxigênio. Um grupoparticularmente preferido de compostos da fórmula I também é constituídopelos compostos em que X é oxigênio e, simultaneamente, R(4) é hidrogê-nio ou CrC4 alquila, onde em um subgrupo muito particularmente preferidodesses compostos R(2) é metila.

Y é de preferência o resíduo -(CR(5)2)n- onde os resíduos R(5)são hidrogênio ou metila, particularmente de preferência hidrogênio, η é depreferência 2 ou 3, particularmente de preferência 2. Um grupo Y especial-mente preferido é o grupo -CH2-CH2-.

Z é de preferência NH, isto é, compostos preferidos da fórmula Isão os derivados de benzenossulfonamida da fórmula Ia

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onde A(1), A(2), A(3), R(1), R(2), R(3), R(4), X e Y têm os significados da-dos acima, em todas as suas formas estereoisoméricas e misturas dasmesmas em todas as proporções, e seus sais fisiologicamente toleráveis.

Compostos particularmente preferidos da fórmula Ia são aqueles em que Xé oxigênio ou enxofre, isto é, compostos que são derivados de benzenos-sulfoniluréia ou derivados de benzenossulfoniltiouréia.

Os resíduos A(1), A(2) e A(3) podem estar situados em quais-quer posições desejadas no anel fenila ao qual estão ligados, como generi-camente explicado acima em relação aos substituintes em resíduos fenila.

Se um dos resíduos A(1), A(2) e A(3) for hidrogênio e os dois outros tiveremum significado diferente de hidrogênio, os dois resíduos diferentes de hidro-gênio preferível mente estarão na posição 2,4. As posições no resíduo fenilaàs quais nenhum dos resíduos A(1), A(2) e A(3) está ligado contêm átomosde hidrogênio. De preferência, um dos resíduos A(1), A(2) e A(3) é hidrogê-nio e os outros dois são resíduos iguais ou diferentes do grupo que consisteem hidrogênio, halogênio, CrC4 alquila, C1-C4 alcóxi, metilenodióxi, formilae trifluormetila, isto é, o resíduo fenila contendo os resíduos A(1), A(2) eA(3) é de preferência não-substituído ou substituído com um ou dois subs-tituintes iguais ou diferentes. Particularmente de preferência, um dos resí-duos A(1), A(2) e A(3) é hidrogênio, um dos resíduos A(1), A(2) e A(3) é hi-drogênio, halogênio, Ci-C4 alquila, CrC4 alcóxi, metilenodióxi, formila outrifluormetila, e um dos resíduos A(1), A(2) e A(3) é halogênio, CrC4 alquila,C1-C4 alcóxi, metilenodióxi, formila ou trifluormetila, isto é, o resíduo fenilacontendo os resíduos A(1), A(2) e A(3) é particularmente de preferência umresíduo fenila substituído que contém um ou dois substituintes iguais ou di-ferentes. Se os resíduos A(1), A(2) e A(3) tiverem um significado diferentede hidrogênio, eles são de preferência resíduos iguais ou diferentes do gru-po que consiste em halogênio, Ci-C4 alquila, CrC4 alcóxi, metilenodióxi etrifluormetila, em particular resíduos iguais ou diferentes do grupo que con-siste em halogênio, Ci-C4 alquila, Ci-C4 alcóxi e trifluormetila. Especial-mente de preferência, os resíduos A(1), A(2) e A(3) são resíduos iguais oudiferentes do grupo que consiste em hidrogênio, metila, metóxi, etóxi, flúor,cloro e trifluormetila. Em uma modalidade especialmente preferida, o resí-duo fenila contendo os resíduos A(1), A(2) e A(3) é um resíduo fenila subs-tituído que contém um ou dois substituintes iguais ou diferentes do grupoque consiste em metila, metóxi, etóxi, flúor, cloro e trifluormetila. Além dissoé preferível que o resíduo fenila contendo os resíduos A(1), A(2) e A(3) sejaum resíduo 2,4-dimetoxifenila.

Um resíduo Ci-C4 alquila representando R(1) é de preferênciaum dos resíduos metila, etila e isopropila. Um resíduo -O-C1-C4 alquila re-presentando R(1) é de preferência um dos resíduos metóxi ou etóxi, emparticular metóxi.

No resíduo -O-CrC4 alquil-E(1)-CrC4 alquil-D(1) representandoR(1), os grupos E(1), E(2) e E(3), que podem ser presentes no mesmo, sãode preferência oxigênio. D(1) é de preferência hidrogênio. Se D(1) tiver umsignificado diferente de hidrogênio, D(2) será de preferência hidrogênio.Significados preferidos do resíduo -O-CrC4 alquil-E(1)-CrC4 alquil-D(1) são-O-CrC4 alquil-0-CrC4 alquila e -O-CrC4 alquil-0-CrC4 alquil-0-CrC4 al-quila, um significado particularmente preferido sendo -O-C1-C4 alquil-O-C1-C4 alquila. Significados especialmente preferidos do resíduo -O-C1-C4 alquil-E(I)-C1-C4 alquil-D(1) são 2-metoxietóxi- e 2-(2-metoxietóxi)etóxi-, em parti-cular 2-metoxietóxi-.

Um resíduo -O-CrC4 alquila representando R(1), que é substi-tuído com um resíduo de um heterociclo de oxigênio, é de preferência umdos resíduos tetrahidrofuran-2-ilmetóxi e tetrahidropiran-2-ilmetóxi. Um resí-duo -O-C2-C4 alquenila representando R(1) é de preferência alilóxi. Um re-síduo -O-C1-C4 alquil-fenila representando R(1) é de preferência benzilóxi.

Um resíduo -O-fenila representando R(1) é de preferência fenóxi não-substituído ou monossubstituído, particularmente de preferência fenóxi não-substituído ou fenóxi substituído na posição 4, em particular fenóxi, 4-metilfenóxi, 4-metoxifenóxi, 4-fluorfenóxi ou 4-trifluormetilfenóxi não-substituídos. Halogênio representando R(1) é de preferência bromo ou iodo.

Um resíduo fenila representando R(1) é de preferência fenilanão-substituída ou monossubstituída, particularmente de preferência fenilanão-substituída ou fenila substituída na posição 4, em particular fenila não-substituída, 4-metilfenila, 4-metoxifenila, 4-fluorfenila ou 4-trifluormetilfenila,especialmente fenila não-substituída. Um resíduo C2-C5 alquenila repre-sentando R(1) é de preferência alila. Um resíduo C2-C5 alquinila represen-tando R(1) é de preferência etinila. Um resíduo heteroarila representandoR(1) de preferência contém um heteroátomo e é de preferência um resíduomonocíclico, particularmente de preferência um resíduo piridila, um resíduotienila ou um resíduo furila, em particular um dos resíduos 2-piridila, 3-piridila, 2-tienila e 2-furila, especialmente 2-furila.

Um resíduo -S(0)m-fenila representando R(1) é de preferência -S(0)m-fenila não-substituída ou monossubstituída, particularmente de prefe-rência -S(0)m-fenila não-substituído, especialmente o resíduo -S-fenila não-substituída. Um resíduo -S(O)m-CrC4 alquila que é R(1) é preferivelmente -S(0)m-metila, em particular -S-metila.

m é de preferência O ou 2, particularmente de preferência 0.

R(1) é de preferência1) metila, etila ou isopropila; ou

2) metóxi ou etóxi; ou

3) 2-metoxietóxi; ou

4) tetrahidrofuran-2-ilmetóxi ou tetrahidropiran-2-ilmetóxi; ou

5) alilóxi; ou

6) benzilóxi; ou

7) fenóxi, 4-metilfenóxi, 4-metoxifenóxi, 4-fluorfenóxi ou 4-trifluormetilfenóxi; ou

8) bromo ou iodo; ou

9) fenila, 4-metilfenila, 4-metoxifenila, 4-fluorfenila ou 4-trifluormetilfenila; ou

10) alila; ou

11) etinila; ou

12) piridila, furila ou tienila; ou

13)-S-fenila; ou

14) -S-metila.

Particularmente de preferência, R(1) é um dos resíduos mencio-nados na definição geral ou em uma definição preferida de R(1) que sãoligados em anel benzeno contendo o grupo R(1) por meio de um átomo deoxigênio, ou um resíduo fenila opcionalmente substituído ou um resíduoheteroarila. Muito particularmente de preferência, R(1) é um dos resíduosmetóxi, 2-metoxietóxi, tetrahidrofuran-2-ilmetóxi, tetrahidropiran-2-ilmetóxi,alilóxi, benzilóxi e fenóxi, especialmente de preferência um dos resíduosmetóxi e 2-metoxietóxi.

Se Z for NH1 R(2) será de preferência hidrogênio, C1-C4 alquilaou C3-C6 cicloalquila, particularmente de preferência hidrogênio, metila, eti-la, isopropila ou ciclohexila. Um grupo de compostos particularmente prefe-ridos da fórmula I em que Z é NH é constituído pelos compostos em queR(2) é hidrogênio ou metila, um outro grupo é constituído por compostos emque R(2) é metila, etila, isopropila ou ciclohexila. Se Z for oxigênio, R(2)será de preferência C1-C4 alquila. Um significado especialmente preferidode R(2) é metila.R(3) é de preferência hidrogênio, metila ou fenila não-substituída, particularmente de preferência hidrogênio. R(4) é de preferênciahidrogênio.

Compostos preferidos da fórmula I são aqueles em que um oumais dos resíduos neles contidos têm os significados preferidos, onde todasas combinações de definições de substituintes preferidos constituem maté-ria da presente invenção. Também com relação a todos os compostos prefe-ridos da fórmula I, a presente invenção inclui todas as suas formas estereoi-soméricas e misturas das mesmas em todas as proporções, e seus sais fisi-ologicamente toleráveis. Também dos compostos preferidos que constituemmatéria da presente invenção per se são excluídos os compostos que estãoexcluídos acima da definição geral dos compostos da fórmula I pela renúncia.

Assim, por exemplo, um grupo de compostos preferidos é for-mado pelos compostos da fórmula I em que Z é NH, X é enxofre e R(2) émetila, e os outros resíduos têm os significados gerais ou preferidos indica-dos acima, em todas as suas formas estereoisoméricas e misturas dasmesmas em todas as proporções, e seus sais fisiologicamente toleráveis.

Um grupo de compostos preferidos também é formado peloscompostos da fórmula I em que

Y é -CH2-CH2-;

um dos resíduos A(1), A(2) e A(3) é hidrogênio e os outros doissão resíduos iguais ou diferentes do grupo que consiste em hidrogênio, me-tila, metóxi, etóxi, flúor, cloro e trifluormetila;

R(2) é metila, etila, isopropila ou ciclohexila;

R(3) e R(4) são hidrogênio;

e R(1), X e Z têm os significados gerais ou preferidos indicadosacima, em todas as suas formas estereoisoméricas e misturas das mesmasem todas as proporções, e seus sais fisiologicamente toleráveis. Subgruposparticularmente preferidos desses compostos são formados por compostosda fórmula I em que Z é NH e/ou X é enxofre. Um subgrupo muito particu-larmente preferido é formado por compostos da fórmula I em que R(2) é me-tila.

Um grupo particularmente preferidos de compostos é formado,por exemplo, por compostos da fórmula Ib

<formula>formula see original document page 16</formula>

onde

X é oxigênio ou enxofre;

R(1) é metóxi, 2-metoxietóxi, tetrahidrofuran-2-ilmetóxi, tetrahi-dropiran-2-ilmetóxi, alilóxi, benzilóxi ou fenóxi;

R(2) é metila, etila, isopropila ou ciclohexila;em todas as suas formas estereoisoméricas e misturas das mesmas em to-das as proporções, e seus sais fisiologicamente toleráveis. Um significadopreferido de R(2) nos compostos da fórmula Ib é metila. De preferência, oresíduo X nos compostos da fórmula Ib é enxofre. Um grupo de compostosmuito particularmente preferido é portanto formado por compostos da fór-mula Ib em que X é enxofre;

R(1) é metóxi, 2-metoxietóxi, tetrahidrofuran-2-ilmetóxi, tetrahi-dropiran-2-ilmetóxi, alilóxi, benzilóxi ou fenóxi;

R(2) é metila, etila, isopropila ou ciclohexila;em todas as suas formas estereoisoméricas e misturas das mesmas em to-das as proporções, e seus sais fisiologicamente toleráveis, onde tambémnesses compostos R(2) é de preferência metila.

A presente invenção também refere-se a processos para a pre-paração dos compostos da fórmula I que estão explicados abaixo e por meiodos quais os compostos de acordo com a invenção são obteníveis.

Compostos da fórmula I nos quais X é enxofre e Z é NH, isto é,benzenossulfoniltiouréias da fórmula Ic<formula>formula see original document page 17</formula>

onde A(1), A(2), A(3), R(1), R(2), R(3), R(4) e Y têm os significados mencio-nados acima, podem ser preparados, por exemplo, por reação de benze-nossulfonamidas da fórmula Ill

<formula>formula see original document page 17</formula>

onde A(1), A(2), A(3), R(1), R(3), R(4) e Y têm os significados mencionadosacima, em um solvente ou diluente inerte com uma base e com um isotiocia-nato substituído com R(2) da fórmula IV

<formula>formula see original document page 17</formula>

onde R(2) tem os significados indicados acima. Bases adequadas são, porexemplo, hidróxidos, hidretos, amidas ou alcóxidos de metal alcalino oumetal alcalino-terroso, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio,hidróxido de cálcio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, hidreto de cálcio,amida sódica, amida potássica, metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio ou hidróxidos de amônio quaternário. A reação docomposto da fórmula Ill com a base pode ser realizada primeiro em umaetapa separada e o sal inicialmente resultante da fórmula V

<formula>formula see original document page 17</formula>onde A(1), A(2), A(3), R(1), R(3), R(4) e Y têm os significados mencionadosacima e M1 é um íon de metal alcalino, por exemplo sódio ou potássio, ouum equivalente de um íon de metal alcalino-terroso, por exemplo magnésioou cálcio, ou um íon de amônio que seja inerte nas condições reacionais,por exemplo um íon de amônio quaternário, pode, se desejado, ser tambémintermediariamente isolado. O sal da fórmula V, no entanto, também podemser particularmente produzido in situ de forma vantajosa a partir dos com-postos da fórmula Ill e reagido diretamente com o isotiocianato da fórmulaIV. Solventes inertes adequados para a reação são, por exemplo, éteres taiscomo tetrahidrofurano (THF), dioxano, dimetil éter de etileno glicol (DME) oudiglima, cetonas tais como acetona ou butanona, nitrilas tais como acetoni-trila, nitro compostos tal como nitrometano, ésteres tal como acetato de eti-Ia1 amidas tais como dimetilformamida (DMF) ou N-metilpirrolidona (NMP),hexametilfosfortriamida (HPMT), sulfóxidos tal como sulfóxido de dimetila(DMSO) ou hidrocarbonetos tais como benzeno, tolueno ou xilenos. Mistu-ras destes solventes entre si também são adequadas. A reação dos com-postos da fórmula Ill e/ou V com o composto da fórmula IV normalmente érealizada a temperaturas que variam da temperatura ambiente a 150°C.

Compostos da fórmula I onde X é oxigênio e Z é NH, isto é,benzenossulfoniluréias da fórmula Id

<formula>formula see original document page 18</formula>

onde A(1), A(2), A(3), R(1), R(2), R(3), R(4) e Y têm os significados mencio-nados acima, podem ser preparados, por exemplo, por reação, de maneiraanáloga à síntese dos derivados de tiouréia da fórmula Ic descrita acima, debenzenossulfonamidas da fórmula Ill e/ou seus sais da fórmula V em umsolvente ou diluente inerte com uma base e com um isocianato substituídocom R(2) da fórmula Vl

R(2)-N=C=0 Vl

onde R(2) tem os significados indicados acima. As explicações acima para areação com isotiocianatos aplicam-se igualmente à reação com isocianatos.

As benzenossulfoniluréias da fórmula Id também podem serpreparadas a partir das benzenossulfonamidas da fórmula Ill e/ou seus saisda fórmula V por reação com 2,2,2-tricloroacetamidas substituídas com R(2)da fórmula Vll

CI3C-CO-NH-R(2) Vll

onde R(2) tem os significados indicados acima, na presença de uma baseem um solvente inerte de alto ponto de ebulição tal como, por exemplo,DMSO.

As benzenossulfoniluréias da fórmula Id também podem serpreparadas a partir das benzenossulfoniltiouréias correspondentes da fór-

mula Ic por uma reação de conversão (dessulfurização). A substituição doátomo de enxofre no grupo tiouréia dos compostos da fórmula Ic por umátomo de oxigênio pode ser realizada, por exemplo, com a ajuda de óxidosou sais de metais pesados ou pelo uso de oxidantes tais como peróxido dehidrogênio, peróxido de sódio e ácido nitroso.

As benzenossulfoniluréias e -tiouréias das fórmulas Id e Ic tam-bém podem ser preparadas por reação de aminas da fórmula R(2)-NH2 comisocianatos de benzenossulfonila e isotiocianatos da fórmula Vlll

<formula>formula see original document page 19</formula>

onde A(1), A(2), A(3), R(1), R(3), R(4) e Y têm os significados mencionadosacima e X é oxigênio ou enxofre. Os isocianatos de sulfonila da fórmula Vlll(Χ = oxigênio) podem ser obtidos a partir das benzenossulfonamidas dafórmula Ill de acordo com métodos usuais, por exemplo usando fosgênio. Osisotiocianatos de sulfonila da fórmula Vlll (X = enxofre) podem ser prepara-dos por reação da sulfonamida da fórmula Ill com hidróxidos de metais alca-Iinos e dissulfeto de carbono em um solvente orgânico tal como DMF,DMSO ou NMP. O sal de metal dialcalino do ácido sulfonilditiocarbâmicoobtido neste caso pode ser reagido em um solvente inerte com um ligeiroexcesso de fosgênio ou de um substituto de fosgênio tal como trifosgênio oucom um éster de ácido clorofórmico (2 equivalentes) ou com cloreto de tio-nila. A solução do iso(tio)cianato de sulfonila da fórmula Vlll obtida pode serreagida diretamente com a amina substituída apropriada da fórmula R(2)-NH2 ou, se tiverem que ser preparados compostos da fórmula I nos quaisR(2) é hidrogênio, com amônia.

De forma correspondente, partindo-se dos iso(tio)cianatos debenzenossulfonila da fórmula VIII, por meio da adição de álcoois da fórmulaR(2)-0H, podem ser preparados compostos da fórmula I nos quais Z é oxi-gênio, isto é, os derivados de benzenossulfoniluretano da fórmula Ie

<formula>formula see original document page 20</formula>

onde A(1), A(2), A(3), R(1), R(2), R(3), R(4) e Y têm os significados mencio-nados acima, mas como mencionado R(2) não é hidrogênio, e X é oxigênioou enxofre. Compostos da fórmula Ie também podem ser preparados, porexemplo, por reação, de forma análoga às sínteses descritas acima, debenzenossulfonamidas da fórmula Ill e/ou seus sais da fórmula V em umsolvente inerte, por exemplo um éter de alto ponto de ebulição, com deriva-dos reativos de ácido carbônico, por exemplo com ésteres de ácido cloro-fórmico da fórmula CI-C0-0R(2) ou diésteres de ácido pirocarbônico dafórmula (R(2)0-C(=0))20. Partindo dos compostos da fórmula Ie nos quais Xé oxigênio, compostos da fórmula Id são obteníveis pela ação da aminaapropriada da fórmula R(2)-NH2 em um solvente inerte de alto ponto deebulição, por exemplo tolueno, a temperaturas até o ponto de ebulição dorespectivo solvente.

Compostos da fórmula I em que X é o grupo cianoimino =N-CNsão obteníveis, por exemplo, por reação de N-cianoiminocarbonatos de di-fenila da fórmula NC-N=C(O-C6H5)2 com uma benzenossulfonamida da fór-mula III e/ou seu sal da fórmula V na presença de uma base e em seguidatratamento da N-ciano-O-fenilbenzenossulfonilisouréia obtida como inter-mediário com uma amina da fórmula R(2)-NH2.

As benzenossulfonamidas da fórmula III como compostos departida para os processos mencionados acima para a síntese das benze-nossulfonil(tio)uréias da fórmula I podem ser preparadas por métodos co-nhecidos, ou de forma análoga, descritos na literatura, por exemplo emobras padrão tais como Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie[Methode of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart, e OrganicReactions, John Wiley & Sons, Inc., New York, e também nos documentosde patente indicados acima, se apropriado com adaptação adequada dascondições reacionais familiares ao versado na técnica. Também se podeusar variantes sintéticas conhecidas per se, porém não mencionadas aquicom maiores detalhes. Nas sínteses, também pode ser apropriado bloqueartemporariamente grupos funcionais que reagiriam de forma indesejada ouprovocariam reações secundárias, por grupos protetores ou empregar osmesmos na forma de grupos precursores que somente mais tarde são con-vertidos nos grupos desejados. Estratégias deste tipo são conhecidas peloversado na técnica. Substâncias de partida, se desejado, também podemser formadas in situ de tal maneira que não fiquem isoladas da mistura rea-cional mas que reajam imediatamente.

Assim, por exemplo, derivados de benzeno p-substituídos da fórmula IX<formula>formula see original document page 22</formula>

onde Y tem os significados mencionados acima e R(O), por exemplo, é C1-C4alquila, C1-C4 alcóxi, bromo ou nitro, podem ser reagidos com anidrido triflu-oracético na presença de piridina em um solvente inerte tal como THF paradar compostos da fórmula X

<formula>formula see original document page 22</formula>

onde Y e R(O) têm os significados indicados acima.

Partindo dos compostos da fórmula X nos quais R(O) é nitro, épossível, por meio de uma redução do grupo nitro usando um redutor talcomo, por exemplo, SnCI2 χ 2 H2O em um solvente inerte tal como acetatode etila, diazotização do grupo amino resultante e subseqüente reação docomposto diazo intermediário por processos conhecidos per se, tal comodescrito, por exemplo em Larock, Comprehensive Organic Transformations,VCH, 1989, por exemplo por reação com iodeto de potássio para a prepara-ção dos compostos de iodo, para obter os compostos p-halossubstituídoscorrespondentes da fórmula Xl

<formula>formula see original document page 22</formula>

onde Y tem os significados indicados acima e Hal é halogênio.

Os compostos da fórmula Xl e os compostos da fórmula X ondeR(O) é CrC4 alquila, Ci-C4 alcóxi ou bromo, que são resumidamente desi-gnados como compostos da fórmula Xll

<formula>formula see original document page 23</formula>

onde Y tem os significados indicados acima e R(1a) é CrC4 alquila, C1-C4alcóxi ou halogênio, podem ser convertidos de maneira conhecida per senas benzenossulfonamidas da fórmula Xlll

<formula>formula see original document page 23</formula>

onde Y e R(1a) têm os significados mencionados. As sulfonamidas da fór-mula Xlll podem ser preparadas a partir dos compostos da fórmula Xll emuma, duas ou mais etapas. Em particular, são preferidos processos nosquais as acilaminas da fórmula Xll são primeiro convertidas nos ácidos ben-zenossulfônicos substituídos em 2,5 ou seus derivados tais como, porexemplo, os halogenetos de sulfonila, por reagentes eletrofílicos na presen-ça ou ausência de solventes inertes a temperaturas de -20°C a 120°C, depreferência de O0C a 100°C. Para tal, é possível realizar, por exemplo, sul-fonações com ácidos sulfúricos ou óleo, halossulfonações com ácidos ha-lossulfônicos tal como ácido clorossulfônico, reações com halogenetos desulfurila na presença de halogenetos metálicos anidros, ou reações comhalogenetos de tionila na presença de halogenetos metálicos anidros comsubseqüentes oxidações realizadas de maneira conhecida para dar cloretosde sulfonila. Se ácidos sulfônicos forem os produtos reacionais primários,estes poderão ser convertidos em halogenetos de ácido sulfonílico direta-mente de maneira conhecida per se por meio de halogenetos de ácido taiscomo, por exemplo, trihalogenetos de fósforo, pentahalogenetos de fósforo,halogenetos de tionila ou halogenetos de oxalila, ou depois de tratamentocom aminas tais como, por exemplo, trietilamina ou piridina, ou hidróxidosde metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos ou reagentes que formamestes compostos básicos in situ. Os derivados de ácido sulfônico são con-vertidos nas sulfonamidas da fórmula Xlll de maneira conhecida na literatu-ra. De preferência, cloretos de ácido sulfonílico são reagidos com amôniaaquosa em um solvente inerte tal como, por exemplo, acetona a temperatu-ras de 0°C a 100°C.

Para a preparação de compostos da fórmula I onde R(1) é C1-C4alquila, C1-C4 alcóxi ou halogênio, os compostos da fórmula Xlll podem serconvertidos por tratamento com um ácido tal como, por exemplo, ácido clo-rídrico ou ácido sulfúrico, se apropriado com adição de um solvente orgâni-co polar tal como metanol ou etanol, a temperaturas de O0C ao ponto deebulição do solvente, nos compostos da fórmula XIV

<formula>formula see original document page 24</formula>

onde R(1a) é C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi ou halogênio e Y tem o significadoindicado acima. Para a preparação de compostos da fórmula I onde R(1)significa os outros resíduos mencionados acima, o grupo sulfonamida emcompostos adequados da fórmula Xlll pode ser primeiro temporariamenteprotegido por conversão no grupo N-(N,N-dimetilaminometileno)sulfona-mida. Por exemplo, partindo de compostos da fórmula XIII, os compostos dotipo dimetilaminometileno da fórmula XV

<formula>formula see original document page 24</formula>onde Y tem os significados mencionados e R(1b) é C1-C4 alcóxi, bromo ouiodo, podem ser preparados por reação dos compostos da fórmula XIII, porexemplo, com Ν,Ν-dimetilformamida dimetil acetal ou reação com N,N-dimetilformamida na presença de agentes desidratantes tais como cloretode tionila, oxicloreto de fósforo ou pentacloreto de fósforo.

Os compostos da fórmula XV onde R(1b) é CrC4 alcóxi podemser então convertidos por clivagem com éter nos fenóis da fórmula XVI

<formula>formula see original document page 25</formula>

onde Y é como definido acima. Esta clivagem com éter é realizada, porexemplo, por tratamento dos compostos do tipo metóxi da fórmula XV comácidos ou com ácidos de Lewis tais como trifluoreto de boro, tricloreto deboro, tribrometo de boro ou tricloreto de alumínio ou seus eteratos, de prefe-rência com tribrometo de boro em um solvente inerte tal como, por exemplo,cloreto de metileno.

Os fenóis da fórmula XVI obtidos podem ser convertidos noscompostos da fórmula XVII

<formula>formula see original document page 25</formula>

onde Y tem os significados mencionados acima e R(1c) é um dos resíduos -O-C1-C4 alquil-E(1)-Ci-C4 alquil-D(1), -O-C1-C4 alquila que é substituído comum heterociclo de oxigênio, -O-C2-C4 alquenila, -O-CrC4 alquil-fenila ou -O-fenila. Esta conversão é realizada por meio de uma O-alquilação dos fenóisda fórmula XVI usando compostos de halogênio apropriadamente substituí-dos, por exemplo iodetos ou brometos, ou ésteres de ácido sulfônico apro-priadamente substituído tais como mesilatos, tosilatos ou trifluormetilsulfo-natos. Assim, por exemplo, com 2-bromoetil metil éter ou brometo de benzi-la, são obtidos compostos da fórmula I onde R(1) é 2-metoxietóxi ou benzi-lóxi. A O-alquilação em geral é realizada na presença de uma base em umsolvente inerte a temperaturas de O0C ao ponto de ebulição do solvente porprocessos conhecidos per se. A preparação de compostos da fórmula XVIIonde R(1c) é -O-fenila é realizada por meio de uma O-arilação dos fenóis dafórmula XVI usando ácidos fenilborônicos, por exemplo ácido fenilborônicoou ácidos fenilborônicos substituídos tal como ácido 4-metoxifenilborônico,na presença de catalisadores de cobre, por exemplo acetato de cobre (II),por exemplo de maneira análoga às reações descritas em Tetrahedron Lett.39 (1998), 2937.

Partindo dos compostos da fórmula XV onde R(1b) é bromo ouiodo, podem ser obtidos compostos da fórmula XVIII

<formula>formula see original document page 26</formula>

onde Y tem os significados indicados e R(1d) é um dos resíduos CrC4 al-quila, fenila, C2-Cs alquenila, C2-C5 alquinila, heteroarila, -S(0)m-fenila ou-S(O)m-Ci-C4 alquila. Esta conversão nos compostos da fórmula XVIII é rea-lizada por meio de acoplamento de Suzuki catalisado com paládio com áci-dos arilborônicos, por exemplo ácido fenilborônico, ácido 4-metoxifenilborô-nico ou ácido 4-metiltiofenilborônico, por exemplo ácido tienilborônico, oupor acoplamento de Stille com trialquil estananos, por exemplo, tributilesta-nilfurano, trimetilestanilpiridina ou etiniltributil estanano. O acoplamento deSuzuki é realizado na presença de acetato de paládio (II) e trifenilfosfina outetraquis(trifenilfosfina)paládio e uma base tal como, por exemplo, carbonatode césio ou carbonato de potássio; reações correspondentes eálão descri-tas na literatura. O acoplamento de Stille é realizado de maneira análoga ade procedimentos da literatura usando cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) como catalisador. A preparação de estananos adequados está descrita,por exemplo, em Tetrahedron 49 (1993), 3325. A preparação de compostosda fórmula XVIII onde R(1d) é alquila é realizada por acoplamento deNikishi-Kumada catalisado com Pd(O) dos compostos da fórmula XV nosquais R(1b) é iodo com um derivado de organozinco apropriado na presen-ça de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, acetato de paládio(ll) e iodeto de co-bre(l) como catalisadores em um solvente inerte; acoplamentos correspon-dentes estão descritos, por exemplo, em Synlett 1996, 473.

Compostos da fórmula XVIII nos quais R(1d) é -S-fenila ou -S-C1-C4 alquila podem ser preparados de maneira análoga a de procedimen-tos da literatura por meio de uma reação de substituição nucleofílica catali-sada com iodeto de cobre (I) dos compostos da fórmula XV nos quais R(1b)é iodo, usando sal de sódio do mercaptano correspondente. O grupo tioéterintroduzido desta maneira, e também um grupo tioéter em uma outra posi-ção da molécula da fórmula I, podem ser oxidados no grupo sulfóxido ou nogrupo sulfona por processos convencionais, por exemplo usando um perá-cido tal como ácido m-cloroperbenzóico.

A subseqüente remoção do grupo dimetilaminometileno e/ou dogrupo trifluoracetila que funciona como um grupo protetor de sulfonamida ouum grupo protetor de amino, respectivamente, dos compostos da fórmulasXVII e XVIII leva então aos compostos correspondentes tendo um grupoH2N-Y e um grupo H2N-SO2, que são representados juntos com os compos-tos da fórmula XIV pela fórmula XIX

<formula>formula see original document page 27</formula>

onde Y e R(1) têm os significados indicados acima para a fórmula I. Estaremoção dos grupos protetores pode ser realizada em condições básicas ouácidas. De preferência, ela é realizada por tratamento dos compostos dafórmulas XVII e XVIII em um solvente adequado, por exemplo um álcool,com ácidos tal como, por exemplo, ácido clorídrico.

As benzenossulfonamidas da fórmula XIX são em seguida rea-gidas com derivados de ácido cinâmico para dar benzenossulfonamidassubstituídas com cinamoilaminoalquila da fórmula III. Em geral, esta acila-ção é realizada convertendo-se primeiro o ácido cinâmico apropriado em umderivado reativo, por exemplo por reação do ácido cinâmico com carbonilbi-simidazol em um solvente inerte tal como, por exemplo, THF, dioxano ouDMF, e subseqüente reação com a amina da fórmula XIX, se apropriado napresença de uma base tal como trietilamina ou piridina. Derivados de ácidocinâmico reativos que podem ser usados, por exemplo, são também haloge-netos de ácido cinâmico ou anidridos cinâmicos. As reações neste caso sãode preferência realizadas a temperaturas de 0°C ao ponto de ebulição dosolvente escolhido, particularmente de preferência à temperatura ambiente.

A acilação das aminas da fórmula XIX com os ácidos cinâmicos tambémpode ser realizada, por exemplo, na presença de agentes condensantes taiscomo, por exemplo, N.W-diciclohexilcarbodiimida, tetrafluorborato de O-((ciano(etoxicarbonil)metileno)amino)-1,1,3,3-tetrametilurônio (TOTU) ouhexafIuorfosfato de 1-benzotriazoliloxitripirrolidinofosfônio (PyBOP).

As etapas para a preparação dos compostos da fórmula I des-critos também podem ser realizadas em outras seqüências. Dependendodos substituintes a serem introduzidos nas etapas individuais, uma ouas outras variantes podem ser mais vantajosas. Assim, por exemplo, a pre-paração dos compostos da fórmula Ill onde R(1) é um dos resíduos Ci-C4alquila, fenila, C2-C5 alquenila, C2-C5 alquinila, heteroarila, -S(0)m-fenila ou-S(O)m-CrC4 alquila, também pode ser realizada de tal maneira que umcomposto da fórmula XIV onde R(1a) é iodo ou bromo é primeiro convertido,por meio do acoplamento com um derivado de ácido cinâmico descrito aci-ma e proteção temporária do grupo sulfonamida, em um composto da fór-mula XX<formula>formula see original document page 29</formula>

onde Α(1), Α(2), Α(3), R(3), R(4) e Y são como definidos para a fórmula I eHal1 é iodo ou bromo. Partindo do composto da fórmula XX, é então possívelpor meio dos acoplamentos de Suzuki, Stille ou Nikishi-Kumada descritosacima com os componentes de acoplamento apropriados mencionados aci-ma obter os compostos da fórmula XXI

<formula>formula see original document page 29</formula>

onde A(1), A(2), A(3), R(1d), R(3), R(4) e Y têm os significados indicadosacima. Os compostos da fórmula XXI podem ser então convertidos noscompostos da fórmula Ill por remoção do grupo protetor de sulfonamida deacordo com o processo descrito acima.

Os compostos da fórmula I inibem canais de potássio sensíveisa ATP e afetam o potencial de ação de células, em particular células domúsculo cardíaco. Em particular, eles possuem uma ação normalizadorasobre o potencial de ação perturbado, como presente, por exemplo, em is-quemias, e são adequados, por exemplo, para o tratamento e a profiIaxia dedistúrbios do sistema cardiovascular, em particular de arritmias e suas se-qüelas, por exemplo de fibrilação ventricular. A atividade dos compostos dafórmula I pode ser demonstrada, por exemplo, no modelo descrito abaixoonde a duração do potencial de ação é determinado sobre o músculo papi-lar do porquinho-da-índia.Além de sua ação sobre canais de potássio sensíveis a ATR nacélula do músculo cardíaco, os compostos da fórmula I também possuemação sobre o sistema nervoso autônomo periférico e/ou central. Em parti-cular, eles afetam canais de potássio sensíveis a ATP do sistema nervosovagal e possuem uma ação estimulante sobre o sistema nervoso vagai, emparticular uma ação estimulante sobre o sistema nervoso vagai por inibiçãode canais de potássio sensíveis a ATP no nervo cardíaco.

No caso ideal, existe uma cooperação ótima, adaptada à situa-ção particular, entre o sistema nervoso vagai (ou parassimpático) (= sistemanervoso depressivo) e o sistema nervoso simpático (= sistema nervoso es-timulante). Em caso de doença, no entanto, esta cooperação pode ser per-turbada e uma disfunção do sistema nervoso autônomo pode estar presen-te, isto é, pode existir um desequilíbrio entre a atividade do sistema nervosovagai e a atividade do sistema nervoso simpático. O desequilíbrio sim-patovagal geralmente é entendido como indicando uma superatividadeou hiperfunção do sistema nervoso simpático (= estimulante) e/ou umfunção prejudicada ou hipofunção do sistema nervoso vagai (= depressi-vo), onde as duas partes do sistema nervoso podem mutuamente influ-enciar uma à outra. Em particular, sabe-se que uma hipofunção do sis-tema vagai pode resultar em uma hiperfunção do sistema simpático. Paraevitar danos a células ou órgãos do corpo por processos biológicos oubioquímicos de ultrapassagem que são estimulados por uma atividadedemasiadamente alta do sistema nervoso simpático, nestes casos tenta-se portanto equilibrar um desequilíbrio simpatovagal, por exemplo pararestaurar a atividade vagai normal pelo tratamento de uma disfunção ouhipofunção vagal.

Exemplos de doenças nas quais é possível a eliminação de umdesequilíbrio simpatovagal prejudicial por tratamento de uma disfunção va-gai são doenças do coração orgânico, por exemplo doença do coração co-ronário, insuficiência cardíaca e cardiomiopatias. Danos à saúde que resul-tam de um desequilíbrio do sistema nervoso autônomo quando a disfunçãorefere-se ao coração são, por exemplo, enfraquecimento da força contrátilmiocárdica e arritmias cardíacas fatais. O significado do sistema nervosoautônomo para morte cardíaca súbita em doenças cardíacas foi descrito, porexemplo, por P. J. Schwartz (The ATRAMI prospective study: implications forrisk stratification after myocardial infarction; Cardiac Electrophysiology Revi-ew 1998, 2, 38 - 40) ou T. Kinugawa et al. (Altered vagai and sympatheticcontrol of heart rate in Ieft ventricular dysfunction and heart failure; AM. J.Physiol. 1995, 37, R310 - 316). Investigações experimentais com estímuloelétrico do nervo vago cardíaco ou estimulando análogos do transmissorvagai acetilcolina, por exemplo carbacol, confirmam a ação protetora deuma ativação vagai contra arritmias cardíacas fatais (veja, por exemplo, E.Vanoli et al., Vagai stimulation and prevention of sudden death in consciousdogs with a healed myocardial infarction; Circ. Res. 1991, 68(5), 1471 - 81).

Um desequilíbrio simpatovagal, no entanto, também pode ocor-rer, por exemplo, como conseqüência de um distúrbio metabólico, porexemplo diabete melito (veja, por exemplo, A. J. Burger et al., Short- andlong-term reproducibility of heart rate variability in patients with Iong-standing type I diabetes mellitus; Am. J. Cardiol. 1997, 80, 1198 - 1202).Uma hipofunção do sistema vagai também pode ocorrer temporariamente,por exemplo no caso de falta de oxigênio, por exemplo falta de oxigênio nocoração, que leva a uma subsecreção de neurotransmissores vagais, porexemplo de acetilcolina.

Devido à surpreendente capacidade dos compostos da fórmula Iem eliminar uma hipofunção do sistema vagai ou restaurar a atividade vagainormal, estes compostos oferecem uma possibilidade eficiente de reduzir,eliminar ou impedir disfunções do sistema nervoso autônomo, em particularno coração, e suas conseqüências tais como, por exemplo, as condições dedoenças mencionadas. A eficácia dos compostos da fórmula I na eliminaçãode disfunções do sistema nervoso autônomo, em particular de uma disfun-ção vagai do coração, pode ser demonstrada, por exemplo, no modelo defibrilação ventricular induzida por clorofórmio no camundongo, descritoabaixo.As informações acima e as seguintes quanto à ação biológicasobre canais de potássio sensíveis a ATP no coração e sobre o sistemanervoso autônomo e quanto aos usos dos compostos da fórmula I não apli-cam-se apenas aos compostos definidos acima que são per se uma matériada presente invenção, mas também aos compostos da fórmula I nos quais,simultaneamente, X é oxigênio, Z é NH, R(1) é halogênio, C1-C4 alquila ou -O-C1-C4 alquila e R(2) é C2-C6 alquila ou C5-C7 cicloalquila, e seus sais fisi-ologicamente toleráveis e pró-drogas, isto é, também aos compostos queestão excluídos pela renúncia na definição acima dos compostos mas quede forma igualmente surpreendente possuem alguma ação sobre o sistemanervoso autônomo, em particular sobre o coração, e podem eliminar disfun-ções vagais. Se não indicado de forma contrária, nas informações acima enas seguintes quanto à ação biológica e ao uso, os compostos da fórmula Idevem ser expressamente entendidos como incluindo também os compostosexcluídos acima pela renúncia. As explicações acima referentes aos com-postos per se, por exemplo com referência aos significados preferidos deresíduos, aplicam-se igualmente a todos os compostos da fórmula I, da for-ma aqui concebida. Como grupos de compostos particularmente preferidoscom relação à ação biológica e aos usos, além dos compostos da fórmula I,incluindo os compostos nos quais, ao mesmo tempo, X é oxigênio, Z é NH,R('1) é halogênio, C1-C4 alquila ou -O-Ci-C4 alquila e R(2) é C2-C6 alquila ouC5-C7 cicloalquila e seus sais fisiologicamente toleráveis, podem ser menci-onados aqueles nos quais R(2) é C1-C3 alquila, em particular metila, e/ou Xé enxofre.

Os compostos da fórmula I e seus sais fisiologicamente tolerá-veis podem ser usados como produtos farmacêuticos por si sós, em mistu-ras entre si ou na forma de preparações farmacêuticas em animais, de pre-ferência em mamíferos, e em particular em seres humanos. Mamíferos nosquais os compostos da fórmula I podem ser usados ou testados são, porexemplo, macacos, cães, camundongos, ratos, coelhos, porquinhos-da-índia, gatos e animais de fazenda maiores tais como, por exemplo, gado eporcos. A invenção também refere-se portanto aos compostos da fórmula I -sem os compostos nos quais, simultaneamente, X é oxigênio Z é NH;'R(Í)é halogênio, Ci-C4 alquila ou -O-C1-C4 alquila e R(2) é C2-Ce alquila ou C5-C7 cicloalquila - seus sais fisiologicamente toleráveis e suas pró-drogaspara uso como farmacêuticos. A invenção também refere-se a preparaçõesfarmacêuticas (ou composições farmacêuticas) que contêm uma dose eficazde pelo menos um composto da fórmula I - sem os compostos nos quais,simultaneamente, X é oxigênio, Z é NH, R(1) é halogênio, CrC4 alquila ou -O-Ci-C4 alquila e R(2) é C2-C6 alquila ou C5-C7 cicloalquila - e/ou um sal fi-siologicamente tolerável e/ou uma pró-droga do mesmo como constituinteativo e um veículo farmaceuticamente tolerável, isto é um ou mais veículose/ou aditivos farmaceuticamente inócuos.

As composições farmacêuticas podem destinar-se a uso enteralou parenteral e normalmente contêm cerca de 0,5 a cerca de 90 por centoem peso do composto da fórmula I e/ou seus sais fisiologicamente tolerá-veis. A quantidade de composto ativo da fórmula I e/ou seus sais fisiologi-camente toleráveis nas preparações farmacêuticas geralmente varia entrecerca de 0,2 a cerca de 1000 mg, de preferência cerca de 1 a cerca de 500mg. As preparações farmacêuticas podem ser produzidas de maneira co-nhecida per se. Para tal, os compostos da fórmula I e/ou seus sais fisiologi-camente toleráveis são misturados com um ou mais veículos e/ou excipien-tes sólidos ou líquidos e, se desejado, em combinação com outros farma-cêuticos, por exemplo farmacêuticos ativos cardiovasculares tais como, porexemplo, antagonistas de cálcio, inibidores ou β-bloqueadores de ACE, ecolocados em uma forma de apresentação e uma forma de administraçãoadequadas, que podem ser então usados como farmacêuticos na medicinahumana ou na medicina veterinária.

Veículos adequados são substâncias orgânicas e inorgânicasque são adequadas, por exemplo, para administração enteral (por exemplooral ou retal) ou para administração parenteral (por exemplo injeção intrave-nosa, intramuscular ou subcutânea ou infusão) ou para aplicação tópica oupercutânea e não reagem com os compostos da fórmula I de maneira inde-sejada. Exemplos que podem ser mencionados são água, óleos vegetais,ceras, álcoois tais como etanol, propanodiol ou álcocis íDenzílicos, glioerol,polióis, polietileno glicóis, polipropileno glicóis, glicerol triacetato, gelatina,carboidratos tais como Iactose ou amido, ácido esteárico e seus sais talcomo estearato de magnésio, talco, lanolina, geléia de petróleo ou misturasde veículos, por exemplo misturas de água com um ou mais solventes orgâ-nicos, tais como misturas de água com álcoois. Para administração oral eretal, são usadas em particular formas farmacêuticas tais como comprimi-dos, comprimidos revestidos com película, comprimidos revestidos comaçúcar, grânulos, cápsulas de gelatina dura e mole, supositórios, soluções,de preferência soluções oleosas, alcoólicas ou aquosas, xaropes, sucos ougotas, e ainda suspensões ou emulsões. Para administração tópica, sãousados em particular pomadas, cremes, pastas, loções, géis, sprays, espu-mas, aerossóis, soluções ou pós. Solventes que podem ser usados parasolução são, por exemplo, água ou álcoois tais como etanol, isopropanol ou1,2-propanodiol ou suas misturas uns com outros ou com água. Outras for-mas farmacêuticas também possíveis são, por exemplo, implantes. Os com-postos da fórmula I e seus sais fisiologicamente toleráveis também podemser Iiofilizados e os Iiofilizados obtidos usados, por exemplo, para a produ-ção de preparações para injeção. Preparações lipossômicas também sãopossíveis, em particular para aplicação tópica. Exemplos de excipientes (ouaditivos) que podem estar presentes nas preparações farmacêuticas e quepodem ser mencionados são lubrificantes, conservantes, espessantes,agentes estabilizantes, desintegrantes, agentes umectantes e agentes paraobtenção de um efeito de depósito, emulsificantes, sais (por exemplo paraafetar a pressão osmótica), substâncias tamponantes, colorantes, aromati-zantes e aromatizantes. As preparações farmacêuticas, se desejado, tam-bém podem conter um ou mais compostos ativos e/ou, por exemplo, uma oumais vitaminas.

Devido a sua capacidade de inibir canais de potássio sensíveisa ATP, em particular no coração, e/ou de reduzir ou eliminar uma funçãoinadequada do sistema nervoso vagai e assim uma disfunção vagai ou umadisfunção do sistema nervoso autônomo, em particular no coração, os com-postos da fórmula I e seus sais fisiologicamente toleráveis e prò-tí rogas sãoagentes valiosos para terapia e profilaxia que são adequados não somentecomo antiarrítmicos e para o controle e prevenção das seqüelas de arrit-mias, mas também para o tratamento e a profilaxia de outras doenças oudistúrbios cardíacos do sistema cardiovascular. Exemplos de doenças destetipo que podem ser mencionadas são insuficiência cardíaca, cardiomiopati-as, hipertrofia cardíaca, doença do coração coronário, angina do peito, is-quemias, disfunção vagai do coração ou, por exemplo, disfunção vagai docoração em diabete melito. Os compostos da fórmula I geralmente podemser empregados na terapia ou profilaxia de doenças que são associadascom uma disfunção do sistema nervoso autônomo ou uma hipofunção oudisfunção do sistema nervoso vagai, em particular no coração, ou que sãocausadas por uma disfunção deste tipo ou para cuja terapia ou profilaxia sedeseja um aumento ou a normalização da atividade do sistema nervoso va-gal. Os compostos da fórmula I também podem ser empregados em disfun-ções do sistema nervoso autônomo, em particular uma disfunção vagai nocoração, que ocorre como conseqüência de um distúrbio metabólico talcomo, por exemplo, diabete melito.

Acima de tudo, os compostos da fórmula I são usados como an-tiarrítmicos para o tratamento de arritmias cardíacas de origens muito dife-rentes e especialmente para a prevenção de morte cardíaca súbita devido àarritmia. Exemplos de distúrbios arrítmicos do coração são arritmias supra-ventriculares tais como, por exemplo, taquicardia atrial, flutter atrial ou arrit-mias supraventriculares paroxísticas, ou arritmias ventriculares tais comoextra-sístoles ventriculares, mas em particular taquicardia ventricular comameaça de vida ou a fibrilação ventricular particularmente perigosa. Elessão particularmente adequados para os casos em que as arritmias são con-seqüência de uma constrição de um vaso coronário tal como ocorre, porexemplo, em angina do peito ou durante infarto cardíaco agudo ou como umresultado crônico de um infarto cardíaco. Eles são portanto particularmenteadequados em pacientes infartados para a prevenção de morte cardíacasúbita. Outras síndromes nas quais arritmias deste tipo e/ou morte cardíacasúbita devido à arritmia desempenham um papel são, por exemplo; insufici-ência cardíaca ou hipertrofia cardíaca como conseqüência de pressão san-güínea cronicamente elevada.

Além do mais, os compostos da fórmula I são capazes de afetarde forma positiva a contratilidade diminuída do coração e uma força contrátilmiocardíaca enfraquecida. Este pode ser um declínio relacionado com adoença em contratilidade cardíaca, tal como, por exemplo, em insuficiênciacardíaca, mas também casos agudos tais como insuficiência cardíaca comoum efeito de choque.

Geralmente, os compostos da fórmula I e seus sais fisiologica-mente toleráveis são adequados para melhorar a função cardíaca. Especi-almente em um transplante de coração, sob a influência dos compostos dafórmula I o coração também pode recuperar sua capacidade de forma maisrápida e confiável depois da operação. O mesmo se aplica a operações nocoração que necessitam de uma parada temporária da atividade cardíacapor meio de soluções cardioplégicas.

Devido ao fato de que os compostos da fórmula I, além de suaação cardíaca direta, isto é, o efeito sobre o potencial de ação das célulasdo músculo cardíaco, também têm uma ação indireta sobre o sistema nervo-so do coração ou das partes do sistema nervoso que atuam sobre o cora-ção, eles podem reduzir ou impedir seqüelas indesejadas no coração quepartem do sistema nervoso ou mediadas pelo sistema nervoso no respectivoestado de saúde. Outros danos à saúde tal como um enfraquecimento daforça contrátil miocardíaca ou em alguns casos arritmias cardíacas fatais talcomo fibrilação ventricular também podem ser reduzidos ou evitados. Atra-vés da eliminação ou redução da disfunção do sistema nervoso autônomo,os compostos da fórmula têm o efeito de que a força contrátil miocardíacaenfraquecida é novamente normalizada e as arritmias cardíacas que podemlevar à morte cardíaca súbita não mais resultarão. Pela escolha de com-postos da fórmula I tendo um perfil de ação adequado em relação à açãocardíaca direta (= efeito direto sobre o potencial de ação das células domúsculo cardíaco e por causa deste efeito direto sobre a força contrátil eação antiarrítmica direta) de um lado, e a ação sobre os nervos cardíacosde outro lado, é possível de maneira particularmente eficiente com a ajudados compostos da fórmula I influenciar favoravelmente doenças cardíacas.

Dependendo da síndrome presente, neste caso também pode ser vantajosoempregar compostos da fórmula I que tenham apenas um efeito cardíacodireto relativamente baixo e devido a isso, por exemplo, apenas um efeitodireto relativamente baixo sobre a força contrátil do coração ou a formaçãode arritmias, mas que possam melhorar ou normalizar a força contrátil mio-cardíaca ou o ritmo do coração através do efeito do sistema nervoso autô-nomo.

Portanto a presente invenção também refere-se ao uso doscompostos da fórmula I - inclusive os compostos nos quais, ao mesmo tem-po, X é oxigênio, Z é NH, R(1) é halogênio, Ci-C4 alquila ou -O-CrC4 alquilae R(2) é C2-C6 alquila ou C5-C7 cicloalquila - e/ou seus sais fisiologicamentetoleráveis e/ou suas pró-drogas, para a terapia ou profilaxia das síndromesmencionadas, e ao uso para a produção de farmacêuticos para a terapia ouprofilaxia das síndromes mencionadas. Dos compostos da fórmula I nosquais, simultaneamente, X é oxigênio, Z é NH, R(1) é halogênio, C1-C4 al-quila ou -O-C1-C4 alquila e R(2) é C2-C6 alquila ou C5-C7 cicloalquila, com-postos preferidos para a terapia ou profilaxia das síndromes mencionadas epara a produção de farmacêuticos para terapia ou profilaxia das síndromesmencionadas são os compostos que têm apenas um leve efeito sobre o ní-vel de açúcar no sangue.

A dosagem dos compostos da fórmula I ou de seus sais fisiolo-gicamente toleráveis depende, como sempre, das circunstâncias do respec-tivo caso individual e é ajustada pelo versado na técnica de acordo comnormas e procedimentos usuais. Ela depende, por exemplo, do composto dafórmula I administrado, sua potência e duração de ação, da natureza e se-veridade da síndrome individual, do sexo, idade, peso e da sensibilidadeindividual da pessoa ou animal a ser tratado, e do fato de o tratamento seragudo ou profilático ou se, além dos compostos da fórmula I, outros com-postos são administrados. Normalmente, no caso de administração a umadulto pesando cerca de 75 kg, é necessária uma dose qye varie de cercade 0,1 mg a cerca de 100 mg por kg por dia, de preferência cerca de 1 mg acerca de 10 mg por kg por dia (em cada caso em mg por kg de peso corpo-ral). A dose diária pode ser administrada na forma de uma dose individualoral ou parenteral ou pode ser dividida em várias, por exemplo duas, três ouquatro, doses individuais. A administração também pode ser feita continua-mente. Em particular, se forem tratados casos agudos de arritmias cardía-cas, por exemplo em uma unidade de tratamento intensivo, administraçãoparenteral, por exemplo por injeção ou por infusão contínua intravenosa,pode ser vantajosa. Uma faixa de dosagem preferida em situações críticasvaria então de cerca de 1 a cerca de 100 mg por kg de peso corporal pordia. Se apropriado, dependendo do comportamento individual, pode ser ne-cessário aumentar ou diminuir as doses indicadas.

Além do uso de um composto ativo farmacêutico na medicinahumana e na medicina veterinária, os compostos da fórmula I também po-dem ser empregados, por exemplo, como auxiliares para investigações bio-químicas ou como uma ferramenta científica caso seja desejado um efeitorespectivo sobre canais de íon, ou para o isolamento ou a caracterização decanais de potássio. Eles podem ser ainda usados para fins de diagnóstico,por exemplo em diagnósticos in vitro de amostras de célula ou amostras detecido. Os compostos da fórmula I e seus sais podem ser ainda usadoscomo intermediários químicos, por exemplo para a preparação de outroscompostos ativos farmacêuticos.

Também constitui uma matéria da presente invenção certasbenzenossulfoniluréias substituídas com cinamoilaminoalquila per se queestão excluídas pela renúncia dos compostos da fórmula I definidos acimaque constituem per se uma matéria da presente invenção, mas que não es-tão especificamente descritos na técnica anterior e que são uma escolhados compostos descritos na forma genérica da técnica anterior. Estes sãoos compostos da fórmula If<formula>formula see original document page 39</formula>

onde

Y(f) é -(CR(Sf)2)rim-;

os resíduos A(1f), A(2f) e A(3f), que são independentes uns dosoutros e podem ser iguais ou diferentes, são hidrogênio, halogênio, Ci-C4alquila, CrC4 alcóxi, metilenodióxi, formila ou trifluormetila;

R(1f) é -O-C-C4 alquila;

R(2f) é C2-C6 alquila ou C5-C7 cicloalquila;

os resíduos R(3f) e R(4f), que são independentes uns dos ou-tros e podem ser iguais ou diferentes, são hidrogênio ou C1-C4 alquila;

os resíduos R(5f), que são independentes uns dos outros e po-dem ser iguais ou diferentes, são hidrogênio ou C-1C3 alquila;

n(f) é 1, 2, 3 ou 4;

em todas as suas formas estereoisoméricas e misturas das mesmas em to-das as proporções, e seus sais fisiologicamente toleráveis.

Como os compostos da fórmula I, os compostos da fórmula Iftambém inibem - conforme já explicado acima - canais de cálcio sensíveis aATP, em particular no coração, e também são capazes de reduzir ou restau-rar uma disfunção do sistema nervoso autônomo ou uma hipofunção oudisfunção do sistema nervoso vagai, em particular no coração. Todos osdetalhes acima sobre os compostos da fórmula I aplicam-se igualmente aoscompostos da fórmula If. Nos compostos da fórmula If, Y(f) é de preferênciao resíduo -CH2-CH2-. Os resíduos A(1f), A(2f) e A(3f), que são independen-tes uns dos outros e podem ser iguais ou diferentes, são de preferência hi-drogênio, halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi ou trifluormetila, em parti-cular hidrogênio, metila, cloro, flúor, metóxi, etóxi ou trifluormetila. As outrasinformações referentes aos significados preferidos dos resíduos A(1), A(2) eA(3) dados acima aplicam-se igualmente a A(1f), A(2f) e A(3f). R(Hf)1 é depreferência metóxi ou etóxi, em particular metóxi. R(2f) é de preferência C2-C3 alquila ou ciclohexila, em particular etila, isopropila ou ciclohexila. R(3f) eR(4f) são de preferência hidrogênio. A presente invenção também refere-seaos compostos da fórmula If e seus sais fisiologicamente toleráveis e pró-drogas para uso como farmacêuticos, e também a preparações farmacêuti-cas que contenham uma quantidade eficaz de pelo menos um composto dafórmula If e/ou um sal fisiologicamente tolerável e/ou uma pró-droga domesmo e um veículo farmaceuticamente tolerável. Mais uma vez, as infor-mações acima aplicam-se igualmente a estas preparações farmacêuticas.

A invenção é ilustrada pelos exemplos abaixo, sem estar limita-da aos mesmos.

Abreviações

DCI ionização química de dessorçãoDCM diclorometanoEA acetato de etilaESI ionização por aspersão eletrônicaFAB bombardeamento atômico rápidop.f. ponto de fusãoh hora(s)min minuto(s)EM espectro de massaRT temperatura ambiente

Exemplo 1

1-(5-(2-(2,4-dimetoxicinamoilamino)etil)-2-metoxifenilsulfonil)-3-metiltiouréia

<formula>formula see original document page 40</formula>

a) 2,2,2-triflúor-N-(2-(4-metoxifenil)etil)acetamida32.2 ml (0,23 mol) de anidrido trifluoracético foram adicionadosem gotas a uma solução de 22,3 ml (0,15 mol) de 2-(4-metoxifenil)etilaminae 24,7 ml (0,23 mol) de piridina em 125 ml de THF absoluto resfriado para5°C, e a solução resultante foi agitada à RT por 3 h. A solução resultante foiem seguida despejada em 750 ml de gelo, e o precipitado depositado foiseparado por filtração com sucção e seco a 40°C em alto vácuo. Foram ob-tidos 36,3 g do composto título na forma de um sólido bege. P.f. 74 - 77°C.Rf (SiO2, EA/tolueno 1:4) = 0,62.

EM (ESI): m/e = 248 [M+H]+

b) 2-metóxi-5-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)etil)-benzenossulfonamida

36.3 g (0,15 mol) do composto do exemplo 1a) foram adiciona-dos em porções a 200 ml de ácido clorossulfônico e a mistura resultante foiagitada à RT por 2 h. A solução reacional foi em seguida adicionada emgotas a cerca de 1,5 I de gelo e o precipitado depositado foi removido porfiltração com sucção. O precipitado obtido foi dissolvido em 100 ml de ace-tona, e a solução foi tratada com 250 ml de solução de amônia concentradacom resfriamento com gelo e agitada por 45 min. A solução reacional foientão despejada em cerca de 800 ml de gelo. O precipitado depositado foiremovido por filtração com sucção e seco a alto vácuo. Rendimento: 30,4 gdo composto título na forma de um sólido amarelo claro. P.f. 160 - 161 °C. Rf(SiO2, EA/heptano 4:1) = 0,51.

EM (DCI): m/e = 327 [M+Hf

c) 5-(2-aminoetil)-2-metoxibenzenossulfonamida

Uma solução de 30,3 g (93,0 mmoles) do composto do exemplo1b) em 130 ml de ácido clorídrico 2 N foi aquecida até o refluxo por 12 h. Oprecipitado depositado foi removido por filtração com sucção e dissolvidoem 70 ml de água, e o pH da solução resultante foi ajustado em cerca de 10por adição de solução de hidróxido de sódio 2 N. Ela foi rapidamente aque-cida até 100°C. A solução foi então resfriada em um banho de gelo e o pre-cipitado depositado foi removido por filtração com sucção e seco a alto vá-cuo. Rendimento: 13,7 do composto título na forma de um sólido bege. P.f.180- 181 °C. R, (SiO2, EA/heptano 4:1) = 0,02EM (ESI): m/e = 231 [M+H]+

d) 5-(2-(2,4-dimetoxicinamoilamino)etil)-2-metoxibenzenossulfonamida

Uma solução de 500 mg (2,17 mmoles) do composto do exemplo1c), 452 mg (2,17 mmoles) de ácido trans-2,4-dimetoxicinâmico, 752 mg(2,17 mmoles) de TOTU e 382 μΙ (2,17 mmoles) de N-etildiisopropilaminaem 50 ml de DMF absoluta foi agitada à RT por 2 h. A solução reacional foiconcentrada e o resíduo foi recuperado em DCM/água. A fase orgânica foiseparada, a fase aquosa foi extraída duas vezes com DCM e as fases orgâ-nicas combinadas foram secas com Na2SO4. O resíduo oleoso remanes-cente depois da remoção do solvente por extração foi purificado por croma-tografia sobre SiO2 usando DCM/EA (2:1) como eluente. As frações conten-do produto foram combinadas, o solvente foi removido por extração e o re-síduo cristalino que ficou foi triturado com um pouco de EA. O precipitado foiremovido por filtração e seco em alto vácuo. Rendimento: 606 mg do com-posto título na forma de um sólido branco. P.f. 183°C. Rf (SiO2, EA/heptano4:1) = 0,13.

EM (DCI): m/e = 421 [M+H]+

e) 1-(5-(2-(2,4-dimetoxicinamoilamino)etil)-2-metoxifenilsulfonil)-3-metiltio-uréia

Uma solução de 600 mg (1,43 mmol) do composto do exemplo1 d) e 192 mg (1,71 mmol) de terc-butóxido de potássio em 12 ml de DMFabsoluta foi agitada à RT por 15 min. 1,57 ml (1,57 mmol) de uma solução 1molar de isotiocianato de metila em DMF absoluta foi adicionado e a solu-ção resultante foi agitada a 80°C por 1 h. A solução reacional foi então des-pejada em 80 ml de ácido clorídrico 1 N, e o precipitado depositado foi re-movido por filtração com sucção e lavado várias vezes com água. Secagemdo precipitado em alto vácuo deu 626 mg do composto título na forma de umsólido amorfo amarelo claro. Rf (SiO2, EA/heptano 10:1) = 0,52.

EM (DCI): m/e = 494 [M+HfExemplo 2

1-(5-(2-(2,4-dimetoxicinamoilamino)etil)-2-metoxifenilsulfonil)-3-metilureia

<formula>formula see original document page 43</formula>

80 mg (0,16 mmol) do composto do exemplo 1) foram dissolvi-dos em 1 ml de solução 1 N de hidróxido de sódio. 150 μΙ de uma soluçãoaquosa de H2O2 a 35% foram adicionados e a solução resultante foi aqueci-da em um banho de água por 30 min. O pH da solução foi então ajustadoem 2 por adição de ácido clorídrico 2 N, e o precipitado depositado foi lava-do com um pouco de água e finalmente seco em alto vácuo. Foram obtidos63 mg do composto título como um sólido branco. P.f. 210°C. Rf (SiO2,EA/heptano 4:1) = 0,06.

EM (DCI): m/e = 478 [M+H]+

Exemplo 3

1-(5-(2-(2,4-dimetoxicinamoilamino)etil)-2-metoxifenilsulfonil)-3-etiltiouréia

<formula>formula see original document page 43</formula>

A preparação foi realizada de acordo com o processo descritono exemplo 1e), sendo usado isotiocianato de etila no lugar de isotiocianatode metila. Neste caso, de 150 mg (0,36 mmol) do composto do exemplo 1d)e 36,1 μl (0,39 mmol) de isotiocianato de etila resultaram 161 mg do com-posto título na forma de um sólido amarelo claro. P.f. 90°C (amolecimento).Rf (SiO2, EA/heptano 10:1) = 0,42.EM (ESI): m/e = 508 [M+Hf

Exemplo 4

1-(5-(2-(2,4-dimetoxicinamoilamino)etil)-2-metoxifenilsulfonil)-3-etiluréia

<formula>formula see original document page 44</formula>

A preparação foi realizada de acordo com o processo descrito no exemplo 2). De 80 mg (0,16 mmol) do composto do exemplo 3) resulta-ram neste caso 69 mg do composto título na forma de um sólido branco. P.f.96°C (amolecimento). Rf (SiO2, EA/heptano 10:1) = 0,14.EM (FAB): m/e = 492 [M+H]+

Exemplo 5

1 -(5-(2-(2,4-dimetoxicinamoilamino)etil)-2-metoxifenilsulfonil)-3-metiltiouréia

<formula>formula see original document page 44</formula>

a) (5-(2-(2,4-dimetilcinamoilamino)etil)-2-metoxibenzenossulfonamida341 mg (1,94 mmol) de ácido 2,4-dimetilcinâmico e 339(2,1 mmoles) de carbonilbisimidazol foram dissolvidos em 15 ml de THF ab-soluto. Depois de agitação à RT por 2 h, 500 mg (2,17 mmoles) do com- posto do exemplo 1c) e 870 μΙ de trietilamina foram adicionados a esta solu-ção. Ela foi agitada à RT por 12 h e a mistura reacional foi então despejadaem 40 ml de solução 1 N de HCI. O precipitado depositado foi removido porfiltração com sucção, lavado com água e em seguida seco a vácuo. Foramobtidos 610 mg do composto título na forma de um sólido branco. P.f.202°C. Rf (SiO2, EA/heptano 4:1) = 0,25.

EM (ESI): m/e = 389 [M+Hf

b) 1-(5-(2-(2,4-dimetilcinamoilamino)etil))-2-metoxifenilsulfonil)-3-me

<formula>formula see original document page 45</formula>

A preparação foi realizada de acordo com o processo descrito no exemplo 1e). Neste caso, de 604 mg (1,56 mmol) do composto do exem-plo 5a) e 1,7 ml (1,71 mmol) de isotiocianato de metila resultaram 580 mg docomposto título na forma de um sólido branco. P.f. 190 - 192°C. Rf (SiO2,EA/heptano 6:1) = 0,47.

EM (ESI): m/e = 462 [M+Hf

Exemplo 6

1-(5-(2-(2,4-dimetilcinamoilamino)etil)-2-metoxifenilsulfonil)-3-metiluréia

A preparação foi realizada de acordo com o processo descritono exemplo 2). De 100 mg (0,22 mmol) do composto do exemplo 5), nestecaso resultaram 79 mg do composto título na forma de um sólido branco. P.f. 227 - 229°C. Rf (SiO2, EA/heptano 6:1) = 0,10.

Exemplo 7

1-(5-(2-(2,4-dimetoxicinamoilamino)etil)-2-(2-metoxietóxi)-fenilsulfonil)-3-metiltiouréia

EM (FAB): m/e = 446 [M+H]

<formula>formula see original document page 45</formula>

a) N-dimetilaminometileno-2-metóxi-5-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)etil)benze-nossulfonamida30,2 g (92,6 mmoles) do composto do exemplo 1b) foram dissol-vidos em 70 ml de DMF absoluta, 14,0 ml (105,4 mmoles) de dimetilforma-mida dimetil acetal foram adicionados e a solução resultante foi agitada àRT por 3 h. Ela foi concentrada até a secura e o resíduo obtido foi agitado com 100 ml de água e 100 ml de solução de NaHSO4 a 5%. O precipitadocristalino foi removido por filtração com sucção, lavado várias vezes comágua e então seco em alto vácuo. Foram obtidos 29,6 g do composto títulocomo um sólido branco. P.f. 143 - 144°C. Rf (SiO2, EA) = 0,25.

EM (DCI): m/e = 382 [M+H]+

b) N-dimetilaminometileno-2-hidróxi-5-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)etil)benze-nossulfonamida

100 ml de uma solução 1 molar de BBr3 em DCM foram adicio-nados em gotas à RT por um período de 40 min a uma solução de 29,5 g(77,2 mmoles) do composto do exemplo 7a) em 450 ml de DCM. Depois de agitação à RT por 5 h, a mistura reacional foi tratada com 150 ml de metanole em seguida com cerca de 2 I de éter diisopropílico. O precipitado deposi-tado foi removido por filtração com sucção e seco em alto vácuo. Foram ob-tidos 32,7 g do composto título como o sal bromídrato na forma de um sólidobranco. P.f. 160 - 161 °C. Rf (SiO2, EA) = 0,52.

EM (DCI): m/e = 368 [M+Hf

c) N-dimetilaminometileno-2-(2-metoxietóxi)-5-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)-etil)benzenossulfonamida

Uma solução de 9,1 g (20,3 mmoles) do composto do exemplo7b) e 7,1 g (50,8 mmoles) de carbonato de potássio em 50 ml de DMF ab- soluta foi tratada com 6,7 ml (71,7 mmoles) de éter 2-bromoetil metílico e amistura foi agitada a 70°C por 3 h. Depois da adição de mais 6,7 ml de éter2-bromoetil metílico e agitação a 70°C por 2 h, a solução reacional foi trata-da com cerca de 300 ml de EA. Ela foi lavada com água e solução saturadade NaCI, e a fase orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada até a secu- ra. O óleo levemente amarelado residual foi purificado por cromatografiasobre SiO2 usando EA como eluente. Depois de concentração das fraçõescontendo produto e secagem em alto vácuo, foram obtidos 7,25 g do com-posto título na forma de um sólido amarelo claro. P.f. 134 - 136°C Rf (SiO2,EA) = 0,35.

EM (DCI): m/e = 426 [M+H]+

d) 5-(2-aminoetil)-2-(2-metoxietóxi)benzenossulfonamida

Uma solução de 7,24 g (17,0 mmoles) do composto do exemplo7c) em 100 ml de metanol e 100 ml de ácido clorídrico semiconcentrado foiaquecida ao refluxo por 8 h. Cerca de 40 ml de etanol foram então adiciona-dos à solução reacional e o precipitado depositado foi removido por filtraçãocom sucção. O precipitado foi lavado com etanol frio e seco em alto vácuo.Rendimento: 4,0 g do composto título como o sal cloridrato na forma de umsólido branco. P.f. 230 - 233°C.

EM (DCI): m/e = 275 [M+H]+

e) 5-(2-(2,4-dimetoxicinamoilamino)etil)-2-(2-metoxietóxi)-benzenossulfona-mida

A preparação foi realizada por reação de 2,00 g (6,34 mmoles)do composto do exemplo 7d) com 1,32 g (6,34 mmoles) de ácido trans-2,4-dimetoxicinâmico de acordo com o processo descrito no exemplo 1d). De-pois de purificação por cromatografia sobre SiO2 usando DCM/EA (2:1)como eluente, foram obtidos 2,40 g do composto título como um sólidobranco. P.f. 175 - 178°C. R, (SiO2, EA) = 0,13.

EM (DCI): m/e = 465 [M+H]+

f) 1-(5-(2-(2,4-dimetoxicinamoilamino)etil)-2-(2-metoxietóxi)fenilsulfonil)-3-metiltiouréia

A preparação foi realizada de acordo com o processo descritono exemplo 1e). Neste caso, de 1,30 g (2,80 mmoles) do composto doexemplo 7e) e 1,1 ml (1,10 mmol) de uma solução 1 molar de isotiocianatode metila em DMF absoluta depois de cromatografia sobre SiO2 usandoEA/heptano (6:1) como eluente foram obtidos 857 mg do composto título naforma de uma espuma amorfa branca, Rf (SiO2, EA/heptano 10:1) = 0,51.

EM (DCI): m/e = 538 [M+H]+Exemplo 8

1-(5-(2-(2,4-dimetoxicinamoilamino)etil)-2-(2-metoxietóxi)fenilsulfonimetiluréia

A preparação foi realizada de acordo com o processo descritono exemplo 2). De 652 mg (1,21 mmol) do composto do exemplo 7f) resulta-ram neste caso 538 mg do composto título na forma de um sólido amorfo. Rf(SiO2, EA/heptano 10:1) = 0,07.

EM (DCI): m/e = 522 [M+H]+

Exemplo 9

1-(5-(2-(2,4-dimetoxicinamoilamino)etil)-2-(2-metoxietóxi)fenilsulfonil)-3-etil-tiouréia

A preparação foi realizada de acordo com o processo descritono exemplo 1e), sendo usado isotiocianato de etila no lugar de isotiocianatode metila. De 150 mg (0,32 mmol) do composto do exemplo 7e) e 32,6 μΙ (0,36 mmol) de isotiocianato de etila depois de cromatografia sobre SiO2usando EA/heptano (7:1) como eluente foram obtidos 139 mg do compostotítulo na forma de uma espuma amorfa branca. P.f. 146 - 148°C. Rf (SiO2,EA/heptano 10:1) = 0,48.EM (ESI): m/e = 552 [M+H]+

Exemplo 10

1-(5-(2-(2,4-dimetoxicinamoilamino)etil)-2-(2-metoxietóxi)fenilsulfonil)-3-etil-uréia

A preparação foi realizada a partir de 80 mg (0,15 mmol) docomposto do exemplo 9) de acordo com o processo descrito no exemplo 2).Neste caso, foram obtidos 68 mg do composto título como um sólido amorfoamarelo claro. Rf (SiO2, EA/heptano 10:1) = 0,09.

EM (ESI): m/e = 536 [M+H]+

Exemplo 11

N-(5-(2-(2,4-dimetoxicinamoilamino)etil))-2-(2-metoxietóxi)-fenilsulfonil)car-bamato de metila

Uma solução de 150 mg (0,32 mmol) do composto do exemplo7e), 34,6 μΙ (0,32 mmol) de pirocarbonato de dimetila e 89 mg de carbonato de potássio em 8 ml de dietileno glicol dimetil éter foi aquecido até o refluxopor 8 h. A mistura reacional foi então concentrada até a secura a vácuo e oresíduo resultante foi recuperado em uma mistura de DCM e solução deKH2PO4 a 10% (1:1). A fase orgânica foi separada, lavada com tolução deKH2PO4, seca usando Na2SO4 e concentrada. Purificação por cromatografiado resíduo sobre SiO2 usando EA/heptano (10:1) deu 55 mg do compostotítulo como um sólido amorfo levemente amarelado. Rf (SiO2, EA/heptano 10:1) = 0,17.

EM (DCI): m/e = 523 [M+Hf

Exemplo 12

1-(5-(2-cinamoilamino)-2-metoxifenilsulfonil)-3-metiltiouréia_.

<formula>formula see original document page 50</formula>

a) 5-(2-(cinamoilamino)etil)-2-metoxibenzenossulfonamida

Uma solução de 463 (3,13 mmoles) de ácido trans-cinâmico,984 μΙ (5,73 mmoles) de N-etildiisopropilamina e 1,35 g (2,60 mmoles) dePyBOP em 14 ml de clorofórmio foi agitada a 50°C por 1 h. Uma solução de600 mg (2,60 mmoles) do composto do exemplo 1c) foi adicionada em gotasa esta solução e ela foi em seguida agitada a 50°C por 2,5 h. A mistura rea-cional foi concentrada até a secura e o resíduo foi recuperado em DCM. Asolução foi lavada com solução de KHSO4 a 5% e NaHCO3 a 5%, seca econcentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre SiO2 usandoEA/heptano (5:1). Rendimento: 299 mg do composto título como um sólidoamorfo. Rf (SiO2, EA/heptano 5:1) = 0,33. EM (ESI): m/e = 361 [M+H]+

b) 1-(5-(2-(cinamoilamino)etil)-2-metoxifenilsulfonil)-3-metiltiouréia

A preparação foi realizada por reação de 94 mg (0,26 mmol) docomposto do exemplo 12a) com isotiocianato de metila de acordo com oprocesso descrito no exemplo 1e). Rendimento: 46 mg do composto título na forma de um sólido amorfo branco. Rf (SiO2, EA/heptano 5:1) = 0,46.

EM (FAB): m/e = 434 [M+H]+Exemplo 13

1-(5-(2-(a-metilcinamoilamino)etil))-2-metoxifenilsulfonil)-3-metiltiouréi

a) 5-(2-(a-metilcinamoilamino)etil)-2-metoxibenzenossulfonamida

A preparação foi realizada por reação do composto do exemplo1c) com ácido α-metilcinâmico de acordo com o processo descrito no exem-plo 12a). Rf (SiO2, EA/heptano 4:1) = 0,35.

EM (DCI): m/e = 375 [M+H]+

b) 1-(5-(2-(a-metilcinamoilamino)etil)-2-metoxifenilsulfonil)-3-metiltiouréia

A preparação foi realizada por reação do composto do exemplo 13a) com isotiocianato de metila de acordo com o processo descrito noexemplo 1e). Rf (SiO2, EA/heptano 4:1) = 0,46.

EM (DCI): m/e = 448 [M+H]+

Exemplo 14

1-(5-(2-(a-fenilcinamoilamino)etil-2-metoxifenilsulfonil)-3-metiltiouréia

a) 5-(2-(a-fenilcinamoilamino)etil)-2-metoxibenzenossulfonamida

A preparação foi realizada por reação do composto do exemplo1c) com ácido α-fenilcinâmico de acordo com o processo descrito no exem-plo 12a). Rf (SiO2, EA/heptano 5:1) = 0,32.EM (DCI): m/e = 437 [M+H]+

b) 1-(5-(2-(a-fenilcinamoilamino)etil)-2-metoxifenilsulfonil)-3-metiltiouréia

A preparação foi realizada por reação do composto do exemplo14a) com isotiocianato de metila de acordo com o processo descrito noexemplo 1e). R, (SiO2, EA/heptano 5:1) = 0,42.

EM (DCI): m/e = 510[M+Hf

Exemplo 15

1-(5-(2-(2,4-dimetoxicinamoilamino)etil)-2-fenilfenilsulfonil)-3-meti

<formula>formula see original document page 52</formula>

a) 2,2,2-triflúor-N-(2-(4-nitrofenil)etil)acetamida

A preparação foi realizada por reação de 4-nitrofeniletilamina eanidrido trifluoracético de acordo com o processo descrito no exemplo 1a).De 29,8 g (0,15 mol) de cloridrato de 4-nitrofeniletilamina foram obtidos34,7 g do composto título como um sólido bege. P.f. 96-97°C. Rf (SiO2,EA/heptano 1:1) = 0,52.

EM (ESI): m/e = 263 [M+H]+

b) 2,2,2-triflúor-N-(2-(4-aminofenil)etil)acetamida

Uma solução de 34,6 g (0,13 mol) do composto do exemplo 15a)e 197 g (0,87 mol) de SnCI2 χ 2 H2O em 1 I de EA foi agitada a 80°C por 3,5h. A solução reacional foi então tratada com 2 I de uma solução de NaHCO3a 10% e o precipitado foi removido por filtração. As fases orgânicas foramseparadas, secas com Na2SO4 e concentradas a vácuo até a secura. Foramobtidos 26,9 g do composto título como um sólido castanho claro. P.f. 81 -85°C. Rf (SiO2, EA/heptano 1:1) = 0,35.

EM (ESI): m/e = 233 [M+H]+

c) 2,2,2-triflúor-N-(2-(4-iodofenil)etil)acetamidaUma solução de 8,3 g (0,12 mol) de nitrito de sódio em 2a ml deágua foi adicionada em gotas a uma suspensão de 26,8 g (0,11 mol) docomposto do exemplo 15b) em 125 ml de ácido clorídrico diluído resfriadopara 0°C. Depois de agitação a esta temperatura por 15 min, uma solução de 19,9 g (0,12 mol) de iodeto de potássio em 28 ml de água foi adicionadaem gotas e a solução reacional resultante foi agitada à RT por 3 h. Ela foiextraída com DCM, e a fase orgânica foi separada, lavada com uma soluçãode NaHSO3 a 10% e água e seca com Na2SCX Depois de concentração epurificação por cromatografia do resíduo sobre SiO2 usando DCM/EA (80:1)como eluente, foram obtidos 17,1 g do composto título na forma de um sóli-do amarelo claro. P.f. 136 - 138°C. Rf (SiO2, EA/heptano 1:1) = 0,67.

EM (DCI): m/e = 344 [M+H]+

d) 2-iodo-5-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)etil)benzenossulfonamida

10 g (29,1 mmoles) do composto do exemplo 15c) foram adicio-nados em porções a 95 ml de ácido clorossulfônico resfriado para 0°C. De-pois de agitação à RT por 3,5 h, a solução reacional foi adicionada em go-tas a 400 ml de gelo e o precipitado depositado foi removido por filtraçãocom sucção. Este precipitado foi dissolvido em 200 ml de acetona e 56 mlde uma solução de amônia concentrada foram adicionados em gotas à solu-ção com resfriamento com gelo. Depois de agitação à RT por 45 min, o pre-cipitado depositado foi removido por filtração com sucção e a acetona foiextraída em um evaporador giratório. A solução que ficou foi extraída comEA, e a fase de EA foi separada, lavada com solução de NaCI saturada eseca com Na2SO4. Depois de concentração e purificação do resíduo porcromatografia sobre SiO2 usando EA/heptano (1:2) como eluente foram ob-tidos 4,5 g do composto título. P.f.: amolecimento a partir de 100°C. Rf (SiO2,EA/heptano 1:1) = 0,32.

EM (ESI): m/e = 42 [M+H]+

e) 5-(2-aminoetil)-2-iodobenzenossulfonamida

Uma solução de 4,0 g (9,47 mmoles) do composto do exemplo15d) em 25 ml de ácido clorídrico 2 N foi agitada ao refluxo por 4,5 h. O pHda solução foi então ajustado em 10 por adição de uma solução 2 N de hi-dróxido de sódio e ela foi extraída várias vezes com EA A tase orgân;cà foiseca com Na2SO4 e concentrada. O resíduo que ficou foi combinado com oprecipitado depositado da fase aquosa e removido por filtração com sucção.Depois de secagem a alto vácuo, foram obtidos 2,65 g do composto título.P.f. 215°C. Rf (SiO2, EA/heptano 1:1) = 0,10.

EM (ESI): m/e = 327 [M+H]+

f) 5-(2-(2,4-dimetoxicinamoilamino)etil)-2-iodobenzenossulfonamida

Uma solução de 693 mg (3,33 mmoles) de ácido trans-2,4-dimetoxicinâmico e 583 mg (3,60 mmoles) de carbonilbisimidazol em 25 mlde THF foi agitada à RT por 2 h. 1,2 g (3,73 mmoles) do composto doexemplo 15e) foram então adicionados a esta solução e a solução foi agita-da à RT por 24 h. A solução reacional foi despejada em 70 ml de ácido clo-rídrico 1 N, extraída com EA, e os extratos orgânicos foram secos comNa2SO4 e concentrados. O resíduo foi agitado com EA, e o precipitado queficou foi removido por filtração com sucção e purificado por cromatografiasobre SiO2 usando EA/heptano (2:1) como eluente. Foi obtido 1,2 g do com-posto título na forma de um sólido amarelo claro. P.f. 180°C. Rf (SiO2,EA/heptano 2:1) = 0,26.

EM (FAB): m/e = 517 [M+H]+

g) 5-(2-(2,4-dimetoxicinamoilamino)etil))-N-dimetilaminometileno-2-iodoben-zenossulfonamida

Uma solução de 1,1 g (2,15 mmoles) do composto do exemplo16f) e 346 μΙ (2,58 mmoles) de Ν,Ν-dimetilformamida dimetil acetal em 8 mlde DMF absoluta foi agitada à RT por 1 h. Ela foi concentrada a vácuo até asecura, o resíduo foi recuperado em DCM, e a solução foi lavada com águae solução de NaCI e concentrada. Purificação do resíduo por cromatografiasobre SiO2 usando DCM/metanol (20:1) como eluente deu 998 mg do com-posto título na forma de uma espuma amorfa amarela. Rf (SiO2, EA/heptano7:3) = 0,10.

EM (ESI): m/e = 572 [M+H]+

h) 5-(2-(2,4-dimetoxicinamoilamino)etil))-N-dimetilaminometileno-2-fenilben-zenossulfonamidaUma solução de 53 mg (0,44 mmol) de ácido feni borôríico em2,5 ml de etanol foi adicionada em gotas em uma atmosfera de argônio auma solução de 250 mg (0,44 mmol) do composto do exemplo 15g) e 16 mg(0,01 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina) paládio em 2,5 ml de tolueno. Depoisde agitação à temperatura ambiente por 15 min, 510 μΙ de uma solução 2molar de carbonato de césio foram adicionados e a mistura reacional resul-tante foi agitada a 80°C por 6 h. Ela foi concentrada a vácuo, o resíduo foirecuperado em DCM, e a solução foi lavada várias vezes com água, secacom Na2SO4 e concentrada. Purificação do resíduo por cromatografia sobre SiO2 usando EA como eluente deu 207 mg do composto título na forma deum sólido amorfo bege. Rf (SiO2, EA) = 0,25.

EM (FAB): m/e = 522 [M+H]+i) 5-(2-(2,4-dimetoxicinamoilamino)etil)-2-fenilbenzenossulfonamida

Uma solução de 202 mg (0,39 mmol) do composto do exemplo15h) e 1 ml de ácido clorídrico concentrado em 5 ml de metanol foi aquecidaao refluxo por 4 h. O pH da solução reacional foi então ajustado em 5 poradição de uma solução 2 N de hidróxido de sódio e a solução foi em segui-da extraída várias vezes com EA. Os extratos de EA combinados foram se-cos com Na2SO4 e concentrados. Purificação do resíduo por cromatografiasobre SiO2 usando EA/tolueno (5:1) como eluente deu 78 mg do compostotítulo na forma de um sólido bege. P.f. 85°C (amolecimento). Rf (SiO2,EA/tolueno 5:1) = 0,48.

EM (ESI): m/e = 467 [M+H]+j) 1-(5-(2-(2,4-dimetoxicinamoilamino)etil)-2-fenilfenilsulfonil)-3-metiltiouréia

A preparação foi realizada por reação de 64 mg (0,14 mmol) docomposto do exemplo 15i) com isotiocianato de metila de acordo com o pro-cesso descrito no exemplo 1e). Neste caso, foram obtidos 68 mg do com-posto título na forma de um sólido amorfo amarelo claro. Rf (SiO2,EA/heptano 2:1) = 0,29.

EM (ESI): m/e = 540 [M+H]+Exemplo 16

1-(5-(2-(2,4-dimetoxicinamoilamino)etil)-2-(2-furil)fenilsulfonil)-3-metiltioureia

<formula>formula see original document page 56</formula>

a) 5-(2-(2,4-dimetoxicinamoilamino)etil)-N-dimetilaminometileno-2-(2-funbenzenossulfonamida2,7 mg (0,004 mmol) de cloreto de bis(trifenilfosfina) paládio(ll) e305 μl (0,97 mmol) de 2-(tributilestanil)furano foram adicionados a uma so-lução de 400 mg (0,70 mmol) do composto do exemplo 15g) em 5 ml de THFem uma atmosfera de argônio. A solução reacional resultante foi aquecidaao refluxo por 18 h. Ela foi em seguida diluída com EA, e a solução foi Iava-da com água, seca com Na2SO4 e concentrada. Purificação do resíduo porcromatografia sobre SiO2 usando EA como eluente deu 287 mg do com-posto título como uma espuma amorfa branca. Rf (SiO2, EA) = 0,35.

EM (ESI): m/e = 512[M+H]+

b) 5-(2-(2,4-dimetoxicinamoilamino)etil)-2-(2-furil)benzenossulfonamidaA preparação foi realizada por tratamento de 281 mg (0,55mmol) do composto do exemplo 16a) com ácido clorídrico de acordo com oprocesso descrito no exemplo 15i). Depois de purificação por cromatografiasobre SiO2 usando EA como eluente, foram obtidos 82 mg do composto tí-tulo na forma de um sólido amorfo amarelo. Rf (SiO2, EA) = 0,72.

EM (ESI): m/e = 457 [M+H]+

c) 1-(5-(2-(2,4-dimetoxicinamoilamino)etil)-2-(2-furil)fenilsulfonil)-3-metiltio-uréia

A preparação foi realizada por reação de 52 mg (0,14 mmol) docomposto do exemplo 16b) com isotiocianato de metila de acordo com oprocesso descrito no exemplo 1e). Rendimento: 28 mg do composto título naforma de um sólido amorfo. Rf (SiO2, EA/heptano 2:1) - 0,18EM (ESI): m/e = 530 [M+Hf

Exemplo 17

1-(5-(2-(cinamoilamino)etil)-2-(2-metoxietóxi)fenilsulfonil)-3-metiltiouréia

a) 5-(2-cinamoilamino)etil-2-(2-metoxietóxi)benzenossulfonamida

O composto título foi preparado por reação do composto doexemplo 7d) com ácido trans-cinâmico de acordo com o processo mencio-nado no exemplo 5a). De 1,75 g (5,62 mmoles) do composto do exemplo 7d)e 1,0 g (6,75 mmoles) de ácido trans-cinâmico foram obtidos, depois decristalização por trituração com um pouco de EA, 910 mg do composto títulocomo um sólido branco. P.f. 133°C. Rf (SiO2, EA/heptano 4:1) = 0,24.

EM (ESI): m/e = 405 [M+H]+

b) 1-(5-(2-cinamoilamino)etil)-2-(2-metoxietóxi)fenilsulfonil)-3-metiltiouréia

O composto título foi preparado por reação do composto doexemplo 17a) com isotiocianato de metila de acordo com o processo menci-onado no exemplo 1e). De 600 mg (1,48 mmol) do composto do exemplo17a) foram obtidos, depois de cromatografia sobre SiO2 usando EA comoeluente, 401 mg do composto título como um sólido branco. P.f. 150°C(amolecimento). Rf (SiO2, EA) = 0,75.

EM (ESI): m/e = 478 [M+H]+Exemplo 18

Sal sódico de 1-(5-(2-(cinamoilamino)etil)-2-(2-metoxietóxi)fenilsulfonil)-3-metiltiouréia

24,1 mg (1,05 mmol) de sódio foram dissolvidos em 13,5 ml demetanol absoluto. 500 mg (1,05 mmol) do composto do exemplo 17b)foram então adicionados e a solução resultante foi agitada à RT por 1h. Depois de adição de 90 ml de isopropanol e armazenamento emum refrigerador por 2 dias, o precipitado que cristalizou foi removidopor filtração e lavado com um pouco de isopropanol. Depois de seca-gem a alto vácuo, foram obtidos 441 mg do composto título na formade um sólido branco. P.f. 245°C. EM (ESI): m/e = 500 [M+H]+Exemplo 19

1-(5-(2-(cinamoilamino)etil)-2-(2-metoxietóxi)fenilsulfonil)-3-metiluréia

O composto título foi preparado por tratamento do composto doexemplo 17b) com peróxido de hidrogênio de acordo com o processo men-cionado no exemplo 2. De 48 mg (0,1 mmol) do composto do exemplo 17b)foram obtidos, neste caso, 25 mg do composto título como um sólido branco.P.f. 65°C (amolecimento). R, (SiO2, EA) = 0,10.EM (ESI): m/e = 462 [M+H]+

Exemplo 20

1-(2-benzilóxi-5-(2-(2,4-dimetoxicinamoilamino)etil)fenilsulfonil)-3-metiltio-uréia

<formula>formula see original document page 59</formula>

a) 2-benzilóxi-N-dimetilaminometileno-5-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)etil)bem-zenossulfonamida

7b), 3,13 ml (26,3 mmoles) de brometo de benzila e 2,62 g (18,8 mmoles) decarbonato de potássio em 20 ml de DMF absoluta foi agitada a 70°C por 6 h,e em seguida foi diluída com DCM e tratada com água. A fase orgânica foiseparada, lavada com uma solução saturada de NaCI e seca com Na2SO4.Depois de concentração e purificação do resíduo por cromatografia sobreSiO2 usando DCM/EA (4:1) como eluente, foi obtido 1,9 g do composto títulocomo um sólido branco. P.f. 103°C (amolecimento). Rf (SiO2, DCM/EA 4:1) =0,26.

EM (ESI): m/e = 458 [M+Hf

b) 5-(2-aminoetil)-2-benziloxibenzenossulfonamidaexemplo 20a) com HCI 2 N de acordo com o processo mencionado noexemplo 7d). De 1,88 g (4,13 mmoles) do composto do exemplo 20a) foi ob-tido 1,2 g do composto título como um sólido branco. P.f. 210°C. Rf (SiO2,EA) = 0,02.

Uma mistura de 2,76 g (7,51 mmoles) do composto do exemplo

O composto título foi preparado por tratamento do composto do

EM (ESI): m/e = 307 [M+H]+c) 2-benzilóxi-5-(2-(2,4-dimetoxicinamoilamino)etil) benzenossulfonarriida

O composto título foi preparado por reação do composto doexemplo 20b) com ácido trans-2,4-dimetoxicinâmico de acordo com o pro-cesso descrito no exemplo 5a). Neste caso, de 1,2 g (4,1 mmoles) do com-posto do exemplo 20b) foram obtidos 503 mg do composto título como umsólido branco. P.f. 133°C. Rf (SiO2, EA/heptano 2:1) = 0,43.EM (ESI): m/e = 60 [M+H]+

d) 1-(2-benzilóxi-5-(2-(2,4-dimetoxicinamoil)etil)fenilsulfonil)-3-metiltiouréia

O composto título foi preparado por reação do composto doexemplo 20c) com isotiocianato de metila de acordo com o processo des-crito no exemplo 1e). De 181 mg (0,36 mmol) do composto do exemplo 20c)foram obtidos, neste caso, 204 mg do composto título como um sólidoamorfo bege.

Rf (SiO2, EA/heptano 2:1) = 0,23.EM (ESI): m/e = 570 [M+H]+

Exemplo 21

1-(5-(2-(5-cloro-2-metoxicinamoilamino)etil)-2-metoxifenilsulfonil)-3-metiltiouréia

CI

a) 5-cloro-2-metoxicinamato de etila

Uma solução de 10,6 g (48,2 mmoles) de 2-bromo-4-cloroanisolem 30 ml de trietilamina foi tratada com 10,1 ml (81,2 mmoles) de acrilato deetila, 1,23 g de tri-o-tolilfosfina e 0,45 g de acetato de paládio(ll) em umaatmosfera de argônio. A mistura reacional foi agitada a 100°C por 2 dias, eem seguida diluída com EA e filtrada através de Celite. O filtrado foi lavadocom HCI 1 N e solução saturada de NaCI1 seco com Na2SO4 'e conúêníradoDepois de purificação por cromatografia sobre SiO2 usando EA/heptano(1:8) como eluente, foi obtido 0,85 g do composto título como um óleo ama-relo claro. Rf (SiO2, EA/heptano 1:4) = 0,34.

EM (ESI): m/e = 241 [M+H]+

b) Ácido 5-cloro-2-metoxicinâmico

Uma solução de 0,84 g (3,46 mmoles) do composto do exemplo21a) em 2 ml de etanol e 1 ml de água foi tratada com 0,67 g (12 mmoles)de hidróxido de potássio e agitada à RT por 45 min. O etanol foi então re-movido por extração a vácuo em um evaporador giratório, o resíduo foi di-luído com 10 ml de água e o pH da solução foi ajustado em 1 por adição deHCI 2 Ν. O precipitado depositado foi removido por filtração com sucção,lavado com água e seco a 40°C a alto vácuo. Foram obtidos 545 mg docomposto título como um sólido branco. P.f. 188 - 190°C. Rf (SiO2, EA/heptano 1:2) = 0,14.

EM (ESI): m/e = 213 [M+H]+

c) 5-(2-(5-cloro-2-metoxicinamoilamino)etil)-2-metoxibenzenossulfonamida

O composto título foi preparado por reação do composto doexemplo 21b) com o composto do exemplo 1c) de acordo com o processomencionado no exemplo 5a). De 350 mg (1,64 mmol) do composto doexemplo 21b) e 315 mg (1,37 mmol) do composto do exemplo 1c) foram ob-tidos 470 mg do composto título como um sólido branco. P.f. 196 - 198°C. Rf(SiO2, EA/heptano 4:1) = 0,13.

EM (ESI): m/e = 425 [M+Hf d) 1 -(5-(2-(5-cloro-2-metoxicinamoilamino)etil-2-metoxifenilsulfonil)-3-metil-tiouréia

O composto título foi preparado por reação do composto doexemplo 21c) com isotiocianato de metila de acordo com o processo des-crito no exemplo 1e). De 100 mg (0,24 mmol) do composto do exemplo 21c)foram obtidos, neste caso, 93 mg do composto título como um sólido branco,p.f. 188 - 190°C. R, (SiO2, EA/heptano 4:1) = 0,33.

EM (ESI): m/e = 499 [M+HfExemplo 22

1-(5-(2-(2,4-dimetoxicinamoilamino)etil)-2-fenoxifenilsulfonil)-3-metiK

a) N-dimetilaminometileno-2-fenóxi-5-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)etil)benze-nossulfonamida

Uma mistura de 500 mg (1,36 mmol) do composto do exemplo7b), 247 mg (1,36 mmol) de acetato de cobre(ll), 498 mg (4,08 mmoles) deácido fenilborônico e 943 μΙ (6,80 mmoles) de trietilamina em 15 ml de DCMfoi agitada à RT por 24 h em uma atmosfera de argônio na presença de pe-neira molecular triturada e seca. A mistura reacional foi filtrada, e o filtradofoi lavado com uma solução de KHSO4 a 10% e uma solução de NaHCO3 a10%, seco com Na2SO4 e em seguida concentrado. Depois de purificaçãopor cromatografia sobre SiO2 usando EA/heptano (3:1) foram obtidos 197mg do composto título como uma espuma amorfa branca. Rf (SiO2, EA) =0,72.

EM (ESI): m/e = 444 [M+H]+

b) 5-(2-aminoetil)-2-fenoxibenzenossulfonamida

O composto título foi preparado por tratamento do composto doexemplo 22a) com HCI 2 N de acordo com o processo mencionado noexemplo 7d). De 149 mg (0,34 mmol) do composto do exemplo 22a) foramobtidos 98 mg do composto título como um sólido amorfo branco. Rf (SiO2,EA) = 0,02.

EM (ESI): m/e = 293 [M+H]+

c) 1-(5-(2-(2,4-dimetoxicinamoilamino)etil)-2-fenoxibenzenossulfonamidaO composto título foi preparado por reação cio composto doexemplo 22b) com ácido trans-2,4-dimetoxicinâmico de acordo com o pro-cesso descrito no exemplo 5a). Neste caso, de 96 mg (0,33 mmol) do com-posto do exemplo 22b) foram obtidos 90 mg do composto título como umsólido amorfo amarelo claro. Rf (SiO2, EA/heptano 2:1) = 0,27.

EM (ESI): m/e = 483 [M+H]+d) 1-(5-(2-(2,4-dimetoxicinamoilamino)etil)-2-fenoxifenilsulfonil)-3-metiltio-uréia

O composto título foi preparado por reação do composto do exemplo 22c) com isotiocianato de metila de acordo com o processo des-crito no exemplo 1e). De 85 mg (0,18 mmol) do composto do exemplo 22c)foram obtidos, neste caso, 77 mg do composto título como um sólido amorfobege. Rf (SiO2, EA/heptano 2:1) = 0,23.

EM (ESI): m/e = 556 [M+Hf

Exemplo 23

1-(2-alilóxi-5-(2-(2,4-dimetoxicinamoilamino)etil)fenilsulfonil)-3-metiltiouréia

a) 2-alilóxi-N-dimetilaminometileno-5-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)etil)benze-nossulfonamida

Uma solução de 2,0 g (0,54 mmol) do composto do exemplo 7b) e 1,65 ml (19,0 mmol) de brometo de alila em 15 ml de DMF absoluta foitratada com 1,9 g (13,6 mmoles) de carbonato de potássio e agitada a 70°Cpor 6 h. A mistura reacional foi diluída com DCM e água foi adicionada. Afase orgânica separada foi lavada com solução saturada de NaCI, seca comNa2SO4 e concentrada. Purificação do resíduo por cromatografia sobre SiO2 usando DCM/EA (4:1) como eluente deu 1,2 g do composto título como umsólido branco. P.f. 92 - 93°C. R, (SiO2, EA) = 0,52.

EM (ESI): m/e = 408 [M+Hf

b) 2-alilóxi-5-(2-aminoetil)benzenossulfonamida

O composto título foi preparado por reação do composto do exemplo 23a) com HCI 2 N de acordo com o processo descrito no exemplo7d). De 1,2 g (2,95 mmoles) do composto do exemplo 23a) foram obtidos550 mg do composto título como um sólido branco. P.f. 195°C. Rf (SiO2, EA)= 0,02.

EM (ESI): m/e = 257 [M+H]+

c) 1-(2-alilóxi-5-(2-(2,4-dimetoxicinamoilamino)etil) benzenossulfonamida

O composto título foi preparado por reação do composto doexemplo 23b) com ácido 2,4-dimetoxicinâmico de acordo com o processodescrito no exemplo 5a). De 1,55 g (6,05 mmoles) do composto do exemplo23b) e 1,26 g (6,05 mmoles) de ácido 2,4-dimetoxicinâmico foram obtidos 430 mg do composto título como um sólido amarelo claro. P.f. 166 - 168°C.

Rf (SiO2, EA/heptano 2:1) = 0,26.

EM (ESI): m/e = 447 [M+H]+

d) 1-(2-alilóxi-5-(2-(2,4-dimetoxicinamoilamino)etil)fenilsulfonil)-3-metiltio-uréia

O composto título foi preparado por reação do composto doexemplo 23c) com isotiocianato de metila de acordo com o processo des-crito no exemplo 1e). De 180 mg (0,40 mmol) do composto do exemplo 23c)foram obtidos, neste caso, 110 mg do composto título como um sólido ama-relo claro. P.f. 171 - 175°C. R, (SiO2, EA/heptano 4:1) = 0,18.

EM (ESI): m/e = 520 [M+H]+Exemplo 24

1-(5-(2-(2,4-diclorocinamoilamino)etil)-2-(2-metoxietóxi)-fenilsulfonil)-3-mtiouréia

<formula>formula see original document page 65</formula>

a) 1-(5-(2-(2,4-diclorocinamoilamino)etil)-2-(2-metoxietóxi)benzenossulfona-mida

O composto título foi preparado por reação do composto doexemplo 7d) com ácido 2,4-diclorocinâmico de acordo com o processo des-crito no exemplo 5a). De 1,6 g (5,15 mmoles) do composto do exemplo 7d) e1,08 g (6,18 mmoles) de ácido 2,4-diclorocinâmico foi obtido 1,56 g do com-posto título como um sólido branco. Rf (SiO2, EA/heptano 4:1) = 0,14.

EM (ESI): m/e = 474 [M+H]+

b) 1-(5-(2-(2,4-diclorocinamoilamino)etil)-2-(2-metoxietóxi)fenilsulfonil)-3-metiltiouréia

O composto título foi preparado por reação do composto doexemplo 24a) com isotiocianato de metila de acordo com o processo des-crito no exemplo 1e). De 150 mg (0,32 mmol) do composto do exemplo 24a)foram obtidos, neste caso, 143 mg do composto título como um sólido bran-co. P.f. 76 - 78°C. R, (SiO2, EA/heptano 4:1) = 0,18.

EM (ESI): m/e = 547 [M+H]+Exemplo 25

1-(5-(2-(5-terc-butil-2-metoxicinamoilamino)etil)-2-(2-metoxietóxi)fenilsulfo-nil)-3-metiltiouréia

<formula>formula see original document page 66</formula>

a) 4-terc-butil-2-iodoanisol

Uma solução de 8 g (0,11 mol) de nitrito de sódio em 25 ml deágua foi adicionada em gotas a uma solução de 20 g (0,11 mol) de 5-terc-butil-2-metoxianilina em 120 ml de água/HCI concentrado (1:1) resfriadopara 5°C. Depois de agitação a 5°C por 15 min, uma solução de 19,1 g(0,11 mol) de iodeto de potássio em 25 ml de água foi adicionada em gotase a solução obtida foi agitada à RT por 4 h. Ela foi extraída várias vezescom DCM, e a fase orgânica separada foi lavada com solução de NaHCO3 a10% e água, seca com Na2SO4 e concentrada. Purificação do resíduo queficou por cromatografia sobre SiO2 usando EA/heptano (1:40) deu 27 g docomposto título na forma de um óleo vermelho claro. Rf (SiO2, EA/heptano 1:1) = 0,86.

EM (ESI): m/e = 291 [M+H]+

b) 5-terc-butil-2-metoxicinamato de etila

Uma solução de 25 g (86,4 mmoles) do composto do exemplo25a), 18,1 ml (145,6 mmoles) de acrilato de etila, 2,2 g (7,23 mmoles) de tri-o-tolilfosfina e 814 mg (3,62 mmoles) de cloreto de paládio (II) foi agitada a60°C por 2 h em uma atmosfera de argônio. A mistura reacional foi em se-guida diluída com 150 ml de EA, o precipitado foi removido por filtração e ofiltrado foi lavado com HCI 1 N e solução saturada de NaCI. Depois de se-cagem com Na2SO4, concentração e purificação do resíduo que ficou porcromatografia sobre SiO2 usando EA/heptano (1:20) como eluente foramobtidos 19,7 g do composto título como um óleo amarelo claro. Rf (SiO2,EA/heptano 1:10) = 0,30.

EM (ESI): m/e = 263 [M+H]+

c) Ácido 5-terc-butil-2-metoxicinâmico

O composto título foi preparado por reação do composto doexemplo 25b) com KOH de acordo com o processo descrito no exemplo21b). Neste caso, de 19,7 g (75,1 mmoles) do composto do exemplo 25b)foram obtidos 17,5 g do composto título como um sólido cinza claro. P.f. 165- 167°C. R, (SiO2, EA/heptano 1:10) = 0,04.

EM (ESI): m/e = 235 [M+H]+

d) 1-(5-(2-(5-terc-butil-2-metoxicinamoilamino)etil)-2-(2-metoxietóxi)benze-nossulfonamida

O composto título foi preparado por reação do composto do exemplo 7d) com o composto do exemplo 25c) de acordo com o processodescrito no exemplo 5a). De 1,1 g (3,56 mmoles) do composto do exemplo7d) e 1,0 g (4,27 mmoles) do composto do exemplo 25c) foram obtidos 866mg do composto título como um sólido branco. P.f. 154°C. Rf (SiO2,EA/heptano 2:1) = 0,13.

EM (ESI): m/e = 491 [M+Hf

e) 1-(5-(2-(5-terc-butil-2-metoxicinamoilamino)etil)-2-(2-metoxietóxi)fenilsul-fonil)-3-metiltiouréia

O composto título foi preparado por reação do composto doexemplo 25d) com isotiocianato de metila de acordo com o processo des- crito no exemplo 1e). De 286 mg (0,58 mmol) do composto do exemplo 25d)foram obtidos, neste caso, 327 mg do composto título como um sólido bran-co. P.f. 73°C (amolecimento). Rf (SiO2, EA) = 0,64.

EM (ESI): m/e = 564 [M+H]+Exemplo 26

1-(5-(2-(2,4-dimetilcinamoilamino)etil)-2-(2-metoxietóxi)-fenilsulfoni^metiltiouréia

a) 1 -(5-(2-(2,4-dimetilcinamoilamino)etil)-2-(2-metoxietóxi) benzenossulfo-namida

O composto título foi preparado por reação do composto doexemplo 7d) com ácido trans-2,4-dimetilcinâmico de acordo com o processodescrito no exemplo 5a). De 1,6 g (5,15 mmoles) do composto do exemplo7d) e 1,0 g (6,15 mmoles) de ácido trans-2,4-dimetilcinâmico foi obtido, de-pois de cromatografia sobre SiO2 usando EA/heptano (4:1) como eluente,1,05 g do composto título como um sólido branco. Rf (SiO2, EA/heptano 4:1)= 0,09.

EM (ESI): m/e = 432 [M+H]+

b) 1-(5-(2-(2,4-dimetilcinamoilamino)etil)-2-(2-metoxietóxi)-fenilsulfonil)-3- metiltiouréia

O composto título foi preparado por reação do composto doexemplo 26a) com isotiocianato de metila de acordo com o processo des-crito no exemplo 1e). De 150 mg (0,35 mmol) do composto do exemplo 26a)foram obtidos, neste caso, 134 mg do composto título como um sólidoamorfo bege. P.f. 116°C. Rf (SiO2, EA/heptano 2:1) = 0,16.

EM (ESI): m/e = 506 [M+H]+

Investigações farmacolóqicas

Duração do potencial de ação no músculo papilar do porquinho-da-índia

Estados deficientes em ATP, tais como os observados durante isquemía da célula do músculo cardíaco, levam a uma redução da duraçãodo potencial de ação. Eles são considerados uma das· causas das chama-das arritmias de entrada, que podem causar morte cardíaca súbita. A aber-tura dos canais de potássio sensíveis a ATP pela redução do nível de ATP éconsiderada a causadora disto ( ATP = adenosina trifosfato). Para medir o potencial de ação no músculo papilar do porquinho-da-índia foi empregadouma técnica de microeletrodos tradicional.

Porquinhos-da-índia de ambos os sexos foram mortos com umapancada na cabeça, os corações foram retirados, os músculos papilaresforam separados e suspendidos em um banho de órgão. O banho de órgãofoi irrigado com solução de Ringer (136 mmoles/l de NaCI, 3,3 mmoles/l deKCI, 2,5 mmoles/l de CaCI2, 1,2 mmol/l de KH2PO4, 1,1 mmol/l de MgSO4,5,0 mmoles/l de glicose, 10,0 mmoles/l de N-(2-hidroxietil)piperazina-N'-(ácido 2-etanossulfônico) (HEPES), pH ajustado em 7,4 com NaOH) e aera-do com 100% de oxigênio a uma temperatura de 37°C. O músculo foi esti- mulado por meio de um eletrodo usando impulsos de onda quadrada de 1 Ve 1 ms de duração e uma freqüência de 1 Hz. O potencial de ação foi deri-vado e registrado por meio de um microeletrodo de vidro inserido intracelu-larmente, que foi enchido com 3 moles/l de solução de KCI. A substância aser testada foi adicionada à solução de Ringer a uma concentração de 2 μιηοΙ/Ι. O potencial de ação foi ampliado usando um amplificador de HugoSachs (March-Hugstetten, Alemanha) e armazenado e analisado por umcomputador. A duração do potencial de ação foi determinada a um grau derepolarização de 90% (APD90). A redução do potencial de ação foi produzidapor adição de uma solução do abridor de canais de potássio rilmakalim (HOE 234) (W. Linz et al., Arzneimittelforschung/Drug Research, 42 (II)(1992) 1180-1185) (concentração de rilmakalim 1 μg/ml). 30 minutos após aadministração de rilmakalim, registrou-se a duração do potencial de ação. Asubstância de teste foi então adicionada e a duração do potencial de ação,que foi novamente prolongada, foi registrada depois de mais 60 minutos. Assubstâncias de teste foram adicionadas à solução de banho como soluçõesde estoque em propanodiol.

Foram registrados os seguintes valores de APD9O (em milisse-gundos). <table>table see original document page 70</column></row><table>

Os valores medidos confirmam a ação normalizadora das sub-stâncias de acordo com a invenção sobre uma duração reduzida do poten-cial de ação.

Fibrilação ventricular induzida por clorofórmio no camundongo

(ação no caso de disfunção vagai)

Uma hipofunção do sistema nervoso vagai leva a uma hiperfun-ção do sistema nervoso simpático. Danos à saúde que resultam de um de-sequilíbrio do sistema nervoso autônomo, se a disfunção estiver relacionada com o coração, incluem enfraquecimento da força contrátil miocardíaca earritmias cardíacas fatais tal como fibrilação ventricular. A ação das sub-stâncias de teste foi investigada no modelo de fibrilação ventricular induzidapor clorofórmio no camundongo (veja J. W. Lawson, Antiarrhythmic activityof some isoquinoline derivatives determined by a rapid screening procedurein the mouse; J. Pharmacol. Exp. Ther. (1968) 160, 22).

A substância de teste foi dissolvida em uma mistura de dimetilsulfóxido (DMSO) e solução de carbonato ácido de sódio a 10 por cento eadministrada por via intraperitoneal (i.p.). A dose foi de 3 mg/kg. 30 minutosmais tarde, o camundongo foi anestesiado com clorofórmio em um béquer. Logo que ocorreu a parada respiratória sob anestesia profunda (estágio deanestesia tóxica), o tórax do animal foi aberto com uma tesoura e o bati-mento cardíaco foi verificado visualmente. Aqui se pode determinar de re-lance se o coração está batendo, fibrilando ou se parou. A parada respirató-ria induzida por clorofórmio leva, via anoxia absoluta (falta de oxigênio) em combinação com ação estimulante direta do clorofórmio sobre o sistemanervoso simpático, a um forte estímulo do sistema nervoso simpático que,por sua vez, em combinação com a falta de energia produzida no coraçãopela falta de oxigênio, leva à arritmia fatal, fibrilação ventrioular, Esta anes-tesia com clorofórmio tóxico levou à fibrilação ventricular em 100% dos ca-mundongos tratados (controle). A proporção percentual dos camundongoscom fibrilação ventricular nos grupos de teste individuais (com η animais) está indicada como razão de fibrilação.

Foram encontradas as seguintes razões de fibrilação.

Substância de teste: Razão de fibrilação (em %)

Controle não-tratado 100%

Exemplol (n = 10) 60%

Exemplo 5 (n = 10) 70%

Exemplo 8 (n = 10) 60%

Exemplo 9 (n = 10) 63%

Exemplo 12 (n = 10) 63%

A redução na proporção percentual de camundongos com fibri-lação ventricular em comparação com o controle (com uma razão de fibrila-ção de 100%) confirma que os compostos da fórmula I previnem significati-vamente a ocorrência de fibrilação ventricular.

O efeito observado da atropina, o bloqueador clássico de re-ceptores muscarinérgicos (vagais) do sistema nervoso autônomo que blo-queia a ação do transmissor vagai acetilcolina ao nível do receptor, permiteque se chegue a uma conclusão sobre o mecanismo de ação. A experiênciaé realizada como descrito acima. O composto do exemplo 8 foi administra-dos aos animais do primeiro grupo experimental (n = número de animais =20) em uma quantidade de 10 mg/kg i.p. 30 min após a administração, osanimais foram anestesiados com clorofórmio e a razão de fibrilação foi de-terminada. Atropina foi administrada aos animais do segundo grupo experi-mental (n = 10) em uma quantidade de 1 mg/kg i.v. 15 min após a adminis-tração, os animais foram anestesiados com clorofórmio e a razão de fibrila-ção foi determinada. Primeiro, o composto do exemplo 8 em uma quantidade de 10 mg/kg i.p. e em seguida, 15 min depois, atropina em uma quantidadede 1 mg/kg i.v. foram administrados aos animais do terceiro grupo (n = 10).Depois de mais 15 min, os animais foram anestesiados com clorofórmio e arazão de fibrilação foi determinada.

Exemplo 8

<table>table see original document page 72</column></row><table>

1) ρ < 0,0001 no teste do qui-quadrado ou no teste exato de Fisher; reduçãona fibrilação ventricular comparado com controles (atropina)

2) ρ = 0,024 no teste do qui-quadrado ou no teste exato de Fisher; reduçãona fibrilação ventricular comparado combinação

Os resultados mostram que a atropina reduz ou impede a açãoprotetora dos compostos da fórmula I. Esta eliminação da ação protetorados compostos da fórmula I pela atropina indica claramente um mecanismode ação vagai.

A falta de ação dos compostos da fórmula I ou apenas uma açãohipoglicêmica muito baixa dos mesmos pode ser determinada, por exemplo,por determinação do potencial da membrana sobre células β isoladas dopâncreas, por exemplo de acordo com o método descrito nos documentosUS-A-5698596 ou EP-A-612 724 cujo conteúdo constitui parte do presenterelatório e estão aqui incorporados a título de referência, ou pode demons-trada em células mamíferas adequadas, por exemplo células CHO que sãotransfectadas com proteínas humanas SUR1/Kir6.2 como constituintes mo-leculares de canais de potássio sensíveis a ATP pancreático.

Claims (13)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta afórmula I<formula>formula see original document page 73</formula>X é oxigênio, enxofre ou cianoimino;Yé-(CR(5)2)n-;Z é NH ou oxigênio;os resíduos A(1), A(2) e A(3), que são independentes entre sie podem ser iguais ou diferentes, são hidrogênio, halogênio, Ci-C4 alquila,Ci-C4 alcóxi, metilenodióxi, formila ou trifluormetila;R(1) é-1) C1-C4 alquila; ou-2)-0-Ci-C4 alquila; ou-3) -O-CrC4 alquil-E(1 J-C1-C4 alquil-D(1), onde D(1) é hidro-gênio ou -E(2)-Ci-C4 alquil-D(2), onde D(2) é hidrogênio ou -E(S)-C1-C4 al-quila, onde E(1), E(2) e E(3), que são independentes entre si e podem seriguais ou diferentes, são O, S ou NH; ou-4) -O-Ci-C4 alquila que é substituída com um resíduo deum heterociclo saturado de 4 a 7 elementos que contém um ou dois átomosde oxigênio como heteroátomos do anel; ou-5) -O-C2-C4 alquenila; ou-6) -O-Ci-C4 alquil-fenila onde o grupo fenila é não-substituído ou é substituído com um ou dois substituintes iguais ou diferen-tes do grupo que consiste em halogênio, Ci-C4 alquila, Ci-C4 alcóxi e triflu-ormetila; ou-7) -O-fenila que é não-substituída ou é substituída com umou dois substituintes iguais ou diferentes do grupo que consiste em halogê-nio, Ci-C4 alquila, CrC4 alcóxi e trifluormetila; ou-8) halogênio; ou-9) fenila que é não-substituída ou é substituída com um oudois substituintes iguais ou diferentes do grupo que consiste em halogênio,C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, -S(O)m-C1-C4 alquila, fenila, amino, hidróxi, nitro,trifluormetila, ciano, hidroxicarbonila, carbamoíla, C1-C4 alcoxicarbonila e formila; ou-10) C2-C5 alquenila que é não-substituída ou é substituídacom um substituinte do grupo que consiste em fenila, ciano, hidroxicarbonilae C1-C4 alcoxicarbonila; ou-11) C2-C5 alquinila que é não-substituída ou é substituída com um substituinte do grupo que consiste em fenila e C1-C4 alcóxi; ou-12) heteroarila monocíclica ou bicíclica tendo no anel um oudois heteroátomos iguais ou diferentes do grupo que consiste em oxigênio,enxofre e nitrogênio; ou-13) -S(0)m-fenila que é não-substituída ou é substituída com um ou dois substituintes iguais ou diferentes do grupo que consiste emhalogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi e trifluormetila; ou-14) -S(O)m-C1-C4 alquila;R(2) é hidrogênio, C1-C6 alquila ou C3-C7 cicloalquila, mas não éhidrogênio se Z for oxigênio;os resíduos R(3) e R(4), que são independentes entre si e po-dem ser iguais ou diferentes, são fenila que é não-substituída ou é substituí-da com um ou dois substituintes iguais ou diferentes do grupo que consisteem halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi e trifluormetila, ou hidrogênio ouC1-C4 alquila;os resíduos R(5), que são todos independentes entre si e podemser iguais ou diferentes, são hidrogênio ou C1-C3 alquila;m é 0, 1 ou 2;η é 1,2, 3 ou 4;em todas as suas formas estereoisoméricas e misturas das mesmas em to- das as proporções, e seus sais fisiologicamente toleráveis,estando excluídos os compostos da fórmula I nos quais, simultaneamente, Xé oxigênio, Z é NH, R(1) é halogênio, C1-C4 alquila ou -O-C1-C4 alquila eR(2) é C2-Ce alquila ou C5-C7 cicloalquila.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R(3) é hidrogênio, metila ou fenila não-substituída, R(4) eR(5) são hidrogênio e η é 2 ou 3, em todas as suas formas estereoisoméri-cas e misturas das mesmas em todas as proporções, e seus sais fisiologi-camente toleráveis.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza-do pelo fato de que R(1) é-1) -O-C1-C4 alquila; ou-2) -O-C1-C4 alquil-0-Ci-C4 alquil-D(1), onde D(1) é hidrogê-nio ou -O-C1-C4 alquil-D(2), onde D(2) é hidrogênio ou -O-C1-C4 alquila; ou-3) -O-C1-C4 alquila que é substituída com um resíduo deum heterociclo saturado de 4 a 7 elementos que contém um ou dois átomosde oxigênio como heteroátomos do anel; ou-4)-O-C2-C4 alquenila; ou-5) -O-C1-C4 alquil-fenila onde o grupo fenila é não-substituído ou é substituído com um ou dois substituintes iguais ou diferen-tes do grupo que consiste em halogênio, CrC4 alquila, Ci-C4 alcóxi e triflu-ormetila; ou-6) -O-fenila que é não-substituída ou é substituída com umou dois substituintes iguais ou diferentes do grupo que consiste em halogê-nio, CrC4 alquila, Ci-C4 alcóxi e trifluormetila; ou-7) fenila que é não-substituída ou é substituída com um oudois substituintes iguais ou diferentes do grupo que consiste em halogênio,CrC4 alquila, CrC4 alcóxi, -S(O)m-CrC4 alquila, fenila, amino, hidróxi, nitro,trifluormetila, ciano, hidroxicarbonila, carbamoíla, C1-C4 alcoxicarbonila eformila; ou-8) heteroarila monocíclica ou bicíclica tendo no anel um oudois heteroátomos iguais ou diferentes do grupo que consiste em oxigênio, enxofre e nitrogênio;em todas as suas formas estereoisoméricas e misturas das mesmas em to-das as proporções, e seus sais fisiologicamente toleráveis.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, caracterizado pelo fato de que Z é NH e R(2) é metila, em todas as suasformas estereoisoméricas e misturas das mesmas em todas as proporções,e seus sais fisiologicamente toleráveis.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, caracterizado pelo fato de que Z é NH e X é enxofre, em todas as suasformas estereoisoméricas e misturas das mesmas em todas as proporções,e seus sais fisiologicamente toleráveis.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula Ib<formula>formula see original document page 76</formula>na qualX é oxigênio ou enxofre;R(1) é metóxi, 2-metoxietóxi, tetrahidrofuran-2-ilmetóxi, tetrahi-dropiran-2-ilmetóxi, alilóxi, benzilóxi ou fenóxi;R(2) é metila, etila, isopropila ou ciclohexila;em todas as suas formas estereoisoméricas e misturas das mesmas em to-das as proporções, e seus sais fisiologicamente toleráveis.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopelo fato de que X é enxofre, em todas as suas formas estereoisoméricas emisturas das mesmas em todas as proporções, e seus sais fisiologicamentetoleráveis.

8. Processo para a preparação de um composto, como definidoem qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de quecompreende converter uma benzenossulfonamida da fórmula Ill<formula>formula see original document page 76</formula>em um iso(tio)cianato de benzenossulfonila da fórmula Vlll<formula>formula see original document page 77</formula>e reagir este com uma amina da fórmula R(2)-NH2 ou um álcool da fórmulaR(2)-OH, ou para a preparação de um composto da fórmula I onde Z é NH1reagir uma benzenossulfonamida da fórmula Ill ou um sal da mesma comum iso(tio)cianato da fórmula R(2)-N=C=X, ou para a preparação de umcomposto da fórmula I onde Z é NH e X é oxigênio, reagir uma benzenossul-fonamida da fórmula Ill ou um sal do mesmo com uma tricloroacetamida dafórmula CI3C-CO-NH-R(2), ou para a preparação de um composto da fórmu-la I onde Z é NH e X é oxigênio, dessulfurizar o composto da fórmula I cor-respondente onde Z é NH e X é enxofre no grupo tiouréia, A(1), A(2), A(3),R(1), R(2), R(3), R(4), XeY sendo conforme definidos nas reivindicações 1 a 7.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 7, e/ou seus sais fisiologicamente toleráveis, caracterizado pelo fato de serusado como um medicamento.

10. Preparação farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 7, ou mais e/ou seus sais fisiologicamente toleráveis e um veículofisiologicamente tolerável.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de ser para a inibição de canais de potássio sensíveis a ATP oupara a estimulação do sistema nervoso vagai.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de ser para a redução, eliminação ou evitação de uma disfunção dosistema nervoso autônomo do coração.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de ser para uso na terapia ou profilaxia de distúrbios cardiovascula-res, condições isquêmicas do coração, doença cardíaca coronariana, umaforça contrátil miocardíaca enfraquecida, insuficiência cardíaca, cardiomiopa-tias ou arritmias cardíacas ou para a prevenção de morte cardíaca súbita oupara melhorar a função cardíaca.