CZ291219B6 - Substituované benzensulfonylmočoviny a benzensulfonylthiomočoviny, způsob jejich výroby, jejich pouľití a léčiva, která je obsahují - Google Patents
Substituované benzensulfonylmočoviny a benzensulfonylthiomočoviny, způsob jejich výroby, jejich pouľití a léčiva, která je obsahují Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291219B6 CZ291219B6 CZ1996486A CZ48696A CZ291219B6 CZ 291219 B6 CZ291219 B6 CZ 291219B6 CZ 1996486 A CZ1996486 A CZ 1996486A CZ 48696 A CZ48696 A CZ 48696A CZ 291219 B6 CZ291219 B6 CZ 291219B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- substituted
- pharmaceutically acceptable
- acid
- sulfonylamino
- Prior art date
Links
- -1 benzenesulfonyl ureas Chemical class 0.000 title claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 5
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 title abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- GHDLZGOOOLEJKI-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonylurea Chemical class NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GHDLZGOOOLEJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- PVMBGVAQRSHDBB-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonylthiourea Chemical class NC(=S)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PVMBGVAQRSHDBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 5
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 claims description 4
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 4
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000014221 sudden cardiac arrest Diseases 0.000 claims description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical class OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N isocyanatosulfanylimino(oxo)methane Chemical class O=C=NSN=C=O NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UJYAZVSPFMJCLW-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical compound O=C=NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UJYAZVSPFMJCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZACBJJDJJBGIDC-UHFFFAOYSA-N n-(sulfanylidenemethylidene)benzenesulfonamide Chemical compound S=C=NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ZACBJJDJJBGIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 claims 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 33
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 abstract 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 abstract 1
- 239000002253 acid Chemical group 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 7
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- SRMHHEPXZLWKOK-UHFFFAOYSA-N heptan-3-amine Chemical compound CCCCC(N)CC SRMHHEPXZLWKOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 3
- XGYFFUYNVSPJHL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-methoxy-3-(sulfonylamino)phenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C(N=S(=O)=O)C(OC)=CC=C1C1C(C(O)=O)C1 XGYFFUYNVSPJHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- QZWNXXINFABALM-UHFFFAOYSA-N adamantan-2-amine Chemical compound C1C(C2)CC3CC1C(N)C2C3 QZWNXXINFABALM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 2
- IGEIPFLJVCPEKU-UHFFFAOYSA-N pentan-2-amine Chemical compound CCCC(C)N IGEIPFLJVCPEKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFOWWBNMJUVIMH-UHFFFAOYSA-N sulfuryl diisothiocyanate Chemical class S=C=NS(=O)(=O)N=C=S HFOWWBNMJUVIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- PMMURAAUARKVCB-ZXXMMSQZSA-N (2S,4R,5S,6R)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,4,5-triol Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1O PMMURAAUARKVCB-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCPFQQHADRJANG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(O)=O)CC1 WCPFQQHADRJANG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYZPQLBLRFDZSY-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-1-phenylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound COC1C(C1)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 XYZPQLBLRFDZSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical group [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000016924 KATP Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010053914 KATP Channels Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical group [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003668 atrial tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- GRSTVVGJSKHCCS-UHFFFAOYSA-N bis(1h-imidazol-2-yl)methanone Chemical compound N=1C=CNC=1C(=O)C1=NC=CN1 GRSTVVGJSKHCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical group 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001714 carbamic acid halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008148 cardioplegic solution Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229940112021 centrally acting muscle relaxants carbamic acid ester Drugs 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006477 desulfuration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000023556 desulfurization Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- AETDQWUPPQHCKG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-methoxy-3-(sulfonylamino)phenyl]cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1C(C1)C1=CC(=C(C=C1)OC)N=S(=O)=O AETDQWUPPQHCKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- WGBBUURBHXLGFM-UHFFFAOYSA-N hexan-2-amine Chemical compound CCCCC(C)N WGBBUURBHXLGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002541 isothioureas Chemical class 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- HBXNJMZWGSCKPW-UHFFFAOYSA-N octan-2-amine Chemical compound CCCCCCC(C)N HBXNJMZWGSCKPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- SBMSLRMNBSMKQC-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-amine Chemical compound NN1CCCC1 SBMSLRMNBSMKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical group [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- PMCLTINCHUUECN-UHFFFAOYSA-N sulfonylcarbamodithioic acid Chemical compound SC(=S)N=S(=O)=O PMCLTINCHUUECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRBKQFNFZQRBM-UHFFFAOYSA-N tuaminoheptane Chemical compound CCCCCC(C)N VSRBKQFNFZQRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical class NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C311/52—Y being a hetero atom
- C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
- C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/58—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/40—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of thiourea or isothiourea groups further bound to other hetero atoms
- C07C335/42—Sulfonylthioureas; Sulfonylisothioureas
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Abstract
Benzensulfonylmo oviny a benzensulfonylthiomo oviny obecn ho vzorce I, ve kter m R(l) je (C.sub.1.n.-C.sub.6.n.)-alkyl, R(2) je (C.sub.1.n.-C.sub.6.n.)-alkoxyskupina, R(3) je vod k, R(4), R(5) a R(6) nez visle na sob jsou v dy vod k, arylov skupina, kterou je fenylov , thienylov , furylov , pyrrolylov , thiazolylov , naftylov i pyridylov skupina, p°i em kter koli z t chto skupin m e b²t pop° pad substituov na jedn m a t°emi substituenty vybran²mi ze souboru zahrnuj c ho (C.sub.1.n.-C.sub.2.n.)-alkyly, (C.sub.1.n.-C.sub.2.n.)-alkoxyskupiny, chlor, brom a fluor, nebo (C.sub.1.n.-C.sub.6.n.)-alkyl, E je kysl k nebo s ra, X je kysl k, a Y je [CH.sub.2.n.].sub.1-4.n., a jejich farmaceuticky p°ijateln soli. Tyto slou eniny se vyzna uj vynikaj c mi · inky na kardiovaskul rn syst m. D le se popisuje zp sob v²roby t chto slou enin, jejich pou it k v²rob l iv a l iva, kter je obsahuj .\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných benzensulfonylmočovin a benzensulfonylthiomočoviny, které vykazují vynikající účinky na kardiovaskulární systém, způsobu výroby těchto sloučenin, jejich použití k výrobě léčiv a léčiv, která je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Sulfonylmočoviny, podobné sloučeninám níže uvedeného obecného vzorce I, působící na snížení hladiny cukru v krvi, jsou známé z belgické přihlášky BE 754 454 a německé zveřejněné přihlášky č. 1 198 354. V německých patentových přihláškách P 43 41 655.1 a P 43 44 95/.3 jsou navrženy benzensulfonylmočoviny a benzensulfonylthiomočoviny, které však neobsahují žádné cyklické seskupení, které by odpovídalo kruhu obsahujícímu Y v níže uvedeném obecném vzorci I.
V citovaných přihláškách jsou popsány účinky sulfonylmočovin na snížení hladiny cukru v krvi. Za prototyp těchto sulfonylmočovin snižujících hladinu cukru v krvi je pokládá glibenklamid, který se používá terapeuticky k léčbě cukrovky a ve vědě slouží za vysoce uznávaný nástroj k výzkumu takzvaných kaliových kanálů senzitivních na adenosintrifosfát (ATP). Vedle své schopnosti snižovat hladinu cukru v krvi se glibenklamid vyznačuje ještě jinými účinky, které dosud nemohou být terapeuticky uplatněny, které jsou však přičítány blokádě právě těchto kaliových kanálů senzitivních na ATP. K tomu patří zejména antifibrilační účinek na srdce. Při léčbě fibrilace komor nebo jejích předstupňů by však byl současný pokles hladiny cukru nežádoucí nebo dokonce nebezpečný, protože může stav pacienta dále zhoršit.
Úkolem vynálezu tedy bylo nalézt sloučeniny vyznačující se stejně dobrým účinkem na srdce jako glibenklamid, které však cukr v krvi v dávkách nebo koncentracích účinných na srdce neovlivňují nebo ovlivňují zřetelně méně než glibenklamid.
Podstata vynálezu
V souladu s tím se vynález týká substituovaných benzensulfonylmočovin a benzensulfonylthiomočovin obecného vzorce I
R(3)
(I),
ve kterém
R(l) znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R(2) představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R(3) znamená atom vodíku,
-1 CZ 291219 B6 symboly R(4), R(5) a R(6) nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, arylovou skupinu, kterou je fenylová, thienylová. furylová, pyrrolylová, thiazolylová, naftylová či pyridylová skupina, přičemž kterákoli z těchto skupin může být popřípadě substituována jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku a atomy chloru, bromu a fluoru, nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
E znamená atom kyslíku nebo síry,
X představuje atom ky slíku, a
Y znamená skupinu [CH2] ]_», a jejich farmaceuticky přijatelných soli.
Výraz „alkylová skupina zahrnuje, pokud není uvedeno jinak, zbytky nasycených uhlovodíků s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
Arylovou skupinou ve vý znamu symbolů R(4), R(5) a R(6) je výhodně fenylová, naftylová nebo thienylová skupina.
Ve sloučeninách obecného vzorce I mohou být přítomna chirální centra, například v alkylových řetězcích R(4), R(5) a R(6). V takovém případě patří do rozsahu vynálezu jak jednotlivé antipody samy o sobě, tak také směs obou enantiomerů v různých poměrech, jakož i k tomu patřící mesosloučeniny nebo směsi mesosloučenin, enantiomerů nebo diastereomerů.
Jak bylo uvedeno výše, sloučeniny obecného vzorce I se vyznačují stejně dobrým účinkem na srdce jako glibenklamid, avšak v dávkách nebo koncentracích účinných na srdce neovlivňují nebo ovlivňují zřetelně méně než glibenklamid cukr v krvi. Jako pokusná zvířata pro prokázání těchto účinků se hodí například myši, krysy, morčata, králíci, psi, opice nebo prasata.
Sloučeniny obecného vzorce I slouží jako účinné látky v humánní a veterinární medicíně. Dále mohou být použity jako meziprodukty k výrobě dalších účinných látek léčiv.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
Y znamená skupinu [CH2]|_3, a zbývající obecné symboly mají významy definované výše, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
R(2) představuje methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu,
E znamená atom síry,
Y představuje skupinu [CH2]i_3, a zbývající obecné symboly mají významy definované výše, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
R(2) představuje methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu,
-2CZ 291219 B6
E znamená atom síty,
Y představuje skupinu CH2, a zbývající obecné symboly mají významy definované výše, ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
Mimořádně výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
R(2) představuje methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu, symboly R(4) a R(5) nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R(6) znamená arylovou skupinu, kterou je fenylová, thienylová, furylová, pyrrolylová, thiazolylová, naftylová či pyridylová skupina, přičemž kterákoli z těchto skupin může být popřípadě substituována jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku a atomy chloru, bromu a fluoru,
E znamená atom síty',
Y představuje skupinu CH2. a zbývající obecné symboly mají významy definované výše, ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou cenná léčiva pro léčbu poruch srdečního rytmu různého původu a k zamezení arytmicky podmíněné náhlé zástavy srdce a mohou být proto použity jako antiarytmika. Příklady arytmických poruch srdce jsou supraventrikulámí poruchy rytmu, jako tachykardie síní, flutter síní nebo paroxysmální supraventrikulámí poruchy rytmu, nebo ventrikulámí poruchy rytmu, jako ventrikulámí extrasystroly, zejména však ventrikulámí tachykardie ohrožující život nebo fibrilace komor, která je zvláště nebezpečná. Hodí se zejména pro takové případy, při kterých jsou arytmie důsledkem zúžení koronární cévy, jaké se vyskytuje například při angíně pectoris nebo během akutního srdečního infarktu. Jsou tedy zejména vhodné u postinfarktových pacientů k zamezení náhlé zástavy srdce. Dalšími chorobnými stavy, při kterých tyto poruchy rytmu nebo/a náhlá, arytmicky podmíněná zástava srdce hrají roli, je například srdeční nedostatečnost nebo srdeční hypertrofie jako následek chronicky zvýšeného krevního tlaku.
Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I schopny pozitivně ovlivnit sníženou kontraktilitu myokardu. Přitom se může jednat o snížení kontraktility myokardu podmíněné nemocí, například při srdeční insuficienci, ale také o akutní případy selhání srdce při působení šoku. Stejně může srdce při transplantaci srdce po provedené operaci rychleji a spolehlivěji znovu dosáhnout svou výkonnost. Totéž platí též pro operace na srdci, které vyžadují přechodné zastavení srdeční činnosti účinkem kardioplegických roztoků, přičemž se sloučeniny podle vynálezu mohou používat jak pro ochranu orgánů například působením fyziologických lázní nebo jejich uložením v těchto lázních, tak také při přenesení do organizmu příjemce.
-3CZ 291219 B6
Vynález se týká dále způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, který spočívá v tom, že se (a) sulfonamid obecného vzorce II
nebo jeho sůl obecného vzorce III
(III) nechá reagovat s R(l)-substituovaným izokyanatanem obecného vzorce IV
R(1)-N=C=O (IV) na substituovanou benzensulfonylmočovinu obecného vzorce la.
Jako kationty M solí obecného vzorce III přicházejí v úvahu ionty alkalických kovů a kovů alkalických zemin. Ekvivalentně jako R(l)-substituované izokyanatany obecného vzorce IV je možno použít R(l)-substituované estery karbamidové kyseliny, R(l)-substituované halogenidy karbamidové kyseliny nebo R(l)-substituované močoviny.
(b) Benzensulfonylmočovinu obecného vzorce laje možno připravit
(la) z aromatické benzensulfonamidu obecného vzorce II nebo jeho soli obecného vzorce III a R(l)-substituovaného trichloracetamidu obecného vzorce V
Cl3c-(CO)-NHR(1) (V) v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle podle Synthesis 1987, 734 až 735 při teplotách od 25 °C do 150 °C.
Jako báze jsou vhodné například hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo také alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako hydroxid sodný, hydroxid
-4CZ 291219 B6 draselný, hydroxid vápenatý, methylát sodný, ethanolát sodný, methylát draselný nebo ethanolát draselný. Jako inertní rozpouštědla se hodí ethery, jako tetrahydrofuran, dioxan, ethylenglykoldimethylether (diglyme). nitrily jako acetonitril, amidy jako dimethylformamid (DMF) nebo N-methylpyrrolidon (NMP), hexamethylentriamid kyseliny fosforečné, sulfoxidy jako DMSO, sulfony jako sulfolan, uhlovodíky jako benzen, toluen, xyleny. Dále se též hodí vzájemné směsi těchto rozpouštědel.
(c) Benzensulfonylthiomočovina obecného vzorce Ib
(Ib) se připraví z benzensulfonamidu obecného vzorce II nebo jeho soli obecného vzorce III a (R)-l substituovaného thioizoky anatanu obecného vzorce VI
R(1)-N=C=S (VI), (d) Substituovaná benzensulfonylmočovina obecného vzorce la se může připravit transformační reakcí benzensulfonylthiomočoviny obecného vzorce Ib. Náhrada atomu síry atomem kyslíku v příslušných substituovaných benzensulfonylthiomočovínách obecného vzorce Ib může být provedena například pomocí oxidů nebo solí těžkých kovů nebo použitím oxidačních činidel jako peroxidu vodíku, peroxidu sodíku nebo kyseliny dusičné. Thiomočovina může být též desulfurována působením fosgenu nebo chloridu fosforečného. Jako meziprodukty se získají amidiny kyseliny chlormravenčí, popřípadě karbodiimidy, které se převedou například zmýdelněním nebo adicí vody na odpovídající substituované benzensulfonylmočoviny obecného vzorce la. Izothiomočoviny se chovají při desulfuraci jako thiomočoviny a mohou v důsledku toho sloužit též jako výchozí látky pro tyto reakce.
(e) Benzensulfonylmočovinu obecného vzorce la je možno vyrobit reakcí aminu obecného vzorce R(1)-NH2 s benzensulfonylizokyanatanem obecného vzorce VII
Stejně se může nechat reagovat amin obecného vzorce R(1)-NH2 s esterem kyseliny benzensulfonylkarbamidové, s halogenidem kyseliny benzensulfonylkarbamidové nebo s benzensulfonylmočovinou obecného vzorce la, ve kterém R(l) je atom vodíku, na sloučeninu obecného vzorce la.
-5CZ 291219 B6 (f) Benzensulfonylthiomočovinu obecného vzorce lb je možno vyrobit reakcí aminu obecného vzorce R(1)-NH2 s benzensulfonylizothiokyanatanem obecného vzorce VIII
(VIII).
Sulfonylizothiokyanatany byly vyrobeny reakcí odpovídajících amidů sulfonových kyselin 5 s ekvimolámími množstvími hydroxidů alkalických kovů a sirouhlíku v organickém rozpouštědle jako např. DMF, DMSO, N-methylpyrrolidonu. Takto získaná disůl alkalického kovu sulfonyldithiokarbaminové kyseliny se nechá reagovat v inertním rozpouštědle s mírným nadbytkem fosgenu, popřípadě jeho náhražky, jako například trifosgenu, esterů kyseliny chlormravenčí (2 ekvivalenty) nebo thionylchloridu. Takto získaný roztok sulfonylizothiokyanatanu se může ío nechat přímo reagovat s odpovídajícími aminy nebo s amoniakem.
Sloučeniny obecného vzorce I jakož i jejich fyziologicky nezávadné soli jsou cenná léčiva, která jsou vhodná nejen jako antiarytmika, nýbrž též při profylaxi u poruch kardiovaskulárního systému, srdeční insuficienci, transplantaci srdce nebo cerebrálních cévních nemocí lidí 15 a ostatních savců (například opci, psů, myší, krys, králíků, morčat a koček).
Pod fyziologicky nezávadnými solemi sloučenin obecného vzorce I se rozumí v souladu s Remmington's Pharmaceutical Science, 17. vydání, 1985, str. 14 až 18, sloučeniny obecného vzorce X
které je možno připravit z netoxických organických a anorganických bází a sloučenin obecného vzorce I.
Výhodné jsou přitom soli, ve kterých M(l) v obecném vzorci X představuje ionty sodíku, 25 draslíku, rubidia, vápníku, hořčíku, jakož i adiční produkty kyselin a bazických aminokyselin, jako například lysinu nebo argininu.
Výchozí sloučeniny pro uvedené postupy syntézy benzensulfonylmočoviny obecného vzorce I se vyrábějí známými metodami jak jsou tyto popsány v literatuře (například ve standardních dílech 30 jako Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart;
Organic Reactions, John Wiley and Sons, lne., New York, jakož i ve shora uvedených patentových přihláškách), a sice za reakčních podmínek, které jsou pro uvedené reakce známé a vhodné. Přitom je také možno použít o sobě známé, zde však blíže nezmíněné varianty. Výchozí látky mohou být popřípadě vytvořeny také in šitu tak, že se z reakční směsi neizolují, 35 nýbrž se nechají ihned dále reagovat.
-6CZ 291219 B6
Schéma 1
Tak je možno vhodně substituované karboxylové kyseliny obecného vzorce XI podle schématu 1 podrobit halogensulfonaci a následující aminolýzou získaný sulfonamid obecného vzorce XII nechat reagovat s odpovídajícími aminy obecného vzorce R(3)R(4)NH po aktivaci karboxylové skupiny na amid karboxylové kyseliny obecného vzorce II.
Jako aktivační metoda je vhodná příprava chloridu nebo smíšených anhydridů karboxylových kyselin s halogenidy kyseliny mravenčí. Dále mohou být použity reagencie známé pro vytvoření amidových vazeb, jako například karbonylbisimidazol, dicyklohexylkarbodiimid a anhydrid kyseliny propanfosforečné.
Sulfonamidy obecného vzorce XII, získané ve schématu 1 jako meziprodukty, se mohou nechat reagovat a odpovídajícími izokyanatany obecného vzorce R(1)-N=C=E na karboxylové kyseliny benzensulfonylmočoviny obecného vzorce IX podle schématu 2.
Schéma 2
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jedno nebo několik chirálních center. Mohou se tedy získat jako racemáty nebo, pokud se použijí opticky aktivní výchozí látky, také v opticky aktivní formě. Mají-li tyto sloučeniny dvě nebo více chirálních center, pak mohou při syntéze vzniknout ve formě směsí racemátů, z nichž je možno jednotlivé izomery izolovat v čisté formě například překrystalováním z inertních rozpouštědel. Získané racemáty se mohou popřípadě rozdělit na své enantiomery o sobě známými metodami mechanicky nebo chemicky. Tak je například možno z racemátů reakcí s opticky aktivním dělicím prostředkem vytvořit diastereomery. Jako dělicí prostředky pro bazické sloučeniny jsou vhodné například opticky aktivní kyseliny, jako R-, popřípadě R,R- a S, popřípadě S,S-formy kyseliny vinné, kyseliny dibenzoylvinné, kyseliny diacetylvinné, kyselin kafrosulfonových, kyselin mandlových, kyseliny jablečné nebo kyseliny mléčné. Karbinoly mohou dále být amidovány pomocí chirálních acylačních reagencií, například pomocí R- nebo S-alfa-methylbenzylizokyanatanu, a pak rozděleny. Různé formy diastereomerů mohou být o sobě známým způsobem, například frakční krystalizací, rozděleny a enantiomery obecného vzorce I mohou být známým způsobem z diastereomerů uvolněny. Dělení enantiomerů se daří dále chromatografií na opticky aktivních nosičích.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a jejich fyziologicky nezávadné soli mohou být použity k výrobě farmaceutických prostředků. Přitom mohou být společně nejméně s jedním pevným nebo kapalným nosičem nebo pomocnou látkou, samotné nebo v kombinaci s jinými léčivy účinnými na srdce a oběh krevní, jako například s antagonisty kalcia, donátory NO nebo inhibitory ACE, zpracovány do vhodné dávkovači formy. Tyto prostředky mohou být použity v humánní nebo veterinární medicíně. Jako nosiče přicházejí v úvahu organické nebo anorganické látky, které se hodí pro enterální (například orální), parenterální, jako například intravenózní aplikaci, nebo topické použití a které snovými sloučeninami nereagují, například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholv, polyethylenglykoly, glyceroltriacetát, želatina, uhlohydráty jako laktóza nebo škrob, stearát hořečnatý. talek, lanolin, vazelína. Pro orální aplikaci slouží zejména tablety, dražé, tobolky, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální aplikaci roztoky, s výhodou olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy, pasty, lotiony, želé, spreje, pěny, aerosoly, roztoky (například v alkoholech, jako je ethanol nebo izopropanol, v acetonitrilu, 1,2-propandiolu nebo v jejich směsích vzájemně nebo s vodou) nebo pudry. Nové sloučeniny mohou také být lyofilizovány a získané lyofílizáty použity například k výrobě injekčních preparátů.
Zejména pro topické použití přicházejí v úvahu také liposomální přípravky, které obsahují stabilizační prostředky nebo/a smáčedla, emulgátory, soli nebo/a pomocné látky jako kluzné prostředky, konzervační prostředky, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva a chuťové přísady nebo/a aromatické látky. Mohou popřípadě obsahovat také jednu nebo více dalších účinných látek, například jeden nebo více v itaminů.
Dávkování, které je nutné pro léčbu poruch srdečního rytmu sloučeninami obecného vzorce I, závisí od toho, zda se jedná o léčbu akutní nebo profylaktickou. Jedná-li se o profylaxi, vystačí se normálně s rozsahem dávek od nejméně 0,1 mg, s výhodou od nejméně 1 mg, do nejvýše 100 mg, s výhodou až nejvýše do 10 mg na kg a den. Výhodný je rozsah dávkování od 1 do 10 mg na kg a den, počítáno na dospělého o průměrné hmotnosti 75 kg. Dávka může být přitom podána jako orální nebo parenterální jednotlivá dávka nebo může být rozdělena až na čtyři jednotlivé dávky. Pokud jsou léčeny akutní případy poruch srdečního rytmu, například na jednotce intenzivní péče, může být výhodná parenterální aplikace. Výhodný rozsah dávkování v kritických situacích může pak činit 10 až 100 mg a může se podávat například ve formě intravenózní trvalá infuze.
Podle vynálezu je možno získat kromě sloučenin popsaných v příkladech provedení také sloučeniny obecného vzorce I, sestavené v následující tabulce:
(1) N-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (2) N-ethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(niethylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (3) N-l-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové,
-8CZ 291219 B6 (4) N-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(niethylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (5) N-l-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (6) N-2-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (7) N-l-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(niethylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (8) N-2-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(rnethylarninokarbonyl}-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (9) N-3-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (10) N-l-butyl-2-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methyIaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (11) N-l-butyl-3-methylamid kyseliny 3-sulfonyiamino-N-(rnethylarninokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (12) N-l-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4-niethoxyfenylcyklopropankarboxylové, (13) N-2-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (14) N-3-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (15) , N-l-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(rnethylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (16) N-2-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(rnethylaminokarbonyl)-4-rnethoxyfenylcyklopropankarboxylové, (17) N-3-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(niethylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (18) N-l-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(niethylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (19) N-2-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (20) N-l-adamantylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4-nriethoxyfenylcyklopropankarboxylové, (21) N-2-adamantylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové,
-9CZ 291219 B6 (22) N-di-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl}-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (23) N-methyl-N'-ethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (24) N-methyl-N'-l-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (25) N-methyl-N'-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (26) N-methyl-N'-l-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (27) N-methyl-N'-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (28) N-di-ethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (29) N-ethyl-N'-l-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (30) N-ethyl-N'-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (31) pyrrolidinylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4-niethoxyfenylcyklopropankarboxylové, (32) piperidylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (33) morfolinoamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (34) (N-methyl-piperazinyl)amid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (35) 4—thiomorfolinylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (36) N-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (37) N-ethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (38) N-l-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (39) N-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl}-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové,
-10CZ 291219 B6 (40) N-l-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylarninothiokarbonyl}--4-rnethoxyfenylcyklopropankarboxylové, (41) N-2-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (42) N-l-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (43) N-2-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (44) N-3-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (45) N-l-butyl-2-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (46) N-l-butyl-3-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaininothiokarbonyl)-4methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (47) N-l-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (48) N-2-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (49) N-3-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (50) N-l-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (51) N-2-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (52) N-3-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaniinothiokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (53) N-l-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (54) N-2-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (55) N-l-adamantylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl}-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (56) N-2-adamantylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (57) N-di-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methoxy- fenylcyklopropankarboxylové,
-11 CZ 291219 B6 (58) N-methyl-N'-ethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (59) N-methyl-N'-l-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (60) N-methyl-N'-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (61) N-methyl-N'-l-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (62) N-methyl-N'-2-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (63) N-di-ethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (64) N-ethyl-N'-l-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (65) N-ethyl-N'-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (66) pyrrolidinylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylarninothiokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (67) piperidylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (68) morfolinoamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (69) (N-methylpirazinyl)amid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylarninothiokarbonyl)-4methylfenylcyklopropankarboxylové, (70) 4-thiomorfolinylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(niethylaminothiokarbonyl)-4-methylfenylcyklopropankarboxylové, (71) N-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methylfenylcyklopropankarboxylové, (72) N-ethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methylfenylcyklopropankarboxylové, (73) N-l-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methylfenylcyklopropankarboxylové, (74) N-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl}-4-methylfenylcyklopropankarboxylové, (75) N-l-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methylfenylcyklopropankarboxylové,
-12CZ 291219 B6 (76) N-2-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methylfenylcyklopropankarboxylové, (77) N-l-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methylfenylcyklopropankarboxylové, (78) N-2-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methylfenylcyklopropankarboxylové, (79) N-3-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methylfenylcyklopropankarboxylové, (80) N-l-butyl-2-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4methylfenylcyklopropankarboxylové, (81) N-l-butyl-3-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4methylfenylcyklopropankarboxylové, (82) N-l-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methylfenylcyklopropankarboxylové, (83) N-2-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methylfenylcyklopropankarboxylové, (84) N-3-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methylfenylcyklopropankarboxylové, (85) N-l-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methylfenylcyklopropankarboxylové, (86) N-2-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methylfenylcyklopropankarboxylové, (87) N-3-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methylfenylcyklopropankarboxylové, (88) N-l-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methylfenylcyklopropankarboxylové, (89) N-2-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methylfenylcyklopropankarboxylové, (90) N-l-adamantylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-niethylfenylcyklopropankarboxylové, (91) N-2-adamantylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methylfenylcyklopropankarboxylové.
Výroba výchozích materiálů
Výroba kyselin 2-(3-sulfonylamino-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylových
Estery 4-substituovaných fenylkarboxylových kyselin se přidají po částech za současného míchání k přebytku kyseliny chlorsulfonové. Míchá se 30 minut při teplotě místnosti, načež se směs nalije na led a vytvořený chlorid kyseliny sulfonové se odsaje. Tento chlorid se rozpustí
-13CZ 291219 B6 v roztoku amoniaku, roztok se míchá 30 minut při teplotě místnosti a zneutralizuje se pomocí 2 N kyseliny solné. Získaný produkt se odsaje. Vytvořené estery se míchají přes noc při teplotě místnosti s přebytkem hydroxidu lithného ve směsi tetrahydrofuranu s vodou. Okyselením 2 N kyselinou solnou a extrakcí ethylacetátem se získají žádané kyseliny.
Touto metodou se získá:
ethylester kyseliny 2-(3-sulfonylamino-4-methoxyfenyl)cyklopropankarboxylové, teplota tání 154 °C,
kyselina 2-(3-sulfonylamino-4-methoxyfenyl)cyklopropankarboxylová, teplota tání 160 °C.
CHj
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-l-fenyl-1-butylamid 2-(3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové kyseliny
-14CZ 291219 B6
250 mg N-l-fenyl-l-butylamidu kyseliny 2-(3-sulfonylamino-4-methoxyfenyl)cyklopropankarboxylové se rozpustí ve 3 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, přidá se 37 mg hydroxidu sodného a míchá se 30 minut při 40 °C, načež se přidá 54 mg methylizothiokyanatanu a míchá se další 2 hodiny při 70 °C. Po ochlazení a neutralizaci 2M kyselinou chlorovodíkovou se produkt odsaje a vysuší.
Teplota tání 110 °C.
Farmakologické údaje
Terapeutické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I je možno stanovit pomocí následujících modelů:
(1) Trvání akčních potenciálů na papilámím svalu morčete:
(a) Úvod
Stavy nedostatku adenosintrifosfátu, které jsou pozorovány během ischemie v buňce srdečního svalu, vedou ke zkrácení trvání akčního potenciálu. Platí za jednu z příčin takzvaných reentry-arytmií, které mohou způsobit náhlou zástavu srdce. Má se za to, že je to způsobeno otevřením kaliových kanálů senzitivních na adenosintrifosfát (ATP) v důsledku poklesu ATP.
(b) Metoda
K. měření akčního potenciálu se používá standardní mikroelektrodová technika. Za tímto účelem se morčata obojího pohlaví zahubí úderem na hlavu, srdce se vyjmou, papilámí svaly excidují a pověsí se v orgánové lázni. Orgánová lázeň se propláchne Ringerovým roztokem (0,9 % chloridu sodného, 0,048 % chloridu draselného, 0,024 % chloridu vápenatého, 0,02 % hydrogenuhličitanu sodného a 0,1 % glukózy) a působí se na ni při 36 °C směsí plynů sestávající z 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Sval se stimuluje přes elektrodu s obdélníkovými impulzy o 1 V, trvání 1 ms a frekvenci 2 Hz. Akční potenciál se odvádí a zaznamenává pomocí vnitrobuněčně zavedené skleněné mikroelektrody, která je naplněna 3 mmol roztoku chloridu draselného. Testované látky byly přidány do Ringerova roztoku v koncentraci 2,2 . 10~5 mol na litr. Akční potenciál se zesílí Hugo Sachsovým zesilovačem a znázorní na osciloskopu. Trvání akčního potenciálu se stanoví při 95% repolarizačním stupni (APD95).
Zkrácení akčních potenciálů se vyvolá buď přídavkem 1 μΜ silného roztoku prostředku otevírajícího kaliové kanály Hoe 234 (J. Kaiser, H. Gogelein, Naunyn-Schmiebergs Arch. Pharm. 1991, 343, R 59) nebo přídavkem 2-desoxyglukózy. Působení těchto látek na zkrácení akčních potenciálů bylo zamezeno nebo zmenšeno současným přidáním testovaných látek. Testované látky byly k roztoku lázně přidány ve formě kmenových roztoků v propandiolu. Uvedené hodnoty se vztahují na měření 30 minut po přidání. Při těchto měřeních byl jako standard použit glibenklamid. Testovací koncentrace činí ve všech případech 2 χ 10“6 M.
(c) Výsledky:
Byly naměřeny následující hodnoty:
_________Příklad Č._______________APD-začátek (ms)__________APD95-30 min (ms)
160±8 122±16
Claims (13)
1. Substituované benzensulfonylmočoviny a benzensulfonylthiomočoviny obecného vzorce I ve kterém
R(l) znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R(2) představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R(3) znamená atom vodíku, symboly R(4), R(5) a R(6) nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, arylovou skupinu, kterou je fenylová, thienylová, furylová, pyrrolylová, thiazolylová, naftylová či pyridylová skupina, přičemž kterákoli z těchto skupin může být popřípadě substituována jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku a atomy chloru, bromu a fluoru, nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
E znamená atom kyslíku nebo síry,
X představuje atom kyslíku, a
Y znamená skupinu [CH2]m, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. Substituované benzensulfonylmočoviny a benzensulfonylthiomočoviny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
Y znamená skupinu [CH2] i_3, a zbývající obecné symboly mají významy definované v nároku 1, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
3. Substituované benzensulfonylmočoviny a benzensulfonylthiomočoviny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde
R(2) představuje methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu,
E znamená atom síry,
Y představuje skupinu [CH2]i_3, a
-16CZ 291219 B6 zbývající obecné symboly mají významy definované v nároku 1, ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
4. Substituované benzensulfonylmočoviny a benzensulfonylthiomočoviny podle libovolného z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, kde
R(2) představuje methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu,
E znamená atom síry,
Y představuje skupinu CH2, a zbývající obecné symboly mají významy definované v nároku 1, ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
5. Substituované benzensulfonylmočoviny a benzensulfonylthiomočoviny podle libovolného z nároků 1 až 4 obecného vzorce I, kde
R(2) představuje methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu, symboly R(4) a R(5) nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R(6) znamená arylovou skupinu, kterou je fenylová, thienylová, furylová, pyrrolylová, thiazolylová, naftylová či pyridylová skupina, přičemž kterákoli z těchto skupin může být popřípadě substituována jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku a atomy chloru, bromu a fluoru,
E znamená atom síry,
Y představuje skupinu CH2, a zbývající obecné symboly mají významy definované v nároku 1, ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
6. Způsob výroby substituované benzensulfonylmočoviny nebo benzensulfonylthiomočoviny podle libovolného z nároků 1 až 5 obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se
a) sulfonamid obecného vzorce II nebo jeho sůl obecného vzorce III
-17CZ 291219 B6 (III), kde M znamená kation alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy a zbývající obecné symboly mají významy definované u obecného vzorce I v libovolném z nároků 1 až 5, nechá reagovat s R(l)-substituovaným izokyanatanem obecného vzorce IV
R(1)-N=C=O (IV ), kde R(l) má význam definovaný u obecného vzorce I v nároku 1, na substituovanou benzensulfonx lmočovinu obecného vzorce la (la), kde jednotlivé obecné symboly mají významy definované u obecného vzorce I v libovolném z nároků 1 až 5, nebo že se (b) substituovaná benzensulfonylmočovina obecného vzorce la připraví z aromatického benzensulfonylamidu obecného vzorce II nebo jeho soli obecného vzorce III pomocí R(l)-substituovaného trichloracetamidu obecného vzorce V
CljC-(CO)-NHR(l) (V), kde R( 1) má význam definovaný u obecného vzorce I v nároku 1, v přítomnosti báze při teplotách od 25 °C do 150 °C, nebo že se (c) substituovaná benzensulfonylthiomočovina obecného vzorce lb (lb),
-18CZ 291219 B6 kde jednotlivé obecné symboly mají významy definované u obecného vzorce I v libovolném z nároků 1 až 5, připraví z benzensulfonylamidu obecného vzorce II nebo jeho soli obecného vzorce III 5 a R( 1 )-substituovaného thioizokyanatanu obecného vzorce VI
R(1)-N=C=S (VI), nebo že se o
(d) substituovaná benzensulfonylmočovina obecného vzorce la připraví transformační reakcí substituované benzensulfonylthiomočoviny obecného vzorce lb, nebo že se (e) substituovaná benzensulfonylmočovina obecného vzorce la vyrobí reakcí aminu obecného vzorce R(1)-NH2, kde R(l) má význam definovaný u obecného vzorce I v nároku 1, sbenzensulfonylizokyanatanem obecného vzorce VII
20 kde jednotlivé obecné symboly mají významy definované u obecného vzorce I v libovolném z nároků 1 až 5, nebo že se
25 (f) substituovaná benzensulfonylthiomočovina obecného vzorce lb vyrobí reakcí aminu obecného vzorce R(1)-NH2, kde R(l) má význam definovaný u obecného vzorce I v nároku 1, s benzensulfonylizothiokyanatanem obecného vzorce VIII (VIII), kde jednotlivé obecné symboly mají významy definované u obecného vzorce I v libovolném 30 z nároků 1 až 5.
7. Použití substituované benzensulfonylmočoviny nebo benzensulfonylthiomočoviny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle libovolného z nároků 1 až 5 k výrobě léčiva pro léčbu poruch srdečního rytmu.
8. Použití substituované benzensulfonylmočoviny nebo benzensulfonylthiomočoviny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle libovolného z nároků 1 až 5 k výrobě léčiva pro zabránění náhlé zástavy srdce.
-19CZ 291219 B6
9. Použití substituované benzensulfonylmočoviny nebo benzensulfonylthiomočoviny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle libovolného z nároků 1 až 5 k výrobě léčiva pro léčbu ischemických stavů srdce.
10. Použití substituované benzensulfonylmočoviny nebo benzensulfonylthiomočoviny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle libovolného z nároků 1 až 5 k výrobě kompozice pro inhibici kaliových kanálů senzitivních na adenosintrifosfát.
11. Použití substituované benzensulfonylmočoviny nebo benzensulfonylthiomočoviny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle libovolného z nároků 1 až 5 k vý robě léčiva pro léčbu oslabené srdeční výkonnosti.
12. Použití substituované benzensulfonylmočoviny nebo benzensulfonylthiomočoviny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle libovolného z nároků 1 až 5 k výrobě léčiva pro zlepšení činnosti srdce po transplantaci srdce.
13. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství substituované benzensulfonylmočoviny nebo benzensulfonylthiomočoviny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle libovolného z nároků 1 až 5.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19505910A DE19505910A1 (de) | 1995-02-21 | 1995-02-21 | Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate und sie enthaltende Medikamente |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ48696A3 CZ48696A3 (en) | 1996-09-11 |
| CZ291219B6 true CZ291219B6 (cs) | 2003-01-15 |
Family
ID=7754593
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1996486A CZ291219B6 (cs) | 1995-02-21 | 1996-02-19 | Substituované benzensulfonylmočoviny a benzensulfonylthiomočoviny, způsob jejich výroby, jejich pouľití a léčiva, která je obsahují |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5633239A (cs) |
| EP (1) | EP0728741B1 (cs) |
| JP (1) | JP3905570B2 (cs) |
| KR (1) | KR100446566B1 (cs) |
| CN (1) | CN1060767C (cs) |
| AR (1) | AR001352A1 (cs) |
| AT (1) | ATE196467T1 (cs) |
| AU (1) | AU701278B2 (cs) |
| BR (1) | BR9600773A (cs) |
| CA (1) | CA2169695C (cs) |
| CZ (1) | CZ291219B6 (cs) |
| DE (2) | DE19505910A1 (cs) |
| DK (1) | DK0728741T3 (cs) |
| ES (1) | ES2151614T3 (cs) |
| FI (1) | FI120392B (cs) |
| GR (1) | GR3034646T3 (cs) |
| HR (1) | HRP960081B1 (cs) |
| HU (1) | HU227308B1 (cs) |
| IL (1) | IL117179A (cs) |
| MY (1) | MY113432A (cs) |
| NO (1) | NO305792B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ286013A (cs) |
| PL (1) | PL181628B1 (cs) |
| PT (1) | PT728741E (cs) |
| RU (1) | RU2159763C2 (cs) |
| SI (1) | SI9600053B (cs) |
| SK (1) | SK281876B6 (cs) |
| TR (1) | TR199600129A2 (cs) |
| TW (1) | TW357140B (cs) |
| ZA (1) | ZA961314B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19832009A1 (de) | 1998-07-16 | 2000-01-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | 2,5-Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharamazeutische Präparate |
| CZ301165B6 (cs) * | 1998-09-10 | 2009-11-25 | Sanofi - Aventis Deutschland GmbH | Použití benzensulfonyl(thio)mocovin pro lécení a profylaxi dysfunkcí autonomní nervové soustavy a použití benzensulfonyl(thio)mocovin v kombinaci s beta-receptorovými blokátory |
| US6436864B1 (en) | 1999-10-06 | 2002-08-20 | Sri International | Unsaturated nitrogenous compounds as electron donors for use with ziegler-natta catalysts |
| DE10129704A1 (de) * | 2001-06-22 | 2003-01-02 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von Benzolsulfonyl(thio)harnstoffen in der Behandlung des septischen Schocks |
| JP4521463B2 (ja) * | 2005-03-17 | 2010-08-11 | ファイザー株式会社 | 疼痛の治療に有用なｎ−（ｎ−スルホニルアミノメチル）シクロプロパンカルボキサミド誘導体 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL141381B (nl) * | 1963-09-25 | 1974-03-15 | Hoechst Ag | Werkwijze voor het bereiden van geneesmiddelen met bloedsuikerspiegel verlagende werkzaamheid. |
| DE1198354B (de) * | 1963-09-25 | 1965-08-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Benzol-sulfonylharnstoffen |
| BE754454A (fr) * | 1969-08-06 | 1971-02-05 | Bayer Ag | Nouveaux composes hypoglycemiques du type d'arylsulfonylurees et d'arylsulfonylsemicarbazides contenant des groupes carbonamide |
| EP0612724B1 (de) * | 1993-02-23 | 1996-12-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe- Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Pharmazeutika |
| DE4341655A1 (de) * | 1993-12-07 | 1995-06-08 | Hoechst Ag | Aminosubstituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Pharmazeutika |
-
1994
- 1994-02-20 ZA ZA961314A patent/ZA961314B/xx unknown
-
1995
- 1995-02-21 DE DE19505910A patent/DE19505910A1/de not_active Withdrawn
- 1995-12-29 HU HU9503931A patent/HU227308B1/hu not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-01-29 PL PL96312529A patent/PL181628B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-02-13 CN CN96102002A patent/CN1060767C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-15 AT AT96102255T patent/ATE196467T1/de active
- 1996-02-15 PT PT96102255T patent/PT728741E/pt unknown
- 1996-02-15 DK DK96102255T patent/DK0728741T3/da active
- 1996-02-15 ES ES96102255T patent/ES2151614T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-15 DE DE59605898T patent/DE59605898D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-15 EP EP96102255A patent/EP0728741B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-16 TR TR96/00129A patent/TR199600129A2/xx unknown
- 1996-02-16 CA CA002169695A patent/CA2169695C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-16 BR BR9600773A patent/BR9600773A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-02-16 US US08/601,109 patent/US5633239A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-17 MY MYPI96000635A patent/MY113432A/en unknown
- 1996-02-19 NZ NZ286013A patent/NZ286013A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-02-19 IL IL11717996A patent/IL117179A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-02-19 FI FI960740A patent/FI120392B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-02-19 SK SK222-96A patent/SK281876B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-02-19 CZ CZ1996486A patent/CZ291219B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-02-19 HR HR960081A patent/HRP960081B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-02-19 AU AU45600/96A patent/AU701278B2/en not_active Ceased
- 1996-02-19 AR AR33545296A patent/AR001352A1/es unknown
- 1996-02-20 NO NO960664A patent/NO305792B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-02-20 RU RU96103250/04A patent/RU2159763C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-02-20 SI SI9600053A patent/SI9600053B/sl not_active IP Right Cessation
- 1996-02-21 KR KR1019960004021A patent/KR100446566B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-21 JP JP03327496A patent/JP3905570B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-22 TW TW085104747A patent/TW357140B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-20 GR GR20000402333T patent/GR3034646T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU219639B (hu) | N-[(3-ureido- és -tioureido-szulfonil-fenil)-alkil]-benzamid-származékok, eljárás ezek előállítására, továbbá e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására | |
| JP3905568B2 (ja) | 置換ベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、それらの製造方法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| HU219228B (en) | (n'-alkyl-ureido- and thioureidosulphonyl)-phenylalkylbenzamide derivatives, process for their preparation, use thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR100446565B1 (ko) | 치환된벤젠설포닐티오우레아,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물 | |
| CZ291219B6 (cs) | Substituované benzensulfonylmočoviny a benzensulfonylthiomočoviny, způsob jejich výroby, jejich pouľití a léčiva, která je obsahují | |
| JP3905573B2 (ja) | 置換ベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、その調製方法およびこれらの化合物に基づく薬学的製剤の使用ならびにそれらを含有する医薬 | |
| JP4132115B2 (ja) | 置換されたクロマニルスルホニル（チオ）尿素、それらの製法、医薬製剤におけるそれらの使用およびそれらを含有する医薬製剤 | |
| HU217122B (hu) | Benzol-szulfonil-karbamid- és -tiokarbamid-pirrol,-izoindol- és -dihidropiridin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120219 |