CZ291219B6 - Substituované benzensulfonylmočoviny a benzensulfonylthiomočoviny, způsob jejich výroby, jejich pouľití a léčiva, která je obsahují - Google Patents

Substituované benzensulfonylmočoviny a benzensulfonylthiomočoviny, způsob jejich výroby, jejich pouľití a léčiva, která je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ291219B6
CZ291219B6 CZ1996486A CZ48696A CZ291219B6 CZ 291219 B6 CZ291219 B6 CZ 291219B6 CZ 1996486 A CZ1996486 A CZ 1996486A CZ 48696 A CZ48696 A CZ 48696A CZ 291219 B6 CZ291219 B6 CZ 291219B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
substituted
pharmaceutically acceptable
acid
sulfonylamino
Prior art date
Application number
CZ1996486A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ48696A3 (en
Inventor
Heinrich Dr. Englert
Uwe Dr. Gerlach
Dieter Dr. Mania
Heinz Dr. Gögelein
Joachim Dr. Kaiser
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of CZ48696A3 publication Critical patent/CZ48696A3/cs
Publication of CZ291219B6 publication Critical patent/CZ291219B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/58—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/40—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of thiourea or isothiourea groups further bound to other hetero atoms
    • C07C335/42—Sulfonylthioureas; Sulfonylisothioureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Abstract

Benzensulfonylmo oviny a benzensulfonylthiomo oviny obecn ho vzorce I, ve kter m R(l) je (C.sub.1.n.-C.sub.6.n.)-alkyl, R(2) je (C.sub.1.n.-C.sub.6.n.)-alkoxyskupina, R(3) je vod k, R(4), R(5) a R(6) nez visle na sob jsou v dy vod k, arylov skupina, kterou je fenylov , thienylov , furylov , pyrrolylov , thiazolylov , naftylov i pyridylov skupina, p°i em kter koli z t chto skupin m e b²t pop° pad substituov na jedn m a t°emi substituenty vybran²mi ze souboru zahrnuj c ho (C.sub.1.n.-C.sub.2.n.)-alkyly, (C.sub.1.n.-C.sub.2.n.)-alkoxyskupiny, chlor, brom a fluor, nebo (C.sub.1.n.-C.sub.6.n.)-alkyl, E je kysl k nebo s ra, X je kysl k, a Y je [CH.sub.2.n.].sub.1-4.n., a jejich farmaceuticky p°ijateln soli. Tyto slou eniny se vyzna uj vynikaj c mi · inky na kardiovaskul rn syst m. D le se popisuje zp sob v²roby t chto slou enin, jejich pou it k v²rob l iv a l iva, kter je obsahuj .\

Description

Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných benzensulfonylmočovin a benzensulfonylthiomočoviny, které vykazují vynikající účinky na kardiovaskulární systém, způsobu výroby těchto sloučenin, jejich použití k výrobě léčiv a léčiv, která je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Sulfonylmočoviny, podobné sloučeninám níže uvedeného obecného vzorce I, působící na snížení hladiny cukru v krvi, jsou známé z belgické přihlášky BE 754 454 a německé zveřejněné přihlášky č. 1 198 354. V německých patentových přihláškách P 43 41 655.1 a P 43 44 95/.3 jsou navrženy benzensulfonylmočoviny a benzensulfonylthiomočoviny, které však neobsahují žádné cyklické seskupení, které by odpovídalo kruhu obsahujícímu Y v níže uvedeném obecném vzorci I.
V citovaných přihláškách jsou popsány účinky sulfonylmočovin na snížení hladiny cukru v krvi. Za prototyp těchto sulfonylmočovin snižujících hladinu cukru v krvi je pokládá glibenklamid, který se používá terapeuticky k léčbě cukrovky a ve vědě slouží za vysoce uznávaný nástroj k výzkumu takzvaných kaliových kanálů senzitivních na adenosintrifosfát (ATP). Vedle své schopnosti snižovat hladinu cukru v krvi se glibenklamid vyznačuje ještě jinými účinky, které dosud nemohou být terapeuticky uplatněny, které jsou však přičítány blokádě právě těchto kaliových kanálů senzitivních na ATP. K tomu patří zejména antifibrilační účinek na srdce. Při léčbě fibrilace komor nebo jejích předstupňů by však byl současný pokles hladiny cukru nežádoucí nebo dokonce nebezpečný, protože může stav pacienta dále zhoršit.
Úkolem vynálezu tedy bylo nalézt sloučeniny vyznačující se stejně dobrým účinkem na srdce jako glibenklamid, které však cukr v krvi v dávkách nebo koncentracích účinných na srdce neovlivňují nebo ovlivňují zřetelně méně než glibenklamid.
Podstata vynálezu
V souladu s tím se vynález týká substituovaných benzensulfonylmočovin a benzensulfonylthiomočovin obecného vzorce I
R(3)
(I),
ve kterém
R(l) znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R(2) představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R(3) znamená atom vodíku,
-1 CZ 291219 B6 symboly R(4), R(5) a R(6) nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, arylovou skupinu, kterou je fenylová, thienylová. furylová, pyrrolylová, thiazolylová, naftylová či pyridylová skupina, přičemž kterákoli z těchto skupin může být popřípadě substituována jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku a atomy chloru, bromu a fluoru, nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
E znamená atom kyslíku nebo síry,
X představuje atom ky slíku, a
Y znamená skupinu [CH2] ]_», a jejich farmaceuticky přijatelných soli.
Výraz „alkylová skupina zahrnuje, pokud není uvedeno jinak, zbytky nasycených uhlovodíků s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
Arylovou skupinou ve vý znamu symbolů R(4), R(5) a R(6) je výhodně fenylová, naftylová nebo thienylová skupina.
Ve sloučeninách obecného vzorce I mohou být přítomna chirální centra, například v alkylových řetězcích R(4), R(5) a R(6). V takovém případě patří do rozsahu vynálezu jak jednotlivé antipody samy o sobě, tak také směs obou enantiomerů v různých poměrech, jakož i k tomu patřící mesosloučeniny nebo směsi mesosloučenin, enantiomerů nebo diastereomerů.
Jak bylo uvedeno výše, sloučeniny obecného vzorce I se vyznačují stejně dobrým účinkem na srdce jako glibenklamid, avšak v dávkách nebo koncentracích účinných na srdce neovlivňují nebo ovlivňují zřetelně méně než glibenklamid cukr v krvi. Jako pokusná zvířata pro prokázání těchto účinků se hodí například myši, krysy, morčata, králíci, psi, opice nebo prasata.
Sloučeniny obecného vzorce I slouží jako účinné látky v humánní a veterinární medicíně. Dále mohou být použity jako meziprodukty k výrobě dalších účinných látek léčiv.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
Y znamená skupinu [CH2]|_3, a zbývající obecné symboly mají významy definované výše, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
R(2) představuje methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu,
E znamená atom síry,
Y představuje skupinu [CH2]i_3, a zbývající obecné symboly mají významy definované výše, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
R(2) představuje methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu,
-2CZ 291219 B6
E znamená atom síty,
Y představuje skupinu CH2, a zbývající obecné symboly mají významy definované výše, ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
Mimořádně výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
R(2) představuje methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu, symboly R(4) a R(5) nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R(6) znamená arylovou skupinu, kterou je fenylová, thienylová, furylová, pyrrolylová, thiazolylová, naftylová či pyridylová skupina, přičemž kterákoli z těchto skupin může být popřípadě substituována jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku a atomy chloru, bromu a fluoru,
E znamená atom síty',
Y představuje skupinu CH2. a zbývající obecné symboly mají významy definované výše, ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou cenná léčiva pro léčbu poruch srdečního rytmu různého původu a k zamezení arytmicky podmíněné náhlé zástavy srdce a mohou být proto použity jako antiarytmika. Příklady arytmických poruch srdce jsou supraventrikulámí poruchy rytmu, jako tachykardie síní, flutter síní nebo paroxysmální supraventrikulámí poruchy rytmu, nebo ventrikulámí poruchy rytmu, jako ventrikulámí extrasystroly, zejména však ventrikulámí tachykardie ohrožující život nebo fibrilace komor, která je zvláště nebezpečná. Hodí se zejména pro takové případy, při kterých jsou arytmie důsledkem zúžení koronární cévy, jaké se vyskytuje například při angíně pectoris nebo během akutního srdečního infarktu. Jsou tedy zejména vhodné u postinfarktových pacientů k zamezení náhlé zástavy srdce. Dalšími chorobnými stavy, při kterých tyto poruchy rytmu nebo/a náhlá, arytmicky podmíněná zástava srdce hrají roli, je například srdeční nedostatečnost nebo srdeční hypertrofie jako následek chronicky zvýšeného krevního tlaku.
Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I schopny pozitivně ovlivnit sníženou kontraktilitu myokardu. Přitom se může jednat o snížení kontraktility myokardu podmíněné nemocí, například při srdeční insuficienci, ale také o akutní případy selhání srdce při působení šoku. Stejně může srdce při transplantaci srdce po provedené operaci rychleji a spolehlivěji znovu dosáhnout svou výkonnost. Totéž platí též pro operace na srdci, které vyžadují přechodné zastavení srdeční činnosti účinkem kardioplegických roztoků, přičemž se sloučeniny podle vynálezu mohou používat jak pro ochranu orgánů například působením fyziologických lázní nebo jejich uložením v těchto lázních, tak také při přenesení do organizmu příjemce.
-3CZ 291219 B6
Vynález se týká dále způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, který spočívá v tom, že se (a) sulfonamid obecného vzorce II
nebo jeho sůl obecného vzorce III
(III) nechá reagovat s R(l)-substituovaným izokyanatanem obecného vzorce IV
R(1)-N=C=O (IV) na substituovanou benzensulfonylmočovinu obecného vzorce la.
Jako kationty M solí obecného vzorce III přicházejí v úvahu ionty alkalických kovů a kovů alkalických zemin. Ekvivalentně jako R(l)-substituované izokyanatany obecného vzorce IV je možno použít R(l)-substituované estery karbamidové kyseliny, R(l)-substituované halogenidy karbamidové kyseliny nebo R(l)-substituované močoviny.
(b) Benzensulfonylmočovinu obecného vzorce laje možno připravit
(la) z aromatické benzensulfonamidu obecného vzorce II nebo jeho soli obecného vzorce III a R(l)-substituovaného trichloracetamidu obecného vzorce V
Cl3c-(CO)-NHR(1) (V) v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle podle Synthesis 1987, 734 až 735 při teplotách od 25 °C do 150 °C.
Jako báze jsou vhodné například hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo také alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako hydroxid sodný, hydroxid
-4CZ 291219 B6 draselný, hydroxid vápenatý, methylát sodný, ethanolát sodný, methylát draselný nebo ethanolát draselný. Jako inertní rozpouštědla se hodí ethery, jako tetrahydrofuran, dioxan, ethylenglykoldimethylether (diglyme). nitrily jako acetonitril, amidy jako dimethylformamid (DMF) nebo N-methylpyrrolidon (NMP), hexamethylentriamid kyseliny fosforečné, sulfoxidy jako DMSO, sulfony jako sulfolan, uhlovodíky jako benzen, toluen, xyleny. Dále se též hodí vzájemné směsi těchto rozpouštědel.
(c) Benzensulfonylthiomočovina obecného vzorce Ib
(Ib) se připraví z benzensulfonamidu obecného vzorce II nebo jeho soli obecného vzorce III a (R)-l substituovaného thioizoky anatanu obecného vzorce VI
R(1)-N=C=S (VI), (d) Substituovaná benzensulfonylmočovina obecného vzorce la se může připravit transformační reakcí benzensulfonylthiomočoviny obecného vzorce Ib. Náhrada atomu síry atomem kyslíku v příslušných substituovaných benzensulfonylthiomočovínách obecného vzorce Ib může být provedena například pomocí oxidů nebo solí těžkých kovů nebo použitím oxidačních činidel jako peroxidu vodíku, peroxidu sodíku nebo kyseliny dusičné. Thiomočovina může být též desulfurována působením fosgenu nebo chloridu fosforečného. Jako meziprodukty se získají amidiny kyseliny chlormravenčí, popřípadě karbodiimidy, které se převedou například zmýdelněním nebo adicí vody na odpovídající substituované benzensulfonylmočoviny obecného vzorce la. Izothiomočoviny se chovají při desulfuraci jako thiomočoviny a mohou v důsledku toho sloužit též jako výchozí látky pro tyto reakce.
(e) Benzensulfonylmočovinu obecného vzorce la je možno vyrobit reakcí aminu obecného vzorce R(1)-NH2 s benzensulfonylizokyanatanem obecného vzorce VII
Stejně se může nechat reagovat amin obecného vzorce R(1)-NH2 s esterem kyseliny benzensulfonylkarbamidové, s halogenidem kyseliny benzensulfonylkarbamidové nebo s benzensulfonylmočovinou obecného vzorce la, ve kterém R(l) je atom vodíku, na sloučeninu obecného vzorce la.
-5CZ 291219 B6 (f) Benzensulfonylthiomočovinu obecného vzorce lb je možno vyrobit reakcí aminu obecného vzorce R(1)-NH2 s benzensulfonylizothiokyanatanem obecného vzorce VIII
(VIII).
Sulfonylizothiokyanatany byly vyrobeny reakcí odpovídajících amidů sulfonových kyselin 5 s ekvimolámími množstvími hydroxidů alkalických kovů a sirouhlíku v organickém rozpouštědle jako např. DMF, DMSO, N-methylpyrrolidonu. Takto získaná disůl alkalického kovu sulfonyldithiokarbaminové kyseliny se nechá reagovat v inertním rozpouštědle s mírným nadbytkem fosgenu, popřípadě jeho náhražky, jako například trifosgenu, esterů kyseliny chlormravenčí (2 ekvivalenty) nebo thionylchloridu. Takto získaný roztok sulfonylizothiokyanatanu se může ío nechat přímo reagovat s odpovídajícími aminy nebo s amoniakem.
Sloučeniny obecného vzorce I jakož i jejich fyziologicky nezávadné soli jsou cenná léčiva, která jsou vhodná nejen jako antiarytmika, nýbrž též při profylaxi u poruch kardiovaskulárního systému, srdeční insuficienci, transplantaci srdce nebo cerebrálních cévních nemocí lidí 15 a ostatních savců (například opci, psů, myší, krys, králíků, morčat a koček).
Pod fyziologicky nezávadnými solemi sloučenin obecného vzorce I se rozumí v souladu s Remmington's Pharmaceutical Science, 17. vydání, 1985, str. 14 až 18, sloučeniny obecného vzorce X
které je možno připravit z netoxických organických a anorganických bází a sloučenin obecného vzorce I.
Výhodné jsou přitom soli, ve kterých M(l) v obecném vzorci X představuje ionty sodíku, 25 draslíku, rubidia, vápníku, hořčíku, jakož i adiční produkty kyselin a bazických aminokyselin, jako například lysinu nebo argininu.
Výchozí sloučeniny pro uvedené postupy syntézy benzensulfonylmočoviny obecného vzorce I se vyrábějí známými metodami jak jsou tyto popsány v literatuře (například ve standardních dílech 30 jako Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart;
Organic Reactions, John Wiley and Sons, lne., New York, jakož i ve shora uvedených patentových přihláškách), a sice za reakčních podmínek, které jsou pro uvedené reakce známé a vhodné. Přitom je také možno použít o sobě známé, zde však blíže nezmíněné varianty. Výchozí látky mohou být popřípadě vytvořeny také in šitu tak, že se z reakční směsi neizolují, 35 nýbrž se nechají ihned dále reagovat.
-6CZ 291219 B6
Schéma 1
Tak je možno vhodně substituované karboxylové kyseliny obecného vzorce XI podle schématu 1 podrobit halogensulfonaci a následující aminolýzou získaný sulfonamid obecného vzorce XII nechat reagovat s odpovídajícími aminy obecného vzorce R(3)R(4)NH po aktivaci karboxylové skupiny na amid karboxylové kyseliny obecného vzorce II.
Jako aktivační metoda je vhodná příprava chloridu nebo smíšených anhydridů karboxylových kyselin s halogenidy kyseliny mravenčí. Dále mohou být použity reagencie známé pro vytvoření amidových vazeb, jako například karbonylbisimidazol, dicyklohexylkarbodiimid a anhydrid kyseliny propanfosforečné.
Sulfonamidy obecného vzorce XII, získané ve schématu 1 jako meziprodukty, se mohou nechat reagovat a odpovídajícími izokyanatany obecného vzorce R(1)-N=C=E na karboxylové kyseliny benzensulfonylmočoviny obecného vzorce IX podle schématu 2.
Schéma 2
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jedno nebo několik chirálních center. Mohou se tedy získat jako racemáty nebo, pokud se použijí opticky aktivní výchozí látky, také v opticky aktivní formě. Mají-li tyto sloučeniny dvě nebo více chirálních center, pak mohou při syntéze vzniknout ve formě směsí racemátů, z nichž je možno jednotlivé izomery izolovat v čisté formě například překrystalováním z inertních rozpouštědel. Získané racemáty se mohou popřípadě rozdělit na své enantiomery o sobě známými metodami mechanicky nebo chemicky. Tak je například možno z racemátů reakcí s opticky aktivním dělicím prostředkem vytvořit diastereomery. Jako dělicí prostředky pro bazické sloučeniny jsou vhodné například opticky aktivní kyseliny, jako R-, popřípadě R,R- a S, popřípadě S,S-formy kyseliny vinné, kyseliny dibenzoylvinné, kyseliny diacetylvinné, kyselin kafrosulfonových, kyselin mandlových, kyseliny jablečné nebo kyseliny mléčné. Karbinoly mohou dále být amidovány pomocí chirálních acylačních reagencií, například pomocí R- nebo S-alfa-methylbenzylizokyanatanu, a pak rozděleny. Různé formy diastereomerů mohou být o sobě známým způsobem, například frakční krystalizací, rozděleny a enantiomery obecného vzorce I mohou být známým způsobem z diastereomerů uvolněny. Dělení enantiomerů se daří dále chromatografií na opticky aktivních nosičích.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a jejich fyziologicky nezávadné soli mohou být použity k výrobě farmaceutických prostředků. Přitom mohou být společně nejméně s jedním pevným nebo kapalným nosičem nebo pomocnou látkou, samotné nebo v kombinaci s jinými léčivy účinnými na srdce a oběh krevní, jako například s antagonisty kalcia, donátory NO nebo inhibitory ACE, zpracovány do vhodné dávkovači formy. Tyto prostředky mohou být použity v humánní nebo veterinární medicíně. Jako nosiče přicházejí v úvahu organické nebo anorganické látky, které se hodí pro enterální (například orální), parenterální, jako například intravenózní aplikaci, nebo topické použití a které snovými sloučeninami nereagují, například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholv, polyethylenglykoly, glyceroltriacetát, želatina, uhlohydráty jako laktóza nebo škrob, stearát hořečnatý. talek, lanolin, vazelína. Pro orální aplikaci slouží zejména tablety, dražé, tobolky, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální aplikaci roztoky, s výhodou olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy, pasty, lotiony, želé, spreje, pěny, aerosoly, roztoky (například v alkoholech, jako je ethanol nebo izopropanol, v acetonitrilu, 1,2-propandiolu nebo v jejich směsích vzájemně nebo s vodou) nebo pudry. Nové sloučeniny mohou také být lyofilizovány a získané lyofílizáty použity například k výrobě injekčních preparátů.
Zejména pro topické použití přicházejí v úvahu také liposomální přípravky, které obsahují stabilizační prostředky nebo/a smáčedla, emulgátory, soli nebo/a pomocné látky jako kluzné prostředky, konzervační prostředky, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva a chuťové přísady nebo/a aromatické látky. Mohou popřípadě obsahovat také jednu nebo více dalších účinných látek, například jeden nebo více v itaminů.
Dávkování, které je nutné pro léčbu poruch srdečního rytmu sloučeninami obecného vzorce I, závisí od toho, zda se jedná o léčbu akutní nebo profylaktickou. Jedná-li se o profylaxi, vystačí se normálně s rozsahem dávek od nejméně 0,1 mg, s výhodou od nejméně 1 mg, do nejvýše 100 mg, s výhodou až nejvýše do 10 mg na kg a den. Výhodný je rozsah dávkování od 1 do 10 mg na kg a den, počítáno na dospělého o průměrné hmotnosti 75 kg. Dávka může být přitom podána jako orální nebo parenterální jednotlivá dávka nebo může být rozdělena až na čtyři jednotlivé dávky. Pokud jsou léčeny akutní případy poruch srdečního rytmu, například na jednotce intenzivní péče, může být výhodná parenterální aplikace. Výhodný rozsah dávkování v kritických situacích může pak činit 10 až 100 mg a může se podávat například ve formě intravenózní trvalá infuze.
Podle vynálezu je možno získat kromě sloučenin popsaných v příkladech provedení také sloučeniny obecného vzorce I, sestavené v následující tabulce:
(1) N-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (2) N-ethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(niethylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (3) N-l-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové,
-8CZ 291219 B6 (4) N-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(niethylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (5) N-l-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (6) N-2-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (7) N-l-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(niethylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (8) N-2-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(rnethylarninokarbonyl}-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (9) N-3-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (10) N-l-butyl-2-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methyIaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (11) N-l-butyl-3-methylamid kyseliny 3-sulfonyiamino-N-(rnethylarninokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (12) N-l-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4-niethoxyfenylcyklopropankarboxylové, (13) N-2-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (14) N-3-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (15) , N-l-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(rnethylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (16) N-2-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(rnethylaminokarbonyl)-4-rnethoxyfenylcyklopropankarboxylové, (17) N-3-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(niethylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (18) N-l-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(niethylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (19) N-2-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (20) N-l-adamantylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4-nriethoxyfenylcyklopropankarboxylové, (21) N-2-adamantylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové,
-9CZ 291219 B6 (22) N-di-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl}-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (23) N-methyl-N'-ethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (24) N-methyl-N'-l-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (25) N-methyl-N'-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (26) N-methyl-N'-l-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (27) N-methyl-N'-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (28) N-di-ethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (29) N-ethyl-N'-l-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (30) N-ethyl-N'-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (31) pyrrolidinylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4-niethoxyfenylcyklopropankarboxylové, (32) piperidylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (33) morfolinoamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (34) (N-methyl-piperazinyl)amid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (35) 4—thiomorfolinylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (36) N-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (37) N-ethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (38) N-l-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (39) N-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl}-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové,
-10CZ 291219 B6 (40) N-l-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylarninothiokarbonyl}--4-rnethoxyfenylcyklopropankarboxylové, (41) N-2-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (42) N-l-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (43) N-2-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (44) N-3-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (45) N-l-butyl-2-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (46) N-l-butyl-3-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaininothiokarbonyl)-4methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (47) N-l-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (48) N-2-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (49) N-3-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (50) N-l-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (51) N-2-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (52) N-3-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaniinothiokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (53) N-l-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (54) N-2-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (55) N-l-adamantylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl}-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (56) N-2-adamantylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (57) N-di-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methoxy- fenylcyklopropankarboxylové,
-11 CZ 291219 B6 (58) N-methyl-N'-ethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (59) N-methyl-N'-l-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (60) N-methyl-N'-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (61) N-methyl-N'-l-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (62) N-methyl-N'-2-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (63) N-di-ethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (64) N-ethyl-N'-l-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (65) N-ethyl-N'-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (66) pyrrolidinylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylarninothiokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (67) piperidylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (68) morfolinoamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové, (69) (N-methylpirazinyl)amid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylarninothiokarbonyl)-4methylfenylcyklopropankarboxylové, (70) 4-thiomorfolinylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(niethylaminothiokarbonyl)-4-methylfenylcyklopropankarboxylové, (71) N-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methylfenylcyklopropankarboxylové, (72) N-ethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methylfenylcyklopropankarboxylové, (73) N-l-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methylfenylcyklopropankarboxylové, (74) N-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl}-4-methylfenylcyklopropankarboxylové, (75) N-l-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methylfenylcyklopropankarboxylové,
-12CZ 291219 B6 (76) N-2-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methylfenylcyklopropankarboxylové, (77) N-l-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methylfenylcyklopropankarboxylové, (78) N-2-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methylfenylcyklopropankarboxylové, (79) N-3-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methylfenylcyklopropankarboxylové, (80) N-l-butyl-2-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4methylfenylcyklopropankarboxylové, (81) N-l-butyl-3-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4methylfenylcyklopropankarboxylové, (82) N-l-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methylfenylcyklopropankarboxylové, (83) N-2-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methylfenylcyklopropankarboxylové, (84) N-3-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methylfenylcyklopropankarboxylové, (85) N-l-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methylfenylcyklopropankarboxylové, (86) N-2-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methylfenylcyklopropankarboxylové, (87) N-3-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methylfenylcyklopropankarboxylové, (88) N-l-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methylfenylcyklopropankarboxylové, (89) N-2-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methylfenylcyklopropankarboxylové, (90) N-l-adamantylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-niethylfenylcyklopropankarboxylové, (91) N-2-adamantylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methylfenylcyklopropankarboxylové.
Výroba výchozích materiálů
Výroba kyselin 2-(3-sulfonylamino-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylových
Estery 4-substituovaných fenylkarboxylových kyselin se přidají po částech za současného míchání k přebytku kyseliny chlorsulfonové. Míchá se 30 minut při teplotě místnosti, načež se směs nalije na led a vytvořený chlorid kyseliny sulfonové se odsaje. Tento chlorid se rozpustí
-13CZ 291219 B6 v roztoku amoniaku, roztok se míchá 30 minut při teplotě místnosti a zneutralizuje se pomocí 2 N kyseliny solné. Získaný produkt se odsaje. Vytvořené estery se míchají přes noc při teplotě místnosti s přebytkem hydroxidu lithného ve směsi tetrahydrofuranu s vodou. Okyselením 2 N kyselinou solnou a extrakcí ethylacetátem se získají žádané kyseliny.
Touto metodou se získá:
ethylester kyseliny 2-(3-sulfonylamino-4-methoxyfenyl)cyklopropankarboxylové, teplota tání 154 °C,
kyselina 2-(3-sulfonylamino-4-methoxyfenyl)cyklopropankarboxylová, teplota tání 160 °C.
CHj
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-l-fenyl-1-butylamid 2-(3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methoxyfenylcyklopropankarboxylové kyseliny
-14CZ 291219 B6
250 mg N-l-fenyl-l-butylamidu kyseliny 2-(3-sulfonylamino-4-methoxyfenyl)cyklopropankarboxylové se rozpustí ve 3 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, přidá se 37 mg hydroxidu sodného a míchá se 30 minut při 40 °C, načež se přidá 54 mg methylizothiokyanatanu a míchá se další 2 hodiny při 70 °C. Po ochlazení a neutralizaci 2M kyselinou chlorovodíkovou se produkt odsaje a vysuší.
Teplota tání 110 °C.
Farmakologické údaje
Terapeutické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I je možno stanovit pomocí následujících modelů:
(1) Trvání akčních potenciálů na papilámím svalu morčete:
(a) Úvod
Stavy nedostatku adenosintrifosfátu, které jsou pozorovány během ischemie v buňce srdečního svalu, vedou ke zkrácení trvání akčního potenciálu. Platí za jednu z příčin takzvaných reentry-arytmií, které mohou způsobit náhlou zástavu srdce. Má se za to, že je to způsobeno otevřením kaliových kanálů senzitivních na adenosintrifosfát (ATP) v důsledku poklesu ATP.
(b) Metoda
K. měření akčního potenciálu se používá standardní mikroelektrodová technika. Za tímto účelem se morčata obojího pohlaví zahubí úderem na hlavu, srdce se vyjmou, papilámí svaly excidují a pověsí se v orgánové lázni. Orgánová lázeň se propláchne Ringerovým roztokem (0,9 % chloridu sodného, 0,048 % chloridu draselného, 0,024 % chloridu vápenatého, 0,02 % hydrogenuhličitanu sodného a 0,1 % glukózy) a působí se na ni při 36 °C směsí plynů sestávající z 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Sval se stimuluje přes elektrodu s obdélníkovými impulzy o 1 V, trvání 1 ms a frekvenci 2 Hz. Akční potenciál se odvádí a zaznamenává pomocí vnitrobuněčně zavedené skleněné mikroelektrody, která je naplněna 3 mmol roztoku chloridu draselného. Testované látky byly přidány do Ringerova roztoku v koncentraci 2,2 . 10~5 mol na litr. Akční potenciál se zesílí Hugo Sachsovým zesilovačem a znázorní na osciloskopu. Trvání akčního potenciálu se stanoví při 95% repolarizačním stupni (APD95).
Zkrácení akčních potenciálů se vyvolá buď přídavkem 1 μΜ silného roztoku prostředku otevírajícího kaliové kanály Hoe 234 (J. Kaiser, H. Gogelein, Naunyn-Schmiebergs Arch. Pharm. 1991, 343, R 59) nebo přídavkem 2-desoxyglukózy. Působení těchto látek na zkrácení akčních potenciálů bylo zamezeno nebo zmenšeno současným přidáním testovaných látek. Testované látky byly k roztoku lázně přidány ve formě kmenových roztoků v propandiolu. Uvedené hodnoty se vztahují na měření 30 minut po přidání. Při těchto měřeních byl jako standard použit glibenklamid. Testovací koncentrace činí ve všech případech 2 χ 10“6 M.
(c) Výsledky:
Byly naměřeny následující hodnoty:
_________Příklad Č._______________APD-začátek (ms)__________APD95-30 min (ms)
160±8 122±16

Claims (13)

1. Substituované benzensulfonylmočoviny a benzensulfonylthiomočoviny obecného vzorce I ve kterém
R(l) znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R(2) představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R(3) znamená atom vodíku, symboly R(4), R(5) a R(6) nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, arylovou skupinu, kterou je fenylová, thienylová, furylová, pyrrolylová, thiazolylová, naftylová či pyridylová skupina, přičemž kterákoli z těchto skupin může být popřípadě substituována jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku a atomy chloru, bromu a fluoru, nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
E znamená atom kyslíku nebo síry,
X představuje atom kyslíku, a
Y znamená skupinu [CH2]m, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. Substituované benzensulfonylmočoviny a benzensulfonylthiomočoviny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
Y znamená skupinu [CH2] i_3, a zbývající obecné symboly mají významy definované v nároku 1, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
3. Substituované benzensulfonylmočoviny a benzensulfonylthiomočoviny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde
R(2) představuje methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu,
E znamená atom síry,
Y představuje skupinu [CH2]i_3, a
-16CZ 291219 B6 zbývající obecné symboly mají významy definované v nároku 1, ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
4. Substituované benzensulfonylmočoviny a benzensulfonylthiomočoviny podle libovolného z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, kde
R(2) představuje methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu,
E znamená atom síry,
Y představuje skupinu CH2, a zbývající obecné symboly mají významy definované v nároku 1, ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
5. Substituované benzensulfonylmočoviny a benzensulfonylthiomočoviny podle libovolného z nároků 1 až 4 obecného vzorce I, kde
R(2) představuje methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu, symboly R(4) a R(5) nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R(6) znamená arylovou skupinu, kterou je fenylová, thienylová, furylová, pyrrolylová, thiazolylová, naftylová či pyridylová skupina, přičemž kterákoli z těchto skupin může být popřípadě substituována jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku a atomy chloru, bromu a fluoru,
E znamená atom síry,
Y představuje skupinu CH2, a zbývající obecné symboly mají významy definované v nároku 1, ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
6. Způsob výroby substituované benzensulfonylmočoviny nebo benzensulfonylthiomočoviny podle libovolného z nároků 1 až 5 obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se
a) sulfonamid obecného vzorce II nebo jeho sůl obecného vzorce III
-17CZ 291219 B6 (III), kde M znamená kation alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy a zbývající obecné symboly mají významy definované u obecného vzorce I v libovolném z nároků 1 až 5, nechá reagovat s R(l)-substituovaným izokyanatanem obecného vzorce IV
R(1)-N=C=O (IV ), kde R(l) má význam definovaný u obecného vzorce I v nároku 1, na substituovanou benzensulfonx lmočovinu obecného vzorce la (la), kde jednotlivé obecné symboly mají významy definované u obecného vzorce I v libovolném z nároků 1 až 5, nebo že se (b) substituovaná benzensulfonylmočovina obecného vzorce la připraví z aromatického benzensulfonylamidu obecného vzorce II nebo jeho soli obecného vzorce III pomocí R(l)-substituovaného trichloracetamidu obecného vzorce V
CljC-(CO)-NHR(l) (V), kde R( 1) má význam definovaný u obecného vzorce I v nároku 1, v přítomnosti báze při teplotách od 25 °C do 150 °C, nebo že se (c) substituovaná benzensulfonylthiomočovina obecného vzorce lb (lb),
-18CZ 291219 B6 kde jednotlivé obecné symboly mají významy definované u obecného vzorce I v libovolném z nároků 1 až 5, připraví z benzensulfonylamidu obecného vzorce II nebo jeho soli obecného vzorce III 5 a R( 1 )-substituovaného thioizokyanatanu obecného vzorce VI
R(1)-N=C=S (VI), nebo že se o
(d) substituovaná benzensulfonylmočovina obecného vzorce la připraví transformační reakcí substituované benzensulfonylthiomočoviny obecného vzorce lb, nebo že se (e) substituovaná benzensulfonylmočovina obecného vzorce la vyrobí reakcí aminu obecného vzorce R(1)-NH2, kde R(l) má význam definovaný u obecného vzorce I v nároku 1, sbenzensulfonylizokyanatanem obecného vzorce VII
20 kde jednotlivé obecné symboly mají významy definované u obecného vzorce I v libovolném z nároků 1 až 5, nebo že se
25 (f) substituovaná benzensulfonylthiomočovina obecného vzorce lb vyrobí reakcí aminu obecného vzorce R(1)-NH2, kde R(l) má význam definovaný u obecného vzorce I v nároku 1, s benzensulfonylizothiokyanatanem obecného vzorce VIII (VIII), kde jednotlivé obecné symboly mají významy definované u obecného vzorce I v libovolném 30 z nároků 1 až 5.
7. Použití substituované benzensulfonylmočoviny nebo benzensulfonylthiomočoviny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle libovolného z nároků 1 až 5 k výrobě léčiva pro léčbu poruch srdečního rytmu.
8. Použití substituované benzensulfonylmočoviny nebo benzensulfonylthiomočoviny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle libovolného z nároků 1 až 5 k výrobě léčiva pro zabránění náhlé zástavy srdce.
-19CZ 291219 B6
9. Použití substituované benzensulfonylmočoviny nebo benzensulfonylthiomočoviny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle libovolného z nároků 1 až 5 k výrobě léčiva pro léčbu ischemických stavů srdce.
10. Použití substituované benzensulfonylmočoviny nebo benzensulfonylthiomočoviny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle libovolného z nároků 1 až 5 k výrobě kompozice pro inhibici kaliových kanálů senzitivních na adenosintrifosfát.
11. Použití substituované benzensulfonylmočoviny nebo benzensulfonylthiomočoviny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle libovolného z nároků 1 až 5 k vý robě léčiva pro léčbu oslabené srdeční výkonnosti.
12. Použití substituované benzensulfonylmočoviny nebo benzensulfonylthiomočoviny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle libovolného z nároků 1 až 5 k výrobě léčiva pro zlepšení činnosti srdce po transplantaci srdce.
13. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství substituované benzensulfonylmočoviny nebo benzensulfonylthiomočoviny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle libovolného z nároků 1 až 5.
CZ1996486A 1995-02-21 1996-02-19 Substituované benzensulfonylmočoviny a benzensulfonylthiomočoviny, způsob jejich výroby, jejich pouľití a léčiva, která je obsahují CZ291219B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19505910A DE19505910A1 (de) 1995-02-21 1995-02-21 Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate und sie enthaltende Medikamente

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ48696A3 CZ48696A3 (en) 1996-09-11
CZ291219B6 true CZ291219B6 (cs) 2003-01-15

Family

ID=7754593

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1996486A CZ291219B6 (cs) 1995-02-21 1996-02-19 Substituované benzensulfonylmočoviny a benzensulfonylthiomočoviny, způsob jejich výroby, jejich pouľití a léčiva, která je obsahují

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5633239A (cs)
EP (1) EP0728741B1 (cs)
JP (1) JP3905570B2 (cs)
KR (1) KR100446566B1 (cs)
CN (1) CN1060767C (cs)
AR (1) AR001352A1 (cs)
AT (1) ATE196467T1 (cs)
AU (1) AU701278B2 (cs)
BR (1) BR9600773A (cs)
CA (1) CA2169695C (cs)
CZ (1) CZ291219B6 (cs)
DE (2) DE19505910A1 (cs)
DK (1) DK0728741T3 (cs)
ES (1) ES2151614T3 (cs)
FI (1) FI120392B (cs)
GR (1) GR3034646T3 (cs)
HR (1) HRP960081B1 (cs)
HU (1) HU227308B1 (cs)
IL (1) IL117179A (cs)
MY (1) MY113432A (cs)
NO (1) NO305792B1 (cs)
NZ (1) NZ286013A (cs)
PL (1) PL181628B1 (cs)
PT (1) PT728741E (cs)
RU (1) RU2159763C2 (cs)
SI (1) SI9600053B (cs)
SK (1) SK281876B6 (cs)
TR (1) TR199600129A2 (cs)
TW (1) TW357140B (cs)
ZA (1) ZA961314B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19832009A1 (de) 1998-07-16 2000-01-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh 2,5-Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharamazeutische Präparate
US6436864B1 (en) 1999-10-06 2002-08-20 Sri International Unsaturated nitrogenous compounds as electron donors for use with ziegler-natta catalysts
DE10129704A1 (de) * 2001-06-22 2003-01-02 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Benzolsulfonyl(thio)harnstoffen in der Behandlung des septischen Schocks
KR100927915B1 (ko) * 2005-03-17 2009-11-19 화이자 인코포레이티드 통증 치료에 유용한 ｎ-(ｎ-설폰일아미노메틸)사이클로프로판카복사마이드 유도체

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL141381B (nl) * 1963-09-25 1974-03-15 Hoechst Ag Werkwijze voor het bereiden van geneesmiddelen met bloedsuikerspiegel verlagende werkzaamheid.
DE1198354B (de) * 1963-09-25 1965-08-12 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Benzol-sulfonylharnstoffen
BE754454A (fr) * 1969-08-06 1971-02-05 Bayer Ag Nouveaux composes hypoglycemiques du type d'arylsulfonylurees et d'arylsulfonylsemicarbazides contenant des groupes carbonamide
ES2098069T3 (es) * 1993-02-23 1997-04-16 Hoechst Ag Bencenosulfonil-ureas y -tioureas sustituidas, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como agentes farmaceuticos.
DE4341655A1 (de) * 1993-12-07 1995-06-08 Hoechst Ag Aminosubstituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Pharmazeutika

Also Published As

Publication number Publication date
AU701278B2 (en) 1999-01-21
DE19505910A1 (de) 1996-08-22
IL117179A0 (en) 1996-06-18
FI960740A0 (fi) 1996-02-19
SI9600053A (en) 1996-12-31
DE59605898D1 (de) 2000-10-26
NO305792B1 (no) 1999-07-26
NZ286013A (en) 1996-10-28
CZ48696A3 (en) 1996-09-11
PL312529A1 (en) 1996-09-02
HUT73974A (en) 1996-10-28
HRP960081A2 (en) 1997-10-31
US5633239A (en) 1997-05-27
HU9503931D0 (en) 1996-03-28
FI960740A (fi) 1996-08-22
KR960031429A (ko) 1996-09-17
CA2169695A1 (en) 1996-08-22
EP0728741A1 (de) 1996-08-28
NO960664D0 (no) 1996-02-20
SK281876B6 (sk) 2001-08-06
CA2169695C (en) 2008-05-20
GR3034646T3 (en) 2001-01-31
TR199600129A2 (tr) 1996-10-21
JPH08245555A (ja) 1996-09-24
FI120392B (fi) 2009-10-15
NO960664L (no) 1996-08-22
ATE196467T1 (de) 2000-10-15
CN1134932A (zh) 1996-11-06
AR001352A1 (es) 1997-10-22
MY113432A (en) 2002-02-28
TW357140B (en) 1999-05-01
SI9600053B (en) 2001-12-31
DK0728741T3 (da) 2000-12-18
AU4560096A (en) 1996-08-29
KR100446566B1 (ko) 2004-12-03
HU227308B1 (en) 2011-03-28
JP3905570B2 (ja) 2007-04-18
HRP960081B1 (en) 2001-08-31
ES2151614T3 (es) 2001-01-01
RU2159763C2 (ru) 2000-11-27
SK22296A3 (en) 1996-10-02
ZA961314B (en) 1996-08-27
EP0728741B1 (de) 2000-09-20
BR9600773A (pt) 1997-12-23
CN1060767C (zh) 2001-01-17
IL117179A (en) 2000-02-17
PT728741E (pt) 2001-03-30
PL181628B1 (pl) 2001-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3905568B2 (ja) 置換ベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、それらの製造方法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
HU219228B (en) (n'-alkyl-ureido- and thioureidosulphonyl)-phenylalkylbenzamide derivatives, process for their preparation, use thereof and pharmaceutical compositions containing them
KR100446565B1 (ko) 치환된벤젠설포닐티오우레아,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물
JP3905573B2 (ja) 置換ベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、その調製方法およびこれらの化合物に基づく薬学的製剤の使用ならびにそれらを含有する医薬
CZ291219B6 (cs) Substituované benzensulfonylmočoviny a benzensulfonylthiomočoviny, způsob jejich výroby, jejich pouľití a léčiva, která je obsahují
JP4132115B2 (ja) 置換されたクロマニルスルホニル（チオ）尿素、それらの製法、医薬製剤におけるそれらの使用およびそれらを含有する医薬製剤
HU217122B (hu) Benzol-szulfonil-karbamid- és -tiokarbamid-pirrol,-izoindol- és -dihidropiridin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120219