JP3905570B2 - 置換ベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、それらの製法、医薬製剤製造のためのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、下記式Ｉ：
【化１０】
〔式中、
Ｒ(１)は水素、炭素原子１、２、３、４、５、６または７個を有するアルキルまたは炭素原子３、４、５、６または７個を有するシクロアルキルであり；
Ｒ(２)は水素、Ｆ、Ｃｌ、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルコキシ、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するメルカプトアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するシクロアルキル、または、炭素原子１、２、３または４個がヘテロ原子、例えばＯ、ＮまたはＳで置き換えられているＣbＨ2b+1基であり；
ここでｂは１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ(３)はＨ、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキル、または、炭素原子１、２、３または４個がヘテロ原子、例えばＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であり；
ここでａは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｒ(４)はＨ、アリール、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキル、または、炭素原子１、２、３または４個がヘテロ原子、例えばＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であり；
ここでａは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；または、Ｒ(３)とＲ(４)は一緒になって、ＣbＨ2b基を形成し、ここで、ＣＨ2基１つ以上はヘテロ原子、例えばＯ、ＳまたはＮＨで置き換えられることができ；
ここでｂは１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ(５)はＨ、アリール、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキル、または、炭素原子１、２、３または４個がヘテロ原子、例えばＯ、ＮまたはＳで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であり；
ここでａは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｒ(６)はＨ、アリール、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキル、または、炭素原子１、２、３または４個がヘテロ原子、例えばＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であり；
ここでａは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｅは酸素またはイオウであり；
Ｘは酸素またはイオウであり；
Ｙは〔ＣＲ(７)2〕1-4、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
ここでＲ(７)は水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである〕の置換ベンゼンスルホニル尿素または−チオ尿素および薬学的に耐性を有するその塩に関する。
【０００２】
アルキルという用語は、特段の記載が無い限り、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を指す。シクロアルキル基は更にアルキル置換基を有していることができる。使用できるハロゲン置換基は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。アリールという用語は芳香族系のフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、ナフチルまたはピリジルであり、これらは各々、炭素原子１または２個を有するアルキル、炭素原子１または２個を有するアルコキシ、Ｃｌ、ＢｒまたはＦのような置換基１〜３個で置換されていることができるものであり、特に好ましくはフェニル、ナフチルおよびチエニルである。更に、例えばアルキル鎖Ｙ、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)およびＲ(６)に不斉中心を有する化合物も存在し得る。このような場合、本発明は、個々の対掌体自体、および種々の比率のエナンチオマーの混合物、並びに関連するメソ化合物またはメソ化合物、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物を包含する。
【０００３】
低血糖作用を有する同様のスルホニル尿素がベルギー国特許出願ＢＥ ７５４４５４およびドイツ国特許出願公開１１９８４５３号に記載されている。ドイツ国特許出願Ｐ ４３４１６５５.１号（ＨＯＥ ９３／Ｆ ３９９）およびＰ ４３４４９５７.３号（ＨＯＥ ９３／Ｆ ４３９）は、ベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素を記載しているが、Ｙ含有環に相当する環式基を有していない。
【０００４】
この文献にスルホニル尿素の低血糖作用が記載されている。このような低血糖性スルホニル尿素のプロトタイプはグリベンクラミドであり、これは真性糖尿病の治療のための薬剤として治療上用いられており、いわゆるＡＴＰ感受性カリウムチャンネルの研究のための貴重な手段として研究上も利用されている。その低血糖作用に加えて、グリベンクラミドはその他の作用も有し、これは現在まで治療には用いられていないが、全て上記ＡＴＰ感受性カリウムチャンネルのブロッキング作用によるものである。これには特に心臓に対する抗細動作用が包含される。しかしながら心室細動またはその前段階の治療では、同時に血糖が低下することは、患者の症状を更に悪化させる場合があるため望ましくなく、あるいはむしろ危険である場合がある。
【０００５】
従って本発明の目的は、グリベンクラミドと同等に良好な心臓に対する作用を有するが、心臓作用性の用量または濃度では血糖には影響しないか、あるいはグリベンクラミドよりも明らかに小さい影響を示すような化合物を合成することである。
【０００６】
このような作用を検知するための適当な実験動物は、例えばマウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、サルおよびブタである。
化合物Ｉはヒトおよび家畜用の医薬における薬学的に活性を有する化合物として使用される。これらは更に別の薬学的に活性を有する化合物の製造のための中間体として使用できる。
【０００７】
好ましい化合物Ｉは、
Ｒ(１)が水素、炭素原子１、２、３、４、５、６または７個を有するアルキルまたは炭素原子３、４、５、６または７個を有するシクロアルキルであり；
Ｒ(２)は水素、Ｆ、Ｃｌ、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルコキシ、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルコキシ、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するメルカプトアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するシクロアルキル、または、ＣＨ2基１つ以上がＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられているＣbＨ2b+1基であり；
ここでｂは１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ(３)は水素、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキル、または、ＣＨ2基１つ以上がＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であり；
ここでａは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であるか；または、
Ｒ(３)とＲ(４)は一緒になって、ＣbＨ2b基を形成し、ここで、ＣＨ2基１つはヘテロ原子で置き換えられることができ；
ここでｂは１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ(４)、Ｒ(５)およびＲ(６)は相互に独立して、水素、アリール、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキル、または、炭素原子１、２、３または４個がヘテロ原子、例えばＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であり；
ここでａは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｅは酸素またはイオウであり；
Ｘは酸素またはイオウであり；
Ｙは〔ＣＲ(７)2〕1-3、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
ここでＲ(７)は水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであるような化合物および薬学的に耐性を有するその塩である。
【０００８】
特に好ましい式Ｉの化合物は、
Ｒ(１)が水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルまたは炭素原子３、４、５、６または７個を有するシクロアルキルであり；
Ｒ(２)は、Ｆ、Ｃｌ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル、炭素原子１、２、３または４個を有するアルコキシ、または、ＣＨ2基１つ以上がＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられているＣbＨ2b+1基であり；
ここでｂは１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ(３)は水素、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキル、または、ＣＨ2基１つ以上がＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であり；
ここでａは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であるか；または、
Ｒ(３)とＲ(４)は一緒になって、ＣbＨ2b基を形成し、ここで、ＣＨ2基１つはＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられることができ；
ここでｂは１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ(４)、Ｒ(５)およびＲ(６)は水素、アリール、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキル、または、炭素原子１、２、３または４個がＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であり；
ここでａは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｅは酸素またはイオウであり；
Ｘは酸素またはイオウであり；
Ｙは〔ＣＲ(７)2〕1-3、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
ここでＲ(７)は水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであるような化合物および薬学的に耐性を有するその塩である。
【０００９】
極めて好ましい式Ｉの化合物は、
Ｒ(１)が水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルまたは炭素原子３または４個を有するシクロアルキルであり；
Ｒ(２)はメトキシまたはエトキシであり；
Ｒ(３)は水素、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキル、または、ＣＨ2基１つ以上がＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であり；
ここでａは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であるか；または、
Ｒ(３)とＲ(４)は一緒になって、ＣbＨ2b基を形成し、ここで、ＣＨ2基１つはＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられることができ；
ここでｂは１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ(４)、Ｒ(５)およびＲ(６)は相互に独立して、水素、アリール、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキル、または、炭素原子１、２、３または４個がＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であり；
ここでａは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｅはイオウであり；
Ｘは酸素であり；
Ｙは〔ＣＲ(７)2〕1-3、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
ここでＲ(７)は水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであるような化合物および薬学的に耐性を有するその塩である。
【００１０】
特に好ましい式Ｉの化合物は、
Ｒ(１)が水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルまたは炭素原子３または４個を有するシクロアルキルであり;
Ｒ(２)はメトキシまたはエトキシであり；
Ｒ(３)は水素、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキル、または、ＣＨ2基１つ以上がＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であり；
ここでａは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であるか；または、
Ｒ(３)とＲ(４)は一緒になって、ＣbＨ2b基を形成し、ここで、ＣＨ2基１つはＯ、ＳまたはＮＨで置き換えられることができ；
ここでｂは１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ(４)、Ｒ(５)およびＲ(６)は相互に独立して、水素、アリール、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキル、または、炭素原子１、２、３または４個がＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であり；
ここでａは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｅはイオウであり；
Ｘは酸素であり；
Ｙは〔ＣＲ(７)2〕1-3であり；
ここでＲ(７)は水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであるような化合物および薬学的に耐性を有するその塩である。
【００１１】
更に好ましい式Ｉの化合物は、
Ｒ(１)が水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルまたは炭素原子３または４個を有するシクロアルキルであり;
Ｒ(２)はメトキシまたはエトキシであり；
Ｒ(３)は水素、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキル、または、ＣＨ2基１つ以上がＯ、ＳまたはＮＨで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であり；
ここでａは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であるか；または、
Ｒ(３)とＲ(４)は一緒になって、ＣbＨ2b基を形成し、ここで、ＣＨ2基１つはＯ、ＳまたはＮＨで置き換えられることができ；
ここでｂは１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ(４)、Ｒ(５)およびＲ(６)は相互に独立して、水素、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキル、または、炭素原子１、２、３または４個がＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であり；
ここでａは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｅはイオウであり；
Ｘは酸素であり；
ＹはＣＲ(７)2であり；
ここでＲ(７)は水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであるような化合物および薬学的に許容されうるその塩である。
【００１２】
また更に好ましい化合物は、
Ｒ(１)が水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルまたは炭素原子３または４個を有するシクロアルキルであり;
Ｒ(２)はメトキシまたはエトキシであり；
Ｒ(３)は水素、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキル、または、ＣＨ2基１つ以上がＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であり；
ここでａは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であるか；または、
Ｒ(３)とＲ(４)は一緒になって、ＣbＨ2b基を形成し、ここで、ＣＨ2基１つはＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられることができ；
ここでｂは１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ(４)およびＲ(５)は相互に独立して、水素、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキル、または、炭素原子１、２、３または４個がＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であり；
ここでａは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｒ(６)はアリールであり；
Ｅはイオウであり；
Ｘは酸素であり；
ＹはＣＲ(７)2であり；
ここでＲ(７)は水素、炭素原子１または２個を有するアルキル、ＦまたはＣｌであるような化合物である。
【００１３】
本発明の化合物Ｉは、全ての種類の原因による心臓不整脈の治療および不整脈による突然心臓死の防止のための有用な薬剤であり、従って、抗不整脈剤として使用できる。心臓の不整脈性疾患の例としては、上室不整脈、例えば心房頻脈、心房痙攣または痙攣性上室不整脈、または、心室不整脈、例えば心室期外収縮があるが、特に生命の危機をもたらす心室頻脈または特に危険な心室細動が挙げられる。化合物は特に、不整脈が、狭心症や急性心筋梗塞の際に生じるような、または心筋梗塞の長期的結果として生じるような、冠動脈の収縮の結果として発症した症例に適している。従って化合物は突然心臓死の防止のために心筋梗塞後の患者で用いるのに特に適している。この種の不整脈および／または不整脈による突然心臓死が関与するその他の症候群は、例えば、心不全または慢性高血圧の結果として生じる心臓肥大などが挙げられる。
【００１４】
更に、化合物Ｉは心臓の低下した収縮性に対し、活動亢進的に影響することができる。これには、疾患関連性の心臓収縮性の低下、例えば心不全における症状のようなものが包含されるが、ショック作用症例の心障害のような急性の症例も包含される。同様に、心臓移植例では、手術後に心臓はその機能的能力をより急速で信頼性高く再開できる。このことは心臓麻痺的方法による心臓活動の一時的停止を必要とするような心臓手術にも適用され、化合物は臓器の保護、例えば臓器を用いた治療またはその保存の間に生理学的バス液中で、そして移植対象への輸送の間に、臓器の保護のために用いることもできる。
【００１５】
本発明は更に下記段階：
（ａ） 下記式II：
【化１１】
のスルホンアミドまたは下記式III：
【化１２】
のその塩を下記式IV：
Ｒ(１)−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ IV
のＲ(１)置換イソシアネートと反応させて置換ベンゼンスルホニル尿素Ｉａを得ること、
を包含する化合物Ｉの調製方法に関する。
【００１６】
式IIIの塩における適当なカチオンＭはアルカリ金属およびアルカリ土類金属イオンである。
Ｒ(１)置換イソシアネートIVと同等に、Ｒ(１)置換カルバミン酸エステル、Ｒ(１)置換カルバモイルハライドまたはＲ(１)置換尿素も使用できる。
【００１７】
（ｂ） ベンゼンスルホニル尿素Ｉａ：
【化１３】
は、２５℃〜１５０℃の温度で、Synthesis 1987, 734〜735に記載のとおり不活性溶媒中塩基の存在下、下記式Ｖ：
Ｃｌ3Ｃ−(ＣＯ)−ＮＨＲ(１) Ｖ
のＲ(１)置換トリクロロアセトアミドを用いて、芳香族ベンゼンスルホンアミドIIまたはその塩IIIから調製できる。
【００１８】
適当な塩基は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の、水酸化物または、アルコキシド、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシドまたはカリウムエトキシドである。適当な不活性溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル（ジクリム）のようなエーテル類、アセトニトリルのようなニトリル類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ヘキサメチルホスホアミドのようなアミド類、ＤＭＳＯのようなスルホキシド、スルホランのようなスルホン類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水素である。更に、これらの溶媒同士の混合物も適している。
【００１９】
（ｃ） ベンゼンスルホニルチオ尿素Ｉｂ：
【化１４】
は、ベンゼンスルホンアミドIIまたはその塩IIIおよびＲ(１)置換イソチオシアネートVI：
Ｒ(１)−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ VI
から調製する。
【００２０】
（ｄ） 式Ｉの置換ベンゼンスルホニル尿素は、構造式Ｉｂのベンゼンスルホニルチオ尿素の変換反応により調製できる。適切に置換されたベンゼンスルホニルチオ尿素Ｉｂにおける酸素原子によるイオウ原子の置き換えは、例えば酸化物または重金属の塩を用いて、または、過酸化水素、過酸化ナトリウムまたは窒素含有酸を用いて実施できる。チオ尿素はまたホスゲンまたは５塩化リンによる処理により脱硫できる。得られた中間体化合物は、クロロホルムアミジンまたはカルボジイミドであり、これらは例えば加水分解または水の添加により、相当する置換ベンゼンスルホニル尿素Ｉａに変換される。脱硫の間、イソチオ尿素はチオ尿素のように挙動し、このため、これらの反応のための出発物質として使用することもできる。
【００２１】
（ｅ） ベンゼンスルホニル尿素Ｉａは式Ｒ(１)−ＮＨ2のアミンと下記式VII:
【化１５】
のベンゼンスルホニルイソシアネートとの反応により調製できる。
同様に、アミンＲ(１)−ＮＨ2をベンゼンスルホニルカルバミン酸エステル、−カルバモイルハライドまたはベンゼンスルホニル尿素Ｉａ〔Ｒ(１)＝Ｈ〕と反応させて化合物Ｉａを得ることができる。
【００２２】
（ｆ） ベンゼンスルホニルチオ尿素Ｉｂは式Ｒ(１)−ＮＨ2のアミンと下記式VIII：
【化１６】
のベンゼンスルホニルイソチオシアネートとの反応により調製できる。
【００２３】
スルホニルイソチオシアネートは、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＮ−メチルピロリドンのような有機溶媒中、等モル量のアルカリ金属水酸化物および二硫化炭素と相当するスルホンアミドを反応させることにより調製する。このようにして得られたスルホニルジチオカルバミン酸のジアルカリ金属塩は、不活性溶媒中、僅かに過剰量のホスゲンまたはその代替物、例えばトリホスゲン、クロロギ酸エステル（２等量）またはチオニルクロリドと反応させる。このようにして得られたスルホニルイソチオシアネートの溶液は直接相当するアミンまたはアンモニアと反応させることができる。
【００２４】
（ｇ） ベンゼンスルホニル尿素Ｉａは下記式IXａのベンゼンスルホニル尿素およびＲ(３)Ｒ(４)ＮＨから、脱水剤を用いて、またはハロゲン化カルボニルによる活性化または混合無水物の形成により、調製できる。
【化１７】
使用する脱水剤は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾールまたは無水プロパンリン酸のようなアミド結合の調製に適する全ての化合物である。使用する溶媒は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジエチルエーテル、ジクロロメタンのような不活性の非プロトン性の溶媒、並びにこれらの溶媒の混合物である。
【００２５】
（ｈ） ベンゼンスルホニルチオ尿素Ｉｂは式IXｂのベンゼンスルホニルチオ尿素およびＲ(３)Ｒ(４)ＮＨから、脱水剤を用いて、またはハロゲン化カルボニルによる活性化または混合無水物の形成により、調製できる。
【化１８】
使用する脱水剤は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾールまたは無水プロパンリン酸のようなアミド結合の調製に適する全ての化合物である。使用する溶媒は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジエチルエーテル、ジクロロメタンのような不活性の非プロトン性の溶媒、並びにこれらの溶媒の混合物である。
【００２６】
化合物Ｉおよび生理学的に許容されるその塩は、抗不整脈剤としてのみならず、ヒトおよび哺乳類（例えばサル、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモットおよびネコ）の心臓血管系の疾患、心不全、心臓移植または脳血管の疾患の予防薬としても適する有用な治療薬である。
【００２７】
化合物Ｉの生理学的に許容される塩とは、RemmingtonのPharmaceutical Science, 17版(1985)、14〜18頁に記載のとおり、非毒性の有機および無機の塩基とベンゼンスルホニル尿素Ｉから調製することのできる下記式Ｘ：
【化１９】
の化合物を指すものと理解されたい。
【００２８】
この点に関し、式ＸにおけるＭ(１)がナトリウム、カリウム、ルビジウム、カルシウムまたはマグネシウムイオンであるような塩が好ましく、リジンまたはアルギニンのような塩基性アミノ酸の酸付加生成物であることもできる。
【００２９】
上記したベンゼンスルホニル尿素Ｉの合成工程のための出発化合物は、文献既知のそれ自体知られた方法により調製され（例えば標準的な研究論文として、Houben-WeylのMethoden der Organischen Chemie(有機化学の方法）、Georg Thieme Verlag, Stuttgart；Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York；および上記した特許出願明細書を参照）、反応条件は記載された反応に適する既知のものである。この場合、本明細書中には詳述しないがそれ自体知られた変法を用いることもできる。所望により、出発物質は、反応混合物から単離されることなく即座にその後の反応に付されるように容器内で形成することもできる
【００３０】。
【化２０】
【００３１】
式XIの適当に置換されたカルボン酸はスキーム１に従ってハロスルホン化に付し、その後のアンモノリシスにより得られるスルホンアミドXIIをカルボン酸基活性化後に適切なアミンＲ(３)Ｒ(４)ＮＨと反応させて、式IIのカルボキサミドを得ることができる。
適当な活性化方法は、ホルミルハライドを用いてカルボニルクロリドまたはカルボン酸混合無水物を調製する方法である。更に、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび無水プロパンリン酸のようなアミド結合形成のための知られた試薬を用いることもできる。
【００３２】
中間体としてスキーム１で得られたスルホンアミドXIIは、スキーム２に従って、式Ｒ(１)−Ｎ＝Ｃ＝Ｅの適切なイソシアネートと反応させることにより、式IXのベンゼンスルホニル尿素カルボン酸とすることができる。
【００３３】
【化２１】
【００３４】
化合物Ｉは１つ以上の不斉中心を有する場合がある。従ってこれらの調製においては、これらはラセミ体として、または、光学活性出発物質を用いる場合は、光学活性形体で得られる。化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合は、ラセミ混合物を合成し、それから個々の異性体を例えば不活性溶媒から再結晶させて純粋な形体で単離することにより得ることができる。所望により得られたラセミ体をそれ自体知られた方法で機械的にまたは化学的にしそのエナンチオマーに分離できる。即ち、ジアステレオマーは光学活性分割剤との反応によりラセミ体から形成できる。塩基性化合物のための適当な分割剤は、例えば、光学活性の酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、カンファースルホン酸、マンデル酸、リンゴ酸または乳酸のＲ−またはＲ,Ｒ−およびＳ−またはＳ,Ｓ−型のものである。カルビノールはキラルアシル化試薬、例えばＲ−またはＳ−α−メチルベンジルイソシアネートを用いて更にアミド化し、次に分離することができる。種々の形態のジアステレオマーを、例えば、分別結晶のような知られた方法で分離することができ、式Ｉのエナンチオマーを知られた方法でジアステレオマーから遊離させることができる。光学活性支持体物質上のクロマトグラフィーによりエナンチオマーの分割を更に行なうことができる。
【００３５】
本発明の化合物Ｉおよび生理学的に許容されるその塩は、薬学的製剤を製造するために用いることができる。この点に関し、これらは少なくとも１つの固体または液体の賦形剤または補助剤と共に、単独で、またはカルシウム拮抗剤、ＮＯ供与体またはＡＣＥ阻害剤のような他の心臓血管活性を有する薬剤と組み合わせて適当な剤形にすることができる。これらの製剤は、ヒトおよび家畜用の薬品中の薬剤として使用できる。考えられる賦形剤は、経腸（例えば経口）、非経腸、例えば静脈内投与、または局所適用に適し、新しい化合物と反応しないような有機または無機の物質、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物、例えば乳糖または澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリンおよび石油ジェリーである。特に、錠剤、コーティング錠剤、カプセル、シロップ、ジュースまたはドロップが経口投与のために用いられ、溶液、好ましくは油性または水性の溶液または懸濁液、乳液または移植片が肛門投与に用いられ、そして、軟膏、クリーム、ペースト、ローション、ジェル、スプレー、フォーム、エアロゾル、溶液（例えばエタノールまたはイソプロパノールのようなアルコール、アセトニトリル、１,２−プロパンジオールまたはこれらの相互の混合物またはこれらと水との混合物中）または粉末を局所適用に用いる。新しい化合物はまた、凍結乾燥でき、そして凍結乾燥したものを例えば注射製剤の製造に用いる。特に局所適用のためには、リポソーム製剤も適しており、これらは安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、塩および／または補助剤、例えば潤滑剤、保存料、浸透圧調節用の塩、緩衝物質、着色料およびフレーバー剤および／または芳香物質を含有する。所望により、１つ以上の活性化合物、例えば１つ以上のビタミンを含有することもできる。
【００３６】
化合物Ｉで心臓不整脈を治療するために必要な用量は、治療が急性か予防的なものであるかにより異なる。通常は、少なくとも約０.１mg、好ましくは少なくとも１mg〜多くとも１００mg、好ましくは多くとも１０mg／kg／日の用量範囲で予防のためには十分である。平均体重７５kgの成人を基本に、１〜１０mg／kg／日の用量範囲が好ましい。このような場合、用量は経口または非経腸の個別用量に、あるいは、４回迄の個別用量に分割できる。心臓不整脈の急性症例を治療する場合、例えば集中治療室内では非経腸投与が好都合である。重篤な状況における好ましい用量範囲は、１０〜１００mgであり、例えば連続静注により投与する。
【００３７】
本発明によれば、操作実施例(working examples)に記載の化合物の他に、以下の表にまとめた化合物Ｉを得ることができる。
（１） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド
（２） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−エチルシクロプロパンカルボキサミド
（３） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−プロピルシクロプロパンカルボキサミド
（４） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−プロピルシクロプロパンカルボキサミド
（５） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ブチルシクロプロパンカルボキサミド
（６） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−ブチルシクロプロパンカルボキサミド
（７） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ペンチルシクロプロパンカルボキサミド
（８） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−ペンチルシクロプロパンカルボキサミド
（９） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−３−ペンチルシクロプロパンカルボキサミド
（１０） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ブチル−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【００３８】
（１１） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ブチル−３−メチルシクロプロパンカルボキサミド
（１２） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ヘキシルシクロプロパンカルボキサミド
（１３） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−ヘキシルシクロプロパンカルボキサミド
（１４） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−３−ヘキシルシクロプロパンカルボキサミド
（１５） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ヘプチルシクロプロパンカルボキサミド
（１６） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−ヘプチルシクロプロパンカルボキサミド
（１７） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−３−ヘプチルシクロプロパンカルボキサミド
（１８） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−オクチルシクロプロパンカルボキサミド
（１９） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−オクチルシクロプロパンカルボキサミド
（２０） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−アダマンチルシクロプロパンカルボキサミド
【００３９】
（２１） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−アダマンチルシクロプロパンカルボキサミド
（２２） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド
（２３） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−エチルシクロプロパンカルボキサミド
（２４） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−１−プロピルシクロプロパンカルボキサミド
（２５） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−２−プロピルシクロプロパンカルボキサミド
（２６） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−１−ブチルシクロプロパンカルボキサミド
（２７） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−２−ブチルシクロプロパンカルボキサミド
（２８） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−ジエチルシクロプロパンカルボキサミド
（２９） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−エチル−Ｎ′−１−プロピルシクロプロパンカルボキサミド
（３０） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−エチル−Ｎ′−２−プロピルシクロプロパンカルボキサミド
【００４０】
（３１） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニルピロリジニルシクロプロパンカルボキサミド
（３２） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニルピペリジルシクロプロパンカルボキサミド
（３３） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニルモルホリノシクロプロパンカルボキサミド
（３４） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチルピペラジニルシクロプロパンカルボキサミド
（３５） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−４−チオモルホリニルシクロプロパンカルボキサミド
（３６） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド
（３７） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−エチルシクロプロパンカルボキサミド
（３８） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−プロピルシクロプロパンカルボキサミド
（３９） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−プロピルシクロプロパンカルボキサミド
（４０） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ブチルシクロプロパンカルボキサミド
【００４１】
（４１） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−ブチルシクロプロパンカルボキサミド
（４２） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ペンチルシクロプロパンカルボキサミド
（４３） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−ペンチルシクロプロパンカルボキサミド
（４４） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−３−ペンチルシクロプロパンカルボキサミド
（４５） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ブチル−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド
（４６） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ブチル−３−メチルシクロプロパンカルボキサミド
（４７） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ヘキシルシクロプロパンカルボキサミド
（４８） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−ヘキシルシクロプロパンカルボキサミド
（４９） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−３−ヘキシルシクロプロパンカルボキサミド
（５０） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ヘプチルシクロプロパンカルボキサミド
【００４２】
（５１） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−ヘプチルシクロプロパンカルボキサミド
（５２） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−３−ヘプチルシクロプロパンカルボキサミド
（５３） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−オクチルシクロプロパンカルボキサミド
（５４） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−オクチルシクロプロパンカルボキサミド
（５５） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−アダマンチルシクロプロパンカルボキサミド
（５６） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−アダマンチルシクロプロパンカルボキサミド
（５７） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド
（５８） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−エチルシクロプロパンカルボキサミド
(５９) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−１−プロピルシクロプロパンカルボキサミド
(６０) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−２−プロピルシクロプロパンカルボキサミド
【００４３】
(６１) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−１−ブチルシクロプロパンカルボキサミド
(６２) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−２−ブチルシクロプロパンカルボキサミド
(６３) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−ジエチルシクロプロパンカルボキサミド
(６４) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−エチル−Ｎ′−１−プロピルシクロプロパンカルボキサミド
(６５) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−エチル−Ｎ′−２−プロピルシクロプロパンカルボキサミド
(６６) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニルピロリジニルシクロプロパンカルボキサミド
(６７) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニルピペリジルシクロプロパンカルボキサミド
(６８) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニルモルホリノシクロプロパンカルボキサミド
(６９) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチルピペラジニルシクロプロパンカルボキサミド
(７０) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−４−チオモルホリニルシクロプロパンカルボキサミド
【００４４】
(７１) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド
(７２) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−エチルシクロプロパンカルボキサミド
(７３) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−１−プロピルシクロプロパンカルボキサミド
(７４) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−２−プロピルシクロプロパンカルボキサミド
(７５) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−１−ブチルシクロプロパンカルボキサミド
(７６) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−２−ブチルシクロプロパンカルボキサミド
(７７) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−１−ペンチルシクロプロパンカルボキサミド
(７８) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−２−ペンチルシクロプロパンカルボキサミド
(７９) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−３−ペンチルシクロプロパンカルボキサミド
(８０) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−１−ブチル−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【００４５】
(８１) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−１−ブチル−３−メチルシクロプロパンカルボキサミド
(８２) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−１−ヘキシルシクロプロパンカルボキサミド
(８３) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−２−ヘキシルシクロプロパンカルボキサミド
(８４) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−３−ヘキシルシクロプロパンカルボキサミド
(８５) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−１−ヘプチルシクロプロパンカルボキサミド
(８６) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−２−ヘプチルシクロプロパンカルボキサミド
(８７) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−３−ヘプチルシクロプロパンカルボキサミド
(８８) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−１−オクチルシクロプロパンカルボキサミド
(８９) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−２−オクチルシクロプロパンカルボキサミド
(９０) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−１−アダマンチルシクロプロパンカルボキサミド
(９１) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−２−アダマンチルシクロプロパンカルボキサミド
【００４６】
出発物質の調製
２−（３−スルホニルアミノ−４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸の調製
４−置換フェニルカルボン酸エステルを過剰のクロロスルホン酸に撹拌しながら少しづつ添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に、氷上に注ぎこみ、得られたスルホニルクロリドを吸引濾過した。後者をアンモニア溶液に溶解し、３０分間室温で撹拌し、溶液を２Ｎ塩酸で中和した。得られた生成物を吸引濾過した。得られたエステルをＴＨＦ／水混合物中水酸化リチウム過剰量と共に室温で一夜撹拌した。２Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出することにより、所望の酸を得た。
【００４７】
上記方法により以下の化合物を調製した。
２−（３−スルホニルアミノ−４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキシレート
融点１５４℃
【化２２】
【００４８】
２−（３−スルホニルアミノ−４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸
融点１６０℃
【化２３】
【００４９】
実施例１
２−〔３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル〕−Ｎ−１−フェニル−１−ブチルシクロプロパンカルボキサミド
【化２４】
２−（３−スルホニルアミノ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−１−フェニル−１−ブチルシクロプロパンカルボキサミド２５０mgをＤＭＦ ３mlに溶解し、溶液を水酸化ナトリウム３７mgで処理し、３０分間４０℃で撹拌した。次にメチルイソチオシアネート５４mgを添加し、混合物を更に２時間７０℃で撹拌した。冷却し、２Ｎ塩酸で中和した後、生成物を吸引濾過して乾燥した。
融点１１０℃
【００５０】
薬理学的データ
化合物Ｉの治療特性を以下のモデルを用いて示すことができた。
（１） モルモットの乳頭筋に対する活動電位持続時間
（ａ） 導入
心筋細胞において虚血の間に観察されるようなＡＴＰ欠乏状態は活動電位持続時間の減少をもたらす。これらはいわゆる再開不整脈(reentry arrhythmia)の原因の１つであり、突然心臓死をもたらす場合がある。ＡＴＰ低下の結果としてのＡＴＰ感受性Ｋチャンネルの開通はその際の原因とされる。
【００５１】
（ｂ） 方法
活動電位を測定するために、標準的なミクロ電極法を用いた。このためには、雌雄のモルモットを頭部殴打により屠殺し、心臓を摘出し、乳頭筋を単離し、臓器バス中に懸垂した。臓器バスにはリンゲル液（０.９％ＮａＣｌ、０.０４８％ＫＣｌ、０.０２４％ＣａＣｌ2、０.０２％ＮａＨＣＯ3および０.１％グルコース）を灌流し、３６℃で９５％酸素、５％二酸化炭素混合物を通気した。１Ｖ、持続時間１ms、周波数２Hzの矩形波を用いて電極により筋肉を刺激した。３mM ＫＣｌ溶液を充填し、細胞内に挿入したガラスミクロ電極を用いて活動電位を誘導し、記録した。被験物質を２.２・１０-5モル／Ｌの濃度でリンゲル液に添加した。活動電位はHugo Sachsの増幅器を用いて増幅し、オシロスコープ上で観察した。活動電位の持続時間は、９５％の再分極（ＡＰＤ ９５）の程度で測定した。
【００５２】
カリウムチャンネル開通剤Hoe 234(J. Kaiser, H. Goegelein, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharm. 1991, 343, R59)の１μＭ濃度の溶液を添加するか、または、２−デオキシグルコースを添加するかして、活動電位の低下を惹起した。これらの物質の活動電位低下作用は被験物質を同時に添加することにより防止または低減された。被験物質はプロパンジオール中の保存用原液としてバス溶液に添加した。記載した数値は添加３０分後の測定によるものである。グリベンクラミドを標準物質としてこれらの測定に用いた。試験濃度は全ての場合において２×１０-6Ｍとした。
【００５３】
（ｃ） 結果
下記の数値が測定された。
【表１】
本発明は、下記式Ｉ：
【化１０】
Ｒ(１)は水素、炭素原子１、２、３、４、５、６または７個を有するアルキルまたは炭素原子３、４、５、６または７個を有するシクロアルキルであり；
Ｒ(２)は水素、Ｆ、Ｃｌ、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルコキシ、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するメルカプトアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するシクロアルキル、または、炭素原子１、２、３または４個がヘテロ原子、例えばＯ、ＮまたはＳで置き換えられているＣbＨ2b+1基であり；
ここでｂは１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ(３)はＨ、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキル、または、炭素原子１、２、３または４個がヘテロ原子、例えばＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であり；
ここでａは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｒ(４)はＨ、アリール、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキル、または、炭素原子１、２、３または４個がヘテロ原子、例えばＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であり；
ここでａは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；または、Ｒ(３)とＲ(４)は一緒になって、ＣbＨ2b基を形成し、ここで、ＣＨ2基１つ以上はヘテロ原子、例えばＯ、ＳまたはＮＨで置き換えられることができ；
ここでｂは１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ(５)はＨ、アリール、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキル、または、炭素原子１、２、３または４個がヘテロ原子、例えばＯ、ＮまたはＳで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であり；
ここでａは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｒ(６)はＨ、アリール、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキル、または、炭素原子１、２、３または４個がヘテロ原子、例えばＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であり；
ここでａは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｅは酸素またはイオウであり；
Ｘは酸素またはイオウであり；
Ｙは〔ＣＲ(７)2〕1-4、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
ここでＲ(７)は水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである〕の置換ベンゼンスルホニル尿素または−チオ尿素および薬学的に耐性を有するその塩に関する。
【０００２】
アルキルという用語は、特段の記載が無い限り、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を指す。シクロアルキル基は更にアルキル置換基を有していることができる。使用できるハロゲン置換基は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。アリールという用語は芳香族系のフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、ナフチルまたはピリジルであり、これらは各々、炭素原子１または２個を有するアルキル、炭素原子１または２個を有するアルコキシ、Ｃｌ、ＢｒまたはＦのような置換基１〜３個で置換されていることができるものであり、特に好ましくはフェニル、ナフチルおよびチエニルである。更に、例えばアルキル鎖Ｙ、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)およびＲ(６)に不斉中心を有する化合物も存在し得る。このような場合、本発明は、個々の対掌体自体、および種々の比率のエナンチオマーの混合物、並びに関連するメソ化合物またはメソ化合物、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物を包含する。
【０００３】
低血糖作用を有する同様のスルホニル尿素がベルギー国特許出願ＢＥ ７５４４５４およびドイツ国特許出願公開１１９８４５３号に記載されている。ドイツ国特許出願Ｐ ４３４１６５５.１号（ＨＯＥ ９３／Ｆ ３９９）およびＰ ４３４４９５７.３号（ＨＯＥ ９３／Ｆ ４３９）は、ベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素を記載しているが、Ｙ含有環に相当する環式基を有していない。
【０００４】
この文献にスルホニル尿素の低血糖作用が記載されている。このような低血糖性スルホニル尿素のプロトタイプはグリベンクラミドであり、これは真性糖尿病の治療のための薬剤として治療上用いられており、いわゆるＡＴＰ感受性カリウムチャンネルの研究のための貴重な手段として研究上も利用されている。その低血糖作用に加えて、グリベンクラミドはその他の作用も有し、これは現在まで治療には用いられていないが、全て上記ＡＴＰ感受性カリウムチャンネルのブロッキング作用によるものである。これには特に心臓に対する抗細動作用が包含される。しかしながら心室細動またはその前段階の治療では、同時に血糖が低下することは、患者の症状を更に悪化させる場合があるため望ましくなく、あるいはむしろ危険である場合がある。
【０００５】
従って本発明の目的は、グリベンクラミドと同等に良好な心臓に対する作用を有するが、心臓作用性の用量または濃度では血糖には影響しないか、あるいはグリベンクラミドよりも明らかに小さい影響を示すような化合物を合成することである。
【０００６】
このような作用を検知するための適当な実験動物は、例えばマウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、サルおよびブタである。
化合物Ｉはヒトおよび家畜用の医薬における薬学的に活性を有する化合物として使用される。これらは更に別の薬学的に活性を有する化合物の製造のための中間体として使用できる。
【０００７】
好ましい化合物Ｉは、
Ｒ(１)が水素、炭素原子１、２、３、４、５、６または７個を有するアルキルまたは炭素原子３、４、５、６または７個を有するシクロアルキルであり；
Ｒ(２)は水素、Ｆ、Ｃｌ、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルコキシ、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルコキシ、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するメルカプトアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するシクロアルキル、または、ＣＨ2基１つ以上がＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられているＣbＨ2b+1基であり；
ここでｂは１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ(３)は水素、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキル、または、ＣＨ2基１つ以上がＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であり；
ここでａは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であるか；または、
Ｒ(３)とＲ(４)は一緒になって、ＣbＨ2b基を形成し、ここで、ＣＨ2基１つはヘテロ原子で置き換えられることができ；
ここでｂは１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ(４)、Ｒ(５)およびＲ(６)は相互に独立して、水素、アリール、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキル、または、炭素原子１、２、３または４個がヘテロ原子、例えばＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であり；
ここでａは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｅは酸素またはイオウであり；
Ｘは酸素またはイオウであり；
Ｙは〔ＣＲ(７)2〕1-3、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
ここでＲ(７)は水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであるような化合物および薬学的に耐性を有するその塩である。
【０００８】
特に好ましい式Ｉの化合物は、
Ｒ(１)が水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルまたは炭素原子３、４、５、６または７個を有するシクロアルキルであり；
Ｒ(２)は、Ｆ、Ｃｌ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル、炭素原子１、２、３または４個を有するアルコキシ、または、ＣＨ2基１つ以上がＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられているＣbＨ2b+1基であり；
ここでｂは１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ(３)は水素、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキル、または、ＣＨ2基１つ以上がＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であり；
ここでａは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であるか；または、
Ｒ(３)とＲ(４)は一緒になって、ＣbＨ2b基を形成し、ここで、ＣＨ2基１つはＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられることができ；
ここでｂは１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ(４)、Ｒ(５)およびＲ(６)は水素、アリール、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキル、または、炭素原子１、２、３または４個がＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であり；
ここでａは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｅは酸素またはイオウであり；
Ｘは酸素またはイオウであり；
Ｙは〔ＣＲ(７)2〕1-3、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
ここでＲ(７)は水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであるような化合物および薬学的に耐性を有するその塩である。
【０００９】
極めて好ましい式Ｉの化合物は、
Ｒ(１)が水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルまたは炭素原子３または４個を有するシクロアルキルであり；
Ｒ(２)はメトキシまたはエトキシであり；
Ｒ(３)は水素、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキル、または、ＣＨ2基１つ以上がＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であり；
ここでａは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であるか；または、
Ｒ(３)とＲ(４)は一緒になって、ＣbＨ2b基を形成し、ここで、ＣＨ2基１つはＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられることができ；
ここでｂは１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ(４)、Ｒ(５)およびＲ(６)は相互に独立して、水素、アリール、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキル、または、炭素原子１、２、３または４個がＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であり；
ここでａは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｅはイオウであり；
Ｘは酸素であり；
Ｙは〔ＣＲ(７)2〕1-3、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
ここでＲ(７)は水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであるような化合物および薬学的に耐性を有するその塩である。
【００１０】
特に好ましい式Ｉの化合物は、
Ｒ(１)が水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルまたは炭素原子３または４個を有するシクロアルキルであり;
Ｒ(２)はメトキシまたはエトキシであり；
Ｒ(３)は水素、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキル、または、ＣＨ2基１つ以上がＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であり；
ここでａは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であるか；または、
Ｒ(３)とＲ(４)は一緒になって、ＣbＨ2b基を形成し、ここで、ＣＨ2基１つはＯ、ＳまたはＮＨで置き換えられることができ；
ここでｂは１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ(４)、Ｒ(５)およびＲ(６)は相互に独立して、水素、アリール、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキル、または、炭素原子１、２、３または４個がＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であり；
ここでａは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｅはイオウであり；
Ｘは酸素であり；
Ｙは〔ＣＲ(７)2〕1-3であり；
ここでＲ(７)は水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであるような化合物および薬学的に耐性を有するその塩である。
【００１１】
更に好ましい式Ｉの化合物は、
Ｒ(１)が水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルまたは炭素原子３または４個を有するシクロアルキルであり;
Ｒ(２)はメトキシまたはエトキシであり；
Ｒ(３)は水素、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキル、または、ＣＨ2基１つ以上がＯ、ＳまたはＮＨで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であり；
ここでａは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であるか；または、
Ｒ(３)とＲ(４)は一緒になって、ＣbＨ2b基を形成し、ここで、ＣＨ2基１つはＯ、ＳまたはＮＨで置き換えられることができ；
ここでｂは１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ(４)、Ｒ(５)およびＲ(６)は相互に独立して、水素、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキル、または、炭素原子１、２、３または４個がＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であり；
ここでａは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｅはイオウであり；
Ｘは酸素であり；
ＹはＣＲ(７)2であり；
ここでＲ(７)は水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであるような化合物および薬学的に許容されうるその塩である。
【００１２】
また更に好ましい化合物は、
Ｒ(１)が水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルまたは炭素原子３または４個を有するシクロアルキルであり;
Ｒ(２)はメトキシまたはエトキシであり；
Ｒ(３)は水素、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキル、または、ＣＨ2基１つ以上がＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であり；
ここでａは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であるか；または、
Ｒ(３)とＲ(４)は一緒になって、ＣbＨ2b基を形成し、ここで、ＣＨ2基１つはＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられることができ；
ここでｂは１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ(４)およびＲ(５)は相互に独立して、水素、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキル、または、炭素原子１、２、３または４個がＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であり；
ここでａは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｒ(６)はアリールであり；
Ｅはイオウであり；
Ｘは酸素であり；
ＹはＣＲ(７)2であり；
ここでＲ(７)は水素、炭素原子１または２個を有するアルキル、ＦまたはＣｌであるような化合物である。
【００１３】
本発明の化合物Ｉは、全ての種類の原因による心臓不整脈の治療および不整脈による突然心臓死の防止のための有用な薬剤であり、従って、抗不整脈剤として使用できる。心臓の不整脈性疾患の例としては、上室不整脈、例えば心房頻脈、心房痙攣または痙攣性上室不整脈、または、心室不整脈、例えば心室期外収縮があるが、特に生命の危機をもたらす心室頻脈または特に危険な心室細動が挙げられる。化合物は特に、不整脈が、狭心症や急性心筋梗塞の際に生じるような、または心筋梗塞の長期的結果として生じるような、冠動脈の収縮の結果として発症した症例に適している。従って化合物は突然心臓死の防止のために心筋梗塞後の患者で用いるのに特に適している。この種の不整脈および／または不整脈による突然心臓死が関与するその他の症候群は、例えば、心不全または慢性高血圧の結果として生じる心臓肥大などが挙げられる。
【００１４】
更に、化合物Ｉは心臓の低下した収縮性に対し、活動亢進的に影響することができる。これには、疾患関連性の心臓収縮性の低下、例えば心不全における症状のようなものが包含されるが、ショック作用症例の心障害のような急性の症例も包含される。同様に、心臓移植例では、手術後に心臓はその機能的能力をより急速で信頼性高く再開できる。このことは心臓麻痺的方法による心臓活動の一時的停止を必要とするような心臓手術にも適用され、化合物は臓器の保護、例えば臓器を用いた治療またはその保存の間に生理学的バス液中で、そして移植対象への輸送の間に、臓器の保護のために用いることもできる。
【００１５】
本発明は更に下記段階：
（ａ） 下記式II：
【化１１】
【化１２】
Ｒ(１)−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ IV
のＲ(１)置換イソシアネートと反応させて置換ベンゼンスルホニル尿素Ｉａを得ること、
を包含する化合物Ｉの調製方法に関する。
【００１６】
式IIIの塩における適当なカチオンＭはアルカリ金属およびアルカリ土類金属イオンである。
Ｒ(１)置換イソシアネートIVと同等に、Ｒ(１)置換カルバミン酸エステル、Ｒ(１)置換カルバモイルハライドまたはＲ(１)置換尿素も使用できる。
【００１７】
（ｂ） ベンゼンスルホニル尿素Ｉａ：
【化１３】
Ｃｌ3Ｃ−(ＣＯ)−ＮＨＲ(１) Ｖ
のＲ(１)置換トリクロロアセトアミドを用いて、芳香族ベンゼンスルホンアミドIIまたはその塩IIIから調製できる。
【００１８】
適当な塩基は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の、水酸化物または、アルコキシド、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシドまたはカリウムエトキシドである。適当な不活性溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル（ジクリム）のようなエーテル類、アセトニトリルのようなニトリル類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ヘキサメチルホスホアミドのようなアミド類、ＤＭＳＯのようなスルホキシド、スルホランのようなスルホン類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水素である。更に、これらの溶媒同士の混合物も適している。
【００１９】
（ｃ） ベンゼンスルホニルチオ尿素Ｉｂ：
【化１４】
Ｒ(１)−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ VI
から調製する。
【００２０】
（ｄ） 式Ｉの置換ベンゼンスルホニル尿素は、構造式Ｉｂのベンゼンスルホニルチオ尿素の変換反応により調製できる。適切に置換されたベンゼンスルホニルチオ尿素Ｉｂにおける酸素原子によるイオウ原子の置き換えは、例えば酸化物または重金属の塩を用いて、または、過酸化水素、過酸化ナトリウムまたは窒素含有酸を用いて実施できる。チオ尿素はまたホスゲンまたは５塩化リンによる処理により脱硫できる。得られた中間体化合物は、クロロホルムアミジンまたはカルボジイミドであり、これらは例えば加水分解または水の添加により、相当する置換ベンゼンスルホニル尿素Ｉａに変換される。脱硫の間、イソチオ尿素はチオ尿素のように挙動し、このため、これらの反応のための出発物質として使用することもできる。
【００２１】
（ｅ） ベンゼンスルホニル尿素Ｉａは式Ｒ(１)−ＮＨ2のアミンと下記式VII:
【化１５】
同様に、アミンＲ(１)−ＮＨ2をベンゼンスルホニルカルバミン酸エステル、−カルバモイルハライドまたはベンゼンスルホニル尿素Ｉａ〔Ｒ(１)＝Ｈ〕と反応させて化合物Ｉａを得ることができる。
【００２２】
（ｆ） ベンゼンスルホニルチオ尿素Ｉｂは式Ｒ(１)−ＮＨ2のアミンと下記式VIII：
【化１６】
【００２３】
スルホニルイソチオシアネートは、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＮ−メチルピロリドンのような有機溶媒中、等モル量のアルカリ金属水酸化物および二硫化炭素と相当するスルホンアミドを反応させることにより調製する。このようにして得られたスルホニルジチオカルバミン酸のジアルカリ金属塩は、不活性溶媒中、僅かに過剰量のホスゲンまたはその代替物、例えばトリホスゲン、クロロギ酸エステル（２等量）またはチオニルクロリドと反応させる。このようにして得られたスルホニルイソチオシアネートの溶液は直接相当するアミンまたはアンモニアと反応させることができる。
【００２４】
（ｇ） ベンゼンスルホニル尿素Ｉａは下記式IXａのベンゼンスルホニル尿素およびＲ(３)Ｒ(４)ＮＨから、脱水剤を用いて、またはハロゲン化カルボニルによる活性化または混合無水物の形成により、調製できる。
【化１７】
【００２５】
（ｈ） ベンゼンスルホニルチオ尿素Ｉｂは式IXｂのベンゼンスルホニルチオ尿素およびＲ(３)Ｒ(４)ＮＨから、脱水剤を用いて、またはハロゲン化カルボニルによる活性化または混合無水物の形成により、調製できる。
【化１８】
【００２６】
化合物Ｉおよび生理学的に許容されるその塩は、抗不整脈剤としてのみならず、ヒトおよび哺乳類（例えばサル、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモットおよびネコ）の心臓血管系の疾患、心不全、心臓移植または脳血管の疾患の予防薬としても適する有用な治療薬である。
【００２７】
化合物Ｉの生理学的に許容される塩とは、RemmingtonのPharmaceutical Science, 17版(1985)、14〜18頁に記載のとおり、非毒性の有機および無機の塩基とベンゼンスルホニル尿素Ｉから調製することのできる下記式Ｘ：
【化１９】
【００２８】
この点に関し、式ＸにおけるＭ(１)がナトリウム、カリウム、ルビジウム、カルシウムまたはマグネシウムイオンであるような塩が好ましく、リジンまたはアルギニンのような塩基性アミノ酸の酸付加生成物であることもできる。
【００２９】
上記したベンゼンスルホニル尿素Ｉの合成工程のための出発化合物は、文献既知のそれ自体知られた方法により調製され（例えば標準的な研究論文として、Houben-WeylのMethoden der Organischen Chemie(有機化学の方法）、Georg Thieme Verlag, Stuttgart；Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York；および上記した特許出願明細書を参照）、反応条件は記載された反応に適する既知のものである。この場合、本明細書中には詳述しないがそれ自体知られた変法を用いることもできる。所望により、出発物質は、反応混合物から単離されることなく即座にその後の反応に付されるように容器内で形成することもできる
【００３０】。
【化２０】
式XIの適当に置換されたカルボン酸はスキーム１に従ってハロスルホン化に付し、その後のアンモノリシスにより得られるスルホンアミドXIIをカルボン酸基活性化後に適切なアミンＲ(３)Ｒ(４)ＮＨと反応させて、式IIのカルボキサミドを得ることができる。
適当な活性化方法は、ホルミルハライドを用いてカルボニルクロリドまたはカルボン酸混合無水物を調製する方法である。更に、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび無水プロパンリン酸のようなアミド結合形成のための知られた試薬を用いることもできる。
【００３２】
中間体としてスキーム１で得られたスルホンアミドXIIは、スキーム２に従って、式Ｒ(１)−Ｎ＝Ｃ＝Ｅの適切なイソシアネートと反応させることにより、式IXのベンゼンスルホニル尿素カルボン酸とすることができる。
【００３３】
【化２１】
化合物Ｉは１つ以上の不斉中心を有する場合がある。従ってこれらの調製においては、これらはラセミ体として、または、光学活性出発物質を用いる場合は、光学活性形体で得られる。化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合は、ラセミ混合物を合成し、それから個々の異性体を例えば不活性溶媒から再結晶させて純粋な形体で単離することにより得ることができる。所望により得られたラセミ体をそれ自体知られた方法で機械的にまたは化学的にしそのエナンチオマーに分離できる。即ち、ジアステレオマーは光学活性分割剤との反応によりラセミ体から形成できる。塩基性化合物のための適当な分割剤は、例えば、光学活性の酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、カンファースルホン酸、マンデル酸、リンゴ酸または乳酸のＲ−またはＲ,Ｒ−およびＳ−またはＳ,Ｓ−型のものである。カルビノールはキラルアシル化試薬、例えばＲ−またはＳ−α−メチルベンジルイソシアネートを用いて更にアミド化し、次に分離することができる。種々の形態のジアステレオマーを、例えば、分別結晶のような知られた方法で分離することができ、式Ｉのエナンチオマーを知られた方法でジアステレオマーから遊離させることができる。光学活性支持体物質上のクロマトグラフィーによりエナンチオマーの分割を更に行なうことができる。
【００３５】
本発明の化合物Ｉおよび生理学的に許容されるその塩は、薬学的製剤を製造するために用いることができる。この点に関し、これらは少なくとも１つの固体または液体の賦形剤または補助剤と共に、単独で、またはカルシウム拮抗剤、ＮＯ供与体またはＡＣＥ阻害剤のような他の心臓血管活性を有する薬剤と組み合わせて適当な剤形にすることができる。これらの製剤は、ヒトおよび家畜用の薬品中の薬剤として使用できる。考えられる賦形剤は、経腸（例えば経口）、非経腸、例えば静脈内投与、または局所適用に適し、新しい化合物と反応しないような有機または無機の物質、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物、例えば乳糖または澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリンおよび石油ジェリーである。特に、錠剤、コーティング錠剤、カプセル、シロップ、ジュースまたはドロップが経口投与のために用いられ、溶液、好ましくは油性または水性の溶液または懸濁液、乳液または移植片が肛門投与に用いられ、そして、軟膏、クリーム、ペースト、ローション、ジェル、スプレー、フォーム、エアロゾル、溶液（例えばエタノールまたはイソプロパノールのようなアルコール、アセトニトリル、１,２−プロパンジオールまたはこれらの相互の混合物またはこれらと水との混合物中）または粉末を局所適用に用いる。新しい化合物はまた、凍結乾燥でき、そして凍結乾燥したものを例えば注射製剤の製造に用いる。特に局所適用のためには、リポソーム製剤も適しており、これらは安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、塩および／または補助剤、例えば潤滑剤、保存料、浸透圧調節用の塩、緩衝物質、着色料およびフレーバー剤および／または芳香物質を含有する。所望により、１つ以上の活性化合物、例えば１つ以上のビタミンを含有することもできる。
【００３６】
化合物Ｉで心臓不整脈を治療するために必要な用量は、治療が急性か予防的なものであるかにより異なる。通常は、少なくとも約０.１mg、好ましくは少なくとも１mg〜多くとも１００mg、好ましくは多くとも１０mg／kg／日の用量範囲で予防のためには十分である。平均体重７５kgの成人を基本に、１〜１０mg／kg／日の用量範囲が好ましい。このような場合、用量は経口または非経腸の個別用量に、あるいは、４回迄の個別用量に分割できる。心臓不整脈の急性症例を治療する場合、例えば集中治療室内では非経腸投与が好都合である。重篤な状況における好ましい用量範囲は、１０〜１００mgであり、例えば連続静注により投与する。
【００３７】
本発明によれば、操作実施例(working examples)に記載の化合物の他に、以下の表にまとめた化合物Ｉを得ることができる。
（１） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド
（２） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−エチルシクロプロパンカルボキサミド
（３） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−プロピルシクロプロパンカルボキサミド
（４） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−プロピルシクロプロパンカルボキサミド
（５） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ブチルシクロプロパンカルボキサミド
（６） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−ブチルシクロプロパンカルボキサミド
（７） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ペンチルシクロプロパンカルボキサミド
（８） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−ペンチルシクロプロパンカルボキサミド
（９） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−３−ペンチルシクロプロパンカルボキサミド
（１０） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ブチル−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【００３８】
（１１） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ブチル−３−メチルシクロプロパンカルボキサミド
（１２） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ヘキシルシクロプロパンカルボキサミド
（１３） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−ヘキシルシクロプロパンカルボキサミド
（１４） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−３−ヘキシルシクロプロパンカルボキサミド
（１５） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ヘプチルシクロプロパンカルボキサミド
（１６） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−ヘプチルシクロプロパンカルボキサミド
（１７） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−３−ヘプチルシクロプロパンカルボキサミド
（１８） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−オクチルシクロプロパンカルボキサミド
（１９） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−オクチルシクロプロパンカルボキサミド
（２０） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−アダマンチルシクロプロパンカルボキサミド
【００３９】
（２１） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−アダマンチルシクロプロパンカルボキサミド
（２２） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド
（２３） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−エチルシクロプロパンカルボキサミド
（２４） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−１−プロピルシクロプロパンカルボキサミド
（２５） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−２−プロピルシクロプロパンカルボキサミド
（２６） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−１−ブチルシクロプロパンカルボキサミド
（２７） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−２−ブチルシクロプロパンカルボキサミド
（２８） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−ジエチルシクロプロパンカルボキサミド
（２９） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−エチル−Ｎ′−１−プロピルシクロプロパンカルボキサミド
（３０） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−エチル−Ｎ′−２−プロピルシクロプロパンカルボキサミド
【００４０】
（３１） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニルピロリジニルシクロプロパンカルボキサミド
（３２） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニルピペリジルシクロプロパンカルボキサミド
（３３） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニルモルホリノシクロプロパンカルボキサミド
（３４） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチルピペラジニルシクロプロパンカルボキサミド
（３５） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−４−チオモルホリニルシクロプロパンカルボキサミド
（３６） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド
（３７） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−エチルシクロプロパンカルボキサミド
（３８） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−プロピルシクロプロパンカルボキサミド
（３９） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−プロピルシクロプロパンカルボキサミド
（４０） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ブチルシクロプロパンカルボキサミド
【００４１】
（４１） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−ブチルシクロプロパンカルボキサミド
（４２） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ペンチルシクロプロパンカルボキサミド
（４３） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−ペンチルシクロプロパンカルボキサミド
（４４） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−３−ペンチルシクロプロパンカルボキサミド
（４５） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ブチル−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド
（４６） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ブチル−３−メチルシクロプロパンカルボキサミド
（４７） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ヘキシルシクロプロパンカルボキサミド
（４８） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−ヘキシルシクロプロパンカルボキサミド
（４９） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−３−ヘキシルシクロプロパンカルボキサミド
（５０） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ヘプチルシクロプロパンカルボキサミド
【００４２】
（５１） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−ヘプチルシクロプロパンカルボキサミド
（５２） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−３−ヘプチルシクロプロパンカルボキサミド
（５３） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−オクチルシクロプロパンカルボキサミド
（５４） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−オクチルシクロプロパンカルボキサミド
（５５） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−アダマンチルシクロプロパンカルボキサミド
（５６） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−アダマンチルシクロプロパンカルボキサミド
（５７） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド
（５８） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−エチルシクロプロパンカルボキサミド
(５９) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−１−プロピルシクロプロパンカルボキサミド
(６０) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−２−プロピルシクロプロパンカルボキサミド
【００４３】
(６１) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−１−ブチルシクロプロパンカルボキサミド
(６２) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−２−ブチルシクロプロパンカルボキサミド
(６３) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−ジエチルシクロプロパンカルボキサミド
(６４) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−エチル−Ｎ′−１−プロピルシクロプロパンカルボキサミド
(６５) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−エチル−Ｎ′−２−プロピルシクロプロパンカルボキサミド
(６６) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニルピロリジニルシクロプロパンカルボキサミド
(６７) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニルピペリジルシクロプロパンカルボキサミド
(６８) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニルモルホリノシクロプロパンカルボキサミド
(６９) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチルピペラジニルシクロプロパンカルボキサミド
(７０) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−４−チオモルホリニルシクロプロパンカルボキサミド
【００４４】
(７１) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド
(７２) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−エチルシクロプロパンカルボキサミド
(７３) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−１−プロピルシクロプロパンカルボキサミド
(７４) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−２−プロピルシクロプロパンカルボキサミド
(７５) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−１−ブチルシクロプロパンカルボキサミド
(７６) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−２−ブチルシクロプロパンカルボキサミド
(７７) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−１−ペンチルシクロプロパンカルボキサミド
(７８) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−２−ペンチルシクロプロパンカルボキサミド
(７９) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−３−ペンチルシクロプロパンカルボキサミド
(８０) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−１−ブチル−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【００４５】
(８１) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−１−ブチル−３−メチルシクロプロパンカルボキサミド
(８２) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−１−ヘキシルシクロプロパンカルボキサミド
(８３) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−２−ヘキシルシクロプロパンカルボキサミド
(８４) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−３−ヘキシルシクロプロパンカルボキサミド
(８５) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−１−ヘプチルシクロプロパンカルボキサミド
(８６) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−２−ヘプチルシクロプロパンカルボキサミド
(８７) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−３−ヘプチルシクロプロパンカルボキサミド
(８８) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−１−オクチルシクロプロパンカルボキサミド
(８９) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−２−オクチルシクロプロパンカルボキサミド
(９０) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−１−アダマンチルシクロプロパンカルボキサミド
(９１) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−２−アダマンチルシクロプロパンカルボキサミド
【００４６】
出発物質の調製
２−（３−スルホニルアミノ−４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸の調製
４−置換フェニルカルボン酸エステルを過剰のクロロスルホン酸に撹拌しながら少しづつ添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に、氷上に注ぎこみ、得られたスルホニルクロリドを吸引濾過した。後者をアンモニア溶液に溶解し、３０分間室温で撹拌し、溶液を２Ｎ塩酸で中和した。得られた生成物を吸引濾過した。得られたエステルをＴＨＦ／水混合物中水酸化リチウム過剰量と共に室温で一夜撹拌した。２Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出することにより、所望の酸を得た。
【００４７】
上記方法により以下の化合物を調製した。
２−（３−スルホニルアミノ−４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキシレート
融点１５４℃
【化２２】
２−（３−スルホニルアミノ−４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸
融点１６０℃
【化２３】
実施例１
２−〔３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル〕−Ｎ−１−フェニル−１−ブチルシクロプロパンカルボキサミド
【化２４】
融点１１０℃
【００５０】
薬理学的データ
化合物Ｉの治療特性を以下のモデルを用いて示すことができた。
（１） モルモットの乳頭筋に対する活動電位持続時間
（ａ） 導入
心筋細胞において虚血の間に観察されるようなＡＴＰ欠乏状態は活動電位持続時間の減少をもたらす。これらはいわゆる再開不整脈(reentry arrhythmia)の原因の１つであり、突然心臓死をもたらす場合がある。ＡＴＰ低下の結果としてのＡＴＰ感受性Ｋチャンネルの開通はその際の原因とされる。
【００５１】
（ｂ） 方法
活動電位を測定するために、標準的なミクロ電極法を用いた。このためには、雌雄のモルモットを頭部殴打により屠殺し、心臓を摘出し、乳頭筋を単離し、臓器バス中に懸垂した。臓器バスにはリンゲル液（０.９％ＮａＣｌ、０.０４８％ＫＣｌ、０.０２４％ＣａＣｌ2、０.０２％ＮａＨＣＯ3および０.１％グルコース）を灌流し、３６℃で９５％酸素、５％二酸化炭素混合物を通気した。１Ｖ、持続時間１ms、周波数２Hzの矩形波を用いて電極により筋肉を刺激した。３mM ＫＣｌ溶液を充填し、細胞内に挿入したガラスミクロ電極を用いて活動電位を誘導し、記録した。被験物質を２.２・１０-5モル／Ｌの濃度でリンゲル液に添加した。活動電位はHugo Sachsの増幅器を用いて増幅し、オシロスコープ上で観察した。活動電位の持続時間は、９５％の再分極（ＡＰＤ ９５）の程度で測定した。
【００５２】
カリウムチャンネル開通剤Hoe 234(J. Kaiser, H. Goegelein, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharm. 1991, 343, R59)の１μＭ濃度の溶液を添加するか、または、２−デオキシグルコースを添加するかして、活動電位の低下を惹起した。これらの物質の活動電位低下作用は被験物質を同時に添加することにより防止または低減された。被験物質はプロパンジオール中の保存用原液としてバス溶液に添加した。記載した数値は添加３０分後の測定によるものである。グリベンクラミドを標準物質としてこれらの測定に用いた。試験濃度は全ての場合において２×１０-6Ｍとした。
【００５３】
（ｃ） 結果
下記の数値が測定された。
【表１】
Claims (14)
- 下記式Ｉ：
Ｒ(１)は水素、炭素原子１、２、３、４、５、６または７個を有するアルキルまたは炭素原子３、４、５、６または７個を有するシクロアルキルであり；
Ｒ(２)は水素、Ｆ、Ｃｌ、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルコキシ、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するメルカプトアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するシクロアルキル、または、炭素原子１、２、３または４個がヘテロ原子Ｏ、ＮＨまたはＳで置き換えられているＣbＨ2b+1基であり；
ここでｂは１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ(３)はＨ、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキル、または、炭素原子１、２、３または４個がヘテロ原子Ｏ、ＮＨまたはＳで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であり；
ここでａは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｒ(４)はＨ、アリール、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキル、または、炭素原子１、２、３または４個がヘテロ原子Ｏ、ＮＨまたはＳで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であり；
ここでａは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｒ(３)とＲ(４)は一緒になって、ＣbＨ2b基を形成し、ここで、ＣＨ2基１つ以上はヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮＨで置き換えられることができ；
ここでｂは１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ(５)はＨ、アリール、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキル、または、炭素原子１、２、３または４個がヘテロ原子Ｏ、ＮＨまたはＳで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であり；
ここでａは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｒ(６)はＨ、アリール、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキル、または、炭素原子１、２、３または４個がヘテロ原子Ｏ、ＮＨまたはＳで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であり；
ここでａは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｅは酸素またはイオウであり；
Ｘは酸素またはイオウであり；
Ｙは〔ＣＲ(７)2〕1-4、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
ここでＲ(７)は水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである〕の置換ベンゼンスルホニル尿素または−チオ尿素または薬学的に許容されるその塩。 - Ｒ(１)が水素、炭素原子１、２、３、４、５、６または７個を有するアルキルまたは炭素原子３、４、５、６または７個を有するシクロアルキルであり；
Ｒ(２)は水素、Ｆ、Ｃｌ、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルコキシ、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するメルカプトアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するシクロアルキルであり；
Ｒ(３)は水素、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキルであり；または、
Ｒ(３)とＲ(４)は一緒になって、ＣbＨ2b基を形成し、ここで、ＣＨ2基１つはヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮＨで置き換えられることができ；
ここでｂは１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ(４)、Ｒ(５)およびＲ(６)は相互に独立して、水素、アリール、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキル、または、炭素原子１、２、３または４個がヘテロ原子Ｏ、ＮＨまたはＳで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であり；
ここでａは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｅは酸素またはイオウであり；
Ｘは酸素またはイオウであり；
Ｙは〔ＣＲ(７)2〕1-3、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
ここでＲ(７)は水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである、請求項１記載の式Ｉの化合物。 - Ｒ(１)が水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルまたは炭素原子３、４、５、６または７個を有するシクロアルキルであり;
Ｒ(２)はＦ、Ｃｌ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル、炭素原子１、２、３または４個を有するアルコキシであり；
Ｒ(３)は水素、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキルであり；または、
Ｒ(３)とＲ(４)は一緒になって、ＣbＨ2b基を形成し、ここで、ＣＨ2基１つはＯ、ＳまたはＮＨで置き換えられることができ；
ここでｂは１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ(４)、Ｒ(５)およびＲ(６)は相互に独立して、水素、アリール、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキル、または、炭素原子１、２、３または４個がＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であり；
ここでａは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｅは酸素またはイオウであり；
Ｘは酸素またはイオウであり；
Ｙは〔ＣＲ(７)2〕1-3、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
ここでＲ(７)は水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。 - Ｒ(１)が水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルまたは炭素原子３または４個を有するシクロアルキルであり;
Ｒ(２)はメトキシまたはエトキシであり；
Ｒ(３)は水素、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキルであり；または、
Ｒ(３)とＲ(４)は一緒になって、ＣbＨ2b基を形成し、ここで、ＣＨ2基１つはＯ、ＳまたはＮＨで置き換えられることができ；
ここでｂは１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ(４)、Ｒ(５)およびＲ(６)は相互に独立して、水素、アリール、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキル、または、炭素原子１、２、３または４個がＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であり；
ここでａは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｅはイオウであり；
Ｘは酸素であり；
Ｙは〔ＣＲ(７)2〕1-3、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
ここでＲ(７)は水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである、請求項１〜３いずれか１項に記載の式Ｉの化合物。 - Ｒ(１)が水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルまたは炭素原子３または４個を有するシクロアルキルであり;
Ｒ(２)はメトキシまたはエトキシであり；
Ｒ(３)は水素、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキルであり；または、
Ｒ(３)とＲ(４)は一緒になって、ＣbＨ2b基を形成し、ここで、ＣＨ2基１つはＯ、ＳまたはＮＨで置き換えられることができ；
ここでｂは１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ(４)、Ｒ(５)およびＲ(６)は相互に独立して、水素、アリール、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキル、または、炭素原子１、２、３または４個がＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であり；
ここでａは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｅはイオウであり；
Ｘは酸素であり；
Ｙは〔ＣＲ(７)2〕1-3であり；
ここでＲ(７)は水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。 - Ｒ(１)が水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルまたは炭素原子３または４個を有するシクロアルキルであり;
Ｒ(２)はメトキシまたはエトキシであり；
Ｒ(３)は水素、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキルであり；または、
Ｒ(３)とＲ(４)は一緒になって、ＣbＨ2b基を形成し、ここで、ＣＨ2基１つはＯ、ＳまたはＮＨで置き換えられることができ；
ここでｂは１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ(４)、Ｒ(５)およびＲ(６)は相互に独立して、水素、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキル、または、炭素原子１、２、３または４個がＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であり；
ここでａは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｅはイオウであり；
Ｘは酸素であり；
ＹはＣＲ(７)2であり；
ここでＲ(７)は水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル、ＦまたはＣｌである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。 - Ｒ(１)が水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルまたは炭素原子３または４個を有するシクロアルキルであり;
Ｒ(２)はメトキシまたはエトキシであり；
Ｒ(３)は水素、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキルであり；
Ｒ(３)とＲ(４)は一緒になって、ＣbＨ2b基を形成し、ここで、ＣＨ2基１つはＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられることができ；
ここでｂは１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ(４)およびＲ(５)は相互に独立して、水素、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキル、または、炭素原子１、２、３または４個がＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であり；
ここでａは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｒ(６)はアリールであり；
Ｅはイオウであり；
Ｘは酸素であり；
ＹはＣＲ(７)2であり；
ここでＲ(７)は水素、炭素原子１または２個を有するアルキル、ＦまたはＣｌである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。 - 下記式II：
のその塩をＲ(１)置換イソチオシアネートVI：
Ｒ(１)−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ VI
と反応させることよりなるベンゼンスルホニルチオ尿素Ｉｂ：
- 請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物を含有する心臓不整脈の治療のための医薬。
- 請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物を含有する突然心臓死の防止のための医薬。
- 請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物を含有する心臓の虚血症状の治療のための医薬。
- 請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物を含有する心臓虚弱の治療のための医薬。
- 請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物を含有する心臓移植後の心臓機能の改善のための医薬。
- 請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の有効量を含有する医薬。
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