FI120392B

FI120392B - Substituoituja bentseenisulfonyyliureoita ja -tioureoita, menetelmä niiden valmistamiseksi, niiden käyttö farmaseuttisten valmisteiden valmistukseen ja niitä sisältäviä lääkkeitä

Info

Publication number: FI120392B
Application number: FI960740A
Authority: FI
Inventors: Joachim Kaiser; Dieter Mania; Heinrich Englert; Heinz Goegelein; Uwe Gerlach
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1995-02-21
Filing date: 1996-02-19
Publication date: 2009-10-15
Also published as: AU701278B2; DE19505910A1; IL117179A0; FI960740A0; SI9600053A; DE59605898D1; NO305792B1; NZ286013A; CZ48696A3; PL312529A1; HUT73974A; HRP960081A2; US5633239A; HU9503931D0; FI960740A; KR960031429A; CA2169695A1; EP0728741A1; NO960664D0; SK281876B6

Description

Substituoituja bentseenisulfonyyliureoita ja —tioureoita, menetelmä niiden valmistamiseksi, niiden käyttö farmaseuttisten valmisteiden valmistukseen ja niitä sisältäviä lääkkeitä 5

Keksintö koskee substituoituja bentseenisulfonyyliureoita ja -tioureoita, joilla on kaava I

E R < 3 )

iÖ %/f Λ f g / Λ V

R ( 1 ) x A R{ 6> v ΊΤ Tl TV , v .1 H H I f! Il / ^R{5) R(2)^^ X Ä<4) 15 jossa: R(1) on vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5, 6 tai 7 0-atomia, sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5, 6 tai 7 C-atomia; R(2) on vety, F, Cl, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, alkoksi, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-ato- 20 mia, merkaptoalkyy1i, jossa on I, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-ato- mia, sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, tai j

CbH2b+1-ryhmä, jossa 1, 2, 3 tai 4 C-atomia voi olla kor- | vattu heteroatomeilla, esim. 0:11a, N:liä, Sillä; j b on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 tai 8; \ 25 R(3) on H, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, j

10, 11 tai 12 C-atomia, sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5, 6, I

7, 8, 9 tai 10 C-atomia, fluorialkyyli, jossa on 1, 2, 3, \ 4, 5 tai 6 C-atomia, fluorisykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, tai (CaH2a+1)-ryhmä, jossa 1, 2, 3 tai 4 C-30 atomia on korvattu heteroatomeilla, esim. O:11a, NH:lla,

Sillä; a on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10; R{4) on H, aryyli, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5, 5, 7, | 8, 9, 10, 11 tai 12 C-atomia, sykloalkyyli, jossa ön 3, 4, j 35 5, 6, 7, 8, 9 tai 10 C-atomia, fluorialkyyli, jossa on 1, i 2 2:, 3, 4., 5 tai 6 C-atomia, fluorisykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, tai (CaH2atl)-ryhmä, jossa 1, 2, 3 tai 4 C-atomia on korvattu heteroatomeilla, esim. 0:11a, NHMla tai Sillä; 5 a ori 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10; täi R(3) ja R(4) merkitsevät yhdessä (^H2b-ryhmää, jossa yksi tai useampi CH?-ryhmistä voi olla korvattu hetero-atomeilla, esim. 0:11a, Sillä tai NHilla; b on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 tai 8; 10 R(5) on H, aryyli, alkyyli* jossa on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 tai 12 C-atomia, sykloalkyyli, jossa on 3,4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10 C-atomia, fluorialkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, fluorisykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, tai (QaHjetl)-ryhmä, jossa 1, 2, 3 tai 15 4 C-atomia on korvattu heteroatomeilla, esim. 0:11a, Nillä tai Sillä; a on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10; R{6) on H, aryyli, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 tai 12 C-atomia, fluorialkyyli, jossa on 1, 20 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, fluorisykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5 tai 6 e-atomiä, tai (CaH2atl)-ryhmä, jossa 1, 2, 3 tai j 4 C-atomia on korvattu heteroatomeilla, esim. 0:11a, j NHilla, Sillä; a on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10; 25 E on happi tai rikki; X on happi tai rikki; Y on [CR( 7 )2^-4, O, S tai NR; R(7) on vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3 tai 4 C-atomia, F,

Cl tai Sr; 30 sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.

Käsite alkyyli tarkoittaa, ellei toisin ole ilmoitettu, haarautumattomia tai haarautuneita tyydyttyneitä hiilivetyryhmiä. Sykloalkyyliryhmässä voi lisäksi olla alkyylisubstituentti. Halogeenisubstituenttina käyttö- 35 kelpoisia ovat alkuaineet fluori, kloori, bromi ja jodi.

j 3

Aryyll tarkoittaa aromaattisia systeemejä fenyyliä, tie-nyyliä, furyyliä, pyrrolyyliä, tiatsolyyliä, naftyyliä, pyridyyliä, jotka voivat kulloinkin olla substituoituja 1 - 3 substituentilla, kuten alkyylillä, jossa on 1 tai 2 5 C-atomia, alkoksilla, jossa on 1 tai 2 C-atomia, Cl:11a,

Br:11a, F:lla; erityisesti fenyylin, naftyylin ja tienyy-Iin kyseessä ollessa. Edelleen yhdisteet voivat esiintyä kiraalikeskusten kanssa, mahdollisesti alkyyllket juissa Y, R(3), R(4), R(5) ja R(6). Tässä tapauksessa keksintö kä-10 sittää sekä yksittäiset antipodit sellaisinaan että molempien enantiomeerien seoksen eri suhteissa, sekä niihin kuuluvat mesoyhdisteet tai mesoyhdisteiden, enantiomeerien tai diastereomeerien seokset.

Samankaltaisia sulfonyyliureoita, joilla on veren-15 sokeria alentava vaikutus, tunnetaan B1-hakemusjulkaisussa 754 454 ja DEhakemusjulkaisusta l 198 354. DE-patenttihakemuksissa P 4 341 655,1 (HOE 93/F 399) ja F 4 344 957.3 (HOE 93/F 439) ehdotetaan bentseenisulfonyyliureoita ja -tioureoita, joissa ei kuitenkaan ole sykloryhmittymää, S

20 joka vastaa Yin sisältävää rengasta. | Näissä kuvataan sulfonyyliureoiden verensokeria | alentavia vaikutuksia. Tällaisten verensokeria alentavien j sulfonyyliureoiden prototyypiksi käy glibenklamidi, jota ] käytetään terapeuttisesti aineena sokeritaudin hoitoon ja j 25 joka toimii tieteessä merkittävänä apuvälineenä tutkitta- ] essa niin sanottuja ATF-herkkiä kaliumkanavia. Verensoke- | ria alentavan vaikutuksensa lisäksi glibenklamidilla on j vielä muita vaikutuksia, joita ei ole vielä tähän mennes- | sä voitu käyttää terapeuttisesti, mutta jotka kaikki pe-30 rustuvat juuri näiden ATP-herkkien kaliumkanavien salpau- j tumiseen. Näihin kuuluu erityisesti värinän vastainen | vaikutus sydämeen. Hoidettaessa kammiovärinää tai sen esiasteita samanaikainen verensokerin aleneminen olisi kuitenkin ei-toivottavaa tai jopa vaarallista, koska se 35 voi edelleen huonontaa potilaan tilaa, 4 Tämän keksinnön tavoitteena oli tämän vuoksi Syntetisoida yhdisteitä, joilla on yhtä hyvä sydänvaikutus kuin glibenklamidiila, mutta jotka eivät vaikuta verensokeriin sydämeen vaikuttavilla annoksilla tai pitoisuuksil-5 la yhtään tai vaikuttavat selvästi Vähemmän kuin glibenkl-amidi *

Koe-eläimiksi tällaisten vaikutusten osoittamista varten sopivat esimerkiksi hiiret, rotat, marsut, kanit, koirat, apinat tai siat.

10 Yhdisteet I toimivat lääketehoaineina ihmis- ja eläinlääketieteessä. Lisäksi niitä voidaan käyttää välituotteina muiden lääketehoainelden valmistusta varten.

Edullisia ovat yhdisteet I, joissa: R(l) on vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5, 6 tai 7 C-15 atomia, tai sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5, 6 tai 7 C- a torni a; E(2) on vety, F, <31, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, alkoksi, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-ato-mia, fluorialkoksi, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 G-ato-20 mia, merkaptoalkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-ato mia, sykiqalkyyli, jossa on 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, tai CbH2b+i-ryhmä, jossa yksi tai useampi CH2-ryhmistä voi olla korvattu Oilia., NH:lla tai Sillä; b on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 tai 8; 25 R (3) on vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 tai 12 C-atomia, sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10 C-atomia, fluorialkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, fluorisykloalkyyli, jossa on 3:, 4, 5 tai 6 G-atqmia, tai (CaH2a+1)-ryhmä, jossa yksi tai useampi j 30 CH2-ryhmistä on korvattu 0:11a, NHilla tai Sillä; | a on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10; j tai R(3) ja R(4) merkitsevät yhdessä CbH2b-ryhmää, jossa yksi CH2-ryhmistä voi olla korvattu heteroatomilla; b on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 tai 8; ΐ 5 R(4), R( 5) ja R(6) ovat toisistaan riippumatta vety, aryyll, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, il tai 12 C-atomia, sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10 C-atomia, fluorialkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 S tai 6 C-atomia, fluorisykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, tai (CaHZa+1)-ryhmä, jossa 1, 2, 3 tai 4 C-atomia on korvattu heteroatomeilla, esim. 0:11a, NH:Ha tai Sillä; e on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10; 10 E on happi tai rikki; X on happi tai rikki; Y on [CR(7 )2]i.3, 0, S tai NH; R(7) on vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3 tai 4 C-atomia, F,

Cl tai Br; 15 sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

Erityisen edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa: R(l) on vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3 tai 4 C-atomia, tai syklaalkyyli, jossa on 3, 4, 5, 6 tai 7 C-atomia; 20 Rl2) on F, Cl, alkyyli, jossa on 1, 2, 3 tai 4 C-atomia, alkoksi, jossa on 1, 2, 3 tai 4 C-atomia, tai CbHzb+j-ryhmä, j jossa yksi tai useampi CHz~ryhmistä voi olla korvattu 0:11a, NHilla tai Sillä; b on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 tai 8; 25 R(3) on vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 tai 12 C-atomia, sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10 C-atomia, fluorialkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, fluorisykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, tai {CaH2nti)- ryhmä, jossa yksi tai useampi 30 CH2~ryhmistä on korvattu 0:11a, NHilla tai S:llä; | a on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10; \ tai R(3) ja R(4) merkitsevät yhdessä CbH2b-ryhmää, jossa ] yksi CH2-ryhmistä voi olla korvattu 0:11a, NHilla tai |

Sillä; I

35 b on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 tai 8; ] 6 R(4J, R(5) ja R(6) ovat toisistaan riippumatta vety, aryyli, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ID, 11 tai 12 C-atomia, sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10 C-atomia, fluorialkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 5 tai 5 C-atomia, fluorisykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, tai (CaH2a+1)-ryhmä, jossa 1, 2, 3 tai 4 C-atomia on korvattu 0:11a, NH:1.1a· tai Sillä; a on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10; E on happi tai rikki; 10 X on happi tai rikki; Y on [CR( 7 )2] i_3, O, S tai NH; R(7) on vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3 tai 4 C-atomia, F,

Cl tai Ör; sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

15 Aivan erityisen edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdis teet, j ois sa: R(l) on vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3 tai 4 C-atomia, sykloalkyyli, jossa on 3 tai 4 G-atomiä; R(2) on matoksi tai jätöksi; j 20 R(3) on vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 tai 12 C-atomia, sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10 C-atomia, fluorialkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, fluorisykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, tai (CaH2a+1}- ryhmä, jossa yksi tai useampi 25 CH2-ryhmistä on korvattu: 0:11a, NH:lla tai S:llä; a on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10; tai R(3) ja R(4) merkitsevät yhdessä ChH2b-ryhmää, jossa yksi CH2-ryhmistä voi olla korvattu 0:11a, NR: 11a tai Sillä; | 30 b on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 tai 8; | R(4), R(5) ja R(6) ovat toisistaan riippumatta vety, j aryyli, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, |

11 tai 12 C-atomia, sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5, 6, 7, I

8, 9 tai 10 C-atomia, fluorialkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, j 35 5 tai 6 C-atomia, fluorisykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5 tai j l 3 7 6 Ο-atomia, tai (CaH2a+I)-ryhmä, jossa I, 2, 3 tai 4 C-atomia on korvattu 0:11a, NHrlla tai Sillä; a on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10; E on tikki; 5 X on happi; Y on [CR( T) j3-i_3, 0, S tai NH; R(7) on vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3 tai 4 C-atomia, F,

Cl täi Br; sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

10 Aivan erikoisen edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa: R(l) on vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3 tai 4 C-atomia, tai sykloalkyyli, jossa on 3 tai 4 C-atomia; R(2) on metoksi tai etoksi; 15 R(3) on vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 tai 12 G-atomia, sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10 C-atomia, fluorialkyyli, jossa on 1, 2, 3, ) 4, 5 tai 6 C-atomia, fluorisykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5 j tai 6 C-atomia, tai (GaH2a+1)-ryhmä, jossa yksi tai useampi j

20 CH2-ryhm£stä on korvattu 0:11a, NHrlla tai Sillä; I

a on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10; f

tai R(3) ja R(4) merkitsevät yhdessä CbH2b-ryhmää, jossa J

yksi CH2-ryhmistä voi olla korvattu 0:11a, Sillä tai j NHrlla; 25 b on 1, 2, 3, 4, 3, 6, 7 tai 8; R(4), R(5) ja R(6) ovat toisistaan riippumatta vety, j aryyli, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10< j 11 tai 12 C-atomia, sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5, 6, 7, | 8, 9 tai 10 C-atomia, fluorialkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, j 30 5 tai 5 C-atomia, fluorisykloalkyyli, jossa ön 3, 4, 5 tai j 6 C-atomia, tai (CaH2a+1)- ryhmä, jossa 1, 2, 3 tai 4 c~ato- | mia on korvattu Oilia, NH:lla tai Srliä; 1 a on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10; E on rikki; 1

35 X on happi; J

s Y ön R( 7) on vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3 tai 4 C-atomia, F, Cl tai Br; sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

5 Erityisesti edullisia ovat kaavan I mukaiset yh disteet , joissa: R( 1) on vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3 tai 4 C-atomia, tai sykloalkyyli, jossa on 3 tai 4 C-atomia; R{2) on metoksi tai etoksi; 10 R(3) on vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 tai 12 C-atomia, sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 täi 10 C-atomia, fluorialkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, fluorisykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, tai (CaH2a+1)-ryhmä, jossa yksi tai useampi 15 CH2~ryhmistä on korvattu 0:11a, Sillä tai NH:11a; a on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10; tai R(3) ja R(4) merkitsevät yhdessä CbH2b-ryhmää, jossa yksi CH2-ryhmistä voi olla korvattu 0:11a, Sillä tai NH:lla; 20 h on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 tai 8; R(4), R( 5) ja R(6) ovat toisistaan riippumatta vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 tai 12 C-atomia, sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10 C-atomia, fluorialkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 25 C-atomia, f luorisykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, tai (CaH2a+1)-ryhmä, jossa 1, 2, 3 tai 4 C-atomia on korvattu 0:11a, NH:lla tai S:llä; a on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10; E on rikki; 30 X on happi; Y on CR(7)2; R(7) on vety tai alkyyli, jossa on 1, 2, 3 tai 4 C-atomia, F, Cl tai Br; sekä hiiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

9

Lisäksi erityisesti edullisia ovat yhdisteet, joissa: R(l) oh vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3 tai 4 C-atomia, tai sykloalkyyli, jossa on 3 tai 4 C-atomia; 5 R(2) on metoksi tai etoksi? R(3) on vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 tai 12 C-atomia, sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10 C-atomia, fluorialkyyll, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, fluorisykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5 10 tai 6 C-atomia, tai (CaH2a+1)-ryhmä, jossa yksi tai useampi CH2-ryhmistä on korvattu 0:11a, NH:lla tai S:llä; a on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10; tai R(3) ja R(4) merkitsevät yhdessä CbH2b-ryhmää, jossa yksi CH2-ryhmistä voi olla korvattu 0:11a, NH:lla tai 15 S:llä? b on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 tai 8; R(4) ja R(5) ovat toisistaan riippumatta vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 tai 12 C-ato-mia, sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10 C-20 atomia, fluorialkyyll, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, fluorisykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5 tai 6 C-ato-mia, tai (CaH2aa)-ryhmä, jossa 1, 2, 3 tai 4 C-atomia on korvattu 0:11a, NH:11a tai S:llä; a on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10; 25 R(6) on aryyli; E on rikki; X on happi; Y on CR( 7 )2; R(7) on vety tai alkyyli, jossa on 1 tai 2 C-atomia, F tai 30 Br.

Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet I ovat arvokkaita lääkeaineita erilaista alkuperää olevien sydämen rytmihäiriöiden hoitoon ja rytmihäiriöistä johtuvien äkillisten sydänkuolemien estämiseen, ja sen vuoksi nlil-35 lä voi olla käyttöä sydämen rytmihäiriöiden vastaisina 10 aineina» Esimerkkejä sydämen arytmisistä häiriöistä ovat supraventrikulaariset rytmihäiriöt, kuten eteistakykar-dia, eteisvärinä tai kohtauksittaiset supraventrikulaariset rytmihäiriöt, tai kammiorytmihäiriöt, kuten kammioli-5 sälyöntisyydet, erityisesti hengenvaaralliset kammiotaky-kardiat tai erityisen vaarallioe kammiovärinä. Me sopivat erityisesti., sellaisiin tapauksiin, joissa rytmihäiriöt ovat seurausta sepelvaltimon ahtautumisesta, jollaisia esiintyy esimerkiksi angina pectpriksessa tai äkillisen 1Ö sydäninfarktin aikana tai sydäninfarktin kroonisena seurauksena» Ne sopivat sen vuoksi erityisesti postiniarkti-potilaille äkillisen sydänkuoleman estämiseen. Muita taudinkuvia, joissa tällaisilla rytmihäiriöillä ja/tai äkillisellä rytmihäiriöistä johtuvalla sydänkuolemalla on 15 merkitystä, ovat esimerkiksi sydämen toiminnanvajavuus tai sydänhypertrofia kroonisesti kohonneen verenpaineen seurauksena .

Lisäksi yhdisteet I voivat vaikuttaa sydämen pienentyneeseen supistumiskykyyn positiivisesti. Tällöin voi 20 olla kyse sydämen supistumiskyvyn sairaudesta johtuvasta heikkenemisestä, esimerkiksi sydämen toiminnanvajavuuden kyseessä ollessa, mutta myös akuuteista tapauksista, kuten sydämen vaurioitumisesta shokkivaikutuksissa. Samoin sydämen siirrossa sydän voi suoritetun leikkauksen jäi-25 keen saada jälleen toimintakykynsä nopeammin ja varmemmin. Sama pätee sydänleikkauksiin, joissa sydämen toiminta täytyy pysäyttää tilapäisesti kardioplegisillä liuoksilla, jolloin yhdisteitä voidaan käyttää sekä elinten suojaamiseen esimerkiksi kun niitä käsitellään fysiologisilla hau-30 deliuoksilla tai varastoidaan näissä, että siirrossa vas-täanottaj aelimistöön.

Keksintö koskee edelleen menetelmää yhdisteiden I valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että 11

{a) sulfonainidi, jolla on kaava II

0N 0 r ?(3> u R(6) 5 HyN^ rf^ I i is.J fl / MS) X R'(·4)

tax sen suola, jolla on kaava III

10 R {.3 )

0 0 II

M V7 Λ /λ ) ( I l H T Ij O / ^R(5) M!)^ x R‘4) 15 saatetaan reagoimaan R( 1 }~substituoidun isosyanaatin 1

kanssa, jolla on kaava IV

R(l)-N=O0 IV

20 substituöiduksi bentseenisulfonyyliureaksi la.

Kationeina M kaavan III mukaisissa suoloissa tulevat kysymykseen alkali- ja niaa-alkali-ionit. R(l)-substi~ tuoituja isosyanaatteja IV vastaavasti voidaan käyttää R{1)-substituoituja karbamidihappoestereitä, R(l)-substi-25 tuoituja karbamidihappohalogenideja tai R(1)-substituoi- f tuja ureoita. 1 (b) Bentseenisulfonyyliurea Ia j 0 8(3) | 30 ro) JlV^ R<6) ! .(.O^ > ,(‘> | j | 12

voidaan valmistaa aromaattisesta· bentseenisulfonamidista II tai sen, suolasta III R(1)-substituoidun triklooriaseta-midin kanssa, jolla: on kaava V

5 Cl3:c- (CQ} -NHR(l) V

emäksen läsnäollessa inertissä liuottimessa julkaisun Synthesis 1987, 734 - 735 mukaisesti 25 °C:n - 150 °C:n 1ämpöt i1oi s sa.

10 Emäksiksi sopivat esimerkiksi alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihydroksidit tai myös ~alkonölaatit, kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, kalsiumhydroksidi, n a t r i amme t y1aat ti, natxiumetanolaatti, kaiiummetylaatti tai kaliumetanolaatti. Inerteiksi liuot tiimiksi sopivat 15 eetterit, kuten tetrahydrofuraani, dioksaani, etyleenigly-kolidimetyylieetteri {digiyymi), nitriilit, kuten asetoni trii li, amidit, kuten dimetyyliformamidi (DMF) tai N-metyylipyrrolidoni (NMPj , fosforihappo hek s ame t yy1i t ri ami-di, sulfoksidit, kuten DMSO, sulfonit, kuten sulfolaani, 1 20 hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksvleeni. Edelleen sopivia ovat myös näiden liuottimien seokset toistensa kanssa.

(c) Bentseenisulfonyyllbioureä I b S A Λ ; 8(3) tl 0 0 y t 8{t) x 1 *( «) h H II] [j /\r(5) 1 b «(i)'' x s(<) 9 c, ^ u valmistetaan bentseenisulfonamidista II tai sen suolasta

III. ja Ηί 1}-substituoidusta tioisosyanaatista VI

E(1}-N=C=S vt j j 13 d) Kaavan I a mukainen substituoitu bentseenisul-fonyyliurea voidaan valmistaa rakenteen I b omaavan bentseenisul f onyylitiourean muutosreaktiolla. Rikkiatomin korvaaminen happiatomilla vastaavasti substatuoiduissa 5 bentseenisulfonyylitioureaissa I b voidaan toteuttaa esi merkiksi raskasmetallioksidien tai -suolojen avulla tai myös käyttämällä hapettimia, kuten vetyperoksidia, natri-tumperoksidia tai typpihappoa. Tioureasta voidaan myös poistaa rikki käsittelemällä fosgeenilla tai fosforipen-10 takloridilla. Välituoteyhdisteinä saadaan kloorimuurahais-happoämidilnejä tai vastaavasti karbodl-imidejä, jotka muutetaan vastaaviksi substituoiduiksi bentseenisulfonyy-liureoiksi I a esimerkiksi saippuoimalla tai liittämällä vettä. Isotioureat käyttäytyvät rikin poistossa kuten 15 tioureat ja ne voivat siten toimia samoin lähtöaineina näissä reaktioissa.

(e) Bentseenisulfonyyliurea I a voidaan valmistaa kaavan r{1)“Nh:2 mukaisen amiinin reaktiolla bentseenisul-fonyyli-isosyanaatin kanssa, jolla on kaava VII

20

MO

Q-C-H·' 7<R( 5 ) V

Samoin amiini R(1)-NH2 voidaan saattaa reagoimaan bentsee-nisulfonyylikarbamiäihappoesterin, -karbamidihappohaloge-nidin tai bentseenisulfonyyliurean I a [jolloin R(l) = H] kanssa yhdisteeksi I a.

30 (f) Bentseenisulfonyylitiourea I b voidaan valmis

taa kaavan R(1)-NH2 mukaisen amiinin reaktiolla bentsee-nisulfonyyli-lsotiosyanaatin kanssa, jolla on kaava VIII

14 R ( 3 ) 0.0 γ I ' ' / * ( β ) S" C - N^ jf if /\ viti JL jj I / a(5) 5 8(2)-^- * *<*)

Sul fonyyli-isotiosyanaattien valmistus tapahtui vastaavien sulfonihapppamidien reaktiolla ek v 1 πιο 1 a a :r i s e n määrän kanssa alkalihydroksideja ja rikkihiiltä orgaanisessa li-10 uöttimessa, kuten esim. DMF:ssa, DMSO:ssa, N-metyylipyr-rolidonissa. Näin saatu sulfonyyliditiokarbamiinihapon dialkailmetälllsuala saatetaan reagoimaan inertissä liu-ottimessa lievän ylimäärän kanssa fosgeenia tai vastaavasti sen kaltaista korviketta, kuten esim. trifosgeenia, 15 kloorimuurahäishäpdn esteriä (2 ekvivalenttia) tai tio-nyyiikloridia. Näin saatu sulfönyyli-isotiosyanaatin liuos voidaan saattaa suoraan reagoimaan vastaavien amiinien tai ammoniakin kanssa.

(g) Bentseenisulfonyyliureä I a voidaan valmistaa 20 kaavan IX a mukaisesta bentseenisulfonyyliureasta ja R(3)R(4)NH:sia vettä poistavan aineen avulla tai aktivoimalla karboksyylibappohalogenidien avulla tai vastaavasti muodostamalla seka-anhydridejä:

Π Q\/° /Y

h h jT y 11 ι χ α R ( 2 ) ° 30

Vettä poistavina aineina voidaan käyttää kaikkia amidisidosten muodostamiseen sopivia yhdisteitä, kuten esim. disykloheksyylikarbodi-imidiä, karbonyylibisimidät-solia, propaanifosforihappoanhydridiä. Liuottimina käyt-35 töfcelpoisia ovat inertit ei-proottiset liuottimet, kuten .4 15 THF, DMF, dietyylieetteri, dikloorimetaani, sekä näiden liuottimien seokset.

(h) Bentseenisulfonyylitiourea I b voidaan valmistaa kaavan XX b mukaisesta bentseenisulfonyylitioureasta 5 ja R(3)R(4)NH:sta vettä poistavan aineen avulla tai aktivoimalla karboksyylihappohalogenideilla tai vastaavasti muodostamalla seka-anhydridejä:

S| 0 0 Y

10 HIK

r xfi VV

H h L jj 1 1 x > R ( 2 ) 0

Vettä poistavina aineina voidaan käyttää kaikkia 15 amidlsidosten muodostamiseen sopivia yhdisteitä, kuten esim. disykloheksyylikarbodi-imidiä, karbonyylibisimidat-solia, propaanifosforihappoanhydridiä. Liuottimina käyttökelpoisia ovat inertit ei-proottiset liuottimet, kuten THF, DMF, dietyylieetteri, dikloorimetaani, sekä näiden 20 liuottimien seokset.

Yhdisteet I sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat ovat arvokkaita terapeuttisia aineita, jotka sopivat paitsi sydämen rytmihäiriöiden vastaisiksi aineiksi myös ennaltaehkäisyyn kardiovaskulaarisen systeemin 25 häiriöissä, sydämen toiminnanvajavuudessa, sydämen siir rossa tai aivoverisuonisairauksissa ihmisillä tai nisäkkäillä (esimerkiksi apinoilla, koirilla, hiirillä, rotilla, kaneilla, marsuilla ja kissoilla).

Fysiologisesti hyväksyttävillä yhdisteiden I suo-30 loilla tarkoitetaan julkaisun Remmington's Pharmaceutical

Science, 17. painos, 1985, sivut 14 - 18, mukaan yhdisteitä, joilla on kaava X

16 E R ( 3 ) n O O Y f H M I Ij II / R;< 5) x R(4) ja jotka voidaan valmistaa ei-toksisista orgaanisista ja epäorgaanisista emäksistä ja hentseenisulfonyyliureoista I.

10 Edullisia ovat tällöin suolat, joissa M(l). merkit see kaavassa X natrium-, kalium-, rubidium-, kalsium-, magnesiumioneja, sekä emäksisten aminohappojen, kuten esimerkiksi lysiinin tai arginiinin, happoadditiotuotteet.

Lähtöaineyhäisteet mainittuja bentseenisulfonyyli-15 ureoiden I synteesimenetelmiä varten valmistetaan tunnetuilla menetelmillä, joita on kuvattu kirjallisuudessa (esimerkiksi käsikirjoissa kuten Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; sekä 20 edellä esitetyissä patenttihakemuksissa), reaktio-olosuhteissa, jotka tunnetaan mainituille reaktioille ja ovat niihin sopivia. Tällöin voidaan käyttää myös sinänsä tunnettuja mutta tässä erikseen mainitsemattomia vaihtoehtoja. Lähtöaineet voidaan myös haluttaessa muodostaa in situ 25 siten, että niitä ei eristetä reaktioseoksesta, vaan saatetaan heti reagoimaan edelleen.

Kaavio 1

0, 0 Y

Λ OH V' .A , OH

o ' ° R \2 > x t x t r ir 35 R<3)

<5 0 Y I

/ \ YTif Λ*(») " R(2)^y 0 «(4) .....\·χ 17

Sopivasti substituoidut kaavan XI mukaiset karbok-syylihapot voidaan sitten kaavion 1 mukaisesti halogeeni-sulfonoida j a sen jälkeisellä ammono1yysi11ä saatu sul-fonamidi XXI voidaan saattaa reagoimaan vastaavien amii-5 nien R(3)R(4)NH kanssa, kun karboksyylihapporyhmä on aktivoitu, kaavan il mukaiseksi karboksyylihappoamidiksi.. Aktivointimenetelmiksi sopivat karboksyylihappokloridin tai karboksyylihapposeka-anhydridien valmistus muurahais-happohalogenidien avulla. Xiisöksi voidaan käyttää amidisi-10 dosten muodostamiselle tunnettuja reagensseja, kuten esimerkiksi karbonyylibisimldatsolia, äisyklöheksyylikarbodi-imidiä ja propaanifosforihappoanhydridiä.

Kaaviossa 1 välituotteina saadut sulfonamidit XII voidaan saattaa reagoimaan vastaavien kaavan R{1)-N=C=E 15 mukaisten isosyanaattien kanssa kaavan IX mukaisiksi bent-seenisulfonyyliureakarboksyylihapoiksi kaavion 2 mukaisesti .

Kaavio 2 20

E

ov o γ n o o y

^ s OH R { 1 ) ^ Jl tst / OH

H* YYif πΥΓΥ 25 Xli

Yhdisteillä I voi olla yksi tai useampia kiraali-keskuksia. Sen vuoksi ne voidaan saada niitä valmistettaessa rasemaatteina tai, jos käytetään optisesti aktiivisia lähtöaineita, myös optisesti aktiivisessa muodossa.

30 Jos yhdisteillä on kaksi tai useampia kiraalikeskuksia, niin ne voidaan saada synteesissä rasemaattien seoksena, josta voidaan eristää yksittäiset isomeerit, esimerkiksi uudelleenkiteyttämällä inerteistä liuottimista, puhtaassa muodossa. Saadut rasemaatit voidaan haluttaessa erottaa 35 sinänsä tunnetuilla menetelmillä mekaanisesti tai kemial-

E

........J

18 lisesti enantiomeereikseen. Siten rasemaatistä voidaan muodostaa reaktiolla optisesti aktiivisen erotusaineen kanssa diastereomeerit. Erotusaineiksi emäksisiä yhdisteitä varten sopivat esimerkiksi optisesti aktiiviset ha-5 pot, kuten viinihapon, dibentsoyyliviinihapon, diasetyy-liviinihapon, kamferisulfonihappojen, mantelihappoj en, omenahapon tai maitohapon R- tai vastaavasti R,R- ja S-tai vastaavasti S,S-muodot. Karbinolit voidaan amidoida myös kiraalisten asylointireagenssien, esimerkiksi R- tai 10 S-a-metyylibentsyyli-isosyanaatin, avulla ja sitten erottaa. Diastereomeerien erilaiset muodot voidaan erottaa sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi jakokiteytyksel-lä, ja kaavan I mukaiset enantiomeerit voidaan vapauttaa tunnetulla tavalla diastereomeereista. Enantiomeerierotus 15 onnistuu myös kromatografoimalla käyttäen optisesti aktiivisia kantaja-aineita.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä I ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden valmistukseen. Tällöin ne voidaan 20 saattaa sopivaan annostusmuotoon yhdessä ainakin yhden kiinteän tai nestemäisen kantajan tai apuaineen kanssa yksinään tai yhdistelmänä muiden sydän-verenkiertoaktli-visten lääkkeiden, kuten kalsiumantagonistien, NQ-luovut-tajien tai AGE-inhibiittorien, kanssa. Näitä valmisteita 25 voidaan käyttää lääkkeinä ihmis- tai eläinlääketieteessä. Kantaja-aineina tulevat kysymykseen orgaaniset tai epäorgaaniset aineet, jotka sopivat enteraaliseen (esimerkiksi oraaliseen), parenteraaliseen, esimerkiksi laskimonsisäi-seen antamiseen, tai paikalliseen käyttöön eivätkä reagoi 30 uusien yhdisteiden kanssa, esimerkiksi vesi, kasviöljyt, bentsyylialkoholit, polyetyleeniglykolit, glyserolitri-asetaatti, gelatiinit, hiilihydraatit, kuten laktoosi tai tärkkelys, magnesiumstearaatti, talkki, lanoliini, vaseliini, Oraaliseen käyttöön sopivat erityisesti tabletit, 35 rakeet, kapselit*· siirapit, mehut tai tipat, rektaallseen ...................i 19 käyttöön liuokset, edullisesti öljy- tai vesipitoiset liuokset, sekä suspensiot, emulsiot tai implantaatit, paikalliseen käyttöön salvat, voiteet, tahnat, huuhtelunesteet, geelit, sumutteet, vaahdot, aerosolit, liuokset 5 {esimerkiksi alkoholeissa, kuten etanolissa tai isopropa- nolissa, asetonitriiIissä, 1,2-propaaniöiolissa tai niiden seoksissa toistensa tai veden kanssa) tai jauheet» Uudet yhdisteet voidaan myös lyofilisoida ja saadut lyo-filisaatit käyttää esimerkiksi injektiovalmisteiden valio alistukseen. Erityisesti paikallista käyttöä varten kysymykseen tulevat myös liposomivaimisteet, jotka sisältävät stabilointi- ja/tai kostutusaineita, emulgointiaineita, suoloja ja/tai apuaineita, kuten voitelu-, säilöntäaineita, suoloja, jotka vaikuttavat osmoottiseen paineeseen, 15 puskurlaineita, väri- ja maku- ja/tai aromiaineita. Ne voivat haluttaessa sisältää myös yhtä tai useampia muita tehoaineita, esimerkiksi yhtä tai useampaa vitamiinia.

Annostukset, jotka tarvitaan sydämen rytmihäiriöiden hoitoon yhdisteillä Ϊ, riippuvat siitä, hoidetaanko 20 akuutisti vai ennaltaehkäisevästi. Tavallisesti annosalue on vähintään noin 0,1 mg:sta, edullisesti vähintään 1 mg:siä, enintään 100 mg:aan, edullisesti enintään 10 mg:aan, kun kyseessä on ennaltaehkäisy. Edullinen on annosalue 1 - 10 mg kilogrammaa kohti vuorokaudessa las-25 kettuna 75 kg:n keskipainoiselle aikuiselle. Annos voi tällöin olla jaettuna oraaliseksi tai parenteraaliseksi yksittäisannokseksi tai enintään neljäksi yksittäisannok-seksi. Kun hoidetaan sydämen rytmihäiriöiden akuutteja tapauksia, esimerkiksi intensiivitilassa, parenteraalinen 30 antaminen voi olla edullinen. Edullinen annosalue kriittisissä tilanteissa voi silloin olla 10 - 100 mg ja antaminen voi tapahtua esimerkiksi iaskimonsisäisellä jatkuvalla infuusiolla.

20

Keksinnön mukaisesti voidaan saada sovellutusesimerkeissä kuvattujen yhdisteiden lisäksi myös yhdisteet I, jotka on koottu seuraavaan taulukkoon: (1) 3-sulfonyyliamino-N- (metyyliaminokarbonyyli)-4~metok- 5 si f enyy li syki opropaanikarboksyylihappo -N-meiyy liamidl (2) 3-su1fonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-metok-si f enyy1i syklopropaanikarboksyy 1ihappo-N-etyyliamidi { 3 ) 3-sulfonyyliamino-N- ( metyyliaminokarbonyyli ) -4-metok-sifenyylisyklopropaanikarbpksyylihappo-N~l~propyyliamidi 10 (4) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-metok- sifenyy1isyklopropaanikarboksyy1ihappo-N-2-propyy1iamidi (5) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli}-4-metok-sifenyylisyklöpropaanikarboksyylihappo-N-1-butyyliamidi (6) 3- sulfonyyliamino-N-{metyy1iaminokarbonyyli)-4-metok- 15 si fenyyli syklopropaanikarboksyylihappo-N-2-butyyliamidi (7) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-metok-sifenyylisyklopropaanikarboksyylihappo-N-l-pentyyliamidi ( 8 ) 3-sulf onyyliamino-N" i metyyliaminokarbonyyli )-4-metok-sifenyylisyklopropaanikarboksyylihappo-N-2-pentyyliamidi 20 (9) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)™4-metok si f enyy lisyk lopropaanikarboksyylihappo-N-3-pentyyl iamidi (10) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminQkarbonyyli)-4-me-toksifenyylisyklopropaanikarboksyylihappo-N~l“butyyli-2-metyyliamidl 25 (11) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-me- toksifenyylisyklopropaanikarboksyylihappo~N~l~butyyli“3-metyyliamidi (12 ) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-me-toksifenyylisyklopropaanikarbQksyylihappo-N-l-heksyyii-30 amidi (13 ) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-me-toksifenyylisyklopropaanikarboksyylihappo-N-2“heksyyli-amidi (14) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-me- toksifenyylisyklopropaanikarboksyylihappo-N-3-heksyyli- amidi 21 (15) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-me-5 toksifenyylisykloprppaanikarboksyylihappo-N-l-heptyyli-amidi (16) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4~me-t oksi fenyy1isyk1opropaanikarboksyylihappo- N - 2 -heptyyli-amidi 10 (17) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-me- t o ksifenyyli syklOpropaanikarboksyy1ihappo-N-3-heptyy1i-amidi (18 ) 3-sulfonyyliamino-N- {metyyliaminokarbonyyli )--4-me— toksi f enyylisyklopropaanikarboksyylihappo-N-1-oktyyliamidi 15 (19 ) 3-sulfonyyliamino-N~(metyyliaminokarbonyyli)-4-me- t oks i f enyy 1 i syk 1 opr op aanikar boksyy 1 ihappo-N-2 - ok tyy 1 i amidi ( 20) 3“Sulfonyyliamino~N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-me-toksifenyylisyklopropaanikarboksyylihappo-N-l~adamantyy-liamidi 20 ( 21) 3-sulfonyyliaraino-N- (metyyliaminpkarbonyyli)-4-me“ toksifenyylisyklopropaanikarboksyylihappo-N-2-adamarttyy-liamidi ( 22) 3“Sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4~me-toksifenyyXisyklopropaanikarboksyylihappo-N-dimetyyiiamidi 25 ( 23 ) 3-sulfdnyylxamiho-N-(metyyliaminokarbonyyli )-4-me- toksifenyylisyklöpropaanikarboksyylihappo-N-metyyli-N'- etyyliamidi ( 24) 3~sulfonyyliamino-N-(metyyliamiRpkarbpnyyii)-4-me-toksifenyylisyklopropaanikarboksyylihappo-N-raetyyli-N'-1-30 propyyliamidi (25) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-me~ toksifenyylisyklöpropaanikärboksyylihappö-N-metyyli-N *-2-propyyliamidi 22 {26) 3-sulfonyyliamino-N-{metyyliaminokarbonyyli)-4-me-toksi fenyylisyklopropaanikarboksyylihappo-N-metyyli-N'-1-butyyliamidi ( 27 ) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-me-5 toksifenyyllsyklopropaanikarboksyylihappo-N-metyyl±-N' -2- butyylxamidi ( 28 ) 3“SulfOnyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli )-4-iiie-toksifenyylisyklopropaanikarboksyylihappo-N-dietyyliamidi ( 29) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)~4-me-10 toksifenyyli syklopropaanikarboksyylihappo-N-etyyli-W -1- propyyliamidi (30) 3-sulfonyyliamino~N~(metyyliaininokarbonyyil)-4-me-toksifenyylisyklopropaanikarboksyylihappo-N-etyyli-N' -2- propyyliamidi 15 (31) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-me- t oksi fenyyli syklopropaani karboksyy 1 ihappppyrrol idinyyl i - amidi (32 ) 3-sul£onyyliam±na-N-{metyyliaminokarbonyyli)-4-me-toksifenyylisyklopropaanikarboksyylihappopiperidyyliamldi 20 (33) 3-sulfonyyliaminO”N~(metyyliaminokarbonyyli)-4-me- toksifenyylisyklopropaanikarboksyylibappomorfolinoaiBidi (34 ) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-me-toksi fenyyli syklopropaanikarboksyylihappo-(N-metyylipipe-ratsinyyli)amidi 25 (35) 3-sulfonyylxamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-me- toksifenyylisyklopropaanikarboksyylihappo-4-tiomorfoli-nyyliamidi i ( 36) 3-sulfpnyyliamirio-N-(metyyliaminotiokarbonyyli )-4-metoksifenyylisyk1opropaanikarboksyy1ihappo-N-metyyliami-30 di (37) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiökarbonyyli)-4~ metoksifenyylisyklopropaanikarboksyylihappo-N-etyyliamidi (38 ) 3-sulfonyyliamino-N-(iTietyyllaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylisyklopropaanikarboksyylihappo-N-l-propyyli-35 amidi (39 ) 3-sulfonyyliam±no-N-(metyyliaminotiokarbonyyli )-4- metoksifenyylisYklopropaanikarboksyylihappo-N-2-propyyli- amidi 23 (40) 3-sulfonyyiiöminQ-N~(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-5 metoksi fenyylisyklopropaanlkarhoksyyiihappo-N-l-butyyli- amidi (41) 3-sulf onyyliaminO'-N-(metyyllaminatiokarbonyyli)-4-metoksi fenyylisyklopropaanikarboksyy 1 ihappo ~N - 2-butyyl i-amidi 10 ( 42) 3-sulfonyyliaminO“N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- nietoksifenyylisyklopropaanikarboksyylihappo-N-l-pentyyii-arnidi ( 43 ) 3~sul£onyyliam±no-N~ (metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylisyklopropaanikarboksyylihappo-H-2-pentyyli-15 amidi ( 44 ) 3-sulfonyyliami.no~N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metaksifenyylisyklopropaanikarboksyylihappo-N-3-pentyyli- amidi (45 ) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-20 metoksi fenyyl isyklopxOpaanikarboksyylihappo-N-1-butyyli- 2- metyyliamidi { 46) 3-sulfonyy11am±no-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylisyklopropaanikarboksyylihappo-N-l-butyyli- 3- metyyliamidi 25 (47) 3-sul£onyyliarnxnO“iN.-{metyyliamindtiokarbonyyli )-4- metoksifenyylisyklopropaanikarboksyylihappo-N-l-heksyyli-amidi ( 48) 3-sulfOnyyliamino-N~{metyyliaminotiokarbonyyli)-4- 1 metoksifenyylisyklopropaanikarboksyylihappo-N-2-heksyyli- | 30 amidi j

( 49) 3-sulfonyyliamino~N~(metyyliaminotiokarbonyyli) -4-me t oks i £ enyyl i sy kl apropaan ikarboksyy1 i happo -- N-3 - heksyy 1 i-amidi J

j j '23 £ 50) 3-sulfonyyliamina-N- (metyyliaminotiokarbonyyli)-4- metoksifenyy1 isyklopropaanikarboksyyl lhappo-N-1 -heptyy 1i- amidi 24 ( 51) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-5 metoksifenyylisyklopzOpaanikarboksyylihappo-N-2~heptyyli“ amidi { 52) 3-sulfonyyliamino-N-{metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylisyklopropaanikarhpksyyiihappo-N-3-heptyyli- amidi 10 £ 53 ) 3-sulfonyyliamino-N- (metyyliaminotiokarbonyyli)-4- metok s i fenyy1 i syklopropaani karboksyyl ihappo-N-1- oktyy 1 i -amidi (54) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksi f enyy:1 i syklopropaani karboksyy l ihappo -N~ 2 -oktyyli - 15 amidi ( 55) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylisyklopropaanikarboksyylihappo-N-l-adaman-tyyliamidi ( 56) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- ! 20 metoksifenyylisyklopropaanikarboksyyiihappo-N-2-adaman-tyyliamidi ( 57 ) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli) -4-metOksifenyylisyklopropaanikarboksyylihappo-N-dimetyyli-amidi 25 ( 58 ) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- metoksifehyylisyklopropaanikarboksyylihappo-N-metyyli ~N'-etyyliamidi ( 59) 3-sulfqnyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylisyklopropaanikarboksyylihappo-N-metyyli“N', -30 1-propyyliamidi (60) 3—sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksi fenyy1isyklopropaanikarboksyylihappo-N-metyyli-Ν' - 2-propyyliamidi j 25 ( 61) 3-sulfonyyliamino-N-{metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksi fenyylisyklopropaanikarboksyylihappo-N-metyyli-N'-l~buiyyliamidi ( 62) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-5 metoksifenyyl i syklopropaanikarboksyylihappo-N-metyy li -N' - 2-butyyliamidi ( 63 ) 3-sulfonyyliamino-N-{metYyliaminotiokarbQnyyli )-4-m etok s i f enyy1isyk1opropaanikarboksyylibappo-N-dietyyli- amidi 10 {64) 3-sulfonyyliamino-N-{metyyliaminotiokarbonyyli)-4- metoksifenyylisyklopropaanikarboksyylihappo-N-etyyli-N ’ - 1-propyyliamidi { 65) 3-sulf onyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylisyklopropaanikarböksyylihappo-N-etyyli-N, -15 2-propyyliamidi {66) 3-stilfonyyliamino-N-{metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylisyklopropaanikarboksyylihappopyrrolidinyy-liamidi

( 67) 3-sulfonyyliamino-N-{metyyliaminotiokarbonyyli)-4-20 metoksifenyylisyklopropaanikarboksyylihappopiperidyyli- I

amidi ] { 68) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- | metoksifenyyllsyklopropaanikarboksyylihappomorfolinoamidi (69) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliam±notiokarbonyyli)-4-.

25 metoksif enyylisyklopropaanikarboksyyl.ihappo- (N-metyylipi- peratsinyyli)amidi ( 70) 3-sulfonyy!iamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli }-4-metoks1fenyy1isyklopropaanikarboksyyXihappo-4-1iomorfo1i ,-nyyliamidi 30 .( 71) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- metyylifenyylisykloprOpaanikarboksyylihappo-N-metyyliami-di (72) 3™suifonyyliaminp-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metyylifenyylisyklopropaanikarboksyylihappo-N-etyyliamidi ( 73 ) 3-sulfonyyliamino-N-{metyyliaminotiokarbonyyli)-4- inetyylifenyylisykloprQpaanikarböksyyliiiappo-N-l-propyyli- amidi 26 ( 74) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-5 metyylifenyylisyklopropaanikarboksyylihappo-N-2-propyyli-amidi ( 75) 3-sulfonyy1iamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metyylifenyylisyklopropaanikarboksyylihappo-N^l-butyyli-amidi 10 ( 76 ) 3“SulfonyyliaminO“N~(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- matyylifenyylisyklopropaanikarboksyylihappo~N-2-butyyli-amidi ( 77) 3-sulfonyyliamino~N-{metyyliaminotiokarbonyyli) -4-metyylifenyylisyklopropaanikarboksyylihappo-N-1-pentyyli-15 amidi ( 78) 3-sulfonyyliamino-N-fmetyyliaminotiokarbonyyli)-4-metyy1i fenyy1i sykiopropaanikarböksyy1ihappo-N-2-pentyyli-amidi ( 79 ) 3“Sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-20 metyylifenyylisyklopropaanikarboksyylihappo-N-3-pentyyli-amidi (80) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metyylifenyylisyklopropaanikarboksyylihappo-N-l-butyyli- 2-metyyliamidi 25 (81) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiökarbonyyli)-4- metyylifenyylisyklopropaanxkarboksyyl ihappo-N-1-butyyli-3 -metyy liamidi ( 82 ) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metyylifenyyXisyklopropaanikarboksyylihappo-N-1-heksyyli-30 amidi (8 3) 3-su1fonyy1iamino-N-(metyyli aminot iokarbonyy1i)-4-metyylifenyylisyklopropaanikarboksyylihappo-N-2-heksyyli-amidi ( 84) 3~sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbanyyli)-4- metyyli fenyylisyklopropaanikarboksyylihappo-N-3-heksyy11- amidi 27 ( 85) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-5 metyyiifenyylisyklopropaanikarboksyyXihappo-N-l-heptyyli-amidi {86) 3-sul£onyyliamino~N-(metyyliaminot±Gkarbonyyli)~4-metyylifenyylisykXopropaanikarboksyylihappo~N-2"heptyyli-amidi 10 ( 8 7 ) 3-sulfonyyliaraino-N-(metyyli aminotiokarbonyyli)-4- metyylifenyylisyklopropaanikarboksyylihappo-N-3-heptyyli-amidi ( 88 ) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metyylifenyylisyklopropaanikarboksyylihappo-N-l-oktyyli-15 amidi

(89 ) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli )-4-metyylifenyylisyklopröpaanikarboksyylihappo-N-2-oktyyXi- I

amidi Ϊ ( 90) 3-sulfonyyliamino-N-(rnetyyliaminotiokarbonyyli)-4-20 metyylifenyylisykloprppaanikarboksyylihappo-N-l-adaman- | tyyliamidi j

( 91) 3-sulfonyyliamino-N~(metyyliaminotiokarbonyyli )-4-metyylifenyylisyklopropaanikarbokS3{ylibappo-N“2-adainan- I

tyyliamidi \ 25 Lähtöaineiden valmistus \ 2- (3-sul£Gnyyliamino>-4-metoksif enyyli) syklopropaa- | nikarboksyylihappojen valmistus 4-substltuoidut fenyylikarboksyylihappoesterit li- | sätään sekoittaen ja annoksittain ylimäärään kloorisulfo- j 30 nihappoa. Sekoitetaan 30 minuuttia huoneenlämpötilassa, j

kaadetaan sen jälkeen jäähän ja muodostunut sulfonihappo- I

kloridi erotetaan imusuodatukselia, Se liuotetaan arnmoni- | akkiliuokseen, sekoitetaan 30 minuuttia huoneenlämpöti- 1

lassa ja liuos neutraloidaan 2 N suolahapolla. Saatu tuo-35 te erotetaan imusuodatukselia. Saatuja estereitä sekoite- I

! | $ ::Ä

:iS

28 taan litiumhydroksidiylimäärän kanssa THF:n ja \reden seoksessa yön yli huoneenlämpötilassa. Tekemällä happamaksi 2 N HClrlla ja uuttamalla etyyliasetaatilla saadaan halutut hapot.

5 Tämän menetelmän mukaisesti valmistetaan:

2-(3-sulfonyyliamino-4-metoksifehyyli)syklopropaanikarbo-ksyylihappoetyyliesteri Sp. 154 °C

10 H, °x /° Λ nh ij |f 15 «H! | 2-(3-sulfonyyliamino-4-metoksifenyyli Jsyklopropaanikarbo-ksyylihappo Sp. 160 °C.

20 H2 0 0 c # yfi j

0^^ 0 I

25 i · 1 t ch3 j Ϊ 5

Esimerkki 1 \ 2-tS-sulfonyyliamino-N^{metyyliaminotiokarbonyy-30 li) -4-metoksi£enyyli3syklopropaanikarboksyylihappo-N-l~ £enyyli“l~butyyliamidi

S H

X0V 0 a !

n rY T

35 H H ji jj jj ?. L j) CHj ^ : ! s 29 250 mg 2-(3-sulfonyyliaffiino-4“metöksifenyyli)sykl~ opropaanikarboksyylihappa-N-1-fenyyli-l-butyyliamidia liuotetaan 3 ml:aan DMF:a, lisätään 37 mg NaOH:a ja sekoitetaan 30 minuuttia 40 °C:ssa. Sen jälkeen lisätään 54 mg 5 metyyli-isotiosyanaatiia ja sekoitetaan Vielä 2 tuntia 70 °C:ssa. Jäähdyttämisen ja 2 N suolahapolla neutraloi-misen jälkeen tuote erotetaan imusuödatuksella ja kuivataan,

Sp. 110 °C, 10 Farmakologiset tulokset:

Seuraavilla malleilla voidaan selvittää yhdisteiden 1 terapeuttisia ominaisuuksia: (X) Toimintapotentiaalin kesto marsun nystylihak- sessa 15 (a) Johdanto ATP-puutostilat, joita havaitaan sydänlihassolujen iskemian aikana, johtavat toimintapotentiaalin keston lyhenemiseen. Ne ovat yhtenä syynä niin kutsuttuihin reentry- rytmihäiriöihin, jotka voivat aiheuttaa äkillisen sy-20 dänkuoleman. ATP-herkkien K-kanavien avautuminen ATP:n | vähenemisen vuoksi on syynä niihin.

(b) Menetelmä

Toimintapotentiaalin mittaamiseksi käytetään stan-dardimikroelektroäitekniikkaa. Tätä varten kumpaakin su-25 kupuolta olevat marsut tapetaan iskulla päähän, sydämet poistetaan, nystylihakset irrotetaan ja ripustetaan elin-kylpyyn . Elinkylpy huuhdotaan hyvin Ringer-liuoksella (0,9 % NaCl:a, 0,048 % Kei:a, 0,024 % CaCl2:a, 0,02 %

NaHC03:a ja 0,1 % glukoosia) ja Ilmastetaan kaasuseoksel-30 la, jonka muodostavat 95 % happea ja 5 % hiilidioksidia, 36 ”C:n lämpötilassa. Lihasta ärsytetään elektrodilla, jonka suorakulmaimpulssi on 1 V ja kesto 1 ms ja taajuus 2 Hz, Toimintapotentiaali johdetaan ja rekisteröidään so-lunsisäisellä sisään pistetyllä lasimikroelektrödilla, 35 joka on täytetty 3 mM KGl-liuoksella, Tutkittaviin ainei- ] 30 's iin lisättiin Ringer-liuosta pitoisuutena 2,2*ΙΟ'5 mol litraa kohti. Toimlntapotentiaalla vahvistetaan Hugo Sachsin vahvistimellä ja siitä muodostetaan kuva oskil-loskoopilla. Tolmlntapotentiaalin kesto määritetään käyt-5 täen 95 %:n repoiarisoitumisastetta (APD95). Toimintapo-tentiaalin lyhenemiset aikaansaadaan joko lisäämällä ka-liumkanavan avaajan Hoe 234 1 μΜ vahvaa liuosta (J. Kaiser, H. Gögelein, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharm. 1991, 343, R 59) tai lisäämällä 2-desoksiglukoosla. Näiden ai-10 neiden toimintapotentiaalia lyhentävä vaikutus estettiin tai sitä pienennettiin antamalla samanaikaisesti koeai-neita. Koeaineet lisättiin perusliuoksina kylpyliuoksen propaanldiolissa. Ilmoitetut arvot perustuvat mittauksiin 30 min lisäyksen jälkeen. Glibenklamidi toimi näissä mit-15 tauksissa standardina, Koepitpisuus on kaikissa tapauksissa 2 x 1Q"6 M. j (c) Tulokset: |

Mitattiin seuraavat arvot: |

Esimerkki nro ÄPB95 alussa fms3 APD95, 30 min [msj | 20 1 160 ± 8 122 ± 16 j ! \

Claims

1. Substituoidut bentseenisulfonyyliureat ja -tioureat, joilla on kaava I 5 Il \k> v |(3) M,)WsWVv,(t) H H L jj U /Nf(5) R(2)"^^ * *(<) 10. f jossa: R (1) on vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4,-5, 6 tai 7 C-.a torni a, sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5, 6 tai 7 C-a tornia; E(2) on vety. F, Cl, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6: j

15 Oa tornia, aikoksi, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, f merkaptoalkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, \ sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, tai CbH2b+l“ tyhmä, jossa -1, 2, 3 tai 4 C-atomia voi olla korvattu he-teroatomeilla 0, N tai S; 20 .b on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 tai 8; R{3) on H, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 tai 12 C-atornia, sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5, 6, 7, 8, 2 tai 10 C-atomia, fluorialkyyli, jossa on 1, 2, 3, I 4, 5 tai 6 C-atomia, fluorisykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5 | 25 tai 6 C-atomia, tai (CaH2a+1)-ryhmä, jossa 1, 2, 3 tai 4 G- , f atomia on korvattu heteroatomeilla, esim, 0:1.1a, NH: lia, j S : 1.1 ä; 1 a on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10; \ R(4) on H, aryyli, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, j 30 8, 9, 10, 11 tai 12 C-atomia, sykloalkyyli, jossa on 3, 4, j 5, 6, 7, 8, 9 tai 10 C-atomia, fluorialkyyli, jossa on 1, J 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, fluorisykloalkyyli, jossa on 3, J 4, 5 tai 6 C-atomia, tai (CaH2a+1)-ryhmä, jossa 1, 2, 3 tai j

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, jolla on kaava I tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, t u n n e t t u siitä, että R(1} on vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5, 6 tai 7 C-30 atomia, tai sykloaikyyli, jossa on 3, 4, 5, 6 tai 7 C- atornia; R{2) on vety, F, CI, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 | C-atomia, aikoksi, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, fluorialkoksi, jossa on 1, 2, 3/: i, 5 tai 6 C-atomia, mer-35 kaptoalkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai S C-atomia, syk- loalkyyli, jossa on 3, 4, 5 tai 6 C-atornia, tai CbH;;i:ii,-ryhmä , jossa yksi tai useampi CH2-ryhmistä voi olla korvattu 0:11a, NHrlla tai Sillä; h on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 tai 8;

3. Toisen tai molempien 'patenttivaatimuksista 1 ja 2 mukainen yhdiste, jolla on kaava I tai sen farmaseutti-30 sesti hyväksyttävä suola, t u n n e t t u siitä, että R(l) on vety, aikyyli, jossa on 1, 2, 3 tai 4 C-atomia, tai sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5, 6 tai 7 C-atomia; R (2) on F, Cl, aikyyli:, jossa on 1, 2, 3 tai 4 C-atomia, ai koksi* jossa on 1, 2, 3 tai 4 C-atomia, tai CbH2b+1-ryhmä, 35 jossa yksi tai useampi CH:!-ryhmistä voi olla korvattu ö;11a, NH:11a tai S:111; ! b on 1, 2, 3.,. 4, 5, 6, 7 tax 8; R{3) oh vety, aikyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 tax 12 C-atomia, sykioalkyyli,. jossa on 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10 C-atomia, fluoriaikyyli, jossa on 1, 2, 3, 5 4, 5 tai 6 C-atomia, fluorisykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5 tai :6 C-atomia, tai (CaH2a+ij-ryhmä , jossa yksi tai useampi CH2~ryhinistä on korvattu 0:11a, UH:11a tai Sillä; a on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10; tai R{3) ja R(4) merkitsevät yhdessä CfcH2b-ryhmää, jossa 1.0 yksi C;H2-ryhmistä voi olla korvattu O: ila, MH :11a tai Sillä; b on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 tai 8; P. (4} , R (5) ja R(6) ovat toisistaan riippumatta vety, aryyli, aikyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15 11 tai 12 C-atomia, sykioalkyyli, jossa on 3, 4, 5, 6., 7, ; 8, 9 tai 10 C-atomiä, fluorialkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, fluorisykloalkyyli:, jossa on 3, 4, .5; tai j

4. Yhden tai useamman patenttivaatimuksen 1-3 mukainen yhdiste, jolla on kaava I tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, t u n n e t t u siitä, että R (1) on vety, aikyyli, j ossa on 1, 2, 3 tai 4 C-atomia, | 30 sykioalkyyli, jossa on 3 tai 4 C-atomia; j R (2) on met oksi tai etoksi; :| R{3} on vety, aikyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, | 10, 11 tai 12 C-atomia, sykioalkyyli, jossa on 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10 C-atomia, fluorialkyyli, jossa on 1, 2,3, |

35 A, 5 tai 6 C-atomia, fluorisykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5 j \ ij ! \ 3 ! tai 6 C-atomia, tai (CaH2a+j) -ryhmä, jossa yksi tai useampi CH2-ryhmi$tä on korvattu 0:11a, MH :11a tai Sillä; a on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10; tai R {3) ja R (4} merkitsevät yhdessä Cbi2te“ryhmää, jossa 5 yksi CH2-ryhmistä voi olla korvattu Oilia, NH; 11a tai Sillä; b on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 tai 8; R (4) , R (5) ja R(6) ovat toisistaan riippumatta vety, aryyli, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4 , 5, 6, 7, 8, 9, 10, 10 11 tai 12 C-atomia, sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai Ί0 C-atomia, fluorialkyyli, jossa oh 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 G-atomia, fluorisykloalkyyli, jossa oh 3, 4, 5 tai

4 C-atomia on korvattu heteroatömeilla, esim. 0:11a, N:llä tai Silla; a on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10; R(6j on H, aryyli, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 15 8, 9, 10, 11 tai 12 C-atomia, fluorialkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 5 C-atomia, flnorisykloalkyyli, jossa on 3, A, 5 tai 6! C-atomia, tai (Cafl2ail:) -.ryhmä, jossa 1, 2, 3 tai 4 C-atomia on korvattu heteroatomeilla O, ΝΉ, S; a on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10; 20. on happi tai rikki; i X on happi tai rikki; Y on [CR(7j0, S tai NH; R(7} on vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3 tai 4 C-atomia, F, Cl tai Sr.; 25 sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

4 C-atomia on korvattu heteroatomeilla, esim, 0:11a,

35 NH:11a tai S:ilä; i •S a on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,. 9 tai 10; tai 1(3} ja R (4) merkitsevät yhdessä CbS2i)~ryhmää, jossa yksi tai useampi CH.-ryhmistä voi pila korvattu hetero-atomeilla, esim. 0:l'la, S;llä tai NHilla; 5. on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 tai 8 ; R{5) on H, aryyli, ai kyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 tai 12 C-atomia, sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10 C-atomia, fiuorialkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, fluorisykloalkyyli, jossa on 3, 10: 4, :5: tai 6 C-atomia, tai (CaH2a+1)-ryhmä, jossa 1, 2, 3 tai

5 C13C-(CO)-NHR(l) V tai (c) bentseenisulfonyylitiourea I b s R ( 3 ) Π ov 0 Y I Ml) N‘61 H H T i] Ti / R ( 5 ) Ifa R(2)-^ X R(4) 10 valmistetaan bentseenisulfonainidista II tai sen suolasta III ja R(1}-substituoidusta tioisosyanaatista VI

15 R(1)-N=C=S VI tai d) kaavan I a mukainen substituoitu bentseenisul-fonyyliurea valmistetaan rakenteen I b omaavan bentseeni- 20 sulfonyylitiourean muutos.reaktiolla; tai S e) bentseenlsulfonyyliurea I a valmistetaan kaavan R (1)-1]¾ mukaisen amiinin reaktiolla bentseenisulfonyyli-isosyanaatin kanssa, jolla on kaava VII j is/ R(6) Ly il / ^r(5) R X R(4) 25 4 0 tai (f) bentseenisnlfbnyylitiourea I b valmistetaan kaavan R (1) -N 1-1 mukaisen: amiinin reaktiolla bentseenisul-fonyyli-iaotiosyanaatin kanssa, jolla on kaava VIII 5 ox/c v [(5) s-c-“/SVrif"KR(e) JL ]J II / r (s) lö X R(4) tai (g) bentseenisulfonyyliurea I a valmistetaan bent-seenisulfonyyllureasta/ jolla on kaava IX a I O li 0 0 γ R(,!nAX^-V°H H H I [I f] iX a R(2)'^^ 0 20 ja R(3)R(4)NH:sta vettä poistavan aineen avulla tai aktivoimalla ka rbo k s y y1i ha p poha1oge n idien avulla tai vastaavasti muodostamalla soka-anhydridejä: tai Ί (h) bentseenisulfonyylitiQurea I b valmistetaan bentseenisulfonyylitioureasta, jolla on kaava IX b 25 S Λ Λ0 0 Y >0H H H 1 H jj IX b R ( 2) 0 30 ja R(3)R(4)NH:stavettä poistavan aineen avulla tai aktivoimalla karboksyylihappohalogenideilla tai vastaavasti muodostama11a seka-anhydridej ä.

5 R(7) oft vety, alkyyli, jossa on 1 ta:i 2 C-atomia, F tai r*i

5. Yhden tai useamman patenttivaatimuksen 1-4 j mukainen yhdiste, jolla on kaava I tai sen farmaseuttises- j ti hyväksyttävä suola, tunnettu siitä, että j R(1} on vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3 tai 4 C-atomia, j 25 tai sykloalkyyli, jossa on 3 tai 4 C-atomia; I R(2) on metoksi tai etaksi; R(3) on vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9:, 10, 11 tai 12 C-atomia, sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5, 6, j 7, 8, 9 tai 10 C-atomia, fluorialkyyli, jossa on 1, 2, 3, I 30 4, 5 tai S C-atomia, fluorisykloalkyyli, jossa on 3, 4,5 f tai 6 C-atomia, tai (CaH3a+i)-ryhmä, jossa yksi tai useampi \ GH2-ryhmistä on korvattu 0:11a, MH :11a tai Sillä; | a en 1, 2;, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10; | tai R{3) j a R (4) merkitsevät yhdessä CbH2b-ryhmää, jossa f 35 yksi CH2-ryhmistä voi olla korvattu 0:11a, Sillä tai :j MH:lia; j j il b on 1, 2, 3., 4, 5, 6, 7 tai 8 ; Ri4) , R(5) ja R{6) ovat toisistaan riippumatta vety, aryyli, aikyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 tai 12 C-a toin ia, sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5, 6, 7, 5 8, 9 tai 10 G-atomia, fluorialkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 G-at.oräiafluori sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5 tai

5 R(3) on vety, aikyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 tai 12 C-atomia, syk.loa.1 kyy li, jossa on 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10 C-atomia, fiuorialkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, fluorisykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, tai (CaH2s#1).^ryhmiä, jossa yksi tai useampi

6. Yhden tai useamman patenttivaatimuksen: 1-5 mukainen yhdiste, jolla on kaava I, tai sen farmaseuttises- | ti hyväksyttävä suola, t u n n e t t u siitä, että s R(i) on vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3 tai 4 C-atomia, \ täi sykloalkyyli, jossa on 3 tai 4 C-atomia; j

20 R{2) on metoksi tai etoksi; | R.(:3) on vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5, 6:, 7, 8, 9,: | 10, 11 tai 12 C-atomia, sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5, 6, j 7, 8, 9 tai 10 C-atomia, fluorialkyyli, jossa on 1, 2, 3, ] 4, 5 tai 6 C-atomia, fluorisykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5 | 25 tai 6 C-atomia, tai (Cail2a+1)-ryhmä, jossa yksi tai useampi C.H2-ryhmistä· on korvattu 0:11a, S : llä tai MH : 11a; | a on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10; ] tai R(3) ja R(4) merkitsevät yhdessä GfeH2ij-ryhmää, jossa f yksi CH2-ryhmistä voi olla korvattu 0:11a, Sillä tai j

30 NH:11a; j b on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 täi 8; R(4) , R (5) ja R(6) ovat. toisistaan riippumatta vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, S, 6, 7, 8, 9, 10, 11 täi 12 C-atomia, sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 35 10 C-atomia, fluorialkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 J C.^^tornia, fluorisykloälkyyli, jossa on 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, tai (CaH2a4l)-ryhmä, jossa 1, 2, 3 tai 4 C-atomia on korvattu 0:11a, NHrlla tai S:ilä; a on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8/ 9 täi 10; 5. on rikki; X: on happi; Y on CR {7) 2 ; R {7) on vety, alkyyli, jossa: on 1, 2, 3 tai 4 C-atomia, F tai Cl. :1Ö

7. Yhden tai useamman patenttivaatimuksen 1 - 6 mukainen yhdiste, jolla on kaava I tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tunnettu siitä, että R.;( 1) on vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3 tai 4 C-atomia, tai syklöaikyyli, jossa on 3 tai 4 C-atomia;

15 R(2) on metoksi tai etoksi; R(3) on vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 tai 12 C-atomia, syklöaikyyli, jossa on 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10 C-atomia, fluorialkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, fluorisykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5 20 tai 6 C-atomia, tai (CäR2a4l)-ryhmä, jossa yksi tai useampi 'QH2-ryhmistä on korvattu 0:.lla, NH:lia tai S:ilä; a on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10; tai R (3) ja R{4) merkitsevät yhdessä CbH2b~ryhmää, jossa yksi CH3-ryhmistä voi pila korvattu 0::lla, MH :11a tai i

25 S:llä; b on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 tai 8; R{4) ja R(5) ovat toisistaan riippumatta vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 tai 12 C-ato-mia, syklöaikyyli, jossa on 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10 C-30 atomia, fluorialkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C- atomia, fluorisykloalkyyli, jossa on 3, 4,’5 tai 6 C-ato-mia, tai (CaH2a+1) -ryhmä, jossa 1, 2, 3 tai 4 C-atomia on korvattu 0:11a, NH:11a tai Sillä; a on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10; R(6) on aryyii; E on rikki; X on happi; Y on CR(7)2;

6 C-atomia, tai (C5H2a+ij-ryhmä, jossa 1, 2, 3 tai I C-ato-mia on korvattu 0:11a, RH :11a tai S:llä; a on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10; 10. on rikki; X on happi; Y on [-GB < 7) 2 ] !_3; R{7) on vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3 tai 4 C-atomia, F, Cl tai Br.

6 C-atomia, tai -ryhmä, jossa 1, 2, 3 tai 4 C-ato- mia on korvattu 0:11a, NH:11a tai Sillä; IB a on 1, 2, 3, 4, 5., 6, 7, 8, 9 tai 10; E on rikki; X on happi; Y on [CR (7 ) 211-3, O, S tai NH; | R(7) on vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3 tai 4 C-atomia, F,

20 Cl tai Br. | i

6 C-atomia, tai -ryhmä, jossa 1, 2, 3 tai 4 C-atorn ia on korvattu 0:11a, MH:11a tai S :11a; 2 0: a on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10; E on happi tai rikki; X on happi tai rikki; Y on [CR(7),]O, S tai NH; R(7) on vety, aikyyli, jossa on 1, 2, 3 tai 4 C-25 atomia, F, Cl tai Di:.

8. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen kaavan I omaavan yhdisteen valmistamiseksi, t u n n e t t u siitä, että 10 (a) sulfonamidi, jolla on kaava II ov o Y *<*> h 2 n il L jj II /. R(s)

15. R(4)' I tai sen suola, jolla on kaava III j 8(3) I 0W0 y | I 20 i H TT ij Λνϊ(5) 111 I K 8(4) | saatetaan reagoimaan R (X)-substituoidun isosyanaatin 1 2 5: kanssa, jdia on kaava IV | -.-¾ R(1) -N=C~Q IV | substituoiduksi bentseenisulfonyyiiureäksi I a; tai i| : \ 30 fbj bentseenisulfonyyliurea I a | i 0 8(3) j j °V Y I RO) ^ AVAÄyV* <6 > T i is H «LiJ II / r.( s) i (Ko^ * R<4> I j s S lii valmistetaan aromaattisesta bentseenisulfonamidista II tai sen suolasta III R{1)-substituoidun triklooriasetamidin kanssa, jolla on kaava V

9- Yhden tai useamman patenttivaatimuksen 1-7 iriu-35 kai.sen kaavan I omaavan yhdisteen tai sen farmaseuttisesti 5 hyväksyttävän suolan käyttö sydämen rytmihäiriöiden hoitoon tarkoitetun lääkkeen valmistukseen.

10. Yhden tai useamman patenttivaatimuksen 1-7 mukaisen kaavan I omaavan yhdisteen tai sen farmaseutti-· 5 sesti hyväksyttävän suolan käyttö äkillisen sydänkuoleman estämiseen tarkoitetun lääkkeen valmistukseen.

10 CH2-ryhmistä on korvattu 0:1.1a, NH:lla tai Sillä; a on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10; tai R(3) ja E{4) merkitsevät yhdessä CbH,&-ryhmää, jossa yksi CH;-ryhmistä voi olla korvattu heteroatornilla; b on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 tai 8;

15 R(4j, R (5) ja R(6) ovat toisistaan riippumatta vety, aryyii, aikyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 tai 12 C-atomia, sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10 C-atomia, fiuorialkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia:,. fluorisykloaikyyli, jossa on 3, 4., 5 tai 2:0 6 C-atomia, tai (CJl2a+1)-ryhmä, jossa 1, 2, 3 tai 4 G-ato- mia on korvattu heteroatomeilla 0, NH tai S; a on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10 ; E on happi tai rikki; j X on happi tai rikki; 25. on [CRΐ7) ·,]O, S tai NH; R(7) on vety, aikyyli, jossa on 1, 2, 3 tai 4 C-atomia, F, Cl tai Br.

11. Yhden tai useamman patenttivaatimuksen 1-7 mukaisen kaavan I omaavan yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan käyttö sydämen iskeemisten ti- 10 lojen hoitoon tarkoitetun lääkkeen valmistukseen.

12. Yhden tai useamman patenttivaatimuksen 1-7 mukaisen kaavan I omaavan yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan käyttö ÄTP-herkkien kalium-kanavien inhibointiin tarkoitetun tieteellisen apuvälineen f 15 valmistukseen. \

13. Yhden tai useamman patenttivaatimuksen 1-7 1 mukaisen kaavan I omaavan yhdisteen tai sen farmaseutti- \ sesti hyväksyttävän suolan käyttö heikentyneen sydänvoiman | hoitoon tarkoitetun lääkkeen valmistukseen.

14. Yhden tai useamman patenttivaatimuksen 1 - 7 f mukaisen kaavan I omaavan yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan käyttö: sydämen toiminnan parantamiseen sydämen siirron jälkeen tarkoitetun lääkkeen vai- | mi stukseen. 25

15. Lääke, tunnettu siitä, että se sisältää J tehokkaan määrän yhden tai useamman patenttivaatimuksista; j 1 - 7 mukaista yhdistettä, jolla on kaava I, tai sen far- I maseuttisesti hyväksyttävää suolaa. | j | s ·· s :: :χ