FI114152B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen bentseenisulfonyylivirtsa-aineiden ja -tiovirtsa-aineiden valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen bentseenisulfonyylivirtsa-aineiden ja -tiovirtsa-aineiden valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI114152B
FI114152B FI940810A FI940810A FI114152B FI 114152 B FI114152 B FI 114152B FI 940810 A FI940810 A FI 940810A FI 940810 A FI940810 A FI 940810A FI 114152 B FI114152 B FI 114152B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
methoxy
alkyl
benzamide
sulfonylamino
Prior art date
Application number
FI940810A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI940810A0 (fi
FI940810A (fi
Inventor
Joachim Kaiser
Dieter Mania
Heinrich Englert
Jens Hartung
Heinz Goegelein
Wolfgang Linz
David Wettlaufer
Original Assignee
Aventis Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Gmbh filed Critical Aventis Pharma Gmbh
Publication of FI940810A0 publication Critical patent/FI940810A0/fi
Publication of FI940810A publication Critical patent/FI940810A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI114152B publication Critical patent/FI114152B/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46Y being a hydrogen or a carbon atom
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52Y being a hetero atom
    • C07C311/54Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/58Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/40Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of thiourea or isothiourea groups further bound to other hetero atoms
    • C07C335/42Sulfonylthioureas; Sulfonylisothioureas

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

11415/
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen bentseenisulfonyylivirtsa-aineiden ja -tiovirtsa-aineiden valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti
käyttökelpoisten substituoitujen bentseenisulfonyylivirtsa-aineiden ja -tiovirtsa-aineiden valmistamiseksi, joiden kaava on I
10 jossa R(l) on metyyli, R(2) on vety, F, Cl, Br, I, Ci-4-alkyyli, Cx-4-alkoksi, tai Ci-4-f luorialkoksi, 15 E on happi tai rikki, Y on hiilivetyketju, jonka kaava on - [CH2 ] n _ 20 jossa n = 1, 2, 3 tai 4, .*··. X on F, Cl, Br, I tai Ci-6-alkyyli, Z on F, Cl, Br, I, NO2, Ci_4-alkoksi tai Ci-4-alkyyli.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, * * · M , • että valmistetaan bentseenisulfonyylivirtsa-aine, jonka 25 kaava on Ia
> X
114152 2 jossa R(l), R(2), Y, Z ja X ovat kuten edellä on määritelty, kaavan II mukainen aromaattinen bentseenisulfonamidi tai sen kaavan III mukainen suola
V° γ S /L °x' //° |0, Z
‘.ςκτ Ai -ta Ai X * (2) \
5 II III
joissa kaavoissa M on alkali- tai maa-alkalimetalli-ioni tai tetra-alkyyliammoniumioni ja R(2), Y, ZjaX ovat kuten edellä on määritelty, saatetaan reagoimaan emäksen läsnäol-10 lessa R(1)-substituoidun triklooriasetamidin kanssa, jonka kaava on V
H
CljC-A V
o jossa R(l) on kuten edellä on määritelty, tai bentseenisul-fonyylitiovirtsa-aineen valmistamiseksi, jonka kaava on Ib 15
R ( 2 ) X
* * · jossa R(l), R(2), Y, Z ja X ovat kuten edellä on määritel-., _, ‘ ty, aromaattinen bentseenisulfonamidi, jonka kaava on II,
2 0 tai sen kaavan III mukainen suola saatetaan reagoimaan R(1)-substituoidun tioisosyanaatin kanssa, jonka kaava on VI
R(l) - N = C = S VI
jossa (Rl) on kuten edellä on määritelty.
; 25 114152 3
Jollei muuta ilmoiteta, niin käsite alkyyli tarkoittaa suora- tai haaraketjuisia tai syklisiä tyydyttyneitä hiilivetyryhmiä, joissa on 1 - 6 hiiliatomia. Sykloal-kyyliryhmässä voi lisäksi olla alkyyli- tai trifluorimetyy-5 lisubstituentteja. Ilmaisu alkoksi tarkoittaa eetterisubs-tituenttia, jossa on suora- tai haaraketjuinen tai syklinen tyydyttynyt 1-6 hiiliatomia sisältävä hiilivetyryhmä. Fluorialkoksi tarkoittaa eetterisubstituenttia, jossa on edellä määritellyn mukainen fluorialkyyliryhmä. Halogeeni-10 substituentteina tulevat kysymykseen alkuaineet fluori, kloori, bromi ja jodi. Lisäksi voi esiintyä yhdisteitä, joiden alkyylisivuketjussa Y on kiraliteettikeskuksia. Tässä tapauksessa keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettaviin yhdisteisiin kuuluvat sekä yksittäiset antipodit 15 sellaisenaan että myös enantiomeerien tai diastereomeerien seokset vaihtelevina suhteina, sekä myös niihin kuuluvat mesoyhdisteet tai mesoyhdisteistä, enantiomeereistä tai diastereomeereistä koostuvat seokset.
Samankaltaisia sulfonyylivirtsa-aineyhdisteitä tun-20 netaan DE-hakemusjulkaisusta 2 413 514 ja DE-patenttijul-kaisusta 1 518 874. DE-hakemusjulkaisussa 2 413 514 on ku-vattu ainoastaan verensokeripitoisuutta korjaavia aineita, joiden keskellä olevassa fenyyliryhmässä on p-substituutio.
: : Siinä ei ole minkäänlaista viittausta m-substituutioon ja 25 aminosubstituenttiin.
··· DE-patenttijulkaisu 1 518 874 kuvaa verensokeria • I f · alentavia sulfonyylivirtsa-aineita, joiden kaava on » S02-NH-C0-NH-R ( 1 )
: R
I I · *···’ 30 :V: joiden keskellä oleva fenyyliryhmä voi tosin olla myös ;··· m-substituoitu tai trisubstituoitu, joissa kuitenkin R(l) voi olla vain C2-8-alkyyli (monien muiden merkitysten ohel- 4 11415/ la), joissa R(l) ei kuitenkaan koskaan voi olla Ci-substituentti tai vety.
Molemmissa patenttijulkaisuissa on kuvattu yhdisteiden verensokeria alentava vaikutus. Tällaisten verenso-5 keriä alentavien sulfonyylivirtsa-aineiden prototyyppinä on glibenklamidi, jota käytetään lääkkeenä sokeritaudin käsittelemiseen ja tieteessä sangen huomattavana työkaluna niin sanottujen ATP-herkkien kaliumkanavien tutkimisessa. Veren sokeripitoisuutta alentavien ominaisuuksiensa lisäksi gli-10 benklamidilla on vielä muita vaikutuksia, joita ei vielä voida käyttää hyväksi, mutta jotka kaikki perustuvat juuri kykyyn näiden ATP-herkkien kaliumkanavien salpaamiseksi. Niihin kuuluu varsinkin sydämen kammiovärinänvastainen vaikutus. Kammiovärinän tai sen esiasteiden käsittelyssä sa-15 manaikaisesti tapahtuva verensokerin alentaminen ei kuitenkaan olisi toivottua tai olisi jopa vaarallista, koska se voi edelleen huonontaa potilaan tilaa.
Siten keksinnön tehtävänä oli syntetisoida yhdisteitä, joiden vaikutus sydämeen on yhtä hyvä kuin gliben-20 klamidilla, mutta jotka sydämeen vaikuttavina annoksina tai konsentraatioina eivät vaikuta tai vaikuttavat selvästi vä-: hemmän verensokeriin kuin glibenklamidi.
·;··· Koe-eläimiksi tällaisten vaikutusten osoittamiseen sopivat hiiret, rotat, marsut, kaniinit, koirat, apinat tai ,···, 25 siat.
*’! Keksinnön mukaisella menetelmällä saatuja kaavan I
‘II! mukaisia vaikuttavia lääkeaineita voidaan käyttää ihmis- ja ‘ eläinlääketieteessä. Lisäksi niitä voidaan käyttää väli tuotteina muiden vaikuttavien lääkeaineiden valmistuksessa.
30 Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellai- • · » set, joissa . R(l) on metyyli, ,··, R(2) on vety, Ci-4-alkyyli, Ci-4-alkoksi, Ci_4-fluorialkoksi ’·’ tai F, Cl, Br, I, 35 E on happi tai rikki,
t t I « I
5 11415? Y on hiilivetyketju, jonka kaava on -[CH2]n-, jossa n = 1, 2, 3 tai 4, X on F, Cl tai Ci-4-alkyyli, Z on nitro, F, Cl, Ci-4-alkyyli tai Ci-4-alkoksi.
5 Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R(l) on metyyli, R(2) on Ci-4-alkyyli tai Ci_4-alkoksi, E on happi tai rikki, 10 Y on hiilivetyketju, jonka kaava on -[CH2]n-, jossa n = 1, 2, 3 tai 4, X on F, Cl tai Ci-4-alkyyli, Z on kloori, fluori, Ci-4-alkyyli tai Ci-4-alkoksi.
Aivan erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdis-15 teitä ovat sellaiset, joissa R(l) on metyyli, R(2) on vety, fluori tai kloori, E on happi tai rikki, Y on hiilivetyketju, jonka kaava on -[CH2]n-, jossa n = 1, 20 2, 3 tai 4, X on F, Cl tai Ci-4-alkyyli, ! Z on kloori, fluori, Ci-4-alkyyli tai Ci-4-alkoksi.
·:·*: Samoin erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdis- teitä ovat sellaiset, joissa 25 R(l) on metyyli, R(2) on Ci-4-fluorialkoksi, [!!! E on happi tai rikki, ‘ Y on hiilivetyketju, jonka kaava on -[CH2]n-, jossa n = 1, 2, 3 tai 4, 30 X on vety, F, Cl tai Ci_4-alkyyli, Z on kloori, fluori, Ci-4-alkyyli tai Ci-4-alkoksi.
; Edullisia ovat varsinkin kaavan I mukaiset yhdis- .··. teet, joissa R(1) on metyyli, 35 R(2) on metoksi tai metyyli, * * E on happi tai rikki, 11415? 6 Y on hiilivetyketju, jonka kaava on -[CH2]n-, jossa n = 2 tai 3, X on vety, F, Cl tai Ci-3-alkyyli, Z on kloori, fluori, Ci-3-alkyyli tai Ci-3-alkoksi.
5 Esillä olevan keksinnön yhdisteet I ovat arvokkaita lääkeaineita synnyltään erilaisten sydämen rytmihäiriöiden käsittelyyn ja rytmihäiriöihin liittyvän äkkinäisen sydänkuoleman ehkäisemiseen, ja niille voi siten löytyä käyttöä rytmihäiriönvastaisina aineina. Esimerkkejä sydämen epä-10 säännöllisen sykinnän häiriöistä ovat supraventrikulaariset rytmihäiriöt kuten eteisen tiheälyöntisyys, eteisvärinä tai kohtauksina esiintyvät supraventrikulaariset rytmihäiriöt, kuten eteisen ylimääräiset supistusvaiheet, mutta varsinkin hengenvaarallinen eteisen tiheälyöntisyys tai erityisen 15 vaarallinen kammiovärinä. Ne soveltuvat varsinkin sellaisiin tapauksiin, joissa rytmihäiriöt johtuvat sepelvaltimon ahtautumisesta, kuten esimerkiksi angina pectoris -sairaudessa, tai joissa niitä esiintyy akuutin sydäninfarktin aikana tai sydäninfarktin kroonisena seurauksena. Ne soveltu-20 vat siten varsinkin infarktin jälkihoitoon estämään potilaan äkkinäisen sydänkuoleman. Muita sairaustiloja, joissa tämänkaltaiset rytmihäiriöt ja/tai äkkinäinen rytmihäiriös-·:··; tä johtuva sydänkuolema osaltaan vaikuttavat, ovat esimer- kiksi kohonneen verenpaineen seurauksena oleva sydämen va-25 jaatoiminta tai sydämen liikakasvu.
Lisäksi kaavan I mukaiset yhdisteet voivat vaikut-taa positiivisesti sydämen vähentyneeseen supistuskykyyn. Tällöin voi kyseessä olla sydämen supistuskyvyn heikkeneminen sairauden johdosta, esimerkiksi sydämen vajaatoiminnas- > · >«·' 3 0 sa, mutta myös akuuteissa tapauksissa, kuten sydämen kiel- 1 · ‘...· täytyessä toimimasta shokin vaikutuksesta. Samoin sydämen ; siirrossa sydän voidaan leikkauksen jälkeen jälleen saada .··*. nopeammin ja luotettavammin suorituskykyiseksi. Sama pätee sydänleikkauksissa, joissa on välttämätöntä väliaikaisesti 35 pysäyttää sydämen aktiivinen toiminta sydämen hoitoliuok- 11415/ 7 silla, jolloin yhdisteitä voidaan käyttää elinten suojaksi sekä ennen elinten ottamista luovuttajasta että ottamisen aikana, otettujen elinten suojaksi esimerkiksi niitä käsiteltäessä fysiologisilla haudenesteillä tai säilytettäessä 5 haudenesteissä, sekä myös elimiä siirrettäessä vastaanotta-j aorganismiin.
Kaavan III mukaisten suolojen kationeina M tulevat kysymykseen alkali- ja maa-alkalimetalli-ionit sekä tetra-alkyyliammoniumionit. Samanarvoisina kaavan IV mukaisten 10 R(1)-substituoitujen isosyanaattien kanssa voidaan käyttää myös R(l)-substituoituja karbamidihappoestereitä, R(l)-sub-stituoituja karbamidihappohalogenideja tai R(1)-substituoi-tuja virtsa-aineita.
Bentseenisulfonyylivirtsa-aineet Ia 15 x voidaan valmistaa kaavan II mukaisista aromaattisista bent-seenisulfonamideista tai niiden kaavan III mukaisista suo-: 20 loista ja R(1)-substituoiduista triklooriasetamideista,
: : joiden kaava on V
H
N—R ( I ) clJc-i v o » · • · 25 emäksen läsnä ollessa inertissä liuoksessa julkaisussa Synthesis 1987, 734 - 735 kuvatulla tavalla lämpötilassa • » · 25 - 150 °C.
• » »tili 114152 8
Emäksinä voidaan käyttää esimerkiksi alkalimetalli-tai maa-alkalimetallihydroksideja, -hydridejä, -amideja tai myös alkoholaatteja, kuten natriumhydroksidia, kaliumhyd-roksidia, kalsiumhydroksidia, natriumhydridiä, kaliumhydri-5 diä, kalsiumhydridiä, natriumamidia, kaliumamidia, natrium-metylaattia, natriummetanolaattia, kaliummetylaattia tai kaliummetanolaattia. Inerteiksi liuottimiksi sopivat eetterit kuten tetrahydrofuraani, dioksaani, etyleeniglykolidi-metyylieetteri (diglyymi), nitriilit kuten asetonitriili, 10 amidit kuten dimetyyliformamidi (DMF) tai N-metyylipyrro-lidoni (NMP), fosforihappoheksametyylitriamidi, sulfoksidit kuten DMSO, sulfonit kuten sulfolaani, hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksyleenit. Lisäksi voidaan käyttää myös näiden liuottimien seoksia toistensa kanssa.
15 Bentseenisulfonyylitiovirtsa-aineita, joiden kaava on Ib ι,’'"·Λ^οΓ*Λί(
R(2) X
» 20 valmistetaan kaavan II mukaisista bentseenisulfonamideista » · ja niiden kaavan III mukaisista suoloista ja R(l)-
”1 substituoiduista tioisosyanaateista, joiden kaava on VI
' t ·
V R(l) - N = C = S VI
25
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut kaa-^ : van I mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti hyväksyt tävät suolat ovat arvokkaita lääkeaineita, joita voidaan !!! paitsi rytmihäiriönvastaisina aineina käyttää myös ennalta- * · *;* 3 0 ehkäisevinä aineina ihmisten ja muiden nisäkkäiden (esim.
apinat, koirat, hiiret, rotat, kaniinit, marsut ja kissat) sydänverisuonisysteemin häiriöissä, sydämen vajaatoiminnassa, sydämensiirroissa tai aivoverisuonien sairauksissa.
9 11415/
Kaavan I mukaisilla fysiologisesti hyväksyttävillä suoloilla tarkoitetaan teoksen Remmington's Pharmaceutical Science, 17. painos, 1985, sivuilla 14 -18 mukaan kaavan X mukaisia yhdisteitä 5 ",,ΊΓ&Τ,Ίν -
Nx joita voidaan valmistaa myrkyttömistä orgaanisista ja epäorgaanisista emäksistä ja kaavan I mukaisista substituoi-10 duista bentseenisulfonyylivirtsa-aineista.
Edullisia ovat tällöin suolat, joissa M(l) kaavassa X on natrium-, kalium-, rubidium-, kalsium-, magnesiumioni, sekä emäksisten aminohappojen kuten esimerkiksi lysiinin tai arginiinin kanssa muodostetut happoadditiosuolat.
15 Kaavan I mukaisten bentseenisulfonyylivirtsa-ainei- den mainituissa synteesimenetelmissä käytettävät lähtöaineet valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, kuten kirjal- *···* lisuudessa (esimerkiksi sellaisissa standarditeoksissa ku- * * * ten Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg ·.·*,·’ 20 Thieme Verlag, Sruttgart; Organic Reactions, John Wiley & • · ·
Sons, Inc., New York; sekä edellä mainituissa patenttijul-·;· kaisuissa) on kuvattu ja sellaisissa reaktio-olosuhteissa, jotka ovat mainituille reaktioille tunnettuja ja sopivia. Tällöin voidaan kuitenkin myös käyttää tässä kuitenkin lä-25 hemmin mainitsemattomia sinänsä tunnettuja muunnoksia. Läh-[·!! töaineet voidaan haluttaessa muodostaa myös in situ siten, “ että niitä ei reaktioseoksesta eristetä, vaan käytetään he- *.*,· ti jatkoreaktioihin.
* · t 10 11415? o /VS». /ν'ι'-ρίΓι ,mu —
XI XII
Reaktiokaavio 1 5 Niinpä kaavan XI mukaiset sopivasti substituoidut amiinit voidaan reaktiokaavion 1 mukaisesti asyloida ja ha-logeenisulfonoida. Aminoryhmien asylointiaineina voidaan tarkoituksenmukaisesti käyttää kaavan R(4)-COB (jossa R(4) on tässä trihalogeenimetyyliryhmä, Ci-4-alkyyliryhmä tai 10 bentsoehappojohdannainen) mukaisten karboksyylihappojen al-kyyliestereitä, halogenideja (esim. bromideja tai klorideja) tai anhydridejä. Bentsoehappojohdannainen voi tällöin olla substituoimaton tai yhdellä tai kahdella samanlaisella tai erilaisella tähteellä X tai Z substituoitu. Mahdollise-15 na substituenttina X voi olla vety, Ci-4-alkyyli tai halogeeni ja substituenttina Z vety, halogeeni, Ci-4-alkyyli, Ci-4-alkoksi tai nitro.
B on poistuva ryhmä, kuten halogenidi, Ci-4-alkoksi, trihalogeeniasetaatti, Ci_4-karboksylaatti. Esimerkkejä * · 20 niistä ovat asetanhydridi, trihalogeeniasetanhydridi, ase- • · · M tyylihalogenidi, trihalogeeniasetyylihalogenidi, propionyy- • · • · *·; likloridi, isobutyryylibromidi ja -kloridi, etikkahappoan- ”··' hydridi, bentsoyylikloridi, 5-kloori-2-metoksibentsoehappo- V* kloridi tai -anhydridi sekä -Ci-4-alkyyliesteri tai 2,5-di- 25 fluoribentsoehappokloridi. Yhdisteen XII synteesi suorite- ’ taan lisäten tertiääristä emästä kuten esimerkiksi pyri- ; diiniä tai trialkyyliamiineja ja inertin liuottimen läsnä ’.t ollessa tai ilman liuotinta, jolloin voidaan myös käyttää 11! mukana katalysaattoria kuten esimerkiksi dimetyyliaminopy- 30 ridiiniä. Reaktio voi tapahtua lämpötiloissa noin 0 - I t V,· 160 °C, edullisesti 20 - 150 °C. Amiinien XI asyyliryhmä voi olla sekä suojaryhmä että bentsoehappo johdannaisten tapauksessa myös kaavan I mukaisen yhdisteen osa. Inerteiksi liu- 114152 11 ottimiksi sopivat eetterit kuten tetrahydrofuraani, diok-saani, glykolieetterit kuten etyleeniglykolimonometyyli-tai monoetyylieetteri (metyyliglykoli tai etyyliglykoli), etyleeniglykolidimetyylieetteri (diglyymi), ketonit kuten 5 asetoni tai butanoni, nitriilit kuten asetonitriili, amidit kuten dimetyyliformamidi (DMF) tai N-metyylipyrrolidoni (NMP), fosforihappoheksametyylitriamidi, sulfoksidit kuten DMSO, klooratut hiilivedyt kuten dikloorimetaani, kloroformi, trikloorietyleeni, 1,2-dikloorietaani tai hiilitetra- 10 kloridi, hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksyleenit. Edelleen käytettäviksi sopivat myös näiden liuottimien seokset toistensa kanssa.
0 0. ,0 o
n JJ
R ( 4 ) H 2 ( 4 )
R(2)^^ R(2)^^ H
15 XII XIII
Reaktiokaavio 2
... Reaktiokaavion 1 mukaisesti asyloidut amiinit XII
• · ··· voidaan sinänsä tunnetulla tavalla reaktiokaavion 2 mukai- t 20 sesti muuttaa sulfonamideiksi XIII. Sulfonamidit XIII vai- • · · mistetaan sinänsä tunnetuin menetelmin ja sellaisissa reak- » « « ·,,.· tio-olosuhteissa, jotka ovat mainittujen reaktioiden suori- tuksessa tunnettuja ja sopivia. Tällöin voidaan kuitenkin myös käyttää tässä lähemmin mainitsemattomia sinänsä tun-25 nettuja muunnoksia. Synteesit voidaan haluttaessa suorittaa yhdessä, kahdessa tai useammassa vaiheessa. Erityisen edul-,··. lisiä ovat menetelmät, joissa asyloitu amiini XII muutetaan elektrofiilisten reagenssien avulla inertin liuottimen läs- i nä ollessa tai ilman liuotinta lämpötiloissa -10 - 120 °C, 30 edullisesti 0 - 100 °C aromaattisiksi sulfonihapoiksi tai niiden johdannaisiksi kuten esimerkiksi sulfonihappohalo-,genideiksi. Sulfonointi voidaan esimerkiksi suorittaa rikkihapoilla tai savuavalla rikkihapolla, halogeenisulfonoin- 12 114152 ti halogeenisulfonihapoilla, reaktioilla sulfuryylihaloge-nidien kanssa vedettömän metallihalogenidin läsnä ollessa tai tionyylihalogenideilla vedettömän metallihalogenidin läsnä ollessa, ja muuttaa yhdisteet sen jälkeen sinänsä 5 tunnetulla tavalla suoritetulla hapetuksella sulfonihappo-klorideiksi. Jos ensimmäisinä reaktiotuotteina on sulfoni-happoja, niin ne voidaan joko suoraan tai käsittelemällä tertiaarisilla amiineilla, kuten esimerkiksi pyridiinillä tai trialkyyliamiineilla, tai alkalimetalli- tai maa-10 alkalimetalli hydroksideilla tai reagensseilla, jotka muodostavat tällaisen emäksisen yhdisteen in situ, muuttaa tunnetulla tavalla happohalogenideilla kuten esimerkiksi fosforitrihalogenideilla, fosforipentahalogenideilla, fos-forioksiklorideilla, tionyylihalogenideilla, oksalyylihalo-15 genideilla sulfonihappohalogenideiksi. Sulfonihappojohdannaisten muuttaminen sulfonamideiksi tapahtuu kirjallisuudesta tunnetuin menetelmin, edullisesti saattamalla sul-fonihappokloridit inertissä liuottimessa lämpötiloissa 0 -100 °C reagoimaan vesipitoisen ammoniakin kanssa. Edelleen 20 aromaattiset sufonamidit voidaan syntetisoida kirjallisuudesta tunnetuin menetelmin reaktiokaavion 1 mukaisesti val-·...· mistetuista kaavan XII mukaisista asyloiduista amiineista *·"·' saattamalla nämä reagoimaan orgaanisten alkalimetalli- tai : : : maa-alkalimetallireagenssien kanssa inertissä liuottimessa 25 ja inertissä kaasukehässä lämpötiloissa -100 - +50 °C, edullisesti -100 - +30 °C, ja rikkidioksidin kanssa ja sen jälkeen käsittelemällä kuumentaen amidosulfonihapolla.
Kun asyyliryhmä toimii amiinin XII suojaryhmänä, se . voidaan kaavan XIII mukaisen sulfonamidin valmistuksen jäl- 30 keen lohkaista hapoilla tai emäksillä. Kun lohkaisu suori- tetaan vesipitoisilla hapoilla tai inerteissä liuottimissa : olevilla hapoilla, niin voi syntyä vastaava happoadditio- : suola. Tässä reaktiossa käytettäviksi sopivia ovat esimer- kiksi rikkihappo, halogeenivetyhapot kuten kloorivetyhappo ( i t ‘ 35 tai bromivetyhappo, fosforihapot kuten ortofosforihappo, polyfosforihappo, sulfamiinihappo, edelleen orgaaniset ha- 114152 13 pot, varsinkin alifaattiset, alisykliset, aralifaattiset tai heterosykliset yksi- tai useampiemäksiset karboksyyli-, sulfoni- tai rikkihapot, esimerkiksi etikkahappo, propioni-happo, pivaliinihappo, dietyylietikkahappo, malonihappo, 5 meripihkahappo, pimeliinihappo, fumaarihappo, maleiinihap-po, maitohappo, viinihappo, omenahappo, bentsoehappo, salisyylihappo, 2- tai 3-fenyylipropionihappo, fenyylietikka-happo, sitruunahappo, glukonihappo, askorbiinihappo, niko-tiinihappo, isonikotiinihappo, metaani- tai etaanisulfoni-10 happo, etaanidisulfonihappo, 2-hydroksietaanisulfonihappo, bentseenisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo, naftaleeni-mono- ja disulfonihapot, lauryylirikkihappo. Kaavan XIII mukaisen asyloidun amiinin lohkaisu emäksillä voidaan myös suorittaa vesipitoisella emäksellä tai inertissä liuotti-15 messa olevalla emäksellä. Emäksiksi sopivat esimerkiksi al-kalimetalli- tai maa-alkalimetallihydroksidit tai myös -al-koholaatit vesipitoisissa väliaineissa, kuten natriumhyd-roksidi, kaliumhydroksidi, kalsiumhydroksidi, natriumhydri-di, natriummetylaatti, natriummetanolaatti, kaliummetylaat-20 ti tai kaliummetanolaatti.
Näin valmistetuista sulfonamidisubstituoiduista amiineista tai niiden happoadditioyhdisteistä valmistetaan, *·"* kuten edellä mainittiin, kaavan II mukaiset aromaattiset ·.·,·’ bentseenisulfonamidit. Riippuen kulloinkin jäsenten R(l), : : 25 R(2), R(3), E, X, Y ja Z luonteesta jompikumpi mainituista ·*· menetelmistä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi voi yksittäisissä tapauksissa olla sopimaton tai ainakin vaatii toimenpiteitä aktiivisten ryhmien suojaamiseksi. Tä-mänkaltaiset suhteellisen harvoin esiintyvät tapaukset alan *!!! 30 ammattihenkilö pystyy helposti toteamaan, eikä tällaisissa tapauksissa tuota mitään vaikeuksia käyttää toista kuva-tuista synteesiteistä.
: : Kaavan I mukaisissa yhdisteissä voi olla yksi tai useampia kiraalisia keskuksia. Ne voidaan siten valmistet-35 taessa saada rasemaatteina tai, jos käytetään optisesti aktiivisia lähtöaineita, myös optisesti aktiivisessa muodos- 114152 14 sa. Jos yhdisteissä on kaksi tai useampia kiraalisia keskuksia, niin ne voidaan synteesissä saada rasemaattien seoksina, joista eri isomeerit voidaan eristää puhtaassa muodossa esimerkiksi kiteyttämällä inertistä liuottimesta.
5 Sasadut rasemaatit voidaan haluttaessa sinänsä tunnetuin menetelmin mekaanisesti tai kemiallisesti jakaa enantiomee-reikseen. Näin voidaan rasemaatista saattamalla se reagoimaan optisesti aktiivisen erotusaineen kanssa muodostaa diastereomeereja. Erotusaineeksi emäksisille yhdisteille 10 sopivat esimerkiksi optisesti aktiiviset hapot, kuten viinihapon, dibentsoyyliviinihapon, diasetyyliviinihapon, kam-ferisulfonihapon, mantelihapon, omenahapon tai maitohapon tai R- tai R,R- ja S- tai S,S-muodot. Karbinolit voidaan edelleen amidoida kiraalisten asylointireagenssien avulla 15 esimerkiksi R- tai S-aifa-metyylibentsyyli-isosyanaatiksi ja sitten erottaa. Diastereomeerien eri muodot voidaan sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi fraktiokiteyttämällä jakaa, ja kaavan I mukaiset enantiomeerit voidaan sinänsä tunnetulla tavalla vapauttaa diastereomeereista. Enantio-20 meerien jakaminen onnistuu lisäksi kromatografoimalla optisesti aktiivisilla kantaja-aineilla.
• · ·
Keksinnön mukaisia yhdisteitä I ja niiden fysiolo-gisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää farmaseuttisia : ten tuotteiden valmistamiseen. Tällöin ne voidaan yhdessä 25 vähintään yhden kiinteän tai nestemäisen kantaja-aineen tai apuaineen kanssa yksinään tai yhdistettyinä muiden sydän-verenkiertoaktiivisten lääkeaineiden kanssa, kuten esimer-kiksi kalsiumantagonistien, NO-luovuttajien tai ACE-esto-. aineiden kanssa, muodostaa sopiviksi annostusmuodoiksi.
”” 30 Näitä valmisteita voidaan käyttää lääkkeinä ihmisten tai • · •y eläinten lääkinnässä. Kantaja-aineina tulevat kysymykseen : j : orgaaniset tai epäorgaaniset aineet, jotka sopivat ruuansu- latuskanavan kautta annettavaan (esimerkiksi suun kautta), ruuansulatuskanavan ulkopuoliseen, kuten esimerkiksi suo- • i » ' *„ 35 nensisäiseen, tai paikalliseen käyttöön eivätkä reagoi uu sien yhdisteiden kanssa, esimerkiksi vesi, kasviöljyt, 15 11415? bentsyylialkoholit, polyetyleeniglykolit, glyserolitriase-taatti, gelatiini, hiilihydraatit, kuten laktoosi tai tärkkelys, magnesiumstearaatti, talkki, lanoliini, vaseliini.
Suun kautta annettavina lääkkeinä käytetään varsinkin tab-5 lettejä, drageita, kapseleita, siirappeja, mehuja tai tippoja, peräsuolen kautta annettavina lääkkeinä liuoksia, edullisesti öljy- tai vesiliuoksia, lisäksi voidaan käyttää suspensioita, emulsioita tai siirrännäisiä, paikallisessa käytössä salvoja, voiteita pastoja, vesiä, geelejä, suih-10 keitä, vaahtoja, aerosoleja, liuoksia (esimerkiksi alkoholeissa, kuten etanolissa tai isopropanolissa, 1,2-propaani-diolissa tai näiden seoksissa toistensa tai veden kanssa) tai jauheita. Uudet yhdisteet voidaan myös lyofilisoida ja saatuja lyofilisaatteja voidaan käyttää esimerkiksi injek-15 tiovalmisteiden valmistukseen. Varsinkin paikallisessa käytössä tulevat kysymykseen myös liposomaaliset valmisteet. Valmisteet voivat myös sisältää stabilointi- ja/tai pinta-aktiivisia aineita, emulgointiaineita, suoloja ja/tai apuaineita, kuten luisto-, säilytys-, stabilointi- ja pinta-20 aktiivisia-aineita, emulgointiaineita, suoloja osmoottisen paineen säätämiseen, puskuriaineita, väri- ja maku- ja/tai *...· aromiaineita. Haluttaessa ne voivat myös sisältää yhtä tai useampaa muuta vaikuttavaa ainetta, esimerkiksi yhtä tai • · useampaa vitamiinia.
: : 25 Sydämen rytmihäiriöiden käsittelyyn tarvittavat -;· kaavan I mukaisten yhdisteiden annokset riippuvat siitä, hoidetaanko akuuttia tai ennaltaehkäisevää tapausta. Normaalisti riittävä päiväannos on vähintään noin 0,01, edullisesti 0,1, varsinkin 1 mg ja korkeintaan 100 mg, edulli-'‘* 30 sesti 10 mg/kg. Annos voidaan tällöin antaa suun kautta tai ;* ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti yhtenä annoksena tai ja- !,·/ ettuna jopa neljäksi yksittäisannokseksi. Käsiteltäessä akuutteja sydämen rytmihäiriöitä esimerkiksi teho-osas-tolia, voi ruuansulatuakanavan ulkopuolinen annostus olla * * » ’ 35 edullinen. Kriittisissä tilanteissa edullinen annosalue voi 114152 16 tällöin olla 10 - 100 mg, joka annetaan esimerkiksi suonensisäisenä kestoinfuusiona.
Keksinnön mukaisesti voidaan suoritusesimerkeissä kuvattujen yhdisteiden lisäksi valmistaa seuraavaan tauluk-5 koon kootut kaavan I mukaiset yhdisteet 1-4.7- 11, 13 -14 ja 41 - 44: (1) 2-metoksi-5-kloori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-2-syklopropoksifenyyli]etyyli}-bentsamidi, 10 (2) 2-metoksi-5-kloori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N- (metyyliaminokarbonyyli)-2-perfluorietoksi fenyyli]etyyli}-bentsamidi, (3) 2-metoksi-5-kloori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-2-(2-propoksi)fenyyli]etyyli}- 15 bentsamidi, (4) 2-metoksi-5-kloori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-2-(1-propoksi)fenyyli]etyyli}-bentsamidi, (5) 2-metoksi-5-kloori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-20 (trifluorimetyyliaminokarbonyyli)-2-metoksifenyyli]etyyli}- bentsamidi, (6) 2-metoksi-5-kloori-N- {5-[1-sulfonyyliamino-N- ’·*'· (metyyliaminokarbonyyli) -2-trif luorimetoksifenyyli] etyyli} - • · !!·* bentsamidi, : 25 (7) 2-metoksi-5-kloori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N- -·· (metyyliaminokarbonyyli) -2-metoksifenyyli]etyyli}bents- amidi, • » · (8) 2-(2-propoksi)-5-kloori-N-{5-[1-sulfonyyliami- , no-N-(metyyliaminokarbonyyli)-2-metoksifenyyli]etyyli}- ’!!! 3 0 bentsamidi, i » (9) 2-(1-propoksi)-5-kloori-N- {5-[1-sulfonyyliami- ;.i,1 no-N-(metyyliaminokarbonyyli)-2-metoksifenyyli]etyyli}- : : bentsamidi, (10) 2-syklopropoksi-5-kloori-N-{5-[l-sulfonyyli- } 35 amino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-2-metoksifenyyli]etyyli}- bentsamidi, 114152 17 (11) 2-metoksi-5-kloori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-2-etyylifenyyli]etyyli}bentsamidi, (12) 2-metoksi-5-fluori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-(aminokarbonyyli)-2-etyylifenyyli]etyyli}bentsamidi, 5 (13) 2-metoksi-5-kloori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N- (metyyliaminokarbonyyli)-2-(1-propyyli)fenyyli]etyyli}-bentsamidi, (14) 2-metoksi-5-kloori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-2-syklopropyylifenyyli]etyyli}- 10 bentsamidi, (15) 2-metoksi-5-kloori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-(aminokarbonyyli)-2-syklopropyylifenyyli]etyyli}bentsamidi, (16) 2-metoksi-5-kloori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-2-trifluorimetyylifenyyli]etyyli}- 15 bentsamidi, (17) 2-metoksi-5-fluori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-2-syklopropoksifenyyli]-[(1)-(R)-1-metyylietyyli]}bentsamidi, (18) 2-metoksi-5-fluori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N- 20 (metyyliaminokarbonyyli)-2-syklopropoksifenyyli]-[(1)-(S)- 1- metyylietyyli]}bentsamidi, • · '·*·' (19) 2-metoksi-5-fluori-N- {5-[1-sulfonyyliamino-N- ’’ * (metyyliaminokarbonyyli)-2-syklopropoksifenyyli]-[ (2)-(R)- • · 2- metyylietyyli] }bentsamidi, 25 (20) 2-metoksi-5-fluori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N- ·;· (metyyliaminokarbonyyli) -2-syklopropoksifenyyli] - [ (2) - (S) - ;'j'; 2-metyylietyyli] } bent samidi, (21) 2-metoksi-5-kloori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-,:. (metyyliaminotiokarbonyyli) -2-syklopropoksifenyyli] - [ (1) - [!!! 30 (R)-1-metyylietyyli] }bentsamidi, T (22) 2-metoksi-5-fluori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N- (metyyliaminotiokarbonyyli) -2-syklopropoksifenyyli] — [ (1) -(S)-1-metyylietyyli] }bentsamidi, (23) 2-metoksi-5-kloori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-^ , 35 (metyyliaminotiokarbonyyli)-2-syklopropoksifenyyli]-[(2)- (R)-2-metyylietyyli]}bentsamidi, 114152 18 (24) 2-metoksi-5-fluori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-2-syklopropoksifenyyli]-[(2)-(S)-2-metyylietyyli]}bentsamidi, (25) 2-metoksi-5-fluori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-5 (metyyliaminokarbonyyli)-2-metyylifenyyli]-[(1)-(R)-1-me- tyylietyyli]}bentsamidi, (26) 2-metoksi-5-fluori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-2-metyylifenyyli]-[(1)-(S)-1-me-tyylietyyli]}bentsamidi, 10 (27) 2-metoksi-5-fluori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N- (metyyliaminokarbonyyli)-2-metyylifenyyli]- [ (2)- (R) -2-metyylietyyli] }bentsamidi, (28) 2-metoksi-5-fluori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-2-metyylifenyyli]-[(2)- (S)-2-me- 15 tyylietyyli]}bentsamidi, (29) 2-metoksi-5-kloori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-2-metyylifenyyli]- [ (1)-(R)-1-metyylietyyli]}bentsamidi, (30) 2-metoksi-5-fluori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-20 (metyyliaminotiokarbonyyli)-2-metyylifenyyli]-[(1)-(S)-1- metyylietyyli]}bentsamidi, ·...* (31) 2-metoksi-5-kloori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N- ’·* · (metyyliaminotiokarbonyyli) -2-metyylifenyyli] - [ (2) - (R) -2- metyylietyyli] }bentsamidi, 25 (32) 2-metoksi-5-fluori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N- ·;· (metyyliaminotiokarbonyyli) -2-metyylifenyyli] - [ (2) - (S) -2- • I · · metyylietyyli] }bentsamidi, (33) 2-metoksi-5-fluori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N- (metyyliaminokarbonyyli)-2-metoksifenyyli]- [ (1)-(R)-1-me- ' 30 tyylietyyli] }bentsamidi, » · ·; (34) 2-metoksi-5-fluori-N-{5-[l-sulfonyyliamino-N- (metyyliaminokarbonyyli)-2-metoksifenyyli]- [ (1)- (S)-1-me-tyylietyyli] }bentsamidi, Λ (35) 2-metoksi-5-fluori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N- * 35 (metyyliaminokarbonyyli)-2-metoksifenyyli]-[ (2) - (R)-2-me tyylietyyli] }bentsamidi, 19 11415? (36) 2-metoksi-5-fluori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-2-metoksifenyyli]-[(2)-(S)-2-me-tyylietyyli]}bentsamidi, (37) 2-metoksi-5-kloori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-5 (metyyliaminotiokarbonyyli)-2-metoksifenyyli]-[(1)-(R)-1- metyylietyyli]}bentsamidi, (38) 2-metoksi-5-fluori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-2-metoksifenyyli]-[(1)-(S)-1-metyylietyyli]}bentsamidi, 10 (39) 2-metoksi-5-kloori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N- (metyyliaminotiokarbonyyli)-2-metoksifenyyli]-[(2)-(R)-2-metyylietyyli]}bentsamidi, (40) 2-metoksi-5-fluori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-2-metoksifenyyli]-[ (2)-(S)-2- 15 metyylietyyli]}bentsamidi, (41) 2-metoksi-5-kloori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-2-metoksifenyyli]-(3-propyyli)}-bentsamidi, (42) 2-metoksi-5-kloori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-20 (metyyliaminokarbonyyli)-2-metoksifenyyli]-(4-butyyli)}- bentsamidi, (43) 2-metoksi-5-fluori-N-{5- [1-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli) -2-metoksifenyyli] - (3-propyy-li) }bentsamidi, 25 (44) 2-metoksi-5-fluori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N- ·;· (metyyliaminotiokarbonyyli)-2-metoksifenyyli]-(4-butyyli)}- * * « ♦ bentsamidi.
• · ·
Esimerkki 1 2-metoksi-5-kloori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-(me-30 tyyliaminokarbonyyli) -2-metoksifenyyli] etyyliJbentsamidi . ! . Cl ; H H 0U « I.
20 11415? 2-metoksi-5-kloori-N-[5-(l-sulfonyyliamino-2-metok-sifenyyli)etyyli]bentsamidi (0,30 g, 0,8 mmol) liuotetaan vedettömään dimetyylisulfoksidiin (2 ml) , liuokseen lisätään 0,9 g (2,23 mmol) natriumhydroksidia ja 0,15 g 5 (0,8 mmol) N-metyylitriklooriasetamidia ja seosta kuumenne taan 3 tuntia 80 °C:ssa. Jäähtynyt reaktioseos kaadetaan laimeaan HC1-vesiliuokseen, sakka suodatetaan ja kiteytetään uudelleen asetonitriilistä. 2-metoksi-5-kloori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-2-metoksife-10 nyyli]etyyli}bentsamidin sp. on 201 - 203 °C .
Lähtöaineen valmistus: 4-metoksi-jS-fenyylietyyliamiini (1,51 g, 10,0 mmol) liuotetaan pyridiiniin (40 ml), liuokseen lisätään spaatte-linkärjeilinen dimetyyliaminopyridiiniä ja 2-metoksi-5-15 klooribentsoehappokloridin (2,15 g, 10,5 mmol) liuos. Reaktioseos kaadetaan kylmään laimeaan kloorivetyhappoon, saostunut tuote suodatetaan ja kuivataan. Saadaan värittöminä kiteinä 4-metoksi-/3-etyyli- (2-metoksi-5-klooribentsamidi) , sp. 83 - 84 °C. Näin saatu bentsamidi lisätään kylmään 20 kloorisulfonihappoon. Täydellisen reaktion jälkeen reaktioseos kaadetaan jäille, sakka suodatetaan (sulfonihappo-kloridin sp. 140 - 141 °C) ja liuotetaan asetoniin. Tähän liuokseen lisätään ylimäärin väkevää NH4OH-vesiliuosta ja eksotermisen reaktion lakattua reaktioseos haihdutetaan • · 25 kolmasosaan alkuperäisestä tilavuudestaan. 2-metoksi-5- • · » kloori-N- [5- (l-sulfonyyliamino-2-metoksifenyyli) etyyli] - • «tl bentsamidi saostuu värittöminä kiteinä, sp. 220 - 222 °C.
• · ·
Esimerkki 2 2-metoksi-N-{5- [1-sulfonyyliamino-N- (metyyliamino- II* ^ 30 karbonyyli) -2-metoksifenyyli] etyyli}bentsamidi * ·
o? H H 0U S L
·:·; | 114152 21 2-metoksi-5-kloori-N-[5-(1-sulfonyyliamino-N-(metyyli aminokarbonyyli)-2-metoksifenyyli]etyyli]bentsamidi (0,30 g, 6,6 mmol) liuotetaan metanoliin (20 ml) ja liuosta sekoitetaan vetykehässä 10-%risen Pd/aktiivihiilikataly-5 saattorin (0,1 g) läsnä ollessa 24 tuntia. Katalysaattori suodatetaan pois, liuotin haihdutetaan ja väritön jäännös kiteytetään uudelleen asetonitriilistä. Sp. 190 - 191 °C. Esimerkki 3 2-metoksi-5-kloori-N-{3-[1-sulfonyyliamino-N-(melo tyyliaminokarbonyyli)fenyyli]etyyli}bentsamidi
C I
H H o ov 2-metoksi-5-kloori-N-[3-(1-sulfonyyliaminofenyyli)-15 etyyli]bentsamidi (0,40 g, 1,0 mmol) liuotetaan vedettömään dimetyyliformamidiin (5 ml), liuokseen lisätään 0,10 g (2,5 i # mmol) natriumhydroksidia ja 0,27 g (1,2 mmol) N-metyylitri-klooriasetamidia ja seosta kuumennetaan 2 tuntia 80 °C:ssa.
: : : Jäähtynyt reaktioseos kaadetaan kylmään laimeaan HCl-vesi- 20 liuokseen, sakka suodatetaan ja kiteytetään uudelleen ase- tonitriilistä. 2-metoksi-5-kloori-N-{3-[1-sulfonyyliamino- N-(metyyliaminokarbonyyli) f enyyli] etyyli }bentsamidin sp. on * · · 179 - 180 °C.
Lähtöaineen valmistus: · I;) 25 2-(4-kloorifenyyli) etyyliamiini (15,6 g, 0,1 mol) ·;’ liuotetaan tetrahydrofuraanin (80 ml) ja pyridiinin ;t['l (16,3 ml, 0,15 mol) seokseen ja liuokseen lisätään jäähdyt- täen 21,2 ml (0,15 mol) trifluoriasetanhydridiä. 1-2 tun-nin kuluttua reaktioseos kaadetaan jäille ja saostunut tuo- : ! i * * · '30 te suodatetaan. Tämä tuote muutetaan esimerkissä 1 kuvatul- » i * 1 i la tavalla vastaavaksi sulfonamidiksi (sp. 172 - 174 °C) .
22 11415?
Pelkistämällä kloorattu sulfonamidi vedyllä 10-%:isen pal-ladium/aktiivihiilikatalysaattorin läsnä ollessa metanolis-sa saadaan 2-(1-sulfonyyliaminofenyyli)etyylitrifluoriase-tamidi, joka kuumentamalla HC1-vesiliuoksessa muutetaan 5 vastaavaksi amiinihydrokloridiksi. Tämä yhdiste saatetaan reagoimaan 2-metoksi-5-klooribentsoehappokloridin ja tri-etyyliamiinin kanssa dimetyyliformamidissa dimetyyliamiini-pyridiinin läsnä ollessa 2-metoksi-5-kloori-N-[3-(1-sulfonyyliaminofenyyli) etyyli] bentsamidiksi, sp. 196 - 198 °C.
10 Esimerkki 4 2-metoksi-5-kloori-N-{5-[l-sulfonyyliamino-N-(metyyli aminokarbonyy 1 i) -2-metyylifenyyli] etyyli}bentsamidi
C I
Ύν'χ^γΦ 15 2-metoksi-5-kloori-N-{5-[l-sulfonyyliamino-N-(me- ... tyyliaminokarbonyyli) -2-metyylifenyyli] etyyli jbentsamidi « · valmistetaan p-tolyyli-S-etyyliamiinista analogisesti esimerkissä 1 kuvatun menetelmän kanssa. Sp. 192 - 193 °C.
’·'·* 2 0 Esimerkki 5 *·.«* 2-metoksi-5-kloori-N-{5- [l-sulfonyyliamino-N- (me- tyyliaminokarbonyyli) -2- (2-propyyli) fenyyli] etyyli}bents-
♦ I I
•, · : amidi
C I
’ " (! ? 5 t :·:·! 25 114152 23 2-metoksi-5-kloori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-(metyyli aminokarbonyyli)-2-(2-propyyli)fenyyli]etyyli}bents-amidi voidaan valmistaa 2-[2-(propyyli)fenyyli]etyyliamii-nista analogisesti esimerkin 1 kanssa, sen sp. on 190 °C.
5 Kloorisulfonoimalla 4-kumyyli-lö-etyyli (2-metoksi-5-kloori-bentsamidi) saadaan isomeeriset sulfonihappokloridit, jotka sulfonamidin seuraavassa vaiheessa erotetaan toisistaan kiteyttämällä etyyliasetaatista.
Esimerkki 6 10 2,5-difluoori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-(metyyli- aminokarbonyyli) -2-metyylifenyyli] etyyli}bentsamidi
F
15 2-(l-sulfonyyliamino-2-metyylifenyyli)etyyliamiini- hydrokloridi, joka syntetisoidaan esimerkissä 4 kuvatulla ·...· tavalla 2-(p-tolyyli) etyyliamiinista, voidaan kuvatulla ta- valla saattaa reagoimaan ensin 2,5-difluoribentsoehappo-kloridin kanssa ja sitten N-metyylitriklooriasetamidin ja 20 natriumhydroksidin kanssa dimetyylisulfoksidissa 2,5-di- • · · i|. fluori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)- 2-metyylifenyyli] etyyli}bentsamidiksi, sp. 196 - 198 °C.
» t
Esimerkki 7 2-nitro-5-kloori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-(metyy-25 liaminokarbonyyli)-2-metyylifenyyli] etyyli}bentsamidi ;·’ Cl
S
o 0-^o 24 11415? 2-nitro-5-kloori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-(metyyli aminokarbonyyli) -2-metyylifenyyli]etyyli}bentsamidi voidaan valmistaa analogisesti esimerkin 6 kanssa. Sp. 165 -170 °C (hajoaa).
5 Esimerkki 8 2-metoksi-5-kloori-N-[1-sulfonyyliamino-N-(metyyli-aminokarbonyyli) -2-metoksibentsyyli] bentsamidi o o o'' H H 0aJ Xj I Cl 10 4-metoksibentsyyliamiini saatetaan reagoimaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla 2-metoksi-5-kloori-N-[1-sulfonyyliamino-N- (metyyliaminokarbonyyli)-2-metoksibentsyyli] bentsamidiksi. Yhdiste on väritön, kiteinen ja sulaa 15 lämpötilavälillä 206 - 210 °C.
Esimerkki 9 2-metoksi-5-kloori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-(ami- • · ’·«’ nokarbonyyli) -2-metoksifenyyli] etyyli}bentsamidi iy 20 ^ *tt •t 2-metoksi-5-kloori-N-[5-(l-sulfonyyliamino-2-metok- sifenyyli) etyyli] bentsamidi (0,40 g, 1,0 mmol) esimerkistä i i ‘...· 1 liuotetaan asetonitriiliin (5 ml) ja liuokseen lisätään 25 0,14 g (1,0 mmol) kaliumkarbonaattia ja 1 ml bromi syaanin 1 M asetonitriililiuosta. Usemman tunnin kummentamisen jäi- keen eristetään pylväskromatografiällä 2-metoksi-5-kloori- • i 25 11415? N- [5-(l-sulfonyyliamino-N-syaani-2-metoksifenyyli)etyyli]-bentsamidi (0,14 g), joka muutetaan kylmällä puolikonsent-roidulla rikkihapolla 2-metoksi-5-kloori-N-{5-[1-sulfonyy-liamino-N-(aminokarbonyyli)-2-metoksifenyyli]etyyli}bents-5 amidiksi, sp. 180 - 185 °C.
Esimerkki 10 2-metoksi-5-kloori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-(me-tyyliaminotiokarbonyyli)-2-metoksifenyyli]etyyli}bentsamidi
C I
10 ° 2-metoksi-5-kloori-N-[5-(l-sulfonyyliamino-2-metok-sifenyyli)etyyli]bentsamidi (0,40 g, 1,0 mmol) esimerkistä 1 liuotetaan argonkehässä vedettömään dimetyyliformamidiin 15 (5 ml) ja liuokseen lisätään 0 °C:ssa 42 mg natriumhydridiä (60-%:inen dispersio mineraaliöljyssä). Jäähdytyshaude ·...· poistetaan ja reaktioseosta sekoitetaan vielä 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Natriumsulfonamidin liuokseen lisätään : r metyyli-isotiosyanaattia (0,10 g) ja seosta sekoitetaan 5 20 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten tunnin ajan 70 °C:ssa.
·]· Jäähtynyt reaktioseos kaadetaan 0,5 N kloorivetyhappoon (50 ml) . Saostunut tuote suodatetaan ja kuivataan. Saanto: 96 %, sp. 190 - 193 °C.
Esimerkki 11 25 2-metoksi-5-kloori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-(me- tyyli aminokarbonyyli) -2-etoksif enyyli] etyylijbentsamidi : Cl - AJJ} H Λ ^o0 26 11415? 2-metoksi-5-kloori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-(me-tyyliaminokarbonyyli)-2-etoksifenyyli] etyyli}bentsamidi valmistetaan 4-etyylifenyyli-β-etyyliamiinista analogisesti esimerkissä 1 kuvatun menetelmän kanssa. Sp. 190 - 195 °C.
5 Esimerkki 12 2-metoksi-5-kloori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-(me-tyyliaminokarbonyyli)-2-etyylifenyyli]etyyli}bentsamidi
C I
H H o -YU-V? o o ''1 0 °\ 10 2-metoksi-5-kloori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-(metyyli ami nokarbonyy1i)-2 -e t yy 1i f enyy1i]e t yy 1i}bent sami di syntetisoidaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla 4-etyylife-nyyli-/3-etyyliamiinistä. Sp. 207 °C.
15 Esimerkki 13 2-metoksi-5-kloori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-(me-tyyliaminokarbonyyli)-2-metoksifenyyli]-(3-propyyli)}-’···* bentsamidi :X; ci
H H 0 JL
ϊ ricry? 20 i' : 2-metoksi-5-kloori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-(me- !·, tyyliaminokarbonyyli) -2-metoksifenyyli] - (3-propyyli) } - » * · bentsamidi syntetisoidaan analogisesti esimerkissä 1 kuva- 25 tun kanssa 4-metoksifenyyli-gamma-propyyliamiinista. Sp.
V.: 285 °c.
114152 27
Esimerkki 14 2-metoksi-5-kloori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-(me-tyyliaminokarbonyyli)-2-metoksifenyyli]-(4-butyyli)}bents-amidi
C I
H H 0
.N. .Njl H II I
--IX
5 0
Saattamalla 4-metoksifenyyli-delta-butyyliamiini reagoimaan esimerkin 1 mukaisesti saadaan 2-metoksi-5-kloori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-10 2-metoksifenyyli]-(4-butyyli)}bentsamidi. Yhdisteen sp. on 188 - 190 °C.
Esimerkki 15 2-metoksi-5-kloori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-(me-tyyliaminotiokarbonyyli)-2-metyylifenyyli]etyyli}bentsamidi 15
C I
H HO
-i "YV'v^vQ
s CC> TX
0 · • · • · · • * 0 2-metoksi-5-kloori-N-{5- [1-sulfonyyliamino-N- (me-tyyliaminotiokarbonyyli)-2-metyylifenyyli]etyyli}bentsamidi 20 syntetisoidaan analogisesti esimerkin 10 kanssa 2-metoksi- 5-kloori-N- [5- (1-sulfonyyliamino-2-metyylifenyyli) etyyli] - » · bentsamidista ja metyyli-isotiosyanaatista. Sp. 183 °C.
» » * • * 0 I 0 f I · t I I » 11415? 28
Esimerkki 16 2-metoksi-5-fluori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-(me-tyyliaminokarbonyyli)-2-metoksifenyyli]etyyli}bentsamidi
F
H H 0
0 iXjYX
5 2-metoksi-5-fluori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-(me tyyli ami nokarbonyyli)-2-metoks i fenyyli]etyyli}bentsamidi syntetisoidaan analogisesti esimerkin 1 mukaan. Sp. 199 -200 °C.
Esimerkki 17 10 2-metoksi-5-fluori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-(me- tyyliaminotiokarbonyyli)-2-metoksifenyyli]etyyli}bentsamidi
F
H HO
.H HJI H H
2- metoksi- 5-f luori-N- {5 - [1-sulfonyyliamino-N- (me-.·**, 15 tyyliaminotiokarbonyyli) -2-metoksif enyyli] etyyli} bent samidi valmistetaan noudattaen esimerkin 10 menetelmää. Sp. 182 - i85 °c.
* t »
Esimerkki 18 2-metoksi-5-kloori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-(me- ·* 20 tyyliaminotiokarbonyyli)-2-etyylifenyyli]etyyli}bentsamidi J Cl H H 0 r^s1
;; .N Njl H il I
? Y pO~Tt: 29 11415?
Saattamalla 2-metoksi-5-kloori-N-[5-(1-sulfonyyli-amino-2-etyylifenyyli)etyyli]bentsamidi reagoimaan metyyli-isosyanaatin kanssa esimerkin 10 mukaisesti saadaan 2-metoksi-5-kloori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-(metyyliami-5 notiokarbonyyli)-2-etyylifenyyli]etyyli}bentsamidi. Sp.
155 °C.
Esimerkki 19 2-metoksi-5-kloori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-(me-tyyliaminotiokarbonyyli)-2-kloorifenyyli]etyyli}bentsamidi 10
Cl JULj ϊ Λ
T
ci \ Tämä yhdiste saatiin esimerkin 10 mukaisesti lähtien 2-metoksi-5-kloori-N-{-5[1-sulfonyyliamino-2-kloori- 15 fenyyli]etyyli}bentsamidista ja metyyli-isotiosyanaatista.
Sp. 194 - 196 °C.
' : Esimerkki 20 I i * ;· : 2-metoksi-5-kloori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-(me- tyyliaminotiokarbonyyli) - fenyyli] etyyli}bentsamidi ;···. 20 ci
t u ϊ rS
: nyY
Tämä yhdiste saatiin esimerkin 10 mukaisesti lähti-en 2-metokksi-5-kloori-N-{5-[1-sulfonyyliamono-fenyyli]-25 etyyli}bentsamidista ja metyyli-isotiosyanaatista. Sp.
**\ 173 - 175 °C.
30 11415?
Esimerkki 21 2-metoksi-5-kloori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-(me-tyyliaminotiokarbonyyli)-2-etoksifenyyli]etyyli}bentsamidi
Cl
H H
XJL-Ϊ v f*)
T /yy^vV
0 °\ 5 Tämä yhdiste saatiin esimerkin 10 mukaisesti lähti en 2-metoksi-5-kloori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-2-etoksife-nyyli]etyyli}bentsamidista ja metyyli-isotiosyanaatista.
Sp. 185 - 187 °C.
Esimerkki 22 10 2-metoksi-5-kloori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-(me- tyyliaminotiokarbonyyli)-2 -(2,2,2 -trifluorietoksi)fenyyli]-etyyli}bentsamidi o 'IptcrVj Tämä yhdiste saatiin esimerkin 10 mukaisesti lähti-15 en 2-metoksi-5-kloori-N-{5-[l-sulfonyyliamino-2-(2,2,2-tri-f luorietoksi) fenyyli] etyyli }bentsamidista ja metyyli-iso- » tiosyanaatista. Sp. 167 - 170 °C.
• ·
Farmakologiset tiedot , Seuraavilla malleilla voidaan osoittaa kaavan I mu- > I · ;; 20 kaisten yhdisteiden terapeuttiset ominaisuudet: ;·* (1) Toimintapotentiaalin kesto marsun nystylihak- : : sessa < I » **; (a) Johdanto
Sellaiset ATP-puutostilat, joita sydänlihassoluissa » » ·*·[ 25 havaitaan verettömyyden aikana, johtavat toimintapotentiaa- > t · I »
Iin keston lyhenemiseen. Niitä pidetään eräänä sellaisten 11415/ 31 ns. re-entry-rytmihäiriöiden aiheuttajista, jotka voivat johtaa äkilliseen sydänkuolemaan. ATP-herkkien K-kanavien avautumista ATP:n alenemisen johdosta pidetään tämän aihe-uttaj ana.
5 (b) Menetelmä
Toimintapotentiaalin mittaamiseksi käytetään standardi -mikroelektroditekniikkaa. Tällöin kumpaakin sukupuolta olevat marsut tapetaan iskulla päähän, niistä otetaan sydämet, nystylihakset erotetaan ja ripustetaan elinkyl-10 pyyn. Elinkylpy huuhdotaan Ringer-liuoksella (0,9 % NaCl, 0,048 % KC1, 0,024 % CaCl2/ 0,02 % NaHC03 ja 0,1 % glukoosia) ja sen lävitse johdetaan 36 °C:n lämpötilassa 95 % happea ja 5 % hiilidioksidia sisältävä kaasuseos. Lihasta ärsytetään elektrodin kautta 1 V ja 1 ms kestävillä 2 Hz 15 taajuisilla suorakulmaimpulsseilla. Toimintapotentiaali johdetaan solukon sisään pistetyn lasisen 3 mM KCl-liuoksella täytetyn mikroelektrodin kautta ja rekisteröidään. Kokeiltavia yhdisteitä lisättiin Ringer-liuokseen konsentraatioksi 2,2'10~5 moolia/litra. Toimintapotentiaali 20 kuvataan oskilloskoopilla Hugo Sacchs -vahvistimella vahvistettuna. Toimintapotentiaalin kesto määritetään 95 %:n repolarisaatioasteessa (APD95) . Toimintapotentiaalin ly-h": henemiset saadaan aikaan joko lisäämällä 1 μΜ vahvaa ka- liumkanavan avaajan Hoe 234 liuosta (Rilmakalim) [W. Linz, 25 E. Klaus, U. Albus, R. H. A. Becker, D. Mania, H. C. Eng- • · · lert, B. A. Schölkens, Arzneimittelforschung/Drug Research, osa 42 (II), 1992, s. 1180 - 1185) tai lisäämällä 2- • · · sesoksiglukoosia (DEO). Kokeellisessa fysiologiassa 2- , desoksiglukoosilla aiheutetaan ATP-puutostiloja glukoosiai- ·;;; 3 0 neenvaihdunnan salpaamisella. Näiden aineiden toimintapo- » * tentiaalia lyhentävää vaikutusta estettiin tai vähennettiin : ; : antamalla samanaikaisesti koeyhdisteitä. Koeyhdisteet li- sättiin kylpylluokseen propaanidioliin valmistettuina pe-rusliuoksina. Ilmoitetut arvot koskevat mittauksia 30 mi- * ( 35 nuutin kuluttua lisäämisestä. Kontrollina pidetään APD95-
t I
114152 32 arvoa DEO:n tai HOE 234:n läsnä ollessa ja ilman koeyhdis-tettä.
(c) Tulokset:
Seuraavat arvot mitattiin: I APD95-DEO" APD95-HOE 234·' (ms) (msl <40 <40
Kontrolli υ p. , 107 ± 14 (155 ± 9) 138 Jt 3 (160 i 20)
Esimerkki 1 n = 3 n = 3
Esimerkki 4 110 i 23 (180 i 5) 123^15(172^18) n = 3 n = 3
Esimerkki 10 125(175) 137^20(150^23) n = 1 n = 3 5 a) n-kokeiden mittausarvojen jälkeen on suluissa esitetty vastaavat tyhjäarvot. Tyhjäarvot ovat APDgs-arvoja kokeen alussa Ringer-liuoksessa ilman DE0:ta, HOE 234:ä ja koeyh-10 distettä.
(2) Kalvopotentiaali eristetyillä jS-soluilla: (a) Johdanto M Verensokeria alentavien sulfonyylivirtsa-aineiden vaikutusmekanismi on suurin piirtein selvitetty. Kohde-·;; 15 elimenä ovat haiman β-solut, joista tapahtuu verensokeria ’·' ’ alentavan hormonin insuliinin lisätuottoa. Insuliinin va pautumista ohjataan solukalvopotentiaalilla. Glibenklamidi ..!·‘ vaikuttaa depolarisoivasti solukalvoon, mikä kalsiumionien
lisääntyvän sisäänvirtauksen johdosta edistää insuliinin , 2 0 vapautumista. Tämän solukalvon depolarisaation mitta AU
11! joillekin keksinnön mukaisille yhdisteille määritettiin haiman syöpäsolulinjan RINm5F-soluilla. Tässä mallissa yh-disteen vaikutuksen voimakkuus ennustaa tämän yhdisteen ve-rensokeria alentavan vaikutuksen tehon.
33 11415? (b) Menetelmä RINm5F-solujen soluviljelmä RINm5F-soluja viljeltiin 37 °C:SSa RPMI 1640-vilje-lyväliaineessa (Flow), johon lisättiin 11 mM glukoosia, 10 5 tilavuus/tilavuus-% vasikkasikiöseerumia, 2 mM glutamiinia ja 50 Mg/ml gentamysiiniä. Kokeita varten solut eristettiin inkuboimalla (noin 3 min) Ca2+-vapaassa väliaineessa, joka sisälsi 0,25 % trypsiiniä, ja säilytettiin jäillä. Mittausmenetelmä 10 Eristetyt RINm5F-solut pantiin differentiaali- interferenssi-kontrasti-optiikalla varustetun inversiomik-roskoopin pleksilasikammioon. Optisesti tarkkailemalla (400-kertainen suurennus) soluille asetettiin mikromanipu-laattorin avulla tulikiillotettu mikropipetti, jonka aukon 15 läpimitta oli noin 1 μπι. Saattamalla Patch-pipetti lievään alipaineeseen muodostettiin aluksi lasin ja solukalvon välille korkea sähköinen tiivistys ja sitten korottamalla alipainetta repäistiin mittapipetin alla oleva kalvokohta. Tässä koko solua koskevassa järjestelmässä rekisteröitiin 20 Patch-Clamp-vahvistimen (L/M EPC 7) avulla solupotentiaali ja jännitettä korottamalla mitattiin virran voimakkuus koko solussa.
Liuokset: Patch-pipetti oli täytetty KCl-liuoksella :Y: (millimooleina) : 140 KCl, 10 NaCl, 1,1 MgCl2, 0,5 EGTA, 25 1 Mg-ATP, 10 HEPES, pH = 7,2, ja kylpy sisälsi NaCl-liuosta • · · (millimooleina): 140 NaCl, 4,7 KCl, 1,1 MgCl2, 2 CaCl2, 10 • · · · HEPES, pH = 7,4. Koeyhdisteistä valmistettiin perusliuokset * * · (konsentraatio 100 mM) dimetyylisulfoksidiin (DMSO) ja vas-. taavat laimennukset NaCl-liuokseen. DMSO yksinään ei vai- 3 0 kuttanut lainkaan solupotentiaaliin. Solupotentiaalin sta-biloimiseksi kontrolliolosuhteissa kylpylluokseen lisättiin kaikissa kokeissa ATP-herkkien K+-kanavien avaajaa, diat-soksidia (100 μΜ). Kaikki kokeet tehtiin lämpötilassa 34 ± .v, 1 °C.
34 11415? (c) Tulokset (keksinnön mukaisten yhdisteiden kon-sentraatiot kokeissa ovat 10"5 moolia/litra
Mittaus aU (mv)al
Esimerkki 1 13 (-76) Π = 6
Esimerkki 4 19 (-76) Π = 3
Esimerkki 10 11 (*79) Π = 3 5 a) n-kokeista saatuja mittaustuloksia vastaavat tyhjäarvot on esitetty suluissa. Tyhjäarvot ovat diatsoksidin antamisen jälkeen saatuja solupotentiaaleja.

Claims (5)

114152 35
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten sub-stituoitujen bentseenisulfonyylivirtsa-aineiden ja -tio-5 virtsa-aineiden valmistamiseksi, joiden kaava on I jossa R(l) on metyyli,
10 R(2) on vety, F, Cl, Br, I, Ci_4-alkyyli, Ci-4-alkoksi, tai Ci-4-f luorialkoksi, E on happi tai rikki, Y on hiilivetyketju, jonka kaava on 15 - [CH2] n- jossa n = 1, 2, 3 tai 4, ; X on F, Cl, Br, I tai Ci_6-alkyyli, ' » « Z on F, Cl, Br, I, N02, Ci-4-alkoksi tai Ci_4-alkyyli, ja 20 niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistami-seksi, tunnettu siitä, että bentseenisulfonyylivirtsa-aineen valmistamiseksi, jonka kaava on Ia ♦ » !! 25 jossa R(l), R(2), Y, Z ja X ovat kuten edellä on määritel ty, kaavan II mukainen aromaattinen bentseenisulfonamidi ,V tai sen kaavan III mukainen suola 114152 36 ΥΥΥζί ^ΥτΥςί' χ R (2) \ II III joissa kaavoissa M on alkali- tai maa-alkalimetalli-ioni 5 tai tetra-alkyyliammoniumioni ja R(2), Y, Z ja X ovat kuten edellä on määritelty, saatetaan reagoimaan emäksen läsnäollessa R(1)-substituoidun triklooriasetamidin kanssa, jonka kaava on V H N—R ( f ) C,JC—^ V 0 10 jossa R(l) on kuten edellä on määritelty, tai bentseenisulfonyylitiovirtsa-aineen valmistamiseksi, jonka kaava on Ib 15 :¾ ....."·Α^Υ'8Μ' r(2) xx • IM jossa R(l), R(2), Y, Z ja X ovat kuten edellä on määritel-*:* ty, aromaattinen bentseenisulfonamidi, jonka kaava on II, 20 tai sen kaavan III mukainen suola saatetaan reagoimaan R(l)-substituoidun tioisosyanaatin kanssa, jonka kaava on VI Y: R(l) - N = C = S VI 25 jossa (Rl) on kuten edellä on määritelty. 114152 37
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa R(1) on metyyli, R(2) on vety, Ci_4-alkyyli, Ci_4-alkoksi, Ci_4-fluorialkoksi 5 tai F, Cl, Br tai I, E on happi tai rikki, Y on hiilivetyketju, jonka kaava on -[CH2]n-, jossa n = 1, 2, 3 tai 4, X on F, Cl tai Ci-4-alkyyli, 10. on nitro, F, Cl, Ci-4-alkyyli tai Ci-4-alkoksi, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa R(l) on metyyli,
15 R(2) on vety, fluori tai kloori, E on happi tai rikki, Y on hiilivetyket ju, jonka kaava on -[CH2]n-, jossa n = 1, 2, 3 tai 4, X on F, Cl tai Ci_4-alkyyli, 20. on kloori, fluori, Ci-4-alkyyli tai Ci_4-alkoksi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun-nettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa *:··: R(l) on metyyli, R(2) on CX-4-f luorialkoksi , 25. on happi tai rikki, Y on hiilivetyket ju, jonka kaava on -[CH2]n-, jossa n = 1, 2, 3 tai 4, X on F, Cl tai Ci-4-alkyyli, Z on kloori, fluori, Ci-4-alkyyli tai Ci-4-alkoksi.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun- ··.' nettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa R(l) on metyyli, R(2) on metoksi tai metyyli, E on happi tai rikki, 38 11415? Y on substituoitu tai substituoimaton 2 tai 3 hiiliatomia sisältävä hiilivetyketju, jonka kaava on -[CH2]n~/ jossa n = 2 tai 3, X on F, Cl tai Ci_3-alkyyli, 5. on kloori, fluori, Ci_3-alkyyli tai C^-alkoksi . 1 » 1 » 39 11415?
FI940810A 1993-02-23 1994-02-21 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen bentseenisulfonyylivirtsa-aineiden ja -tiovirtsa-aineiden valmistamiseksi FI114152B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4305450 1993-02-23
DE4305450 1993-02-23

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI940810A0 FI940810A0 (fi) 1994-02-21
FI940810A FI940810A (fi) 1994-08-24
FI114152B true FI114152B (fi) 2004-08-31

Family

ID=6481073

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI940810A FI114152B (fi) 1993-02-23 1994-02-21 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen bentseenisulfonyylivirtsa-aineiden ja -tiovirtsa-aineiden valmistamiseksi

Country Status (18)

Country Link
US (6) US5574069A (fi)
EP (1) EP0612724B1 (fi)
JP (1) JP2778450B2 (fi)
AT (1) ATE146775T1 (fi)
AU (1) AU664940B2 (fi)
CA (1) CA2116165C (fi)
CY (1) CY2034A (fi)
DE (1) DE59401361D1 (fi)
DK (1) DK0612724T3 (fi)
ES (1) ES2098069T3 (fi)
FI (1) FI114152B (fi)
GR (1) GR3022550T3 (fi)
HK (1) HK1006166A1 (fi)
HU (1) HU219639B (fi)
NO (1) NO300173B1 (fi)
NZ (1) NZ250925A (fi)
PL (2) PL175795B1 (fi)
TW (1) TW429245B (fi)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2098069T3 (es) 1993-02-23 1997-04-16 Hoechst Ag Bencenosulfonil-ureas y -tioureas sustituidas, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como agentes farmaceuticos.
DE19503136A1 (de) * 1995-02-01 1996-08-08 Hoechst Ag Substituierte Thiophenylsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19504379A1 (de) * 1995-02-10 1996-08-14 Hoechst Ag Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate sowie sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19505397A1 (de) * 1995-02-17 1996-08-22 Hoechst Ag Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
HU226462B1 (en) * 1995-02-17 2008-12-29 Hoechst Ag Substituted benzol-sulfonyl-ureas and -thioureas, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them, and their use
ZA961314B (en) * 1995-02-21 1996-08-27 Hoechst Ag Substituted benzenesulfonylureas and -thioreas processes for their preparation their use for the production of pharmaceutical preparations and medicaments containing them
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) * 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
DE19647000A1 (de) * 1996-11-14 1998-05-20 Hoechst Ag 3-Amido-chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19832009A1 (de) * 1998-07-16 2000-01-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh 2,5-Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharamazeutische Präparate
PL194986B1 (pl) * 1998-09-10 2007-07-31 Sanofi Aventis Deutschland Środek farmaceutyczny i zastosowanie benzenosulfonylo(tio)moczników
DE19917233A1 (de) * 1999-04-16 2000-10-19 Aventis Pharma Gmbh Kristalline Formen des Natriumsalzes des 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonyl-phenyl)-ethyl)- benzamids
DE19923086A1 (de) 1999-05-20 2000-11-23 Aventis Pharma Gmbh Cinnamoylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
JP3891934B2 (ja) 2000-10-17 2007-03-14 旭化成ケミカルズ株式会社 ポリイソシアネート組成物の製造方法
DE10054482A1 (de) 2000-11-03 2002-05-08 Aventis Pharma Gmbh Heteroarylacryloylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10054481A1 (de) 2000-11-03 2002-05-08 Aventis Pharma Gmbh Acylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US8472428B2 (en) 2001-02-27 2013-06-25 Verizon Data Services Llc Methods and systems for line management
DE10129704A1 (de) * 2001-06-22 2003-01-02 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Benzolsulfonyl(thio)harnstoffen in der Behandlung des septischen Schocks
US6835853B2 (en) * 2001-10-31 2004-12-28 Synthon Bv Process for resolution of tamsulosin and compounds, compositions, and processes associated therewith
DE102004061017A1 (de) * 2004-12-18 2006-06-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Piperidinsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
EP2026766A1 (en) 2006-05-17 2009-02-25 Synthon B.V. Tablet composition with a prolonged release of tamsulosin
CA2651732C (en) 2006-05-18 2014-10-14 Mannkind Corporation Intracellular kinase inhibitors
KR101608702B1 (ko) * 2007-06-05 2016-04-04 사노피 디(헤테로)아릴사이클로헥산 유도체, 이들의 제조방법, 이들의 용도 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물
US8465770B2 (en) * 2008-12-24 2013-06-18 Synthon Bv Low dose controlled release tablet
WO2010148177A2 (en) * 2009-06-17 2010-12-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compounds, compositions, methods of synthesis, and methods of treatment

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE243821C (fi) *
DE1185180B (de) * 1963-10-19 1965-01-14 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
DE1518874C3 (de) * 1964-10-07 1975-03-13 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1443919C3 (de) * 1964-12-28 1973-11-29 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe, Ver fahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitun gen
NL128362C (fi) * 1965-03-16
US3297696A (en) * 1965-05-28 1967-01-10 Sandoz Ag 6-amino-8, 9-dihydro-13bh-isoquinolo-[2, 1-c] quinazolines and intermediates therefor
GB1122830A (en) * 1965-10-09 1968-08-07 Ferranti Ltd Improvements relating to character transmission and reproduction systems
US3917690A (en) * 1966-11-29 1975-11-04 Hoechst Ag Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture
DE1568648C3 (de) * 1966-12-19 1975-03-27 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
US3517015A (en) * 1969-03-10 1970-06-23 Sandoz Ag Tetrahydro-isoquino(2,1-d)(1,4)benzodiazepines
US3965173A (en) * 1971-05-21 1976-06-22 Chubb Francis L Process for preparing p-(5-chloro-2-methoxy-benzamidoethyl)-benzene sulfonamide
DE2413514C3 (de) * 1974-03-21 1982-03-04 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt N-Acylaminoathylbenzolsulfonyl-N'-methylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
US3988968A (en) * 1974-12-23 1976-11-02 Miller Fluid Power Corporation Stop tube for cylinder assemblies
DE2600513A1 (de) * 1976-01-08 1977-07-28 Hoechst Ag Acylamino(alkyl)benzolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3011153A1 (de) * 1980-03-22 1981-10-15 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verwendung von n-(4- spitze klammer auf 2-(5-chlor-2-methoxy-benzamido)-aethylspitze klammer zu -benzolsulfonyl)-n'-methyl-harnstoff
US5215985A (en) * 1990-07-20 1993-06-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for treating ischemic insult to neurons employing an ATP-sensitive potassium channel blocker
ES2098069T3 (es) * 1993-02-23 1997-04-16 Hoechst Ag Bencenosulfonil-ureas y -tioureas sustituidas, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como agentes farmaceuticos.

Also Published As

Publication number Publication date
JP2778450B2 (ja) 1998-07-23
PL179268B1 (pl) 2000-08-31
US6090981A (en) 2000-07-18
EP0612724A1 (de) 1994-08-31
PL175795B1 (pl) 1999-02-26
NO300173B1 (no) 1997-04-21
FI940810A0 (fi) 1994-02-21
CA2116165C (en) 2006-02-21
AU664940B2 (en) 1995-12-07
CA2116165A1 (en) 1994-08-24
ES2098069T3 (es) 1997-04-16
DE59401361D1 (de) 1997-02-06
NO940600D0 (no) 1994-02-22
NZ250925A (en) 1995-09-26
HK1006166A1 (en) 1999-02-12
ATE146775T1 (de) 1997-01-15
FI940810A (fi) 1994-08-24
NO940600L (no) 1994-08-24
DK0612724T3 (da) 1997-06-16
US5776980A (en) 1998-07-07
US5574069A (en) 1996-11-12
HU9400525D0 (en) 1994-05-30
AU5527994A (en) 1994-09-01
US6506937B2 (en) 2003-01-14
US5698596A (en) 1997-12-16
PL302325A1 (en) 1994-09-05
HUT71104A (en) 1995-11-28
HU219639B (hu) 2001-06-28
GR3022550T3 (en) 1997-05-31
US6335467B1 (en) 2002-01-01
EP0612724B1 (de) 1996-12-27
JPH07304728A (ja) 1995-11-21
CY2034A (en) 1998-02-20
US20020058838A1 (en) 2002-05-16
TW429245B (en) 2001-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI114152B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen bentseenisulfonyylivirtsa-aineiden ja -tiovirtsa-aineiden valmistamiseksi
FI107152B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten aminosubstituoitujen bentseenisulfonyylitioureajohdannaisten valmistamiseksi
FI107917B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-okso-3-pyrrolinyylikarboksiamidoetyylibentseenisulfonyylivirtsa-aine- ja tiovirtsa-ainejohdannaisten valmistamiseksi
KR100446565B1 (ko) 치환된벤젠설포닐티오우레아,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물
KR100432259B1 (ko) 치환된벤젠설포닐우레아및벤젠설포닐티오우레아,이들의제조방법및이들을포함하는약제학적조성물
RU2235720C2 (ru) 2,5-замещенные бензолсульфонилмочевины или -тиомочевины, способ их получения и фармацевтическая композиция
KR100446566B1 (ko) 치환된벤젠설포닐티오우레아,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물
FI120768B (fi) Substituoituja tiofeenisulfonyyliureoita ja tioureoita, menetelmä niiden valmistamiseksi, niiden käyttö lääkkeenä tai diagnostisena aineena sekä niitä sisältävä lääke
US5631275A (en) Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, preparation processes and possible uses of pharmaceutical preparations based on these compounds

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH

Free format text: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH

MA Patent expired