FI120768B - Substituoituja tiofeenisulfonyyliureoita ja tioureoita, menetelmä niiden valmistamiseksi, niiden käyttö lääkkeenä tai diagnostisena aineena sekä niitä sisältävä lääke - Google Patents

Description

Substituoituja tiofeenisulfonyyliureoita ja -tioureoita, menetelmä niiden valmistamiseksi, niiden käyttö lääkkeenä tai diagnostisena aineena sekä niitä sisältävä lääke 5 Keksintö koskee substituoituja tiofeenisulfonyyli

ureoita ja -tioureoita I

id)

"" T/v. !P

x Y

R(1) on vety, halogeeni, alkyyli, jossa on 1 tai 2 C-ato-15 mia, alkoksi, jossa on 1 tai 2 C-atomia, merkaptoalkyyli, jossa on 1 tai 2 C-atomia, fluorialkoksi, jossa on 1 tai 2 C-atomia, tai fluorialkyyli, jossa on 1 tai 2 C-atomia; R(2) on vety, metyyli tai trifluorimetyyli; X on happi (yhdisteet I a) tai rikki (yhdisteet I b); 20 Y ja Z ovat samat tai erilaiset ja ovat vety, F, Cl, Br, X, alkyyli, jossa on 1 tai 2 C-atomia, tai alkoksi, jossa • · · : ; on 1 tai 2 C-atomia.

• · · :***; Halogeenisubstituentteina käyttökelpoisia ovat al- ··· kuaineet fluori, kloori, bromi ja jodi. Samankaltaisia • · · · .**·. 25 tiofeenisulfonyyliureoita tunnetaan NL-patenttihakemukses- ··· . j*. ta 70 11 219; samankaltaisia bentseenisulfonyyllureoita ,···. tunnetaan DE-hakemusjulkaisuista 2 413 514 ja 1 518 874.

• · ·

Julkaisuissa kuvataan niiden verensokeria alentavaa vaiku- ... tusta. Tällaisten verensokeria alentavien sulfonyyliureoi- • · · 30 den prototyypiksi käy glibenklamidi, jota käytetään terä- • · *·“* peuttisesti aineena sokeritaudin hoitoon ja joka toimii tutkimustyössä merkittävänä apuvälineenä tutkittaessa niin • · ····; sanottuja ATP-herkkiä kaliumkanavia. Verensokeria alenta- .*. van vaikutuksensa lisäksi glibenklamidilla on vielä muita • · · 35 vaikutuksia, joita ei ole vielä tähän mennessä voitu käyt- • · • · • · 2 tää terapeuttisesti, mutta jotka kaikki perustuvat juuri näiden ATP-herkkien kaliumkanavien salpautumiseen. Näihin kuuluu erityisesti värinän vastainen vaikutus sydämeen. Hoidettaessa kammiovärinää tai sen esiasteita samanaikai-5 nen verensokerin aleneminen olisi kuitenkin ei-toivottavaa tai jopa vaarallista, koska se voi edelleen huonontaa potilaan tilaa.

Tämän keksinnön tavoitteena oli tämän vuoksi syntetisoida yhdisteitä, joilla on yhtä hyvä sydänvaikutus kuin 10 glibenklamidilla, mutta jotka eivät vaikuta verensokeriin sydämeen vaikuttavilla annoksilla tai pitoisuuksilla yhtään tai vaikuttavat selvästi vähemmän kuin glibenklamidi. Sulfonyyliureoita ja tioureoita, joilla on edullinen vaikutus sydämeen, tunnetaan jo EP-hakemusjulkaisusta nro 15 0 612 724 (Hoe 93/F 058).

Edullisia ovat yhdisteet I, joissa: R(1) on vety, alkyyli, jossa on 1 tai 2 C-atomla, tai al-koksi, jossa on 1 tai 2 C-atomia; R(2) on vety tai metyyli; 20 X on happi tai rikki; Z ja Y ovat keskenään erilaisia ja merkitsevät fluoria, • · '···' klooria, nietoksia tai alkoksia.

• * · ; *.· Erityisen edullisia ovat yhdisteet I, joissa: .,*·* R(l) on vety tai alkyyli, jossa on 1 tai 2 C-atomia; 25 R(2) on vety tai metyyli; ; X on happi; • · · .*!*. Z ja Y ovat keskenään erilaisia ja merkitsevät fluoria, * klooria, metoksia tai etoksia.

t.;*t Aivan erityisen edullisia ovat yhdisteet I, joissa; • · · 30 R(l) on vety tai metyyli; • · *" R(2) on vety tai alkyyli, jossa on 1 tai 2 C-atomla; : X on rikki; • · ·;··: Z ja Y ovat keskenään erilaisia ja merkitsevät fluoria, klooria, metoksia tai etoksia.

• · · ·*· • · • · • · · 3 Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita lääkeaineita erilaista alkuperää olevien sydämen rytmihäiriöiden hoitoon ja rytmihäiriöistä johtuvien äkillisten sydänkuolemien estämiseen, ja sen vuoksi niillä voi olla 5 käyttöä sydämen rytmihäiriöiden vastaisina aineina. Esimerkkejä sydämen arytmisistä häiriöistä ovat supraventri-kulaariset rytmihäiriöt, kuten eteistakykardia, eteisvärinä tai kohtaukslttaiset supraventrikulaariset rytmihäiriöt, tai kammiorytmihäiriöt, kuten kammiolisälyöntisyy-10 det, erityisesti hengenvaaralliset kammiotakykardiat tai erityisen vaarallinen kammiovärinä. Ne sopivat erityisesti sellaisiin tapauksiin, joissa rytmihäiriöt ovat seurausta sepelvaltimon ahtautumisesta, jollaisia esiintyy esimerkiksi angina pectoriksessa tai äkillisen sydäninfarktin 15 aikana tai sydäninfarktin kroonisena seurauksena. Ne sopivat sen vuoksi erityisesti postinfarktipotilaille äkillisen sydänkuoleman estämiseen. Muita taudinkuvia, joissa tällaisilla rytmihäiriöillä ja/tai äkillisellä rytmihäiriöistä johtuvalla sydänkuolemalla on merkitystä, ovat 20 esimerkiksi sydämen toiminnanvajavuus tai sydänhypertrofia kroonisesti kohonneen verenpaineen seurauksena.

♦ 4 m

Lisäksi yhdisteet voivat vaikuttaa sydämen pienen- · · j *,! tyneeseen supistumiskykyyn positiivisesti. Tällöin voi olla kyse sydämen supistumiskyvyn sairaudesta johtuvasta :***: 25 heikkenemisestä, kuten esimerkiksi sydämen toiminnanvaja- • vuuden kyseessä ollessa, mutta myös akuuteista tapauksia- M» .·**. ta, kuten sydämen vaurioitumisesta sokkivalkutuksissa. Sa- • · ♦ moin sydämen siirrossa sydän voi suoritetun leikkauksen ... jälkeen saada jälleen toimintakykynsä nopeammin ja varmem- • « « *;],* 30 min. Sama pätee sydänleikkauksiin, joissa sydämen toimin- *···* ta täytyy pysäyttää tilapäisesti kardloplegisillä liuok- silla.

• ·

Keksintö koskee edelleen menetelmää yhdisteiden I valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, et- • · · 35 ta * · • · ··· 4

(a) aromaattiset sulfonamidit, joilla on kaava II

R(1) 5 m /\ H p

Y

tai niiden suolat, joilla on kaava 111 y 15 saatetaan reagoimaan R(2)-substituoitujen isosyanaattien

kanssa, joilla on kaava IV

R(2)-N=C=0 IV

20 substituoiduiksi tiofeenisulfonyyliureoiksi I.

Kationeina M kaavan II mukaisissa suoloissa tulevat ·*** kysymykseen alkali-, maa-alkali-, ammonium- sekä tetra- • · i j V alkyyliammonlumlonit. R(2)-substituoituja isosyanaatteja ,.1·1 IV vastaavasti voidaan käyttää R( 2)-substituoituja karbidi 25 amidlhappoestereitä, R(2)-substituoituja karbamidihappoha- : ·1· logenideja tai R(2)-substituoituja ureoita; ·1· (b) substltuoimattomat tiofeenisulfonyyliureat I a [R(2) = H] iT: R(0 30 0 s , •H ,(” T/X ψ

o Y

I « · v « · •a • 1 • 1 • ·1 5 voidaan valmistaa kaavan II mukaisten tiofeenisulfonami-dien tai niiden suolojen III reaktioilla trialkyylisilyy-li-isosyanaatin tai piitetraisosyanaatin kanssa ja lohkaisemalla (esim. hydrolyysillä) primääriset piisubstituoidut 5 tiofeenisulfonyyliureat. Edelleen on mahdollista valmistaa tiofeenisulfonamidit 2 tai niiden suolat III reaktiolla halogeenisyaanien kanssa ja primäärisesti muodostuvien N-syaanisulfonamidien hydrolyysillä mineraalihappojen avulla 0 - 100 °C:n lämpötiloissa.

10 (c) Tiofeenisulfonyyliureat I a voidaan valmistaa

aromaattisista tiofeenisulfonamideista II tai niiden suoloista lii ja R(2)-substituoiduista triklooriasetamideis-ta, joilla on kaava V

/NHR(2) 15 c, jC—^ o emäksen läsnä ollessa inertissä liuottimessa julkaisun Synthesis 1987, 734 - 735 mukaisesti 25 - 150 eC:n lämpö-20 tiloissa.

Emäksiksi sopivat esimerkiksi alkalimetalli- tai • at maa-alkalimetallihydroksidit, -hydridit, -amidit tai myös ·· · • -alkoholaatit, kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, *|· kalsiumhydroksidi, natriumhydridi, kaliumhydridi, kalslum- :***· 25 hydridi, natriumamidi, kaliumamidi, natriummetylaatti, ··· tolueeni, ksyleeni. Edelleen sopivia ovat myös näiden liuottimien seokset toistensa kanssa.

(d) Tiofeenisulfonyylitioureat I b 6 5 *<'> "" Τ.Λ! φ S / 10

valmistetaan tiofeenisulfonamideista II sekä niiden suoloista III ja R(2)-substituoiduista isotiosyanaateista VI

R(1)-N=C=S VI

15

Substituoimattomat tiofeenisulfonyylitioureat I [R(2) « H] voidaan valmistaa aromaattisten tiofeenlsulfonamidien II tai niiden suolojen III reaktioilla trimetyylisilyyli-iso-tiosyanaatin tai piitetraisotiosyanaatin kanssa ja primää-20 risesti muodostuvien piisubstituoitujen tiofeenisulfonyy-llureoiden lohkaisulla (hydrolyysillä). Edelleen on mah-

M

dollista saattaa aromaattiset tiofeenisulfonamidit II tai M · • niiden suolat II reagoimaan bentsoyyli-isotiosyanaatin <4·:· kanssa ja saattaa bentsoyylisubstituoidut välituotetiofee- ;'**· 25 nisulfonyylitioureat reagoimaan vesipitoisten mineraali- • •a . .*. happojen kanssa yhdisteiksi I b [R(2) * H]. Samankaltaisia • ·· menetelmiä on kuvattu julkaisussa J. Med. Chem. 1992, 35, • · · 1137 - 1144. Eräs toinen vaihtoehto on menetelmässä a mai- ... nittujen N-syaanisulfonamidien saattaminen reagoimaan rik- • · · 30 kivedyn kanssa.

• · *·;** e) Kaavan I a mukaiset substituoidut tiofeenisulfo- • · it*.i nyyliureat voidaan valmistaa rakenteen I b omaavien tio- *:··; feenlsulfonyylitioureoiden muutosreaktioilla. Rikkiatomin 4**#4 korvaaminen happiatomilla vastaavasti substituolduissa • « · 1/, 35 tiofeenisulfonyylitioureoissa voidaan toteuttaa esimerkik si 7 si raskasmetallioksidien tai -suolojen avulla tai myös käyttämällä hapettimia (kuten vetyperoksidia, natriumper-oksidia tai typpihapoketta). Tioureoista voidaan myös poistaa rikki käsittelemällä fosgeenilla tai fosforipenta-5 kloridilla. Välituoteyhdisteinä saadaan kloorimuurahais-happoamidiineja tai vastaavasti karbodi-imidejä, jotka muutetaan vastaaviksi substituoiduiksi tiofeenisulfonyyli-ureoiksi esimerkiksi saippuoimalla tai liittämällä vettä. Isotioureat käyttäytyvät rikin poistossa kuten tioureat ja 10 ne voivat siten toimia samoin lähtöaineina näissä reaktioissa.

(f) Tiofeenisulfonyyliureat I a voidaan valmistaa tiofeenisulfonyylihalogenideista, joilla on kaava VII

Y

20 R(2)-substituoitujen ureoiden tai R(2)-substituoitujen bis(trialkyylisilyyli)ureoiden kanssa. Trialkyylisilyyli- • · *...* suojaryhmä voidaan poistaa saadusta (trialkyylisilyyli)- ·· · : *.· tiofeenisulfonyyliureasta tavanomaisilla menetelmillä.

<4*{* Edelleen sulfonihappokloridit VII voidaan saattaa reagoi- j"|l 25 maan parabaanihappojen kanssa tiofeenisulfonyyliparabaani- ; j*j hapoiksi, joiden hydrolyysillä mineraalihappojen kanssa ··· ·*?·. saadaan vastaavia tiofeenisulfonyyliureoita 1 a.

(g) Tiofeenisulfonyyliureat I a voidaan valmistaa .···. kaavan R(2)-NH2 mukaisten amiinien reaktioilla tiofeeni- • · ·

30 sulfonyyli-isosyanaattien kanssa, joilla on kaava VIII

• · ··· , R(t) *· ** o

0'C*K

S 35 /K *>0 VIM

Y

8

Samoin amiinit R(2)-NH2 voidaan saattaa reagoimaan tiofee-nisulfonyylikarbamidihappoesterien, -karbamldihappohaloge-nidien tai tiofeenisulfonyyliureoiden I a [jolloin R(2) = H] kanssa yhdisteiksi I a.

5 (h) Tiofeenisulfonyylitioureat I b voidaan valmis

taa kaavan R(2)-NH2 mukaisten amiinien reaktioilla tiofee-nisulfonyyli-isotiosyanaattien kanssa, joilla on kaava IX

»(I) s-c-"\siK^NV(! a: h p ,x

Y

15 Samoin amiinit R(1)-NH2 voidaan saattaa reagoimaan tiofee-nisulfonyylikarbamidihappotioesterien tai -karbamidihappo-tiohalogenidien kanssa yhdisteiksi I b.

(i) Vastaavat substituoidut bentseenisulfenyyli-tai -sulfinyyliureat voidaan hapettaa hapettimilla, kuten 20 vetyperoksidilla, natriumperoksidilla tai typpihapokkeel-la tiofeenisulfonyyliureoiksi I a.

!*··' Yhdisteet I sekä niiden fysiologisesti hyväksyttä- ί vät suolat ovat arvokkaita terapeuttisia aineita, jotka sopivat paitsi sydämen rytmihäiriöiden vastaisiksi aineik- ·«· 25 si myös ennaltaehkäisyyn kardiovaskulaarisen systeemin : häiriöissä, sydämen toiminnanvajavuudessa, sydämen siir- :*·*: roissa tai aivoverisuonisairauksissa ihmisillä tai nisäk- käillä (esimerkiksi apinoilla, koirilla, hiirillä, rotil-la, kaneilla, marsuilla ja kissoilla).

*·* * ,···. 30 Fysiologisesti hyväksyttävillä yhdisteiden I suo- • « loilla tarkoitetaan julkaisun Remmington's Pharmaceutical *. *J Science, 17. painos, 1985, sivut 14 - 18, mukaan yhdistei-

*:**· tä, joilla on kaava X

• * ♦ ♦ ♦ • · » • a ··« • · • ♦ ··· 9 1(0 ........

, T/s ‘ x r ja jotka voidaan valmistaa ei-toksisista orgaanisista ja epäorgaanisista emäksistä ja substituoiduista tiofeenisul- 10 fonyyliureoista X. Edullisia voivat olla tällöin suolat, joissa M kaavassa X on natrium-, kalium-, rubidium-, kalsium-, magnesium-, ammoniumloni, sekä emäksisten aminohappojen, kuten lysiinin tai arginiinin, happoadditiotuot-teet.

15 Lähtöaineyhdisteet mainittuja tiofeenisulfonyyli- ureoiden I synteesimenetelmiä varten valmistetaan tunnetuilla menetelmillä, joita on kuvattu kirjallisuudessa (esimerkiksi käsikirjoissa, kuten Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; 20 Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; sekä edellä esitetyissä patenttihakemuksissa), reaktio-olo- • ·· ·„.♦ suhteissa, jotka tunnetaan mainituille reaktioille ja ovat :1·]: niihin sopivia. Tällöin voidaan käyttää myös tunnettuja ··· mutta tässä erikseen mainitsemattomia vaihtoehtoja. Lähtö- ···· ··1·« 25 aineet voidaan myös haluttaessa muodostaa in situ siten, ··· . että niitä ei eristetä reaktioseoksesta, vaan saatetaan • · ♦ ··« .···, heti reagoimaan edelleen.

• · ·

RO

y..\ äo o z Λ.|

·1·1· VII

35 x 11 γ · • · • · · 10

Kaavio 1

Sopivasti substituoidut kaavan XI mukaiset amiinit voidaan siten kaavion 1 mukaisesti asyloida ja halogeeni-sulfonoida. Asylointiaineiksi aminoryhmien asylointiin so-5 pivat tarkoituksenmukaisesti kaavan R4-C0B mukaisten kar-boksyylihappojen alkyyliesterit, halogenidit (esimerkiksi kloridit tai bromidit) tai anhydridit. R4 on tällöin bent-soehappojohdannainen. Bentsoehappojohdannainen voi olla tällöin substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kah-10 della samalla tai erilaisella ryhmällä Y, Z alussa määritellyssä merkityksessä. B on poistuva ryhmä, kuten esimerkiksi halogenidi, alkoksi, jossa on 1, 2, 3 tai 4 C-ato-mia, trihalogeeniasetaatti, C^-karboksylaatti. Esimerkkejä näistä ovat 5-kloori-2-metoksibentsoehappokloridi tai -an-15 hydridi sekä -C1.4-alkyyliesteri tai 2,5-difluoribentsoehap-pokloridi. Yhdisteen XII synteesit suoritetaan lisäämällä tertiääristä emästä (kuten pyridiiniä tai trialkyyliamii-nia) inertin liuottimen läsnä ollessa tai ilman sitä, jolloin läsnä voi myös olla katalyyttiä, kuten dimetyyliami-20 nopyridiiniä. Reaktio voidaan aikaansaada noin lämpöti- ... loissa 0 - 160 °C, edullisesti 20 - 150 eC. Inerteiksi • · ]···* liuottimiksi sopivat eetterit (kuten tetrahydrofuraani, • · · • .* dioksaani), glykolieetterit, kuten etyleeniglykolimonome- tyyli- tai -monoetyylieetteri (metyyliglykoli tai etyyli- ·· *...· 25 glykoli), etyleeniglykolidimetyylieetteri (diglyymi), ke- i ί*ϊ tönit, kuten asetoni tai butanoni, nitriilit, kuten aseto- nitriili, nitroyhdisteet, kuten nitrometaani, esterit, kuten etyyliasetaatti, amidit, kuten dimetyyliformamidi (DMF) tai N-metyylipyrrolidoni (NMP), fosforihappoheksame- • · · #···> 30 tyylitriamidi, sulfoksidit, kuten DMSO, klooratut hiilive- • · dyt, kuten dikloorimetaani, kloroformi, trikloorietyleeni, • · ·.**· 1,2-dikloorietaani tai hiilitetrakloridi, hiilivedyt, ku- "**J ten bentseeni, tolueeni, ksyleeni. Edelleen sopivia ovat φ myös näiden liuottimien seokset toistensa kanssa.

t · · * · ··· • · • · 11

Amiinit XI saadaan yleensä tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi tiofeeni-2-karbaldehydeistä, jotka saatetaan reagoimaan nitrometaanin kanssa vastaaviksi nitro-olefiineiksi, ja sitten suoritetaan pelkistys, esimerkiksi 5 LiAlH4:llä, ja tällöin saadaan yhdiste XI.

Kaavion 1 mukaisesti asyloldut amiinit XII voidaan muuttaa tunnetulla tavalla kaavion 2 mukaisesti sulfonami-deiksi XIII: R ( 1 ) n . ° n

1° 0 %// M Y

x 1 1 XIII

15

Sulfonamidit XIII valmistetaan tunnetuilla menetelmillä ja reaktio-olosuhteissa, jotka tunnetaan mainituille reaktioille ja ovat niihin sopivia. Tällöin voidaan käyttää myös tunnettuja mutta tässä erikseen mainitsemattomia 20 vaihtoehtoja. Synteesit voidaan haluttaessa suorittaa yhdessä, kahdessa tai useammassa vaiheessa. Erityisen edul-lisiä ovat menetelmät, joissa asyloitu amiini XII muute- M » ϊ V taan elektrofiilisten reagenssien avulla inerttien liuot- ,.*·· timien läsnä ollessa tai niitä ilman -10 - 120 °C:n, edul- i%**i 25 lisesti 0 - 100 °C:n, lämpötiloissa aromaattisiksi sulfo- : nihapoiksi sekä niiden johdannaisiksi, esimerkiksi sulfo- ··· ;“}*· nihappohalogenideiksl. Sulfonoinnit voidaan suorittaa esi- merkiksi rikkihapoilla tai savuavalla rikkihapolla, halo- .···, geenisulfonoinnit halogeenisulfonihapoilla, reaktioilla ♦ * · I·. 30 sulfuryylihalogenidien kanssa vedettömien metallihalogeni- * · *1* dien läsnä ollessa tai tionyylihalogenidien kanssa vedet- tömien metallihalogenidien läsnä ollessa ja niitä seuraa- *ϊ**ϊ villa tunnetulla tavalla suoritettavilla hapetuksilla aro- .V, maattisiksi sulfonihappoklorIdeiksi. Jos sulfonihapot ovat • · · 35 primäärisiä reaktiotuotteita, ne voidaan muuttaa joko suo- • · ··· 12 raan tai käsittelemällä tertiäärisillä amiineilla, kuten pyridilnillä tai trialkyyliamiineilla, tai alkali- tai maa-alkalimetallihydroksideilla tai reagensseilla, jotka muodostavat tämän emäksisen yhdisteen in situ, tunnetulla 5 tavalla happohalogenidien, kuten fosforitrihalogenidlen, fosforipentahalogenidien, fosforioksikloridien, tionyyli-halogenidien, oksalyylihalogenidien, avulla sulfonihappo-halogenideiksi. Sulfonihappojohdannaisten muuttaminen sul-fonamideiksi tapahtuu kirjallisuudesta tunnetulla taval-10 la, edullisesti sulfonihappokloridit saatetaan reagoimaan inerteissä liuottimissa 0 - 100 eC:n lämpötiloissa vesipitoisen ammoniakin kanssa. Edelleen aromaattiset sulfonami-dit voidaan syntetisoida kirjallisuudessa kuvattujen menetelmien mukaisesti kaavion 1 mukaisesti valmistetuista 15- asyloiduista amiineista, joilla on kaava XII, reaktioilla alkali- tai maa-alkalimetalliorgaanlsten reagenssien kanssa inerteissä liuottimissa ja inerttikaasuatmosfäärissä -100 °C:n - 50 °C:n, edullisesti -100 “C:n - 30 °C:n, lämpötiloissa käyttäen rikkidioksidia ja sen jälkeen lämpökä-20 sittelyllä amidosulfonihapon kanssa.

Asyloiduissa amiineissa XII olevan substituentin *·..* R(l) aseman mukaan sulfamoyyliryhmän liittyminen voi ta- ♦ ♦ · : pahtua myös johonkin tiofeenirenkaan muista asemista, esi- ,,*·* merkiksi 4-asemaan, jos 5-asemassa on jo R(l).

25 Keksinnön mukaisia yhdisteitä I ja niiden fysiolo- : gisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää farmaseut- ·#* tisten valmisteiden valmistukseen, erityisesti ei-kemial-lisella tavalla. Tällöin ne voidaan saattaa sopivaan an-nostusmuotoon yhdessä ainakin yhden kiinteän tai nestemäi- • ♦ ♦ 30 sen kantajan tai apuaineen kanssa yksinään tai yhdistelmä- • · *:* nä muiden sydän-verenkiertoaktiivisten lääkkeiden, kuten • * \*·· kalsiumantagonistlen, NO-luovuttajien tai ACE-inhibiitto- *:·*: rien, kanssa. Näitä valmisteita voidaan käyttää lääkkeinä ihmis- tai eläinlääketieteessä.

• · • · · • · • · · • · • · • · · 13

Kantaja-aineina tulevat kysymykseen orgaaniset tai epäorgaaniset aineet, jotka sopivat enteraaliseen (esimerkiksi oraaliseen), parenteraaliseen, esimerkiksi laskimon-sisäiseen antamiseen, tai paikalliseen käyttöön eivätkä 5 reagoi uusien yhdisteiden kanssa, esimerkiksi vesi, kasvi-öljyt, bentsyylialkoholit, polyetyleeniglykollt, glysero-litriasetaatti, gelatiinit, hiilihydraatit, kuten laktoosi tai tärkkelys, magnesiumstearaatti, talkki, lanoliini, vaseliini. Oraaliseen käyttöön sopivat erityisesti tabletit, 10 rakeet, kapselit, siirapit, mehut tai tipat, rektaaliseen käyttöön liuokset, edullisesti öljy- tai vesipitoiset liuokset, sekä suspensiot, emulsiot tai implantaatit, paikalliseen käyttöön salvat, voiteet, tahnat, huuhtelunesteet, geelit, sumutteet, vaahdot, aerosolit, liuokset 15 (esimerkiksi alkoholeissa, kuten etanolissa tai isopropa-nolissa, asetonitriilissä, DMF:ssa, dimetyyliasetamidissa, 1,2-propaanidiolissa tai niiden seoksissa toistensa tai veden kanssa) tai jauheet. Yhdisteet I voidaan myös lyofi-lisoida ja saadut lyofilisaatit käyttää esimerkiksi injek-20 tiovalmisteiden valmistukseen. Erityisesti paikallista mtt käyttöä varten kysymykseen tulevat myös liposomivalmis- • · *···* teet. Sisältävät stabilointi- ja/tai kostutusaineita, i« · ^ r « * « : .* emulgointiaineita, suoloja ja/tai apuaineita, kuten voi te- lu-, säilöntä-, stabilointi- ja/tai kostutusaineita, emul- «Φ» 25 golntlaineita, suoloja osmoottisen paineen aikaansaamista : varten, puskuriaineita, väri- ja maku- ja/tai aromiaine!- M· j*j*. ta. Ne voivat haluttaessa sisältää myös yhtä tai useampia * muita tehoaineita, esimerkiksi yhtä tai useampaa vitamii- ··· nia.

* * * • * * 30 Annostukset, jotka tarvitaan sydämen rytmihäiriöi- *** den hoitoon yhdisteillä I, riippuvat siitä, hoidetaanko • · :/·· akuutisti vai ennalta ehkäisevästi. Tavallisesti annos- *;**: alue on vähintään noin 0,1 mg;sta, edullisesti vähintään φ·]·# 1 ragjsta, enintään 100 mg:aan, edullisesti enintään 10 • « « M 35 mg:aan, kilogrammaa kohti vuorokaudessa laskettuna 75 kg:n • · «·· 14 painoiselle aikuiselle, kun kyseessä on ennaltaehkäisy. Annos voi tällöin olla jaettuna oraaliseksi tai parente-raallseksi yksittäisannokseksi tai enintään neljäksi yk-slttäisannokseksi. Kun hoidetaan sydämen rytmihäiriöiden 5 akuutteja tapauksia, esimerkiksi intensiivitilassa, paren- teraalinen antaminen voi olla edullinen. Edullinen annos-alue kriittisissä tilanteissa voi silloin olla 10 - 100 mg ja antaminen voi tapahtua esimerkiksi laskimonsisäisellä jatkuvalla infuuslolla.

10 Koe-elälmiksi tällaisten sydänvaikutusten osoitta mista varten sopivat esimerkiksi hiiret, rotat, marsut, kanit, koirat, apinat tai siat. Yhdisteitä voidaan tämän vuoksi käyttää lääketehoaineina ihmis- ja eläinlääketieteessä. Lisäksi niitä voidaan käyttää välituotteina muiden 15 lääketehoainelden valmistusta varten.

Keksinnön mukaisesti voidaan saada sovellutusesimerkeissä kuvattujen yhdisteiden lisäksi myös yhdisteet I, jotka on koottu seuraavaan taulukkoon: 1) 2“[2-( 5-fluori-2-metoksibentsoyyliamino)etyyli] -5-(ami- 20 nokarbonyyliaminosulfonyyli)tiofeeni 2) 2-[2-(5-bromi-2-metoksibentsoyy1iamino)etyy1i]-5-(ami- ··· *...1 nokarbonyyliaminosulfonyyli Jtiofeeni * · · : 1,· 3) 2-[2-(5-metyyli-2-metoksibentsoyyliamino)etyyli]-5- ,,1·1 (aminokarbonyyliaminosulfonyyll )tiofeeni 25 4) 2-[2-(5-fluori-2-etoksibentsoyyliamino)etyyli]-5-(ami- • nokarbonyyliaminosulfonyyli )tiofeeni • · · 5) 2-[2-(5-kloori-2-metoksibentsoyyllamino)etyyli]-5-(ami-nokarbonyyliaminosulfonyyli)-4-metoksitiofeeni ..... 6) 2-[2-(5-kloori-2-metoksibentsoyyliamino)etyyli]-5-(me- • · 1 I,. 30 tyyliaminokarbonyyllaminosulfonyyli)-4-metoksitiofeeni **··1 7) 2-[2-( 5-kloori-2-metoksibentsoyyllamino)etyyli]-5-(me- a · ϊ,1«{ tyyliaminokarbonyyliaminosulf onyyli) -4-metyylitiotiof eeni ·:·1: 8) 2-[2-(5-kloori-2-metoksibentsoyyliamino)etyyli]-5-(me- tyyliaminokarbonyyliaminosulfonyyli)-4-metoksitiofeeni • · · • · · • · ·«· 15 9) 2-[2-(5-kloori-2-metoksibentsoyyliamino)etyyli]-5-(me-tyyliaminokarbonyyliaminosulfonyyli)-4-trifluoritiofeeni 10) 2-[2-(5-kloori-2-metoksibentsoyyliamino)etyyli]-5-(me-tyyliaminokarbonyyliaminosulf onyyli) -4-trifluorimetoksi- 5 tiofeeni 11) 2-[2-(5-kloori-2-metoksibentsoyyliaminoJetyyli]-5-(aminokarbonyyliaminosulfonyyli)-4-metyylitiotiofeeni 12) 2-[2-(5-kloor±-2-metoksibentsoyyliamino)etyyli]-5-(aminokarbonyyliaminosulfonyyli)-4-metoksitiofeeni 10 13) 2-[2-(5-kloori-2-metoksibentsoyyliamino)etyyli]-5- (aminokarbonyyliaminosulfonyyli)-4-trifluoritiofeeni 14) 2-[2-(5-kloori-2-metoksibentsoyyliamino)etyyli]-5-(aminokarbonyyliaminosulfonyyli)-4-trifluorimetoksitio-feeni 15 15) 2-[2-(5-fluorl-2-metoksibentsoyyliamino)etyyli]-5- (amlnotiokarbonyyliaminosulfonyyli)tiofeeni 16) 2 - [2-( 5-bromi-2-metoksibentsoyyliamino)etyyli] -5-( ami-notiokarbonyyliaminosulfonyyli)tiofeeni 17) 2-[2-(5-metyyli-2-metoksibentsoyyliamino)etyyli]-5- 20 (aminotiokarbonyyliaminosulfonyyli)tiofeeni 18) 2- [2-( 5-fluori - 2 -e toksiben t soyyl i amino) etyy 1 i ] - 5 - (ami - ·*** notiokarbonyyliaminosulf onyyli) tiofeeni • 1 · • 19) 2-[2-(5-kloori-2-metoksibentsoyyliamino)etyyli]-5- ,.1·1 (aminotiokarbonyyliaminosulf onyyli) -4-metoksitiof eeni 25 20) 2-[2-(5-kloori-2-metoksibentsoyyliamino)etyyli]-5-(me- : tyyliaminotiokarbonyyliaminosulfonyyli)-4-metoksitiofeeni • t · 21) 2-[2-(5-kloori-2-metoksibentsoyyliamino)etyyli]-5-(me-tyyliaminotiokarbonyyliaminosulf onyyli) -4-metyylltiotlo-.···, feeni

• t B

30 22) 2-[2-(5-kloori-2-metoksibentsoyyliamino)etyyli]-5-(me- *“ tyyliaminotiokarbonyyliaminosulfonyyli)-4-metoksitiofeeni • · i.'·· 23) 2-[2-(5-kloori-2-metoksibentsoyyliamino)etyyli]-5-(me- "2: tyyliaminotiokarbonyyliaminosulfonyyli)-4-trifluoritio- feeni • · · • · · 2 • I ·♦· 16 24) 2- [2-(5-kloori-2-metoksibentsoyyliamino Jetyyli] -5- (me-tyyliaminotlokarbonyyliamlnosulfonyyll)-4-trifluorimetok-sitlofeeni 25) 2— C2— (5-kloori-2-metoksibentsoyyliamino)etyyli]-5- 5 (aminotiokarbonyyliaminosulfonyyli)-4-metyylitlotiofeenl 26) 2-[2-(5-kloorl-2-metoksibentsoyyliamino)etyyli]-5-(aminotiokarbonyyliaminosulfonyyli)-4^metoksitiofeeni 27) 2-[2-(5-kloorl-2-metoksibentsoyyliamino)etyyli]-5-(aminotiokarbonyyliaminosulfonyyli)-4-trlfluorltlofeeni 10 28) 2-[2-(5-kloori-2-metoksibentsoyyliamlno)etyyli]-5- (aminotiokarbonyyliaminosulf onyyli)-4-trlf luorimetoksltlo-feeni

Esimerkkejä Esimerkki 1 15 2-[2-(5-kloori-2-metoksibentsoyyliamino)etyyli]-5- (metyyliaminokarbonyyliaminosulfonyyli)tiofeeni 0 : r il » ^ y >v » o I o o

:*·*: 0 I

c I

• · · • · « 299 mg:aan (0,8 mmol) 2-[2-(5-kloori-2-metoksibent- :***: 25 soyyliamino)etyyli]-5-sul£amoyylitiofeeniä 9 mlrssa DMSO:a ; ·*· lisätään 120 mg jauhemaista NaOH:a sekä 141 mg N-metyyli- *·· triklooriasetamidia (0,8 mmol). Seosta sekoitetaan 1,5 f · · \ r r r * tuntia 65 eC:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen sekoitetaan jää-vedessä pH-arvossa 2. Sakka erotetaan imusuodatuksella, • · · 30 otetaan talteen CH2Cl2:iin, pestään vedellä ja kuivataan *" MgS04:lla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäljelle jää * kellanruskea raakatuote, joka kiteytetään -4 °C:ssa sen jälkeen, kun on käsitelty seoksella CH2C12 / 5 % metano-lia. Saadaan 165 mg puhdasta tuotetta, jonka sp. on 160 - • · · .···, 35 161 °C.

• · • · 17

Esimerkki 2 2-[2-(5-kloori-2-metoksibentsoyy1iamino)etyyli]-5-(aminokarbonyyliaminosulfonyyli)tiofeeni 5 u __, 0 .^CH, Ύ>^Λφ) 10 c 1 299 mg:aan (0,8 mmol) 2-[2-(5-kloori-2-metoksibent-soyyliamino)etyyli]-5-sulfamoyylitiofeeniä lisätään 448 mg K0CN:a sekä 0,6 ml trietyyliamiinia ja sitten kuumennetaan palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Jäähtynyt liuos suodatetaan 15 ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä sekoitetaan 40 ml:n kanssa H20:a, 25 ml:n kanssa trietyyliamiinia sekä 25 ml:n kanssa etikkahapon etyyliesteriä. Orgaanista faasia uutetaan 3 kertaa seoksella vesi / 1 % trietyyliamiinia. Yhdistetyt vesifaasit tehdään happamiksi 2 N suolahapolla. 20 Muodostuvaa sakkaa sekoitetaan 3 tuntia jäähauteessa ja erotetaan imusuodatuksella.

• · «

Sp.: 172 - 174 °C.

| Esimerkki 3 2- [2- (5-kloori-2-metoksibentsoyyliamino)etyyli] -3-25 metyyli-5- (metyyliaminokarbonyyliaminosulf onyyli) tiof eeni CH, r :Ti __/ J « o'' 5

;i; » «·< I /\ "V

0 ‘ Cl « · · • ·· • · ·;··· Valmistus kuten esimerkissä 1 2-[2-(5-kloori-2-me- toksibentsoyyliamino)etyyli] -3-metyyli-5-sulfamoyylitio- « * · • · e·* • · • · ··· 18 feenistä ja triklooriasetamidista. Raakatuote puhdistetaan sekoittamalla 30 eC lämpimässä etyyliasetaatissa.

Sp.: 185 - 187 eC.

Esimerkki 4 5 2-[2-(5-kloori-2~metoksibentsoyyliamino)etyyli]-3- metyyli-5-(amlnokarbonyyliamlnosulfonyyll)tiofeeni _/H* 0 0/CH3

10 H

f A. H V

C I

311 mg:aan (0,8 mmol) 2-[2-(5-kloori-2-metoksibent-15 soyyliamino)etyyli]-3-metyyli~5-sulfamoyylitio£eeniä lisätään 448 mg K0CN:a sekä 0,6 ml trletyyliamiinia ja sitten kuumennetaan palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Jäähtynyt liuos suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä sekoitetaan 40 ml:n kanssa H20:a, 25 ml:n kanssa trletyyliamiinia sekä 20 25 ml:n kanssa etikkahapon etyyliesteriä. Orgaanista faa sia uutetaan 3 kertaa seoksella vesi / 1 % trietyyliamii- * * *...* nia. Yhdistetyt vesifaasit tehdään happamiksi 2 N suolaha- ·· i • '.· polla. Muodostuvaa sakkaa sekoitetaan 3 tuntia jäähautees- "* sa ja erotetaan imusuodatuksella.

···· ^ 25 Sp.: 174 - 176 eC.

··· ; ;*· Esimerkki 5 f·· ;*!*. 2-[2-(5 -kloori - 2 -metoks ibent soyy liamino) etyyli ] - 5 - (raetyyllaminotiokarbonyyliaminosulfonyyli)tiofeeni • · · • * *

·;··; CH> I /\ H U

f**'* A

·.·.· C I

• · · • · • · ·*· 19 375 mg 2-[2-(5-kloori-2-metoksibentsoyyliamino)-etyyli)-5-sulfamoyylitiofeeniä yhdessä 415 mg: n kanssa K2C03:a ja 90 mg:n kanssa metyyli-isotiosyanaattia liuotetaan 3 ml:aan absoluuttista DMF:a ja sitten sekoitetaan 3 5 tuntia 60 °C:ssa. Jäähtynyt liuos siirretään 2 N HClriin ja muodostunut sakka erotetaan imusuodatuksella. Kuivattu jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen eluent-tisysteeminä etikkahapon etyyliasetaatin ja tolueenin seosta (1:1).

10 Saanto: 228 mg, sp.: 182 - 184 *C.

Esimerkki 6 2-[2-(5-kloori-2-metoksibentsoyyliamino)etyyli]-4-(metyyliaminokarbonyyliaminosulfonyyli)-5-metyylitiofeeni 1 K 0 15 \\^0 CHj\ HN-S'' 0 CH5

H ff\ IX

CHS

20 |

C I

··· f t *···* Analogisesti esimerkin 1 kanssa 2-[2-(5-kloori-2- ·*·*· : .* metoksibentsoyyliamino)etyyli]-5-metyyli-4-sulfamoyylitio- feenistä ja triklooriasetamidista.

O 25 Sp.: 198 - 199 °C.

: Esimerkki 7 ··· .*·*. 2-[2- (5-kloori-2-metoksibentsoyyliamino) etyyli] -4- Φ (aminokarbonyyliaminosulfonyyli)-5-metyylitiofeeni ,···. Analogisesti esimerkin 2 kanssa 2-[2-(5-kloori-2- • · · 30 metoksibentsoyyliamino)etyyli]-4-sulfamoyyli-5-metyylitio-”* feenistä ja K0CN:sta. ' s · *Y*i Sp.: 160 - 161 eC.

*"*· Farmakologiset tulokset:

Seuraavilla malleilla voidaan selvittää yhdisteiden ,··!, 35 I terapeuttisia ominaisuuksia: • · ··· 20 (1) Toimintapotentiaalin kesto marsun nystylihak- sessa (a) Johdanto ATP-puutostilat, joita havaitaan sydänlihassolujen 5 iskemian aikana, johtavat toimintapotentiaalin keston lyhenemiseen. Ne ovat yhtenä syynä niin kutsuttuihin reentry- rytmihäiriöihin, jotka voivat aiheuttaa äkillisen sydänkuoleman. ATP-herkkien K-kanavien avautuminen ATP:n vähenemisen vuoksi on syynä niihin.

10 (b) Menetelmä

Toimintapotentiaalin mittaamiseksi käytetään stan-dardimikroelektroditekniikkaa. Tätä varten kumpaakin sukupuolta olevat marsut tapetaan iskulla päähän, sydämet poistetaan, nystylihakset irrotetaan ja ripustetaan elin-15 kylpyyn. Elinkylpy huuhdotaan hyvin Ringer-liuoksella (0,9 % NaCl:a, 0,048 % KCl:a, 0,024 % CaClz:a, 0,02 % NaHC03:a ja 0,1 % glukoosia) ja ilmastetaan kaasuseoksel-la, jonka muodostavat 95 % happea ja 5 % hiilidioksidia, 36 °C:n lämpötilassa. Lihasta ärsytetään elektrodilla, 20 jonka suorakulmalmpulssi on 1 V ja kesto 1 ms ja taajuus 2 Hz. Toimintapotentiaali johdetaan ja rekisteröidään so- • · [···’ lunsisäisellä sisään pistetyllä lasimikroelektrodilla, jo- ί .* ka on täytetty 3 mM KCl-liuoksella. Tutkittaviin aineisiin lisättiin Ringer-liuosta pitoisuutena 2,2·10'5 mol litraa ♦ t* i..,i 25 kohti. Tolmintapotentiaalia vahvistetaan Hugo Sachsin vah- : vistimella ja siitä muodostetaan kuva oskilloskoopilla.

:*·*· Toimintapotentiaalin kesto määritetään käyttäen 95 %:n re- polarisoitumisastetta (AFD95). Toimintapotentiaalin lyhe-,···, nemiset aikaansaadaan joko lisäämällä kaliumkanavan avaa- • » Φ t··»' 30 jän Hoe 234 1 μΜ vahvaa liuosta (J. Kaiser, H. Gögelein, • · T Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharm. 1991, 343, R 59) tai • ♦ J.‘*: lisäämällä 2-desoksiglukoosia. Näiden aineiden toimintapo- *Σ**ί tentiaalia lyhentävä vaikutus estettiin tai sitä pienen- nettiin antamalla samanaikaisesti koeaineita. Koeaineet • · · 35 lisättiin perusliuoksina kylpyliuoksen propaanidiolissa.

• · »·· 21

Ilmoitetut arvot perustuvat mittauksiin 30 minuuttia lisäyksen jälkeen. Glibenklamidi toimi näissä mittauksissa standardina. Koepitoisuus on kaikissa tapauksissa 2 x 10'5 M.

5 (c) Tulokset:

Mitattiin seuraavat arvot:

Esimerkki nro APD95 alussa [ms] APD95, 30 min [ms] 1 168 ± 15 150 ± 13 2 193 131 10 (2) Membraanipotentiaali eristetyissä B-soluissa: (a) Johdanto

Verensokeria alentavien sulfonyyliureoiden vaikutusmekanismi selvitetään pääpiirteittäin. Kohde-elimenä ovat haiman β-solut, joissa tapahtuu verensokeria alenta-15 van hormonin insuliinin lisäerittymistä. Insuliinin vapautumista säätää solumembraanipotentiaali. Glibenklamidi aiheuttaa solumembraanin depolarisaation, mikä suuremman kalsiumionien sisäänvirtauksen kautta edistää Insuliinin vapautumista. Tämän solumembraanin depolarisoitumisen mää-20 rä AU määritettiin haimakasvainsolulinjan RlNm5F-soluilla joillekin keksinnön mukaisille yhdisteille. Yhdisteen te- • * '···* hokkuus tässä mallissa ennustaa tämän yhdisteen verensoke- ·· · : V ria alentavan potentiaalin määrän.

(b) Menetelmä 25 RINm5F-solujen soluviljelmä : RINm5F-soluja viljeltiin 37 °C:ssa RPMI 1640 -elä- ··· ·*·’. tusaineessa (Flow), johon lisättiin 11 mM glukoosia, 10 % « (tilavuus/tilavuus) naudansikiöseerumia, 2 mM glutamiinia /;·, ja 50 pg/ml gentamysiiniä. Kokeita varten solut eristet- • · · tI.* 30 tiin inkuboinnin jälkeen (n. 3 min) Caz+-ionittomaan väli-"* aineeseen, joka sisälsi 0,25 % trypsiiniä, ja säilytettiin V*i jäässä.

*:**: Mittausmenetelmä

Eristetyt RINm5F-solut vietiin pleksilasikammioon • ♦ · 35 inversiomikroskooppiin, joka oli varustettu differentiae- • · ··· 22 li-lnterferenssikontrastloptiikalla. Optisessa kontrollissa (400-kertainen suurennus) tulella kiillotettu mikropi-petti, jonka aukon halkaisija oli noin 1 pm, laitettiin mikromanipulaattorin avulla solulle. Saattamalla Patch-5 pipettiin pieni alipaine aikaansaatiin ensin korkea sähköinen tiheys lasin ja solumembraanin välille ja sen jälkeen nostettiin mittapipetin alla oleva membraanialue suurentamalla alipainetta. Tässä kokosolukonfiguraatiossa solupotentiaali rekisteröitiin Patch-Clamp-vahvistaj an 10 avulla (L/M EPC 7) ja kokosoluvirta mitattiin asettamalla jännityskynnys. Liuokset: Patch-pipetti oli täytetty KC1-liuoksella (mmol litraa kohti): 140 KC1, 10 NaCl, 1,1

MgCl2, 0,5 EGTA, 1 Mg-ATP, 10 HEPES, pH « 7,2, ja hauteessa oli NaCl-liuosta (mmol litraa kohti): 140 NaCl, 4,7 KCl, 15 1,1 MgCl2, 2 CaCl2, 10 HEPES, pH = 7,4. Koeaineista val mistettiin varastoliuokset (pitoisuus 100 mmol) dimetyyli-sulfoksidiin (DMSO) ja vastaavat laimennokset NaCl-liuok-seen. DMSO:11a yksinään ei ollut mitään vaikutusta solupo-tentiaaliin. Solupotentiaalin stabiloimiseksi vertailuolo-20 suhteissa kaikissa kokeissa haudelluokseen lisättiin ATP-herkkien K+-kanavien avaajaa diatsoksidla (100 pmol). Kaik- ··» ki kokeet suoritettiin 34 ± 1 0C:ssa.

• · a • *,! (c) Tulokset (keksinnön mukaisten yhdisteiden pi- *: toisuudet ovat kokeissa 10"5 mol litraa kohti) • •a· :***: 25 Esimerkki nro AU (mV) • a* . 15 (nolla-arvo: -80 mV) aa* 2 4 (nolla-arvo: -79 mV) a * a m aa a « i · • * 9 a a*a • · • a a#a • • · • · · • ** • · • a • a • · · • · • · a·· • a • · ·*·

Claims (11)

1. Substituoidut tiofeenisulfonyyliureat ja -tio-ureat, joilla on kaava I e X Y 5 jossa R(l) on vety tai metyyli; R(2) on vety tai metyyli; X on happi tai rikki; 10. ja Z ovat keskenään erilaiset ja ovat fluori, kloori, metoksi tai etoksi; sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset yhdisteet, joilla on kaava I, tunnettu siitä, että

15 R(1) on vety tai metyyli; R(2) on vety tai metyyli; • · X on happi; • · · • · * 1 Z ja Y ovat keskenään erilaiset ja ovat fluori, ··1 ···· kloori, metoksi tai etoksi; ··· • · *···1 20 sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset yhdisteet, joilla • · 1 v s on kaava I, tunnettu siitä, että R(l) on vety tai metyyli; R(2) on vety tai metyyli; .2·. 25 X on rikki; * · ‘ • · · .1 . Z ja Y ovat keskenään erilaiset ja ovat fluori, • · · *· 1j kloori, metoksi tai etoksi; sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat. • · • 1 t • · « • · · · • · • · 2 • Φ1

4. Menetelmä minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-3 mukaisen yhdisteen, jolla on kaava I, valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) aromaattinen sulfonamidi, jolla on kaava II 5 '1 tai sen suola, jolla on kaava III R(1) / 10 jolloin R(l), Y ja Z merkitsevät samaa kuin patenttivaatimuksissa 1 - 3 on esitetty ja jolloin M merkitsee :***; alkali-, maa-alkali-, ammonium- tai tetra-alkyyliammonium- ·· ionia, saatetaan reagoimaan R(2)-substituoitujen isosya- ,·, 15 naattien kanssa, joilla on kaava IV ···· Ml • · ***:* R (2) -N=C=0 IV • * · • · *«· • · · • * · *·* * jolloin R(2) merkitsee samaa kuin patenttivaatimuk- 20 sissa 1 - 3 on esitetty, ··» V : substituoiduksi tiofeenisulfonyyliureaksi, jolla on ! *: kaava ia; ··· ' *(0 λ , α s Y/\ "P *** o Y tai (b) substituoimaton tiofeenisulfonyyliurea, jolla on kaava Ia, [R(2) = H] valmistetaan kaavan II mukaisen aromaattisen tiofeenisulfonamidin tai sen suolan, jolla on 5 kaava III, reaktiolla trialkyylisilyyli-isosyanaatin tai piitetraisosyanaatin kanssa ja lohkaisemalla primäärinen piisubstituoitu tiofeenisulfonyyliurea; tai (c) tiofeenisulfonyyliurea, jolla on kaava Ia, valio mistetaan aromaattisesta tiofeenisulfonamidista, jolla on kaava II, tai sen suolasta, jolla on kaava III, reaktiolla R(2)-substituoidun triklooriasetamidin kanssa, jolla on kaava V / NHR(2) c i sc—^ v o 15 emäksen läsnä ollessa; tai (d) tiofeenisulfonyylitiourea, jolla on kaava Ib, R(D O H H f / S 1 .**·. S Y • · ··♦ : i*: valmistetaan tiofeenisulfonamidista, jolla on kaava ··· :*·*.· 20 II, tai sen suolasta, jolla on kaava III, reaktiolla R(2)- substituoidun isotiosyanaatin, jolla on kaava VI, kanssa • · · • · * R (2) -N=C=S VI · *·· V*| 25 tai e) kaavan I a mukainen substituoitu tiofeenisulfo-nyyliurea valmistetaan kaavan Ib omaavan tiofeenisulfonyy- • t « *.I litiourean muutosreaktiolla; • · ·" tai (f) tiofeenisulfonyyliurea, jolla on kaava Ia, valmistetaan tiofeenisulfonyylihalogenidista, jolla on kaava VII Y

5. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-3 mukaisen yhdisteen, jolla on kaava I, ja/tai sen fysiologisesti hyväksyttävän suolan käyttö sydämen rytmihäiriöiden hoitoon tarkoitetun lääkkeen valmistukseen.

5 R(2)-substituoidun urean tai R(2)-substituoidun bis(trialkyylisilyyli)urean kanssa; tai (g) tiofeenisulfonyyliurea, jolla on kaava Ia, valmistetaan kaavan R(2)-NH2 mukaisen amiinin reaktiolla tio- 10 feenisulfonyyli-isosyanaatin kanssa, jolla on kaava VIII R(1) 0*0« N'v vm Y ·»· '···* tai ·· · ϊ *.* (h) tiofeenisulfonyylitiourea, jolla on kaava Ib, ¥ .,*·* 15 valmistetaan kaavan R(2)-NH2 mukaisen amiinin reaktiolla tiofeenisulfonyyli-isotiosyanaatin kanssa, jolla on kaava • ·*· IX :T: <.) 9 a: ä v ,x • · V • · · 1 • It • · tai • · 20 (i) bentseenisulfenyyli- tai -sulfinyyliurea hape- • · « *·*·* tetaan tiofeenisulfonyyliureaksi, jolla on kaava Ia. #·· • · • ♦ ···

6. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-3 mukaisen yhdisteen, jolla on kaava I, ja/tai sen fysiologisesti hyväksyttävän suolan käyttö äkillisen sydänkuoleman estämiseen tarkoitetun lääkkeen valmistukseen.

7. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-3 mukaisen 10 yhdisteen, jolla on kaava I, ja/tai sen fysiologisesti hyväksyttävän suolan käyttö sydämen iskeemisten tilojen hoitoon tarkoitetun lääkkeen valmistukseen.

8. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-3 mukaisen yhdisteen, jolla on kaava I, ja/tai sen fysiologisesti hy- 15 väksyttävän suolan käyttö ATP-herkkien kaliumkanavien inhi-hointiin tarkoitetun tieteellisen apuvälineen valmistukseen.

9. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-3 mukaisen yhdisteen, jolla on kaava I; ja/tai sen fysiologisesti hy- 20 väksyttävän suolan käyttö heikentyneen sydänvoiman hoitoon ... tarkoitetun lääkkeen valmistukseen. • · • ·

10. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-3 mukai- • * * * ; sen yhdisteen, jolla on kaava I, ja/tai sen fysiologisesti «·· •"I hyväksyttävän suolan käyttö sydämen toiminnan parantamiseen • · *...* 25 sydämen siirron jälkeen tarkoitetun lääkkeen valmistukseen.

11. Lääke, tunnettu siitä, että se käsittää te- t·· V · hokkaan määrän minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-3 mu kaista yhdistettä, jolla on kaava I, ja/tai sen fysiologi- ·’:*· sesti hyväksyttävää suolaa. ··· • · • · M· * ♦ • · · • ·· • · • · • · • · · • · · • · ··· • ♦ · ·♦·