NO315160B1 - Substituerte tiofenylsulfonylureaer og -tioureaer, fremgangsmåte for fremstilling av disse, deres anvendelse for fremstilling av etmedikament eller diagnostikum samt medikament inneholdende disse - Google Patents
Substituerte tiofenylsulfonylureaer og -tioureaer, fremgangsmåte for fremstilling av disse, deres anvendelse for fremstilling av etmedikament eller diagnostikum samt medikament inneholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- NO315160B1 NO315160B1 NO19960411A NO960411A NO315160B1 NO 315160 B1 NO315160 B1 NO 315160B1 NO 19960411 A NO19960411 A NO 19960411A NO 960411 A NO960411 A NO 960411A NO 315160 B1 NO315160 B1 NO 315160B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- substituted
- compound
- physiologically acceptable
- prepared
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- -1 aromatic sulfonamide Chemical class 0.000 claims description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 6
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 6
- KLPPUPBECAHKEF-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylsulfonylurea Chemical class NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CS1 KLPPUPBECAHKEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 claims description 6
- KTFDYVNEGTXQCV-UHFFFAOYSA-N 2-Thiophenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CS1 KTFDYVNEGTXQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 claims description 5
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 5
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical class OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102000016924 KATP Channels Human genes 0.000 claims description 4
- 108010053914 KATP Channels Proteins 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 239000013003 healing agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000004217 heart function Effects 0.000 claims description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- GBAVRWCYORZZKO-UHFFFAOYSA-N n-(sulfanylidenemethylidene)thiophene-2-sulfonamide Chemical compound S=C=NS(=O)(=O)C1=CC=CS1 GBAVRWCYORZZKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- UVVUGWBBCDFNSD-UHFFFAOYSA-N tetraisocyanatosilane Chemical compound O=C=N[Si](N=C=O)(N=C=O)N=C=O UVVUGWBBCDFNSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 2
- ARDGWQBDKKYVBM-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylsulfonylthiourea Chemical compound NC(=S)NS(=O)(=O)C1=CC=CS1 ARDGWQBDKKYVBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims 1
- JBPHCEHVHVSGEP-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)thiophene-2-sulfonamide Chemical compound O=C=NS(=O)(=O)C1=CC=CS1 JBPHCEHVHVSGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 abstract description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 abstract 1
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005358 mercaptoalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 6
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIYONKLYDXUOIT-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxy-n-[2-(5-methyl-4-sulfamoylthiophen-2-yl)ethyl]benzamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC(S(N)(=O)=O)=C(C)S1 QIYONKLYDXUOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGBJOBLWIOPUBS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxy-n-[2-(5-sulfamoylthiophen-2-yl)ethyl]benzamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)S1 CGBJOBLWIOPUBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEJSXXAWHXDOFY-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxy-n-[2-[5-(methylcarbamoylsulfamoyl)thiophen-2-yl]ethyl]benzamide Chemical compound S1C(S(=O)(=O)NC(=O)NC)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1OC IEJSXXAWHXDOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDABEQINUALFMV-UHFFFAOYSA-N O=S(=O)NC#N Chemical class O=S(=O)NC#N LDABEQINUALFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 230000002763 arrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Chemical group 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 2
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- VRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N (3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CC=O VRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRXFCUXLPCIOAE-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-n-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)C(Cl)(Cl)Cl VRXFCUXLPCIOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLRUKKDFNWXXRT-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(F)C(C(Cl)=O)=C1 RLRUKKDFNWXXRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGZBNXVTHQFUBF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxy-n-[2-(3-methyl-5-sulfamoylthiophen-2-yl)ethyl]benzamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=C(C)C=C(S(N)(=O)=O)S1 YGZBNXVTHQFUBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEMWBPOJAFVFFP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxy-n-[2-[3-methyl-5-(methylcarbamoylsulfamoyl)thiophen-2-yl]ethyl]benzamide Chemical compound S1C(S(=O)(=O)NC(=O)NC)=CC(C)=C1CCNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1OC PEMWBPOJAFVFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKLKVHCYPXBXRQ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxy-n-[2-[5-methyl-4-(methylcarbamoylsulfamoyl)thiophen-2-yl]ethyl]benzamide Chemical compound S1C(C)=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC)C=C1CCNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1OC QKLKVHCYPXBXRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVLUMHRASWENRU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(Cl)=O JVLUMHRASWENRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical group [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010049993 Cardiac death Diseases 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010011906 Death Diseases 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123359 Potassium antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010042600 Supraventricular arrhythmias Diseases 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- PMMURAAUARKVCB-UHFFFAOYSA-N alpha-D-ara-dHexp Natural products OCC1OC(O)CC(O)C1O PMMURAAUARKVCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003440 anti-fibrillation Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 206010003668 atrial tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N benzoyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008148 cardioplegic solution Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229960004042 diazoxide Drugs 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical class O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- XLTUPERVRFLGLJ-UHFFFAOYSA-N isothiocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=S XLTUPERVRFLGLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002541 isothioureas Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical group 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAVHUTYBTHMEFG-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(carbamoylsulfamoyl)-5-methylthiophen-2-yl]ethyl]-5-chloro-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC(S(=O)(=O)NC(N)=O)=C(C)S1 DAVHUTYBTHMEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QELHHAFNIXRKFA-UHFFFAOYSA-N n-[2-[5-(carbamoylsulfamoyl)-3-methylthiophen-2-yl]ethyl]-5-chloro-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=C(C)C=C(S(=O)(=O)NC(N)=O)S1 QELHHAFNIXRKFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical class ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical group [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical class OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- NOGBKWXHNPDHFA-UHFFFAOYSA-N tetraisothiocyanatosilane Chemical compound S=C=N[Si](N=C=S)(N=C=S)N=C=S NOGBKWXHNPDHFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007669 thermal treatment Methods 0.000 description 1
- QREGRYNQTQXAPU-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylsulfonylcarbamic acid Chemical class OC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CS1 QREGRYNQTQXAPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/34—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Del er beskrevet substituerte tiofensulfonylureaer og -tioureaer(l). hvor. R(l) betyr hydrogen, halogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer, alkoksy med 1 eller 2 C-atomer,. merkaptoalkyl med 1 eller 2 C-atomer, fluoralkoksy med 1 eller 2 C-atomer, samt fluoralkyl med i eller 2 C-atomer;. R(2) betyr hydrogen, metyl eller trifluormetyl;. X betyr oksygen (forbindelse Ia) eller svovel (forbindelse (Ib);. Y, Z er like eller forskjellige og betyr hydrogen, F, Cl, Br, J, alkyl med 1 eller 2 C-atomer,. alkoksy med 1 eller 2 C-atomer.Forbindelserte viser virkninger på det kardiovaskulære systemet.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører substituerte tiofenylsulfonylureaer og —tioureaer, fremgangsmåte for fremstilling av disse, deres anvendelse for fremstilling av et medikament eller diagnostikum samt medikament inneholdende disse.
Foreliggende oppfinnelse vedrører substituerte tiofensulfonylureaer og —tioureaer I
hvori
R(l) betyr hydrogen eller metyl;
R(2) betyr hydrogen eller metyl;
X betyr oksygen eller svovel;
Y, Z er forskjellige fra hverandre og betyr fluor, klor, metoksy eller etoksy,
samt deres fysiologisk godtagbare salter.
Som halogensubstituent er elementene fluor, klor, brom og jod anvendbare. Lignende tiofensulfonylureaer er kjente fra den nederlandske patentsøknaden NL 70 11 219; lignende benzensulfonylureaer er kjente fra de tyske utlegningsskriftene 2 413 514 og 1 518 874. Der beskrives deres blodsukker-senkende virkning. Som prototyp for slike blodsukker-senkende sulfonylureaer gjelder glibenclamid, som anvendes terapeutisk som middel for behandling av diabetes mellitus og som innen forskning tjener som et skattet verktøy for utforskning av såkalte ATP-sensitive kaliumkanaler. Ved siden av den blodsukker-senkende virkningen har glibenclamid også andre virkninger som hittil ikke kunne utnyttes terapeutisk, som imidlertid alle kan tilbakeføres til blokade av nettopp disse ATP-sensitive kaliumkanalene. Hertil hører spesielt den antifibrillatoriske virkningen på hjerter. Ved behandlingen av kammerflimmer eller dets forstadier ville imidlertid en samtidig blodsukker-senkning være uønsket eller sogar farlig idet dette kan forverre pasientens tilstand ytterligere.
Oppgaven ved foreliggende oppfinnelse var følgelig åsyntetisere forbindelser som oppviser en like god hjertevirkning som glibenclamid, men som ikke eller i betydelig mindre grad enn glibenclamid påvirker blodsukkeret i hjerte virksomme doser eller konsentrasjoner. Sulfonylureaer og —tioureaer med foretrukken virkning på hjerter er allerede kjent fra det europeiske utlegningsskriftet 0 612 724 (Hoe 93/F 058).
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er verdifulle legemidler for behandling av hjerterytmeforstyrrelser av forskjellig genese og for å forhindre arytmisk betinget, plutselig hjertedød og kan følgelig finne anvendelse som antiarytmika. Eksempler på arytmiske forstyrrelser av hjertet er supraventrikulære rytmeforstyrrelser som f.eks. forkammer-tachycardier, forkammer-"flimring" (Vorhof-Flattern) eller paroksysmale supraventrikulære rytmeforstyrrelser eller ventrikulære rytmeforstyrrelser som ventrikulære ekstracystoler, spesielt imidlertid livstruende ventrikulære tachycardier eller den spesielt farlige kammerflimring. De egner seg spesielt for slike tilfeller hvor arytmier er følgen av en forsnevring av et koronarkar, som eksempelvis opptrer ved angina pectoris eller under et akutt hjerteinfarkt eller som kronisk følge av et hjerteinfarkt. De er følgelig spesielt egnede ved postinfarktpasienter for åforebygge plutselig hjertedød. Ytterligere sykdomsbilder, hvorved slike rytmeforstyrrelser og/eller plutselig arytmisk betinget hjertedød spiller en rolle, er eksempelvis hjerteinsuffisiens eller hjertehypertrofi som følge av et kronisk forhøyet blodtrykk.
Videre kan forbindelsene positivt påvirke en redusert kontraktilitet av hjertet. Herved kan det dreie seg om en sykdomsbetinget reduksjon av hjertekontraktiliteten som eksempelvis ved hjerteinsuffisiens eller også om akutte tilfeller som hjertesvikt ved sjokkpåvirkninger. Likeledes kan ved en hjertetransplantasjon hjertet raskere og mer pålitelig gjenoppta ytelsesevnen etter gjennomgått operasjon. Det samme gjelder for operasjoner på hjertet som nødvendiggjør en forbigående stopping av hjerteaktiviteten ved kardioplegiske løsninger.
Oppfinnelsen vedrører videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene I som er kjennetegnet ved at man gjennomfører omsetningene i henhold til den karakteri-serende delen av krav 4. Nærmere bestemt betyr dette at man
(a) omsetter aromatiske sulfonamider med formel II
eller deres salter med formel III med R(2)-substituerte isocyanater med formel IV
til substituerte tiofensulfonylureaer I.
Som kationer M i saltene med formel II kommer alkali-, jordalkali-, ammonium-samt tetraalkylammoniumioner i betraktning. Ekvivalent med de R(2)-substituerte isocyanatene IV kan man anvende R(2)-substituerte karbamid-syreestere, R(2)-substituerte karbamidsyrehalogenider eller R(2)-substituerte ureaer.
(b) Usubstituerte tiofensulfonylureaer Ia [R(2) = H]
kan man fremstille ved omsetninger av aromatiske tiofensulfonamider med formel II eller deres salter III med trialkylsilylisocyanat eller silisiumtetraisocyanat og spaltning (f.eks. hydrolyse) av de primære silisium-substituerte tiofensulfonylureaene. Videre er det mulig å fremstille tiofensulfonamider II eller deres salter III ved omsetning med halogencyaner og hydrolyse av de primært dannede N-cyanosulfonamidene med mineralsyrer ved temperaturer på 0°C tillOO°C. (c) Tiofensulfonylureaer Ia lar seg videre fremstille fra aromatiske tiofensulfonamider II eller deres salter III fra R(2)-substituerte trikloracetamider med formel V i nærvær av en base i et inert oppløsningsmiddel ifølge Synthesis 1987,734-735 ved temperaturer på 25°C til 150°C. Som baser egner seg f.eks. alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyder, —hydrider, —amider eller også —alkoholater, som natriumhydroksyd, kalium-hydroksyd, kalsiumhydroksyd, natriumhydrid, kaliumhydrid, kalsiumhydrid, natriumamid, kaliumamid, natrimmetylat, natriummetanolat, kaliummetylat eller kaliummetanolat.
Som inerte oppløsningsmidler egner seg etere som tetrahydrofuran, dioksan, etylenglykoldimetyleter (diglym), ketoner som aceton eller butanon, nitriler som acetonitril, nitroforbindelser som nitrometan, estere som etylacetat, amider som dimetylformamid (DMF) eller N-metylpyrrolidon (NMP), fosforsyreheksametyltriamid, sulfoksyder som DMSO, sulfoner som sulfolan, hydrokarboner som benzen, toluen, xylen. Videre egner seg også blandinger av disse oppløsnings-midlene med hverandre.
(d) Tiofensulfonyltioureaer Ib
fremstilles fra tiofensulfonamider II samt deres salter III og R(2)-substituerte isotiocyanater VI
Usubstituerte tiofensulfonyltioureaer I [R(2) = H] kan fremstilles ved omsetninger av aromatiske tiofensulfonamider II eller av deres salter III med trimetylsilylisotiocyanat eller silisiumtetraisotiocyanat og spaltning (hydrolyse) av de primært dannede silisium-substituerte tiofensulfonylureaene. Videre er det mulig å omsette aromatiske tiofensulfonamider II eller deres salter III med benzoylisotiocyanat og de intermediært benzoylsubstituerte tiofensulfonyltio-ureaene med vandige mineralsyrer til Ib [R(2) = H]. Lignende fremgangsmåter er beskrevet i J. Med. Chem., 1992,35,1137-1144. En ytterligere variant består i å omsette de under fremgangsmåte a) nevnte N-cyansulfonamidene med hydrogensulfid. (e) Substituerte tiofensulfonylureaer med formel Ia kan fremstilles ved om-vandlingsreaksjoner av tiofensulfonyltioureaer med struktur Ib. Erstatningen av svovelatomet med et oksygenatom i de tilsvarende substituerte tiofensulfonyltio-ureaene kan eksempelvis utføres ved hjelp av oksyder eller salter av tung-metaller eller også ved anvendelse av oksydasjonsmidler (som hydrogenperoksyd, natriumperoksyd og salpetersyrling). Tioureaer kan også avsvovles ved behandling med fosgen eller fosforpentaklorid. Som mellomforbindelser oppnås klormaursyreamidiner henholdsvis karbodiimider, som f.eks. overføres til tilsvarende substituerte tiofensulfonylureaer ved forsåpning eller tilleiring av vann. Isotioureaer oppfører seg ved avsvovlingen som tioureaer og kan følgelig likeledes tjene som utgangsstoffer for disse reaksjonene. (f) Tiofensulfonylureaer Ia kan fremstilles fra tiofensulfonylhalogenider med
formel VII
med R(2)-substituerte ureaer eller R(2)-substituerte bis(trialkylsilyl)ureaer. Trialkylsilylbeskyttelsesgruppen kan fjernes fra det resulterende (trialkylsilyl)-
tiofensulfonylurea ved standard fremgangsmåter. Videre kan man omsette sulfonsyrekloridene VII med parabansyrer til tiofensulfonylparabansyrer, hvis hydrolyse med mineralsyrer gir de tilsvarende tiofensulfonylureaene Ia.
(g) Tiofensulfonylureaer Ia lar seg fremstille ved omsetninger av aminer med formel R(2)-NH2 med tiofenylsulfonylisocyanater med formel VIII
Likeledes kan aminer R(2)-NH2 omsettes med tiofensulfonylkarbamidsyre-estere, —karbamidsyrehalogenider eller tiofensulfonylureaer Ia [med R(2) = H] til forbindelsene Ia.
(h) Tiofensulfonyltioureaer Ib lar seg fremstille ved omsetninger av aminer med formel R(2)-NH2 med tiofensulfonylisotiocyanater med formel IX
Likeledes kan aminer R(1)-NH2 omsettes med tiofensulfonylkarbamidsyretio-estere eller —karbamidsyretiohalogenider til forbindelsene Ib. (i) Tilsvarende substituerte benzensulfenyl- eller —sulfinylureaer lar seg oksydere med oksydasjonsmidler som hydrogenperoksyd, natriumperoksyd eller salpetersyrling til tiofensulfonylureaer Ia.
Forbindelser I samt deres fysiologisk godtagbare salter er verdifulle terapeutika som ikke bare egner seg som antiarytmika, men derimot også for profylakse ved forstyrrelser av det kardiovaskulære systemet, ved hjerteinsuffisiens, ved hjertetransplantasjoner eller cerebrale karsykdommer på mennersker og pattedyr (f.eks. aper, hunder, mus, rotter, kaniner, marsvin og katter).
Under fysiologisk godtagbare salter av forbindelsene I forstår man ifølge Remmington's Pharmaceutical Science, 17. opplag, 1985, sidene 14-18 forbindelser med formel X
som lar seg fremstille fra ikke-toksiske, organiske og uorganiske baser og substituerte tiofensulfonylureaer I. Foretrukket er herved salter hvori M i formelen X er natrium— kalium-, rubidium-, kalsium-, magnesium-, ammoniumioner, samt syreaddisjons-produktene av basiske aminosyrer, som lysin eller arginin.
Utgangsforbindelsene for den nevnte syntesefremgangsmåten for tiofensulfonylureaene I fremstilles ved kjente fremgangsmåter, som beskrevet i litteraturen (f.eks. i standard-verker som Houben-Weyl, "Metoden der Organischen Chemie", Georg Thieme Verlag, Stuttgart; "Organic Reactions", John Wiley & Sons, Inc., New York; samt i de ovenfor nevnte patentsøknadene), og nærmere bestemt under reaksjonsbetingelser som er kjente og egnede for de nevnte omsetningene. Derved kan man også gjøre bruk av kjente, men her ikke nærmere nevnte varianter. Utgangsstoffene kan om ønsket også dannes in situ på en slik måte at man ikke isolerer dem fra reaksjonsblandingen, men derimot straks omsetter dem videre.
Følgelig kan man acylere egnet substituert amin med formel XI ifølge skjema 1 og underkaste dem en halogensulfonering. Som acylerende midler for acylering av aminogrupper egner seg hensiktsmessig alkylestere, halogenider (f.eks. klorider eller bromider) eller anhydrider av karboksylsyrer med formel R4-COB.
R4 står herved for benzosyrederivatet. Benzosyrederivatet kan herved være usubstituert eller substituert med en eller to like eller forskjellige rester Y, Z i den innledningsvis angitte betydningen.
B er en avspaltbar gruppe som f.eks. halogenid, alkoksy med 1,2, 3 eller 4 C-atomer, trihalogenacetat, (C^—C4)-karboksylat. Eksempler på dette er 5-klor-2-metoksybenzo-syreklorid eller —anhydrid samt -(Ci—C4)-alkylester eller 2,5—difluor-benzosyreklorid. Syntesen av forbindelsen XII gjennomføres under tilsats av en tertiær base (som av pyridin eller et trialkylamin) i nærvær av eller fravær av et inert oppløsningsmiddel, hvorved også en katalysator, som dimetylaminopyridin, kan være til stede. Omsetningen kan oppnås ved temperaturer fra 0°C til 160°C, fortrinnsvis fra 20 til 150°C. Som inerte oppløsningsmidler egner seg etere (som tetrahydrofuran, dioksan), glykoletere som etylenglykolmonometyl- eller—monoetyletere (metylglykol eller etylglykol), etylenglykoldimetyleter (diglym), ketoner som aceton eller butanon, nitriler som acetonitril, nitroforbindelser som nitrometan, estere som etylacetat, amider som dimetylformamid (DMF) eller N-metylpyrrolidon (NMP), fosforsyreheksametyltriamid, sulfoksyder som DMSO, klorerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform, trikloretylen, 1,2-diklor-etan eller karbontetraklorid, hydrokarboner som benzen, toluen, xylener. Videre egner seg også blandinger av disse oppløsningsmidlene med hverandre.
Aminer XI er generelt tilgjengelige ved standard fremgangsmåter, eksempelvis fra tiofen-2-karbaldehyder, som omsettes med nitrometan til de tilsvarende nitroolefinene, og deretter underkastes en reduksjon, eksempelvis med UAIH4, og derved gir XI.
De ifølge skjema l acylerte aminene XII kan på kjent måte ifølge skjema 2 overføres til sulfonamidene XIII:
Sulfonamidene XIII fremstilles ifølge kjente fremgangsmåter og nærmere bestemt under reaksjonsbetingelser som er kjente og egnede for de nevnte omsetningene. Derved kan man også gjøre bruk av kjente, men her ikke nærmere omtalte varianter. Syntesene kan, om ønsket, fullføres i ett. to eller flere trinn. Spesielt er fremgangsmåter foretrukket hvori det acylerte aminet XII overføres ved hjelp av elektrofile reagenser i nærvær eller fravær av inerte oppløsningsmidler ved temperaturer på — 10°C til 120°C, fortrinnsvis på 0°C til 100°C, til aromatiske sulfonsyrer samt deres derivater, f.eks. til sulfonsyrehalogenider. Eksempelvis kan sulfoneringene gjennomføres med svovelsyre eller oieum, halogensulfoneringer med halogensulfonsyrer, reaksjoner med sulfuryl-halogenider i nærvær av vannfrie metallhalogenider eller tionylhalogenider i nærvær av vannfrie metallhalogenider med etterfølgende, på kjent måte gjennomførte oksydasjoner til aromatiske sulfonsyréklorider. Dersom sulfonsyrer er de primære reaksjons-produktene, så kan disse enten direkte eller ved behandling med tertiære aminer, som pyridin eller trialkylaminer, eller med alkali- eller jordalkalihydroksyder eller reagenser som danner denne basiske forbindelsen in situ, på kjent måte overføres ved syre-halogenider, som fosfortrihalogenider, fosforpentahalogenider, fosforoksyklorider, tionylhalogenider, oksalylhalogenider, til sulfonsyrehalogenider. Overføringen av sulfonsyrederivatene til sulfonamider foregår ved litteraturkjente fremgangsmåter, fortrinnsvis omsettes sulfonsyréklorider i inerte oppløsningsmidler ved temperaturer på 0°C til 100°C med vandig ammoniakk. Videre kan man syntetisere aromatiske sulfonamider ved fremgangsmåter beskrevet fra litteraturen fra de ifølge skjema 1 fremstilte acylerte aminene med formel XII ved omsetninger med alkali- eller jordalkalimetall-organiske reagenser i inerte oppløsningsmidler og under inert gassatmosfære ved temperaturer på—100°C til 50°C, fortrinnsvis ved — 100°C til 30°C, med svoveldioksyd og etterfølgende termisk behandling med amidosulfonsyre.
Avhengig av stillingen av substituenten R(l) i de acylerte aminene XII kan innføringen av sulfamoylgruppen også forløpe i en av de andre posisjonene av tiofenringen, eksempelvis i 4-posisjonen, når 5-stillingen allerede er besatt med R(l).
Forbindelsene I ifølge oppfinnelsen og deres fysiologisk godtagbare salter kan anvendes for fremstilling av farmasøytiske preparater, spesielt ad ikke-kjetnisk vei. Herved kan de bringes til en egnet doseringsform med minst en fast, flytende bærer eller et hjelpestoff alene eller i kombinasjon med andre hjerte-kretsløps-aktive legemidler, som f.eks. kalium-antagonister, NO-donerer eller ACE-hemmere. Disse preparatene kan anvendes som legemidler innen human- eller veterinærmedisinen.
Oppfinnelsen vedrører videre anvendelse av en forbindelse (I) eller et fysiologisk godtagbart salt derav, for fremstilling av et medikament for behandling av hjerterytmeforstyrrelser.
Videre vedrører oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse (I) eller et fysiologisk godtagbart salt derav, for fremstilling av et medikament for forhindring av plutselig hjertedød, videre for fremstilling av et medikament for behandling av ischemiske tilstander i hjertet, videre for fremstilling av et vitenskapelig verktøy for inhibisjon av ATP-sensitive kaliumkanaler, for fremstilling av et medikament for behandling av en svekket hjertekraft, for fremstilling av et medikament for forbedring av hjerte funk-sjonen etter hjertetransplantasjon.
Oppfinnelsen omfatter videre et helbredende middel, inneholdende en virksom mengde av en forbindelse med formel (I) eller et fysiologisk godtagbart salt derav.
Som bærestoffer kommer organiske eller uorganiske stoffer på tale som egner seg for enteral (f.eks. oral), parenteral, f.eks. intravenøs tilførsel, eller topiske anvendelser og som ikke reagerer med de nye forbindelsene, eksempelvis vann, vegetabilske oljer, benzylalkoholer, polyetylenglykoler, glyceroltiracetat, gelatiner, karbohydrater som laktose eller stivelse, magnesiumstearat, talk, lanolin, vaselin. For oral anvendelse tjener spesielt tabletter, dragéer, kapsler, siruper, safter eller dråper, for rektal anvendelse oppløsninger, fortrinnsvis oljeformige eller vandige oppløsninger, videre suspensjoner, emulsjoner eller implantater, for den topiske anvendelsen salver, kremer, pastaer, lotions, geler, sprayer, skum, aerosoler, oppløsninger (f.eks. i alkoholer som etanol eller isopropanol, acetonitril, DMF, dimetylacetamid, 1,2-propandiol eller deres blandinger med hverandre eller med vann) eller puddere. Forbindelsene I kan også lyofiliseres og de oppnådde lyofilisatene f.eks. anvendes for fremstilling av injeksjonspreparater. Spesielt for den topiske anvendelsen kommer også liposomale preparater i betraktning. Preparatene kan inneholde stabiliserings-og/eller fuktemidler, emulgatorer, salter og/eller hjelpestoffer, som glide-, konserverings-, stabiliserings- og/eller fuktemidler, emulgatorer, salter for påvirkning av det osmotiske trykket, bufferstoffer, farvestoffer og smaksstoffer og/eller aromastoffer. De kan om ønsket også inneholde et eller flere virksomme stoffer, f.eks. et eller flere vitaminer.
Doseringene som er nødvendige for behandling av hjerterytmeforstyrrelser med forbindelsene I avhenger av om det behandles akutt eller profylaktisk. Normalt er et doseområde fra minst 0,1 mg, fortrinnsvis minst 1 mg, til høyst 100, fortrinnsvis til høyst 10 mg pr. kg og dag, angitt på basis av en voksen på 75 kg, når det drives profylakse. Dosen kan derved være oral eller parenteral enkeltdose eller oppdeles i inntil 4 enkeltdoser. Dersom det behandles akutte tilfeller av hjerterytmeforstyrrelser, eksempelvis på en intensivavdeling, kan den parenterale administreringen være fordel-aktig. Et foretrukket doseområde i kritiske situasjoner kan da utgjøre 10 til 100 mg og eksempelvis administreres som intravenøs vedvarende infusjon.
Som forsøksdyr for påvisning av slike virkninger på hjertet egner seg f.eks. mus, rotter, marsvin, kaniner, hunder, aper eller svin. Forbindelsene kan derved anvendes som legemiddelvirkestoffer innen human- og veterinærmedisinen. Videre kan de anvendes som mellomprodukter for fremstilling av ytterligere legemiddelvirkestoffer.
EKSEMPLER
Eksempel 1
2-[2-(5-klor-2-metoksybenzoylamino)etyl]-5-(metylaminokarbonylaminosulfonyl)-tiofen
Til 299 mg (0,8 mmol) 2-[2-(5-klor-2-metoksybenzoylamino)etyl]-5-sulfamoyl-tiofen i 9 ml DMSO tilsetter man 120 mg pulverisert NaOH samt 141 mg N-metyltirkloracet-amid (0,8 mmol). Blandingen omrøres i 1,5 timer ved 65°C. Etter avkjøling innrøres det i isvann av pH 2. Bunnfallet frasuges, opptas i CH2CI2, vaskes med vann og tørkes med MgS04. Etter avdampning av oppløsningsmidlet ble det igjen et gulbrunt råprodukt som etter behandling med CH2Cl2/5% metanol krystalliserer ved —4°C.
Man oppnår 165 mg rent produkt av smeltepunkt: 160-161°C.
Eksempel 2
2-[2-(5-klor-2-metoksybeiizoylamino)etyl]-5-(aminokarbonylaminosulfonyl)-tiofen
299 mg (0,8 mmol) 2-[2-(5-klor-2-metoksybenzoylamino)etyl]-5-sulfamoyl-tiofen blandes med 448 mg KOCN samt 0,6 ml trietylamin og kokes deretter i 4 timer ved tilbakeløp. Den avkjølte oppløsningen filtreres og inndampes til tørrhet. Resten røres med 40 ml H2O, 25 ml trietylamin samt 25 ml eddiksyreetylester. Den organiske fasen
ekstraheres 3 ganger med vann/1% trietylamin. De forenede, vandige fasene surgjøres med 2N saltsyre. Bunnfallet som dannes røres i 3 timer i isbad og frasuges. Smeltepunkt: 172-174°C.
Eksempel 3
2-[2-(5-klor-2-metoksybenzoylamino)etyl]-3-metyl-5-(metylamino-karbonylaminosulfonyl)-tiofen
Fremstilling som i eksempel 1 fra 2-[2-(5-klor-2-metoksybenzoylamino)etyl]-3-metyl-5-sulfamoyl-tiofen og trikloracetamid. Råproduktet renses ved omrøring i 30°C i varm eddikester.
Smeltepunkt: 185-187°C.
Eksempel 4
2-[2-(5-klor-2-metoksybenzoylamino)etyl]-3-metyl-5-(aminokarbonylaminosulfonyl)-tiofen
311 mg (0,8 mmol) 2-[2-(5-klor-2-metoksybenzoylamino)etyl]-3-metyl-5-suIfamoyl-tiofen blandes med 448 mg KOCN samt 0,6 ml trietylamin og kokes deretter i 4 timer ved tilbakeløp. Den avkjølte oppløsningen filtreres og inndampes til tørrhet. Resten omrøres med 40 ml H20,25 ml trietylamin samt 25 ml eddiksyreetylester. Den
organiske fasen ekstraheres 3 ganger med vann/1% trietylamin. De forenede, vandige fasene surgjøres med 2N saltsyre. Bunnfallet som dannes omrøres i 3 timer i isbad og frasuges.
Smeltepunkt: 174-176°C.
Eksempel 5
2-[2-(5-klor-2-metoksybenzoylamino)etyl]-5-(metylaminokarbonylaminosulfonyl)-tiofen
375 mg 2-[2-(5-klor-2-metoksybenzoylamino)etyl]-5-sulfamoyl-tiofen oppløses sammen 415 mg K2CO3 og 90 mg metylisotiocyanat i 3 ml absolutt DMF, og omrøres deretter i 3 timer ved 60°C. Man innfører den avkjølte oppløsningen i 2N HC1 og frasuger det dannede bunnfall. Den tørkede resten kromatograferes på kiselgel med elueringsmiddelsystemet eddiksyreetylacetat/toluen 1:1.
Utbytte: 228 mg med smeltepunkt: 182-184°C.
Eksempel 6
2-[2-(5-klor-2-metoksybenzoylamino)etyl]-4-(metylaminokarbonylaminosulfonyl)-5-metyl-tiofen
Analogt eksempel 1 fra 2-[2-(5-klor-2-metoksybenzoylamino)etyl]-5-metyl-4-sulfamoyl-tiofen og trikloracetamid.
Smeltepunkt: 198-199°C.
Eksempel 7
2-[2-(5-klor-2-metoksybenzoylamino)etyl]-4-(aminokarbonylaminosulfonyl)-5-metyl-tiofen
Analogt eksempel 2 fra 2-[2-(5-klor-2-metoksybenzoylamino)etyl]-4-sulfamoyl-5-metyl-tiofen og KOCN.
Smeltepunkt: 160-161°C.
FARMAKOLOGISKE DATA:
Med de følgende modellene kan de terapeutiske egenskapene for forbindelsene I anskueliggjøres:
(1) Aksjonspotensialvarighet på papillarmuskel av marsvin:
(a) Innledning.
ATP-mangeltilstander som observeres under en ischemi i hjertemuskelcellen fører til en forkortelse av aksjonspotensialvarigheten. Dette anses som en av årsakene til såkalt "Reentry"-arytmier som kan forårsake plutselig hjertedød. Åpningen av ATP-sensitive K-kanaler ved senkningen av ATP ses som årsak til dette.
(b) Fremgangsmåte.
For måling av aksjonspotensialet anvendes en standard-mikroelektrodeteknikk. For dette formålet avlives marsvin av begge kjønn ved slag på hodet, hjertene tas ut,
papillarmusklene fraskilles og opphenges i et organbad. Organbadet gjennomspyles med Ringer-oppløsning (0,9% NaCl, 0,048% KC1,0,024% CaCl2, 0,02% NaHC03 og 0,1% glukose) og gassbehandles med en blanding av 95% oksygen og 5% karbondioksyd ved en temperatur på 36°C. Muskelen stimuleres ved hjelp av en elektrode med firkant-impulser på 1 volt og 1 millisekunds varighet og en frekvens på 2 Hz. Aksjonspotensialet avledes og registreres ved hjelp av en intracellulært innstukket glass-mikroelektrode som er fylt med 3 mmol KCl-oppløsning. Stoffene som skal undersøkes ble tilsatt til Ringer-oppløsningen i en konsentrasjon på 2,2 • 10"^ mol pr. liter. Aksjonspotensialet forsterkes ved hjelp av en forsterker av type Hugo Sachs og angis på
oscilloskop. Varigheten av aksjonspotensialet bestemmes ved en repolariseringsgrad på 95% (APD95). Aksjonspotensialforkortelser fremkalles enten ved tilsats av en 1 uM sterk oppløsning av kaliumkanalåpneren Hoe 234 (J. Kaiser, H. GSgelein, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharm., 1991,343, R 59) eller ved tilsats av 2-desokyglukose. Den aksjonspotensial-forkortende effekten av disse stoffene ble forhindret eller redusert ved samtidig tilførsel av forsøksstoffene. Forsøksstoffer ble tilsatt som stamopp-løsninger i propandiol til badoppløsningen. De angitte verdiene refererer til målinger 30 minutter etter tilførselen. Glibenclamid tjente i disse målingene som standard. Forsøkskonsentrasjonen utgjør i alle tilfeller 2 • 10"^ M.
(c) Resultater.
Følgende verdier ble målt:
(2) Membranpotensial på isolerte B-celler:
(a) Innledning.
•Virkningsmekanismen for de blodsukker-senkende sulfonylureaene er oppklart i grove trekk. Målorgan er 6-cellene av bukspyttkjertelen, hvor det kommer til en meravgivelse av det blodsukker-senkende hormonet insulin. Frigivelsen av insulin styres over celle-membranpotensialet. Glibenclamid bevirker en depolarisasjon av cellemembranen hvilket fremmer insulinfirgivelsen via en forøket innstrømning av kalsiumioner. Graden av denne depolarisasjonen av cellemembraner _U ble bestemt på RINmSF-celler, en bukspyttkjerteltumorcellelinje, for noen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Virkningsstyrken av en forbindelse i denne modellen forutsier graden av blodsukker-senkende potensial for denne forbindelsen.
(b) Fremgangsmåte.
Cellekultur av RINmSF-celler.
RINmSF-celler ble dyrket ved 37°C i RPMI1640 kulturmedium (Flow), hvortil det var tilsatt 11 mM glukose, 10% (volum/volum) føtalt kalveserum, 2 mM glutamin og 50 ug/ml gentamycin. For undersøkelsene ble cellene isolert ved inkubering (ca. 3 minutter) i et Ca<2>+-fritt medium som inneholdt 0,25% trypsin, og oppbevart på is.
Målemetode.
Isolerte RTNm5F-celler ble i et pleksiglasskammer anbragt på et inverst mikroskop som var utrustet med difFerensial-interferens-kontrast optikk. Under optisk kontroll (400 gangers forstørrelse) ble en ildpolert mikropipette med åpningsdiameter på ca. 1 um påsatt ved hjelp av en mikromanipulator på cellen. Ved påtrykking av et lett undertrykk i "Patch"-pipetten ble det først fremstilt en høy elektrisk avtetning mellom glass og cellemembran og deretter, ved forhøyelse av undertrykket, ble membranflekken under målepipetten revet opp. I denne totalcellekonfigurasjonen ble det ved hjelp av en "Patch-Clamp"-forsterker (L/M EPC 7) registrert cellepotensialet og ved påtrykking av en spenningsrampe ble totalcellestrømmen målt. Oppløsninger: "Patch"-pipetten var fylt med KCl-oppløsning (i mmol pr. liter): 140 KC1,10 NaCl, 1,1 MgCl2,0,5 EGTA, 1 Mg-ATP, 10 HEPES, pH = 7,2 og i badet befant det seg NaCl-oppløsning (i mmol pr. liter): 140 NaCl, 4,7 KC1,1,1 MgCl2> 2 CaCl2,10 HEPES, pH = 7,4. Fra forsøks-stoffene ble det fremstilt forrådsoppløsninger (konsentrasjon 100 mmol) i dimetyl-sulfoksyd (DMSO) og tilsvarende fortynninger i NaCl-oppløsning. DMSO alene hadde ingen effekt på cellepotensialet. For å stabilisere cellepotensialet under kontroll-betingelser ble åpneren for ATP-sensitive K<+->kanaler diazoksyd (100 umol) tilsatt ved alle forsøk i badoppløsningen. Alle forsøk ble gjennomført ved 34 ± 1°C.
(c) Resultater.
(Konsentrasjonene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen utgjør i forsøkene 10~<5> mol pr. liter).
Claims (11)
1.
Substituerte tiofensulfonylureaer og —tioureaer, karakterisert ved formel (I)
hvori R( 1) betyr hydrogen eller metyl;
R(2) betyr hydrogen eller metyl;
X betyr oksygen eller svovel;
Y, Z er forskjellige fra hverandre og betyr fluor, klor, metoksy eller etoksy,
samt deres fysiologisk godtagbare salter.
2.
Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at X betyr oksygen.
3.
Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at X betyr svovel.
4.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at man (a) omsetter et aromatisk sulfonamid med formel (II)
eller dets salt med formel (III)
hvori R(l), Y og Z har betydningene angitt i krav 1 og hvor M står for alkali-, jordalkali-, ammonium- samt tetraalkylammoniumioner,
med R(2)-substituerte isocyanater med formel (IV)
hvor R(2) har den i krav 1 angitte betydningen,
til substituerte tiofensulfonylureaer (I); eller (b) usubstituerte tiofensulfonylureaer (Ia) [R(2) = H] fremstilles ved omsetning av et aromatisk tiofensulfonamid med formel (II) eller av dets salt (III) med trialkylsilylisocyanat eller silisiumtetraisocyanat under spaltning av de primære silisium-substituerte tiofensulfonylureaene; eller (c) en tiofenylsulfonylurea (Ia)
fremstilles fra et aromatisk tiofensulfonamid (II) eller dets salt (III) ved omsetning med et R(2)-substituert trikloracetamid med formel (V):
i nærvær av en base; eller (d) et tiofensulfonyltiourea (Ib)
fremstilles fra et tiofensulfonylamid (II) eller dets salt (III) ved omsetning med et R(2)-substituert isotiocyanat (VI) eller (e) et substituert tiofensulfonylurea med formel (Ia) fremstilles ved omdanning av et tiofensulfonyltiourea med struktur (Ib); eller (f) et tiofensulfonylurea (Ia) fremstilles fra et tiofensulfonylhalogenid med formel (VII)
med et R(2)-substituert urea eller R(2)-substituert bis(trialkylsilyl)urea; eller (g) et tiofensulfonylurea (Ia) fremstilles ved omsetning av et amin med formelen
R(2)-NH2 med et tiofensulfonylisocyanat med formel (VIII)
eller (h) et tiofensulfonyltiourea (Ib) fremstilles ved omsetning av et amin med formelen R(2)-NH2 med et tiofensulfonylisotiocyanat med formel (IX) eller (i) en benzensulfenyl- eller —sulfinylurea oksyderes til tiofensulfonylureaer (Ia).
5.
Anvendelse av en forbindelse (I) eller et fysiologisk godtagbart salt derav ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for behandling av hjerterytmeforstyrrelser.
6.
Anvendelse av en forbindelse (I) eller et fysiologisk godtagbart salt derav ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for forhindring av plutselig hjertedød.
7.
Anvendelse av en forbindelse (I) eller et fysiologisk godtagbart salt derav ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for behandling av ischemiske tilstander i hjertet.
8.
Anvendelse av en forbindelse (I) eller et fysiologisk godtagbart salt derav ifølge krav 1, for fremstilling av et vitenskapelig verktøy for inhibisjon av ATP-sensitive kaliumkanaler.
9.
Anvendelse av en forbindelse (I) eller et fysiologisk godtagbart salt derav, for fremstilling av et medikament for behandling av en svekket hjertekraft.
10.
Anvendelse av en forbindelse (I) eller et fysiologisk godtagbart salt derav, for fremstilling av et medikament for forbedring av hjertefunksjonen etter hjertetransplantasjon.
11.
Helbredende middel, karakterisert ved en virksom mengde av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 eller et fysiologisk godtagbart salt derav.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19503136A DE19503136A1 (de) | 1995-02-01 | 1995-02-01 | Substituierte Thiophenylsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO960411D0 NO960411D0 (no) | 1996-01-31 |
NO960411L NO960411L (no) | 1996-08-02 |
NO315160B1 true NO315160B1 (no) | 2003-07-21 |
Family
ID=7752837
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19960411A NO315160B1 (no) | 1995-02-01 | 1996-01-31 | Substituerte tiofenylsulfonylureaer og -tioureaer, fremgangsmåte for fremstilling av disse, deres anvendelse for fremstilling av etmedikament eller diagnostikum samt medikament inneholdende disse |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5792788A (no) |
EP (1) | EP0729954B1 (no) |
JP (1) | JP4021949B2 (no) |
KR (1) | KR100449192B1 (no) |
CN (1) | CN1071752C (no) |
AR (1) | AR002026A1 (no) |
AT (1) | ATE248829T1 (no) |
AU (1) | AU700884B2 (no) |
BR (1) | BR9600290A (no) |
CA (1) | CA2168517C (no) |
CZ (1) | CZ290738B6 (no) |
DE (2) | DE19503136A1 (no) |
DK (1) | DK0729954T3 (no) |
ES (1) | ES2206525T3 (no) |
FI (1) | FI120768B (no) |
HR (1) | HRP960042B1 (no) |
HU (1) | HU226121B1 (no) |
IL (1) | IL116980A (no) |
MY (1) | MY113423A (no) |
NO (1) | NO315160B1 (no) |
NZ (1) | NZ280890A (no) |
PL (1) | PL183561B1 (no) |
PT (1) | PT729954E (no) |
RU (1) | RU2164916C2 (no) |
SI (1) | SI9600033B (no) |
SK (1) | SK284325B6 (no) |
TR (1) | TR199600079A2 (no) |
TW (1) | TW355184B (no) |
ZA (1) | ZA96720B (no) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102004061017A1 (de) * | 2004-12-18 | 2006-06-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Piperidinsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
WO2023020412A1 (zh) * | 2021-08-16 | 2023-02-23 | 中国科学院上海药物研究所 | 磺酰脲化合物、制备方法及其应用 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3124597A (en) * | 1964-03-10 | |||
DE1493672C3 (de) * | 1964-08-01 | 1974-05-02 | Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen |
DE1518874C3 (de) * | 1964-10-07 | 1975-03-13 | Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt | Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung |
BE754588A (fr) * | 1969-08-07 | 1971-02-08 | Hoechst Ag | Thiophene-sulfonyl-urees et les medicaments qui contiennent cessubstances |
DE2413514C3 (de) * | 1974-03-21 | 1982-03-04 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | N-Acylaminoathylbenzolsulfonyl-N'-methylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung |
DK0612724T3 (da) * | 1993-02-23 | 1997-06-16 | Hoechst Ag | Substituerede benzensulfonylurinstoffer og -thiourinstoffer, fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse som farmaceutika |
DE4341655A1 (de) * | 1993-12-07 | 1995-06-08 | Hoechst Ag | Aminosubstituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Pharmazeutika |
DE4344957A1 (de) * | 1993-12-30 | 1995-07-06 | Hoechst Ag | Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Herstellungsverfahren und Verwendungsmöglichkeiten pharmazeutischer Präparate auf Basis dieser Verbindungen |
-
1995
- 1995-02-01 DE DE19503136A patent/DE19503136A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-01-26 NZ NZ280890A patent/NZ280890A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-01-26 ES ES96101096T patent/ES2206525T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-26 EP EP96101096A patent/EP0729954B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-26 DK DK96101096T patent/DK0729954T3/da active
- 1996-01-26 DE DE59610691T patent/DE59610691D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-26 AT AT96101096T patent/ATE248829T1/de active
- 1996-01-26 PT PT96101096T patent/PT729954E/pt unknown
- 1996-01-29 HR HR960042A patent/HRP960042B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-01-29 PL PL96312532A patent/PL183561B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-01-29 TW TW085101042A patent/TW355184B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-01-30 CZ CZ1996280A patent/CZ290738B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-01-30 US US08/593,621 patent/US5792788A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-30 CN CN96101109A patent/CN1071752C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-30 MY MYPI96000343A patent/MY113423A/en unknown
- 1996-01-30 AU AU42246/96A patent/AU700884B2/en not_active Ceased
- 1996-01-30 TR TR96/00079A patent/TR199600079A2/xx unknown
- 1996-01-30 FI FI960430A patent/FI120768B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-01-30 AR ARP960101212A patent/AR002026A1/es active IP Right Grant
- 1996-01-30 SK SK134-96A patent/SK284325B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-01-31 CA CA002168517A patent/CA2168517C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-31 HU HU9600218A patent/HU226121B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-01-31 NO NO19960411A patent/NO315160B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-01-31 BR BR9600290A patent/BR9600290A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-01-31 RU RU96101797/04A patent/RU2164916C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-01-31 JP JP01575996A patent/JP4021949B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-31 IL IL11698096A patent/IL116980A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-01-31 ZA ZA96720A patent/ZA96720B/xx unknown
- 1996-02-01 SI SI9600033A patent/SI9600033B/sl not_active IP Right Cessation
- 1996-02-01 KR KR1019960002405A patent/KR100449192B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU664940B2 (en) | Substituted benzenesulfonylureas and - thioureas - processes for their preparation and their use as pharmaceuticals | |
JP4242936B2 (ja) | 3−アミドクロマニルスルホニル(チオ)尿素、それらの製法、それらの使用およびそれらを含有する医薬製剤 | |
CA2137441C (en) | Amino-substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, processes for their preparation, and their use as pharmaceuticals | |
KR100446565B1 (ko) | 치환된벤젠설포닐티오우레아,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물 | |
NO315160B1 (no) | Substituerte tiofenylsulfonylureaer og -tioureaer, fremgangsmåte for fremstilling av disse, deres anvendelse for fremstilling av etmedikament eller diagnostikum samt medikament inneholdende disse | |
JPH07206807A (ja) | 置換ベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、その製造方法および該化合物をベースとする医薬製剤の使用 | |
NO315159B1 (no) | Substituerte kromanylsulfonyl(tio)ureaer, fremgangsmåter til deres fremstilling, deres anvendelse i farmasöytiske preparater samtfarmasöytiske preparaterinneholdende forbindelsene |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |