NO315160B1 - Substituerte tiofenylsulfonylureaer og -tioureaer, fremgangsmåte for fremstilling av disse, deres anvendelse for fremstilling av etmedikament eller diagnostikum samt medikament inneholdende disse - Google Patents

Abstract

Del er beskrevet substituerte tiofensulfonylureaer og -tioureaer(l). hvor. R(l) betyr hydrogen, halogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer, alkoksy med 1 eller 2 C-atomer,. merkaptoalkyl med 1 eller 2 C-atomer, fluoralkoksy med 1 eller 2 C-atomer, samt fluoralkyl med i eller 2 C-atomer;. R(2) betyr hydrogen, metyl eller trifluormetyl;. X betyr oksygen (forbindelse Ia) eller svovel (forbindelse (Ib);. Y, Z er like eller forskjellige og betyr hydrogen, F, Cl, Br, J, alkyl med 1 eller 2 C-atomer,. alkoksy med 1 eller 2 C-atomer.Forbindelserte viser virkninger på det kardiovaskulære systemet.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører substituerte tiofenylsulfonylureaer og —tioureaer, fremgangsmåte for fremstilling av disse, deres anvendelse for fremstilling av et medikament eller diagnostikum samt medikament inneholdende disse.

Foreliggende oppfinnelse vedrører substituerte tiofensulfonylureaer og —tioureaer I

hvori

R(l) betyr hydrogen eller metyl;

R(2) betyr hydrogen eller metyl;

X betyr oksygen eller svovel;

Y, Z er forskjellige fra hverandre og betyr fluor, klor, metoksy eller etoksy,

samt deres fysiologisk godtagbare salter.

Som halogensubstituent er elementene fluor, klor, brom og jod anvendbare. Lignende tiofensulfonylureaer er kjente fra den nederlandske patentsøknaden NL 70 11 219; lignende benzensulfonylureaer er kjente fra de tyske utlegningsskriftene 2 413 514 og 1 518 874. Der beskrives deres blodsukker-senkende virkning. Som prototyp for slike blodsukker-senkende sulfonylureaer gjelder glibenclamid, som anvendes terapeutisk som middel for behandling av diabetes mellitus og som innen forskning tjener som et skattet verktøy for utforskning av såkalte ATP-sensitive kaliumkanaler. Ved siden av den blodsukker-senkende virkningen har glibenclamid også andre virkninger som hittil ikke kunne utnyttes terapeutisk, som imidlertid alle kan tilbakeføres til blokade av nettopp disse ATP-sensitive kaliumkanalene. Hertil hører spesielt den antifibrillatoriske virkningen på hjerter. Ved behandlingen av kammerflimmer eller dets forstadier ville imidlertid en samtidig blodsukker-senkning være uønsket eller sogar farlig idet dette kan forverre pasientens tilstand ytterligere.

Oppgaven ved foreliggende oppfinnelse var følgelig åsyntetisere forbindelser som oppviser en like god hjertevirkning som glibenclamid, men som ikke eller i betydelig mindre grad enn glibenclamid påvirker blodsukkeret i hjerte virksomme doser eller konsentrasjoner. Sulfonylureaer og —tioureaer med foretrukken virkning på hjerter er allerede kjent fra det europeiske utlegningsskriftet 0 612 724 (Hoe 93/F 058).

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er verdifulle legemidler for behandling av hjerterytmeforstyrrelser av forskjellig genese og for å forhindre arytmisk betinget, plutselig hjertedød og kan følgelig finne anvendelse som antiarytmika. Eksempler på arytmiske forstyrrelser av hjertet er supraventrikulære rytmeforstyrrelser som f.eks. forkammer-tachycardier, forkammer-"flimring" (Vorhof-Flattern) eller paroksysmale supraventrikulære rytmeforstyrrelser eller ventrikulære rytmeforstyrrelser som ventrikulære ekstracystoler, spesielt imidlertid livstruende ventrikulære tachycardier eller den spesielt farlige kammerflimring. De egner seg spesielt for slike tilfeller hvor arytmier er følgen av en forsnevring av et koronarkar, som eksempelvis opptrer ved angina pectoris eller under et akutt hjerteinfarkt eller som kronisk følge av et hjerteinfarkt. De er følgelig spesielt egnede ved postinfarktpasienter for åforebygge plutselig hjertedød. Ytterligere sykdomsbilder, hvorved slike rytmeforstyrrelser og/eller plutselig arytmisk betinget hjertedød spiller en rolle, er eksempelvis hjerteinsuffisiens eller hjertehypertrofi som følge av et kronisk forhøyet blodtrykk.

Videre kan forbindelsene positivt påvirke en redusert kontraktilitet av hjertet. Herved kan det dreie seg om en sykdomsbetinget reduksjon av hjertekontraktiliteten som eksempelvis ved hjerteinsuffisiens eller også om akutte tilfeller som hjertesvikt ved sjokkpåvirkninger. Likeledes kan ved en hjertetransplantasjon hjertet raskere og mer pålitelig gjenoppta ytelsesevnen etter gjennomgått operasjon. Det samme gjelder for operasjoner på hjertet som nødvendiggjør en forbigående stopping av hjerteaktiviteten ved kardioplegiske løsninger.

Oppfinnelsen vedrører videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene I som er kjennetegnet ved at man gjennomfører omsetningene i henhold til den karakteri-serende delen av krav 4. Nærmere bestemt betyr dette at man

(a) omsetter aromatiske sulfonamider med formel II

eller deres salter med formel III med R(2)-substituerte isocyanater med formel IV

til substituerte tiofensulfonylureaer I.

Som kationer M i saltene med formel II kommer alkali-, jordalkali-, ammonium-samt tetraalkylammoniumioner i betraktning. Ekvivalent med de R(2)-substituerte isocyanatene IV kan man anvende R(2)-substituerte karbamid-syreestere, R(2)-substituerte karbamidsyrehalogenider eller R(2)-substituerte ureaer.

(b) Usubstituerte tiofensulfonylureaer Ia [R(2) = H]

kan man fremstille ved omsetninger av aromatiske tiofensulfonamider med formel II eller deres salter III med trialkylsilylisocyanat eller silisiumtetraisocyanat og spaltning (f.eks. hydrolyse) av de primære silisium-substituerte tiofensulfonylureaene. Videre er det mulig å fremstille tiofensulfonamider II eller deres salter III ved omsetning med halogencyaner og hydrolyse av de primært dannede N-cyanosulfonamidene med mineralsyrer ved temperaturer på 0°C tillOO°C. (c) Tiofensulfonylureaer Ia lar seg videre fremstille fra aromatiske tiofensulfonamider II eller deres salter III fra R(2)-substituerte trikloracetamider med formel V i nærvær av en base i et inert oppløsningsmiddel ifølge Synthesis 1987,734-735 ved temperaturer på 25°C til 150°C. Som baser egner seg f.eks. alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyder, —hydrider, —amider eller også —alkoholater, som natriumhydroksyd, kalium-hydroksyd, kalsiumhydroksyd, natriumhydrid, kaliumhydrid, kalsiumhydrid, natriumamid, kaliumamid, natrimmetylat, natriummetanolat, kaliummetylat eller kaliummetanolat.

Som inerte oppløsningsmidler egner seg etere som tetrahydrofuran, dioksan, etylenglykoldimetyleter (diglym), ketoner som aceton eller butanon, nitriler som acetonitril, nitroforbindelser som nitrometan, estere som etylacetat, amider som dimetylformamid (DMF) eller N-metylpyrrolidon (NMP), fosforsyreheksametyltriamid, sulfoksyder som DMSO, sulfoner som sulfolan, hydrokarboner som benzen, toluen, xylen. Videre egner seg også blandinger av disse oppløsnings-midlene med hverandre.

(d) Tiofensulfonyltioureaer Ib

fremstilles fra tiofensulfonamider II samt deres salter III og R(2)-substituerte isotiocyanater VI

Usubstituerte tiofensulfonyltioureaer I [R(2) = H] kan fremstilles ved omsetninger av aromatiske tiofensulfonamider II eller av deres salter III med trimetylsilylisotiocyanat eller silisiumtetraisotiocyanat og spaltning (hydrolyse) av de primært dannede silisium-substituerte tiofensulfonylureaene. Videre er det mulig å omsette aromatiske tiofensulfonamider II eller deres salter III med benzoylisotiocyanat og de intermediært benzoylsubstituerte tiofensulfonyltio-ureaene med vandige mineralsyrer til Ib [R(2) = H]. Lignende fremgangsmåter er beskrevet i J. Med. Chem., 1992,35,1137-1144. En ytterligere variant består i å omsette de under fremgangsmåte a) nevnte N-cyansulfonamidene med hydrogensulfid. (e) Substituerte tiofensulfonylureaer med formel Ia kan fremstilles ved om-vandlingsreaksjoner av tiofensulfonyltioureaer med struktur Ib. Erstatningen av svovelatomet med et oksygenatom i de tilsvarende substituerte tiofensulfonyltio-ureaene kan eksempelvis utføres ved hjelp av oksyder eller salter av tung-metaller eller også ved anvendelse av oksydasjonsmidler (som hydrogenperoksyd, natriumperoksyd og salpetersyrling). Tioureaer kan også avsvovles ved behandling med fosgen eller fosforpentaklorid. Som mellomforbindelser oppnås klormaursyreamidiner henholdsvis karbodiimider, som f.eks. overføres til tilsvarende substituerte tiofensulfonylureaer ved forsåpning eller tilleiring av vann. Isotioureaer oppfører seg ved avsvovlingen som tioureaer og kan følgelig likeledes tjene som utgangsstoffer for disse reaksjonene. (f) Tiofensulfonylureaer Ia kan fremstilles fra tiofensulfonylhalogenider med formel VII

med R(2)-substituerte ureaer eller R(2)-substituerte bis(trialkylsilyl)ureaer. Trialkylsilylbeskyttelsesgruppen kan fjernes fra det resulterende (trialkylsilyl)-

tiofensulfonylurea ved standard fremgangsmåter. Videre kan man omsette sulfonsyrekloridene VII med parabansyrer til tiofensulfonylparabansyrer, hvis hydrolyse med mineralsyrer gir de tilsvarende tiofensulfonylureaene Ia.

(g) Tiofensulfonylureaer Ia lar seg fremstille ved omsetninger av aminer med formel R(2)-NH2 med tiofenylsulfonylisocyanater med formel VIII

Likeledes kan aminer R(2)-NH2 omsettes med tiofensulfonylkarbamidsyre-estere, —karbamidsyrehalogenider eller tiofensulfonylureaer Ia [med R(2) = H] til forbindelsene Ia.

(h) Tiofensulfonyltioureaer Ib lar seg fremstille ved omsetninger av aminer med formel R(2)-NH2 med tiofensulfonylisotiocyanater med formel IX

Likeledes kan aminer R(1)-NH2 omsettes med tiofensulfonylkarbamidsyretio-estere eller —karbamidsyretiohalogenider til forbindelsene Ib. (i) Tilsvarende substituerte benzensulfenyl- eller —sulfinylureaer lar seg oksydere med oksydasjonsmidler som hydrogenperoksyd, natriumperoksyd eller salpetersyrling til tiofensulfonylureaer Ia.

Forbindelser I samt deres fysiologisk godtagbare salter er verdifulle terapeutika som ikke bare egner seg som antiarytmika, men derimot også for profylakse ved forstyrrelser av det kardiovaskulære systemet, ved hjerteinsuffisiens, ved hjertetransplantasjoner eller cerebrale karsykdommer på mennersker og pattedyr (f.eks. aper, hunder, mus, rotter, kaniner, marsvin og katter).

Under fysiologisk godtagbare salter av forbindelsene I forstår man ifølge Remmington's Pharmaceutical Science, 17. opplag, 1985, sidene 14-18 forbindelser med formel X

som lar seg fremstille fra ikke-toksiske, organiske og uorganiske baser og substituerte tiofensulfonylureaer I. Foretrukket er herved salter hvori M i formelen X er natrium— kalium-, rubidium-, kalsium-, magnesium-, ammoniumioner, samt syreaddisjons-produktene av basiske aminosyrer, som lysin eller arginin.

Utgangsforbindelsene for den nevnte syntesefremgangsmåten for tiofensulfonylureaene I fremstilles ved kjente fremgangsmåter, som beskrevet i litteraturen (f.eks. i standard-verker som Houben-Weyl, "Metoden der Organischen Chemie", Georg Thieme Verlag, Stuttgart; "Organic Reactions", John Wiley & Sons, Inc., New York; samt i de ovenfor nevnte patentsøknadene), og nærmere bestemt under reaksjonsbetingelser som er kjente og egnede for de nevnte omsetningene. Derved kan man også gjøre bruk av kjente, men her ikke nærmere nevnte varianter. Utgangsstoffene kan om ønsket også dannes in situ på en slik måte at man ikke isolerer dem fra reaksjonsblandingen, men derimot straks omsetter dem videre.

Følgelig kan man acylere egnet substituert amin med formel XI ifølge skjema 1 og underkaste dem en halogensulfonering. Som acylerende midler for acylering av aminogrupper egner seg hensiktsmessig alkylestere, halogenider (f.eks. klorider eller bromider) eller anhydrider av karboksylsyrer med formel R4-COB.

R4 står herved for benzosyrederivatet. Benzosyrederivatet kan herved være usubstituert eller substituert med en eller to like eller forskjellige rester Y, Z i den innledningsvis angitte betydningen.

B er en avspaltbar gruppe som f.eks. halogenid, alkoksy med 1,2, 3 eller 4 C-atomer, trihalogenacetat, (C^—C4)-karboksylat. Eksempler på dette er 5-klor-2-metoksybenzo-syreklorid eller —anhydrid samt -(Ci—C4)-alkylester eller 2,5—difluor-benzosyreklorid. Syntesen av forbindelsen XII gjennomføres under tilsats av en tertiær base (som av pyridin eller et trialkylamin) i nærvær av eller fravær av et inert oppløsningsmiddel, hvorved også en katalysator, som dimetylaminopyridin, kan være til stede. Omsetningen kan oppnås ved temperaturer fra 0°C til 160°C, fortrinnsvis fra 20 til 150°C. Som inerte oppløsningsmidler egner seg etere (som tetrahydrofuran, dioksan), glykoletere som etylenglykolmonometyl- eller—monoetyletere (metylglykol eller etylglykol), etylenglykoldimetyleter (diglym), ketoner som aceton eller butanon, nitriler som acetonitril, nitroforbindelser som nitrometan, estere som etylacetat, amider som dimetylformamid (DMF) eller N-metylpyrrolidon (NMP), fosforsyreheksametyltriamid, sulfoksyder som DMSO, klorerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform, trikloretylen, 1,2-diklor-etan eller karbontetraklorid, hydrokarboner som benzen, toluen, xylener. Videre egner seg også blandinger av disse oppløsningsmidlene med hverandre.

Aminer XI er generelt tilgjengelige ved standard fremgangsmåter, eksempelvis fra tiofen-2-karbaldehyder, som omsettes med nitrometan til de tilsvarende nitroolefinene, og deretter underkastes en reduksjon, eksempelvis med UAIH4, og derved gir XI.

De ifølge skjema l acylerte aminene XII kan på kjent måte ifølge skjema 2 overføres til sulfonamidene XIII:

Sulfonamidene XIII fremstilles ifølge kjente fremgangsmåter og nærmere bestemt under reaksjonsbetingelser som er kjente og egnede for de nevnte omsetningene. Derved kan man også gjøre bruk av kjente, men her ikke nærmere omtalte varianter. Syntesene kan, om ønsket, fullføres i ett. to eller flere trinn. Spesielt er fremgangsmåter foretrukket hvori det acylerte aminet XII overføres ved hjelp av elektrofile reagenser i nærvær eller fravær av inerte oppløsningsmidler ved temperaturer på — 10°C til 120°C, fortrinnsvis på 0°C til 100°C, til aromatiske sulfonsyrer samt deres derivater, f.eks. til sulfonsyrehalogenider. Eksempelvis kan sulfoneringene gjennomføres med svovelsyre eller oieum, halogensulfoneringer med halogensulfonsyrer, reaksjoner med sulfuryl-halogenider i nærvær av vannfrie metallhalogenider eller tionylhalogenider i nærvær av vannfrie metallhalogenider med etterfølgende, på kjent måte gjennomførte oksydasjoner til aromatiske sulfonsyréklorider. Dersom sulfonsyrer er de primære reaksjons-produktene, så kan disse enten direkte eller ved behandling med tertiære aminer, som pyridin eller trialkylaminer, eller med alkali- eller jordalkalihydroksyder eller reagenser som danner denne basiske forbindelsen in situ, på kjent måte overføres ved syre-halogenider, som fosfortrihalogenider, fosforpentahalogenider, fosforoksyklorider, tionylhalogenider, oksalylhalogenider, til sulfonsyrehalogenider. Overføringen av sulfonsyrederivatene til sulfonamider foregår ved litteraturkjente fremgangsmåter, fortrinnsvis omsettes sulfonsyréklorider i inerte oppløsningsmidler ved temperaturer på 0°C til 100°C med vandig ammoniakk. Videre kan man syntetisere aromatiske sulfonamider ved fremgangsmåter beskrevet fra litteraturen fra de ifølge skjema 1 fremstilte acylerte aminene med formel XII ved omsetninger med alkali- eller jordalkalimetall-organiske reagenser i inerte oppløsningsmidler og under inert gassatmosfære ved temperaturer på—100°C til 50°C, fortrinnsvis ved — 100°C til 30°C, med svoveldioksyd og etterfølgende termisk behandling med amidosulfonsyre.

Avhengig av stillingen av substituenten R(l) i de acylerte aminene XII kan innføringen av sulfamoylgruppen også forløpe i en av de andre posisjonene av tiofenringen, eksempelvis i 4-posisjonen, når 5-stillingen allerede er besatt med R(l).

Forbindelsene I ifølge oppfinnelsen og deres fysiologisk godtagbare salter kan anvendes for fremstilling av farmasøytiske preparater, spesielt ad ikke-kjetnisk vei. Herved kan de bringes til en egnet doseringsform med minst en fast, flytende bærer eller et hjelpestoff alene eller i kombinasjon med andre hjerte-kretsløps-aktive legemidler, som f.eks. kalium-antagonister, NO-donerer eller ACE-hemmere. Disse preparatene kan anvendes som legemidler innen human- eller veterinærmedisinen.

Oppfinnelsen vedrører videre anvendelse av en forbindelse (I) eller et fysiologisk godtagbart salt derav, for fremstilling av et medikament for behandling av hjerterytmeforstyrrelser.

Videre vedrører oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse (I) eller et fysiologisk godtagbart salt derav, for fremstilling av et medikament for forhindring av plutselig hjertedød, videre for fremstilling av et medikament for behandling av ischemiske tilstander i hjertet, videre for fremstilling av et vitenskapelig verktøy for inhibisjon av ATP-sensitive kaliumkanaler, for fremstilling av et medikament for behandling av en svekket hjertekraft, for fremstilling av et medikament for forbedring av hjerte funk-sjonen etter hjertetransplantasjon.

Oppfinnelsen omfatter videre et helbredende middel, inneholdende en virksom mengde av en forbindelse med formel (I) eller et fysiologisk godtagbart salt derav.

Som bærestoffer kommer organiske eller uorganiske stoffer på tale som egner seg for enteral (f.eks. oral), parenteral, f.eks. intravenøs tilførsel, eller topiske anvendelser og som ikke reagerer med de nye forbindelsene, eksempelvis vann, vegetabilske oljer, benzylalkoholer, polyetylenglykoler, glyceroltiracetat, gelatiner, karbohydrater som laktose eller stivelse, magnesiumstearat, talk, lanolin, vaselin. For oral anvendelse tjener spesielt tabletter, dragéer, kapsler, siruper, safter eller dråper, for rektal anvendelse oppløsninger, fortrinnsvis oljeformige eller vandige oppløsninger, videre suspensjoner, emulsjoner eller implantater, for den topiske anvendelsen salver, kremer, pastaer, lotions, geler, sprayer, skum, aerosoler, oppløsninger (f.eks. i alkoholer som etanol eller isopropanol, acetonitril, DMF, dimetylacetamid, 1,2-propandiol eller deres blandinger med hverandre eller med vann) eller puddere. Forbindelsene I kan også lyofiliseres og de oppnådde lyofilisatene f.eks. anvendes for fremstilling av injeksjonspreparater. Spesielt for den topiske anvendelsen kommer også liposomale preparater i betraktning. Preparatene kan inneholde stabiliserings-og/eller fuktemidler, emulgatorer, salter og/eller hjelpestoffer, som glide-, konserverings-, stabiliserings- og/eller fuktemidler, emulgatorer, salter for påvirkning av det osmotiske trykket, bufferstoffer, farvestoffer og smaksstoffer og/eller aromastoffer. De kan om ønsket også inneholde et eller flere virksomme stoffer, f.eks. et eller flere vitaminer.

Doseringene som er nødvendige for behandling av hjerterytmeforstyrrelser med forbindelsene I avhenger av om det behandles akutt eller profylaktisk. Normalt er et doseområde fra minst 0,1 mg, fortrinnsvis minst 1 mg, til høyst 100, fortrinnsvis til høyst 10 mg pr. kg og dag, angitt på basis av en voksen på 75 kg, når det drives profylakse. Dosen kan derved være oral eller parenteral enkeltdose eller oppdeles i inntil 4 enkeltdoser. Dersom det behandles akutte tilfeller av hjerterytmeforstyrrelser, eksempelvis på en intensivavdeling, kan den parenterale administreringen være fordel-aktig. Et foretrukket doseområde i kritiske situasjoner kan da utgjøre 10 til 100 mg og eksempelvis administreres som intravenøs vedvarende infusjon.

Som forsøksdyr for påvisning av slike virkninger på hjertet egner seg f.eks. mus, rotter, marsvin, kaniner, hunder, aper eller svin. Forbindelsene kan derved anvendes som legemiddelvirkestoffer innen human- og veterinærmedisinen. Videre kan de anvendes som mellomprodukter for fremstilling av ytterligere legemiddelvirkestoffer.

EKSEMPLER

Eksempel 1

2-[2-(5-klor-2-metoksybenzoylamino)etyl]-5-(metylaminokarbonylaminosulfonyl)-tiofen

Til 299 mg (0,8 mmol) 2-[2-(5-klor-2-metoksybenzoylamino)etyl]-5-sulfamoyl-tiofen i 9 ml DMSO tilsetter man 120 mg pulverisert NaOH samt 141 mg N-metyltirkloracet-amid (0,8 mmol). Blandingen omrøres i 1,5 timer ved 65°C. Etter avkjøling innrøres det i isvann av pH 2. Bunnfallet frasuges, opptas i CH2CI2, vaskes med vann og tørkes med MgS04. Etter avdampning av oppløsningsmidlet ble det igjen et gulbrunt råprodukt som etter behandling med CH2Cl2/5% metanol krystalliserer ved —4°C.

Man oppnår 165 mg rent produkt av smeltepunkt: 160-161°C.

Eksempel 2

2-[2-(5-klor-2-metoksybeiizoylamino)etyl]-5-(aminokarbonylaminosulfonyl)-tiofen

299 mg (0,8 mmol) 2-[2-(5-klor-2-metoksybenzoylamino)etyl]-5-sulfamoyl-tiofen blandes med 448 mg KOCN samt 0,6 ml trietylamin og kokes deretter i 4 timer ved tilbakeløp. Den avkjølte oppløsningen filtreres og inndampes til tørrhet. Resten røres med 40 ml H2O, 25 ml trietylamin samt 25 ml eddiksyreetylester. Den organiske fasen

ekstraheres 3 ganger med vann/1% trietylamin. De forenede, vandige fasene surgjøres med 2N saltsyre. Bunnfallet som dannes røres i 3 timer i isbad og frasuges. Smeltepunkt: 172-174°C.

Eksempel 3

2-[2-(5-klor-2-metoksybenzoylamino)etyl]-3-metyl-5-(metylamino-karbonylaminosulfonyl)-tiofen

Fremstilling som i eksempel 1 fra 2-[2-(5-klor-2-metoksybenzoylamino)etyl]-3-metyl-5-sulfamoyl-tiofen og trikloracetamid. Råproduktet renses ved omrøring i 30°C i varm eddikester.

Smeltepunkt: 185-187°C.

Eksempel 4

2-[2-(5-klor-2-metoksybenzoylamino)etyl]-3-metyl-5-(aminokarbonylaminosulfonyl)-tiofen

311 mg (0,8 mmol) 2-[2-(5-klor-2-metoksybenzoylamino)etyl]-3-metyl-5-suIfamoyl-tiofen blandes med 448 mg KOCN samt 0,6 ml trietylamin og kokes deretter i 4 timer ved tilbakeløp. Den avkjølte oppløsningen filtreres og inndampes til tørrhet. Resten omrøres med 40 ml H20,25 ml trietylamin samt 25 ml eddiksyreetylester. Den

organiske fasen ekstraheres 3 ganger med vann/1% trietylamin. De forenede, vandige fasene surgjøres med 2N saltsyre. Bunnfallet som dannes omrøres i 3 timer i isbad og frasuges.

Smeltepunkt: 174-176°C.

Eksempel 5

2-[2-(5-klor-2-metoksybenzoylamino)etyl]-5-(metylaminokarbonylaminosulfonyl)-tiofen

375 mg 2-[2-(5-klor-2-metoksybenzoylamino)etyl]-5-sulfamoyl-tiofen oppløses sammen 415 mg K2CO3 og 90 mg metylisotiocyanat i 3 ml absolutt DMF, og omrøres deretter i 3 timer ved 60°C. Man innfører den avkjølte oppløsningen i 2N HC1 og frasuger det dannede bunnfall. Den tørkede resten kromatograferes på kiselgel med elueringsmiddelsystemet eddiksyreetylacetat/toluen 1:1.

Utbytte: 228 mg med smeltepunkt: 182-184°C.

Eksempel 6

2-[2-(5-klor-2-metoksybenzoylamino)etyl]-4-(metylaminokarbonylaminosulfonyl)-5-metyl-tiofen

Analogt eksempel 1 fra 2-[2-(5-klor-2-metoksybenzoylamino)etyl]-5-metyl-4-sulfamoyl-tiofen og trikloracetamid.

Smeltepunkt: 198-199°C.

Eksempel 7

2-[2-(5-klor-2-metoksybenzoylamino)etyl]-4-(aminokarbonylaminosulfonyl)-5-metyl-tiofen

Analogt eksempel 2 fra 2-[2-(5-klor-2-metoksybenzoylamino)etyl]-4-sulfamoyl-5-metyl-tiofen og KOCN.

Smeltepunkt: 160-161°C.

FARMAKOLOGISKE DATA:

Med de følgende modellene kan de terapeutiske egenskapene for forbindelsene I anskueliggjøres:

(1) Aksjonspotensialvarighet på papillarmuskel av marsvin:

(a) Innledning.

ATP-mangeltilstander som observeres under en ischemi i hjertemuskelcellen fører til en forkortelse av aksjonspotensialvarigheten. Dette anses som en av årsakene til såkalt "Reentry"-arytmier som kan forårsake plutselig hjertedød. Åpningen av ATP-sensitive K-kanaler ved senkningen av ATP ses som årsak til dette.

(b) Fremgangsmåte.

For måling av aksjonspotensialet anvendes en standard-mikroelektrodeteknikk. For dette formålet avlives marsvin av begge kjønn ved slag på hodet, hjertene tas ut,

papillarmusklene fraskilles og opphenges i et organbad. Organbadet gjennomspyles med Ringer-oppløsning (0,9% NaCl, 0,048% KC1,0,024% CaCl2, 0,02% NaHC03 og 0,1% glukose) og gassbehandles med en blanding av 95% oksygen og 5% karbondioksyd ved en temperatur på 36°C. Muskelen stimuleres ved hjelp av en elektrode med firkant-impulser på 1 volt og 1 millisekunds varighet og en frekvens på 2 Hz. Aksjonspotensialet avledes og registreres ved hjelp av en intracellulært innstukket glass-mikroelektrode som er fylt med 3 mmol KCl-oppløsning. Stoffene som skal undersøkes ble tilsatt til Ringer-oppløsningen i en konsentrasjon på 2,2 • 10"^ mol pr. liter. Aksjonspotensialet forsterkes ved hjelp av en forsterker av type Hugo Sachs og angis på

oscilloskop. Varigheten av aksjonspotensialet bestemmes ved en repolariseringsgrad på 95% (APD95). Aksjonspotensialforkortelser fremkalles enten ved tilsats av en 1 uM sterk oppløsning av kaliumkanalåpneren Hoe 234 (J. Kaiser, H. GSgelein, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharm., 1991,343, R 59) eller ved tilsats av 2-desokyglukose. Den aksjonspotensial-forkortende effekten av disse stoffene ble forhindret eller redusert ved samtidig tilførsel av forsøksstoffene. Forsøksstoffer ble tilsatt som stamopp-løsninger i propandiol til badoppløsningen. De angitte verdiene refererer til målinger 30 minutter etter tilførselen. Glibenclamid tjente i disse målingene som standard. Forsøkskonsentrasjonen utgjør i alle tilfeller 2 • 10"^ M.

(c) Resultater.

Følgende verdier ble målt:

(2) Membranpotensial på isolerte B-celler:

(a) Innledning.

•Virkningsmekanismen for de blodsukker-senkende sulfonylureaene er oppklart i grove trekk. Målorgan er 6-cellene av bukspyttkjertelen, hvor det kommer til en meravgivelse av det blodsukker-senkende hormonet insulin. Frigivelsen av insulin styres over celle-membranpotensialet. Glibenclamid bevirker en depolarisasjon av cellemembranen hvilket fremmer insulinfirgivelsen via en forøket innstrømning av kalsiumioner. Graden av denne depolarisasjonen av cellemembraner _U ble bestemt på RINmSF-celler, en bukspyttkjerteltumorcellelinje, for noen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Virkningsstyrken av en forbindelse i denne modellen forutsier graden av blodsukker-senkende potensial for denne forbindelsen.

(b) Fremgangsmåte.

Cellekultur av RINmSF-celler.

RINmSF-celler ble dyrket ved 37°C i RPMI1640 kulturmedium (Flow), hvortil det var tilsatt 11 mM glukose, 10% (volum/volum) føtalt kalveserum, 2 mM glutamin og 50 ug/ml gentamycin. For undersøkelsene ble cellene isolert ved inkubering (ca. 3 minutter) i et Ca<2>+-fritt medium som inneholdt 0,25% trypsin, og oppbevart på is.

Målemetode.

Isolerte RTNm5F-celler ble i et pleksiglasskammer anbragt på et inverst mikroskop som var utrustet med difFerensial-interferens-kontrast optikk. Under optisk kontroll (400 gangers forstørrelse) ble en ildpolert mikropipette med åpningsdiameter på ca. 1 um påsatt ved hjelp av en mikromanipulator på cellen. Ved påtrykking av et lett undertrykk i "Patch"-pipetten ble det først fremstilt en høy elektrisk avtetning mellom glass og cellemembran og deretter, ved forhøyelse av undertrykket, ble membranflekken under målepipetten revet opp. I denne totalcellekonfigurasjonen ble det ved hjelp av en "Patch-Clamp"-forsterker (L/M EPC 7) registrert cellepotensialet og ved påtrykking av en spenningsrampe ble totalcellestrømmen målt. Oppløsninger: "Patch"-pipetten var fylt med KCl-oppløsning (i mmol pr. liter): 140 KC1,10 NaCl, 1,1 MgCl2,0,5 EGTA, 1 Mg-ATP, 10 HEPES, pH = 7,2 og i badet befant det seg NaCl-oppløsning (i mmol pr. liter): 140 NaCl, 4,7 KC1,1,1 MgCl2> 2 CaCl2,10 HEPES, pH = 7,4. Fra forsøks-stoffene ble det fremstilt forrådsoppløsninger (konsentrasjon 100 mmol) i dimetyl-sulfoksyd (DMSO) og tilsvarende fortynninger i NaCl-oppløsning. DMSO alene hadde ingen effekt på cellepotensialet. For å stabilisere cellepotensialet under kontroll-betingelser ble åpneren for ATP-sensitive K<+->kanaler diazoksyd (100 umol) tilsatt ved alle forsøk i badoppløsningen. Alle forsøk ble gjennomført ved 34 ± 1°C.

(c) Resultater.

(Konsentrasjonene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen utgjør i forsøkene 10~<5> mol pr. liter).

Claims (11)

1. Substituerte tiofensulfonylureaer og —tioureaer, karakterisert ved formel (I) hvori R( 1) betyr hydrogen eller metyl;

R(2) betyr hydrogen eller metyl; X betyr oksygen eller svovel; Y, Z er forskjellige fra hverandre og betyr fluor, klor, metoksy eller etoksy, samt deres fysiologisk godtagbare salter.

2. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at X betyr oksygen.

3. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at X betyr svovel.

4. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at man (a) omsetter et aromatisk sulfonamid med formel (II) eller dets salt med formel (III) hvori R(l), Y og Z har betydningene angitt i krav 1 og hvor M står for alkali-, jordalkali-, ammonium- samt tetraalkylammoniumioner, med R(2)-substituerte isocyanater med formel (IV) hvor R(2) har den i krav 1 angitte betydningen, til substituerte tiofensulfonylureaer (I); eller (b) usubstituerte tiofensulfonylureaer (Ia) [R(2) = H] fremstilles ved omsetning av et aromatisk tiofensulfonamid med formel (II) eller av dets salt (III) med trialkylsilylisocyanat eller silisiumtetraisocyanat under spaltning av de primære silisium-substituerte tiofensulfonylureaene; eller (c) en tiofenylsulfonylurea (Ia) fremstilles fra et aromatisk tiofensulfonamid (II) eller dets salt (III) ved omsetning med et R(2)-substituert trikloracetamid med formel (V): i nærvær av en base; eller (d) et tiofensulfonyltiourea (Ib) fremstilles fra et tiofensulfonylamid (II) eller dets salt (III) ved omsetning med et R(2)-substituert isotiocyanat (VI) eller (e) et substituert tiofensulfonylurea med formel (Ia) fremstilles ved omdanning av et tiofensulfonyltiourea med struktur (Ib); eller (f) et tiofensulfonylurea (Ia) fremstilles fra et tiofensulfonylhalogenid med formel (VII) med et R(2)-substituert urea eller R(2)-substituert bis(trialkylsilyl)urea; eller (g) et tiofensulfonylurea (Ia) fremstilles ved omsetning av et amin med formelen R(2)-NH2 med et tiofensulfonylisocyanat med formel (VIII) eller (h) et tiofensulfonyltiourea (Ib) fremstilles ved omsetning av et amin med formelen R(2)-NH2 med et tiofensulfonylisotiocyanat med formel (IX) eller (i) en benzensulfenyl- eller —sulfinylurea oksyderes til tiofensulfonylureaer (Ia).

5. Anvendelse av en forbindelse (I) eller et fysiologisk godtagbart salt derav ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for behandling av hjerterytmeforstyrrelser.

6. Anvendelse av en forbindelse (I) eller et fysiologisk godtagbart salt derav ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for forhindring av plutselig hjertedød.

7. Anvendelse av en forbindelse (I) eller et fysiologisk godtagbart salt derav ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for behandling av ischemiske tilstander i hjertet.

8. Anvendelse av en forbindelse (I) eller et fysiologisk godtagbart salt derav ifølge krav 1, for fremstilling av et vitenskapelig verktøy for inhibisjon av ATP-sensitive kaliumkanaler.

9. Anvendelse av en forbindelse (I) eller et fysiologisk godtagbart salt derav, for fremstilling av et medikament for behandling av en svekket hjertekraft.

10. Anvendelse av en forbindelse (I) eller et fysiologisk godtagbart salt derav, for fremstilling av et medikament for forbedring av hjertefunksjonen etter hjertetransplantasjon.

11. Helbredende middel, karakterisert ved en virksom mengde av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 eller et fysiologisk godtagbart salt derav.