CZ290738B6 - Substituované thiofensulfonylmočoviny a thiomočoviny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje - Google Patents

Substituované thiofensulfonylmočoviny a thiomočoviny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ290738B6
CZ290738B6 CZ1996280A CZ28096A CZ290738B6 CZ 290738 B6 CZ290738 B6 CZ 290738B6 CZ 1996280 A CZ1996280 A CZ 1996280A CZ 28096 A CZ28096 A CZ 28096A CZ 290738 B6 CZ290738 B6 CZ 290738B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
substituted
thiophenesulfonylurea
physiologically acceptable
atom
Prior art date
Application number
CZ1996280A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ28096A3 (cs
Inventor
Heinrich Dr. Englert
Jens Dr. Hartung
Peter Dr. Crause
Dieter Dr. Mania
Heinz Dr. Gögelein
Joachim Dr. Kaiser
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of CZ28096A3 publication Critical patent/CZ28096A3/cs
Publication of CZ290738B6 publication Critical patent/CZ290738B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Popisuj se substituovan thiofensulfonylmo oviny a -thiomo oviny obecn ho vzorce I, ve kter m R(1) je vod k, halogen nebo (C.sub.1.n.-C.sub.2.n.)-alkylov skupina s 1 nebo 2 atomy uhl ku, R(2) je vod k nebo methyl, X je kysl k nebo s ra, a Y a Z, kter jsou stejn nebo r zn , jsou vod k, fluor, chlor, brom, jod, (C.sub.1.n.-C.sub.2.n.)-alkyl nebo (C.sub.1.n.-C.sub.2.n.)-alkoxyl, a jejich fyziologicky p°ijateln soli. Tyto slou eniny vykazuj · inky na kardiovaskul rn syst m. Zp sob v²roby t chto slou enin a l ivo, kter je obsahuje.\

Description

Substituované thiofensulfonylmočoviny a thiomočoviny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných thiofensulfonylmočovin a thiomočovin, které vykazují účinky na kardiovaskulární systém, způsobu výroby těchto sloučenin, léčiv, která je obsahují, a jejich použití.
Dosavadní stav techniky
Thiofensulfonylmočoviny podobné sloučeninám podle vynálezu jsou známy z nizozemské patentové přihlášky NL 70 11 219, podobné benzensulfonylmočoviny jsou známé ze zveřejněných německých přihlášek 2 413 514 a 1 518 874. Tam je popsán jejich účinek na snižování hladiny cukru v krvi. Jako prototyp takovýchto sulfonylmočovin, které snižují hladinu cukru v krvi, je uznáván glibenklamid, který je terapeuticky používán jako prostředek k léčení diabetes mellitus a ve vědě slouží jako velmi uznávaná pomůcka při výzkumu tzv. draslíkových kanálů senzitivních na ATP. Sem patří zejména antifibrilační účinnost na srdce. Při léčení chvění komor nebo jeho předstupňů by však současné snižování hladiny krevního cukru bylo nežádoucí, nebo dokonce nebezpečné, poněvadž by mohl pacientův stav dále zhoršit.
Podstata vynálezu
Úkolem tohoto vynálezu bylo proto syntetizovat takové sloučeniny, které by vykazovaly stejně dobré účinky na srdce jako glibenklamid, ale neovlivňovaly hladinu krevního cukru v kardioaktivních dávkách nebo koncentracích, nebo zřetelně méně než glibenklamid. Sulfonylmočoviny a -thiomočoviny s výhodným působením na srdce jsou již známy ze zveřejněné evropské přihlášky 0 612 724.
Daný cíl splňují substituované thiofensulfonylmočoviny a thiomočoviny obecného vzorce I
R(2)
H
X
(I), ve kterém
R( 1) znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku,
R(2) představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,
X znamená atom kyslíku nebo síry, a
Y a Z, které jsou stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku,
-1 CZ 290738 B6 a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde
R( 1) znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R(2) představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,
X znamená atom kyslíku nebo síry, a
Y a Z, které jsou od sebe odlišné, znamenají atom fluoru nebo chloru, methoxylovou skupinu nebo ethoxylovou skupinu, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Výhodnější jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde
R( 1) znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R(2) představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,
X znamená atom kyslíku, a
Y a Z, které jsou od sebe odlišné, znamenají atom fluoru nebo chloru, methoxylovou skupinu nebo ethoxylovou skupinu, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde
R( 1) znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R(2) představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,
X znamená atom síry, a
Y a Z, které jsou od sebe odlišné, znamenají atom fluoru nebo chloru, methoxylovou skupinu nebo ethoxylovou skupinu, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Sloučeniny podle vynálezu jsou cenná léčiva pro terapii poruch srdečního rytmu nejrůznějšího původu a k prevenci náhlé srdeční smrti, podmíněné arytmií a mohou být tedy používány jako antiarytmika. Příklady arytmických poruch srdce jsou supraventrikulámí poruchy rytmu, jako je například tachykardie předsíní, kmitání předsíní nebo poroxysmální supraventrikulámí poruchy rytmu nebo ventrikulámí poruchy rytmu, jako jsou ventrikulámí extrasystoly, zejména však život ohrožující ventrikulámí tachykardie a mimořádně nebezpečné kmitání komor. Jsou vhodné především pro takové případy, u kterých je arytmie důsledkem zúžení koronární cévy, jak se vyskytují u angíny pectoris nebo v průběhu akutního srdečního infarktu nebo jako důsledek srdečního infarktu. Jsou tedy mimořádně vhodné pro pacienty po infarktu k prevenci náhlé srdeční smrti. Další chorobné stavy, u kterých hrají úlohu podobné poruchy rytmu a/nebo náhlá
-2CZ 290738 B6 srdeční smrt, podmíněná arytmií, jsou například srdeční nedostatečnost nebo zvětšení srdce jako důsledek chronicky zvýšeného krevního tlaku.
Navíc mohou sloučeniny podle vynálezu příznivě ovlivňovat sníženou kontraktilitu srdce. V tomto případě může jít o chorobně podmíněný pokles kontraktility srdce, jako například při srdeční insuficienci nebo také o akutní případy, jako je selhání srdce při působení šoku. Právě tak může transplantované srdce po provedené operaci opět obnovit rychleji a spolehlivěji svou výkonnost. Totéž platí i pro operace na srdci, při kterých je nutné přechodné zastavení srdeční činnosti působením kardioplegických roztoků.
Vynález se dále týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, který· spočívá v tom, že se
a) aromatické sulfonamidy obecného vzorce II
(II), nebo jejich soli obecného vzorce III
(III), nechají reagovat s R(2)-substituovanými izokyanáty obecného vzorce IV
R(2)-N = C = O (IV), za vzniku substituovaných thiofensulfonylmočovin obecného vzorce I. Jako kationty M v solích obecného vzorce II přicházejí v úvahu ionty alkalických kovů, kovů alkalických zemin, amoniové ionty a rovněž tetraalkylamoniové ionty. Jako ekvivalenty R(2)-substituovaných izokyanátů obecného vzorce IV je možno používat R(2)-substituované estery karbaminové kyseliny, R(2)-substituované halogenidy karbaminové kyseliny nebo R(2)-substituované močoviny;
b) nesubstituované thiofensulfonylmočoviny obecného vzorce Ia, ve kterém R(2) značí atom vodíku,
-3CZ 290738 B6 lze připravovat reakcemi aromatických thiofensulfonamidů obecného vzorce II nebo jejich solí obecného vzorce III s trialkylsilylizokyanátem nebo silicinumtetraizokyanátem a štěpením (například hydrolýzou) primárních siliciumsubstituovaných thiofensulfonylmočovin. Dále je možné získávat thiofensulfonamidy obecného vzorce II nebo jejich soli obecného vzorce III reakcí s halogenkyany a hydrolýzou primárně vzniklých N-kyansulfonamidů minerálními kyselinami při teplotách od 0 °C až do 100 °C.
c) Thiofensulfonylmočoviny obecného vzorce I je možno připravovat z aromatických thiofensulfonamidů obecného vzorce II nebo jejich solí obecného vzorce III a R(2)-substituovaných trichloracetamidů obecného vzorce V
NHB/2/
CljC (V), v přítomnosti báze v netečném rozpouštědle podle Synthesis 1987, str. 734 až 735, při teplotách od 25 °Caždo 150 °C.
Jako báze jsou vhodné například hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jejich hydridy, amidy nebo i alkoholáty, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, natriumhydrid, kaliumhydrid, kalciumhydrid, natriumamid, kaliumamid, methylát sodný, ethanolát sodný, methylát draselný nebo ethanolát draselný.
Jako inertní rozpouštědla jsou vhodné ethery, jako tetrahydrofuran, dioxan, ethylenglykoldimethylether (diglym), ketony, jako aceton nebo butanon, nitrily, jako acetonitril, nitrosloučeniny, jako nitromethan, estery, jako octan ethylnatý, amidy, jako dimethylformamid (DMF) nebo N-methylpyrrolidin (NMP), hexamethyltriamid kyseliny fosforečné, sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid (DMSO), sulfony, jako sulfolan, uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xyleny. Dále jsou použitelné i směsi těchto rozpouštědel.
d) Thiofensulfonylthiomočoviny obecného vzorce Ib
R(2)
(Ib), se připravují z thiofensulfonamidů obecného vzorce II nebo jejich solí obecného vzorce III a R(2)-substituovaných izothiokyanátů obecného vzorce VI
R(2)-N = C = S (VI).
Nesubstituované thiofensulfonylthiomočoviny obecného vzorce I, ve kterém R(2) značí atom vodíku, se mohou připravovat reakcemi aromatických thiofensulfonamidů obecného vzorce II nebo jejich solí obecného vzorce III s rimethylsilylizothiokyanátem nebo siliciumtetraizothiokyanátem a štěpením (hydrolýzou) primárně vznikajících siliciumsubstituovaných thiofensulfonylmočovin. Dále je možné přeměňovat aromatické sulfonamidy obecného vzorce II nebo
-4CZ 290738 B6 jejich soli obecného vzorce III s benzoylizothiokyanátem a intermediárně vzniklé benzoylsubstituované thiofensulfonylthiomočoviny rozkládat vodnými minerálními kyselinami na sloučeniny obecného vzorce Ib, ve kterém R(2) značí atom vodíku. Podobné postupy jsou popsány v J. Med. Chem. 1992, 35, 1137 až 1144. Další varianta spočívá v tom, že se N-kyansulfonamidy, zmíněné u způsobu v odstavci a), přeměňují působením sirovodíku.
e) Substituované thiofensulfonylmočoviny obecného vzorce la lze připravovat přeměnou thiofensulfonylthiomočovin obecného vzorce Ib. Náhrada atomu síry atomem kyslíku v příslušně substituovaných thiofensulfonylthiomočovinách lze provádět například s pomocí oxidů nebo solí těžkých kovů nebo s použitím oxidačních činidel (jako je peroxid vodíku, peroxid sodíku nebo dusitá kyselina). Thiomočoviny je rovněž možno odsiřovat působením fosgenu nebo chloridu fosforečného. Jako meziprodukty vznikají amidiny kyseliny chlormravenčí, popřípadě karbodiimidy, které se například zmýdelněním nebo adicí vody převádějí v odpovídající substituované thiofensulfonylmočoviny. Izothiomočoviny se při odsiřování chovají stejně jako thiomočoviny a jsou proto i při těchto reakcích použitelné jako výchozí látky.
f) Thiofensulfonylmočoviny obecného vzorce la lze připravovat z thiofensulfonylhalogenidů obecného vzorce VII
(VII), ), pomocí R(2)-substituovaných močovin nebo R(2)-substituovaných bis(trialkylsilyl)močovin. Chrániči trialkylsilylová skupina se může zrezultující (trialkylsilyl)-thiofensulfonylmočoviny odstranit obvyklými metodami. Dále je možné převádět sulfonylchloridy obecného vzorce Vil pomocí parabanových kyselin na kyseliny thiofensulfonylparabanové, jejichž hydrolýza minerálními kyselinami poskytne odpovídající thiofensulfonylmočoviny obecného vzorce la.
g) Thiofensulfonylmočoviny obecného vzorce la lze připravovat reakcemi aminů obecného vzorce R(2)-NH2 s thiofensulfonylizokyanáty obecného vzorce VIII
(VIII).
Právě tak lze převádět aminy obecného vzorce R(2)-NH2 působením esterů kyseliny thiofensulfonylkarbaminové nebo halogenidů kyseliny thiofensulfonylkarbaminové nebo thiofensulfonylmočovin obecného vzorce la, ve kterém R(2) značí atom vodíku, ve sloučeniny obecného vzorce la.
h) Thiofensulfonylthiomočoviny obecného vzorce lb lze připravovat reakcí aminů obecného vzorce R(2)-NH2 s thiofensulfonylizothiokyanáty obecného vzorce IX
(IX).
Právě tak lze aminy obecného vzorce R(1)-NH2 převádět na sloučeniny obecného vzorce lb působením thioesterů thiofensulfonylkarbaminové kyseliny nebo thiohalogenidů thiofensulfonylkarbaminové kyseliny.
i) Vhodně substituované benzensulfonyl- nebo benzensulfinylmočoviny je možno oxidovat na thiofensulfonylmočoviny oxidačními činidly, jako je peroxid vodíku, peroxid sodíku nebo dusitá kyselina.
Sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich fyziologicky nezávadné soli, jsou cenná léčiva, která jsou vhodná nejen jako antiarytmika, ale také k profylaxi poruch kardiovaskulárního systému, při srdeční nedostatečnosti, při transplantacích srdce nebo cerebrálních onemocněních cév u lidí nebo savců (například opic, psů, myší, krys, králíků, morčat a koček).
Pod pojmem fyziologicky nezávadné soli sloučenin obecného vzorce I se rozumějí podle
Remmington’s Pharmaceutical Science, 17. vyd., 1985, str. 14 až 18, sloučeniny obecného vzorce X
R(2)
H
X
které lze připravovat znetoxických organických a anorganických bází a substituovaných thiofensulfonylmočovin obecného vzorce I. V tomto případě mají přednost soli, u kterých M v obecném vzorci X značí ionty sodíku, draslíku, rubidia, vápníku, hořčíku a amonia a rovněž adiční produkty s kyselinami, jako mohou být bazické aminokyseliny, například lysin nebo arginin.
Výchozí sloučeniny pro zmíněné způsoby syntézy thiofensulfonylmočovin obecného vzorce I se připravují známými metodami, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních dílech, jako je Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley and Sons, lne., New York; a také ve výše uvedených patentových přihláškách), a to za reakčních podmínek, které jsou pro popsané reakce známé a vhodné. K tomu jsou také upotřebitelné známé, ale zde blíže neuváděné varianty. Výchozí látky, pokud je to žádoucí, se mohou vytvářet in šitu, a to tak, že se neizolují z reakčního prostředí, nýbrž ihned se podrobují další reakci.
-6CZ 290738 B6
Schéma 1
Takto lze acylovat vhodné substituované aminy vzorce XI podle schématu 1 a potom je podrobit halogensulfonaci. Jako acylační činidla k acylaci aminoskupin jsou vhodné alkylestery, halogenidy (například chloridy nebo bromidy) nebo anhydridy karboxylových kyselin obecného vzorce R4-COB.
R4 zde znamená derivát benzoové kyseliny. Derivát benzoové kyseliny může být buď nesubstituován, nebo substituován jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty Y a Z, které mají výše definovaný význam.
B je snadno odštěpitelná skupina, jako je například halogenid, alkoxylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, trihalogenacetát, karboxylát s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklady slouží chlorid nebo anhydrid 5-chlor-2-methoxybenzoové kyseliny, popřípadě její alkylester s 1 až 4 atomy uhlíku nebo chlorid kyseliny 2,5-difluorbenzoové.
Syntézy sloučenin obecného vzorce XII se provádějí za přídavku terciární báze (například pyridinu nebo trialkylaminu), v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla, přičemž může být přítomen i katalyzátor, jako dimethylamino-pyridin. Reakci lze uskutečnit při teplotách asi od 0 °C až asi do dl60°C, s výhodou v rozmezí od 20 °C až do 150 °C. Jako inertní rozpouštědla jsou vhodné ethery (jako je tetrahydrofuran nebo dioxan), glykolethery, jako ethylenglykolmonomethylether nebo -monoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglym), ketony, jako aceton nebo butanon, nitrily, jako acetonitril, nitrosloučeniny, jako nitromethan, estery, jako octan ethylnatý, amidy, jako dimethylformamid (DMF) nebo N-methylpyrolidon, hexamethyltriamid kyseliny fosforečné, sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid, chlorované uhlovodíky, jako dichlormethan, chloroform, trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachlormethan, uhlovodíky, jako benzen, toluen a xyleny. Dále jsou vhodné i směsi těchto rozpouštědel.
Aminy vzorce XI lze zpravidla získat běžnými způsoby, například z thiofen-2-karbaldehydů, které se nitromethanem převádějí v odpovídající nitroolefiny, ty se pak podrobí redukci, například lithiumaluminiumhydridem a poskytnou přitom žádané sloučeniny vzorce XI.
Aminy obecného vzorce XII, acylované podle schématu 1, lze převádět známým způsobem podle schématu 2 v sulfonamidy obecného vzorce XIII:
Sulfonamidy obecného vzorce XIII se připravují známými metodami, a to za takových reakčních podmínek, které jsou pro vedení reakce známé a vhodné. Rovněž jsou ktomu upotřebitelné známé varianty, které ale zde nejsou podrobněji zmíněny. Je-li to žádoucí, mohou být syntézy realizovány v jednom, dvou nebo více stupních. Především jsou výhodné ty způsoby, při kterých se acylované aminy vzorce XII převádějí působením elektrofilních činidel, v přítomnosti nebo nepřítomnosti netečných rozpouštědel, při teplotách v rozmezí od -10 °C až do 120 °C, s výhodou od 0 °C až do 100 °C, v aromatické sulfonové kyseliny nebo jejich deriváty, například v halogenidy sulfonových kyselin. Sulfonace lze například provádět kyselinou sírovou nebo oleem, halogensulfonace pomocí halogenidů sulfonových kyselin, reakcemi se sulfurylhalogenidy v přítomnosti bezvodých halogenidů kovů nebo thionylhalogenidů v přítomnosti bezvodých halogenidů kovů, s následující, známým způsobem provedenou oxidací na aromatické sulfochloridy. Jsou-li sulfonové kyseliny primárními reakčními produkty, mohou se pak převádět v halogenidy sulfonových kyselin buď přímo nebo působením terciárních aminů, jako pyridinem nebo trialkylaminy, popřípadě působením hydroxidů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, nebo činidel, která tyto bazické sloučeniny tvoří in šitu, známým způsobem, a to působením halogenidů kyselin, jako fosfortrihalogenidů, fosforpentahalogenidů, fosforoxychloridu, thionylhalogenidů nebo oxalylhalogenidů. Převádění derivátů sulfonových kyselin v ulfonamidy se uskutečňuje způsobem známým z literatury, s výhodou se chloridy sulfonových kyselin v netečných rozpouštědlech nechají reagovat s vodným amoniakem při teplotách od 0 °C až do 100 °C. Dále je možno syntetizovat aromatické sulfonamidy způsoby popsanými v literatuře zacylovaných aminů obecného vzorce XII, získaných podle schématu 1, reakcemi s organokovovými činidly na bázi alkalických kovů a kovů alkalických zemin, v netečných rozpouštědlech a v atmosféře netečného plynu, při teplotách v rozmezí od -100 °C až do 50 °C, s výhodou od -100 °C až do 30 °C, působením oxidu siřičitého a následující reakcí s amidosulfonovou kyselinou za zvýšené teploty.
Podle polohy substituentu R(l) vacylovaných aminech obecného vzorce XII může proběhnout zavedení sulfamoylové skupiny také do jiných poloh thiofenového kruhu, například do polohy 4, pokud je poloha 5 již substituentem R( 1) obsazena.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a jejich fyziologicky nezávadné soli mohou být používány k výrobě farmaceutických přípravků, zejména jinou než chemickou cestou. Přitom je lze zpracovávat do vhodné dávkovači formy ještě nejméně s jedním pevným nebo kapalným nosičem nebo pomocnou látkou nebo v kombinaci s jinými kardio-vasoaktivními léčivy, jako jsou například antagonisté vápníku, donátory NO nebo inhibitory ACE. Tyto přípravky mohou být užívány jako léčiva v humánní nebo veterinární medicíně.
Jako nosiče jsou upotřebitelné organické nebo anorganické látky, které jsou vhodné pro enterální (například perorální), parenterální, například intravenózní aplikaci, nebo topické použití a nereagují s novými sloučeninami podle vynálezu; je to například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, glyceroltriacetát, želatina, cukry, jako laktóza nebo škrob, stearan
-8CZ 290738 B6 hořečnatý, mastek, lanolin, vazelína. K perorální aplikaci slouží především tablety, dražé, tobolky, sirupy, šťávy nebo kapky, k rektální aplikaci roztoky, s výhodou olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topickou aplikaci masti, krémy, pasty, lotiony, gely, spreje, pěny, aerosoly, roztoky (například v alkoholech, jako ethanolu nebo izopropylalkoholu, acetonitrilu, dimethylformamidu, dimethylacetamidu, 1,2-propandiolu, popřípadě ve vzájemných směsích nebo ve směsích s vodou) nebo pudry. Sloučeniny obecného vzorce I lze také lyofilizovat a získané lyofilizáty používat například k výrobě injekčních preparátů. Zejména pro topickou aplikaci jsou vhodné také liposomální přípravky. Přípravky mohou také obsahovat stabilizátory a/nebo smáčedla, emulgátory a/nebo pomocné látky, jako klouzadla, konzervační látky, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, ochucovadla a/nebo aromatické přísady. Je-li to žádoucí, mohou také obsahovat jednu nebo více dalších účinných látek, například jeden nebo více vitaminů.
Dávkování, které je potřebné při léčení poruch srdečního rytmu sloučeninami obecného vzorce I, závisí na tom, jde-li o léčbu akutní nebo preventivní. Obvykle lze vynít s dávkami v rozsahu asi od nejméně 0,1 mg, s výhodou nejméně 1 mg, až asi nejvýše do 100, s výhodou až nejvýše do 10 mg na 1 kg a 1 den, vztaženo na jednoho dospělého člověka s tělesnou hmotností 75 kg, jde-li o profylaxi. Dávka může být aplikována jako perorální nebo parenterální jednorázová dávka nebo může být rozdělena až do čtyř jednotlivých dávek. Když se léčí akutní případy poruch srdečního rytmu, například na jednotce intenzivní péče, může být výhodná parenterální aplikace. Preferované rozmezí dávek v kritických situacích může pak činit 10 až 100 mg a může být podáváno jako dlouhodobá intravenózní infuze.
Jako pokusná zvířata k důkazu zmíněných účinků na srdci jsou například vhodné myši, krysy, morčata, králíci, psi, opice nebo prasata. Sloučeniny lze proto používat jako účinné složky léčivých přípravků v humánní a veterinární medicíně. Dále jsou použitelné jako meziprodukty při výrobě dalších účinných léčiv.
Podle vynálezu lze získat, kromě sloučenin popsaných v příkladech provedení, také sloučeniny obecného vzorce I, které jsou seřazeny v následující tabulce:
1. 2-/2-(5-fluor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-5-(aminokarbonylaminosulfonyl)-thiofen,
2. 2-/2-(5-brom-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-5-(aminokarbonylaminosulfonyl)-thiofen,
3. 2-/2-(5-methyl-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-5-(aminokarbonylaminosulfonyl)-thiofen,
4. 2-/2-(5-fluor-2-ethoxybenzoylamino)ethyl/-5-(aminokarbonylaminosuIfonyl}-thiofen,
5. 2-/2-(5-chlor-2-methoxybenzoy!amino)ethyl/-5-(aminokarbonylaminosulfonyl)-4methoxythiofen,
6. 2-/2-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-5-(methylaminokarbonylaminosulfonyl)-4methoxythiofen,
7. 2-/2-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-5-(niethylaminokarbonylaminosulfonyl)-4methylthiothiofen,
8. 2-/2-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-5-(niethylaminokarbonylaminosulfonyl)-4methoxythiofen,
9. 2-/2-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-5-(methylaminokarbonylaminosu!fonyl)-4trifluorthiofen,
-9CZ 290738 B6
10. 2-/2-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-5-(methylaminokarbonylaminosulfonyl)-4trifluormethoxythiofen,
11. 2-/2-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-5-(aminokarbonylaminosulfonyl)-4methylthiofen,
12. 2-/2-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-5-(aminokarbonylaminosulfonyl)-4methoxythiofen,
13. 2-/2-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-5-(aminokarbonylaminosulfonyl)-4-trifluorthiofen,
14. 2-/2-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-5-(aminokarbonylaminosulfonyl)-4-trifluormethoxythiofen,
15. 2-/2-(5-fluor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-5-(aminothiokarbonylaminosulfonyl)thiofen,
16. 2-/2-(5-brom-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-5-(aminothiokarbonylaminosulfonyl)thiofen,
17. 2-/2-(5-methyl-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-5-(aminothiokarbonylaminosulfonyl)thiofen,
18. 2-/2-(5-fluor-2-ethoxybenzoylamino)ethyl/-5-(aminothiokarbonylaminosulfonyl)-thiofen,
19. 2-/2-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-5-(aminothiokarbonylaminosulfonyl)-4methoxythiofen,
20. 2-/2-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-5-(methylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-4-methoxythiofen,
21. 2-/2-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-5-(methylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-4-methylthiofen,
22. 2-/2-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-5-(methylaminothiokarbonylaminosulfonylj-Á-methoxythiofen
23. 2-/2-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-5-(methylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-4-trifluorthiofen,
24. 2-/2-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-5-(methylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-4-trifluormethoxythiofen,
25. 2-/2-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-5-(aminothiokarbonylaminosulfonyl)-4methylthiothiofen,
26. 2-/2-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-5-(aminothiokarbonylaminosulfonyl)-4methoxythiofen,
27. 2-/2-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-5-(aminothiokarbonylaminosulfonyl)-4-trifluorthiofen,
28. 2-/2-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-5-(aminothiokarbonylaminosulfonyl)-4—trifluormethoxythiofen.
-10CZ 290738 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-/2-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-5-(inethylaminokarbonylaminosulfbnyl)-thiofen
K 299 mg (0,8 mmol) 2-/2-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-5-sulfamoylthiofenu v 9 ml dimethylsulfoxidu se přidá 120 mg práškovaného hydroxidu sodného a ještě 141 mg N-methyltrichloracetamidu (0,8 mmol). Směs se míchá po dobu 1,5 h při teplotě 65 °C. Po ochlazení se rozmíchá v ledové vodě s hodnotou pH 2. Sraženina se odsaje, vyjme do dichlormethanu, promyje vodou a vysuší síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla zbývá žlutohnědý surový produkt, který po roztírání ve směsi dichlormethanu s 5 % obr. methanolu při teplotě -4 °C zkrystaluje. Získá se 165 mg čistého produktu s teplotou tání 160 až 161 °C.
Příklad 2
2-/2-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-5-(aminokarbonylaminosulfony)-thiofen
299 mg (0,8 mmol) 2-/2-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-5-sulfamoylthiofenu se smíchá se 448 mg kyanatanu draselného a 0,6 ml triethylaminu a potom se vaří po dobu 4 h pod zpětným chladičem. Vychladlý roztok se zfiltruje a odpaří k suchu. Odparek se míchá se 40 ml vody, 25 ml triethylaminu a 25 ml octanu ethylnatého. Organická fáze se extrahuje 3x směsí voda/1 % triethylaminu. Spojené vodné fáze se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou. Tvořící se sraženina se míchá po dobu 3 h v ledové lázni a odsaje. Teplota tání 172 až 174 °C.
-11 CZ 290738 B6
Příklad 3
2-/2-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-3-methyl-5-(methylaminokarbonylaminosulfonyl)-thiofen
Příprava jako v příkladu 1 z 2-/2-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-3-methyl-5-sulfamoylthiofenu a trichloracetamidu. Surový produkt se čistí vymícháním v octanu ethylnatém při teplotě 30 °C. Teplota tání 185 až 187 °C.
Příklad 4
2-72-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-3-methyl-5-(aminokarbonylaminosulfonyl)-thiofen
C I
311 mg (0,8 mmol) 2-/2-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-3-methyl-5-sulfamoylthiofenu se smísí se 448 mg kyanatanu draselného a 0,6 ml triethylaminu a potom se vaří po dobu 4 h pod zpětným chladičem. Vychladlý roztok se zfiltruje a odpaří k suchu. Odparek se míchá se 40 ml vody, 25 ml triethylaminu a 25 ml octanu ethylnatého. Organická fáze se potom extrahuje 3X vodou s 1 % triethylaminu. Spojené vodné extrakty se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou. Vznikající sraženina se míchá po dobu 3 h v ledové lázni a odsaje. Teplota tání 174 až 176 °C.
-12CZ 290738 B6
Příklad 5
2-/2-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-5-(methylaminothiokarbonylaminosulfonyl)thiofen
375 mg 2-/2-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-5-sulfamoylthiofenu se rozpustí zároveň se 415 mg uhličitanu draselného a 90 mg methylizothiokyanátu ve 3 ml absolutního dimethylformamidu a potom se míchá po dobu 3 h při teplotě 60 °C. Ochlazený roztok se vnese do 2N kyseliny chlorovodíkové a vzniklá sraženina se odsaje. Vysušený produkt se chromatografuje na křemelině soustavou octan ethylnatý/toluen (1:1). Výtěžek je 228 mg, teplota tání 182 až 184 °C.
Příklad 6
2-/2-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-4-(methylaminokarbonylaminosulfonyl)-5methylthiofen
Analogicky jako v příkladu 1 se titulní sloučenina získá z 2-/2-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-5-methyl-4-sulfamoylthiofenu a trichloracetamidu. Teplota tání 198 až 199 °C.
Příklad 7
2-/2-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/M-(aminokarbonylaminosulfbnyl)-5-methylthiofen
Analogicky jako v příkladu 2 se titulní sloučenina získá z 2-/2-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-4-sulfamoyl-5-methylthiofenu a kyanatanu draselného. Teplota tání 160 až 161 °C.
-13CZ 290738 B6
Průmyslová využitelnost
Nové sloučeniny obecného vzorce I, které jsou předmětem tohoto vynálezu, tvoří novou skupinu derivátů thiofensulfonylmočoviny a představují významný pokrok v terapii a profylaxi 5 kardiovaskulárních onemocnění. Lze je aplikovat běžnými metodami léčebné praxe v různých lékových formách, a to v humánní i veterinární medicíně.
Farmakologická data
Pomocí následujících modelů lze ozřejmit terapeutické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I:
1. Trvání akčního potenciálu na papilámím svalu morčete
a) Úvod
Stavy' při nedostatku ATP tak, jak jsou pozorovány při ischémii v buňce srdečního svalu, vedou ke zkrácenému trvání akčního potenciálu. Jsou považovány za jednu z příčin tzv. reentry-arytmií, které mohou způsobit náhlou srdeční smrt. Za příčinu se pokládá otevření ATP-senzitivních draslíkových kanálů následkem poklesu ATP.
b) Metoda
K měření akčního potenciálu se používá standardní technika mikroelektrod. K tomuto účelu se zabijí morčata obojího pohlaví ranou do hlavy, odejmou se jim srdce, vypreparují se papilámí 25 svaly a zavěsí do orgánové lázně. Tato lázeň se propláchne Ringerovým roztokem (0,9 % chloridu sodného, 0,048 % chloridu draselného, 0,024 % chloridu vápenatého, 0,02 % hydrogenuhličitanu sodného a 0,1 % glukózy) a probublává směsí 95% obj. kyslíku a5% obj. oxidu uhličitého při teplotě 36 °C. Sval se dráždí pomocí elektrody spravoúhlými impulsy s napětím 1 V a v trvání 1 ms a frekvencí 2 Hz. Akční potenciál se odvádí a registruje 30 pomocí intracelulámě vbodnuté skleněné mikroelektrody, která je naplněna roztokem chloridu draselného o koncentraci 3 mmol. Zkoušené látky se přidávají k Ringerovu roztoku v koncentraci 2,2x10 ’mol na 1 litr. Akční potenciál se zesiluje zesilovačem (Hugo Sachs) a zobrazuje na osciloskopu. Trvání akčního potenciálu se stanovuje při stupni repolarizace 95 % (APD95). Zkracování akčního potenciálu se vyvolává buď přídavkem roztoku otvírače draslíkového kanálu 35 Hoe 234 (J. Kaiser, H. Gogelein, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharm. 1991, 343, R 59) nebo přídavkem 2-desoxyglukózy. Účinek těchto látek na zkracování akčního potenciálu byl inhibován nebo zmenšován současným podáváním zkoušených látek. Zkoušené látky byly k roztoku lázně přidávány jako základní roztoky v propandiolu. Uvedené hodnoty se vztahují na měření 30 min po přidání. Glibenklamid sloužil při těchto měřeních jako standard. Testovaná 40 koncentrace j e ve všech případech 2 χ 10“5 M.
c) Výsledky
Byly naměřeny tyto hodnoty:
Příklad č. APD95 začátek (ms) APD95 30 min (ms)
1 168 ± 15 150± 13
2 193 131
2. Potenciál membrány na izolovaných beta-buňkách
a) Úvod
Mechanismus hypoglykemického účinku sulfonylmočovin je v hrubých rysech znám. Cílovým orgánem jsou beta-buňky pankreatu, kde nastává zvýšené vylučování hormonu inzulínu, který
- 14CZ 290738 B6 snižuje hladinu krevního cukru. Uvolňování inzulínu je řízeno pomocí potenciálu buněčné membrány. Glibenklamid vyvolává depolarizaci buněčné membrány, což podporuje následkem zvýšeného přísunu vápníkových iontů uvolňování inzulínu. Rozsah této depolarizace buněčné membrány AU byl stanoven na buňkách RINm5F, linii buněk tumoru pankreatu, u několika sloučenin podle vynálezu. Velikost účinku testované sloučeniny v tomto modelu předpovídá rozsah hypoglykemického potenciálu této sloučeniny.
b) Metoda
Buněčná kultura buněk RINm5F
Buňky RTNm5F byly kultivovány při teplotě 37 °C v kultivačním médiu RPMI 1640 (Flow), ke kterému bylo přidáno 11 mmol glukózy, 10% (obj./obj.) fetálního telecího séra, 2 mmol glutaminu a 50 pg/ml gentamycinu. Pro zkoumání byly buňky izolovány inkubací (asi 3 min) v médiu bez vápníkových iontů, které obsahovalo 0,25 % trypsinu, a dále uchovávány na ledu.
Měřicí metoda
Izolované buňky RINm5F byly dány do komůrky z plexiskla, která byla umístěna na inverzním mikroskopu, vybaveném diferenciální interferenční kontrastní optikou. Za optické kontroly (400 násobné zvětšení) byla pomocí mikromanipulátoru na buňku nasazena mikropipeta s otvorem asi 1 pm. Působením slabého podtlaku bylo v této patch-pipetě nejdříve zajištěno účinné elektrické utěsnění mezi sklem a membránou buňky a potom zvýšením podtlaku byla skvrna pod měřicí pipetou na membráně roztržena. V této konfiguraci celé buňky byl pomocí zesilovače pro patch-clam-registrace (L/M EPC 7) registrován potenciál buňky a přiložením napěťové rampy změřen proud v celé buňce. Roztoky: patch-pipeta byla naplněna roztokem chloridu draselného (v mmol na 1 litr): 140 chloridu draselného, 10 chloridu sodného, 1,1 chloridu hořečnatého, 0,5 EGTA, 1 Mg-ATP, 10 HEPES, pH = 7,2, a do lázně byl dán roztok chloridu sodného (v mmol na 1 litr): 140 chloridu sodného, 4,7 chloridu draselného, 1,1 chloridu hořečnatého, 2 chloridu vápenatého, 10 HEPES, pH = 7,4. Byly připraveny zásobní roztoky zkoušených látek (koncentrace 100 mmol) v dimethylsulfoxidu (DMSO) a potřebná zředění byla dosažena v roztoku chloridu sodného. Samotný dimethylsulfoxid neměl žádný účinek na buněčný potenciál. Aby byl buněčný potenciál stabilizován za kontrolních podmínek, byl při všech pokusech přidáván do roztoků lázně jako otvírač ART-senzitivních draslíkových kanálů diazoxid, a to 100 pmol. Všechny pokusy byly prováděny při teplotě 34 ± 1 °C.
c) Výsledky (koncentrace sloučenin podle vynálezu v pokusech jsou 105 na 1 litr)
Příklad č. AU (mV)
1 5 (slepá hodnota: -80 mV)
2 4 (slepá hodnota: -79 mV)

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituované thiofensulfonylmočoviny a -thiomočoviny obecného vzorce I
    R(2)
    H
    X (I), ve kterém
    R( 1) znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku,
    R(2) představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,
    X znamená atom kyslíku nebo síry, a
    Y a Z, které jsou stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, ajejich fyziologicky přijatelné soli.
  2. 2. Substituované thiofensulfonylmočoviny a -thiomočoviny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
    R(l) znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
    R(2) představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,
    X znamená atom kyslíku nebo síry, a
    Y a Z, které jsou od sebe odlišné, znamenají atom fluoru nebo chloru, methoxylovou skupinu nebo ethoxylovou skupinu, ajejich fyziologicky přijatelné soli.
  3. 3. Substituované thiofensulfonylmočoviny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
    R(l) znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
    R(2) představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,
    X znamená atom kyslíku, a
    Y a Z, které jsou od sebe odlišné, znamenají atom fluoru nebo chloru, methoxylovou skupinu nebo ethoxylovou skupinu,
    -16CZ 290738 B6 a jejich fyziologicky přijatelné soli.
  4. 4. Substituované thiofensulfonylthiomočoviny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
    R(l) znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
    R(2) představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,
    X znamená atom síry, a
    Y a Z, které jsou od sebe odlišné, znamenají atom fluoru nebo chloru, methoxylovou skupinu, nebo ethoxylovou skupinu, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
  5. 5. Způsob výroby substituované thiofensulfonylmočoviny nebo -thiomočoviny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se (a) aromatický sulfonamid obecného vzorce II (II), nebo jeho sůl obecného vzorce III (III), kde R(l), Y a Z mají význam uvedený v nároku 1 a M znamená ion alkalického kovu, kovu alkalických zemin, amoniový nebo tetraalkylamoniový ion, nechá reagovat s R(2)-substituovaným izokyanátem obecného vzorce IV
    R(2)-N = C = O (IV), ve kterém R(2) má význam uvedený v nároku 1, za vzniku substituovaných thiofensulfonylmočovin obecného vzorce I;
    nebo se (b) připravují nesubstituované thiofensulfonylmočoviny obecného vzorce la, ve kterém R(2) značí atom vodíku, reakcí aromatického thiofensulfonamidu obecného vzorce II nebo jeho soli obecného vzorce III, s trialkylsilylizokyanátem nebo siliciumtetraizokyanátem a štěpením primárních silicumsubstituovaných thofensulfonylmočovin;
    -17CZ 290738 B6 nebo se (c) připravuje thofensulfonylmočovina obecného vzorce Ia
    R(2) (Ia), z aromatického thofensulfonamidu obecného vzorce II nebo z jeho soli obecného reakcí R(2)-substituovaného trichloracetamidu obecného vzorce V vzorce III
    NHB/ 2/
    CtycV
    O (V), v přítomnosti báze;
    nebo se (d) připravuje thofensulfonylthiomočovina obecného vzorce lb
    R(2)
    S (Ib),
    15 z thofensulfonamidu obecného vzorce II (II),
    - 18CZ 290738 B6 (III), nebo jeho soli obecného vzorce III
    Z reakcí s R(2)-substituovaným izothiokyanátem obecného vzorce VI
    R(2)-N = C = S (VI);
    nebo se (e) připravuje substituovaná thiofensulfonylmočovina obecného vzorce Ia přeměnou thiofensulfonylthiomočoviny obecného vzorce Ib;
    nebo se (f) připravuje thiofensulfonylmočovina obecného vzorce Ia z thiofensulfonylhalogenidu obecného vzorce VII (VII), reakcí s R(2)-substituovanou močovinou nebo R(2)-substituovanou bis(trialkylsilyl)močovinou;
    nebo se (g) připravuje thiofensulfonylmočovina obecného vzorce Ia reakcí aminu obecného vzorce R(2)-NH2 s thiofensulfonylizokyanátem obecného vzorce VIII (VIII), nebo se
    -19CZ 290738 B6 (h) připravuje thiofensulfonylthiomočovina obecného vzorce lb reakcí aminu obecného vzorce R(2)-NH2 s thiofensulfonylizothiokyanátem obecného vzorce IX (IX), nebo se (i) oxiduje thiofensulfonylmočovina nebo thiofensulfinylmočovina na thiofensulfonylmočovinu obecného vzorce Ia, kde v kroku (c) až (i) mají jednotlivé substituenty u jednotlivých vzorců význam uvedený v nároku 1.
  6. 6. Použití substituované thiofensulfonylmočoviny nebo -thiomočoviny obecného vzorce I nebo její fyziologicky přijatelné soli podle nároku 1 k výrobě léčiva k léčení poruch srdečního rytmu.
  7. 7. Použití substituované thiofensulfonylmočoviny nebo -thiomočoviny obecného vzorce I nebo její fyziologicky přijatelné soli podle nároku 1 k výrobě léčiva k prevenci náhlé srdeční smrti.
  8. 8. Použití substituované thiofensulfonylmočoviny nebo -thiomočoviny obecného vzorce I nebo její fyziologicky přijatelné soli podle nároku 1 k výrobě léčiva k léčení ischemických stavů srdce.
  9. 9. Použití substituované thiofensulfonylmočoviny nebo -thiomočoviny obecného vzorce I nebo její fyziologicky přijatelné soli podle nároku 1 k výrobě léčiva k léčení oslabené srdeční síly.
  10. 10. Použití substituované thiofensulfonylmočoviny nebo -thiomočoviny obecného vzorce I nebo její fyziologicky přijatelné soli podle nároku 1 k výrobě léčiva ke zlepšení srdeční funkce po transplantaci srdce.
  11. 11. Léčivo, vyznačuj ící se tím, že obsahuje účinné množství substituované thiofensulfonylmočoviny nebo -thiomočoviny obecného vzorce I nebo její fyziologicky přijatelné soli podle nároku 1.
CZ1996280A 1995-02-01 1996-01-30 Substituované thiofensulfonylmočoviny a thiomočoviny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje CZ290738B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19503136A DE19503136A1 (de) 1995-02-01 1995-02-01 Substituierte Thiophenylsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ28096A3 CZ28096A3 (cs) 1998-04-15
CZ290738B6 true CZ290738B6 (cs) 2002-10-16

Family

ID=7752837

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1996280A CZ290738B6 (cs) 1995-02-01 1996-01-30 Substituované thiofensulfonylmočoviny a thiomočoviny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5792788A (cs)
EP (1) EP0729954B1 (cs)
JP (1) JP4021949B2 (cs)
KR (1) KR100449192B1 (cs)
CN (1) CN1071752C (cs)
AR (1) AR002026A1 (cs)
AT (1) ATE248829T1 (cs)
AU (1) AU700884B2 (cs)
BR (1) BR9600290A (cs)
CA (1) CA2168517C (cs)
CZ (1) CZ290738B6 (cs)
DE (2) DE19503136A1 (cs)
DK (1) DK0729954T3 (cs)
ES (1) ES2206525T3 (cs)
FI (1) FI120768B (cs)
HR (1) HRP960042B1 (cs)
HU (1) HU226121B1 (cs)
IL (1) IL116980A (cs)
MY (1) MY113423A (cs)
NO (1) NO315160B1 (cs)
NZ (1) NZ280890A (cs)
PL (1) PL183561B1 (cs)
PT (1) PT729954E (cs)
RU (1) RU2164916C2 (cs)
SI (1) SI9600033B (cs)
SK (1) SK284325B6 (cs)
TR (1) TR199600079A2 (cs)
TW (1) TW355184B (cs)
ZA (1) ZA96720B (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102004061017A1 (de) * 2004-12-18 2006-06-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Piperidinsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
CN115703730A (zh) * 2021-08-16 2023-02-17 中国科学院上海药物研究所 磺酰脲化合物、制备方法及其应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3124597A (en) * 1964-03-10
DE1493672C3 (de) * 1964-08-01 1974-05-02 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
DE1518874C3 (de) * 1964-10-07 1975-03-13 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
BE754588A (fr) * 1969-08-07 1971-02-08 Hoechst Ag Thiophene-sulfonyl-urees et les medicaments qui contiennent cessubstances
DE2413514C3 (de) * 1974-03-21 1982-03-04 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt N-Acylaminoathylbenzolsulfonyl-N'-methylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
ZA813332B (en) * 1980-06-21 1982-05-26 Pfizer Larvicides and isecticides
ZA871109B (en) * 1986-02-19 1987-10-28 Duphar Int Res New thio compounds having fungicidal activity
GB9012252D0 (en) * 1990-06-01 1990-07-18 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
ES2098069T3 (es) * 1993-02-23 1997-04-16 Hoechst Ag Bencenosulfonil-ureas y -tioureas sustituidas, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como agentes farmaceuticos.
DE4341655A1 (de) * 1993-12-07 1995-06-08 Hoechst Ag Aminosubstituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Pharmazeutika
DE4344957A1 (de) * 1993-12-30 1995-07-06 Hoechst Ag Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Herstellungsverfahren und Verwendungsmöglichkeiten pharmazeutischer Präparate auf Basis dieser Verbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
TR199600079A2 (tr) 1996-08-21
PT729954E (pt) 2004-01-30
FI120768B (fi) 2010-02-26
ES2206525T3 (es) 2004-05-16
FI960430A0 (fi) 1996-01-30
IL116980A0 (en) 1996-05-14
DK0729954T3 (da) 2003-12-01
SI9600033B (en) 2001-12-31
NO960411L (no) 1996-08-02
RU2164916C2 (ru) 2001-04-10
FI960430L (fi) 1996-08-02
NZ280890A (en) 1996-10-28
EP0729954A1 (de) 1996-09-04
HRP960042B1 (en) 2004-10-31
SK284325B6 (sk) 2005-01-03
HRP960042A2 (en) 1997-10-31
CA2168517A1 (en) 1996-08-02
SK13496A3 (en) 1996-10-02
HU226121B1 (en) 2008-04-28
TW355184B (en) 1999-04-01
DE19503136A1 (de) 1996-08-08
MY113423A (en) 2002-02-28
AU700884B2 (en) 1999-01-14
NO960411D0 (no) 1996-01-31
SI9600033A (en) 1996-10-31
US5792788A (en) 1998-08-11
ZA96720B (en) 1997-07-31
PL183561B1 (pl) 2002-06-28
AR002026A1 (es) 1998-01-07
HUP9600218A2 (en) 1997-05-28
PL312532A1 (en) 1996-08-05
KR100449192B1 (ko) 2005-09-06
EP0729954B1 (de) 2003-09-03
AU4224696A (en) 1996-08-08
CA2168517C (en) 2007-02-27
BR9600290A (pt) 1997-12-23
JP4021949B2 (ja) 2007-12-12
IL116980A (en) 2001-06-14
CN1071752C (zh) 2001-09-26
CN1134421A (zh) 1996-10-30
ATE248829T1 (de) 2003-09-15
HUP9600218A3 (en) 2000-03-28
NO315160B1 (no) 2003-07-21
CZ28096A3 (cs) 1998-04-15
JPH08253471A (ja) 1996-10-01
KR960031453A (ko) 1996-09-17
DE59610691D1 (de) 2003-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU664940B2 (en) Substituted benzenesulfonylureas and - thioureas - processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
RU2195459C2 (ru) 3-амидо-хроманилсульфонил(тио)мочевины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
CZ291271B6 (cs) Substituované benzensulfonylmočoviny a -thiomočoviny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje
JPH07196597A (ja) アミノ置換ベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、それらの製造方法および医薬としてのそれらの使用
KR100446565B1 (ko) 치환된벤젠설포닐티오우레아,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물
CZ290738B6 (cs) Substituované thiofensulfonylmočoviny a thiomočoviny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje
SK281739B6 (sk) Substituované chromanylsulfonyl(tio)močoviny, spôsob ich prípravy, ich použitie a liečivo s ich obsahom
MXPA97008783A (en) 3-amido-cromanilsulfonil (tio) ureas, procedure for its preparation, its employment and pharmaceutical preparations that contain it

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120130