SK281739B6 - Substituované chromanylsulfonyl(tio)močoviny, spôsob ich prípravy, ich použitie a liečivo s ich obsahom - Google Patents

Substituované chromanylsulfonyl(tio)močoviny, spôsob ich prípravy, ich použitie a liečivo s ich obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK281739B6
SK281739B6 SK1602-96A SK160296A SK281739B6 SK 281739 B6 SK281739 B6 SK 281739B6 SK 160296 A SK160296 A SK 160296A SK 281739 B6 SK281739 B6 SK 281739B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carbon atoms
substituted
formula
alkyl
group
Prior art date
Application number
SK1602-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK160296A3 (en
Inventor
Heinrich Christian Englert
Uwe Gerlach
Dieter Mania
Wolfgang Linz
Heinz G�Gelein
Erik Klaus
Peter Crause
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of SK160296A3 publication Critical patent/SK160296A3/sk
Publication of SK281739B6 publication Critical patent/SK281739B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
    • C07D311/56—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 without hydrogen atoms in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/64—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with oxygen atoms directly attached in position 8

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 je vodík, C1-4-alkyl, C1-4-alkoxyl, halogén, trifluórmetyl, aminoskupina, NH-C1-4-alkyl, N-(C1-4-alkyl)2 alebo S-C1-4-alkyl, R2a je vodík alebo C1-2-alkyl, R2b a R2d sú vždy vodík, C1-2-alkyl, prípadne substituovaný fenyl alebo prípadne substituovaný benzyl, R2c a R2e sú vždy vodík alebo C1-2-alkyl, R3 je vodík, C1-4-alkyl, C3-6-cykloalkyl, CH2-C3-6-cykloalkyl alebo trifluórmetyl, Q je (CH2)n, kde n má hodnotu 1 alebo 2, Z je síra alebo kyslík, a A je prípadne substituovaný fenyl, zvyšok nasýteného alebo nenasýteného laktámu alebo zvyšok heterocyklického bicyklického systému, ich fyziologicky prijateľné soli, spôsoby ich prípravy a liečivo s ich obsahom. Ďalej je opísané použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) na prípravu liečiv na liečenie porúch srdcového rytmu na zabránenie arytmicky podmienenej náhlej srdcovej smrti, na liečenie ischemických stavov srdca, na zlepšenie srdcovej funkcie po transplantácii srdca a na liečenie srdcovej nedostatočnosti.ŕ

Description

Oblasť techniky
Opisujú sa substituované chromanylsulfonyl(tio)močoviny, spôsob ich prípravy, ich použitie vo farmaceutických preparátoch, ako aj liečivá, ktoré ich obsahujú.
Doterajší stav techniky
O určitých benzénsulfonylmočovinách sa uvádza, že spôsobujú znižovanie množstva cukru v krvi. Ako prototyp takejto sulfonylmočoviny znižujúcej množstvo cukru v krvi slúži glibenclamid, ktorý sa terapeuticky používa ako prostriedok na liečenie diabetes mellitus a vo výskume slúži ako veľmi významný nástroj na skúmanie takzvaných draslíkových kanálov citlivých na ATP. Okrem svojho pôsobenia na znižovanie množstva cukru v krvi má glibenclamid ešte ďalšie účinky, ktoré dosiaľ nie je možné terapeuticky využiť, ktoré však spoločne vedú k blokovaniu práve týchto draslíkových kanálov citlivých na ATP. K tomu patrí najmä antifibrilatorické pôsobenie na srdce. Pri liečení fibrilácie (kmitanie) komôr alebo ich predstupňov by však bolo znižovanie množstva cukru v krvi nežiaduce alebo dokonca nebezpečné, nakoľko by to mohlo ďalej zhoršovať stav pacienta. Zo zverejnenej európskej prihlášky EP-A-612 724 sú známe benzénsulfonylmočoviny, ktoré pôsobia na srdcový a obehový systém, ich účinok však v mnohých ohľadoch ešte nie je uspokojivý. Chromanylové deriváty nie sú v uvedenom dokumente ani opísané, ani v nej nie sú k dispozícii.
EP-A-325 964 opisuje chrómanové deriváty ako a2-adrenergné antagonisty s účinkami proti depresiám, metabolickým poruchám, glaukómu, migréne a vysokému krvnému tlaku. Tento dokument však neopisuje žiadne zlúčeniny, ktoré by boli substituované sulfonylmočovinovým alebo sulfonyltiomočovinovým zoskupením a zlúčeniny podľa vynálezu v ňom tiež nie sú k dispozícii.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka substituovaných chromanylsulfonyl(tiojmočovín všeobecného vzorca (I)
v ktorom
R1 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetylovú skupinu, aminoskupinu, skupinu NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu N(alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, alebo skupinu S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
R2a znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, symboly R2b a R2d, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, nesubstituovanú fenylovú skupinu, substituovanú fenylovú skupinu, nesubstituovanú benzylovú skupinu alebo na fenylovom kruhu substituovanú benzylovú skupinu, pričom ako substituenty na fenylových kruhoch prichádzajú do úvahy až tri rovnaké alebo rozdielne substituenty vybrané zo súboru zahrnujúceho atómy halogénov, alkylové skupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka, symboly R2c a R2', ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka,
R3 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1,2,3 alebo 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3,4, 5 alebo 6 kruhovými atómami uhlíka, skupinu CH2-cykloalkyl s
3, 4, 5 alebo 6 kruhovými atómami uhlíka alebo trifluórmetylovú skupinu,
Q znamená skupinu (CH2)n, kde n má hodnotu 1 alebo 2,
Z predstavuje atóm síry alebo kyslíka a
A znamená fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atómy halogénov, alkylové skupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alebo A znamená zvyšok nasýteného alebo nenasýteného laktámu všeobecného vzorca Bx/N— ’
II o kde
B predstavuje alkenylénovú alebo alkylénovú skupinu s 3,
4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi alkylovými skupinami s 1,2,3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo A znamená zvyšok bicyklického systému jedného zo vzorcov
a ich fyziologicky prijateľné soli.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých
R1 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo trifluórmetylovú skupinu, symboly R2a, R2t> a R2d, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, symboly R2c a R2' znamenajú vždy atóm vodíka,
R3 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka,
Q znamená skupinu (CH2)„, kde n má hodnotu 1 alebo 2,
Z predstavuje atóm síry alebo kyslíka, a
A znamená fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atómy halogénov, alkylové skupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alebo A znamená zvyšok nasýteného alebo nenasýteného laktámu všeobecného vzorca o
kde
SK 281739 Β6
B predstavuje alkenylénovú alebo alkylénovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi alkylovými skupinami s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo A znamená zvyšok bicyklického systému jedného zo vzorcov
o
o
Zvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých
R1 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo trifluórmetylovú skupinu, symboly R2a, R2b, R2c, R2d a R2' znamenajú vždy atóm vodíka,
R3 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka,
Q znamená skupinu (CH2)n, kde n má hodnotu 1 alebo 2,
Z predstavuje atóm síry alebo kyslíka a
A znamená fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atómy halogénov, alkylové skupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alebo A znamená zvyšok nasýteného alebo nenasýteného laktámu všeobecného vzorca
o kde
B predstavuje alkenylénovú alebo alkylénovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi alkylovými skupinami s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo A znamená zvyšok bicyklického systému jedného zo vzorcov
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých
R1 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, symboly R2a, R2b, R2c, R20 a R2' znamenajú vždy atóm vodíka,
R3 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, alebo 4 atómami uhlíka,
Q znamená skupinu (CH2)„, kde n má hodnotu 1 alebo 2,
Z predstavuje atóm síry a
A znamená fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atómy halogénov, alkylové skupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alebo A znamená zvyšok nasýteného alebo nenasýteného laktámu všeobecného vzorca
O v_, o kde
B predstavuje alkenylénovú alebo alkylénovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi alkylovými skupinami s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo A znamená zvyšok bicyklického systému jedného zo vzorcov &
o
Úplne špeciálne výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých
R1 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, symboly R2a, R2b, R2c, R2d a R2' znamenajú vždy atóm vodíka,
R3 predstavuje atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,
Q znamená skupinu (CH2)n, kde n má hodnotu 1 alebo 2, predstavuje atóm síry a znamená fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná aZ A lebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atómy halogénov, alkylové skupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alebo A znamená zvyšok nasýteného alebo nenasýteného laktámu všeobecného vzorca kde
B predstavuje alkenylénovú alebo alkylénovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi alkylovými skupinami s 1,2,3 alebo 4 atómami uhlíka.
Úplne zvlášť špeciálne výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých
R1 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, symboly R2a, R2b, R2c, R2d a R2' znamenajú vždy atóm vodíka,
R3 predstavuje atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,
Q znamená skupinu CH2,
Z predstavuje atóm síry a
A znamená fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atómy halogénov, alkylové skupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka.
Tak isto obzvlášť výhodné sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých
R1 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, symboly R2“, R2b, R2c, R2d a R2' znamenajú vždy atóm vodíka,
R3 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka,
Q znamená skupinu (CH2)n, kde n má hodnotu 1 alebo 2,
Z predstavuje atóm kyslíka a
A znamená fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atómy halogénov, alkylové skupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alebo A znamená zvyšok nasýteného alebo nenasýteného laktámu všeobecného vzorca kde
B predstavuje alkenylénovú alebo alkylénovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi alkylovými skupinami s 1,2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo A znamená zvyšok bicyklického systému jedného zo vzorcov
a
Taktiež úplne špeciálne výhodné sú tiež všeobecného vzorca (I), v ktorých
R1 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, symboly R23, R2b, R2c, R2d a R2' znamenajú vždy atóm vodíka, R3 predstavuje atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,
Q znamená skupinu (CII2)r, kde n má hodnotu 1 alebo 2, predstavuje atóm kyslíka a znamená fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná aZ
A lebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atómy halogénov, alkylové skupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alebo A znamená zvyšok nasýteného alebo nenasýteného laktámu všeobecného vzorca
V-’ ó
kde
B predstavuje alkenylénovú alebo alkylénovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi alkylovými skupinami s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka.
Taktiež úplne špeciálne výhodné sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých
R1 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, symboly R2a, R2b, R2c, R2d a R2' znamenajú vždy atóm vodíka,
R3 predstavuje atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,
Q znamená skupinu CH2 Z predstavuje atóm kyslíka a
A znamená fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atómy halogénov, alkylové skupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka, R2a predstavuje výhodne atóm vodíka.
Termín „alkyl“, pokiaľ nie je uvedené inak, znamená nasýtené uhľovodíkové zvyšky s priamym alebo rozvetveným reťazcom. To platí tiež pre alkylové zvyšky, ktoré sú obsiahnuté v alkoxyskupinách. Medzi príklady alkylových skupín patrí metylová, etylová, n-propylová, izopropylová, n-butylová, izobutylová, sek.butyloYá a tcrc.butylová skupina. Medzi príklady cykloalkylových zvyškov patrí cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová a cyklohexylová skupina. Medzi príklady alkylénových a alkenylénových skupín vo význame skupiny B patrí 1,3-propylénová,
1.4- butylénová, 1,5-pentylénová, 1,6-hexylénová, 1,3-prop-1-enylénová, l,3-prop-2-enylénová, 1,4-but-l-enylénová,
1.4- but-2-enylénová, l,4-but-3-enylénová, 1,5-pent-l-enylénová, l,5-pent-2-enylénová, l,5-pent-3-enylénová a 1,5-pent-4-enylénová skupina. V substituovaných fenylových zvyškoch, ktoré môžu byť prítomné samotné alebo v benzylových skupinách, sa môžu substituenty nachádzať v ľubovoľných polohách, pri monosubstitúcii napríklad v orto-, metá- alebo para-polohe, pri disubstitúcii v polohách 2,3-,
2.4- , 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5- a pri trisubstitúcii napríklad v polohách 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- alebo 3,4,5-. Termín „halogén“, pokiaľ to nie je uvedené inak, znamená fluór, chlór, bróm a jód, výhodne fluór a chlór.
V zlúčeninách všeobecného vzorca (I) môžu byť ďalej prítomné centrá chirality, na atómoch uhlíka 2, 3 a 4 chromanového systému pri zodpovedajúcej substitúcii. V takom prípade patria do rozsahu vynálezu všetky možné stereoizoméry, tak enantioméry, ako aj diastereoméry a tiež zmesi dvoch alebo viacerých stereoizomérov v ľubovoľných pomeroch. Predmetom vynálezu sú enantioméry, napríklad v enantioméme čistej forme, pričom môže ísť tak o ľavotočivé, ako aj o pravotočivé antipódy, ako aj zmesi oboch enantiomérov v rôznych pomeroch.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú cennými účinnými látkami pre liečivá v humánnej a veterinárnej medicíne, zvlášť na liečenie porúch srdcového rytmu a zníženej kontraktility srdca. Ďalej ich možno použiť ako medziprodukty na prípravu ďalších účinných látok pre liečivá.
Vynález ďalej zahrnuje spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré sa vyznačujú uvedenými reakčnými stupňami.
a) Chromanylsulfonylmočoviny všeobecného vzorca (1), v ktorých R3 má iný význam ako atóm vodíka a Z predstavuje atóm kyslíka, možno pripraviť tak, že sa sulfamoylchrómany všeobecného vzorca (II)
ΉΗ
alebo ich soli všeobecného vzorca (III)
SK 281739 Β6
(III) podrobia reakcii s R3-substituovanými izokyanátmi všeobecného vzorca (IV)
R3-N = C = O (IV) za vzniku chromanylsulfonylmočovin všeobecného vzorca (la) (všeobecného vzorca (I), v ktorom Z predstavuje atóm kyslíka).
Zvyšky vo všeobecných vzorcoch (II), (III) a (IV) majú pritom uvedené významy. Ako katióny M v soliach všeobecného vzorca (III) pritom prichádzajú do úvahy napríklad ióny alkalických kovov, ióny kovov alkalických zemín, amóniové ióny, ako aj tetraalkylamóniové ióny. Ekvivalentne k R3-substituovaným izokyanátom všeobecného vzorca (IV) možno použiť R3-substituované deriváty kyseliny uhličitej, ako i R3-substituované estery kyseliny karbamovej, R3-substituované halogenidy kyseliny karbamovej alebo R3-substituované močoviny.
b) Chromanylsufonylmočoviny všeobecného vzorca (I), v ktorých R3 znamená atóm vodíka a Z predstavuje atóm kyslíka, možno pripraviť reakciou sulfamoylchrómanu všeobecného vzorca (II) alebo jeho soli všeobecného vzorca (III) s trialkylsilylizokyanátom alebo siliciumtetraizokyanátom a štiepením (napríklad hydrolýzou) primáme vznikajúcej kremíkom substituovanej chromanylsulfonylmočoviny.
Ďalej je možné premeniť sulfamoylchróman všeobecného vzorca (II) alebo jeho soľ všeobecného vzorca (III) reakciou s halogénkyánom a hydrolýzou primáme vznikajúceho N-kyánsulfonylamidu minerálnymi kyselinami pri teplotách od 0 °C do 100 °C na chromanylsulfonylmočovinu všeobecného vzorca (I), v ktorej R3 znamená atóm vodíka a Z predstavuje atóm kyslíka.
c) Chromanylsulfonylmočovinu všeobecného vzorca (la) (všeobecného vzorca (I), v ktorom Z znamená atóm kyslíka) možno pripraviť zo sulfamoylchrómanu všeobecného vzorca (II) alebo jeho soli všeobecného vzorca (III) reakciou s trichlóracetamidom R3- substituovaným na atóme dusíka všeobecného vzorca (V)
o za prítomnosti zásady v inertnom rozpúšťadle podľa Synthesis 1987,734 - 735 pri teplotách od 25 °C do 150 °C.
Ako zásady sú vhodné napríklad hydroxidy, hydridy, amidy alebo tiež alkoxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid vápenatý, nátriumamid, káliumamid, metoxid sodný, etoxid sodný, metoxid draselný alebo etoxid draselný. Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné étery, ako je tetrahydrofurán, dioxán, etylénglykoldimetyléter, diglym, ketóny, ako je acetón alebo butanón, nitrily, ako je acetonitril, nitrozlúčeniny, ako je nitrometán, estery, ako je etylacetát, amidy, ako je dimetylformamid (DMF) alebo N-metylpyrolidón (NMP), hexametyltriamid kyseliny fosforečnej, sulfoxidy, ako je dimetylsulfoxid (DMSO), sulfóny, ako je sulfolan a uhľovodíky, ako je benzén, toluén, xylén. Ďalej sú vhodné tiež zmesi týchto rozpúšťadiel medzi sebou.
d) Chromanylsulfonyltiomočovinu všeobecného vzorca (lb) (zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorom Z predstavuje atóm síry)
H S H 0
R3—N— (lb)
Γ Mt2c
R17 R2e
možno pripraviť zo sulfamoylchrómanu všeobecného vzorca (II) alebo jeho soli všeobecného vzorca (III) a R3-substituovaného izotiokyanátu všeobecného vzorca (VI).
R3-N = C = S (VI)
e) Chromanylsulfonyltiomočovinu všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 predstavuje atóm vodíka a Z znamená atóm síry, možno pripraviť reakciou sulfamoylchrómanu všeobecného vzorca (II) alebo jeho soli všeobecného vzorca (III) s trialkylsilylizotiokyanátom, napríklad trimetylsilylizotiokyanátom, alebo siliciumtetraizotiokyanátom a štiepením (napríklad hydrolýzou) primáme vznikajúcej chromanylsulfonyltiomočoviny substituovanej kremíkom. Ďalej je možné sulfamoylchróman všeobecného vzorca (II) alebo jeho soľ všeobecného vzorca (111) podrobiť reakcii s benzoylizotiokyanátom a prechodnú benzoylsubstituovanú chromanylsulfonyltiomočovinu podrobiť reakcii s vodnou minerálnou kyselinou za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (lb), kde R3 predstavuje atóm vodíka. Podobné postupy sú opísané v J. Med. Chem. 1992, 35, 1137 - 1144. Ďalší variant spočíva v tom, že sa N-kyánsulfónamidy uvedené v spôsobe b) podrobia reakcii so sírovodíkom.
f) Substituovanú chromanylsulfonylmočovinu všeobecného vzorca (la) možno pripraviť konverznou rekciou z chromanylsulfonyltiomočoviny všeobecného vzorca (lb). Odsírenie, teda náhradu atómu síry v príslušnej substituovanej chromanylsulfonyltiomočovine atómom kyslíka možno uskutočniť napríklad pomocou oxidov alebo solí ťažkých kovov alebo tiež použitím oxidačných prostriedkov, ako je peroxid vodíka, peroxid sodný alebo kyselina dusitá. Tiomočovinu možno odsíriť tiež reakciou s chloračnými činidlami, ako je fosgén alebo chlorid fosforečný. Ako medziprodukty sa získajú amidíny kyseliny chlórmravčej, prípadne karbodiimidy, ktoré sa prevedú napríklad zmydelnením alebo adíciou vody na zodpovedajúce substituované chromanylsulfonylmočoviny.
g) Chromanylsulfonylmočovinu všeobecného vzorca (I), v ktorom Z predstavuje atóm kyslíka, možno pripraviť z chromanylsulfonylhalogenidu napríklad všeobecného vzorca (VII)
reakciou s R3-substituovanou močovinou alebo R3-substituovanou bis(trialkylsilyl)močovinou. Ďalej možno chlorid kyseliny sulfónovej všeobecného vzorca (VII) podrobiť reakcii s parabanovými kyselinami za vzniku kyseliny chromanylsulfonylparabanovej, z ktorej hydrolýzou minerálnymi kyselinami sa získa zodpovedajúca chromanylsul fonyl močovina všeobecného vzorca (I), (v ktorom Z predstavuje atóm kyslíka).
h) Chromanylsulfonylmočovinu všeobecného vzorca (I), v ktorom Z znamená atóm kyslíka, možno pripraviť reakciou amínu všeobecného vzorca R3 - NH2 s chromanylsulfonylizokyanátom všeobecného vzorca (VIII).
Sulfonylizokyanát všeobecného vzorca (VIII) možno získať zo sulfamoylchrómanu všeobecného vzorca (II) pomocou obvyklých postupov, napríklad reakciou s fosgénom. Rovnako ako s izokyanátom všeobecného vzorca (VIII) možno amín všeobecného vzorca R3 - NH2 podrobiť reakcii s esterom kyseliny chromanylsulfonylkarbamovej, halogenidom kyseliny chromanylsulfonylkarbamovej alebo chromanylsulfonylmočovinou všeobecného vzorca (la), v ktorom R3 predstavuje atóm vodíka, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Z znamená atóm kyslíka,
i) Chromanylsulfonyltiomočovinu všeobecného vzorca (I), v ktorom Z znamená atóm síry, možno pripraviť reakciou amínu všeobecného vzorca R3 - NH2 s chromanylsulfonylizotiokyanátom všeobecného vzorca (IX).
/H
R2a R26 (ix)
S=C=N-^SX 0 Q26
R1Z
□ I A R2e
Takisto možno amín všeobecného vzorca R3 - NH2 podrobiť reakcii s tioesterom kyseliny chromanylsulfonylkarbamovej alebo tiohalogenidom kyseliny chromanylsulfonylkarbamovej za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Z znamená atóm síry.
Sulfonylizotiokyanát všeobecného vzorca (IX) možno pripraviť reakciou zodpovedajúceho amidu kyseliny sulfónovej s hydroxidom alkalického kovu a sírouhlíkom v organickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, dimetylsulfoxid alebo N-metylpyrolidón. Takto získanú soľ kyseliny sulfonylditiokarbamovej s dvomi atómami alkalického kovu možno v inertnom rozpúšťadle podrobiť reakcii s miernym nadbytkom fosgénu, prípadne látky nahradzujúcej fosgén, ako je trifosgén, s dvomi ekvivalentmi esteru kyseliny chlórmravčej alebo s tionylchloridom. Takto získaný roztok sulfonylizotiokyanátu možno priamo podrobiť reakcii so zodpovedajúcimi amínmi alebo amoniakom.
j) Zodpovedajúcim spôsobom substituovanú chromanylsulfenylmočovinu alebo chromanylsulfinylmočovinu možno oxidovať oxidačným prostriedkom, ako je peroxid vodíka, peroxid sodný alebo kyselina dusitá, na chromanylsulfonylmočovinu všeobecného vzorca (I), v ktorom Z predstavuje atóm kyslíka.
Východiskové zlúčeniny pre uvedené spôsoby syntézy chromanylsulfonylmočovín všeobecného vzorca (I) sa pripravia pomocou známych postupov, ako sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných prácach, ako je HoubenWeyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Tieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York, ako i v uvedených patentových prihláškach), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre uvedené reakcie známe a vhodné. Pritom možno použiť tiež známe, ale tu bližšie neuvedené varianty. Východiskové látky možno v prípade, že je to žiaduce, vytvárať tiež in situ takým spôsobom, že sa neizolujú v reakčnej zmesi, ale hneď sa podrobia ďalšej reakcii.
4-Aminoalkylchrómany sú opísané napríklad v európskej zverejnenej prihláške EP-A-324 964 a patentoch USA 5 140 039 alebo 5 185 364, alebo ich možno pripraviť pomocou spôsobov, ktoré sú v nich uvedené. Vhodne substituované amíny všeobecného vzorca (XI) možno acylovať na amidy všeobecného vzorca (XII), ako je uvedené v schéme 1 a potom podrobiť halogénsulfonácii. Ako acylujúci prostriedok pre aminoskupiny sú účelné alkylestery, halogenidy (napríklad chloridy alebo bromidy) alebo anhydridy karboxylových kyselín všeobecného vzorca R5COY.
R5 tu predstavuje trihalogénmetylový zvyšok alebo alkylový zvyšok s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo R5COY predstavuje derivát kyseliny benzoovej všeobecného vzorca ACOY, kde A znamená substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú skupinu, ako sú uvedené vo významoch tohto symbolu. Y predstavuje odstupujúcu skupinu ako halogenidovú skupinu, alkoxyskupinu s 1 alebo 4 atómami uhlíka, trihalogénacetátovú skupinu alebo karboxylátovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
Schéma 1
NH
(Vila)
Syntézy zlúčenín všeobecného vzorca (XII) sa obvykle uskutočňujú za pridania terciámej zásady ako napríklad pyridínu alebo trialkylamínu za prítomnosti alebo bez prítomnosti inertného rozpúšťadla, pričom môže byť prítomný tiež katalyzátor ako napríklad dimetylaminopyridín. Reakcia sa môže uskutočňovať pri teplotách od približne 0 °C do 160 °C, výhodne od 20 do 150 °C. Acylovou skupinou zlúčenín všeobecného vzorca (XII) môže byť jednak chrániaca skupina a jednak v prípade derivátov kyseliny benzoovej, teda v prípade, že R5 predstavuje zvyšok A s uvedenými významami pre A, môže ísť o časť zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné étery, ako je tetrahydroíurán, dioxán, glykoléter, ako je etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter (metylglykol alebo etylglykol), etylénglykoldimetyléter, diglym, ketóny, ako je acetón alebo butanón, nitrily, ako je acetonitril, amidy, ako je dimetylformamid (DMF) alebo N-metylpyrolidón (NMP), hexametyltriamid kyseliny fosforečnej, sulfo6 xidy, ako je dimetylsulfoxid (DMSO), chlórované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, chloroform, trichlóretylén, 1,2-dichlóretán a uhľovodíky, ako je benzén, toluén, xylén. Ďalej sú vhodné tiež zmesi týchto rozpúšťadiel medzi sebou.
Pokiaľ v zlúčeninách všeobecného vzorca (I) symbol A predstavuje zvyšok všeobecného vzorca
o o
o o
o s uvedenými definíciami pre symbol B, alebo pokiaľ A predstavuje jeden zo zvyškov všeobecných vzorcov
potom možno acylované amíny zodpovedajúce všeobecnému vzorcu (XII) pripraviť nasledujúcim spôsobom:
Amín všeobecného vzorca (XI) sa najprv prevedie na izokyanát alebo reaktívny derivát kyseliny uhličitej. Premenu amínu všeobecného vzorca (XI) na izokyanát (schéma 2) možno uskutočňovať známym spôsobom reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XI) s halogenidmi kyseliny uhličitej, ako je fosgén alebo trifosgén, za prítomnosti terciámeho alkylamínu alebo pyridínu a inertného rozpúšťadla
Schéma 2 zNH2 ,N=C=O
R2a„ Q Á/R2b R2b
Hr — rA y~R2c
R2e RtAA T-R2d R2e
(XI) (Xlla)
Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné étery, ako je tetrahydroíúrán, dioxán, etylénglykoldimetyléter, diglym, ketóny, ako je acetón alebo butanón, nitrily, ako je acetonitril, nitrozlúčeniny, ako je nitrometán, estery, ako je etylacetát, amidy, ako je dimetylformamid (DMF) alebo N-metylpyrolidón (NMP), hexametyltriamid kyseliny fosforečnej, sulfoxidy, akoje dimetylsulfoxid (DMSO), sulfóny, ako je sulfolan a uhľovodíky, ako je benzén, toluén, xylén. Ďalej sú vhodné tiež zmesi týchto rozpúšťadiel medzi sebou. Ako reaktívne deriváty kyseliny uhličitej prichádzajú do úvahy estery kyseliny uhličitej, ako ich možno syntetizovať z alkylesterov kyseliny chlórmravčej a zlúčenín všeobecného vzorca (XI) a vhodných terciámych alkylamínov alebo pyridínu. Ďalej možno ako ekvivalenty izokyanátu použiť N,N'-karbonyl-diimidazol a analogické reaktívne deriváty (Staab, H. A., Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden), Angewandte Chemie (1962), č. 12, str. 407 - 423).
Yzokyanát všeobecného vzorca (Xlla) alebo zodpovedajúce uretány možno potom na zavedenie druhej zložky molekuly podrobiť reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca
B n- , T O v ktorom má symbol B uvedené významy alebo so zlúčeninou jedného zo vzorcov za prítomnosti alebo bez prítomnosti inertného rozpúšťadla pri teplotách napríklad 100 - 170 °C (Justus Liebigs Ann. Chem. 1956, 598, str. 203), za vzniku acylmočovinových derivátov všeobecného vzorca (Xllb), zodpovedajúcich všeobecnému vzorcu (XII), kde A predstavuje uvedené heterocyklické zvyšky (schéma 3).
Schéma 3
Podľa schémy 1 alebo 2/3 získané acylované amíny všeobecných vzorcov (XII), prípadne (Xllb) možno známym spôsobom previesť na sulfónamidy všeobecného vzorca (II). Sulfónamidy všeobecného vzorca (II) sa pripravia pomocou známych spôsobov, a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre uvedené reakcie známe a vhodné. Pritom možno využiť tiež známe, ale tu bližšie neopísané varianty. Syntézy možno uskutočňovať podľa potreby v jednom, dvoch alebo niekoľkých stupňoch. Zvlášť výhodné sú postupy, pri ktorých sa acylovaný amín všeobecného vzorca (ΧΠ), prípadne (Xllb), pomocou elektrofilných reakčných činidiel za prítomnosti alebo bez prítomnosti inertných rozpúšťadiel pri teplotách od -10 °C do 120 °C, výhodne od 0 °C do 100 °C, prevedie na aromatické kyseliny sulfónové alebo ich deriváty, ako sú napríklad halogenidy sulfónových kyselín. Možno napríklad uskutočňovať sulfonácie pomocou kyseliny sírovej alebo dymivej kyseliny sírovej, alebo halogénsulfonácie pomocou halogénsulfónových kyselín, reakcia so sulíurylhalogenidmi za prítomnosti bezvodých halogenidov kovov alebo s tionylhalogenidmi za prítomnosti bezvodých halogenidov kovov s následnou oxidáciou, uskutočnenou známym spôsobom, za vzniku chloridov sulfónových kyselín. Pokiaľ sú primárnymi reakčnými produktmi kyseliny sulfónovej, možno ich buď priamo alebo s použitím terciámych amínov ako napríklad pyridínu alebo trialkylamínov, alebo hydroxidov alkalických kovov, alebo kovov alkalických zemín, alebo reakčných činidiel, ktoré tieto alkalické zlúčeniny tvoria in situ, známym spôsobom pomocou halogenidov kyselín, ako sú napríklad fosforité halogenidy, fosforečné halogenidy, oxychlorid fosforečný, tionylhalogenidy, oxalylhalogenidy, previesť na halogenidy sulfónových kyselín. Prevedenie derivátov sulfónových kyselín na sulfónamidy sa uskutočňuje pomocou spôsobov známych z literatúry, najmä chloridy sulfónových kyselín sa podrobia reakcii s vodným amoniakom v inertných rozpúšťadlách pri teplotách 0 °C až 100 °C. Ďalej možno sulfónamidy syntetizovať pomocou spôsobov opísaných v literatúre z acylovaných amínov všeobecného vzorca (XII) pripravených podľa schémy 1 pomocou reakcií s organokovovými reakčnými činidlami obsahujúcimi alkalické kovy alebo kovy alkalických zemín v inertných rozpúšťadlách a v atmosfére inertného plynu pri teplotách 100 °C až 50 °C, výhodne -100 °C až 30 °C, reakcie s oxi dom siričitým a reakcie s oxidom siričitým a následného tepelného ošetrenia amidsulfónovými kyselinami.
Pokiaľ funguje acylová skupina R5CO v zlúčenine všeobecného vzorca (XI) ako chrániaca skupina aminoskupiny, možno ju po vytvorení sulfónamidu všeobecného vzorca (Ha) odštiepiť kyselinami alebo zásadami. Štiepením pomocou vodných kyselín alebo kyselín v inertných rozpúšťadlách môže vznikať príslušná adičná soľ s kyselinou. Na tieto reakcie prichádzajú do úvahy napríklad kyselina sírová, kyseliny halogénvodíkové, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyseliny bromovodíkové, kyseliny fosforečné, ako je kyselina ortofosforečná alebo kyselina polyfosforečná alebo iné obvyklé kyseliny, ktorými možno štiepiť amidy. Štiepenie acylovaného amínu všeobecného vzorca (XII) zásadami sa môže tiež uskutočňovať vo vodných alebo inertných rozpúšťadlách. Ako zásady sú vhodné napríklad hydroxidy alebo tiež alkoxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydrid sodný, metoxid sodný, etoxid sodný, metoxid draselný alebo etoxid draselný.
Z takto pripravených sulfónamidsubstituovaných amínov alebo ich adičných zlúčenín s kyselinami možno, ako je uvedené, pripraviť sulfamoylchrómany všeobecného vzorca (II), v ktorých atóm dusíka nesie acylovú skupinu ACO. Podľa povahy substituentov R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R3, Z, Q a A sú v jednotlivých prípadoch niektoré z uvedených spôsobov nevhodné na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo je prinajmenšom nutné urobiť opatrenia na chránenie reaktívnych skupín. Takéto pomerne zriedkavo sa vyskytujúce prípady odborník ľahko rozpozná a v takých prípadoch nie je ťažké úspešne použiť iný z opísaných spôsobov syntézy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu obsahovať jedno alebo niekoľko centier chirality. Pokiaľ je prítomné jedno alebo niekoľko centier chirality, potom sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s jednotnou stereochémiou na týchto centrách. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s jedným alebo niekoľkými centrami chirality možno pri ich výrobe získať ako racemáty, alebo v prípade, že sa použijú opticky aktívne východiskové látky, tiež v opticky aktívnej forme. Pokiaľ tieto zlúčenina obsahujú dve alebo viac centier chirality, môžu pri syntéze vznikať ako zmesi racemátov, z ktorých možno napríklad prekryštalizovaním z inertných rozpúšťadiel izolovať jednotlivé izoméry v čistej forme. Získané racemáty možno, pokiaľ je to žiaduce, pomocou známych spôsobov mechanicky alebo chemicky deliť na ich enantioméry. Tak možno z racemátu reakciou s opticky aktívnym rozdeľovacím činidlom vytvoriť diastereoméry. Ako rozdeľovacie činidlá pre zásadité zlúčeniny sú vhodné napríklad opticky aktívne kyseliny, ako sú R-, pripadne R,R- a S-, prípadne S,S-formy kyseliny vínnej, kyseliny dibenzoylvínnej, kyseliny diacetylvínnej, kyseliny gáforsulfónovej, kyseliny mandľovej, kyseliny jablčnej alebo kyseliny mliečnej. Rôzne formy diastereomérov možno rozdeľovať známym spôsobom, napríklad trakčnou kryštalizáciou a enantioméry všeobecného vzorca (I) možno známym spôsobom uvoľniť z diastereomérov. Rozdeľovanie enantiomérov možno ďalej uskutočňovať chromatograficky na opticky aktívnych nosných materiáloch. Obzvlášť jednoduchý spôsob prípravy opticky jednotných zlúčenín spočíva napríklad v tom, že sa amíny všeobecného vzorca (XI) rozštiepia na enantioméry pomocou prekryštalovania s opticky aktívnymi kyselinami, ako je napríklad kyselina (+)- alebo (-)-mandľová a potom sa premenia, ako je opísané na konečné zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré sa potom opticky čistia.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ako aj ich fyziologicky prijateľné (neškodné) soli sú účinné terapeutické činidlá, ktoré sú vhodné nie len ako antiarytmiká, ale sú tiež vhodné na liečenie a profylaxiu pri poruchách kardiovaskulárneho systému, srdcovej nedostatočnosti, transplantáciách srdca alebo mozgových cievnych ochorení človeka alebo cicavcov (napríklad opíc, psov, myší, potkanov, králikov, morčiat, mačiek a väčších úžitkových zvierat, napríklad dobytka a ošípaných). Fyziologicky prijateľnými soľami zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa rozumejú podľa práce Remmington's Pharmaceutícal Science, 17. vydanie, 1985, str. 14 - 18 napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (X)
ktoré možno vytvoriť z netoxických organických a anorganických zásad a chromanylsulfonyl(tio)močovín všeobecného vzorca (I). Výhodné sú pritom soli, v ktorých katiónom M‘ vo všeobecnom vzorci (X) je sodný, draselný, rubidný, vápenatý, horečnatý alebo amónny ión alebo amóniový ión s organickými zvyškami, ako i adičné soli s kyselinami zo zlúčenín všeobecného vzorca a alkalických aminokyselín, ako je napríklad lyzín alebo arginín. Soli možno získať pomocou obvyklých postupov napríklad reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (I) s vhodnými zásadami, ako napríklad hydroxidom sodným alebo draselným alebo amínom, v rozpúšťadle alebo riedidle. Ako fyziologicky prijateľné soli v prípade zlúčenín všeobecného vzorca (I) s alkalickými skupinami prichádzajú ďalej do úvahy adičné produkty s netoxickými anorganickými a organickými kyselinami, ktoré možno tiež získať napríklad spojením zložiek vo vhodnom rozpúšťadle alebo riedidle. Vhodnými kyselinami sú napríklad kyselina sírová, kyseliny halogénvodíkové, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina bromovodíková, kyseliny fosforečné, ako je kyselina ortofosforečná alebo kyselina polyfosforečná, kyselina sulfamová, ďalej organické kyseliny, zvlášť alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednoalebo viacsýtne kyseliny karboxylové, sulfónové alebo sírové, napríklad kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina pivalová, kyselina dietyloctová, kyselina malónová, kyselina jantárová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maleínová, kyselina mliečna, kyselina vínna, kyselina jablčná, kyselina benzoová; kyselina salicylová, kyselina 2- alebo 3-fenylpropiónová, kyselina fenyloctová, kyselina citrónová, kyselina glukónová, kyselina askorbová, kyselina nikotínová, kyselina izonikotínová, kyselina metán- alebo etánsulfónová, kyselina etándisulfónová, kyselina 2-etoxyetánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina naftalénmono- a disulfónová alebo kyselina laurylsírová.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú obzvlášť cenné liečivá na liečenie porúch srdcového rytmu rôzneho pôvodu a zabránenie arytmicky podmienenej náhlej srdcovej smrti a možno ich teda použiť ako antiarytmiká. Medzi príklady arytmických porúch srdca patria supraventrikuláme poruchy rytmu, ako je tachykardia predsiení, fibrilácia predsiení alebo paroxyzmálne supraventrikuláme poruchy rytmu, alebo ventrikuláme poruchy rytmu, ako ventrikuláme extrasystoly, zvlášť však život ohrozujúce ventrikuláme tachykardie alebo obzvlášť nebezpečná fibrilácia komôr. Sú vhodné najmä v takých prípadoch, keď sú arytmie dôsledkom zúženia koronárnej cievy, ku ktorému dochádza naprí
SK 281739 Β6 klad pri angíne pectoris alebo v priebehu akútneho srdcového infarktu alebo ako chronický dôsledok srdcového infarktu. Sú teda vhodné najmä pre pacientov po infarkte na zabránenie náhlej srdcovej smrti. Ďalšími ochoreniami, pri ktorých zohrávajú úlohu takéto poruchy rytmu a/alebo náhla arytmicky podmienená srdcová smrť, sú napríklad srdcová nedostatočnosť alebo hypertrofia srdca ako dôsledok chronicky zvýšeného krvného tlaku.
Okrem toho sú zlúčeniny podľa vynálezu schopné pozitívne ovplyvňovať zníženú kontraktilitu srdca. Môže pritom ísť o chorobou podmienené ochabnutie kontraktility srdca ako napríklad pri srdcovej nedostatočnosti, ale tiež o akútne prípady, ako je zlyhanie srdca pri pôsobení šoku. Takisto môže srdce po úspešnej transplantácii rýchlejšie a spoľahlivejšie znovu začať výkonnosť. To isté platí pre operácie srdca, pri ktorých je potrebné dočasné zastavenie srdcovej činnosti pomocou kardioplegických roztokov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky prijateľné soli možno použiť na prípravu farmaceutických prípravkov. Pritom ich možno spracovať spolu aspoň s jedným pevným alebo kvapalným nosičom alebo pomocnou látkou samotnou alebo v kombinácii s inými liečivami, napríklad liečivami pôsobiacimi na srdcový alebo obehový systém, ako sú antagonisty vápnika alebo ACE-inhibítory do vhodnej dávkovacej formy. Predmet vynálezu tiež tvorí farmaceutické prípravky a liečivá, ktoré obsahujú účinné množstvo jednej alebo niekoľkých zlúčenín všeobecného vzorca (I), alebo ich fyziologicky prijateľných solí, použitie týchto zlúčenín na prípravu liečiv a spôsob prípravy takýchto liečiv. Tieto prípravky možno použiť ako liečivá v humánnej alebo veterinárnej medicíne.
Ako nosné látky prichádzajú do úvahy organické alebo anorganické látky, ktoré sú vhodné na enterálnu (napríklad orálnu) alebo parenterálnu (napríklad intravenóznu) aplikáciu alebo na miestne použitie a nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca (I), napríklad voda, rastlinné oleje, alkoholy, ako je etanol, propándiol alebo benzylalkohol, polyetylénglykol, polypropylénglykol, triacetát glycerolu, želatína, glycidy, ako je laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec, lanolín alebo vazelína. Na orálne a rektálne podanie slúžia zvlášť také formy liekov, ako sú tablety, dražé, kapsuly, čapíky, roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, sirupy, šťavy alebo kvapky, ďalej suspenzie alebo emulzie, na miestne použitie masti, krémy, pasty, lotiony, gély, spreje, peny, aerosóly, roztoky (napríklad v alkoholoch, ako je etanol, izopropanol alebo 1,2-propándiol alebo ich zmesiach medzi sebou alebo s vodou) alebo púdre. Ako ďalšie formy liekov prichádzajú do úvahy napríklad implantáty. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) možno tiež lyofilizovať a získané lyofilizáty použiť napríklad na prípravu injekčných preparátov. Zvlášť na miestne použitie prichádzajú do úvahy tiež lipozomálne prípravky. Farmaceutické prípravky môžu obsahovať pomocné látky ako klzné prostriedky, konzervačné prostriedky, stabilizátory a/alebo zmáčadlá, emulgátory, soli (napríklad na ovplyvnenie osmotického tlaku), pufrovacie látky, farbivá a látky upravujúce chuť a/alebo aromatické látky. Pokiaľ je to žiaduce, môžu tiež obsahovať jednu alebo niekoľko ďalších účinných látok, napríklad jeden alebo niekoľko vitamínov.
Dávky, ktoré sú nutné na liečenie porúch srdcového rytmu pomocou zlúčenín všeobecného vzorca (I) závisia od toho, či sa uskutočňuje akútna alebo profylaktická terapia a riadia sa podľa okolností konkrétneho prípadu. Na profylaxiu normálne vyhovuje dávka v rozmedzí od približne aspoň 0,01 mg, výhodne 0,1 mg, zvlášť 1 mg až najviac 100 mg, výhodne 10 mg na kg a deň. Obzvlášť vhodné je rozmedzie dávok od 1 do 10 mg na kg a deň. Dávku možno pritom podať vo forme jedinej orálnej alebo parenterálnej dávky alebo ju možno rozdeliť na viac dávok, zvlášť napríklad až štyri jednotlivé dávky. Pokiaľ sa liečia akútne prípady porúch srdcového rytmu, napríklad na jednotke intenzívnej starostlivosti, môže byť výhodné parenterálne podanie, napríklad pomocou injekcie alebo infúzie. Výhodné rozmedzie dávok v kritických situáciách môže potom byť 10 až 100 mg a možno ich podávať napríklad formou intravenóznej dlhodobej infúzie.
Podľa vynálezu možno okrem zlúčenín opísaných v príkladoch vynálezu získať napríklad aj zlúčeniny všeobecného vzorca (I) uvedené v nasledujúcom zozname:
4-(5-chlór-2-metoxybenzamidomefyl)-6-(metylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-etylchróman,
4-(5-bróm-2-metoxybenzamidometyl)-6-(mctylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-efylchróman,
4-(5-bróm-2-metoxybenzamidometyl)-6-(metylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychróman,
4-(5-chlór-2-metoxybenzamidoetyl)-6-(mefylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-etylchróman,
4-(5-chlór-2-metoxybenzamidoetyl)-6-(metylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychróman,
4-(5-bróm-2-metoxybenzamidoetyl)-6-(metylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-efylchróman,
4-(5-bróm-2-metoxybenzamidoetyl)-6-(metylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychróman,
4-(5-chlór-2-metoxybenzamidoetyl)-6-(metylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychróman,
4-(5-chlór-2-metoxybenzamidoetyl)-6-(metylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-etoxychróman,
4-(5-chlór-2-metoxybenzamidometyl)-6-(etylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-efylchróman,
4-(5-bróm-2-metoxybenzamidometyl)-6-(etylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-etylchróman,
4-(5-bróm-2-metoxybenzamidometyl)-6-(etylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychróman,
4-(5-chlór-2-metoxybenzamidoefyl)-6-(etylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-etylchróman,
4-(5-chlór-2-metoxybenzamidoefyl)-6-(etylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychróman,
4-(5-bróm-2-metoxybenzamidoefyl)-6-(etylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-etylchróman,
4-(5-bróm-2-metoxybenzamidoefyl)-6-(etylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychróman,
4-(5-chlór-2-metoxybenzamidoetyl)-6-(etylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychróman,
4-(5-chlór-2-metoxybenzamidoetyl)-6-(etylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-etoxychróman,
4-(5-fluór-2-metoxybenzamidometyl)-6-(etylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychróman,
4-(5-fluór-2-metoxybenzamidometyl)-6-(mefylaminokarbonylammosulfonyl)-7-metylchróman,
4-(5-fluór-2-metoxybenzamidometyl)-6-(metylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-mefylchróman,
4-(5-fluór-2-metoxybenzamidometyl)-6-(metylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-etylchróman,
4-(5-fluór-2-metoxybenzamidometyl)-6-(metylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-etylchróman,
4-(5-fluór-2-metoxybenzamidometyl)-6-(metylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-etoxychróman,
4-(5-fluór-2-metoxybenzamidometyl)-6-(metylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-etoxychróman,
4-(5-fluór-2-metoxybenzamidometyl)-6-(etylamino· karbonylaminosulfonyl)-7-etoxychróman,
4-(5-fluór-2-metoxybenzamidometyl)-6-(etylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-etoxychróman,
4-((3 -ety 1-4-mety l-2-oxo-3 -pyrolín-1 -karboxamido)etyl)-6-(metylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-etoxychróman,
4-((3-etyl-4-metyl-2-oxo-3-pyrolín-l-karboxamido)etyl)-6-(metylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-etoxychróman,
4-((3-etyl-4-metyl-2-oxo-3-pyrolín-1 -karboxamido)etyl)-6-(metylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-etylchróman,
4-((3-etyl-4-metyl-2-oxo-3-pyrolín-l-karboxamido)etyl)-6-(metylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-etylchróman,
4-((2-oxo-3-pyrolín-l-karboxamido)etyl)-6-(metylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-etoxychróman,
4-((2-oxo-3-pyrolín-l-karboxamido)etyl)-6-(metylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-etoxychróman,
4-((2-oxo-3-pyrolín-l-karboxamido)etyl)-6-(metylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-etylchróman,
4-((2-oxo-3-pyrolín-l-karboxamido)etyl)-6-(metylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-etylchróman,
4-((2-oxo-3-pyrolín-l-karboxamido)etyl)-6-(metylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-etoxychróman a
4-((2-oxo-3-pyrolín-l-karboxamido)etyl)-6-(metylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-etoxychróman.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
4-(5-Chlór-2-metoxybenzamidometyl)-6-(metylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychróman
1,76 g (4 mmol) 4-(5-chlór-2-metoxybenzamidometyl)-6-sulfamoyl-7-metoxychrómanu sa rozpustí v 10 ml suchého dimetylsulfoxidu a po pridaní 0,4 g (10 mmol) rozomletého hydroxidu sodného a 1,05 g (6 mmol) N-metyltrichlóracetamidu sa zmes zohrieva 30 minút na teplotu 80 °C. Studená reakčná zmes sa naleje do ľadovej vody, vyčíri sa aktívnym uhlím a okyslí sa na pH 1. Zrazenina sa odsaje, vysuší a dvakrát prekiyštalizuje zo zmesi etanolu a dimetylformamidu. 4-(5-chlór-2-metoxybenzamidometyl)-6-(metylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychróman sa topí pri teplote 207 °C.
Príprava východiskovej zlúčeniny 4-(5-chlór-2-metoxybenzamidometyl)-6-sulfamoyl)-7-metoxychrómanu
14,8 g (64,4 mmol) 4-aminometyl-7-metoxychrómanhydrochloridu sa rozpustí v 75 ml pyridínu a za chladenia na teplotu 0 °C sa pridá 13,4 g chloridu kyseliny 2-metoxy-5-chlórbenzoovej. Zmes sa mieša 1,5 hodiny pri izbovej teplote a 1 hodinu pri teplote 60 °C. Ochladená reakčná zmes sa rozdelí medzi vodu a metylénchlorid. Vodná fáza sa trikrát extrahuje metylénchloridom. Spojené organické fázy sa premyjú 2N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení a odparení organickej fázy sa získa olej. 20 g tohto oleja sa ochladí na teplotu -20 °C. Za miešania sa pridá 30 ml vopred vychladenej kyseliny chlórsulfónovej. Za trepania sa nechá teplota zvýšiť na izbovú teplotu a pridá sa ďalších 5 ml kyseliny chlórsulfónovej. Po vmiešaní do ľadovej vody sa získaná zrazenina odsaje a po premytí malým množstvom studenej vody sa vnesie do roztoku pripraveného z 200 ml acetónu a 120 ml koncentrovaného amoniaku ochladeného na teplotu -20 °C. Zmes sa nechá zohriať na izbovú teplotu, nechá sa stáť cez noc a potom sa roztok zahusti vo vákuu. Za chladenia ľadom sa k zvyšku pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Získaná zrazenina sa odsaje a prekryštalizuje zo zmesi ľadovej kyseliny octovej a metanolu. Získa sa 4-(5-chlór-2-metoxybenzamidometyl)-6-sulfamoyl-7-metoxychróman vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 202 °C.
Príklad 2
4-(5-Chlór-2-metoxybenzamidometyl)-6-(etylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychróman rn
4-(5-Chlór-2-metoxybenzamidometyl)-6-(etylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychróman sa syntetizuje analogicky ako v príklade 1 zo 4-(5-chlór-2-metoxybenzamidometyl)-6-sulfamoyl-7-metoxychrómanu a N-etyltrichlóracetamidu. Teplota topenia produktu je 211 -213 °C.
Príklad 3 4-(5-Chlór-2-metoxybenzamidometyl)-6-(n-propylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychróman
4-(5-Chlór-2-metoxybenzamidometyl)-6-(n-propylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychróman sa pripraví analogicky ako v príklade 1 zo 4-(5-chlór-2-metoxybenzamidometyl)-6-sulfamoyl-7-metoxychrómanu a N-(n-propyl)trichlóracetamidu. Teplota topenia produktu je 159 až 160°C.
Príklad 4
4-(5-Chlór-2-metoxybenzamidometyl)-6-(metylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychróman
1,76 g (4 mmol) 4-(5-chlór-2-metoxybenzamidometyl)-6-sulfamoyl-7-metoxychrómanu z príkladu 1 sa rozpustí v 5 ml suchého dimetylformamidu a pridá sa 1,65 g uhličitanu draselného, ako i 0,35 g (4,8 mmol) metylizotiokyanátu. Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote 80 °C, potom sa ochladí a vnesie sa do ľadovej vody, vyčíri sa aktívnym uhlím a okysli na pH 1. Zrazenina sa odsaje, vysuší a prekryštalizuje zo zmesi etanolu a dimetylformamidu. Teplota topenia produktu je 121 °C.
Príklad 5
4-(5-Chlór-2-metoxybenzamidometyl)-6-(etylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychróman
SK 281739 Β6
4-(5-Chlór-2-metoxybenzamidometyl)-6-(etylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychróman sa syntetizuje tak, ako je uvedené v príklade 4 zo 4-(5-chlúr-2-metoxybenzamidometyl)-6-sulfamoyl-7-metoxychrómanu a etylizotiokyanátu. Teplota topenia produktu je 196- 197 °C.
Príklad 6
4-(5-Chlór-2-metoxybenzamidometyl)-6-(n-propylamino· tiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychróman
4-(5-Chlór-2-metoxybenzamidometyl)-6-(n-propylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychróman sa pripraví tak, ako je opísané v príklade 4 zo 4-(5-chlór-2-metoxybenzamidometyl)-6-sulfamoyl-7-metoxychrómanu a n-propylizotiokyanátu. Teplota topenia produktu je 183- 184 °C.
Príklad 7
4-(5-Chlór-2-metoxybenzamidometyl)-6-(izopropylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychróman
4-(5-Chlór-2-metoxybenzamidometyl)-6-(izopropylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychróman sa syntetizuje tak, ako je uvedené v príklade 4 zo 4-(5-chlór-2-metoxybenzamidometyl)-6-sulfamoyl-7-metoxychrómanu a izopropylizotiokyanátu. Teplota topenia produktu je 184 ažl85°C.
Príklad 8 4-(5-Chlór-2-metoxybenzamidometyl)-6-(n-butylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychróman
4-(5-Chlór-2-metoxybenzamidometyl)-6-(n-butylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychróman sa pripraví tak, ako je uvedené v príklade 4 zo 4-(5-chlór-2-metoxybenzamidometyl)-6-sulfamoyl-7-metoxychrómanu a n-butylizotiokyanátu. Teplota topenia produktu je 167 °C.
Príklad 9
4-(5-Chlór-2-metoxybenzamidometyl)-6-(metylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-etoxychróman
4-(5-Chlór-2-metoxybenzamidometyl)-6-(metylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-etoxychróman sa pripraví tak, ako je uvedené v príklade 1 zo 4-(5-chlór-2-metoxybenzamidometyl)-6-sulfamoyl-7-etoxychrómanu a N-metyltrichlóracetamidu. Teplota topenia produktu je 207 - 208 °C.
Príprava východiskovej zlúčeniny 4-(5-chlór-2-metoxybenzamidometyl)-6-sulfamoyl-7-etoxychrómanu
4-(5-Chlór-2-metoxybenzamidometyl)-6-sulfamoyl-7-etoxychróman sa priprav! analogicky ako východisková zlúčenina opísaná v príklade 1, s použitím 4-aminometyl-7-etoxychrómanu a chloridu kyseliny 5-chlór-2-metoxyybenzoovej ako východiskových látok. Takto vzniknutý medziprodukt sa následne podrobí reakcii s kyselinou chlórsulfónovou a potom s amoniakom. Získa sa 4-(5-chlór-2-metoxybenzamidometyl)-6-sulfamoyl-7-etoxychróman s teplotou topenia 204 - 205 °C.
Príklad 10
4-(5-Chlór-2-metoxybenzamidometyl)-6-(metylaminotio· karbonylaminosulfonyl)-7-etoxychróman
4-(5-Chlór-2-metoxybenzamidometyl)-6-(mctylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-etoxychróman sa pripraví tak, ako je opísané v príklade 4 zo 4-(5-chlór-2-metoxybenzamidometyl)-6-sulfamoyl-7-etoxychrómanu a metylizotiokyanátu. Teplota topenia produktu je 202 °C.
Príkladll
4-(5-Fluór-2-metoxybenzamidometyl)-6-(metylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychróman
4-(5-Fluór-2-metoxybenzamidometyl)-6-(metylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychróman sa syntetizuje analogicky ako v príklade 4 zo 4-(5-fluór-2-metoxybenzamidometyl)-6-sulfamoyl-7-metoxychrómanu a N-metyltrichlóracetamidu. Teplota topenia produktu je 193 -194 °C.
Príprava východiskovej zlúčeniny 4-(5-fluór-2-metoxybenzamidometyl)-6-sulfamoyl)-7-metoxychrómanu
SK 281739 Β6
4-(5-Chlór-2-metoxybenzamidometyl)-6-sulfamoyl-7-metoxychróman sa pripraví analogicky ako v príklade 1, s použitím 4-aminometyl-7-metoxychrómanu a kyseliny 2-metoxy-5-fluórbenzoovej ako východiskových látok. Medziprodukt sa chlórsulfónuje a potom, ako je opísané v príklade 1, sa podrobí reakcii s amoniakom za vzniku zodpovedajúcej sulfamoylovej zlúčeniny s teplotou topenia 206 °C.
Príklad 12 4-(5-Fluór-2-metoxybenzamidometyl)-6-(metylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychróman
4-(5-Fluór-2-metoxybenzamidometyl)-6-(metylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychróman sa získa analogicky ako v príklade 4 reakciou 4-(5-fluór-2-metoxybenzamidometyl)-6-sulfamoyl-7-metoxychrómanu a metylizotiokyanátu. Teplota topenia produktu je 194 °C.
Príklad 13
4-(5-Fluór-2-metoxybenzamidometyl)-6-(etylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychróman
4-(5-Fluór-2-metoxybenzamidometyl)-6-(etylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychróman sa získa analogicky, ako je opísané v príklade 4 zo 4-(5-fluór-2-metoxybenzamidometyl)-6-sulfamoyl-7-metoxychrómanu a etylizotiokyanátu. Teplota topenia produktu je 207 °C.
Príklad 14
4-((3-Etyl-4-metyl-2-oxo-3-pyrolín-l-karboxamido)metyl)-6-(metylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychróman
1,27 g (3 mmol) 4-((3-etyl-4-metyl-2-oxo-3-pyrolín-l-karboxamido)metyl)-6-sulfamoyl)-7-metoxychrómanu, 1,24 g (9 mmol) jemne rozomletého uhličitanu draselného a 0,292 g (4 mmol) metylizotiokyanátu sa suspenduje, prípadne rozpustí v 12 ml dimetylsulfoxidu. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote 80 °C. Zmes sa naleje do ľadovej vody a produkt sa vyzráža okyslením kyselinou chloro vodíkovou. Po odsatí a vysušení sa surový produkt chromatograficky vyčistí na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a ľadovej kyseliny octovej v pomere 9 : 1 ako elučného činidla. Teplota topenia produktu je 115 °C.
Príprava východiskovej zlúčeniny 4-((3-etyl-4-metyl-2-oxo-3-pyrolín-1 -karboxamido)metyl)-6-sulfamoyl)-7-metoxychrómanu o o
7,33 g (38 mmol) 4-aminometyl-7-metoxychrómanu sa rozpustí v 50 ml tetrahydrofuránu. Pridá sa 6,16 g (38 mmol) Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu. Zmes sa mieša 1 hodinu pri izbovej teplote a potom sa odparí vo vákuu. Ku zvyšku sa pridá 4,76 g (38 mmol) 3-etyl-4-metyl-2-oxo-3-pyrolínu a zmes sa zohrieva 2 hodiny na teplotu 160 -170 °C. Zmes sa podrobí chromatografii na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 3 : 1 ako elučného činidla, čím sa získa 4-((3-etyl-4-metyl-2-oxo-3-pyrolín-l-karboxamido)metyl)-7-metoxychróman s teplotou topenia 115 °C. Tento produkt sa obvyklým spôsobom vnesie do kyseliny chlórsulfónovej chladenej na -15 °C. Teplota sa nechá vystúpiť na izbovú teplotu a zmes sa potom mieša 1 hodinu. Po obvyklom spracovaním sa sulfochlorid premení na sulfónamid, ako je opísané v príklade 1. 4-((3-Etyl-4-metyl-2-oxo-3-pyrolín-l-karboxamido)metyI)-6-sulfamoyl-7-metoxychróman má teplotu topenia 235 - 236 °C.
Príklad 15 4-((3-Etyl-4-metyl-2-oxo-3-pyrolín-l-karboxamido)metyl)-6-(etylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychróman
4-((3-Etyl-4-metyl-2-oxo-3-pyrolín-l-karboxamido)metyl)-6-(etylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychróman sa pripraví analogicky ako v príklade 14 zo 4-((3-etyl-4-metyl-2-oxo-3-pyrolín-l-karboxamido)metyl)-6-sulfamoyl-7-metoxychrómanu a etylizotiokyanátu. Teplota topenia produktu je 147 °C.
Príklad 16 4-((3-Etyl-4-metyl-2-oxo-3-pyrolín-l-karboxamido)metyl)-6-(n-propylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychróman
4-((3-Etyl-4-metyl-2-oxo-3-pyrolín-l-karboxamido)metyl)-6-(n-propylaminotiokarbonylaminosulfonyi)-7-metoxychróman sa pripraví tak, ako je opísané v príklade 14 zo 4-((3-etyl-4-metyl-2-oxo-3-pyrolín-l-karboxamido)metyl)-6-sulfamoyl-7-metoxychrómanu a n-propylizotiokyanátu. Teplota topenia produktu je 96 - 98 °C.
Príklad 17
4-((3-Etyl-4-metyl-2-oxo-3-pyrolín-l-karboxamido)metyi)-6-(izopropylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychróman
4-((3 -Etyl-4-mety l-2-oxo-3 -pyrolín-1 -karboxamido)metyl)-6-(izopropylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychróman sa syntetizuje ako v príklade 14 s použitím 4-((3-etyl-4-metyl-2-oxo-3-pyrolín-l-karboxamido)metyl)-6-sulfamoyl-7-metoxychrómanu a izopropylizotiokyanátu ako východiskových látok Teplota topenia produktu je 153 °C.
Príklad 18
4-((3-Etyl-4-metyl-2-oxo-3-pyrolín-1 -karboxamidojmetyl)-6-(metylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychróman
0,5 g 4-((3-etyl-4-metyl-2-oxo-3-pyrolín-1-karboxamido)metyl)-6-(metylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychrómanu (z príkladu 14) sa rozpustí v 10 ml studeného 0,5 N hydroxidu sodného. Za studená (pri teplote -4 až 0 °C) sa pridá 0,5 ml 37 % roztoku peroxidu vodíka a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote 0 °C. Produkt sa vyzráža pridaním 2 N kyseliny chlorovodíkovej. Surový produkt sa chromatograficky vyčistí na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a ľadovej kyseliny octovej v pomere 9 : 1 ako elučného činidla. Teplota topenia produktu je 211 °C.
Príklad 19
4-((3-etyl-4-metyl-2-oxo-3-pyrolín-l-karboxamido)metyl)-6-(etylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychróman
4-((3-Etyl-4-metyl-2-oxo-3-pyrolín-l-karboxamido)metyl)-6-(etylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychróman sa získa analogický ako v príklade 18 oxidáciou 4-((3-etyl-4-metyl-2-oxo-3-pyrolidinyl-1 -karboxamido)metyl)-6-(etylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychrómanu 37 % roztokom peroxidu vodíka. Teplota topenia produktu je 188 až 189 °C.
Príklad 20 4-((3-Etyl-4-metyl-2-oxo-3-pyrolín-l-karboxamido)metyl)-6-(metylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-etoxychróman
4-((3 -Ety 1-4-mety l-2-oxo-3 -pyrolín-1 -karboxamido)metyl)-6-(metylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-etoxychróman sa syntetizuje ako v príklade 14 zo 4-((3-ety 1-4-metyl-2-oxo-3-pyrolín-1 -karboxamido)metyl)-6-sulfamoyl-7-toxychrómanu a metylizotiokyanátu. Teplota topenia produktu je 178 °C.
Príprava východiskovej zlúčeniny 4-((3-etyl-4-metyl-2-oxo-3-pyrolín-1 -karboxamido)mety l)-6-sulfamoyl)-7-etoxychrómanu
K roztoku 10,6 g (0,025 mol) 4-((3-etyl-4-metyl-2-oxo-3-pyrolín-l-karboxamido)metyl)-6-sulfamoyl-7-metoxychrómanu v 75 ml metylénchloridu ochladenému na teplotu -10 °C sa prikvapká 9,5 ml (0,1 mol) bromidu bóritého. Zmes sa nechá stáť cez noc pri teplote 20 °C a potom sa nadbytočný bromid bóritý po ochladení na -10 °C odstráni opatrným prikvapkaním metanolu. Zmes sa potom vnesie do zmesi ľadu a vody a niekoľkokrát sa extrahuje metylénchloridom. Zmiešané metylénchloridové extrakty sa vysušia, odparia a zvyšok sa prekryštalizuje z metanolu. Získa sa 4-((3-etyl-4-metyl-2-oxo-3-pyrolín-l-karboxamido)metyl)-6-sulfamoyl-7-hydroxychróman s teplotou topenia 175 °C.
K suspenzii 9 g (0,022 mol) 4-((3-etyl-4-metyl-2-oxo-3-pyrolín-l-karboxamido)-metyl)-6-sulfamoyl-7-hydroxychrómanu a 6,1 g (0,044 mol) uhličitanu draselného v 60 ml acetónu sa pridá 2,16 ml (0,027 mol) etyljodidu. Zmes sa mieša pod spätným chladičom 3 hodiny, potom sa naleje do zmesi ľadu a vody a zmes sa opatrne okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Zrazenina sa odsaje, niekoľkokrát sa premyje studenou vodou, vysuší a prekryštalizuje zo zmesi etanolu a dimetylformamidu. Získa sa 4-((3-etyl-4-metyl-2-oxo-3-pyrolín-l-karboxamido)-metyl)-6-sulfamoyl-7-etoxychróman s teplotou topenia 192 °C.
Príklad 21 4-((3-Etyl-4-metyl-2-oxo-3-pyrolín-l-karboxamido)metyl)-6-(etylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-etoxychróman
4-((3-Etyl-4-metyl-2-oxo-3-pyrolín-l-karboxamido)metyl)-6-(etylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-etoxychróman sa syntetizuje ako v príklade 14 s použitím 4-((3-etyl-4-metyl-2-oxo-3-pyrolín-1 -karboxamido)metyl)-6-sulfamoyl-7-etoxychrómanu a etylizotiokyanátu ako vý chodiskových látok. Teplota topenia produktu je 178 až 180 °C.
Príklad 22
4-((3-Etyl-4-metyl-2-oxo-3-pyrolín-l-karboxamido)metyl)-6-(metylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-etoxychróman
4-((3-Etyl-4-metyl-2-oxo-3-pyrolín-l-karboxamido)metyl)-6-(metylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-etoxychróman sa pripraví analogicky ako v príklade 18 oxidáciou 4-((3-etyl-4-metyl-2-oxo-3-pyrolín-1 -karboxamido)metyl)-6-(metylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-etoxychrómanu roztokom peroxidu vodíka. Teplota topenia produktu je 187 až 188 °C.
Príklad 23
4-((3-Etyl-4-metyl-2-oxo-3-pyrolín-l-karboxamido)metyl)-6-(etylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-etoxychróman
metyl)-6-(etylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-etoxychróman sa získa analogicky ako v príklade 18 oxidáciou 4-((3· -etyl-4-metyl-2-oxo-3-pyrolín-l-karboxamido)metyl)-6-(etylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-etoxychrómanu roztokom peroxidu vodíka. Teplota topenia produktu je 175 °C.
Príklad 24 (+)-4-(5-Chlór-2-metoxybenzamidometyl)-6-(metylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychróman
(+)-4-(5-Chlór-2-mctoxybenzamidometyl)-6-(metylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychróman sa pripraví analogicky ako v príklade 1 z opticky aktívneho 4-(5-chlór-2-metoxybenzamidometyl)-6-sulfamoyl-7-metoxychrómanu a N-metyltrichlóracetamidu. Teplota topenia produktu je 242 DC.
[a]20: +63,4° (c = 1; dimetylformamid)
Vysokoúčinná kvapalinová chromatografia (HPLC): enantiomémy nadbytok (ee) 100 %
Na syntézu východiskovej zlúčeniny, ktorá sa pripraví tak, ako je opísané v príklade 1, sa použije pravotočivý mandelát 4-aminometyl-7-metoxychrómanu. Fyzikálno-chemické údaje mandelátu: Teplota topenia 144 °C, [a] 20: +57,5° (c = 1; voda)
Vysokoúčinná kvapalinová chromatografia (HPLC): enantiomémy nadbytok (ee) 93,8 %
Príklad 25 (+)-4-(5-Chlór-2-metoxybenzamidometyl)-6-(metylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychróman
(+)-4-(5-Chlór-2-metoxybenzamidometyl)-6-(metylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychróman sa pripraví tak, ako je opísané v príklade 4 z opticky aktívneho 4(5-chlór-2-metoxybenzamidometyl)-6-sulfamoyl-7-metoxychrómanu a metylizotiokyanátu. Teplota topenia produktu je 201 °C.
[a]M: +47,2° (c = 1; dimetylformamid)
Vysokoúčinná kvapalinová chromatografia (HPLC): enantiomémy nadbytok (ee) 88,1 %
Príklad 26 (-)-4-(5-Chlór-2-metoxybenzamidometyl)-6-(metylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychróman
(-)-4-(5-Chlór-2-metoxybenzamidometyl)-6-(metylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychróman sa pripraví analogicky ako v príklade 1 z opticky aktívneho 4-(5-chlór-2-metoxybenzamidometyl)-6-sulfamoyl-7-metoxychrómanu a N-metyltrichlóracetamidu. Teplota topenia produktu je 239 °C.
[a] 20: -59,8° (c = 1; dimetylformamid)
Vysokoúčinná kvapalinová chromatografia (HPLC): enantiomémy nadbytok (ee) 98,5 %
Na syntézu východiskovej zlúčeniny, ktorá sa pripraví tak, ako je opísané v príklade 1, sa použije ľavotočivý mandelát 4-aminometyl-7-mctoxychrómanu. Fyzikálno-chemické údaje mandelátu: Teplota topenia 147- 148 °C, [a] 20: -59,5° (c = 1; voda)
Vysokoúčinná kvapalinová chromatografia (HPLC): enantiomémy nadbytok (ee) 99,1 %
Príklad 27 (-)-4-(5-Chlór-2-metoxybenzamidometyl)-6-(metylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-mctoxychróman
(-)-4-(5-Chlór-2-metoxybcnzamidometyl)-6-(metylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychróman sa pripraví
SK 281739 Β6 tak, ako je opísané v príklade 4 z opticky aktívneho 4-(5-chlór-2-metoxybenzamidometyl)-6-sulfamoyl-7-metoxychrómanu a metylizotiokynátu. Teplota topenia produktu je 202 °C.
[a] 20: -64,5° (c = 1; dimetylformamid)
Vysokoúčinná kvapalinová chromatografía (HPLC): enantiomémy nadbytok (ee) 97,9 %
Farmakologické údaje
Terapeutické vlastnosti zlúčenín všeobecného vzorca (I) možno preukázať pomocou nasledujúceho modelu.
Trvanie akčného potenciálu na papilámom svale morčaťa:
a) Úvod
Stavy nedostatku APS, ako sú pozorované počas ischémie v bunkách srdcového svalu, vedú k skráteniu trvania akčného potenciálu. Je to jedna z príčin takzvaných reentry-arytmií, ktoré môžu spôsobovať náhlu srdcovú smrť. Ako príčina tu platí otvorenie draslíkových kanálov citlivých na ATP v dôsledku poklesu hladiny ATP.
b) Metóda
Na meranie akčného potenciálu sa použije štandardný postup, pri ktorom sa používajú mikroelektródy. Morčatá oboch pohlaví sa pritom usmrtia úderom do hlavy, vyberú sa srdcia, papiláme svaly sa oddelia a zavesia do orgánového kúpeľa. Orgánový kúpeľ sa premyje Ringerovým roztokom (0,9 % chloridu sodného, 0,048 % chloridu draselného, 0,024 % chloridu vápenatého, 0,02 % hydrogenuhličitanu sodného a 0,1 % glukózy) a zaplyní sa zmesou 95 % kyslíka a 5 % oxidu uhličitého pri teplote 36 °C. Sval sa podnecuje elektródou s obdĺžnikovými impulzmi 1 V s trvaním 1 ms a frekvenciou 2 Hz. Akčný potenciál sa zisťuje pomocou intraceluláme vpichnutej sklenenej mikroelektródy, ktorá je naplnená 3M roztokom chloridu draselného a registruje sa. Zlúčeniny, určené na testovanie, sa pridávajú do Ringerovho roztoku v koncentrácii 2,2 x 10-6 mol na liter. Akčný potenciál sa zosilňuje pomocou zosilňovača Hugo Sachs sa prevádza sa na osciloskop. Trvanie akčného potenciálu sa stanoví pri stupni rcpolarizácie 95 % (APD95). Skrátenie akčného potenciálu sa vyvoláva pridaním 1 JM roztoku otvárača draslíkového kanálu Hoe 234 (Rilmakalim) (W. Linz, E. Klaus, U. Albus, R. H. A. Becker, D. Mania, H. C. Englert, B. A. Schôlkens, Arzneimittelforschung/Drug Research, zväzok 42 (II), 1992, str. 1180 až 1185). Testované látky sa pridávajú do roztoku v kúpeli ako zásobné roztoky v propándiole. Udávané hodnoty sa vzťahujú na meranie 30 minút po pridaní. Ako kontrola sa použije APDW za prítomnosti HOE 234 a bez prítomnosti testovanej látky.
c) Výsledky
Boli namerané nasledujúce hodnoty:
Meraní· AfD - HOS 234 ”(M)
kontrola < 40
príklad 1 LO9 ± 1 n 164 ± 18) 3
príklad 2 9« ± 35 n (141 i 2) 3
príklad 3 138 t 8 n 172 í 11) 3
príklad 4 144 1 9 n 181 ± 2) 3
príklad 24 70 i 7 n 169 i 10) 3
príklad 25 123 í 19 Π (158 í 4) 3
príklad 2« 140 ± 7 171 i 14) 3
príklad 27 169 t 16 n (164 k 23) 3
Legenda k tabuľke:
a) k nameraným hodnotám (priemer z n meraní) sú v zátvorkách uvedené zodpovedajúce prázdne hodnoty. Prázdne hodnoty sú hodnoty APD95 na začiatku pokusu bez HOE 234 a testované látky v Ringerovom roztoku
PATENTOVÉ

Claims (16)

  1. NÁROKY
    1. Substituované chromanylsulfonyl(tio)močoviny všeobecného vzorca (I) ,ΝΗ
    H Z H O
    d),
    Λ
    ΠΓ v
    Rť ° R2e v ktorom
    R1 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetylovú skupinu, aminoskupinu, skupinu NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu N(alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, alebo skupinu S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
    R2“ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, symboly R2k a R2d, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, nesubstituovaná fenylovú skupinu, substituovanú fenylovú skupinu, nesubstituovanú benzylovú skupinu alebo na fenylovom kruhu substituovanú benzylovú skupinu, pričom ako substituenty na fenylových kruhoch prichádzajú do úvahy až tri rovnaké alebo rozdielne substituenty vybrané zo súboru zahrnujúceho atómy halogénov, alkylové skupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka, symboly R2c a R2“, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka,
    R3 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 kruhovými atómami uhlíka, skupinu CH2-cykloalkyl s 3, 4, 5 alebo 6 kruhovými atómami uhlíka alebo trifluórmetylovú skupinu,
    Q znamená skupinu (CH2)n, kde n má hodnotu 1 alebo 2,
    Z predstavuje atóm síry alebo kyslíka a
    A znamená fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atómy halogénov, alkylové skupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alebo A znamená zvyšok nasýteného alebo nenasýteného laktámu všeobecného vzorca o
    kde
    B predstavuje alkenylénovú alebo alkylénovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi alkylovými skupinami s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo A znamená zvyšok bicyklického systému jedného zo vzorcov
    SK 281739 Β6 o o a ich fyziologicky prijateľné soli.
  2. 2. Substituované chromanylsulfonyl(tio)močoviny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých R1 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo trifluórmetylovú skupinu, symboly R2a, R2b a R2d, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, symboly R2c a R2' znamenajú vždy atóm vodíka, R3 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka,
    Q znamená skupinu (CH2)n, kde n má hodnotu 1 alebo 2,
    Z predstavuje atóm síry alebo kyslíka a
    A znamená fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atómy halogénov, alkylové skupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alebo A znamená zvyšok nasýteného alebo nenasýteného laktámu všeobecného vzorca o
    kde
    B predstavuje alkenylénovú alebo alkylénovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi alkylovými skupinami s 1,2,3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo A znamená zvyšok bicyklického systému jedného zo vzorcov
  3. 3. Substituované chromanylsulfonyl(tio)močoviny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2, v ktorých R1 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo trifluórmetylovú skupinu, symboly R2a, R2b, R2c, R2d a R2' znamenajú vždy atóm vodíka,
    R3 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka,
    Q znamená skupinu (CH2)n, kde n má hodnotu 1 alebo 2,
    Z predstavuje atóm síry alebo kyslíka a
    A znamená fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atómy halogénov, alkylové skupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alebo A znamená zvyšok nasýteného alebo nenasýteného laktámu všeobecného vzorca
    Y
    Y’ o
    kde
    B predstavuje alkenylénovú alebo alkylénovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi alkylovými skupinami s 1,2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo A znamená zvyšok bicyklického systému jedného zo vzorcov a
    o
  4. 4. Substituované chromanylsulfonyltiomočoviny všeobecného vzorca (I )podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 3, v ktorých
    R1 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, symboly R2a, R2b, R2c, R2d a R2' znamenajú vždy atóm vodíka,
    R3 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2,3 alebo 4 atómami uhlíka,
    Q znamená skupinu (CH2)n, kde n má hodnotu 1 alebo 2, predstavuje atóm síry a znamená fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná aZ A lebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atómy halogénov, alkylové skupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alebo A znamená zvyšok nasýteného alebo nenasýteného laktámu všeobecného vzorca
    Yo kde
    B predstavuje alkenylénovú alebo alkylénovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi alkylovými skupinami s 1, 2,3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo A znamená zvyšok bicyklického systému jedného zo vzorcov
    O
  5. 5. Substituované chromanylsulfonyltiomočoviny všeobecného vzorca (I) podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 4, v ktorých
    R1 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, symboly R2a, R2b, R2c, R2d a R2' znamenajú vždy atóm vodíka,
    R3 predstavuje atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,
    Q znamená skupinu (CH2)„, kde n má hodnotu 1 alebo 2,
    Z predstavuje atóm síry a
    A znamená fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atómy halogénov, alkylové skupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alebo A znamená zvyšok nasýteného alebo nenasýteného laktámu všeobecného vzorca
    II o
    kde
    B predstavuje alkenylénovú alebo alkylénovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi alkylovými skupinami s 1,2,3 alebo 4 atómami uhlíka.
  6. 6. Substituované chromanylsulfonyltiomočoviny všeobecného vzorca (I) podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 5, v ktorých
    R1 predstavuje atóm vodíka, alkylová skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, symboly R2a, R2b, R2c, R2d a R2' znamenajú vždy atóm vodíka,
    R3 predstavuje atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,
    Q znamená skupinu CH2
    Z predstavuje atóm síry a
    A znamená fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atómy halogénov, alkylové skupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka.
  7. 7. Substituované chromanylsulfonylmočoviny všeobecného vzorca (I) podľa aspoň jedného z nárokov l až 3, v ktorých
    R1 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, symboly R2“, R2b, R2c, R2“1 a R2' znamenajú vždy atóm vodíka,
    R3 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka,
    Q znamená skupinu (CH2)„, kde n má hodnotu 1 alebo 2,
    Z predstavuje atóm kyslíka a
    A znamená fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atómy halogénov, alkylové skupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alebo A znamená zvyšok nasýteného alebo nenasýteného laktámu všeobecného vzorca o
    kde
    B predstavuje alkenylénovú alebo alkylénovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi alkylovými skupinami s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo A znamená zvyšok bicyklického systému jedného zo vzorcov
  8. 8. Substituované chromanylsulfonylmočoviny všeobecného vzorca (I) podľa aspoň jedného z nárokov 1, 2, 3 a 7, v ktorých
    R1 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, symboly R2“, R2b, R2', R2d a R2e znamenajú vždy atóm vodíka,
    R3 predstavuje atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,
    Q znamená skupinu (CH2)n, kde n má hodnotu 1 alebo 2,
    Z predstavuje atóm kyslíka a
    A znamená fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atómy halogénov, alkylové skupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alebo A znamená zvyšok nasýteného alebo nenasýteného laktámu všeobecného vzorca o
    kde
    B predstavuje alkenylénovú alebo alkylénovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi alkylovými skupinami s 1,2, 3 alebo 4 atómami uhlíka.
  9. 9. Substituované chromanylsulfonylmočoviny všeobecného vzorca (I) podľa aspoň jedného z nárokov 1,2,3, 7 a 8, v ktorých
    R1 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, symboly R2a, R2b, R2c, R2d a R2c znamenajú vždy atóm vodíka,
    R3 predstavuje atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,
    Q znamená skupinu CH2,
    Z predstavuj e atóm kyslíka a
    A znamená fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atómy halogénov, alkylové skupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka.
  10. 10. Spôsob prípravy substituovaných chromanylsulfonyl-(tio)močovín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sulfamoylchrómany všeobecného vzorca (II) /NH alebo ich soli všeobecného vzorca (III) (ΠΙ) , v ktorých majú jednotlivé všeobecné symboly významy uvedené v nároku 1 a katión M predstavuje napríklad ión alkalického kovu, ión kovu alkalickej zeminy, amóniový ión alebo tetraalkylamóniovy ión, podrobia reakcii s ^-substituovaným izokyanátom alebo izotiokyanátom, R?-substituovaným derivátom kyseliny uhličitej alebo na dusíku R3-substituovaným trichlóracetamidom, alebo že sa na prípravu substituovaných chromanylsulfonyl(tio)močovín všeobecného vzorca (I), v ktorých R3 predstavuje atóm vodíka, podrobia zlúčeniny všeobecného vzorca (II) alebo (III) reakcii s trialkylsilylizo(tio)kyanátom alebo siliciumtetraizo(tio)-kyanátom a primáme vznikajúce kremíkom substituované chromanylsulfonyl(tio)močoviny sa štiepia, alebo že sa na prípravu substituovaných chromanylsulfonylmočovín všeobecného vzorca (I), v ktorých Z predstavuje atóm kyslíka, odsíria substituované chromanylsulfonyltiomočoviny všeobecného vzorca (I), v ktorých Z znamená atóm síry, alebo že sa na prípravu substituovaných chromanylsulfonylmočovín všeobecného vzorca (I), v ktorých Z predstavuje atóm kyslíka, zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) °yA ZNH c
    Cl—sx (VII) p/
    R2e ziologicky prijateľnej soli na prípravu liečiva na liečenie ischemických stavov srdca.
  11. 14. Použitie substituovanej chromanylsulfonyl(tio)močoviny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jej fyziologicky prijateľnej soli na prípravu prostriedku na inhibíciu draslíkových kanálov citlivých na ATP.
  12. 15. Použitie substituovanej chromanylsulfonyl(tio)močoviny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jej fyziologicky prijateľnej soli na prípravu liečiva na liečenie zoslabenej srdcovej sily.
  13. 16. Použitie substituovanej chromanylsulfonyl(tio)močoviny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jej fyziologicky prijateľnej soli na prípravu liečiva na zlepšenie srdcovej funkcie po transplantácii srdca.
  14. 17. Použitie substituovanej chromanylsulfonyl(tio)močoviny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jej fyziologicky prijateľnej soli na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu porúch kardiovaskulárneho systému.
  15. 18. Substituovaná chromanylsulfonyl(tio)močovina všeobecného vzorca (I) podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 9 alebo jej fyziologicky prijateľnej soli na použitie ako liečivo.
  16. 19. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje účinné množstvo aspoň jednej substituovanej chromanylsulfonyl(tio)močoviny všeobecného vzorca (I) podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 9 alebo jej fyziologicky prijateľnej soli.
SK1602-96A 1995-12-14 1996-12-12 Substituované chromanylsulfonyl(tio)močoviny, spôsob ich prípravy, ich použitie a liečivo s ich obsahom SK281739B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19546736A DE19546736A1 (de) 1995-12-14 1995-12-14 Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK160296A3 SK160296A3 (en) 1997-08-06
SK281739B6 true SK281739B6 (sk) 2001-07-10

Family

ID=7780152

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1602-96A SK281739B6 (sk) 1995-12-14 1996-12-12 Substituované chromanylsulfonyl(tio)močoviny, spôsob ich prípravy, ich použitie a liečivo s ich obsahom

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5811448A (sk)
EP (1) EP0779288B1 (sk)
JP (1) JP4132115B2 (sk)
KR (1) KR100460961B1 (sk)
CN (1) CN1158272C (sk)
AR (1) AR005249A1 (sk)
AT (1) ATE191212T1 (sk)
AU (1) AU707371B2 (sk)
BR (1) BR9605989A (sk)
CA (1) CA2192916C (sk)
CZ (1) CZ291094B6 (sk)
DE (2) DE19546736A1 (sk)
DK (1) DK0779288T3 (sk)
ES (1) ES2146348T3 (sk)
GR (1) GR3033300T3 (sk)
HR (1) HRP960584B1 (sk)
HU (1) HU222284B1 (sk)
IL (1) IL119822A (sk)
MY (1) MY115229A (sk)
NO (1) NO315159B1 (sk)
NZ (1) NZ299928A (sk)
PL (1) PL186505B1 (sk)
PT (1) PT779288E (sk)
RU (1) RU2170733C2 (sk)
SI (1) SI0779288T1 (sk)
SK (1) SK281739B6 (sk)
TR (1) TR199600992A2 (sk)
TW (1) TW370528B (sk)
ZA (1) ZA9610461B (sk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19647000A1 (de) * 1996-11-14 1998-05-20 Hoechst Ag 3-Amido-chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
FR2756284B1 (fr) * 1996-11-26 2000-04-28 Adir Nouveaux derives du benzopyrane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2830800A (en) * 1999-03-25 2000-10-16 Nissan Chemical Industries Ltd. Chroman derivatives
DE10348298A1 (de) * 2003-10-17 2005-05-19 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Amidomethyl-substituierte 2-(4-Sulfonylamino)-3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromen-6-ylderivade, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US7368582B2 (en) 2003-10-17 2008-05-06 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Amidomethyl-substituted 2-(4-sulfonylamino)-3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl compounds, a process and intermediates for their production, and pharmaceutical compositions containing them

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE727417C (de) * 1939-08-23 1942-11-03 Paul Kretzschmar Schwingbackenbrecher
DE1518874C3 (de) * 1964-10-07 1975-03-13 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3803176A (en) * 1969-05-09 1974-04-09 Novo Terapeutisk Labor As Sulfonylurea derivatives
GB1314325A (en) * 1969-05-09 1973-04-18 Novo Teapeutisk Lab As Carboxylic acids
US3780027A (en) * 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
US5140039A (en) 1988-01-15 1992-08-18 Abbott Laboratories Aminomethyl-thiochroman compounds
US5185364A (en) 1988-01-15 1993-02-09 Abbott Laboratories Aminomethyl-chroman and -thiochroman compounds
DE68908392T2 (de) 1988-01-15 1994-02-10 Abbott Lab Aminomethyl-chroman- und -thiochroman-verbindungen.
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
TW222637B (sk) * 1991-12-12 1994-04-21 Hoechst Ag
EP0556674B1 (de) * 1992-02-15 1996-06-19 Hoechst Aktiengesellschaft 3,5-Substituierte Benzoylguanidine, mit antiarrythmischer Wirkung und inhibierender Wirkung auf die Proliferationen von Zellen
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
DE59307360D1 (de) * 1992-02-15 1997-10-23 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
ES2092729T3 (es) * 1992-07-01 1996-12-01 Hoechst Ag Benzoilguanidinas 3,4,5-sustituidas, procedimiento para su preparacion, su empleo como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que las contiene.
ATE147375T1 (de) * 1992-09-22 1997-01-15 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als antiarrhythmika
DK0590455T3 (da) * 1992-09-28 2001-01-22 Hoechst Ag Antiarrytmiske og cardioprotektive substiuerede 1(2H)-isoquinoliner, fremgangsmåde til deres fremstilling, lægemiddel indeh
TW250477B (sk) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
TW250479B (sk) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
ES2100435T3 (es) * 1992-12-16 1997-06-16 Hoechst Ag Aminobenzoilguanidinas 3,5-sustituidas, procedimiento para su preparacion, su empleo como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que las contiene.
EP0604852A1 (de) * 1992-12-28 1994-07-06 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters
ES2107698T3 (es) * 1993-02-20 1997-12-01 Hoechst Ag Benzoilguanidinas sustituidas, procedimiento para su preparacion, su utilizacion como medicamento, como inhibidores del intercambio celular de na+/h+ o como agente de diagnostico, asi como medicamento que las contiene.
EP0612724B1 (de) 1993-02-23 1996-12-27 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe- Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Pharmazeutika
IL109570A0 (en) * 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4318658A1 (de) * 1993-06-04 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4318756A1 (de) * 1993-06-05 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4325822A1 (de) * 1993-07-31 1995-02-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0639573A1 (de) * 1993-08-03 1995-02-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
DE4327244A1 (de) * 1993-08-13 1995-02-16 Hoechst Ag Harnstoffsubstituierte Benzoylguandine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4328352A1 (de) * 1993-08-24 1995-03-02 Hoechst Ag Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4328869A1 (de) * 1993-08-27 1995-03-02 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4344550A1 (de) * 1993-12-24 1995-06-29 Hoechst Ag Substituierte 1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolinoyl- und 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidine, Verfahrenzu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamentt oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikamen
TW415937B (en) * 1994-01-25 2000-12-21 Hoechst Ag Phenyl-substituted alkylcarboxylic acid guanidides bearing perfluoroalkyl groups, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
DE4412334A1 (de) * 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4415873A1 (de) * 1994-05-05 1995-11-09 Hoechst Ag Substituierte bizyklische Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4417004A1 (de) * 1994-05-13 1995-11-16 Hoechst Ag Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4421536A1 (de) * 1994-06-20 1995-12-21 Hoechst Ag Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4422685A1 (de) * 1994-06-29 1996-01-04 Hoechst Ag Ortho-amino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4432101A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Aminosäure-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4432106A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Mit Heterocyclen-N-Oxid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sie enthaltendes Medikament sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
DE4432105A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Fluoro-alkyl/alkenyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4441880A1 (de) * 1994-11-24 1996-05-30 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
ATE185557T1 (de) * 1995-01-30 1999-10-15 Hoechst Ag Basisch-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
HU226462B1 (en) * 1995-02-17 2008-12-29 Hoechst Ag Substituted benzol-sulfonyl-ureas and -thioureas, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them, and their use
DE19505397A1 (de) * 1995-02-17 1996-08-22 Hoechst Ag Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
JPH09176149A (ja) 1997-07-08
PT779288E (pt) 2000-07-31
EP0779288B1 (de) 2000-03-29
TR199600992A2 (tr) 1997-07-21
AU7531296A (en) 1997-06-19
US5811448A (en) 1998-09-22
GR3033300T3 (en) 2000-09-29
JP4132115B2 (ja) 2008-08-13
NO965370D0 (no) 1996-12-13
NZ299928A (en) 1998-01-26
IL119822A (en) 2000-08-31
TW370528B (en) 1999-09-21
HUP9603450A3 (en) 1998-04-28
CZ365896A3 (en) 1997-07-16
IL119822A0 (en) 1997-03-18
HRP960584B1 (en) 2001-02-28
BR9605989A (pt) 1998-08-25
EP0779288A1 (de) 1997-06-18
ES2146348T3 (es) 2000-08-01
AR005249A1 (es) 1999-04-28
HRP960584A2 (en) 1998-02-28
SK160296A3 (en) 1997-08-06
PL317397A1 (en) 1997-06-23
HU9603450D0 (en) 1997-02-28
KR970042540A (ko) 1997-07-24
RU2170733C2 (ru) 2001-07-20
PL186505B1 (pl) 2004-01-30
CA2192916A1 (en) 1997-06-15
MY115229A (en) 2003-04-30
ATE191212T1 (de) 2000-04-15
ZA9610461B (en) 1997-06-17
AU707371B2 (en) 1999-07-08
CA2192916C (en) 2006-05-16
DE19546736A1 (de) 1997-06-19
CN1155545A (zh) 1997-07-30
MX9606397A (es) 1997-10-31
DK0779288T3 (da) 2000-07-31
HU222284B1 (hu) 2003-05-28
DE59604831D1 (de) 2000-05-04
HUP9603450A2 (en) 1997-07-28
CN1158272C (zh) 2004-07-21
SI0779288T1 (en) 2000-10-31
CZ291094B6 (cs) 2002-12-11
KR100460961B1 (ko) 2006-01-27
NO315159B1 (no) 2003-07-21
NO965370L (no) 1997-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU219639B (hu) N-[(3-ureido- és -tioureido-szulfonil-fenil)-alkil]-benzamid-származékok, eljárás ezek előállítására, továbbá e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására
RU2195459C2 (ru) 3-амидо-хроманилсульфонил(тио)мочевины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
KR100450914B1 (ko) 치환된벤젠설포닐티오우레아,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물
HU219228B (en) (n&#39;-alkyl-ureido- and thioureidosulphonyl)-phenylalkylbenzamide derivatives, process for their preparation, use thereof and pharmaceutical compositions containing them
SK281739B6 (sk) Substituované chromanylsulfonyl(tio)močoviny, spôsob ich prípravy, ich použitie a liečivo s ich obsahom
SI9600040A (en) Substituted benzensulphonyl ureas and thioureas, process for the preparation thereof and use thereof for the preparation of pharmaceutical preparations as well as pharmaceutical preparations containing them
SK282131B6 (sk) Substituované benzénsulfonylmočoviny a tiomočoviny, spôsob ich výroby a použitie farmaceutických prípravkov na báze týchto zlúčenín, ako aj liečivá, ktoré ich obsahujú
SK281876B6 (sk) Substituované benzénsulfonylmočoviny a benzénsulfonyltiomočoviny, spôsob ich výroby, ich použitie na výrobu farmaceutických prostriedkov a liečivá, ktoré ich obsahujú
MXPA96006397A (en) Substituted chromanylsulphonyl(thio)ureas, processs for the preparation thereof and their utilization in pharmaceutical composiitons, as well as pharmaceutical composiitons containing the same
CZ290738B6 (cs) Substituované thiofensulfonylmočoviny a thiomočoviny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje
MXPA97008783A (en) 3-amido-cromanilsulfonil (tio) ureas, procedure for its preparation, its employment and pharmaceutical preparations that contain it

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20111212