KR100460961B1 - 치환된크로마닐설포닐(티오)우레아및이를포함하는약제학적조성물 - Google Patents

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Abstract

화학식 1의 크로마닐설포닐(티오)우레아는 심장 부정맥 치료용 및 부정맥으로 인한 돌연 심장사 예방용으로 유용한 약제이다. 이들은 항부정맥약으로서 사용될 수 있고 돌연 심장사 예방용, 심부전증 및 쇼크로 인한 심부전 치료용으로 적합하다.
화학식 1
상기 화학식 1에서,
R(1) 내지 R(3), Q, Z 및 A는 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

치환된 크로마닐설포닐(티오)우레아 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
몇몇 벤젠설포닐우레아에 있어서, 혈당 저하 작용이 기재되어 있었다. 이러한 혈당 저하 설포닐우레아의 원형은 글리벤클아미드인데, 이는 당뇨병 치료용 치료학적 제제로서 사용되고 연구에 있어서 소위 ATP-민감성 칼륨 채널 조사용으로 매우 주목되는 도구로서의 역할을 한다. 글리벤클아미드는 이의 혈당 저하 작용 이외에 지급까지 여전히 치료학적으로는 사용될 수 없지만 모두 이들 ATP-민감성 칼륨 채널을 정확히 폐색시키는데 기여하는 다른 작용을 갖는다. 이들은 특히 심장에서의 항세동성 작용을 포함한다. 그러나, 심실 세동 치료 또는 이의 예비 단계에서, 동시 혈당 저하는 바람직하지 않거나 위험하기조차하며 환자의 상태를 악화시킬 수도 있다. EP-A 제612 724호는 심장혈관계에 영향을 미치는 벤젠설포닐우레아를 기재하고 있다. 그러나, 이의 효과는 다수의 면에서 만족스럽지 않다. 이 문헌에서는 크로마닐 유도체를 기재하고 있지도 않고 제안하고 있지도 않다.
EP-A 제325 964호는 우울증, 대사 질환, 녹내장, 편두통 및 고혈압에 대해 작용하는 a 2-아드레날린 길항제로서 크로만 화합물을 기재하고 있다. 그러나, 설포닐우레아 또는 설포닐티오우레아에 의해 치환된 화합물이 기재되어 있지 않고 본 발명에 따르는 화합물을 제안하고 있지도 않다.
본 발명은 치환된 크로마닐설포닐(티오)우레아, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 화학식 1의 치환된 크로마닐설포닐(티오)우레아 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 사람과 가축 약제용으로, 특히 심장 부정맥과 심장 수축 감소 치료용으로 유용한 약제학적 활성 화합물이다. 이들은 또한 추가의 약제학적 활성 화합물 제조용 중간체로서 사용될 수 있다.
본 발명은 화학식 1의 치환된 크로마닐설설포닐(티오)우레아 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R(1)은 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, CF3, NH2, 탄소수 1 내지 4의 NH-알킬, 동일하거나 상이한 탄소수 1 내지 4의 알킬 라디칼을 갖는 N(알킬)2 또는 탄소수 1 내지 4의 S-알킬이고,
R(2a)는 수소 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬이며,
R(2b) 및 R(2d)는 동일하거나 상이하고 수소, 탄소수 1 또는 2의 알킬, 치환되지 않은 페닐, 치환된 페닐 또는 치환되지 않은 벤질이거나 페닐 라디칼이 수소, 할로겐, 탄소수 1 또는 2의 알킬 및 탄소수 1 또는 2의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이하의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환된 벤질이고,
R(2c) 및 R(2e)는 동일하거나 상이하고 수소 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬이며,
R(3)은 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 환 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, 환 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 CH2-사이클로알킬 또는 CF3이고,
Q는 (CH2)n(여기서, n은 1 또는 2이다)이며,
Z는 황 또는 산소이고,
A는 치환되지 않거나 수소, 할로겐, 탄소수 1 또는 2의 알킬 및 탄소수 1 또는 2의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이하의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환된 페닐이거나, 화학식 의 포화 또는 불포화 락탐 라디칼(여기서, B는 치환되지 않거나 3개 이하의 동일하거나 상이한 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 그룹에 의해 치환된 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 알케닐렌 또는 알킬렌이다)이거나, 화학식 , , 또는 의 2환식 시스템의 라디칼이다.
화학식 1의 바람직한 화합물은 R(1)이 수소, 탄소수 1 또는 2의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 불소, 염소, 브롬, 요오드 또는 CF3이고, R(2a), R(2b) 및 R(2d)가 동일하거나 상이하고 수소 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬이며, R(2c) 및 R(2e)가 수소이고, R(3)이 수소 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬이며, Q가 (CH2)n(여기서, n은 1 또는 2이다)이고, Z가 황 또는 산소이며, A가 치환되지 않거나 수소, 할로겐, 탄소수 1 또는 2의 알킬 및 탄소수 1 또는 2의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이하의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환된 페닐이거나, 화학식 의 포화 또는 불포화 락탐 라디칼(여기서, B는 치환되지 않거나 3개 이하의 동일하거나 상이한 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 그룹에 의해 치환된 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 알케닐렌 또는 알킬렌이다)이거나, 화학식 , , 또는 의 2환식 시스템의 라디칼인 화합물이다.
화학식 1의 특히 바람직한 화합물은 R(1)이 수소, 탄소수 1 또는 2의 알킬, 탄소수 1 또는 2의 알콕시, 불소, 염소, 브롬, 요오드 또는 CF3이고, R(2a), R(2b), R(2c), R(2d) 및 R(2e)가 수소이며, R(3)이 수소 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬이고, Q가 (CH2)n(여기서, n은 1 또는 2이다)이며, Z가 황 또는 산소이고, A가 치환되지 않거나 수소, 할로겐, 탄소수 1 또는 2의 알킬 및 탄소수 1 또는 2의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이하의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환된 페닐이거나, 화학식 의 포화 또는 불포화 락탐 라디칼(여기서, B는 치환되지 않거나 3개 이하의 동일하거나 상이한 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 그룹에 의해 치환된 알케닐렌 또는 알킬렌이다)이거나, 화학식 , , 또는 의 2환식 시스템의 라디칼인 화합물이다.
화학식 1의 특히 바람직한 화합물은 R(1)이 수소, 탄소수 1 또는 2의 알킬 또는 탄소수 1 또는 2의 알콕시이고, R(2a), R(2b), R(2c), R(2d) 및 R(2e)가 수소이며, R(3)이 수소 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬이고, Q가 (CH2)n(여기서, n은 1 또는 2이다)이며, Z가 황이고, A가 치환되지 않거나 수소, 할로겐, 탄소수 1 또는 2의 알킬 및 탄소수 1 또는 2의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이하의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환된 페닐이거나, 화학식 의 포화 또는 불포화 락탐 라디칼(여기서, B는 치환되지 않거나 3개 이하의 동일하거나 상이한 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 그룹에 의해 치환된 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 알케닐렌 또는 알킬렌이다)이거나, 화학식 , , 또는 의 2환식 시스템의 라디칼인 화합물이다.
화학식 1의 매우 특히 바람직한 화합물은 R(1)이 수소, 탄소수 1 또는 2의 알킬 또는 탄소수 1 또는 2의 알콕시이고, R(2a), R(2b), R(2c), R(2d) 및 R(2e)가 수소이며, R(3)이 수소, 메틸 또는 에틸이고, Q가 (CH2)n(여기서, n은 1 또는 2이다)이며, Z가 황이며, A가 치환되지 않거나 수소, 할로겐, 탄소수 1 또는 2의 알킬 및 탄소수 1 또는 2의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이하의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환된 페닐이거나, 화학식 의 포화 또는 불포화 락탐 라디칼(여기서, B는 치환되지 않거나 3개 이하의 동일하거나 상이한 탄소수 1, 2, 3, 또는 4의 알킬 그룹에 의해 치환된 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 알케닐렌 또는 알킬렌이다)인 화합물이다.
화학식 1의 매우 특히 바람직한 화합물은 R(1)이 수소, 탄소수 1 또는 2의 알킬 또는 탄소수 1 또는 2의 알콕시이고, R(2a), R(2b), R(2c), R(2d) 및 R(2e)가 수소이며, R(3)이 수소, 메틸 또는 에틸이고, Q가 CH2이며, Z가 황이고, A가 치환되지 않거나 수소, 할로겐, 탄소수 1 또는 2의 알킬 및 탄소수 1 또는 2의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이하의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환된 페닐인 화합물이다.
또한, 화학식 1의 매우 특히 바람직한 화합물은 R(1)이 수소, 탄소수 1 또는 2의 알킬 또는 탄소수 1 또는 2의 알콕시이고, R(2a), R(2b), R(2c), R(2d) 및 R(2e)가 수소이며, R(3)이 수소 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬이고, Q가 (CH2)n(여기서, n은 1 또는 2이다)이며, Z가 산소이고, A가 치환되지 않거나 수소, 할로겐, 탄소수 1 또는 2의 알킬 및 탄소수 1 또는 2의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이하의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환된 페닐이거나, 화학식 의 포화 또는 불포화 락탐 라디칼(여기서, B는 치환되지 않거나 3개 이하의 동일하거나 상이한 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 그룹에 의해 치환된 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 알케닐렌 또는 알킬렌이다)이거나, 화학식 , , 또는 의 2환식 시스템의 라디칼인 화합물이다.
또한, 화학식 1의 특히 매우 바람직한 화합물은 R(1)이 수소, 탄소수 1 또는 2의 알킬 또는 탄소수 1 또는 2의 알콕시이고, R(2a), R(2b), R(2c), R(2d) 및 R(2e)가 수소이며, R(3)이 수소, 메틸 또는 에틸이고, Q가 (CH2)n(여기서, n은 1 또는 2이다)이며, Z가 산소이고, A가 치환되지 않거나 수소, 할로겐, 탄소수 1 또는 2의 알킬 및 탄소수 1 또는 2의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이하의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환된 페닐이거나, 화학식 의 포화 또는 불포화 락탐 라디칼(여기서, B는 치환되지 않거나 3개 이하의 동일하거나 상이한 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 그룹에 의해 치환된 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 알케닐렌 또는 알킬렌이다)인 화합물이다.
또한, 화학식 1의 매우 특히 바람직한 화합물은 R(1)이 수소, 탄소수 1 또는 2의 알킬 또는 탄소수 1 또는 2의 알콕시이고, R(2a), R(2b), R(2c), R(2d) 및 R(2e)가 수소이며, R(3)이 수소, 메틸 또는 에틸이고, Q가 CH2이며, Z가 산소이고, A가 치환되지 않거나 수소, 할로겐, 탄소수 1 또는 2의 알킬 및 탄소수 1 또는 2의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이하의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환된 페닐이며, R(2a)가 바람직하게는 수소인 화합물이다.
알킬은 다른 언급이 없으면, 직쇄 또는 측쇄의 포화된 탄화수소 라디칼을 의미한다. 이는 알콕시 라디칼에 포함된 알킬 라디칼에도 적용된다. 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸이다. 사이클로알킬 라디칼의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다. 그룹 B가 나타내는 알킬렌 및 알케닐렌 라디칼은 1,3-프로필렌, 1,4-부틸렌, 1,5-펜틸렌, 1,6-헥실렌, 1,3-프로프-1-에닐렌, 1,3-프로프-2-에닐렌, 1,4-부트-1-에닐렌, 1,4-부트-2-에닐렌, 1,4-부트-3-에닐렌, 1,5-펜트-1-에닐렌, 1,5-펜트-2-에닐렌, 1,5-펜트-3-에닐렌 및 1,5-펜트-4-에닐렌이다. 그 자체로 또는 벤질 라디칼에 존재할 수 있는 치환된 페닐 라디칼에서, 치환체는 목적하는 위치, 일치환일 경우, 예를 들면, 오르토-, 메타- 또는 파라 위치에 위치할 수 있고, 이치환일 경우, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-위치에 위치할 수 있으며, 삼치환일 경우, 예를 들면, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- 또는 3,4,5-위치에 위치할 수 있다. 할로겐은 다른 언급이 없으면, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미하고, 바람직하게는 불소 및 염소이다.
또한, 적합한 치환시 예를 들면, 크로만 시스템의 2, 3, 4번 탄소에 키랄 중심을 갖는 화학식 1의 화합물이 존재할 수 있다. 이러한 경우, 본 발명은 모든 가능한 입체 이성질체, 에난티오머와 다이아스테레오머, 목적하는 비의 둘 이상의 입체 이성질체의 혼합물, 예를 들면, 에난티오머적으로 순수한 형태의 에난티오머, 본 발명 관련 좌회전성 및 우회전성 광학 대칭체 및 다양한 비의 두 에난티오머의 혼합물을 포함한다.
화학식 1의 화합물은 사람과 가축 약제용으로, 특히 심장 부정맥과 심장 수축 감소 치료용으로 유용한 약제학적 활성 화합물이다. 이들은 또한 추가의 약제학적 활성 화합물 제조용 중간체로서 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 다음 반응 단계를 포함하여, 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
(a) 화학식 2의 설파모일크로만 또는 화학식 3의 이의 염을 화학식 4의 R(3)-치환된 이소시아네이트와 반응시켜 화학식 1a(여기서, 화학식 1의 Z는 산소이다)의 치환된 크로마닐설포닐우레아를 수득하여 R(3)이 수소가 아니고 Z가 산소인 화학식 1의 크로마닐설포닐우레아를 제조할 수 있다.
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
R(3)-N=C=O
[화학식 1a]
화학식 2, 화학식 3 및 화학식 4의 라디칼은 위에서 정의한 바와 같다. 화학식 3의 염에서 적합한 양이온 M은 예를 들면, 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 테트라알킬암모늄 이온이다. 화학식 4의 R(3)-치환된 이소시아네이트와 대등하게, R(3)-치환된 카밤산 에스테르, R(3)-치환된 카바모일 할라이드 또는 R(3)-치환된 우레아와 같은 R(3)-치환된 카본산 유도체를 사용할 수 있다.
(b) 화학식 2의 설파모일크로만 또는 화학식 3의 이의 염을 트리알킬실릴 이소시아네이트 또는 규소 테트라이소시아네이트와 반응시키고 주로 형성된 규소-치환된 크로마닐설포닐우레아를 절단(예: 가수분해)하여 R(3)이 수소이고 Z가 산소인 화학식 1의 크로마닐설포닐우레아를 제조할 수 있다.
또한, 화학식 2의 설파모일크로만 또는 화학식 3의 이의 염을 시아노겐 할라이드와 반응시키고 온도 0 내지 100℃에서 무기산을 사용하여 주로 형성된 N-시아노설폰아미드를 가수분해하여 R(3)이 수소이고 Z가 산소인 화학식 1의 크로마닐설포닐우레아로 전환시킬 수 있다.
(c) 화학식 1a의 크로마닐설포닐우레아(여기서, 화학식 1의 Z는 산소이다)는 화학식 2의 설파모일크로만 또는 화학식 3의 이의 염으로부터 온도 25 내지 150℃에서 문헌(Synthesis 1987, 734-735)에 따라 불활성 용매 중의 염기 존재하에, 질소에 R(3)-치환된 화학식 5의 트리클로로아세트아미드를 사용하여 제조할 수 있다.
[화학식 5]
적합한 염기는 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 나트륨 수소화물, 칼륨 수소화물, 칼슘 수소화물, 나트륨 아미드, 칼륨 아미드, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 메톡사이드 또는 칼륨 에톡사이드와 같은 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 토금속 하이드록사이드, 수소화물, 아미드 또는 알콕사이드이다. 적합한 불활성 용매는 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 또는 디글림과 같은 에테르, 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤, 아세토니트릴과 같은 니트릴, 니트로메탄과 같은 니트로 화합물, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 디메틸포름아미드(DMF), N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 헥사메틸포스포르산 트리아미드와 같은 아미드, DMSO와 같은 설폭사이드, 설폴란과 같은 설폰, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소이다. 이들 용매간의 혼합물도 적합하다.
(d) 화학식 2의 설파모일크로만 또는 화학식 3의 이의 염 및 화학식 6의 R(3)-치환된 이소티오시아네이트로부터 화학식 1b의 크로마닐설포닐티오우레아(여기서, 화학식 1의 Z는 황이다)를 제조할 수 있다.
[화학식 1b]
[화학식 6]
R(3)-N=C=S
(e) 화학식 2의 설파모일크로만 또는 화학식 3의 이의 염을 트리알킬실릴 이소티오시아네이트 예를 들면, 트리메틸실릴 이소티오시아네이트 또는 규소 테트라이소티오시아네이트와 반응시키고 주로 형성된 규소 치환된 크로마닐설포닐티오우레아를 분해(예: 가수분해)시켜 R(3)이 수소이고 Z가 황인 화학식 1의 크로마닐설포닐티오우레아를 제조할 수 있다. 또한, 화학식 2의 설파모일크로만 또는 화학식 3의 이의 염을 벤조일 이소티오시아네이트와 반응시키고 중간체 벤조일 치환된 크로마닐설포닐티오우레아를 수성 무기산과 반응시켜 R(3)이 수소인 화학식 1b의 화합물을 수득할 수 있다. 유사한 방법이 문헌(참조: J. Med. Chem. 1992, 35, 1137-1144)에 기재되어 있다. 추가의 변형 공정은 방법(b)에 언급된 N-시아노설폰아미드를 황화수소와 반응시키는 것으로 이루어진다.
(f) 화학식 1b의 크로마닐설포닐티오우레아로부터의 전환 반응에 의해 화학식 1a의 치환된 크로마닐설포닐우레아를 제조할 수 있다. 산소원자가 적합하게 치환된 크로마닐설포닐티오우레아의 황원자를 대체하는 탈황은 예를 들면, 산화물 또는 중금속의 염의 보조로 또는 과산화수소, 과산화나트륨 또는 질산과 같은 산화제를 사용하여 수행될 수 있다. 티오우레아는 포스겐 또는 오염화인과 같은 염소화제로 처리함으로써 탈황될 수 있다. 중간체로서, 예를 들면, 가수분해 또는 물의 첨가에 의해 상응하는 치환된 크로마닐설포닐우레아로 전환될 수 있는 클로로포름아미딘 또는 카보디이미드가 수득된다.
(g) 예를 들면, 화학식 7의 크로마닐설포닐 할라이드로부터 R(3)-치환된 우레아 또는 R(3)-치환된 비스(트리알킬실릴)우레아를 사용하여 Z가 산소인 화학식 1의 크로마닐설포닐우레아를 제조할 수 있다.
[화학식 7]
또한, 화학식 7의 설포닐 클로라이드를 파라반산과 반응시켜 크로마닐설포닐파라반산을 수득할 수 있고 이를 무기산을 사용하여 가수분해시켜 화학식 1의 상응하는 크로마닐설포닐우레아(여기서, Z는 산소이다)를 수득한다.
(h) 화학식 R(3)-NH2의 아민과 화학식 8의 크로마닐설포닐 이소시아네이트를 반응시켜 Z가 산소인 화학식 1의 크로마닐설포닐우레아를 제조할 수 있다.
[화학식 8]
화학식 8의 설포닐 이소시아네이트는 통상적인 방법에 의해 예를 들면, 포스겐을 사용하여 화학식 2의 설파모일크로만으로부터 수득될 수 있다. 화학식 8의 이소시아네이트의 경우에서와 같이, 아민 R(3)-NH2을 크로마닐설포닐카밤산 에스테르, 카바모일 할라이드 또는 R(3)이 수소인 화학식 1a의 크로마닐설포닐우레아와 반응시켜 Z가 산소인 화학식 1의 화합물을 수득할 수 있다.
(i) 화학식 R(3)-NH2의 아민과 화학식 9의 크로마닐설포닐 이소티오시아네이트를 반응시켜 Z가 황인 화학식 1의 크로마닐설포닐티오우레아를 제조할 수 있다.
[화학식 9]
마찬가지로, 아민 R(3)-NH2를 크로마닐설포닐카밤산 티오에스테르 또는 크로마닐설포닐카바모일 티오할라이드와 반응시켜 Z가 황인 화학식 1의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 9의 설포닐 이소티오시아네이트는 DMF, DMSO 또는 N-메틸피롤리돈과 같은 유기 용매에서 상응하는 설폰아미드와 알칼리 금속 하이드록사이드 및 이황화탄소와의 반응으로 제조될 수 있다. 이렇게 수득된 설포닐디티오카밤산의 디알칼리 금속 염은 불활성 용매 중에서 약간 과량의 트리포스겐과 같은 포스겐 또는 포스겐 대용품과, 클로로포름산 에스테르(2당량)와 또는 티오닐 클로라이드와 반응될 수 있다. 이렇게 수득된 설포닐 이소티오시아네이트 용액은 상응하는 아민 또는 암모니아와 직접 반응될 수 있다.
(j) 적합하게 치환된 크로마닐설페닐우레아 또는 크로마닐설필우레아를 과산화수소, 과산화나트륨 또는 질산과 같은 산화제를 사용하여 산화시켜 Z가 산소인 화학식 1의 크로마닐설포닐우레아를 수득할 수 있다.
화학식 1의 크로마닐설포닐우레아의 합성을 위해 언급된 방법용 출발 화합물은 편리하게 공지되어 있고 언급한 반응에 적합한 반응 조건하에서 문헌에 기재되어 있는 바와 같이 그 자체로 공지된 방법[예를 들면, 문헌(참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie[Methods of Organic Chemisty], Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reaction, John Wiley ＆ Sons, Inc., New York) 및 위에서 지시한 특허원에서의 표준 작업]에 의해 제조된다. 이러한 경우, 용도는 그 자체로 공지되어 있는 변화로 이루어질 수 있으며, 여기서는 더 상세하게 언급하지 않는다. 바람직하다면, 출발 물질은 이들이 반응 혼합물로부터 분리되지 않는 방법으로 동일 반응계 내에서 형성될 수도 있지만 즉시 추가로 반응될 수 있다.
4-아미노알킬크로만은 예를 들면, EP-A 제325 964호 및 미국 특허 제5 140 039호 또는 제5 185 364호에 기재되어 있거나 이 문헌에 지시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 11의 적합하게 치환된 아민은 반응식 1에 나타낸 바와 같이 아실화되어 화학식 12의 아미드가 수득된 후, 할로설폰화될 수 있다. 적합한 아미노 그룹용 아실화제는 편리하게는 알킬 에스테르, 할라이드(예: 클로라이드 또는 브로마이드) 또는 화학식 R(5)COY의 카복실산의 무수물[여기서, R(5)는 트리할로메틸 라디칼 또는 (C1-C4)-알킬 라디칼이거나, R(5)COY는 화학식 ACOY(여기서, A는 위에서 정의한 바와 같이 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다)의 벤조산 유도체이고 Y는 할라이드, (C1-C4)-알콕시, 트리할로아세테이트 또는 (C1-C4)-카복실레이트와 같은 이탈 그룹이다]이다.
[반응식 1]
화학식 12의 화합물의 합성은 불활성 용매의 존재 또는 부재하에 피리딘 또는 트리알킬아민과 같은 3급 염기를 첨가함으로써 수행되며 예를 들면, 디메틸아미노피리딘과 같은 촉매가 존재할 수도 있다. 반응은 약 0 내지 160℃, 바람직하게는 20 내지 150℃에서 수행될 수 있다. 화학식 12의 화합물의 아실 그룹은 보호 그룹 또는, 벤조산 유도체일 경우, 즉 R(5)가 위에서 정의한 바와 같은 A일 경우 화학식 1의 화합물의 부분이다. 적합한 불활성 용매는 테트라하이드로푸란과 디옥산과 같은 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(메틸 글리콜 또는 에틸 글리콜), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 또는 디글림과 같은 글리콜 에테르, 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤, 아세토니트릴과 같은 니트릴, 디메틸포름아미드(DMF) 또는 N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 헥사메틸포스포르산 트리아미드와 같은 아미드, DMSO와 같은 설폭사이드, 디클로로메탄, 클로로포름, 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄 또는 사염화탄소와 같은 염소화 탄화수소 또는 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소이다. 또한 이들 용매간의 혼합물도 적합하다.
화학식 1의 화합물에서 A가 화학식 의 라디칼(여기서, B는 위에서 정의한 바와 같다) 또는 화학식 , , 또는 인 경우, 화학식 12의 아실화된 아민은 다음과 같이 제조될 수 있다:
화학식 11의 아민을 먼저 이소시아네이트 또는 반응성 카본산 유도체로 전환시킨다. 화학식 11의 아민의 이소시아네이트로의 전환(반응식 2)은 3급 알킬아민 또는 피리딘 및 불활성 용매 존재하에 포스겐 또는 트리포스겐과 같은 카보닐 할라이드와 화학식 11의 아민을 반응시켜 수행될 수 있다.
[반응식 2]
적합한 불활성 용매는 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 또는 디글림과 같은 에테르, 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤, 아세토니트릴과 같은 니트릴, 니트로메탄과 같은 니트로 화합물, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 디메틸포름아미드(DMF), N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 헥사메틸포스포르산 트리아미드와 같은 아미드, DMSO와 같은 설폭사이드, 설폴란과 같은 설폰 또는 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소이다. 또한, 이들 용매간의 혼합물도 적합하다. 적합한 반응성 카본산 유도체는 알킬 클로로포르메이트, 화학식 11의 아민 및 적합한 3급 알킬아민 또는 피리딘으로부터 합성될 수 있는 카본산 에스테르이다. 또한, N,N'-카보닐디이미다졸과 유사한 반응성 유도체는 이소시아네이트 등가물로서 사용될 수 있다(참조: Staab, H.A., Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden) [Syntheses with heterocyclic amides(azolides)], Angewandte Chemie 74(1962), No. 12, pp. 407-423).
화학식 12a의 이소시아네이트 또는 상응하는 우레탄은 제2의 분자 성분이 도입을 위해 불활성 용매의 존재 또는 부재하에 예를 들면, 100 내지 170℃에서 화학식 의 화합물(여기서, B는 위에서 정의한 바와 같다) 또는 화학식 , , 또는 의 화합물로 커플링(참조: Justus Liebigs Ann. Chem. 1956, 598, p. 203)되어 화학식 12에 상응하는 화학식 12b의 아실우레아 유도체(여기서, A는 위에서 정의한 헤테로사이클릭 라디칼이다)를 수득할 수 있다(반응식 3).
[반응식 3]
반응식 1 또는 2/3에 따라서 수득된 화학식 12와 화학식 12b의 아실화된 아민은 공지된 방식으로 화학식 2의 설폰아미드로 전환될 수 있다. 화학식 2의 설폰아미드는 그 자체로 공지된 방법에 의해, 즉 공지되어 있고 언급된 반응에 적합한 반응 조건하에 제조된다. 이러한 경우, 사용은 그 자체로 공지되어 있는 변화로 이루어질 수도 있지만 여기서는 더 상세하게 언급하지 않는다. 바람직하다면, 합성은 1, 2 또는 다수의 단계로 수행될 수 있다. 특히, 방법은 화학식 12 또는 화학식 12b의 아실화된 아민이 불활성 용매의 존재 또는 부재하에 -10 내지 120℃, 바람직하게는 0 내지 100℃에서 친전자성 시약에 의해 예를 들면, 설포닐 할라이드와 같은 방향족 설폰산 또는 이의 유도체로 전환되는데 바람직하다. 예를 들면, 설폰화는 황산 또는 올레움을 사용하여 수행될 수 있거나 할로설폰화는 할로설폰산을 사용하거나 무수 금속 할라이드 존재하에 티오닐 할라이드와의 반응 또는 무수 금속 할라이드 존재하에 티오닐 할라이드와의 반응 후, 공지된 방식으로 수행된 산화로 설포닐 클로라이드를 수득할 수 있다. 설폰산이 1차 반응 생성물일 경우, 이들은 공지된 방식으로 예를 들면, 포스포러스 트리할라이드, 포스포러스 펜타할라이드, 포스포러스 옥시클로라이드, 티오닐 할라이드 또는 옥살릴 할라이드와 같은 산 할라이드에 의해 직접 또는 예를 들면, 피리딘 또는 트리알킬아민과 같은 3급 아민으로 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드 또는 동일 반응계 내에서 이들 기본 화합물을 형성하는 시약으로 처리함으로써 설포닐 할라이드로 전환될 수 있다. 설폰산 유도체는 문헌으로부터 공지된 방식으로 설폰아미드로 전환되고, 바람직하게는 설포닐 클로라이드는 불활성 용매 속에서 0 내지 100℃에서 수성 암모니아와 반응한다. 또한, 설폰아미드는 문헌으로부터 공지된 방법에 의해 반응식 1에 따라서 제조된 화학식 12의 아실화된 아민으로부터 불활성 용매 속에서 불활성 가스 대기 하에 -100 내지 50℃, 바람직하게는 -100 내지 30℃에서 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 유기금속 시약과 반응시키고 이산화황과 반응시킨 후, 아미도설폰산으로 처리함으로써 합성될 수 있다.
아실 그룹 R(5)CO가 화학식 11의 화합물에서 아미노 그룹의 보호 그룹으로서 작용할 경우, 이는 화학식 2a의 설폰아미드가 제조된 후, 산 또는 염기를 사용하여 제거된다. 불활성 용매 속에서 수성 산 또는 염기를 사용한 분해로 인하여 상응하는 산 부가염이 형성될 수 있다. 예를 들면, 황산, 염화수소산 또는 브롬화수소산과 같은 할라이드수소산, 오르토인산 또는 폴리인산과 같은 인산 또는 아미드가 분해될 수 있는 다른 통상적인 산이 이 반응용으로 적합하다. 염기를 사용한 화학식 12의 아실화된 아민의 분해는 수성 또는 불활성 용매 속에서 수행될 수도 있다. 적합한 염기는 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수소화나트륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 메톡사이드 또는 칼륨 에톡사이드와 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드 또는 알콕사이드이다.
이러한 방법으로 제조된 설폰아미드-치환된 아민 또는 이의 산 부가 화합물로부터 질소 원자가 아실 그룹 ACO를 갖는 화학식 2의 설파모일크로만은 위에서 언급한 바와 같이 제조될 수 있다. 치환체 R(1), R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e), R(3), Z, Q 및 A의 성질에 따라서, 각각의 경우에 있어서, 화학식 1의 화합물의 제조용으로 언급된 한 가지 또는 다른 방법은 부적합하거나 적어도 반응성 그룹의 보호를 위해 주의를 필요로 할 것이다. 비교적 드물게 발생하는 이런 유형의 경우는 당해 분야의 숙련인들에게는 어려움없이 인지될 수 있고, 이러한 경우에 전혀 어려움이 없어 기재된 또 다른 합성 경로가 성공적으로 사용된다.
화학식 1의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있다. 하나 이상의 키랄 중심이 존재할 경우, 이들 중심에서 균일한 입체화학을 갖는 화학식 1의 화합물이 바람직하다. 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화학식 1의 화합물은 이의 제조시 라세미체로서 또는, 광학 활성 출발 물질이 사용될 경우, 광학 활성 형태로 수득될 수 있다. 화합물이 둘 이상의 키랄 중심을 가질 경우, 합성시 이들은 예를 들면, 불활성 용매로부터 재결정화함으로써 개별 이성질체들이 순수한 형태로 분리될 수 있는 라세미체의 혼합물로서 수득될 수 있다. 경우에 따라, 수득되는 라세미체는 그 자체로 공지된 방법에 의해 기계적으로 또는 화학적으로 이의 에난티오머로 분리될 수 있다. 따라서, 광학 활성 분할제와 반응시킴으로써 라세미체로부터 다이아스테레오머가 형성될 수 있다. 염기성 화합물용으로 적합한 분할제는 예를 들면, R- 또는 R,R- 및 S- 또는 S,S-형태의 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디아세틸타르타르산, 캄포르설폰산, 만델산, 말산 또는 락트산과 같은 광학 활성 산이다. 각종 형태의 다이아스테레오머는 그 자체로 공지된 방식, 예를 들면 분별 결정화에 의해 분리될 수 있으며 화학식 1의 에난티오머는 그 자체로 공지된 방식으로 다이아스테레오머로부터 분리될 수 있다. 또한, 에난티오머의 분리는 광학 활성 지지체 물질 상에서의 크로마토그래피에 의해 수행된다. 광학적으로 균일한 화합물의 특히 간단한 제조방법은 예를 들면, (+)- 또는 (-)-만델산과 같은 광학 활성 산을 사용한 재결정화에 의해 화학식 11의 아민을 에난티오머들로 분할한 후, 위에서 기술한 바와 같이 에난티오머적으로 순수한 화학식 1의 최종 화합물로 전환시키는 것으로 이루어져 있다.
화학식 1의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 항부정맥약으로서 뿐만 아니라 사람 또는 포유 동물(예: 원숭이, 개, 쥐, 래트, 토끼, 기니아 피그, 고양이 및 큰 생산 동물(예: 소 및 돼지))의 심장혈관계 질환, 심부전증, 심장 이식 또는 뇌혈관 질환의 치료 및 예방에 적합한 유용한 치료제이다. 화학식 1의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 문헌(참조: Remmington's Parmaceutical Science, 17th Edition, 1985, pages 14-18)에 따라서 예를 들면, 무독성 유기 염기와 무기 염기 및 화학식 1의 크로마닐설포닐(티오)우레아로부터 제조될 수 있는 화학식 10의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
[화학식 10]
본원에서 바람직한 염은 화학식 10에서 양이온 M'가 나트륨, 칼륨, 루비듐, 칼슘, 마그네슘 또는 암모늄 이온 또는 유기 라디칼을 갖는 암모늄 이온이며, 또한 화학식 1의 화합물의 산 부가 생성물 및 염기성 아미노산(예: 리신 또는 아르기닌)이다. 이 염은 통상적인 과정에 따라서, 예를 들면, 화학식 1의 화합물을 용매 또는 희석제 속에서 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 아민과 같은 적합한 염기와 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 염기성 그룹을 갖는 화학식 1의 화합물의 경우에 생리학적으로 허용되는 적합한 염은 무독성 무기산과 유기산과의 부가 생성물이며 이는 마찬가지로 예를 들면, 적합한 용매 또는 희석제 속에서 성분들을 배합함으로써 수득될 수 있다. 적합한 산은 예를 들면, 황산, 할로겐화수소산(예: 염화수소산 또는 브롬화수소산), 인산(예: 오르토인산 또는 폴리인산), 설팜산 또는 유기산, 특히 지방족, 지환족, 아르지방족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 일염기성 또는 다염기성 카복실산, 설폰산 또는 황산, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 석신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 벤조산, 살리실산, 2-페닐프로피온산, 3-페닐프로피온산, 페닐아세트산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산,나프탈렌모노설폰산, 나프탈렌디설폰산 또는 라우릴설퍼산이다.
본 발명의 화합물은 특히 모든 유형의 심장 부정맥의 치료용 및 부정맥으로 인한 돌연 심장사 예방용으로 유용한 약제이며, 따라서 항부정맥약으로서 사용될 수 있다. 심장의 부정맥 질환의 예는 예를 들면, 심방 빈맥, 심방 조동 또는 발작성 심실상 부정맥과 같은 심실상 부정맥 또는 심실 기외 수축과 같은 심실 부정맥이 있고 특히, 생명을 위협하는 심실 빈맥 또는 위험한 심실 세동이 있다. 이들은 특히 부정맥이 예를 들면, 협심증 또는 급성 심장 경색으로 인해 발생하는 것과 같은 관상 혈관의 협착 또는 만성적인 심장 경색의 결과로 인한 경우에 적합하다. 따라서, 이들은 후경색 환자에 있어서의 돌연 심장사 예방용으로 특히 적합하다.
또한, 이러한 유형의 부정맥 및/또는 부정맥으로 인한 돌연 심장사가 작용하는 임상 증후군은 예를 들면, 만성적인 고혈압으로 인한 심부전증 또는 심비대증이다.
또한, 본 발명의 화합물은 심장 수축성을 저하시키는데 긍정적인 영향을 미칠 수 있다. 본 발명에서 관심을 갖는 부분은 예를 들면, 질환 관련 심장 수축, 예를 들면 심장 기능 부전의 감소 및 쇼크의 영향으로 인한 심기능 부전과 같은 급성 질환의 경우일 수 있다. 마찬가지로, 심장 이식의 경우, 심장은 수술이 이루어진 후에 더욱 빠르고 확실히 이의 기능을 회복할 수 있다. 심장마비 용제에 의한 심장 활성의 일시적인 중단이 필요한 심장 수술시에 동일하게 적용된다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물과 생리학적으로 허용되는 이의 염은 약제학적 제제의 제조에 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 하나 이상의 고체 또는 액체 부형제 또는 그 자체 또는 다른 약제(예: 칼슘 길항제 또는 ACE 억제제와 같은 심혈관 활성을 갖는 약제)와 조합된 보조제와 함께 적합한 복용 형태가 될 수 있다. 하나 이상의 화학식 1의 화합물과 생리학적으로 허용되는 이의 염을 유효량으로 함유하는 약제학적 제제 및 약제, 약제 제조용 화합물의 용도 및 이러한 약제 제조방법은 마찬가지로 본 발명의 주제이다. 이들 제제는 사람에 대한 약제 또는 수의학 의약으로서 사용될 수 있다.
가능한 부형제는 장(예: 경구) 또는 비경구적(예: 정맥) 투여 또는 국소 적용에 적합하고 화학식 1의 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질인데 예를 들면, 물, 식물성 오일, 알콜(예: 에탄올, 프로판디올 또는 벤질 알콜), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 탄수화물(예: 락토즈 또는 녹말), 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 라놀린 또는 석유 젤리이다. 특히, 약제는 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 좌약, 용제, 바람직하게는 오일성 또는 수성 용제, 시럽, 쥬스 또는 드롭과 같은 약제학적 형태를 형성하고 추가로 현탁액 또는 유액은 경구 및 직장 투여용으로 사용되며 연고, 크림, 페이스트, 로션, 겔, 스프레이, 폼, 에어로졸, 용제(예를 들면, 에탄올, 이소프로판올 또는 1,2-프로판디올과 같은 알콜, 이들의 혼합물 또는 물과 함께인 알콜 속에서) 또는 분말은 국소 적용용으로 사용된다. 또한, 적합한 약제학적 형태는 예를 들면, 삽입물이다. 화학식 1의 화합물은 동결 건조시킬 수 있고 수득한 동결 건조물은 예를 들면, 주사 제제용으로 사용된다. 특히, 리포솜 제제는 국소 적용용으로도 적합하다. 약제학적 제제는 윤활제, 방부제, 안정화제 및/또는 습윤제, 유제, (예를 들면, 삼투압에 영향을 주기 위한) 염, 완충 물질, 착색제, 향료 및/또는 방향제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 바람직하다면, 이들은 하나 이상의 활성 화합물(예: 하나 이상의 비타민)을 추가로 함유할 수도 있다.
화학식 1의 화합물을 사용하여 심장 부정맥의 치료에 필요한 용량은 치료가 급박하냐 예방적이냐에 좌우되고 특히 개별 경우에 좌우된다. 즉, 예방적 치료가 수행될 경우, 1일당 kg당 약 0.01mg 이상부터, 바람직하게는 0.1mg, 특히 1mg, 100mg 이하까지, 바람직하게는 10mg의 용량이 적합하다. 용량 범위는 1일당 kg당 1 내지 10mg이 특히 적합하다. 이러한 경우, 경구 또는 비경구 개별 용량 또는 분배 용량, 예를 들면 4 이하의 개별 용량의 형태로 투여될 수 있다. 급성 심장 부정맥을 예를 들면, 집중적인 치료 단위에서 치료할 경우, 비경구적 투여(예: 주사 또는 주입)가 유리할 수 있다. 위급한 상황에서의 바람직한 용량 범위는 10 내지 100mg일 수 있으며 예를 들면, 정맥내로 연속적으로 주입함으로써 투여될 수 있다.
본 발명에 있어서, 실시예에 기재된 화합물 이외에 다음에 나열된 화학식 1의 화합물도 수득될 수 있다:
4-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-(메틸아미노카보닐아미노설포닐)-7-에틸크로만
4-(5-브로모-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-(메틸아미노카보닐아미노설포닐)-7-에틸크로만
4-(5-브로모-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-(메틸아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만
4-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도에틸)-6-(메틸아미노카보닐아미노설포닐)-7-에틸크로만
4-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도에틸)-6-(메틸아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만
4-(5-브로모-2-메톡시벤즈아미도에틸)-6-(메틸아미노카보닐아미노설포닐)-7-에틸크로만
4-(5-브로모-2-메톡시벤즈아미도에틸)-6-(메틸아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만
4-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도에틸)-6-(메틸아미노카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만
4-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도에틸)-6-(메틸아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-에톡시크로만
4-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-(에틸아미노카보닐아미노설포닐)-7-에틸크로만
4-(5-브로모-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-(에틸아미노카보닐아미노설포닐)-7-에틸크로만
4-(5-브로모-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-(에틸아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만
4-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도에틸)-6-(에틸아미노카보닐아미노설포닐)-7-에틸크로만
4-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도에틸)-6-(에틸아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만
4-(5-브로모-2-메톡시벤즈아미도에틸)-6-(에틸아미노카보닐아미노설포닐)-7-에틸크로만
4-(5-브로모-2-메톡시벤즈아미도에틸)-6-(에틸아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만
4-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도에틸)-6-(에틸아미노카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만
4-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도에틸)-6-(에틸아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-에톡시크로만
4-(5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-(에틸아미노카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만
4-(5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-(메틸아미노카보닐아미노설포닐)-7-메틸크로만
4-(5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-(메틸아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-메틸크로만
4-(5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-(메틸아미노카보닐아미노설포닐)-7-에틸크로만
4-(5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-(메틸아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-에틸크로만
4-(5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-(메틸아미노카보닐아미노설포닐)-7-에톡시크로만
4-(5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-(메틸아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-에톡시크로만
4-(5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-(에틸아미노카보닐아미노설포닐)-7-에톡시크로만
4-(5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-(에틸아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-에톡시크로만
4-((3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)에틸)-6-(메틸아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-에톡시크로만
4-((3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)에틸)-6-(메틸아미노카보닐아미노설포닐)-7-에톡시크로만
4-((3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)에틸)-6-(메틸아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-에틸크로만
4-((3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)에틸)-6-(메틸아미노카보닐아미노설포닐)-7-에틸크로만
4-((2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)에틸)-6-(메틸아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-에톡시크로만
4-((2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)에틸)-6-(메틸아미노카보닐아미노설포닐)-7-에톡시크로만
4-((2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)에틸)-6-(메틸아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-에틸크로만
4-((2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)에틸)-6-(메틸아미노카보닐아미노설포닐)-7-에틸크로만
4-((2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)에틸)-6-(메틸아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-에톡시크로만
4-((2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)에틸)-6-(메틸아미노카보닐아미노설포닐)-7-에톡시크로만.
실시예
실시예 1
4-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-(메틸아미노카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만
4-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-설파모일-7-메톡시크로만 1.76g(4mmol)을 무수 DMSO 10ml에 용해시키고 미분 수산화나트륨 0.4g(10mmol)과 N-메틸트리클로로아세트아미드 1.05g(6mmol)을 가한 후, 혼합물을 80℃에서 30분 동안 가열한다. 냉각된 반응 혼합물을 얼음물에 도입하고 활성탄으로 정화한 후, pH 1로 산성화한다. 침전물을 흡인 여과하고 건조시켜 에탄올/DMF로부터 두 번 재결정화한다. 4-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-(메틸아미노카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만은 207℃에서 용융된다.
출발 화합물 4-(5-클로로-2-메톡시-벤즈아미도-메틸)-6-설파모일-7-메톡시크로만의 제조
4-아미노메틸-7-메톡시크로만 하이드로클로라이드 14.8g(64.4mmpl)을 피리딘 75ml에 용해시키고 0℃로 냉각시키면서 2-메톡시-5-클로로벤조일 클로라이드 13.4g으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시키고 60℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 물과 메틸렌 클로라이드 사이에 분배시킨다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 세 번 추출한다. 합한 유기상을 2N 염산, 물 및 중탄산염 용액으로 세척한다. 유기상을 건조시키고 증발시킨 후, 오일을 수득한다. 오일 20g을 -20℃로 냉각시킨다. 예비 냉각된 클로로설폰산 30ml를 교반시키면서 가한다. 혼합물을 흔들어서 실온이 되도록 하고 클로로설폰산 5ml를 추가로 가한다. 얼음물에서 교반시킨 후, 수득한 침전물을 흡인 여과하고 소량의 찬 물로 세척한 후, -20℃로 냉각된 아세톤 200ml와 진한 암모니아 120ml의 용액에 도입한다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 밤새 방치한 후, 용액을 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 얼음 냉각시키면서 진한 염산으로 처리한다. 수득한 침전물을 흡인 여과하고 빙초산/메탄올로부터 재결정화한다. 4-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-설파모일-7-메톡시크로만을 융점이 202℃인 무색 결정 형태로 수득한다.
실시예 2
4-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-(에틸아미노카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만
4-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-(에틸아미노카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만을 실시예 1과 유사하게 4-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-설파모일-7-메톡시크로만과 N-에틸트리클로로아세트아미드로부터 합성한다. 융점: 211 내지 213℃.
실시예 3
4-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-(n-프로필아미노카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만
4-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-(n-프로필아미노카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만을 실시예 1과 유사하게 4-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-설파모일-7-메톡시-크로만과 N-(n-프로필)트리클로로아세트아미드로부터 제조한다. 융점: 159 내지 160℃.
실시예 4
4-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-(메틸아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만
실시예 1로부터 수득한 4-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-설파모일-7-메톡시크로만 1.76g(4mmol)을 무수 DMF 5ml에 용해시키고 탄산칼륨 1.65g과 메틸 이소티오시아네이트 0.35g(4.8mmol)으로 처리한다. 80℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 냉각시키고 얼음물에 도입하여 카본으로 정화하고 pH 1로 산성화한다. 침전물을 흡인 여과하고 건조시켜 에탄올/DMF로부터 재결정화한다. 융점: 121℃.
실시예 5
4-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-(에틸아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만
4-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-(에틸아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만을 실시예 4에서 기술한 바와 같이 4-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-설파모일-7-메톡시크로만과 에틸 이소티오시아네이트로부터 합성한다. 융점: 196-197℃.
실시예 6
4-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-(n-프로필아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만
4-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-(n-프로필아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만을 실시예 4에서 기술한 바와 같이 4-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-설파모일-7-메톡시크로만과 n-프로필 이소티오시아네이트로부터 제조한다. 융점: 183 내지 184℃.
실시예 7
4-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-(이소프로필아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만
4-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-(이소프로필아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만을 실시예 4와 유사하게 4-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-설파모일-7-메톡시크로만과 이소프로필 이소티오시아네이트로부터 합성한다. 융점: 184 내지 185℃.
실시예 8
4-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-(n-부틸아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만
4-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-(n-부틸아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만을 실시예 4와 유사하게 4-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-설파모일-7-메톡시크로만과 n-부틸 이소티오시아네이트로부터 제조한다. 융점: 167℃.
실시예 9
4-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-(메틸아미노카보닐아미노설포닐)-7-에톡시크로만
4-(5-클로로-2-메톡시-벤즈아미도메틸)-6-(메틸아미노카보닐아미노설포닐)-7-에톡시크로만을 실시예 1에서 기술한 바와 같이 4-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-설파모일-7-에톡시-크로만과 N-메틸트리클로로아세트아미드로부터 제조한다. 융점: 207 내지 208℃.
출발 화합물 4-(5-클로로-2-메톡시-벤즈아미도메틸)-6-설파모일-7-에톡시크로만의 제조
4-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-설파모일-7-에톡시크로만을 실시예 1에서 기술한 출발 화합물과 유사하게 4-아미노메틸-7-에톡시크로만과 5-클로로-2-메톡시벤조일 클로라이드로부터 출발하여 제조한다. 이 과정에서 형성된 중간체를 클로로설폰산과 그 다음 암모니아와 연속해서 반응시킨다. 4-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-설파모일-7-에톡시크로만을 수득한다. 융점: 204 내지 205℃.
실시예 10
4-(5-클로로-2-메톡시-벤즈아미도메틸)-6-(메틸아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-에톡시크로만
4-(5-클로로-2-메톡시-벤즈아미도메틸)-6-(메틸아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-에톡시크로만을 실시예 4에서 기술한 바와 같이 4-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-설파모일-7-에톡시크로만과 메틸 이소티오시아네이트로부터 제조한다. 융점: 202℃.
실시예 11
4-(5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-(메틸아미노카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만
4-(5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미도메틸)-6-(메틸아미노카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만을 실시예 1과 유사하게 4-(5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-설파모일-7-메톡시크로만과 N-메틸트리클로로아세트아미드로부터 합성한다. 융점: 193 내지 194℃.
출발 화합물 4-(5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-설파모일-7-메톡시크로만의 제조
4-(5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-설파모일-7-메톡시크로만을 실시예 1과 유사하게 4-아미노메틸-7-메톡시크로만과 2-메톡시-5-플루오로벤조산으로부터 출발하여 제조한다. 중간체를 실시예 1에서 기술한 바와 같이 설포염소화하고 연속해서 암모니아와 반응시켜 상응하는 설파모일 화합물을 수득한다. 융점: 206℃.
실시예 12
4-(5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-(메틸아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만
4-(5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-(메틸아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만을 실시예 4에서와 유사하게 4-(5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-설파모일-7-메톡시크로만과 메틸 이소티오시아네이트와의 반응에 의해 수득한다. 융점: 194℃.
실시예 13
4-(5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-(에틸아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만
4-(5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-(에틸아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만을 실시예 4에서 기술한 바와 같이 4-(5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미도메틸)-6-설파모일-7-메톡시크로만과 에틸 이소티오시아네이트로부터 수득한다. 융점: 207℃.
실시예 14
4-((3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)메틸)-6-(메틸아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만
4-((3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)메틸)-6-설파모일-7-메톡시크로만 1.27g(3mmol), 미분 탄산칼륨 1.24g(9mmol) 및 메틸 이소티오시아네이트 0.292g(4mmol)을 DMSO 12ml에서 현탁시키거나 용해시킨다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 얼음물에 붓고 생성물을 염산으로 산성화하여 침전시킨다. 흡인 여과하고 건조시킨 후, 조생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용출제: 메틸렌 클로라이드/빙초산 9:1)로 정제한다. 융점: 115℃.
출발 화합물 4-((3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)메틸)-6-설파모일-7-메톡시크로만의 제조
4-아미노메틸-7-메톡시크로만 7.33g(38mmol)을 테트라하이드로푸란 50ml에 용해시킨다. N,N'-카보닐디이미다졸 6.16g(38mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 진공중에서 증발시킨다. 3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린 4.76g(38mmol)을 잔류물에 가하고 혼합물을 160 내지 170℃에서 2시간 동안 가열한다. 용출제로 에틸 아세테이트/석유 에테르(3:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하면 융점이 115℃인 4-((3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)메틸)-7-메톡시크로만이 수득된다. 이 생성물을 통상적인 방식으로 -15℃로 냉각된 클로로설폰산에 도입한다. 혼합물을 실온이 되도록 하고 1시간 동안 교반시킨다. 통상적인 작업 후, 설포클로라이드를 실시예 1에서 기술한 바와 같이 설폰아미드로 전환시킨다. 4-((3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)메틸)-6-설파모일-7-메톡시크로만은 융점이 235 내지 236℃이다.
실시예 15
4-((3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)메틸)-6-(에틸아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만
4-((3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)메틸)-6-(에틸아미노티오-카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만을 실시예 14와 유사하게 4-((3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)메틸)-6-설파모일-7-메톡시크로만과 에틸 이소티오시아네이트로부터 제조한다. 융점: 147℃.
실시예 16
4-((3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)메틸)-6-(n-프로필아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만
4-((3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)메틸)-6-(n-프로필아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만을 실시예 14에서 기술한 바와 같이 4-((3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)메틸)-6-설파모일-7-메톡시크로만과 n-프로필 이소티오시아네이트로부터 제조한다. 융점: 96 내지 98℃.
실시예 17
4-((3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)메틸)-6-(이소프로필아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만
4-((3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)메틸)-6-(이소프로필아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만을 실시예 14에 따라서 4-((3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)메틸)-6-설파모일-7-메톡시크로만과 이소프로필 이소티오시아네이트로부터 출발하여 합성한다. 융점: 153℃.
실시예 18
4-((3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)메틸)-6-(메틸아미노-카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만
4-((3-에틸-4메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)메틸)-6-(메틸아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만(실시예 14) 0.5g을 찬 0.5N 수산화나트륨 용액 10ml에 용해시킨다. 37% 농도의 과산화수소 용액 0.5ml를 찬(-4 내지 0℃) 용액에 가하고 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 생성물을 2N HCl을 가하여 침전시킨다. 조생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용출제: 메틸렌 클로라이드/빙초산 9:1)하여 정제한다. 융점:211℃.
실시예 19
4-((3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)메틸)-6-(에틸아미노카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만
4-((3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)메틸)-6-(에틸아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만을 실시예 18과 유사하게 37% 농도의 과산화수소 용액을 사용하여 4-((3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤리디닐-1-카복스아미도)메틸)-6-(에틸아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만을 산화시켜 수득한다. 융점: 188 내지 189℃.
실시예 20
4-((3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)메틸)-6-(메틸아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-에톡시크로만
4-((3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)메틸)-6-(메틸아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-에톡시크로만을 실시예 14와 유사하게 4-((3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)메틸)-6-설파모일-7-에톡시크로만과 메틸 이소티오시아네이트로부터 합성한다. 융점: 178℃.
출발 화합물 4-((3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)메틸)-6-설파모일-7-에톡시크로만의 제조
삼브롬화붕소 9.5ml(0.1mol)를 -10℃로 냉각된 메틸렌 클로라이드 75ml중의 4-((3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)메틸)-6-설파모일-7-메톡시크로만 10.6g(0.025mol) 용액에 적가한다. 20℃에서 밤새 방치한 후, 메탄올을 주의해서 적가하여 -10℃로 냉각시킨 후에 과량의 삼브롬화붕소를 제거한다. 혼합물을 얼음/물에 도입하고 메틸렌 클로라이드로 여러번 추출한다. 합한 메틸렌 클로라이드 추출물을 건조시키고 증발시켜 메탄올로부터 재결정화한다. 융점이 175℃인 4-((3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)메틸)-6-설파모일-7-하이드록시크로만을 수득한다.
에틸 요오다이드 2.16ml(0.027mol)를 아세톤 60ml중의 4-((3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)메틸)-6-설파모일-7-하이드록시크로만 9g(0.022mol)과 탄산칼륨 6.1g(0.044mol)과의 현탁액에 가한다. 환류하에 3시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 얼음/물에 도입하고 진한 염산으로 주의해서 산성화한다. 침전물을 흡인 여과하고 얼음물로 여러번 세척한 후, 건조시키고 에탄올/DMF으로부터 재결정화한다. 융점이 192℃인 4-((3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)메틸)-6-설파모일-7-에톡시크로만을 수득한다.
실시예 21
4-((3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)메틸)-6-(에틸아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-에톡시크로만
4-((3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)메틸)-6-(에틸아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-에톡시크로만을 실시예 14와 유사하게 4-((3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)메틸)-6-설파모일-7-에톡시크로만과 에틸 이소티오시아네이트로부터 출발하여 합성한다. 융점: 178 내지 180℃.
실시예 22
4-((3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)메틸)-6-(메틸아미노카보닐아미노설포닐)-7-에톡시크로만
4-((3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)메틸)-6-(메틸아미노카보닐아미노설포닐)-7-에톡시크로만을, 실시예 18과 유사하게 과산화수소 용액을 사용하여 4-((3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)메틸)-6-(메틸아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-에톡시크로만을 산화시켜 제조한다. 융점: 187 내지 188℃.
실시예 23
4-((3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)메틸)-6-(에틸아미노카보닐아미노설포닐)-7-에톡시크로만
4-((3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)메틸)-6-(에틸아미노-카보닐아미노설포닐)-7-에톡시크로만을, 실시예 18과 유사하게 과산화수소 용액을 사용하여 4-((3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)메틸)-6-(에틸아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-에톡시크로만을 산화시켜 수득한다. 융점: 175℃.
실시예 24
(+)-4-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-(메틸아미노카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만
(+)-4-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-(메틸아미노카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만을 실시예 1과 유사하게 광학 활성 4-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-설파모일-7-메톡시크로만과 N-메틸트리클로로아세트아미드로부터 제조한다. 융점: 242℃; [α]D 20: +63.4。(c=1, DMF); HPLC: ee 100%.
실시예 1에서 기술한 바와 같이 제조되는 출발 화합물의 합성을 위해서 4-아미노메틸-7-메톡시크로만의 우회전성 만델레이트(만델레이트의 물리화학적 데이터: 융점 144℃; [α]D 20: +57.5。(c=1, H2O); HPLC: ee 93.8%)를 사용한다.
실시예 25
(+)-4-(5-클로로-2-메톡시-벤즈아미도메틸)-6-(메틸아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만
(+)-4-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-(메틸아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만을 실시예 4에서 기술한 바와 같이 광학 활성 4-(5-클로로-2-메톡시-벤즈아미도메틸)-6-설파모일-7-메톡시크로만과 메틸 이소티오시아네이트로부터 제조한다. 융점: 201℃; [α]D 20: +47.2。(c=1, DMF); HPLC: ee 88.1%.
실시예 26
(-)-4-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-(메틸아미노카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만
(-)-4-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-(메틸아미노카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만을 실시예 1과 유사하게 광학 활성 4-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-설파모일-7-메톡시크로만과 N-메틸트리클로로아세트아미드로부터 제조한다. 융점: 239℃; [α]D 20: -59.8。(c=1, DMF); HPLC: ee 98.5%.
실시예 1에서 기술한 바와 같이 제조되는 출발 화합물의 합성을 위해서 4-아미노메틸-7-메톡시크로만의 좌회전성 만델레이트(만델레이트의 물리화학적 데이터: 융점 147 내지 148℃; [α]D 20: -59.5。(c=1, H2O); HPLC: ee 99.1%)를 사용한다.
실시예 27
(-)-4-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-(메틸아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만
(-)-4-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-(메틸아미노티오카보닐아미노설포닐)-7-메톡시크로만을 실시예 4에서 기술한 바와 같이 광학 활성 4-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도메틸)-6-설파모일-7-메톡시크로만과 메틸 이소티오시아네이트로부터 제조한다. 융점: 202℃; [α]D 20: -64.5。(c=1, DMF); HPLC: ee 97.9%.
약리학적 데이타
다음 모델을 사용하여 화학식 1의 화합물의 치료학적 특성을 입증할 수 있다.
기니아피그의 유두상 근육에서의 활동 전위 지속 시간
(a) 서론
심장 근육 세포의 허혈 동안 관찰된 바와 같은 ATP 결핍 상태는 활동 전위 지속 시간을 단축시킨다. 이들은 소위 부정맥을 재발시키는 원인의 하나로서 일컬어지며 돌연 심장사를 일으킬 수 있다. 여기서는 ATP의 저하로 인한 ATP-민감성 K 채널의 개방을 원인으로 생각한다.
(b) 방법
활동 전위를 측정하기 위해서, 표준 마이크로전극 기술을 사용한다. 이를 위해서, 양 성의 기니아 피그의 머리를 잘라 죽이고 심장을 제거한 후, 유두상 근육을 분리하여 기관욕(organ bath)에 현탁시킨다. 기관욕을 36℃에서 링거액(0.9% NaCl, 0.048% KCl, 0.024% CaCl2, 0.02% NaHCO3 및 0.1% 글루코즈)으로 세척하고 95% 산소와 5% 이산화탄소와의 혼합물로 통기시킨다. 전극을 사용하여 1V 방형파 임펄스로 1분 동안 주파수 2Hz로 근육을 자극한다. 활동 전위는 세포내로 삽입된 3M KCl 용액으로 충전된 유리 마이크로전극에 의해 유도되고 기록된다. 시험될 물질을 ℓ당 2.2·10-6mol 농도로 링거액에 가한다. 활동 전위는 휴고 사슈(Hugo Sachs)의 증폭기를 사용하면 오실로스코프에서 증폭되어 나타난다. 활동 전위의 지속 시간은 95%(APD95)의 재분극화도로 결정된다. 활동 전위 저하는 1μM 농도의 칼륨 채널 개방제(opener) Hoe 234[릴마칼림(Rilmakalim)] 용액을 가함으로써 유발된다(참조: W. Linz, E. Klaus, U. Albus, R.H.A. Becker, D. Mania, H.c. Englert, B.A. Scholkens, Arzneimittelforschung/Drug Reserch, Volume 42(II), 1992, pp. 1180-1185). 시험 물질을 프로판디올 중의 스톡 용액으로서 욕(bath) 용액에 가한다. 나타낸 값은 첨가 후 30분에 측정한 값이다. 대조군은 HOE 234 존재하 및 시험 물질 부재하의 APD95로 간주한다.
(c) 결과
다음 값이 측정된다:
a) 측정된 값(n번 실험의 평균값) 뒤에 괄호 속의 값은 상응하는 블랭크값이다. 블랭크값은 HOE 234와 링거액 중의 시험 물질이 없는 실험 시작시의 APD95값이다.
치환된 크로마닐설포닐(티오)우레아, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.

Claims (15)

  1. 화학식 1의 크로마닐설포닐(티오)우레아 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서,
    R(1)은 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, CF3, NH2, 탄소수 1 내지 4의 NH-알킬, 동일하거나 상이한 탄소수 1 내지 4의 알킬 라디칼을 갖는 N(알킬)2 또는 탄소수 1 내지 4의 S-알킬이고,
    R(2a)는 수소 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬이며,
    R(2b) 및 R(2d)는 동일하거나 상이하고 수소, 탄소수 1 또는 2의 알킬, 치환되지 않은 페닐, 치환된 페닐 또는 치환되지 않은 벤질이거나, 페닐 라디칼이 수소, 할로겐, 탄소수 1 또는 2의 알킬 및 탄소수 1 또는 2의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이하의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환된 벤질이고,
    R(2c) 및 R(2e)는 동일하거나 상이하고 수소 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬이며,
    R(3)은 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 환 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, 환 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 CH2-사이클로알킬 또는 CF3이고,
    Q는 (CH2)n(여기서, n은 1 또는 2이다)이며,
    Z는 황 또는 산소이고,
    A는 치환되지 않거나 수소, 할로겐, 탄소수 1 또는 2의 알킬 및 탄소수 1 또는 2의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이하의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환된 페닐이거나, 화학식 의 포화 또는 불포화 락탐 라디칼(여기서, B는 치환되지 않거나 3개 이하의 동일하거나 상이한 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 그룹에 의해 치환된 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 알케닐렌 또는 알킬렌이다)이거나, 화학식 , , 또는 의 2환식 시스템의 라디칼이다.
  2. 제1항에 있어서, R(1)이 수소, 탄소수 1 또는 2의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 불소, 염소, 브롬, 요오드 또는 CF3이고, R(2a), R(2b) 및 R(2d)가 동일하거나 상이하고 수소 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬이며, R(2c) 및 R(2e)가 수소이고, R(3)이 수소 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬이며, Q가 (CH2)n(여기서, n은 1 또는 2이다)이고, Z가 황 또는 산소이며, A가 치환되지 않거나 수소, 할로겐, 탄소수 1 또는 2의 알킬 및 탄소수 1 또는 2의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이하의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환된 페닐이거나 화학식 의 포화 또는 불포화 락탐 라디칼(여기서, B는 치환되지 않거나 3개 이하의 동일하거나 상이한 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 그룹에 의해 치환된 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 알케닐렌 또는 알킬렌이다)이거나, 화학식 , , 또는 의 2환식 시스템의 라디칼인 화학식 1의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R(1)이 수소, 탄소수 1 또는 2의 알킬, 탄소수 1 또는 2의 알콕시, 불소, 염소, 브롬, 요오드 또는 CF3이고, R(2a), R(2b), R(2c), R(2d) 및 R(2e)가 수소이며, R(3)이 수소 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬이고, Q가 (CH2)n(여기서, n은 1 또는 2이다)이며, Z가 황 또는 산소이고, A가 치환되지 않거나 수소, 할로겐, 탄소수 1 또는 2의 알킬 및 탄소수 1 또는 2의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이하의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환된 페닐이거나, 화학식 의 포화 또는 불포화 락탐 라디칼(여기서, B는 치환되지 않거나 3개 이하의 동일하거나 상이한 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 그룹에 의해 치환된 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 알케닐렌 또는 알킬렌이다)이거나, 화학식 , , 또는 의 2환식 시스템의 라디칼인 화학식 1의 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R(1)이 수소, 탄소수 1 또는 2의 알킬 또는 탄소수 1 또는 2의 알콕시이고, R(2a), R(2b), R(2c), R(2d) 및 R(2e)가 수소이며, R(3)이 수소 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬이고, Q가 (CH2)n(여기서, n은 1 또는 2이다)이며, Z가 황이고, A가 치환되지 않거나 수소, 할로겐, 탄소수 1 또는 2의 알킬 및 탄소수 1 또는 2의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이하의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환된 페닐이거나, 화학식 의 포화 또는 불포화 락탐 라디칼(여기서, B는 치환되지 않거나 3개 이하의 동일하거나 상이한 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 그룹에 의해 치환된 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 알케닐렌 또는 알킬렌이다)이거나, 화학식 , , 또는 의 2환식 시스템의 라디칼인 화학식 1의 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R(1)이 수소, 탄소수 1 또는 2의 알킬 또는 탄소수 1 또는 2의 알콕시이고, R(2a), R(2b), R(2c), R(2d) 및 R(2e)가 수소이며, R(3)이 수소, 메틸 또는 에틸이고, Q가 (CH2)n(여기서, n은 1 또는 2이다)이며, Z가 황이고, A가 치환되지 않거나 수소, 할로겐, 탄소수 1 또는 2의 알킬 및 탄소수 1 또는 2의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이하의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환된 페닐이거나, 화학식 의 포화 또는 불포화 락탐 라디칼(여기서, B는 치환되지 않거나 3개 이하의 동일하거나 상이한 탄소수 1, 2, 3, 또는 4의 알킬 그룹에 의해 치환된 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 알케닐렌 또는 알킬렌이다)인 화학식 1의 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R(1)이 수소, 탄소수 1 또는 2의 알킬 또는 탄소수 1 또는 2의 알콕시이고, R(2a), R(2b), R(2c), R(2d) 및 R(2e)가 수소이며, R(3)이 수소, 메틸 또는 에틸이고, Q가 CH2이며, Z가 황이고, A가 치환되지 않거나 수소, 할로겐, 탄소수 1 또는 2의 알킬 및 탄소수 1 또는 2의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이하의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환된 페닐인 화학식 1의 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R(1)이 수소, 탄소수 1 또는 2의 알킬 또는 탄소수 1 또는 2의 알콕시이고, R(2a), R(2b), R(2c), R(2d) 및 R(2e)가 수소이며, R(3)이 수소 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬이고, Q가 (CH2)n(여기서, n은 1 또는 2이다)이며, Z가 산소이고, A가 치환되지 않거나 수소, 할로겐, 탄소수 1 또는 2의 알킬 및 탄소수 1 또는 2의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이하의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환된 페닐이거나, 화학식 의 포화 또는 불포화 락탐 라디칼(여기서, B는 치환되지 않거나 3개 이하의 동일하거나 상이한 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 그룹에 의해 치환된 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 알케닐렌 또는 알킬렌이다)이거나, 화학식 , , 또는 의 2환식 시스템의 라디칼인 화학식 1의 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, R(1)이 수소, 탄소수 1 또는 2의 알킬 또는 탄소수 1 또는 2의 알콕시이고, R(2a), R(2b), R(2c), R(2d) 및 R(2e)가 수소이며, R(3)이 수소, 메틸 또는 에틸이고, Q가 (CH2)n(여기서, n은 1 또는 2이다)이며, Z가 산소이고, A가 치환되지 않거나 수소, 할로겐, 탄소수 1 또는 2의 알킬 및 탄소수 1 또는 2의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이하의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환된 페닐이거나, 화학식 의 포화 또는 불포화 락탐 라디칼(여기서, B는 치환되지 않거나 3개 이하의 동일하거나 상이한 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 그룹에 의해 치환된 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 알케닐렌 또는 알킬렌이다)인 화학식 1의 화합물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, R(1)이 수소, 탄소수 1 또는 2의 알킬 또는 탄소수 1 또는 2의 알콕시이고, R(2a), R(2b), R(2c), R(2d) 및 R(2e)가 수소이며, R(3)이 수소, 메틸 또는 에틸이고, Q가 CH2이며, Z가 산소이고, A가 치환되지 않거나 수소, 할로겐, 탄소수 1 또는 2의 알킬 및 탄소수 1 또는 2의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이하의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환된 페닐인 화학식 1의 화합물.
  10. 제1항에 따른 화합물을 포함하는, 심장 부정맥 치료용 약제학적 조성물.
  11. 제1항에 따른 화합물을 포함하는, 돌연 심장사 예방용 약제학적 조성물.
  12. 제1항에 따른 화합물을 포함하는, 심장의 허혈 질환 치료용 약제학적 조성물.
  13. 제1항에 따른 화합물을 포함하는, 약화된 심근 수축력 치료용 약제학적 조성물.
  14. 제1항에 따른 화합물을 포함하는, 심장 이식 후의 심장 기능 개선용 약제학적 조성물.
  15. 제1항에 따른 화합물을 포함하는, 심장혈관계 질환의 치료 및 예방용 약제학적 조성물.
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