HU222284B1 - Szubsztituált kromanil-szulfonil-tiokarbamidok, eljárás a vegyületek előállítására, gyógyszerkészítményekben történő alkalmazásuk, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

Szubsztituált kromanil-szulfonil-tiokarbamidok, eljárás a vegyületek előállítására, gyógyszerkészítményekben történő alkalmazásuk, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HU222284B1
HU222284B1 HU9603450A HUP9603450A HU222284B1 HU 222284 B1 HU222284 B1 HU 222284B1 HU 9603450 A HU9603450 A HU 9603450A HU P9603450 A HUP9603450 A HU P9603450A HU 222284 B1 HU222284 B1 HU 222284B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrogen
formula
alkyl
substituted
alkoxy
Prior art date
Application number
HU9603450A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Crause
Heinrich Christian Englert
Uwe Gerlach
Heinz Gögelein
Erik Klaus
Wolfgang Linz
Dieter Mania
Original Assignee
Hoechst Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag. filed Critical Hoechst Ag.
Publication of HU9603450D0 publication Critical patent/HU9603450D0/hu
Publication of HUP9603450A2 publication Critical patent/HUP9603450A2/hu
Publication of HUP9603450A3 publication Critical patent/HUP9603450A3/hu
Publication of HU222284B1 publication Critical patent/HU222284B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
    • C07D311/56—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 without hydrogen atoms in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/64—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with oxygen atoms directly attached in position 8

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

A találmány (I) általános képletű kromanil-szulfoniltiokarbamidokravonatkozik, ahol R1 jelentése hidrogénatom, 1–4 szénatomos alkil-, 1–4szénatomos alkoxicsoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, tri-fluor-metil, amino-, 1–4 szénatomos NH-alkil, 1–4 szénatomos azonosvagy különböző alkilcsoportokat tartalmazó N(alkil)2 vagy 1–4szénatomos S-alkil-csoport; R2a jelentése hidrogénatom vagy 1 vagy 2szénatomos alkilcsoport; R2b és R2d jelentése azonos vagy különböző,és jelentésük hidrogénatom, 1-2 szénatomos alkil-, szubsztituálatlanvagy szubsz- tituált fenil-, szubsztituálatlan benzil- vagy afenilcsoportban szubsztituált benzilcsoport, ahol a fenilcsoportokleg- feljebb 3 azonos vagy különböző szubsztituenssel lehetnekhelyettesítve, mégpedig hidrogénatommal, halogénatommal, 1 vagy 2szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal; R2c és R2e jelentése azonosvagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy 1 vagy 2 szénatomosalkilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom, 1, 2, 3 vagy 4 szénatomosalkil-, 3, 4, 5 vagy 6 gyűrűs szénatomot tartalmazó cikloalkil-, CH2-cikloalkil-csoport, amely 3, 4, 5 vagy 6 gyűrűs szénatomot tartalmaz,vagy trifluor-metil-csoport; Q jelentése (CH2)n; n értéke 1 vagy 2; Zjelentése kén- vagy oxigénatom; A jelentése szubsztituálatlanfenilcsoport, vagy legfeljebb 3 azonos vagy különböző szubsztituensselhelyettesített fe- nilcsoport, ahol a szubsztituens lehethidrogénatom, halogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkil-, 1 vagy 2szénatomos alkoxicsoport; vagy A jelentése telített vagy telítetlen a)képletű laktám; B jelentése 3, 4, 5 vagy 6 szénatomos alkenilén- vagyalkiléncsoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy legfeljebb 3 azonosvagy különböző 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoporttalhelyettesített; vagy A jelentése b), c), d) vagy e) képletű biciklusosrendszer. A vegyületek értékes gyógyszerkészítmények szívritmuszavarokkezelésére és aritmiás eredetű hirtelen szívhalál megakadályozására.Antiaritmikumként alkalmazhatók, továbbá alkalmazhatók a hirtelenszívhalál megelőzésére, szívelégtelenség kezelésére és a szívműködésjavítására sokkhatás után. ŕ

Description

R3 jelentése hidrogénatom, 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkil-, 3, 4, 5 vagy 6 gyűrűs szénatomot tartalmazó cikloalkil-, CH2-cikloalkil-csoport, amely 3, 4, 5 vagy 6 gyűrűs szénatomot tartalmaz, vagy trifluor-metil-csoport;
Q jelentése (CH2)n; n értéke 1 vagy 2;
Z jelentése kén- vagy oxigénatom;
A jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport, vagy legfeljebb 3 azonos vagy különböző szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet hidrogénatom, halogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkil-, 1 vagy 2 szénatomos alkoxicsoport;
vagy
A jelentése telített vagy telítetlen a) képletű laktám;
B jelentése 3,4, 5 vagy 6 szénatomos alkenilén- vagy alkiléncsoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy legfeljebb 3 azonos vagy különböző 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített; vagy
A jelentése b), c), d) vagy e) képletű biciklusos rendszer.
A vegyületek értékes gyógyszerkészítmények szívritmuszavarok kezelésére és aritmiás eredetű hirtelen szívhalál megakadályozására. Antiaritmikumként alkalmazhatók, továbbá alkalmazhatók a hirtelen szívhalál megelőzésére, szívelégtelenség kezelésére és a szívműködés javítására sokkhatás után.
A találmány új (I) általános képletű szubsztituált kromanil-szulfonil-tiokarbamidokra és fiziológiailag elfő- 20 gadható sóira vonatkozik, ahol a képletben
R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-,
1-4 szénatomos alkoxicsoport, fluor-, klór-, brómvagy jódatom, trifluor-metil, amino-, 1-4 szénatomos NH-alkil, 1-4 szénatomos azonos vagy külön- 25 böző alkilcsoportokat tartalmazó N(alkil)2 vagy 1-4 szénatomos S-alkil-csoport;
R2a jelentése hidrogénatom vagy 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport;
R2b és R2d jelentése azonos vagy különböző, és jelenté- 30 sük hidrogénatom, 1-2 szénatomos alkil-, szubsztituálatlan vagy szubsztituált fenil-, szubsztituálatlan benzil- vagy a fenilcsoportban szubsztituált benzilcsoport, ahol a fenilcsoportok legfeljebb 3 azonos vagy különböző szubsztituenssel lehetnek helyette- 35 sítve, mégpedig hidrogénatommal, halogénatommal, 1 vagy 2 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal;
R2c és R2e jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy 1 vagy 2 szénatomos alkilcso- 40 port;
R3 jelentése hidrogénatom, 1,2,3 vagy 4 szénatomos alkil-, 3, 4, 5 vagy 6 gyűrűs szénatomot tartalmazó cikloalkil-, CH2-cikloalkil-csoport, amely 3, 4, vagy 6 gyűrűs szénatomot tartalmaz, vagy trifluor- 45 metil-csoport;
Q jelentése (CH2)n; n értéke 1 vagy 2;
Z jelentése kén- vagy oxigénatom;
A jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport, vagy legfel- 50 jebb 3 azonos vagy különböző szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet hidrogénatom, halogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkil-, 1 vagy 2 szénatomos alkoxicsoport;
vagy 55
A jelentése telített vagy telítetlen a) képletű laktám;
B jelentése 3,4, 5 vagy 6 szénatomos alkenilén- vagy alkiléncsoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy legfeljebb 3 azonos vagy különböző 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített; 60 vagy
A jelentése b), c), d) vagy e) képletű biciklusos rendszer.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R1 jelentése hidrogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkil-, 1 -4 szénatomos alkoxicsoport, fluor-, klór-, brómvagy jódatom vagy trifluor-metil-csoport;
R2a, R2b és R2d azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport;
R2c és R2e jelentése hidrogénatom;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoport;
Q jelentése (CH2)n; n értéke 1 vagy 2;
Z jelentése kén- vagy oxigénatom;
A jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport vagy legfeljebb 3 azonos vagy különböző szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport, ahol a szubsztituens hidrogén- vagy halogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkilvagy alkoxicsoport lehet;
vagy
A jelentése telített vagy telítetlen a) képletű laktám;
B jelentése 3, 4, 5 vagy 6 szénatomos alkenilén- vagy alkiléncsoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy legfeljebb 3 azonos vagy különböző 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített;
vagy
A jelentése b), c), d) vagy e) képletű biciklusos csoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R1 jelentése hidrogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkilvagy alkoxicsoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom vagy trifluor-metil-csoport;
R2a, R2b, R2c, R2d és R2e jelentése hidrogénatom;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoport;
Q jelentése (CH2)n; n értéke 1 vagy 2;
Z jelentése kén- vagy oxigénatom;
HU 222 284 Bl
A jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport vagy legfeljebb 3 azonos vagy különböző szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport, amely szubsztituens lehet hidrogén- vagy halogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport;
vagy
A jelentése telített vagy telítetlen a) képletű laktám;
B jelentése 3,4, 5 vagy 6 szénatomos alkenilén- vagy alkiléncsoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy legfeljebb 3 azonos vagy különböző 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált;
vagy
A jelentése b), c), d) és e) képletű biciklusos csoport. Egész különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R1 jelentése hidrogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkilvagy alkoxicsoport;
R2a, R2b, R2c, R2d és R2e jelentése hidrogénatom;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoport;
Q jelentése (CH2)n; n értéke 1 vagy 2;
Z jelentése kénatom;
A jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport, vagy legfeljebb 3 azonos vagy különböző szubsztituenssel, mégpedig hidrogén- vagy halogénatommal, 1 vagy 2 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport;
vagy
A jelentése telített vagy telítetlen a) képletű laktám;
B jelentése 3, 4, 5 vagy 6 szénatomos alkenilén- vagy alkiléncsoport, amely szubsztituálatlan vagy legfeljebb 3 azonos vagy különböző 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva;
vagy
A jelentése b), c), d) vagy e) képletű biciklusos rendszer csoportja.
Egész különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkilvagy alkoxicsoport;
R2a, R2b, R2c, R2d és R2e jelentése hidrogénatom;
R3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport;
Q jelentése (CH2)n;
n értéke 1 vagy 2;
Z jelentése kénatom;
A adott esetben szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens legfeljebb 3 azonos vagy különböző lehet, mégpedig hidrogén- vagy halogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport;
vagy
A jelentése a) képletű telített vagy telítetlen laktám;
B jelentése 3,4, 5 vagy 6 szénatomos alkenilén- vagy alkiléncsoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy legfeljebb 3 azonos vagy különböző 1, 2, 3 vagy 4 alkilcsoporttal szubsztituált.
Egész különösen speciálisan előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkilvagy alkoxicsoport;
R2a, R2b, R2c, R2d és R2e jelentése hidrogénatom;
R3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport;
Q jelentése CH2;
Z jelentése kénatom;
A jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport vagy legfeljebb 3 azonos vagy különböző csoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet hidrogén- vagy halogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkilvagy alkoxicsoport.
Hasonlóképpen egészen különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, 1-2 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport;
R2a, R2b, R2c, R2d és R2e jelentése hidrogénatom;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoport;
Q jelentése (CH2)n;
n értéke 1 vagy 2;
Z jelentése oxigénatom;
A jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport vagy legfeljebb 3 azonos vagy különböző szubsztituenssel, mégpedig hidrogén- vagy halogénatommal, 1 vagy szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport;
vagy
A jelentése telített vagy telítetlen a) képletű laktám;
B jelentése 3,4, 5 vagy 6 szénatomos alkenilén- vagy alkiléncsoport, amely szubsztituált vagy legfeljebb azonos vagy különböző 1,2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált;
A jelentése b), c), d), e) képletű csoport.
Éppen úgy egész speciálisan előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkilvagy alkoxicsoport;
R2a, R2b, R2d és R2e jelentése hidrogénatom;
R3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport;
Q jelentése (CH2)n;
n értéke 1 vagy 2;
Z jelentése oxigénatom;
A jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport vagy legfeljebb 3 azonos vagy különböző szubsztituenssel, mégpedig hidrogén- vagy halogénatommal, 1 vagy 2 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált;
vagy
A jelentése telített vagy telítetlen a) képletű laktám;
B jelentése 3,4, 5 vagy 6 szénatomos alkenilén- vagy alkiléncsoport, amely szubsztituálatlan vagy szubsztituálva lehet legfeljebb 3 azonos vagy különböző 1, 2,3 vagy 4 szénatomos alkilcsoporttal. Hasonlóképpen egészen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R1 jelentése hidrogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkilvagy alkoxicsoport;
R2a, R2b, R2c, R2d és R2e jelentése hidrogénatom;
R3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport;
Q jelentése CH2;
Z jelentése oxigénatom;
A jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport vagy legfeljebb 3 azonos vagy különböző szubsztituenssel,
HU 222 284 BI mégpedig hidrogén- vagy halogénatommal, 1 vagy szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport.;
R2a jelentése előnyösen hidrogénatom.
Az alkilcsoport, ha nem adjuk meg másképpen, egyenes vagy elágazó láncú telített szénhidrogéncsoportot jelent. Ez érvényes azokra az alkilcsoportokra is, amelyek az alkoxicsoportokban vannak. Az alkilcsoportra példaképpen említhetők a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butilcsoportok. A cikloalkilcsoportokra példaképpen megadható a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoport. Az alkilén- és alkeniléncsoportok B jelentésében a következők lehetnek: 1,3-propilén-, 1,4-butilén-, 1,5-pentilén-, 1,6-hexilén-, 1,3-prop-l-enilén-, l,3-prop-2-enilén-, 1,4-but-l-enilén-, l,4-but-2enilén-, l,4-but-3-enilén-, 1,5-pent-l-enilén-, 1,5-pent2-enilén-, l,5-pent-3-enilén- és l,5-pent-4-enilén-csoport, A szubsztituált fenilcsoportokban, amelyek önmagukban vagy benzilcsoportokban fordulnak elő, a szubsztituensek tetszőleges helyzetben foglalhatnak helyet, a monoszubsztitúció esetében például orto-, metavagy parahelyzetben, a 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5helyzetben van a diszubsztitúció, triszubsztitúció esetében például 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- vagy 3,4,5-helyzetben vannak a szubsztituensek. A halogén azt jelenti, hogy ha másképp nem adjuk meg, hogy fluor-, klór-, brómvagy jódatomról van szó, előnyös a fluor- és klóratom. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá aszimmetrikus centrumokkal rendelkeznek, például megfelelő szubsztitúciónál a krománrendszer 2, 3 vagy 4-es szénatomján lépnek fel ezek az aszimmetriacentrumok. Ez esetben valamennyi lehetséges sztereoizomer és enantiomer, valamint diasztereomer és a 2 vagy több sztereoizomer tetszőleges arányú elegyei is a találmányhoz tartoznak. Az enantiomerek például enantiomertiszta formában és balra vagy jobbra forgató antipódok formájában is a találmány tárgyát képezik, valamint ezen enantiomerek különböző arányú elegyei is a találmányhoz tartoznak.
Az (I) általános képletű vegyületek a humán- és állatgyógyászatban értékes állatgyógyszer-hatóanyagok, különösen a szívritmuszavarok kezelésénél és a szív csökkentett összehúzódásánál. Ezenkívül alkalmazhatók közbenső termékként is további gyógyszerhatóanyagok előállításához.
Bizonyos benzol-szulfonil-karbamidok esetében az irodalom említést tesz vércukorcsökkentő hatásról. Az ilyen vércukorcsökkentő szulfonil-karbamidok prototípusaként említhető a glibenklamid, amelyet a diabetes mellitus kezelésére használnak, és az úgynevezett ATP-szenzitív káliumcsatomák kutatására szolgál elismert szerként. A vércukorcsökkentő hatás mellett glibenklamid még más hatásokkal is rendelkezik, amelyeket mindez idáig gyógyászatilag nem lehet alkalmazni, azonban visszavezethetők éppen ezen ATP-szenzitív káliumcsatomák blokádjára. Különösen ehhez tartozik még a szívre gyakorolt antifibrillációs hatás. A kamrafibrilláció kezelésénél vagy ennek előfázisainak kezelésénél azonban nem volna kívánatos egy egyidejű vércukorcsökkentés, sőt veszélyes is lehet, mert tovább súlyosbíthatja a páciens állapotát. A 612 724 számú európai közzétett szabadalmi bejelentésből ismeretesek benzol-szulfonil-karbamidok, amelyek hatnak a szív vérkeringésére, hatásuk azonban sok tekintetben nem kielégítő. Kromanilszármazékok azonban nincsenek leírva, vagy közeli vegyületekről sem történt említés.
Az EP-A-325 964 számú szabadalmi bejelentésben krománvegyületekről írnak mint a2-adrenerg-antagonistákról, amelyek depresszió, anyagcserezavarok, glaukóma, migrén és magas vérnyomás ellen hatnak. Ez a szabadalmi bejelentés azonban nem tesz említést szulfonil-karbamiddal vagy szulfonil-tiokarbamiddal szubsztituált vegyületekről, és nem is esnek közel ezek a vegyületek a találmány szerinti vegyületekhez.
A találmány tárgya továbbá eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek a következőkben részletezett reakciólépésekből állnak.
a) (I) Általános képletű kromanil-szulfonil-karbamidok, amelyekben R3 hidrogéntől eltérő jelentésű, és Z jelentése oxigénatom, úgy állíthatók elő, hogy ha egy (II) általános képletű szulfamoil-krománt vagy (III) általános képletű sóit (IV) általános képletű R3 szubsztituált izocianáttal reagáltatunk (la) képletű szubsztituált kromanil-szulfonil-karbamidokká, ahol Z jelentése oxigénatom. A (II), (III) és (IV) általános képletekben a csoportok jelentése a fenti. A (III) általános képletű sóknál M jelentésében kationként szóba jöhetnek például az alkáli-, alkáliföldfém-, ammónium-, valamint tetraalkil-ammónium-ionok. A (IV) általános képletű R3szubsztituált izocianátok ekvivalenseként használhatunk R3-szubsztituált szénsavszármazékokat, például R3-szubsztituált karbamidsav-észtereket, R3-szubsztituált karbamidsav-halogenideket vagy R3-szubsztituált karbamidokat.
b) Az R3 helyén hidrogénatomot és Z helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű kromanil-szulfonil-karbamidokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) képletű szulfamoil-krománt vagy (III) általános képletű sóját trialkil-szilil-izocianáttal vagy szilíciumtetra-izocianáttal reagáltatunk és a primer keletkező szilícium-szubsztituált kromanil-szulfonil-karbamidokat hűtjük, például hidrolizáljuk.
Ezenkívül lehetséges egy (II) általános képletű szulfamoil-krománt vagy (III) általános képletű sóját halogén-ciánokkal reagáltatni, majd a primer keletkező N-ciano-szulfonamidokat ásványi savval hidrolizálni 0-100 °C-on, és így (I) általános képletű kromanil-szulfonil-karbamidot állíthatunk elő, amelyben R3 hidrogénatomot és Z oxigénatomot jelent.
c) Az (I) általános képletben Z helyén oxigénatomot tartalmazó la képletű kromanil-szulfonil-karbamid előállítható egy (II) általános képletű szulfamoil-krománból vagy (III) általános képletű sójából egy (V) általános képletű, a nitrogénatomon R3-szubsztituált triklór-acetamiddal történő reagáltatással, bázis jelenlétében, inért oldószerben Synthesis 1987, 734-735 szerint 25-150 °C-on.
Bázisként használhatunk például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidokat, -hidrideket, -amidokat vagy
HU 222 284 Β1 alkoholátokat is, például nátrium-hidroxidot, káliumhidroxidot, kalcium-hidroxidot, nátrium-hidridet, kálium-hidridet, kalcium-hidridet, nátrium-amidot, kálium-amidot, nátrium-metilátot, nátrium-etanolátot, kálium-metilátot vagy kálium-etanolátot. Inért oldószerként használhatunk például étereket, például tetrahidrofúránt, dioxánt, etilénglikol-dimetil-étert, diglimeket, ketonokat, például acetont vagy butanont, nitrileket, például acetonitrilt, nitrovegyületeket, például nitro-metánt, észtereket, például etil-acetátot, amidokat, például dimetil-formamidot vagy N-metil-pirrolidont (NMP), foszforsav-hexametil-triamidot, szulfoxidokat, például DMSO-ζ szulfonokat, például szulfolánt, szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt, xilolokat. Ezenkívül ezen oldószerek egymással képezett elegyeit is használhatjuk.
d) Az (I) általános képletben egy Z helyén kénatomot tartalmazó (lb) képletű kromanil-szulfonil-tiokarbamidot előállíthatunk egy (II) általános képletű szulfamoil-krománból vagy (III) általános képletű sójából és egy (VI) képletű R3-szubsztituált izotiocianátból.
e) Egy (I) általános képletű kromanil-szulfonil-tiokarbamidot, ahol R3 hidrogénatom és Z kénatom, előállíthatunk egy (II) általános képletű szulfamoil-krománból vagy (III) általános képletű sójából egy trialkil-szilil-izotiocianáttal, például trimetil-szilil-izotiocianáttal vagy szilícium-tetra-izotiocianáttal történő reagáltatással és a primer keletkező szilícium-szubsztituált kromanil-szulfonil-tiokarbamid hasításával, például hidrolízisével. Ezenkívül reagáltathatunk egy (II) általános képletű szulfamoil-krománt vagy (III) általános képletű sóját benzoil-izotiocianáttal, és a közbenső termékként keletkező benzoil-szubsztituált kromanil-szulfonil-tiokarbamidot vizes ásványi savval kezelve (lb) képletű vegyületet kapunk, ahol R3 hidrogénatom. Hasonló eljárások szerepelnek a J. Med. Chem. 1992, 35,1137-1144 irodalmi helyen. További változat abból áll, hogy a b) eljárásnál említett N-ciano-szulfonamidokat kénhidrogénnel reagáltatjuk.
f) Egy (la) képletű szubsztituált kromanil-szulfonilkarbamidot előállíthatunk egy átalakítási reakcióval (lb) képletű kromanil-szulfonil-tiokarbamidból. A kénmentesítést, azaz a kénatom helyettesítését oxigénatommal a megfelelően szubsztituált kromanil-szulfonil-tiokarbamidban például nehézfémek oxidjai vagy sói segítségével, vagy oxidálószerek, például hidrogén-peroxid, nátrium-peroxid vagy salétromsav segítségével hajthatjuk végre. A tiokarbamidot kénmentesíthetjük úgy is, hogy klórozószerrel, például foszgénnel vagy foszforpentakloriddal kezeljük. Közbenső termékként kaphatunk klór-hangyasav-amidineket, illetve karbodiimideket, amelyeket például elszappanosítással vagy vízaddícióval alakíthatunk megfelelően szubsztituált kromanil-szulfonil-karbamidokká.
g) A Z helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű kromanil-szulfonil-karbamidokat előállíthatjuk egy (VII) általános képletű kromanil-szulfonil-halogenidből is R3-szubsztituált karbamiddal vagy R3-szubsztituált bisz-trialkil-szilil-karbamiddal. Ezenkívül a (VII) általános képletű savkloridot átalakíthatjuk kromanilszulfonil-parabánsavvá a parabánsav segítségével, majd ezt ásványi savval hidrolizálva kapjuk a Z helyén oxigénatomot tartalmazó megfelelő kromanil-szulfonil-karbamidot.
h) A Z helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű kromanil-szulfonil-karbamid előállítható továbbá egy R3-NH2 képletű amin, és egy (VIII) képletű kromanil-szulfonil-izocianát reagáltatásával is. A (VIII) képletű szulfonil-izocianátot (II) általános képletű szulfamoil-krománból állíthatjuk elő szokott módon, például foszgénnel. Ugyanúgy, ahogy a (VIII) általános képletű izocianáttal, egy R3-NH2 képletű amint kromanil-szulfonil-karbamidsav-észterrel, - karbamidsavhalogeniddel vagy (la) képletű kromanil-szulfonil-karbamiddal is reagáltathatunk, ahol R3 hidrogénatomot jelent, és így Z helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk.
i) A Z helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű kromanil-szulfonil-tiokarbamidot előállíthatjuk úgy, hogy egy R3-NH2 képletű amint egy (IX) általános képletű kromanil-szulfonil-izotiocianáttal reagáltatunk. Egy R3-NH2 képletű amint reagáltathatunk egy kromanil-szulfonil-karbamidsav-tioészterrel vagy egy -karbamidsav-tiohalogeniddel is egy (I) általános képletű vegyületté, amelyben Z kénatomot jelent.
A (IX) általános képletű szulfonil-izotiocianátokat előállíthatjuk úgy, hogy egy megfelelő szulfonsav-amidot alkáli-hidroxiddal és szénkéneggel szerves oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, N-metil-pirrolidonban reagáltatunk. Az így kapott szulfonil-ditiokarbonsav dialkálifém sóját inért oldószerben reagáltathatjuk foszgén, illetve foszgént helyettesítő anyag kis feleslegével, például trifoszgénnel, 2 ekvivalens klór-hangyasav-észterrel vagy tionil-kloriddal. Az így kapott szulfonil-izotiocianát-oldatot közvetlenül reagáltathatjuk a megfelelő aminokkal vagy ammóniával.
j) Egy megfelelően szubsztituált kromanil-szulfenilvagy -szulfinil-karbamidot oxidálószerrel, például hidrogén-peroxiddal, nátrium-peroxiddal vagy salétromsavval oxidálhatunk (I) általános képletű kromanil-szulfonil-karbamiddá, amelyben Z jelentése oxigénatom.
Az (I) általános képletű kromanil-szulfonil-karbamidok említett szintéziséhez a kiindulási vegyületeket ismert módon állíthatjuk elő, lásd az irodalomban (például Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York) említett módszereket, valamint a fent megadott szabadalmi bejelentésekben megadott eljárásokat, mégpedig olyan reakciókörülmények között, amelyek ismertek és alkalmasak a fenti reakciókhoz. Eközben önmagában ismert, itt közelebbről nem említett változatokat is alkalmazhatunk. A kiindulási anyagokat kívánt esetben in situ is kialakíthatjuk oly módon, hogy a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem azonnal továbbreagáltatjuk.
Az EP-A-325 964 számú európai közzétett szabadalmi leírásban és az 5 140 039 vagy 5 185 364 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban szerepelnek például a 4-amino-alkil-krománok, vagy
HU 222 284 Bl az ott megadott módszerekkel állíthatók elő. A (XI) képletű megfelelően szubsztituált aminokat az 1. reakcióvázlatban megadott módon acilezhetjük (XII) képletű amidokká, majd utána halogén-szulfonozásnak vetjük alá a vegyületeket. Az aminocsoportok acilezéséhez acilezőszerként célszerűen R5COY képletű karbonsavak alkil-észterét, halogenidjeit, például kloridjait vagy bromidjait, vagy anhidridjeit használhatjuk.
R5 jelentése trihalogén-metil-észter vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R5COY jelentése ACOY képletű benzoesavszármazék, ahol A jelentése a már említett szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenilcsoport. Y jelentése kilépőcsoport, például halogenid, 1-4 szénatomos alkoxi, trihalogén-acetát, vagy 1-4 szénatomos karboxilát: 1. reakcióvázlat.
A (XII) képletű vegyület előállítását szokásos módon tercier bázis, például piridin vagy trialkil-amin hozzáadásával inért oldószer jelenlétében vagy anélkül hajtjuk végre, és jelen lehet egy katalizátor is, például dimetil-amino-piridin. A reakciót 0-160 °C-on, előnyösen 20-150 °C-on hajthatjuk végre. A (XII) képletű vegyületek acilcsoportja egyidejűleg egy védőcsoport is lehet, valamint a benzoesavszármazékok esetében, tehát ha R5 jelentése a fenti, az (I) általános képletű vegyület része is lehet. Inért oldószerként használhatunk étereket, például tetrahidrofuránt, dioxánt, glikol-étert, például etilénglikol-monometil- vagy monoetil-étert (metil-glikolt vagy etil-glikolt), etilén-gliko-dimetilétert, diglimeket, ketonokat, például acetont vagy butanont, nitrileket, például acetonitrilt, amidokat, például dimetil-formamidot vagy N-metil-pirrolidont, foszforsav-hexametil-triamidot, szulfoxidokat, például dimetil-szulfoxidot, klórozott szénhidrogéneket, például diklór-metánt, kloroformot, triklór-etilént, 1,2-diklóretánt vagy szén-tetrakloridot, szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt, xilolt. Ezenkívül ezen oldószerek elegyeit is használhatjuk.
Ha az (I) általános képletű vegyületekben az A csoport a) képletű csoport, amelynek jelentése a fenti, ahol B jelentése b) vagy c) képletű csoport vagy d) vagy e) képletű csoport, akkor a (XII) képletű acilezett aminokat az alábbi módon állíthatjuk elő: A (XI) képletű amint először izocianáttá vagy reakcióképes szénsavszármazékká alakítjuk. A (XI) képletű amin izocianáttá alakítását a 2. reakcióvázlat szerint ismert módon végezhetjük úgy, hogy egy (XI) képletű vegyületet szénsav-halogeniddel, például foszgénnel vagy trifoszgénnel reagáltatjuk tercier alkil-aminok vagy piridin és inért oldószerek jelenlétében. Inért oldószerként használhatunk étereket, például tetrahidrofuránt, dioxánt, etilénglikol-dimetil-étert, diglimeket, ketonokat, például acetont vagy butanont, nitrileket, például acetonitrilt, nitrovegyületeket, például nitrometánt, észtereket, például etil-acetátot, amidokat, például dimetil-formamidot vagy N-metil-pirrolidont, foszforsav-hexametiltriamidot, szulfoxidokat, például dimetil-szulfoxidot, szulfonokat, például szulfolánt, szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt vagy xilolt. Továbbá ezen oldószerek elegyeit is alkalmazhatjuk. Reakcióképes szénsavszármazékként szénsav-észterek jöhetnek szóba, ezek klór-hangyasav-alkil-észterekből és (XI) képletű vegyületből, valamint megfelelő tercier alkil-aminokból vagy piridinből szintetizálhatok. Használhatjuk az N,N’-karbonil-diimidazolt és analóg reakcióképes származékait mint izocianát-ekvivalenseket (Staab, H. A., Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden), Angewandte Chemie 74 (1962), 12. számú 407-423 o.).
A (XII) képletű izocianátot vagy a megfelelő uretánokat ezután a második molekulakomponens bevezetéséhez egy A képletű vegyülettel kapcsolhatjuk össze, ahol B jelentése a fenti, vagy összekapcsolhatjuk egy B, C, D vagy E képletű vegyülettel inért oldószerben vagy a nélkül, például 100-170 °C-on (Justus Liebigs Ann. Chem. 1956, 598, 203. o.) és így a (XII) képletnek megfelelő (Xllb) acil-karbamid-származékokat kapjuk, ahol a heterociklusos csoportok jelentése a fenti: 3. reakció vázlat.
Az 1. vagy 2/3. reakcióvázlat szerint kapott (XII), illetve (Xllb) képletű acilezett aminokat ismert módon alakíthatjuk át (II) képletű szulfonamidokká. A (II) képletű szulfonamidokat ismert módon állíthatjuk elő, mégpedig olyan reakciókörülmények között, amelyek ismertek a megadott reakciókra és erre megfelelőek. Eközben önmagában ismert, de itt közelebbről nem említett változatokat is használtunk. A szintéziseket kívánt esetben 1,2 vagy több lépésben hajthatjuk végre. Különösen olyan eljárások előnyösek, amelyekben a (XII), illetve (Xllb) képletű acilezett amin átalakítható elektrofil reagensek segítségével inért oldószerben vagy anélkül -10-120 °C, előnyösen 0-100 °C-on aromás szulfonsavakká vagy származékaikká, mint amilyenek például a szulfonsav-halogenidek. Például szulfonozhatunk kénsavval vagy oleummal, vagy halogén-szulfonozhatunk halogén-szulfonsavakkal vagy reagáltathatunk kén-halogenidekkel vízmentes fém-halogenidek jelenlétében, vagy tionil-halogenidekkel vízmentes fém-halogenidek jelenlétében, majd ezt követően ismert módon történő oxidációval állíthatunk elő szulfonsav-kloridokat. Ha a szulfonsavak primer reakciótermékek, akkor ezeket vagy közvetlenül vagy tercier aminokkal kezelve, például piridinnel vagy trialkil-aminnal, vagy alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxidokkal vagy olyan reagensekkel kezeljük, amelyek ezen bázikus vegyületeket in situ képzik, ismert módon savhalogenidek, például foszfor-trihalogenidek, foszfor-pentahalogenidek, foszfor-oxi-kloridok, tionil-halogenidek, oxalil-halogenidek segítségével szulfonsav-halogenidekké alakíthatók. A szulfonsavszármazékokat irodalomból ismert módon alakíthatjuk szulfonamidokká, előnyösen a szulfonsav-kloridokat inért oldószerben vizes ammóniával reagáltatjuk 0-100 °C-on. Ezenkívül a szulfonamidok az irodalomból ismert eljárással állíthatók elő az 1. reakcióvázlat szerint előállított (XII) képletű acilezett aminokból. Ha ezeket alkáli- vagy alkáliföldfém-organikus reagensekkel reagáltatjuk inért oldószerben és inertgáz-atmoszférában -100-50 °C, előnyösen -100-30 °C-on, majd kén-dioxiddal reagáltatjuk és ezt követően amido-szulfonsavval hőkezeljük.
Ha az R5CO acilcsoport a (XI) képletű vegyületben az aminocsoport védőcsoportjaként szolgál, akkor eze6
HU 222 284 Bl két a (Ha) képletű szulfonamid előállítása után savval vagy bázissal lehet lelassítani. Ha a hasítást vizes savval vagy savval inért oldószerben végezzük, akkor a megfelelő savaddíciós só keletkezhet. Ehhez a reakcióhoz például kénsavat, halogén-hidrogenidet, például sósavat vagy hidrogén-bromidot, foszforsavat, például ortofoszforsavat vagy polifoszforsavat vagy más szokásos savakat használhatjuk, amelyekkel az amidok lehasíthatók. A (XII) képletű acilezett amin hasítását bázissal végezhetjük vizes vagy inért oldószerben is. Bázisként használhatunk például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidokat vagy alkoholátokat, például nátriumhidroxidot, kálium-hidroxidot, kalcium-hidroxidot, nátrium-hidridet, nátrium-metilátot, nátrium-etanolátot, kálium-metilátot vagy kálium-etanolátot.
Az így előállított szulfonamid-szubsztituált aminokból vagy ezek sawaddíciós származékaiból állíthatjuk elő a fent leírt módon a (II) képletű szulfamoilkrománokat, amelyekben a nitrogénatom hordozza az ACO képletű acilcsoportot. Az R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R3, Z, Q és A természete szerint az egyes esetekben az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló egyik vagy másik megadott eljárás lehet nem megfelelő, vagy legalábbis szükségessé válhat a reakcióképes csoportok előzetes megvédése. Az ilyen, viszonylag ritkán előforduló eseteket a szakember könnyen felismerheti és nem okoz nehézséget, hogy másik szintézisutat válasszunk az ilyen esetekben a fent leírt módozatok közül.
Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetrikus centrumot tartalmazhatnak. Ha egy vagy több aszimmetrikus centrum fordul elő, akkor az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek az ilyen centrumokban egységes sztereokémiát mutató vegyületek. Az egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek racemátként vagy optikailag aktív kiindulási anyagok alkalmazása esetén optikailag aktív formában keletkeznek. Ha két vagy több aszimmetriacentrumot mutatnak a vegyületek, akkor a szintézis során keletkezhetnek racemát elegyek formájában, amelyekből az egyes izomereket például inért oldószerből átkristályosítva tiszta formában izolálhatjuk. A kapott racemátokat kívánt esetben önmagában ismert módon választhatjuk külön enantiomerekké mechanikusan vagy kémiai módszerrel. A racemátból tehát optikailag aktív elválasztószerrel képezhetünk diasztereomereket. Elválasztószerként a bázikus vegyületeknél például optikailag aktív savakat használtunk, mint például a borkősav, dibenzoil-borkősav, diacetil-borkősav, kámfor-szulfonsav, mandulasav, almasav vagy tejsav R-, illetve R,R- és S-, illetve S,S-formái. A diasztereomerek különböző formái önmagában ismert módon, például frakcionált kristályosítással választhatók külön, és az (I) általános képletű enantiomereket önmagában ismert módon szabadíthatjuk fel a diasztereomerekből. Az enantiomer elválasztásokat továbbá végezhetjük optikailag aktív hordozóanyagon kromatografálással is. Különösen egyszerű eljárás az optikailag egységes vegyületek előállítására például abból áll, hogy a (XI) képletű aminokat optikailag aktív savakkal, például (+)vagy (-)-mandulasawal átkristályosítva enantiomerekké hasítjuk, majd a fent leírt módon átalakítjuk az (I) általános képletű végtermékekké, amelyek most már enantiomertiszták. Az (I) általános képletű vegyületek, valamint fiziológiailag elfogadható sói értékes gyógyszerek, amelyek nemcsak antiaritmikumként, hanem a szív-ér rendszer zavarainak, a szívelégtelenségnek, a szívtranszplantációknak vagy az ember vagy emlősök agyi érmegbetegedéseinek kezelésére vagy megelőzésére alkalmasak. Az emlősök közül megemlíthetők a majmok, a kutyák, az egerek, a patkányok, a nyulak, a tengerimalacok, a macskák és nagyobb haszonállatok, például a szarvasmarhák és sertések. Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható sóihoz tartoznak a Remmington’s Pharmaceutical Science 17. kiadása, 1985.14-18. oldalán említettek, például a (X) képletű vegyületek, amelyek nem toxikus, szerves vagy szervetlen bázisokból és az (I) általános képletű kromanilszulfonil-tiokarbamidokból keletkeznek. Előnyösek azok a sók, amelyekben a (X) képletben lévő M’ kation jelentése nátrium-, kálium-, rubídium-, kalcium-, magnézium-, ammóniumion vagy egy szerves csoport ammóniumionja, valamint az (I) általános képletű vegyületek és bázikus aminosavak savaddíciós termékei, mint például a lizin vagy argínin savaddíciós termékei. A sókat ismert módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületeket megfelelő bázisokkal reagáltatjuk, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal vagy aminnal, egy oldószerben vagy hígítószerben. Bázikus csoportokat tartalmazó fiziológiailag elfogadható sókként nem toxikus szervetlen és szerves savakkal képezett addíciós termékek jöhetnek szóba, melyeket például a komponensek megfelelő oldószerben vagy hígítószerben történő egyesítésével állíthatunk elő. Megfelelő savak például a kénsav, hidrogén-halogenid, például sósav vagy hidrogén-bromid, foszforsavak, például ortofoszforsav, polifoszforsav, szulfaminsav, továbbá szerves savak, különösen alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos, egy vagy több értékű karbon-, szulfon- vagy kénsavak, például ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, benzoesav, szalicilsav, 2- vagy 3-fenil-propionsav, fenil-ecetsav, citromsav, glükonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metán- vagy etánszulfonsav, etándiszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, paratoluolszulfonsav, naftalin-mono- és diszulfonsavak, lauril-kénsav.
A találmány szerinti vegyületek különösen értékes gyógyszerek, különböző eredetű szívritmuszavarok kezelésére, aritmiás alapon létrejött hirtelen szívhalál megakadályozására, és ezáltal antiaritmikumként alkalmazhatók. A szív aritmikus zavaraira példaképpen említhetők a szupraventrikuláris ritmuszavarok, mint például a pitvartachycardia, pitvarfíbrilláció vagy rohamszerű szupraventrikuláris ritmuszavarok vagy ventrikuláris ritmuszavarok, mint amilyenek a ventrikuláris extrasystole, különösen az életveszélyes ventrikuláris tachycardia vagy a különösen veszélyes kamrafibrilláció. Különösen olyan esetekben használhatók, amikor
HU 222 284 Β1 az aritmia a koronária érszűkülésének következményeképpen lép fel, például az angina pectoris esetében vagy akut szívinfarktusnál vagy szívinfarktus krónikus következményeképpen fordul elő. Különösen alkalmasak a vegyületek a hirtelen szívhalál megakadályozására infarktus utáni páciensek esetében. További betegségek, melyek során az ilyen ritmuszavarok és/vagy a hirtelen aritmiás alapú szívhalál szerepet játszanak, például a szívelégtelenség vagy a szívhipertónia krónikusan magas vérnyomás eredményeképpen.
Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek pozitív módon befolyásolják a szív csökkentett összehúzódását. Ilyenkor a szívösszehúzódás betegség által előidézett csökkenése fordul elő, például szívelégtelenségnél, de szó lehet akut esetekről is, mint amilyenek a szív működésének kihagyása sokkhatások következményeképpen. Ugyanúgy szívátültetésnél a szív az operáció után gyorsabban és megbízhatóbban veszi fel ismét a teljesítőképességét. Ugyanez érvényes a szívműtétekre is, amelyek szükségessé teszik a kardioplégiás megoldás révén a szívaktivitás átmeneti leállítását.
Az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóik alkalmazhatók gyógyszerkészítmények előállítására. Legalább egy szilárd vagy folyékony hordozóval vagy segédanyaggal önmagában vagy más gyógyszerekkel, például szívvérkeringés-befolyásoló gyógyszerekkel, például kalciumantagonistákkal vagy ACE-gátlókkal kombinálva állíthatók elő megfelelő dózisformák. A gyógyszerkészítmények hatékony mennyiségben tartalmaznak egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag elfogadható sóikat, és a találmány kiteljed a vegyületek alkalmazására is a gyógyszerek előállításánál. A készítményeket a humán- vagy állatgyógyászatban alkalmazhatjuk.
Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen anyagokat használhatunk, amelyek alkalmasak enterális, például orális, vagy parenterális, például intravénás alkalmazásra, vagy alkalmazhatók topikálisan. Ezen hordozók nem reagálnak az (I) általános képletű vegyületekkel, és ilyenek lehetnek például a víz, növényi olajok, alkoholok, például etanol, propándiol vagy benzilalkoholok, polietilénglikolok, polipropilénglikolok, glicerin-triacetát, zselatin, szénhidrátok, például laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum, lanolin, vazelin. Az orális vagy rektális adagolásra szolgálnak az olyan gyógyszerformák, mint amilyen a tabletta, drazsé, kapszula, kúp, oldat, előnyösen olajos vagy vizes oldat, szirup, levek vagy cseppek, továbbá szuszpenzió vagy emulzió, a helyi alkalmazásra szolgálnak a kenőcsök, krémek, pépek, lotionok, gélek, sprayk, habok, aeroszolok, oldatok, például alkoholos, etanolos, izopropanolos vagy 1,2-propándiolos vagy ezek elegyével készített oldatok vagy vizes oldatok, továbbá porok. További gyógyszerformák lehetnek például az implantátumok. Az (I) általános képletű vegyületek liofilizálhatók is, és a kapott liofilizátumok például alkalmazhatók az injekciós készítmények előállítására. Különösen a helyi alkalmazásra jöhetnek szóba liposzomális készítmények is. A gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak segédanyagokat, például csúszást, konzerválást, stabilizálást elősegítő szereket és/vagy nedvesítőszereket, emulgátorokat, sókat, például az ozmotikus nyomást befolyásoló sókat, puffereket, színező- és ízesítő- és/vagy aromaanyagokat. Kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagot is, például egy vagy több vitamint is tartalmazhatnak.
Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók szívritmuszavarok kezelésére, az ehhez szükséges dózis attól függ, hogy a kezelés akut vagy megelőző jelleggel történik, és az egyedi esetektől függően változik a dózis. Rendszerint legalább 0,01 mg, előnyösen 0,1 mg, különösen 1 mg-100 mg dózistartományt adagolunk, előnyösen 10 mg/kg/nap megelőzés esetén. Különösen alkalmas dózistartomány az 1-10 mg/kg/nap. A dózist orális vagy parenterális egyszeri dózis formájában adagolhatjuk, vagy adagolhatunk több, például legfeljebb négyszeri dózist, ha a szívritmuszavarok akut eseteit kezeljük például intenzív osztályon, akkor a parenterális adagolás, például injekció vagy infúzió útján történő adagolás lehet előnyös. Előnyös dózistartomány kritikus helyzeteknél 10-100 mg lehet, példaképpen intravénás tartós infúziót is adagolhatunk.
A kiviteli példákban felsorolt vegyületeken kívül például a következő táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket alkalmazhatjuk:
4-(5-Klór-2-metoxi-benzamido-metil)-6-(metil-aminokarbonil-amino-szulfonil)-7-etil-kromán;
4-(5-Bróm-2-metoxi-benzamido-metil)-6-(metil-amino-karbonil-amino-szulfonil)-7-etil-kromán;
4-(5-Bróm-2-metoxi-benzamido-metil)-6-(metil-amino-tiokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-kromán;
4-(5-Klór-2-metoxi-benzamido-etil)-6-(metil-aminokarbonil-amino-szulfonil)-7-etil-kromán;
4-(5-Klór-2-metoxi-benzamido-etil)-6-(metil-aminotiokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-kromán;
4-(5-Bróm-2-metoxi-benzamido-etil)-6-(metil-aminokarbonil-amino-szulfonil)-7-etil-kromán;
4-(5-Bróm-2-metoxi-benzamido-etil)-6-(metil-aminotiokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-kromán;
4-(5-Klór-2-metoxi-benzamido-etil)-6-(metil-aminokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-kromán;
4-(5-Klór-2-metoxi-benzamido-etil)-6-(metil-aminotiokarbonil-amino-szulfonil)-7-etoxi-kromán;
4-(5-Klór-2-metoxi-benzamido-etil)-6-(etil-amino-karbonil-amino-szulfonil)-7-etil-kromán;
4-(5-Bróm-2-metoxi-benzamido-metil)-6-(etil-aminokarbonil-amino-szulfonil)-7-etil-kromán;
4-(5-Bróm-2-metoxi-benzamido-metil)-6-(etil-aminotiokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-kromán;
4-(5-Klór-2-metoxi-benzamido-etil)-6-(etil-amino-karbonil-amino-szulfonil)-7-etil-kromán;
4-(5-Klór-2-metoxi-benzamido-etil)-6-(etil-aminotiokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-kromán;
4-(5-Bróm-2-metoxi-benzamido-etil)-6-(etil-amino-karbonil-amino-szulfonil)-7-etil-kromán;
4-(5-Bróm-2-metoxi-benzamido-etil)-6-(etil-aminotiokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-kromán;
4-(5-Klór-2-metoxi-benzamido-etil)-6-(etil-amino-karbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-kromán;
HU 222 284 Bl
4-(5-Klór-2-metoxi-benzamido-etil)-6-(etil-aminotiokarbonil-amino-szulfonil)-7-etoxi-kromán;
4-(5-Fluor-2-metoxi-benzamido-metil)-6-(etil-aminokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-kromán;
4-(5-Fluor-2-metoxi-benzamido-metil)-6-(metil-amino-karbonil-amino-szulfonil)-7-metil-kromán;
4-(5-Fluor-2-metoxi-benzamido-metil)-6-(metil-amino-tiokarbonil-amino-szulfonil)-7-metil-kromán;
4-(5-Fluor-2-metoxi-benzamido-metil)-6-(metil-amino-karbonil-amino-szulfonil)-7-etil-kromán;
4-(5-Fluor-2-metoxi-benzamido-metil)-6-(metil-amino-tiokarbonil-amino-szulfonil)-7-etil-kromán;
4-(5-Fluor-2-metoxi-benzamido-metil)-6-(metil-amino-karbonil-amino-szulfonil)-7-etoxi-kromán;
4-(5-Fluor-2-metoxi-benzamido-metil)-6-(metil-amino-tiokarbonil-amino-szulfonil)-7-etoxi-kromán;
4-(5-Fluor-2-metoxi-benzamido-metil)-6-(etil-aminokarbonil-amino-szulfonil)-7-etoxi-kromán;
4-(5-Fluor-2-metoxi-benzamido-metil)-6-(etil-aminotiokarbonil-amino-szulfonil)-7-etoxi-kromán;
4-((3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-karboxamido)etil)-6-(metil-amino-tiokarbonil-amino-szulfonil)7-etoxi-kromán;
4-((3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-1 -karboxamido)etil)-6-(metil-amino-karbonil-amino-szulfonil)-7etoxi-kromán;
4-((3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-1 -karboxamido)etil)-6-(metil-amino-tiokarbonil-amino-szulfonil)7-etil-kromán;
4-((3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-1 -karboxamido)etil)-6-(metil-amino-karbonil-amino-szulfonil)-7etil-kromán;
4-((2-Oxo-3-pirrolin-l-karboxamido)-etil)-6-(metil-amino-tiokarbonil-amino-szulfonil)-7-etoxi-kromán;
4-((-Oxo-3-pirrolin-l-karboxamido)-etil)-6-(metil-amino-karbonil-amino-szulfonil)-7-etoxi-kromán;
4-((2-Oxo-3-pirrolin-1 -karboxamido)-etil)-6-(metilamino-tiokarbonil-amino-szulfonil)-7-etil-kromán;
4-((2-Oxo-3-pirrolin-l-karboxamido)-etil)-6-(metilamino-karbonil-amino-szulfonil)-7-etil-kromán;
4-((2-Oxo-3-pirrolin-l-karboxamido)-etil)-6-(metil-amino-tíokarbonil-amino-szulfonil)-7-etoxi-kromán;
4-((2-Oxo-3-pirrolin-l-karboxamido)-etil)-6-(metilamino-karbonil-amino-szulfonil)-7-etoxi-kromán.
1. példa
4-(5-Klór-2-metoxi-benzamido-metil)-6-)metil-amino-karbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-kromán
1. képletű vegyület
1,76 g (4 mmol) 4-(5-klór-2-metoxi-benzamidometil)-6-szulfamoil-7-metoxi-krománt feloldunk 10 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban, hozzáadunk 0,4 g (10 mmol) porított nátrium-hidroxidot és 1,05 g (6 mmol) N-metil-triklór-acetamidot és 30 percig melegítjük 80 °Con. A hideg reakcióelegyet jeges vízbe visszük, aktív szénen derítjük, pH 1-re savanyítjuk. A csapadékot leszívatjuk, szárítjuk, etanol és dimetil-formamid elegyéből kétszer átkristályosítjuk. 4-(5-Klór-2-metoxi-benzamido-metil)-6-(metil-amino-karbonil-amino-szulfonil)-7-metoxikrománt kapunk, amely 207 °C-on olvad.
4-(5-Klór-2-metoxi-benzamido-metil)-6-szulfamoil-7-metoxi-kromán kiindulási anyag előállítása
14,8 g (64,4 mmol) 4-amino-metil-7-metoxi-kromán-hidrokloridot feloldunk 75 ml piridinben, 0 °C-ra lehűtjük és közben elegyítjük 13,4 g 2-metoxi-5-klór-benzoesav-kloriddal. 1,5 óra hosszat szobahőmérsékleten, majd 1 óra hosszat 60 °C-on keveijük. A lehűlt reakcióelegyet vízzel és metilén-kloriddal kirázzuk. A vizes fázist metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2N sósavval, vízzel és hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, így olajat kapunk. 20 g olajat lehűtünk -20 °Cra. 30 ml előhűtött klór-szulfonsavat adunk hozzá keverés közben. Rázás közben hagyjuk a hőmérsékletet szobahőmérsékletre melegedni, és további 5 ml klór-szulfonsavat adunk hozzá. Jeges vízben keveijük, a kapott csapadékot leszívatjuk, kevés hideg vízzel mossuk, és 200 ml aceton és 120 ml koncentrált ammónia -20 °C-ra hűtött oldatába öntjük. Ezután az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, egész éjjel állni hagyjuk, és az oldatot vákuumban bepároljuk. Jeges hűtés közben a maradékot koncentrált sósavval elegyítjük. A kapott csapadékot leszívatjuk és jégecet és metanol elegyéből átkristályosítjuk. 4-(5-Klór-2-metoxi-benzamido-metil)-6-szulfamoil7-metoxi-kromán keletkezik színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 202 °C.
2. példa
4-(5-Klór-2-metoxi-benzamido-metil)-6-(etil-amino-karbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-kromán
2. képletű vegyület
Az 1. példa analógiájára 4-(5-klór-2-metoxi-benzamido-metil)-6-(etil-amino-karbonil-amino-szulfonil)-7metoxi-krománt szintetizálunk 4-(5-klór-2-metoxi-benzamido-metil)-6-szulfamoil-7-metoxi-krománból és Netil-triklór-acetamidból. Olvadáspont: 211-213 °C.
3. példa
4-(5-Klór-2-metoxi-benzamido-metil)-6-(n-propilamino-karbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-kromán
3. képletű vegyület
4-(5-Klór-2-metoxi-benzamido-metil)-6-(n-propilamino-karbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-krománt állítunk elő az 1. példa szerint 4-(5-klór-2-metoxi-benzamido-metil)-6-szulfamoil-7-metoxi-krománból és N-(n-propil)-triklór-acetamidból. Olvadáspont: 159-160 °C.
4. példa
4-(5-Klór-2-metoxi-benzamido-metil)-6-(metil-amino-tiokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-kromán
4. képletű vegyület
1,76 g (4 mmol) 4-(5-klór-2-metoxi-benzamido-metil)-6-szulfamoil-7-metoxi-krománt az 1. példa szerint 5 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk és 1,65 kálium-karbonáttal és 0,35 g (4,8 mmol) metil-izotiocianáttal elegyítünk. 80 °C-on 1 óráig keveijük, majd lehűtjük, jeges vízbe visszük, szénnel derítjük, pH 1-re savanyítjuk. A csapadékot leszívatjuk, szárítjuk, etanol és dimetil-formamid elegyéből átkristályosítjuk. Olvadáspont: 121 °C.
HU 222 284 Bl
5. példa
4-(5-Klór-2-metoxi-benzamido-metil)-6-(etil-amino-tiokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-kromán
5. képletű vegyület
A 4. példa szerint 4-(5-klór-2-metoxi-benzamidometil)-6-(etil-amino-tiokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-krománt 4-(5-klór-2-metoxi-benzamido-metil)-6szulfamoil-7-metoxi-krománból és etil-izotiocianátból szintetizálunk. Olvadáspont: 196-197 °C.
6. példa
4-(5-Klór-2-metoxi-benzamido-metil)-6-(n-propilamino-tiokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxikromán
6. képletű vegyület
4-(5-Klór-2-metoxi-benzamido-metil)-6-(n-propilamino-tiokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-krománt a 4. példa szerint állítunk elő 4-(5-klór-2-metoxi-benzamido-metil)-6-szulfamoil-7-metoxi-krománból és npropil-izotiocianátból. Olvadáspont: 183-184 °C.
7. példa
4-(5-Klór-2-metoxi-benzamido-metil)-6-(izopropilamino-tiokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxikromán
7. képletű vegyület
4-(5-Klór-2-metoxi-benzamido-metil)-6-(izopropilamino-tiokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-krománt a 4. példa szerint állítjuk elő 4-(5-klór-2-metoxi-benzamido-metil)-6-szulfamoil-7-metoxi-krománból és izopropil-izotiocianátból. Olvadáspont: 184-185 °C.
8. példa
4-(5-Klór-2-metoxi-benzamido-metil)-6-(n-butilamino-tiokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxikromán
8. képletű vegyület
4-(5-Klór-2-metoxi-benzamido-metil)-6-(n-butilamino-tiokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-krománt állítunk elő a 4. példa szerint 4-(5-klór-2-metoxi-benzamido-metil)-6-szulfamoil-7-metoxi-krománból és nbutil-izotiocianátból. Olvadáspont: 167 °C.
9. példa
4-(5-Klór-2-metoxi-benzamido-metil)-6-(metil-amino-karbonil-amino-szulfonil)-7-etoxi-kromán
9. képletű vegyület
4-(5-Klór-2-metoxi-benzamido-metil)-6-(metil-amino-karbonil-amino-szulfonil)-7-etoxi-krománt állítunk elő az 1. példa szerint 4-(5-klór-2-metoxi-benzamidometil)-6-szulfamoil-7-etoxi-krománból és N-metil-triklór-acetamidból. Olvadáspont: 207-208 °C.
A 4-(5-klór-2-metoxi-benzamido-metil)-6-szulfamoil-7-etoxi-kromán kiindulási anyag előállítása: 10. képletű vegyület.
Az 1. példa szerinti kiindulási vegyület analógiájára állítjuk elő a 4-(5-klór-2-metoxi-benzamido-metil)-6szulfamoil-7-etoxi-krománt 4-amino-metil-7-etoxikrománból és 5-klór-2-metoxi-benzoesav-kloridból. A keletkezett közbenső terméket klór-szulfonsavval, majd ammóniával reagáltatva kapjuk a 4-(5-klór-2-metoxi-benzamido-metil)-6-szulfamoil-7-etoxi-krománt. Olvadáspont: 204-205 °C.
10. példa
4-(5-Klór-2-metoxi-benzamido-metil)-6-(metil-amino-tiokarbonil-amino-szulfonil)-7-etoxi-kromán
11. képletű vegyület
4-(5-Klór-2-metoxi-benzamido-metil)-6-(metil-amino-tiokarbonil-amino-szulfonil)-7-etoxi-krománt állítunk elő a 4. példa szerint 4-(5-klór-2-metoxi-benzamido-metil)-6-szulfamoil-7-etoxi-krománból és metilizotiocianátból. Olvadáspont: 202 °C.
11. példa
4-(-Fluor-2-metoxi-benzamido-metil)-6-(metil-amino-karbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-kromán
12. képletű vegyület
4-(5-Fluor-2-metoxi-benzamido-metil)-6-(metilamino-karbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-krománt kapunk az 1. példa analógiájára 4-(5-fluor-2-metoxi-benzamido-metil)-6-szulfamoil-7-metoxi-krománból és Nmetil-triklór-acetamidból. Olvadáspont: 193-194 °C.
4-(5-Fluor-2-metoxi-benzamido-metil)-6-szulfamoil-7-metoxi-kromán (13. képletű vegyület) kiindulási anyag előállítása
4-(5-Fluor-2-metoxi-benzamido-metil)-6-szulfamoil-7-metoxi-krománt az 1. példa analógiájára 4-amino-metil-7-metoxi-krománból és 2-metoxi-5-fluor-benzoesavból kiindulva állítunk elő. A közbenső terméket az 1. példa szerint szulfoklórozzuk, majd ammóniával reagáltatjuk a megfelelő szulfamoilvegyületté. Olvadáspont: 206 °C.
12. példa
4-(5-Fluor-2-metoxi-benzamido-metil)-6-(metilamino-tiokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxikromán
14. képletű vegyület
4-(5-Fluor-2-metoxi-benzamido-metil)-6-(metilamino-tiokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-krománt állítunk elő a 4. példa szerint 4-(5-fluor-2-metoxi-benzamido-metil)-6-szulfamoil-7-metoxi-kromán és metilizotiocianát reagáltatásával. Olvadáspont: 194 °C.
13. példa
4-(5-Fluor-2-metoxi-benzamido-metil)-6-(etil-amino-tiokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-kromán
15. képletű vegyület
4-(5-Fluor-2-metoxi-benzamido-metil)-6-(etil-amino-tiokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-krománt a 4. példa szerint állítunk elő 4-(5-fluor-2-metoxi-benzamido-metil)-6-szulfamoil-7-metoxi-krománból és etilizotiocianátból. Olvadáspont: 207 °C.
14. példa
4-((3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-1 -karboxamido)-metil)-6-(metil-amino-tiokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-kromán
16. képletű vegyület
HU 222 284 Bl
1,27 g (3 mmol) 4-((3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-karboxamido)-metil)-6-szulfamoil-7-metoxi-krománt, 1,24 g (9 mmol) finomra porított kálium-karbonátot és 0,292 g (4 mmol) metil-izotiocianátot 12 ml dimetil-szulfoxidban szuszpendálunk, illetve oldunk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat keveqük 80 °C-on. Az elegyet jeges vízre öntjük, a terméket sósavval megsavanyítva kicsapjuk. Leszívatás és szárítás után a nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid és jégecet 9:1 arányú elegyét használjuk. Olvadáspont: 115 °C.
17. képletű 4-((3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-lkarboxamido)-metil)-6-szulfamoil-7-metoxi-kromán kiindulási vegyület előállítása
7,33 g (38 mmol) 4-amino-metil-7-metoxi-krománt 50 ml tetrahidrofüránban oldunk. Ehhez hozzáadunk 6,16 g (38 mmol) Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt. Egy óra hosszat keveqük szobahőmérsékleten, majd vákuumban bepároljuk. A maradékba 4,76 g (38 mmol) 3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolint adunk, az elegyet két óra hosszat 160-170 °C-ra melegítjük. Kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és petroéter 3:1 arányú elegyét használjuk. 4-((3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-karboxamido)-metil)-7-metoxi-krománt kapunk, olvadáspont: 115 °C. A terméket szokott módon -15 °Cra hűtött klór-szulfonsavba vezetjük. Hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és egy óra hosszat keveqük. A szokott feldolgozás után a szulfo-kloridot az 1. példában leírt módon szulfonamiddá alakítjuk. 4-((3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-karboxamido)-metil)-6-szulfamoil7-metoxi-krománt kapunk, olvadáspont: 235-236 °C.
15. példa
4-((3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-karboxamido)-metil)-6-(etil-amino-tiokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-kromán
18. képletű vegyület
4-((3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-karboxamido)metil)-6-(etil-amino-tiokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-krománt a 14. példa analógiájára állítunk elő 4-((3etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-1 -karboxamido)-metil)-6szulfamoil-7-metoxi-krománból és etil-izotiocianátból. Olvadáspont: 147 °C.
16. példa
4-((3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-karboxamido)-metil)-6-(n-propil-aminotiokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-kromán
19. képletű vegyület
4-((3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-karboxamido)metil)-6-(n-propil-amino-tiokarbonil-amino-szulfonil)7-metoxi-krománt a 14. példában leírt módon állítunk elő 4-((3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-karboxamido)metil)-6-szulfamoil-7-metoxi-krománból és n-propil-izotiocianátból. Olvadáspont: 96-98 °C,
17. példa
4-((3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-lkarboxamido)-metil)-6-(izopropil-amino-tiokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-kromán
20. képletű vegyület
A 14. példa szerint állítunk elő 4-((3-etil-4-metil-2oxo-3-pirrolin-l-karboxamido)-metil)-6-(izopropil-amino-tiokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-krománt 4((3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-1 -karboxamido)-metil)-6-szulfamoil-7-metoxi-krománból és izopropil-izotiocianátból. Olvadáspont: 153 °C.
18. példa
4-((3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-1 karboxamido)-metil)-6-(metil-amino-karbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-kromán
21. képletű vegyület
0,5 g 4-((3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-karboxamido)-metil)-6-(metil-amino-tiokarbonil-aminoszulfonil)-7-metoxi-krománt (14. példa) 10 ml hideg 0,5N nátrium-hidroxidban oldunk. Hidegen, azaz -4 és 0 °C közötti hőmérsékleten hozzáadunk 0,5 ml 37%-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot és az elegyet 0 °C-on egy óra hosszat keveqük. A terméket kicsapjuk 2N sósav hozzáadásával, a nyersterméket kromatografálással tisztítjuk kovasavgélen, eluálószerként metilén-klorid és jégecet 9:1 arányú elegyét használjuk. Olvadáspont: 211 °C.
19. példa
4-((3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-1 karboxamido)-metil)-6-(etil-amino-karbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-kromán
22. képletű vegyület
4-((3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-karboxamido)metil)-6-(etil-amino-tiokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-krománt a 18. példa analógiájára állítunk elő 4-((3etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolidinil-l-karboxamido)-metil)6-(etil-amino-tiokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxikromán 37%-os hidrogén-peroxid-oldattal történő oxidációjával. Olvadáspont: 188-189 °C.
20. példa
4-((3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-1 karboxamido)-metil)-6-(metil-amino-tiokarbonilamino-szulfonil)-7-etoxi-kromán
23. képletű vegyület
4-((3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-1 -karboxamido)metil)-6-(metil-amino-tiokarbonil-amino-szulfonil)-7etoxi-krománt kapunk a 14. példa analógiájára 4-((3-etil4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-karboxamido)-metil)-6szulfamoil-7-etoxi-krománból és metil-izotiocianátból. Olvadáspont: 178 °C.
A 24. képletű 4-((3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-1 -karboxamido)-metil)-6-szulfamoil-7-etoxi-kromán kiindulási anyag előállítása
10,6 g (0,025 mól) 4-((3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-karboxamido)-metil)-6-szulfamoil-7-metoxikromán 75 ml metilén-kloriddal készített, -10 °C-ra lehűtött oldatához hozzácsepegtetünk 9,5 ml (0,1 mól) bór-tribromidot. 20 °C-on egész éjjel állni hagyjuk, és ezután a felesleges bór-tribromidot -10 °C-ra lehűtve metanol óvatos hozzácsepegtetésével elbontjuk. Ezt követően az elegyet jeges vízbe visszük, majd többször
HU 222 284 Bl extraháljuk metilén-kloriddal. Az egyesített metilénkloridos extraktumokat szárítjuk, bepároljuk, metanolból átkristályosítjuk. 4-((3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-karboxamido)-metil)-6-szulfamoil-7-hidroxikrománt kapunk, amely 175 °C-on olvad.
g (0,022 mól) 4-((3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-karboxamido)-metil)-6-szulfamoil-7-hidroxikromán és 6,1 (0,044 mól) kálium-karbonát 60 ml acetonnal készített szuszpenziójához 2,16 ml (0,027 mól) etil-jodidot adunk. 3 órát keveqük visszafolyató hűtő alatt, majd jeges vízbe visszük, és koncentrált sósavval óvatosan megsavanyítjuk. A csapadékot leszívatjuk, hideg vízzel többször mossuk, szárítjuk, etanol és dimetilformamid elegyéből átkristályosítjuk. 4-((3-Etil-4-metil2-oxo-3-pirrolin-1 -karboxamido)-metil)-6-szulfamoil-7etoxi-krománt kapunk. Olvadáspont: 192 °C.
21. példa
4-((3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-karboxamido)-metil)-6-(etil-amino-tiokarbonil-amino-szulfonil)-7-etoxi-kromán
25. képletű vegyület
4-((3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-karboxamido)metil)-6(etil-amino-tiokarbonil-amino-szulfonil)-7etoxi-krománt a 14. példa analógiájára állítunk elő 4-((3etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-karboxamido)-metil)-6szulfamoil-7-etoxi-krománból és etil-izotiocianátból. Olvadáspont: 178-180 °C.
22. példa
4-((3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-karboxamido)metil)-6-(metil-amino-karbonil-amino-szulfonil)-7etoxi-kromán
26. képletű vegyület
4-((-3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-karboxamido)metil)-6-(metil-amino-karbonil-amino-szulfonil)-7etoxi-krománt állítunk elő a 18. példa szerint 4-((3-etil-4metil-2-oxo-3-pirrolin-l-karboxamido)-metil)-6-(metilamino-tiokarbonil-amino-szulfonil)-7-etoxi-krománból hidrogén-peroxid-oldattal végzett oxidációval. Olvadáspont: 187-188 °C.
23. példa
4-((3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-karboxamido)-metil)-6-(etil-amino-karbonil-amino-szulfonil)-7-etoxi-kromán
27. képletű vegyület
4-((-3-Etil-4-metil-2-oxo-3 -pirrolin-1 -karboxamido)-metil)-6-(etil-amino-karbonil-amino-szulfonil)-7etoxi-krománt kapunk a 18. példa szerint 4-((3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-karboxamido)-metil)-6-(etil-amino-tiokarbonil-amino-szulfonil)-7-etoxi-krománból hidrogén-peroxid-oldattal végzett oxidációval. Olvadáspont: 175 °C.
24. példa (+)-4-(5-Klór-2-metoxi-benzamido-metil)-6-(metil-amino-karbonil-amino-szulfonil)-7-metoxikromán
28. képletű vegyület
Az 1. példa szerint (+)-4-(5-klór-2-metoxi-benzamido-metil)-6-(metil-amino-karbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-krománt kapunk az optikailag aktív 4-(5klór-2-metoxi-benzamido-metil)-6-szulfamoil-7-metoxikrománból és N-metil-triklór-acetamidból. Olvadáspont: 242 °C; [a]20: +63,4° (c=l, DMF); HPLC: ee 100%.
A kiindulási anyag szintéziséhez, amelyet az 1. példa szerint állítunk elő, a jobbra forgató 4-amino-metil-7-metoxi-kromán mandulasav sóját (a mandulasavsó fizikokémiai adatai: olvadáspont: 144 °C; [a]$: +57,5° (c=l, H2O); HPLC: ee93,8%).
25. példa (+)-4-(5-Klór-2-metoxi-benzamido-metil)-6-(metil-amino-tiokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxikromán
29. képletű vegyület (+)-4-(5-Klór-2-metoxi-benzamido-metil)-6-(metil-amino-tiokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxikrománt a 4. példa szerint állítunk elő optikailag aktív 4-(5-klór-2-metoxi-benzamido-metil)-6-szulfamoil-7metoxi-krománból és metil-izotiocianátból. Olvadáspont: 201 °C; [α]$: +47,2° (c=l, DMF);
HPLC: ee 88,1%.
26. példa (-)-4-(5-Klór-2-metoxi-benzamido-metil)-6-(metil-amino-karbonil-amino-szulfonil)-7-metoxikromán
30. képletű vegyület (-)-4-(5-Klór-2-metoxi-benzamido-metil)-6-(metil-amino-karbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-krománt állítunk elő az 1. példa analógiájára optikailag aktív 4(5-klór-2-metoxi-benzamido-metil)-6-szulfamoil-7-metoxi-krománból és N-metil-triklór-acetamidból. Olvadáspont: 239 °C; [aB?:-59,8° (c=l, DMF);
HPLC: ee98,5%.
Az 1. példa szerint előállított kiindulási anyagot úgy állítjuk elő, hogy a 4-amino-metil-7-metoxi-kromán balra forgató mandulasavsóját alkalmazzuk. A mandulasavsó fizikokémiai adatai: olvadáspont: 147-148 °C; [<x]g:-59,5° (c=l, H2O); HPLC: ee 99,1%).
27. példa (-)-4-(5-Klór-2-metoxi-benzamido-metil)-6-(metil-amino-tiokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxikromán
31. képletű vegyület (-)-4-(5-Klór-2-metoxi-benzamido-metil)-6-(metilamino-tiokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-krománt állítunk elő a 4. példa szerint optikailag aktív 4-(5-klór-2metoxi-benzamido-metil)-6-szulfamoil-7-metoxi-krománból és metil-izotiocianátból. Olvadáspont: 202 °C; [a]ff:-64,5° (c=l, DMF); HPLC: ee 97,9%.
Farmakológiai adatok
A következő modellel lehet kimutatni az (1) általános képletű vegyületek gyógyászati tulajdonságait.
Tengerimalac papilláris izmain kimutatott hatáspotenciál-időtartam:
HU 222 284 BI
a) Bevezetés
A szívizomsejtek ischaemiája alatt megfigyelhető ATP-hiányállapotok az akciópotenciál időtartamának megrövidüléséhez vezetnek. Ez az állapot tekinthető az úgynevezett Reentry-aritmiák okának, és ez okozhatja a hirtelen szívhalált. ATP lecsökkenése révén kinyílnak az ATP-érzékeny K-csatomák és ez számít kiváltó oknak.
b) Módszer
Az akciópotenciál méréséhez standard mikroelektróda-technikát alkalmazunk. Ehhez mindkét nemből származó tengerimalacokat leölünk a fejre gyakorolt ütéssel, a szívet kivesszük, elválasztjuk a papilláris izmokat, és egy szervfürdőben felakasztjuk. A szervfürdőt Ringer-oldattal öblítjük, ennek összetétele 0,9% NaCl, 0,048% KC1, 0,024% CaCl2, 0,02% NaHCO3 és 0,1% glükóz. 95% oxigénből és 5% szén-dioxidból álló eleggyel árasztjuk el 36 °C-on. Az izmot egy elektródán keresztül 1V Rechteck-impulzussal 1 másodpercig 2 Hz frekvenciával ingereljük. A hatáspotenciált intracelluláris beszúrt üveg mikroelektródával vezetjük le és regisztráljuk. A mikroelektróda 3 mól kálium-klorid-oldattal van töltve. A vizsgált anyagokat hozzáadjuk a Ringer-oldathoz 2,2 -10-6 mol/liter koncentrációban. A hatáspotenciált Hugó Sachs-féle erősítővel erősítjük egy oszcilloszkópon. A hatáspotenciál tartamát 95% újrapolarizálódási foknál határozzuk meg (APD9S). A hatáspotenciál-megrövidüléseket 1 pmol erős káliumcsatoma-nyitó oldattal (Hoe 234 Rilmakalim) (W. Linz, E. Klaus, U. Albus, R. H. A. Becker, D. Mania, H. C. Englert, B. A. Schölkens, Arzneimittel-forschung/Drug Research, 42. kötet, 1992, 1180-1185 o.) váltjuk ki. A tesztanyagokat propándiolos törzsoldat formájában adagoljuk a furdőoldathoz. A megadott értékek az adagolás után 30 perccel mért mérésekre vonatkoznak. Kontrollként szolgál az APD95 HOE 234 jelenlétében és a tesztanyag távollétében.
c) Eredmények
A következő értékeket mértük:
Mérés APD95-HOE 234“) [ms]
Kontroll <40
1. példa 109±l (164±18)n=3
2. példa 96±35(141±2)n=3
3. példa 138±8 (172±11) n=3
4. példa 144±9 (181 ±2) n=3
24. példa 70±7 (169±10) n=3
25. példa 123±19 (158±4)n=3
26. példa 140±7 (171±14) n=3
27. példa 169±16(164±23)n=3
az n kísérletből kapott átlagos értékek, azaz a mért értékek után zárójelben helyeztük el a megfelelő kontrollértékeket. A kontrollértékck a kísérlet kezdetekor a Ringer-oldatban a HOE 234 és a tesztanyag nélküli értékek.

Claims (18)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) Általános képletű kromanil-szulfonil-tiokarbamidok, ahol
    R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fluor-, klór-, brómvagy jódatom, trifluor-metil, amino-, 1-4 szénatomos NH-alkil, 1-4 szénatomos azonos vagy különböző alkilcsoportokat tartalmazó N(alkil)2 vagy 1-4 szénatomos S-alkil-csoport;
    R2a jelentése hidrogénatom vagy 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport;
    R2b és R2d jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, 1-2 szénatomos alkil-, szubsztituálatlan vagy szubsztituált fenil-, szubsztituálatlan benzil- vagy a fenilcsoportban szubsztituált benzilcsoport, ahol a fenilcsoportok legfeljebb 3 azonos vagy különböző szubsztituenssel lehetnek helyettesítve, mégpedig hidrogénatommal, halogénatommal, 1 vagy 2 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal;
    R2c és R2e jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport;
    R3 jelentése hidrogénatom, 1,2, 3 vagy 4 szénatomos alkil-, 3, 4, 5 vagy 6 gyűrűs szénatomot tartalmazó cikloalkil-, CH2-cikloalkil-csoport, amely 3, 4, 5 vagy 6 gyűrűs szénatomot tartalmaz, vagy trifluormetil-csoport;
    Q jelentése (CH2)n; n értéke 1 vagy 2;
    Z jelentése kén- vagy oxigénatom;
    A jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport, vagy legfeljebb 3 azonos vagy különböző szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet hidrogénatom, halogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkil-, 1 vagy 2 szénatomos alkoxicsoport;
    vagy
    A jelentése telített vagy telítetlen a) képletű laktám;
    B jelentése 3,4, 5 vagy 6 szénatomos alkenilén- vagy alkiléncsoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy legfeljebb 3 azonos vagy különböző 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített;
    vagy
    A jelentése b), c), d) vagy e) képletű biciklusos rendszer, és fiziológiailag elfogadható sói.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol
    R1 jelentése hidrogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkil-, 1 -4 szénatomos alkoxicsoport, fluor-, klór-, brómvagy jódatom vagy trifluor-metil-csoport;
    R2a, R2b és R2d azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport;
    R2c és R2e jelentése hidrogénatom;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoport;
    Q jelentése (CH2)n; n értéke 1 vagy 2;
    Z jelentése kén- vagy oxigénatom;
    A jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport vagy legfeljebb 3 azonos vagy különböző szubsztituenssel he13
    HU 222 284 Bl lyettesített fenilcsoport, ahol a szubsztituens hidrogén- vagy halogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkilvagy alkoxicsoport lehet;
    vagy
    A jelentése telített vagy telítetlen a) képletű laktam;
    B jelentése 3,4, 5 vagy 6 szénatomos alkenilén- vagy alkiléncsoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy legfeljebb 3 azonos vagy különböző 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített;
    vagy
    A jelentése b), c), d) vagy e) képletű biciklusos csoport, és fiziológiailag elfogadható sói.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol
    R1 jelentése hidrogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkilvagy alkoxicsoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom vagy trifluor-metil-csoport;
    R2a, R2b, R2c, R2d és R2e jelentése hidrogénatom;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoport;
    Q jelentése (CH2)„; n értéke 1 vagy 2;
    Z jelentése kén- vagy oxigénatom;
    A jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport vagy legfeljebb 3 azonos vagy különböző szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport, amely szubsztituens lehet hidrogén- vagy halogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport;
    vagy
    A jelentése telített vagy telítetlen a) képletű laktám;
    B jelentése 3,4, 5 vagy 6 szénatomos alkenilén- vagy alkiléncsoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy legfeljebb 3 azonos vagy különböző 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált;
    vagy
    A jelentése b), c), d) és e) képletű biciklusos csoport, és fiziológiailag elfogadható sói.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol
    R1 jelentése hidrogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkilvagy alkoxicsoport;
    R2a, R2b, R2c, R2d és R2e jelentése hidrogénatom;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoport;
    Q jelentése (CH2)n; n értéke 1 vagy 2;
    Z jelentése kénatom;
    A jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport, vagy legfeljebb 3 azonos vagy különböző szubsztituenssel, mégpedig hidrogén- vagy halogénatommal, 1 vagy 2 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport;
    vagy
    A jelentése telített vagy telítetlen a) képletű laktám;
    B jelentése 3, 4, 5 vagy 6 szénatomos alkenilénvagy alkiléncsoport, amely szubsztituálatlan vagy legfeljebb 3 azonos vagy különböző 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva; vagy
    A jelentése b), c), d) vagy e) képletű biciklusos rendszer csoportja és fiziológiailag elfogadható sói.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol
    R1 jelentése hidrogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkilvagy alkoxicsoport;
    R2a, R2b, R2c, R2d és R2e jelentése hidrogénatom;
    R3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport;
    Q jelentése (CH2)n;
    n értéke 1 vagy 2;
    Z jelentése kénatom;
    A adott esetben szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens legfeljebb 3 azonos vagy különböző lehet, mégpedig hidrogén- vagy halogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport;
    vagy
    A jelentése a) képletű telített vagy telítetlen laktám;
    B jelentése 3,4, 5 vagy 6 szénatomos alkenilén- vagy alkiléncsoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy legfeljebb 3 azonos vagy különböző 1, 2, 3 vagy 4 alkilcsoporttal szubsztituált, és fiziológiailag elfogadható sói.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol
    R1 jelentése hidrogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkilvagy alkoxicsoport;
    R2a, R2b, R2c, R2d és R2e jelentése hidrogénatom;
    R3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport;
    Q jelentése CH2;
    Z jelentése kénatom;
    A jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport vagy legfeljebb 3 azonos vagy különböző csoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet hidrogén- vagy halogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkilvagy alkoxicsoport, és fiziológiailag elfogadható sói.
  7. 7. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol
    R1 jelentése hidrogénatom, 1-2 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport;
    R2a, R2b, R2c, R2d és R2e jelentése hidrogénatom;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoport;
    Q jelentése (CH2)n; n értéke 1 vagy 2;
    Z jelentése oxigénatom;
    A jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport vagy legfeljebb 3 azonos vagy különböző szubsztituenssel, mégpedig hidrogén- vagy halogénatommal, 1 vagy
    2 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport;
    vagy
    A jelentése telített vagy telítetlen a) képletű laktám;
    B jelentése 3,4, 5 vagy 6 szénatomos alkenilén- vagy alkiléncsoport, amely szubsztituált vagy legfeljebb
    3 azonos vagy különböző 1,2,3 vagy 4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált;
    A jelentése b), c), d), e) képletű csoport, és fiziológiailag elfogadható sói.
    HU 222 284 Bl
  8. 8. Az 1., 2., 3. és 7. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol
    R1 jelentése hidrogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkilvagy alkoxicsoport;
    R2a, R2b, R2d és R2e jelentése hidrogénatom;
    R3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport;
    Q jelentése (CH2)n;
    n értéke 1 vagy 2;
    Z jelentése oxigénatom;
    A jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport vagy legfeljebb 3 azonos vagy különböző szubsztituenssel, mégpedig hidrogén- vagy halogénatommal, 1 vagy 2 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált;
    vagy
    A jelentése telített vagy telítetlen a) képletű laktám;
    B jelentése 3,4, 5 vagy 6 szénatomos alkenilén- vagy alkiléncsoport, amely szubsztituálatlan vagy szubsztituálva lehet legfeljebb 3 azonos vagy különböző 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoporttal, és fiziológiailag elfogadható sói.
  9. 9. Az 1., 2., 3., 7. és 8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol
    R1 jelentése hidrogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkilvagy alkoxicsoport;
    R2ü, R2bt R2c R2d és R2e jelentése hidrogénatom;
    R3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport;
    Q jelentése CH2;
    Z jelentése oxigénatom;
    A jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport vagy legfeljebb 3 azonos vagy különböző szubsztituenssel, mégpedig hidrogén- vagy halogénatommal, 1 vagy 2 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport;
    R2a jelentése előnyösen hidrogénatom, és fiziológiailag elfogadható sói.
  10. 10. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű szulfamoil-krománt vagy (III) általános képletű sóját, ahol a csoportok jelentése az 1. igénypont szerinti és az M kation lehet előnyösen alkáli-, alkáliföldfém-, ammóniavagy tetraalkil-ammóniumion, egy R3-szubsztituált izocianáttal vagy izotiocianáttal, egy R3-szubsztituált szénsavszármazékkal vagy egy nitrogénatomon R3-mal szubsztituált triklór-acetamiddal reagáltatunk; vagy az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására (II) vagy (III) általános képletű vegyületeket trialkil-szilil-izo(tio)cianáttal vagy szilícium-tetra-izo(tio)cianáttal reagáltatunk, és a primer keletkező szilícium-szubsztitutált kromanilszulfonil-tiokarbamidokat hasítjuk; vagy
    Z helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a Z helyén kénatomot tartalmazó vegyületekből a ként eltávolítjuk; vagy
    Z helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására (VII) általános képletű vegyületeket, ahol a csoportok jelentése az 1. igénypont szerinti, egy R3-szubsztituált karbamiddal vagy bisztrialkil-szilil-karbamiddal reagáltatunk; vagy (VIII) vagy (IX) általános képletű vegyületeket, ahol a csoportok jelentése az 1. igénypont szerinti, R3-NH2 képletű aminnal reagáltatunk.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület alkalmazása szívritmuszavarok kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása a hirtelen szívhalál megakadályozására szolgáló gyógyszer előállítására.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület alkalmazása a szív ischaemiás állapotainak kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület alkalmazása ATP-érzékeny káliumcsatomák gátlását előidéző tudományos eszköz előállítására.
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület alkalmazása gyengült szívaktivitás kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület alkalmazása szívátültetés után a szívműködés javítását szolgáló gyógyszer előállítására.
  17. 17. Az 1-9. igénypontok szerinti (I) általános képletű vegyület gyógyszerként való alkalmazásra.
  18. 18. Gyógyszerkészítmény, amely legalább egy, 1-9. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület hatékony mennyiségét tartalmazza.
HU9603450A 1995-12-14 1996-12-13 Szubsztituált kromanil-szulfonil-tiokarbamidok, eljárás a vegyületek előállítására, gyógyszerkészítményekben történő alkalmazásuk, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények HU222284B1 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19546736A DE19546736A1 (de) 1995-12-14 1995-12-14 Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate

Publications (4)

Publication Number Publication Date
HU9603450D0 HU9603450D0 (en) 1997-02-28
HUP9603450A2 HUP9603450A2 (en) 1997-07-28
HUP9603450A3 HUP9603450A3 (en) 1998-04-28
HU222284B1 true HU222284B1 (hu) 2003-05-28

Family

ID=7780152

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9603450A HU222284B1 (hu) 1995-12-14 1996-12-13 Szubsztituált kromanil-szulfonil-tiokarbamidok, eljárás a vegyületek előállítására, gyógyszerkészítményekben történő alkalmazásuk, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5811448A (hu)
EP (1) EP0779288B1 (hu)
JP (1) JP4132115B2 (hu)
KR (1) KR100460961B1 (hu)
CN (1) CN1158272C (hu)
AR (1) AR005249A1 (hu)
AT (1) ATE191212T1 (hu)
AU (1) AU707371B2 (hu)
BR (1) BR9605989A (hu)
CA (1) CA2192916C (hu)
CZ (1) CZ291094B6 (hu)
DE (2) DE19546736A1 (hu)
DK (1) DK0779288T3 (hu)
ES (1) ES2146348T3 (hu)
GR (1) GR3033300T3 (hu)
HR (1) HRP960584B1 (hu)
HU (1) HU222284B1 (hu)
IL (1) IL119822A (hu)
MY (1) MY115229A (hu)
NO (1) NO315159B1 (hu)
NZ (1) NZ299928A (hu)
PL (1) PL186505B1 (hu)
PT (1) PT779288E (hu)
RU (1) RU2170733C2 (hu)
SI (1) SI0779288T1 (hu)
SK (1) SK281739B6 (hu)
TR (1) TR199600992A2 (hu)
TW (1) TW370528B (hu)
ZA (1) ZA9610461B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19647000A1 (de) * 1996-11-14 1998-05-20 Hoechst Ag 3-Amido-chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
FR2756284B1 (fr) * 1996-11-26 2000-04-28 Adir Nouveaux derives du benzopyrane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2830800A (en) * 1999-03-25 2000-10-16 Nissan Chemical Industries Ltd. Chroman derivatives
DE10348298A1 (de) * 2003-10-17 2005-05-19 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Amidomethyl-substituierte 2-(4-Sulfonylamino)-3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromen-6-ylderivade, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US7368582B2 (en) * 2003-10-17 2008-05-06 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Amidomethyl-substituted 2-(4-sulfonylamino)-3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl compounds, a process and intermediates for their production, and pharmaceutical compositions containing them

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE727417C (de) * 1939-08-23 1942-11-03 Paul Kretzschmar Schwingbackenbrecher
DE1518874C3 (de) * 1964-10-07 1975-03-13 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB1314325A (en) * 1969-05-09 1973-04-18 Novo Teapeutisk Lab As Carboxylic acids
US3803176A (en) * 1969-05-09 1974-04-09 Novo Terapeutisk Labor As Sulfonylurea derivatives
US3780027A (en) * 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
ES2059828T3 (es) 1988-01-15 1994-11-16 Abbott Lab Un procedimiento para la preparacion de un compuesto.
US5140039A (en) 1988-01-15 1992-08-18 Abbott Laboratories Aminomethyl-thiochroman compounds
US5185364A (en) 1988-01-15 1993-02-09 Abbott Laboratories Aminomethyl-chroman and -thiochroman compounds
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
TW222637B (hu) * 1991-12-12 1994-04-21 Hoechst Ag
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
ATE158278T1 (de) * 1992-02-15 1997-10-15 Hoechst Ag Ortho-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
DK0556674T3 (da) * 1992-02-15 1996-10-14 Hoechst Ag 3,5-Substituerede benzoylguanidiner med antiarytmisk virkning og inhiberende virkning på celleproliferation
DK0577024T3 (hu) * 1992-07-01 1997-02-24 Hoechst Ag
DE59305042D1 (de) * 1992-09-22 1997-02-20 Hoechst Ag Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Antiarrhythmika
PT590455E (pt) * 1992-09-28 2001-04-30 Hoechst Ag 1(2h)-isoquinolinas substituidas anti-arritmicas e cardioprotectoras processo para a sua preparacao medicamento contendo estes compostos e sua utilizacao para a preparacao de um medicamento para o combate de falhas cardiacas
TW250479B (hu) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
TW250477B (hu) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
ES2100435T3 (es) * 1992-12-16 1997-06-16 Hoechst Ag Aminobenzoilguanidinas 3,5-sustituidas, procedimiento para su preparacion, su empleo como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que las contiene.
EP0604852A1 (de) * 1992-12-28 1994-07-06 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters
ES2107698T3 (es) * 1993-02-20 1997-12-01 Hoechst Ag Benzoilguanidinas sustituidas, procedimiento para su preparacion, su utilizacion como medicamento, como inhibidores del intercambio celular de na+/h+ o como agente de diagnostico, asi como medicamento que las contiene.
DK0612724T3 (da) 1993-02-23 1997-06-16 Hoechst Ag Substituerede benzensulfonylurinstoffer og -thiourinstoffer, fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse som farmaceutika
IL109570A0 (en) * 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4318658A1 (de) * 1993-06-04 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4318756A1 (de) * 1993-06-05 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4325822A1 (de) * 1993-07-31 1995-02-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0639573A1 (de) * 1993-08-03 1995-02-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
DE4327244A1 (de) * 1993-08-13 1995-02-16 Hoechst Ag Harnstoffsubstituierte Benzoylguandine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4328352A1 (de) * 1993-08-24 1995-03-02 Hoechst Ag Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4328869A1 (de) * 1993-08-27 1995-03-02 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4344550A1 (de) * 1993-12-24 1995-06-29 Hoechst Ag Substituierte 1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolinoyl- und 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidine, Verfahrenzu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamentt oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikamen
TW415937B (en) * 1994-01-25 2000-12-21 Hoechst Ag Phenyl-substituted alkylcarboxylic acid guanidides bearing perfluoroalkyl groups, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
DE4412334A1 (de) * 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4415873A1 (de) * 1994-05-05 1995-11-09 Hoechst Ag Substituierte bizyklische Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4417004A1 (de) * 1994-05-13 1995-11-16 Hoechst Ag Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4421536A1 (de) * 1994-06-20 1995-12-21 Hoechst Ag Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4422685A1 (de) * 1994-06-29 1996-01-04 Hoechst Ag Ortho-amino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4432105A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Fluoro-alkyl/alkenyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4432106A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Mit Heterocyclen-N-Oxid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sie enthaltendes Medikament sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
DE4432101A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Aminosäure-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4441880A1 (de) * 1994-11-24 1996-05-30 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
ATE185557T1 (de) * 1995-01-30 1999-10-15 Hoechst Ag Basisch-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
HU226462B1 (en) * 1995-02-17 2008-12-29 Hoechst Ag Substituted benzol-sulfonyl-ureas and -thioureas, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them, and their use
DE19505397A1 (de) * 1995-02-17 1996-08-22 Hoechst Ag Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9603450A2 (en) 1997-07-28
RU2170733C2 (ru) 2001-07-20
PL317397A1 (en) 1997-06-23
DE19546736A1 (de) 1997-06-19
MX9606397A (es) 1997-10-31
TR199600992A2 (tr) 1997-07-21
ES2146348T3 (es) 2000-08-01
NZ299928A (en) 1998-01-26
IL119822A (en) 2000-08-31
KR970042540A (ko) 1997-07-24
CN1158272C (zh) 2004-07-21
EP0779288B1 (de) 2000-03-29
DE59604831D1 (de) 2000-05-04
NO965370D0 (no) 1996-12-13
EP0779288A1 (de) 1997-06-18
CN1155545A (zh) 1997-07-30
CA2192916A1 (en) 1997-06-15
BR9605989A (pt) 1998-08-25
SI0779288T1 (en) 2000-10-31
GR3033300T3 (en) 2000-09-29
JP4132115B2 (ja) 2008-08-13
KR100460961B1 (ko) 2006-01-27
AR005249A1 (es) 1999-04-28
HRP960584B1 (en) 2001-02-28
ATE191212T1 (de) 2000-04-15
MY115229A (en) 2003-04-30
DK0779288T3 (da) 2000-07-31
SK281739B6 (sk) 2001-07-10
US5811448A (en) 1998-09-22
CZ365896A3 (en) 1997-07-16
CA2192916C (en) 2006-05-16
ZA9610461B (en) 1997-06-17
AU707371B2 (en) 1999-07-08
NO315159B1 (no) 2003-07-21
NO965370L (no) 1997-06-16
SK160296A3 (en) 1997-08-06
CZ291094B6 (cs) 2002-12-11
HU9603450D0 (en) 1997-02-28
HRP960584A2 (en) 1998-02-28
TW370528B (en) 1999-09-21
AU7531296A (en) 1997-06-19
HUP9603450A3 (en) 1998-04-28
IL119822A0 (en) 1997-03-18
PL186505B1 (pl) 2004-01-30
JPH09176149A (ja) 1997-07-08
PT779288E (pt) 2000-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL175795B1 (pl) Podstawione benzenosulfonylomoczniki i-tiomoczniki i sposób wytwarzania podstawionych benzenosulfonylomoczników i-tiomoczników.
JP4242936B2 (ja) ３−アミドクロマニルスルホニル（チオ）尿素、それらの製法、それらの使用およびそれらを含有する医薬製剤
CA2169694C (en) Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, processes for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
JP3718246B2 (ja) アミノ置換ベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬
HU222284B1 (hu) Szubsztituált kromanil-szulfonil-tiokarbamidok, eljárás a vegyületek előállítására, gyógyszerkészítményekben történő alkalmazásuk, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
AU700883B2 (en) Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, processes for their preparation, their use for the production of pharmaceutical preparations, and pharmaceutical preparations containing them
HU217122B (hu) Benzol-szulfonil-karbamid- és -tiokarbamid-pirrol,-izoindol- és -dihidropiridin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
CZ291793B6 (cs) Substituované benzensulfonylmočoviny a -thiomočoviny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje
CZ291219B6 (cs) Substituované benzensulfonylmočoviny a benzensulfonylthiomočoviny, způsob jejich výroby, jejich pouľití a léčiva, která je obsahují
MXPA96006397A (en) Substituted chromanylsulphonyl(thio)ureas, processs for the preparation thereof and their utilization in pharmaceutical composiitons, as well as pharmaceutical composiitons containing the same
MXPA97008783A (en) 3-amido-cromanilsulfonil (tio) ureas, procedure for its preparation, its employment and pharmaceutical preparations that contain it

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20030312

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees