HU217122B - Benzol-szulfonil-karbamid- és -tiokarbamid-pirrol,-izoindol- és -dihidropiridin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Benzol-szulfonil-karbamid- és -tiokarbamid-pirrol,-izoindol- és -dihidropiridin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU217122B
HU217122B HU9403803A HU9403803A HU217122B HU 217122 B HU217122 B HU 217122B HU 9403803 A HU9403803 A HU 9403803A HU 9403803 A HU9403803 A HU 9403803A HU 217122 B HU217122 B HU 217122B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
ethyl
hydrogen
physiologically acceptable
compounds
Prior art date
Application number
HU9403803A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9403803D0 (en
HUT70830A (en
Inventor
Heinrich Englert
Uwe Gerlach
Heinz Gögelein
Jens Hartung
Joachim Kaiser
Dieter Manria
Original Assignee
Hoechst Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag. filed Critical Hoechst Ag.
Publication of HU9403803D0 publication Critical patent/HU9403803D0/hu
Publication of HUT70830A publication Critical patent/HUT70830A/hu
Publication of HU217122B publication Critical patent/HU217122B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/07—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D521/00—Heterocyclic compounds containing unspecified hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

A találmány szerinti vegyületek (I) általánős képletében R(1)jelentése 1–6 szénatőmős alkilcsőpőrt, R(2) jelentése halőgénatőm vagyalkőxicsőpőrt, E jelentése őxigénatőm vagy kénatőm, Y jelentése–(CH2)n– általánős képletű szénhidrőgénlánc, ahől n értéke 1, 2 vagy3, R(3) jelentése (a) általánős képletű szűbsztitűált heterőciklikűscsőpőrt, ahől B jelentése alkenilcsőpőrt, amely adőtt esetbenlegfeljebb hárőm alkil- csőpőrttal szűbsztitűálva lehet, vagy R(3)jelentése (b) általánős képletű biciklikűs csőpőrt, ahől X jelentésehidrőgénatőm, Z jelentése hidrőgénatőm vagy halőgénatőm. A találmánykiterjed a fenti vegyületek előállítására, ezeket tartalmazógyógyszerkészítményekre, valamint antiaritmiás hatásúgyógyszerkészítmények előállítására történő alkalmazására. ŕ

Description

A találmány új benzol-szulfonil-karbamid- és -tiokarbamid-pirrol-, -izoindol- és -dihidropiridin-származékokra, ezek előállítására, gyógyszerkészítmény előállítására történő felhasználására, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
A találmány szerinti szubsztituált benzol-szulfonilkarbamid- és -tiokarbamid-származékok (I) általános képletében
R(l) jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R(2) jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom vagy
1-6 szénatomos alkoxicsoport,
E jelentése oxigénatom vagy kénatom,
Y jelentése -(CH2)„- általános képletű szénhidrogénlánc, ahol n értéke 1, 2 vagy 3,
R(3) jelentése (a) általános képletű szubsztituált heterociklikus csoport, ahol
B jelentése 3-4 szénatomos alkenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb három 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy
R(3) jelentése (b) általános képletű biciklikus csoport, ahol
X jelentése hidrogénatom,
Z jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.
A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag alkalmazható sóira.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R(l) jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R(2) jelentése fluor- vagy klóratom vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
E jelentése oxigénatom vagy kénatom,
Y jelentése -(CH2)n- általános képletű szénhidrogénlánc, ahol n értéke 1,2 vagy 3,
R(3) jelentése (a) általános képletű szubsztituált heterociklikus csoport, ahol
B jelentése 3-4 szénatomos alkenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb három 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy
R(3) jelentése (b) általános képletű biciklikus csoport, ahol
X jelentése hidrogénatom,
Z jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R(l) jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R(2) jelentése fluor- vagy klóratom,
E jelentése oxigénatom vagy kénatom,
Y jelentése -(CH2)n- általános képletű szénhidrogénlánc, ahol n értéke 2 vagy 3,
R(3) jelentése (a) általános képletű szubsztituált heterociklikus csoport, ahol
B jelentése 3-4 szénatomos alkenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb három
1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy
R(3) jelentése (b) általános képletű biciklikus csoport, ahol
X jelentése hidrogénatom,
Z jelentése hidrogénatom, fluor- vagy klóratom.
Különösen előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R(l) jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R(2) jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
E jelentése oxigénatom vagy kénatom,
Y jelentése -(CH2)n- általános képletű szénhidrogénlánc, ahol n értéke 2 vagy 3,
R(3) jelentése (a) általános képletű szubsztituált heterociklikus csoport, ahol
B jelentése 3-4 szénatomos alkenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb három 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy
R(3) jelentése (b) általános képletű biciklikus csoport, ahol
X jelentése hidrogénatom,
Z jelentése hidrogénatom, fluor- vagy klóratom. Az alkilcsoport ellenkező értelmű megjelölés hiányában lehet egyenes vagy elágazó szénláncú, telített szénhidrogéncsoport.
A találmány szerinti vegyületek kiralitáscentrummal rendelkezhetnek. Az (I) általános képletbe beletartoznak ezért az egyes antipódok, a két enantiomer tetszőleges arányú elegyei, valamint a megfelelő mezovegyületek, ezek elegyei, az enantiomerek és diasztereomerek.
Hasonló szulfonil-karbamid-származékok ismertek aDE2413514, DE 1518874 és EP 031 058 számú iratokból. A DE 2413 514 és az EP 031 058 számú iratok csak olyan vegyületeket ismertetnek, amelyek kondicionálják a vércukorszintet, és emellett a központi fenilgyűrűben p-helyzetű szubsztituenst hordoznak, mhelyzetű szubsztitúcióra utalás nem található.
A fenti iratokból vércukorszintet csökkentő szulfonil-karbamid-származékok ismerhetők meg. Az ilyen vércukorszint-csökkentő szulfonil-karbamid-származékok prototípusának tekinthető a glibénklamid, amit a cukorbetegség kezelésére terápiásán alkalmaznak, és ami az úgynevezett ATP-érzékeny káliumésatomák vizsgálatára alkalmas értékes tudományos eszköz. Vércukorszint-csökkentő hatása mellett a glibénklamid más hatásokkal is rendelkezik, amelyeket eddig terápiásán még nem használtak ki, de amelyek pont az említett ATP-érzékeny káliumcsatomák blokkolására vezethetők vissza. Ezek közé tartozik például a szívre gyakorolt antifibrillációs hatás. A kamraremegés vagy ennek előzménye kezelésekor azonban a vércukorszint egyidejű csökkentése nemkívánatos, vagy akár veszélyes is lehet, mivel a beteg állapotát tovább rontja.
A találmány feladata ezért olyan vegyületek kidolgozása, amelyek a szívre a glibénklamidhoz hasonlóan kedvező hatással vannak, de az ehhez szükséges dózis2
HU 217 122 Β bán vagy koncentrációban nem, vagy csak a glibénklamidnál jóval kisebb mértékben befolyásolják a vércukorszintet. Az ilyen hatások igazolásához kísérleti állatként alkalmazhatók például egerek, patkányok, tengerimalacok, nyulak, kutyák, majmok vagy sertések.
Az (I) általános képletű vegyületek hatóanyagként alkalmazhatók a humán- és állatgyógyászatban. Emellett köztitermékként alkalmazhatók további gyógyszerhatóanyagok előállításához.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyszerhatóanyagként alkalmazhatók különböző típusú szívritmuszavarok kezelésében, aritmiás eredetű, hirtelen szívhalál megakadályozásában, és ezért antiaritmikaként alkalmazhatók. A szív aritmiás zavaraira példaként említhetők a szupraventrikuláris ritmuszavarok, így pitvartachycardia, pitvarremegés vagy rohamokban jelentkező szupraventrikuláris ritmuszavarok, valamint a ventrikuláris ritmuszavarok, így ventrikuláris extraszisztolé, elsősorban az életveszélyes ventrikuláris tachycardia, vagy a különösen veszélyes kamrafibrilláció. Ezek a vegyületek előnyösen alkalmazhatók olyan esetekben, amikor az aritmia egy koronáredény elszűkülésének következménye, például angina pectoris esetében, valamint akut szívinfarktus vagy ennek krónikus következményei esetén. Előnyösen alkalmazhatók infarktus utáni a pillanatnyi szívhalál megakadályozására. Az olyan betegségekre, ahol az ilyen ritmuszavarok és/vagy pillanatnyi, aritmiából következő szívhalál szerepet játszhatnak, példaként említhető a szívelégtelenség vagy a krónikus magas vérnyomás következményeként kialakuló szívhipertröfia.
Emellett, az (I) általános képletű vegyületek pozitív irányban befolyásolják a szív csökkent összehúzódó képességét. Itt elsősorban a szív összehúzódó képességének valamely betegség következtében kialakuló csökkenéséről van szó, például szívelégtelenség esetén, valamint akut esetekben, így a szív sokk hatására bekövetkező megállása. További hatásuk, hogy szívátültetés után a sikeres operációt követően a szív gyorsabban és hatásosabban visszanyeri eredeti teljesítőképességét. Ugyanez érvényes olyan szívműtétek esetén, amelynek során a szív aktivitását szívbénulást okozó oldattal ideiglenesen megállították, amikor is az új hatóanyagok felhasználhatók a szerv védelmére, például a fiziológiás szervfürdő kezelésével, valamint az új szervezetbe történő beültetés során.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására.
A találmány szerinti (a) eljárás során (Ib) általános képletű benzol-szulfonil-tiokarbamid-származékok előállításához egy (II) általános képletű benzol-szulfonamid-származékot vagy ennek (III) általános képletű sóját (IV) általános képletű R(l)-szubsztituált izotiocianáttal reagáltatjuk.
A (III) általános képletben
M jelentése alkálifém-kation vagy ekvivalens mennyiségű alkáliföldfém-kation, előnyösen nátriumkation, káliumkation, kalciumkation vagy magnéziumkation.
A (b) eljárás értelmében az (la) általános képletű szubsztituált benzol-szulfonil-karbamid-származékok előállíthatok az (Ib) általános képletű benzol-szulfoniltiokarbamid-származékok átalakításával. A megfelelően szubsztituált (Ib) általános képletű benzol-szulfonil-tiokarbamid-származék kénatomjának oxigénatomra történő kicserélése megvalósítható például nehézfém-oxidokkal vagy -sókkal, vagy oxidálószerek, például hidrogénperoxid, nátrium-peroxid vagy salétromsav alkalmazásával. A tiokarbamid-származékok foszgén vagy foszforpentaklorid alkalmazásával is kénteleníthetők. Köztitermékként klór-hangyasav-amidin-származékok, illetve: karbodiimid-származékok keletkeznek, amelyek például elszappanosítással vagy víz addíciójával a megfelelően szubsztituált (la) általános képletű benzol-szulfonil-karbamid-származékká alakulnak. Az izo-tiokarbamid-származékok a kéntelenítés során a tiokarbamid-származékokhoz hasonlóan viselkednek, és ezért kiindulási anyagként a fenni reakcióban felhasználhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek és ezek fiziológiailag alkalmazható sói értékes gyógyszerhatóanyagok, amelyek nemcsak antiaritmiaként alkalmazhatók, hanem felhasználhatók a kardiovaszkuláris rendszer zavarainak, szívelégtelenség, szívátültetési problémák vagy cerebrális érbetegségek megelőzésére is. A vegyületek felhasználhatók emberek és emlősök, például majmok, kutyák, egerek, patkányok, nyulak, tengerimalacok és macskák kezelésére.
Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag alkalmazható sóira a Remmington’s Pharmaceutical Science, 17. kiadás, 14-18 (1985) alapján példaként említhetők az (V) általános képletű vegyületek, amelyek nem toxikus, szerves és szervetlen bázisokból, valamint (I) általános képletű benzol-szulfonil-karbamidszármazékokból állíthatók elő.
Előnyösek azok az (V) általános képletű sók, amelyek képletében
M(l) jelentése nátriumion, káliumion, rubidiumion, ekvivalens mennyiségű kalciumion vagy magnéziumion, valamint bázikus aminosavak, például lizin vagy arginin savaddíciós terméke.
Az (I) általános képletű benzol-szulfonil-karbamidszármazékok előállítása során kiindulási anyagként alkalmazott vegyületek ismert eljárásokkal előállíthatok, amelyekre példaként említhetők az irodalomból ismert eljárások (Houben-Weyl: Methoden dér Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley and Sons Inc. New York, USA, valamint a fent idézett iratok), amely reakciók a szokásos körülmények között megvalósíthatók. Ennek során alkalmazhatók ismert, de közelebbről nem említett változatok is. Eljárhatunk úgy is, hogy a kiindulási vegyületeket in situ állítjuk elő, és a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem azonnal tovább reagáltatjuk.
A (VI) általános képletű aminszármazékot az A reakcióvázlat szerint először izocianát-származékká vagy reakcióképes szénsav-származékká alakítjuk. A (VI) általános képletű aminszármazék izocianát-származékká történő átalakítása a szokásos módon megvaló3
HU 217 122 Β sítható, amelynek során a (VI) általános képletű vegyületet szénsav-halogeniddel, például foszgénnel vagy trifoszgénnel reagáltatjuk tercier-alkil-amin vagy piridin jelenlétében inért oldószerben. Inért oldószerként alkalmazhatók éterek, így tetrahidrofurán, dioxán vagy etilénglikol-dimetil-éter (diglim); ketonok, így aceton vagy butanon; nitrilek, így acetonitril; nitrovegyületek, így nitrometán; észterek, így etil-acetát; amidok, így dimetil-formamid (DMF) vagy N-metil-pirrolidon (NMP), valamint foszforsav-hexametil-triamid; szulfoxidok, így DMSO; szulfonok, így szulfolán; szénhidrogének, így benzol, toluol vagy xilol, valamint ezek elegyei. A reakcióképes szénsavszármazékokra példaként említhetők szénsav-észterek, így a klór-hangyasav-alkil-észterből és (VI) általános képletű vegyületből, valamint megfelelő tercier-alkil-aminból vagy piridinből előállíthatók szénsav-észterek. Izocianát ekvivalensként alkalmazható Ν,Ν-karbonil-diimidazol vagy analóg reakcióképes származékok [Staab H. A.: Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden), Angewandte Chemie, 74 (12), 407-423 (1962)].
A (VII) általános képletű izocianát-származékot vagy a megfelelő uretán-származékot a B reakcióvázlat szerint a második molekulakomponenssel [Justus Liebigs Ann. Chem. 598,203 (1956)] reagáltatjuk adott esetben inért oldószer jelenlétében 100-170 °C közötti hőmérsékleten, amelynek során (VIII) általános képletű acil-karbamid-származékot kapunk.
A kapott (VIII) általános képletű vegyületek a C reakcióvázlat szerint (II) általános képletű szulfonamidszármazékokká alakíthatók. A (II) általános képletű szulfonamid-származékokat ismert eljárásokkal a szokásos reakciókörülmények között állítjuk elő. Ennek során alkalmazhatók ismert, de közelebbről nem említett változatok is. A szintézis megvalósítható egy, kettő vagy több lépésben. Előnyösen úgy járunk el, hogy a (VIII) általános képletű acil-karbamid-származékot elektrofil reagenssel adott esetben inért oldószer jelenlétében -10 °C és +120 °C közötti, előnyösen 0-100 °C közötti hőmérsékleten aromás szulfonsawá vagy ennek származékává, például szulfonsav-halogeniddé alakítjuk. A halogén-szulfonilezés megvalósítható például halogén-szulfonsav segítségével. Ennek során orto- és metaizomerek keletkeznek, amelyek a szokásos módon, például inért hordozóanyagon végzett oszlopkromatográfiásan vagy inért oldószerből történő kristályosítással a következő szulfonamid reakcióhoz szétválaszthatok. A szulfonsavszármazékot az irodalomból ismert módon alakítjuk át a (II) általános képletű szulfonamidszármazékká. Ennek során előnyösen szulfonsav-kloridot alkalmazunk inért oldószerben 0-100 °C közötti hőmérsékleten vizes ammónia jelenlétében.
A kapott (II) általános képletű szulfonamid-szubsztituált acil-karbamid-származékból vagy ennek savaddíciós vegyületéből a fent ismertetett módon állíthatók elő az (I) általános képletű benzol-szulfonil-karbamid-származékok. Az R(l), R(2), R(3), Ε, Β, X, Y és Z szubsztituensek jelentésétől függően egyes esetekben egy vagy több fent említett eljárás nem alkalmazható, vagy csak a reakcióképes csoportok átmeneti védelmével valósíthatók meg. Az ilyen, viszonylag ritkán fellépő esetek szakember számára könnyen felismerhetők, és nehézség nélkül más változattal megvalósíthatók.
Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több királis centrummal rendelkezhetnek. Az előállítás során ezért racemát vagy optikailag aktív kiindulási anyagok alkalmazása esetén optikailag aktív formában nyerhetők. Ha a vegyületek két vagy több királis centrummal rendelkeznek, akkor racemátok elegye formájában keletkeznek, amelyekből az egyes izomerek például inért oldószerből történő átkristályosítással tiszta formában izolálhatok. A kapott racemátok kívánt esetben a szokásos mechanikai vagy kémiai módszerekkel az enantiomerekre szétválaszthatok. így a racemátból optikailag aktív szétválasztószerekkel diasztereomerek képezhetők. Bázikus vegyületek esetén szétválasztószerként alkalmazhatók például optikailag aktív savak, így R-, illetve R,R- és S-, illetve S,S-formájú borkősav, dibenzoil-borkősav, diacetil-borkősav, kámfor-szülfonsav, mandulasav, almasav vagy tej sav. A karbinolszármazékok királis acilezőszerrel, például R- vagy S-a-metilbenzil-izocianáttal amidálhatók és szétválaszthatok. A diasztereomerek különböző formái a szokásos módon, például frakcionált kristályosítással szétválaszthatok, és az (I) általános képletű enantiomerek a diasztereomerekből a szokásos módon felszabadíthatok. Az enantiomerek szétválasztása megvalósítható továbbá optikailag aktív hordozóanyagon végzett kromatografálással is.
Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag alkalmazható sói gyógyszerkészítménnyé alakíthatók. Ennek során legalább egy szilárd vagy folyékony hordozóanyagot vagy adalékanyagot alkalmazunk önmagában vagy más, a szívre és a keringésre ható vegyülettel, így kalcium-antagonistával, NO-donátorral vagy ACE-gátlóval kombinálva, és a keveréket megfelelő készítménnyé alakítjuk. A kapott gyógyszerkészítmény a humán- és állatgyógyászatban felhasználható. Hordozóanyagként alkalmazhatók szerves vagy szervetlen anyagok, amelyek enterális, így orális, parenterális, így intravénás vagy helyi adagolásra alkalmasak, és az új hatóanyagokkal nem reagálnak. Példaként említhetők a víz, növényi olajok, benzil-alkohol, polietilén-glikol, glicerin-triacetát, zselatin, szénhidrátok, így laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum, lanolin vagy vazelin. Orális adagolásra alkalmazható a tabletta, drazsé, kapszula, szirup, oldat vagy csepp; rektális adagolásra alkalmazható az oldat, így olajos vagy vizes oldat, szuszpenzió, emulzió vagy inplantátum; és helyi adagolásra alkalmas a kenőcs, krém, paszta, testápoló, gél, aeroszolkészítmény, hab, oldat, például alkoholos, így etanolos vagy izopropanolos, acetonitriles, 1,2-propándiolos vagy vizes oldat, valamint púder. Az új hatóanyagok emellett liofilizálhatók, és a kapott liofilizátum injekciós készítmény előállításához alkalmazható. Helyi adagoláshoz alkalmazhatók továbbá a liposzómakészítmények is. A készítmény adalékanyagként alkalmazhat stabilizálószert, nedvesítőszert, emulgeátort, csúsztatószert, konzerválószert, az ozmotikus nyomást befolyáso4
HU 217 122 Β ló anyagot, puffért, színezéket, valamint íz- és/vagy aromaanyagot. A találmány szerinti készítmény kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagot is tartalmazhat, amelyekre példaként említhetők a vitaminok.
A szívritmuszavarok kezeléséhez szükséges (I) általános képletű vegyületek mennyisége attól függ, hogy akut vagy profílaktikus terápiát alkalmazunk-e. A dózis értéke általában legalább mintegy 0,001 mg, előnyösen mintegy 0,01 mg, különösen előnyösen mintegy 0,1 mg, és legfeljebb mintegy 100 mg, előnyösen mintegy 10 mg, különösen előnyösen mintegy 1 mg 1 kg testtömegre és 1 napra számolva profílaktikus kezelés esetén. Az előnyös napi dózis 1-10 mg/kg. Ez a dózis alkalmazható orális vagy parenterális egyszeri dózis vagy legfeljebb négy részre osztott formában. A szívritmuszavarok akut kezeléséhez, például intenzív állomáson, előnyös lehet a parenterális adagolás. Kritikus szituációban a dózis értéke 10-100 mg, ami adagolható például tartós intravénás infúzió formájában.
A kiviteli példákban szereplő vegyületeken kívül az (I) általános képletű vegyületek előnyös példáira a következő vegyületeket nevezzük meg:
3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolinil-l-karboxamid-származékok (1) 1- {2-Metoxi-5-[2-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolinil1 -karbonil-amino)-etil]-fenil-szulfonil} -3 -etil-karbamid;
(2) 1 - {2-Metoxi-5-[2-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolinil1 -karbonil-amíno)-etil]-fenil-szulfonil} -3-( 1 -propil)-karbamid;
(3) l-{2-Metoxi-5-[2-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolinil1 -karbonil-amino)-etil]-fenil-szulfonil} -3-(2propil)-karbamid;
(4) 1 - {2-Etoxi-5-[2-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolinil1 -karbonil-amíno)-etil]-fenil-szulfonil) -3-etil-karbamid;
(5) 1 - {2-Etoxi-5-[2-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolinil1 -karbonil-amino)-etil]-fenil-szutfonil} -3-( 1 -propil)-karbamid;
(6) 1- {2-Etoxi-5-[2-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolinil1 -karbonil-amino)-etil]-fenil-szulfonil} -3-(2propil)-karbamid;
(8) 1- {2-Fluor-5-[2-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirroliml1 -karbonil-amino)-etil]-fenil-szulfonil} -3-etil-karbamid;
(9) 1- {2-Fluor-5-[2-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolinil1 -karbonil-amino)-etil]-fenil-szulfonil} -3-( 1 propil)-karbamid;
(10) 1 - {2-Fluor-5-[2-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolinill-karbonil-amino)-etil]-fenil-szulfonil}-3-(2-propil)-karbamid;
(11) 1 - {2-Metoxi-5-(2-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolinil-l-karbonil-amino)-etil]-fenil-szulfonil}-3-etiltiokarbamid;
(12) l-{2-Metoxi-5-[2-(3-etil-4-metil-2-oxo-3pirrolinil-l-karbonil-amino) -etilj-fenil-szulfonil}3- (1-propil) -tiokarbamid;
(13) 1 - {2-Metoxi-5-[2-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolinil-1 -karbonil-amino)-etil]-fenil-szulfonil} -3-( 1 propilj-tiokarbamid;
(14) 1 - {2-Metoxi-5- [2-(3 -etil-4-metil-2-oxo-3 pirrolinil-l-karbonil-amino)-etil] -fenil-szulfonil}3- (2-propil)-tiokarbamid;
(15) 1 - {2-Etoxi-5-[2-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolinill-karbonil-amino)-etil]-fenil-szulfonil}-3-etiltiokarbamid;
(16) 1 - {2-Etoxi - 5-[2-(3-etil-4-metil-2-oxo-3 pirrolinil-1 -karbonil-amino)-etil] -fenil-szulfonil} 3-( 1 -propilj-tiokarbamid;
(17) l-{2-Etoxi-5-[2-(3-etil-4-metil-2-oxo-3pirrolinil-1 -karbonil-amino)-etil]-fenil-szulfonil} 3-(2-propil)-tiokarbamid;
(18) l-{2-Fluor-5-[2-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolinil1 -karbonil-amino)-etil]-fenil-szulfonil} -3-etiltiokarbamid;
(19) l-{2-Fluor-5-[2-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolinil1 -karbonil-amino)-etil]-fenil-szulfonil} -3-( 1 propilj-tiokarbamid;
(20) l-{2-Fluor-5-[2-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolinill-karbonil-amino)-etil]-fenil-szulfonil}-3-(2propilj-tiokarbamid.
l-Oxo-3H-izoindolinil-2-karboxamid-származékok:
(21) N- {2-[5-[N-(metil-amino-karbonil)-aminoszulfonil]-4-metoxi-fenil]-etil}-l-oxo-3Hizoindolinil-2-karboxamid, (22) N- {2-[5-[N-(metil-amino-tiokarbonil)-aminoszulfonil]-4-metoxi-fenil]-etil}-l-oxo-3Hizoindolinil-2-karboxamid.
1. példa l-{2-Metoxi-5-[2-(3-etil-4-metil-2-oxo-3pirrolinil-l-karbonil-amino)-etil]-fenil-szulfonil}3-metil-tiokarbamid
0,22 g (0,58 mmol) 2-metoxi-5-[2-(3-etil-4-metil-2oxo-3-pirrolinil-1 -karbonil-amino)-etil]-benzol-szulfonamidot 10 ml acetoniban oldunk, és 25 mg nátriumhidroxiddal és 50 μΐ vízzel elegyítjük. Jeges hűtés és kevertetés közben 45 mg (0,6 mmól) metil-izotiocianátot adunk hozzá, és az elegyet egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot Kiesel-gél 60 tölteten etil-acetát eluálószerrel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (Rf=0,4). így 0,18 g cím szerinti vegyületet [(1) képlet] kapunk színtelen kristályok formájában. Olvadáspont: 65-70 °C.
A kiindulási vegyület előállításához 4,53 g (30 mmol) 4-metoxi-3-fenil-etil-amint 2,96 g (10,0 mmol) trifoszgén 30 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatához csepegtetünk, és az elegyet 2 órán keresztül forraljuk. A szobahőmérsékletre lehűtött oldatot szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott színtelen olajat golyóscsöves hűtőn 2 torr nyomáson és 220 °C fürdőhőmérsékleten desztilláljuk. így 1,1 g 4-metoxi-p-fenil-etil-izocianátot kapunk.
0,7 g (4,0 mmol) 4-metoxÍ-P-fenil-etil-izocianát és 0,4 (3,5 mmol) 3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin elegyét homogenizáljuk, és egy órán keresztül 150 °C hőmérsékleten melegítjük. A lehűtött elegyet minimális mennyiségű etil-acetátban oldjuk, és Kiesel-gél 60 tölteten etil-acetáttal eluálva oszlopkromatográfiásan tisz5
HU 217 122 Β títjuk (Rf=0,5). Az eluens csökkentett nyomáson történő lepárlásával 0,25 g 2-metoxi-5-[2-(3-etil-4-metil-2oxo-3-pirrolinil-l-karbonil-amino)-etil]-benzolt kapunk, amit részletekben 0 °C hőmérsékletű klór-szulfonsavhoz adagolunk. A kapott reakcióelegyet egy órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd jégre öntjük. A kivált szulfonsav-kloridot etil-acetátban felvesszük, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, a nyersterméket acetonban oldjuk, és vizes ammóniaoldattal 2-metoxi-5-[2-(3-etil-4metil-2-oxo-3-pirrolinil-1 -karbonil-amino)-etil)-benzol-szulfonamiddá alakítjuk, amelynek olvadáspontja 204-205 °C.
2. példa l-{2-Metoxi-5-[2-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolinil-l-karbonil-amino)-etil]-fenil-szulfonil}-3-metil-karbamid
0,25 g (0,55 mmol) l-{2-metoxi-5-[2-(3-etil-4-metil2-oxo-3-pirrolinil-l-karbonil-amino)-etil]-fenil-szulfonil)-3-metil-tiokarbamidot 45 mg nátrium-hidroxid 0,5 ml vízben felvett oldatában szuszpendálunk, és 40 °C hőmérsékleten 35 tömeg%-os vizes hidrogén-peroxiddal elegyítjük, majd 30 percen keresztül 80 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten diklór-metánnal hígítjuk, és mintegy 2n vizes sósavoldattal pH=2-3 értékre állítjuk, majd vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. A szerves fázist vákuumban bepárolva 0,22 g l-(2-metoxi-5-[2-(3-etil-4-metil-2-oxo-3pirrolinil-l-karbonil-amino)-etil]-fenil-szulfonil}-3-metil-karbamidot [(2) képlet)] kapunk színtelen kristályok formájában. Olvadáspont: 184-187 °C.
3. példa l-{2-Fluor-5-[2-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolinill-karbonil-amino)-etil]-fenil-szulfonil}-3-metiltiokarbamid
Az 1. példában leírt módon l-{2-fluor-5-[2-(3-etil-4metil-2-oxo-3-pirrolinil-l-karbonil-amino)-etil]-fenilszulfonil}-3-metil-tiokarbamidot [(3) képlet, olvadáspont 90 °C; bomlik] állítunk elő 4-fluor-P-fenil-etilaminból 2fluor-5-[2-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolinil-1 -karbonilamino)-etil]-benzolon (olvadáspont 141 °C), 2-fluor-5[2-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolinil-1 -karbonil-amino)etil]-benzol-szulfonsav-kloridon (olvadáspont 147 °C) és 2-fluor-5-[2-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolinil-l-karbonil-amino)-etil]-benzol-szulfonamidon (olvadáspont 136 °C) keresztül.
4. példa l-{2-Etoxi-5-[2-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolinill-karbonil-amino)-etil]-fenil-szulfonil}-3-metiltiokarbamid
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő. Olvadáspont: 176-178 °C.
5. példa l-{2-Etoxi-5-[2-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolinill-karbonil-amino)-etil]-fenil-szulfonil}-3-metilkarbamid
A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírt módon állítjuk elő. Olvadáspont: 160-165 °C.
A fenti példákkal analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek:
6. példa
N-{2-[5-[N-(metil-amino-tiokarbonil)-aminoszulfonil/-4-metoxi-fenil]-etil}-l-oxo-3Hizoindolinil-karboxamid (4) képletű vegyület, olvadáspont: 182 °C (bomlik).
7. példa
N-{2-[5-[N-(metil-amino-tiokarbonil)-aminoszulfonil]-4-metoxi-fenil]-etil}-4-fluor-l-oxo-3Hizoindolinil-karboxamid (5) képletű vegyület, olvadáspont: 201 °C.
Az (I) általános képletű vegyületek terápiás tulajdonságait a következő vizsgálatokkal igazoljuk:
(1) Az akciós potenciál időtartama tengerimalacszemölcsizmon (a) Bevezetés
Az ATP hiánya, ami megfigyelhető a szívizomsejtek ischaemiájánál, az akciós potenciál megrövidüléséhez vezet. Ennek egyik következménye az úgynevezett visszatéréses aritmia, ami hirtelen szívhalált okozhat. Az ATP csökkenésének oka az ATP-érzékeny káliumcsatomák megnyílása.
(b) Módszerek
Az akciós potenciál méréséhez standard mikroelektróda-technikát alkalmazunk. Ehhez tetszőleges nemű tengerimalacokat a fejre mért ütéssel megölünk, a szívet eltávolítjuk, a szemölcsizmokat kivágjuk, és szervfurdőben felakasztjuk. A szervfurdőt Ringer-oldattal (0,9 tömeg% nátrium-klorid, 0,048 tömeg% kálium-klorid, 0,024 tömeg% kalcium-klorid, 0,02 tömeg% nátriumhidrogén-karbonát és 0,1 tömeg% glükóz) átöblítjük, és 95% oxigén és 5% szén-dioxid elegyével 36 °C hőmérsékleten gázosítjuk. Az izmot elektródával 1 V erősségű és 1 msec idejű négyszögimpulzussal ingereljük 2 Hz frekvenciával. Az akciós potenciált intracelluláris üvegmikroelektródával méljük, ami 3 mmol kálium-kloridoldattal van töltve. A vizsgált hatóanyagot a Ringer-oldathoz adagoljuk 2,2x10-= mól/1 koncentrációban. Az akciós potenciált Hugó Sachs erősítővel erősítjük, és oszcilloszkópon ábrázoljuk. Az akciós potenciál időtartamát 95% repolarizációs foknál (APD95), illetve 90% repolarizációs foknál (APDc^) határozzuk meg. Az akciós potenciál megrövidülését a káliumcsatomák megnyitására alkalmas 1 μιηοΐ/ΐ Rilmakalim-oldattal [W. Linz, E. Klaus, U. Albus, R. H. A. Becker, D. Mania, H. C. Englert és B. A. Schölkens: Arzneimittelforschung/Drug Research, 42 (II), 1180-1185 (1992)] vagy 1 μιηοΐ/ΐ 2-dezoxiglükóz- (DEO) oldattal váltjuk ki. A 2-dezoxiglükóz a kísérleti fiziológiás ATP-hiányt a glükózanyagcsere blokkolásával váltja ki. A fenti anyagok akciós potenciált megrövidítő hatását a vizsgált hatóanyagok egyidejű adagolásával gátoljuk vagy csökkentjük. A vizsgált hatóanyagot propándiolban felvett törzsoldat formájában adagoljuk a szervfürdőhöz. A hatást 30 perccel az adagolás után méljük. Kontrollként a
HU 217 122 Β
Rilmakalim és DEO jelenlétében és a vizsgált hatóanyag távollétében mért APD95-értéket alkalmazzuk.
(c) A mérési eredményeket a következő táblázatokban adjuk meg, ahol a mérési adatok után zárójelben a dezoxiglükóz, illetve Rilmakalim és vizsgált hatóanyag nélkül megállapított kiindulási APD95- és APD90-értéket adjuk meg.
Hatóanyag APD95-DEO (ms) APD95-Rilmakalim (ms)
Kontroll <40 <40
1. példa 60+22 (162+7) n=3 119+16(162+16) n=3
2. példa 110(155) n=l 125 (185) n=l
Hatóanyag APD9fí-DEO (ms) APD9ÍÍ-Rilmakalim (ms)
Kontroll <40 <40
6. példa 105 (179) n=3 (10-5 mol/1) 84(167) n=3 (10~6 mol/1)
7. példa 141 (177) n= 1 (10~5 mol/1) 137 (166) n= 1 (10~6 mol/1)
(2) Membránpotenciál mérése izolált ^-sejteken (a) Bevezetés
A vércukorszintet csökkentő szulfonil-karbamidszármazékok hatásmechanizmusát durva vonalakban ismerjük. A célszerv a hasnyálmirigy β-sejtjei, ahol kiválik a vércukorszintet csökkentő inzulin hormon. Az inzulin felszabadulását a sejtmembrán-potenciál szabályozza. A glibénklamid depolarizálja a sejtmembránt, ami a kalciumion-beáramlás fokozásával elősegíti az inzulinfelszabadulást. A sejtmembrán depolarizálásának mértékére jellemző delta U értéket RINm5F hasnyálmirigytumorsejtvonal-sejteken határozzuk meg. A fenti modellen mért hatáserősségből következtetni lehet a vizsgált hatóanyagok vércukorcsökkentő potenciáljára.
(b) Módszerek
A RINm5F sejteket RPMI 1640 tápközegben tenyésztjük, ami kiegészítőként 11 mmol glükózt, 10 térfogat% magzati borjúszérumot, 2 mmol glutamint és 50 pg/ml gentamicint tartalmaz. A tenyésztést 37 °C hőmérsékleten végezzük. A vizsgálatokhoz a sejteket mintegy 3 percen keresztül kalciumiontól mentes közegben inkubáljuk, amely 0,25 tömeg% tripszint tartalmaz, majd a sejteket izoláljuk és jégen tároljuk.
Az izolált RINm5F sejteket plexikamrában differenciál interferencia kontraszt optikával ellátott inverz mikroszkópon vizsgáljuk. Optikai ellenőrzés (400-szoros nagyítás) mellett tűzzel kezelt mintegy 1 pm átmérőjű mikropipettát helyezünk a sejtekre mikromanipulátor segítségével. A pipettában mérhető nyomás kismértékű csökkentésével először elektromos szigetelést hozunk létre az üveg és a sejtmembrán között, majd a nyomás növelésével felszakítjuk a mérőpipetta alatti membránfelületet. Ebben az egész sejtes modellben Patch-Clamp erősítővel (L/M EPC 7) regisztráljuk a sejtpotenciált, és feszültségmérővel méljük az egész sejtáramot.
A pipettában alkalmazott kálium-klorid-oldat összetétele :
140 mmol kálium-klorid, mmol nátrium-klorid,
1,1 mmol magnézium-klorid 0,5 mmol EGTA, mmol Mg-ATP és mmol HEPES (pH=7,2).
A szervfiirdőben alkalmazott nátrium-klorid-oldat összetétele:
140 mmol nátrium-klorid,
4,7 mmol kálium-klorid,
1,1 mmol magnézium-klorid, mmol kalcium-klorid és 10 mmol HEPES (pH=7,4).
A vizsgált hatóanyagot 100 mmol/1 koncentrációjú, dimetil-szulfoxidban felvett törzsoldat formájában alkalmazzuk, és a megfelelő hígításokat nátrium-kloridoldattal állítjuk elő. A dimetil-szulfoxid nem befolyásolja a sejtpotenciált. A sejtpotenciál stabilizálásához az ATP-érzékeny káliumcsatomák megnyitására alkalmas 100 pmol/l diazoxidot adagolunk a szervfiirdőhöz. A vizsgálatokat 34+1 °C hőmérsékleten végezzük.
(c) A vizsgált hatóanyag végső koncentrációja 10 5 mol/1. A mérési eredményeket az alábbi táblázatban adjuk meg, ahol a mért adatok után zárójelben a dizazoxid jelenlétében mért kiindulási sejtpotenciált adjuk meg.

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű szubsztituált benzol-szulfonil-karbamid- és -tiokarbamid-származékok, a képletben
    R(l) jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R(2) jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, vagy
    1-6 szénatomos alkoxicsoport,
    E jelentése oxigénatom vagy kénatom,
    Y jelentése -(CH2)n- általános képletű szénhidrogénlánc, ahol n értéke 1,2 vagy 3,
    R(3) jelentése (a) általános képletű szubsztituált heterociklikus csoport, ahol
    B jelentése 3-4 szénatomos alkenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb három, 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy
    R(3) jelentése (b) általános képletű biciklikus csoport, ahol
    X jelentése hidrogénatom,
    Z jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, valamint ezek fiziológiailag alkalmazható sói.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    R(l) jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R(2) jelentése fluor- vagy klóratom, vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
    HU 217 122 Β
    E jelentése oxigénatom vagy kénatom,
    Y jelentése -(CH2)n- általános képletű szénhidrogénlánc, ahol n értéke 1, 2 vagy 3,
    R(3) jelentése (a) általános képletű szubsztituált heterociklikus csoport, ahol
    B jelentése 3-4 szénatomos alkenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb három, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy
    R(3) jelentése (b) általános képletű biciklikus csoport, ahol
    X jelentése hidrogénatom,
    Z jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, valamint ezek fiziológiailag alkalmazható sói.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    R(l) jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R(2) jelentése fluor- vagy klóratom,
    E jelentése oxigénatom vagy kénatom,
    Y jelentése ~(CH2)n- általános képletű szénhidrogénlánc, ahol n értéke 2 vagy 3,
    R(3) jelentése (a) általános képletű szubsztituált heterociklikus csoport, ahol
    B jelentése 3-4 szénatomos alkenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb három, 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy
    R(3) jelentése (b) általános képletű biciklikus csoport, ahol
    X jelentése hidrogénatom,
    Z jelentése hidrogénatom, fluor- vagy klóratom, valamint ezek fiziológiailag alkalmazható sói.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    R(l) jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R(2) jelentése 1 -4 szénatomos alkoxicsoport,
    E jelentése oxigénatom vagy kénatom,
    Y jelentése -(CH2)n- általános képletű szénhidrogénlánc, ahol n értéke 2 vagy 3,
    R(3) jelentése (a) általános képletű szubsztituált heterociklikus csoport, ahol
    B jelentése 3-4 szénatomos alkenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb három, 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy
    R(3) jelentése (b) általános képletű biciklikus csoport, ahol
    X jelentése hidrogénatom,
    Z jelentése hidrogénatom, fluor- vagy klóratom, valamint ezek fiziológiailag alkalmazható sói.
  5. 5. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és ezek fiziológiailag alkalmazható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (lb) általános képletű benzol-szulfonil-tiokarbamid-származék előállításához egy (II) általános képletű benzol-szulfonamid-származékot vagy ennek (ΠΙ) általános képletű sóját egy (IV) általános képletű R(l)szubsztituált izotiocianáttal reagáltatunk, vagy (b) egy (lb) általános képletű szubsztituált benzolszulfonil-tiokarbamid-származékot (la) általános képletű benzol-szulfonil-karbamid-származékká alakítunk, és a kapott vegyületet kívánt esetben fiziológiailag alkalmazható sóvá alakítjuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy ezek fiziológiailag alkalmazható sói alkalmazása szívritmuszavarok, pillanatnyi szívhalál, a szív ischaemiás állapotainak vagy gyengült szíverő kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény, szívátültetés után a szív funkcióinak javítására alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  7. 7. Gyógyszerkészítmény, amely hatékony mennyiségben az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy ennek fiziológiailag alkalmazható sóját tartalmazza.
HU9403803A 1993-12-30 1994-12-28 Benzol-szulfonil-karbamid- és -tiokarbamid-pirrol,-izoindol- és -dihidropiridin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU217122B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4344957A DE4344957A1 (de) 1993-12-30 1993-12-30 Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Herstellungsverfahren und Verwendungsmöglichkeiten pharmazeutischer Präparate auf Basis dieser Verbindungen

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9403803D0 HU9403803D0 (en) 1995-02-28
HUT70830A HUT70830A (en) 1995-11-28
HU217122B true HU217122B (hu) 1999-11-29

Family

ID=6506518

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9403803A HU217122B (hu) 1993-12-30 1994-12-28 Benzol-szulfonil-karbamid- és -tiokarbamid-pirrol,-izoindol- és -dihidropiridin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0661264B1 (hu)
JP (1) JP3718248B2 (hu)
KR (1) KR100370307B1 (hu)
CN (1) CN1052976C (hu)
AT (1) ATE194594T1 (hu)
AU (1) AU679136B2 (hu)
CA (1) CA2138930C (hu)
DE (2) DE4344957A1 (hu)
DK (1) DK0661264T3 (hu)
ES (1) ES2149234T3 (hu)
FI (1) FI107917B (hu)
GR (1) GR3034513T3 (hu)
HU (1) HU217122B (hu)
IL (1) IL112172A (hu)
NO (1) NO302750B1 (hu)
NZ (1) NZ270265A (hu)
PT (1) PT661264E (hu)
TW (1) TW436481B (hu)
ZA (1) ZA9410380B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19503136A1 (de) * 1995-02-01 1996-08-08 Hoechst Ag Substituierte Thiophenylsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PT964849E (pt) * 1997-01-29 2003-08-29 Pfizer Derivados de sulfonilureia e sua utilizacao no controlo da actovidade da interleucina-1
DE19832009A1 (de) 1998-07-16 2000-01-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh 2,5-Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharamazeutische Präparate
US20150202220A1 (en) * 2011-10-26 2015-07-23 Northwind Medical, Inc. Agents, methods, and devices for affecting nerve function
CN103420891B (zh) * 2013-06-09 2015-10-21 南通市华峰化工有限责任公司 Ⅱ型糖尿病药物格列美脲中间体苯磺胺三光气的合成方法
CN103508932B (zh) * 2013-09-22 2015-06-10 江苏德峰药业有限公司 糖尿病药物格列美脲的合成方法
CN103601661B (zh) * 2013-09-22 2015-10-21 江苏德峰药业有限公司 Ⅱ型糖尿病药物格列美脲三光气的合成方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1518874C3 (de) * 1964-10-07 1975-03-13 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2951135A1 (de) * 1979-12-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
HU9403803D0 (en) 1995-02-28
TW436481B (en) 2001-05-28
IL112172A (en) 1999-03-12
DE59409440D1 (de) 2000-08-17
IL112172A0 (en) 1995-03-15
FI107917B (fi) 2001-10-31
EP0661264A1 (de) 1995-07-05
NZ270265A (en) 1995-10-26
CN1052976C (zh) 2000-05-31
NO945083L (no) 1995-07-03
ES2149234T3 (es) 2000-11-01
JPH07206807A (ja) 1995-08-08
AU8178994A (en) 1995-07-06
GR3034513T3 (en) 2000-12-29
AU679136B2 (en) 1997-06-19
CA2138930A1 (en) 1995-07-01
KR100370307B1 (ko) 2003-10-11
KR950017939A (ko) 1995-07-22
DK0661264T3 (da) 2000-10-23
FI946136A (fi) 1995-07-01
NO302750B1 (no) 1998-04-20
HUT70830A (en) 1995-11-28
EP0661264B1 (de) 2000-07-12
NO945083D0 (no) 1994-12-29
CN1109872A (zh) 1995-10-11
ATE194594T1 (de) 2000-07-15
CA2138930C (en) 2006-01-17
PT661264E (pt) 2000-12-29
ZA9410380B (en) 1995-08-29
JP3718248B2 (ja) 2005-11-24
DE4344957A1 (de) 1995-07-06
FI946136A0 (fi) 1994-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5698596A (en) Substituted benzenesulfonylureas and thioureas process for their preparation and their use as pharmaceuticals
RU2195459C2 (ru) 3-амидо-хроманилсульфонил(тио)мочевины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
KR100338168B1 (ko) 아미노-치환된벤젠설포닐우레아및벤젠설포닐티오우레아,이들의제조방법및약제로서의이들의용도
RU2198163C2 (ru) Замещенные бензолсульфонилмочевины и -тиомочевины, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция и способ ее получения
HU217122B (hu) Benzol-szulfonil-karbamid- és -tiokarbamid-pirrol,-izoindol- és -dihidropiridin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
RU2198872C2 (ru) Замещенные бензолсульфонилмочевины и -тиомочевины, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция и способ ее получения
US5631275A (en) Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, preparation processes and possible uses of pharmaceutical preparations based on these compounds
US5633239A (en) Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, processes for their preparation, their use for the production of pharmaceutical preparations, and medicaments containing them
KR100449192B1 (ko) 치환된티오펜설포닐우레아및-티오우레아,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees