CN1052976C - 取代苯磺酰脲和－硫脲,其制备方法及其药物制剂用途 - Google Patents

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Abstract

式Ⅰ的苯磺酰脲和-硫脲，其中取代基定义见说明书。化合物Ⅰ用于治疗心律失常及预防由心律失常引起的突发心肌梗死，因此能用作抗心律不齐药。它们尤其适合于那些其中心律不齐是冠状脉管变狭窄的结果，如心绞痛或急性心肌梗塞的病例。

Description

取代苯磺酰脲和—硫脲，其制备方法及其药物制剂用途
本发明涉及式(1)的取代苯磺酰脲和—硫脲
Figure C9411349800061
其中R(1)是氢，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-环烷基，CaH2a-(C3-C5)-环烷基，(C3-C6)-链烯基或CcH2c-CdF2d+1；
a为0，1，2或3；
c为0，1，2或3；
d为1，2，3，4，5或6；R(2)为氢，F，Cl，Br，I，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，(C1-C6)-巯基烷基，(C1-C6)-氟代烷氧基，O-CeH2e-CfF2f+1，(C1-C6)-氟代烷基，CgH2g-ChF2h+1，(C3-C6)-环烷基或NR(4)R(5)；
e为0，1，2或3；
f为1，2，3，4，5或6；
g为0，1，2或3；
h为1，2，3，4，5或6；
R(4)和R(5)
一起为(CH2)2-7链，其中一个CH2基可被氧，硫或NR(6)替代，其中至少一个CH2基必须保持在NR(4)R(5)的N原子和氧，硫或NR(6)之间；或R(4)，R(5)和R(6)彼此独立为氢，(C1-C6)-烷基，CkH2k-CmF2m+1，(C3-C6)-环烷基，(C1-C2)-烷基-(C3-C5)-环烷基或(C3-C6)-链烯基；
k为0，1，2，或3；
m为1，2，3，4，5或6；E为氧或硫；Y为碳氢链-〔CR(7)2〕n-
R(7)为H或(C1-C2)-烷基；
n为1，2，3或4；R(3)为下式的取代杂环基：
Figure C9411349800071
B为(C3-C6)-链烯基，
它是未取代的或被至多3个(C1-C4)-烷基或被苯基取代的；或R(3)为下式的双环体系X为氢，F，Cl，Br，I，(C1-C6)-烷基或
CpH2p-CqF2q+1；
p为0，1，2或3；
q为0，1，2，3，4，5或6；Z为F，Cl，Br，I，(C1-C4)-烷氧基，(C1-C4)-烷基，(C3-C6)-环烷基或(C3-C6)-环烷氧基。
式I的优选化合物是那些化合物，其中R(1)是氢，(C1-C4)-烷基，(C3-C5)-环烷基，(C3-C5)-链烯基或CcH2c-CdF2d+1；
c为0，1，2或3；
d为1，2，3，4，5或6；R(2)为氢，F，Cl，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，(C1-C6)-巯基烷基，(C1-C6)-氟代烷氧基，(C1-C6)-氟代烷基，(C3-C6)-环烷基或NR(4)R(5)；
R(4)和R(5)
一起为(CH2)2-7链，其中一个CH2基可被氧，硫或NR(6)替代，其中至少一个CH2基必须保持在NR(4)R(5)的N原子和氧，硫或NR(6)之间；或R(4)，R(5)和R(6)彼此独立为氢，(C1-C6)-烷基，CkH2k-CmF2m+1，(C3-C6)-环烷基，(C1-C2)-烷基-(C3-C5)-环烷基或(C3-C6)-链烯基；
k为0，1或2；
m为1，2，3，4，5或6；E为氧或硫；Y为碳氢链-〔CR(7)2〕n-
R(7)为H或(C1-C2)-烷基；
n为1，2，3或4；R(3)为下式的取代杂环基：
Figure C9411349800101
B为(C3-C6)-链烯基，
它是未取代的或被至多3个(C1-C4)-烷基或被苯基取代的；或R(3)为下式的双环体系X为氢，F，Cl，Br，I或(C1-C6)-烷基
Z为F，Cl，Br，I，(C1-C4)-烷氧基，(C1-C4)-烷基，(C3-C6)-环烷基或(C3-C6)-环烷氧基。
尤其优选的式I化合物是那些化合物，其中：R(1)是氢，(C1-C4)-烷基，(C3-C4)-环烷基，(C3-C4)-链烯基或(C1-C4)-氟代烷基；
R(2)为氢，F，Cl，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-氟代烷基，或(C3-C6)-环烷基；E为氧或硫；Y为碳氢链-〔CR(7)2〕n-
R(7)为H或(C1-C2)-烷基；
n为2或3；R(3)为下式的取代杂环基：
Figure C9411349800111
B为(C3-C6)-链烯基，
它是未取代的或被至多3个(C1-C4-烷基或被苯基取代的；或R(3)为下式的双环体系
Figure C9411349800121
X为氢，F，Cl(C1-C3)-烷基；
Z为F，Cl，(C1-C4)-烷氧基。
同样尤其优选的式I化合物是那些化合物，其中：R(1)是氢，(C1-C4)-烷基，(C3-C4)-环烷基，(C3-C4)-链烯基或(C1-C4)-氟代烷基；R(2)为(C1-C4)-烷氧基，(C1-C4)-巯基烷基，(C1-C4)-氟代烷氧基；E为氧或硫；Y为碳氢链-〔CR(7)2〕n-
R(7)为H或(C1-C2)-烷基；
n为2或3；R(3)为下式的取代杂环基：
Figure C9411349800131
B为(C3-C6)-链烯基，
它是未取代的或被1到3个(C1-C4-烷基或被苯基取代的；或R(3)为下式的双环体系
Figure C9411349800132
X为氢，F，Cl，(C1-C3)-烷基；
Z为F，Cl，(C1-C4)-烷氧基。
同样尤其优选的式I化合物是那些化合物，其中：R(1)是氢，(C1-C4)-烷基，(C3-C4)-链烯基或(C1-C4)-氟代烷基；R(2)为NR(4)R(5)；R(4)和R(5)
一起为(CH2)2-6链，其中一个CH2基可被氧，硫或NR(6)替代，其中至少一个CH2基必须保持在NR(4)R(5)的N原子和氧，硫或NR(6)之间；或
R(4)和R(5)彼此独立为CH3，C2H5，正-C3H7，异-C3H7或环-C3H5；
R(6)为H，CH3或C2H5；E为氧或硫；Y为碳氢链-〔CR(7)2〕n-
R(7)为H或(C1-C2)-烷基；
n为2或3；R(3)为下式的取代杂环基：
B为(C3-C4)-链烯基，
它是未取代的或被至多3个(C1-C4)-烷基或被苯基取代的；或R(3)为下式的双环体系
Figure C9411349800151
X为氢，F，Cl，(C1-C3)-烷基；
Z为F，Cl或(C1-C4)-烷氧基。
除非另有陈述，术语烷基指直链或支链饱和烃基。环烷基可另外带有烷基取代基。
除非另外表述，氟代烷基和氟代烷氧基是含1到6个碳原子的直链或支链饱和烷基或烷氧基，其中至少一个或至多全部氢被氟取代。
在烷基侧链Y中有手性中心的化合物可能出现。在这种情况下，它们中的个别对映体，两种对映体不同比率的混合物，缔合的内消旋化合物或内消旋化合物的混合物，对映体或非对映体，都属于本发明。
从German offenlegungsschrift 2413514，德国专利1518874和欧洲专利0,031,058中可知类似的磺酰脲类。唯独DE-OS2413514和EP0,031,058记载了在中心苯基对位取代的血糖调节物质。对于间位取代的物质没有参考文献。
磺酰脲类的降血糖作用记载于专利出版物中。这种降血糖磺酰脲类的原型为优降糖，它被用于治疗糖尿病(diabetes mellitus)的治疗剂，且在自然科学中作为极受关注的工具用于研究所谓对ATP敏感的钾通道。除其降血糖作用外，优降糖也有其他作用，虽然它至今还未能用于治疗，但是它可归因于准确阻止这些对ATP敏感的钾通道。这些作用尤其包括对心脏的抗纤维性颤动作用。然而，在治疗心室纤维性颤动过程中或其初期阶段，同时降血糖是不希望的，甚至是危险的，因为它可以进一步损害病人的病情。
因此本发明的目的是合成具有强心作用的化合物，该强心作用与优降糖的强心作用同样有效，但它在作用于心脏的剂量或浓度下不影响或以比优降糖显著小的程度影响血糖。
适于检测这类作用的试验动物是，例如，小鼠，大鼠，豚鼠，兔子，狗，猴子或猪。
式I的化合物用作人或兽医中的药剂活性化合物。并且它们可用作生产其他药剂活性化合物的中间体。
本发明的化合物I对于治疗各种病因引起的心律失常及防止由心律不齐引起的突发心硬死是有用的药剂，因此可用作抗心律不齐药。心律失常的实例为室上节律失常如心房性心搏过速，心房扑动或阵发性室上心律失常，或心室性节律失常如室性期外收缩，但尤其是威胁生命的心室性心动过速或尤其是危险的心室性纤维颤动。它们尤其适于那些情况，其中心律失常为冠状脉管变狭窄的结果，例如与心绞痛一起发生或在急性心肌梗塞过程中发生或作为心肌梗塞的慢性结果。因此它们尤其适合于预防心肌梗塞病人的突发心脏死亡。其中这类心律失常和/或由心律失常引起的突发心脏死亡起作用的其他综合症例如为心机能不全或心肥大，它是慢性增大血压的结果。
化合物I而且能降低心脏的收缩性。这可能是与疾病有关的心收缩力降低，例如对心机能不全病例或急性病例如在休克作用下的心脏衰竭。对心脏移植病例，在手术后心脏同样能较快而且更可靠地恢复其效能。同样适用于用心麻溶液必需使心活性暂时停止的心脏手术。这类化合物可用于保护器官，例如在治疗中或其贮存在生理浴液中，和在转移到接受的生物体过程中。
而且本发明涉及制备化合物I的方法，其包括
(a)式II的磺酰胺或式III的其盐与式IV的R(1)-取代的异氰酸酯反应
Figure C9411349800181
R(1)-N ＝ C＝O               IV得到取代的苯磺酰脲类Ia。
在式III盐中的阳离子M可以是碱金属和碱土金属离子，尤其是Na+，K+，Ca+和Mg+。可以使用R(1)-取代的氨基甲酸酯，R(1)-取代的氨基甲酰卤或R(1)-取代的脲作为R(1)-取代的异氰酸酯IV的替代物，
(b)根据Synthesis 1987，734-735，在惰性溶剂中在碱存在下于25℃到150℃下苯磺酰脲Ia可从芳香苯磺酰胺II或其盐III和式V的R(1)-取代的三氯乙酰胺制备
Figure C9411349800182
适当的碱，例如是碱金属或碱土金属的氢氧化物，或醇盐，如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，甲醇钠，乙醇钠，甲醇钾或乙醇钾。适当的惰性溶剂是醚，如四氢呋喃，二恶烷和乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)，腈类，如乙腈，酰胺和二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)，磷酸六甲基三酰胺，亚砜类如二甲亚砜，砜类如四氢噻吩砜，和烃如苯，甲苯和二甲苯类。而且，这些溶剂间彼此的混合物也是适当的，
(c)苯磺酰硫脲类Ib
Figure C9411349800191
从苯磺酰胺II或其盐III和R(1)-取代的硫代异氰酸酯VI
R(1)-N＝C＝S                 VI制备，
(d)可通过式Ib苯磺酰硫脲的转换反应制备式Ia的取代苯磺酰脲。在相应的取代苯磺酰硫脲Ib中可使硫原子被氧子替代，例如，用重金属的氧化物或盐或利用氧化剂如过氧化氢，过氧化钠或硝酸。也可通过用光气或五氯化磷处理使硫脲脱硫。氯代甲酸脒或碳化二亚胺作为中间体化合物得到，它们可被转变成相应的取代苯磺酰脲Ia，例如通过水解或加到水上。在脱硫化过程中异硫脲类似硫脲，因此可同样用作这些反应的原料。
(e)通过式R(1)-NH2的胺与式VII的异氰酸苯磺酰基酯反应可制备苯磺酰脲Ia
Figure C9411349800201
胺R(1)-NH2同样可与苯磺酰苯氨基甲酸酯或-氨基甲酰卤或苯磺酰脲Ia(其中R(1)＝H)反应得到化合物Ia。
(f)通过式R(1)-NH2的胺与式VIII的异硫氰酸苯磺酰基酯反应可制备苯磺酰硫脲Ib
Figure C9411349800202
胺R(1)-NH2同样可与基磺酰基氨基甲酸硫代酯或-氨基甲酸硫代酰卤反应，得到化合物Ib。
化合物I及其生理上可接受盐是有用的治疗剂，它们不仅适合于作为人或哺乳动作(如猴子、狗、小鼠、大鼠、兔子、豚鼠和猫)的抗心律失常药，而且适合于作为人或哺乳动物心血管系统失常，心机能不全，心脏移植或脑血管疾病的预防药。
按照Remmington′s Pharmaceutcal Science，17th edition，1985，14-18页，化合物I的生理上可接受盐应理解成式IX化合物的意义
Figure C9411349800211
式IX化合物可从无毒有机和无机碱和苯磺酰脲I制备。
这里优选盐是那些盐，其中式IX中的M(1)为钠，钾，铷，钙或镁离子，酸加成产品为一元氨基酸如赖氨酸或精氨酸。
所述合成苯磺酰脲I方法的起始化合物通过已知方法制备，如在文献中描述的那些(例如在标准著作中，如Houben-Weyl，Meth-oden der Orgcmischen Chemie(有机化学方法)，Georg ThiemeVerlag，Stuttgaut；有机反应，John wiley & Sons，Inc.，New York；及在上述专利申请中)，尤其是在已知反应条件及适于所述反应下。也可使用已知的但这里未更详细提到的变体。如果需要，起始原料也可在原位形成，这样它们不从反应混合物分离，而直接进行下步反应。
胺X首先被转变成异氰酸酯或活性碳酸衍生物(反应式I)。用已知方法在叔烷基胺或吡啶和惰性溶剂存在下通过X与碳酸酰卤如光气或三光气反应来使胺X转变成异氰酸酯。
适当的惰性溶剂是醚，如四氢呋喃，二恶烷或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)，酮类如丙酮或丁酮，腈类，如乙腈，硝基化合物如硝基甲烷，酯如乙酸乙酯，酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)，磷酸六甲基三酰胺，亚砜类如二甲亚砜，砜类如四氢噻吩砜，和烃如苯，甲苯和二甲苯类。而且，这些溶剂彼此间混合物也是适当的。适当的活性碳酸衍生物是碳酸酯，例如可从氯代甲酸烷基酯和X及适当的叔烷基胺或吡啶合成的碳酸酯。而且N，N-羰基二咪唑和类似活性衍生物可用作异氰酸酯等价物(Staab，H.A.：Synehesen mit het erocyclischen Amiden(Azoliden)〔用杂环酰胺合成(azolides)〕。出于：Angewandte Chemie74(1962)，12期，407-423页)。
Figure C9411349800221
反应式1
异氰酸酯XI或相应的尿烷于100-170℃在惰性溶剂存在或不存在下连接到第二个分子部分上，得到酰基脲衍生物XII(反应式2)
Figure C9411349800231
反应式2
按照反应式2合成的化合物XII可用已知方法按照反应式3转换成磺酰胺II。磺酰胺由已知方法制备，尤其是在已知的且适于所述反应条件下。在本文中也可使用已知的但这里未详细提到的替代形式。如果需要，合成可用一步，两步或多步完成。其中于-10℃到120℃之间，优选0℃到100℃之间，在惰性溶剂存在或不存在下酰基脲衍生物被亲电试剂转变成芳香磺酸或其衍生物如磺酰卤的方法是尤其优选的。例如，可用卤代磺酸进行卤代磺基化。邻位和间位异构体可在该反应中形成，并可在后面的磺酰胺反应阶段通过标准方法(如在惰性载体上的柱色谱或从惰性溶剂中结晶)彼此分离。用文献中已知方法将磺酸衍生物转变成磺酰胺II，磺酰氯优选于0℃到100℃在惰性溶剂中与氨水反应。
Figure C9411349800241
反应式3
按上述从因此制备的磺酰胺一取代的酰基脲衍生物II或其酸加成化合物制备式I的苯磺酰脲。取决于成员R(1)，R(2)，R(3)，E，B，X，Y和Z的性质，所述一种或其多种方法对个别情况下不适于制备化合物I，或至少必需保护活性基团措施。这些情况，它们很少发生，可被专家容易地认识到，因此成功地使用一种对这些情况描述的其它合成路将没有问题。
化合物I可有一个或多个手性中心。因此它们以外消旋体制备形式得到，或如果使用光学活性原料，也呈现光学活性形式。如果化合物含两个或多个手性中心，它们可以外消旋体混合物形式得到，从中个别异构体可以纯的形式分离，例如在惰性溶剂中重结晶。如果需要，可用已知方法将所得的外消旋体机械或化学分离成它们的对映体。因此，从外消旋体与光学活性分离剂反应可形成非对映体。适于碱性化合物的分离剂例如为光学活性酸如酒石酸的R或R，R和S或S，S形式，二苯甲酰基酒石酸，二乙酰基酒石酸，樟脑磺酸，扁桃酸，马来酸或乳酸。而且甲醇可借助手性酰基化试剂如异氰酸R-或S-α-甲基-苄基酯酰胺基化，然后分离。不同形式的非对映体可用已知方式如通过部分结晶分离，且式I的对映体可以已知方式从非对映体中分离出来。通过在光学活性载体上色谱也能实现对映体分离。
本发明的式I化合物及其生理上可接受盐可用于制备药物组合物。在本文中，它们本身或结合其它心血管药剂如钙拮抗剂，可与至少一种固体或液体赋形剂或辅剂一起装入适当剂型。这些组合物也可用作人或兽药。可能的赋形剂为有机或无机物质，它们适于经肠(如口服)，非经肠如静脉给药或表皮应用，并且新化合物不与它们进行反应，例如水，植物油，苄醇，聚乙二醇，三乙酸甘油酯，明胶，碳氢化合物如乳糖或淀粉，硬脂酸镁，滑石粉，羊毛脂和凡士林。片剂，包衣片剂，胶囊，糖浆，汁剂，滴剂尤其适合于口服应用，溶液，尤其是油或水溶液，以及悬浮液，乳浊液或植入物适于直肠应用，软膏，霜剂，糊剂，洗剂，凝胶剂，喷雾剂，泡沫剂，气雾剂，溶液(如在醇如乙醇或异丙醇，1，2-丙二醇或其彼此混合物或与水混合物中)或粉沫剂适于表面应用。新化合物也可被冷冻干燥，然后所得冷冻干燥物例如用于制备注射制剂。脂质体制剂也是可能的，尤其用于表面应用。〔腔陈〕包括稳定剂和/或润湿剂，乳化剂，盐和/或辅料如润滑剂，防腐剂，稳定剂和/或润湿剂，乳化剂，影响渗透压的盐，缓冲物质，颜料和调料和/或芳香物质。如果需要，它们也可包括一种或多种其它活性化合物如一种或多种维生素。
使用化合物I治疗心律失常必需的剂量取决于治疗是急性的还是预防性的。如果进行预防，每kg体重每天至少大约0.001mg，优选大约0.01mg，尤其大约0.1mg到至多大约100mg，优选大约10mg，尤其大约1mg的剂量范围通常是合适的。每kg每天1到10mg的剂量范围是优选的。这里的剂量可以为口服或非经肠的单剂量或分成至多4个单剂量。如果治疗心律失常的急性病情，例如在重症病房中。非肠道给药可能是有利的。危急情况的优选剂量范围那么可以为10到100mg，并且可例如作为连续静脉输液给药。
除了在实施例中描述的例子外，下表中摘要的化合物I可按本发明获得：
3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰胺：(1)1-{2-甲氧基-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}-3-乙基脲，(2)1-{2-甲氧基-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}-3-(1-丙基)-脲，(3)1-{2-甲氧基-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}-3-(2-丙基)-脲，(4)1-{2-甲氧基-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}-3-(环丙基)脲，(5)1-{2-乙氧基-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}-3-乙基脲，(6)1-{2-乙氧基-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}-3-(1-丙基)脲，(7)1-{2-乙氧基-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}-3-(2-丙基)脲，(8)1-{2-乙氧基-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}-3-(环丙基)脲，(9)1-{2-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}-3-乙基脲，(10)1-{2-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}-3-(1-丙基)脲，(11)1-{2-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}-3-(2-丙基)脲，(12)1-{2-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}-3-(环丙基)脲，(13)1-{2-硫基甲基-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}3-乙基脲，(14)1-{2-硫基甲基-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}3-(1-丙基)脲，(15)1-{2-硫基甲基-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}3-(2-丙基)脲，(16)1-{2-硫基甲基-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}3-(环丙基)脲，(17)1-{2-(N，N-二甲基氨基)-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}3-乙基脲，(18)1-{2-(N，N-二甲基氨基)-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}3-(1-丙基)脲，(19)1-{2-(N，N-二甲基氨基)-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}3-(2-丙基)脲，(20)1-{2-(N，N-二甲基氨基)-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}3-(环丙基)脲，(21)1-{2-(4-吗啉代)-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}-苯基磺酰基-}3-乙基脲，(22)1-{2-(4-吗啉代)-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}-苯基磺酰基-}3-(1-丙基)脲(23)1-{2-(4-吗啉代)-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}-苯基磺酰基-}3-(2-丙基)脲(24)1-{2-(4-吗啉代)-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}-苯基磺酰基-}3-(环丙基)脲(25)1-{2-甲基-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}-苯基磺酰基-}3-乙基脲，(26)1-{2-甲基-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}-苯基磺酰基-}3-(1-丙基)脲(27)1-{2-甲基-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}-苯基磺酰基-}3-(2-丙基)脲(28)1-{2-甲基-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}-苯基磺酰基-}3-(环丙基)脲(29)1-{2-氟代-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}-苯基磺酰基-}3-乙基脲，脲(30)1-{2-氟代-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}-苯基磺酰基-}3-(1-丙基)脲(31)1-{2-氟代-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}-苯基磺酰基-}3-(2-丙基)脲(32)1-{2-(4-氟代-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}-苯基磺酰基-}3-(环丙基)脲(33)1-{2-甲氧基-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}-苯基磺酰基-}3-乙基硫脲，(34)1-{2-甲氧基-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}-苯基磺酰基-}3-(1-丙基)硫基硫脲(35)1-{2-甲氧基-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}-苯基磺酰基-}3-(1-丙基)硫脲(36)1-{2-(4-甲氧基-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}-苯基磺酰基-}3-(2-丙基)硫脲(37)1-{2-(4-甲氧基-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}-苯基磺酰基-}3-(环丙基)硫脲(38)1-{2-乙氧基-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}-苯基磺酰基-}3-乙基硫脲，(39)1-{2-乙氧基-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}-苯基磺酰基-}3-(1-丙基)硫脲(40)1-{2-乙氧基-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}-苯基磺酰基-}3-(1-丙基)硫脲(41)1-{2-(4-乙氧基-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}-苯基磺酰基-}3-(环丙基)硫脲(42)1-{2-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}-苯基磺酰基-}3-乙基硫脲，(43)1-{2-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}-苯基磺酰基-}3-(1-丙基)硫脲(44)1-{2-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}-苯基磺酰基-}3-(2-丙基)硫脲(45)1-{2-(2，2，2-三氟乙基)-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}-苯基磺酰基-}3-(环丙基)硫脲(46)1-{2-硫基甲基-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}3-乙基硫脲，(47)1-{2-硫基甲基-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}3-(1-丙基)硫脲，(48)1-{2-硫基甲基-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}3-(2-丙基)硫脲，(49)1-{2-硫基甲基-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}3-(环丙基)硫脲，(50)1-{2-(N，N-二甲基氨基)-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}3-乙基硫脲，(51)1-{2-(N，N-二甲基氨基)-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}3-(1-丙基)硫脲，(52)1-{2-(N，N-二甲基氨基)-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}3-(2-丙基)硫脲，(53)1-{2-(N，N-二甲基氨基)-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}3-(环丙基)硫脲，(54)1-{2-(4-吗啉代)-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}3-乙基硫脲，(55)1-{2-(4-吗啉代)-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}3-(1-丙基)硫脲，(56)1-{2-(4-吗啉代)-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}3-(2-丙基)硫脲，(57)1-{2-(4-吗啉代)-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}3-(环丙基)硫脲，(58)1-{2-甲基-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}3-乙基硫脲，(59)1-{2-甲基-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}3-(1-丙基)硫脲，(60)1-{2-甲基-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}3-(2-丙基)硫脲，(61)1-{2-甲基-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}3-(环丙基)硫脲，(62)1-{2-氟代-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}3-乙基硫脲，(63)1-{2-氟代-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}3-(1-丙基)硫脲，(64)1-{2-氟代-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}3-(2-丙基)硫脲，(65)1-{2-氟代-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}3-(环丙基)硫脲，
1-氧代-3，4-二氢异喹啉基-2-甲酰胺类(66)N-{5-〔磺酰基氨基-N-(甲基氨基羰基)-2-甲氧基苯基〕-乙基}-1-氧代-3，4-二氢异喹啉基-2-甲酰胺，(67)N-{5-〔磺酰基氨基-N-(甲基氨基硫代羰基)-2-甲氧基苯基〕-乙基}-1-氧代-3，4-二氢异喹啉基-2-甲酰胺，(68)N-{5-〔磺酰基氨基-N-(甲基氨基羰基)-2-甲基苯基〕-乙基}-1-氧代-3，4-二氢异喹啉基-2-甲酰胺，(69)N-{5-〔磺酰基氨基-N-(甲基氨硫代羰基)-2-甲基苯基〕-乙基}-1-氧代-3，4-二氢异喹啉基-2-甲酰胺，
1-氧代-3H-异二氢吲哚基-2-甲酰胺类(70)N-{5-〔磺酰基氨基-N-(甲基氨基羰基)-2-甲氧基苯基〕-乙基}-1-氧代-3H-异二氢吲哚基-2-甲酰胺，
(71)N-{5-〔磺酰基氨基-N-(甲基氮基硫代羰基)-2-甲氧基苯基〕-乙基}-1-氧代-3H-异二氢吲哚基-2-甲酰胺，
(72)N-{5-〔磺酰基氨基-N-(甲基氨基羰基)-2-甲基苯基〕-乙基}-1-氧代-3H-异二氢吲哚基-2-甲酰胺，
(73)N-{5-〔磺酰基氨基-N-(甲基氨基硫代羰基)-2-甲基苯基〕-乙基}-1-氧代-3H异二氢吲哚-2-甲酰胺，实施例1
1-{2-甲氧基-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基-乙基〕-苯基磺酰基-}3-甲基硫脲
Figure C9411349800361
0.22g(0.58mmol)2-甲氧基-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯磺酰胺溶于10ml丙酮，加入25mg NaOH和50μl水。45mg(0.6mmol)异硫氰酸甲酯加到充分搅拌的混合物中，同时在冰中冷却，该混合物随后在室温下搅拌1小时，然后减压除去溶剂。剩下的残余物在硅胶60上用柱色谱纯化，流动相为乙酸乙酯(RF＝0.4)，得到0.18g呈无色结晶状的所需产品，熔点为65到70℃。
起始化合物的制备
4.53g(30mmol)4-甲氧基-β-苯基乙基胺逐滴加到2.96g(10.0mmol)三光气在30ml干燥四氢呋喃中的溶液中，混合物在沸点加热2小时。溶液冷却到室温，过滤，真空浓缩滤出物。通过于220℃浴温在2mmHg压力下球管蒸馏纯化无色油，得到1.1g异氰酸4-甲氧基-β-苯基乙基酯。0.7g(4.0mmol)异氰酸4-甲氧基-β-苯基乙基酯和0.4g(3.5mmol)3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉一起搅拌，混合物于150℃加热1小时。冷却的反应混合物溶于最小量乙酸乙酯中，在硅胶60上用乙酸乙酯作为流动相，通过柱色谱纯化(R9＝0.5)。减压蒸除洗脱剂后，得到0.25g甲氧基-4-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯，并把它分批引入冷至0℃的氯代磺酸中。于0℃搅拌1小时后，该反应混合物倒入冰中。沉淀的磺酰氯溶于乙酸乙酯。用硫酸钠干燥有机相，并真空浓缩，得到粗产品磺酰氯，它溶于丙酮，然后用氨水溶液转变成2-甲氧基-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯磺酰胺，其熔点为204-205℃。实施例2
1-{2-甲氧基-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基}3-甲基脲
Figure C9411349800381
0.25g(0.55mmol)1-{2-甲氧基-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基}3-甲基硫脲悬浮在氢氧化钠水溶液(45mg NaOH和0.5ml水)中，于40℃加入35％强度的过氧化氢水溶液，混合物随后于80℃搅拌30分钟。在室温下把二氯甲烷加到反应混合物中，用少许2当量盐酸水溶液(pH＝2-3)酸化混合物，用硫酸钠干燥。真空浓缩有机相，得到0.22g无色结晶1-{2-甲氧基-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}3-甲基脲，熔点为184-187℃。实施例3
1-{2-氟代-5-〔 2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}-3-甲基硫脲
按照实施例1，从4-氟代-β-苯基乙基胺起始，经过氟代-4-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯(熔点：141℃)，2-氟-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯磺酰氯(熔点：147℃)和2-氟-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯磺酰胺(熔点：136℃)可合成1-{2-氟-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基-}3-甲基硫脲(熔点：90℃，同时分解)。实施例4
1-〔2-乙氧基-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基〕-3-甲基硫脲，熔点：176-178℃，方法类似于实施例1。实施例5
1-〔2-乙氧基-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉基-1-甲酰氨基)-乙基〕-苯基磺酰基〕-3-甲基脲，熔点：160-165℃，合成方法类似于实施例2。
药理数据：
式I化合物的治疗性能可用下面模型说明：
(1)对豚鼠乳突肌的动作电位持续时间：
(a)引言
如在心肌细胞局部缺血过程中观察到的ATP缺乏状态导致动作电位持续时间缩短。它们是所谓再活动心律失常的一个原因，再活动心律失常可引起突发的心死亡。由ATP减少打开对ATP敏感的K通道是它的一个原因。
(b)方法
标准微电极技术被用于测量动作电位。为此，通过打击头部杀死两性的豚鼠，取出心脏，分离出乳突肌，悬浮在器官浴中。器官浴充满Ringer溶液(0.9％NaCl，0.048％KCl，0.024％CaCl2，0.02％NaHCO3和0.1％葡萄糖)并于36℃吹入95％氧气和5％二氧化碳的混合物。通过直角脉冲为1V，时间为1ms及频率为2Hz的电极刺激肌肉。测量动作电位，通过玻璃微电极记录，该电极在细胞内加标点并且充满3mmol KCl溶液。受试物质加到浓度为每升2.2×10-5mol的Ringer溶液中。使用Hugo Sachs放大器在示波器上以放大形式表示动作电位。以95％再极化度(APD95)测定动作电位的持续时间。动作电位缩短或者由于加入1μm钾通道打开剂ril-makalim(Hoe234)的强度溶液〔W.Linz，E.Klaus，U.Albus，R.H.A.Becker，D.Mania，H.C.Englert，B.A.Scholkens Arzneimit-telforschung/Drug Reseerrch，42卷(II)，1992，1180-1185页〕或由于加入2-脱氧葡萄糖。从生理实验来看ATP缺乏态由于2-脱氧葡萄糖阻止葡萄糖代谢引起。通过同时加入试验物质阻止或减小这些物质的动作电位减小效应。试验物质加到在丙二醇中作为原料溶液的浴液中。所述值为加入后30分钟的测量值。在DEO或HOE234存在下及在试验物质不存在下的APD95作为对照。
(c)结果
测量下面值：
     测量     APD95-DEOa)[ms]     APD95-HOE234a)[ms]
     对照        ＜40          ＜40
实施例1    60±22(162±7)n＝3        119±16(162±16)n＝3
   实施例2      110(155)n＝1        125(185)n＝1
a)n次实验测量值后面为括号内的空白值。空白值为在Ringer溶液中无DEO，HOE234或试验物质的实验中的APD95值。
(2)分离的β细胞上的膜电位。
(a)引言
降血糖药酰脲的作用机制被大概阐明。胰腺的β-细胞为靶器官，其中降血糖激素胰岛素增加分泌。胰岛素释放由细胞膜电位控制。伏降糖引起细胞膜的去相化，它通过钙离子流入促进胰岛素释放。在RINm5F细胞(一种胰癌细胞族)上测定本发明一些化合物细胞膜去极化程度ΔV。在该模型中化合物的作用强度预示着该化合物的降血糖潜力程度。
(b)方法
RINm5F细胞的细胞培养
于37℃ RINm5F细胞培育在RPMI1640培养基(流动)中，向其中加入11mmol葡萄糖，10％(体积/体积)胎儿腓肠血清，2mmol谷氨酰胺和50μg/ml庆大霉素。为了研究，通过孵育在含0.25％胰蛋白酶的无Ca2+基质中(大约3分钟)分离细胞，然后贮放在冰上。
测量方法
分离的RINm5F细胞引入在装有差示干涉对比透镜的倒转显微镜上的有机玻璃展开槽中。开口直径大约为1μm的火豚显微吸移管借助于在光学控制下的显微操纵器(放大400倍)放在细胞上。通过在吸移管局部应用稍微减小的压力，高电闭路首先在玻璃和细胞膜之间产生，然后靠增加在测量管下面膜点的被减小的压力而被打开。借助局部夹板放大器(L/M EPC7)在整个细胞构型内记录细胞电位，通过把电位斜面应用到整个细胞电流来测量细胞电位。
溶液：
局部吸移管充有KCl溶液(以mmol计)：140KCl，10NaCl，1.1MgCl2，0.5EGTA，1Mg-ATP，10HEPES，pH＝7.2和含NaCl溶液的浴(以mmol计)：140NaCl，4.7KCl，1.1MgCl2，2CaCl2，10HEPES，pH＝7.5。制备试验物质在二甲亚砜(DMSO)中的原料溶液(浓度100mmol)和在NaCl溶液中的相应稀释液。DMSO本身对细胞电位没有作用。为了在对照条件下稳定细胞电位，对ATP敏感的K+通道打开剂重氮氧化物(100μmol)在所有实验中都加入浴溶液中。所有实验都在34±1℃进行。
(c)结果(实验中本发明化合物浓度为10-5mol/l)
     测量      ΔU(mV)a)
    实施例1实施例2      2(-80)n＝612(-71)n＝6
a)n次实验测量值后面为括号内的空白值。空白值为加重氮氧化物条件下的细胞电位。

Claims (11)

1.式I的取代苯磺酰脲或-硫脲，及其生理上可接受的盐，
Figure C9411349800021
其中R(1)是氢，(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-链烯基；R(2)是氢，F，Cl，Br，I，(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基；E为氧或硫；Y为碳氢链-〔CR(7)2〕n-
R(7)为H或(C1-C2)-烷基；
n为1，2，3或4；R(3)为下式的取代杂环基：
Figure C9411349800022
B为(C3-C6)-链烯基，
它是未取代的或被至多3个(C1-C4)-烷基取代的。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中R(1)为(C1-C6)烷基；R(2)为F，Cl，Br，I或(C1-C6)-烷氧基；n为2或3。
3.根据权利要求2的式I化合物，其中R(1)为(C1-C6)烷基；R(2)为F或(C1-C6)-烷氧基。
4.制备权利要求1的式I化合物的方法，它包括：
(a)式II的苯磺酰胺或式III的其盐与式IV的R(1)-取代的异氰酸酯反应，R(1)-N＝C＝O              IV得到式Ia的取代的苯磺酰脲类；或者
(b)使式II的苯磺酰胺或式III的其盐与式V的R(1)-取代的三氯乙酰胺反应从而得到式Ia化合物；或者
(c)使式II的苯磺酰胺或式III的其盐与式VI的R(1)-取代的硫代异氰酸酯反应
        R(1)-N＝C＝s                VI
从而得到式Ib化合物苯磺酰硫脲；或者
Figure C9411349800041
(d)通过式Ib苯磺酰硫脲的转换反应制备式Ia的取代苯磺酰脲；或者
(e)通过式R(1)-NH2的胺与式VII的异氰酸苯磺酰基酯反应
Figure C9411349800042
从而得到式Ia化合物；或者
(f)通过式R(1)-NH2的胺与式VIII的异硫氰酸苯磺酰基酯反应制备式Ib的苯磺酰硫脲；
Figure C9411349800051
在上述方法(a)至(f)中，各通式结构中取代基团的定义同权利要求1所述，式III盐中的阴离子M是碱金属或碱土金属离子。
5.权利要求1中要求的一种化合物I用于制备心律失常的药剂的应用。
6.权利要求1中要求的一种化合物I用于制备预防突发心肌梗死的药剂的应用。
7.权利要求1中要求的一种化合物I用于制备治疗心肌缺血病情的药剂的应用。
8.权利要求1中要求的一种化合物I用于制备抑制对ATP敏感的钾通道的科学工具的应用。
9.一种化合物I用于制备治疗心力减弱的药剂的应用。
10.一种化合物I用于制备在心移植后改善心功能的药剂的应用。
11.一种药物组合物，其包括活性量的权利要求1所述式I化合物或其生理上可接受的盐。
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