FI107917B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-okso-3-pyrrolinyylikarboksiamidoetyylibentseenisulfonyylivirtsa-aine- ja tiovirtsa-ainejohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-okso-3-pyrrolinyylikarboksiamidoetyylibentseenisulfonyylivirtsa-aine- ja tiovirtsa-ainejohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI107917B FI107917B FI946136A FI946136A FI107917B FI 107917 B FI107917 B FI 107917B FI 946136 A FI946136 A FI 946136A FI 946136 A FI946136 A FI 946136A FI 107917 B FI107917 B FI 107917B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ethyl
- formula
- oxo
- urea
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/07—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D521/00—Heterocyclic compounds containing unspecified hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/38—2-Pyrrolones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
107917
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-okso-3-pyr-- rolinyylikarboksiamidoetyylibentseenisulfonyylivirtsa-ai- ne- ja -tiovirtsa-ainejohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee uusien terapeuttisesti käyttökel poisten kaavan (I) raukaisten 2-okso-3-pyrrolinyylikarbok-siamidoetyylibentseenisulfonyylivirtsa-aine- ja -tiovirtsa-ainejohdannaisten valmistusta,
10 H H H
MO - N\|/N ‘ s°2 γ^γ'0"2·0112" "yR(J) £ 1U) 0 (I) 15 jossa R(l) on C^g-alkyyli; R(2) on F, Cl, Br, I tai C^g-alkoksi; ja R(3) on ryhmä, j onka kaava on
·.:.·1 11 jT
fv >^R(5) ·:··: o • · · 25 jossa R (4) ja R(5) tarkoittavat C1.4-alkyyliä.
Edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa ·.· : R(1) on C^-alkyyli, ja R{2) on F, Cl tai C^-alkoksi, *:1·· Erityisen edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdis- .1··. 30 teet, joissa ··· R(l) on C1.4-alkyyli ja G^-fluorialkyyli; R(2) on F tai Cl.
·»· Käsite alkyyli tarkoittaa suora- tai haaraketjui- ·1·., siä, tyydyttyneitä hiilivetytähteitä, jollei muuta ilmoi- .·. : 35 teta.
• ·· m · 107917 2
Samankaltaisia sulfonyylivirtsa-aineita tunnetaan DE-hakemusjulkaisusta 2 413 514, DE-patenttijulkaisusta 1 518 874 ja EP-patenttijulkaisusta 0 031 058. DE-hakemus-julkaisu 2 413 514 ja EP-patentti julkaisu 0 031 058 kuvaa-5 vat pelkästään verensokeria alentavia aineita, joiden keskeisessä fenyyliryhmässä on p-substituutio. Mitään viitteitä m-substituutiosta niissä ei ole.
Patenttijulkaisuissa on kuvattu yhdisteiden verensokeria alentava vaikutus. Tällaisten verensokeria alen-10 tavien sulfonyylivirtsa-aineiden prototyyppinä on gli-benklamidi, jota käytetään lääkkeenä sokeritaudin käsittelemiseen ja tieteessä sangen huomattavana työkaluna niin sanottujen ATP-herkkien kaliumkanavien tutkimisessa. Veren sokeripitoisuutta alentavien ominaisuuksiensa lisäksi gli-15 benklamidilla on vielä muita vaikutuksia, joita ei vielä voida käyttää hyväksi, mutta jotka kaikki perustuvat juuri kykyyn näiden ATP-herkkien kaliumkanavien salpaamiseksi. Niihin kuuluu varsinkin sydämen kammiovärinänvastainen vaikutus. Kammiovärinän tai sen esiasteiden käsittelyssä 20 samanaikaisesti tapahtuva verensokerin aleneminen ei kui- ,·, tenkaan olisi toivottua tai olisi jopa vaarallista, koska • · · se voi edelleen huonontaa potilaan tilaa.
• · * 1. Siten keksinnön tehtävänä oli syntetisoida yhdis teitä, joiden vaikutus sydämeen on yhtä hyvä kuin gli- • · · 25 benklamidilla, mutta jotka sydämeen vaikuttavina annoksina tai konsentraatioina eivät vaikuta tai vaikuttavat seiväs- • · · · ti vähemmän verensokeriin kuin glibenklamidi.
Koe-eläimiksi tällaisten vaikutusten osoittamiseen ·;··· sopivat hiiret, rotat, marsut, kaniinit, koirat, apinat .··1. 30 tai siat.
···
Kaavan I mukaisia vaikuttavia lääkeaineita voidaan • · • '1 käyttää ihmis- ja eläinlääketieteessä. Lisäksi niitä voi- ··· • · daan käyttää välituotteina muiden vaikuttavien lääkeainei- J1. den valmistuksessa.
• · · · • · · • ·· • · * 3 107917
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita lääkeaineita synnyltään erilaisten sydämen rytmihäiriöiden kä- sittelyyn ja rytmihäiriöihin liittyvän äkkinäisen sydänkuoleman ehkäisemiseen, ja niille voi siten löytyä käyttöä 5 rytmihäiriönvastaisina aineina. Esimerkkejä sydämen epäsäännöllisen sykinnän häiriöistä ovat supraventrikulaari-set rytmihäiriöt kuten eteisen tiheälyöntisyys, eteisvärinä tai kohtauksina esiintyvät supraventrikulaariset rytmihäiriöt tai ventrikulaariset rytmihäiriöt, kuten kammion 10 ylimääräiset supistusvaiheet, mutta varsinkin hengenvaarallinen ventrikulaarinen tiheälyöntisyys tai erityisen vaarallinen kammiovärinä. Ne soveltuvat varsinkin sellaisiin tapauksiin, joissa rytmihäiriöt johtuvat sepelvaltimon ahtautumisesta, kuten esimerkiksi angina pectoris sai-15 raudessa, tai joissa niitä esiintyy akuutin sydäninfarktin aikana tai sydäninfarktin kroonisena seurauksena. Ne soveltuvat siten varsinkin infarktin jälkihoitoon estämään potilaan äkkinäisen sydänkuoleman. Muita sairaustiloja, joissa tämänkaltaiset rytmihäiriöt ja/tai äkkinäinen ryt-20 mihäiriöstä johtuva sydänkuolema osaltaan vaikuttavat, ovat esimerkiksi kohonneen verenpaineen seurauksena oleva • · · .!*’ sydämen vajaatoiminta tai sydämen liikakasvu.
• · · • \ Lisäksi kaavan I mukaiset yhdisteet voivat vaikut taa positiivisesti sydämen vähentyneeseen supistuskykyyn.
• · · 25 Tällöin voi kyseessä olla sydämen supistuskyvyn heikkene-minen sairauden johdosta, esimerkiksi sydämen vajaatoimin- • · · ϊ nassa, mutta myös akuuteissa tapauksissa, kuten sydämen kieltäytyessä toimimasta shokin vaikutuksesta. Samoin sy-♦;··{ dämen siirrossa sydän voidaan leikkauksen jälkeen jälleen .*··. 30 saada nopeammin ja luotettavammin suorituskykyiseksi. Sama pätee sydänleikkauksissa, joissa on välttämätöntä väliai- • · ·’ ** kaisesti pysäyttää sydämen aktiivinen toiminta sydämen ··♦ hoitoliuoksilla, jolloin yhdisteitä voidaan käyttää elin-j*. ten suojaksi niitä käsiteltäessä fysiologisilla haudenes- * « • · · • ·· • · 4 107917 teillä tai säilytettäessä haudenesteissä, sekä myös elimiä siirrettäessä vastaanottaj aorganismiin.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että 5 (a) kaavan (Ib) mukaisten substituoitujen bents- eenisulfonyylitiovirtsa-ainejohdannaisten valmistamiseksi, H H CH2~ CH2 _ [X/R(3) 10 R ( 1 ) - ΗγΝ - S02 | 0 S R(2) (Ib) 15
bentseenisulfonamidi II tai sen suola III
ph CH ^ H H
20 —w'j-“Y8m --*χτ Ύ • · · • · · • · · • *·** (II) (III) • · 9 25 jolloin M on alkalimetalli- tai maa-alkalimetallikationi, saatetaan reagoimaan R(1)-substituoidun isosyanaatin kans-sa, jonka kaava on R (1) - N = C = S (VI) • « . 30 ··· • tai • · : *·* (b) kaavan (Ia) mukaisten substituoituj en bents- ··· ϊ.,.ϊ eenisulfonyylivirtsa-aineiden valmistamiseksi, • · » m 9 9 9 9 9 9 • 99 • 9 9 9 9 5 107917
’ H H H
MO - ΝγΝ - so2V^.r - «y«(J) 5 o R(2)'^vi^ o (Ia) 10 kaavan (Ib) mukainen bentseenisulfonyylitiovirtsa-ainejoh-dannainen saatetaan reagoimaan hapettimen kanssa.
Kaavan III mukaisten suolojen kationeina M tulevat kysymykseen alkali- ja maa-alkalimetalli-ionit, varsinkin Na\ K+, Ca++, Mg++.
15 Kaavan Ia mukaisia substituoituja bentseenisul- fonyylivirtsa-aineita voidaan valmistaa kaavan Ib mukaisten bentseenisulfonyylitiovirtsa-aineiden rakenteen muu-tosreaktioilla. Rikkiatomi voidaan korvata happiatomilla kaavan Ib mukaisissa vastaavasti substituoiduissa bentsee- 20 nisulfonyylitiovirtsa-aineissa esimerkiksi raskasmetallien oksidien tai suolojen avulla tai myös käyttäen hapettimia • · · .1” kuten vetyperoksidia, natriumperoksidia tai typpihappoa.
• · · * ·’ Tiovirtsa-aineista voidaan rikki poistaa myös käsittele- * * mällä fosgeenilla tai fosforipentakloridilla. Välituottei- 2 5 na saadaan kloorimuurahaishappoamidiineja tai vastaavasti ..II* karbodi-imidejä, jotka esimerkiksi saippuoimalla ja liit- : : : tämällä niihin vettä muutetaan vastaaviksi kaavan Ia mu- kaisiksi substituoiduiksi bentseenisulfonyylivirtsa-ai-·...: neiksi. Isotiovirtsa-aineet käyttäytyvät rikinpoistossa .···. 30 samoin kuin tiovirtsa-aineet ja niitä voidaan siten myös *' käyttää lähtöaineina näissä reaktioissa.
·· 1 “ Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologises- ·♦· ·...· ti hyväksyttävät suolat ovat arvokkaita lääkeaineita, joi- ^ ta voidaan paitsi rytmihäiriönvastaisina aineina käyttää .·.: 35 myös ennalta ehkäisevinä aineina ihmisten ja muiden nisäk- • · · • · 6 107917 käiden (esim. apinat, koirat, hiiret, rotat, kaniinit, marsut ja kissat) sydänverisuonisysteemin häiriöissä, sydämen vajaatoiminnassa, sydämensiirroissa tai aivoverisuonien sairauksissa.
5 Kaavan I mukaisilla fysiologisesti hyväksyttävillä suoloilla tarkoitetaan teoksen Remmington's Pharmaceutical Science, 17. painos, 1985, sivuilla 14 - 18 mukaan kaavan IX mukaisia yhdisteitä
10 H M( 1 ) H
»(O - V" - - N Y()
Ϊ I
15 (Y = CH2CH2) (IX) joita voidaan valmistaa myrkyttömistä orgaanisista ja epäorgaanisista emäksistä ja kaavan I mukaisista substituoi-duista bentseenisulfonyylivirtsa-aineista.
20 Edullisia ovat tällöin suolat, joissa M(l) kaavassa . IX on natrium-, kalium-, rubidium-, kalsium-, magnesiumio- • · #**· ni, sekä emäksisten aminohappojen kuten esimerkiksi lysii- • · · : ·* nin tai arginiinin kanssa muodostetut happoadditiosuolat.
* * Kaavan I mukaisten bentseenisulfonyylivirtsa-ainei- 25 den mainituissa synteesimenetelmissä käytettävät lähtöai-neet valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, kuten kir-jallisuudessa (esimerkiksi sellaisissa standarditeoksissa kuten Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & .*··, 30 Sons, Inc., New York) sekä edellä mainituissa patenttijul- *Γ* kaisuissa on kuvattu ja sellaisissa reaktio-olosuhteissa, • · : *·· jotka ovat mainituille reaktioille tunnettuja ja sopivia.
··· ;.#.Σ Tällöin voidaan kuitenkin myös käyttää tässä kuitenkin lä- hemmin mainitsemattomia sinänsä tunnettuja muunnoksia.
« ·· ; 35 Lähtöaineet voidaan haluttaessa muodostaa myös in situ • · · • · 7 107917 siten, että niitä ei reaktioseoksesta eristetä, vaan käytetään heti jatkoreaktioihin.
Amiini X muutetaan ensin isosyanaatiksi tai reaktiiviseksi hiilihappojohdannaiseksi (reaktiokaavio 1).
5 Amiinin X muuttaminen isosyanaatiksi tapahtuu tunnetulla tavalla sattamalla amiinin X reagoimanaan hiilihappohalo-genidin, kuten fosgeenin tai tiofosgeenin kanssa tertiää-risen alkyyliamiinin tai pyridiinin läsnä ollessa inertis-sä liuottimessa. Inerteiksi liuottimiksi sopivat eetterit 10 kuten tetrahydrofuraani, dioksaaani, etyleeniglykolidime- tyylieetteri (diglyymi), ketonit kuten asetoni tai butano-ni, nitriilit kuten asetonitriili, nitroyhdisteet kuten nitrometaani, esterit kuten etyyliasetaatti, amidit kuten dimetyyliformamidi (DMF) tai N-metyylipyrrolidoni (NMP), 15 fosforihappoheksametyylitriamidi, sulfoksidit kuten DMSO, sulfonit kuten sulfolaani, hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksyleenit. Edelleen sopivia ovat myös näiden liuottimien seokset toistensa kanssa. Reaktiivisina hiili-happo johdannaisina tulevat kysymykseen sellaiset, joita 20 voidaan syntetisoida kloorimuurahaishappoalkyyliestereistä . amiineista X sekä sopivista tertiäärisistä alkyyliamii- • · ]···1 neista tai pyridiinistä. Lisäksi isosyanaatin kanssa sa- • · · • ·’ manarvoisina voidaan käyttää N,N-karbonyylidi-imidatso- lia ja analogisia reatiivisia johdannaisia (Staab, H.A. : 25 Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden) , Ange- *:1 wandte Chemie 74 (1962), nro 12, s. 407 - 423).
··#· • · · r R(2)^^ M2) ♦ ·· ♦ · • ·1 (y = ch2ch2) (X) (xi) ♦ • · • ♦ • · · # • · · • · · • · 8 107917
Reaktiokaavio 1
Isosyanaatti XI tai vastaavat uretaanit kytketään yhteen toisen molekyylikomponentin kanssa (Justus Liebigs Ann. chem. 1956, 598, s. 203) inertin liuottimen läsnä ol-5 lessa tai ilman liuotinta lämpötilassa 100 - 170 °C, jolloin saadaan asyylivirtsa-ainejohdannaisia XII (reaktio-kaavio 2) “ —- ,/ΤΤ'' (XI) (XII) 15 (Y = CH2CH2)
Reaktiokaavio 2
Reaktiokaavion 2 mukaisesti syntetisoidut yhdisteet XII voidaan sinänsä tunnetulla tavalla reaktiokaavion 3 20 mukaisesti muuttaa sulfonamideiksi II. Sulfonamidit II valmistetaan sinänsä tunnetuin menetelmin ja sellaisissa • · reaktio-olosuhteissa, jotka ovat mainittujen reaktioiden • · · : .* suorituksessa tunnettuja ja sopivia. Tällöin voidaan kui- *:**· tenkin myös käyttää tässä lähemmin mainitsemattomia sinän- 25 sä tunnettuja muunnoksia. Synteesit voidaan haluttaessa ··· suorittaa yhdessä, kahdessa tai useammassa vaiheessa. Eri- • ·· · • *j*. tyisen edullisia ovat menetelmät, joissa asyylivirtsa-ai- nejohdannainen XII muutetaan elektrofiilisten reagenssien avulla inertin liuottimen läsnä ollessa tai ilman liuotin- • · ... 30 ta lämpötiloissa -10 - 120 °C, edullisesti 0 - 100 °C aro- *;* maattiseksi sulf onihapoksi tai sen johdannaiseksi kuten « · • *·· esimerkiksi sulfonihappohalogenidiksi. Halogeenisulfonoin- nit voidaan suorittaa esimerkiksi halogeenisulfonihapoil- ..[ la. Tällöin voi syntyä orto- ja meta-isomeereja, jotka • ·· . 35 voidaan erottaa toisistaan standardimenetelmin (esimerkik- • ·· • · 9 107917 si pylväskromatografiällä käyttäen inerttiä kantaja-ainetta tai kiteyttämällä inertistä liuottimesta). Sulfonihap-pojohdannaisten muuttaminen kaavan II mukaisiksi sulfon-amideiksi tapahtuu kirjallisuudesta tunnetulla tavalla, 5 edullisesti saattamalla sulfonihappokloridit reagoimaan inertissä liuottimessa lämpötilassa 0 - 100 °C vesipitoisen ammoniakin kanssa.
” jcr-'V —r-xr-V·"’ 0 R (2 (XIII) (II) 15 (Y = CH2CH2)
Reaktiokaavio 3 Näin valmistetuista kaavan II mukaisista sulfonami-disubstituoiduista asyylivirtsa-ainejohdannaisista tai 20 niiden happoadditioyhdisteistä voidaan edellä mainitulla tavalla valmistaa kaavan I mukaisia bentseenisulfonyyli- • ·
*«·* virtsa-aineita. Kulloinkin jäsenten R(l), R(2), R(3) ja E
·· · : *.* luonteesta riippuen yksi tai useampi mainituista yhdistei- den I valmistusmenetelmistä on yksittäisissä tapauksissa 25 sopimaton tai vaatii ainakin toimenpiteitä aktiivisten ··· ryhmien suojaamiseksi. Tällaiset suhteellisen harvinaiset
• IM
tapaukset voi alan ammattihenkilö helposti tunnistaa, eikä tällaisissa tapauksissa tuota minkäänlaista vaikeutta käyttää jotain muuta kuvatuista synteesiteistä.
• · ... 3 0 Kaavan I mukaisissa yhdisteissä voi olla yksi tai • · “·* useampia kiraalisia keskuksia. Ne voidaan siten valmistet- ·· i taessa saada rasemaatteinä tai, jos käytetään optisesti . :***; aktiivisia lähtöaineita, myös optisesti aktiivisessa muo- ··· ./ dossa. Jos yhdisteissä on kaksi tai useampia kiraalisia *. *, 35 keskuksia, niin ne voidaan synteesissä saada rasemaattien • · · • ·· 9 $ 10 107917 seoksina, joista eri isomeerit voidaan eristää puhtaassa muodossa esimerkiksi kiteyttämällä inertistä liuottimesta. Saadut rasemaatit voidaan haluttaessa sinänsä tunnetuin menetelmin mekaanisesti tai kemiallisesti jakaa enantio-5 meereikseen. Näin voidaan rasemaatista saattamalla se reagoimaan optisesti aktiivisen erotusaineen kanssa muodostaa diastereomeereja. Erotusaineiksi emäksisille yhdisteille sopivat esimerkiksi optisesti aktiiviset hapot, kuten viinihapon, dibentsoyyliviinihapon, diasetyyliviinihapon, 10 kamferisulfonihappojen, mantelihappojen, omenahapon tai maitohapon R- tai R,R- ja S- tai S,S-muodot. Lisäksi kar-binolit edelleen amidoida kiraalisten asylointireagenssien avulla esimerkiksi R- tai S-a-metyylibentsyyli-isosyanaa-tin avulla, ja sitten erottaa. Diastereomeerien eri muodot 15 voidaan sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi fraktioki-teyttämällä jakaa, ja kaavan I mukaiset enantiomeerit voidaan sinänsä tunnetulla tavalla vapauttaa' diastereomee-reista. Enantiomeerien jakaminen onnistuu lisäksi kromato-grafoimalla optisesti aktiivisilla kantaja-aineilla.
20 Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologi sesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää farmaseuttis-ten tuotteiden valmistamiseen. Tällöin ne voidaan yhdessä ·· · • V vähintään yhden kiinteän tai nestemäisen kantaja-aineen *!**: tai apuaineen kanssa yksinään tai yhdistettyinä muiden : 25 sydän-verenkiertoaktiivisten lääkeaineiden kanssa, kuten ··· ·♦. esimerkiksi kalsiumantagonistien, NO-luovut ta j ien tai ACE- ·«·» estoaineiden kanssa, muodostaa sopiviksi annostusmuodoik- • ♦ ♦ ♦ si. Näitä valmisteita voidaan käyttää lääkkeinä ihmisten . tai eläinten lääkinnässä. Kantaja-aineina tulevat kysymyk- • · ... 3 0 seen orgaaniset tai epäorgaaniset aineet, jotka sopivat • ♦ ·♦·* ruuansulatuskanavan kautta annettavaan (esimerkiksi suun j*·.. kautta) , ruuansulatuskanavan ulkopuoliseen, kuten esimer- ;***; kiksi suonensisäiseen, tai paikalliseen käyttöön eivätkä ··♦ reagoi uusien yhdisteiden kanssa, esimerkiksi vesi, kas- • « *. " 35 viöljyt, bentsyylialkoholit, polyetyleeniglykolit, glyse- • · · • ♦♦ • · 11 107917 rolitriasetaatti, gelatiini, hiilihydraatit, kuten laktoosi tai tärkkelys, magnesiumstearaatti, talkki, lanoliini, vaseliini. Suun kautta annettavina lääkkeinä käytetään varsinkin tabletteja, drageita, kapseleita, siirappeja, 5 mehuja tai tippoja, peräsuolen kautta annettavina lääkkeinä liuoksia, edullisesti öljy- tai vesiliuoksia, lisäksi voidaan käyttää suspensioita, emulsioita tai siirrännäisiä, paikallisessa käytössä salvoja, voiteita, pastoja, vesiä, geelejä, suihkeita, vaahtoja, aerosoleja, liuoksia 10 (esimerkiksi alkoholeissa, kuten etanolissa tai isopropa-nolissa, 1,2-propaanidiolissa tai näiden seoksissa toistensa tai veden kanssa) tai jauheita. Uudet yhdisteet voidaan myös lyofilisoida ja saatuja lyofilisaatteja voidaan käyttää esimerkiksi injektiovalmisteiden valmistukseen. 15 Varsinkin paikallisessa käytössä tulevat kysymykseen myös liposomaaliset valmisteet. Valmisteet voivat myös sisältää stabilointi- ja/tai pinta-aktiivisia aineita, emulgointi-aineita, suoloja ja/tai apuaineita, kuten luisto-, säilytys-, stabilointi- ja pinta-aktiivisia-aineita, emulgoin-20 tiaineita, suoloja osmoottisen paineen säätämiseen, pusku-riaineita, väri- ja maku- ja/tai aromiaineita. Haluttaessa • · *.ί·' ne voivat myös sisältää yhtä tai useampaa muuta vaikutta- ·· · ; *,· vaa ainetta, esimerkiksi yhtä tai useampaa vitamiinia.
*i*‘· Sydämen rytmihäiriöiden käsittelyyn tarvittavat ϊ 2 5 kaavan I mukaisten yhdisteiden annokset riippuvat siitä, ··· onko kyseessä akuutti tapaus tai ennalta ehkäisevä hoito.
····
Normaalisti riittävä päiväannos on vähintään noin 0,001, edullisesti 0,01, varsinkin noin 0,1 mg:sta korkeintaan noin 100 mg:aan, edullisesti noin 10 mg, varsinkin 1 mg/ • · ... 30 kg, kun kyseessä on enneltaehkäisevä hoito. Edullinen • · ; _ ··♦* annosalue on 1 - 10 mg/kg päivässä. Annos voidaan tällöin antaa suun kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta ·***· yhtenä annoksena tai jaettuna jopa neljäksi yksittäisan- ·♦· ..* nokseksi. Käsiteltäessä akuutteja sydämen rytmihäiriöitä • · \ " 35 esimerkiksi teho-osastolla, voi ruuansulatuskanavan uiko- i « · • ♦♦ • ♦ 12 107917 puolinen annostus olla edullinen. Kriittisissä tilanteissa edullinen annosalue voi tällöin olla 10 - 100 mg, joka annetaan esimerkiksi suonensisäisenä kestoinfuusiona.
Keksinnön mukaisesti voidaan suoritusesimerkeissä 5 kuvattujen yhdisteiden lisäksi valmistaa seuraavaan tau lukkoon kootut kaavan I mukaiset yhdisteet: 1-{2-metoksi-5-[2-(3-etyyli-4-metyyli-2-okso-3-pyrrolinyy-li-l-karboksamido)etyyli]fenyylisulfonyyli}-3-etyylivirt-sa-aine, 10 1-{2-metoksi-5-[2-(3-etyyli-4-metyyli-2-okso-3-pyrrolinyy- li-l-karboksamido)etyyli]fenyylisulfonyyli}-3-(1-propyy-li)virtsa-aine, 1-{2-metoksi-5- [2-(3-etyyli-4-metyyli-2-okso-3-pyrrolinyy-li-l-karboksamido)etyyli]fenyylisulfonyyli}-3-(2-propyy-15 li)virtsa-aine, 1-{2-etoksi-5-[2-(3-etyyli-4-metyyli-2-okso-3-pyrrolinyy-li-l-karboksamido)etyyli]fenyylisulfonyyli}-3-etyylivirt-sa-aine, 1-{2-etoksi-5-[2-(3-etyyli-4-metyyli-2-okso-3-pyrrolinyy-20 li-1-karboksamido)etyyli]fenyylisulfonyyli}-3-(1-propyy- li)virtsa-aine, 1- {2-etoksi-5- [2- (3-etyyli-4-metyyli-2-okso-3-pyrrolinyy- • · · * li-1-karboksamido) etyyli] fenyylisulfonyyli}-3-(2-propyy- ·:·1: li) virtsa-aine, ; 25 1-{2-fluori-5- [2-(3-etyyli-4-metyyli-2-okso-3-pyrrolinyy- li-1-karboksamido) etyyli] fenyylisulfonyyli}-3-etyylivirt- ·»·· ,···. sa-aine, • · · 1-{2-fluori-5-[2-(3-etyyli-4-metyyli-2-okso-3-pyrrolinyy- . li-1-karboksamido)etyyli]fenyylisulfonyyli}-3-(1-propyy- 30 li)virtsa-aine, ··· ' • · ···1 1-{2-fluori-5-[2-(3-etyyli-4-metyyli-2-okso-3-pyrrolinyy- ·1·.. li-1-karboksamido) etyyli] fenyylisulfonyyli}-3- (2-propyy- * »2·. li) virtsa-aine, ··· ·· Φ · • ·1 » · • · · • ·· 2 • · 13 107917 1-{2-fluori-5-[2-(3-etyyli-4-metyyli-2-okso-3-pyrrolinyy-li-l-karboksatnido) etyyli] fenyylisulf onyyli} - 3- (syklopro-pyyli)virtsa-aine, 1-{2-raetoksi-5-[2-(3-etyyli-4-metyyli-2-okso-3-pyrrolinyy-5 li-l-karboksamido)etyyli]fenyylisulfonyyli}-3-etyyli-tiovirtsa-aine, 1-{2-metoksi-5-[2-(3-etyyli-4-metyyli-2-okso-3-pyrrolinyy-li-l-karboksamido)etyyli]fenyylisulfonyyli}-3-(1-propyy-li)tiovirtsa-aine, 10 1-{2-metoksi-5-[2-(3-etyyli-4-metyyli-2-okso-3-pyrrolinyy- li-l-karboksamido)etyyli]fenyylisulfonyyli}-3-(1-propyy-li)tiovirtsa-aine, 1-{2-metoksi-5-[2-(3-etyyli-4-metyyli-2-okso-3-pyrrolinyy-li-l-karboksamido)etyyli]fenyylisulfonyyli}-3-(2-propyy-15 li)tiovirtsa-aine, 1-{2-etoksi-5-[2-(3-etyyli-4-metyyli-2 -okso-3-pyrrolinyy-li-l-karboksamido)etyyli]fenyylisulfonyyli}-3-etyyli-tiovirtsa-aine, 1-{2-etoksi-5-[2-(3-etyyli-4-metyyli-2-okso-3-pyrrolinyy-20 li-l-karboksamido)etyyli]fenyylisulfonyyli}-3-(1-propyy- li)tiovirtsa-aine, 1 - {2-etoksi-5- [2- (3-etyyli-4-metyyli-2-okso-3-pyrrolinyy-·· · .
• li-l-karboksamido) etyyli] fenyylisulf onyyli}-3-(2-propyy- *:·1: li) tiovirtsa-aine, ; 25 1-{2-etoksi-5- [2-(3-etyyli-4-metyyli-2-okso-3-pyrrolinyy- • · · .:. li-l-karboksamido) etyyli] fenyylisulf onyyli}-3- (syklopro- ···· pyyli) tiovirtsa-aine, • · · 1-{2-fluori-5-[2-(3-etyyli-4-metyyli-2-okso-3-pyrrolinyy- . li-l-karboksamido)etyyli]fenyylisulfonyyli}-3-etyyli- 30 tiovirtsa-aine, • · · ' • · «·1 1-{2-fluori-5-[2-(3-etyyli-4-metyyli-2-okso-3 -pyrrolinyy- li-l-karboksamido) etyyli] fenyylisulf onyyli} -3- (1-propyy-li) tiovirtsa-aine, ··· *· • · • · · · · • ·· • · 14 107917 1-{2-fluori-5- [2-(3-etyyli-4-metyyli-2-okso-3-pyrrolinyy-li-l-karboksamido)etyyli]fenyylisulfonyyli}-3-(2-propyy-li)tiovirtsa-aine, 1-{2-fluori-5- [2-(3-etyyli-4-metyyli-2-okso-3-pyrrolinyy-5 li-l-karboksamido)etyyli]fenyylisulfonyyli}-3-(syklopro- pyyli)tiovirtsa-aine,
Esimerkki 1 1-{2-metoksi-5-[2-(3-etyyli-4-metyyli-2-okso-3-pyr-rolinyyli-l-karboksamido)etyyli]fenyylisulfonyyli)-3-melo tyylitiovirtsa-aine
H H H
- »wK - S<>2 'Np^/CHjCH2‘N γΗ,||·Λ^ S 0 0 15 l 0,22 g (0,58 mmol) 2-metoksi-5-[2-(3-etyyli-4-me-tyyli-2-okso-3-pyrrolinyyli-1-karboksamido)etyyli]bentsee-nisulfonamidia liuotetaan 10 mitään asetonia ja liuokseen 20 lisätään 25 mg NaOHta ja 50 μΐ vettä. Hyvin sekoitettuun reaktioseokseen lisätään jäillä jäähdyttäen 45 mg (0,6 • · mmol) metyyli-isotiosyanaattia, sekoittamista jatketaan • · · ! V lisäyksen päätyttyä tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja *:**: sitten liuotin poistetaan alennetussa paineessa. Saatu : :1: 25 haihdutus jäännös puhdistetaan pyi väskromatograf iällä (Kie- ♦ · · ··· selgel 60) käyttäen liuottimena etyyliasetaattia (Rp = ♦ ♦♦ · 0,4) , jolloin saadaan 0,18 g haluttua tuotetta värittöminä • · · kiteinä, joiden sp. on 65 - 70 °C.
Lähtöyhdisteen valmistus • · ... 30 4,53 g (30 mmol) 4-metoksi-S-f enyylietyyliamii- ·;·1 nia lisätään tipoittain trifosgeenin (2,96 g, 10,0 mmol) liuokseen vedettömässä tetrahydrof uraanissa (3 0 ml) ja seosta kuumennetaan 2 tuntia kiehuvana. Huoneenlämpötilaan • · · jäähdytetty liuos suodatetaan ja suodos haihdutetaan kui- • · ·. 35 viin vakuumissa. Jäännöksenä saatu väritön öljy puhdiste- • · · • · · • · 15 107917 taan tislaamalla (pallojäähdytin) 267 Pa (2 torr) paineessa haudelämpötilassa 220 °C, jolloin saadaan 1,1 g 4-me-, toksi-S-fenyylietyyli-isosyanaattia.
0,7 g (4,0 mmol) 4-metoksi-S-fenyylietyyli-isosya-5 naattia ja 0,4 g (3,5 mmol) 3-etyyli-4-metyyli-2-okso-3-pyrroliinia sekoitetaan toistensa kanssa ja seosta kuumennetaan tunnin ajan 150 °C:ssa. Jäähtynyt reaktioseos liuotetaan mahdollisimman pieneen määrään etyyliasetaattia ja puhdistetaan pylväskromatografiällä (Kieselgel 60) käyt-10 täen liuottimena etyyliasetaattia (RF = 0,5) . Haihduttamalla eluentti alennetussa paineessa saadaan 0,25 g metoksi-4-[2-(3-etyyli-4-metyyli-2-okso-3-pyrrolinyyli-l-karboks-amido)etyyli]bentseeniä, joka lisätään annoksittain kylmään (0 °C) kloorisulfonihappoon. Tunnin sekoittamisen 15 jälkeen 0 °C:ssa reaktioseos kaadetaan jäille. Saostunut sulfonihappokloridi liuotetaan etyyliasetaattiin. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan va-kuumissa, raakatuotteena saatu sulfonihappokloridi liuotetaan asetoniin, ja käsittelemällä asetoniliuosta vesipi-20 toisella ammoniakilla sulfonihappokloridi muutetaan 2-me-toksi-5-[2-(3-etyyli-4-metyyli-2-okso-3-pyrrolinyyli-l-karboksamido) etyyli] bentseenisulfonamidiksi. Sulfonamidin Γν sp. on 204 - 205 °C.
Esimerkki 2 ; 25 1-{2-metoksi-5- [2- (3-etyyli-4-metyyli-2-okso-3-pyr- « · · • i. rolinyyli-1-karboksamido) etyyli] fenyylisulfonyyli)-3-me- ··· ·;·. tyylivirtsa-aine • · ::: „ ' Y ’ o 0 0 »·· 1 • · 1 · • · 16 107917 0,25 g (0,55 mmol) 1-{2-metoksi-5-[2-(3-etyyli-4--metyyli-2-okso-3-pyrrolinyyli-l-karboksamido)etyyli]fe-nyylisulfonyyli}-3-metyylitiovirtsa-ainetta suspendoidaan NaOH-vesiliuokseen (45 mg NaOH ja 0,5 ml vettä), siihen 5 lisätään 35-%:ista H202-vesiliuosta ja reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia 80 °C:ssa. Reaktioseokseen lisätään huoneenlämpötilassa dikloorimetaania, seos tehdään happa-meksi (pH = 2-3) noin 2 M HCl-vesiliuoksella ja orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla. Orgaaninen faasi 10 haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan 0,22 g l-{2-me-toksi-5-[2-(3-etyyli-4-metyyli-2-okso-3-pyrrolinyyli-1-karboksamido)etyyli]fenyylisulfonyyli}-3-metyylivirtsa-ainetta värittöminä kiteinä, sp. 184 - 187 °C.
Esimerkki 3 15 1-{2-fluori-5-[2-(3-etyyli-4-metyyli-2-okso-3-pyr- rolinyyli-l-karboksamido) etyyli] f enyylisulf onyyli) -3-me-tyylitiovirtsa-aine S F'"^ o o • · 1 ··· • · · • Noudattaen esimerkin 1 menetelmää syntetisoidaan *:·1: 1- {2-fluori-5- [2- (3-etyyli-4-metyyli-2-okso-3-pyrrolinyy- : 25 li-l-karboksamido) etyyli] f enyylisulf onyyli}-3-metyylitio- ··» virtsa-aine (sp. 90 °C, hajoaa) lähtien 4-fluori-B-fenyy- ·♦·# lietyyliamiinista fluori-4- [2- (3-etyyli-4-metyyli-2-ok- ♦ 1 ♦ so-3-pyrrolinyyli-l-karboksamido)etyyli]bentseenin (sp.
. 141 °C), 2-fluori-5-[2-(3-etyyli-4-metyyli-2-okso-3-pyr- 30 rolinyyli-l-karboksamido)etyyli]bentseenisulfonihappoklo- ···1 ridin (sp. 147 °C) , 2-fluori-5-[2-(3-etyyli-4-metyyli-2- ·2.. okso-3-pyrrolinyyli-l-karboksamido) etyyli] bentseenisulfon- .3. amidin (sp. 136 °C) välityksellä.
»«» • · • · • ♦♦ · • ♦ · 2 • · · 3 • · 17 107917
Esimerkki 4 1-{2-etoksi-5-[2-(3-etyyli-4-metyyli-2-okso-3-pyr-rolinyyli-l-karboksamido)etyyli]fenyylisulfonyyli}-3-metyyli tiovirtsa-aine 5 (sp. 176 - 178 °C) saadaan analogisesti esimerkin 1 kanssa.
Esimerkki 5 1-{2-etoksi-5-[2-(3-etyyli-4-metyyli-2-okso-3-pyr-rolinyyli-l-karboksamido) etyyli] f enyylisulf onyyli} -3-me-10 tyylivirtsa-aine (sp. 160 - 165 °C) saadaan analogisesti esimerkin 2 kanssa.
Farmakologiset tiedot
Seuraavilla malleilla voidaan osoittaa kaavan I mu-15 kaisten yhdisteiden terapeuttiset ominaisuudet: (1) Toimintapotentiaalin kesto marsun nystylihak- sessa (a) Johdanto ATP-puutostilat, joita sydänlihassoluissa havai-20 taan verettömyyden aikana, johtavat toimintapotentiaalin keston lyhenemiseen. Niitä pidetään eräänä sellaisten ns. reentry-rytmihäiriöiden aiheuttajista, jotka voivat johtaa ·· · • ’.· äkilliseen sydänkuolemaan. ATP-herkkien K-kanavien avautu- *:·*: mistä ATP:n alenemisen johdosta pidetään tämän aiheuttaja- : 25 na.
♦ ·· (b) Menetelmä e · · ·
Toimintapotentiaalin mittaamiseksi käytetään stan- • · · dardi-mikroelektroditekniikkaa. Tällöin kumpaakin suku-. puolta olevat marsut tapetaan iskulla päähän, niistä ote- 30 taan sydämet, nystylihakset erotetaan ja ripustetaan • · ···' elinkylpyyn. Elinkylvyn lävitse johdetaan Ringer-liuosta (0,9 % NaCl, 0,048 % KC1, 0,024 % CaCl2, 0,02 % NaHC03 ja .***. 0,1 % glukoosia) ja sitä kaasutetaan 36°C:n lämpötilassa • · · ..· 95 % happea ja 5 % hiilidioksidia sisältävällä kaasuseok- • · • *' 35 sella. Lihasta ärsytetään elektrodin kautta IV ja l ms • · · *· *J kestävillä 2 Hz taajuisilla suorakulmaimpulsseilla. Toi- mintapotentiaali johdetaan solukon sisään pistetyn lasisen 18 107917 3 mM KCl-liuoksella täytetyn mikroelektrodin kautta ja rekisteröidään. Kokeiltavia yhdisteitä lisättiin Ringer-liuokseen konsentraatioksi 2,210-5 moolia/litra. Toiminta-potentiaali kuvataan oskilloskoopilla Hugo Sacchs -vahvis-5 timella vahvistettuna. Toimintapotentiaalin kesto määritetään 95 %:n repolarisaatioasteessa (APD95) . Toimintapotentiaalin lyhenemiset saadaan aikaan joko lisäämällä 1 μΜ vahvaa kaliumkanavan avaajan Hoe 234 liuosta (Rilmakalim) [W. Linz, E. Klaus, U. Albus, R.H.A. Becker, D. Mania, 10 H.C. Englert, B.A. Schölkens, Arzneimittelforschung/Drug Research, osa 42 (II), 1992, s. 1180-1185) tai lisäämäl lä 2-desoksiglukoosia (DEO). Kokeellisessa fysiologiassa 2-desoksiglukoosilla aiheutetaan ATP-puutostiloja glukoosiaineenvaihdunnan salpaamisella. Näiden aineiden toimin-15 tapotentiaalia lyhentävää vaikutusta estettiin tai vähennettiin antamalla samanaikaisesti koeyhdisteitä. Koeyhdis-teet lisättiin kylpyliuokseen propaanidioliin valmistettuina perusliuoksina. Ilmoitetut arvot koskevat mittauksia 30 minuutin kuluttua lisäämisestä. Kontrollina pidetään 20 APD95-arvoa DE0:n tai HOE 234:n läsnä ollessa ja ilman koe-yhdistettä.
* ·.·.· (c) Tulokset: • · · • 1 ϊ Seuraavat arvot mitattiin: • ·
25 Γ Mittaus I APD95-DEO1' IAPD95-HOE 234al I
··· [ms] [ms] ···· ^_____ _ I Kontrolli < 40 < 40
Esimerkki 1 60 ± 22 (162 ± 7) 119 ± 16 30 n = 3 (162 ± 16) —: n = 3 !'·· Esimerkki 2 110(155) 125 (185) ··· n = 1 n = 1 « “—^ • · · • · • · • 1 19 107917 a) n-kokeiden mittausarvojen jälkeen on suluissa esitetty vastaavat tyhjäarvot. Tyhjäarvot ovat APD95-arvoja kokeen alussa Ringer-liuoksessa ilman DEO:ta, HOE 234:ä ja koeyhdistettä.
5 (2) Kalvopotentiaali eristetyillä S-soluilla: (a) Johdanto
Verensokeria alentavien sulfonyylivirtsa-aineiden vaikutusmekanismi on suurin piirtein selvitetty. Kohde-elimenä ovat haiman β-solut, joista tapahtuu verensokeria 10 alentavan hormonin insuliinin lisätuottoa. Insuliinin vapautumista ohjataan solukalvopotentiaalilla. Glibenklamidi vaikuttaa depolarisoivasti solukalvoon, mikä kalsiumionien lisääntyvän sisäänvirtauksen johdosta edistää insuliinin vapautumista. Tämän solukalvon depolarisaation mitta Λϋ 15 joillekin keksinnön mukaisille yhdisteille määritettiin haiman syöpäsolulinjan RINm5F-soluilla. Tässä mallissa yhdisteen vaikutuksen voimakkuus ennustaa tämän yhdisteen verensokeria alentavan vaikutuksen tehon.
(b) Menetelmä 20 RIlfcaSF-solujen soluviljelmä RINm5F-soluja viljeltiin 37°C:Ssa RPMI 1640-vilje- lyväliaineessa (Flow) , johon lisättiin 11 mM glukoosia, :*·]: 10 tilavuus/tilavuus-% vasikkasikiöseerumia, 2 mM gluta- ·;··; miinia ja 50 μg/ml gentamysiiniä. Kokeita varten solut . .·. 25 eristettiin inkuboimalla (noin 3 min) Ca2+-vapaassa väliai- ··· neessa, joka sisälsi 0,25 % trypsiiniä, ja säilytettiin ... jäillä.
• et J
« · ·
Mittausmenetelmä
Eristetyt RINm5F-solut pantiin differentiaali-in-30 terferenssi-kontrasti-optiikalla varustetun inversiomik- ··· • · ...* roskoopin pleksilasikammioon. Optisesti tarkkailemalla (400-kertainen suurennus) soluille asetettiin mikromanipu- • .*··. laattorin avulla tulikiillotettu mikropipetti, jonka aukon 1 läpimitta oli noin 1 μτη. Saattamalla Patch-pipetti lievään • · ί ** 35 alipaineeseen muodostettiin aluksi lasin ja solukalvon vä- • · • · · • ·· • · 20 107917 lille korkea sähköinen tiivistys ja sitten korottamalla alipainetta mittapipetin alla oleva kalvokohta repäistiin rikki. Tässä koko solua koskevassa järjestelmässä rekisteröitiin Patch-Clamp-vahvistimen (L/M EPC 7) avulla solupo-5 tentiaali ja jännitettä korottamalla mitattiin virran voimakkuus koko solussa.
Liuokset: Patch-pipetti oli täytetty KCl-liuoksel-la (millimooleina) : 140 KCl, 10 NaCl, 1,1 MgCl2, 0,5 EGTA, 1 Mg-ATP, 10 HEPES, pH = 7,2, ja kylpy sisälsi NaCl-liuos-10 ta (millimooleina): 140 NaCl, 4,7 KCl, 1,1 MgCl2, 2 CaCl2, 10 HEPES, pH = 7,4. Koeyhdisteistä valmistettiin perus-liuokset (konsentraatio 100 mM) dimetyylisulfoksidiin (DMSO) ja vastaavat laimennukset NaCl-liuokseen. DMSO yksinään ei vaikuttanut lainkaan solupotentiaaliin. Solupo-15 tentiaalin stabiloimiseksi kontrolliolosuhteissa kylpy- liuokseen lisättiin kaikissa kokeissa ATP-herkkien K+-kana-vien avaajaa, diatsoksidia (100 μΜ). Kaikki kokeet tehtiin lämpötilassa 34 ± 1°C.
(c) Tulokset (keksinnön mukaisten yhdisteiden kon-20 sentraatiot kokeissa ovat 10'5 moolia/litra . Mittaus AU (mV)ai ··· _____ :1·1: Esimerkki 1 2 (-80) n = 6 • ·
Esimerkki 2 12 (- 71) n = 6 . 25 ---- --;- ··· a) n-kokeista saatuja mittaustuloksia vastaavat tyhjäarvot on esitetty suluissa. Tyhjäarvot ovat diatsok-
• I I
sidin antamisen jälkeen saatuja solupotentiaaleja.
• · • ·· • 1 « ··· ·· * t • ·· 9 ··· • · • · ··· 9 99 9 9 9 ·· • · • · 1 • ·1 • ·
Claims (4)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-okso-3 -pyrrolinyylikarboks iamidoetyy1ibent seeni sulfonyy-5 livirtsa-aine- ja -tiovirtsa-ainejohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on «O)' - H v/N - S02 - »V11111 n RmAJ Ϊ E R(2) (I) jossa R(1) on C^-alkyyli, ;
15 R(2) on F, Cl, Br, I tai C1.6-alkoksi; E on happi tai rikki; ja R(3) on ryhmä, jonka kaava on
20. JT V^R<5) ··· o ·« · • ♦ · • · • · ··.·· jossa R(4) ja R(5) tarkoittavat C^-alkyyliä, . 25 tunnettu siitä, että • · * .·. (a) kaavan (Ib) mukaisten substituoitujen bents- eenisulfonyylitiovirtsa-ainejohdannaisten valmistamiseksi, • · *
30. H CH2* CH2 _ J / R ( 3 ) v Y ;···. s r (2) • ♦ ··· φ m· : *·· 35 (Ib) • ♦ • · · e »« • · 22 107917 bentseenisulfonamidi II tai sen suola III CH CH H H CH.-CH, H 5 niy^ 0 0 (II) (III) 10 jolloin M on alkalimetalli- tai maa-alkalimetallikationi, saatetaan reagoimaan R(1)-substituoidun isosyanaatin kanssa, jonka kaava on R(1) - N = C = S (VI) 15 tai (b) kaavan (Ia) mukaisten substituoitujen bents-eenisulfonyylivirtsa-aineiden valmistamiseksi,
20. H H MO - NwN - S02 “ N\/R(3) ··1 Ϊ XJ n • · ' 1 • 1 . 25 (Ia) • · · ·· · • · · kaavan (Ib) mukainen bentseenisulfonyylitiovirtsa-ainejoh- • i » dannainen saatetaan reagoimaan hapettimen kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-3 0 n e t t u siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen ··· ...· yhdiste, jossa • s j\# R(1) on C^-alkyyli; ja .···. R(2) on F, Cl tai C^-alkoksi. • · ··· φ # • · • · · t · « · · • ·· • · 23 107917
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R(l) on C-^-alkyyli; ja 5 R(2) on F tai Cl.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R(l) C1.4-alkyyli; ja 10 R(2) on C^-alkoksi. • · • · · ··· *· ♦ • · · • · • · • · • · · • · · ·«· • · · • ··· ··· « · · • · · • · ··· • · »·· ·· • · • ·· • ·· • t • ' · ··· • · • · • · · 1 · • · · • · · • · 24 107917
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4344957A DE4344957A1 (de) | 1993-12-30 | 1993-12-30 | Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Herstellungsverfahren und Verwendungsmöglichkeiten pharmazeutischer Präparate auf Basis dieser Verbindungen |
| DE4344957 | 1993-12-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI946136A0 FI946136A0 (fi) | 1994-12-28 |
| FI946136A FI946136A (fi) | 1995-07-01 |
| FI107917B true FI107917B (fi) | 2001-10-31 |
Family
ID=6506518
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI946136A FI107917B (fi) | 1993-12-30 | 1994-12-28 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-okso-3-pyrrolinyylikarboksiamidoetyylibentseenisulfonyylivirtsa-aine- ja tiovirtsa-ainejohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0661264B1 (fi) |
| JP (1) | JP3718248B2 (fi) |
| KR (1) | KR100370307B1 (fi) |
| CN (1) | CN1052976C (fi) |
| AT (1) | ATE194594T1 (fi) |
| AU (1) | AU679136B2 (fi) |
| CA (1) | CA2138930C (fi) |
| DE (2) | DE4344957A1 (fi) |
| DK (1) | DK0661264T3 (fi) |
| ES (1) | ES2149234T3 (fi) |
| FI (1) | FI107917B (fi) |
| GR (1) | GR3034513T3 (fi) |
| HU (1) | HU217122B (fi) |
| IL (1) | IL112172A (fi) |
| NO (1) | NO302750B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ270265A (fi) |
| PT (1) | PT661264E (fi) |
| TW (1) | TW436481B (fi) |
| ZA (1) | ZA9410380B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19503136A1 (de) * | 1995-02-01 | 1996-08-08 | Hoechst Ag | Substituierte Thiophenylsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| PT964849E (pt) * | 1997-01-29 | 2003-08-29 | Pfizer | Derivados de sulfonilureia e sua utilizacao no controlo da actovidade da interleucina-1 |
| DE19832009A1 (de) | 1998-07-16 | 2000-01-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | 2,5-Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharamazeutische Präparate |
| US20150202220A1 (en) * | 2011-10-26 | 2015-07-23 | Northwind Medical, Inc. | Agents, methods, and devices for affecting nerve function |
| CN103420891B (zh) * | 2013-06-09 | 2015-10-21 | 南通市华峰化工有限责任公司 | Ⅱ型糖尿病药物格列美脲中间体苯磺胺三光气的合成方法 |
| CN103508932B (zh) * | 2013-09-22 | 2015-06-10 | 江苏德峰药业有限公司 | 糖尿病药物格列美脲的合成方法 |
| CN103601661B (zh) * | 2013-09-22 | 2015-10-21 | 江苏德峰药业有限公司 | Ⅱ型糖尿病药物格列美脲三光气的合成方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1518874C3 (de) * | 1964-10-07 | 1975-03-13 | Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt | Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE2951135A1 (de) * | 1979-12-19 | 1981-06-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung |
-
1993
- 1993-12-30 DE DE4344957A patent/DE4344957A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-11-22 TW TW083110821A patent/TW436481B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-12-22 CA CA002138930A patent/CA2138930C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-22 NZ NZ270265A patent/NZ270265A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-12-27 EP EP94120773A patent/EP0661264B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-27 PT PT94120773T patent/PT661264E/pt unknown
- 1994-12-27 DK DK94120773T patent/DK0661264T3/da active
- 1994-12-27 DE DE59409440T patent/DE59409440D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-27 AT AT94120773T patent/ATE194594T1/de active
- 1994-12-27 ES ES94120773T patent/ES2149234T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-28 HU HU9403803A patent/HU217122B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-12-28 IL IL11217294A patent/IL112172A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-12-28 JP JP32651394A patent/JP3718248B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-28 CN CN94113498A patent/CN1052976C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-28 FI FI946136A patent/FI107917B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-12-29 AU AU81789/94A patent/AU679136B2/en not_active Ceased
- 1994-12-29 NO NO945083A patent/NO302750B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-12-29 ZA ZA9410380A patent/ZA9410380B/xx unknown
- 1994-12-30 KR KR1019940039311A patent/KR100370307B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-29 GR GR20000402203T patent/GR3034513T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9403803D0 (en) | 1995-02-28 |
| TW436481B (en) | 2001-05-28 |
| IL112172A (en) | 1999-03-12 |
| DE59409440D1 (de) | 2000-08-17 |
| IL112172A0 (en) | 1995-03-15 |
| EP0661264A1 (de) | 1995-07-05 |
| NZ270265A (en) | 1995-10-26 |
| CN1052976C (zh) | 2000-05-31 |
| NO945083L (no) | 1995-07-03 |
| ES2149234T3 (es) | 2000-11-01 |
| JPH07206807A (ja) | 1995-08-08 |
| AU8178994A (en) | 1995-07-06 |
| GR3034513T3 (en) | 2000-12-29 |
| AU679136B2 (en) | 1997-06-19 |
| CA2138930A1 (en) | 1995-07-01 |
| HU217122B (hu) | 1999-11-29 |
| KR100370307B1 (ko) | 2003-10-11 |
| KR950017939A (ko) | 1995-07-22 |
| DK0661264T3 (da) | 2000-10-23 |
| FI946136A (fi) | 1995-07-01 |
| NO302750B1 (no) | 1998-04-20 |
| HUT70830A (en) | 1995-11-28 |
| EP0661264B1 (de) | 2000-07-12 |
| NO945083D0 (no) | 1994-12-29 |
| CN1109872A (zh) | 1995-10-11 |
| ATE194594T1 (de) | 2000-07-15 |
| CA2138930C (en) | 2006-01-17 |
| PT661264E (pt) | 2000-12-29 |
| ZA9410380B (en) | 1995-08-29 |
| JP3718248B2 (ja) | 2005-11-24 |
| DE4344957A1 (de) | 1995-07-06 |
| FI946136A0 (fi) | 1994-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI114152B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen bentseenisulfonyylivirtsa-aineiden ja -tiovirtsa-aineiden valmistamiseksi | |
| EP1339668A2 (en) | Bisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and theirus | |
| FI107917B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-okso-3-pyrrolinyylikarboksiamidoetyylibentseenisulfonyylivirtsa-aine- ja tiovirtsa-ainejohdannaisten valmistamiseksi | |
| JP4242936B2 (ja) | ３−アミドクロマニルスルホニル（チオ）尿素、それらの製法、それらの使用およびそれらを含有する医薬製剤 | |
| FI107152B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten aminosubstituoitujen bentseenisulfonyylitioureajohdannaisten valmistamiseksi | |
| KR100446565B1 (ko) | 치환된벤젠설포닐티오우레아,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물 | |
| RU2198872C2 (ru) | Замещенные бензолсульфонилмочевины и -тиомочевины, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
| CZ2001169A3 (en) | 2,5-Substituted benzenesulfonyl ureas and -thioureas, process of their preparation, their use as well as pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| FI120392B (fi) | Substituoituja bentseenisulfonyyliureoita ja -tioureoita, menetelmä niiden valmistamiseksi, niiden käyttö farmaseuttisten valmisteiden valmistukseen ja niitä sisältäviä lääkkeitä | |
| US5631275A (en) | Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, preparation processes and possible uses of pharmaceutical preparations based on these compounds | |
| KR100449192B1 (ko) | 치환된티오펜설포닐우레아및-티오우레아,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물 | |
| SK160296A3 (en) | Substituted chromanylsulphonyl(thio)ureas, preparation method thereof, their use in pharmaceutical compositions as well as drugs containing them | |
| MXPA97008783A (en) | 3-amido-cromanilsulfonil (tio) ureas, procedure for its preparation, its employment and pharmaceutical preparations that contain it |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |