TW436481B

TW436481B - Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, preparation processes and possible uses of pharmaceutical preparations based on these compounds

Info

Publication number: TW436481B
Application number: TW083110821A
Authority: TW
Inventors: Heinrich Englert; Dieter Mania; Jens Hartung; Heinz Gogelein; Joachim Kaiser
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1993-12-30
Filing date: 1994-11-22
Publication date: 2001-05-28
Also published as: CA2138930C; KR100370307B1; PT661264E; CA2138930A1; NO945083L; HU217122B; FI946136A; ATE194594T1; HUT70830A; DE59409440D1; IL112172A; KR950017939A; DE4344957A1; GR3034513T3; IL112172A0; AU8178994A; FI946136A0; HU9403803D0; NO302750B1; CN1052976C

Description

436481 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明相關於一種具式I之經取代之苯磺醯基脲及-硫 m Η Η R(i γ …。 I ) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝式中 R(l)爲氫、（C 1 -C6 )-垸基、（c3 -c6 )_環烷基、“^-(C3 -C5 )-環烷基、（C3 -C6 )_ 烯基或 CeH2eCdF2d+l; a 爲0，1，2或 3 ; c 爲 0，1，2或 3 ; d 爲 1，2，3，4，5或 6 ;R(2)爲氫、氟、氣、溴、碘、（Ci -c6 )-垸基、（Ci -C6 ) -垸氧基、（Ci -C 6 )-氳硫基烷基、（Ci _c 6 )-氟垸氧基、0-CeH2e-CiF2f+i、（C ! -C6 )-氟烷基、 CgH2gC：iiF2H、（C3 -C6 )-環垸基或服（4)11(;5); e 爲0，1，2或 3 ; f 爲 1，2，3，4，5或 6 ; g 爲0，1，2或 3 ; h 爲1，2，3，4，5或6;R(4)與R(5)一起爲（CH2)2-7鏈，其中的一個Cg2基可被氧、硫或NR(6)取代，其中至少有一個CH2基必須介於 M(4)R(5)之氮原子與氧、硫或取（6)間；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再後艿本頁) 訂 43648 1 A7 B7 五、發明説明（2 ) 或 ! β(4)，R(5)與R(6)分别獨立爲氫、（C 1 -C 6 )-烷基、 CkH2k_CmF2Hi+l、（C 3 -C & 環统基、（◦ 1 _C 2 )燒基-(C3 -C5 )-環燒基或（C3 )_烯基； k 爲0，1，2或 3 ; m 爲1，2，3，4，5或 6 ; E 爲氧或硫； Y 爲-[CR(7) 2 ] η _之煙鍵， R(7)爲氫或（Ci -C2 )-燒基； η 爲1，2，3或 4 ; R(3)爲具下式之經取代的雜環基 (請先閱讀背面之注意事項再填'寫本頁)

訂 β爲（(：3 -C 6 )_烯基，其可爲未經取代或帶有達3個 (Cl -c4 )-垸基或1個苯基之取代基者；或

經濟部中央榇準局員Η消費合作社印製 R(3)爲具下式之雙環系基

ο ^適用中國图家標準（CNS ) Α4祕（210X297公爱） 4 3 648 1 Ai '_B7 五、發明说明（3 )

X爲氫、氟、氣、溴、碘、（c 1 ~c6 )-垸基或CpH2p-CqF2q+l ; P 爲Ο，1，2或 3 ; {^爲〇，'1，2，3，4，5或6; Ζ爲氟、氣、溴、碘、（C 1 -C4 )-垸氧基、（C 1 -C4 )-烷基、（C 3 -C 6 )-環烷基或（C 3 -C 6 )-環烷氧基。較佳的化合物係具式I而以1)爲氫、（〇1-(：4)-垸基、（(：3-{；5)-環烷基、（(：3- C5 )_ 婦基或 CcH2c-CdF2d+l ; C 爲〇，1，2或 3 ; d 爲1，2，3，4，5或6; R(2)爲氫、氟、氣、（C! -C6 )-垸基、（c】-C6 )-烷氧基、（C 1 -C6 )-氫硫基燒基、（c i _Ce )_氟烷氧基、 (C 1 -C6 )-氟烷基、（C3 -C6 )-環烷基或皿（4)R(5) 9 經濟部中央榇準局貝工消費合作社印裝 R(4)與R(5) 一起爲（CH2)2—7鏈，其中的一個CIj2基可被氧、硫或NR(6)取代，其中至少有一個CH2基必須介於NR(4)R(5)之氮原子與氧、硫或NR(6)間；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（21〇><297公董） A7 B7 4 3 6481 五、發明説明（4 ) R(4)，R(5)與R(6)分别獨立爲氫、（C 1 6 )-烷基、

CkH2k-CBF2B+i、（C3 -C6 )-環烷基、（c 1 ~c2 )-烷基_(C3 -C5 )-環烷基或（C3 -C6 )_烯基； k 爲0，1，或2 ; m 爲1，2，3，4，5或 6 ; E 爲氧或硫； Y 爲-[CR(7) 2 ] η -之烴鏈， β(7)爲氫或（C 1 -C2 )_烷基； η 爲 1，2，3或 4 ; 尺（3)爲具下式之經取代的雜環基 ΓΛ 丫 Β爲（C3 -C6 )-烯基，其可爲未經取代或帶有達3個 (Cl -C4 )~烷基或1値苯基之取代基者；或 R(3)爲具下式之雙環系基

4 3 64 8 1 a? B7 五、發明説明（

X爲氫、氣、氣、溪、碘或（C1 —[6 )-院基； Z爲氟、氣、溴、碘、（Cl )_燒氧基、（Cl -C4 )_燒基、（C 3 -C 6 )環燒基或（C 3 6 )-環燒氧基。特佳的把合物係具式I而 R(l)爲氫、（Cl )-炫基、（C3 -C4 )-環院基、（C 3 - C4 )~婦基或（Ci <4 )_氣燒基； β(2)爲氫、氟、氣、（Cl -C4 )-燒基、（Ci -C4 )~氣院基或（C 3 -C6 )-環烷基； E 爲氧或硫； Ϊ 爲-[CR(7) 2 ] η -之烴鏈， R(7)爲氫或（C 1 -C2 )_烷基； η爲2或3 ; R(3)爲具下式之經取代的雜環基 ΓΛ ---Jr I tv- - I - — (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本育) 訂. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製或爲（C 3 -C 6 烯基，其可爲未經取代或帶有達3個 (Cl -C4 )-垸基或1個苯基之取代基者. 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 43648 1 A7 B7

五、發明説明（6 ) R(3)爲具下式之雙環系基

X爲氫、敦、氣或（Cl -C3 )-院基； Z爲氟、氣或（Ci -C4 )_院氧基。 .同樣爲特佳的式（I)化合物者爲其中的以1)爲氫、（(：1气4)-烷基、（(：3-(：4)-環垸基、（(；3-C4 )-烯基或（c 1 -c4 )-氟垸基； R(2)爲（C ! -C4 )-垸氧基、（C τ -C4 )-氫硫基垸基或（C 1 -c4 )-氟烷氧基； E 爲氧或硫； I 爲- [CR(7)2 ]n _之煙鏈， R(7)爲氳或（Ci -C2 )_燒基； n爲2或3 ; R(3)爲具下式之經取代的雜環基本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---^---------^ ^54------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 436481 五、發明説明（7 ) A7 B7 或 ΓΛ Η Β 丫爲（C3 _C4 )_烯基，其可爲未經取代或帶有達3個 (Cl -C4 )-烷基或1個苯基之取代基者；

R(3)爲具下式之雙環系基 X

4,

(諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂

N- 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 X爲氫、氟、氣或（Cl <3 )_燒基； Z爲款、氣或（Cl -C4 )_院氧基。同樣爲特佳的式（I )化合物者爲其中的 R(l)爲氫、（Cl <4 )_ 院基、（C3 _C4 )** 歸基或（Cl -C4 ) -氟烷基； R(2)爲NR(4)R(5); R(4)與R(5)—起爲（CH2)4-6之鏈，其中的一個CH2基群可被氧、硫或NR(6)取代，介於NR(4)R(5)之氮本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 436481 五、發明説明（8 A7 B7 »原子與氡、破或NR (6)間，應至少有一個CH 2基或 R(4)與β(5)分别獨立地爲CH3、C2H5、正丙基、異丙基或環-C 3 Η 5 ; R(6)爲氫、甲基或乙基； E 爲氧或硫； Y 爲-[CR ( 7 ) 2 ] η _ 之烴鏈， R(7)^ 氫或（C 1 -C2 )-烷基； η爲2或3 ; R(3)爲具下式之經取代的雜環基 N 8 丫 B爲（C3 乂4 )_歸基，其可爲未經取代或帶有達3個 (Cl -c4 )-烷基或1個苯基之取代基者； (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂或 R(3)爲具下式之雙環系基經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

〇

-10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ：297公釐） 43 648 1 a? B7 五、發明説明（9 )

X爲氫、氣、氣或（Ci -C3 )-院基； Z爲氟、氣或（Cl -C4 )-燒氧基。若未予特别説明，氟烷基與氟烷氧基一詞係指具一至六個碳原子:之直鏈、支鏈飽和的烷基或烷氧基，其中至少有一個但不超過全部的氫原子被氟取代者。有可能因其烷基側鏈Y具不對稱中心而產生备種的化合物。此時’包括所有個别的對映體及依不同比例混合的兩對映體混合物，以及其相隨的内消旋化合物或内消旋化合物之混合物，對映異構物及非對映異構物，均爲本發明之範園。類似的橫龜基脉已見於德國已公開的説明書2 413 514 與德國專利1 518 874與歐洲專利〇,031,058中"DE-〇S 2 413 514與EP 0_031，058所揭示的均是在其中央的苯基具對位-取代的控制血糖物質，沒提到間位-取代之化合物。鯉濟部中央橾準局員工消費合作衽印製 (請先閲讀背面之注意事項再^寫本頁) 在專利公告中描述磺醯基的降血糖作用。此種降血糖的磺醯基Μ的原型即爲優降糖，它被用來做爲治療搪廣'病& 試劑，在科學上更是被做爲所謂”對ΑΤΡ敏感之鉀道 (potassium channels)"之研究工具。除了其降I擦的作用外，優降糖尚有其他的作用使之至目前爲止尚不巧*能•襪· 用於治療疾病，其間大部分是由於這些對ATP敏感之鉀道 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） Α7 Β7 43 64 8 五、發明説明（10 ) 被精確地阻斷之故。這些包括，特别是對心臟的抗微肌纖維顫動的作用°然而’在治療心室的織維顫動或其先前階段時，同時發生降血糖反應，是不必要甚盔是危險的，因爲可能針病人造成更不利的影響。 / 本發明的目的因此爲合成一種化合物，其對心臟的作用，一如優降糖般好’但所用劑量或濃度下本會影響，或較優 \降糖明顯減少血搪降低對心臟之影響。適於測試這類作用的適當受試驗動物爲，例如，小老鼠、大老鼠、天竺鼠、兔子、狗、猴子或豬。本發明的式I化合物被做爲人類或獸醫用藥之活性化合物。它們尚可進一步做爲供製備其他藥劑活性化合物之中間物。本發明的化合物I爲供治療各種不同起因的心律不整及供預防因心律不整引起之突發死亡上之有用藥劑，故可做爲抗心律不整用禁。心律不整的例子有如，心室上的心律紊亂，如，心房性心動快速、心房撲動或陣發性的心律齋礼，或心室的心律紊亂，有如心房性期外收縮，特别是生命受恐嚇的心室性心動快速或特别是危險的心室性微纖_ 動。它們特别通於因冠狀血管之狹窄所起之心律不整，Μ 如，伴隨心絞痛所發生者或因急性心缺損或慢性心块損所: 起因者。故其特别適於供預防缺損後病人所發生之突發性心臟病死亡。其他的扮演這類心律不整及/或突發的心律不整所起心臟病死亡有如，心臟功能不足或因慢性高血墨所起之心臟肥厚。 -12 - 本紙浪尺度適用中國國家標华（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再WA4本百} 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 3 6481, A7 B7 五、發明説明（11 ) 式I的化合物可正向影響心臟減弱的收縮性。這種心臟的減弱之收縮性可能與疾病有關，例如，因心臟官能不足，或因急性原因，例如因休克而起之心臟衰竭。當施付心臟移植時，於手術後亦可使心臟復元較快些。同樣可使之應用於爲需要暫時停止心臟之運作而使用之心臟麻痺用溶液，可應用本化合物以保護供移植前後的供應者器官、供保護被移動的器官’例如，治療中或保存期中被置於生理浸泡液者、及移植給接受者之過程間。本發明也相關於式I化合物的製法，包括 (a)令式II之磺醯胺類或其式ffl之鹽類 (請先閱讀背面之>i意事項再取寫本頁)

，訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製與具式IV之R(l)_經取代之異氰酸酯類反應 R(l) - N = C = Ο iv 製得經取代的苯磺醢基脲la。式ΙΠ的鹽類中之陽離子M，可能爲鹼金屬及鹼土金屬離子，特别是鈉、鉀、鈣與鎂離子。至於R(l)-經取代的異氰酸酯類IV，可以選用相當的R(l)-經取代胺基甲酸酯類、R(〗）-經取代的胺基甲酸南化物類或R(l)-經取代的躲類〇 (b)苯磺醯基^Ia 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 G 4 8 t A7 * B7 五、發明説明（12 )

(Ια) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製可由式Π之芳族苯磺醯胺類或其鹽類ΙΠ，與式V之R(l) -經取代的三氣乙醯胺製備 NH - R ( 1 ) 0 (V) 於驗存在下，惰性溶劑内，依Synthesis 1987，734-735 之方法，於25。〇至150TC的溫度下製之。適當的鹼類爲，例如，鹼金屬或鹼土金屬之氫氡化物，或也包括醇化物，例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、曱醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀或乙醇鉀。適當的惰性溶劑爲醚類，如四氫蚨喃、二噁烷及乙二醇二甲基醚，胩類，例如乙月音，醯胺類，例如二曱基曱醯胺（DMF)或N-曱基α比咯垸酮 (NMP)、磷酸六甲基三醯胺、亞ί風類，例如二曱亞m、ί風類，例如磺烷，與烴類、例如苯、甲苯與二曱苯類。此外，這類溶劑互相形成的混合物也是適當的。 (c)苯磺醢基硫脲lb 14 - 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貫) 装. 訂 436A81五、發明説明（13 ) A7 B7 Η R(1 ) ΠΎ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (lb) 可由苯磺醯胺類i與其鹽類m輿式vi之r( 1)-經取代之硫異氰酸酯類製備 * R ⑴-N = C = S VI (d) 式U之經取代的苯磺醯基胝可由式lb之苯磺醯基硫月尿經轉換反應而得。於相當位置以氧原子取代經取代的苯磺醯基硫MIb的硫原子之反應，其進行方式可藉，例如，重金屬的氧化物或鹽類之助，或也可使用氧化劑，例如，使用過氧化氫、過氧化鈉或硝酸進行。硫脲類也可利用碳鏟氣或五氣化磷處理以脱硫。可製取氣甲酸脒類或碳化二亞胺類爲中間化合物，再將之轉變成相關的經取代的苯磺醯基脉la，例如，可使用水解法或加水之方式。於脱硫過程，異硫脒類也如硫胧類般且可同樣地被做爲這些反應的起始物質。 (e) 苯磺醯基脒U可由具式R(1)-NH2之胺類與具式VD的苯磺醯基異氰酸酯類反應而得〇 so, R(3) I — —---VI---}裝------訂------PA (讀先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) R(2)- (VII) 15 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ί〇Χ297公釐} 4364 8 1 A7 B7 五、發明説明（l4 ) 式r(】）-nh2之胺類同樣地可與苯磺醯基胺基甲酸酯類或-胺基甲酸鹵化物類或苯磺醢基脒類la (其R(1)=H者）作用以製得化合物la。 (f)苯磺醯基硫脲lb可由具式R(1)-NH2之胺類與具式 V»的苯磺醯基異硫氰酸酯類反應而得 so R(2) XT’ Η -Ν R(3)

VI 式R(1)-NH2之胺類同樣地可與苯磺醯基胺基甲酸硫酯類或-胺基〒酸硫卣化物類作用以製得化合物lb。化合物I及其生理可接受的鹽類爲有用的治療劑，不僅適於做爲抗心律不整劑，也可做爲預防人類或哺乳動物（例如，猴子、狗、小老鼠、大老鼠、兔子、天竺鼠與貓等 )的心與血管系統的紊亂、心官能不足、心臟移植或腦血管方面疾病之藥物。式I化合物的生理容許之鹽類意指，如同Remmington’s Pharmaceutical Science, 17th edition, 1985, pages 14-18指出的，式IX之化合物

本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --¾ Γ -

I

4 3 64 8 1 a? B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製五、發明説明（is ) 其可由無毒性的有機與無機鹼類與苯磺醯基胧I製得。較佳的鹽類乃是化學式IX中之Μ(1)爲纳、鉀、物、舜或鎂離子者，以及酸加成產品爲鹼性胺基酸類，例如離胺酸或精胺酸者。上述製備苯磺醯基胝I的合成法中的起始化合物係依已知的方法進行，例如文獻中所述者（有如已爲標準方法者，如Houben-Weyl的Methoden der Organischen Chemie ( 有機化學法）’ Georg Thieme Verlag, Stuttgart ;有機化學反應，John Wiley & Sons, Inc.，New York;及前述專利申請書中所提者），以及特别是於所述反應的已知且適於的反應條件下進行者。也+有可能採用已知但在這兒未予詳述的變法進行。有必要時，起始物質也可當場形成，不用從反應混合物中分出，立即再進行下一步反應。首先將胺X轉變成異氰酸酯或具反應性的碳酸衍生物（方程式1 )。此種轉變是依已知方法，令X與碳酸自化物 ’例如碳醯氣或三碳醯氣，在叔烷基胺類或蚍啶及惰性溶劑存在下進行。適當的惰性溶劑爲醚類，例如四氫峡喃，二噁烷或乙二醇二甲基醚’酮類，例如丙酮或丁酮，騎類，例如，乙胩’硝基化合物類，例如，硝基曱垸，喃類，例如乙酸乙酯，’醯胺類，例如二甲基甲醯胺（DMF)或甲基她洛燒酮（丽p)，磷酸六甲基三醯胺，亞丨風類，例如二曱亞ϊ風、碾類，例如磺烷，與烴類，例如苯、甲笨與二甲苯類。此外，這類溶劑互相形成的混合物也是適當的。適當的具反應性的碳酸衍生物類爲碳酸酯類，例如，可合成 -17 - 本紙張又度適用中_家轉（⑽）八4胁（21()><297公釐 (請先閣讀背面之注意事項再餐寫本頁) "

、1T r瓜· · A7 B7 436^81 五、發明説明（16 ) 自氣甲酸烷基酯類與X及適當的叔烷基胺類或毗啶者。也可使用N，N-羰基二咪唑與類似的具反應性的衍生物替代異氰酸酷（Staab，H.A. : Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden)(利用雜環酿胺類 (azolides)的合成法〕、見.：Angewandte Chemie 74 (1962)， No. 12， pages 407-423)。 R (2 )

XT

NH R(2)

Y-NCO

XI 方程式1 異散酸酷XI或相關的胺基甲酸s旨，在惰性溶劑存在或不存在下，於10〇-170ec的溫度時，係被連接於第二個分子組份上（Justis Liebigs Ann. chem. 1956，598 page 203)，並得到醯基胧衍生物XI i (方程式2 ) Η

(x η ) 經濟部中夬榡準局員工消費合作社印製方程式2 依方程式2合成得的式XII化合物，可依方程式3之已知方法予以轉變成磺醯胺類][。此磺醯胺類以丨可依已知的方珐製備，尤其是已知且適於所提反應之反應條件下進 -18 - ) A4· ( 2【〇X297公釐) ----- A7 B7 4 3 6481 五、發明説明（17 ) 行者。於本文中，也有可能採用已知但在這兒未予詳述的變法進行。有必要時，此合成法可於一、二或多步骤下完成。製法中將醯基脲衍生物χπ轉變成芳族磺酸翱及其衍生物的方珐，例如，在惰性溶劑内或不在其内，於-1(rc 至12〇C，較好爲〇勺至1〇〇亡間的溫度下，藉覲電子的試劑使之轉變成磺酸自化物類，是最佳方法。例如，藉鹵化靖酸類進行由化磺酸化反應。於此反應中可形成鄰位與間仅異構物’且可於下—步的磺醯胺反應階段藉標準方法予以彼此分開（例如，於惰性充填材料上行柱層層析或自惰性溶劍中進行結晶法）。將績酸街生物轉變成項醯胺Π的反應’係依文獻上已知方法進行，磺酸氣化物較好與水溶性氨於惰性溶劑中，〇。〇至1〇〇幻間的溫度下反應。 (讀先聞讀背面之注意事項存填寫本頁) R(2

X \ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製方程式3 式I的苯磺醢基脉可如前述，由所製得的磺醢胺—經取代的醯基胧衍生物Η或其酸加成化合物製之。視R(l)、 R(2)、R(3)、E、B、X、Y與Z之本質，所述之一種或他種方法，或許不太適於供製備化合物I，或在個别情況下需對活性基群進行保護。此種情況很少發生，從事本行的熟手們很容易即能辨别，使用别條合成途徑也不困難。本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ297公嫠〉 43648 1 A7 B7 五、發明説明（18 ) 化合物I可帶有一或多個不對稱中心。故其可呈消旋物被製取，或，如果採用光學活性物質爲起始物質，也可製仔呈光學活性之物。如果化合物含有二個或多個不對稱中心，它們可能製成消旋異構物之混合物，由之可分出其純態個别異構物，例如，於惰性溶劑内行再結晶◊如有必要 ’所得的消旋異構物可用已知的方法利用機械或化學方式將之分成對映體。故，經與光學活性分離試劑作用，從消旋異構物中可分出非對映立體異構物。適當的供驗性化合物之分離劑爲，例如，光學活性酸類，例如R或1 R&s 或S，S構型之酒石酸、一苯驢基酒石酸、二乙驢基酒石酸、樟腦磺酸、苯乙醇酸、蘋果酸或乳酸。另外利用不對稱的酿化試劑，例如R_或S-〇f·甲基亨基異氰酸酷，可將甲醇醯胺化，再予分離。各種的非對映立體異構物可依已知方法分離，例如，進行分劃結晶，使化合物〗的對映體依已知的方法與非對映體分開。對映體之分離也可藉光學活性支撙材料進行層析分離。衣發明的式I化合物及其生理容許之遵類可被用於製備蔡理製劑。在本文中，它們可被單獨或與他種供治療心血管的蔡物，例如，約續颃劑類、NO供體或ACE抑制劑等，經濟部中央榇準局員工消費合作社印製 I- I ^— - J-----\^--- ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 與至少一種固態或液態賦形劑或輔助劑做成適當的劑量型式。這些製劑可被用爲人類或家畜醫學上之禁劑。可能的賦形劑爲有機或無機物質，其適於供内服（例如口服）、非供胃腸施用，例如，經靜脈注射等方式施用，或供曷部塗用，它們不會與此新穎的化合物起作用，可使用者有如本紙乐尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐） 4 3 64 8 1 A7 B7 五、發明説明（19 ) 水、植物油、竿基醇、聚甘醇類、甘油三乙酸δ旨、動物藤· 、碳水化合物類，例如乳糖或澱粉，硬脂酸鎂、滑石、羊毛脂與凡士林。特别適於供口服使用者爲錠劑、包衣錠劑、膠囊劑、濃漿液、果汁劑或滴劑。溶液類，較好是油質溶液或水溶液，以及懸浮液類、乳化液類或植入物，則適於經直腸使用，以及油膏類、乳液、膏劑、洗劑、凝膠、喷劑、泡沫劑、氣溶液、溶液（例如溶解於酒精，如乙醇或異丙醇，1, 2-兩二醇或其混合物或與水之混合物）或粉劑等，適於局部使用。此新穎的化合物可被冷凍乾燥且所得的冷凍乾燥物可被用於，例如，製備供注射用製劑。微脂粒型製劑也是合適的，特别是供局部使用者。〔腔隙〕包括安定劑及/或潤濕劑，乳化劑，影響滲透壓之鹽顧，缓衝物質，染料及香料及/或芳香物質。有必要的話，也可含有一或多種其他活性化合物，例如一或多種維生素類。經濟部中央標孪局員工消費合作社印製 .^^1- —^^1 *^iK ΐ I - ^—>^1 rl~/-. ^^^1 ϋ (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用化合物I治療心律不整之必要劑量要視治療急性或慢性病而定。如果是用於治療慢性病，則對每公斤體重每天的劑量範園約至少0.001毫克，較好爲0.01毫克，更好爲0.1毫克，至多不超過约100毫克，較好爲約10毫克，特别是約1毫克已足夠。對每公斤體重每天使用1至10毫克的劑量範圍尤其合適。這兒的劑量可以是口服或非經胃腸使用者，可爲單一劑量或分成多達四次個别劑量者。治療急性的心律不整時，例如，在需要加強照顧下，使用非經胃腸施用的方式較佳。危急狀態下的較佳劑量範園可爲10 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 43 64 8 % νΉ% 一如： A7 B7 經漪部中央標準局負工消费合作社印犁五、發明説明（) 至100毫克，且可使用，例如，連績靜脈注射法施用。除了於具雔例中所述的實例外，摘記於下的式I化合物，也可依本發明法製之： 3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡洛啉基-1-甲醢胺類(carboxamides): (1) 1- {2-甲氧基-5-〔2- (3-乙基-4-甲基-2-氧-3-0比咯咐基-1-甲醯胺基(carboxamido)-乙基〕-苯基續酿基-} 3-乙基脲，啩基-1-甲醯胺基 (2) 卜曱氧基-5-〔2- (3-乙基-4-曱基-2-氧-3-cnfc咯咁基-1-甲醯胺基）-乙基〕-苯基磺醯基-} 3-(卜丙基）-版， (3) 1- {2-甲氧基-5-〔2- (3-乙基-4-甲基-2-氧-3-0比咯咁基-1-甲醯胺基）-乙基〕-苯基磺醯基-} 3- ( 2-丙基）_脱， (4) 1- { 2-甲氧基-5-〔 2- ( 3-乙基-4-甲基-2-氧-3-0比咯啩基-1-甲醯胺基）-乙基〕-苯基磺醯基-} 3-(環丙基）_躲， (5) 1- {2-乙氧基-5-〔2- (3-乙基-4-甲基-2-氧-3-口比咯啉基-1-甲酿胺基）-乙基〕-苯基磺醯基-} 3-乙基月尿 (6) 1- {2 -乙氧基〔2- (3 -乙基-甲基-2-氧-3-〇比洛咁基胃1-甲醯胺基）-乙基〕-苯基磺醯基_} 3-(卜丙基）_脱， (7) 1- {2-乙氧基-5-〔2- ( 3-乙基-4-甲基-2-氧-3-0比咯咐基_1_甲酿胺基）-乙基〕_苯基項酿基_}3-(2_丙 -22 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) 梢（210X2M公幼 (讀先閲讀背而之注念寧項孙填荇本否) .1Τ- -μ. 經滴部中央標卑局只工消费合作社印製 4364 8 1 A7 B7 _________ 五、發明説f() 基）-脒， (8) 卜{2-乙氧基-5-〔2- (3-乙基-4-曱基_2-氧-3-毗咯咁基-1-T醯胺基）-乙基〕-苯基磺醯基3_ (環丙基）_脲* (9) 1-(2-(2, 2，2-三氟乙氧基-5-〔2- (3-乙基-4-甲基-2-氧-3-战咯啉基甲醯胺基）_乙基〕_苯基磺链基-} 3 -乙基-脉， (10) 1-0-(2, 2，2-三氟乙氧基·5_〔2- (3-乙基-4-甲基-2-氧-3-oit咯啉基-1-肀醢胺基 > -乙基〕'苯基磺链基_} 3-(1-丙基）-脉， (11) 卜{2- (2，2，2-三氟乙氧基-5- (2- (3-乙基-4-甲基-2-氧-3-她咯啉基-1-甲醯胺基）_乙基〕-苯基磺链基-} 3- (2 -丙基）-脱， (12) 卜{2- ( 2, 2, 2-三氟乙氧基-5- (2- ( 3-乙基-4-甲基-2-氧-3-oA咯啉基-1-甲醯胺基）—乙基〕-苯基磺酿基3-(環丙基）-脱， (13U- {2-硫甲基-5-〔2- (3-乙基-4-甲基-2-氧-3-毗咯啩基-1-甲醯胺基）-乙基〕-苯基磺醢基3-乙基胧 (14) 1- {2-硫曱基-5-〔2- ( 3-乙基-4-甲基-2-氧-3-毗略咐基-1-甲酿胺基）-乙基〕-苯基績驢基-} 3- ( 1-丙基）-躲， (15) 卜{2-硫甲基-5-〔2- ( 3-乙基-4-甲基-2-氧-3-毗略咁基-1-曱醢胺基）-乙基〕-苯基磺醯基_} 3- (2••两 -23 - 本紙依尺度適用中國國家標準{ CNS ) Λϋ枯(210X297^"^ ) —' -- (請先閱讀背而之注¾事項再4>竓本頁)

Js° ύ. 經濟部中央標率局貝工消费合作社印製 4 3 6 4 8 1 a7 — B7 五、發明説明（) 基）_脉， (16) 1- {2-硫曱基-5- ( 2- ( 3-乙基-4-甲基-2-氧-3-0比咯啉基-1-曱醯胺基）-乙基〕-苯基磺醢基-} 3-(環丙基）_服， (17) 卜{2- (N，N-二甲基胺基）-5-〔2- ( 3-乙基-4-甲基-2-氡-3-mt咯咁基-1-甲醯胺基）-乙基〕-苯基磺醯基-} 3 -乙基脉， (18) 卜{ t (N，N-二甲基胺基）-5-〔2- ( 3-乙基-4-甲基-2-氧- 3-〇it洛咐基_1_甲臨胺基）_乙基〕_苯基續链基-} 3- ( 1-丙基）-服， (19) 1- {2- (N，N-二甲基胺基）-5-〔2- ( 3-乙基-4-甲基-2-氧_3-nit洛咐基_1-甲酿胺基）_乙基〕_苯基續酿基-} 3- (2-丙基）-脱， (20) 1- {2- (N, N-二甲基胺基）-5-〔2- ( 3:乙基-4-甲基-2-氧_3_ 口比洛.咕基_1_甲酿胺基〉_乙基〕_苯基項酿基-} 3-(環丙基〉-躲， (21) 卜{2- ( 4-嗎琳代）-5-〔2- ( 3-乙基-4-甲基-2-氧-3-她咯啉基-1-甲醯胺基）-乙基〕-苯基磺醢基-} 3-乙基胝， (2έ)1- {2- (4-嗎琳代）-5-〔2- (3-乙基-4-甲基-2-氧-3-口it洛11林基_1_曱醢胺基）_乙基〕_苯基确錢基_} 3-(1-丙基）-脱， (23)1- { 2- ( 4-嗎琳代）-5-〔 2- ( 3-乙基-4-甲基-2-氧-3-口比洛咐基曱酿胺基 > -乙基〕-苯基項酿基_} 3_ 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) 搞（210X?97公兑） (請先閱讀背而之注意事項孙4湾本頁)

-X 經^,部中央標準局負工消资合作社印.¾ 4 3 64 81 b7 五、發明説明J ) (2-丙基）-脉， (24) 1- {2- (4-嗎d林代）-5-〔2- (3-乙基-4-甲基-2-氧-3-口比洛.*#基-1-甲醯胺基）_乙基〕_苯基磧醯基_) 3_ (環丙基 > -胧， (25) 卜{2-甲基-5- (2- (3-乙基-4-甲基-2-氧-3-口比洛啉基_ 1 -甲酿胺基）-乙基〕琴基項龜基} 3 _乙基B尿》 (26) 卜{ 2-甲基-5-〔 2- ( 3-乙基-4-甲基-2-氧-3-σΛ ♦啉基-1L甲醯胺基）-乙基〕_苯基橫酿基3_ (卜丙基 )-胝， (27) 1- {, 2 -甲基-5-〔2- (3-乙基-4 -曱基-2-氧-3-口 tt 嘻啩基-1-曱酿胺基）-乙基〕_苯基續域基_} 3- (2-丙基 )月尿， (28) 卜{ 2-甲基-5-〔 2- ( 3-乙基-4-曱基-2-氧-3-口比峰啉基-1-甲醯胺基）-乙基〕_苯基橫酿基_ } 3-(環丙基 )，， (29) 卜{2-氟-5-〔2- ( 3-已基-4-甲基-2-氧-3-atfc咯啉基 -卜甲醯胺基）-乙基〕_苯基續链基_ } 3-乙基/1尿’ (30) 卜{ 2-氟-5- ( 2- ( 3-乙基-4-甲基-2-氧-3-mfc略啉基 -卜甲酿胺基）-乙基〕—苯基確酿基_ } 3- ( 1-丙基） -月尿， (31) 1- {2-孰-5-〔2- (3 -乙基-4 -曱基-2-氧-3-口比 4 喻基 -卜甲醯胺基）-乙基〕-苯基磺醯基_} 3- ( 2-丙基） '月尿， (32) 1- { 2-氟-5-〔 2- ( 3-乙基-4-曱基-2-氧-3-毗咯啉基 -25 _ 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS)A4蚬格（2丨0Χ2*η公处） (請先閲讀背而之注意事項孙填朽本I)

4-3648 I a? • Η 7 五、發明説明（） ' 曱醯胺基）-乙基〕-苯基磺醯基-} 3-(環丙基） -月尿， (33) 卜{ 2-曱氟基-5-〔 2- ( 3-乙基-4-甲基-2-氧-3-口比咯咻基-卜甲醯胺基）-乙基〕-苯基磺醯基-} 3-乙基硫脒， (34) 卜{2-甲氧基-5-〔2- (3-乙基-4-甲基-2-氧-3-口比咯啡基-1-甲酿胺基）-乙基〕-苯基項酿基-} 3- (1-丙基）-硫脲， (35) 卜{2-甲氧基-5-〔2τ ( 3-乙基-4-甲基-2-氧-3-口比咯咐基-1-甲酿胺基）-乙基〕-苯基續酿基-} 3- ( 1-丙基）_硫脱， (36) 1- { 2-曱氧基-5-〔 2- ( 3-乙基-4-甲基-2-氧-3-毗咯啉基-1-甲醯胺基）-乙基〕-苯基磺醯基-} 3- (2-丙基〉_硫脈， (37) 1- { 2-甲氧基-5-〔 2- ( 3-乙基-4-曱基-2-氧-3-0比咯咐基-1-甲酿胺·基）-乙基〕-苯基確酿基-} 3-(環丙基）_硫躲，經濟部中央標苹局貝工消费合作社印^ -叫先間讀背而之注意事項#填寫本頁) (38) 卜{ 2-乙氧基-5-〔 2- ( 3-乙基-4-曱基-2-氧-3-ott咯啉基-1-甲醯胺基）-乙基〕-苯基磺醢基-} 3-乙基硫脒， (39) 卜{ 2-乙氧基-5-〔 2- ( 3-乙基-4-甲基-2-氧-3-α比咯啡基-1-甲酿胺基）-乙基〕-苯基績链:基-} 3〜（1-丙基）-硫脉， (40) 卜{ 2-乙氧基-5- ( 2- ( 3-乙基-4-曱基-2-氧-3-毗咯 -26 - 本紙張尺度適用中國國家標準< CNS ) Λ4说枯（210x297公订） A7 B7 436481 五、發明説明（）咁基-1-甲醢胺基乙基〕-苯基磺醯基-} 3- ( 2-丙基〉-硫耻， (41) 1- {2 -乙氧基-5 - (2- (3 -乙基-4-甲基-2 -氧-3-口比洛咁基-1-甲醯胺基）-乙基〕-苯基磺醯基-} 3-(環丙基）-疏躲， (42) 1-{2-(2, 2，2-三氟乙氡基-5-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-uit各喵基-1-甲酿胺基）-乙基〕-苯基續链基_} 3-乙基硫脱， (43) 卜{2-(2，2, 2-三氟乙氧基-5- (2-(3-乙基-4-曱基-2-氧-3-〇比咯:啡基-1-甲醯胺基）-乙基〕-苯基磺酿基-} 3- ( 1-丙基）-硫月尿， (44) 卜{2- (2, 2, 2-三氟乙氧基-5-〔2- (3-乙基-4-甲基-2-氧-3-ott咯啡基-卜甲酿胺基）-乙基〕-苯基磺龜基3- (2 -丙基〉·'硫胧， (45) 卜{2-(2, 2, 2-兰氟乙氧基-5-'〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-fl比咯咁基-1-甲醯胺基）-乙基〕-苯基磺醯基-} 3-(環丙基）-硫脒， (46) 1- {2-瑞甲基-5-〔2- (3 -乙基-4 -甲基-2-氧-3-口比洛咁基-Ι-f醯胺基 > -乙基〕-苯基磺醯基-} 3-乙基硫月尿， (47) 卜{ 2-硫甲基-5- ( 2- ( 3-乙基-4-曱基-2-氧-3-0比咯咁基-1-甲醯胺基）-乙基〕-苯基磺醯基-} 3- ( 1-丙基）-硫极， (48) 卜{2-硫甲基-5- (2- (3-乙基-4-甲基-2-氧-3-〇比咯本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) Λ4规格（2!0X29M>S ) ^^^1 pl^i 1 - ---- HI— ί^ί ftfm 111 I 一 I、n ·1 ΐ 1 tn^l V—i Ά (請先閱讀背而之注意事項再填涔本頁) 經滴部中夾標枣局貝工消费合作社印奴 4 3 64-8 1 Λ7 Η 7 五、發明説明（）啉基-1-甲醯胺基）-乙基〕-苯基磺醯基-} 3- ( 2-丙基）-硫胝， (49) 卜{2-硫甲基-5-〔2- (3-乙基-4-曱基-2-氧-3-0比咯啉基-卜甲醯胺基）-乙基〕-苯基磺醯基_} 3-(環丙基）-硫脲， (50) 卜{2- (Μ, N-二甲基胺基）-5-〔2- (3-乙基-4-甲基-2-氧-3-口比咯啉基-1-曱醯胺基）-乙基〕-苯基磺醢基3-乙基硫脲， (51) 1- {2- (N, N-二甲基胺基）-5-〔2- (3-乙基-4-甲基-2-氧-3-0比咯啡基-1-甲醯胺基）-乙基〕-苯基磺链基-} 3- ( 1-丙基）-硫胧， .丁 . (52) 卜{2- ( N，N-二甲基胺基）-5-〔2- ( 3-乙基-4-甲基-2-氧-3-0比咯啉基-1-甲醯胺基）-乙基〕-笨基磺酿基-} 3- (2 -丙基）-硫躲， •泉 (53) 卜{2- (N, N-二甲基胺基）-5-〔2- (3-乙基-4-甲基-2-氣-3-〇比洛咐基_1_甲醢胺基）_匕基〕-苯基場酿基-} 3-(環丙基）-硫胳，經滴部中央標率局员工消费合作社印裝 (54) 卜{2- ( 4-嗎琳代）-5-〔2- ( 3-乙基-4-甲基-2-氧-3-〇比咯啉基-1-甲醯胺基）-乙基〕-苯基磺醯基-} 3-乙基硫胝， (55) 卜{ 2- ( 4-嗎琳代）-5-〔 2- ( 3-乙基-4-甲基-2-氧-3-〇比咯啉基-卜甲醯胺基）-乙基〕-苯基磺醯基-} 3- (1-丙基）-硫脱， (56) 卜{2- (4-嗎琳代）-5-〔2- (3-乙基-心甲基-2-氧- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS > Λ4規拮（210x29·?公筇經满部中央標準局只工消费合作社印掣 4 3 64 8 1 λ? B7 五、發明説明（） 3-〇1(:咯:吨基-1-甲醯胺基）-乙基〕-苯基磺醯基-} 3-(2-丙基）-瑞胧， (57) 1- { 2- ( 4-嗎琳代）-5-〔 2- ( 3-乙基-4-甲基-2-氧-3-毗咯嗜基-1-曱醯胺基）_乙基〕-苯基磺醯基3- (環丙基）_硫躲， (58) 1- { 2-甲基-5-〔 2- ( 3-乙基-4-甲基-2-氧-3-她咯咁基-1-甲醯胺基）-乙基〕-苯基磺醢基-} 3-乙基硫月尿 (59) 1- {2-甲基-5-〔2- (3-乙基-4-甲基-2-氧-3-α比咯啉基-1-;甲醯胺基）-乙基〕-苯基磺醯基_} 3-(卜丙基 )-硫躲， (60) 1- { 2-甲基-5-〔 2- ( 3-乙基-4-甲基-2-氧-3-ott 咯啉基-1-甲醯胺基）-乙基〕-苯基磺醯基_} 3- ( 2-丙基 )_硫脱， (61) 1- { 2-甲基-5-〔 2- ( 3-乙基-4-甲基-2-氧-3-她咯啉基-1-甲醯胺基）-乙基〕-苯基磺醯基-} 3-(環丙基 )_硫腺， (62) 1- {2-氟-5-〔2- ( 3-乙基-4-甲基-2-氧-3-毗咯喵基 _卜甲醯胺基乙基〕-苯基磺醯基_} 3-乙基硫胧， (63) 卜{ 2-氟-5:〔 2- ( 3-乙基-4-甲基-2-氧-3-她咯啩基 -卜甲醯胺基）-乙基〕-苯基磺醢基_} 3- ( 1-丙基） _硫脈， (64) 卜{ 2-氟-5-〔 2- ( 3-乙基-4-甲基-2-氧-3-mt咯啉基 -卜甲醯胺基）-乙基〕-苯基磺醯基-} 3- ( 3-丙基） -29 - 本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) Λ4規拮（2iOX 297公轱） n n -- - I i- _ _ _ _ I I ·____I-.______ (讀先閱讀背而之注意事項再填转本K) - 4 3 6 8 1 Λ7 B7 五、發明説明（） ! -硫脈， (65) 1- { 2-氟-5-〔 2- ( 3-乙基-4-甲基-2-氧-3-口比咯啡基 -卜甲醯胺基）-乙基〕-苯基磺醯基_} 3-(環丙基） _疏脈，卜氧-3, 4-二氫異ί奎琳基-2-甲醯胺類 (66) [ {5-(磺醢基胺基-Ν-(甲基胺基黢基）-2-甲氧基苯基〕-乙基} -1-氧-3，4-二氫異β奎琳基-2-甲醯胺， (67) N- {k〔磺醢基胺基-Ν-(甲基胺基硫羰基）-2-甲氧基苯基〕-乙基}-卜氧-3;4-二氫異fl奎琳基-2-甲醯胺 $ (68) N- {5-〔磺醢基胺基-N-(甲基胺基黢基）-2-甲氡基苯基〕_乙基} -1_氧-3，二氫異II查0林基_2-曱酿胺， (69) N- {5-〔磺醯基胺基-N-(甲基胺基羰基）-2-f基苯基〕-乙基}-卜氧-3, 4-二氳異b奎琳基-2-甲醯胺’ 卜氧-3H-異吲口東基-2-甲醯胺類 (70) N- {5-〔磺醢基胺基-N-(甲基胺基羰基）-2-甲氧基苯基〕-乙基}-卜氧-3H-異ί引时基-2-甲醯胺， (71) Ν- {5-〔磺醢基胺基-Ν-(甲基胺基硫羰基）-2-甲氧基苯基〕-乙基}-卜氧-3Η-異吲的基-2-曱醯胺， (72) Ν- {5-〔磺醯基胺基-Ν-(甲基胺基默基）-2-甲氧基苯基〕-乙基}-卜氧-3Η-異d引〇果基-2-甲醯胺， (73) Ν- {5-〔磺醢基胺基-Ν-(曱基胺基硫黢基）-2-曱氧基苯基〕-乙基}-卜氧-3Η-異κ引σ朵基-2-甲醯胺。實例1 : -30 - 本紙張尺廋璉用中國國家標率（CHS ) Λ4见祐（210X?y?公处） (請先^:讀背而之注愈事項再填轉本瓦)

、1T '痕經满部中央標隼局β工消费合作社印聚經"部中决標挲局貝工消於合作社印製 4.3648 1 五、發明説明（）卜{ 2-甲氧基-5-〔2- (3-乙基-4-甲基-2-氧-3-〇比咯喵基 -1-甲醢胺基 >-乙基〕-苯基項驢基-} 3-甲基硫月尿

將0.22克（0.58毫莫耳 > 的2-曱氧基-5-〔2- ( 3-乙基 -4-甲基-2-氧-3-ctt咯啡基-1-甲醯胺基）_乙基〕_苯磺醯基胺溶解於10毫升的丙酮中，添加25毫克的氫氧化納與50 微升的水，經充分混合後，一邊於冰中冷卻，再加入45毫克（0.6毫莫耳）的甲基異硫氰酸酯，於室溫下揽拌一小時後，行減壓濃縮除去溶劑。將殘存物經矽膠6〇的柱層純化，流洗液爲乙酸乙錯（R F =〇‘4)，製得〇 18克呈無色晶體之產品，於65-70’C會炫解◊ 製備起始化合物：將4.53克（30毫莫耳）的4-甲氧基_召_苯基乙基胺逐滴加至溶解於30毫升乾四氫时喃的2·%克（1〇‘〇毫莫耳 > 的三光氣溶液’然後在冻點下將遂合物加熱二小時。混合物冷卻至室溫後，過遽’將滤液行眞空濃縮，殘存的無色、由質物，在22(TC的浴溫、2毫米录柱唇力下，經球形破璃管蒸餘可得1.1克的4-甲氧基基乙基異氣酸酷。將0.7克（4.0毫莫耳）的4、甲氧基义―苯基乙基 4克（3.5毫莫耳）的3-乙基甲基_2_氧_3_时略 -31 - ϋ張尺度適用中國國家標準（CNS_)_A〇i格（--—-....-------_ (¾先閲讀背而之注意事項#本V=〇

84 S Λ7 Η 7 五、發明説明（咐—起攪拌後，再將混合物於150·〇下加熱一小時。將冷卻後的反應混合物溶解於最少量的乙酸乙g旨裡，再經矽膠60的柱層純化，流洗液爲乙酸乙g旨（Rf =〇5)，經減愿濃縮後，可得0.25克的甲氧基-4-〔2- (3-乙基-4-甲基-2-氧-3-毗咯啡基-1-甲醯胺基）_乙基〕_苯，分次加入至冷至〇C的氣磺酸中β於0TC下攪拌一小時後，將反應混合物倒至冰中。將沉澱出的磺酸氣化物溶解至乙酸乙酯内。有機層經焱酸鈉乾燥後予以行眞空濃縮，可得磺酸氣化物疋粗製品’將之溶解於丙酮並利用氨水溶液將其轉變成2_ 甲氡基-5-〔 2- ( 3-乙基-4-甲基-2-氧-3-tnfc咯啩基-1-甲酿胺基）-乙基〕-苯項酿胺。此項酿胺的嫁點爲204-205 *C - 實例2 : 卜{ 2-曱氧基-5-〔 2- ( 3-乙基-4—甲基-2-氧-3-毗咯啉基 _卜甲醞胺基）_乙基〕-苯基磺醯基3-曱基月展 Η Η - 經滅部中央標卑局员工消费合作社印製

Y Ο 將0.25克（0.55毫莫耳）的卜{2-甲氧基-5-〔2- ( 3-乙基-4-甲基-2-氧-3-ott咯啡基-]卜甲醯胺基）-乙基〕-苯基項醯基} 3-甲基硫胝，懸浮於氫氧化鈉的水溶液内（45 毫克氫氧化鈉與0.5毫升水〉，於4〇·〇下加入35%強度之 '32 本紙張尺度適用中國國家標车（CNS )以規牯（ Λ7 五、發明説明（:) 過氧化氫水溶液，接著於8(TC下將混合物攪拌三十分鐘。於室溫下對反應混合物加入二氣甲烷，再以少量2N的里酸水溶液將混合物酸化（pH=2-3)，並以硫酸鈉乾燥。將有機層經眞空濃縮，可得0.22克的卜{2-甲氧基-5-〔2- ( 3~ 乙基-4-甲基-2-氧-3-砒咯啡基-1-甲酿胺基）-乙基〕-笨基磺醯基-} 3-甲基脒之無色結晶，熔點184-187eC。實例3 : 卜{2-氟〔2- (3-乙基-4-甲基-2-氧-3-0比咯，咐基-1-甲酿胺基乙基〕-苯基磺醯基-} 3-甲基硫片尿

Η Η -Ν Μ - S02 Υ -5

S F 經部中央標準局貝工消費合作社印製依實例1的方法，由4-氟->5 -苯基乙基胺開始，經由氟 -4-〔 2- ( 3-乙基-4-甲基-2-氧-3-口比咯吨基-卜甲醯胺基 )_ 乙基〕苯（熔點：141·〇)，2-氟-5-〔2- (3~ 乙基-4 -甲基.-2-氧-3-α比洛吨基-1-甲酿胺基〉乙基〕-苯項酿基氣（熔點：147¾ )與2-氟-5-〔2- (3-乙基-4-甲基-2-氧 -3-ott咯啡基-1-甲醯胺基）-乙基〕-苯磺醯胺（熔點： 136t!)，可製得1- { 2-氟-5-〔 2- ( 3-乙基-4-甲基-2二氧 -3-〇比咯啉基-1-:甲醢胺基）-乙基〕-苯基磺醯基-} 3-甲基硫脒（熔點：9(TC，分解）。實例4 : 1- {2-乙氧基-5- (2- (3-乙基-4-甲基-2-氧-3-mt咯啉基 -33 - 本纸張尺度適用.中國國家標準（CNS ) Λ4规彳&( 2丨0X2^:，>^ ) 經确部中戎標4'·局员工消贽合作社印裝

A? B7 -----------------—- 五、發明説明（） 1 -卜甲醯胺基）-乙基〕-苯基磺鷗基_}3_甲基硫胝熔點 176-17810 依類似實例1之方法製之。實例5 : 卜{2-乙氧基-5-〔2- ( 3-乙基〜4-曱基氧_3_蚍咯啩基 -1-甲醯胺基）-乙基〕-苯基磺酶基3_甲基月尿熔點 160-165¾ 依類似實掏2之方法製之。藥學的數據：化合物I的治療特性可利用下述模式證明： ⑴天竺鼠的乳頭狀肌上的作用電位差持績時限： U)引言 ATP不足狀態，例如出現於當心肌細胞絶血導致的作用電位差持績時限的減縮。它們係所謂的再進入心律不整（reentry arrhythmias)發生原因之一，其可引起突發心臟死亡。ATP之縮減而打開對ATP敏感之鉀通道’是其原因。 (b)方法利用標準的微電極技術進行作用電位盖之測定。進行時，將’兩種性别之天竺鼠，打擊其頭部宰毅’移出心臟，分出其乳頭狀肌並予懸浮至器官浴中。器官浴中充滿林嘉氏溶液（0‘9%NaCl，〇.〇48%K：Cl, 〇‘024%CaCl2 ，0.02% NaHCO 3與0.1%葡萄糖）及由95%氧與5%二氧化碳所成混合氣體，溫度爲36.C。經電極，以1伏特及lmS 436481 (邻先間讀背而之注意事項孙填讳本頁) -5 卜漆本紙張尺度適用中國國家樣率（CNS ) ^说枯（210X?们公玷〉

五、發明説明（33 ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印m 持績時限及2 Hz頻率的直角脈動予以刺激。將作用的電位差經由插在細胞間，充滿3毫莫耳氣化鉀溶液的玻璃微電極傳導並予記綠。將受試的物質加在林嘉氏溶液内 ’濃度爲2.2xl〇-5莫耳/升。使用Hugo Sachs放大器測定，於振盪器觀察鏡看出其經放大後的作用電位差。作用電位差的持績期限是在95%的再極化度（APD95)下測定。作用電位差中的縮減，或可藉添加濃度的鉀道打開者（〇卩€1^1*)1^1111汪]^11111(11〇6 234)[见.1^112,£· U. Albus, R.H.A becker, D. Mania, H.C. Englert, B.A. Scholkens Arzneimitteiforschung/ Drug Research, Volume 42 (H ), 1992， Pages 1180- 1185]或可藉添加2-去氧葡萄糖（DEO)以引發。實驗生理學上的ATP不足狀態是由2-去氧葡萄糖藉阻斷葡萄糖代謝而弓|起。這些物質的作用電位差縮減可利用同時加入受試物質予以防止或減少。受試物質是以在丙二醇内之儲備液方式被加在浸浴液中。所示出的數値是在添加30 分鐘後所測定者。在DE0或H0E 234存在且不含受試物質下測得之APD95爲對照數値。 (c)結果：經測定得下列數値：本紙張尺度逋用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X29?公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 經濟部中央榇準局員Μ消f合作社印装 4 3 6 4 8 1 a? _ B7 五、發明説明（34 ) 測定 APDgs'DEOa) [ms] APD95-HOE 234^) [ms] 對照組 <40 <40 實例1 60±22(162土7) η = 3 119 + 16 (160+20) η = 3 實例:2 110 (155) η = 1 125 (185) Ή = 1 a)ii次實驗的測定數値，在後面括弧内之數値爲空白實驗之數値，空白數値是於實驗開始之初，沒有De〇、 HOE 234或受試物質在林嘉氏溶液内時所測得者。 ⑵於經分離的>5細胞上之膜電位差： (a) 引言簡單説明有關降血糖的績酿基躲類之作用機制。騰臟中乃知胞爲目德器官’是增加具降金糖的荷爾蒙騰島素之分泌處。胰島素之釋出受細胞膜電位差控制v優降糖 &丨皇包奧座故圭趣弗值甩，使經由增如向内流入的: 離子而促進胰島素的釋出。以本發明的一些化合物進行測定RINinSF細胞（一種胰臟腫瘤細胞線）上的細胞膜去極化Δυ之夸麥。在這種模式下，化合物的作用強度可預測此化合物的降血糖潛力。 (b) 方法 RINm5F、細胞之培育將RINm5F細胞置於旧】640培養基内（流動），於 -36 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Irtf i tm .n m -N ^^1 】 .¾ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 £7_ 五、發明説明（35 ) 37eC不培育，在培養基内加入11毫莫耳的葡萄糖、10% (體積比〉的小牛脸兒血清、2毫莫耳的麩胺與50 /ml的慶大黴素。進行研究時，於含0.25%騰蛋白f每但不含鈣的介質中培育（約三分鐘），予以分離並於冰上儲存0 測定方法將單離出來的RINm5F細胞置入裝置有差向干擾反觀鏡片之反_微鏡上之Plexiglas室中◊將經火洗鍊過具開孔直徑約1 ϋΐπ的微吸管，在光學控制下（放大4〇〇倍） ’藉微操縱器之助置於細胞之上。在補片（patch)吸管中施加些許減壓，在玻璃與細胞膜間先產生高電封口，然後藉增加位於測定吸管下的膜斑點之減縮的壓力而被打開。利用插線夾放大器（L/M EPC 7)記綠整個細胞結構中的細胞電位差且利用施加一種電壓斜波至整個的細胞電流予以測走。溶液：補片吸管中充填有KC1溶液（毫莫耳計）：140 KC1 、：10 NaCl、1_1 MgCl 2、0.5 EGTA、1 Mg-ATP、1〇 HEPES，ρΗ=7·2,而含NaCl溶液的浴液合爲（毫莫耳計）經濟部中央標準局負工消費合作社印製 :140 NaCI 、 4·7 KCM、 1.1 MgCl 2 、 2 CaCl 2 、 10 HEPES, pH=7.4。製備溶解在二甲亞i風（DMSO)的受試物質儲備溶液（濃度爲100毫莫耳）及溶解在NaCl溶液中之有關稀釋液。 DMS0本身對細胞的電位差沒什麼影響。爲了在對照條件下安定細胞的電位差，可在全部實驗中的浸浴液内，加 -37 - 本紙乐尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（2tOX29?公釐） 4 3 6481 A7 B7 五、發明説明（36 ) 入對ATP敏感之奸道打開者重氛氧化物（10〇u mol)。所有實驗都在34士 leC下進行。 (c)結果（用在實驗中的本發明化合物之濃度爲10-5莫耳/升）測定 Δ 〇 (mV)a) 實例1 實例2 2 (-80) η = 6 12 (-71) η = 6 a)由η次實驗所得測定數値，在後面括弧内之數値爲空白實驗之數値，空白數値是於一劑量的重氮氧化物量下之細胞電位差。 --IJJ--ΙΪ----' ------訂 (請先閱讀背面之：江意事項再填寫本頁〕經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 -38 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X297公釐}

Claims

ABCD 申請專利範圍專利申請案第83110821號 ROC Patent Appln. No. 83110821 修正之申請專利旄圍中文本-附件一 Amended Claims in ChineseEnch^I)二: ~(民國87年l2f月β日送至)多V (Submitted on DecembejE. , e!998)；具式（I )的經取代之磺醯基脲及-硫脲 Η Η R(1) - K —Η Υ R(3) (I) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製式中 R(l)為(CVC6)-烷基； R(2)為氫、氟、氯、溴、碘、或(CVQ)-烷氧基 E 為氧或硫； Y 為，(CH2)n-; η 為 1，2，3 或 4 ; R(3)為具下式之經取代的雜環基〇 B為(C3-C6)-烯基，其可為未經取代或經至多達3個 (CrC4>烷基所取代。 -39 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） H83387aWC-CRRCL 申請專利範圍 A8 C8 D8 2_根據申請專利範圍第1項的式（I )化合物，其中 R(l)為(CrC6)-烷基； R(2)為氫、氟、氣、溴、碘、或(CVC6)-烷氧基； E 為氧或硫； Y 為-(CH2)n-; η 為 1，2，3 或 4 ; R(3)為具下式之經取代的雜環基 Y (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 Β為(C3-C6)-烯基，其可為未經取代或經至多達3個 (CrC4)-烷基所取代。 3.根據申請專利範圍第1項的式（I )化合物，其中 R(l)為(C「C6)-烷基； R(2)為氫、氟或氣； E 為氧或硫； Y 為-(CH2)„-; π 為2或3 ; R(3)為具下式之經取代的雜環基 0 H- -4.0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS >A4規格（210X297公釐）訂- 436481 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 B為(C3-C6)-烯基，其可為未經取代或經至多達3個 (Ci-C#)-烧基所取代。 4.根據申請專利範圍第2項的式（I )化合物，其中 R(l)為(CrC4)-烷基； R(2)為(CrC4)-烷氧基； E 為氧或硫； Y 為-(CH2)n-; η 為2或3 ; R(3)為具下式之經取代的雜環基 Β為(C3-C4)-烯基，其可為未經取代或經至多達3個 (C^-Ca)-烧基所取代。 5. —種製備根據申請專利範圍第1項之式（I )化合物之方法，包括 (a)製備苯磺醯基硫脲(lb) 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 Η Κ Η - SO R ( 2 (lb 4.1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Η Η

R(5) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

.ή Ό. A8 BB C8 D8 六、申請專利範園由笨續醒胺（Π)或其鹽(Π)與式(VI)之R(l)-經取代之硫異氰酸酯製之 R( 1)-N = C = S (VI) 或 (b)式(lb)之笨磺醯基硫脲與過氧化物反應製備式(Ia)之經取代的苯磺醯基脲： Η 經濟部中央標华局員工消費合作社印製 (Ια ) 0 6· —種藉由抑制對ATP敏感之鉀通道治療心律不整的醫藥組成物’其係包含根據申請專利範圍第1項之式（I )化合物為活性成份。 7. —種藉由抑制對ATP敏感之鉀通道預防突發心臟病死亡的醫藥組成物’其係包含根據申請專利範圍第1項之式 (I )化合物為活性成份。 8. —種藉由抑制對ATP敏感之鉀通道治療心臟絕血狀況的醫藥組成物’其係包含根據申請專利範圍第1項之式（I) 化合物為活性成份。 9. 一種藉由抑制對ATP敏感之鉀通道治療已弱化的心臟收縮性的醫藥組成物，其係包含根據申請專利範圍第1項之式（I )化合物為活性成份。 10. 一種藉由抑制對ATp敏感之鉀通道增進經移植後的心臟之功能的醫藥組成物，其係包含根據申請專利範圍第 1項之式（I )化合物為活性成份。 -4,2 - (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A#規格（2丨约7公釐） 8543 648 1 (由本局填舄) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製承辦人代碼大類 A6 B6 I PC分類本案已向：德國（地區）申請專利，申請日期：西元199镜號：，□有El無主張優先權年_2月 30 日 P 43 44 95*7.3 有闞微生物已寄存於：寄存日期：寄存號碼： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁各欄) 0). 裝· 丁____ 、τ. II · 線 -2d— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ 297公釐） 43 64 8 % νΉ% 一如： A7 B7 經漪部中央標準局負工消费合作社印犁五、發明説明（) 至100毫克，且可使用，例如，連績靜脈注射法施用。除了於具雔例中所述的實例外，摘記於下的式I化合物，也可依本發明法製之： 3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡洛啉基-1-甲醢胺類(carboxamides): (1) 1- {2-甲氧基-5-〔2- (3-乙基-4-甲基-2-氧-3-0比咯咐基-1-甲醯胺基(carboxamido)-乙基〕-苯基續酿基-} 3-乙基脲，啩基-1-甲醯胺基 (2) 卜曱氧基-5-〔2- (3-乙基-4-曱基-2-氧-3-cnfc咯咁基-1-甲醯胺基）-乙基〕-苯基磺醯基-} 3-(卜丙基）-版， (3) 1- {2-甲氧基-5-〔2- (3-乙基-4-甲基-2-氧-3-0比咯咁基-1-甲醯胺基）-乙基〕-苯基磺醯基-} 3- ( 2-丙基）_脱， (4) 1- { 2-甲氧基-5-〔 2- ( 3-乙基-4-甲基-2-氧-3-0比咯啩基-1-甲醯胺基）-乙基〕-苯基磺醯基-} 3-(環丙基）_躲， (5) 1- {2-乙氧基-5-〔2- (3-乙基-4-甲基-2-氧-3-口比咯啉基-1-甲酿胺基）-乙基〕-苯基磺醯基-} 3-乙基月尿 (6) 1- {2 -乙氧基〔2- (3 -乙基-甲基-2-氧-3-〇比洛咁基胃1-甲醯胺基）-乙基〕-苯基磺醯基_} 3-(卜丙基）_脱， (7) 1- {2-乙氧基-5-〔2- ( 3-乙基-4-甲基-2-氧-3-0比咯咐基_1_甲酿胺基）-乙基〕_苯基項酿基_}3-(2_丙 -22 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) 梢（210X2M公幼 (讀先閲讀背而之注念寧項孙填荇本否) .1Τ- -μ. 4 3 64 8 f • ·- ，. 埤、 ROCftitcnt Appln. No. 83Π0821 中文說明書修正鼠2,22-34頁-附件三 Amended Pages 2, 22-34 o£th&^Chine^.Spgffification - EncL III _ — 中文發明摘要（發明之名稱：經取代之苯續基脲與二::被艉、其& •製法及該化合物於醫禁製劑上的用途本發明所揭示者係一種具式（I)之苯磺威基脉及—硫脈 Η · Η H R(5⑴-丫，f γ ζ RU) (工）經濟部中央標準局員工消費合作社印装式中 R(i)爲（Ci-Cs)-统基；阶）爲氫、氟、氣、澳、破或（Cl_C6广成氣基’ E 爲氧或瑞； Y 爲-[CR(7)2ln-之烴鏈， R⑺爲氫； n 爲 1，2，3或 4 ;尺㈠）爲具下式之經取代的雜環基 -Η Β丫〜 Β爲（(：3 -c6 )-烯基，其可爲未經取代或…至達3個（C1-C4)-烷基所取代； 2 本紙張尺度適用中國國家樣率（CNS ) A4規格（210X297公釐） λ m i - i i 1 :1 n —I— 1^1 If m ^^1 \It—J ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本s各攔) 436481 %11 卜月' f m A5 B5 四、中文發明摘要（發明之名稱：） X爲氫、氟、氯、溴、蛾、（Cl-C6)-烷基或CPIi2p-CqF2q+l ; P 爲0，1，2或 3 ; (1爲0，1，2，3，4’5或6; Z爲氟、氣、溴、碘、（C 1 -C 4 )-垸氧基、（C丨-C 4 )_ 垸基' (C 3 -C 6 )-環烷基或（C 3 fC 6 )-環烷氧基。化合物（I)被用於治療心律不整及預防因心律不整所引起之突發死亡，因此可被做爲抗心律不整藥。它們尤適於供治療因冠狀血管狹窄所起的節律不整，例如胸绞痛或急性心缺損。 (請先閲讀背面之注^'項再填寫本頁各榈} 裝' -訂 C- 線經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ' 2a - 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） ¥ 3 〇4 B 3|

A5 B5 四、苗文發明摘要（發明之名稱：Substituted b enzenesulfonylureas and ) ™th ί oureas, preparation processes and possible uses of p h a r m n c o u h i c n i preparations based on these compounds R⑴-H Y Benzeneeulfonylureae and - thioureas of the formula (工) s°x 广ϊγ…） R⑴ 0 fl) in which .R(l) is {C1-Cg)-alkyl, R(2) is hydrogen, F, Cl, Br, I/oriC-L-Cg)-altexy^ E is oxygen or sulfur; Y is a hydrocarbon chain -£CR(7)2]Il-R{7) is H； XL is 1/ 2, 3 or 4; R{3) is a substituted heterocyclic radical of the formula 、r\ 8 丫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁各攔) .裝. 訂 9 -線丨經濟部中夬標隼局員工消費合作社印製 B is (C3-<^) -alkenyl, which is nnsubstituted or substituted by up to 3 (C1-C4) -alkyl groups ; -2b - 本紙張尺度適用中國國家橾準（cns ) a4規格（210x297公釐> 4364 8 1

X is hydrogen, F, Cl, Br, I, -alkyl or CpH2p- CqF2q+l? p ie 0, 1/ 2 or 3; q ia Q, 1, 2, 3/ 4/ 5 or 6; Z is F, Cl, Br, I, -alkoxy, (CfC^)-alkyl, (C3-C5)-cycloalkyl or (C3-C6) -cycloalkoxy* Compounds (I) are used for treatment of diaturbancee in cardiac rhythm and prevention of auddeu cardiac death caused by arrhythmia, and can therefore be uaed as antiarrhythmics. They are particularly suitable for those cases where arrhythmias are a consequence of a narrowing of a. coronary vessel·/ such its angina pecfcoarie or acute cardiac infarction* -- 0). . €丨.. -----------裝------訂------^1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁各攔) 經濟部中央標隼局*:工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇><297公资) ABCD 申請專利範圍專利申請案第83110821號 ROC Patent Appln. No. 83110821 修正之申請專利旄圍中文本-附件一 Amended Claims in ChineseEnch^I)二: ~(民國87年l2f月β日送至)多V (Submitted on DecembejE. , e!998)；具式（I )的經取代之磺醯基脲及-硫脲 Η Η R(1) - K —Η Υ R(3) (I) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製式中 R(l)為(CVC6)-烷基； R(2)為氫、氟、氯、溴、碘、或(CVQ)-烷氧基 E 為氧或硫； Y 為，(CH2)n-; η 為 1，2，3 或 4 ; R(3)為具下式之經取代的雜環基〇 B為(C3-C6)-烯基，其可為未經取代或經至多達3個 (CrC4>烷基所取代。 -39 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） H83387aWC-CRRCL