MXPA02000822A - Amidas de acidos carboxilicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su utilizacion y su preparacion. - Google Patents

Amidas de acidos carboxilicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su utilizacion y su preparacion.

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Abstract

La presente solicitud concierne a la utilizacion de las amidas de acidos carboxilicos de la formula general (ver formula) en la que A, B y R1 hasta R5 estan definidos como en la reivindicacion 1, para la inhibicion de la telomerasa, nuevas amidas de acidos carboxilicos de la formula general I segun la reivindicacion 2, procedimientos para su preparacion, medicamentos que contienen estos compuestos y su utilizacion asi como su preparacion.

Description

AMIDAS DE ÁCIDOS CARBOXILICOS , MEDICAMENTOS QUE CONTIENEN ESTOS COMPUESTOS, SU UTILIZACIÓN Y SU PREPARACIÓN La última década de la investigación oncológica hizo posible por primera vez una comprensión a escala molecular de los mecanismos reguladores que participan en la génesis de los tumores. Tales como por ejemplo la función de oncogenes, genes de supresores de tumores, factores de crecimiento, receptores, cascadas de transducción de señales, genes pro- y ant i-apoptó ticos , en el control del crecimiento de las células, la diferenciación, la migración y la muerte de las células. Estos nuevos reconocimientos mostraron sin embargo también que el cáncer, en el piano molecular, es una enfermedad muí ti factorial , durante cuya génesis los tejidos se pueden degenerar a carácter maligno por diversos mecanismos. Esta heterogeneidad de las células malignas, a su vez, explica los problemas clínicos para la terapia de los tumores . Ya en el año 1965 se postuló por Hayflick (Hayflick, Exp. Cell. Res. 3_7, 614-636 (1965)) que la limitada duración de vida proliferativa de las células somáticas normales, es decir la senescencia replicativa, puede funcionar como mecanismo supresor de tumores. Esta hipótesis fue apoyada por trabajos experimentales, que mostraron que la herencia de la senescencia replicativa es una premisa para la transformación maligna de células (Newbold y colaboradores, en Nature, 299, 633-636 (1989); Newbold y Overell en Nature 304, 648-651 (1983)) . Sin embargo, tan solo en los últimos años se produjo una comprensión de los mecanismos moleculares, en virtud de los cuales las células somáticas alcanzan el estado de la senescencia repl icativa . Los extremos de cromosomas eucarióticos, es decir los telómeros, constan de secuencias repetitivas sencillas, cuya integridad es esencial para la función y la estructura de los cromosomas. Sin embargo, los cromosomas lineales pierden en cada ronda de la replicación de ADN una determinada longitud de sus telómeros, un fenómeno que ya fue reconocido por Watson en 1972 (Watson en Nature New Biol. 239, 197-201 (1972)) . La perdida acumulativa de ADN telómeros a lo largo de muchas divisiones celulares constituye el fundamento del limitado potencial replicativo de las células somáticas, mientras que más de un 85% de todos los tumores de *A. ? I to?SA. krA tt*.. . ,.|f| ^ ii ?^Mií' * ^•^^aßL* Jt»^~?*íß Lá> jA»^^ los seres humanos reactivan a una enzima, la telomerasa, a fin de compensar la perdida de telómeros y por consiguiente volverse inmortales (véase Shay y Bacchetti en European Journal of Cáncer, 3_3, 787-791 11997)) . La telomerasa de seres humanos es una r ibonucleopro t eina (RNP) que se compone de por lo menos una subunidad catalítica (hTERT), asi como de un ARN (hTR) . Ambos componentes fueron clonados y caracterizados a escala molecular (véanse las mencionadas citas) . Desde el punto de vista bioquímico, la telomerasa es una transcriptasa inversa, que utiliza como matriz un segmento de secuencia en el hTR, a fin de sintetizar una cadena del ADN telómero (Morin en Cell 5_9, 521-529 (1989)) . Los métodos para identificar la actividad de la telomerasa, asi como también los métodos para el diagnostico y la terapia de la senescencia replicativa y la inmortalidad por modulación de los telómeros y de la telomerasa, fueron descritos (por (Morin en Cell 5_9, 521-529 (1989); y por Kim y colaboradores en Science 266, 2.011-2.014 (1994)) . Los inhibidores de la telomerasa se pueden utilizar para la terapia de tumores, puesto que las células somáticas, al contrario que las células laJfc&jLá»*,J» M,?i.»A..?A* *... -.•t.,,..i...*^ »a.,^A,...^^_fa,¿_át__a^ tumorales, no son dependientes con respecto de la telomerasa . Además, en la memoria de patente de los EE.UU. n° 3.940.422 se describe, entre otros, el compuesto N-ácido ant rani 1 ico-amida de ácido trans-3 , 4-dimetoxi-cinámico , que presenta particularmente propiedades antialérgicas. Se ha encontrado por fin que las amidas de ácidos carboxilicos de la fórmula general: sus isómeros, especialmente sus isómeros trans, y sus sales, especialmente sus sales fisiológicamente compatibles, presentan sorprendentemente un efecto inhibidor sobre la Telomerasa. En la anterior fórmula general I Ri. significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C?-3 o trifluorometilo, R2 significa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo de C?_3, cicloalquilo de C3-7 o alcoxi de C1-3, o también, cuando R y R5 representan en cada caso un átomo de hidrógeno, Ri y l»Í? M.&.A*Á?. , t?.Í»S±,. *.*ii.*.MÍ-~ál¿¿¿¿ j ak;,i-iL? ^j jgj^ü R2 significan en común un grupo n-alquileno de C?-3 eventualmente sustituido con un grupo alquilo de C?_ 3 / R3 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-5. R4 y R5 significan en cada caso un átomo de hidrógeno o en común otro enlace de carbono con carbono, A significa un grupo fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo sustituido con un átomo de flúor, cloro, bromo, yodo, o con un grupo alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-7, fenilo, alcoxi de C?-3, ciano, trifluorometilo o nitro, pudiendo los grupos fenilo y naftilo monosustituidos precedentemente mencionados estar sustituidos adicionalmente con un átomo de flúor, cloro o bromo, o con un grupo alquilo de C?_3 o alcoxi C?_ , y pudiendo los grupos fenilo disustituidos precedentemente mencionados estar sustituidos adicionalmente con un grupo alquilo de C1-3 o alcoxi C?-3, significa un grupo naftilo, significa un grupo de cromano o cromeno, en el que un grupo metileno puede estar reemplazado por un grupo carbonilo, significa un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, eventualmente sustituido en el entramado de carbonos con un átomo de flúor, cloro o bromo, o con un grupo alquilo de C?_3 o alcoxi de C?-3 conteniendo los grup s heteroarilo de 6 miembros uno, dos o tres átomos de nitrógeno y conteniendo los grupos heteroarilo de 5 miembros un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo de Ci-3, un átomo de oxigeno o azufre o un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo de C?-3 y un átomo de oxigeno o azufre o uno o dos átomos de nitrógeno, y pudiendo estar condensado adicionalmente con los grupos heteroarilo monociclicos precedentemente mencionados a través de dos átomos de carbono contiguos un anillo de fenilo, que puede estar sustituido también en el entramado de carbonos con un átomo de flúor, cloro o bromo, o con un grupo alquilo de C?_, o alcoxi de C?-3, significa un grupo fenilvinilo, o Ri, en común con A y con el átomo de carbono situado entremedias, significa un grupo cicloalquilideno de C5-7, con el que puede estar condensado a través de dos átomos de carbono contiguos un anillo de fenilo, que puede estar sustituido adi c 1 ona Íment e con uno o dos grupos Í -í,X.¡á»l i"***tH M?AtitHm*Ji:... -^-«...^...«fa.... . efcafe ,*«»to A, MM..A j ^ladiw^^'---^AH^'-J"^:!*a*.___fc_ia..^^_AJ«Jafe* Á ? . alquilo de C?-3 o alcoxi de C?-3, pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes, y B significa un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido con un grupo carboxi o con un grupo transformable i n vi vo en un grupo carboxi, significa un grupo fenilo o naftilo, los cuales en cada caso pueden estar sustituidos con un grupo carboxi, con un grupo transformable i n vi vo en un grupo carboxi o con un grupo cargado negativamente en condiciones fisiológicas, pudiendo los grupos fenilo precedentemente mencionados estar sustituidos adicionalmente con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, con un grupo alquilo de C?_3, trifluorometilo, fenilo, hidroxi, alcoxi de C?_3, alquilo de C?-3-sul foni loxi , fenilsulfoniloxi, carboxi, alcoxi de C?_3-carboni lo , formilo, alquilo de C?-3-carbonilo , alquilo de C?-3-sulfonilo , fenilsulfonilo, nitro, pirrolidino, piperidino, morfolino, N- (alquilo de C?-3 ) -piperaz ino , aminosulfonilo, alquilo de C?_3- amino- sul foni lo o di-(alquilo de C?-3 ) -amino- sul f oni lo , con un grupo alquilo de C?-3, que esta sustituido con un grupo hidroxi, alcoxi de C?_3, amino, alquilo de C?- -amino, di- (alquilo de d-4) - t Jjt *.*- " -' - ' - *-atB>rtM t 1 >"""> amino, cicloalquilo de C3-7-amino, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino o N- (alquilo de d-3 ) -piperaz ino , con un grupo n-alcoxi de C2-3, alquenilo de C2-3 o alquinilo de C2-3 sustituido con un grupo di- (alquilo de C?-3)-amino en la posición 2 ó 3, con un grupo amino, con un grupo N- (alquilo de C?-3)-amino o N, N-di -( al qui lo de C?-3)-amino, en el que la parte de alquilo puede estar sustituida con un grupo alcoxi de C?-3 en cada caso en la posición 2 ó 3, referida al átomo de nitrógeno, con un grupo N-fenil-amino, N- (fenil-alquilo de C?-3)-amino o N- ( pi r idi 1 -al qui lo de C1-3) -amino, en los cuales en cada caso un átomo de hidrógeno de los grupos amino precedentemente mencionados pueden estar reemplazado por un grupo alquilo de C?_3- sul foni lo , fenil-alquilo de C1-3- sul foni lo o fenilsulfonilo, o con un grupo alquilo de C1-7, que en las posiciones 2 a 5 puede estar reemplazado por un grupo alcoxi de C?-3, ciano, amino, alquilo de C?-3-amino. di-(alquilo de C?-3)-amino o tetrazolilo, con un grupo aminocarbonilo o alquilo de Ci-3-aminocarboni lo , los cuales en cada caso pueden estar sustituido" en el átomo de nitrógeno de amino ?Ai? JJ.1 4 __« ,. _._». _, con un grupo alquilo de C?_3, que puede estar sustituido con un grupo vinilo, etinilo, fenilo, piridilo, imidazolilo, carboxi o trifluorometilo, o con excepción de la posición 2 referida al átomo de nitrógeno de aminocarbonilo, puede estar sustituido con un grupo hidroxi, alcoxi de C?_3, alquilo de C?-3_ tio, amino, alquilo de C?-3-amino, di- (alquilo de Cx-3)-amino, alcanoilo de C?-4-amino o alcoxi de C1-5-carboni lamino, con un grupo cicloalquilo de C3-7, azabicicloalqui lo de C 5- 9 , fenilo, piridilo, alcoxi de Ci-3 o di- (alquilo de C?-3 ) -amino, con un grupo alquilo de C?-3, que esta sustituido con un grupo piperidin- 3- i lo o piperidin-4-ilo eventualmente sustituido en posición 1 con un grupo alquilo de C?-3 o alcoxi de C?-5-carboni lo , o con un grupo amino, alquilo de C?-3-amino o fenilalquilo de C?_3-amino eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno de amino con un grupo alcanoilo C?-4, alcoxi de C?-5-carboni lo , benzoilo, pirrolidino, piperidino, morfolino o N- (alquilo de C1-3) -piperazino, con un grupo carbonilo sustituido con un grupo pirrolidino, pirrolino, piperidino, morfolino o N- (alquilo de C1-3) -piperazino, con un grupo sulfonilo sustituido con un grupo amino, alquilo de C?-3-amino, di- (alquilo de Ci- 3)-amino, pirrolidino, piperidino, morfolino o N- (alquilo de C?-3 ) -piperazino , con un grupo amino o N- (alquilo de C1-3) -amino, que esta sustituido en cada caso en el átomo de nitrógeno de amino con un grupo amino-carboni lo , alquilo de C?-3-aminocarboni lo , fenil-alquilo de C?-3-aminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, fenoxi feni laminocarboni lo , pi r idi laminocarboni lo , pirrolidinocarbonilo, piperidinocarbonilo, mor folinocarbonilo o N-(alquilo de C?-3)-pipe a z inocarboni lo , pudiendo un átomo de hidrógeno presente en los grupos aminocarbonilo precedentemente mencionados estar sustituido adicionalmente con un grupo alquilo de C?_3, con un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, con un grupo dihidro-oxazolilo , dihidro-imidazolilo, 2-oxo-pirrol idino , 2 -oxo-piper idino o 2 -oxo-hexamet ilen- imino , con los que puede estar condensado un anillo de fenilo a través de dos átomos de carbono contiguos, con un grupo etinilo sustituido con un grupo fenilo, hidroximetilo o dimetilamino, pudiendo los grupos fenilo mono- o di sus ti tuidos precedentemente mencionados estar sustituidos adicionalmente con otro átomo de flúor, cloro o bromo, o con uno o dos grupos alquilo de C?-3 o alcoxi de C?_3 adicionales y pudiendo dos grupos alcoxi de Cx-3 situados en posición-o estar reemplazados por un grupo metilendioxi, especialmente Ra significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C?_3 o trifluorometilo, R2 significa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo de C?_3, cicloalquilo de C3-7 o alcoxi de C?-3 o también, cuando R4 y R5 representan en cada caso un átomo de hidrógeno, R1 y R2 significan en común un grupo n-alquileno C1-3 eventualmente sustituido con un grupo alquilo de Ci- 3 I R3 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-5, R4 y R5 significan en cada caso un átomo de hidrógeno o en común otro enlace de carbono con carbono , A significa un grupo fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo sustituido con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, o con un grupo alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-7, fenilo, alcoxi de C?-3, trifluorometilo o nitro, pudiendo los grupos fenilo y naftilo monosustituidos precedentemente mencionados estar sustituidos adicionalmente con un átomo de flúor, cloro o bromo, o con un grupo alquilo de C1-3 o alcoxi de C?-3, significa un grupo naftilo, significa un grupo de cromano o cromeno, en el que un grupo metileno puede estar reemplazado por un grupo carbonilo, significa un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, sustituido en el entramado de carbonos eventualmente con un átomo de flúor, cloro c bromo, o con un grupo alquilo de C?-3 o alcoxi de C1-3, conteniendo los grupos heteroarilo de 6 miembros uno, dos o tres átomos de nitrógeno y conteniendo los grupos heteroarilo de 5 miembros un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo de Ci-3, un átomo de oxigeno o azufre o un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo de C?_3 y un átomo de oxigeno o azufre o uno o dos átomos de nitrógeno, y pudiendo estar condensado adicionalmente con los grupos heteroarilo monociclicos precedentemente mencionados a través de dos átomos de carbono contiguos un anillo de fenilo, que puede estar sustituido también en el entramado de carbonos con un átomo de flúor, cloro o bromo, o con un grupo alquilo de C?-3 o alcoxi de C?-3, significa un grupo fenilvinilo, o Ri, en común con A y con el átomo situado entremedias, significa un grupo cicloalquilideno C5-7, con el que puede estar condensado a través de dos átomos de carbono contiguos un anillo de fenilo, que puede estar sustituido adicionalmente con uno o dos grupos alquilo de C?-3 o alcoxi de C1-3, pudiendo los sustituyentes ser iguales o di ferentes , y B significa un grupo fenilo, naftilo o heteroarilo, los cuales en cada caso pueden estar sustituidos con un grupo carboxi, con un grupo transformable in vivo en un grupo carboxi o con un grupo cargado negativamente en condiciones fisiológicas, pudiendo los grupos fenilo precedentemente mencionados estar sustituidos adicionalmente con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, con un grupo alquilo de C1-3, hidroxi, alcoxi de 1-3, alquilo de C?-3- sul foni loxi , fenilsulfoniloxi, carboxi, alcoxi de C?-3-carboni lo , formilo, alquilo de C1-3- carboni lo , alquilo de C?_3-sulfonilo, fenilsulfonilo, nitro, pirrolidino, piperidino, morfolino, N- (alquilo de Cx-3)-piperazino, aminosulfonilo, alquilo de C?_3-amino-sulfonilo, o di-(alquilo de C?-3 ) -amino- sul foni lo , con un grupo n-alcoxi de C2_3 sustituido con un grupo di-(alqui o de C?-3)-amino en la posición 2 ó 3 , con un amino, N- (alquilo de C?-3) -amino, N- ( fenil-alquilo de C?_3)-amino o N- (pir idi 1-alqui lo de C?-3) -amino, en los cuales en cada caso un átomo de hidrógeno del grupo amino puede estar sustituido con un grupo alquilo de C?-3-sul fonilo o feni 1-sul foni lo o con un grupo alquilo de C1-7, que en las posiciones 2 a 5 puede estar sustituido con un grupo alcoxi de C1-3, ciano, al qui l-C?-3-amino , di- (alquilo de C?- ) -amino o tetrazolilo, con un grupo carbonilo o sulfonilo sustituido con amino, alquilo de C?-3-amino, di (alquilo de C1-3 ) -amino, pirrolidino, piperidino, morfolino o N- (alquilo de C1-3 ) -piperazino , con un grupo imidazolilo o pirazolilo eventualmente sustituido con un grupo alquilo de Ci- 4, los cuales pueden estar sustituidos adicionalmente con un grupo alquilo C?-3, fenilo, trifluorometilo o furilo, y adicionalmente con otro átomo de flúor, cloro o bromo, o con otro grupo alquilo de Cx-3 o alcoxi de C?_3 , y conteniendo los grupos heteroarilo de 6 miembros precedentemente mencionados uno, dos o tres átomos de nitrógeno y conteniendo los grupos heteroarilo de 5 miembros precedentemente mencionados un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo de C?-3, un átomo de oxigeno o azufre o un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo de Cx_3 y un átomo de oxigeno o azufre o uno o dos átomos de nitrógeno, y pudiendo estar condensado adicionalmente con los grupos heteroarilo monociclicos precedentemente mencionados a través de dos átomos de carbono contiguos un anillo de fenilo, que en el entramado de carbonos puede estar sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, o con un grupo alquilo de C?_3 o alcoxi de C?-3, pudiendo los grupos heteroarilo monociclicos de 5 miembros precedentemente mencionados estar sustituidos en el entramado de carbonos adicionalmente con un grupo alquilo de C?-4, trifluorometilo, fenilo o furanilo y con otro grupo alquilo de C?_3, pudiendo los grupos amino e imino, mencionados con ocasión de la definición de los radicales precedentemente mencionados, estar sustituidos adicionalmente con un radical separable i n vi vo . Por un grupo t ansformable i n vi vo en un grupo carboxi se ha de en; -nder por ejemplo un grupo hidroximetilo, un grupo carboxi ésterificado con un alcohol, en el que la parte alcohólica es preferiblemente un alcanol de C 1 - 6 , un feni 1-alcanol de C?-3, un cicloalcanol de C3_9, pudiendo un cicloalcanol de C5-8 estar sustituido adicionalmente con uno o dos grupos alquilo de C?-3, o es un cicloalcanol de C5-s, en el que un grupo metileno esta reemplazado en posición 3 ó 4 por un átomo de oxigeno o por un grupo imino sustituido eventualmente con un grupo alquilo de Cx-3, fenilalquilo de C?-3, fenil-alcoxi de C?-3-carboni lo o alcanoilo C2-e, y la parte de ciclo -.lcanol puede estar sustituida adicionalmente con uno o dos grupos alquilo de C?-3, o es un cicloalquenol de C4-7, un alquenol de C3-5Í un feni 1-alquenol C3_5, un alquinol de C3-5 o un f eni 1 - al quino 1 de C3-5, con la condición de que ningún enlace con el átomo de oxigeno ha de salir de un átomo de carbono, que lleve un enlace doble o triple, o es un cicloalquilo de C3-8-alcanol de C?_3, un bicicloalcanol que tiene en total de 8 a 10 átomos de carbono, que en la parte de bicicloalquilo puede estar sustituido adicionalmente con uno o dos grupos alquilo de C?-3, o es un 1 , 3-dihidro-3-oxo- 1-isobenzofuranol o un alcohol de la fórmula Ra-CO-0- (RbCRc) -OH, en la que Ra representa un grupo alquilo de C?_8, cicloalquilo de C5- , fenilo o fenil-alquilo de C?-3, Rb representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C?_3, cicloalquilo de C -7 o un grupo feni lo , y Rc representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-3, por un grupo cargado negativamente en condiciones fisiológicas ha de entender un grupo carboxi, hidroxisul fonilo , fosfono, t e tra zol- 5- i lo , feni Icarboni lamino-carboni lo , tr i f luoromet i 1 carboni 1 aminocarboni lo , alquilo de Cx-6- sul foni lamino , feni 1 sul foni lamino , bencil-sul f oni 1 - amino , t r i f luorome t i 1 sul foni 1 amino , alquilo de C?-6- suf foni laminocarboni lo , feni 1 sul foni 1 aminocarboni lo , benci 1 sul foni 1 amino-carbonilo o per fluoro- al qui lo de C?_6- sul foni laminocarboni lo y por un radical separable i n vi vo de un grupo imino o amino se ha de entender por ejemplo un grupo hidroxi, un grupo acilo tal como el grupo benzoilo o piridinoflo, o un grupo alcanoilo C?_6 tal como el grupo formilo, acetilo, propionilo, butanoilo, pentanoilo o hexanoilo, un grupo al i loxicarbonilo , un grupo alcoxi de Cx-6-carbonilo tal como el grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarboni lo , isopropoxicarbonilo, butoxi-carbonilo, ter-butoxicarbonilo, pentoxicarboni lo , hexoxi carboni lo , oct i loxi carboni lo , noniloxi-carbonilo, deci loxicarboni lo , undeci loxicarboni lo , dodeci loxicarboni lo o hexadeci loxicarboni lo , un grupo fenilalcoxi de Ci-e-carbonilo tal como el grupo benciloxicarbonilo, feni letoxicarboni lo o feni lpropoxicarbonilo, un grupo alquilo de C?-3-sul foni lalcoxi de C2-4-carboni lo , alcoxi de C?-3-alcoxi de C2-4-alcoxi de C2- -carboni lo o Ra-C0-0-(RbCRc)-0-CO en el que Ra hasta Rc están definidos como precedentemente se ha mencionado. Además, las partes de alquilo y alcoxi saturadas mencionadas con ocasión de la definición de los radicales precedentemente mencionados, que contienen más de 2 átomos de carbono, incluyen también sus isómeros ramificados tales como por ejemplo los grupos isopropilo, ter-butilo, i sobut i lo , e t c . Son objeto del presente invento por con siguiente la utilización de las anteriores amidas de ácidos carboxilicos de la fórmula general I en la inhibición de la telomerasa y la preparación de un correspondiente medicamento. Otro objeto del presente invento son las nuevas amidas de ácidos carboxilicos de la anterior fórmula general I y sus sales, especialmente sus sales fisiológicamente compatibles, que presentan un efecto inhibidor sobre la telomerasa, procedimientos para su preparación, medicamentos que contienen estos compuestos y su utilización. En las nuevas amidas de ácidos carboxilicos de la anterior fórmula general I Ri significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C?_3 o trifluorometilo, R2 significa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, o un grupo alquilo de C?-3, cicloalquilo de C3-7 o alcoxi de C?_3 o también, cuando R y Rs representan en cada caso un átomo de hidrógeno, Ri y R2 significan en común un grupo n-alquileno de C1-3 eventualmente sustituido con un grupo alquilo de C?-3, R3 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-5/ R4 y R5 significan en cada caso un átomo de hidrógeno o en común otro enlace de carbono con carbono , A significa un grupo fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo sustituido con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, o con un grupo alquilo de Ci-e, cicloalquilo de C3-7, fenilo, alcoxi de C?-3, ciano, trifluorometilo o nitro, pudiendo los grupos fenilo y naftilo monosustituidos precedentemente mencionados estar sustituidos adicionalmente con un átomo de flúor, cloro o bromo, o con un grupo alquilo de C1-3 o alcoxi de C?_3, y pudiendo los grupos fenilo disustituidos precedentemente mencionados estar sustituidos adicionalmente con un grupo alquilo de C?_3 o alcoxi de C?_3, con la condición de que A no ha de representar ningún grupo fenilo, que esté sustituido con un átomo de halógeno, o con un grupo metilo, pentilo, alcoxi de C?-3 o fenilo, o con dos grupos alcoxi de C?_3, cuando R3 representa un átomo de hidrógeno, R4 y R5 representan en cada caso un átomo de hidrógeno o R4 y R5 representan en común otro enlace de carbono con carbono y B representa un grupo carboxi fenilo o metoxicarbonilfenilo, y A no ha de representar ningún grupo fenilo, que este sustituido con un grupo metilo o fenilo, cuando Rx y R2 representan en cada caso un átomo de hidrógeno , R3 representa un átomo de hidrógeno, R y R5 representan en común otro enlace de carbono con carbono y B representa un grupo carboxi- feni lo o metoxi carbonil feni lo, significa un grupo naftilo, significa un grupo de cromano o cromeno, en el que un grupo metileno puede estar reemplazado por un grupo carbonilo, significa un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros eventualmente sustituido en el entramado de carbonos con un átomo de flúor, cloro o bromo, o con un grupo alquilo de C1-3 o alcoxi de C?-3, conteniendo los grupos heteroarilo de 6 miembros uno, dos o tres átomos de nitrógeno y conteniendo los grupos heteroarilo de 5 miembros un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo de Ci-3, un átomo de oxigeno o azufre o un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo de C?-3 y un átomo de oxigeno o azufre o uno o dos átomos de nitrógeno, y pudiendo estar condensado adicionalmente con los grupos heteroarilo monociclicos precedentemente mencionados a través de dos átomos de carbono un anillo de fenilo, que puede estar sustituido también en el entramado de carbonos con un átomo de flúor, cloro o bromo, o con un grupo alquilo de C?-3 o alcoxi de C?_3, significa un grupo fenilvinilo o Rx , en común con A y con el átomo de carbono situado entremedias, significa un grupo cicloalquilideno C5-7 con el que puede estar condensado a través de dos átomos de carbono contiguos un anillo de fenilo, que puede estar sustituido adicionalmente con uno o dos grupos alquilo de C?_3 o alcoxi de Cx_3, pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes, y B significa un grupo heteroarilo de 5 ó 6 i embros , sustituido con un grupo carboxi o con un grupo transformable i n vi vo en un grupo carboxi, significa un grupo fenilo o naftilo, los cuales en cada caso pueden estar sustituidos con un grupo carboxi , con un' grupo transformable i n vi vo en un grupo carboxi, o con un grupo cargado negativamente en condiciones fisiológicas, pudiendo los grupos fenilo precedentemente mencionados estar sustituidos adicionalmente con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, con un grupo alquilo de C?_3, trifluorometilo, fenilo, hidroxi, alcoxi de C?_3, alquilo de C?-3- sul foni loxi , fenilsul oniloxi, carboxi, alcoxi de C?-3-carboni lo , formilo, alquilo de C?-3-carbonilo , alquilo de C?_3- sul foni lo , fenilsulfonilo, nitro, pirrolidino, piperidino, morfolino, N-(alquilo de C?_3 ) -piperazino , aminosulfonilo. alquilo de C?-3-aminosul foni lo o di-(alquilo de C?-3) -aminosulfonilo, con un grupo alquilo de C?_3, que esta sustituido con un grupo hidroxi, alcoxi de C?_3, amino, alquilo de C?- -amino, di-(alquilo de C?-4)-amino, cicloalquilo de C3.7-amino, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino o N- (alquilo de Ci-3 ) -piperazino , con un grupo n-alcoxi de C2-3 sustituido con un grupo di-(alquilo de Ci3-)-amino en la posición 2 ó 3 , con un grupo amino, con un grupo N- (alquilo de C?-3)-amino o N, N-di- ( al qui lo de C?-3 ) -amino , en el que la parte de alquilo puede estar sustituida con un grupo alcoxi de C?_3 en cada caso en la posición 2 ó 3 referida al átomo de nitrógeno, con un grupo N- feni lamino , N- ( feni 1-alqui lo de C?-3)-amino o N- (pir idi 1 -alqui lo de C?_3) -amino, en los cuales en cada caso un átomo de hidrógeno de los grupos amino precedentemente mencionados puede estar reemplazado por un grupo alquilo de C?-3- sul foni 1 o , fenil-alquilo de C?_3-sul foni lo o fenilsulfonilo, o con un grupo alquilo de C?-7, que en las posiciones 2 a 5 puede estar reemplazado por un grupo alcoxi de C?-3, ciano, amino, alquilo de C?_3-amino, di- (alquilo de C?-3)-amino o tetraz^^ilo, con un grupo aminocarbonilo o alquilo de C?_ 3-aminocarboni lo , que en cada caso puede estar sustituido en el átomo de nitrógeno de amino con un grupo alquilo de C?-4, que puede estar sustituido con un grupo vinilo, etinilo, fenilo, piridilo, imidazolilo, carboxi o trifluorometilo o, con excepción de la posición 2 referida al átomo de nitrógeno de aminocarbonilo, puede estar sustituido con un grupo hidroxi, alcoxi de C?-3, alquilo de C1-3-tio, amino, alquilo de C?_3-amino, di- (alquilo de Ci-3)-amino, alcanoilo de C?-4-amino o alcoxi de C1-5-carboni lamino, con un grupo cicloalquilo de C3-7, azabicicloalquilo de C5-9, fenilo, piridilo, alcoxi de C1-3 o di-(alquilo de C?_3 ) -amino, con un grupo alquilo de C?-3, que esta sustituido con un grupo piper idin-3- i lo o piperidin-4-ilo sustituido eventualmente en posición 1 con un grupo alquilo de C?_3 o alcoxi de C?-5-carbonilo, o con un grupo amino, alquilo de C?-3-amino o fenilalquilo de CI.3-amino eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno de amino con un grupo alcanoilo C1-4, alcoxi de C?-5-carbonilo, benzoilo, pirrolidino, piperidino, morfolino o N- (alquilo de C1-3) -piperazino, con un grupo carbonilo sustituido, con un grupo pirrolidino, piperidino, morfolino o N-(alquilo de C?-3 ) -pipera z ino , con un grupo sulfonilo sustituido con un grupo amino, alquilo de C?-3-amino, di- (alquilo de C?_3 ) -amino, pirrolidino, piperidino, morfolino o N- (alquilo de C1-3 ) -piperazino, con un grupo amino o N- (alquilo de C?-3)_ amino, que en cada caso puede estar sustituido en el átomo de nitrógeno de amino con un grupo aminocarbonilo, alquilo de C?_ -aminocarbonilo , fenilalquilo de C?-3-aminocarboni lo , fenilaminocarbonilo, fenoxi fenilaminocarbonilo, pir idi lamino-carbonilo, pirrolidincarbonilo, piperidino-carbonilo, mor fo 1 inocarboni lo o N-(alquilo de C?-3)- iperaz inocarboni lo , en los cuales adicionalmente un átomo de hidrógeno presente de uno de los grupos aminocarbonilo precedentemente mencionados puede estar sustituido con un grupo alquilo de C?_3, con un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, con un grupo dihidro-oxazol i lo , dihidro-imidazolilo, 2 -oxo-pirrol idino , 2 -oxo-piper idino o 2 -oxo-hexame t i lenimino , con los que puede estar condensado a través de dos átomos de carbono contiguos un anillo de fenilo, con un grupo etinilo sustituido con un grupo fenilo, hidroximetilo o dimetilamino, pudiendo adicionalmente los grupos fenilo mono- o disustituidos precedentemente mencionados estar sustituidos con otro átomo de flúor, cloro o bromo, o con uno o dos grupos alquilo de C?-3 o alcoxi de d-3 adicionales, y pudiendo dos grupos alcoxi de C?-3 situados en posición o estar reemplazados por un grupo metilendioxi, especialmente Ra significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C?_3 o trifluorometilo, R2 significa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo de C?_3, cicloalquilo de C3-7 o alcoxi de C?-3 o también, cuando R4 y R5 representan en cada caso un átomo de hidrógeno, Rx Y R2 significan en común un grupo n-alquileno de C?-3 eventualmente sustituido con un grupo alquilo de Cx- 3 / R3 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?_5, R4 y R5 significan en cada caso un átomo de hidrógeno o en común otro enlace de carbono con carbono , A significa un grupo fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo sustituido con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, o con un grupo alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3_7, fenilo, alcoxi de C?_3, trifluorometilo o nitro, pudiendo los grupos fenilo y naftilo monosustituidos precedentemente mencionados estar sustituidos adicionalmente con un átomo de flúor, cloro o bromo, o con un grupo alquilo de C?-3 o alcoxi de C?-3, con la condición de que A no ha de representar ningún grupo fenilo, que este sustituido con un átomo de halógeno, o con un grupo metilo, pentilo, alcoxi de C1-3 o fenilo, o con dos grupos alcoxi de C?_3 cuando R3 representa un átomo de hidrógeno, R4 y R5 representan en cada caso un átomo de hidrógeno o R4 y R5 representan en común otro enlace de carbono con carbono y B representa un grupo carboxi- feni lo o me toxi-carboni 1- feni lo , y A no ha de representar ningún grupo fenilo, que este sustituido con un grupo metilo o fenilo, cuando Ri Y R2 representan en cada caso un átomo de hidrógeno, R3 representa un átomo de hidrógeno, R4 y R5 representan ..i común otro enlace de carbono con carbono y B representa un grupo carboxi - feni lo o me toxi -carboni 1 - feni lo , significa un grupo naftilo, significa un grupo de cromano o cromeno, en el que un grupo metileno puede estar reemplazado por un grupo carbonilo, significa un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros eventualmente sustituido en el entramado de carbonos con un átomo de flúor, cloro o bromo, o con un grupo alquilo de C?_3 o alcoxi de Ca-3 conteniendo los grupos heteroarilo de 6 miembros uno, dos o tres átomos de nitrógeno y conteniendo los grupos heteroarilo de 5 miembros un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo de C?_3 un átomo de oxigeno o azufre o un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo de C?_3 y un átomo de oxigeno o azufre o uno o dos átomos de nitrógeno, y pudiendo estar condensado adicionalmente con los grupos heteroarilo monociclicos precedentemente mencionados a través de dos átomos de carbono contiguos un anillo de fenilo, que puede estar sustituido también en el entramado de carbonos con un átomo de flúor, cloro o bromo, o con un grupo alquilo de C?_3 o alcoxi de C?-3, significa un grupo fenil-vinilo o Ri en común con A y con el átomo de carbono situado entremedias, significa un grupo cicloalquilideno C5-7 con el que puede estar condensado a través de dos átomos de carbono contiguos un anillo de fenilo, que adicionalmente puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo de C1-3 o alcoxi de C1-3, pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes, y B significa un grupo fenilo, naftilo o heteroarilo, que en cada caso pueden estar sustituidos con un grupo carboxi, con un grupo transformable i n vi vo en un grupo carboxi o con un grupo cargado negativamente en condiciones fisiológicas, pudiendo los grupos fenilo precedentemente mencionados estar sustituidos adicionalmente con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, con un grupo alquilo de C?-3, hidroxi, alcoxi de d-3 alquilo de C?-3-sul foni 1-oxi , f eni 1 - sul foni 1 -oxi, carboxi, alcoxi de C?-3-carbonilo , formilo, alquilo de C?_3-carboni lo , alquilo de C?_3-sul fonilo , feni 1- sul foni lo , nitro, pirrolidino, piperidino, morfolino, N- (alquilo de C1-3) -piperazino, aminosulfonilo, alquilo de C1-3- amino- sul foni lo o di-(alquilo de C?_3 ) -amino- sul foni lo , con un grupo n-alcoxi de C2-3/ alquenilo C2-3 o alquinilo C2-3 sustituido con un grupo di- (alquilo de C1-3) -amino en la posición 2 ó 3, con un grupo amino, N- (alquilo de C1-3) -amino, N- ( feni 1 -al qui lo de C?- )-amino o N-(piridil-alquilo de C1-3) -amino, en los cuaies en cada caso un átomo de hidrógeno del grupo amino puede estar sustituido con un grupo alquilo de C?-3- sul foni lo o fenil-sul foni lo , o con un grupo alquilo de C1-7, que en las posiciones 2 a 5 puede estar sustituido con un grupo alcoxi de C?_3, ciano, amino, alquilo de Ci-3-amino, di-(alquilo de C1-3) -amino o tetrazolilo, con un grupo carbonilo o sulfonilo sustituido con un grupo amino, alquilo de C?-3-amino, di-(alquilo de C1-3) -amino, pirrolidino, piperidino, morfolino o N- (alquilo de C1-3) -piperazino, con un grupo imidazolilo o pirazolilo eventualmente sustituido con un grupo alquilo de C?_ , los cuales pueden estar sustituidos adi cionalmente con un grupo alquilo de C?_3, fenilo, trifluorometilo o furilo, y adicionalmente con otro átomo de flúor, cloro o bromo o con otro grupo alquilo de C?-3 o alcoxi de C?-3 , y conteniendo los grupos heteroarilo de 6 miembros precedentemente mencionados uno, dos o tres átomos de nitrógeno y conteniendo los grupos heteroarilo de miembros precedentemente mencionados un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo de C?-3, un átomo de oxigeno o azufre o un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo de C?-3 y un átomo de oxigeno o azufre o uno o dos átomos de nitrógeno, y pudiendo estar condensado adicionalmente con los grupos heteroarilo monociclicos precedentemente mencionados a través de dos átomos de carbono contiguos un anillo de fenilo, que en el entramado de carbonos puede estar sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, o con un grupo alquilo de C?_3 o alcoxi de C?-3, pudiendo los grupos heteroarilo monociclicos de 5 miembros precedentemente mencionados estar sustituidos adicionalmente en el entramado de carbonos con un grupo alquilo de C?-4, trifluorometilo, fenilo o furanilo y con otro grupo alqui lo de C?-3 / y pudiendo los grupos amino e imino, mencionados con ocasión de la definición de los radicales precedentemente mencionados, estar sustituidos con un radical separable i n vi vo , sus isómeros y sus sales. Compuestos preferidos de la anterior fórmula general I son aquellos en los B y R2 hasta R5 están definidos como precedentemente se ha mencionado, Ri significa un átomo de hidrógeno o u: grupo alquilo de C?_ y A s gnifica un grupo fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo sustituido con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, o con un grupo alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3-7, fenilo, alcoxi de C?-3, trifluorometilo o nitro, pudiendo los grupos fenilo y naftilo monosustituidos precedentemente mencionados estar sustituidos adicionalmente con un átomo de flúor, cloro o bromo, o con un grupo alquilo de C?-3 o alcoxi de C1-3, con la condición de que A no ha de representar ningún grupo fenilo, que pueda estar mono- o di-sustituido con átomos de halógeno, o con grupos alquilo de C1-4 o alcoxi de Ci-4, pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes, o no ha de representar ningún grupo 4-bifenilo o pent i 1 - feni lo , cuando Ri y R2 representan en cada caso un átomo de hidróge o o un grupo alquilo de C?-4, R3 representa un átomo de hidrógeno, R4 y R5 representan en cada caso un átomo de hidrógeno o R4 y R5 representan en común otro enlace de carbono con carbono y B representa un grupo carboxi- feni lo o me toxi - carboni 1- feni lo, significa un grupo naftilo, significa un grupo de cromano o cromeno, en el que un grupo metileno puede estar reemplazado por un grupo carbonilo, significa un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros eventualmente sustituido en el entramado de carbonos con un átomo de flúor, cloro o bromo, o con un grupo alquilo de C?_3 o alcoxi de C?_3, conteniendo los grupos heteroarilo de 6 miembros uno, dos o tres átomos de nitrógeno y conteniendo los grupos heteroarilo de 5 miembros un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo de C?_ 3, un átomo de oxigeno o azufre o un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo de C?_3 y un átomo de oxigeno o azufre o uno o dos átomos de nitrógeno y pudiendo estar condensado adicionalmente con los grupos heteroarilo monociclicos precedentemente mencionados a través de dos átomos de carbono contiguos un anillo de fenilo, que puede estar sustituido también en el entramado de carbonos con un átomo de flúor, cloro o bromo o con un grupo alquilo de C?-3 o alcoxi de Cx-3, sus isómeros y sus sales. Nuevos compuestos especialmente preferidos de la anterior fórmula general I son aquellos en los cuales Ri significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-3, R2 significa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o también, cuando R4 y R5 representan en cada caso un átomo de hidrógeno, Ri y R2 representan en común un puente de metileno, R3 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-5, R4 y Rs significan en común otro enlace de carbono con carbono, A significa un grupo fenilo sustituido con un átomo de flúor, cloro bromo o yodo, o con un grupo alquilo de C1-5, ciciohexilo, fenilo, metoxi, ciano o trifluorometilo, significa un grupo fenilo sustituido con átomos de flúor, cloro o bromo, o con grupos metilo o metoxi, pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes, o significa un grupo alquilo de C?-3-fenilo que esta disustituido con átomos de flúor, cloro o bromo, pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes, con la condición de que A no ha de representar ningún grupo fenilo, que este sustituido con un átomo de halógeno, o con un grupo metilo, pentilo, alcoxi de C?_3 o fenilo, o con dos grupos alcoxi de C?_3, cuando R3 representa un átomo de hidrógeno, R4 y Rs representan en cada caso un átomo de hidrógeno , o R y R5 representan en común otro enlace de carbono con carbono, y B representa un grupo carboxi- feni lo o me . uxi-carbonil-fenilo, y A no ha de representar ningún grupo fenilo, que este sustituido con un grupo metilo o fenilo, cuando Ri, y R2 representan en cada caso un átomo de hidrógeno, R3 representa un átomo de hidrógeno, R4 y R5 representan en común otro enlace de carbono con carbono y B representa un grupo carboxi- feni lo o metoxi -carbonil -feni lo, significa un grupo naftilo eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, o con un grupo metilo o metoxi, significa un grupo tetrahidronaftilo, significa un grupo de cromeno, en el que un grupo metileno esta reemplazado por un grupo carbonilo, o significa un grupo piridilo, benzofurilo, benzotienilo, quinolilo o isoquinolilo eventualmente sustituido con un grupo metilo, B significa un grupo ciciohexilo, trimetoxi-fenilo, me t i lendioxi- feni lo , naftilo, piridilo, tienilo, pirazolilo, quinolilo o isoquinolilo sustituidos con un grupo carboxi, significa un grupo fenilo sustituido con un grupo carboxi, metoxi-carboni lo , e toxi-carbonilo, hidroximetilo, sulfo, tetrazolilo, me t i 1- sul foni 1 -amino-carbonilo o feni 1-sul foni 1-amino-carboni lo , los cuales pueden estar sustituidos adicionalmente con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, con un grupo metilo, trifluorometilo, fenilo, hidroximetilo, hidroxi, metoxi, etil-sul foni 1 -ox i , 2 -dime t i 1 amino- e toxi , carboxi, nitro, me ti 1-sul foni l-amino , f eni 1- sul foni 1 - amino , aminosulfonilo, pirrolidino, piperidino o morfolino, con un grupo metilo, que esta sustituido con un grupo amino, alquilo de C?-3-amino, ciclopentil-amino, pirrolidino o piperidino, con un grupo amino, N-me ti l-amino o N-(2-metoxi-et il ) -eti l-amino , los cuales en cada caso pueden estar sustituidos en el átomo de nitrógeno de amino con un grupo alquilo de C?-7 o fenilo, con un grupo etilo, que en la posición 1 ó 2 esta sustituido con un grupo fenilo o piridilo, con un grupo alquilo de C2-4, que esta sustituido en una posición extrema con un grupo metoxi, ciano, dimetilamino o tetrazolilo, con un grupo acetilo, benzoilo, alcoxi de Ct-5-carbonilo, amino-carboni lo o metil-amino-carbonilo, pudiendo la parte de amino-carbonilo de los grupos precedentemente mencionados estar sustituida en cada caso adicionalmente con un grupo alquilo de C _3 eventualmente sustituido con un grupo fenilo, o estar sustituida con un grupo fenilo, f enoxi - feni lo o piridilo, con un grupo metil-sulfonilo, feni 1- sul foni lo o benci 1 - sul foni lo , con un grupo amino-carboni lo o metil-amino-carbonilo, que en cada caso pueden estar sustituidos en el átomo de nitrógeno de amino con un grupo alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-6, fenilo, bencilo, piridilo, pi r idi 1-met i lo o metoxi , con un grupo metilo, que esta sustituido con un grupo vinilo, etinilo, trifluorometilo, aza-bicicloalqui lo de C7-9, carboxi o imidazolilo, o con un grupo piper idin- 4 - i lo eventual mente sustituido en posición 1 con un grupo metilo o alcoxi de C1-5-carboni lo , con un grupo alquilo de C2-3 lineal o ramificado, que en la posición 2 ó 3 esta sustituido con un grupo hidroxi, metoxi, metil-tio, amino, ace ti 1 -amino , alcoxi de C?-5-carbonil-amino, carboxi, alcoxi de C?-5-carboni lo o dimetilamino, con un grupo pirrolidino, piperidino, morfolino, 4 -meti 1 -piperaz ino , amino o metil-amino, pudiendo los grupos amino y metil-amino precedentemente mencionados estar sustituidos en cada caso en el átomo de nitrógeno de amino adicionalmente con un grupo metilo, acetilo, benzoilo o alcoxi de C?-5-carboni lo , con un grupo dihidro-oxa zo 1 i lo , dihidro-imidazolilo, 2-oxo-pirrolidino , 2 -oxo-piperidino o 2-oxo-hexame t i len-imino , con los que puede estar condensado a través de dos átomos de carbono contiguos un anillo de fenilo, con un grupo imidazolilo o 4-metil-imidazolilo eventualmente sustituido con un grupo metilo, etilo o fenilo, con los que adicionalmente puede estar condensado a través de dos átomos de carbono contiguos un anillo de fenilo, un grupo pirazolilo eventualmente sustituido con un grupo alquilo de C?-4 o furanilo, que puede estar sustituido adicionalmente con un grupo metilo o trifluorometilo, con un grupo etinilo sustituido con un grupo fenilo, hidroximetilo o dimetilamino, pudiendo los grupos fenilo, mono- o disustituidos precedentemente mencionados estar sustituidos adicionalmente con otro átomo de flúor, cloro o bromo, o con uno o dos grupos metilo o metoxi adicionales, especialmente los compuestos, en los que Ri significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-3, R2 significa un átomo de hidrógeno o Ri y R2 significan en común un grupo metileno, cuando R4 y Rs representan simultáneamente en cada caso un átomo de hidrógeno , R3 significa un átomo de hidrógeno, R4 y R5 significan en común otro enlace de carbono con carbono, A significa un grupo fenilo o naftilo mono-o di-sustituido con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, o con un grupo alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-7 o trifluorometilo, pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes, con la condición de que A no ha de representar ningún grupo fenilo, que pueda estar mono- o di- sustituido con átomos de halógeno, o con grupos alquilo de C7-4, pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes, o no ha de representar ningún 4-bifenilo o pent i 1 - feni lo , cuando Ri representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?_3, R2 representa un átomo de hidrógeno, R3 representa un átomo de hidrógeno, R4 y R5 representan en cada caso un átomo de hidrógeno o R4 y R5 representan en común otro enlace de carbono con carbono y B representa un grupo carboxi- feni lo o metoxi - carboni 1- feni lo, significa un grupo naftilo, significa un grupo de cro eno, en el que un grupo metileno esta reemplazado por un grupo carboni lo , significa un grupo benzotienilo y B significa un grupo fenilo, naftilo, tienilo o piridinilo, los cuaies en cada caso están sustituidos con un grupo carboxi, pudiendo los grupos fenilo precedentemente mencionados estar sustituidos adicionalmente con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo alquilo de C?_3, hidroxi, alcoxi de C?_3, alquilo de C?-3- sul foni 1-oxi , pirrolidino, piperidino, morfolino o N-(alquilo de C?-3)-piperazino , con un grupo n-alcoxi de C2_3, alquenilo C2-3 o alquinilo C2-3 sustituido con un grupo di- (alquilo de C?_3)-amino en la posición 2 ó 3, con un grupo N-metil-N- (n-alquilo de C2-3) sustituido con un grupo di- (alquilo de C?-3) -amino en la posición 2 ó 3, con un grupo di- (alquilo de C?_3) -amino, con un grupo imidazolilo o pirazolilo eventualmente sustituido con un grupo alquilo de Ci- con un grupo alquilo de C?-4 -amino-carboni lo , N- (piridini 1-metil) -amino-carboni lo, pirrol idino-amino-carboni lo o piper idino-amino-carboni lo y adicionalmente con otro átomo de flúor, o con otro grupo alquilo de C?-3 o alcoxi de C?-3 sus isómeros y sus sales. Compuestos muy especialmente preferidos de la fórmula general I son aquellos en los que Ri significa un grupo metilo, R2 significa un átomo de hidrógeno, R3 significa un átomo de hidrógeno, R4 y R5 significan en común otro enlace de carbono con carbono, A significa un grupo fenilo sustituido con dos átomos de cloro o bromo o con un átomo de cloro y un átomo de bromo, un grupo naftilo, 2-oxo-cromeno o benzotienilo, con la condición de que A no ha de representar ningún grupo fenilo, que este disustituido con átomos de halógeno, cuando Ri representa un grupo metilo, R2 representa un átomo de hidrógeno, R3 representa un átomo de hidrógeno, R4 y R5 representan en cada caso un átomo de hi drógeno o R4 y R5 representan en común otro enlace de carbono con carbono y B representa un grupo carboxi - feni lo o me toxi-carboni 1- feni lo , y B significa un grupo 2-carboxi- fenilo , 2-carboxi- tienilo o 2-carboxi-piridinilo, pudiendo el grupo 2-carboxi- f eni lo precedentemente mencionado estar sustituido adicionalmente en el núcleo de fenilo con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo alquilo de C?_3, hidroxi, alcoxi de C?-3, alquilo de C?-3-sul foni 1-oxi o morfolino, con un grupo n-alcoxi de C2-3 sustituido con un grupo di-alquilo de d-3) -amino en la posición 2 ó 3, con un grupo N-metil-N- (n-alquilo de C2-3)-amino sustituido con un grupo di- (alquilo de C1-3) -amino en la posicißn 2 ó 3, con un grupo imidazolilo o pirazolilo eventualmente sustituido con un grupo alquilo de C1-4 , con un grupo alquilo de C?-4 - amino - carboni lo , N- ( piridil -met il) -amino- carboni lo, pirrol idino-amino-carboni lo o piper idino- amino- carboni lo y adicionalmente con otro átomo de flúor o con otro grupo metoxi, sus isómeros y sus sales. Como compuestos especialmente preferidos se mencionaran por ejemplo los siguientes (1) t rans-N- ( 2 -carboxi - feni 1 ) -amida de ácido 3- (naft-2-il ) -but-2 -enoico , (2) trans-N- ( 2-carboxi- , 5-dimetoxi- feni 1 ) -amida de ácido 3- (naft-2-il) -but-2-enoico, (3) t rans -N- ( 2 - carboxi- 4 - f luoro- feni 1 )- ami da de ácido 3- (naft-2-il) -but-2-enoico, (4) trans-N- ( 2-carboxi-4 , 5-di fluoro- fenil ) -amida de ácido 3- (naft-2-il) -but-2-enoico, (5) trans-N- ( 2-carboxi- 5-f luoro- feni 1 ) -amida de ácido 3- (naft-2-il) -but-2-enoico, ( 6) trans-N- (2-carboxi-4-metoxi-5-metil-fenil) -amida de ácido 3- ( naft-2-i 1 ) -but-2 -enoico , (7) trans-N- [2-carboxi-4- (morfolin-4-il) -fenil] -amida de ácido 3- (naf t-2 - i 1 ) -but-2 -enoico , (8) trans-N- (2-carboxi-4-dimetilamino-fenil) -amida de ácido 3- ( naft-2 - i 1 ) -but-2 -enoico , (9) trans-N- ( 2 -carbox i - 4 -hidroxi - fenil ) -amida de ácido 3- (naft-2-il) -but-2- enoico, (10) trans-N- ( 3-carboxi- tiofen-4 -il ) -amida de ácido 3- (naft-2-il) -but-2-enoico, (11) trans-N- [ 2-carboxi-4- ( imidazol-l-il )- fenil ] -amida de ácido 3- (naft-2- il ) -but-2 -enoico , (12) trans-N- ( 2-carboxi- fenil ) -amida de ácido 3-(2-oxo-2H-cromen-3-il) -but-2-enoico, (13) trans-N- [2-carboxi-4- (imidazol-l-il) -5-fluoro-fenil] -amida de ácido 3 - ( naft-2 - i 1 ) -but-2 -enoi co , (14) trans-N- ( 2 -carboxi- feni 1 ) -amida de ácido 3- (benzotiofen-2-il ) -but-2-enoico, (15) trans-N- (2-carboxi-4-metanosulfoniloxi-fenil) -amida de ácido 3- ( na f t-2 - i 1 ) -but-2 -enoi co , (16) trans-N- [ 2 -carboxi- 4- ( 2-N, N-dime ti lamino-et i loxi )- fenil ] -amida de ácido 3- ( naft-2 - i 1 ) -but-2 -enoico, (17) trans-N- ( 4 -carboxi-pir idin- 3- i 1 ) -amida de ácido 3- (naft-2-il) -but-2-enoico, (18) trans-N- ( 2 -carboxi -4 , 5-dimetoxi- feni 1 ) -amida de ácido 3- (3, 4-dicloro-fenil) -but-2-enoico, (19) trans-N- ( 2 - carboxi- feni 1 ) -amida de ácido 3-(3-c loro- 4 -bromo- fenil) -but-2 -eno ico, (20) trans-N- ( 2 -carboxi- 6-me til- feni 1 ) amida de ácido 3- (naf t-2-il) -but-2-enoico, (21) trans-N- ( 2-carboxi- 6- fluoro- fenil ) -amida de ácido 3- (naft-2-il) -but-2-enoico, (22) trans-N- 12 -carboxi- 5- {propil -amino-carboni 1) -fenil]-amida de ácido 3- (naft-2 -i 1 ) -but-2 -enoico , (23) trans-N- [ 2-carboxi- 5- (pirrolidin- 1 - i 1-amino-carboni 1 )- fenil ] -amida de ácido 3- ( na f t-2 - il ) -but-2 -enoico , (24) trans-N- [2-carboxi-5- (N- (piridin- 3- i 1-metil) -amino-carboni 1 )- feni 1 ] -amida de ácido 3- ( naf t-2 -i 1 ) -but-2 -enoico , (25) trans-N- ( 2 -carboxi- 6-cloro- feni 1 ) -amida de ácido 3- (naft-2-il) -but-2-enoico, asi como sus sales. Las amidas de ácidos carboxilicos de la anterior fórmula general I se obtienen por ejemplo de acuerdo con los siguientes procedimientos en y de por si conocidos: a. Acilación de una amina de la fórmula general en la que .N" B (II) H R3 y B están definidos como se menciona al comienzo, con un ácido carboxilico de la fórmula gener l en la que Ri, R2, R4, R5 y A están definidos como se menciona al comienzo, o sus derivados capaces de reaccionar . La acilación se lleva a cabo convenientemente con un correspondiente halogenuro o anhidrido en el seno de un disolvente tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dietil-éter, tetrahidrofurano, dioxano, benceno, tolueno, acetonitrilo o sulfolano, eventualmente en presencia de una base inorgánica u orgánica tal como trietilamina, N-eti 1 -di i sopropi 1-amina, N-metil-morfolina o piridina a temperaturas comprendidas entre -20 y 200°C, pero preferiblemente a temperaturas comprendidas entre -10 y 160°C .
No obstante, la acilación se puede llevar a cabo también con el ácido libre eventualmente en presencia de un agente que activa al ácido o de un agente sustractor de agua, por ejemplo en presencia del estar isobutilico de ácido cloro fórmico , de cloruro de tionilo, t r ime t i 1-cloro-si 1 ano , cloruro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido p- tolueno- sul fónico , tricloruro de fósforo, pentoxido de fósforo, N, N ' -diciclohexil-carbodiimida, una mezcla de N,N' -diciciohexilcarbodiimida y N-hidroxi- succinimida o l-hidroxi-benzotriazol, N, N ' -carboni 1-di imidazol o N,N'-tionil- imidazol o una mezcla de trifenil-fosfina y tetracloruro de carbono, a temperaturas comprendidas entre -20 y 200°C, pero preferiblemente a temperaturas comprendidas entre -10 y 160°C . b. Para la preparación de una amida de ácido carboxilico de la fórmula general I, que contiene un grupo carboxi: Transformación de un compuesto de la fórmula general B (IV) en la que Ri hasta R5, A y B están definidos como se menciona al comienzo, con la condición de que A ó B o A y B han de contener un grupo que se puede transformar en un grupo carboxi, en un compuesto de la fórmula general I, que contiene un grupo c?rboxi. Como un grupo que se puede transformar en un grupo carboxi entra en consideración por ejemplo un grupo carboxilo protegido por un radical protector tal como sus derivados funcionales, por ejemplo sus amidas, esteres, tio-ésteres, tr ime til-sil i 1-ésteres, orto-ésteres o imino-és teres sin sustituir o sustituidos, que convenientemente se transforman mediante hidrólisis en un grupo carboxilo, sus esteres con alcoholes terciarios, por ejemplo el estar de ter-butilo, que convenientemente se transforman mediante tratamiento con un ácido o por termólisis en un grupo carboxilo, y sus esteres con aralcanoles, por ejemplo el estar de bencilo, que convenientemente se transforman mediante hidrógenol i s i s en un grupo carboxilo . La hidrólisis se lleva a cabo convenientemente o bien en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético o sus mezclas, o en presencia de una base tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en el seno de un disolvente apropiado, tal como a aa, una mezcla de agua y metanol, una mezcla de agua y etanol, una mezcla de agua e isopropanol, metanol, etanol, una mezcla de agua y tetrahidrofurano o una mezcla de agua y dioxano, a temperaturas comprendidas entre -10 y 120°C, por ejemplo a temperaturas comprendidas entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción. La transformación de un grupo ter-butilo o ter-but iloxi-carbonilo en un grupo carboxi se puede llevar a cabo también mediante tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido fórmico, ácido p-tolueno-sul fónico , ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico o un ácido polifosfórico, eventualmente en el seno de un disolvente inerte, tal como cloruro de metileno, cloroformo, benceno, tolueno, dietil-éter, tetrahidrofurano o dioxano, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre -10 y 120°C, por ejemplo a temperaturas comprendidas entre 0 y 60°C, o también por vía térmica eventualmente en el seno de un disolvente inerte tal como cloruro de metileno, cloroformo, benceno, tolueno, tetrahidrofurano o dioxano y preferiblemente en presencia de una cantidad catalítica de un ácido tal como ácido p-tolueno- sulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o un ácido polifosfórico, preferiblemente a la temperatura de ebullición del disolvente utilizado, por ejemplo a temperaturas comprendidas entre 40 y 120°C. La transformación de un grupo benciloxi o benc i 1 oxi -carboni lo en un grupo carboxi se puede llevar a cabo también por hidrógenolisis en presencia de un catalizador de hidrogenación tal como paladio sobre carbón en el seno de un disolvente apropiado, tal como metanol, etanol, una mezcla de etanol y agua, ácido acético glacial, estar etílico de ácido acético, dioxano o dimetilformamida, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre O y 50°C, por ejemplo a la temperatura ambiente, y a una presión de hidrógeno a 1 a 5 bares. Si conforme al invento se obtiene un compuesto de la fórmula general I, que contiene un grupo hidroxi, este puede ser transformado mediante un halogenuro de sulfonilo en un correspondiente compuesto de sulfoniloxi, o si se obtiene un compuesto de la fórmula general I, que contiene un grupo ciano, este puede ser transformado mediante ácido hidrazoico en un correspondiente compuesto de tetrazolilo, o si se obtiene un compuesto de la fórmula general I, que contiene un grupo amino o imino con un átomo de hidrógeno de carácter básico, este puede ser transformado mediante acilación o sulfonilación en un compuesto correspondientemente acilado o en un correspondiente compuesto profármaco, o si se obtiene un compuesto de la fórmula general I, que contiene un grupo carboxi, este puede ser transformado en un compuesto que contiene un grupo transformable i n vi vo en un grupo carboxi, o si se obtiene un compuesto de la fórmula general I, que contiene uno o dos grupos carboxi, este puede ser transformado mediante reducción con hidruro metálico complejo, en un compuesto que contiene uno o dos grupos hidroximetilo. La posterior sulfonilación se lleva a cabo convenientemente con un correspondiente halogenuro en el seno de un disolvente tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dietil-éter, tetrahidrofurano, dioxano, benceno, tolueno, acetonitrilo o sulfolano, eventualmente en presencia de una base inorgánica u orgánica tal como trietilamina, N-et i 1-di i sopropi 1-amina , N-metil-morfolina o piridina, a temperaturas comprendidas entre -20 y 200°C, pero preferiblemente a temperaturas comprendidas entre -10 y 160°C . La posterior preparación de un compuesto de la fórmula general I, que contiene un grupo de tetrazol, se lleva a cabo preferiblemente en el seno de un disolvente tal como benceno, tolueno o dime t i 1 - fo rmamida a temperaturas comprendidas entre 80 y 150°C, preferiblemente entre 120 y 130°C. En este caso el ácido hidrazoico necesario se pone en libertad convenientemente durante la reacción a partir de un aziduro de metal aicalino, por ejemplo a partir de aziduro de sodio, en presencia de un ácido débil tal como cloruro de amonio. La reacción se puede efectuar también con otra sal u otro derivado del ácido hidrazoico, preferiblemente con aziduro de aluminio o aziduro de tribut il-es taño , realizándose entonces que el compuesto de tetrazol eventualmente así obtenido se pone en libertad a partir de la sal contenida en la mezcla de reacción, por acidificación con un ácido diluido tal como ácido clorhídrico 2N o ácido sulfúrico 2N. La posterior acilación o sulfonilación, o la posterior transformación en un correspondiente compuesto profármaco se lleva a cabo preferiblemente con un halogenuro de ácido correspondiente en el seno de un disolvente tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dietil-éter, tetrahidrofurano, dioxano, benceno, tolueno, acetonitrilo o sulfoiano eventualmente en presencia de una base inorgánica u orgánica tal como trietilamina, N-e til-di i sopropi 1-amina , N-metilmorfolina o piridina, a temperaturas comprendidas entre -20 y 200°C, pero preferiblemente a temperaturas comprendidas entre -10 y 160°C. La posterior transformación de un grupo carboxi en un grupo transformable i n vi vo en un grupo carboxi se lleva a cabo preferiblemente por es tar i ficación con un correspondiente alcohol o por alquilación del grupo carboxi. En este caso la es tar i f icación se lleva a cabo convenientemente en el seno de un disolvente, o de una mezcla de tales disolventes, tales como cloruro de metileno, benceno, tolueno, cloro-benceno, tetrahidrofurano, una mezcla de benceno y tetrahidrofurano o dioxano, pero preferiblemente en un exceso del alcohol empleado en presencia de un agente sustractor de agua, por ejemplo en presencia de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, estar isobutilico de ácido clorof6rmico, cloruro de tionilo, tri etil-cloro-silano , ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido met ano-sul fónico , ácido p-tolueno- sul fónico , tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, tetrafluoroborato de 2- ( lH-benzot r iazol- 1-il ) -1,1,3,3-tetrametil-uronio, N,N' -diciciohexilcarbodiimida, una mezcla de N, N ' -diciclohexi 1 -carbodiimida y N-hi dr oxi - succ inimida , N,N' -carbonildiimidazol o N , N '- t ioni 1 -di imida zol , una mezcla de trifenil-fosfina y tetracloruro de carbono o una mezcla de trifenil-fosfina y estar dietílico de ácido azo-dicarboxí 1 ico , eventualmente en presencia de una base tal como carbonato de potasio, N-etil-di i sopropi 1 -amina o N, N-dime t i 1 amino-pi r idina , convenientemente a temperaturas comprendidas entre 0 y 1 50°C, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre O y 80°C, y la alquilación se lleva a cabo con un correspondie te halogenuro convenientemente en el seno de un disolvente tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano, dioxano, dimet i 1- sul foxido , dimet i 1 - formamida o acetona, eventuaimente en presencia de un agente acelerador de la reacción, tal como yoduro de sodio o potasio, y preferible mente en presencia de una base tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio o en presencia de una base orgánica terciaria tal como N-et i 1-di i sopropil-amina o N-metil-morfolina, las cuales simultáneamente pueden servir también como disolventes, eventualmente en presencia de carbonato de plata u oxido de plata a temperaturas comprendidas entre -30 y 100°C, pero preferiblemente a temperaturas comprendidas entre -10 y 80°C. La subsiguiente reducción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un hidruro metálico complejo tal como hidruro de litio y aluminio o borohidruro de litio y trietilo en el seno de un disolvente tal como tetrahidrofurano, convenientemente a la temperatura de ebullición del disolvente utilizado. En el caso de las reacciones precedentemente descritas, los grupos reactivos eventualmente presentes, tales como grupos hidroxi, carboxi, amino, alquil-amino o imino, pueden ser protegidos durante la reacción mediante usuales grupos protectores, que después de la reaccidn son separados de nuevo. Por ejemplo, como radicales protectores para un grupo hidroxi entran en consideración los grupos trimet i 1-sililo , acetilo, benzoilo, metilo, etilo, ter-butilo, tritilo, bencilo o tetrahidropiranilo, como radicales protectores para un grupo carboxi entran en consideración los grupos t r ime t i 1- s i 1 i lo , metilo, etilo, ter-butilo, bencilo o tetrahidropiranilo, y como radicales protectores para un grupo amino, alquil-amino o imino entran en consideración los grupos formilo, acetilo, trifluoroacetilo, etoxi -carboni lo , ter-but oxi-carboni lo , benciloxi-carbonilo, bencilo, me toxi -benci lo o 2 , 4 -dime toxi -bencilo, y para el grupo amino entra en consideración adicionalmente el grupo ftalilo. La separación eventualmente subsiguiente de un radical protector utilizado se efectúa por ejemplo por hidrólisis en el seno de un disolvente acuoso, por ejemplo en el seno de agua, una mezcla de isopropanol y agua, una mezcla de ácido acético y agua, una mezcla de tetrahidrofurano y agua o una mezcla de dioxano y agua, en presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o en presencia de una base de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio o en condiciones apróticas, por ejemplo en presencia de yodo- trimet i 1 -si laño , a temperaturas comprendidas entre 0 y 120°C, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 10 y 100°C. La separación de un radical bencilo, metoxibencilo o benci loxi-carboni lo se efectúa sin embargo por ejemplo por hidrógenol i s i s , por ejemplo con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbón en el seno de un apropiado disolvente, tal como metanol, etanol, estar etílico de ácido acético o ácido acético glacial, eventualmente mediante adición de un ácido tal como ácido clorhídrico a temperaturas comprendidas entre 0 y 100°C, pero preferiblemente a temperaturas del medio ambiente entre 20 y 60 °C y a una preside de hidrógeno de 1 a 7 bares, pero preferiblemente de 3 a 5 bares. La separación de un radical 2 , 4 -dime toxi-bencilo se efectúa sin embargo preferiblemente en el seno de ácido trifluoroacético en presencia de ani sol . La separación de un radical ter-butilo o ter-but i loxi -carboni lo se efectúa preferiblemente por tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, o por tratamiento con yodo- trimet il-silano eventualmente mediando utilización de un disolvente tal como cloruro de metileno, dioxano, metanol o dietil-éter. La separacißn de un radical trifluoroacetilo se efectúa preferiblemente por tratamiento con un ácido tal como ácido clorhídrico eventualmente en presencia de un disolvente tal como ácido acético, a temperaturas comprendidas entre 50 y 120°C, o por tratamiento con lejía de sosa (solución de hidróxido de sodio) eventualmente en presencia de un disolvente tal como tetrahidrofurano, a temperaturas comprendidas entre 0 y 50°C. La separación de un radical ftalilo se efectúa preferiblemente en presencia de hidrazina o de una amina primaria tal como metil-amina, etilamina o n-but i 1-amina en el seno de un disolvente tal como metanol, etanol, isopropanol, una mezcla de tolueno y agua o dioxano, a temperaturas comprendidas entre 20 y 50°C. Los compuestos de las fßrmulas generales 11 hasta IV, utilizados como sustancias de partida, son parcialmente conocidos por la bibliografía, pero estos se pueden preparar según procedimientos conocidos por la bibliografía (véanse por ejemplo las cites de Fulton y colaboradores en J. Chem. Soc. 1939, pagina 200, de S. Sano y colaboradores en Chem. Commun. • 6_, paginas 539 (1997) y de D.H.Klaubert y colaboradores en J. Med. Chem. 24 , 742-748 (1981) ) . Además, los compuestos obtenidos de la fórmula general I, tal como ya se había mencionado al comienzo, pueden ser separados en sus enantiómeros y/o diastereoisómeros. Así, por ejemplo compuestos que tienen por lo menos un átomo de carbono ópticamente activo pueden ser separados en sus enantiómeros. Así, por ejemplo, los compuestos obtenidos de la fórmula general I, que aparasen en forma de racematos, pueden ser separados según métodos en si conocidos (véase Allinger N.L. y Eliel E.L. en "Topics in S tereochemis try " , volumen 6, Wiley ínterscience , 1971) en sus antípodas ópticos y los compuestos de la fórmula general I que tienen por lo menos 2 centros es t areógenos , se pueden separar en virtud de sus diferencias físicas y químicas de acuerdo con métodos en si conocidos, por ejemplo por cromatografía y/o cristalización fraccionada, en sus diastereoisómeros, los cuales en el caso de que resulten en forma racémica se pueden separar a continuación, tal como antes se ha mencionado, en los enantiómeros. Además, los compuestos obtenidos de la fórmula I pueden ser transformados en sus sales, especialmente para la aplicación farmacéutica en sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos u orgánicos. Como ácidos entran en consideración para ello por ejemplo ido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metano-sulfónico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico. Además, los nuevos compuestos de la fórmula 1, así obtenidos, en el caso de que estos contengan un grupo ácido tal como un grupo carboxi, se pueden transformar en caso deseado a continuación en sus sales con bases inorgánicas u orgánicas, especialmente para la aplicación farmacéutica en sus sales fisiológicamente compatibles. Como bases entran en consideración en este caso por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, arginina, ciclohexi 1- amina , e tano 1-amina , diet anol -amina y tri etanol -amina . Tal como ya se ha mencionado al comienzo, las amidas de ácidos carboxílicos de la fórmula general I, especialmente sus sales fisiológicamente compatibles, 30 presentan un efecto inhibidor sobre la te lomeras a . El efecto inhibidor de las amidas de ácidos carboxílicos de la fórmula general I sobre la telomerasa se investigo de la siguiente manera: Materiales v métodos 1. Preparación de extractos de núcleos a partir de células HeLa: La preparación de los extractos de núcleos se efectuó apoyándose en lo señalado en la cite de Dignam (Dignam y colaboradores en Nucleic Acids Res._ll_, 1.4 5-1.489 (1983)) . Todas las etapas de trabajo se llevaron a cabo a 4°C, todos los ar ratos así como todas las soluciones se habían enfriado previamente a 4°C. Por lo menos 1 x 109 células HeLa-53 (numero de catalogo del ATCC CCL-2.2) que crecían en un cultivo en suspensión, se cosecharon por centrifugación durante 5 minutos a 1000 x g y se lavaron una vez con un tampón de PBS (KCl 140 mM, KCl 2,7 mM; Na2HP04 8.1 mM; KH2P04 1.5mM) . Después de haberse determinado el volumen celular, las células se suspendieron en un volumen 5 veces mayor de un tampoó hipotónico (HEPES/KOH 10 mM, de pH 7.8; KCl 10 mM; MgCI2 1.5 mM) y a continuación se dejaron a 4°C durante 10 minutos. Después de centrifugación durante 5 minutos a 1.000 x g el sedimento celular se suspendió en un volumen 2 veces mayor de un tampón hipotónico en presencia de DTE 1 mM y PMSF 1 mM y se rompió en un homogeneizador de Dounce. El material homogeneizado se ajusto isotónicamente con 0.1 volúmenes de 10 veces el tampón salino (HEPES/KOH 300 mM, de pH 7.8; KCl 1.4 M; MgCI2 30 mM) . Los núcleos de células se separaron mediante centrifugación con respecto de los constituyentes del citoplasma y a continuación se suspendieron el volumen 2 veces mayor de tampón de extracción de núcleos (HEPES/KOH 20 mM, de pH 7.9; KCl 420 mM; MgCI2 1.5 mM; EDTA 0.2 M; DTE 0.5 mM; glicerol al 25%) . Los núcleos se rompieron con un homogeneizador de Dounce y se incubaron durante 30 minutos a 4°C mediando débil agitación. Los constituyentes no solubles se separaron por centrifugación durante 30 minutos a 10.000 rpm (en un rotor SS-34) . A continuación, el extracto de núcleos se dializo durante 4-5 horas frente al tampón AM-100 (Tris/HCl 20 mM, de pH 7.9; KCl 100 mM; EDTA 0.1 mM; DTE 0.5 mM, glicerol al 20%) . Los extractos de núcleos obten_dos se congelaron en nitrógeno liquido y se almacenaron a -80°C. 2. Ensayo de la telomerasa: La actividad de la telomerasa en extractos de núcleos de células HeLa se determino apoyándose en lo señlado en la cita de Morin (Morin en Cell 5_9, 521-529 (1989)) . El extracto de núcleos (hasta 20µl por cada reacción) se incubo a 30°C en un volumen de 40µl en presencia de Tris/HCl 25 mM, de pH 8.2, dATP 1.25 mM, TTP 1.25 mM, dGTP 6.35 M; psi de a-32P-dGTP (3.000 Ci/mmol), MgCI2l mM, EGTA 1 mM, espermidina 1.25 mM, RNasin 0.25 U así como 2.5 µM de un cebador de oligonucleótidos (por ejemplo TEA-fw [CAT ACT GGC GAG CAG AGT T], o TTA GGG TTA GGG TTA GGG) durante 120 minutos (=reacción de la telomerasa) . Si se tenia que determinar la constante de inhibición de los potenciales inhibidores de la telomerasa, estos se añadieron adicionalmente también en cada caso en el margen de concentraciones de 1 nM hasta 100 µM a la reacción de la telomerasa. A continuación, la reacción fu terminada por adición de 50 µL de tampón de detención (Stop) de RNasa (Tris/HCl 10 mM, de pH 8.0- EDTA 20 mM; RNasa A 0,1 mg/ml RNasa Tl 100 U/ml; 1.000 cpm de un fragmento de ADN de 430 pb marcado con a-32P-dGTP) y se incubo durante 15 minutos más a 37°C. Las proteínas presentes en la tanda de reacción se disociaron por adición de 50 µL de un tampón de proteinasa K (Tris/HCl 10 mM, pH 8.0; SDS al 0.5 %; proteinasa K 0.3 mg/ml) y una subsiguiente incubación durante 15 min. a 37°C. El ADN se purifico mediante extracción realizada 2 veces con fenol y cloroformo y se precipito por adición de acetato de amonio 2.4 M; 3 µg de ARNt y 750µl de etanol. A continuación, el ADN precipitado se lavó con 500 µl de etanol al 70 %, se seco a la temperatura ambiente, se recogió en 4 µl de tampón de muestra con formamida (formamida al 80% (v/v) ; Tris-borato 50 mM, de pH 8.3; EDTA 1 M; xileno-cianol al 0.1% (p/v); azul de bromo-fenol al 0.1% (p/v) ) y se separo por electroforesis en un gel de secuenciación (poliacrilamida al 8%, urea 7 M, 1 x tampón TBE) . El ADN sintetizado mediante la telomerasa en ausencia o presencia de inhibidores potenciales se identifico y cuantifico mediante un anaiisis en Phospho- lmager [formador de imágenes fosforescentes] (Molecular Dynamics) y de este modo se determino la concentración de inhibidor que inhibe la actividad de la telomerasa en un 50% (Cl5o) • En este caso el fragmento de ADN marcado radiactivamente, añadido junto con el tampón de detención de RNasa Stop, servia como testigo interno para el rendimiento. En la siguiente Tabla se exponen a modo de ejemplos los valores de Cl50 de algunos inhibidores: En lo que antecede se utilizaron las siguientes abreviaturas: pb pares de bases ácido desoxirribonucleico ADN ácido desoxirribonucleico DTE 1, 4-ditioeritrita DATP de soxi -adenosina- tri fosfato DGTP desoxi- guanos ina-tri fosfato EDTA ácido eti lendi amina- tetraacético, EGTA ácido etilenglicol-bis- (2-amino-etil) - tetraacético, HEPES 4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-1- e taño sul fónico PMSF fluoruro de f eni 1 -me taño- sul foni lo RNasa ribonucleasa Rnasin® inhibidor de ribonucleasa (Promega GmbH, Mannheim) ARNt ácido ribonucleico de transferencia TTP timidina-trifosf ato Tris tris- (hidroximetil) -aminometano TBE TRIS-borato-EDTA rpm revoluciones por minuto. En virtud de sus propiedades biológicas, las amidas de ácidos carboxílicos de la fórmula general I se adecúan para el tratamiento de procesos pato-fisiológicos que están caracterizados por una actividad de telomerasa. Son de este tipo por ejemplo enfermedades tumorales, tales como carcinomas, sarcomas así como leucemias inclusive cáncer de piel (por ejemplo carcinoma epitelial escamoso, basalioma, melanoma), carcinoma bronquial de células pequeñas, carcinoma bronquial que no es de células paqueñas, carcinoma de glándulas salivares, carcinoma de esófago, carcinoma de laringe, carcinoma de la cavidad bucal, carcinoma de glándula tiroides, carcinoma de estómago, carcinoma colorrectal, carcinoma de páncreas, carcinoma de glándula pancreática, carcinoma hepático, carcinoma de útero, carcinoma vaginal, carcinoma de ovarios, carcinoma de próstata, carcinoma de testículos, carcinoma de vejiga, carcinoma de riñones, tumor de Wilms, retinoblastoma, astrocitoma, o 1 igodendrogl io-ma, meningioma, neuroblastoma, mieloma, meduloblas toma , neuro fibrosarcoma , timoma, osteosarcoma, condrosarcoma , sarcoma de Ewing, fibrosarcoma, hi s t ioci toma , dermato fibrosarcoma , sinovialoma, 1 iomiosarco , -na , rabdomiosarcoma , liposarcoma, linfoma de Hodgkin, linfoma que no es de Hodgkin, leucemia mieloide crónica, leucemia linfática crónica, leucemia promielocí t i ca aguda, leucemia 1 infoblas tica aguda y leucemia mieloide aguda . Además, los compuestos se pueden utilizar también para el tratamiento de otras enfermedades, que presentan una tasa aumentada de división celular o una actividad aumentada de telomerasa, tal como por ejemplo una hiperprol i feración epidérmica (psoriasis), procesos inflamatorios (artritis reumatoide), enfermedades del sistema inmunitario, etc . Los compuestos son útiles también para el tratamiento de enfermedades causadas por parásitos en seres humanos y animales tal como por ejemplo enfermedades causadas por lombrices u hongos, así como enfermedades que son provocadas por patógenos protozaicos tales como por ejemplo zoo flagelados (Trypano soma , Leishmania, Giardia) , rizópodos ( En amaeba spec. ) , esporozoas (Plasmodium spec. , ToxQplasma spec. ) , ciliados, etc. Para ello, las amidas de ácidos carboxílicos de la fórmula general I se pueden aplicar eventualmente en combinación con otros compuestos activos farmacológicamente y con otras formas de terapia, que con siguen una disminución del tamaño de los tumores, y se pueden incorporar en las formas de dministración galénicas usuales. Estas se pueden administrar, por ejemplo en la terapia de tumores como monoterapía o en combinación con irradiación, intervenciones quirúrgicas u otros agentes terapéuticos anti-tumorales, por ejemplo en combinación con inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo etoposidos), inhibidores de la mitosis (por ejemplo paclitaxel, vinblastina), inhibidores del ciclo celular (por ejemplo f lavopir i*~Ol ) , inhibidores de la transducción de señales (por ejemplo inhibidores de la farnés i 1- trans ferasa ) , compuestos que interactuan con ácidos nucleicos (por ejeitiplo cis-platino, ciclofosfamida, adriamicina), antagonistas de hormonas (por ejemplo tamoxifen) , inhibidores de procesos etabßlicos (por ejemplo 5-FU, etc.) citoquinas (por ejemplo interferones), vacunas contra tumores, anticuerpos, etc. Estas combinaciones se pueden administrar o bien simultáneamente o de una manera consecutiva. La dosis diaria es en este caso de 20 a 600 mg por vía oral o intravenosa, repartida en una a cuatro veces por día. Para ello los compuestos de la fórmula general I, eventualmente en combinación con las otras sustancias activas antes mencionadas, se pueden incorporar en común con uno o varios materiales de vehículo y/o agentes diluyentes inertes usuales, por ejemplo con almidón de maíz, lactosa, azúcar de caña (sacarosa), celulosa microcr i s t ai ina , estearato de magnesio, poli(vinil-pi rrol idonal , ácido cítrico, ácido tartárico, agua, una mezcla de agua y etanol, una m zcia de agua y glicerol, una mezcla de agua y sorbita, una mezcla de agua y polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cet i 1-es teari 1 ico , carboximetil-celulosa o sustancias que contienen grasas tales como grasa aura o sus mezcla apropiadas, en preparados galénicos usuales tales como tabletas, grageas, cápsulas, polvos, suspensiones o supositorios.
Los siguientes Ejemplos han de explicar el invento con mayor detalle: Ejemplo 1 trans-N- (2-Metoxicarbonil-fenil ] -amida de ácido 3-ni tro-cinámico 965 mg (5,0 mmol) del trans-ácido 3-nitro-cinámico se calientan a reflujo durante 20 minutos en 3 ml de cloruro de tionilo, después de haber añadido una gota de dimetil- formamida . A continuación se concentra hasta sequedad por evaporación en vació y el cloruro de ácido así obtenido se disuelve en 10 ml de dioxano. Esta solución se añade gota a gota lentamente mediando agitación a la temperatura ambiente a una solución de 756 mg (5.0 mmol) del estar metílico de ácido antranílico y 1.5 ml de trietilamina en 10 ml de dioxano. Después de una hora, el disolvente se separa por evaporación en vació, el residuo se agita en aproximadamente 10 ml de agua, luego se separa por filtración y el producto bruto así obtenido se purifica mediante cromatografía en columna a través de gel de sílice (agente de elución: mezcla de diclorometano y éter de petróleo = 2:1) . Rendimiento: 990 mg (61% del teórico), Valor de Rf: 0.20 (gel de sílice; me zcla de diclorometano y éter de petróleo = 2:1 Valor de Rf : 0.88 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: M+= 326 Ejemplo 2 trans-N- (2-Carboxi -fenil ) -amida de ásido 3-nitro-cinámico 500 mg (1,53 mmol) de la trans-N- (2-metoxicarboni 1- feni 1 ) -amida de ácido 3-nitro-cinámico se agita a 50°C durante dos horas en una mezcla de 20 ml de metanol y 8 ml de hidróxido de sodio 2 N. Luego, el metanol se separa por destilación en vació, el residuo se diluye con aproximadamente 150 ml de agua y se ajusta mediando agitación a un pH de aproximadamente 2.5. El producto que ha precipitado después de ello, se filtra con succión, se lava con aproximadamente 10 ml de agua y se seca. Rendimiento: 420 mg (88% del teórico), Valor de Rf: 0.39 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: (M-H)"= 311 Ejemplo 3 trans-N- ( 3-E toxisarbonil -fenil ) -amida de ácido 3- (3,4-dicloro-fenil) -bu t-2 -enoico Preparada análogamente al Ejemplo 1 a partir del trans-ácido 3- ( 3 , 4 -dicloro- fenil ) -but-2 -enoico y del éster etílico de ácido 3-amino-benzoico . Rendimiento: 29% del teórico, C?9H?7Cl2N03 (378.27) Valor de Rf : 0.84 (gel de sílice; mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 2:1) Espectro de masas: M+= 377/379/381 Ejemplo 4 trans-N- (3-carboxi -fenil ) -amida de ácido 3- (3,4-dicloro-fenil ) -but-2 -enoico Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- ( 3-e toxicarboni 1- feni 1 ) -amida de ácido 3- ( 3 , 4-dicloro- f eni 1 ) -but-2 -eno ico y una solución de hidróxido de sodio en etanol. Rendimiento: 69% del teórico Valor de Rf: 0.21 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+ = 349/351/353 Ejemplo 5 trans-N- ( 4 -E toxicarbonil -fenil) -amida de ácido 3- (3.4-dicloro-fenil) -b t-2 -enoico Preparada análogamente al Ejemplo 1 a partir del trans-ácido 3- ( 3 , -dicloro- fenil ) -but-2 -enoico y del éster etílico de ácido 4-amino-benzoico . Rendimiento: 16% del teórico, C19H?7Cl2N03 (378.27) Valor de Rf: 0.46 (gel de sílice; mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 2:1) Espectro de masas: M*= 377/379/381 Ejemplo 6 trans-N- (4 -Carboxi-fenil ) -amida de ácido 3-(3,4-dicloro-fenil ) -but-2 -enoico Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- ( 4-etoxicarboni 1- f enil ) -amida de ácido 3- ( 3 , 4-dicloro-f enil ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de sodio en etanol. Rendimiento: 78% del teórico, C?7H?3CL2N03 (350.21) Valor de Rf: 0.24 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol =19:1) Espectro de masas: M+ = 349/351/353 Ejemplo 7 trans-N- ( 5-Cloro-2 -metoxicarbonil -fenil ) -amida de ácido 3- (3,4-dicloro-fenil) -but-2 -enoico Preparada análogamente al Ejemplo 1 a partir del trans-ácido 3- ( 3 , 4-dicloro- fenil ) -but-2 -enoico y del éster metílico de ácido 2-amino-4-cloro-benzoico . Rendimiento: 33% del teórico, Valor de Rf: 0.43 (gel de sílice; mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 2:1) Espectro de masas: M+= 397/399/401 Ejemplo 8 trans-N- (2 -Carboxi -5-cloro-fenil) -amida de ásido 3- (3,4 -di cloro-fenil ) -but-2 -enoico Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- ( 5-cloro-2 -me toxi carboni 1- feni 1 ) -amida de ácido 3- ( 3 , 4 -dicloro- feni 1 ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de sodio en etanol. Rendimiento: 69% del teórico Ci7H12Cl3N03 (384.66) Valor de Rf: 0.27 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+ =383 / 385 / 387 Ejemplo 9 trans-N- (2 -Metoxisarbonil -fenil ) -amida de ácido 3- (3,4-dicloro-fenil) -but-2 -enoico Preparada análogamente al Ejemplo 1 a partir del trans-ácido 3- ( 3 , 4 -dicloro- fenil ) -but-2 -enoico y del éster metílico de ácido 2 -amino-benzoico . Rendimiento: 73% del teórico, C18H?5Cl2N03 (364.23) Valor de Rf: 0.39 (gel de sílice; mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 2:1) Espectro de masas: M+= 363/365/367 Ejemplo 10 trans-N- (2-Carboxi-fenil ) -amida de ácido 3-(3,4-dicloro- enil ) -but-2 -enoico Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- ( 2 -me toxicarboni 1- feni 1 ) -amida de ácido 3- ( 3 , 4-dicloro- feni 1 ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de sodio en etanol. Rendimiento: 76% del teórico, Ci7H13Cl2N03 (350.20) Valor de Rf : 0.25 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+= 349/351/353 Ejemplo 11 trans-N- (2-Carboxi -5-cloro-fenil ) -amida de ácido 4-n-pentil -cinámico Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- ( 5-cloro-2-me toxicarboni 1- fenil ) -amida de ácido 4-n-pent i 1-cinámico y una solución de hidróxido de sodio en etanol. Rendimiento: 71% del teórico, Valor de Rf: 0.33 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+= 371/373 Ejemplo 12 trans-N- (2-Carboxi-fenil) -amida de ácido 4-n-pentil-cinámiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- ( 2-me toxicarboni 1- fenil ) -amida de ácido 4 -n-pent i 1-cinámico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 77% del teórico, Valor de Rf: 0.30 (gel de sílice me zcl a de diclorometano y etanol =19:1) Espectro de masas: M+= 337 Ejemplo 13 trans-N- (2 -Carboxi -fenil ) -amida de ácido 3-(4-trifluorom ti l-fenil ) -but-2 -enoico Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- ( 2 -me toxicarboni 1- feni 1 ) -amida de ácido 3- ( 4 -tri f luoromet il- feni 1 ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 31% del teórico, Valor de Rf : 0.25 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+= 349 Ejemplo 14 trans-N- (2-Carboxi-fenil ) -amida de ácido 3-(bifenil-4-il) -but-2-enoico Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la tr ans-N- ( 2 -me toxicarboni 1- feni 1 ) -amida de ácido 3- (bi fenil- -il ) -but-2 -enoi co y una solución de hidróxido de sodio en etanol.
Rendimiento: 11% del teórico. C23H?9N03 (357.41) Valor de Rf: 0.38 (gel de sílice mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+= 357 Ejemplo 15 trans-N- (2-Carboxi-4 -metil-fenil) -amida de ásido 3- (3,4-disloro-fenil) -but-2 -enoi so Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- ( 2 -me toxicarboni 1-4-me ti 1 - feni 1 ) -amida de ácido 3- ( 3 , 4 -dicloro- feni 1 ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de sodio en etanol. Rendimiento: 20% del teórico, /a 1 o r de Rf: 0.30 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+= 363/365/367 Ejemplo 16 trans-N- (2 -Carboxi -4 , 5 -dimetoxi -fenil ) -amida de ásido 3- (3 , 4 -disloro-fenil ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans -N- ( 4 , 5-dimetoxi - 2 -me toxi carboni 1 - feni 1 ) -amida de ácido 3 - ( 3 , 4 -di cío ro- feni 1 ) -but - 2 - eno i co y una solución 20 de hidróxido de sodio en etanol. Rendimiento: 54% del teórico, C?9H?7Cl2N0s (410.27) Valor de Rf: 0.31 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+= 409/411/413 Ejemplo 17 trans-N- (2-Carboxi-4 -metoxi -5-metil -fenil ) -amida de ásido 3- (3 , 4 -disloro-fenil ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans -N- ( 4 -me tox i - 2 -me t oxi carboni 1 - 5-met i 1 -fenil) -amida de ácido 3- ( 3 , 4 -dicloro- feni i ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de sodio en metano 1. Rendimiento: 44% del teórico, Valor de Rf : 0.32 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+= 393/395/397 Ejemplo 18 trans-N- (2 -Carboxi -fenil ) -amida de ásido 3- (naft-2-il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- ( 2-me toxicarboni 1- f enil ) -amida de ácido 3- ( naf t-2- i 1 ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de sodio en etanol. Rendimiento: 18% del teórico, C2?H?7N03 (331.38) Valor de Rf : 0.30 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+ = 331 Ejemplo 19 trans-N- [2 -Carboxi -5- (metoxi -amino-sarbonil ) -fenil ] -amida de ásido 3- (naft-2-il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- [ 2 -me toxicarboni 1- 5- (me toxi-amino-carboni 1 )- feni 1 ] -amida de ácido 3- ( naf t-2 - i 1 ) -but-2-enoico e hidróxido de litio en una mezcla de metanol y agua . Rendimiento: 52% del teórico, C23H2oN2?5 (404.42) Espectro de masas: (M-H)" = 403 (M+Na) + = 427 Ejemplo 20 trans-N- ( 4 -Bromo-2 -sarboxi - 6-metil -fenil ) -amida de ásido 3- (3,4-disloro-fenil) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- ( 4 -bromo-2-me toxicarboni 1- 6-me t i 1 - fenil) -amida de ácido 3- ( 3 , 4 -dicloro- f eni 1 ) -but-2-enoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol . Rendimiento: 43% del teórico, C18H?4BrCl2N03 (443.15) Valor de Rf: 0.31 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1 Espectro de masas: M+= 441/443/445 Ejemplo 21 trans-N- [ 2 -Carboxi -5- (2 -asetil -hidrazino- sarbonil ) -fenil] -amida de ácido 3- (naft-2 -il ) -but-2-enoico Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- [ 2-metoxicarboni 1-5- ( 2-acetil-hidraz ino-carboni 1 )- feni 1 ] -amida de ácido 3-(naft-2-i 1 ) -but-2-enoico e hidróxido de litio en una mezcla de metanol y agua. Rendimiento: 35% del teórico, Valor de Rf: 0.18 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 3:1) Espectro de masas ;M-H) " =430 (M+Na)t = 454 Ejemplo 22 trans-N- [2-Carboxi-5- (N-piridin-3-il-amino-sarbonil ) -fenil ] -amida de ácido 3- (naft-2 -il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- [ 2-me toxicarbonil - 5- (N-pir idin- 3-i 1-amino-carbonil ) -fenil ] -amida de ácido 3- ( naft-2- i 1 ) -but-2-enoico e hidróxido de litio en una mezcla de metanol y agua . Rendimiento: 62% del teórico, Espectro de masas: (M-H)"=450 Ejemplo 23 trans-N- (2-Carboxi-5-ni tro-fenil ) -amida de ásido 3- (3,4-dicloro-fenil) -but-2 -enoico Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- ( 2-me toxicarboni 1- 5-ni tro-fenil ) -amida de ácido 3- ( 3 , 4-dicloro- feni 1 ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 16% del teórico, C17H?2Cl2N2?5 (395.21) Valor de Rf: 0.24 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: M+= 394/396/398 Ejemplo 24 trans-N- (3-Carboxi -naft-2-il ) -amida de ácido 3-(3,4-disloro-fenil ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans -N- ( 3-me toxicarboni 1-naft- 2 - i 1 ) -amida de ácido 3- ( 3 , 4-dicloro- fenil ) -but-2-enoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 14% del teórico, C2?H?5CI2N03 (400.27) Valor de Rf: 0.29 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+= 399/401/403 Ejemplo 25 trans-N- (2-Carboxi-fenil ) -amida de ácido 4-cloro-sinámiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- ( 2 -me toxi carboni 1 - feni 1 ) -amida de ácido 4 - cloro-cinámico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 53% del teórico, C?6H?2ClN03 (301.73) Valor de Rf: 0.26 (gel de sílice mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+= 301/303 Ejemplo 26 trans-N- (2 -Carboxi -4 -yodo-f nil ) -amida de ácido 3- (3,4-disloro-fenil) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- ( 2-metoxicarboni 1- 4 -yodo- feni 1 ) -amida de ácido 3- ( 3 , 4-dicloro- feni 1 ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 23% del teórico, Ci7H?2Cl2IN03 (476.11) Valor de Rf : 0.23 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+ = 475/477/479 Ejemplo 27 trans-N- (2-Carboxi-4 -cloro-fenil ) -amida de ácido 3-(3, 4 -disloro-fenil) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- ( 2 -me toxicarboni 1-4-cloro- feni 1 ) -amida de ácido 3 -( 3 , 4 -di cloro- feni 1 ) -but-2 -eno i co y una solución de hidróxido de sodio en metanol.
Rendimiento: 18% del teórico, C17H?2Cl3N03 (384.66) Valor de Rf: 0.31 (gel de sílice; me zcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: M+ = 383/385/387 Ejemplo 28 trans-N- (2 -Carboxi -4 , 5 -dimetoxi -fenil ) -amida de ácido 3- (naft-2-il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la tr ans-N- ( 2 -me toxicarboni 1- 4 , 5-dimetoxi- feni 1 ) -amida de ácido 3- ( na 11-2 - i 1 ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 59% del teórico, Valor de Rf: 0,30 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+ = 391 Ejemplo 29 trans-N- (2 -Carboxi -5-sloro-fenil ) -amida de ásido 3-(naft-2-il) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la tr ans-N- ( 2 -me toxicarboni 1- 5-cloro- feni 1 ) -amida de ácido 3- ( naf t-2 - i 1 ) -but- 2 -enoico y una solución de hidróxido de sodio en etanol. Rendimiento: 13% del teórico, C;?H?6ClN03 (365.82) Valor de Rf: 0.26 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+ = 365/367 Ejemplo 30 crans-N- (2-Carboxi-4 -metoxi-fenil ) -amida de ásido 3- (naft-2-il) -but-2-enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t r ans -N- ( 2 -me toxi carboni 1 - 4 -me toxi - f eni 1 ) -amida de ácido 3- ( na f t-2 - i 1 ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 56% del teórico, Valor de Rf: 0.25 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+= 361 Ejemplo 31 trans-N- (2 -Carboxi -4 -fluoro-fenil ) -amida de ásido 3- (naft-2-il) -but-2 -enoico 577 mg (2,5 Mol) del trans -cloruro de ácido 3- ( naf t-2-i 1 ) -but-2 - eno i co , disueltos en 10 ml de tetrahidrofurano, se añaden gota a gota a la temperatura ambiente lentamente y mediando agitación a una solución de 388 mg (2.5 mMol) de ácido 2-amino- 5- f luoro-benzoico y 303 mg de trietilamina en 20 ml de tetrahidrofurano. Se sigue agitando durante otras 17 horas a la temperatura ambiente, luego el disolvente se separa por evaporación en vacío y el producto bruto así obtenido se purifica por cromatografía en columna a través de gel de sílice (agente de elución: diclorometano con 1 a 2% de etanol ) . Rendimiento: 180 mg (21% del teórico), C21H?6FN03 (349.37) Valor de Rf: 0.21 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+= 349 Ejemplo 32 trans-N- (3-Carboxi -naft-2 -il ) -amida de ácido 3-(naft-2-il) -but-2-enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la tr ans-N- ( 3-me toxicarboni 1-naf t-2 - i 1 )- amida de ácido 3 - ( na f t- 2 - i 1 ) -but- 2 - eno i co y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 50% del teórico, C25H19N03 (381.44) Valor de Rf: 0.31 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+= 381 Ejemplo 33 trans-N- (2-Carboxi-4 -sloro-fenil ) -amida de ásido 3- (naft-2-il) -but-2-enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la tr ans-N- ( 2 -me toxicarboni 1- 4 -cloro- feni 1 ) -amida de ácido 3- (naf t-2-il ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 27% del teórico, C2?H?6ClN03 (365.82) Valor de Rf: 0.24 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+= 365/367 Ejemplo 34 trans-N- (2-Carboxi-4 -metil-fenil ) -amida de ásido 3- (naft-2-il) -but-2-enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del tr ans-cloruro de ácido 3- ( naf t-2 - i 1 ) -but-2-enoico y del ácido 2 -amidino- 5-me ti 1-benzoico en tetrahidrofurano mediando adición de trietilamina. Rendimiento: 34% del teórico, C22H?9N03 (345.40) Valor de Rf: 0.34 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+= 345 Ejemplo 35 trans-N- (2 -Carboxi -4 -asetilamino-fenil ) -amida der ásido 3- (naft-2-il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del tr ans-cloruro de ácido 3- ( naf t-2 - i 1 ) -but- 2-enoico y del ácido 2 -amino- 5-ace ti lamino-benzoico en tetrahidrofurano mediando adición de trietil amina . Rendimiento: 29% del teórico, Valor de Rf: 0.14 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+= 388 Ejemplo 36 trans-N- (2-Carboxi-4 -bromo-fenil) -amida de ásido 3- (naft-2-il) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la tr ans-N- ( 2 -me toxicarboni 1 - 4 -bromo- feni 1 ) -amida de ácido 3- ( naf t-2 - i 1 ) -but-2- enoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 10% del teórico, C2?H?6BrN03 (410.28) Valor de Rf : 0.27 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+ = 409/411 (M-H) - =408/410 Ejemplo 37 trans-N- (3-Carboxi -piridin-2-il ) -amida de ásido 3- (naft-2-il) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del trans-cloruro de ácido 3- (naf t-2-il ) -but-2-enoico y del ácido 2 -amino-nico tínico en una mezcla de tetrahidrofurano y N, N ' -dime t i 1 -imidazol idinona mediando adición de trietilamina. Rendimiento: 18% del teórico, Valor de Rf: 0.17 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: M+ = 332 Ejemplo 38 trans-N- (2 -Carboxi -4 , 5 -dime toxi -fenil ) -amida de ácido 3- (3,4-dicloro-fenil) pent-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la tr ans-N- ( 4 , 5-dimetoxi- 2 -me toxicarboni 1 - feni 1 ) -amida de ácido 3- ( 3 , 4-dicloro- f enil ) -pent-2 -enoico y una solución de hidróxido de sodio en etanol. Rendimiento: 12% del teórico, Valor de Rf: 0.33 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+ = 423/425/427 Ejemplo 39 trans-N- (2 -Carboxi -4 ,5-difluoro-fenil) -amida de ásido 3- (naft-2-il ) but-2-enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del trans-cloruro de ácido 3- (naf t-2-il ) -but-2-enoico y del ácido 2-amino- 4 , 5-di f luoro-benzoico en tetrahidrofurano mediando adición de trietil amina . Rendimiento: 11% del teórico, C2?H15F2N03 (367.36) Valor de Rf: 0.24 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+ = 367 Ejemplo 40 trans-N- (2 -Carboxi -3-fluoro-fenil ) -amida de ásido 3- (naft-2-il) -but-2-enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del trans-cloruro de ácido 3- ( naf t-2-il ) -but-2-enoico y del ácido 2-amino- 6- f luoro-benzoico en tetrahidrofurano mediando adición de trietilamina. Rendimiento: 16% del teórico, d?H?6FN03 (349.37) Valor de Rf: 0.23 (gel de sílice; acetato de etilo) Espectro de masas: M+= 349.
Ejemplo 41 trans-N- (2-Carboxi-4 -fluoro-f nil ) -amida de ásido 3- ( 6 -metoxi -naft-2-il) -but-2 -enoiao Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del trans-cloruro de ácido 3- ( 6-me toxi-naf t-2 - i 1 ) -but-2 -enoico y del ácido 2-amino- 5- f luorobenzoico en tet rahidro furo no mediando adición de trietil amina . Rendimiento: 8% del teórico, C22H?8FN04 (379.39) Valor de Rf: 0.25 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+ = 379 Ejemplo 42 trans-N- (2 -Carboxi -4 , 5 -dimetoxi -fenil ) -amida de ásido 3- ( 6-metoxi-naft-2-il ) -but-2-enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans -N- ( 4 , 5-dimetoxi -2 -me toxi carboni 1- feni 1 ) -amida de ácido 3- ( 6-metoxi-naf t-2-il ) -but-2-enoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 10% del teórico, C24H23N06 (421.46) Valor de R f : 0.27 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+ = 421 Ejemplo 43 trans-N- (2 -Carboxi -4 -fluoro-fenil ) -amida de ásido 3-(benzofuran-2-il ) -b t-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del trans-cloruro de ácido 3 - ( benzo furan-2 -il ) -but-2-enoico y del ácido 2-amino- 5- fluoro-benzoico en tetrahidrofurano mediando adición de trietil amina . Rendimiento: 19% del teórico, Valor de Rf: 0.21 (gel de sílice; me zcl a de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+= 339 Ejemplo 44 trans-N- (2 -Carboxi-4 , 5-dimetoxi -fenil ) -amida de ácido 3- (benzofuran-2 -il ) -bu t-2 -enoico Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans -N- ( 4 , 5-dimetoxi - 2 -me t oxi carboni 1- feni 1 ) -amida de ácido 3- (benzofur an-2 -i 1 ) -but-2-enoico y una solución de hidróxído de sodio en metanol. Rendimiento: 27% del teórico, d?H?9N06 (381.39) Valor de Rf: 0.29 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+= 381 Ejemplo 45 trans-N- [2- ( Te trazol -5-il ) -fenil ] -amida de ácido 3 (naft-2-il) -but-2-enoico a) trans-N- (2 -Ciano-fenil ) -amida de ásido 3-(naft-2-il) -but-2-enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del trans-cloruro de ácido 3 - ( na ft- 2 - i 1 ) -but-2-enoico y del 2-amino-benzoni t r i lo en tetrahidrofurano mediando adición de trietilamina. Rendimiento: 21% del teórico, C2?H?6N20 (312.38) Valor de Rf: 0.49 (gel de sílice; mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 4:1) . b) trans-N- [2- ( Tetrazol -5-il ) -fenil ] -amida de ásido 3- (naft-2-il) -but-2 -enoico 312 mg (1.0 mMol) de la trans-N- ( 2 -ciano-fenil) -amida de ácido 3- ( na f t-2 - i 1 ) -but-2 -eno ico se agitan a 120°C durante 16 horas en común con 0.98 g (15 mMol) de aziduro de sodio y 0.8 g de cloruro de amonio en 20 ml de dimetilformamida. La mezcla de reacción, después del enfriamiento, se incorpora agitando en aproximadamente 300 ml de agua y esta solución se satura con cloruro de sodio. El producto que en este caso se ha separado por cristalización, es filtrado con succión, lavado con aproximadamente 10 ml de agua y secado. Rendimiento: 300 mg (84% del teórico), C2?H?7N50 (355.41) Valor de Rf: 0.18 (gel de sílice me z cía de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+= 355 Ejemplo 46 trans-N- (2-Carboxi-4 -fluoro-fenil ) -amida de ácido 3- (6,7,8, 9 -tetrahidro -naft-2-il) -but-2 -enoico Preparada análogamente al Ejemplo 31 a 0 partir del trans-cloruro de ácido 3-(6,7,8,9- tetrahidro-naft-2 - i 1 ) -but-2 -enoico y del ácido 2- amino- 5- f luoro-benzo i co en tetrahidrofurano mediando adición de trietilamina. Rendimiento: 16% del teórico, 5 C2?H2oFN03 (353.40) Valor de Rf: 0.26 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+= 353 Ejemplo 47 trans-N- (2-Carboxi-4 -fluoro-fenil ) -amida de ácido 2- metil -3- (naft-2-il) -acriliso Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del trans-cloruro de ácido 2 -me t i 1- 3- ( naf t-2 - il) -acrilico y del ácido 2 - amino- 5- f luoro-ben zo i co &•&&«&. ^. « en tetrahidrofurano mediando adición de trie ti lamina . Rendimiento: 17% del teórico, d?H?6FN03 (349.37) Valor de R t : 0.26 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+ = 349 Ejemplo 48 trans-N- (2 -Carboxi -4 -fluoro-fenil ) -amida de ásido 3- (3-bromo-fenil ) -but-2 -enoico Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del trans-clo uro de ácido 3 - ( 3 -bromo- f eni 1 ) -but-2-enoico y del ácido 2 -amino- 5- f luoro-benzoico en tetrahidrofurano mediando adición de trie ti lamina . Rendimiento: 35% del teórico, C?7HX3BrFN03 (378.20) Valor de Rf: 0.20 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+ = 377/379 Ejemplo 49 trans-N- (2-Carboxi-4 -fluoro-fenil ) -amida de ácido 3-(3, -dimetil -fenil ) -but-2 -enoico Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del trans-cloruro de ácido 3- ( 3 , 4 -dime t i 1 -fenil) -but-2-enoico y del ácido 2 -amino- 5- f luorobenzoico en tetrahidrofurano mediando adición de trietil amina . Rendimiento: 52% del teórico, C?9H?8FN03 (327.36) Valor de Rf: 0.25 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+ = 327 Ejemplo 50 trans -N- (2 -Carboxi -4 -fluoro-fenil ) -amida de ácido 3- (3-piridil) -but-2 -enoico Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del trans-cloruro de ácido 3- ( 3 -pi r idi 1 ) -but-2-enoico y del ácido 2 -amino-5- f luoro-benzoico en tetrahidrofurano mediando adición de trietilamina. Rendimiento: 8% del teórico, C?6H?3FN2?3 (300.29) Valor de Rf: 0.12 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: (M-H)~=299 Ejemplo 51 trans-N- (2 -Carboxi -4 -fluoro-fenil) -amida de ásido 3- (4 -bromo-fenil ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del trans-cloruro de ácido 3- ( 4-bromo- feni 1 ) -but-2-enoico y del ácido 2 -amino- 5- f luoro-benzoico en tetrahidrofurano mediando adición de trietil amina . Rendimiento: 35% del teórico, C?7H?3BrFN03 (378.20) Valor de R£: 0.45 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: M+ = 377/379 Ejemplo 52 trans-N- (2-Carboxi-4 -fluoro-fenil ) -amida de ásido 3-(2,4 -dimeti l-fenil ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del trans-cloruro de ácido 3- ( 2 , 4 -dime ti 1-fenil ) -but-2 -enoico y del ácido 2 -amino- 5- f luorobenzoico en tetrahidrofurano mediando adición de t r i e t i lamina . Rendimiento: 22% del teórico, C?9H18FN03 (327.36) Valor de Rf: 0.40 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: M+ = 327 Ejemplo 53 trans-N- (2-Carboxi-4 -fluoro-fenil ) -amida de ácido 3- (naft-l-il) -but-2-enoico Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del trans-cloruro de ácido 3- (naft- 1-il ) -but-2-enoico y del ácido 2-amino- 5- f luoro-benzoi co en tetrahidrofurano mediando adición de trietilamina.
Rendimiento: 24% del teórico, C2?H?6FN03 (349.37) Valor de Rf: 0.15 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+ = 349 Ejemplo 54 trans N- (2 -Carboxi -4 , 5-dimetoxi -fenil ) -amida de ásido 2-metil -3- (naft-2 -il ) -asríliso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- ( 4 , 5-dimetoxi- 2 -metoxicarboni 1- feni 1 ) -amida de ácido-2 -me t i 1- 3- ( na f t-2 - i 1 ) -acr í 1 ico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 47% del teórico, C23H2?N05 (391.43) Valor de Rf: 0.21 (gel de sílice me zcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+ = 391 Ejemplo 55 trans-N- (2-Carboxi-4 -fluoro-fenil ) -amida de ásido 3- (4-siclohexil-fenil) -but-2 -enoico Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del trans-cloruro de ácido 3- ( 4 -ciclohexi 1-feni 1 ) -but-2 -enoico y del ácido 2-amino- 5- f luorobenzoico en tetrahidrofurano mediando adición de trietilamina . Rendimiento: 22% del teórico, Valor de Rf: 0.19 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+= 381 Ejemplo 56 trans-N- (2 -Carboxi -4 , 5 -dimetoxi -feni 1 ) -amida de ácido 3- (4 -sislohexil -fenil ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la tr ans-N- ( 4 , 5-dimetoxi-2 -me toxicarboni 1- feni 1 ) -amida de ácido 3 - ( 4 -ci c iohexi 1 - f eni 1 ) -but- 2 - eno ico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 38% del teórico, Valor de Rf: 0.42 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol =19:1) Espectro de masas: M+ = 423 Ejemplo 57 trans-N-Metil-N- (2-sarboxi-fenil ) -amida de ásido 3- (naft-2-il) -but-2-enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 31 a pai .ir del trans-cloruro de ácido 3- (naft-2-il ) -but-2-enoico y del ácido N-met il-antraníl ico en tetrahidrofurano mediando adición de trietilamina. Rendimiento: 14% del teórico, C22H?9N03 (345.40) Valor de Rf: 0.20 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+ = 345 Ejemplo 58 trans-N- (2 -Carboxi -4 -fluoro-fenil ) -amida de ásido 3- (naft-2-il) -asríliso Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del trans-cloruro de ácido 3- (naft-2-il ) -acrílico y del ácido 2 - amino- 5 - fluoro-benzo i co en tetrahidrofurano mediando adición de trietilamina.
Rendimiento: 26% del teórico, Valor de Rf: 0.18 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+= 335 Ejemplo 59 trans-N- (2 -Carboxi -4 , 5 -dimetoxi -fenil ) -amida de ásido 3- (naft-2-il ) -asriliso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans -N- ( 4 , 5-dime toxi - 2 -me tox i carboni 1 - feni 1 ) -amida de ácido 3- ( naf t-2 - i 1 ) -acr í 1 ico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 34% del teórico, C22H?9N05 (377.40) Valor de Rf: 0.23 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+= 377 Ejemplo 60 trans-N- (2 -Carboxi -4 -fluoro-fenil) -amida de ásido (4 -metil -indan-1 -iliden) -acético a) trans-Ester etílico de ácido (4 -metil -indan-1 - iliden) -acétiso 6.73 g (30 mMol) del éster trietílico de ácido fo s fono-acé t i co se disuelven en 60 ml de dimetilformamida, luego se añaden a ello 3.37 g (30 mMol) de *er-butilato de potasio y se agita durante 15 minutos a la temperatura ambiente. Seguidamente, se añaden a ello 4.39 g (30 mMol) de 4 -met i 1-indano y se agita durante otros dos días a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte sobre aproximadamente 200 ml de agua, se satura con cloruro de sodio y se extrae tres veces con acetato de etilo. El extracto se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio. El producto bruto así obtenido se purifica por cromatografía en columna a través de gel de sílice (agente de elución: éter de petróleo con 2% de acetato de etilo) . Rendimiento: 1.7 g (26% del teórico), C?4H?602 (216.28) Valor de Rf: 0.78 (gel de sílice; mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 4:1) b) trans-Áaido (4 -metil -indan-1 -iliden) -asétiso Preparado análogamente al Ejemplo 2 a partir del trans-éster etílico de ácido ( 4 -me t i 1 - indan- 1 -i liden) -acético y una solución de hidróxido de sodio en metanol . Rendimiento: 91% del teórico, C?2H?202 (188.23) Valor de Rf: 0.22 (Gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) s) trans-Cloruro de ásido (4 -metil -indan-1 -iliden) -aaétiso 941 g (5 mMol) del trans-ácido (4-metil-indan- 1- iliden) -acético se calientan a reflujo durante 15 minutos en 10 ml de cloruro de tionilo, después de haber añadido una gota de dimetilformamida. Después de ello se concentra hasta sequedad por evaporación y el cloruro de ácido así obtenido se hace reaccionar ulteriormente en estado bruto . d) trans-N- (2-Carboxi-4 -fluoro-fenil ) -amida de ásido ( 4 -metil -indan- 1 -iliden) -asétiso Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del trans-cloruro de ácido ( 4 -me t i 1 - indan- 1 - il iden) -acético y del ácido 2 -amino- 5- f luorobenzoico en tetrahidrofurano mediando adición de trietil amina . Rendimiento: 28% del teórico, C19H16FN03 (325.35) Valor de Rf: 0.24 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+= 325 Ejemplo 61 trans-N- (2 -Carboxi -4 , 5 -dimetoxi -fenil ) -amida de ácido (4 -metil -indan-1 -iliden) -asético Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- ( 4 , 5-dimetoxi- 2-me toxicarboni 1- feni 1 ) -amida de ácido ( 4-met il-indan- 1-iliden ) -acético y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 64% del teórico, iHziNOs (367.41) Valor de Rf : 0.27 (gel de sílice; mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 19:1) Espectro de masas: M+= 367 Ejemplo 62 N- (2-Carboxi-5-fluoro-fenil ) -amida de ácido 3-(naft-2 -i 1 ) -but-2 -enoico Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del trans-cloruro de ácido 3- (naf t-2 - i 1 ) -but-2-enoico y del ácido 2-amino- 4 - f luoro-benzoico en tetrahidrofurano mediando adición de trietilamina. Rendimiento: 11% del teórico, C2?H?6FN03 (349.37) Valor de Rf: 0.22 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+= 349 Ejemplo 63 trans-N- (2 -Carboxi -4 -fluoro-fenil ) -amida de ácido 3- (3, -dimetoxi -fenil ) -but-2 -enoico Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del trans-cloruro de ácido 3- ( 3 , 4 -dime toxi-f eni 1 ) -but-2-enoico y del ácido 2-amino- 5- f luorobenzoico en tetrahidrofurano mediando adición de trietilamina . Rendimiento: 27% del teórico, C?9H?8FNOs (359.36) Valor de Rf: 0.20 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+ = 359 Ejemplo 64 trans-N- (2-Carboxi -4 -fluoro-fenil ) -amida de áaido 3- ( 4 -isobutil -fenil ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del trans-cloruro de ácido 3- ( 4 - i sobut i 1-f enil ) -but-2-enoico y del ácido 2 - amino- 5- f luorobenzoico en tetrahidrofurano mediando adición de tri eti lamina . Rendimiento: 38% del teórico, Va or de Rf: 0.31 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+ = 355 Ejemplo 65 trans-N- (2 -Carboxi -4 , 5-dimetoxi -fenil ) -amida de ácido 3- (4 -isobutil -fenil ) -but-2-enoico Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- ( 4 , 5-dimetoxi-2-me toxicarboni 1 - fenil ) -amida de ácido 3- ( 4-isobut il- fenil ) -but-2-enoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 22% del teórico, Valor de Rf : 0.30 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+ = 397 Ejemplo 66 trans-N- (2 -Carboxi-4 -fluoro-fenil ) -amida de ásido 3- (benzotiofen-3-il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del trans-cloruro de ácido 3 -( benzo tio fen- 3-i 1 ) -but-2 -enoico y del ácido 2 -amino- 5- f luorobenzoico en tetrahidrofurano mediando adición de trietilamina . Rendimiento: 19% del teórico, Valor de Rf: 0.24 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) 25 Espectro de masas: M+ = 355 Ejemplo 67 trans-N- (2 -Carboxi -4 , 5 -dimetoxi -fenil ) -amida de ásido 3- (benzatiofen-3-il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans -N- ( , 5-dimetoxi-2 -me toxi carboni 1 - feni 1 ) -amida de ácido 3- (benzo tio fen- 3-i 1 ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 27% del teórico, C21H?9N05S (397.46) Valor de Rf: 0.24 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+ = 397 Ejemplo 68 trans-N- (2 -Carboxi -4 -metoxi -5-metil -fenil ) -amida de ásido 3- (naft-2-il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans -N- ( 2 -metoxicarboni 1- 4 -metoxi - 5-met i 1-fenil) -amida de ácido 3- (naf t-2- il ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 40% del teórico, Valor de Rf: 0.37 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: M+= 375 Ejemplo 69 trans-N- (2-Carboxi-4 -fluoro-fenil ) -amida de ásido (5 , 7 -dimeti 1-3 , 4 -dihidro-2H-naftalen- 1 -iliden) -aséti so a) trans-Ester etiliao de ásido (5 , 7 -dimetil -3 , 4 -dihidro-2H-naftal en- 1 -iliden) -asétiso Preparado análogamente al Ejemplo 60a a partir del éster trietílico de ácido fos fono-acético y 5,7-dimetil-1-tetralona. Rendimiento: 22% del teórico, C?6H2O02 (244.34) Valor de Rf: 0.70 (gel de sílice; mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo =19:1) b) trans-ásido (5 , 7 -dimetil -3 , 4 -dihidro-2H-naftalin-1-iliden) -asético Preparado análogamente al Ejemplo 2 a partir del trans-éster etílico de ácido ( 5 , 7 -dime t i 1 - 3 , 4 -dihidro-2íf-naftalen- 1 - i 1 iden ) -acét ico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 96% del teórico, C?4H?602 (216.28) Valor de Rf: 0.30 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) c) trans-Cloruro de ásido (5 , 7 -dimetil -3 , 4 -dihidro-2H-naftalin-1 -iliden) -asétiso Preparado análogamente al Ejemplo 60c a partir de trans-ácido ( 5 , 7 -dime t i 1- 3 , 4 - dihidro- Jí-na ftalen- 1 - i 1 iden ) -acét ico y cloruro de tionilo. C14H15CIO (234.73) d) trans-N- (2 -Carboxi-4 -fluoro-fenil ) -amida de ásido (5,7-dimetil-3, 4 -dihidro -2H-naftalen- 1 -iliden) -aaétiso Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del trans-cloruro de ácido ( 5 , 7 -dime ti 1-3 , 4 -dihidro-2íf-naf talen- 1-iliden ) -acét ico y del ácido 2-amino- 5- f luoro-benzo ico en tetrahidrofurano mediando adición de trietilamina. Rendimiento: 12% del teórico, C2?H20FNO3 (353.40) Valor de Rf: 0.28 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+= 353 Ejemplo 70 trans-N- (2 -Carboxi -4 -fluoro-fenil ) -amida de ásido 3-(quinolin-2-il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del trans-cloruro de ácido 3- ( quinol in-2 - i 1 ) -but-2-enoico y del ácido 2 -amino- 5- f luoro-benzoi co en tetrahidrofurano mediando adición de trietil amina . Rendimiento: 13% del teórico, C2oH?5FN2?3 (350.35) Valor de Rf: 0.14 (gel de sílice; me zcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+ = 350 (M+H)+ = 351 (M-H)~ = 349 Ejemplo 71 trans-N- [ 2 -Carboxi -4 - (morfolin -4 -il) -fenil] -amida de ásido 3- (naft-2-il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans-N- [ 2-etoxicarbonil- 4 - (mor fol in- 4 -i 1 ) -fenil] -amida de ácido 3- ( naf t-2 - i 1 ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de sodio en etanol. Rendimiento: 64% del teórico, Valor de Rf: 0.32 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: M+ = 416 Ejemplo 72 trans-N- [2 -Carboxi -4 - (mor rolin-4-il) -fenil] -amida de ásido 3- (3,4-disloro-fenil) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans-N- [ 2 -e toxicarboni 1-4 - (mor fo 1 in- 4-i 1 ) -fenil]-amida de ácido 3 -( 3 , 4 -di cloro- feni 1 ) -bu t-2 -enoico y una solución de hidróxido de sodio en etanol . Rendimiento: 73% del teórico, C2?H20Cl2N204 (435.31) Valor de R£ : 0.46 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: M+= 434/436 (M+H)+ = 435/437 (M-H)~ = 433/435 Ejemplo 73 trans-N- (2 -Carboxi -fenil ) -amida de ásido 3-(6-metil-naft-2-il) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir dei trans-cloruro de ácido 3- ( 6-me t i 1 -naf t-2 -i 1 ) -but-2 -enoico y del ácido antranílico en tetrahidrofurano mediando adición de trietilamina. Rendimiento: 23% del teórico C22H?9N03 (345.40) Valor de Rf: 0.18 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+ = 345 (M+H)+ = 346 (M-H)" = 344 Ejemplo 74 trans-N- (2-Carboxi-4 -fluoro-fenil ) -amida de ásido 3- ( 6-metil -naft-2-il) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del trans-cloruro de ácido 3- ( 6-me t i i-naf t-2-i 1 ) -but-2 -enoico y del ácido 2 -amino- 5- f luorobenzoico en tetrahidrofurano mediando adición de tri eti lamina . Rendimiento: 18% del teórico, C22H18FN03 (363.39) Valor de Rf: 0.20 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol =19:1) Espectro de masas: M+ = 363 Ejemplo 75 trans-N- (2 -Carboxi-5-fluoro-fenil ) -amida de ásido 3-( 6-metil -naft-2-il) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del trans-cloruro de ácido 3- ( 6-met i 1-naf t-2 -il ) -but-2-enoico y del ácido 2 -amino- 4 - f luorobenzoico en tetrahidrofurano mediando adición de trietil amina . Rendimiento: 32% del teórico, C22H?8FN03 (363.39) Valor de Rf: 0.22 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+= 363 Ejemplo 76 trans-N- (2 -Carboxi -4 , 5 -dime toxi -fenil ) -amida de ásido 3- ( 6-metil-naft-2-il ) -but-2 -enoico Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans -N- ( 4 , 5-dimet oxi-2 -me toxi carboni 1 - feni 1 ) -amida de ácido 3- ( 6-met i 1-naft-2 - i 1 ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 67% del teórico, Valor de Rf: 0.21 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+ = 405 (M+Na)+ = 428 (M-H)" =404 Ejemplo 77 trans-N- (2 -Carboxi -4 -dimetilamino-fenil ) -amida de ácido 3- (3 , 4 -dicloro-fenil ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans-N- ( 2 -e toxicarboni 1- 4 -dime ti lamino-fenil) -amida de ácido 3 - ( 3 , 4 -di c 1 or o- f eni 1 ) -but- 2 - eno ico y una solución de hidróxido de sodio en e t ano 1. Rendimiento: 47% del teórico C?9H?8Cl2N203 (393.27) Valor de Rf: 0.55 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: M+ = 392/394 (M+H)+ = 393/395 (M-H)" = 391/393 Ejemplo 78 trans-N - (2 -Carboxi -4 -dimetil -amino-fenil ) -amida de ásido 3 - (naft-2-il) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de a trans-N- ( 2 - e t ox i carboni 1 - 4 -dime t i 1 amino-fenil) de ácido 3- (naf t-2-il ) -but-2-enoico y una so de hidróxido de sodio en etanol. Rendimiento: 84% del teórico, ílice; mezcla de E j empl o 7 9 trans-N- (n-Pentil) -N- (3-carboxi-4 -amino-fenil ) -amida de ásido 3- (naft-2-il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a artir de la trans-N- (n-pent il ) -N- ( 3-e toxicarboni 1- 4 -amino- fenil) -amida de ácido 3- ( naft-2 -i 1 ) -but-2-eno ico y una solución de hidróxido de sodio en etanol. Rendimiento: 65% del teórico, Valor de Rf: 0.51 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: M+ = 416 (M+H)+ = 417 (M-H)" =415 Ejemplo 80 trans-N- (2-Carboxi-4 -fluoro-fenil ) -amida de ásido 3- (2 ,4-disloro-fenil) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del trans-cloruro de ácido 3- ( 2 , 4 -dicloro- feni 1 ) -but-2-enoico y del ácido 2 -amino- 5- f luoro-benzoico en tetrahidrofurano mediando adición de trietilamina. Rendimiento: 16% del teórico, C?7H?2Cl2FN03 (368.19) Valor de Rf: 0.21 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+ = 367/369/371 Ejemplo 81 trans-N- (2 -Carboxi -4 , 5 -dimetoxi -fenil ) -amida de ácido3- (2,4-disloro-fenil) -b t-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans-N- ( 2 -me toxicarboni 1- 4 , 5-dimet oxi - feni 1 ) -amida de ácido 3- ( 2 , 4 -dicloro- feni 1 ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 97% del teórico, C?9H?7Cl2N05 (410.26) Valor de Rf: 0.25 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+ = 409/411/413 Ejemplo 82 trans-N- (2-carboxi-4 -fluoro-fenil ) -amida de ácido 2-metil-3- (naft-2-il) -but- -enoico Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del trans-cloruro de ácido 2-met i 1- 3- ( naf t-2 -íl ) -but-2-enoico y del ácido 2-amino-5- f luorobenzoico en tetrahidrofurano mediando adición de trie ti lamina . Rendimiento: 12% del teórico, C22H?8FN03 (363.39) Valor de Rf: 0.21 (gel de sílice; me z cl a de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+ = 363 (M-H)" =362 Ejemplo 83 cis-N- (2-Carboxi-4 -fluoro-fenil ) -amida de ácido 2-fluoro-3- (naft-2-il) -but-2 -enoico Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del cis-cloruro de ácido 2- fluoro- 3- ( naf t-2- i 1 ) -but-2 -enoico y del ácido 2-amino-5- f luoro-benzoico en tetrahidrofurano mediando adición de trietilamina. Rendimiento: 9% del teórico, Valor de Rf: 0.18 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+ = 367 (M+H)+ = 368 (M-H)" =366 Ejemplo 84 trans-N- (2 -Carboxi -4 , 5 -dimetoxi -fenil ) -amida de ácido 2 -metil -3- (naft-2-il) -but-2 -enoico Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t r ans -N- ( 2 -me t ox icarboni 1 - 4 , 5-dime t ox i - f eni 1 ) -amida de ácido 2 -me t i 1- 3- ( na f t- 2 - i 1 ) -but- 2 - eno i co y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 48% del teórico, Valor de Rf: 0.32 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol =19:1) Espectro de masas: M+ = 406 (M+Na)+ = 428 (M-H)" =404 Ejemplo 85 trans-N- (2 -Carboxi -4 -fluoro-fenil ) -amida de ácido 2-metoxi-3- (naft-2-il) -asriliso Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del trans-cloruro de ácido 2 -me toxi - 3- ( na f t-2 - i 1 ) -acr í 1 ico y del ácido 2 -amino- f luoro-benzoico en tetrahidrofurano mediando adición de t r i e t i lamina . Rendimiento: 29% del teórico, d?H?6FN04 (365.36) Valor de Rf: 0.19 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+ = 365 (M-H)" =364 Ejemplo 86 trans-N- (2 -Carboxi -4 , 5 -dimetoxi -fenil ) -amida de ásido 2 -metoxi -3- (naft-2-il) -acrílico Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- (2-metoxicarbonil-4, 5-dimetoxi- fenil) -amida ae ácido 2-me toxi- 3- ( naft-2 - i 1 ) -acr í 1 ico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 75% del teórico, C23H2?N06 (407.43) Valor de Rf: 0.46 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+ = 407 (M-H)" =406 Ejemplo 87 trans-N- (Cis-2-carboxi -ciciohexil ) -amida de ácido 3- (naft-2-il) -but-2-enoico Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans-N- ( ci s-2 -e toxicarboni 1 -ciclohexi 1 ) -amida de ácido 3- (naf t-2-i 1 ) -but-2-enoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 96% del teórico, Valor de Rf: 0.31 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: M+ = 337 (M+Na)+ = 360 (M-H)" =336 Ejemplo 88 trans-N- [2 -Carboxi -4- (N' -metil-N * -bensi 1 -amino) -fenil] -amida de ásido 3- (naft-2 -il ) -but-2-enoico Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans-N- [ 2-e toxicarboni 1- 4 - (N ' -me t i 1-N ' -bencil-amino )- fenil ] -amida de ácido 3- ( af t- 2 - i 1 ) -but-2-enoico y una solución de hidróxido de sodio en etanol . Rendimiento: 74% del teórico, C29H26N203 (450.54) Valor de Rf: 0.32 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+ = 450 (M-H)" =449 Ejemplo 89 trans-N- {2 -Carboxi -4- [N-metil-N- (2- (N' ,N' -dimetilamino) -eti 1 ) -amino ] -feni 1 } -amida de ácido 3- (naft-2-il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans-N- { 2 -e toxicarboni 1 - 4 - [N-me ti 1-N- ( 2 - ( ' ,N'-dimetil-amino) -etil) -amino] -fenil }-amida de ácido 3- (naf t-2-il ) -but-2 -eno ico y una solución de hidróxido de sodio en etanol. Rendimiento: 69% del teórico, Valor de Rf: 0.13 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1) Espectro de masas: M+ = 431 (M+H)+ = 432 (M+Na)+ = 454 (M-H)" =430 Ejemplo 90 trans-N- [ 2 -Carboxi -4 - (N • -metil-N • - (2 -fenil -etil ) -amino) -fenil ] -amida de ásido 3- (naft-2 -il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- [ 2-etoxicarboni 1- 4 - (N ' -metil-N '-( 2-fenil-et i 1 ) -amino ) -fenil ] -amida de ácido 3-(naft-2-i 1 ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de sodio en etanol . Rendimiento: 49% del teórico, Valor de Rf: 0.31 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas M+ = 464 ( M - H : = 463 Ejemplo 91 trans-N- [2-carboxi-4- (N' -metil-N ' -hepti l-amino) -fenil]-amida de ásido 3- (naft-2 -il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- [ 2-e toxicarboni 1-4- (N ' -met il-N ' -n-hept i l-amino )- feni 1 ] -amida de ácido 3- ( naft-2- i 1 ) -but-2-enoico y una solución de hidróxido de sodio en etanol . Rendimiento: 39% del teórico, Valor de Rf: 0.39 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+ = 458 (M+H)+ = 459 (M+Na)" = 481 Ejemplo 92 trans-N- [2 -Carboxi -4 - (N ' -metil-N '-(3-piridilmetil)-amino) -fenil ] -amida de ásido 3- (naft-2 -il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t r ans -N- [ 2 - e t oxi carboni 1 - 4 - (N ' -me t i 1 -N ' - ( 3 -piridilmetil ) -amino )- fenil ] -amida de ácido 3- (naft- 2-il ) -but-2-enoico y una solución de hidróxido de sodio en etanol. Rendimiento: 41% del teórico, Valor de Rf: 0.58 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: M+ = 451 (M+H)+ = 452 (M-H)" =450 Ejemplo 93 trans-N- [ 2 -Carboxi -4 - (N* -metil - ' -(2-(pirid-2-il)-etil ) -amino) -fenil ] -amida de ácido 3- (naft-2 -il ) -but-2-enoico Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- [ 2 - e toxi carboni 1 - 4 - (N' -metil-N' - (2- (pirid-2-il ) -etil ) -amino )- fenil ] -amida de ácido 3- ( na f t-2 - i 1 ) -but-2 -eno i co y una solución de hidróxido de sodio en etanol. Rendimiento: 75% del teórico, Valor de Rf: 0.52 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: M+ = 465 (M+H)+ = 466 (M-H)" =464 Ejemplo 94 trans-N- [2 -Carboxi -4 - (N-metil-N- (3- (N* ,N' -dimetilamino) -propi 1 ) -amino) -fenil ] -amida de ásido 3- (naft-2-il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans-N- [ 2 -e toxicarboni 1- 4 - (N-me ti 1-N- ( 3- (N ' ,N' -dimetil-amino) -propil) -amino) -fenil] -amida de ácido 3- ( naf t-2 - i i ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de sodio en etanol. Rendimiento: 56% del teórico, Valor de Rf: 0.11 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: M+ = 445 (M+H)+ = 446 (M+Na)+ = 468 Ejemplo 95 trans-N- (2 -Carboxi -5-ni tro-fenil ) -amida de ásido 3- (naft-2-il) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans-N- ( 2 -me toxicarboni 1- 5-ni tro- feni 1 ) -amida de ácido 3- ( naft- 2 - i 1 ) -but-2 -enoi co y una solución de hidróxido de sodio en etanol. Rendimiento: 48% del teórico, Valor de Rf: 0.19 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+ = 376 (M-H)" =375 Ejemplo 96 trans-N- (2-Carboxi -5-metanosulfonilamino-fenil ) -amida de ásido 3- (naft-2-il ) -but-2-enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- ( 2 -me toxi carboni 1 - 5 -metanosul fonilamino- fenil ) -amida de ácido 3-(naft-2-i 1 ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 87% del teórico, C22H20N2O5S (424.48) Valor de Rf: 0.22 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+ = 424 (M-H)" =423 Ejemplo 97 N- (2-Carboxi-4 -fluoro-fenil) -amida de ásido 5-fenil-penta-2,4 -dienoiso Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del cloruro de ácido 5- feni 1-pent a-2 , 4 -dienoico y del ácido 2-amino- 5- fluoro-benzoico en tetrah drofurano mediando adición de trietilamina. Rendimiento: 27% del teórico, Valor de Rf: 0.24 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+ = 311 (M-H)" =310 Ejemplo 98 trans-N- (2-Carboxi-4 -fluoro-fenil ) -amida de ásido 3- (3,4-disloro-fenil) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del trans-cloruro ae ácido 3- ( 3 , 4 -di clorofenil ) -but-2 -enoico y del ácido 2-amino-5- f luoro-benzoico en tetrahidrofurano mediando adición de tri eti lamina . Rendimiento: 16% del teórico, C?7H?2Cl2FN03 (368.19) Valor de Rf: 0.21 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: (M-H; 366/368/370 Ejemplo 99 trans-N- [ 2 -Carboxi -4 - (N ' -metil- ' - (2 -metoxi -etil ) -amino) -fenil ] -amida de ácido 3- (naft-2 -il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- [ 2 -e toxicarboni 1- 4 - (N1 -metil-N' - (2- e toxi -eti 1 ) -amino )- feni 1 ] -amida de ácido 3-(naft-2-i 1 ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de sodio en etanol. Rendimiento: 80% del teórico, Valor de Rf: 0.51 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+ = 418 (M+H)+ = 419 (M+Na)+ = 441 (M-H)" =417 Ejemplo 100 trans-N- (2 -Carboxi -5 -benzol sulfonilamino-fenil ) -amida de ásido 3- (naft-2 -il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans-N- ( 2 -me toxi carboni 1 - 5-benzo 1 sul foni 1 amino- feni 1 )- amida de ácido 3- (naft-2-il ) -but-2-enoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 92% del teórico, Valor de Rf: 0.31 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+ = 486 (M-H)" =485 Ejemplo 101 trans-N- (2 -Carboxi -5-aminosulfonil -fenil ) -amida de ásido 3- (naft-2 -il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- ( 2 -me toxicarboni 1-5-aminosul foni 1-fenil) -amida de ácido 3- ( naft-2 - i 1 ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 15% del teórico, d?H18N205S (410.45) Valor de Rf: 0.11 (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 1:1) Espectro de masas: M+ = 410 (M-H)" =409 Ejemplo 102 d tí* ,XÍ^<^ N- (2-Carboxi-5-asetilamino-fenil) -amida de ásido 3- (naft-2-il) -butanoico Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la N- ( 2 -me toxi carboni 1 - 5- ace t ilamino- fenil ) -amida de ácido 3- ( naf t-2 - i 1 ) -but anoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 46% del teórico , Valor de Rf: 0.20 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 50:1) Espectro de masas: M+ = 390 (M+Na)* = 413 (M-H)" =389 Ejemplo 103 N- (2 -Carboxi -5-benzoilamino-fenil ) -amida de ácido 3- (naft-2-il) -butanoico Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la N- ( 2-me toxicarboni 1-5-benzoi lamino- feni 1 ) -amida de ácido 3- (naft-2-il ) -butanoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 96% del teórico, C28H24N204 (452.51) Valor de Rf: 0.24 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) ,-»^a^r..aj Espectro de masas: M+ = 452 (M+Na)+ = 475 (M-H)~ =451 Ejemplo 104 trans-N- (2-Carboxi-4 -fluoro-fenil ) -amida de ácido 3- (quinolin-3-il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del trans-cloruro de ácido 3- ( quinol in-3-il ) -but-2-enoico y del ácido 2-amino-5-f luoro-benzoico en tetrahidrofurano mediando adición de trietil amina . Rendimiento: 19% del teórico, Valor de Rf : 0.22 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: (M+Na) * = 373 (M-H)~ =349 Ejemplo 105 trans-N- (2 , 5-Disarboxi -fenil ) -amida de ásido 3-(naft-2-il) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans -N- ( 2 , 5-dime toxi carboni 1 - feni 1 )- amida de ácido 3- (naf t-2-il ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de sodio en etanol. Rendimiento: 88% del teórico, C22H?7NOs (375.38) Valor de Rf: 0.11 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: M+ = 375 (M-H)" =374 Ejemplo 106 trans-N- (2 -Carboxi -fenil ) -amida de ásido 3-(l-metoxi-naft-2-il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- ( 2-me toxicarboni 1- feni 1 ) -amida de ácido 3- ( 1 -me toxi-naft-2 -i 1 ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de sodio en etanol. Rendimiento: 96% del teórico, C22H19N0 (361.40) Valor de Rf: 0.56 (gel de sílice; mezcla de di c io rome taño y etanol = 9:1) Espectro de masas: M+ = 361 (M+Na)+ = 384 (M-H)" =360 Ejemplo 107 trans-N- (2 -Carboxi -tiofen-3-il ) -amida de ásido 3- (naft-2-il) -but-2-enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- ( 2-me toxicarboni 1- tiof en- 3-il ) -amida de ácido 3- (naft-2-i 1 ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de sodio en etanol. Rendimiento: 93% del teórico, C?9H?5N03S (337.40) Valor de Rf: 0.53 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: M+ = 337 (M+Na)+ = 360 (M-H)" =336 Ejemplo 108 trans-N- [2 -Carboxi -4 - (N * -metil-N '-(2-siano-etil) -amino) -fenil ] -amida de ásido 3- (naft-2-il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del trans-cloruro de ácido 3- ( naf t-2 - i 1 ) -but-2-enoico y del ácido 2 -amino- 5- (N-me ti 1 -N- ( 2 -cianoetil ) -amino ) -benzoico en tetrahidrofurano mediando adición de trietilamina.
Rendimiento: 16% del teórico, Valor de Rf: 0.50 (gel de sílice; me z cl a de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: M+ = 413 (M+Na)+ = 436 (M-H)" =412 Ejemplo 109 trans-N- (2-Carboxi-4 -hidroxi-fenil ) -amida de ásido 3- (naft-2-il) -but-2-enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del trans-cloruro de ácido 3- ( naf t-2 - i 1 ) -but- 2-enoico y del ácido 5-hidroxi -ant raní 1 ico en tetrahidrofurano mediando adición de trietilamina.
Rendimiento: 34% del teórico, d?H?7N04 (347.37) Valor de Rf: 0.19 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+ = 347 (M+Na) + = 370 (M-H)" =346 Ejemplo 110 trans-N- (2-Sulfo-fenil) -amida de ásido 3- (naft-2-il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del trans-cloruro de ácido 3- ( na f t-2 - i 1 ) -but-2-enoico y del ácido 2 -amino-benzol sul fónico en tetrahidrofurano mediando adición de trietilamina. Rendimiento: 43% del teórico, C20H?7NO4S (367.43) Valor de Rf: 0.28 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+ = 367 (M-H)" =366 Ejemplo 111 trans-N- ( 3-Carboxi - tiofen-4 -il) -amida de ásido 3- (naft-2-il) -but-2-enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- ( 3-metoxicarboni 1- tiof en-4-i 1 ) -amida de ácido 3- ( na ft-2-il ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de sodio en etanol. Rendimiento: 88% del teórico, C19H?5N03S (337.40) Valor de Rf: 0.41 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) ti ?.. . . «. „ Espectro de masas: M+ = 337 (M+Na)" = 360 (M-H)" =336 Ejemplo 112 trans-N- [2 -Carboxi -4 - ( ' -metil-N '- (4-siano-butil) -amino) -fenil ] -amida de ásido 3- (naft-2 -il ) -but-2 enoico Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- [ 2 -e toxicarboni 1- 4 - (N ' -metil-N' -( 4-ciano-but i 1 ) -amino )- fenil ] -amida de ácido 3-(naft-2-il ) -but-2-enoico y una solución de hidróxido de sodio en etanol. Rendimiento: 90% del teórico, Valor de Rf: 0.68 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: M+ = 441 (M-H)" =440 Ejemplo 113 trans-N- (2-Carboxi -5-amino-fenil ) -amida de ácido 3- (naft-2-il) -but-2-enoico Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans -N- ( 2 -me toxi carboni 1 - 5- amino- feni 1 )- amida de ácido 3 - ( na ft- 2 - i 1 ) -but- 2 - enoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 76% del teórico, d?H?8N203 (346.39) Valor de Rf: 0.37 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol =19:1) Espectro de masas: M+ = 346 (M-H)" =345 Ejemplo 114 trans-N- [2 -Carboxi -4 - (N' -metil-N • - (4- ( tetrazol -5-il ) -butil ) -amino) -fenil ] -amida de ásido 3- (naft-2-il) -but-2 -enoiso a) trans-N- [ 2 -E toxisarbonil -4 - (N ' -metil-N' - (4- ( tetrazol -5-il ) -butil ) -amino) -fenil ] -amida de ásido 3- (naft-2-il) -but-2-enoiso Una solución de 3.90 g (8.3 mMol) de la trans-N- [2-etoxicarbonil-4- (N'-metil-N1- (4-ciano-butil) -amino) -fenil]-amida de ácido 3- ( naft-2 - i 1 ) -but-2 -enoico , 9.75 g (150 mMol) de aziduro de sodio y 8.02 g (150 mMol) de cloruro de amonio en 70 ml de dimetilformamida se agita a 130°C durante seis horas. Después del enfriamiento, la tanda de reacción se diluye con aproximadamente 150 ml de agua, y luego >-. -« ? - *¡m*.* « » .*,-, .sa, .». - * » ». . •_. ..^a ^., ^ -» .. -^ué , _ ^ ? ,», _» ., A^^¿_aa!&i?^^JMasa se extrae con acetato de etilo. El producto bruto obtenido a partir del extracto se purifica por cromatografía en columna a través de gel de sílice (agente de elución: diclorometano con 1 a 5% de etanol ) . Rendimiento: 2.30 g (54% del teórico) C29H32N603 (512.62) Valor de Rf: 0.48 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: M+ = 512 (M-H)" =511 b) trans-N- [2 -Carboxi -4 - (N' -metil-N' - (4- ( tetrazol -5-il ) -butil ) -amino) -fenil ] -amida de ásido 3- (naft-2-il) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- [ 2 -e toxicarboni 1-4- (N ' -met il-N '-( 4- ( t e trazol-5- i 1 ) -but i 1 ) -amino ) - feni 1 ] -amida de ácido 3- (naf t-2-il ) -but- 2 -eno i co y una solución de hidróxido de sodio en etanol. Rendimiento: 87% del teórico, Valor de Rf: 0.22 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: (M-H)"=483 Ejemplo 115 trans-N- (2-Carboxi-fenil) -amida de ácido 3-(l-bromo-naft-2 -il ) -acrilico ___ Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans-N- ( 2 -me tox i carboni 1 - feni 1 )- amida de ácido 3- ( 1-bromo-naf t-2-il ) -acrílico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 87% del teórico, C20H?4BrNO3 (396.24) Valor de Rf: 0.18 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 50:1) Espectro de masas: M+ = 395/397 (M-H)" =394/396 Ejemplo 116 trans-N- (2-Carboxi-fenil ) -amida de ácido 3-(3,4-difluoro-fenil ) -but-2-enoico Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- ( 2 -metoxicarboni 1- feni 1 ) -amida de ácido 3- ( 3 , 4-di fluoro- fenil ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 54% del teórico, C?7H?3F2N03 (317.30) Valor de Rf: 0.41 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas M+ = 317 (M-H) =316 Ejemplo 117 trans-N- [2 -Carboxi -4- (2 -etil -4 -metil-imidazol -1 -i 1 ) -fenil] -amida de ásido 3- (naft-2-il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans-N- [ 2 -me toxicarboni 1-4 -( 2 -et i 1 - 4 -me ti 1-imidazol- 1 -i 1 )- fenil ] -amida de ácido 3- (naft-2-il ) -but-2-enoico y una solución de hidróxido de sodio en me t ano 1. Rendimiento: 89% del teórico Valor de Rf: 0.13 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: M+ = 439 (M-H)" =438 Ejemplo 118 trans-N- [2-Carboxi-4 - (imidazol-l-il ) -fenil ] -amida de ásido 3- (naft-2 -il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- [ 2-me toxi carboni 1 - 4- ( imidazol- l-i 1 ) -fenil]-amida de ácido 3- ( naf t-2 - i 1 ) -but-2 -enoi co y una solución de hidróxido de sodio en metanol.
Rendimiento: 69% del teórico, Valor de Rf: 0.12 (gel de sílice; me zcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: M+ = 397 (M+H)+ = 398 (M-H)" =396 Ejemplo 119 10 trans-N- [ 2 -Carboxi -4 - (3 , 5 -dimetil -pirazol -1 -i 1 ) - fenil] -amida de ásido 3- (naft-2 -il ) -but-2-enoiso a) Éster metiliso de ácido 2-nitro-5- (3 , 5-dimetil - pirazol-1-il) -benzoico 15 Una solución de 2.84 g (10 mMol) de 3- metoxicarboni 1- 4 -nitro- feni 1-hidrazina , 1.0 g (10 mMol) de aceti lacetona y 3.0 ml de trietilamina en 40 ml de metanol se agita a la temperatura ambiente durante una noche. Después de ello, se concentra 20 hasta sequedad por evaporación, el residuo se disuelve en aproximadamente 50 ml de diclorometano, la solución se lava con una solución al 5% de hidrógeno carbonato de sodio, se seca y nuevamente se concentra por evaporación. El producto bruto así 25 obtenido se purifica por cromatografía en columna a *»émé f£?f¡ti?3i!tfá?**_ través de gel de sílice (agente de elución: diclorometano) . Rendimiento: 1.50 g (55% del teórico), Valor de Rf: 0.68 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: (M+Na)+ = 298 b) Éster metílico de ácido 2-amino-5- (3 , 5-dimetil -pirazol-1-il ) -benzoico Preparado por reducción catalítica (con paladio, al 10% sobre carbón) del éster metílico de ácido 2-nitro-5-(3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -benzoico en metanol . Rendimiento: 80% del teórico, Valor de Rf: 0.48 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) c) trans-N- [2-Metoxisarbonil -4 - (3 , 5-dimetil -pirazol -1-il ) -fenil ] -amida de ácido 3- (naft-2 -il ) -but-2-enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 1 a partir del trans-cloruro de ácido 3- ( naft-2 - i 1 ) -but-2-enoico y del éster metílico de 2-amino-5- ( 3 , 5-dimetil-pirazol-1-il) -benzoico. Rendimiento: 62% del teórico Valor de Rf: 0.55 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+= 439 d) trans-N- [2-C rboxi -4 -(3, 5 -dimetil -pirazol -1 -i 1 ) -fenil] -amida de ásido 3- (naft-2 -il ) -but-2-enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans-N- [ 2 -metoxicarbonil-4- ( 3 , 5-dime ti 1-pirazol- l-i 1 )- fenil ] -amida de ácido 3- (naf t-2-i 1 ) -but-2-enoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol . Rendimiento: 80% del teórico, C26H23N303 (425.49) Valor de Rf: 0.19 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+ = 425 (M-H)" =424 Ejemplo 120 trans-N- [2 -Carboxi -4 - ( 3-metil -5-fenil -pi razol -1 -i 1 ) -fenil] -amida de ácido 3- (naft-2 -il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 119 a partir de la trans-N- [ 2-metoxi-carbonil - 4 -( 3-meti 1- 5- fenil-pirazol- 1- il )- feni 1 ] -amida de ácido 3- (naft-2-il ) -but-2-enoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 84% del teórico, Valor de Rf: 0.20 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+ = 487 (M-H)" =486 Ejemplo 121 trans-N- [2 -Carboxi -4 - (3- trifluorometi1-5- (furan-1-il ) -pirazol -1 -il ) -fenil ] -amida de ásido 3- (naft-2-il) -but-2-enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 119 a partir de la trans-N- [ 2 -me toxicarboni 1- 4 -( 3-trifluorometil-5- (furan-1-il) -pirazol-1-il) -fenil] -amida de ácido 3- ( naft-2 - i 1 ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 81% del teórico, Valor de Rf: 0.21 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas M+ = 531 : M - H : = 530 Ejemplo 122 trans-N- (2 -Carboxi -fenil ) -amida de ásido 3-(2-oxo-2H-aromen-3-il ) -asríliso Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del trans-cloruro de ácido 3- ( 2 -oxo-2H-cromen-3- i 1 ) -acrílico y del ácido antranílico en tetrahidrofurano mediando adición de trietilamina. Rendimiento: 30% del teórico, C?9H?3N05 (335.31) Valor de Rf: 0.33 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: M+ = 335 (M-H)" =334 Ejemplo 123 trans-N- (2-carboxi -fenil ) -amida de ácido 3-(2-oxo-2H-cromen-3-il ) -but-2-enoico Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del trans-cloruro de ácido 3-(2-oxo-2H-cromen- 3- i 1 ) -but-2 -enoi co y del ácido antranílico en tetrahidrofurano mediando adición de trietilamina. Rendimiento: 13% del teórico, oHisNOs (349.35) Valor de Rf: 0.35 (gel de sílice; me zcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: M+ = 349 (M+Na)+ = 372 (M-H)" =348 Ejemplo 124 trans-N- [2 -Carboxi -4 - (3-metil -5- ter-butil -pirazol -1 -il ) -fenil ] -amida de ácido 3- (naft-2 -il ) -but-2 -enoico Preparada análogamente al Ejemplo 119 a partir de la t rans-N- [ 2 -me toxicarboni 1- 4 -( 3 -me ti 1- 5-t er-but i 1 -pirazol - 1 - i 1 )- feni 1 ] -amida de ácido 3- ( na f t-2 - i 1 ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de odio en metanol. Rendimiento: 66% del teórico, Valor de Rf: 0.20 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: (M-H)"=466 Ejemplo 125 trans-N- (3-Carboxi -lH-pirazol -4 -il ) -amida de ácido 3- (naft-2-il) -but-2-enoico Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del trans-cloruro de ácido 3- ( na f t-2 - i 1 ) -but-2 -enoico y del ácido 4 -amino- lH-pirazol-3-carboxi 1 ico en dimetilformamida mediando adición de piridina. Rendimiento: 19% del teórico, C?8H15N303 (321.34) Valor de Rf: 0.21 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+ = 321 (M-H)" =320 Ejemplo 126 trans-N- (2 -Bencenosulfonilaminosarbonil -fenil ) -amida de ácido 3- (naft-2-il ) -but-2-enoico Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del trans-cloruro de ácido 3- ( naft-2 - i 1 ) -but-2-enoico y de la 2-bencenosul foni laminocarboni 1-anilina en tetrahidrofurano mediando adición de piridina . Rendimiento: 85% del teórico, Valor de Rf: 0.22 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+ = 470 (M-H)" =469 Ejemplo 127 trans-N- (2-Carboxi-fenil ) -amida de ásido 3-(3-metil-benzotiofen-2 -il ) -but-2-enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- ( 2 -me toxicarboni 1- fenil ) -amida de ácido 3- ( 3-met il-benzot íof en-2-il ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 71% del teórico, C20H?7NO3S (351.43) Valor de Rf: 0.34 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: M+ = 351 (M-H)" =350 Ejemplo 128 trans-N- (2 -Metanosulfonilaminocarbonil-fenil ) -amida de ácido 3- (naft-2 -il ) -but-2 -enoico Preparada análogamente al Ejemplo 126, a partir del trans-cloruro de ácido 3 ( naft-2 -i 1 ) -but-2-enoico y de 2-metanosul fonilaminocarboni 1-ani 1 ina en tetrahidrofurano mediando adición de piridina. Rendimiento: 68% del teórico, C22H20N2?4S (408.48) Valor de Rf: 0.20 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+ = 408 (M+Na)+ = 431 (M-H)" =407 Ejemplo 129 trans-N- [ 2 -Carboxi -4 - (2 -fenil -imidazol -1 -il) -fenil] -amida de ácido 3- (naft-2 -il ) -but-2 enoico Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- [ 2 -metoxicarboni 1-4- ( 2- feni 1- imidazol-l-il )- fenil ] -amida de ácido 3- (naf t-2 - i 1 ) -but-2-enoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol . Rendimiento: 89% del teórico, Valor de Rf: 0.23 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol =9:1) Espectro de masas: (M+H)+ = 474 (M+Na)+ = 496 (M-H)" =472 Ejemplo 130 trans-N- [2 -Carboxi -4 - (2 -metil -bencimidazol -1 -il ) -fenil]-amida de ácido 3- (naft-2 -il ) -but-2 -enoico -* *a a- i Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- [ 2-metoxicarboni 1-4 - ( 2-met il-bencimidazol-1-il )- fenil ] -amida de ácido 3-(naft-2-il ) -but-2-enoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 87% del teórico, C29H23N303 (461.52) Valor de Rf: 0.22 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: (M+H)+ = 462 (M+Na)+ = 484 (M-H)" =460 Ejemplo 131 trans-N- (2 , 3-Dicarboxi -fenil ) -amida de ásido 3- (naft-2-il) -but-2-enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- ( 2 , 3-dime toxi-carboni 1- fenil ) -amida de ácido 3- ( na f t-2 -i 1 ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 80% del teórico, C22H?7N?5 (375.38) Valor de Rf: 0.09 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: (M+Na) + = 398 (M-H) = 374 Ejemplo 132 trans-N- [2 -sarboxi -4 - (imidazol-l-il) -5-fluoro-fenil ] -amida de ácido 3- (naft-2 -il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- [ 2 -me toxicarboni 1- 4 -( imidazol- 1 -il)-5- fluoro- fenil ] -amida de ácido 3- ( naf t-2-i 1 ) -but-2-enoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol . Rendimiento: 62% del teórico. C24H?8FN303 (415.43) Valor de Rf: 0.17 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: M+ = 415 (M-H)~ =414 Ejemplo 133 trans-N- (2-Carboxi -fenil ) -amida de áaido 3- (benzotiofen-2-il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- ( 2 -me toxicarboni 1- feni 1 )- amida de ácido 3- (benzot iof en-2-il ) -but-2 -enoico y una lución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 89% del teórico, C?9H?5N03S (337.40) Valor de Rf : 0.43 (gel de sílice; me zcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: (M+Na) * = 360 (M-H)" = 336 Ejemplo 134 trans-N- (2 -Carboxi -4 -metanosulfoniloxi -fenil ) -amida de ásido 3- (naft-2-il ) -but-2 -enoico A una solución de 0.21 g (0.605 mMol) de la t rans-N- ( 2 -carboxi- 4 -hidroxi- feni 1 ) -amida de ácido 3- (naf t-2-il ) -but-2 -enoico en 15 ml de una solución de hidróxido de sodio 1 N se le añadieron gota a gota con lentitud, mediando agitación a la temperatura ambiente, 0.5 ml (4.37 mmol) de cloruro de metanosulfonilo, siendo la solución mantenida siempre alcalina por adición de una solución de hidróxido de sodio. Después de haberse completado la reacción, se acidifico con ácido clorhídrico 2N, luego se extrajo tres veces cada vez con 20 ml de acetato de etilo, los extractos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron hasta sequedad por evaporación en vació. El producto bruto así obtenido se purifico por cromatografía en columna (gel de sílice; agente de elución: diclorometano con 2 a 3 % de etanol ) . Rendimiento: 35% del teórico, Valor de Rf: 0.27 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+ = 425 (M-H)~ = 424 Ejemplo 135 trans-N- (2-Carboxi-fenil) -amida de ácido 3- (6-fluoro-naft-2-il ) -acriliso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans-N- ( 2-me toxicarbonil- feni 1 ) -amida de ácido 3- ( 6- f luoro-naft-2-il ) -acr í 1 ico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 91% del teórico , C2oH?4FN03 (335.34) Valor de Rf : 0.19 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: (M+H)+ = 336 (M+Na)+ = 358 (M-H)" = 334 Ejemplo 136 trans-N- (2-Carboxi-fenil) -amida de ásido 2-metil-3- ( 6-fluoro-naft-2-il ) -asriliso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- ( 2-metoxicarboni 1- feni 1 ) -amida de ácido 2-met il-3- ( 6-f luoro-naft-2-il ) -acrí lico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 82% del teórico, Valor de Rf: 0.24 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+= 349 (M-H) " = 348 Ejemplo 137 trans-N- (2 -Carboxi -4 -fluoro-fenil ) -amida de ásido 3- (6-fluoro-naft-2-il ) -asríliso Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del trans-cloruro de ácido 3- ( 6- f luoro-naft-2 - i 1 ) -acr í 1 ico y del ácido 4 - fluoro- ant rani 1 ico en tetrahidrofurano mediando adición de piridina. Rendimiento: 14% del teórico, Valor de Rf : 0.19 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+ = 353 (M-H) " = 352 Ejemplo 138 trans-N- (2-Carboxi-4 -fluoro-fenil ) -amida de ácido 2-metil -3- (6-fluoro-naft-2-il) -acrílico Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del trans-cloruro de ácido 2-me ti 1-3- ( 6-f luoro-naf t-2-il ) -acríl ico y del ácido 4-fluoro-antranilico en tetrahidrofurano mediando adición de piridina . Rendimiento: 20% del teórico, Valor de Rf: 0.20 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+= 367 (M-H) " = 366 Ejemplo 139 trans-N- [2 -Carboxi -4 - (2 -N , N-dimeti lami no-eti lo i ) -fenil]-amida de ácido 3- (naft-2-il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- [ 2 -etoxicarboni 1- 4- ( 2-N, N-dimet ilamino-et iloxi ) -fenil ] -amida de ácido 3- (naft-2 - i 1 ) -but-2-enoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 20% del teórico, Espectro de masas: M+ = 418 (M-H)" = 417 Ejemplo 140 N- (2-Carboxi-fenil) -amida de ásido 3- (naft-2 -il ) -butanoiao Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la N- ( 2 -me toxicarboni 1 - fenil ) -amida de ácido 3- ( na f t- 2 - i 1 ) -but ano i co y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 83% del teórico, d?H?9N03 (333.39) Valor de Rf: 0.24 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: (M+H)+= 334 (M+Na)+ = 456 (M-H)" = 332 Ejemplo 141 trans-N- (2 -Carboxi -4 , 5 -meti lendi oxi -fenil ) -amida de ásido 3- (naft-2 -il ) -but-2 -enoiso >.», , ..' Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- ( 2-metoxicarbonil-4 , 5-me t i lendioxi -fenil) -amida de ácido 3- ( naft-2-i 1 ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 95% del teórico, C22H?7N05 (375.38) Valor de Rf: 0.21 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: (M-H)"= 374 Ejemplo 142 trans-N- (2-Carboxi-fenil) -amida de ásido 3-(naft-2-il) -ciclopropano-carboxí lico Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- ( 2-me toxicarboni 1- feni 1 ) -amida de ácido 3- ( naft-2- il ) -ciclopropano-carboxí 1 ico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 59% del teórico C2?H?7N03 (331.38) Valor de Rf: 0.18 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: (M-H)"- 330 Ejemplo 143 trans-N- (2 -Carboxi -4 -yodo-fenil ) -amida de ásido 3- (naft-2-il) -but-2-enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del trans-cloruro de ácido 3- (naf t-2- il ) -but-2-enoico y del ácido 4 -yodo-ant rani 1 i co en tetrahidrofurano mediando adición de trietilamina. Rendimiento: 32% del teórico, C2?H?6IN03 (457.27) Valor de Rf: 0.19 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 50:1) Espectro de masas: (M-H)"= 456 Ejemplo 144 trans-N- (4-Carboxi -piridin-3-il ) -amida de áaido 3- (naft-2 -il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- ( 4 -me toxi carboni 1 -pi r idin- 3 - i 1 ) -amida de ácido 3- (naf t-2-il ) -but-2-enoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 26% del teórico, C2oH16N203 (332.36) Valor de Rf: 0.18 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol =9:1) Espectro de masas: (M+Na)+ = 355 (M-H)~ = 331 E j empl o 145 trans-N- [2 -Carboxi -5- (morfol in- 1 -i1 -carbonil ) -fenil] -amida de ácido 3- (naft-2-il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- [ 2 -me toxicarboni 1- 5- (mor fol in- 1 -ilcarbonil )- feni 1 ] -amida de ácido 3- (naft-2-il ) -but-2-enoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol . Rendimiento: 90% del teórico, Valor de Rf: 0.27 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol =9:1) Espectro de masas: M+ = 44 (M-H)" = 443 (M+Na)+ = 467 Ejemplo 146 trans-N- [ 2 -sarboxi -5 - (N-etil-N-metil -aminocarbonil) -fenil] -amida de ácido 3- (naft-2 -il ) -but-2 -enoico Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- [ 2 -metoxi carboni 1- 5- (N-et il-N-metil-amino-carboni 1 )- feni 1 ] -amida de ácido 3- ( naft-2 - i 1 ) -but-2-enoico y una solución de hidróxido de sodio en me tanol .
Rendimiento: 71% del teórico, C24H2 N204 (416.48) Valor de Rf: 0.22 (gel de sílice me zcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+ = 416 (M-H) " = 415 Ejemplo 147 trans-N- [2-Carboxi-5- (piperidin-1 -il -carbonil ) - 10 fenil] -amida de ácido 3- (naft-2 -il ) -but-2-enoico Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans-N- [ 2-me toxicarboni 1- 5- ( piper idin- 1 - i 1- carboni 1 )- feni 1 ] -amida de ácido 3- ( naf t-2 - i 1 ) -but-2 - enoico y una solución de hidróxido de sodio en 15 metanol . Rendimiento: 77% del teórico, Valor de Rf: 0.22 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) 20 Espectro de masas: M+= 442 (M-H) " = 441 Ejemplo 148 trans-N- [2 -Carboxi -5- (pirrolidin-1-il -sarbonil ) - 25 fenil] -amida de ásido 3- (naft-2 -il ) -but-2 -enoiao Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- [ 2-metoxicarbonil-5- ( pirrol idin- 1 - i 1-carbonil )- fenil ] -amida de ácido 3- ( na f t-2 - i 1 ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de sodio en metano 1. Rendimiento: 80% del teórico, C26H24N204 (428.49) Valor de Rf: 0.22 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: (M-H)"= 427 (M+Na)+ = 451 Ejemplo 149 trans-N- [ 2 -Carboxi -5- (N-isopropil -N-metil -carbonil ) -fenil] -amida de ácido 3- (naft-2-il ) -but-2 -enoico Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- [ 2 -me toxicarboni 1-5- (N-i sopropi 1 -N-me ti 1-carboni 1 )- feni 1 ] -amida de ácido 3- ( naf t-2 - i 1 ) -but-2-enoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol . Rendimiento: 69% del teórico, C26H26N204 (430.50) Valor de Rf: 0.24 (gel de sílice; mezcla c diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: (M-H)"= 429 (M+Na)+ = 453 Ejemplo 150 trans-N- [2 -Carboxi -5- (4 -metil -piperazin- 1 -il -sarbonil) -fenil ] -amida de ásido 3- (naft-2-il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans-N- [ 2 -metoxi carboni 1-5- ( 4-met i 1-piperazin- 1 - i 1-carboni 1 ) -fenil ] -amida de ácido 3- ( naf t- 2 - i 1 ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 40% del teórico, Valor de Rf: 0.19 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+ = 457 (M-H)" = 456 (M+Na)+ = 480 Ejemplo 151 trans-N- (2 -Carboxi -fenil ) -amida de ásido 3- (naft-2-il ) -4 , 4 , 4 -trifluoro-but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- ( 2 -me toxicarboni 1- feni 1 ) -amida de ácido 3- (naf t-2-il ) -4 , 4 , 4-trif luoro-but- 2 - eno i co y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 76% del teórico, Valor de Rf: 0.22 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: (M-H)"= 384 (M+Na)* = 408 Ejemplo 152 trans-N- (2-Carboxi-fenil ) -amida de ásido 3-(3,4-dibromo-fenil ) -but-2 -enoico Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del trans-cloruro de ácido 3- ( 3 , 4 -dibromo-feni 1 ) -but- 2 -enoico y del ácido 2 -amino-benzoico en dimetil-formamida . Rendimiento: 16% del teórico, C17H?3Br2N03 (439.10) Valor de Rf: 0.15 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 50:1) Espectro de masas: (M-H)~= 438 Ejemplo 153 trans-N- (2-Carboxi-fenil ) -amida de ácido 3- (4-etinil -fenil ) -but-2 -enoico Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- ( 2 -me toxicarboni 1- fenil ) -amida de ácido 3- (4- trimet ils i laniletini l-fenil) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de potasio en metanol. Rendimiento: 53% del teórico, C?9H?5N03 (305.34) Valor de Rf : 0.6 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: (M-H)"= 304 Ejemplo 154 trans-N- (2-Carboxi-fenil ) -amida de ácido 3- (3-etinil -fenil ) -but-2-enoico Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans -N- ( 2 -me toxi carboni 1 - feni 1 )- amida de ácido 3- (3-trimetilsilaniletinil-fenil) -but-2-enoico y una solución de hidróxido de potasio en metanol.
Rendimiento: 60% del teórico, C?9H?5N03 (305.34) Valor de Rf: 0.5 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: (M-H)~= 304 Ejemplo 155 trans-N- (2-sarboxi -4 , 5 -dimetoxi -fenil ) -amida de ásido 3-(3,4 -dibromo-fenil ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans-N- ( 2-me toxicarboni 1- 4 , 5-dime toxi- feni 1 ) -amida de ácido 3- ( 3 , -dibromo- feni 1 ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de sodio en una mezcla de metanol y diclorometano. Rendimiento: 40% del teórico, Valor de Rf: 0.3 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+= 497/499/501 (isótopos de bromo ) Ejemplo 156 trans-N (2 -Carboxi -4 -metoxi -5 -metil -fenil ) -amida de ásido 3- (3,4 -dibromo-fenil ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- ( 2-metoxicarboni 1-4 -metoxi-5-metil-fenil) -amida de ácido 3- ( 3 , 4-dibromo- feni 1 ) -but-2 -enoico y una solución de hidroxido de sodio en una mezcla de m etanol y diclorometano. Rendimiento: 59% del teórico, C?9H?7Br2N04 (483.15) Valor de Rf: 0.3 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: M+= 481/483/485 (isótopos de bromo ) Ejemplo 157 trans-N- (2 -Carboxi -fenil ) -amida de ásido 3- (3,5-dibromo-4 -etil -fenil) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- ( 2 -metoxi carboni 1- feni 1 ) -amida de ácido 3- ( 3 , 5-dibromo-4-et il- fenil ) -but-2-enoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 49% del teórico, C?9H?7Br2N03 (467.16) Valor de Rf: 0.5 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol =19:1) Espectro de masas: M+ = 465/467/469 (isótopos de bromo ) Ejemplo 158 trans-N- (2 -Carboxi -fenil ) -amida de ásido 3- (3-bromo4 -sloro-fenil) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- ( 2-me toxicarboni 1- feni 1 ) -amida de ácido 3- ( 3-bromo-4-cloro-f enil ) -but-2-enoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 36% del teórico, C?7H?3BrCIN03 (394.65) 5 Valor de Rf: 0.3 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: (M-H)"= 392/394/396 (isótopos de cloro y bromo) 10 Ejemplo 159 trans-N- (2-Carboxi-fenil ) -amida de ásido 3- (3- sloro4 -bromo-fenil ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- ( 2 -me toxicarboni 1- , feni 1 ) -amida de 15 ácido 3- ( 3-cloro- 4 -bromo- feni 1 ) -but-2 -enoi co y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 36% del teórico, C?7H?3BrCIN03 (394.65) Valor de Rf: 0.4 (gel de sílice; mezcla de 20 diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: (M-H) " =392 / 394/ 396 (isótopos de cloro y bromo) Ejemplo 160 .«r^t»,.^*^1»'-•"-"""-="*¿ trans-N- (2 -Carboxi - 6-metil -fenil ) -amida de ásido 3- (naft-2-il) -but-2-enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- ( 2-me toxicarboni 1- 6-met il-fenil ) -amida de ácido 3- lnaft- 2- i 1 ) -but- 2 -enoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 76% del teórico, Valor de Rf: 0.4 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol =19:1) Espectro de masas: (M-H)~= 344 (M+Na)+ = 368 Ejemplo 161 trans-N- (2-Carboxi-6-metoxi-fenil ) -amida de ásido 3- (naft-2-il) -but-2-enoico Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- ( 2-metoxicarboni 1- 6-metoxi- feni 1 ) -amida de ácido 3- (naft-2-il ) -but-2-enoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 80% del teórico, Valor de Rf: 0.3 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: (M-H)"= 360 (M+Na)+ = 384 Ejemplo 162 trans-N- (2 -Carboxi -6-cloro-fenil ) -amida de ásido 3- (naft-2-il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans -N- ( 2 -me toxicarboni 1 - 6- cloro- feni 1 )- amida de ácido 3- ( na f t-2 - i 1 ) -but-2-enoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 67% del teórico, C2?H?6CIN03 (365.81) Valor de Rf: 0.15 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: (M-H)"= 364/366 (isótopos de cloro ) Ejemplo 163 trans-Trifluoroasetato de N- (2 -sarboxi -4 -metilamino-fenil) -amida de ásido 3- (naft-2 -il ) -but-2-enoiso 650 mg (1.4 mmol) de la t rans -N- [ 2 - carboxi - 4- (N-met il-N- ter-butoxi carboni l-amino) -fenil] -amida de ácido 3- ( naf t-2 - i 1 ) -but-2 -enoico se agitan durante 18 horas en 10 ml de diclorometano y 2 ml de ácido trifluoroacético. El disolvente se separa por destilación y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna a través de 10 gel de sílice (agente de elución: diclorometano con 1 a 5% de etanol ) . Rendimiento: 79% del teórico, C22H20 2O3 x CF3COOH (360.42/474.44) Valor de Rf: 0.7 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: (M-H)"= 359 M+ = 360 Ejemplo 164 trans-N- [2 -Carboxi -4 - (bis-2-metoxi -etil -amino) -fenil] -amida de ásido 3- (naft-2 -il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- [ 2-me toxicarboni 1-4 - (bi s-2 -metoxi-eti l-amino )- feni 1 ] -amida de ácido 3- ( naft-2 -i 1 ) -but- 2-enoico y una solución, de hidróxido de sodio en metanol . Rendimiento: 79% del teórico, Valor de Rf: 0.3 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: (M+H)+= 463 Ejemplo 165 trans-N- (2 -Carboxi -4 , 5 , 6-trimetoxi -fenil ) -amida de ácido 3- (naft-2-il) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans-N- ( 2 -me toxicarboni 1- 4 , 5 , 6-t rimetoxi-fenil) -amida de ácido 3- ( naf t-2 - i 1 ) -but-2 -eno ico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 46% del teórico, Valor de Rf: 0.2 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: (M-H)"= 420 Ejemplo 166 trans-Trifluoroasetato de N- (2-sarboxi4 -amino-fenil) -amida de ásido 3- (naft-2-il ) -but-2-enoiso Preparado análogamente al Ejemplo 163 a partir de la t rans-N- ( 2 -carboxi - -ter-butoxicarboni lamino- feni 1 ) -amida de ácido 3-(naft-2-i 1 ) -but-2 -enoico y del ácido trifluoroacético en diclorometano. Rendimiento: 81% del teórico, C21H?8N203 x CF3COOH (346.39/460.413) Valor de Rf: 0.3 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: (M-H) "= 345 Ejemplo 167 trans-N- (2 -Carboxi -4 -bensenosulfonilamino-fenil ) -amida de ásido 3- (naft-2-il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- ( 2-etoxicarboni 1- 4 -bencenosul fonilamino- fenil ) -amida de ácido 3-(naft- 2 - i 1 ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 82% del teórico, Valor de Rf: 0.4 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: (M-H)"= 485 Ejemplo 168 trans-N- (2-Carboxi -6-fluoro-fenil ) -amida de ásido 3- (naft-2-il) -but-2-enoico Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del trans-cloruro de ácido 3- ( naf t-2 - i 1 ) -but- 2-enoico y del ácido 2-amino- 3- f luoro-benzoico en tetrahidrofurano mediando adición de trietilamina.
Rendimiento: 33% del teórico, C 2 ? H1 6 FN03 ( 3 4 9 . 3 6 ) Valor de Rf : 0.2 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: (M-H)"= 348 5 Ejemplo 169 trans-N- (2 -Carboxi -4 -metanosulfonilamino-fenil ) - amida de ásido 3- (naft-2-il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- ( 2 -e toxicarboni 1-4 - 10 me tanosul foni 1 amino- feni 1 ) -amida de ácido 3-(naft-2- i 1 ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 80% del teórico, C22H20N2O5S (424.48) 15 Valor de Rf: 0.15 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: (M-H)"= 423 (M+Na)+ = 447 20 Ejemplo 170 trans-N- (2-Carboxi4 , 5-dimetoxi -fenil ) -amida de ásido 3- (3 -bromo-4 -aloro-fenil ) -but-2 -enoico Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- ( 2 -metoxicarboni 1-4 , 5-dimetoxi- feni 1 ) - 25 amida de ácido 3- ( 3-bromo- 4 -cloro- feni 1 ) -but-2- ^S?_^¡isj^^la^^am,^ as.?aB, _, j ^t ,t ..¿.¡¡.m , . J_tilMtlMt_t._? enoico y una solución de hidróxido de potasio en una mezcla de metanol y diclorometano. Rendimiento: 15% del teórico, C?9H?7BrCIN05 (454.70) Va or de Rf: 0.2 (gel de sílice; mezcla de diciorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: (M-H)"= 452/454/456 (isótopos de bromo y cloro ) Ejemplo 171 trans-N- (2 -Carboxi - , 5 -dimetoxi -fenil ) -amida de ácido 3- (3-cloro-4 -bromo-fenil ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans-N- ( 2 -me toxicarboni 1- 4 , 5-dime toxi- feni 1 ) -amida de ácido 3- ( 3-cloro- 4 -bromo- feni 1 ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de potasio en metanol . Rendimiento: 45% del teórico, C?9H?7BrCIN05 (454.70) Valor de Rf: 0.2 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: (M-H)"= 452/454/456 (isótopos de bromo y cloro ) Ejemplo 172 trans-N- (2-Carboxi-fenil ) -amida de ásido 3-(4-yodo-fenil) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- ( 2 -me toxicarboni 1- fenil ) -amida de ácido 3- ( 4-yodo- feni 1 ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de sodio en una mezcla de metanol y agua . Rendimiento: 16% del teórico, Espectro de masas: (M-H)"= 406 Ejemplo 173 trans-N- (2 -Carboxi -5-metil -fenil ) -amida de ásido 3- (naft-2-il) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del trans-cloruro de ácido 3- ( na ft-2 - i i ) -but-2-enoico y del ácido 2 -amino- 4 -me t i 1-benzoico en tetrahidrofurano mediando adición de trietilamina. Rendimiento: 4% del teórico, Valor de Rf: 0.2 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: (M-H)"= 344 Ejemplo 174 trans-N- (2-Carboxi-4 , 6-difluoro-fenil ) -amida de ásido 3- (naft-2-il) -but-2-enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del trans-cloruro de ácido 3- ( na f t-2 - i 1 ) -but- 2-enoico y del ácido 2 -amino- 3 , 5-di f luoro-benzoico en tetrahidrofurano mediando adición de trie ti lamina . Rendimiento: 8% del teórico, Valor de Rf: 0.1 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: (M-H)"= 366 Ejemplo 175 trans-N- [2-Carboxi-5- (isopropil-amino-sarbonil ) -fenil ]) -amida de ásido 3- (naft-2 -il ) -but-2 -enoiao Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N-~2-metoxicarbonil-5- ( isopropi 1-amino-carboni 1 )- fenil ] -amida de ácido 3- (naft-2 -i 1 ) -but-2-enoico y una solución de hidróxido de potasio en metanol . Rendimiento: 5% del teórico, C25H24N204 (416.48) Valor de Rf: 0.3 (gel de sílice; mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 1:9) Espectro de masas: (M-H)~= 415 (M+H)+ = 417 (M+Na)' = 439 M+ = 416 Ejemplo 176 trans-N- [ 2 -Carboxi -5 - (etil -ami no-carbonil ) -fenil ] amida de ácido ?•- (naft-2-il) -but-2-enoiso Preparada análogamente al Ejempio 2 a partir de la t rans -N- [ 2 -me toxi carboni 1 - 5- ( et i 1 -aminocarbonil ) -fenil ] -amida de ácido 3- (naf t-2-il ) -but-2-enoico y una solución de hidróxido de potasio en etanol . Rendimiento: 33% del teórico, Valor de Rf: 0.4 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1) Espectro de masas: (M-H)"= 401 (M+Na)+ = 425 Ejemplo 177 trans-N- (2 -Carboxi -4 -ni tro-fenil ) -amida de ácido 3- (naft-2-il) -but-2-enoico Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans -N- ( 2 -me toxi carboni 1 - 4 -ni tro- feni 1 ] -amida de ácido 3- ( naf t-2 -i 1 ) -but-2-enoico e hidróxido de litio en una mezcla de agua y tetrahidrofurano. Rendimiento: 93% del teórico, 5 Valor de Rf: 0.2 (gel de sílice; me z cia de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: (M-H)"= 375 Ejemplo 178 10 trans-N- [2 -Carboxi -5-lpropil-amino-sarbonil ) -fenil ] -amida de ásido 3- (naft-2-il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- [ 2 -metoxicarboni 1-5- (propi 1-amino- carboni 1 )- feni 1 ] -amida de ácido 3- ( na f t-2 - i 1 ) -but-2 - 15 enoico y una solución de hidróxido de potasio en etanol . Rendimiento: 58% del teórico, Valor de Rf: 0.15 (gel de sílice; mezcla de 20 diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: (M-H)"= 415 Ejemplo 179 trans-N- (2 , 5-Bis-hidroximetil -fenil ) -amida de ásido 25 3-inaft-2 -il ) -bu t-2 -enoiso j?Ím«*riMl^WfcMÍBáMÍtJ«.Í.AA^.>.li* .'f - lLA* *J, . . ^.„jf . ,, ___. _ , _ ...- _^_.^.._._, ____________ _^.j— .... .. ._._,,,_,_a_ l i i.J Í ana,,,,, 1.0 g (2.5 mmol) de la trans- (2, 5-b?s- metoxicarbonil- fenil ) -amida de ácido 3- (naf t-2-il ) - but-2-enoico se disuelven en 70 ml de tetrahidrofurano, a -70°C se añaden 10 ml (10 mmol) 5 de trie t i 1 -borohidruro de litio (1 molar en tetrahidrofurano) y se calienta lentamente a la temperature ambiente. Después de ello se añaden gota a gota 100 ml de agua y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secan y 10 se concentran por evaporación. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (agente de elución: mezcla de éter de 5 petróleo y acetato de etilo = 7:3) . Rendimiento: 25% del teórico, 15 C22H2?N03 (347.41) Valor de Rf: 0.2 (gel de sílice; mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 4:6) Espectro de masas: (M-H)"= 346 (M+Na)+ = 370 20 Ejemplo 180 trans-N- [ 2 -Carboxi -5 - (metil -ami no -sarbonil ) -fenil] - amida de ácido 3- (naft-2 -il ) -but-2 -enoico Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir 25 de la t r ans -N- [ 2 -me t ox i carboni 1 - 5- (me t i 1 -amino- --^-j~'-a^-~ carboni 1 )- feni 1 ] -amida de ácido ( 3- ( naf t-2 - i 1 ) -but- 2-enoico e hidróxido de litio en una mezcla de metanol y agua. Rendimiento: 30% del teórico, Valor de Rf: 0.36 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 3:1) Espectro de masas: (M-H)"= 387 (M+Na)+ = 411 Ejemplo 181 trans-N- [2-Carboxi -5- (dimetil -amino-carbonil ) -fenil] -amida de ásido 3- (naft-2 -il ) -b t-2 -enoico Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de N- [2 -metoxi carboni 1-5- ( dimet i 1 -amino-carboni 1) -fenil]-amida de ácido 3- ( naf t-2 - i 1 ) -but-2 -enoico e hidróxido de litio en una mezcla de metanol y agua. Rendimiento: 41% del teórico, Valor de Rf: 0.43 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 3:1) Espectro de masas: (M-H)"= 401 (M+Na)+ = 425 E j empl o 1 82 trans-N- (2 -Carboxi -5-bromo-fenil ) -amida de ácido 3- (naft-2-il) -but-2-enoico Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del trans-cloruro de ácido 3- ( naf t-2 - i 1 ) -but-2-enoico y del ácido 2 - amino- 4 -bromo-benzoico en piridina . Rendimiento: 58% del teórico, C2?H?6BrN03 (410.27) Valor de Rf: 0.65 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 3:1) Espectro de masas: (M-H)"= 408/410 Ejemplo 183 trans-N- (2-Hidroximetil -fenil ) -amida de ácido 3- (naft-2-il) -but-2-enoico 1.0 g (1,8 mmol) de la trans-N- [ 2- ( ter-butil-difenil-silanil-oxi-metil) -fenil] -amida de ácido 3- (naft-2-il ) -but-2-enoi co se agitan durante 6 horas en 30 ml de tetrahidrofurano y 2 ml (2 mmol) de fluoruro de t et rabut i 1-amonio (1 molar en tetrahidrofurano) . El disolvente se separa por destilación, el residuo se reparte entre acetato de etilo y agua, los extractos orgánicos reunidos se secan y se concentran por evaporación. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (agente de elución: mezcla de diclorometano y etanol 0 a 2 %) . Rendimiento: 67% del teórico, d?H19N02 (317.39) 5 Valor de Rf: 0.7 (gel de sílice; mezcla de tolueno, acetato de etilo y ácido acético glacial = 50:45:5) Espectro de masas: (M-H)"= 316 (M+Na)+ = 340 10 Ejemplo 184 trans-N- (2-Carboxi -5-hidroximetil -fenil ) -amida de ásido 3- (naft-2-il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- ( 2 -me toxicarboni 1- 5-hidroxime ti 1 - 15 fenil) -amida de ácido 3- ( naft-2- i 1 ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de potasio en etanol. Rendimiento: 33% del teórico, Valor de Rf: 0.5 (gel de sílice; mezcla de 20 diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: (M-H)"= 360 (M+Na)+ = 384 Ejemplo 185 i.jijíiiv^lv?hSiU^ í*-—-*'- trans-N- [2-arboxi-4- (N-meti 1 -N- ter-bu toxicarboni 1 - amino) -fenil ] -amida de ásido 3- (naft-2-il ) -but-2 - enoico Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir 5 de la t rans-N- [ 2 -e toxicarboni 1- 4 - (N-me ti 1-N-ter- butoxicarboni l-amino )- feni 1 ] -amida de ácido 3- (naft- 2 - i 1 ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 77% del teórico, Valor de Rf: 0.7 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: (M-H)"= 459 (M+Na) + = 483 15 Ejemplo 186 trans-N- [2-carboxi -4 - (N- ter-butoxicarbonil -amino) - fenil] -amida de ácido 3- (naft-2-il ) -but-2-enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir 20 de la t rans-N- [ 2 - etoxi carboni 1 - 4 -( - ter- bu tox icarboni 1 - amino )- feni 1 ]- amida de ácido 3- (naft- 2 - i 1 ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 96% del teórico, Tnitiiniiini r IÍBB»I I Valor de Rf: 0.6 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: (M-H)"= 445 (M+Na)+ = 469 Ejemplo 187 trans-N- [ 2 -sarboxi -4 - (fenil -amino-sarbonil -amino) -fenil] -amida de ásido 3- (naft-2-il ) ut-2 -enoico Preparada análogamente el Ejemplo 2 a partir de la trans-N- [ 2-e toxicarboni 1- 4 -( feni 1-amino-carboni 1 -amino ) feni 1 ] -amida de ácido 3(naft-2il)-but-enoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol . Rendimiento: 97% del teórico, Valor de Rf: 0.3 (gel sílice de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: (M-H)"= 464 (M+Na)+ = 488 Ejemplo 188 trans-N- [ 2 -Carboxi -4 - (metil -amino-carbonil -amino) -fenil] -amida de ácido 3- (naft-2 -il ) -but-2 -enoico Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- [ 2 -e toxicarboni 1-4 (me ti 1 -aminocarboni l-amino )- feni 1 ] -amida de ácido 3- (naf t-2-il ) -but-2-enoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol . Rendimiento: 91 % del teórico, Valor de Rf : 0.15 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de mesas: (M-H)"= 402 (M+Na)+ = 426 Ejemplo 189 trans-N- (2 -Carboxi -5- trifluorometil -fenil ) -amida de ácido 3- (naft-2-il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del trans-cloruro de ácido 3 ( na f t - 2 - i 1 ) -but -2-enoico y del ácido 2-amino- 5-tr i f luoromet i 1-benzoico en tetrahidrofurano mediando adición de trietil amina . Rendimiento: 13 % del teórico, C22H?SF3N03 (399.37) Valor de Rf: 0.2 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: (M-H)"= 398 Ejemplo 190 trans-N- [ 2 -Carboxi -4 - ( feni 1 -etil -ami no-sarboni 1 -amino) -fenil ] -amida de ásido 3- (naft-2 -il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- [ 2-e toxicarboni 1- 4 -( feni 1-et i 1-amino-carboni l-amino )- feni 1 ] -amida de ácido 3- (naf t-2-il ) -but-2-enoico y una solución de hidróxido de sodio en metano 1. Rendimiento: 95% del teórico, Valor de Rf: 0.2 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: (M-H)"= 492 Ejemplo 191 trans-N- [2 -Carboxi -4 - (4 -fenoxi-fenil -amino-carbonil -amino) -fenil ] -amida de ácido 3- (naft-2 -il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans-N- [ 2 - etoxi carboni 1 - 4 -( 4 - f enox i - feni 1 -amino-carbonil-amino )- fenil ] -amida de ácido 3-(naft- 2 - i 1 ) -but-2-enoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 98% del teórico, C34H2..N3O5 (557.61 ) Valor de R£ : 0.2 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: (M-H)"= 556 5 Ejemplo 192 trans-N- [2 -Carboxi -4 - (bensi 1 -sul fonil -amino) -fenil ] - amida de ásido 3- (naft-2 -il ) -but-2-enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans -N- [ 2 - etoxi carboni 1 - -( benci i - sul foni 1 - 10 amino )- feni 1 ]- amida de ácido 3- ( naft-2 - i 1 ) -but-2 - enoico y una solución de hidróxido de sodio en metanol . Rendimiento: 100% del teórico, C28H24N205S (500.58) 15 Valor de Rf : 0.4 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: (M-H)"= 499 Ejemplo 193 20 trans-N- [2 -Carboxi -4- (piridin-3-il -amino-sarbonil - amino) -fenil ] -amida de ásido 3- (naft-2 -il ) -but-2 - enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans-N- [ 2 -e toxicarboni 1 - 4 -( pi r idin- 3- i 1 - 25 amino-carboni l-amino )- feni 1 ] -amida de ácido 3- (naft- 2-il ) -but-2-enoico y una solució de hidróxido de sodio en metanol. Rendimiento: 53% del teórico, C27H22N404 (466.50) Valor de Rf : 0.25 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1) Espectro de masas: (M-H)"= 465 Ejemplo 194 trans-N- [ 2 -Carboxi -5 - (sarboximetil -amino-sarbonil ) -fenil] -amida de ásido 3- (naft-2 -il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans -N- [ 2 -me toxi carboni 1 - 5- ( me tox i - carboni 1 -me ti 1 - amino- carboni 1 )- feni 1 ] -amida de ácido 3- (naf t-2 - i 1 ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de potasio en etanol. Rendimiento: 37% del teórico, Valor de Rf: 0.4 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1) Espectro de masas: (M-H)"= 431 E j empl o 1 95 -fe,*. « * ¿&? eá¡É6M¡> trans-N- [ 2 -Carboxi -5- (N-meti 1 -N-sarboximetil -amino-sarbonil ) -fenil ] -amida de ásido 3- (naft-2-il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans-N- [ 2 -me toxi carboni 1 - 5- ( N-me t i 1 -N-metoxi carboni 1-met i 1 -amino-carboni 1) -fenil] -amida ácido 3- ( naf t-2 - i 1 ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de potasio en etanol. Rendimiento: 6% del teórico, Valor de Rf : 0.35 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 1:4) Espectro de masas: (M-H)"= 445 Ejemplo 196 trans-N- [ 2 -Carboxi -5- (N-bensil -amino-sarbonil ) -fenil] -amida de ásido 3- (naft-2-il ) -but-2-enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans -N- [ 2 -me toxi carboni 1 - 5- ( N-benci 1 - amino-carbonil ]- fenil ] -amida de ácido 3- (naft-2 - i 1 ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de potasio en etanol . Rendimiento: 100% del teórico, C29H2 N2?4 (464.52) Valor de Rf: 0.3 (gel de sílice me zcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: (M-H)"= 463 (M+Na)+ = 487 Ejemplo 197 trans-N- [2 -Carboxi -5- (pirrolidin- 1 -il -ami no -sarbonil ) -fenil ] -amida de ásido 3- (naft-2 -il ) -but-2 -enoi so Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- [ 2-metoxicarboni 1- 5- ( pi rrol idin- 1 -i 1-amino-carbonil )- fenil ] -amida de ácido 3- (naf t-2- i 1 ) -but-2-enoico y una solución de hidróxido de potasio en etanol . Rendimiento: 58% del teórico, Valor de Rf: 0.3 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1) Espectro de masas: (M-H)~= 442 (M+Na)+ = 466 Ejemplo 198 trans-N- [ 2 -Carboxi -5 - (2 -amino-eti 1 -amino-sarbonil ) -fenil] -amida de ásido 3- (naft-2 -il ) -but-2 -enoico t . Í.*?.JÍ. ei *Í?3i?k . L . &J.* .. .
Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans-N- [ 2 -me toxicarboni 1- 5- ( 2 -amino-etil- amino-carbonil ) -fenil ] -amida de ácido 3- ( naf t-2 - i 1 ) - but-2-enoico y una solución de hidróxido de potasio en etanol. Rendimiento: 58% del teórico, Valor de Rf: 0.15 (gel de sílice; mezcla de diclorometano, etanol y amoniaco = 50:45:5) Espectro de masas: (M-H)"= 416 (M+Na)+ = 440 Ejemplo 199 trans-N- [ 2 -Carboxi -5- (2 - ter-butoxisarbonil -amino- etil -amino-sarbonil ) -fenil ] -amida de ásido 3- (naft- 2-il) -but-2-enoiso A una solución de 0.1 g (0.24 mmol) de la trans-N- [2 -carboxi- 5- (2-amino-etil-amino-carbonil) - fenil] -amida de ácido 3 - ( na f t-2 - i 1 ) -but-2 -eno i co , 0.25 ml de una solución 1 molar de hidróxido de sodio y 1 ml de tetrahidrofurano se le añaden 60 mg (0.27 mmol) de dicarbonato de di-ter-butilo y se agita durante 2 horas. El tetrahidrofurano se separa por destilación en vació. El residuo se diluyó con agua, se acidifica con ácido cítrico y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secan y se concentran por evaporación. Pendimiento: 64% del teórico, C29H3?N306 (517.58) Valor de Rf: 0.8 (gel de sílice; mezcla de diclorometano, etanol y amoniaco = 50:45:5) Espectro de masas: (M-H)"= 516 (M+Na)+ = 540 Ejemplo 200 trans-N- (2 -Carboxi -5-fenilaminocarbonil -fenil ) -amida de ácido 3- (naft-2 -i 1 ) -but-2 -enoi co Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- ( 2 -metoxicarboni 1- 5-feni 1 aminocarboni i- feni 1 ) -amida de ácido 3-(naft-2-i 1 ) -but-2 -enoi co y una solución de hidróxido de potasio en etanol. Rendimiento: 83% del teórico, C28H22N204 (450.49) Valor de Rf : 0.15 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: (M-H)"= 449 Ejemplo 201 trans-N- { 2 -Carboxi -5- [N- (2 -metoxi - 1 -meti 1 -eti 1 ) -amino-carbonil ] -fenil } -amida de ácido 3- (naft-2 -il ) -but-2 -enoico Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- ( 2-me toxicarboni 1- 5- [N- ( 2 -me toxi - 1 -met il-etil ) -amino-carbonil ]- fenil } -amida de ácido 3- ( na f t - 2 - i 1 ) -bu t-2 - eno i co y una solución de hidróxido de potasio en etanol. Rendimiento: 69% del teórico, Valor de Rf: 0.15 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: (M-H)"= 445 Ejemplo 202 trans-N- [2 -Carboxi -5 - (N-piperidin- 1 -il -aminocarbonil ) -fenil ] -amida de ácido 3- (naft-2 -il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- [ 2-me toxicarboni 1-5- (N-piper idin- 1 - i 1-amino-carboni 1 )- feni 1 ] -amida de ácido 3- ( naf t-2- i 1 ) -but-2-enoico y una solución de hidróxido de potasio en etano 1. Rendimiento: 51% del teórico, C27H27N3O4 (457.53) Valor de Rf: 0.2 (gel de sílice; mezcla de tolueno, acetato de etilo y ácido acético glacial = 50:45:5) Espectro de masas: (M-H)"= 456 M+ = 457 Ejemplo 203 trans-N- [ 2 -Carboxi -5- (N-cislopen til -amino-carbonil ) -fenil] -amida de ácido 3- (naft-2 -il ) -but-2-enoico Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- [ 2-me toxicarboni 1-5- (N-ciclopent i 1-amino-carboni 1 )- feni 1 ] -amida de dcido 3- ( naf t-2-i 1 ) -but-2-enoico y una solución de hidróxido de potasio en etanol . Rendimiento: 58% del teórico, Valor de Rf: 0.6 (gel de sílice; mezcla de tolueno, acetato de etilo y ácido acético glacial = 50:45:5) Espectro de masas: (M-H)"= 441 M+ = 457 Ejemplo 204 trans-N- [ 2 -Carboxi -5 - (N-sislohexil -amino-sarbonil ) -fenil] -amida de ásido 3- (naft-2 -il ) -but-2 -enoi so Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t r ans -N- [ 2 -me t oxi carboni 1 - 5- ( N-c i c lohex i 1 -amino-carboni 1 )- feni 1 ] -amida de ácido 3- ( naft-2 - i 1 ) -but-2-enoico y una solución de hidróxido de potasio en etano 1. Rendimiento: 81% del teórico, C28H28N204 (456.54) Valor de Rf: 0.42 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1) Espectro de masas: (M-H)"= 455 Ejemplo 205 trans-N- [ 2 -Carboxi -5 - (N-ciclopropil -amino-aarbonil ) -fenil] -amida de ásido 3- (naft-2 -il ) -but-2-enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- [ 2 -me toxicarboni 1 - 5- ( N- c i clopropi 1 -amino-carboni 1 )- feni 1 ] -amida de ácido 3- ( naf t-2 - i 1 ) -but-2-enoico y una solución de hidróxido de potasio en etanol . Rendimiento: 59% del teórico, Valor de Rf: 0.35 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1) Espectro de masas: (M-H)"= 413 Ejemplo 206 iM -*<a* i & x .^._.* trans-N- { 2 -aarboxi -5- [N- (2 ,2 ,2-trifluoro-etil) -amino-carbonil ] -fenil } -amida de ácido 3- (naft-2 -il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans-N- { 2 -me toxi carboni 1- 5- [N- ( 2 , 2 , 2 -trifluoro-etil) -amino-carbonil] -fenil}-amida de ácido 3- (naft-2-il ) -but-2-enoico y una solución de hidróxido de potasio en etanol. Rendimiento: 65% del teórico, C24H19F3N204 (456.42) Valor de Rf: 0.35 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1) Espectro de masas: (M-H)"= 455 Ejemplo 207 trans-N- {2 -sarboxi -5- [N- (2 -dimeti lamino-etil ) -amino-sarbonil ] -fenil } -amida de áaido 3- (naft-2 -il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans -N- { 2 -me toxi carboni 1 - 5- [ N- ( 2 -dimetilamino-etil) -amino-carbonil] -fenil}-amida de ácido 3- ( naft-2- i 1 ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de potasio en etanol. R e nd imi e n t o : 37 % de l t e ó r i c o , t? u -? ?.~h?A~*.. -.-*.. '**..., Valor de Rf : 0.1 (gel de sílice; mezcla de diclorome t ano y etanol = 4:1) Espectro de masas: (M-H)"= 444 Ejemplo 208 trans-N- { 2-Carboxi -5- [N- (3-dimetilamino-propil ) -amino-carbonil ] -fenil } -amida de ácido 3- (naft-2 -il ) -but-2-enoico Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- { 2-me toxicarboni 1- 5- [N- ( 3-dimetilamino-propil) -amino-carbonil] -fenil }-amida de ácido 3- ( na f t-2 - i 1 ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de potasio en etanol. Rendimiento: 29% del teórico, C27H29N3?4 (459.55) Valor de Rf: 0.1 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1) Espectro de masas: (M-H)"= 458 Ejemplo 209 trans-N- { 2-Carboxi -5- [N- (2 -metoxi -etil ) -aminocarbonil ] -fenil } -amida de ácido 3- (naft-2 -il ) -but-2 -enoico Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t r ans -N- { 2 -me t oxi carboni 1 - 5- [ - ( 2 -me t oxi -etil ) -amino-carbonil ] -fenil } -amida de ácido 3-(naft- 2-il ) -but-2-enoico y una solución de hidróxido de potasio en etanol. Rendimiento: 71% del teórico, C2sH24N205 (432.48) Valor de Rf: 0.35 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1) Espectro de masas: (M-H)"= 431 Ejemplo 210 trans-N- [2 -Carboxi -5- (N-morfolin-4 -il -amino-sarbonil ) -fenil ] -amida de ácido 3- (naft-2 -il ) -but-2 -enoico Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans-N- [ 2-metoxicarboni 1- (N-morfol in- 4 - i 1-amino-carboni 1 )- feni 1 ] -amida de ácido 3- ( naf t-2 - i 1 ) -but-2-enoico y una solución de hidróxido de potasio en etanol . Rendimiento: 69% del teórico, Valor de Rf: 0.2 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1) Espectro de masas: (M-H)"= 458 (M+Na)+ = 482 Ejemplo 211 trans-N- [ 2 -Carboxi -5 - (N-cislobutil -amino-carbonil ) -fenil] -amida de ácido 3- (naft-2-il ) -but-2 -enoi o Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- [ 2 -met oxicarboni 1- 5- (N- ciclobut i 1-amino-carboni 1 )- feni 1 ]- amida de ácido 3- (naf t-2-il ) -but-2-enoico y una solución de hidróxido de potasio en etanol . Rendimiento: 87% del teórico, Valor de Rf: 0.47 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1) Espectro de masas: (M-H)"= 427 Ejemplo 212 trans-N- { 2 -Carboxi -5- [N- (4 -metil -piperazin- 1 -i 1 ) -amino-carbonil ] -fenil } -amida de ácido 3- (naft-2 -il ) -but-2-enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t r ans -N- { 2 -me t oxi carboni 1 - 5- [ - ( -me t i 1 -piperazin-1-il) -amino-carbonil] -fenil} -amida de ácido 3- ( naf t-2 -i 1 ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de potasio en etanol. Rendimiento: 36% del teórico, C27H28N4?4 (472.55) Valor de Rf: 0.3 (gel de sílice; me z cl a de diclorometano y etanol = 3:7) Espectro de masas: (M-H)"= 471 (M+Na)+ = 495 (M+H)+ = 473 Ejemplo 213 trans-N- [ 2 -Carboxi -5- (2 -meti 1 -hidrazi no- sarbonil ) -fenil] -amida de ásido 3- (naft-2 -il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- [ 2 -me toxicarboni 1- 5- ( 2 -met i 1-hidra z ino-carboni 1 )- feni 1 ] -amida de ácido 3-(naft-2-i 1 ) -bu t - 2 - eno i co e hidróxido de litio en una mezcla de tetrahidrofurano y agua. Rendimiento: 62% del teórico, Espectro de masas: (M-H)"= 402 (M+Na)+ = 426 Ejemplo 214 trans-N- [2 -Carboxi -5- (2 -benzoil -hidraz ino-carboni 1 ) -fenil] -amida de ácido 3- (naft-2-il ) -but-2-enoico Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- [ 2 -metoxicarboni 1- 5- ( 2 -benzoi 1 -hidr a z ino-carboni 1 )- feni 1 ] -amida de ácido 3-(naft-2- « »> .^j <4 Á i 1 ) -but-2-enoico y una solución de hidróxido de potasio en etanol. Rendimiento: 21% del teórico, Valor de Rf : 0.55 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 3:1) Espectro de masas: (M-H)"= 492 Ejemplo 215 trans-N- [2 -Carboxi -5- (2 , 2-dimetil -hidrazino-sarbonil ) -fenil ] -amida de ásido 3- (naft-2-il ) -but-2-enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- [ 2 -me toxicarboni 1- 5- (N, N-dimet i 1 -hidraz ino-carboni 1 )- feni 1 ] -amida de ácido 3-(naft-2-i 1 ) -but-2 -enoico e hidróxido de litio en una mezcla de tetrahidrofurano y agua. Rendimiento: 77% del teórico, Valor de Rf: 0.2 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1) Espectro de masas: (M-H)"= 41 6 (M+Na) + = 440 E j empl o 21 6 trans-N- [2 -Carboxi -5 - (1 , 2 -dimetil -hidrazino- carbonil ) -fenil ] -amida de ácido 3- (naft-2 -il ) -but-2 - enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- [ 2-metoxicarboni 1- 5- ( 1 , 2-dimet il- hidrazino-carbonil )- fenil ] -amida de ácido 3-(naft-2- í 1 ) -but- 2 -eno i co e hidróxido de litio en una mezcla de tetrahidrofurano y agua. 10 Rendimiento: 77% del teórico, Valor de Rf: 0.3 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1) Espectro de masas: (M-H)"= 416 15 (M+Na)t = 440 Ejemplo 217 trans-N- [2-sarboxi-5- (N-prop-2-in-il -aminocarbonil ) -fenil ] -amida de ácido 3- (naft-2 -il ) -but-2 - 20 enoico Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans-N- [ 2-me toxi carboni 1- 5- (N-prop- 2 - in-i 1- amino-carboni 1 )- feni 1 ] -amida de ácido 3- (naft-2 -il ) - but-2-enoico e hidróxidc de litio en una mezcla de 25 metanol y agua.
Rendimiento: 65% del teórico, C2sH2oN20= (412.44) Valor de Rf: 0.46 (gel de sílice; me zcla de diclorometano y etanol = 3:1) Espectro de masas: (M-H)"= 411 (M+Na)+ = 435 Ejemplo 218 trans-N- [ 2 -carboxi -5 - (N-isobutil -amino-sarbonil ) -fenil] -amida de ásido 3- (naft-2 -il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans-N- [ 2 -me toxicarboni 1- 5- (N- i sobut i 1 -aminocarboni 1 )- feni 1 ] -amida de ácido 3- ( na f t-2 - i 1 ) -but-2 -enoico e hidróxido de litio en una mezcla de metanol y agua . Rendimiento: 58% del teórico, C26H26N204 (430.50) Valor de Rf: 0.41 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 3:1) Espectro de masas: (M-H)"= 429 (M+Na)+ = 453 Ejemplo 219 trans-N- [2 -Carboxi -5- (N- (piridin-3-il -metil ) -ami o-sarbonil ) -feni 1 ] -amida de ásido 3- (naft-2-il) -but-2-enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- [ 2-metoxicarbonil-5- (N-pir idin- 3- i 1-metil ) -amino-carbonil ) -fenil ] -amida de ácido 3- ( naf t-2 - i 1 ) -but-2 -eno ico e hidróxido de litio en una mezcla de metanol y agua. Rendimiento: 39% del teórico, Valor de Rf: 0.21 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 3:1) Espectro de masas: (M-H)"= 464 Ejemplo 220 trans-N- [ 2 -Carboxi -5 - (N- (2 -meti 1 tio-etil ) -amino-sarbonil ) -fenil ] -amida de ásido 3- (naft-2 -il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans-N- [ 2-metoxicarboni 1- 5- (N- ( 2-me ti ltio-etil ) -amino-carbonil )- fenil ] -amida de ácido 3- (naft- 2 - i 1 ) -but-2 - enoico e hidróxido de litio en una mezcla de metanol y agua. Rendimiento: 45% del teórico, C25H24N2?4S (448.54) Valor de Rf: 0.41 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 3:1) Espectro de masas: (M-H)"= 447 Ejemplo 221 trans-N- [2-Carboxi -5- (N- (2 -hidroxi -etil ) -amino-sarbonil ) -fenil ] -amida de ásido 3- (naft-2-il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- [ 2 -metoxicarboni 1-5- (N- ( 2-hidroxi-et i 1 ) -amino-carbonil )- fenil ] -amida de ácido 3- (naft- 2 - i 1 ) -but-2 -enoico e hidróxido de litio en una mezcla de metanol y agua. Rendimiento: 68% del teórico, Valor de Rf: 0.20 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 3:1) Espectro de masas: (M-H)"= 417 Ejemplo 222 trans-N- [2-Carboxi -5- (2 - ter-butoxisarbonil -hidrazino-sarbonil ) -fenil ] -amida de ásido 3- (naft-2-il) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans -N- [ 2 -metoxi carboni 1- 5- ( 2 -ter-butoxicarbonil-hidraz ino-carboni 1) -fenil] -amida de ácido 3- (naf t-2-il) -but-2 -enoico e hidróxido de litio en una mezcla de metanol y agua. Rendimiento: 48% del teórico, C27H27N306 (489-53) Valor de Rf: 0.38 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 3:1) Espectro de masas: (M-H)"= 488 Ejemplo 223 trans-N- [2 -Carboxi -5- (2 ,5-dihidro-pirrol-l-il-sarbonil ) -fenil ] -amida de ásido 3- (naft-2-il ) -but-2 -enoiso Preparada an~alogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans-N- [ 2 -metoxicarboni 1-5- ( 2 , 5-dihidro-pir rol- 1 -il-carboni 1 )- feni 1 ] -amida de ácido 3- ( naf t-2 - i 1 ) -but- 2 - eno i co e hidróxido de litio en una mezcla de metanol y agua. Rendimiento: 73% del teórico, C26H22N204 (426.47) Valor de Rf: 0.48 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 3:1) Espectro de masas: (M-H)"= 425 (M+Na)+ = 449 Ejemplo 224 trans-N- [2-Carboxi -5- (alil -amino-sarbonil ) -fenil] - amida de ásido 3- (naft-2 -il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t r ans-N- [ 2 -carboxi- 5- ( al i 1-amino-carboni 1 ) - fenil] -amida de ácido 3- ( naft-2 - i 1 ) -but-2-enoico e hidróxido de litio en una mezcla de metanol y agua. Rendimiento: 68% del teórico, 10 Valor de Rf: 0.44 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 3:1) Espectro de masas: (M-H)"= 413 (M+Na)* = 437 15 Ejemplo 225 trans-N- [2-Carboxi-5- (3-hidroxi-l-propin-il) -fenil] - amida de ásido 3- (naft-2-il ) -but-2 -enoico Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- [ 2-metoxicarboni 1-5- ( 3-hidroxi - 1 - 20 propin-il )- fenil ] -amida de ácido 3- ( naf t-2 - i 1 ) -but- 2-enoico e hidróxido de litio en una mezcla de tetrahidrofurano y agua. Rendimiento: 27% del teórico, C24H?9N04 (385.42) Valor de Rf: 0.3 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: (M-H)"= 384 Ejemplo 226 trans-N- [2 -Carboxi -5-bencilamino- enil ] -amida de ásido 3- (naft-2-il) -but-2-enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- [ 2 -me toxicarboni 1-benci 1 amino- fenil ] -amida de ácido 3- ( naft-2 -i 1 ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de potasio en metanol. Rendimiento: 87% del teórico, C28H24N20 (436.51) Valor de Ri : 0.25 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 49:1) Espectro de masas: (M-H)~= 435 Ejemplo 227 trans-N- [ 2 -Carboxi -5- (N- (2 -dimetilamino-eti 1 ) -amino) -fenil ] -amida de ásido 3- (naft-2 -il ) -5-but-2 -enoico Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- [ 2 -me toxicarboni 1- 5- (N- ( 2-dimet i 1 amino-et i 1 ) -amino )- feni 1 ] -amida de ácido 3- tA, 1» ma (naf t-2-il ) -but-2-enoico e hidróxido de litio en una mezcla de tetrahidrofurano y agua. Rendimiento: 86% del teórico, Valor de Rf: 0.15 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 1:1) Espectro de masas: (M-H)"= 416 Ejemplo 228 trans-N- ( 6-Carboxi -quinolin-5-il ) -amida de ácido 3- (naft-2-il) -but-2-enoico Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del trans-cloruro de ácido 3- ( naf t-2 - i 1 ) -but-2-enoico y de la 5-amino- 6-carboxi-quinol ina en dimetilformamida mediando adición de trietilamina y subsiguiente reacción análogamente al Ejemplo con hidróxido de litio en una mezcla de metanol y agua. Rendimiento: 17% del teórico, Valor de Rf: 0.7 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: (M-H)"= 381 Ejemplo 229 trans-N- (4 -Carboxi -3-bifenil ) -amida de ásido 3- (naft-2-il) -but-2-enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 31 a partir del trans-cloruro de ácido ( naft-2- il ) -but-2-enoico y del ácido 3-amino-bifenil-4-carboxilico en piridina mediando adición de 2 -dime ti laminopiridina . Rendimiento: 29% del teórico, Valor de Rf: 0.7 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas: (M-H)"= 406 Ejemplo 230 trans-N- (2 -Carboxi -5 -isopropil -amino-sarbonil -amino) -amida de ásido 3- (naft-2 -il ) -but-2 -enoiso Preparado análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans-N- ( 2 -me toxicarboni 1- 5- i sopropi 1- aminocarboni l-amino ) -amida de ácido 3- (naf t-2 -i 1 ) -but-2-enoico y una solución de hidróxido de potasio en metanol . Rendimiento: 31% del teórico, Espectro de masas: (M-H)~= 430 Ejemplo 231 trans-N- [2-sarboxi -5- (N- (piridin-2 -il -metil ) -amino-sarbonil ) -fenil ] -amida de ásido 3- (naft-2-il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- [ 2 -me toxicarboni 1-5- (N- (pir idin-2- i 1-metil ) -amino-carbonil )- fenil ] -amida de ácido 3- ( naf t-2 - i 1 ) -but-2 -enoico e hidróxido de litio en una mezcla de tetrahidrofurano y agua. Rendimiento: 34% del teórico, Valor de Rf: 0.35 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 3:1) Espectro de masas: (M-H)"= 464 Ejemplo 232 trans-N- [2 -Carboxi -5- (N- (piridin-4 -il -metil ) -amino-sarbonil) -fenil] -amida deásido3- (naft-2-il) -but-2-enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- [ 2-me toxicarboni 1- 5- (N- (pir idin-4 -i 1-met i 1 ) -amino-carbonil ) -fenil ] -amida de ácido 3- ( naf t- 2 - i 1 ) -but-2 -enoico e hidróxido de litio en una mezcla de tetrahidrofurano y agua. Rendimiento: 31% del teórico, Valor de Rf: 0.2 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 3:1) Espectro de masas: (M-H)"= 464 Ejemplo 233 trans-N- { 2 -Carboxi -5- [ (N- (piridin-3-il -metil ) -N- metil -amino) -sarbonil ] -fenil } -amida de ácido 3- (naft-2-il) -but-2 -enoiso 10 Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- { 2 -metoxicarboni 1-5- [ (N- (pir idin-3-i 1- metil) -N-metil-amino) -carbonil] -fenil)-amida de ácido 3 - ( naf t- 2 - i 1 ) -but-2 -enoico e hidróxido de litio en una mezcla de tetrahidrofurano y agua. 15 Rendimiento: 51% del teórico, Valor de Rf: 0.3 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 3:1) Espectro de masas: (M-H)"= 478 20 Ejemplo 234 trans-N- [2 -Carboxi -5- (N- (piridin-4-il) -aminocarbonil ) -fenil ] -amida de ácido 3- (naft-2 -il ) -but-2 - enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- [ 2 -me toxicarboni 1-5- (N- (pir idin-4 - i 1 ) -amino-carboni 1 )- fenil ] -amida de ácido 3- ( naf t-2 - i 1 ) -but-2-enoico e hidróxido de litio en una mezcla de tetrahidrofurano y agua. Rendimiento: 44% del teórico, C27H2?N304 (451.48) Valor de Rf: 0.2 (gel de sílice; mezcla de diciorome t ano y etanol = 3:1) Espectro de masas: (M-H)"= 450 M+ = 451 Ejemplo 235 trans-Hidrosloruro de N- { 2 -sarboxi -5- [ ( 1-metil -piperidin-4 -il-metil ) -amino-sarbonil ] -fenil } -amida de ásido 3- (naft-2-il ) -but-2 -enoiso Preparado análogamente al Ejemplo 2 a partir de trans-N- (2 -metoxi carboni 1-5- [ (1-metil-piperidin-4 - i 1-met i 1 ) -amino-carboni 1 ]- feni 1 } -amida de ácido 3- ( na f t-2 - i 1 ) -but-2 -enoico e hidróxido de litio en una mezcla de tetrahidrofurano y agua y por tratamiento subsiguiente con HCl. Rendimiento: 52% del teórico, C29H3iN3?4 x HCl (485.58/522.05) Valor de R2 : 0.2 (Fase inversa RP me z cl a de metanol y cloruro de sodio al 5% = 6:4 Espectro de masas: (M-H)~= 484 (M+H)+ = 486 Ejemplo 236 trans-N- { 2-Carboxi-5- [ ( 1 -ter-butoxisarbonil -piperidin -4 -i 1-metil ) -a mi no -sarbonil ] -fenil } -ami a de ásido 3- (naft-2-il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- { 2-me toxicarboni 1-5- [( 1 -ter-butoxicarbonil-piperidin-4-il-metil) -aminocarbonil ]- fenil } -amida de ácido 3- (naf t-2-il ) -but-2 -enoico e hidróxido de litio en una mezcla de tetrahidrofurano y agua. Rendimiento: 39% del teórico, Valor de Rf: 0.5 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 3:1) Espectro de masas: (M-H)"= 570 Ejemplo 237 trans-N- { 2 -Carboxi -5- [ (l-aza-bisislo[2.2.2]ost-3-il-amino) -sarbonil ] -fenil } -amida de ásido 3- (naft-2 il) -bu t-2 -enoiso .i ía Cata» .». _. ._._____..__.. __« _. . . .
Preparada análogamente al j emplo 2 a partir de la trans-N- { 2-me toxicarboni 1- 5- [( 1-aza-biciclo [2.2.2] oct-3-il-amino) -carbonil] -fenil }-amida de ácido 3- (naf t-2-il ) -but-2-enoico e hidróxido de litio en una mezcla de tetrahidrofurano y agua. Rendimiento: 31% del teórico, Valor de R£: 0.2 (fase inversa) RP 8; mezcla de metanol y cloruro de sodio al 5%=6:4) Espectro de masas: (M+H)+= 484 Ejemplo 238 trans-N- [ 2 -Carboxi -5- (2 -carboxi -etil -amino-sarbonil ) -fenil ] -amida de áaido 3- (naft-2 -il ) -but-2 -enoi so Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans-N- [ 2-me toxicarboni 1- 5- ( 2 -me toxi carboni 1-et il-amino-carbonil )- fenil ] -amida de ácido 3-(naft-2-il ) -but-2-enoico e hidróxido de litio en una mezcla de tetrahidrofurano y agua. Rendimiento: 80% del teórico, Valor de Rf: 0.2 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 3:1) Espectro de masas: (M-H)"= 445 E j empl o 239 trans-N- { 2 -Carboxi -5- [ (lH-imidazol -4 -il-metil ) - amino-carbonil ] -fenil } -amida de ácido 3- (naft-2 -il ) - but-2-enoico Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- { 2 -metoxicarboni 1- 5- [( ÍH- imidazol-4 - i 1-met i 1 ) -amino-carboni 1 ]- feni 1 } -amida de ácido 3- ( na f t-2 - i 1 ) -but-2 -enoico e hidróxido de litio en una 10 mezcla de tetrahidrofurano y agua. Rendimiento: 26% del teórico, C26H22N404 (454.48) Valor de Rf: 0.7 (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoniaco = 2510:9:1) 15 Espectro de masas: (M-H)"= 453 Ejemplo 240 trans-N- {2 -Carboxi -5- [N- (2 -acetil -a ino-etil) -aminocarboni i ] -fenil } -amida de ácido 3- (naft-2 -il ) -but-2- 20 enoi co Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans-N- { 2 -metoxicarboni 1- 5- [N- ( 2-ace ti 1- amino-et i 1 ) -amino-carbonil ]- feni 1 } -amida de ácido 3- ( na f t - 2 - i 1 ) -but- 2 - eno i co e hidróxido de litio en una 25 mezcla de tetrahidrofurano y agua. Íj??Atát?A??AßtHg^ |t ,!,, !• ___..___,&.,___,_.»,,__ ^ ,___________<___, , _,, ___„ . ^ |._ _, . -^fr^-^. „__:__________.__ Rendimiento: 100% del teórico, Valor de Rf: 0.2 (gel de sílice; me zcl a de diclorometano y etanol = 3:1) Espectro de masas: (M-H)~= 458 Ejemplo 241 trans-Trifluoroasetato de N- { 2-sarboxi -5- [N- (piperidin-4 -il-metil ) -amino-sarbonil ] -fenil } -amida de ásido 3- (naft-2-il ) -but-2-enoiso Preparado análogamente al Ejemplo 163 a partir de la t rans-N- { 2 -carboxi- 5- [N- ( 1 -ter-butoxicarbonil-piperidin-4-il-metil ) -aminocarboni 1 ]- feni i } -amida de ácido 3- ( naf t-2- i 1 ) -but-2 -enoico y ácido trifluoroacético en diclorometano. Rendimiento: 98% del teórico, C28H29N3?4 x CF3COOH (471.58/585.58) Valor de Rf: 0,3 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1) Espectro de masas: (M-H)"= 470 (M+H)+ = 472 Ejemplo 242 trans-N- (2 -Carboxi -5-pirrolidino-fenil ) -amida de ásido 3- (naft-2 -il ) -bu t-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- ( 2-me toxicarboni 1- 5-pi rrol idino-fenil)-amida de ácido 3- ( naf t-2 - i 1 ) -but-2 -enoico y una solución de hidróxido de potasio en tetrahidrofurano . Rendimiento: 41% del teórico, Valor de Rf: 0.3 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 49:1) Espectro de masas: (M-H)~= 399 Ejemplo 243 trans-N- (2 -Carboxi -5 -i sopropi lamino-fenil ) -amida de áaido 3- (naft-2-il ) -but-2-enoico Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans -N- ( 2 -me toxi carboni 1 - 5- i sopropi 1 amino-fenil) -amida de ácido 3- ( naft-2-i 1 ) -but-2 -enoi co y una solución de hidróxido de potasio en tet rahidro furano . Rendimiento: 83% del teórico, Valor de Rf: 0.4 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1) Espectro de masas: (M-H)"= 387 M+ = 388 Ejemplo 244 trans-N- (2 -Carboxi -5-propilamino-fenil ) -amida de ásido 3- (naft-2-il ) -but-2-enoico Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la t rans-N- ( 2 -me toxicarboni 1- 5-propi lamino-fenil) -amida de ácido 3- (naf t-2-i 1 ) -but- 2 -enoi co y una solución de hidróxido de potasio en metanol. Rendimiento: 74% del teórico, Valor de Rf: 0.4 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol =19:1) Espectro de masas: (M-H)"= 387 Ejemplo 245 trans-N- (2-Carboxi-5-morfolino-fenil ) -amida de ácido 3- (naft-2-il) -but-2 -enoico Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la trans-N- ( 2-me toxicarboni 1- 5-mor fol ino- feni 1 ) -amida de ácido 3- ( naf t-2- i 1 ) -but-2 -enoi co y una solución de hidróxido de potasio en metanol. Rendimiento: 71% del teórico, Valor de Rf: 0.6 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1) Espectro de masas :M-H' = 415 Ejemplo 246 N- (2-sarboxi-5-fenilamino-fenil ) -amida de ásido trans-3- (naft-2-il) -but-2 -enoiso ^reparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de la N- ( 2 -me toxicarboni 1-5- feni lamino- feni 1 ) -amida de ácido t rans-3- (naft-2-il ) -but-2-enoico y lejia de potasa en metanol. Rendimiento: 97% del teórico, C27H22N203 (422.49) Valor Rf : 0.79 (gel de sílice; diclorometano/etanol=9 : 1 ) Espectro de masas: (M-H)"= 421 Ejemplo 247 N- [2-sarboxi-5- (3-dimetilamino-prop-l -in-il ) -fenil ] -amida de ásido trans-3- (naft-2-il ) -but-2-enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de N- [ 2-me toxicarboni 1- 5- ( 3-dimet i 1 amino-prop- 1- inil) -fenil] -amida de ácido trans- 3- ( naf t-2 - i 1 ) -but-2 -enoico e 20 hidróxido de litio en una mezcla a base de tetrahidrofurano y agua. Rendimiento: 82% del teórico , C26H24N2? (412.49) Valor Rf : 0.22 (gel de sílice; diclorometano/ etano 1=4 : 1) Espectro de masas: (M-H)"= 411 (M+H)" = 413 M+ = 412 Ejemplo 248 N- (2-sarboxi-fenil ) -amida de ásido trans-3- (isoquinolin-3-il ) -but-2 -enoiso Preparada análogamente al Ejemplo 2 a partir de N- [ 2 -me toxicarboni 1- feni 1 ) -amida de ácido trans-3- ( isoquinolin-3-i 1 ) -but-2 -enoico e hidróxido de litio en una mezcla a base de tetrahidrofurano y agua . Rendimiento: 69% del teórico, C20H16N2O3 (332.36) Valor Rf: 0.48 (gel de sílice; diclorometano/etanol=9: 1) Espectro de masas: (M-H)"= 331 (M+H)" = 333 (M-Na)* = 355 Ejemplo 249 Tabletas, que sontienen 50 mg de una sustansia aativa Sustancia activa 50.0 mg Fosfato de calcio 70.0 mg Lactosa 40.0 mg Almidón de maíz 35.0 mg Poli (vinil-pirrolidonaá 3.5 mg Estearato de magnesio 1.5 mg 200,0 mg Pr epar ac ion : La sustancia activa, el CaHP0 , la lactosa y el almidón de maíz se humedecen uniformemente con una solución acuosa de PVP. La mesa se trace pasar a través de un tamiz de 2 mm, se seca a 50°C en una estufa de desecación con aire circulante y nuevamente se tamiza. Después de haber añadido a la mezcla el agente lubricante, el granulado se prensa en una maquina para compresión de tabletas.
Ejemplo 250 Graneas, que sontienen 50 mg de una sustansia astiva . i Sustancia activa 50.0 mg Lis ina 25.0 mg Lactosa 60.0 mg Almidón de maíz 34.0 mg Gelatina 10.0 mg Estearato de magnesio 1.0 mg 180.0 mg Preparación La sustancia activa se mezcla con las sustancias auxiliares y se humedece con una solución acuosa de gelatina. Después de haber tamizado y secado el granulado se mezcla con estearato de magnesio y se prensa para formar núcleos. Los núcleos así producidos se revisten con una envoltura de acuerdo con métodos conocidos. A la suspensión o solución para grageado se le puede añadir un colorante.
Ejemplo 251 Grageas, que sontienen 100 mg de una sustansia astiva Sustancia activa 100.0 mg Lis ina 50.0 mg Lac tos a 86.0 mg Almidón de maíz 50.0 mg Poli ( vini 1-pirrol idona ) 2.8 mg Celulosa microcristalina 60.0 mg Estearato de magnesio 1.2 mg 350,0 mg 10 Preparación La sustancia activa se mezcla con las sustancias auxiliares y se humedece con una solución acuosa de PVP. La mesa húmeda se trace pasar a través de un tamiz de 1,5 mm y se seca a 45°C. 15 Después de la desecación se tamiza de nuevo y el estearato de magnesio se añade a la mezcla. Esta mezcla se prensa para formar núcleos. Los núcleos así producidos se revisten con una envoltura de acuerdo con procedimientos 20 conocidos. A la suspensión o solución de grageado se le pueden añadir colorantes.
Ejemplo 252 *J¿*aafc-'? aÉ » t - i hit_,ÍMhri .i.*, ¿a^i.
Cápsulas que sontienen 250 mg de una sustansia activa Sustancia activa 250.0 mg Almidón de maíz 68.5 mg Estearato de magnesio 1.5 mg 320.0 mg Preparación La sustancia activa y el almidón de maíz se mezclan y se humedecen con agua. La mesa húmeda se tamiza y seca. El granulado seco se tamiza y se mezcla con estearato de magnesio. La mezcla final se envasa en cápsulas de gelatina aura dei tamaño 1.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Utilización de las amidas de ácidos carboxílicos de la de la fórmula general en donde Ri significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C?-3 o trifluorometilo, R2 significa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo de C1-3, cicloalquilo de C3-7 o alcoxi de C1-3/ o también, cuando R4 y R5 representan en cada caso un átomo de hidrógeno, Ri y R2 significan en común un grupo n-alquileno de C1-3 eventualmente sustituido con un grupo alquilo de C?_3, R3 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?_5, R4 y R5 significan en cada caso un átomo de hidrógeno o en común otro enlace de carbono con carbono, A significa un grupo fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo sustituido con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, o con un grupo alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-7, fenilo, alcoxi de C?_3, ciano, trifluorometilo o nitro, pudiendo los grupos fenilo fcjá»íat „ * i>?d?Á£jí-¿. - É?ti.*i? y naftilo monosustituidos precedentemente mencionados estar sustituidos adicionalmente con un átomo de flúor, cloro o bromo, o con un grupo alquilo de C?-3 o alcoxi de C?_3, y pudiendo los 5 grupos fenilo di sus ti tuido s precedentemente mencionados estar sustituidos adicionalmente con un grupo alquilo de C1-3 o alcoxi de C?-3, significa un grupo naftilo, significa un grupo de cromano o cromeno, en el que un grupo metileno puede estar 10 reemplazado por un grupo carbonilo, significa un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, eventualmente sustituido en el entramado de carbonos con un átomo de flúor, cloro o bromo, o con un grupo alquilo de C1-3 o alcoxi de C?_3, conteniendo los grupos 15 heteroarilo de 6 miembros uno, dos o tres átomos de nitrógeno y conteniendo los grupos heteroarilo de miembros un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo de d-3 un átomo de oxígeno o azufre o un grupo imino eventualmente sustituido con un 20 grupo alquilo de C?-3 y un átomo de oxígeno o azufre o uno o dos átomos de nitrógeno, y pudiendo estar condensado adicionalmente con los grupos heteroarilo monocíclicos precedentemente mencionados a través de dos átomos de carbono contiguos un anillo de fenilo, 25 que puede estar sustituido también en el entramado -..~-*Jti?*ame?t?ik »A.&.* de carbonos con un átomo de flúor, cloro o bromo, o con un grupo alquilo de C?-3 o alcoxi de C?-3, significa un grupo feni 1-vini lo , o Ri, en común con A y con el átomo de carbono situado entremedias, 5 significa un grupo cicloalquilideno C5-7, con el que puede estar condensado a través de dos átomos de carbono contiguos un anillo de fenilo, que puede estar sustituido adicionalmente con uno o dos grupos alquilo de C?-3 o alcoxi de C?-3, pudiendo los 10 sustituyentes ser iguales o diferentes, y B significa un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido con un grupo carboxi o con un grupo transformable i n vi vo en un grupo carboxi, significa un grupo fenilo o naftilo, los cuales en cada caso 15 pueden estar sustituidos con un grupo carboxi, con un grupo transformable i n vi vo en un grupo carboxi o con un grupo cargado negativamente en condiciones fisiológicas, pudiendo los grupos fenilo precedentemente mencionados estar sustituidos 20 adicionalmente con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, con un grupo alquilo de C?-3, trifluorometilo, fenilo, hidroxi, alcoxi de C?_3, alquilo de Ci-s- sul foni 1 -oxi , feni 1 - sul foni 1 -oxi , carboxi, alcoxi de C?-3-carboni lo , formilo, alquilo de C?- -carboni lo , 25 alquilo de C?-3- sul foni lo , f eni 1 - sul foni lo , nitro, pirrolidino, piperidino, morfolino, N- (alquilo de Ci-3 ) -piperazino , amino- sul foni lo , alquilo de Ca-3-amino-sul foni lo o di-(alquilo de C?-3) -aminosulfonilo, con un grupo alquilo de C?_3, que esta sustituido con un grupo hidroxi, alcoxi de C?-3, amino, alquilo de C?-4-amino, di- (alquilo de C?- )-amino, cicloalquilo de d-7-amino, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino o N- (alquilo de Ci-3 ) -piperaz ino , con un grupo n-alcoxi de C2_3, alquenilo C2-3 o alquinilo C2-3 sustituido con un grupo di-(alquilo de C1-3) -amino en la posición 2 ó 3, con un grupo amino, con un grupo N- (alquilo de C?_ 3) -amino o N, N-di- ( alqui lo de C1-3) -amino, en el que la parte de alquilo puede estar sustituida con un grupo alcoxi de C?_3 en cada caso en la posición 2 ó 3, referida al átomo de nitrógeno, con un grupo N-fenil-amino, N- ( fenil-alquilo de C1-3) -amino o N- (pi r idi 1-alqui lo de d-3)-amino, en los cuales en cada caso un átomo de hidrógeno de los grupos amino precedentemente mencionados puede estar reemplazado por un grupo alquilo de C1-3- sul foni lo , fenil-alquilo de C1-3- sul foni lo o feni 1- sul foni lo , o con un grupo alquilo de C?_7, que en las posiciones 2 a 5 puede estar reemplazado por un grupo aicoxi C1-3, ciano, amino, alquilo de C?-3-amino, di- (alquilo de C?-3)- amino o tetrazolilo, con un grupo amino- carboni lo o alquilo de C?-3-amino-carboni lo , los cuales en cada caso pueden estar sustituidos en el átomo de nitrógeno de amino con un grupo alquilo de C1-4, que 5 puede estar sustituido con un grupo vinilo, etinilo, fenilo, piridilo, imidazolilo, carboxi o trifluorometilo, o con excepción de la posición 2 referida al átomo de nitrógeno de amino-carboni lo , puede estar sustituido con un grupo hidroxi, alcoxi 10 C?-3, Iquilo de C?_3-tio, amino, alquilo de C?-3- amino, di- (alquilo de C1-3) -amino, alcanoil C?-4-amino o alcoxi de C?-5-carboni l-amino , con un grupo cicloalquilo de C3-7, az a-bi c i c loa 1 qui 1 o de d-9, fenilo, piridilo, alcoxi de C1-3 o di-(alquilo de 15 C1-3) -amino, con un grupo alquilo de C?_3, que esta sustituido con un grupo piper idin-3-ilo o piperidin- 4-ilo eventualmente sustituido en posición 1 con un grupo alquilo de C?_3 o alcoxi de C?-5-carbonilo , o con un grupo amino, alquilo de 20 C?-3-amino o fenil-alquilo de C?_3-amino eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno de amino con un grupo alcanoilo C?_ , alcoxi de C?-5-carbonilo, benzailo, pirrolidino, piperidino, morfolino o N- (alquilo de Cx-3 ) -piperazino , con un grupo carbonilo 25 sustituido con un grupo pirrolidino, pirrolino, 't'íiHifíiw?iiSiSffiaattiat=Mt .. ¿ .. ^ ^, » .. ~.^~ ... . . .. .....^.. .... . .. . _. „ „_. , . __«._...,.«,,.. . _. _.,_»_, . —.., «^,_„, ¡. , .*. % ? piperidino, morfolino o N- (alquilo de C?-3)-piperazino, con un grupo sulfonilo sustituido con un grupo amino, alquilo de C?_3-amino, di- (alquilo de Ci-3)-amino, pirrolidino, piperidino, morfolino o N- (alquilo de C?-3 ) -piperazino , con un grupo amino o N- ( al qui lo de C?-3)-amino, que esta sustituido en cada caso en el átomo de nitrógeno de amino con un grupo aminocarbonilo, alquilo de C?-3- amino-carboni lo , fenil-alquilo de C?-3-amino-carboni lo , fenil-amino-carbonilo, fenoxi- feni 1-amino-carbonilo , piridil-amino-carboni lo , pirrol idino-carbonilo , piperidino-carbonilo, morfolino-carbonilo o N-t-alquilo de C?-3 ) -piperaz ino-carboni lo , pudiendo un átomo de hidrógeno presente en los grupos amino-carboni lo precedentemente mencionados star sustituido adicionalmente con un grupo alquilo de C?-3, con un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, con un grupo dihidro-oxazol ilo , dihidro-imidazol i lo , 2-oxo-pirrolidino, 2 -oxo-piperidino o 2-oxo-hexame t i 1 en-imino, con los que puede estar condensado un anillo de fenilo a través de dos átomos de carbono contiguos, con un grupo etinilo sustituido con un grupo fenilo, hidroximetilo o dimetilamino, pudiendo los grupos fenilo mono- o di - sus t i tuido s aa aaai.»,* ..i ^,a_ ^0^^..^ precedentemente mencionados estar sustituidos adicionalmente con otro átomo de flúor, cloro o bromo, o con uno o dos grupos alquilo de C1-3 o alcoxi de Cx-3 adicionales y pudiendo dos grupos 5 alcoxi de C1-3 situados en posición o (= orto) estar reemplazados por un grupo metilendioxi, y los grupos heteroarilo de 6 miembros precedentemente mencionados contienen uno, dos o tres átomos de nitrógeno y los grupos heteroarilo de 5 miembros 10 precedentemente mencionados contienen un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo de C?_ 3, un átomo de oxígeno o azufre o un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo de C1-3 y un átomo de oxígeno o azufre o uno o dos átomos de 15 nitrógeno, y adicionalmente puede estar condensado con los grupos heteroarilo monocíclicos precedentemente mencionados a través de dos átomos de carbono contiguos un anillo de fenilo, que en el entramado de carbonos puede estar sustituido con un 20 átomo de flúor, cloro o bromo, o con un grupo alquilo de C1-3 o alcoxi de C1-3, pudiendo los grupos heteroarilo monocíclicos de miembros precedentemente mencionados estar sustituidos en el entramado de carbonos adicionalmente con un grupo alquilo de C?-4, 25 trifluorometilo, fenilo o furanilo y estar sustituidos con otro grupo alquilo de C?-3 pudiendo los grupos amino e imino, mencionados con ocasión de la definición de los radicales precedentemente mencionados, estar sustituidos adicionalmente con un radical separable i n vi vo , sus isómeros y sus sales, especialmente sus sales fisiológicamente compatibles, para la inhibición de la telomerasa. 2. Amidas de ácidos carboxílicos de la fórmula general I según la reivindicación 1, en las que Ri significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C?-3 o trifluorometilo, R2 significa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo de C?-3 cicloalquilo de C3-7 o alcoxi de C?-3 o también, cuando R4 y R5 representan en cada caso un átomo de hidrógeno, Ri y R2 significan en común un grupo n-alquileno de C?_3 eventualmente sustituido con un grupo alquilo de C?-3, R3 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-5, R4 y Rs significan en cada caso un átomo de hidrógeno o en común otro enlace de carbono con carbono, A significa un grupo fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo sustituido con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, o con un grupo alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3_7, fenilo, alcoxi de C?-3 ciano, trifluorometilo o nitro, pudiendo los grupos fenilo y naftilo monosustituidos precedentemente mencionados estar sustituidos adicionalmente con un átomo de flúor, cloro o bromo, o con un grupo alquilo de C?-3 o alcoxi de C?_3 y pudiendo los grupos fenilo di sus t i tuido s precedentemente mencionados estar sustituidos adicionalmente con un grupo alquilo de C1-3 o alcoxi de C?_3 con la condición de que A no ha de representar ningún grupo fenilo, que este sustituido con un átomo de halógeno, o con un grupo metilo, pentilo, alcoxi de C1-3 o fenilo, o con dos grupos alcoxi de C1-3 cuando R3 representa un átomo de hidrógeno, R4 y R5 representan en cada caso un átomo de hidrógeno o R4 y R5 representan en común otro enlace de carbono con carbono y B representa un grupo carboxi - feni lo o metoxi - carboni 1 - feni lo , y A no ha de representar ningún grupo fenilo, que este sustituido con un grupo metilo o fenilo, cuando Ri Y R2 representan en cada caso un átomo de hidrógeno, R3 representa un átomo de hidrógeno, R y Rs representan en común otro enlace de carbono con carbono y B representa un grupo carboxi- feni lo o metoxicarboni 1 - feni lo , significa un grupo naftilo, significa un grupo de cromano o cromeno, en el que un grupo metileno puede estar reemplazado por un grupo carbonilo, significa un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, eventualmente sustituido en el entramado de carbonos con un átomo de flúor, cloro o bromo, o con un grupo alquilo de C1-3 o alcoxi de C?_ 3, conteniendo los grupos heteroarilo de 6 miembros uno, dos o tres átomos de nitrógeno y conteniendo los grupos heteroarilo de 5 miembros un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo de Ci- 3, un átomo de oxígeno o azufre o un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo de C?_ 3, y un átomo de oxígeno o azufre, o uno o dos átomos de nitrógeno, y pudiendo estar condensado adicionalmente con los grupos heteroarilo monocíclicos precedentemente mencionados a través de dos átomos de carbono contiguos un anillo de fenilo, que puede estar sustituido también en el entramado de carbonos con un átomo de flúor, cloro o bromo, o con un grupo alquilo de C1-3 o alcoxi de C1-3, significa un grupo feni 1- vini lo , o Ri, en común con A y con el átomo de carbono situado entremedias, significa un grupo cicloalquilideno C5-7, con el que puede estar condensado a través de dos átomos de carbono contiguos un anillo de fenilo, que puede estar sustituido adicionalmente con uno o dos grupos alquilo de C1-3 o alcoxi de C1-3, pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes, yB significa un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido con un grupo carboxi o con un grupo transformable i n vi vo en un grupo carboxi, significa un grupo fenilo o naftilo, los cuales en cada caso pueden estar sustituidos con un grupo carboxi, con un grupo transformable i n vi vo en un grupo carboxi o con un grupo cargado negativamente en condiciones fisiológicas, pudiendo los grupos fenilo precedentemente mencionados estar sustituidos adicionalmente con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, con un grupo alquilo de C?-3, trifluorometilo, fenilo, hidroxi, alcoxi de C?_3, alquilo de C1-3-sul foni 1-oxi , feni 1- sul foni 1-oxi , carboxi, alcoxi de C?-3-carbonilo , formilo, alquilo de C?-3-carboni lo , alquil-C?-3-sul fonilo , f eni 1 - sul foni lo , nitro, pirrolidino, piperidino, morfolino, N-lalquilo de Ci-3 ) -piperaz ino , amino-sul foni lo , alquilo de C1-3-amino-sul fonilo o di-talquilo de C?-3 ) -aminosulfonilo, con un grupo alquilo de C1-3, que esta sustituido con un grupo hidroxi, alcoxi de C1-3, amino, alquilo de C?-4-amino, di- (alquilo de Cl 4)-amino, cicloalquilo de C3_7-amino, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino o N-talquilo de Ci-3 ) -piperazino , con un grupo n-alcoxi de C2-3, alquenilo C2-3 o alquinilo C2_3 sustituido con un LAj Á.Aaí tiUA, . «tu.!. Aík. ¿ ¿ i .jfi grupo di-(alquilo de C1-3) -amino en la posición 2 ó 3, con un grupo amino, con un grupo N- (alquilo de Ci- 3)-amino o N , N- di - ( al qui lo de C?-3)-amino, en el que la parte de alquilo puede estar sustituida con un 5 grupo alcoxi de C?-3 en cada caso en la posición 2 ó 3, referida al átomo de nitrógeno, con un grupo N- fenil-amino, N- ( fenil-alquilo de d-3)-amino o N- (piridil-alquilo de C?-3)-amino, en los cuales en cada caso un átomo de hidrógeno de los grupos amino 0 precedentemente mencionados puede estar reemplazado por un grupo alquilo de C?-3- sul f oni lo , feni i - al qui lo de C?-3-sul fonilo o f eni 1-sul foni lo , o con un grupo alquilo de C?-7, que en las posiciones 2 a 5 puede estar reemplazado por un grupo alcoxi de C?-3, ciano, 5 amino, alquii C?-3-amino, di-(alquilo de C1-3) -amino o tetrazolilo, con un grupo amino-carboni lo o alquilo de C?-3-amino-carboni lo , los cuales en cada caso pueden estar sustituidos en el Átomo de nitrógeno de amino con un grupo alquilo de C1-4, que puede estar 0 sustituido con un grupo vinilo, etinilo, fenilo, piridilo, imidazolilo, carboxi o trifluorometilo, o con excepción de la posición 2 referida al átomo de nitrógeno de amino- carboni lo , puede estar sustituido con un grupo hidroxi, alcoxi de C1-3, alquilo de C1-3-5 tio, amino, alquilo de C?-3-amino, di- (alquilo de C?_ ""-^*"* ; té,iAi fe a^ 3) -amino, alcanoil C?-4-amino o alcoxi de C1-5-carboni l-amino , con un grupo cicloalquilo de C3-7, aza-bicicloalquilo de C5-9, fenilo, piridilo, alcoxi de C1-3 o di- (alquilo de C1-3) -amino, con un grupo alquilo de C?-3, que esta sustituido con un grupo piperidin-3-i lo o piper idin-4 -i lo eventualmente sustituido en posición 1 con un grupo alquilo de C1-3 o alcoxi de C?-5-carboni lo , o con un grupo amino, alquilo de C?-3-amino o fenil-alquilo de C?-3-amino eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno de amino con un grupo alcanoilo C1-4, alcoxi de C1-5-carbonilo, benzoilo, pirrolidino, piperidino, morfolino o N- (alquilo de C1-3) -piperazino, con un grupo carbonilo sustituido con un grupo pirrolidino, pirrolino, piperidino, morfolino o N-Ialquilo de Ci-3 ) -piperaz ino , con un grupo sulfonilo sustituido con un grupo amino, alquilo de C?-3-amino, di- (alquilo de C?-3) -amino, pirrolidino, piperidino, morfolino o N-(alquilo de C1-3) -piperazino, con un grupo amino o N-(alquilo de C1-3) -amino, que esta sustituido en cada caso en el átomo de nitrógeno de amino con un grupo amino- carboni lo , alquilo de C?-3-amino-carboni lo , fenil-alquilo de C1-3- amino- carboni lo , fenil-amino-carbonilo, fenoxi - feni 1- amino- carboni lo , piridil-amino- carboni lo , pi r ro 1 idino-carboni lo , piperidino-carbonilo, morfolino-carbonilo o N- (alquilo de C1-3)-p ipera z ino- carboni lo , en los cuales adicionalmente un átomo de hidrógeno presente en los grupos aminocarbonilo precedentemente mencionados puede estar sustituido adicionalmente con un grupo alquilo de d-3, con un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, con un grupo dihidro-oxazol i lo , dihidro-imidazol i lo , 2-oxo-pirrolidino , 2 -oxo-piper idino o 2-oxo-hexameti len- imino , con los que puede estar condensado un anillo de fenilo a través de dos átomos de carbono contiguos, con un grupo etinilo sustituido con un grupo fenilo, hidroximetilo o dimetilamino, pudiendo los grupos fenilo mono- o disustituidos precedentemente mencionados estar sustituidos adicionalmente con otro átomo de flúor, cloro o bromo, o con uno o dos grupos alquilo de C?_3 o alcoxi de C?-3 adicionales y pudiendo dos grupos alcoxi de C?-3 situados en posición o (= orto) estar reemplazados por un grupo metilendioxi, y los grupos heteroarilo de 6 miembros precedentemente mencionados contienen uno, dos o tres átomos de nitrógeno y los grupos heteroarilo de 5 miembros precedentemente mencionados contienen un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo de Ci-3, un átomo de oxígeno o azufre o un grupo imino e entualmente sustituido con un grupo alquilo de C1-3 y un átomo de oxígeno o azufre o uno o dos átomos de nitrógeno, y adicionalmente puede estar condensado con los grupos heteroarilo monocíclicos precedentemente mencionados a través de dos átomos de carbono contiguos u n anillo de fenilo , que en el entramado de carbonos puede estar sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, o con un grupo alquilo de C?-3 o alcoxi de C1-3, pudiendo los grupos heteroarilo monocíclicos de 5 miembros precedentemente mencionados estar sustituidos en el entramado de carbonos adicionalmente con un grupo alquilo de C1-4, trifluorometilo, fenilo o furanilo y estar sustituidos con otro grupo alquilo de C7-3, pudiendo los grupos amino e imino, mencionados. Con ocasión de la definición de los radicales precedentemente mencionados, estar sustituidos adicionalmente con un radical separable i n vi vo , sus isómeros y sus sales. 3. Amidas de ácidos carboxílicos de la f ßrmula general I según la reivindicación 2, en las que B y R2 hasta R5 están definidos como se menciona en la reivindicación 2, Rx significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?_3 y A significa un grupo fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo sustituido t .j i ?- ? -».,-.. t con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, o con un grupo alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3-7, fenilo, alcoxi de C ? - 3 , trifluorometilo o nitro, pudiendo los grupos fenilo y naftilo monosustituido precedentemente mencionados estar sustituidos adicionalmente con un átomo de flúor, cloro o bromo, o con un grupo alquilo de C?-3 o alcoxi de C?-3, con la condición de que A no ha de representar ningún grupo fenilo, que pueda estar mono- o di-sustituido con átomos de halóeno, o con grupos alquilo de C1-4 o alcoxi de C1-3, pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes, o no ha de representar ningún grupo 4-bifenilo o pent i 1 - feni lo , cuando R, y R2 representan en cada caso un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-4, R3 representa un átomo de hidrógeno, R4 y R5 representan en cada caso un átomo de hidrógeno o R4 y R5 representan en común otro enlace de carbono con carbono y B representa un grupo carboxi- feni lo o me toxi-carboni 1 - f eni lo , significa un grupo naftilo, significa un grupo de cromano o cromeno, en el que un grupo metileno puede 30 estar reemplazado por un grupo carbonilo, significa un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros eventualmente sustituido en el entramado de carbonos con un átomo de flúor, cloro o bromo, o con un grupo alquilo de C?-3 o alcoxi de C?_3, conteniendo los grupos heteroarilo de 6 miembros uno, dos o tres átomos de nitrógeno y conteniendo los grupos heteroarilo de miembros un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo de C?_3, un átomo de oxígeno o azufre o un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo de C?-3 y un átomo de oxígeno o azufre o uno o dos átomos de nitrógeno y pudiendo estar condensado adicionalmente con los grupos heteroarilo monocíclicos precedentemente mencionados a través de dos átomos de carbono contiguos un anillo de fenilo, que puede estar sustituido también en el entramado de carbonos con un átomo de flúor, cloro o bromo o con un grupo alquilo de C?-3 o alcoxi de C?_3, sus isómeros y sus sales . 4. Amidas de ácidos carboxílicos de la fórmula general I según la reivindicación 1, en las que Ri significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?- , R? significa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o también, cuando R4 y Rs representan en cada caso un átomo de hidrógeno, Ri y R2 representan en común un puente de metileno, R3 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-5, R4 y R5 significan en común otro enlace de carbono con carbono, A significa un grupo fenilo sustituido con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, o con un grupo alquilo de C1-5, ciciohexilo, fenilo, metoxi, ciano o trifluorometilo, significa 5 un grupo fenilo sustituido con átomos de flúor, cloro o bromo, o con grupos metilo o metoxi, pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes, o significa un grupo alquilo de C?-3-fenilo que esta disustituido con átomos de flúor, cloro o bromo, 10 pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes, con la condición de que A no ha de representar ningún grupo fenilo, que este sustituido con un átomo de halógeno, o con un grupo metilo, pentilo, alcoxi de C1-3 o fenilo o con dos grupos alcoxi de d- 15 3, cuando R3 representa un átomo de hidrógeno, R4 y R5 representan en cada caso un átomo de hidrógeno, o R4 y R5 representan en común otro enlace de carbono con carbono, y B representa un grupo carboxi- feni lo o me toxi - carboni 1 - feni lo , y A no ha de representar 20 ningún grupo fenilo, que este sustituido con un grupo metilo o fenilo, cuando Ri y R2 representan en cada caso un átomo de hidrógeno, R3 representa un átomo de hidrógeno, R4 y Rs representan en común otro enlace de carbono con carbono y B representa un 25 grupo carbox i - feni lo o metox i -carboni 1- feni lo , *>»*?*-> 6¡AtÍ»t? .1.Aéí,A,?¿&!&*iMÍÍ.í¡?,>M significa un grupo naftilo eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, o con un grupo metilo o metoxi, significa un grupo tetrahidronaftilo, significa un grupo de cromeno, en 5 el que un grupo metileno está reemplazado por un grupo carbonilo, o significa un grupo piridilo, benzofurilo, benzotienilo, quinolilo o isoquinolilo eventualmente sustituido con un grupo metilo, B significa un grupo ciciohexilo, t rime toxi- feni lo , 10 met ilendioxi- fenilo , naftilo, piridilo, tienilo, pirazolilo, quinolilo o isoquinolilo sustituidos con un grupo carboxi, significa un grupo fenilo sustituido con un grupo carboxi, me toxi - carboni lo , etoxi -carboni lo , hidroximetilo, sulfo, tetrazolilo, 15 me t i 1- sul f oni 1-amino-carboni lo o f eni 1 - sul foni 1 - amino-carboni lo , los cuales pueden estar sustituidos adicionalmente con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, con un grupo metilo, trifluorometilo, fenilo, hidroximetilo, hidroxi, metoxi, me t i 1- sul foni i -ox i , 20 2 -dime ti lamino-e toxi , carboxi, nitro, metilsul foni l-amino , feni 1-sul foni l-amino , aminosulfonilo, pirrolidino, piperidino o morfolino, con un grupo metilo, que esta sustituido con un grupo arnino, alquilo de C?-3-amino, ciclopent i 1 -amino , 25 pirrolidino o piperidino, con un grupo amino , N- metil-ami no o N- ( 2 -metoxi -et i 1 ) -et i l-amino , los cuales en cada caso pueden estar sustituidos en el átomo de nitrógeno de amino con un grupo alquilo de C?-7 o fenilo, con un grupo etilo, que en la posición 5 1 o 2 esta sustituido con un grupo fenilo o piridilo, con un grupo alquilo de C2_4, que esta sustituido en una posición extrema con un grupo metoxi, ciano, dimetilamino o tetrazolilo, con un grupo acetilo, benzoilo, alcoxi de C?-5-carboni lo , 10 amino-carbonilo o met i 1 -amino-carboni lo, pudiendo la parte de amino-carbonilo de los grupos precedentemente mencionados estar sustituida en cada caso adicionalmente con un grupo alquilo de C?-3 eventualmente sustituido con un grupo fenilo, o 15 estar sustituida con un grupo fenilo, f enoxi - feni lo o piridilo, con un grupo me t i 1 -sul foni lo , fenilsulfonilo o bencil-suf foni lo , con un grupo aminocarbonilo o met il-amino-carbonilo , que en cada caso pueden estar sustituidos en el átomo de nttrogeno de 20 amino con un grupo alquilo de C?_4, cicloalquilo de C3_6, fenilo, bencilo, piridilo, pi ridil -met i lo o metoxi, con un grupo metilo, que esta sustituido con un grupo vinilo, etinilo, trifluorometilo, azabiciclo a 1 qui lo de d-g, carboxi o i rnidazol i lo , o con 25 un grupo piperidin- 4 - i 1 o eventualmente sustituido en posición 1 con un grupo metilo o alcoxi de C1-5-carbonilo, con un grupo alquilo de C2-3 lineal o ramificado, que en la posición 2 ó 3 esta sustituido con un grupo hidroxi, metoxi, metil-tio, amino, ace ti l-amino , alcoxi de C?-5-carboni l-amino , carboxi, alcoxi de C?-5-carbonilo o dimetilamino, con un grupo pirrolidino, piperidino, morfolino, 4-metil-piperazino, amino o metil-amino, pudiendo los grupos amino y metil-amino precedentemente mencionados estar sustituidos en cada caso en el átomo de nitrógeno de amino adicionalmente con un grupo metilo, acetilo, benzoilo o alcoxi de C?-5-carboni lo , con un grupo dihidro-oxazol i lo , dihidro-imidazol i lo , 2 -oxo-pirrol idino , 2 -oxo-piper idi no o 2-oxo-hexame ti len- imino , con los que puede estar condensado a través de dos átomos de carbono contiguos un anillo de fenilo, con u n grupo i midazolilo o 4 -me t i 1-imidazol i lo eventualmente sustituido con un grupo metilo, etilo o fenilo, con los que adicionalmente puede estar condensado a través de dos átomos de carbono contiguos un anillo de fenilo, con un grupo pirazolilo eventualmente sustituido con un grupo alquilo de C1-4 o furanilo, que puede estar sustituido adicionalmente con un grupo metilo o trifluorometilo, con un grupo etinilo sustituido con un grupo fenilo, hidroximetilo o dimetilamino, pudiendo los grupos fenilo, mono- o di - sus t i tuido s precedentemente mencionados estar sustituidos adicionalmente con otro átomo de flúor, 5 cloro o bromo o con uno o dos grupos metilo o metoxi adicionales, sus isómeros y sus sales. 5. Amidas de ácidos carboxílicos de la fórmula general I según la reivindicación 1 en las que Ri significa un átomo de hidrógeno o un grupo 10 alquilo de C?-3, R2 significa un átomo de hidrógeno o R, y R2 significan en común un grupo metileno, cuando R4 y Rs representan simultáneamente en cada caso un átomo de hidrógeno, R3 significa un átomo de hidrógeno, R4 y R5 significan en común otro enlace de 15 carb.no con carbono, A significa un grupo fenilo o naftilo mono- o di-sustituido con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, 0 con un grupo alquilo de C?-6 cicloalquilo de C3_7 o trifluorometilo, pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes, con la 20 condición de que A no ha de representar ningún grupo fenilo, que pueda estar mono- o di-sustituido con átomos de halógeno o con grupos alquilo de C?-4, pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes, o no ha de representar ningún 4-bif enilo o pentil- 25 fenilo, cuando Ri representa un átomo de hidrógeno o r iii-rrrrftiiaíiiiai?íiliiilliigll un grupo alquilo de C?-3, R2 representa un átomo de hidrógeno, R3 representa un átomo de hidrógeno, R4 y R5 representan en cada caso un átomo de hidrógeno o R4 y R5 representan en común otro enlace de carbono con carbono y B representa un grupo carboxi- feni lo o me toxi -carboni 1- feni lo , significa un grupo naftilo, significa un grupo de cromeno, en el que un grupo metileno esta reemplazado por un grupo carbonilo, significa un grupo benzatienilo y B significa un grupo fenilo, naftilo, tienilo o piridinilo, los cuales en cada caso están sustituidos con un grupo carboxi, pudiendo los grupos fenilo precedentemente mencionados estar sustituidos adicionalmente con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo alquilo de C1-3, hidroxi, alcoxi de C?_3, alquilo de C1-3-sul f oni 1-oxi , pirrolidino, piperidino, morfolino o N-talquilo de C1-3) -piperazino, con un grupo n-alcoxi de C2-3 alquenilo C2-3 o alquinilo C2-3 sustituido con un grupo di-(alquilo de C1-3) -amino en la posición 2 ó 3, con un grupo N-me t i 1 -N- ( n- al qui lo de C2_3) sustituido con un grupo di- (alquilo de C2.3)-amino en la posición 2 6 3, con un grupo di-(alquilo de C1-3) -amino, con un grupo imidazolilo o pirazolilo eventualmente sustituido con un grupo alquilo de Ci-4, con un grupo alquilo de C?_ - amino-carboni lo , N- ÜÉÉ »-t -mi-i?-É hlii ( ir idini 1-met i 1 ) : amino-carboni lo , pirrolidino- amino-carboni lo o piper idino-amino-carboni lo y adicionalmente con otro átomo de flúor, o con otro grupo alquilo de C1-3 0 alcoxi de d-3, sus isómeros y 5 sus sales. 6. Amidas de ácidos carboxílicos de la fórmula general I según la reivindicación 1, en las que Ri significa un grupo metilo, R2 significa un átomo de hidrógeno, R3 significa un átomo de 10 hidrógeno, R4 y Rs significan en común otro enlace de carbono con carbono, A significa un grupo fenilo sustituido con dos átomos de cloro o bromo o con un átomo de cloro y un átomo de bromo, un grupo naftilo, 2 -oxo-cromeno o benzotienilo, con la 15 condició de que A no ha de representar ningún grupo fenilo, que este disustituido con átomos de halógeno, cuando Ri representa un grupo metilo, R2 representa un átomo de hidrógeno, R representa un átomo de hidrógeno, R y R5 representan en cada caso 20 un átomo de hidrógeno o R4 y R5 representan en común otro enlace de carbono con carbono y B representa un grupo carboxi - feni lo o metoxi -carboni 1- feni lo , y B significa un grupo 2 -carboxi - feni lo , 2-carboxi- tienilo o 2 -carboxi-pir idini lo , pudiendo el grupo 2- 25 carboxi - feni lo precedentemente mencionado estar sustituido adicionalmente en el núcleo de fenilo con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo alquilo de d-3, hidroxi, alcoxi de C?_3 alquilo de C?-3-sul fonil-oxi o morfolino, con un grupo n-alcoxi de C2-3 sustituido con un grupo di- (alquilo de C7-3)-amino en la posición 2 ó 3, con un grupo N-metil-N- (n-alquilo de C2-3)-amino sustituido con un grupo di- (alquilo de d-3)-amino en la posición 2 ó 3, con un grupo imidazolilo o pirazolilo eventualmente sustituido con un grupo alquilo de C?_4 con un grupo alquilo de C?-4-amino-carboni lo , N- (piridi 1-met il ) -amino-carbonilo, pir rol idino-amino-carboni lo o p iper idino- amino-carboni lo y adicionalmente con otro átomo de flúor o con otro grupo metoxi, sus isómeros y sus sales. 7. Los siguientes compuestos de la fdrmula general I según la reivindicació 2: (1) trans-N- (2-carboxi - feni 1 ) -amida de ácido 3- ( naft-2 - i 1 ) -but-2 -enoico, (2) t rans-N- ( 2 -carboxi- 4 , 5-dime toxi - feni 1 ) -amida de ácido 3- ( naft-2 - i 1 ) -but-2 -enoi co , (3) trans -N- ( 2-carboxi- 4 - fluoro- feni 1 ) -amida de ácido 3- (naf t-2-il ) -but-2-enoico , (4) trans-N- ( 2-carboxi - 4 , 5-di f luo ro- feni 1 )- amida de ácido 3 - ( na f t-2 - i 1 ) -but-2-enoico , (5) t rans -N- ( 2 - carboxi - 5- fluoro-fenil) -amida de ácido 3 - ( na ft-2 - i 1 ) -but-2 - eno i co , ( 6) trans-N- (2-carboxi -4 -metoxi-5-meti l-fenil) -amida de ácido 3- (naft-2-il ) -but-2 -enoico , (7) trans-N-[2-carboxi-4- (mor folin-4-il )- feni 1 ] -amida de ácido 3- (naf t-2-il ) -but-2-enoico, (8) t rans-N- ( 2 -carboxi- 4 -dime ti lamino- feni 1 ) -amida de ácido 3- ( naft-2- i 1 ) -but-2-enoico, (9) trans-N- ( 2 -carboxi-4 -hidroxifenil) -amida de ácido 3- ( naft-2 - i 1 ) -but-2 -enoico , (10) trans-N- ( 3-carboxi- tiof en-4-il ) -amida de ácido 3- (naft-2-il ) -but- 2 - eno i co , (11) t rans -N- [ 2 -carbox i -4- ( imidazol- 1-il )- fenil ] -amida de ácido 3-(naft-2-i 1 ) -but-2 -enoico , (12) t rans-N- ( 2 -carboxi- feni 1 ) -amida de ácido 3- ( 2 -oxo-2H-cromen- 3-i 1 ) -but-2 -enoico, (13) trans-N- [2-carboxi-4- (imidazol-l-il) -5-f luoro- feni 1 ] -amida de ácido 3- ( naft-2 - i 1 ) -but-2-enoico, (14) t rans-N- ( 2 -carboxi - feni 1 ) -amida de ácido 3- (benzot iofen-2-il ) -but-2 -enoico , (15) trans-N- ( 2 -carboxi-4-metanosulfoni loxi- fenil) -amida de ácido 3- (naft-2-il ) -but-2 -enoico , (16) trans-N-[2-carboxi-4- (2-N,N-dimeti lamino-e ti loxi) -fenil] -amida de ácido 3- ( naft-2 - i 1 ) -but-2 -enoi co , (17) trans-N-( 4 -carboxi-pir idin- 3-i 1 ) -amida de ácido 3-(naft-2-i 1 ) -but-2 -enoico , (18) t rans-N- ( 2 -carboxi - 4 , 5-dime toxi - feni 1 ) -amida de ácido 3- ( 3 , 4 -diclorofenil ) -but-2 -enoico , (19) t rans -N- ( 2 -carboxi - feni 1 ) -amida de ácido 3 -( 3 -cloro- 4 -bromo- feni 1 ) -but- 2 - taj Aiáfe« iJ, ?fett«Íldi&A^ 3& A&& .*.~? .. . . ^..-s. ^ . .*, . ^*.*^ .^ ^.»&*i^* Sí¿M???^ .*M^z * 2%í? ¡&?#. HÁ.A*1 *- t k -enoico, (20) t r ans -N- ( 2 - carbox i - 6-me t i 1 - feni 1 ) amida de ácido 3- ( na f t- 2 - i 1 ) -but-2 -eno ico , (21) trans-N- ( 2 -carboxi - 6- fluoro- feni 1 ) -amida de ácido 3-(naft-2-il ) -but-2-enoico, (22) trans-N- [ 2 -carboxi - 5- (propi 1-amino-carboni 1 )- feni 1 ] -amida de ácido 3 - ( na f t-2 - i 1 ) -but-2 -enoico , (23) t rans -N- [ 2 - carboxi - 5- ( pi rro 1 idin- 1 - i 1 -amino-carbonil )- fenil ] -amida de ácido 3- (naft- 2-il) -but-2-enoico, (24) t rans -N- [ 2 -carbox i - 5- ( N- (piridin-3-il-metil) -amino-carbonil) -fenil] -amida de ácido3- (naf t-2-il ) -but-2-enoico, (25) trans-N-(2-carboxi - 6-c loro- feni 1 ) -amida de ácido 3- (naf t-2 -i 1 ) -but-2 -enoico, así como sus sales. 8. Sales fisiológicamente compatibles de los compuestos según las reivindicaciones 2 a 7. 9. Medicamentos que contienen un compuesto según por lo menos una de las reivindicaciones 2 a 7 o una sal según la reivindicación 8 junto con eventualmente uno o varios materiales de vehículo y/o agentes diluyentes inertes. 10. Utilización de un compuesto según por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 7 o de una sal según la reivindicación 8 para la preparación de un medicamento con un efecto inhibidor sobre la t e lomeras a . l ?i ¡. - ,. i,. í *íA?á.~?. « j.in.t.^1.,. 11. Procedimiento para la preparación de un medicamento según la reivindicación 9, caracterizado porque por vía no química se incorpora un compuesto según por lo menos una de las reivindicaciones 2 a 7 o una sal según la reivindicación 8 en uno o varios materiales de vehículo y/o agentes diluyentes inertes . 12. Procedimiento para la preparación de los compuestos según las reivindicaciones 2 a 8, caracterizado porque a. se acila una amina de la fórmula general H en la que R3 y B están definidos como se menciona en las reivindicaciones 2 a 7, con un ácido carboxílico de la fórmula general en la que Ri, R2, R4 , R5 y A están definidos como se menciona en las reivindicaciones 2 a 7 o sus derivados capaces de reaccionar, o b. para la preparación de una amida de ácido carboxilico de la fórmula general I, que contiene un grupo carboxi, se transforma un compuesto de la fórmula general en la que Ri hasta R5, A y B están definidos como se 5 menciona en las reivindicaciones 2 a 7, con la condición de que A o B o A y B han de contener un grupo que se puede transformar en un grupo carboxi, en un compuesto de la fórmula general 1; que contiene un grupo carboxi y en caso deseado a 10 continuación un compuesto así obtenido de la fórmula general I, que contiene un grupo hidroxi, se transforma mediante un halogenuro de sulfonilo en un correspondiente compuesto de sulfoniloxi, y/o un compuesto asi obtenido de la fórmula general I, que 15 contiene un grupo ciano, se transforma mediante ácido hidrazoico en un correspondiente compuesto de tetrazolilo, y/o un compuesto así obtenido de la fórmula general I, que contiene un grupo amino o imino con un átomo de hidrógeno básico, se 20 transforma mediante acilación o sulfonación en un Ja¡iámílá¡?ß US ?lA^AM.Ajt^Uk i ÍMí. jlAAtia,S' .-! , . ^«i. j?* jíaá ? WI ^*ísáa^^&®í^'t"fíJ~- -*ítJ .jMElafaMfe Ésa fcfr* fe.i s? É . ^ft ffiprt¡íft?¡a=lif compuesto correspondientemente acilado o en un correspondiente compuesto profármaco, y/o un compuesto así obtenido de la fórmula general I, que contiene un grupo carboxi, se transforma en un compuesto que contiene un grupo transformable i n vi vo en un grupo carboxi y/o un compuesto de la fórmula general I, que contiene uno o dos grupos carboxi, se transforma mediante reducción en un compuesto, que contiene uno o dos grupos hidroximetilo, y/o en caso necesario se separa un radical protector utilizado durante las reacciones con el fin de proteger a grupos reactivos, y/o un compuesto así obtenido de la fórmula general I se separa en sus isómeros, y/o un compuesto así obtenido de la fórmula general I se transforma en sus sales, especialmente para la aplicación farmacéutica en sus sales fisiológicamente compatibles . iii.??. .<i.i?.-ÍiA lA¿-L?~, ¿lt ¿.i>a.
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