SK2962002A3 - Carboxylic acid amides, medicaments containing these compounds and the use and production thereof - Google Patents

Carboxylic acid amides, medicaments containing these compounds and the use and production thereof Download PDF

Info

Publication number
SK2962002A3
SK2962002A3 SK296-2002A SK2962002A SK2962002A3 SK 2962002 A3 SK2962002 A3 SK 2962002A3 SK 2962002 A SK2962002 A SK 2962002A SK 2962002 A3 SK2962002 A3 SK 2962002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alkyl
phenyl
substituted
trans
Prior art date
Application number
SK296-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Norbert Hauel
Henning Priepke
Andreas Schnap
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of SK2962002A3 publication Critical patent/SK2962002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/55—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/52—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/38—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/45—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/51—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/12—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 3 and unsubstituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka amidov karboxylových kyselín, spôsobu ich prípravy a farmaceutických prostriedkov s ich obsahom s inhibičným účinkom na telomerázu.
Doterajší stav techniky
Posledná dekáda onkologického výskumu po prvý raz umožnila molekulárne pochopenie regulačných mechanizmov, zúčastňujúcich sa na vzniku nádorov. Napríklad funkciu onkogénov, nádorových supresív, rastových faktorov, receptorov, transdukčných kaskád signálov, pro- a anti- apoptických génov pri ovládaní rastu buniek, diferencovaní, migrácii a smrti buniek. Tieto nové poznatky ukazujú tiež, že na molekulárnej úrovni je rakovina multifaktorovým ochorením, počas vzniku ktorej sa tkanivo môže maligne zvrhnúť rôznymi mechanizmami. Táto heterogenita maligných buniek opäť vysvetľuje klinické problémy nádorovej terapie.
Hayflick už v roku 1965 vyhlásil (Hayflick, Exp. Celí Res. 37, 614-636 (1965)), že obmedzená proliferačná životnosť normálnych somatických buniek, replikačné stárnutie, môže fungovať ako mechanizmus potláčajúci nádory. Táto hypotéza bola podložená experimentálnymi prácami, ktoré ukázali, že prekonanie replikačného stárnutia je predpokladom malignej transformácie buniek (Newbold a ďalší, Náture 299, 633-636 (1989), Newbold a Overell, Náture 304, 648-651 (1983)).
Jednako ale až v posledných rokoch sa na základe somatických buniek v stave ich replikačného stárnutia dospelo k pochopeniu molekulárnych mechanizmov.
Konce eukaryotických chromozómov, teloméry, pozostávajú z jednoduchých opakujúcich sa sekvencii, ktorých integrita je pre funkciu a stavbu chromozómov nevyhnutná. Lineárne chromozómy pri každej otočke replikácie DNA strácajú určitú dĺžku ich telomérov, čo je jav, ktorý bol známy už Watsonovi od roku 1972 (Watson, Náture, New Biol. 239, 197-201 (1972)). Kumulatívna strata telomérnych DNA po
-2viacerých deleniach buniek dáva je základom obmedzeného replikačnému potenciálu somatických buniek; viac ako 85 % z všetkých nádorov človeka ale reaktivuje enzým, telomerázu, aby sa nahradil úbytok telomérov a tým sa stali nesmrteľnými (pozri Shay a Bachetti, European Journal of Cancer, 33, 787-791 (1997).
Telomeráza ľudí je ribonukleoproteín (RNP), pozostávajúci z najmenej jednej katalytickej podskupiny (hTERT), ako aj z jednej RNA (hTR). Obidve zložky boli molekulovo klonované a charakterizované. Biochemický je telomeráza reverznou transkriptázou, ktorá v hTR využíva sekvenčný úsek ako matricu na syntetizovanie vlákna telomérnej DNA (Morin, Celí 59, 521-529 (1989)). Spôsoby identifikácie telomerázovej aktivity ako aj spôsoby na diagnostikovanie a spôsoby terapie replikačného stárnutia a nesmrteľnosti moduláciou teloméru a telomerázy opísal Morin (Morin, Celí 59, 521-529 (1989); Kim a ďalší, Science 266, 2011-2014 (1994)).
V nádorovej terapii možno použiť inhibítory telomerázy nakoľko somatické bunky, v protiklade k nádorovým bunkám, nie sú závislé od telomerázy.
Ďalej sa v patente US 3 940 422 a ďalších opisuje zlúčenina amid trans-3,4dimetoxy-kyseliny škoricovej-AZ-kyseliny antranilovej, ktorá má výnimočné antialergické vlastnosti.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú amidy karboxylových kyselín všeobecného vzorca I
O)
R1 znamená vodíkový atóm, Ci.3-alkylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu,
R2 znamená atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, Ci.3-alkylovú skupinu, C3.7cykloalkylovú skupinu, alebo C-|.3-alkoxylovú skupinu alebo tiež ak R4 a R5 každý
-3znamená vodíkový atóm potom R1 a R2 spoločne znamenajú n-Ci.3-alkylénovú skupinu, voliteľne substituovanú C 1-3-alkýlovou skupinou,
R3 znamená atóm vodíka alebo Ci.5-alkylovú skupinu,
R4 a R5 každý znamenajú vodíkový atóm alebo spoločne jednu ďalšiu väzbu uhlíkuhlík,
A znamená fenylovú, naftylovú alebo tetrahydronaftylovú skupinu, substituované atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo Ci.6-alkylovou skupinou, C3.7cykloalkylovou skupinou, fenylovou skupinou, Ci-3-alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, alebo nitroskupinou, pričom hore uvedené monosubstituované fenylové a naftylové skupiny môžu byl' ďalej substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, Ci-3-alkylovou alebo C-i_3-alkoxylovou skupinou a hore uvedené disubstituované fenylové skupiny môžu byť ďalej substituované Ci-3-alkylovou alebo Ci.3-alkoxylovou skupinou, naftylovú skupinu, chrómanovú alebo chroménovú skupinu, v ktorej môže byť nahradená jedna metylénová skupina karbonylovou skupinou, päť- alebo šesťčlennú heteroarylovú skupinu, voliteľne v uhlíkovom skelete substituovanú atómom fluóru, chlóru alebo brómu, Ci-3-alkylovou skupinou alebo Ci.3-alkoxylovou skupinou, pričom 6-členné heteroarylové skupiny obsahujú jeden, dva alebo tri dusíkové atómy a 5-členné heteroarylové skupiny obsahujú iminoskupinu, voliteľne substituovanú Ci.3-alkýlovou skupinou, jeden atóm kyslíka alebo síry, alebo iminoskupinu voliteľne substituovanú Ci.3-alkylovou skupinou a jeden atóm kyslíka alebo síry, alebo jeden alebo dva atómy dusíka, a naviac môže byť na uvedené monocyklické heteroarylové skupiny cez dva susedné uhlíkové atómy nakondenzovaný fenylový kruh, ktorý tiež môže byť na uhlíkovom skelete substituovaný atómom fluóru, chlóru alebo brómu, Ci.3-alkylovou skupinou alebo Cvs-alkoxylovou skupinou, fenylvinylovú skupinu, alebo
R1 spolu s A a medzi nimi ležiacim uhlíkovým atómom znamenajú Cs-7-cykloalkylidénovú skupinu, na ktorú môže byť cez dva susediace uhlíkové atómy nakondenzovaný fenylový kruh, ktorý naviac môže byť substituovaný jednou alebo
-4dvoma C^-alkylovými skupinami alebo Ci.3-alkoxylovými skupinami, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, a
B znamená 5- alebo 6- člennú heteroarylovú skupinu, substituovanú jednou karboxylovou skupinou alebo skupinou, ktorá je in vivo premeniteľná na karboxylovú skupinu, fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná jednou karboxylovou skupinou, skupinou, ktorá je in vivo premeniteľná na karboxylovú skupinu, alebo skupinou, ktorá je v fyziologických podmienkach záporne nabitá, pričom hore uvedené fenylové skupiny môžu byť ďalej substituované atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, skupinou C-t-3-alkyl-, trifluórmetyl-, fenyl-, hydroxy-, C-|.3-alkoxy-, Ci.3-alkylsulfonyloxy-, fenylsulfonyloxy-, karboxy-, C-i_3-alkoxykarbonyl-, formyl-, Ci.3alkylkarbonyl-, Ci.3-alkylsulfonyl-, fenylsulfonyl-, nitro-, pyrolidino-, piperidino-, morfolino-, A/-(Ci.3-alkyl)-piperazino-, aminosulfonyl-, Ci.3-alkylaminosulfonyl-, alebo di-(Ci.3-alkyl)-aminosulfonylovou skupinou, skupinou Cvs-alkyl-, ktorá je substituovaná skupinou hydroxy-, Cv3-alkoxy-, amino-, C-M-alkylamino-, di-(C-|.4-alkyl)-amino-, C3.7-cykloalkylamino-, pyrolidino-, piperidino-, morfolino, piperazino- alebo A/-(Ci-3-alkyl)piperazínovou skupinou, skupinou n-C2.3-alkoxy-, C2.3-alkenyl- alebo C2.3-alkinyl-, ktorá je v polohe 2 alebo 3 substituovaná di-(Ci.3-alkyl)amínovou skupinou, amínovou skupinou, skupinou /\/-(Ci.3-alkyl)-amino- alebo /V,/V-di-(Ci.3-alkyl)amino-, v ktorej môže byť alkylová časť v polohe 2 alebo v polohe 3, vzťahované na dusíkový atóm, substituovaná Ci.3-alkoxylovou skupinou; skupinou /V-fenylamino-, /V-(fenyl-Ci.3-alkyl)amino- alebo A/-(pyridyl-C-i-3alkyl)amino-, v ktorých vždy jeden atóm vodíka amínových skupín môže byť nahradený skupinou Ci_3-alkylsulfonyl-, fenyl-C-|.3-alkylsulfonyl- alebo fenylsulfonyl-, alebo C-i.7-alkylovou skupinou, ktorá v polohách 2 až 5 môže byť nahradená skupinou Cvs-alkoxy-, kyano-, amino-, Cvralkylamino-, di-(Ci_3alkyl)amino- alebo skupinou tetrazolyl-, skupinou aminokarbonyl- alebo Ci.3-alkylaminokarbonyl-, ktorá môže byť na dusíkovom atóme aminoskupiny
-5substituovaná skupinou C-i-4-alkyl-, ktorá môže byť substituovaná skupinou vinyl-, etinyl-, fenyl-, pyridyl-, imidazolyl-, karboxy- alebo trifluórmetylovou skupinou, alebo s výnimkou polohy 2, vzťahované na dusíkový atóm aminokarbonylovej skupiny môže byť substituovaná skupinou hydroxy-, Ci-3-alkoxy-, Ci.3-alkyltio-, amino-, Ci-3-alkylamino-, di-(Ci.3-alkyl)amino-, Ci-4-alkanoylamino- alebo Ci.5-alkoxykarbonylamino-, skupinou C3-7-cykloalkyl-, Cs-g-azabicykloalkyl-, fenyl-, pyridyl-, C1.3alkoxy alebo di-(Ci.3-alkyl)amino-, skupinou Ci-3-alkyl, ktorá je substituovaná skupinou piperidín-3-ylalebo piperidín-4-yl-, voliteľne substituovanou v polohe 1 skupinou Ci-3-alkyl- alebo C-i-5-alkoxykarbonyl-, alebo skupinou amino-, Ci-3-alkylamino- alebo fenyl-Ci.3-alkylamino, ktoré voliteľne môžu byť na atóme dusíka aminoskupiny substituované skupinou C-M-alkanoyl-, Ci.5-alkoxykarbonyl-, benzoyl-, pyrolidino-, piperidino-, morfolino- alebo A/-(C1.3-alkyl)-piperazino-, karbonylovou skupinou, substituovanou skupinou pyrolidino-, pyrolino-, piperidino-, morfolino- alebo /V-(Ci.3-alkyl)piperazino-, sulfonylovou skupinou, substituovanou skupinou amino-, Ci.3-alkylamino-, di(Ci.3-alkyl)-amino-, pyrolidino-, piperidino-, morfolino- alebo A/-(Ci-3-alkyl)piperazino-, skupinou amino- alebo skupinou /V-(Ci.3-alkyl)-amino-, ktoré sú na atóme dusíka aminoskupiny substituované skupinou aminokarbonyl-, Ci_3-alkylaminokarbonyl-, fenyl-Ci.3-alkylaminokarbonyl-, fenylaminokarbonyl-, fenoxyfenylaminokarbonyl-, pyridylaminokarbonyl-, pyrolidinokarbonyl·-, piperidinokarbonyl-, morfolinokarbonyl- alebo /V-(Ci.3-alkyl)-piperazinokarbonyl-, pričom v uvedených aminokarbonylových skupinách môže byť vodík nahradený Ci.3-alkylovou skupinou, päť alebo šesťčlennou heteroarylovou skupinou, skupinou dihydro-oxazolyl-, dihydro-imidazolyl-, 2-oxo-pyrolidino-, 2-oxopiperidino alebo 2-oxo-hexametylénimínovou skupinou, na ktorých cez dva susediace uhlíkové atómy môže byť nakondenzovaný fenylový kruh,
-6etinylovou skupinu, ktorá môže byť substituovaná skupinou fenyl-, hydroxymetyl- alebo skupinu dimetylamino-, pričom naviac hore uvedené mono- alebo disubstituované fenylové skupiny môžu byť substituované ďalším atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alebo jednou alebo dvoma ďalšími C-|.3-alkylovými skupinami alebo skupinami Ci-3-alkoxy a dve Ci-3-skupiny alkoxy v o-polohe môžu byť nahradené skupinou metyléndioxy-, najmä
R1 znamená atóm vodíka, skupinu C1.3-alkyl- alebo trifluórmetylovú skupinu,
R2 znamená atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, Ci.3-alkylovú skupinu, C3.7cykloalkylovú skupinu, alebo C-i-3-alkoxylovú skupinu alebo tiež ak R4 a R5 každý znamená vodíkový atóm potom R1 a R2 spoločne znamenajú n-C-|.3-alkylénovú skupinu, voliteľne substituovanú Ci.3-alkylovou skupinou,
R3 znamená atóm vodíka alebo Ci.5-alkylovú skupinu,
R4 a R5 každý jednotlivo znamená vodíkový atóm alebo spoločne jednu ďalšiu väzbu uhlík-uhlík,
A znamená fenylovú, naftylovú alebo tetrahydronaftylovú skupinu, substituované atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo Ci-6-alkylovou skupinou, C3.7cykloalkylovou skupinou, fenylovou skupinou, C-i.3-alkoxylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo nitroskupinou, pričom hore uvedené monosubstituované fenylové a naftylové skupiny môžu byť ďalej substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, Ci.3-alkylovou alebo Ci.3-alkoxylovou skupinou, naftylovú skupinu, chrómanovú alebo chroménovú skupinu, v ktorej môže byť nahradená jedna metylénová skupina karbonylovou skupinou, päť- alebo šesťčlennú heteroarylovú skupinu, voliteľne v uhlíkovom skelete substituovanú atómom fluóru, chlóru alebo brómu, Ci.3-alkylovou skupinou alebo C-|.3-alkoxylovou skupinou, pričom 6-členné heteroarylové skupiny obsahujú jeden, dva alebo tri dusíkové atómy a 5-členné heteroarylové skupiny obsahujú iminoskupinu, voliteľne substituovanú Ci.3-alkylovou skupinou, jeden atóm kyslíka alebo síry, alebo iminoskupinu voliteľne substituovanú Ci.3-alkylovou skupinou a jeden atóm kyslíka alebo síry, alebo jeden alebo dva atómy dusíka, a naviac na uvedené monocyklické heteroarylové skupiny cez dva susedné uhlíkové atómy môže byť
-7nakondenzovaný fenylový kruh, ktorý tiež môže byť na uhlíkovom skelete substituovaný atómom fluóru, chlóru alebo brómu, Ci.3-alkylovou skupinou alebo
C-i-3-alkoxylovou skupinou, fenylvinylovú skupinu, alebo
R1 spolu s A a medzi nimi ležiacim uhlíkovým atómom znamená Cs-z-cykloalkylidénovú skupinu, na ktorú môže byť cez dva susediace uhlíkové atómy nakondenzovaný fenylový kruh, ktorý naviac môže byť substituovaný jednou alebo dvoma Ci.3-alkylovými skupinami alebo Ci.3-alkoxylovými skupinami, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, a
B znamená fenylovú, naftylovú alebo heteroarylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná jednou karboxylovou skupinou, skupinou, ktorá je in vivo premeniteľná na karboxylovú skupinu, alebo skupinou, ktorá je v fyziologických podmienkach záporne nabitá, pričom hore uvedené fenylové skupiny môžu byť ďalej substituované atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, skupinou Ci.3-alkyl-, hydroxy-, Ci.3-alkoxy-, Ci.3-alkylsulfonyloxy-, fenylsulfonyloxy-, karboxy-, Ci.3-alkoxykarbonyl-, formyl-, Ci.3-alkylkarbonyl-, Cvr alkylsulfonyl-, fenylsulfonyl-, nitro-, pyrolidino-, piperidino-, morfolino-, /V-(Ci-3alkyl)piperazino-, aminosulfonyl-, Cvralkylaminosulfonyl-, alebo di-CC^aaľkyl)-aminosulfonylovou skupinou, skupinou n-C2-3-alkoxy-, ktorá je v polohe 2 alebo 3 substituovaná di-(C-i_3alkyl)amínovou skupinou, amínovou skupinou, skupinou /V-(Ci.3-alkyl)-amino-, A/-(fenyl-Ci.3-alkyl)amino- alebo /V-(pyridyl-Ci.3-alkyl)amino-, v ktorej môže byť vodíkový atóm aminoskupiny nahradený skupinou Ci.3-alkylsulfonyl- alebo fenylsulfonylalebo Cw-alkylovou skupinou, ktorá v polohách 2 až 5 môže byť substituovaná skupinou Ci.3-alkoxy-, kyano-, amino-, Ci.3-alkylamino-, di(Ci.3-alkyl)amino- alebo skupinou tetrazolyl-, skupinou karbonyl- alebo skupinou sulfonyl, substituovanou skupinou amino-, CKj-alkylamino-, di-(Ci.3-alkyl)-amino-, pyrolidino-, piperidino-, morfolinoalebo /V-(Ci_3-alkyl)-piperazino-,
-8imidazolylovou skupinou alebo pyrazolylovou skupinou, voliteľne substituované C^-alkylovou skupinou, pričom môžu byť naviac substituované skupinou Ci_3-alkyl-, fenyl-, trifluórmetyl- alebo furylovou skupinou, a ďalšou Ci-3-alkylovou skupinou alebo C-|.3-alkoxylovou skupinou, substituovanou ďalším atómom fluóru, chlóru alebo brómu, a hore uvedené 6 členné heteroarylové skupiny obsahujú jeden, dva alebo tri dusíkové atómy a uvedené päťčlenné heteroarylové skupiny obsahujú voliteľne C1.3alkylovou skupinou substituovanú iminoskupinu, jeden atóm kyslíka alebo síry, alebo iminoskupinu voliteľne substituovanú Ci.3-alkylovou skupinou a jeden atóm kyslíka alebo síry, alebo jeden alebo dva atómy dusíka, a naviac môže byť na uvedené monocyklické heteroarylové skupiny cez dva susedné uhlíkové atómy nakondenzovaný fenylový kruh, ktorý tiež môže byť na uhlíkovom skelete substituovaný atómom fluóru, chlóru alebo brómu, C-|.3-alkylovou skupinou alebo C-i-3-alkoxylovou skupinou, pričom hore uvedené päťčlenné monocyklické heteroarylové skupiny v uhlíkovom skelete môžu byť naviac substituované skupinou Cm· alkyl-, trifluórmetyl-, fenyl- alebo furanyl- a jednou ďalšou Ci.3-alkylovou skupinou, pričom hore určené zvyšky uvedených amino- a imino- skupín môžu byť naviac substituované in vivo odštiepiteľným zvyškom.
ich izoméry, najmä ich trans- izoméry, ich soli, najmä ich fyziologicky prípustné soli, na použitie na výrobu lieku na inhibíciu na telomerázu.
Výrazom in vivo na karboxylovú skupinu premeniteľná skupina sa rozumie napríklad hydroxymetylová skupina, alkoholom esterifikovaná karboxylová skupina, v alkoholovej časti ktorej výhodne je Ci.6-alkanol, fenyl-C-|.3-alkanol, C3-9cykloalkanol, pričom Cs-s-cykloalkanol môže byť naviac substituovaný jednou alebo dvoma Ci.3-alkylovými skupinami, C5.8-cykloalkanol, v ktorom jedna metylénová skupina v polohe 3 alebo 4 je nahradená kyslíkovým atómom alebo iminoskupinou, voliteľne substituovanou skupinou Ci„3-alkyl-, fenyI-Ci_3-alkyl-, fenyl-Ci.3-alkoxykarbonyl- alebo C2-6-alkanoylovou skupinou a cykloalkanoylová časť môže byť substituovaná jednou alebo dvoma Ci-3-alkylovými skupinami, skupinu C^-cykloalkenol, C3.5-alkenol, fenyl-C3.5-alkenol, C3.5-alkinol, fenyl-C3.5-alkinol s tým, že nevzniká nijaká väzba atómu kyslíka s atómom uhlíka ktorý je nositeľom dvojitej
-9alebo trojitej väzby, C3.8-cykloalkyl-Ci.3-alkanol, bicykloalkanol spolu s 8 až 10 uhlíkovými atómami, ktorý v bicykloalkylovej časti môže byť substituovaný jednou alebo dvoma Ci.3-alkylovými skupinami, 1,3-dihydro-3-oxo-1-izobenzfuranol alebo alkohol vzorca
Ra-CO - O - (RbCRc) - OH v ktorom
Ra znamená Ci.8-alkylovú, Cs-y-cykloalkylovú, fenylovú alebo fenyl-C-i_3-alkylovú skupinu,
Rb znamená atóm vodíka, Ci.3-alkylovú skupinu, C5_7-cykloalkylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, a
Rc je atóm vodíka alebo Cv^alkylová skupina;
výrazom vo fyziologických podmienkach záporne nabitá skupina sa rozumie skupina karboxy-, hydroxysulfonyl-, fosfono-, tetrazol-5-yl-, fenylkarbonylaminokarbonyl-, trifluórmetylkarbonylaminokarbonyl-, Ci.6alkylsulfonylamino-, fenylsulfonylamino-, benzylsulfonylamino-, trifluórmetylsulfonylamino-, Ci.6-alkylsulfonylaminokarbonyl-, fenylsulfonylaminokarbonyl-, benzylsulfonylaminokarbonyl- alebo perfluór-Ci-6-alkylsulfonylaminokarbonyl-, a výrazom od skupiny imino- alebo amino- in vivo odštiepiteľný zvyšok sa rozumie napríklad hydroxylová skupina, acylová skupina ako je skupina benzoyl- alebo pyridinoyl- alebo C-M6-alkanoylová skupina ako je skupina formyl-, acetyl-, propionyl-, butanoyl-, pentanoyl- alebo hexanoyl-, alyloxykarbonylová skupina, C1-16alkoxykarbonylová skupina ako je metoxykarbonyl-, etoxykarbonyl-, propoxykarbonyl-, izopropoxykarbonyl-, butoxykarbonyl-, terc-butoxykarbonyl-, pentoxykarbonyl-, hexoxykarbonyl-, oktyloxykarbonyl-, nonyloxykarbonyl-, decyloxykarbonyl-, undecyloxykarbonyl-, dodecyloxykarbonyl- alebo hexadecyloxykarbonyl-, fenyl-Ci.6-alkoxykarbonylová skupina ako je benzyloxykarbonyl-, fenyletoxykarbonyl- alebo fenylpropoxykarbonylová skupina, skupina Ci_3-alkylsulfonyl-, C2-4-alkoxykarbonyl-, Ci.3-alkoxy-C2^-alkoxy-C2^alkoxykarbonyl- alebo skupina Ra-CO-O-(RbCRc)-O-CO-, v ktorej Ra až Rc je určené vyššie.
-10Ďalej sú v predchádzajúcich definíciách zahrnuté nasýtené alkyl- a alkoxyčasti, ktoré majú viac ako 2 uhlíkové atómy ako aj ich rozvetvené izoméry, napríklad skupina izopropyl-, ŕerc-butyl, izobutyl- a ďalšie.
Podstatou tohto vynálezu je teda použitie hore uvedených amidov karboxylových kyselín všeobecného vzorca I na potláčanie telomerázy a príprava zodpovedajúcich liečiv.
Vynález sa ďalej týka nových amidov karboxylových kyselín všeobecného vzorca I a ich solí, najmä ich fyziologicky prípustných solí, ktoré majú inhibičný účinok na telomerázu, ďalej sa vynález týka spôsobu ich prípravy, liečiv ktoré tieto zlúčeniny obsahujú a ich použitia.
U nových amidov karboxylových kyselín všeobecného vzorca I, v ktorých:
R1 znamená atóm vodíka, skupinu Ci.3-alkyl- alebo skupinu trifluórmetyl,
R2 znamená atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, skupinu C-|.3-alkyl-, C3.7cykloalkyl- alebo Ci_3-alkoxy-, alebo tiež ak R4 a R5 znamenajú atómy vodíka, R1 a R2 spolu znamenajú n-Ci.3-alkylénovú skupinu, voliteľne substituovanú C1.3alkylovou skupinou,
R3 znamená atóm vodíka alebo C-i-s-alkylovú skupinu,
R4 a R5 každé znamená vodíkový atóm alebo spolu znamenajú ďalšiu väzbu uhlíkuhlík,
A znamená fenylovú, naftylovú alebo tetrahydronaftylovú skupinu, substituované atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo Ci_6-alkylovou skupinou, C3.7-cykloalkylovou skupinou, fenylovou skupinou, C^-alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo nitroskupinou, pričom hore uvedené monosubstituované fenylové a naftylové skupiny môžu byť ďalej substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, C^-alkylovou alebo Ci.3-alkoxylovou skupinou a hore uvedené disubstituované fenylové skupiny môžu byť ďalej substituované C-i-3-alkylovou alebo Ci.3-alkoxylovou skupinou, s tým, že
A neznamená fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná atómom halogénu, skupinou metyl-, pentyl-, Ci.3-alkoxy- alebo fenylovou skupinou alebo dvoma C-|.3-alkoxylovými skupinami, keď
R3 je atóm vodíka,
R4 a R5 každý znamená vodíkový atóm, alebo
-11 R4 a R5 spolu znamenajú ďalšiu väzbu uhlík-uhlík, a B je skupina karboxyfenyl- alebo metoxykarbonylf'enyl-, a A neznamená fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná metylovou alebo fenylovou skupinou, keď
R1 a R2 každé znamenajú atóm vodíka,
R3 znamená atóm vodíka,
R4 a R5 spolu znamenajú ďalšiu väzbu uhlík-uhlík, a B znamená skupinu karboxyfenyl- alebo metoxykarbonylfenyl, naftylovú skupinu, chrómanovú alebo chroménovú skupinu, v ktorej môže byť nahradená jedna metylénová skupina karbonylovou skupinou, päť- alebo šesťčlennú heteroarylovú skupinu, voliteľne v uhlíkovom skelete substituovanú atómom fluóru, chlóru alebo brómu, C-|.3-alkylovou skupinou alebo C-i-3-alkoxylovou skupinou, pričom 6-členné heteroarylové skupiny obsahujú jeden, dva alebo tri dusíkové atómy a 5-členné heteroarylové skupiny obsahujú iminoskupinu, voliteľne substituovanú C-|.3-alkylovou skupinou, jeden atóm kyslíka alebo síry, alebo iminoskupinu voliteľne substituovanú Ci.3-alkylovou skupinou a jeden atóm kyslíka alebo síry, alebo jeden alebo dva atómy dusíka, a naviae môže byť na uvedené monocyklické heteroarylové skupiny cez dva susedné uhlíkové atómy nakondenzovaný fenylový kruh, ktorý tiež môže byť na uhlíkovom skelete substituovaný atómom fluóru, chlóru alebo brómu, C-i.3-alkylovou skupinou alebo Ci-3-alkoxylovou skupinou, fenylvinylovú skupinu, alebo
R1 spolu s A a medzi nimi ležiacim uhlíkovým atómom znamenajú C5-7-cykloalkylidénovú skupinu, na ktorú môže byť cez dva susediace uhlíkové atómy nakondenzovaný fenylový kruh, ktorý naviae môže byť substituovaný jednou alebo dvoma Ci.3-alkylovými skupinami alebo C-i_3-alkoxylovými skupinami, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, a
B znamená 5- alebo 6- člennú heteroarylovú skupinu, substituovanú jednou karboxylovou skupinou alebo skupinou, ktorá je in vivo premeniteľná na karboxylovú skupinu,
-12fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná jednou karboxylovou skupinou, skupinou, ktorá je in vivo premeniteľná na karboxylovú skupinu, alebo skupinou, ktorá je v fyziologických podmienkach záporne nabitá, pričom hore uvedené fenylové skupiny môžu byť ďalej substituované atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, skupinou Ci-3-alkyl-, trifluórmetyl-, fenyl-, hydroxy-, Ci.3-alkoxy-, Ci-3-alkylsulfonyloxy-, fenylsulfonyloxy-, karboxy-, Ci.3-alkoxykarbonyl-, formyl-, C1-3alkylkarbonyl-, Ci_3-alkylsulfonyl-, fenylsulfonyl-, nitro-, pyrolidino-, piperidino-, morfolino-, A/-(C-t-3-alkyl)-piperazino-, aminosulfonyl-, Ci-3-alkylaminosulfonyl-, alebo di-(C-i-3-alkyl)-aminosulfonylovou skupinou, skupinou Ci-3-alkyl-, ktorá je substituovaná skupinou hydroxy-, Ci-3-alkoxy-, amino-, CX-alkylamino-, di^C^-alkyQ-amino-, C3.7-cykloalkylamÍno-, pyrolidino-, piperidino-, morfolino-, piperazino- alebo A/-(Ci_3-alkyl)piperazínovou skupinou, skupinou n-C2-3-alkoxy-, C2-3-alkenyl- alebo C2-3-alkinyl-, ktorá je v polohe 2 alebo 3 substituovaná di-(Ci-3-alkyl)-amínovou skupinou, amínovou skupinou, skupinou /V-íC-i-s-alkyl/amino- alebo N,A/-di-(C1-3-aIkyl)amino-, v ktorej môže byť alkylová časť v polohe 2 alebo v polohe 3, vzťahované na dusíkový atóm, substituovaná Ci.3-alkoxylovou skupinou; skupinou A/-fenyl-amino-, A/-(fenyl-C-|.3-alkyl)-amino- alebo A/-(pyridyl-Ci_3alkyl)-amino-, v ktorých vždy jeden atóm vodíka amínových skupín môže byť nahradený skupinou C-|.3-alkylsulfonyl-, fenyI-Ci-3-alkylsulfonyl- alebo fenylsulfonyl-, alebo Cw-alkylovou skupinou, ktorá v polohách 2 až 5 môže byť substituovaná skupinou Ci_3-alkoxy-, kyano-, amino-, Ci-3-alkylamino-, di(Ci-3-alkyl)-amino- alebo skupinou tetrazolyl-, skupinou aminokarbonyl- alebo Ci-3-alkylaminokarbonyl-, ktorá môže byť na dusíkovom atóme aminoskupiny substituovaná skupinou C-|.4-alkyl-, ktorá môže byť substituovaná skupinou vinyl-, etinyl-, fenyl-, pyridyl-, imidazolyl-, karboxy- alebo trifluórmetylovou skupinou, alebo s výnimkou polohy 2, vzťahované na dusíkový atóm aminokarbonylovej skupiny môže byť substituovaná skupinou hydroxy-, Ci-3-alkoxy-, C-|.3-alkyltio-, amino-, C-i-3-alky!amino-,
-13di-ÍCva-alkylJ-amino-, C^-alkanoylamino- alebo Cvs-alkoxykarbonylamino-, skupinou C3-7-cykloalkyl-, C5-9-azabicykloalkyl-, fenyl-, pyridyl-, C1.3alkoxy alebo di-(Ci.3-alkyl)-amino-, skupinou C-i-3-alkyl, ktorá je substituovaná skupinou piperidín-3-ylalebo piperidín-4-yl-, voliteľne substituované v polohe 1 skupinou C1.3alkyl- alebo Ci-s-alkoxykarbonyl-, alebo skupinou amino-, C-i-3-alkylamino- alebo fenyl-C-|.3-alkylamino, ktoré môžu byť na atóme dusíka aminoskupiny substituované skupinou C-malkanoyl-, Ci.s-alkoxykarbonyl-, benzoyl-, pyrolidino-, piperidino-, morfolino- alebo A/-(Ci.3-alkyl)-pÍperazino-, karbonylovou skupinou, substituovanou skupinou pyrolidino-, pyrolino-, piperidino-, morfolino- alebo A/-(Ci.3-alkyl)-piperazino-, sulfonylovou skupinou, substituovanou skupinou amino-, Ci.3-alkylamino-, di(Ci-3-alkyl)-amino-, pyrolidino-, piperidino-, morfolino- alebo /V-(Ci.3-alkyl)piperazino-, skupinou amino- alebo A/-(Ci.3-alkyl)-amino-, ktoré môžu byť na atóme dusíka aminoskupiny substituované skupinou aminokarbonyl-, Ci-3-alkylaminokarbonyl-, fenyl-Ci.3-alkylaminokarbonyl-, fenylaminokarbonyl-, fenoxyfenylaminokarbonyl-, pyridylaminokarbonyl-, pyrolidinokarbonyl-, piperidinokarbonyl-, morfolinokarbonyl- alebo A/-(Ci.3-alkyl)-piperazinokarbonyl-, pričom v uvedených aminokarbonylových skupinách môže byť vodík nahradený C1.3alkylovou skupinou, päť alebo šesťčlennou heteroarylovou skupinou, skupinou dihydro-oxazoiyl-, dihydro-imidazolyl-, 2-oxo-pyrolidino-, 2-oxopiperidino- alebo 2-oxo-hexametylénimínovou skupinou, na ktorých cez dva susediace uhlíkové atómy môže byť nakondenzovaný fenylový kruh, etinylovou skupinou, ktorá môže byť substituovaná skupinou fenyl-, hydroxymetyl- alebo skupinou dimetylamino-, pričom naviac hore uvedené mono- alebo disubstituované fenylové skupiny môžu byť substituované ďalším atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alebo jednou alebo dvoma ďalšími Ci-3-alkylovými skupinami alebo skupinami Ci.3-alkoxy
-14a dve C-i-3-skupiny alkoxy v o-polohe môžu byť nahradené skupinou metyléndioxy-, najmä
R1 znamená atóm vodíka, skupinu Ci_3-alkyl- alebo trifluórmetylovú skupinu,
R2 znamená atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, skupinu Ci-3-alkyI-, C3-7cykloalkyl- alebo C-|.3-alkoxy-, alebo tiež ak R4 a R5 znamenajú atómy vodíka, R1 a R2 spolu znamenajú n-Ci-3-alkylénovú skupinu, voliteľne substituovanú C1.3alkylovou skupinou,
R3 znamená atóm vodíka alebo Cvs-alkylovú skupinu,
R4 a R5 každé znamená vodíkový atóm alebo spolu znamenajú ďalšiu väzbu uhlíkuhlík,
A znamená fenylovú, naftylovú alebo tetrahydronaftylovú skupinu, substituované atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo C^-alkýlovou skupinou, C3-7cykloalkylovou skupinou, fenylovou skupinou, Cvs-alkoxylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo nitroskupinou, pričom hore uvedené monosubstituované fenylové a naftylové skupiny môžu byť dalej substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, C-i-3-alkylovou alebo Ci-3-alkoxylovou skupinou s tým, že
A neznamená fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná atómom halogénu, skupinou metyl-, pentyl-, Ci-3-alkoxy- alebo fenylovou skupinou alebo dvoma Ci.3-alkoxylovými skupinami, keď
R3 je atóm vodíka,
R4 a R5 každý znamená vodíkový atóm, alebo R4 a R5 spolu znamenajú ďalšiu väzbu uhlík-uhlík, a B je skupina karboxyfenyl- alebo metoxykarbonylfenyl-, a A neznamená fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná metylovou alebo fenylovou skupinou, keď
R1 a R2 každé znamenajú atóm vodíka,
R3 znamená atóm vodíka,
R4 a R5 spolu znamenajú ďalšiu väzbu uhlík-uhlík, a B znamená skupinu karboxyfenyl- alebo metoxykarbonylfenyl, naftylovú skupinu,
-15chrómanovú alebo chroménovú skupinu, v ktorej môže byť nahradená jedna metylénová skupina karbonylovou skupinou, päť- alebo šesťčlennú heteroaryiovú skupinu, voliteľne v uhlíkovom skelete substituovanú atómom fluóru, chlóru alebo brómu, Ci.3-alkylovou skupinou alebo Ci-3-alkoxylovou skupinou, pričom 6-členné heteroarylové skupiny obsahujú jeden, dva alebo tri dusíkové atómy a 5-členné heteroarylové skupiny obsahujú iminoskupinu, voliteľne substituovanú Ci_3-alkylovou skupinou, jeden atóm kyslíka alebo síry, alebo iminoskupinu voliteľne substituovanú Ci.3-alkylovou skupinou a jeden atóm kyslíka alebo síry, alebo jeden alebo dva atómy dusíka, a naviac na uvedené monocyklické heteroarylové skupiny cez dva susedné uhlíkové atómy môže byť nakondenzovaný fenylový kruh, ktorý tiež môže byť na uhlíkovom skelete substituovaný atómom fluóru, chlóru alebo brómu, Ci.3-alkylovou skupinou alebo Ci-3-alkoxylovou skupinou, fenylvinylovú skupinu, alebo
R1 spolu s A a medzi nimi ležiacim uhlíkovým atómom znamenajú C5.7-cykloalkylidénovú skupinu, na ktorú môže byť cez dva susediace uhlíkové atómy nakondenzovaný fenylový kruh, ktorý naviac môže byť substituovaný jednou alebo dvoma Ci.3-alkylovými skupinami alebo Ci.3-alkoxylovými skupinami, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, a
B znamená 5- alebo 6- člennú heteroaryiovú skupinu, substituovanú jednou karboxylovou skupinou alebo skupinou, ktorá je in vivo premeniteľná na karboxylovú skupinu, alebo skupinou, ktorá je v fyziologických podmienkach záporne nabitá, pričom hore uvedené fenylové skupiny môžu byť ďalej substituované atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, skupinou Ci-3-aIkyl-, hydroxy-, Ci.3-alkoxy-, Ci.3-alkylsulfonyloxy-, fenylsulfonyloxy-, karboxy-, Ci.3-alkoxykarbonyl-, formyl-, C-i_3-alkylkarbonyl-, 0^3alkylsulfonyl-, fenylsulfonyl-, nitro-, pyrolidino-, piperidino-, morfolino-, N-(Ci.3alkyl)-piperazino-, aminosulfonyl-, Ci.3-alkylamínosulfonyl-, alebo di-(Ci_3alkyl)-aminosulfonylovou skupinou, skupinou n-C2-3-alkoxy-, C2-3-alkenyl- alebo C2.3-alkinyl··, ktorá je v polohe 2 alebo 3 substituovaná di-(Ci.3-alkyl)-amínovou skupinou,
-16amínovou skupinou, skupinou A/-(Ci.3-alkyl)-amino-, /V-(fenyl-Ci.3-alkyl)amino- alebo /V-(pyridyl-Ci.3-alkyl)-amino-, v ktorých vodíkový atóm aminoskupiny môže byť substituovaný skupinou Cvs-alkylsulfonyl- alebo fenylsulfonyl-, alebo skupinou C-i-7-alkyl-, ktorá v polohe 2 až 5 môže byť substituovaná skupinou Ci.3-alkoxy-, kyano-, amino-, Ci-3-alkylamino-, di(C-i-3-alkyl)-amino- alebo tetrazolyl-, karbonylovou alebo sulfonylovou skupinou, ktoré sú substituované skupinou amino-, Ci.3-alkylamino-, di-(C-|.3-alkyl)-amino-, pyrolidino-, piperidino-, morfolino- alebo A/-(Ci.3-alkyl)-piperazino-, imidazolylovou alebo pyrazolylovou skupinou, voliteľne substituovanými Cualkylovou skupinou, ktoré môžu byť naviac substituované skupinou Ci-3alkyl-, fenyl-, trifluórmetyl- alebo furyl-, a naviac môžu byť substituované ďalším atómom fluóru, chlóru alebo brómu, ďalšou skupinou Ci_3-alkyl- alebo skupinou C-i_3-alkoxy-, a hore uvedené 6 členné heteroarylové skupiny obsahujú jeden, dva alebo tri dusíkové atómy a uvedené päťčlenné heteroarylové skupiny obsahujú voliteľne Ci.3alkylovou skupinou substituovanú iminoskupinu, jeden atóm kyslíka alebo síry, alebo iminoskupinu voliteľne substituovanú C-|.3-alkylovou skupinou a jeden atóm kyslíka alebo síry, alebo jeden alebo dva atómy dusíka, a naviac na uvedené monocyklické heteroarylové skupiny cez dva susedné uhlíkové atómy môže byť nakondenzovaný fenylový kruh, ktorý tiež môže byť na uhlíkovom skelete substituovaný atómom fluóru, chlóru alebo brómu, Ci.3-alkylovou skupinou alebo Ci.3-alkoxylovou skupinou, pričom hore uvedené päťčlenné monocyklické heteroarylové skupiny v uhlíkovom skelete môžu byť naviac substituované skupinou Cmalkyl-, trifluórmetyl-, fenyl- alebo furanyl- a jednou ďalšou Ci.3-alkylovou skupinou, a hore určené zvyšky uvedených amino- a imino- skupín môžu byť naviac substituované in vivo odštiepiteľným zvyškom.
Výhodné zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca I sú tie, v ktorých B a R2 až R5 sú určené vyššie,
R1 je atóm vodíka alebo Ci.3-alkylová skupina, a
A znamená fenylovú, naftylovú alebo tetrahydronaftylovú skupinu, substituované atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo Ci-6-alkylovou skupinou, C3.7-17cykloalkylovou skupinou, fenylovou skupinou, C-i-3-alkoxylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo nitroskupinou, pričom hore uvedené monosubstituované fenylové a naftylové skupiny môžu byť ďalej substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, C-i_3-alkylovou alebo Ci-3-alkoxylovou skupinou s tým, že
A neznamená fenylovú skupinu, ktorá môže byť mono- alebo disubstituovaná atómom halogénu, skupinou Ci_4-alkyl- alebo Ci.3-alkoxypričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, ďalej neznamená 4bifenylovú alebo pentylfenylovú skupinu, keď
R1 a R2 každé znamenajú atóm vodíka alebo skupinu Ci-4-alkyl-,
R3 znamená atóm vodíka,
R4 a R5 každé znamená vodíkový atóm, alebo R4 a R5 spolu znamenajú ďalšiu väzbu uhlík-uhlík., a B znamená skupinu karboxyfenyl- alebo metoxykarbonylfenyl-, naftylovú skupinu, chrómanovú alebo chroménovú skupinu, v ktorej môže byť nahradená jedna metylénová skupina karbonylovou skupinou, päť- alebo šesťčlennú heteroarylovú skupinu, voliteľne v uhlíkovom skelete substituovanú atómom fluóru, chlóru alebo brómu, Ci-3-alkylovou skupinou alebo C-i-3-alkoxylovou skupinou, pričom 6-členné heteroarylové skupiny obsahujú jeden, dva alebo tri dusíkové atómy a 5-členné heteroarylové skupiny obsahujú iminoskupinu, voliteľne substituovanú C 1-3-alkýlovou skupinou, jeden atóm kyslíka alebo síry, alebo iminoskupinu voliteľne substituovanú Ci.3-alkylovou skupinou a jeden atóm kyslíka alebo síry, alebo jeden alebo dva atómy dusíka, a naviac môže byť na uvedené monocyklické heteroarylové skupiny cez dva susedné uhlíkové atómy nakondenzovaný fenylový kruh, ktorý tiež môže byť na uhlíkovom skelete substituovaný atómom fluóru, chlóru alebo brómu, C-|.3-alkylovou skupinou alebo Ci.3-alkoxylovou skupinou, ich izoméry a soli.
Výhodné sú najmä nové zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R1 znamená atóm vodíka, Ci.3-alkylovú skupinu,
R2 znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo tiež ak R4 a R5 znamenajú atómy vodíka, R1 a R2 spolu znamenajú metylénový mostík,
-18R3 znamená atóm vodíka alebo C-|.5-alkýlovú skupinu,
R4 a R5 spolu znamenajú ďalšiu väzbu uhlík-uhlík,
A znamená fenylovú skupinu, substituovanú atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo Cvs-alkylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, fenylovou skupinou, metoxy- skupinou, kyano- skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, skupinou metyl- alebo metoxy-, pričom uvedené substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, alebo
Ci-3-alkylfenylovú skupinu, ktorá je disubstituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, pričom uvedené substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne s podmienkou, že
A neznamená fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná atómom halogénu, skupinou metyl-, pentyl-, Ci.3-alkoxy- alebo fenylovou skupinou alebo dvoma Ci-3-alkoxylovými skupinami, keď
R3 je atóm vodíka,
R4 a R5 každý znamená jeden vodíkový atóm, alebo R4 a R5 spolu znamenajú ďalšiu väzbu uhlík-uhlík, a B je skupina karboxyfenyl- alebo metoxykarbonylfenyl-, a A neznamená fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná metylovou alebo fenylovou skupinou, keď
R1 a R2 každé znamená atóm vodíka,
R3 znamená atóm vodíka,
R4 a R5 spolu znamenajú ďalšiu väzbu uhlík-uhlík, a B znamená skupinu karboxyfenyl- alebo metoxykarbonylfenyl-, naftylovú skupinu, voliteľne substituovanú atómom fluóru, chlóru alebo brómu, skupinou metyl- alebo metoxy-, tetrahydronaftylovú skupinu, chrómanovú alebo chroménovú skupinu, v ktorej môže byť nahradená jedna metylénová skupina karbonylovou skupinou, pyridylovú skupinu, benzofurylovú skupinu, benzotienylovú skupinu, chinolylovú skupinu alebo izochinolylovú skupinu, ktoré môžu byť voliteľne substituované metylovou skupinou, a
-19B znamená skupinu cyklohexyl-, trimetoxyfenyl-, metyléndioxyfenyl-, naftyl-, pyridyl-, tienyl-, pyrazolyl-, chinolyl- alebo izochinolyl-, substituované karboxylovou skupinou, fenylovú skupinu substituovanú skupinou karboxy-, metoxykarbonyl-, etoxykarbonyl-, hydroxymetyl-, sulfo-, tetrazolyl-, metylsulfonylaminokarbonyl- alebo fenylsulfonylaminokarbonyl, ktorá súčasne môže byť substituovaná atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, skupinou metyl-, trifluórmetyl-, fenyl-, hydroxymetyl-, hydroxy-, metoxy-, metylsulfonyloxy-, 2-dimetylamino-etoxy-, karboxy-, nitro-, metylsulfonylamino-, fenylsulfonylamino-, aminosulfonyl-, pyrolidino-, piperidino- alebo morfolino-, metylovou skupinou, ktorá je substituovaná skupinou amino-, Ci.3-alkylamino-, cyklopentylamino-, pyrolidino- alebo piperidino-, skupinou amino-, A/-metyl-amino- alebo /\/-(2-metoxyetyl)-amino-, ktoré sú na amínovom dusíku substituované
Cw-alkylovou alebo fenylovou skupinou, etylovou skupinou, ktorá je v polohe 1 alebo 2 substituovaná skupinou fenyl- alebo pyridyl-, skupinou C2-4-alkyl-, ktorá je na konci substituovaná skupinou metoxy-, kyano-, dimetylamino- alebo tetrazolylarnino-, skupinou acetyl-, benzoyl-, Ci.5-alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl- alebo metylaminokarbonyl-, pričom aminokarbonylová časť uvedených skupín môže byť ešte substituovaná skupinou Ci.3-alkyl-, voliteľne substituovanou fenylovou skupinou, skupinou fenylfenoxyfenyl- alebo pyridyl-, skupinou metylsulfonyl-, fenylsulfonyl- alebo benzylsulfonyl-, aminokarbonylovou skupinou alebo metylaminokarbonylovou skupinou, ktoré sú na amínovom atóme dusíka substituované skupinou C-|.4-alkyl-, C3.6-cykloaíkyl-, fenyl-, benzyl-, pyridyl-, pyridylmetyl- alebo skupinou metoxy, substituované metylovou skupinou, ktorá je substituovaná vinylovou skupinou, etinylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, C7.gazabicykloalkylovou skupinou, karboxylovou skupinou alebo
20imidazolylovou skupinou, alebo skupinou piperidίη-4-yl-, voliteľne substituovanou v polohe 1 metylovou skupinou alebo Ci.5-alkoxykarbonylovou skupinou, substituované nerozvetvenou alebo rozvetvenou C2-3-alkylovou skupinou, ktorá je v polohe 2 alebo 3 substituovaná skupinou hydroxy-, metoxy-, metyltio-, amino-, acetylamino-, Cvs-alkoxykarbonylamino-, karboxy-, C-|.5-alkoxykarbonyl- alebo dimetylamino-, voliteľne substituované skupinou pyrolidino-, piperidino-, morfolino-, 4-metylpiperazino-, amino- alebo metylamino-, pričom uvedené aminoa metylamino- skupiny môžu byť na amínovom dusíkovom atóme naviac substituované skupinou etyl-, acetyl-, benzoyl- alebo C1.5alkoxykarbonyl-, skupinou dihydro-oxazolyl-, dihydro-imidazolyl-, 2-oxo-pyrolidino-, 2-oxopiperidino alebo 2-oxo-hexametylénimínovou skupinou, na ktorých cez dva susediace uhlíkové atómy môže byť nakondenzovaný fenylový kruh, skupinou imidazolyl- alebo 4-metylimidazolyl, voliteľne substituovanými skupinou metyl-, etyl- alebo fenyl-, naviac môže byť na dva susediace atómy uhlíka imidazolylovej alebo 4-metylimidazolylovej skupiny nakondenzovaný fenylový kruh, skupinou pyrazolyl-, ktorá môže byť voliteľne substituovaná skupinou C1-4alkyl- alebo furanyl-, ktoré môžu byť naviac substituované skupinou metylalebo trifluórmetyl-, skupinou etinyl, substituovanou fenylovou, hydroxymetylovou alebo dimetylaminovou skupinou, pričom uvedené mono- alebo di- substituované fenylové skupiny môžu byť naviac substituované ďalším atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo jednou alebo dvoma ďalšími metylovými alebo metoxy-skupinami, najmä ale také zlúčeniny, v ktorých
R1 znamená atóm vodíka, C^-alkylovú skupinu,
R2 znamená atóm vodíka alebo R1 a R2 spolu znamenajú metylénovú skupinu keď R4 a R5 súčasne jednotlivo znamenajú atóm vodíka,
R3 znamená atóm vodíka,
-21 R4 a R5 spolu znamenajú ďalšiu väzbu uhlík-uhlík,
A znamená monosubstituovanú alebo disubstituovanú fenylovú alebo naftylovú skupinu, substituovanú atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo C-i_6alkylovou skupinou, C3-7-cykloalkylovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou pričom uvedené substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne s tým, že
A neznamená fenylovú skupinu, ktorá môže byť mono- alebo disubstituovaná atómom halogénu, C-M-alkylovou skupinou pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, ďalej neznamená 4-bifenylovú alebo pentylfenylovú skupinu, keď
R1 je atóm vodíka alebo C 1-3-al kýlová skupina,
R2 je atóm vodíka,
R3 je atóm vodíka,
R4 a R5 každý znamená jeden vodíkový atóm, alebo R4 a R5 spolu znamenajú ďalšiu väzbu uhlík-uhlík, a B je skupina karboxyfenyl- alebo metoxykarbonylfenyl-, naftylovú skupinu, chroménovú skupinu, v ktorej môže byť nahradená jedna metylénová skupina karbonylovou skupinou, benzotienylovú skupinu, a
B znamená fenylovú, naftylovú, tienylovú alebo pyridinylovú skupinu, ktoré sú substituované karboxylovou skupinou pričom uvedené fenylové skupiny môžu byť substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, skupinou Ci-3-alkyl-, hydroxy-, Ci-3-alkoxy-, Ci-3-alkylsulfonyloxy-, pyrolidino-, piperidino-, morfolino- alebo /V-(Ci.3-alkyl)piperazino-, n-C2-3-alkoxyskupinou, v polohe 2 alebo 3 substituovanou di-(Ci_3-alkyl)aminoskupinou,
A/-metyl-A/-(n-C2-3-alkyl)-amino-skupinou, v polohe 2 alebo 3 substituovanou skupinou di-(Ci-3-alkyl)-amino-, skupinou di-(Ci-3-alkyl)-amino-, skupinou imidazolyl- alebo pyrazolyl-, voliteľne substituovanou C^-alkylovou skupinou,
-22skupinou C-i-4-alkylaminokarbonyl-, /V-(pyridinylmetyl)aminokarbonyl-, pyrolidinoaminokarbonyl- alebo piperidinoaminokarbonyl-, a naviac môže byť substituovaná ďalším atómom fluóru, ďalšou skupinou C1.3alkyl- alebo Ci_3-alkoxy-, ich izoméry a soli.
Najvýhodnejšie zlúčeniny všeobecného vzorca I sú také zlúčeniny, v ktorých R1 znamená metylovú skupinu,
R2 znamená atóm vodíka,
R3 znamená atóm vodíka,
R4 a R5 spolu znamenajú ďalšiu väzbu uhlík-uhlík,
A znamená dvoma atómami chlóru alebo brómu alebo jedným atómom chlóru a jedným atómom brómu substituovanú fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, 2-oxochroménovú skupinu alebo benzotienylovú skupinu s tým, že
A neznamená fenylovú skupinu, ktorá je disubstituovaná atómom halogénu, keď
R1 je metylová skupina,
R2 je atóm vodíka,
R3 je atóm vodíka,
R4 a R5 každý znamená jeden vodíkový atóm, alebo R4 a R5 spolu znamenajú ďalšiu väzbu uhlík-uhlík a B je skupina karboxyfenyl- alebo metoxykarbonylfenyl-, a
B znamená skupinu 2-karboxy-fenyl-, 2-karboxytienyl- alebo 2-karboxy-pyridinyl-, pričom uvedená 2-karboxy-fenylová skupina je naviac na fenylovom jadre substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, skupinou Ci.3-alkyl-, hydroxy-, C-|.3-alkoxy-, Ci-3-alkylsulfonyloxy- alebo morfolino-, skupinou n-C2-3-alkoxy-, v polohe 2 alebo 3 substituovanou di-ÍC-j^-alkyl)amínoskupinou, /V-metyl-A/-(n-C2_3-alkyl)-amino- skupinou, v polohe 2 alebo 3 substituovanou skupinou di-(Ci-3-alkyl)-amino-,
-23skupinou imidazolyl- alebo pyrazolyl-, voliteľne substituovanou C1-4-a I kýlovou skupinou, skupinou Ci-4-alkylaminokarbonyl-, A/-(pyridinylmetyl)aminokarbonyl-, pyrolidinoaminokarbonyl- alebo piperidinoaminokarbonyl-, a môže byť naviae substituovaná ďalším atómom fluóru alebo ďalšou skupinou metoxy, ich izoméry a soli.
V ďalšom sa ako príklady najvýhodnejších zlúčenín uvádzajú:
(1) A/-(2-karboxy-fenyl)-amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej;
(2) A/-(2-karboxy-4,5-dimetoxy-fenyl)-amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej;
(3) /\/-(2-karboxy-4-fluór-fenyl)-amid kyseliny frans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej;
(4) A/-(2-karboxy-4,5-difluór-fenyl)-amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej;
(5) /V-(2-karboxy-5-fluór-fenyl)-amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej;
(6) /V-(2-karboxy-4-metoxy-5-metyl-fenyl)-amid kyseliny frans-3-(naft-2-yl)-but-2énovej;
(7) /V-[2-karboxy-4-(morfolín-4-yl)fenyl]amid kyseliny írans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej;
(8) /V-(2-karboxy-4-dimetylaminofenyl)amid kyseliny frans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej;
(9) A/-(2-karboxy-4-hydroxy-fenyl)-amid kyseliny frans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej;
(10) A/-(3-karboxy-tiofén-4-yl)-amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej;
(11) /V-[2-karboxy-4-(imidazol-1-yl)dimetylaminofenyl]amid kyseliny frans-3-(naft-2yl)-but-2-énovej;
(12) A/-(2-karboxyfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(2-oxo-2H-chromén-3-yl)-but-2-énovej;
(13) A/-[2-karboxy-4-(imidazol-1-yl)-5-fluórfenyl]amid kyseliny írans-3-(naft-2-yl)-but2-énovej;
(14) /\/-(2-karboxy-fenyl)-amid kyseliny frans-3-(benztiofén-2-yl)-but-2-énovej;
(15) /\/-(2-karboxy-4-metánsulfonyloxyfenyl)amid kyseliny frans-3-(naft-2-yl)-but-2énovej;
(16) A/-[2-karboxy-4-(2-A/,/V-dimetylaminoetyloxy)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2yl)-but-2-énovej;
(17) A/-(4-karboxy-pyridín-3-yl)-amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej;
-24(18) A/-(2-karboxy-4,5-dimetoxyfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(3,4-dichlórfenyl)-but-2énovej;
(19) A/-(2-karboxy-fenyl)-amid kyseliny ŕrans-3-(3-chlór-4-brómfenyl)-but-2-énovej;
(20) A/-(2-karboxy-6-metyl-fenyl)-amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej;
(21) A/-(2-karboxy-6-fluór-fenyl)-amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej;
(22) /V-[2-karboxy-5-(propylaminokarbonyl)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)but2-énovej;
(23) A/-[2-karboxy-5-(pyrolidín-1-yl-aminokarbonyl)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft2- yl)-but-2-énovej;
(24) /V-[2-karboxy-5-(/V-(pyridín-3-yl-metyl)aminokarbonyl)fenyl]amid kyseliny trans3- (naft-2-yl)-but-2-énovej;
(25) /V-(2-karboxy-6-chlór-fenyl)-amid kyseliny /rans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej; ako aj ich soli.
Amidy karboxylových kyselín vyššie uvedeného všeobecného vzorca I možno pripraviť napríklad nasledujúcimi spôsobmi, ktoré sú, ako také, známe v danej oblasti techniky:
a) Acyláciou amínu všeobecného vzorca II
R3 \
N' /
(II) v ktorom
R3 a B sú určené vyššie, s karboxylovou kyselinou všeobecného vzorca III
A
(III)
-25v ktorom
R1, R2, R4, R5 a A sú určené vyššie, alebo s jej reaktívnym derivátom.
Acylácia sa vhodne vykoná zodpovedajúcim halogenidom alebo anhydridom v prostredí rozpúšťadla ako je metylénchlorid, chloroform, tetrachlórmetán, éter, tetrahydrofurán, dioxán, benzén, toluén, acetonitril alebo sulfolán, voliteľne v prítomnosti anorganickej alebo organickej zásady ako je trietylamin, A/-etyldiizopropylamín, /V-metylmorfolín alebo pyridín pri teplotách medzi -20 a 200 °C, výhodne ale pri teplotách medzi -10 a 160 °C.
Acyláciu možno uskutočniť tiež s voľnou kyselinou, voliteľne v prítomnosti prostriedku aktivujúceho kyselinu alebo v prítomnosti prostriedku odnímajúceho vodu, napríklad v prítomnosti izobutylesteru kyseliny chlórmravčej, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, chlorovodíka, kyseliny sírovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny p-toluénsulfónovej, chloridu fosforitého, chloridu fosforečného, Ν,Ν1dicyklohexylkarbodiimidu, /V,A/'-dicyklohexylkarbodiimidu//V-hydroxysukcínimidu alebo 1-hydroxy-benztriazolu, Λ/,Λ/’-karbonyldiimidazolu alebo Λ/,ΛΛ-tionyldiimidazolu alebo trifenylfosfínu/tetrachlórmetánu, pri teplotách medzi -20 a 200 °C, výhodne ale pri teplotách medzi -10 a 160 °C.
b) Príprava amidu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I, obsahujúceho karboxylovú skupinu, kde zlúčenina všeobecného vzorca IV
v ktorom R1 až R5, A a B sú určené vyššie s tým, že A alebo B znamená skupinu premeniteľnú na karboxylovú skupinu, sa premení na zlúčeninu všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje karboxylovú skupinu.
-26Ako skupinu premeniteľnú na karboxylovú skupinu možno použiť napríklad karboxylovú skupinu chránenú ochrannou skupinou ako aj jej funkčné deriváty, napríklad jej nesubstituovaný alebo substituovaný amid, ester, tioester, trimetylsilylester, ortoester alebo iminoester, ktoré sa hydrolýzou vhodne premenia na karboxylovú skupinu, ďalej možno použiť estery s terciárnymi alkoholmi, napríklad ŕerc-butylester, ktoré vhodným spracovaním s kyselinou alebo termolýzou možno premeniť na karboxylovú skupinu, ďalej možno použiť estery s araíkanolmi, napríklad benzylester, ktoré možno vhodne hydrogenolýzou premeniť na karboxylovú skupinu.
Hydrolýzu možno vhodne uskutočniť alebo v prítomnosti kyseliny ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina trichlóroctová, kyselina trifluóroctová alebo ich zmesi, alebo v prítomnosti zásady ako je hydroxid lítny, hydroxid sodný v prítomnosti vhodného rozpúšťadla ako je voda, voda/metanol, voda/etanol, voda/izopropanol, metanol, etanol, voda/tetrahydrofurán alebo voda/dioxán pri teplotách medzi -10 a 120 °C, napríklad pri teplotách medzi teplotou miestnosti a teplotou varu reakčnej zmesi.
Premenu terc-butyl- alebo terc-butyloxykarbonylovej skupiny na karboxylovú skupinu možno uskutočniť tiež spracovaním s kyselinou ako je kyselina trifluóroctová, kyselina mravčia, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná alebo polyfosforečná, voliteľne v prostredí inertného rozpúšťadla ako je metylénchlorid, chloroform, benzén, toluén, dietyléter, tetrahydrofurán alebo dioxán, výhodne pri teplotách medzi -10 a 120 °C, napríklad pri teplotách medzi 0 a 60 °C, alebo tiež tepelným rozkladom voliteľne v prostredí inertného rozpúšťadla ako je metylénchlorid, chloroform, benzén, toluén, tetrahydrofurán alebo dioxán a výhodne v prítomnosti katalytického množstva kyseliny ako je kyselina p-toluénsulfónová, kyselina sírová, kyselina fosforečná a polyfosforečná, výhodne pri teplote varu použitého rozpúšťadla, napríklad pri teplotách medzi 40 a 120 °C.
Premenu skupiny benzyloxy- alebo benzyloxykarbonyl- na karboxylovú skupinu možno uskutočniť tiež hydrogenolyticky v prítomnosti hydrogenačného katalyzátora ako je paládium/uhlík v prostredí vhodného rozpúšťadla ako je
-27metanol, etanol, etanol/voda, ľadová kyselina octová, etylester kyseliny octovej, dioxán alebo dimetylformamid, výhodne pri teplotách medzi 0 a 50 °C, napríklad pri teplote miestnosti, a pri tlaku vodíka od približne 0,1 do 0,5 MPa (od 1 do 5 barov).
Zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu, ktorá obsahuje hydroxylovú skupinu možno premeniť sulfonylhalogenidom na sulfonyloxyzlúčeninu, alebo zlúčeninu všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje skupinu kyano možno premeniť kyselinou dusíkovodíkovou na zodpovedajúcú tetrazolylovú zlúčeninu, alebo zlúčeninu všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje aminoskupinu alebo iminoskupinu so zásaditým atómom vodíka možno acyláciou alebo sulfonáciou premeniť na príslušnú acylovanú zlúčeninu alebo príslušnú prekurzorovú zlúčeninu, alebo zlúčeninu všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje jednu alebo dve karboxylové skupiny možno premeniť redukciou komplexným kovovým hydridom na zlúčeninu, ktorá obsahuje jednu alebo dve hydroxymetylové skupiny.
Následná sulfonácia sa účelne uskutoční použitím zodpovedajúceho halogenidu v prostredí rozpúšťadla ako je metylénchlorid, chloroform, tetrachlórmetán, éter, tetrahydrofurán, dioxán, toluén, acetonitril alebo sulfolán, výhodne v prítomnosti anorganickej alebo organickej zásady ako je trietylamín, /V-etyldiizopropylamín, /V-metylmorfolín alebo pyridín pri teplotách medzi -20 a 200 °C, výhodne ale pri teplotách medzi -10 a 160 °C.
Následná príprava zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje tetrazolovú skupinu sa výhodne uskutoční v prostredí rozpúšťadla ako je benzén, toluén alebo dimetylformamid pri teplotách medzi 80 a 150 °C, výhodne pri 120 až 130 °C. Pritom sa potrebná kyselina dusíkovodíková účelne pripraví uvoľnením z azidu alkalického kovu, napríklad z azidu sodného v prítomnosti slabej kyseliny ako je chlorid amónny. Premenu možno uskutočniť aj inou soľou alebo derivátom kyseliny dusíkovodíkovej, výhodne s azidom hlinitým alebo azidom tributylcínu, pričom pripravenú tetrazolovú zlúčeninu možno uvoľniť z reakčnej zmesi, obsahujúcej soľ, okyslením zriedenou kyselinou, napríklad zriedenou kyselinou chlorovodíkovou (chci = 2 mol.dm'3) alebo zriedenou kyselinou sírovou (ch2SO4 = 1 mol.dm'3).
-28Následná acylácia alebo sulfonácia alebo následná premena na príslušnú prekurzorovú zlúčeninu sa výhodne uskutoční príslušným halogenidom kyseliny v prostredí rozpúšťadla ako je metylénchlorid, chloroform, tetrachlórmetán, éter, tetrahydrofurán, dioxán, benzén, toluén, acetonitril alebo sulfolán, voliteľne v prítomnosti anorganickej alebo organickej zásady ako je trietylamin, A/-etyldiizopropylamín, /V-metyl-morfolín alebo pyridín pri teplotách medzi -20 a 200 °C, výhodne ale pri teplotách medzi -10 a 160 °C.
Následná premena karboxylovej skupiny na in vivo na karboxylovú skupinu premeniteľnú skupinu sa výhodne uskutoční esterifikáciou príslušným alkoholom alebo alkyláciou karboxylovej skupiny. Esterifikácia sa účelne uskutoční v prostredí rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel ako je metylénchlorid, benzén, toluén, chlórbenzén, tetrahydrofurán, benzén/tetrahydrofurán alebo dioxán, výhodne ale v nadbytku použitého alkoholu v prítomnosti vodu odnímajúceho činidla, napríklad v prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny sírovej, izobutylesteru kyseliny chlórmravčej, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny p-toluénsulfónovej, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, 2-(1H-benzotriazol-1yl)-1,1,3,3-tetrametylurónium-tetrafluórborátu, ^/V-dicyklohexylkarbodiimidu, Ν,Ν'dicyklohexylkarbodiimidu/A/-hydroxysukcínimidu, A/./V-karbonyldiimidazolu alebo Λ/,/V-tionyldiimidazolu, trifenylfosfínu/tetrachlórmetánu alebo trifenylfosfínu/dietylesteru kyseliny azodikarboxylovej, výhodne v prítomnosti zásady ako je uhličitan draselný, /V-etyldiizopropylamín alebo /V,/V-dimetylaminopyridín, vhodne pri teplotách medzi 0 a 150 °C, výhodne pri teplotách medzi 0 a 80 °C; alkylácia vhodným halogenidom sa účelne uskutoční v prostredí rozpúšťadla ako je metylénchlorid, tetrahydrofurán, dioxán, dimetylsulfoxid, dimetylformamid alebo acetón, voliteľne v prítomnosti urýchľovača reakcie ako je jodid sodný alebo jodid draselný a výhodne v prítomnosti zásady ako je uhličitan sodný alebo uhličitan draselný alebo v prítomnosti terciárnej organickej zásady ako je /V-etyl-diizopropylamín alebo /V-metylmorfolín, ktoré súčasne môžu slúžiť ako rozpúšťadlo, alebo voliteľne v prítomnosti uhličitanu strieborného alebo oxidu strieborného pri teplotách medzi -30 a 100 °C, výhodne ale pri teplotách medzi -10 a 80 °C.
-29Následná redukcia sa výhodne uskutoční v prítomnosti komplexného hydridu kovu ako je hydrid hlinitolítny alebo trietylbórhydrid lítny v prostredí rozpúšťadla ako je tetrahydrofurán, účelne pri teplote varu použitého rozpúšťadla.
Pri hore opísaných premenách možno voliteľne počas premeny chrániť reaktívne skupiny ako sú skupiny hydroxy-, karboxy-, amino-, alkylamino- alebo iminoskupiny bežnými ochrannými skupinami, ktoré po premene možno opäť odštiepiť.
Ako ochrannú škupinu napríklad pre skupinu hydroxy- možno použiť skupiny trimetylsilyl-, acetyl-, benzoyl-, metyl-, etyl-, ŕerc-butyl-, trityl-, benzyl- alebo tetrahydropyranyl, ako ochrannú skupinu pre karboxylovú skupinu možno použiť napríklad skupiny trimetylsilyl-, metyl-, etyl-, ferc-butyl-, benzyl- alebo tetrahydropyranylovú skupinu, a ako ochrannú skupinu pre skupinu amino-, alkylamino- alebo imino- možno použiť napríklad skupiny formyl-, acetyl-, trifluóracetyl-, etoxykarbonyl-, terc-butoxykarbonyl-, benzyloxykarbonyl-, benzyl-, metoxybenzyl- alebo 2,4-dimetoxybenzyl- a pre aminoskupinu naviac ešte skupinu ftalyl.
Voliteľné následné odštiepenie použitej ochrannej skupiny sa môže uskutočniť napríklad hydrolyticky vo vodnom rozpúšťadle, napríklad vo vode, izopropanole/vode, kyseline octovej/vode, tetrahydrofuráne/vode alebo dioxáne/vode v prítomnosti kyseliny ako je kyselina trifluóroctová, kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová, alebo v prítomnosti zásady ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný alebo aproticky, napríklad v prítomnosti jódtrimetylsilánu, pri teplotách medzi 0 a 120 °C, výhodne pri teplotách medzi 10 a 100 °C.
Odštiepenie benzylového, metoxybenzylového alebo benzyloxykarbonylového zvyšku možno uskutočniť napríklad hydrogenolyticky, napríklad vodíkom v prítomnosti katalyzátora ako je paládium/uhlík vo vhodnom rozpúšťadle ako je metanol, etanol, etylester kyseliny octovej alebo ľadová kyselina octová, voliteľne s prísadou kyseliny ako je kyselina chlorovodíková pri teplotách medzi 0 a 120 °C, výhodne ale pri teplote miestnosti a 60 °C a pri tlaku vodíka približne od 0,1 do 0,7 MPa (od 1 do 7 barov). Odštiepenie 2,4-dimetoxybenzylového zvyšku sa výhodne uskutoční v kyseline trifluóroctovej v prítomnosti anizolu.
-30Odštiepenie ŕerc-butylového alebo ferc-butyloxykarbonylového zvyšku sa výhodne uskutoční pôsobením kyseliny ako je kyselina trifluóroctová alebo kyselina chlorovodíková, alebo spracovaním s jódtrimetylsilánom voliteľne s použitím rozpúšťadla ako je metylénchlorid, dioxán, metanol alebo dietyléter.
Odštiepenie trifluóracetylového zvyšku sa uskutoční výhodne spracovaním s kyselinou ako je kyselina chlorovodíková, voliteľne v prítomnosti rozpúšťadla ako je kyselina octová pri teplotách medzi 50 a 120 °C, alebo spracovaním s hydroxidom sodným v prítomnosti rozpúšťadla ako je tetrahydrofurán pri teplotách medzi 0 a 50 ’C.
Odštiepenie ftalylového zvyšku možno výhodne uskutočniť v prítomnosti hydrazínu alebo primárneho amínu ako je metylamín, etylamín alebo n-butylamín v prostredí rozpúšťadla ako je metanol, etanol, izopropanol, toluén/voda alebo dioxán pri teplotách medzi 20 a 50 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II až IV, použité ako východiskové látky sú čiastočne známe z literatúry a možno ich pripraviť v literatúre opísanými postupmi (pozri napríklad Fulton a ďalší, v: J. Chem. Soc. 1939. strana 200; Sano S., a ďalší, Chem. Comm. 6, 539 (1997); a Klaubert D. H. a ďalší, J. Med. Chem. 24, 742-748 (1981)).
Pripravené zlúčeniny všeobecného vzorca I ako sú opísané vpredu možno ďalej deliť na ich enantioméry a/alebo diastereoméry. Tak možno napríklad rozdeliť zlúčeniny s najmenej jedným opticky aktívnym atómom uhlíka na jej enantioméry.
Pripravené zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sa vyskytujú ako racemáty možno deliť známymi spôsobmi (pozri Allinger N. L. a Eliel E. L.,Topics in Stereochemistry, Vol.6, Wiley Interscience 1971) na ich optické antipódy; zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré majú najmenej dve stereogénne centrá možno deliť na diastereoméry známymi spôsobmi na základe ich rozdielnych fyzikálne chemických vlastností, napríklad chrómatograficky a/alebo frakcionovanou kryštalizáciou a v prípade, že patria medzi racemické formy, možno ich deliť už opísaným spôsobom na enantioméry.
Pripravené zlúčeniny všeobecného vzorca I možno premeniť na ich soli, najmä na farmaceutické použitie na ich fyziologicky prípustné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami. Vhodné kyseliny zahŕňajú napríklad kyselinu
-31 chlorovodíkovú, kyselinu bromovodíkovú, kyselinu sírovú, kyselinu metánsulfónovú, kyselinu fosforečnú, kyselinu fumárovú, kyselinu jantárovú, kyselinu mliečnu, kyselinu citrónovú, kyselinu vínnu alebo kyselinu maleínovú.
Nakoľko pripravené nové zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú kyslú skupinu ako je karboxylová skupina, možno ich okrem už uvedeného previesť na soli účinkom anorganických alebo organických zásad, najmä na farmaceutické účely na ich fyziologicky prípustné soli. Vhodné zásady zahŕňajú napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný, arginin, cyklohexylamín, etanolamín, dietanolamín a trietanolamín.
Už bolo uvedené, že amidy karboxylových kyselín všeobecného vzorca I a ich soli, najmä ich fyziologicky prípustné soli majú inhibičný účinok na telomerázu.
Inhibičný účinok amidu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I na telomerázu sa vyšetroval nasledovne:
Materiál a postupy
1. Príprava jadrových extraktov z HeLa buniek
Príprava jadrových extraktov sa uskutočnila podľa Dignama (Dignam a ďalší, Nucleic Acid Res. 1_1, 1475-1489 (1983)). Všetky pracovné operácie sa vykonali pri 4 °C, všetky prístroje a roztoky sa vopred vychladili na 4 °C. Najmenej 1x109 HeLaS3 buniek rastúcich v suspenznej kultúre (ATCC katalógové číslo CCL-2.2) sa päťminútovým odstredením pri 1000xg oddelilo a premylo raz s PBS tlmivým roztokom (140 mM KCI, 2,7 mM KCI, 8,1 mM Na2HPO4, 1,5 mM ΚΗ2ΡΟ4). Po určení počtu buniek sa bunky suspendovali v 5 násobnom objeme hypotónického tlmivého roztoku (10 HEPES/KOH, pH 7,8; 10 mM KCI, 1,5 mM MgCh) a následne sa nechali stať 10 minút pri 4 °C. Po 5 minútovom následnom odstredení pri 1000xg sa peletka buniek dispergovala v 2 násobnom objeme hypotónického tlmivého roztoku v prítomnosti 1 mM DTE a 1 mM PMSF a pomocou Dounceho homogenizátora sa bunky rozrušili. Homogenát sa izotonicky nastavil 0,1 násobným objemom desaťnásobného soľného tlmivého roztoku (300 mM HEPES/KOH, pH 7,8; 1,4 M KCI, 30 mM MgCI2). Jadrá buniek sa odstredením oddelili od častí cytoplazmat a následne dispergovali v dvojnásobnom objeme jadrového extrakčného tlmivého roztoku (20
-32mM HEPES/KOH, pH 7,9; 420 mM KCI, 1,5 mM MgCI2, 0,2 mM EDTA, 0,5 mM DTE, 25 % glycerol). Jadrá sa rozrušili pomocou Dounceho homogenizátora a potom sa 30 minút pri 4 °C za mierneho miešania inkubovali. Nerozpustné podiely sa odstránili 30 minútovým odstredením pri 10 000 otáčkach za minútu (rotor SS34). Jadrový extrakt sa potom 4 až 5 hodín dialyzoval proti tlmivému roztoku AM100 (20 mM Tris/HCI, pH 7,9; 100 mM KCI, 0,1 mM EDTA, 0,5 mM DTE, 20 % glycerol). Získaný jadrový extrakt sa zmrazil v tekutom dusíku a uskladňoval pri -80 °C.
2. Telomerázová skúška
Aktivita telomerázy v jadrových extraktoch z HeLa buniek sa stanovovala podľa Morina (Morin, Celí 59, 521-529 (1989). Jadrový extrakt (do 20 μΙ na jednu reakciu) sa inkuboval 120 minút v objeme 40 μΙ v prítomnosti 25 mM Tris/HCI pH 8,2, 1,25 mM dATP, 1,25 mM TTP, 6,35 μΜ dGTP, 15 pCi a-32P-dGTP (3000 Ci/mmol), 1 mM MgCb, 1 mM EGTA, 1,25 mM Spermidínu, 0,25 mM U RNazínu ako aj 2,5 μΜ primeru oligonukleotidu (napríklad TEA-fw [CAT ACT GGC GAG CAG AGT T], alebo TTA GGG TTA GGG TTA GGG) pri 30 °C (= telomerázová reakcia). Aby sa stanovila inhibičná konštanta potenciálnych telomerázových inhibítorov, skúšané látky sa do telomerázovej reakcie pridávali v koncentračnej oblasti 1 nM až 100 μΜ. Následne sa reakcia ukončila pridaním 50 μΙ RNázy Stop tlmivého roztoku (10 mM Tris/HCI pH 8,0; 20 mM EDTA, 0,1 mg.mľ1 RNázy A 100 U.mľ1 RNázy T1; 1000 cpm a-32P-dGTP značeného, 430 bp DNA-fragment) a ďalších 15 minút sa inkubovalo pri 37 °C. Proteíny v reakčnej zmesi sa štiepili prídavkom 50 μΙ Kproteínázového tlmivého roztoku (10 mM Tris/HCI pH 8,0; 0,5 % SDS; 0,3 mg.mľ1 Proteináza K) a následnou 15 minútovou inkubáciou pri 37 °C. DNA sa čistili dvojnásobnou fenol-chloroformovou extrakciou a prídavkom 2,4M octanu amónneho, 3 pg tRNA a 750 μΙ etanolu vyzrážali. Vyzrážané DNA sa potom premyli 500 μΙ 70%-ného etanolu, vysušili pri teplote miestnosti, rozmiešali v 4 μΙ formamidového skúšobného tlmivého roztoku (80 % objem/objem formamid, 50 mM Tris.Borát, pH 8,3, 1 mM EDTA, 0,1 (hmotnosť/objem) xylénový cyanol, 0,1 % (hmotnosť/objem) brómfenolovej modrej) a elektroforeticky naniesli na sekvenčný gél (8 % polyakrylamid, 7 M močovina, 1 x TBE tlmivý roztok). Telomerázou v
-33prítomnosti alebo v neprítomnosti potenciálnych inhibítorov syntetizované DNA sa identifikovali a kvantifikovali pomocou prístroja Phospho-lmager (Molecular Dynamics) a týmto spôsobom sa získali údaje o inhibujúcich koncentráciách, ktoré na 50 % potláčajú telomerázovú aktivitu (IC50). Na internú kontrolu výťažku slúžil rádioaktívne značený DNA fragment s prídavkom RNázy STOP tlmivého roztoku.
V nasledujúcej tabuľke sa uvádzajú príklady hodnôt IC50 jednotlivých inhibítorov:
Príklad číslo IC50 [μΜ]
10 5,0
17 1,0
18 0,04
28 0,035
29 0,55
31 0,10
Použili sa nasledujúce skratky:
bp pár báz
DNA kyselina desoxyribonukleová
DTE 1,4-ditioerytrit
dATP desoxyadenozintrifosfát
dGTP desoxyguanozintrifosfát
EDTA kyselina etyléndiamín-tetraoctová
EGTA kyselina etylénglykol-bis-(2-aminoetyl)-tetraoctová
HEPES kyselina 4-(2-hydroxyetyl)-piperazín-1-etánsulfónová
PMSF fenylmetánsulfonylfluorid
RNáza ribonukleáza
RNazín® ribonukleázový inhibítor (Promega GmbH, Mannheim)
tRNA ŕransfér-ribonukleová kyselina
TTP tymidíntrifosfát
Tris T ris-(hydroxymetyl)-aminometán
TBE Tris-borát-EDTA
-34Na základe svojich biologických vlastností sú amidy karboxylových kyselín všeobecného vzorca I vhodné na liečbu patologických procesov, ktoré sa vyznačujú zvýšenou telomerázovou aktivitou. Sú to napríklad: nádorové ochorenia ako karcinómy, sarkómy ako aj leukémie vrátane kožnej rakoviny (napríklad karcinóm epitelových doštičiek, bazalióm, melanóm), malobunkový bronchiálny karcinóm, niemalobunkový bronchiálny karcinóm, karcinóm slinnej žľazy, karcinóm pažeráka, karcinóm hrtanu, karcinóm ústnej dutiny, karcinóm štítnej žľazy, karcinóm žalúdka, kolorektálny karcinóm, pankreatický karcinóm, karcinóm slinivky brušnej, karcinóm pečene, prsný karcinóm, karcinóm maternice, vaginálny karcinóm, karcinóm vaječníkov, karcinóm prostaty, karcinóm semenníkov, karcinóm mechúra, renálny karcinóm, Wilmsov nádor, nádor sietnice, astrocytóm, oligodendroglióm, meningeóm, neuroblastóm, myelóm, meduloblastóm, neurofibrosarkóm, tymóm, osteosarkóm, chondrosarkóm, Ewingov sarkóm, fibrosarkóm, histiocytóm, dermatofibrosarkóm, synovialóm, leiomyosarkóm, rabdomyosarkóm, liposarkóm, Hodgkinsov lymfón, nie-Hodgkinsov lymfón, chronická myeloidná leukémia, chronická lymfatická leukémia, akútna promyelozytická leukémia, akútna lymfoblastová leukémia a akútna myeloidná leukémia.
Uvedené zlúčeniny možno okrem už uvedených ochorení použiť na liečbu ďalších chorôb, ktoré sa vyznačujú zvýšenou mierou delenia buniek prípadne zvýšenou telomerázovou aktivitou ako je napríklad epidermálna hyperproliferácia (psoriáza), zápalové procesy (reumatoidná artritída), ochorenia imunitného systému a ďalšie.
Uvedené zlúčeniny sú užitočné tiež na liečbu parazitárnych ochorení ľudí a zvierat ako napríklad helmintiáza alebo plesňové ochorenia, vyvolané protozoickými patogénmi, ako napríklad Zooflagelata (Trypanosoma, Leishmania, Giardia), Rhizopoda (Entamoeba spec.), Sporozoa (Plasmodium spec., Toxoplasma spec.), Ciliata a ďalšie.
Uvedené amidy karboxylových kyselín všeobecného vzorca I možno na liečbu voliteľne použiť v kombinácii s inými farmakologicky účinnými zlúčeninami a terapeutickými formami na dosiahnutie zníženia veľkosti nádoru, možno ich zapracovať do zvyčajných liekových foriem. Tieto možno použiť napríklad v terapii nádorov v monoterapii alebo v kombinácii s ožarovaním, chirurgickým zásahom,
-35alebo v kombinácii s inými protinádorovými terapeutikami, napríklad v kombinácii s inhibitormi topoizomerázy (napríklad s Etoposidom), mitózovými inhibitormi (napríklad s Paclitaxelom, Vinblastínom), inhibitormi bunkového cyklu (napríklad s Flavopyridolom), inhibitormi prenosu signálov (napríklad s farnesyltransferázovým inhibítorom), so zlúčeninami integrujúcimi sa s nukleovými kyselinami (napríklad c/sPlatín, cyklofosfamid, Adriamycín), s hormonálnymi antagonistami (napríklad s Tamoxifénom), s inhibitormi metabolických procesov (napríklad 5-FU a ďalšie), s cytokínmi (napríklad s interferónmi), s nádorovými vakcínami, protilátkami a inými. Tieto kombinácie možno podávať alebo simultáne alebo sekvenčne.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu všeobecného vzorca I sa podávajú v denných dávkach od 20 do 600 mg per os alebo intravenózne, rozdelené na jednu alebo až štyri dávky denne. Na podávame možno zlúčeniny podľa tohto vynálezu všeobec-. ného vzorca I, voliteľne v kombinácii s hore uvedenými ďalšími účinnými látkami zapracovať spolu s jedným alebo viacerými zvyčajnými nosičmi a/alebo riedidlami, napríklad s kukuričným škrobom, mliečnym cukrom, trstinovým cukrom, mikrokryštalickou celulózou, stearanom horečnatým, polyvinylpyrolidónom, kyselinou citrónovou, kyselinou vínnou, vodou, vodou/etanolom, vodou/glycerolom, vodou/sorbitom, vodou/polyetylénglykolom, propylénglykolom, cetylstearylalkoholom, karboxymetylcelulózou alebo s tuky obsahujúcimi látkami ako je stužený tuk alebo jeho vhodné zmesi, do zvyčajných liekových foriem ako sú tablety, dražé, tobolky, prášky, suspenzie alebo čapíky.
Vynález sa bližšie objasňuje v nasledujúcich príkladoch.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
A/-(2-Metoxykarbonylfenyl)amid kyseliny frans-3-nitroškoricovej
Kyselina frans-3-nitroškoricová (965 mg, 5,0 mmolov) a 3 ml tionylchloridu s prídavkom niekoľkých kvapiek dimetylformamidu sa 20 minút zahrievali na teplotu varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom vo vákuu odparila do sucha. Pripravený chlorid kyseliny sa rozpustil v 10 ml dioxánu. Tento roztok sa pri teplote
-36miestnosti pomaly prikvapkal do roztoku 765 mg (5,0 mmolov) metylesteru kyseliny antranilovej a 1,5 ml trietylamínu v 10 ml dioxánu. Po hodine sa vo vákuu odparilo rozpúšťadlo, zvyšok sa rozmiešal v približne 10 ml vody, odfiltroval a získaný surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou na géli kyseliny kremičitej (elučné činidlo: dichlórmetán/petroléter = 2:1).
Výťažok produktu bol 990 mg (61 % teoretického výťažku);
C17H-14N2O5 (326,6);
Rf-hodnota: 0,20 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/petroléter = 2:1)
Rf- hodnota: 0,88 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 326.
Príklad 2 /V-(2-Karboxyfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-nitroškoricovej /V-(2-Metoxykarbonylfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-nitroškoricovej (500 mg, 1,53 mmolu) sa 2 hodiny miešal v zmesi 20 ml metanolu a 8 ml roztoku NaOH (ον3οη = 2 mol.dm'3) pri 50 °C. Metanol sa potom oddestiloval vo vákuu, zvyšok sa zriedil približne 150 ml vody a za miešania sa upravilo pH na 2,5. Vylúčený produkt sa oddelil odsávaním, premyl približne 10 ml vody a vysušil.
Výťažok produktu bol 420 mg (88 % teoretického výťažku);
Ci6Hi2N2O5 (312,29);
Rf- hodnota: 0,39 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: (Μ-Η)' = 311.
Príklad 3
A/-(3-Etoxykarbonylfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(3,4-dichlórfenyl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 1 z kyseliny ŕrans-3-(3,4-dichlórfenyl)-but-2-énovej a etylesteru kyseliny 3-aminobenzoovej.
Výťažok produktu bol 29 % teoretického výťažku;
-37Ci9H17CI2NO3 (378,27);
Rf-hodnota: 0,84 (gél kyseliny kremičitej; petroléter/ester kyseliny octovej = 2:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 377/379/381.
Príklad 4
A/-(3-Karboxyfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(3,4-dichlórfenyl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-(3-etoxykarbonylfenyl)amidu kyseliny ŕrans-3-(3,4-dichlórfenyl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí etanolu.
Výťažok produktu bol 69 % teoretického výťažku;
C17Hi3CI2NO3 (350,21);
Rf-hodnota: 0,21 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol := 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 349/351/353.
Príklad 5 /V-(4-Etoxykarbonylfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(3,4-dichlórfenyl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 1 z kyseliny ŕrans-3-(3,4-dichlórfenyl)-but-2-énovej a etylesteru kyseliny 4-aminobenzoovej. Výťažok produktu bol 16 % teoretického výťažku; C19H17CI2NO3 (378,27);
Rf-hodnota: 0,46 (gél kyseliny kremičitej; petroléter/ester kyseliny octovej = 2:1) Hmotnostné spektrum: (M)+ = 377/379/381.
Príklad 6
A/-(4-Karboxyfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(3,4-dichlórfenyl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /\/-(4-etoxykarbonyl-fenyl)-amidu kyseliny ŕrans-3-(3,4-dichlórfenyl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí etanolu.
-38Výťažok produktu bol 78 % teoretického výťažku;
C17H-13CI2NO3 (350,21);
Rf-hodnota: 0,24 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 349/351/353.
Príklad 7
A/-(5-Chlór-2-metoxykarbonylfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(3,4-dichlórfenyl)-but-2énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 1 z kyseliny ŕrans-3-(3,4-dichlórfenyl)-but-2-énovej a metylesteru kyseliny 2-amino-4-chlórbenzoovej.
Výťažok produktu bol 33 % teoretického výťažku;
C18H14CI3NO3 (398,69);
Rf-hodnota: 0,43 (gél kyseliny kremičitej; petroléter/ester kyseliny octovej = 2:1) Hmotnostné spektrum: (M)+ = 397/399/401.
Príklad 8
A/-(2-Karboxy-5-chlórfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(3,4-dichlórfenyl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-(5-chlór-2-metoxykarbonylfenyl)amidu kyseliny frans-3-(3,4dichlórfenyl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí etanolu.
Výťažok produktu bol 69 % teoretického výťažku;
C17Hi2CI3NO3 (384,66);
Rf-hodnota: 0,27 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: M+ = 383/385/387.
Príklad 9
W-(2-Metoxykarbonylfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(3,4-dichlórfenyl)-but-2-énovej
-39V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 1 z kyseliny frans-3-(3,4-dichlórfenyl)-but-2-énovej a metylesteru kyseliny 2-amino-benzoovej.
Výťažok produktu bol 73 % teoretického výťažku;
C18H15CI2NO3 (364,23);
Rf-hodnota: 0,39 (gél kyseliny kremičitej; petroléter/ester kyseliny octovej = 2:1) Hmotnostné spektrum: (M)+ = 363/365/367.
Príklad 10 /V-(2-Karboxyfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(3,4-dichlórfenyl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-(2-metoxykarbonylfenyl)amidu kyseliny ŕrans-3-(3,4-dichlórfenyl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí etanolu.
Výťažok produktu bol 76 % teoretického výťažku;
C17H13CI2NO3 (350,20);
Rf-hodnota: 0,25 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 349/351/353.
Príklad 11 /V-(2-Karboxy-5-chlórfenyl)amid kyseliny frans-4-n-pentylškoricovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-(5-chlór-2-metoxykarbonylfenyl)amidu kyseliny trans-4-npentylškoricovej a hydroxidu sodného v prostredí etanolu.
Výťažok produktu bol 71 % teoretického výťažku;
C2iH22CINO3 (371,66);
Rf-hodnota: 0,33 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 371/373.
-40Príklad 12 /V-(2-Karboxyfenyl)amid kyseliny ŕrans-4-n-pentylškoricovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-(2-metoxykarbonylfenyl)amidu kyseliny ŕrans-4-n-pentylškoricovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 77 % teoretického výťažku;
C21H23NO3 (337,42);
Rf-hodnota: 0,30 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 337.
Príklad 13
A/-(2-Karboxyfenyl)amid kyseliny frans-3-(4-trifluórmetylfenyl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-(2-metoxykarbonylfenyl)amidu kyseliny ŕrans-3-(4-trifluórmetyl-fenyl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 31 % teoretického výťažku;
C18H14F3NO3 (349,22);
Rf-hodnota: 0,25 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 349.
Príklad 14
A/-(2-Karboxyfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(bifenyl-4-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-(2-metoxykarbonylfenyl)amidu kyseliny ŕra/?s-3-(bifenyl-4yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí etanolu.
Výťažok produktu bol 11 % teoretického výťažku;
C23H19NO3 (357,41);
Rf-hodnota: 0,38 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
-41 Hmotnostné spektrum: M+ = 357.
Príklad 15 /V-(2-Karboxy-4-metylfenyl)amid kyseliny írans-3-(3,4-dichlórfenyl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /\/-(2-metoxykarbonyl-4-metyl-fenyl)-amidu kyseliny trans-3(3,4-dichlórfenyl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí etanolu.
Výťažok produktu bol 20 % teoretického výťažku;
C18H15CI2NO3 (364,24);
Rf-hodnota: 0,30 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 363/365/367.
Príklad 16
A/-(2-Karboxy-4,5-dimetoxyfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(3,4-dichlórfenyl)but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-(4,5-dimetoxy-2-metoxykarbonyl-fenyl)-amidu kyseliny írans-3-(3,4-dichlórfenyl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí etanolu. Výťažok produktu bol 54 % teoretického výťažku;
C19Hi7CI2NO5 (410,27);
Rf-hodnota: 0,31 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 409/411/413.
Príklad 17 /V-(2-Karboxy-4-metoxy-5-metylfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(3,4-dichlórfenyl)-but-2énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-(4-metoxy-2-metoxykarbonyl-5-metyl-fenyl)-amidu kyseliny /ra/?s-3-(3,4-dichlórfenyl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
-42Výťažok produktu bol 44 % teoretického výťažku;
Ci9H17CI2NO4 (394,26);
Rf-hodnota: 0,32 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19; 1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 393/395/397.
Príklad 18
A/-(2-Karboxyfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-(2-metoxykarbonylfenyl)amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí etanolu.
Výťažok produktu bol 18 % teoretického výťažku;
C21H17NO3 (331,38);
Rf-hodnota: 0,30 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 331.
Príklad 19
A/-[2-Karboxy-5-(metoxyaminokarbonyl)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /\/-[2-metoxykarbonyl-5-(metoxyaminokarbonyl)fenyl]amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)but-2-énovej a hydroxidu lítneho v prostredí metanolu/vody. Výťažok produktu bol 52 % teoretického výťažku;
C23H20N2O5 (404,42);
Hmotnostné spektrum: (M-H)‘ = 403 (M+Na)+ = 427.
Príklad 20
A/-(4-Bróm-2-karboxy-6-metylfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(3,4-dichlórfenyl)-but-2é n ovej
-43V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-(4-bróm-2-metoxykarbonyl-6-metylfenyl)-amidu kyseliny ŕrans-3-(3,4-dichlórfenyl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu. Výťažok produktu bol 43 % teoretického výťažku;
C18H14BrCI2NO3 (443,15);
Rf-hodnota: 0,31 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol - 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 441/443/445.
Príklad 21
A/-[2-Karboxy-5-(2-acetylhydrazinokarbonyl)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-[2-metoxykarbonyl-5-(2-acetylhydrazinokarbonyl)-fenyl]amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu lítneho v prostredí metanolu/vody.
Výťažok produktu bol 35 % teoretického výťažku;
C24H21N3O5 (431,45);
Rf-hodnota: 0,18 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol =: 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 430 (M+Na)+ = 454.
Príklad 22
A/-[2-Karboxy-5-(/V-pyridín-3-yl-aminokarbonyl)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /\/-[2-metoxykarbonyl-5-(/\/-pyridín-3-yl-aminokarbonyl)-fenyl]amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu lítneho v prostredí metanolu/vody.
Výťažok produktu bol 62 % teoretického výťažku;
-44C27H21N3O4 (451,48);
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 450.
Priklad 23
N-(2-Karboxy-5-nitrofenyl)amid kyseliny írans-3-(3,4-dichlórfenyl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /\/-(2-metoxykarbonyl-5-nitro-fenyl)-amidu kyseliny trans-3(3,4-dichlórfenyl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 16 % teoretického výťažku;
C17Hi2CI2 N2Os (395,21);
Rf-hodnota: 0,24 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 394/396/398.
Príklad 24 /V-(3-Karboxy-naft-2-yl)-amid kyseliny ŕrans-3-(3,4-dichlórfenyl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-(3-metoxykarbonyl-naft-2-yl)-amidu kyseliny írans-3-(3,4dichlórfenyl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 14 % teoretického výťažku;
C2iH15CI2NO3 (400,27);
Rf-hodnota: 0,29 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 399/401/403.
Príklad 25 /V-(3-Karboxyfenyl)amid kyseliny ŕrans-4-chlórškoricovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-(2-metoxykarbonyl-fenyl)-amidu kyseliny ŕrans-4-chlórškoricovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
-45Výťažok produktu bol 53 % teoretického výťažku;
Ci6H12CINO3 (301,73);
Rf-hodnota: 0,26 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol := 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 301/303.
Príklad 26 /V-(2-Karboxy-4-jódfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(3,4-dichlórfenyl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-(2-metoxykarbonyl-4-jód-fenyl)-amidu kyseliny ŕrans-3-(3,4dichlórfenyl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 23 % teoretického výťažku;
C17H12CI2INO3 (476,11);
Rf-hodnota: 0,23 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol - 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 485/477/479.
Príklad 27 /V-(2-Karboxy-4-chlórfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(3,4-dichlórfenyl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-(2-metoxykarbonyl-4-chlórfenyl)amidu kyseliny ŕrans-3-(3,4dichlórfenyl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 18 % teoretického výťažku;
Ci7H12CI3NO3 (384,66);
Rf-hodnota: 0,31 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 383/385/387.
Príklad 28
A/-(2-Karboxy-4,5-dimetoxyfenyl)amid kyseliny /rans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
-46V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-(2-metoxykarbonyl-4,5-dimetoxyfenyl)amídu kyseliny trans3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 59 % teoretického výťažku;
C23H21NO5 (391,43);
Rf-hodnota: 0,30 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 391.
Príklad 29 /V-(2-Karboxy-5-chlórfenyl)amid kyseliny ŕra/?s-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z N-(2-metoxykarbonyl-5-chlór-fenyl)-amidu kyseliny trans-3(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí etanolu.
Výťažok produktu bol 13 % teoretického výťažku;
C21H16CINO3 (365,82);
Rf-hodnota: 0,26 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 365/367.
Príklad 30 /V-(2-Karboxy-4-metoxyfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-(2-metoxykarbonyl-4-metoxy-fenyl)-amidu kyseliny trans-3(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 56 % teoretického výťažku;
C22H19NO4 (361,40);
Rf-hodnota: 0,25 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 361.
-47Príklad 31
A/-(2-Karboxy-4-fluórfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
Chlorid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej (577 mg, 2,5 mmolov), rozpustený v 10 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote miestnosti pomaly za miešania po kvapkách pridal do roztoku 388 mg (2,5 mmolov) kyseliny 2-amino-5-fluórbenzoovej a 303 mg trietylamínu v 20 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa miešala ďalších 17 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom odparilo vo vákuu a získaný surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím gélu kyseliny kremičitej (elučné činidlo: dichlórmetán s 1 až 2 % etanolu).
Výťažok produktu bol 180 mg (21 % teoretického výťažku;
C2iH16FNO3 (349,37);
Rf-hodnota: 0,21 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 349.
Príklad 32 /V-(3-Karboxynaft-2-yl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-(3-metoxykarbonyl-naft-2-yl)-amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 50 % teoretického výťažku;
C25H19NO3 (381,44);
Rf-hodnota: 0,31 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 381.
Príklad 33 /V-(2-Karboxy-4-chlórfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
-48V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-(2-metoxykarbonyl-4-chlór-fenyl)-amidu kyseliny trans-3(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 27 % teoretického výťažku;
C2iHi6CINO3 (365,82);
Rf-hodnota: 0,24 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hrnotnostné spektrum: (M)+ = 365/367.
Príklad 34 /V-(2-Karboxy-4-metylfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a kyseliny 2-amino-5-metyl-benzoovej v prostredí tetrahydrofuránu s prídavkom trietylamínu. Výťažok produktu bol 34 % teoretického výťažku;
C22H19NO3 (345,40);
Rf-hodnota: 0,34 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hrnotnostné spektrum: (M)+ = 345.
Príklad 35
A/-(2-Karboxy-4-acetylaminofenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny frans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a kyseliny 2-amino-5-acetylaminobenzoovej v prostredí tetrahydrofuránu s prídavkom trietylamínu.
Výťažok produktu bol 29 % teoretického výťažku;
C23H2oN204 (388,43);
Rf-hodnota: 0,14 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hrnotnostné spektrum: (M)+ = 388.
-49Príklad 36 /V-(2-Karboxy-4-brómfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-(2-metoxykarbonyl-4-bróm-fenyl)-amidu kyseliny trans-3(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 10 % teoretického výťažku;
C2iHi6BrNO3 (410,28);
Rf-hodnota: 0,27 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 409/411 (M-H)‘= 408/410.
Príklad 37
A/-(3-Karboxy-pyridín-2-yl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny ŕra/?s-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a kyseliny 2-amino-nikotínovej v prostredí tetrahydrofuránu s A/,/\f-dimetylimidazolidinónom s prídavkom trietylamínu.
Výťažok produktu bol 18 % teoretického výťažku;
C20H26N2O3 (332,36);
Rf-hodnota: 0,17 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 332.
Príklad 38 /V-(2-Karboxy-4,5-dimetoxyfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(3,4-dichlórfenyl)-pent-2énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-(4,5-dimetoxy-2-metoxykarbonyl-ľenyl)-amidu kyseliny ŕrans-3-(3,4-dichlórfenyl)-pent-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
-50Výťažok produktu bol 12 % teoretického výťažku;
C2oH19CI2N05 (424,29);
Rf-hodnota: 0,33 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 423/425/427.
Príklad 39
A/-(2-Karboxy-4,5-difluórfenyl)amid kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny frans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a kyseliny 2-amino-4,5-difluór-benzoovej v prostredí tetrahydrofuránu s prídavkom trietylamínu.
Výťažok produktu bol 11 % teoretického výťažku;
C21H15F2NO3 (367,36);
Rf-hodnota: 0,24 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 367.
Príklad 40 /V-(2-Karboxy-3-fluórfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a kyseliny 2-amino-6-fluór-benzoovej v prostredí tetrahydrofuránu s prídavkom trietylamínu. Výťažok produktu bol 16 % teoretického výťažku;
C21H16FNO3 (349,37);
Rf-hodnota: 0,23 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 349.
Príklad 41
A/-(2-Karboxy-4-fluórfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(6-metoxy-naft-2-yl)-but-2-énovej
-51 V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny írans-3-(6-metoxy-naft-2-yl)-but-2-énovej a kyseliny 2-amino-5-fluór-benzoovej v prostredí tetrahydrofuránu s prídavkom trietylamínu.
Výťažok produktu bol 8 % teoretického výťažku;
C22Hi8FNO4 (379,39);
Rf-hodnota: 0,25 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 379.
Príklad 42
A/-(2-Karboxy-4,5-dimetoxyfenyl)amid kyseliny frans-3-(6-metoxy-naft-2-yl)-but-2énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-(4,5-dimetoxy-2-metoxy-fenyl)-amidu kyseliny trans-3-(Qmetoxy-naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 10 % teoretického výťažku;
C24H23NO6 (421,26);
Rf-hodnota: 0,27 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 421
Príklad 43 /V-(2-Karboxy-4-fluórfenyl)amid kyseliny frans-3-(benzofurán-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny /rans-3-(benzofurán-2-yl)-but-2-énovej a kyseliny 2-amino-5-fluór-benzoovej v prostredí tetrahydrofuránu s prídavkom trietylamínu.
Výťažok produktu bol 19 % teoretického výťažku;
Ci9H14FNO4 (339,33);
Rf-hodnota: 0,21 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
-52Hmotnostné spektrum: (M)+ = 339.
Príklad 44 /V-(2-Karboxy-4,5-dimetoxyfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(benzofurán-2-yl)-but-2énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-(4,5-dimetoxy-fenyl-2-metoxykyrbonyl)-amidu kyseliny ŕrans-3-(benzofurán-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu. Výťažok produktu bol 27 % teoretického výťažku;
C21H19NO6 (381,39);
Rf-hodnota: 0,29 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 381.
Príklad 45
N-[2-(Tetrazol-5-yl)fenyl]amid kyseliny frans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
a) /V-(2-Kyanofenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a 2-aminobenzonitrilu v prostredí tetrahydrofuránu s prídavkom trietylamínu.
Výťažok produktu bol 21 % teoretického výťažku;
C21H16N2O (312,38);
Rf-hodnota: 0,49 (gél kyseliny kremičitej; petroléter/ ester kyseliny octovej = 4:1)
b) /\/-[2-(Tetrazol-5-yl)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej /\/-(2-Kyanofenyl)-amid kyseliny frans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej (312 mg, 1,0 mmol), azid sodný (0,98 g, 15 mmolov) a chlorid amónny (0,8 g) v 20 ml dimetylformamidu sa spolu miešali 16 hodín pri 120 °C. Po ochladení sa reakčná zmes zamiešala do približne 300 ml vody a tento roztok sa nasýtil chloridom sodným.
-53Vykryštalizovaný produkt sa oddelil odsávaním, premyl približne 10 ml vody a vysušil.
Výťažok produktu bol 300 mg (84 % teoretického výťažku);
C21H17N5O (355,41);
Rf-hodnota: 0,18 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 355.
Príklad 46
A/-(2-Karboxy-4-fluórfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(6,7,8,9-tetrahydronaft-2-yl)-but-2énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny frans-3-(6,7,8,9-tetrahydronaft-2-yl)-but-2énovej a kyseliny 2-amino-5-fluór-benzoovej v prostredí tetrahydrofuránu s prídavkom trietylamínu.
Výťažok produktu bol 16 % teoretického výťažku;
C2iH20FNO3 (353,40);
Rf-hodnota: 0,26 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 353.
Príklad 47 /V-(2-Karboxy-4-fluórfenyl)amid kyseliny ŕrans-2-metyl-3-(nafty-2-yl)-akrylovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny ŕrans-2-metyl-3-(naft-2-yl)-akrylovej a kyseliny 2-amino-5-fluór-benzoovej v prostredí tetrahydrofuránu s prídavkom trietylamínu.
Výťažok produktu bol 17 % teoretického výťažku;
C2iHi6FNO3 (349,37);
Rf-hodnota: 0,26 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 349.
-54Príklad 48 /V-(2-Karboxy-4-fluórfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(3-brómfenyl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny ŕrans-3-(3-brómfenyl)-but-2-énovej a kyseliny 2-amino-5-fluór-benzoovej v prostredí tetrahydrofuránu s prídavkom trietylamínu.
Výťažok produktu bol 35 % teoretického výťažku;
C17H13BrFNO3 (378,20);
Rf-hodnota: 0,20 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 377/379.
Príklad 49 /\/-(2-Karboxy-4-fluórfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(3,4-dimetyl-fenyl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny ŕrans-3-(3,4-dimetyl-fenyl)-but-2-énovej a kyseliny 2-amino-5-fluór-benzoovej v prostredí tetrahydrofuránu s prídavkom trietylamínu.
Výťažok produktu bol 52 % teoretického výťažku;
C19H18FNO3 (327,36);
Rf-hodnota: 0,25 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 327.
Príklad 50 /V-(2-Karboxy-4-fluórfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(3-pyridyl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny ŕrans-3-(3-pyridyl)-but-2-énovej a kyseliny 2-amino-5-fluór-benzoovej v prostredí tetrahydrofuránu s prídavkom trietylamínu. Výťažok produktu bol 8 % teoretického výťažku;
-55Ci6H13FN2O3 (300,29);
Rf-hodnota: 0,12 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 299.
Príklad 51
A/-(2-Karboxy-4-fluórfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(4-brómfenyl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny ŕrans-3-(4-brómfenyl)-but-2-énovej a kyseliny 2-amino-5-fluór-benzoovej v prostredí tetrahydrofuránu s prídavkom trietylamínu.
Výťažok produktu bol 35 % teoretického výťažku;
C17H13BrFNO3 (378,20);
Rf-hodnota: 0,45 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 419:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 377/379.
Príklad 52
A/-(2-Karboxy-4-fluórfenyl)amid kyseliny írans-3-(2,4-dimetyl-fenyl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny ŕrans-S-^^-dimetyl-fenylj-but^-énovej a kyseliny 2-amino-5-fluór-benzoovej v prostredí tetrahydrofuránu s prídavkom trietylamínu.
Výťažok produktu bol 22 % teoretického výťažku;
C19H18FNO3 (327,36);
Rf-hodnota: 0,40 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 327.
Príklad 53 /\/-(2-Karboxy-4-fluórfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-1 -yl)-but-2-énovej
-56V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny ŕrans-3-(naft-1-yl)-but-2-énovej a kyseliny 2-amino-5-fluór-benzoovej v prostredí tetrahydrofuránu s prídavkom trietylamínu. Výťažok produktu bol 24 % teoretického výťažku;
C2iHi6FNO3 (349,37);
Rf-hodnota: 0,15 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 349.
Príklad 54 /V-(2-Karboxy-4,5-dimetoxyfenyl)amid kyseliny ŕrans-2-metyl-3-(naft-2-yl)-akrylovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-(4,5-dimetoxy-2-metoxykarbonyl-fenyl)-amidu kyseliny ŕrans-2-metyl-3-(naft-2-yl)-akrylovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu. Výťažok produktu bol 47 % teoretického výťažku;
C23H2iNO5 (391,43);
Rf-hodnota: 0,21 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 391.
Príklad 55
A/-(2-Karboxy-4-fluórfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(4-cyklohexyl-fenyl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny ŕrans-3-(4-cyklohexyl-fenyl)-but-2-énovej a kyseliny 2-amino-5-fluór-benzoovej v prostredí tetrahydrofuránu s prídavkom trietylamínu.
Výťažok produktu bol 22 % teoretického výťažku;
C23H24FNO3 (381,45);
Rf-hodnota: 0,19 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 381.
-57Príklad 56 /V-(2-Karboxy-4,5-dimetoxyfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(4-cyklohexylfenyl)-but-2énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-(4,5-dimetoxy-fenyl-2-metoxykarbonyl)-amidu kyseliny ŕrans-3-(4-cyklohexyl-fenyl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu. Výťažok produktu bol 38 % teoretického výťažku;
C25H29NO5 (423,50);
Rf-hodnota: 0,42 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: M+ = 423.
Príklad 57
A/-Metyl-/\/-(2-karboxyfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny ŕrans-3-(naft-2yl)-but-2-énovej a kyseliny /V-metylantranilovej v prostredí tetrahydrofuránu s prídavkom trietylamínu.
Výťažok produktu bol 14 % teoretického výťažku;
C22H19NO3 (345,40);
Rf-hodnota: 0,20 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: M+ = 345.
Príklad 58
A/-(2-Karboxy-4-fluórfenyl)amid kyseliny frans-3-(naft-2-yl)-akrylovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny ŕrans-3-(naft-2yl)-akrylovej a kyseliny 2-amino-5-fIuór-benzoovej v prostredí tetrahydrofuránu s prídavkom trietylamínu. Výťažok produktu bol 26 % teoretického výťažku;
C20H14FNO3 (335,34);
-58Rf-hodnota: 0,18 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: M+ = 335.
Príklad 59 /V-(2-Karboxy-4,5-dimetoxyfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-akrylovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-(4,5-dimetoxy-2-metoxykarbonyl-fenyl)-amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-akrylovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 34 % teoretického výťažku;
C22H19NO5 (377,40);
Rf-hodnota: 0,23 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 377.
Príklad 60 /V-(2-Karboxy-4-fluórfenyl)amid kyseliny ŕrans-(4-metylindán-1 -ylidén)-octovej
a) Etylester kyseliny ŕrans-(4-metyl-indán-1-ylidén)-octovej
Trietylester kyseliny fosfonooctovej (6,73 g, 30 mmolov) sa rozpustil v dimetylformamide (60 ml), potom sa pridalo 3,37 g (30 mmolov) kálium-tercbutylátu a zmes sa 15 minút miešala pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 4,39 g (30 mmolov) 4-metylindánu a zmes sa 2 dni miešala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom vyliala do približne 200 ml vody, roztok sa nasýtil chloridom sodným a zmes sa 3 x extrahovala etylesterom kyseliny octovej. Extrakt sa premyl vodou, sušil bezvodým síranom sodným a skoncentroval. Získal sa surový produkt, ktorý sa chrómatograficky čistil na stĺpci gélu kyseliny kremičitej (elučné činidlo: petroléter s 2 % esteru kyseliny octovej).
Výťažok produktu bol 1,7 g, (26 % teoretického výťažku);
C14H16O2 (216,28);
Rf-hodnota: 0,78 (gél kyseliny kremičitej; petroléter/ester kyseliny octovej = 4:1) Hmotnostné spektrum: (M)+ = 377.
-59b) Kyselina ŕrans-(4-metyl-indán-1-ylidén)-octová
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z etylesteru kyseliny ŕrans-(4-metyl-indán-1-ylidén)-octovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 91 % teoretického výťažku;
C12H12O2 (188,23);
Rf-hodnota: 0,22 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
c) Chlorid kyseliny frans-(4-metyl-indán-1-ylidén)-octovej
941 mg (5 mmolov) kyseliny ŕrans-(4-metyl-indán-1-ylidén)-octovej v 10 ml tionylchloridu sa po prídavku niekoľkých kvapiek dimetylformamidu 15 minút zahrievalo na teplotu varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom odparila dosucha a získaný surový chlorid kyseliny sa spracoval v ďalšom reakčnom kroku.
d) A/-(2-Karboxy-4-fluórfenyl)amid kyseliny ŕrans-(4-metyl-indán-1-ylidén)-octovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny ŕrans-(4-metyl-indán-1-ylidén)-octovej a kyseliny 2-amino-5-fluór-benzoovej v prostredí tetrahydrofuránu s prídavkom trietylamínu.
Výťažok produktu bol 28 % teoretického výťažku;
Ci9Hi6FNO3 (325,35);
Rf-hodnota: 0,24 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol =: 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 325.
Príklad 61 /V-(2-Karboxy-4,5-dimetoxyfenyl)amid kyseliny ŕrans-(4-metyl-indán-1 -ylidén)octovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z N-(4,5-dimetoxy-fenyl-2-metoxy-karbonyl)-amidu kyseliny ŕrans-(4-metyl-indán-1-ylidén)-octovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
-60Výťažok produktu bol 64 % teoretického výťažku;
C21H21NO5 (367,41);
Rf-hodnota: 0,27 (gél kyseliny kremičitej; petroléter/ester kyseliny octovej = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 367.
Príklad 62 /V-(2-Karboxy-5-fluórfenyl)amid kyseliny írans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny ŕrans-3-(naft-2yl)-but-2-énovej a kyseliny 2amino-4-fluór-benzoovej v prostredí tetrahydrofuránu s prídavkom trietylamínu. Výťažok produktu bol 11 % teoretického výťažku;
C21H16FNO3 (349,37);
Rf-hodnota: 0,22 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 349.
Príklad 63
A/-(2-Karboxy-5-fluórfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny ŕrans-3-(3,4-dimetoxy-fenyl)-but-2-énovej a kyseliny 2-amino-5-fluór-benzoovej v prostredí tetrahydrofuránu s prídavkom trietylamínu.
Výťažok produktu bol 27 % teoretického výťažku;
C19H18FNO5 (359,36);
Rf-hodnota: 0,20 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 359.
Príklad 64
A/-(2-Karboxy-4-fluórfenyl)amid kyseliny írans-3-(4-izobutylfenyl)-but-2-énovej
-61 V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny frans-3-(4-izobutylfenyl)-but-2-énovej a kyseliny 2-amino-5-fluór-benzoovej v prostredí tetrahydrofuránu s prídavkom trietylamínu.
Výťažok produktu bol 38 % teoretického výťažku;
C21H22FNO3 (355,42);
Rf-hodnota: 0,31 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 355.
Príklad 65 /V-(2-Karboxy-4,5-dimetoxyfenyl)amid kyseliny frans-3-(4-izobutylfenyl)but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-(4,5-dimetoxy-2-metoxykarbonylfenyl)amidu kyseliny trans3-(4-izobutylfenyl)but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 22 % teoretického výťažku;
C23H27NO5 (397,48);
Rf-hodnota: 0,30 (gél kyseliny kremičitej; petroléter/ester kyseliny octovej = 19:1) Hmotnostné spektrum: (M)+ = 397.
Príklad 66 /V-(2-Karboxy-4-fluórfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(benztiofén-3-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny ŕrans-3-(benztiofén-3-yl)but-2-énovej a kyseliny 2-amino-5-fluórbenzoovej v prostredí tetrahydrofuránu s prídavkom trietylamínu. Výťažok produktu bol 19 % teoretického výťažku;
C19H14FNO3S (355,40);
Rf-hodnota: 0,24 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 355.
-62Príklad 67
A/-(2-Karboxy-4,5-dimetoxyfenyl)amid kyseliny frans-3-(benztiofén-3-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /\/-(2-karboxy-4-fluórfenyl)amidu kyseliny ŕrans-3-(benztiofén3-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 27 % teoretického výťažku;
C2iH19NO5S (397,46);
Rf-hodnota: 0,24 (gél kyseliny kremičitej; petroléter/ester kyseliny octovej = 19:1) Hrnotnostné spektrum: (M)+ = 397.
Príklad 68 /\/-(2-Karboxy-4-metoxy-5-metylfenyl)amid kyseliny írans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-(2-metoxykarbonyl-4-metoxy-5-metylfenyl)amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 40 % teoretického výťažku;
C23H2iNO4 (375,43);
Rf-hodnota: 0,37 (gél kyseliny kremičitej; petroléter/ester kyseliny octovej = 9:1) Hrnotnostné spektrum: (M)+ = 375.
Príklad 69 /\/-(2-Karboxy-4-fluórfenyl)amid kyseliny ŕrans-(5,7-dimetyl-3,4-dihydro-2/-/-naftalén1-ylidén)octovej
a) Etylester kyseliny ŕrans-(5,7-dimetyl-3,4-dihydro-2H-naftalén-1-ylidén)-octovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 60a z trietylesteru kyseliny fosfonooctovej a 5,7-dimetyl-1tetralónu.
-63Výťažok produktu bol 22 % teoretického výťažku;
Ci6H2o02 (244,34);
Rf-hodnota: 0,70 (gél kyseliny kremičitej; petroléter/ester kyseliny octovej = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 375.
b) Kyselina fra/7s-(5,7-dimetyl-3,4-dihydro-2/-/-naftalén-1 -ylidén)-octová
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z etylesteru kyseliny kyseliny ŕrans-(5,7-dimetyl-3,4-dihydro-2/-/naftalén-1-ylidén)-octovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 96 % teoretického výťažku;
Ci4H16O2 (216,28);
Rf-hodnota: 0,30 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
c) Chlorid kyseliny ŕrans-(5,7-dimetyl-3,4-dihydro-2/-/-naftalén-1-ylidén)-octovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom aký sa uvádza v Príklade 60c z kyseliny ŕrans-(5,7-dimetyl-3,4-dihydro-2H-naftalén-1ylidén)-octovej a tionylchloridu.
C14Hi5CIO (234,73).
d) A/-(2-Karboxy-4-f!uórfenyl)amid kyseliny ŕrans-(5,7-dimetyl-3,4-dihydro-2/-/naftalén-1 -ylidén)-octovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom aký sa uvádza v Príklade 31 z chloridu kyseliny ŕrans-(5,7-dimetyl-3,4-dihydro-2H-naftalén1-ylidén)-octovej a kyseliny 2-amino-5-fluór-benzoovej v prostredí tetrahydrofuránu s prídavkom trietylamínu.
Výťažok produktu bol 12 % teoretického výťažku;
C21H2oFN03 (353,40);
Rf-hodnota: 0,28 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 353.
64Príklad 70
A/-(2-Karboxy-4-fluórfenyl)amid kyseliny frans-3-(chinolín-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom aký sa uvádza v Príklade 31 z chloridu kyseliny ŕrans-3-(chinolín-2-yl)-but-2-énovej a kyseliny 2-amino-5-fluórbenzoovej v prostredí tetrahydrofuránu s prídavkom trietylamínu. Výťažok produktu bol 13 % teoretického výťažku;
C20H15FN2O3 (350,35);
Rf-hodnota: 0,14 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 350 (M+H)+ = 351 (M-H)’ = 349.
Príklad 71
A/-[2-Karboxy-4-(morfolín-4-yl)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-[2-etoxykarbonyl-4-(morfolín-4-yl)fenyl]amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí etanolu.
Výťažok produktu bol 64 % teoretického výťažku;
C25H24N2O4 (416,48);
Rf-hodnota: 0,32 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 416.
Príklad 72 /V-[2-Karboxy-4-(morfolín-4-yl)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(3,4-dichlórfenyl)but-2é novej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /\/-[2-etoxykarbonyl-4-(morfolín-4-yl)-fenyl]-amidu kyseliny ŕrans-3-(3,4-dichlór-fenyl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí etanolu. Výťažok produktu bol 73 % teoretického výťažku;
-65C2iH2oCl2N204 (435,31);
Rf-hodnota: 0,46 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1) Hmotnostné spektrum: (M)+ = 434/436.
(M+H)+ = 435/437 (M-H)’= 433/435
Príklad 73 /V-(2-Karboxyfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(6-metyl-naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny ŕrans-3-(6-metyl-naft-2-yl)-but-2-énovej a kyseliny antranilovej v prostredí tetrahydrofuránu s prídavkom trietylamínu.
Výťažok produktu bol 23 % teoretického výťažku;
C22Hi9NO3 (345,40);
Rf-hodnota: 0,18 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol =: 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 345 (M+H)+ = 346 (M-H)'= 344.
Príklad 74 /V-(2-Karboxy-4-fluórfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(6-metyl-naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny frans-3-(6-metyl-naft-2-yl)-but-2-énovej a kyseliny 2-amino-5-fluórbenzoovej v prostredí tetrahydrofuránu s prídavkom trietylamínu. Výťažok produktu bol 18 % teoretického výťažku;
C22H18FNO3 (363,39);
Rf-hodnota: 0,20 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 363.
Príklad 75
-66A/-(2-Karboxy-5-fluórfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(6-metyl-naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny frans-3-(6-metyl-naft-2-yl)-but-2-énovej a kyseliny 2-amino-4-fluór-benzoovej v prostredí tetrahydrofuránu s prídavkom trietylamínu. Výťažok produktu bol 32 % teoretického výťažku;
C22H18FNO3 (363,39);
Rf-hodnota: 0,22 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 363.
Príklad 76 /V-(2-Karboxy-4,5-dimetoxyfenyl)amid kyseliny frans-3-(6-metylnaft-2-yl)but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /\/-(4,5-dimetoxy-metoxykarbonyl-fenyl)-amidu kyseliny trans3-(6-metyl-naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu. Výťažok produktu bol 67 % teoretického výťažku;
C24H23NO5 (405,45);
Rf-hodnota: 0,21 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 405 (M+Na)+ = 428 (M-H)'= 404.
Príklad 77 /V-(2-Karboxy-4,5-dimetylaminofenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(3,4-dichlórfenyl)but-2énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /\/-(2-etoxykarbonyl-4-dimetylaminofenyl)amidu kyseliny trans3-(3,4-dichlór-fenyl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí etanolu.
Výťažok produktu bol 47 % teoretického výťažku;
-67C19H18CI2N2O3 (393,27);
Rf-hodnota: 0,55 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1) Hmotnostné spektrum: (M)+ = 392/394 (M+H)+ = 393/395 (M-H)'= 391/393.
Príklad 78 /V-(2-Karboxy-4-dimetylaminofenyl)amid kyseliny írans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-(2-etoxykarbonyl-4-dimetylaminofenyl)amidu kyseliny trans3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí etanolu.
Výťažok produktu bol 84 % teoretického výťažku;
C23H22N2O3 (374,44);
Rf-hodnota: 0,59 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 374 (M-H)' = 373.
Príklad 79 /V-(n-Pentyl)-A/-(3-karboxy-4-aminofenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)but-2énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-(n-pentyl)-A/-(3-etoxykarbonyl-4-aminofenyl)amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí etanolu.
Výťažok produktu bol 65 % teoretického výťažku;
C26H28N2O3 (416,52);
Rf-hodnota: 0,51 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol =: 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 416 (M+H)+ = 417 (M-H)' = 415.
-68Príklad 80 /V-(2-Karboxy-4-fluórfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(2,4-dichlórfenyl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny frans-3-(2,4-dichlórfenyl)-but-2-énovej a kyseliny 2-amino-5-fluórbenzoovej v prostredí tetrahydrofuránu s prídavkom trietylamínu.
Výťažok produktu bol 16 % teoretického výťažku;
C17H12FNO3 (368,19);
Rf-hodnota: 0,21 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 367/369/371.
Príklad 81
A/-(2-Karboxy-4,5-dimetoxyfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(2,4-dichlórfenyl)but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-(2-metoxykarbonyl-4,5-dimetoxyfenyl)amidu kyseliny trans3-(2,4-dichlórfenyl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 97 % teoretického výťažku;
Ci9Hi7CI2NO5 (410,26);
Rf-hodnota: 0,25 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 409/411/413.
Príklad 82 /V-(2-Karboxy-4-fluórfenyl)amid kyseliny ŕrans-2-metyl-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny ŕrans-2-metyl-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a kyseliny 2-amino-5-fluórbenzoovej v prostredí tetrahydrofuránu s prídavkom trietylamínu.
Výťažok produktu bol 12 % teoretického výťažku;
-69C22H18FNO3 (363,39);
Rf-hodnota: 0,21 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1) Hmotnostné spektrum: (M)+ = 363 (M-H)' = 362.
Príklad 83
A/-(2-Karboxy-4-fluórfenyl)amid kyseliny c/s-2-fluór-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny c/s-2-fluór-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a kyseliny 2-amino-5-fluór-benzoovej v prostredí tetrahydrofuránu s prídavkom trietylamínu. Výťažok produktu bol 9 % teoretického výťažku;
C21H15F2NO3 (367,36);
Rf-hodnota: 0,18 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 367 (M+H)+ = 368 (M-H)’ = 362.
Príklad 84
A/-(2-Karboxy-4,5-dimetoxyfenyl)amid kyseliny frans-2-metyl-3-(naft-2-yl)but-2énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-(2-metoxykarbonyl-4,5-dimetoxy-fenyl)-amidu kyseliny ŕrans-2-metyl-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu. Výťažok produktu bol 48 % teoretického výťažku;
C24H23NO5 (405,45);
Rf-hodnota: 0,32 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 406 (M+Na)+ = 428 (M-H)' = 404.
-70Príklad 85 /V-(2-Karboxy-4-fluórfenyl)amid kyseliny ŕrans-2-metoxy-3-(naft-2-yl)-akrylovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny ŕrans-2-metoxy-3-(naft-2-yl)-akrylovej a kyseliny 2-amino-5-fluórbenzoovej v prostredí tetrahydrofuránu s prídavkom trietylamínu.
Výťažok produktu bol 29 % teoretického výťažku;
C21Hi6FNO4 (365,36);
Rf-hodnota: 0,19 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 365 (Μ-Η)’ = 364.
Príklad 86 /\/-(2-Karboxy-4,5-dimetoxyfenyl)amid kyseliny ŕrans-2-metoxy-3-(naft-2-yl)akrylovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-(2-metoxykarbonyl-4,5-dimetoxyfenyl)amidu kyseliny trans2-metoxy-3-(naft-2-yl)-akrylovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 75 % teoretického výťažku;
C23H21NO6 (407,43);
Rf-hodnota: 0,46 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 407 (Μ-Η)’ = 406.
Príklad 87 /V-(c/s-2-Karboxycyklohexyl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-(c/s-2-etoxykarbonylcyklohexyl)amidu kyseliny trans-3(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
-71 Výťažok produktu bol 96 % teoretického výťažku;
C21H23NO3 (337,42);
Rf-hodnota: 0,31 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1) Hmotnostné spektrum: (M)+ = 337 (M+Na)+ = 360 (M-H)’ = 336.
Príklad 88
A/-[2-Karboxy-4-(/\/'-metyl-/\/,-benzylamino)fenyl]amid kyseliny í/-ans-3-(naft-2-yl)-but2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-[2-etoxykarbonyl-4-(/V-metyl-A/'-benzylamino)fenyl]amidu kyseliny írans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí etanolu. Výťažok produktu bol 74 % teoretického výťažku;
C29H26N2O3 (450,54);
Rf-hodnota: 0,32 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 450 (M-H)’ = 449.
Príklad 89 /V-{2-Karboxy-4-[/V-metyl-/V-(2-(/V;/V'-dirnetylamino)etyl)amino]fenyl}amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-{2-etoxykarbonyl-4-[A/-metyl-/V-(2-(A/',A/-dimetylamino)etyl)amino]fenyl}amidu kyseliny frans-3-(naft-2-yl)but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí etanolu.
Výťažok produktu bol 69 % teoretického výťažku;
C26H29N3O3 (431,54);
Rf-hodnota: 0,13 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 4:1)
-72Hmotnostné spektrum: (M)+ = 431 (M+H)+ = 432 (M+Na)+ = 454 (M-H)‘ = 430.
Príklad 90
A/-[2-Karboxy-4-(/\f-metyl-/\r-(2-fenyletyl)amino)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-[2-etoxykarbonyl-4-(/V-metyl-A/’-(2-fenyletyl)amino)fenyl]amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí etanolu.
Výťažok produktu bol 49 % teoretického výťažku;
C30H28N2O3 (464,57);
Rf-hodnota: 0,31 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 464 (Μ-H)’ = 430.
Príklad 91 /V-[2-Karboxy-4-(A/,-metyl-A/’-n-heptylamino)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-[2-etoxykarbonyl-4-(/V,-metyl-A/'-n-heptylamino)fenyl]amidu kyseliny frans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí etanolu. Výťažok produktu bol 39 % teoretického výťažku;
C29H34N2O3 (458,61);
Rf-hodnota: 0,39 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 458 (M+H)+ = 459
-73(M+Na)+ = 481 (M-H)' = 457.
Príklad 92 /V-[2-Karboxy-4-(/V-metyl-N-(3-pyridylmetylJamino)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade z 2 /\/-[2-etoxykarbonyl-4-(/V-metyl-/\/'-(3-pyridylmetyl)-amino)fenyljamidu kyseliny frans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí etanolu.
Výťažok produktu bol 41 % teoretického výťažku;
C28H25N3O3 (451,53);
Rf-hodnota: 0,58 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 451 (M+H)+ = 452 (M-H)' = 450.
Príklad 93 /V-[2-Karboxy-4-(/V-metyl-/\/'-(2-(pyrid-2-yl)etyl)amino)fenyl]amid kyseliny trans-3(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-[2-etoxykarbonyl-4-(/V-metyl-/\f-(2-(pyrid-2-yl)-etyl)-amino)fenyljamidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí etanolu. Výťažok produktu bol 75 % teoretického výťažku;
C29H27N3O3 (465,56);
Rf-hodnota: 0,52 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 465 (M+H)+ = 466 (M-H)' = 464.
-74Príklad 94 /V-[2-Karboxy-4-(/V-metyl-/V-(3-(/V',/V'-dimetylamino)propyl)amino)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-[2-etoxykarbonyl-4-(/V-metyl-/V-(3-(A/',/V-dimetylamino)propyl)amino)fenyl]amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí etanolu.
Výťažok produktu bol 56 % teoretického výťažku;
C27H31N3O3 (445,57);
Rf-hodnota: 0,11 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 445 (M+H)+ = 446 (M+Na)+ = 468.
Príklad 95
A/-(2-Karboxy-5-nitrofenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-(2-metoxykarbonyl-5-nitrofenyl)amidu kyseliny ŕrans-3-(naft2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí etanolu.
Výťažok produktu bol 48 % teoretického výťažku;
C21H16N2O5 (376,37);
Rf-hodnota: 0,19 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 376 (Μ-H)' = 375.
Príklad 96 /\/-(2-Karboxy-5-metánsulfonylaminofenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2énovej
-75V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z W-(2-metoxykarbonyl-5-metánsulforiylamino-fenyl)-amidu kyseliny frans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu. Výťažok produktu bol 87 % teoretického výťažku;
C22H20N2O5S (424,48);
Rf-hodnota: 0,22 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 424 (M-H)' = 423.
Príklad 97
A/-(2-Karboxy-4-fluórfenyl)amid kyseliny 5-fenylpenta-2,4-diénovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny 5-fenylpenta-2,4-diénovej a kyseliny 2amino-5-fluór-benzoovej v prostredí tetrahydrofuránu s prídavkom trietylamínu. Výťažok produktu bol 27 % teoretického výťažku;
C18H14FNO3 (311,32);
Rf-hodnota: 0,24 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol =: 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 311 (M-H)'= 310.
Príklad 98 /V-(2-Karboxy-4-fluórfenyl)amid kyseliny frans-3-(3,4-dichlórfenyl)but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny ŕrans-3-(3,4-dichlór-fenyl)-but-2-énovej a kyseliny 2-amino-5-fluórbenzoovej v prostredí tetrahydrofuránu s prídavkom trietylamínu. Výťažok produktu bol 16 % teoretického výťažku;
Ci7H12Cl2FNO3 (368,19);
Rf-hodnota: 0,21 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 366/368/370.
-76Príklad 99 /V-[2-Karboxy-4-(/V-metyl-/\f-(2-metoxyetyl)amino)fenyl]amid kyseliny frans-3-(naft2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-[2-etoxykarbonyl-4-(A/'-metyl-A/'-(2-metoxyetyl)amino)fenyl]amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí etanolu.
Výťažok produktu bol 80 % teoretického výťažku;
C25H26N2O4 (418,50);
Rf-hodnota: 0,51 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 418 (M+H)+ = 419 (M+Na)+ = 441 (M-H)' = 417.
Príklad 100 /V-(2-Karboxy-5-benzénsulfonylaminofenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-(2-metoxykarbonyl-5-benzénsulfonylaminofenyl)amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí etanolu. Výťažok produktu bol 92 % teoretického výťažku;
C27H22N2O5S (486,55);
Rf-hodnota: 0,31 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 486 (M-H)' = 485.
Príklad 101
A/-(2-Karboxy-5-aminosulfonylfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
-77V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-(2-metoxykarbonyl-5-aminosulfonylfenyl)amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 15 % teoretického výťažku;
C21H18N2O5S (410,45);
Rf-hodnota: 0,11 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 1:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 410 (Μ-H)' = 409.
Príklad 102 /\/-(2-Karboxy-5-acetylaminofenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-butánovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-(2-metoxykarbonyl-5-acetylaminofenyl)amid kyseliny trans3-(naft-2-yl)-butánovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 46 % teoretického výťažku;
C23H22N2O4 (390,44);
Rf-hodnota: 0,20 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 50:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 390 (M+Na)+ = 413 (Μ-H)’ = 389.
Príklad 103
A/-(2-Karboxy-5-benzoylaminofenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-butánovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-(2-metoxykarbonyl-5-benzoylaminofenyl)amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-butánovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 96 % teoretického výťažku;
C28H24N2O4 (452,51);
Rf-hodnota: 0,24 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
-78Hmotnostné spektrum: (M)+ = 452 (M+Na)+ = 475 (M-H)'= 451.
Príklad 104
A/-(2-Karboxy-4-fluórfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(chinolín-3-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny frans-3-(chinolín-3-yl)-but-2-énovej a kyseliny 2-amino-5-fluórbenzoovej v prostredí tetrahydrofuránu s prídavkom trietylamínu. Výťažok produktu bol 19 % teoretického výťažku;
C20H15FN2O3 (350,35);
Rf-hodnota: 0,22 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M+Na)+ = 373 (M-H)' = 349.
Príklad 105
A/-(2,5-Dikarboxyfenyl)amid kyseliny frans-3-(naft-2-yl)-buténovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-(2,5-dimetoxykarbonyl-fenyl)-amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2yl)-buténovej a hydroxidu sodného v prostredí etanolu.
Výťažok produktu bol 88 % teoretického výťažku;
C22H217NO5 (375,38);
Rf-hodnota: 0,11 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 375 (M-H)’ = 374.
Príklad 106 /V-(2-Karboxyfenyl)amid kyseliny trans-3-(1 -metoxy-naft-2-yl)-buténovej
-79V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-(2-metoxykarbonyl-fenyl)-amidu kyseliny frans-3-(1-metoxynaft-2-yl)-buténovej a hydroxidu sodného v prostredí etanolu.
Výťažok produktu bol 96 % teoretického výťažku;
C22H19NO4 (361,40);
Rf-hodnota: 0,56 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 361 (M+H)+ = 384 (M-H)' = 360.
Príklad 107 /\/-(2-Karboxytiofén-3-yl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-buténovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-(2-metoxykarbonyltiofén-3-yl)amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2yl)-buténovej a hydroxidu sodného v prostredí etanolu.
Výťažok produktu bol 93 % teoretického výťažku;
C19H15NO3S (337,40);
Rf-hodnota: 0,53 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 337 (M+Na)+ = 360 (M-H)* = 336.
Príklad 108
A/-[2-Karboxy-4-(A/'-metyl-A/'-(2-kyanoetyl)amino)fenyl]amid kyseliny frans-3-(naft-2yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a kyseliny 2-amino-5-(/V-metyl-N-(2-kyanoetyl)amino)benzoovej v prostredí tetrahydrofuránu s prídavkom trietylamínu.
-80Výťažok produktu bol 16 % teoretického výťažku;
C25H23N3O3 (413,48);
Rf-hodnota: 0,50 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1) Hmotnostné spektrum: (M)+ = 413 (M+Na)+ = 436 (M-H)' = 412.
Príklad 109
A/-(2-Karboxy-4-hydroxyfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a kyseliny 5-hydroxyantranilovej v prostredí tetrahydrofuránu s prídavkom trietylamínu.
Výťažok produktu bol 34 % teoretického výťažku;
C15H17NO4 (347,37);
Rf-hodnota: 0,19 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 347 (M+Na)+ = 370 (Μ-H)’ = 346.
Príklad 110
A/-(2-sulfofenyl)amid kyseliny frans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)but-2-énovej a kyseliny 2aminobenzénsuífónovej v prostredí tetrahydrofuránu s prídavkom trietylamínu. Výťažok produktu bol 43 % teoretického výťažku;
C20Hi7NO4S (367,43);
Rf-hodnota: 0,28 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 367 (Μ-H)’ = 366.
-81 Príklad 111 /V-(3-Karboxytiofén-4-yl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-buténovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-(3-metoxykarbonyltiofén-4-yl)amidu kyseliny frans-3-(naft-2yl)-buténovej a hydroxidu sodného v prostredí etanolu.
Výťažok produktu bol 88 % teoretického výťažku;
C19H15NO3S (337,40);
Rf-hodnota: 0,41 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hrnotnostné spektrum: (M)+ = 337 (M+Na)+ = 360 (Μ-H)' = 336.
Príklad 112
A/-[2-Karboxy-4-(/\/'-metyl-/V-(4-kyanobutyl)amino)fenyl]amid kyseliny írans-3-(naft2-yl)-buténovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-[2-etoxykarbonyl-4-(/V’-metyl-/V-(4-kyanobutyl)amino)fenyl]amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-buténovej a hydroxidu sodného v prostredí etanolu.
Výťažok produktu bol 90 % teoretického výťažku;
C27H27N3O3 (441,54);
Rf-hodnota: 0,68 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hrnotnostné spektrum: (M)+ = 441 (Μ-H)’ = 440.
Príklad 113 /V-(2-Karboxy-5-aminofenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-buténovej
-82V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-(2-metoxykarbonyl-5-aminofenyl)amidu kyseliny trans-3(naft-2-yl)-buténovej a hydroxidu sodného v prostredí etanolu.
Výťažok produktu bol 76 % teoretického výťažku;
C2iHi8N2O3 (346,39);
Rf-hodnota: 0,37 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 346 (M-H)’ = 345.
Príklad 114
A/-[2-Karboxy-4-(/V-metyl-/\/'-(4-(tetrazol-5-yl)butyl)amino)fenyljamid kyseliny trans3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
a) /\/-[2-etoxykarbonyl-4-(/V-metyl-/V-(4-(tétrazol-5-yl)butyl)amino)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
Roztok 3,90 g (8,3 mmolov) A/-[2-etoxykarbonyl-4-(/\/’-metyl-/\f-(4-(kyanobutyl)amino)fenyl]amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-buténovej, 9,75 g (150 mmolov) azidu sodného a 8,02 g (150 mmolov) chloridu amónneho v 70 ml dimetylformamidu sa šesť hodín miešal pri teplote 130 °C. Reakčná zmes sa ochladila a zriedila približne 150 ml vody, potom sa extrahovala etylesterom kyseliny octovej. Z extraktov získaný surový produkt sa chrómatograficky čistil na stĺpci gélu kyseliny kremičitej (elučné činidlo: dichlórmetán s 1 až 5 % etanolu).
Výťažok produktu bol 2,30 g (54 % teoretického výťažku);
C29H32N6O3 (512,62);
Rf-hodnota: 0,48 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 512 (M-H)'= 511.
b) A/-[2-Karboxy-4-(A/'-metyl-A/'-(4-(tetrazol-5-yl)butyl)amino)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-buténovej
-83V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-[2-etoxykarbonyl-4-(/\/’-metyl-/\/'-(4-(tetrazol-5-yl)butyl)amino)fenyl]amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-buténovej a hydroxidu sodného v prostredí etanolu. Výťažok produktu bol 87 % teoretického výťažku;
C27H26N6O3 (484,56);
Rf-hodnota: 0,22 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H) = 483.
Príklad 115
A/-(2-Karboxyfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(1 -bróm-naft-2-yl)akrylovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /\/-(2-metoxykarbonyl-fenyl)-amidu kyseliny ŕrans-3-(1-brómnaft-2-yl)-akrylovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 87 % teoretického výťažku;
C20Hi4BrNO3 (396,24);
Rf-hodnota: 0,18 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 50:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 395/397 (M-H)’ = 394/396.
Príklad 116 /\/-(2-Karboxyfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(3,4-difluórfenyl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-(2-metoxykarbonylfenyl)amidu kyseliny ŕrans-3-(3,4-difluórfenyl)but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 54 % teoretického výťažku;
C17H13F2NO3 (317,30);
Rf-hodnota: 0,41 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 317 (M-H)’= 316.
-84Príklad 117
A/-[2-Karboxy-4-(2-etyl-4-metylimidazol-1 -yl)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-[2-metoxykarbonyl-4-(2-etyl-4-metyl-imidazol-1-yl)-fenyljamidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu. Výťažok produktu bol 89 % teoretického výťažku;
C27H25N3O3 (439,52);
Rf-hodnota: 0,13 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 439 (M-H)' = 438.
Príklad118
A/-[2-Karboxy-4-(imidazol-1 -yl)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-[2-metoxykarbonyl-4-(imidazol-1-yl)fenyl]amidu kyseliny írans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 69 % teoretického výťažku;
C24Hi9N3O3 (397,44);
Rf-hodnota: 0,12 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 397 (M+H)+ = 398 (M-H)' = 438.
Príklad 119
A/-[2-Karboxy-4-(3,5-dimetylpyrazol-1 -yl)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2énovej
a) Metylester kyseliny 2-nitro-5-(3,5-dimetylpyrazol-1-yl)benzoovej
-85Roztok 2,84 g (10 mmolov) 3-metoxykarbonyl-4-nitrofenylhydrazínu, 1,0 g (10 mmolov) acetylacetónu a 3,0 ml trietylamínu v 40 ml metanolu sa cez noc miešal pri teplote miestnosti. Roztok sa potom odparil do sucha. Zvyšok sa rozpustil v približne 50 ml dichlórmetánu, roztok sa premyl 5%-ným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, sušil a opäť odparil. Získaný surový produkt sa chromatograficky čistil na stĺpci gélu kyseliny kremičitej (elučné činidlo: dichlórmetán).
Výťažok produktu bol 1,50 g (55 % teoretického výťažku);
Ci3H13N3O4 (275,27);
Rf-hodnota: 0,68 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M+Na)+ = 298.
b) Metylester kyseliny 2-amino-5-(3,5-dimetylpyrazol-1-yl)benzoovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila redukciou (paládium, 10%-né na uhlíku) metylesteru kyseliny 2-nitro-5-(3,5-dimetyl-pyrazol-1-yl)-benzoovej v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 80 % teoretického výťažku;
Ci3H15N3O2 (245,28);
Rf-hodnota: 0,48 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
c) A/-[2-metoxykarbonyl-4-(3,5-dimetylpyrazol-1-yl)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobne ako sa uvádza v Príklade 1 z chloridu frans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a metylesteru kyseliny 2-amino-5-(3,5dimetyl-pyrazol-1-yl)-benzoovej.
Výťažok produktu bol 62 % teoretického výťažku;
C27H25N3O3 (439,52);
Rf-hodnota: 0,55 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 439.
d) /\/-[2-Karboxy-4-(3,5-dimetylpyrazol-1-yl)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)but-2-énovej
-86V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-[2-metoxykarbonyl-4-(3,5-dimetylpyrazol-1-yl)fenyl]amidu kyseliny írans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu. Výťažok produktu bol 80 % teoretického výťažku;
C26H23N3O3 (425,49);
Rf-hodnota: 0,19 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 425 (M-H)’ = 424.
Príklad 120
A/-[2-Karboxy-4-(3-metyl-5-fenylpyrazol-1 -yl)fenyl]amid kyseliny frans-3-(naŕt-2-yl)but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 119 z A/-[2-metoxykarbonyl-4-(3-metyl-5-fenylpyrazol-1-yl)fenyl]amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 84 % teoretického výťažku;
C3iH25N3O3 (487,56);
Rf-hodnota: 0,20 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 487 (M-H)’ = 486.
Príklad 121 /V-[2-Karboxy-4-(3-trifluórmetyl-5-(furán-1 -yl)pyrazol-1 -yl)fenyl]amid kyseliny trans-3(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 119 z A/-[2-metoxykarbonyl-4-(3-trifluórmetyl-5-(furán-1-yl)pyrazol-1-yl)fenyl]amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
-87Výťažok produktu bol 81 % teoretického výťažku;
C29H2oF3N304 (531,5);
Rf-hodnota: 0,21 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1) Hmotnostné spektrum: (M)+ = 531 (Μ-H)' = 530.
Príklad 122
A/-(2-Karboxyfenyl)amid kyseliny frans-3-(2-oxo-2/-/-chromén-3-yl)akrylovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny írans-3-(2-oxo-2H-chromén-3-yl)-akrylovej a kyseliny antranilovej v prostredí tetrahydrofuránu s prídavkom trietylamínu. Výťažok produktu bol 30 % teoretického výťažku;
Ci9H23NO5 (335,31);
Rf-hodnota: 0,33 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol =: 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 335 (Μ-H)’ = 334.
Príklad 123
A/-(2-Karboxyfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(2-oxo-2/-/-chromén-3-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny ŕrans-3-(2-oxo-2H-chromén-3-yl)-but-2énovej a kyseliny antranilovej v prostredí tetrahydrofuránu s prídavkom trietylamínu. Výťažok produktu bol 13 % teoretického výťažku;
C2oHi5N05 (349,35);
Rf-hodnota: 0,35 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol - 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 349 (M+Na)+ = 372 (Μ-H)’ = 348.
-88Príklad 124
A/-[2-Karboxy-4-(3-metyl-5-ŕerc-butylpyrazol-1 -yl)fenyl]amid kyseliny frans-3-(naft-2yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 119 z A/-[2-metoxykarbonyl-4-(3-metyl-5-terc-butyl-pyrazol-1-yl)fenyljamidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 66 % teoretického výťažku;
C29H29N3O3 (467,57);
Rf-hodnota: 0,20 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol — 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 466.
Príklad 125
A/-(3-Karboxy-1 /-/-pyrazol-4-yl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny írans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a kyseliny
4-amino-1H-pyrazol-3-karboxylovej v prostredí dimetylformamidu s prídavkom pyridínu.
Výťažok produktu bol 19 % teoretického výťažku;
C18H15N3O3 (321,34);
Rf-hodnota: 0,21 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 321 (M-H)' = 320.
Príklad 126
A/-(2-Benzénsulfonylaminokarbonylfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)but-2énovej
-89V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)but-2-énovej a 2-benzénsulfonylaminokarbonylanilínu v prostredí tetrahydrofuránu s prídavkom pyridinu. Výťažok produktu bol 85 % teoretického výťažku;
C27H22N2O4S (470,55);
Rf-hodnota: 0,22 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 470 (M-H)' = 469.
Príklad 127 /V-(2-Karboxyfenyl)amid kyseliny frans-3-(3-metyl-benztiofén-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-(2-metoxykarbonylfenyl)amidu kyseliny ŕrans-3-(3-metylbenztiofén-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 71 % teoretického výťažku;
C2oHi7N03S (351,42);
Rf-hodnota: 0,34 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 351 (M-H)' = 350.
Príklad 128 /V-(2-Metánsulfonylaminokarbonylfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 126 z chloridu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a 2-metánsulfonylaminokarbonylanilínu v prostredí tetrahydrofuránu s prídavkom pyridinu. Výťažok produktu bol 68 % teoretického výťažku;
C22H20N2O4S (408,48);
Rf-hodnota: 0,20 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 408
-90(M+Na)+ = 431 (M-H)' = 407.
Príklad 129
A/-[2-Karboxy-4-(2-fenylimidazol-1 -yl)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)but-2énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-[2-metoxykarbonyl-4-(2-fenyl-imidazol-1-yl)fenyl]amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu. Výťažok produktu bol 89 % teoretického výťažku;
C30H23N3O3 (473,54);
Rf-hodnota: 0,23 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 474 (M+Na)+ = 496 (M-H)’ = 472.
Príklad 130 /V-[2-Karboxy-4-(2-metylbenzimidazol-1 -yl)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-[2-metoxykarbonyl-4-(2-metyl-benzimidazol-1-yl)fenyljamidu kyseliny írans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 87 % teoretického výťažku;
C29H23N3O3 (461,52);
Rf-hodnota: 0,22 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 462 (M+Na)+ = 484 (M-H)' = 460.
-91 Príklad 131 /V-(2,3-Dikarboxyfenyl)amid kyseliny teans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-(2,3-dimetoxykarbonylfenyl)amidu kyseliny frans-3-(naft-2yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 80 % teoretického výťažku;
C22H17NO5 (375,38);
Rf-hodnota: 0,09 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M+Na)+ = 398 (M-H)' = 374.
Príklad 132 /V-[2-Karboxy-4-(imidazol-1 -yl )-5-f I uórfenyl] am id kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-[2-metoxykarbonyl-4-(imidazol-1-yl)-5-fluórfenyl]amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu. Výťažok produktu bol 62 % teoretického výťažku;
C24Hi8FN3O3 (415,43);
Rf-hodnota: 0,17 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 415 (M-H)'= 414.
Príklad 133 /V-(2-Karboxyfenyl)amid kyseliny trans-3-(benztiofén-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-(2-metoxykarbonylfenyl)amidu kyseliny írans-3-(benztiofén-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
-92Výťažok produktu bol 89 % teoretického výťažku;
C19H15NO3S (337,40);
Rf-hodnota: 0,43 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M+Na)+ = 360 (Μ-H)’ = 336.
Príklad 134 /\/-(2-Karboxy-4-metánsulfonyloxyfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
Do roztoku 0,21 g (0,605 mmolov) /V-(2-karboxy-4-hydroxyfenyl)amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej v 15 ml roztoku hydroxidu sodného (cn3oh = 1 mol.dm'3) sa za miešania pri teplote miestnosti prikvapkal metánsulfonylchlorid (0,5 ml, 4,37 mmoly) pri čom sa prídavkom NaOH udržiavala zásaditá reakcia reakčnej zmesi. Po úplnej premene sa roztok okyslil zriedenou kyselinou chlorovodíkovou (chci = 2 mol.dm*3) a tri razy extrahoval vždy s 20 ml etylesteru kyseliny octovej, extrakty sa sušili nad bezvodým síranom sodným a vo vákuu sa odparili do sucha. Získaný surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím gélu kyseliny kremičitej (elučné činidlo: dichlórmetán s 2 až 3 % etanolu). Výťažok produktu bol 35 % teoretického výťažku;
C22Hi9NO6S (425,46);
Rf-hodnota: 0,27 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 425 (Μ-H)’ = 424.
Príklad 135 /V-(2-Karboxyfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(6-fluór-naft-2-yl)-akrylovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /\/-(2-metoxykarbonylfenyl)amidu kyseliny ŕra/?s-3-(6-fluórnaft-2-yl)-akrylovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 91 % teoretického výťažku;
-93C20H14FNO3 (335,34);
Rf-hodnota: 0,19 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 336 (M+Na)+ = 358 (Μ-Η)' = 334.
Príklad 136 /\/-(2-Karboxyfenyl)amid kyseliny ŕrans-2-metyl-3-(6-fluór-naft-2-yl)-akrylovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /\/-(2-metoxykarbonylfenyl)amidu kyseliny ŕrans-2-metyl-3-(6fluór-naft-2-yl)-akrylovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 82 % teoretického výťažku;
C21H16FNO3 (349,37);
Rf-hodnota: 0,24 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 349 (M-H)'= 348.
Príklad 137 /\/-(2-Karboxy-4-fluórfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(6-fluór-naft-2-yl)-akrylovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny ŕrans-3-(6-fluór-naft-2-yl)-akrylovej a kyseliny 4-fluórantranilovej v prostredí tetrahydrofuránu s prídavkom pyridínu. Výťažok produktu bol 14 % teoretického výťažku;
C20H13F2NO3 (353,32);
Rf-hodnota: 0,19 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 353 (Μ-Η)' = 352.
-94Príklad 138
A/-(2-Karboxy-4-fluórfenyl)amid kyseliny ŕrans-2-metyl-3-(6-fluór-naft-2-yl)akrylovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny ŕrans-2-metyl-3-(6-fluórnaft-2-yl)akrylovej a kyseliny 4-fluórantranilovej v prostredí tetrahydrofuránu s prídavkom pyridinu. Výťažok produktu bol 20 % teoretického výťažku;
C2iH15F2NO3 (367,36);
Rf-hodnota: 0,20 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 367 (M-H)' = 366.
Príklad 139
A/-[2-Karboxy-4-(2-/V,/V-dimetylaminoetyloxy)fenyl]amid kyseliny frans-3-(naft-2-yl)but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-[2-etoxykarbonyl-4-(2-/V,/\/-dimetylaminoetyloxy)fenyl]amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 20 % teoretického výťažku;
C25H26N2O4 (418,50);
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 418 (M-H)'=417.
Príklad 140 /\/-(2-Karboxyfenyl)amid kyseliny3-(naft-2-yl)-butánovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-(2-metoxykarbonylfenyl)amidu kyseliny3-(naft-2-yl)butánovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 83 % teoretického výťažku;
-95C2iH19NO3 (333,39);
Rf-hodnota: 0,24 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 334 (M+Na)+ = 456 (M-H)' = 332.
Príklad 141
A/-(2-Karboxy-4,5-metyléndioxyfenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-(2-metoxykarbonyl-4,5-metyléndioxyfenyl]amidu kyseliny írans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 95 % teoretického výťažku;
C22H17NO5 (375,38);
Rf-hodnota: 0,21 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol - 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)'= 417.
Príklad 142
A/-(2-Karboxyfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-cyklopropánkarboxylovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-(2-metoxyfenyl)amidu kyseliny frans-3-(naft-2-yl)cyklopropánkarboxylovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 59 % teoretického výťažku;
C2iH17NO3 (331,38);
Rf-hodnota: 0,18 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol =: 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)'= 330.
Príklad 143
A/-(2-Karboxy-4-jódfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
-96V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a kyseliny
4-jódantranilovej v prostredí tetrahydrofuránu s prídavkom trietylamínu.
Výťažok produktu bol 32 % teoretického výťažku;
C2iH16INO3 (457,27);
Rf-hodnota: 0,19 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 50:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)‘ = 366.
Príklad 144
A/-(4-Karboxypyridín-3-yl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-(4-metoxykarbonylpyridín-3-yl)amidu kyseliny ŕrans-3-(naft2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 26 % teoretického výťažku;
C20H16N2O3 (332,36);
Rf-hodnota: 0,18 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M+Na)+ = 355 (M-H)’= 331.
Príklad 145
A/-[2-Karboxy-5-(morfolín-1-yl-karbonyl)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-[2-metoxykarbonyl-5-(morfolín-1-yl-karbonyl)-fenyl]-amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu. Výťažok produktu bol 90 % teoretického výťažku;
C26H24N2O5 (444,49);
Rf-hodnota: 0,27 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
-97Hmotnostné spektrum: (M)+ = 444 (M-H)'= 443 (M+Na)+ = 467.
Príklad 146 /V-[2-Karboxy-5-(/V-etyl-/V-metyl-aminokarbonyl)fenyl]amid kyseliny frans-3-(naft-2yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-[2-metoxykarbonyl-5-(/V-etyl-A/-metyl-aminokarbonyl)fenyl]amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 71 % teoretického výťažku;
C25H24N2O4 (416,48);
Rf-hodnota: 0,22 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 416 (M-H)’=415.
Príklad 147 /V-[2-Karboxy-5-(piperidín-1-yl-karbonyl)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-[2-metoxykarbonyl-5-(piperidín-1-yl-karbonyl)fenyljamidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu. Výťažok produktu bol 77 % teoretického výťažku;
C27H26N2O4 (442,51);
Rf-hodnota: 0,22 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 442 (M-H)'= 441.
-98Príklad 148
A/-[2-Karboxy-5-(pyrolidín-1-yl-karbonyl)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /\/-[2-metoxykarbonyl-5-(pyrolidín-1-yl-karbonyl)fenyl]amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu. Výťažok produktu bol 80 % teoretického výťažku;
C26H24N2O4 (428,49);
Rf-hodnota: 0,22 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)~ = 427 (M+Na)+ = 451.
Príklad 149
A/-[2-Karboxy-5-(/V-izopropyl-/V-metyl-karbonyl)fenyl]amid kyseliny /rans-3-(naft-2yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-[2-metoxykarbonyl-5-(A/-izopropyl-A/-metyl-karbonyl)fenyl]amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 69 % teoretického výťažku;
C26H26N2O4 (430,50);
Rf-hodnota: 0,24 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 429 (M+Na)+ = 453.
Príklad 150 /\/-[2-Karboxy-5-(4-metylpiperazín-1 -yl-karbonyl)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2yl)-but-2-énovej
-99V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-[2-metoxykarbonyl-5-(4-metylpiperazín-1-yl-karbonyl)fenyljamidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 40 % teoretického výťažku;
C27H27N3O4 (457,53);
Rf-hodnota: 0,19 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 457 (M-H)' = 456 (M+Na)+ = 480.
Príklad 151 /V-(2-Karboxyfenyl)amid kyseliny (rans-3-(naft-2-yl)-4,4,4-trifluór-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-(2-metoxykarbonylfenyl)amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)4,4,4-trifluór-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 76 % teoretického výťažku;
C2iHi4F3NO3 (375,34);
Rf-hodnota: 0,22 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)- = 384 (M+Na)+ = 408.
Príklad 152 /\/-(2-Karboxyfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(3,4-dibrómfenyl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny ŕrans-3-(3,4-dibrómfenyl)-but-2-énovej a kyseliny 2-aminobenzoovej v prostredí dimetylformamidu.
Výťažok produktu bol 16 % teoretického výťažku;
C17Hi3Br3NO3 (439,10);
- 100Rf-hodnota: 0,15 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 50:1)
Hrnotnostné spektrum: (M-H)' = 438.
Príklad 153
A/-(2-Karboxyfenyl)amid kyseliny teans-3-(4-etinylfenyl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /\/-(2-metoxykarbonylfenyl)amidu kyseliny ŕrans-3-(4-etinylfenyl)-but-2-énovej a hydroxidu draselného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 53 % teoretického výťažku;
C19H15NO3 (305,34);
Rf-hodnota: 0,6 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hrnotnostné spektrum: (M-H)~ = 304.
Príklad 154
A/-(2-Karboxyfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(3-etinylfenyl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-(2-metoxykarbonylfenyl)amidu kyseliny ŕrans-3-(3-trimetylsilanyletinylfenyl)-but-2-énovej a hydroxidu draselného v prostredí metanolu. Výťažok produktu bol 60 % teoretického výťažku;
C19H-15NO3 (305,34);
Rf-hodnota: 0,5 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hrnotnostné spektrum: (M-H)' = 304.
Príklad 155
A/-(2-Karboxy-4,5-dimetoxyfenyl)amid kyseliny frans-3-(3,4-dibrómfenyl)but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-(2-metoxykarbonyl-4,5-dimetoxyfenyl)amidu kyseliny trans-101 3-(3,4-dibrómfenyl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu/dichlórmetánu.
Výťažok produktu bol 40 % teoretického výťažku;
C19H17Br2NO5 (499,15);
Rf-hodnota: 0,3 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 497/499/501 (brómizotop).
Príklad 156
A/-(2-Karboxy-4-metoxy-5-metylfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(3,4-dibrómfenyl)-but-2énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-(2-metoxykarbonyl-4-metoxy-5-metylfenyl)amidu kyseliny ŕrans-3-(3,4-dibrómfenyl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu/dichlórmetánu.
Výťažok produktu bol 59 % teoretického výťažku;
Ci9H17Br2NO4 (483,15);
Rf-hodnota: 0,3 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 481/483/485 (brómizotop).
Príklad 157 /\/-(2-Karboxyfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(3,5-dibrómfenyl-4-etylfenyl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-(2-metoxykarbonylfenyl)amidu kyseliny ŕrans-3-(3,5-dibrómfenyl-4-etylfenyl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 49 % teoretického výťažku;
C19Hi7Br2NO3 (467,16);
Rf-hodnota: 0,5 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M)+ = 465/467/469 (brómizotop).
-102Príklad 158
A/-(2-Karboxyfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(3-bróm-4-chlórfenyl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /\/-(2-metoxykarbonyl-fenyl)-amid kyseliny ŕrans-3-(3-bróm-4chlórfenyl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 36 % teoretického výťažku;
C17H13BrCINO3 (394,65);
Rf-hodnota: 0,3 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 392/394/396(chlór-brómizotop).
Príklad 159
A/-(2-Karboxyfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(3-bróm-4-chlórfenyl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-(2-metoxykarbonyl-fenyl)-amidu kyseliny ŕrans-3-(3-bróm-4chlórfenyl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 36 % teoretického výťažku;
C17H13BrCINO3 (394,65);
Rf-hodnota: 0,4 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 392/394/396(chlór-brómizotop).
Príklad 160 /\/-(2-Karboxy-6-metylfenyl)amid kyseliny írans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-(2-metoxykarbonyl-6-metylfenyl)amidu kyseliny trans-3(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 76 % teoretického výťažku;
C22H19NO3 (345,41);
Rf-hodnota: 0,4 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
-103Hmotnostné spektrum: (M-H) = 344 (M+Na)+ = 368.
Príklad 161
A/-(2-Karboxy-6-metoxyfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-(2-metoxykarbonyl-6-metoxyfenyl)amidu kyseliny trans-3(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 80 % teoretického výťažku;
C22H19NO4 (361,40);
Rf-hodnota: 0,3 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 360 (M+Na)+ = 384.
Príklad 162
A/-(2-Karboxy-6-chlórfenyl)amid kyseliny frans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-(2-metoxykarbonyl-6-chlórfenyl)amidu kyseliny trans-3(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 67 % teoretického výťažku;
C2iHi6CINO3 (365,81);
Rf-hodnota: 0,15 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H) = 364/366.
Príklad 163
A/-(2-Karboxy-4-metylaminofenyl)amid kyseliny fra/7s-3-(naft-2-yl)but-2-énovej, trifluóracetát
-104 /V-[2-Karboxy-4-(/V-metyl-/\/-ŕerc-butoxykarbonylaminofenyl]amid kyseliny trans3-(naft-2-yl)-but-2-énovej (650 mg, 1,4 mmolu) sa 18 hodín miešal v 10 ml dichlórmetánu s 2 ml kyseliny trifluóroctovej. Rozpúšťadlo sa potom oddestilovalo a zvyšok sa čistil chromatografiou na stĺpci gélu kyseliny kremičitej (elučné činidlo:
dichlórmetán s 1 až 5 % etanolu).
Výťažok produktu bol 79 % teoretického výťažku;
C22H20N2O3 . CF3COOH (360,42/474,44);
Rf-hodnota: 0,7 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 359 (M)+ = 360.
Príklad 164
A/-[2-Karboxy-4-(bis-2-metoxyetylamino)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-[2-metoxykarbonyl-4-(bis-2-metoxyetylamino)fenyl]amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu. Výťažok produktu bol 79 % teoretického výťažku;
C27H3oN205 (462,55);
Rf-hodnota: 0,3 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 463.
Príklad 165
A/-(2-Karboxy-4,5,6-trimetoxyfenyl)amid kyseliny írans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /\/-(2-metoxykarbonyl-4,5,6-trimetoxyfenyl)amidu kyseliny írans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 46 % teoretického výťažku;
C24H23NO6 (421,45);
-105 Rf-hodnota: 0,2 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 420.
Príklad 166
A/-(2-Karboxy-4-aminofenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)but-2-énovej, trifluóracetát
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 163 z A/-(2-karboxy-4-ŕerc-butoxykarbonylamino-fenyl)-amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a kyseliny trifluóroctovej v prostredí dichlórmetánu.
Výťažok produktu bol 81 % teoretického výťažku;
C21H18N2O3 . CF3COOH (346,39/460,413);
Rf-hodnota: 0,3 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)‘ = 345.
Príklad 167
A/-(2-Karboxy-4-benzénsulfonylaminofenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-(2-etoxykarbonyl-4-benzénsulfonylamino-fenyl)-amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu. Výťažok produktu bol 82 % teoretického výťažku;
C27H22N2O5S (486,55);
Rf-hodnota: 0,4 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 485.
Príklad 168
A/-(2-Karboxy-6-fluórfenyl)amid kyseliny /rans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
-106 V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a kyseliny 2-amino-3-fluór-benzoovej v prostredí tetrahydrofuránu s prídavkom trietylamínu. Výťažok produktu bol 33 % teoretického výťažku;
C2iH16FNO3 (349,36);
Rf-hodnota: 0,2 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 348.
Príklad 169 /V-(2-Karboxy-4-metánsulfonylaminofenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-(2-etoxykarbonyl-4-metánsulfonylamino-fenyl)-amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu. Výťažok produktu bol 80 % teoretického výťažku;
C22H2oN205S (424,48);
Rf-hodnota: 0,15 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 423 (M+Na)+ = 447.
Príklad 170 /V-(2-Karboxy-4,5-dimetoxyfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(3-bróm-4-chlórfenyl)-but-2énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-(2-metoxykarbonyl-4,5-dimetoxyfenyl)amidu kyseliny trans3-(3-bróm-4-chlórfenyl)-but-2-énovej a hydroxidu draselného v prostredí metanolu/dichlórmetánu.
Výťažok produktu bol 15 % teoretického výťažku;
C19H17BrCINO5 (454,70);
-107Rf-hodnota: 0,2 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 452/454/456 (bróm-chlórizotop).
Príklad 171
A/-(2-Karboxy-4,5-dimetoxyfenyl)amid kyseliny írans-3-(3-chlór-4-brómfenyl)-but-2énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-(2-metoxykarbonyl-4,5-dimetoxyfenyl)amidu kyseliny trans3-(3-chlór-4-brómfenyl)-but-2-énovej a hydroxidu draselného v prostredí metanolu. Výťažok produktu bol 45 % teoretického výťažku;
C-igH^BrCINOs (454,70);
Rf-hodnota: 0,2 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 452/454/456 (bróm-chlórizotop).
Príklad 172
A/-(2-Karboxyfenyl)-amid kyseliny frans-3-(4-jódfenyl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-(2-metoxykarbonylfenyl)amidu kyseliny frans-3-(4-jódfenyl)but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu/vody.
Výťažok produktu bol 16 % teoretického výťažku;
C17H14INO3 (407,21);
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 406.
Príklad 173 /V-(2-Karboxy-5-metylfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a kyseliny 2-amino-4-metyl-benzoovej v prostredí tetrahydrofuránu s prídavkom trietylamínu.
-108Výťažok produktu bol 4 % teoretického výťažku;
C22H19NO3 (345,40);
Rf-hodnota: 0,2 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 344.
Príklad 174
A/-(2-Karboxy-4,6-difluórfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a kyseliny 2-amino-3,5-benzoovej v prostredí tetrahydrofuránu s prídavkom trietylamínu. Výťažok produktu bol 8 % teoretického výťažku;
C21H15F2NO3 (367,35);
Rf-hodnota: 0,1 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 366.
Príklad 175
A/-[2-Karboxy-5-(izopropylaminokarbonyl)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-[2-metoxykarbonyl-5-(izopropylaminokarbonyl)fenyl]amidu kyseliny frans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu draselného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 5 % teoretického výťažku;
C25H24N2O4 (416,48);
Rf-hodnota: 0,3 (gél kyseliny kremičitej; petroléter/ester kyseliny octovej = 1:9) Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 415 (M+H)+ = 417 (M+Na)+ = 439 (M)+ =416.
-109 Príklad 176
A/-[2-Karboxy-5-(etylaminokarbonyl)fenyl]amid kyseliny trans-3-(naft-2-yl)but-2énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-[2-metoxykarbonyl-5-(etylaminokarbonyl)fenyl]amidu kyseliny íra/?s-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu draselného v prostredí etanolu. Výťažok produktu bol 33 % teoretického výťažku;
C24H22N2O4 (402,45);
Rf-hodnota: 0,4 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 4:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 401 (M+Na)+ = 425.
Príklad 177
A/-(2-Karboxy-4-nitrofenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-(2-metoxykarbonyl-4-nitrofenyl)amidii kyseliny ŕrans-3-(naft2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu lítneho v prostredí vody/tetrahydrofuránu.
Výťažok produktu bol 93 % teoretického výťažku;
C2iH16N2O5 (376,37);
Rf-hodnota: 0,2 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 375.
Príklad 178 /\/-[2-Karboxy-5-(propylaminokarbonyl)fenyl]amid kyseliny ŕra/7s-3-(naft-2-yl)-but-2énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-[2-metoxykarbonyl-5-(propylaminokarbonyl)fenyl]amidu kyseliny /rans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu draselného v prostredí etanolu. Výťažok produktu bol 58 % teoretického výťažku;
-110C25H24N2O4 (416,41);
Rf-hodnota: 0,15 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 415.
Príklad 179
A/-(2,5-bis-Hydroxymetylfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej /V-(2,5-bis-metoxykarbonylfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)but-2-énovej (1,0 g, 2,5 mmolu) sa rozpustil v 70 ml tetrahydrofuránu. Pri -70 °C sa pridalo 10 ml (10 mmolov) trietylbórhydridu lítneho (c = 1 mol.dm'3) a zmes sa nechala pomaly zohriať na teplotu miestnosti. Potom sa po kvapkách pridalo 100 ml vody a zmes sa extrahovala esterom kyseliny octovej. Spojené organické extrakty sa sušili a odparili. Zvyšok sa čistil chromatografiou na stĺpci gélu kyseliny kremičitej (elučné činidlo: petroléter/ester kyseliny octovej = 7:3).
Výťažok produktu bol 25 % teoretického výťažku;
C22H21NO3 (347,41);
Rf-hodnota: 0,2 (gél kyseliny kremičitej; petroléter/ester kyseliny octovej = 4:6) Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 346 (M+Na)+ = 370.
Príklad 180
A/-[2-Karboxy-5-(metylaminokarbonyl)fenyl]amid kyseliny frans-3-(naft-2-yl)but-2énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-[2-metoxykarbonyl-5-(metylaminokarbonyl)fenyl]amidu kyseliny frans-3-(naft-2-yl)but-2-énovej a hydroxidu lítneho v prostredí metanolu/vody.
Výťažok produktu bol 30 % teoretického výťažku;
C23H20N2O4 (388,42);
Rf-hodnota: 0,36 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 3:1)
-111 Hmotnostné spektrum: (M-H) = 387 (M+Na)+ = 411.
Príklad 181 /V-[2-Karboxy-5-(dimetylaminokarbonyl)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-[2-metoxykarbonyl-5-(dimetylaminokarbonyl)fenyl]amidu kyseliny ŕra/?s-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu lítneho v prostredí metanolu/vody. Výťažok produktu bol 41 % teoretického výťažku;
C24H22N2O4 (402,45);
Rf-hodnota: 0,43 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 3:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 401 (M+Na)+ = 425.
Príklad 182 /V-(2-Karboxy-5-brómfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a kyseliny 2-amino-4-bróm-benzoovej v prostredí pyridínu.
Výťažok produktu bol 58 % teoretického výťažku;
C2iH16BrNO3 (410,27);
Rf-hodnota: 0,65 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 3:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 408/410.
Príklad 183 /V-(2-Hydroxymetylfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
-112A/-[2-(ŕerc-butyldifenylsilanyloxymetyl)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)but-2-énovej (1,0 g, 1,8 mmolu) sa 6 hodín miešal spolu s 30 ml tetrahydrofuránu a 2 ml (2 mmoly) tetrabutylamóniumfluoridu (ctbaf = 1 mol.dm'3 v tetrahydrofuráne). Potom sa rozpúšťadlo oddestilovalo. Zvyšok sa rozdelil medzi ester kyseliny octovej a vodu, spojené organické extrakty sa vysušili a odparili. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou na géli kyseliny kremičitej (elučné činidlo: dichlórmetán/etanol 0 až 2 %).
Výťažok produktu bol 67 % teoretického výťažku;
C2iH19NO2 (317,39);
Rf-hodnota: 0,7 (gél kyseliny kremičitej; toluén/ester kyseliny octovej/ľadová kyselina octová = 50:45:5)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 316 (M+Na)+ = 340.
Príklad 184 /V-(2-Karboxy-5-hydroxymetylfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-(2-metoxykarbonyl-5-hydroxymetylfenyl)amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu draselného v prostredí etanolu.
Výťažok produktu bol 33 % teoretického výťažku;
C22Hi9NO4 (361,39);
Rf-hodnota: 0,5 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 360 (M+Na)+ = 384.
Príklad 185
A/-[2-Karboxy-4-(/\/-metyl-/V-terc-butoxykarbonylamino)fenyl]amid kyseliny trans-3(naft-2-yl)-but-2-énovej
-113V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-[2-etoxykarbonyl-4-(/V-metyl-/V-terc-butoxykarbonylamino)fenyljamidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 77 % teoretického výťažku;
C27H28N2O5 (460,53);
Rf-hodnota: 0,7 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 459 (M+Na)+ = 483.
Príklad 186
A/-[2-Karboxy-4-(/\/-terc-butoxykarbonylamino)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-[2-etoxykarbonyl-4-(A/-ŕerc-butoxykarbonylamino)fenyl]amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 96 % teoretického výťažku;
C26H26N2O5 (446,50);
Rf-hodnota: 0,6 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)’ = 445 (M+Na)+ = 469.
Príklad 187 /V-[2-Karboxy-4-(fenylaminokarbonylamino)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-[2-etoxykarbonyl-4-(fenylaminokarbonylamino)fenyl]amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
-114Výťažok produktu bol 97 % teoretického výťažku;
C28H23N3O4 (465,51);
Rf-hodnota: 0,3 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1) Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 464 (M+Na)+ = 488.
Príklad 188
A/-[2-Karboxy-4-(metylaminokarbonylamino)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-[2-etoxykarbonyl-4-(metylaminokarbonylamino)fenyl]amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu. Výťažok produktu bol 91 % teoretického výťažku;
C23H2iN3O4 (403,44);
Rf-hodnota: 0,15 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 402 (M+Na)+ = 426.
Príklad 189
A/-(2-Karboxy-5-trifluórmetylfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny írans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a kyseliny 2-amino-5-trifluórmetyl-benzoovej v prostredí tetrahydrofuránu s prídavkom trietylamínu.
Výťažok produktu bol 13 % teoretického výťažku;
C22H16F3NO3 (399,37);
Rf-hodnota: 0,2 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 398.
-115Príklad 190 /V-[2-Karboxy-4-(fenyletylaminokarbonylamino)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-[2-etoxykarbonyl-4-(fenyletylaminokarbonylamino)fenyljamidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 95 % teoretického výťažku;
C30H27N3O4 (493,56);
Rf-hodnota: 0,2 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H) = 492.
Príklad 191 /V-[2-Karboxy-4-(4-fenoxyfenylaminokarbonylamino)fenyl]amid kyseliny trans-3(naft-2-yl )-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-[2-etoxykarbonyl-4-(4-fenoxyfenylaminokarbonylamino)fenyljamidu kyseliny írans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 98 % teoretického výťažku;
C34H27N3O5 (557,61);
Rf-hodnota: 0,2 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 556.
Príklad 192
A/-[2-Karboxy-4-(benzylsulfonylamino)fenyl]amid kyseliny frans-3-(naft-2-yl)-but-2énovej
-116V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-[2-etoxykarbonyl-4-(benzylsulfonylamino)fenyl]amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu. Výťažok produktu bol 100 % teoretického výťažku;
C28H24N2O5S (500,58);
Rf-hodnota: 0,4 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 499.
Príklad 193 /V-[2-Karboxy-4-(pyridín-3-yl-aminokarbonylamino)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-[2-etoxykarbonyl-4-(pyridín-3-yl-aminokarbonylamino)fenyljamidu kyseliny frans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu sodného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 53 % teoretického výťažku;
C27H22N2O4 (466,50);
Rf-hodnota: 0,25 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 4:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 465.
Príklad 194
A/-[2-Karboxy-5-(karboxymetylaminokarbonyl)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-[2-metoxykarbonyl-5-(karboxymetylaminokarbonyl)fenyljamidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu draselného v prostredí etanolu.
Výťažok produktu bol 37 % teoretického výťažku;
C24H2oN206 (432,43);
-117Rf-hodnota: 0,4 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 1:4)
Hrnotnostné spektrum: (M-H)‘ = 431.
Príklad 195
A/-[2-Karboxy-5-(A/-metyl-/\/-karboxymetylaminokarbonyl)fenyl]amid kyseliny trans-3(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /\/-[2-metoxykarbonyl-5-(A/-metyl-/\/-karboxymetyl-aminokarbonyl)fenyl]amidu kyseliny frans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu draselného v prostredí etanolu. Výťažok produktu bol 6 % teoretického výťažku;
C25H22N2O6 (446,46);
Rf-hodnota: 0,35 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 1:4)
Hrnotnostné spektrum: (M-H) = 445.
Príklad 196
A/-[2-Karboxy-5-(/\/-benzylaminokarbonyl)fenyl]amid kyseliny teans-3-(naft-2-yl)-but2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-[2-metoxykarbonyl-5-(/\/-benzyl-aminokarbonyl)fenyl]amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu draselného v prostredí etanolu. Výťažok produktu bol 100 % teoretického výťažku;
C29H24N2O4 (464,52);
Rf-hodnota: 0,3 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hrnotnostné spektrum: (M-H) = 463 (M+Na)+ = 487.
Príklad 197 /\/-[2-Karboxy-5-(pyrolidín-1-yl-aminokarbonyl)fenyl]amid kyseliny írans-3-(naft-2-yl)but-2-énovej
-118 V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-[2-metoxykarbonyl-5-(pyrolidín-1-yl-aminokarbonyl)fenyl]amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu draselného v prostredí etanolu.
Výťažok produktu bol 58 % teoretického výťažku;
C26H25N3O4 (443,50);
Rf-hodnota: 0,3 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 4:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)‘ = 442 (M+Na)+ = 466.
Príklad 198
A/-[2-Karboxy-5-(2-aminoetylaminokarbonyl)fenyl]amid kyseliny fra/7s-3-(naft-2-yl)but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-[2-metoxykarbonyl-5-(2-aminoetyl-aminokarbonyl)fenyl]amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu draselného v prostredí etanolu.
Výťažok produktu bol 58 % teoretického výťažku;
C24H23N3O4 (417,46);
Rf-hodnota: 0,15 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol/amoniak = 50:45:5) Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 416 (M+Na)+ = 440.
Príklad 199 /V-[2-Karboxy-5-(2-terc-butoxykarbonylaminoetylaminokarbonyl)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
Do roztoku 0,1 g (0,24 mmolu) /\/-[2-karboxy-5-(2-aminoetylaminokarbonyl)fenyljamidu kyseliny írans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej, 0,25 ml roztoku hydroxidu sodného (ον3οη = 1 mol.dm'3) a 1 ml tetrahydrofuránu sa pridalo 60 mg (0,27
-119mmolu) di-ŕerc-butyldikarbonátu a zmes sa 2 hodiny miešala. Tetrahydrofurán sa potom vo vákuu oddestiloval, zvyšok sa zriedil vodou, okyslil kyselinou citrónovou a extrahoval esterom kyseliny octovej. Spojené organické extrakty sa vysušili a odparili.
Výťažok produktu bol 64 % teoretického výťažku;
C29H31N3O6 (517,58);
Rf-hodnota: 0,8 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol/amoniak = 50:45:5) Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 516 (M+Na)+ = 540.
Príklad 200 /V-(2-Karboxy-5-fenylaminokarbonylfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-(2-metoxykarbonyl-5-fenylaminokarbonylfenyl)amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu draselného v prostredí etanolu. Výťažok produktu bol 83 % teoretického výťažku;
C26H22N2O4 (450,49);
Rf-hodnota: 0,15 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 449.
Príklad 201 /V-{2-Karboxy-5-[/V-(2-metoxy-1 -metyletyl)aminokarbonyl]fenyl}amid kyseliny trans3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-{2-metoxykarbonyl-5-[/V-(2-metoxy-1-metyletyl)-aminokarbonyl]fenyl}amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)but-2-énovej a hydroxidu draselného v prostredí etanolu.
Výťažok produktu bol 69 % teoretického výťažku;
-120C26H26N2O5 (446,50);
Rf-hodnota: 0,15 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 445.
Príklad 202 /V-[2-Karboxy-5-(/\/-piperidín-1 -yl-aminokarbonyl)fenyl]amid kyseliny írans-3-(naft-2yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-[2-metoxykarbonyl-5-(/V-piperidín-1-yl-aminokarbonyl)fenyljamidu kyseliny írans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu draselného v prostredí etanolu.
Výťažok produktu bol 51 % teoretického výťažku;
C27H27N3O4 (457,53);
Rf-hodnota: 0,2 (gél kyseliny kremičitej; toluén/ester kyseliny octovej/ľadová kyselina octová = 50:45:5)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 456 (M)+ = 457.
Príklad 203
A/-[2-Karboxy-5-(A/-cyklopentylaminokarbonyl)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-[2-metoxykarbonyl-5-(/\/-cyklopentylaminokarbonyl)fenyl]amidu kyseliny írans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu draselného v prostredí etanolu.
Výťažok produktu bol 58 % teoretického výťažku;
C27H26N2O4 (442,52);
Rf-hodnota: 0,6 (gél kyseliny kremičitej; toluén/ester kyseliny octovej/ľadová kyselina octová = 50:45:5)
-121 Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 441 (M)+ = 442.
Príklad 204 /V-[2-Karboxy-5-(/V-cykloľiexylaminokarbonyl)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /\/-[2-metoxykarbonyl-5-(/\/-cyklohexylaminokarbonyl)fenyl]amidu kyseliny írans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu draselného v prostredí etanolu.
Výťažok produktu bol 81 % teoretického výťažku;
C28H28N2O4 (456,54);
Rf-hodnota: 0,42 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol := 4:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 455.
Príklad 205
A/-[2-Karboxy-5-(/V-cyklopropylaminokarbonyl)fenyl]amid kyseliny frans-3-(naft-2-yl)but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-[2-metoxykarbonyl-5-(A/-cyklopropyl-aminokarbonyl)fenyljamidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu draselného v prostredí etanolu. Výťažok produktu bol 59 % teoretického výťažku;
C25H22N2O4 (414,46);
Rf-hodnota: 0,35 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 4:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 413.
Príklad 206
A/-{2-Karboxy-5-[A/-(2,2,2-trifluóretyl)aminokarbonyl]fenyl}amid kyseliny trans-3(naft-2-yl)-but-2-énovej
-122V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-{2-metoxykarbonyl-5-[A/-(2,2,2-trifluóretyl)aminokarbonyljfenyljamidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu draselného v prostredí etanolu.
Výťažok produktu bol 65 % teoretického výťažku;
C24H19F3N2O4 (456,42);
Rf-hodnota: 0,35 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 4:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 455.
Príklad 207 /V-{2-Karboxy-5-[/V-(2-dimetylaminoetyl)aminokarbonyl]fenyl}amid kyseliny trans-3(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-{2-metoxykarbonyl-5-[/V-(2-dimetylaminoetyl)aminokarbonyljfenyljamidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu draselného v prostredí etanolu.
Výťažok produktu bol 37 % teoretického výťažku;
C26H27N3O4 (445,52);
Rf-hodnota: 0,1 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 4:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 444.
Príklad 208 /V-{2-Karboxy-5-[/V-(3-dimetylaminopropyl)aminokarbonyl]fenyl}amid kyseliny trans3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-{2-metoxykarbonyl-5-[/V-(3-dimetylaminopropyl)aminokarbonyljfenyljamidu kyseliny írans-3-(naft-2-yl)but-2-énovej a hydroxidu draselného v prostredí etanolu.
Výťažok produktu bol 29 % teoretického výťažku;
- 123 C27H29N3O4 (459,55);
Rf-hodnota: 0,1 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 4:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 458.
Príklad 209 /V-{2-Karboxy-5-[/\/-(2-metoxyetyl)aminokarbonyl]fenyl}amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-{2-metoxykarbonyl-5-[/V-(2-metoxyetyl)aminokarbonyl]fenyljamidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu draselného v prostredí etanolu.
Výťažok produktu bol 71 % teoretického výťažku;
C25H24N2O5 (432,48);
Rf-hodnota: 0,35 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 4:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 431.
Príklad 210 /V-[2-Karboxy-5-(/V-rnorfolín-4-yl-aminokarbonyl)fenyl]amid kyseliny /rans-3-(naft-2yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-[2-metoxykarbonyl-5-(/V-morfolín-4-yl-aminokarbonyl)fenyljamidu kyseliny írans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu draselného v prostredí etanolu.
Výťažok produktu bol 69 % teoretického výťažku;
C26H25N3O5 (459,50);
Rf-hodnota: 0,2 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 4:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 458 (M+Na)+ = 482.
- 124Príklad 211
A/-[2-Karboxy-5-(/V-cyklobutylaminokarbonyl)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-[2-metoxykarbonyl-5-(A/-cyklobutylaminokarbonyl)fenyl]amidu kyseliny frans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu draselného v prostredí etanolu.
Výťažok produktu bol 87 % teoretického výťažku;
C26H24N2O4 (428,49);
Rf-hodnota: 0,47 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 4:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 427.
Príklad 212
A/-{2-Karboxy-5-[/V-(4-metylpiperazín-1 -yl)aminokarbonyl]fenyl}amid kyseliny trans3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-{2-metoxykarbonyl-5-[/V-(4-metylpiperazín-1-yl)-aminokarbonyl]fenyl}amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu draselného v prostredí etanolu.
Výťažok produktu bol 36 % teoretického výťažku;
C27H28N4O4 (472,55);
Rf-hodnota: 0,3 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 3:7)
Hmotnostné spektrum: (M-H)‘ = 471 (M+Na)+ = 495 (M+H)+ = 473.
Príklad 213
A/-[2-Karboxy-5-(2-metylhydrazinokarbonyl)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)but-2-énovej
- 125V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-[2-metoxykarbonyl-5-(2-metylhydrazinokarbonyl)fenyl]amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu lítneho v prostredí tetrahydrofurán u/vod y.
Výťažok produktu bol 62 % teoretického výťažku;
C23H21N3O4 (403,44);
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 402 (M+Na)+ = 426.
Príklad 214
A/-[2-Karboxy-5-(2-benzoylhydrazinokarbonyl)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-[2-metoxykarbonyl-5-(2-benzoylhydrazinokarbonyl)fenyljamidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu draselného v prostredí etanolu.
Výťažok produktu bol 21 % teoretického výťažku;
C29H23N3O5 (493,52);
Rf-hodnota: 0,55 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 3:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 492.
Príklad 215 /\/-[2-Karboxy-5-(2,2-dimetylhydrazinokarbonyl)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-[2-metoxykarbonyl-5-(2,2-dimetylhydrazinokarbonyl)fenyl]amidu kyseliny írans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu lítneho v prostredí tetrahydrofurán u/vod y.
Výťažok produktu bol 77 % teoretického výťažku;
-126C24H23N3O4 (417,46);
Rf-hodnota: 0,2 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 4:1) Hmotnostné spektrum: (M-H)’ = 416 (M+Na)+ = 440.
Príklad 216
A/-[2-Karboxy-5-(1,2-dimetylhydrazinokarbonyl)fenyl]amid kyseliny írans-3-(naft-2yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-[2-metoxykarbonyl-5-(1,2-dimetyl-hydrazinokarbonyl)fenyl]amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu lítneho v prostredí tetrahydrofuránu/vody. Výťažok produktu bol 77 % teoretického výťažku;
C24H23N3O4 (417,46);
Rf-hodnota: 0,3 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 4:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 416 (M+Na)+ = 440.
Príklad 217 /V-[2-Karboxy-5-(/V-prop-2-ín-yl-aminokarbonyl)fenyl]amid kyseliny frans-3-(naft-2yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-[2-metoxykarbonyl-5-( /\/-prop-2-ín-yl-aminokarbonyl)fenyl]amidu kyseliny frans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu lítneho v prostredí metanolu/vody.
Výťažok produktu bol 65 % teoretického výťažku;
C25H20N2O4 (412,44);
Rf-hodnota: 0,46 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 3:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 411 (M+Na)+ = 435.
-127Príklad 218
A/-[2-Karboxy-5-(/V-izobutylaminokarbonyl)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-[2-metoxykarbonyl-5-( /V-prop-2-ín-yl-aminokarbonyl)fenyljamidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu lítneho v prostredí metanolu/vody.
Výťažok produktu bol 58 % teoretického výťažku;
C26H26N2O4 (430,50);
Rf-hodnota: 0,41 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 3:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 429 (M+Na)+ = 453.
Príklad 219 /V-[2-Karboxy-5-(/V-(pyridín-3-yl-metyl)aminokarbonyl)fenyľ|amid kyseliny trans-3(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-[2-metoxykarbonyl-5-(/\/-(pyridín-3-yl-metyl)aminokarbonyl)fenyl]amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu lítneho v prostredí metanolu/vody.
Výťažok produktu bol 39 % teoretického výťažku;
C28H23N3O4 (465,21);
Rf-hodnota: 0,21 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 3:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 464.
Príklad 220
A/-[2-Karboxy-5-(/V-(2-metyltioetyl)aminokarbonyl)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2yl)-but-2-énovej
- 128 V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-[2-metoxykarbonyl-5-(A/-(2-metyltioetyl)aminokarbonyl)fenyljamidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu lítneho v prostredí metanolu/vody.
Výťažok produktu bol 45 % teoretického výťažku;
C25H24N2O4S (448,54);
Rf-hodnota: 0,41 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 3:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H) = 447.
Príklad 221 /V-[2-Karboxy-5-(/V-(2-hydroxyetyl)aminokarbonyl)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-[2-metoxykarbonyl-5-(/\/-(2-hydroxyetyl)aminokarbonyl)fenyljamidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu lítneho v prostredí metanolu/vody.
Výťažok produktu bol 68 % teoretického výťažku;
C24H22N2O5 (418,45);
Rf-hodnota: 0,20 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 3:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 417.
Príklad 222
A/-[2-Karboxy-5-(2-terc-butoxykarbonylhydrazinokarbonyl)fenyl]amid kyseliny trans3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-[2-metoxykarbonyl-5-(2-ŕerc-butoxykarbonylhydrazinokarbonyl)fenyljamidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu lítneho v prostredí metanolu/vody.
Výťažok produktu bol 48 % teoretického výťažku;
-129C27H27N3O6 (489,53);
Rf-hodnota: 0,38 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 3:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 488.
Príklad 223
A/-[2-Karboxy-5-(2,5-dihydropyrol-1-yl-karbonyl)fenyl]amid kyseliny trans-3-(naft-2yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-[2-metoxykarbonyl-5-(2,5-dihydropyrol-1-yl-karbonyl)fenyljamidu kyseliny írans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu lítneho v prostredí metanolu/vody.
Výťažok produktu bol 73 % teoretického výťažku;
C26H22N2O4 (426,47);
Rf-hodnota: 0,48 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 3:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 425 (M+Na)+ = 449.
Príklad 224 /\/-[2-Karboxy-5-(alylaminokarbonyl)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-[2-metoxykarbonyl-5-(alylaminokarbonyl)fenyl]amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu lítneho v prostredí metanolu/vody.
Výťažok produktu bol 68 % teoretického výťažku;
C25H22N2O4 (414,46);
Rf-hodnota: 0,44 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 3:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 413 (M+Na)+ = 437.
-130 Príklad 225 /V-[2-Karboxy-5-(3-hydroxy-1 -propín-yl)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /\/-[2-metoxykarbonyl-5-(3-hydroxy-1-propín-yl)fenyl]amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu lítneho v prostredí tetrahydrofuranu/vody.
Výťažok produktu bol 27 % teoretického výťažku;
C24H19NO4 (385,42);
Rf-hodnota: 0,3 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 384;
(M+Na)+ = 437.
Príklad 226 /\/-[2-Karboxy-5-benzylaminofenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-[2-metoxykarbonyl-5-benzylaminokarbonylfenyl]amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu draselného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 87 % teoretického výťažku;
C28H24N2O (436,51);
Rf-hodnota: 0,25 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 49:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 435
Príklad 227 /V-[2-Karboxy-5-(A/-(2-dimetylaminoetyl)amino)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)but-2-énovej
- 131 V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-[2-metoxykarbonyl-5-(/\/-(2-dimetylamÍnoetyl)amino)fenyl]amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu lítneho v prostredí tetrahydrofuránu/vody.
Výťažok produktu bol 86 % teoretického výťažku;
C25H27N3O3 (417,51);
Rf-hodnota: 0,15 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 1:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 416.
Príklad 228 /V-(6-Karboxychinolín-5-yl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a 2-amino6-karboxychinolínu v prostredí dimetýlformamidu s prídavkom trietylamínu a následnou premenou podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2, s hydroxidom lítnym v prostredí metanolu/vody.
Výťažok produktu bol 17 % teoretického výťažku;
C24H18N2O3 (382,42);
Rf-hodnota: 0,7 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 381.
Príklad 229
A/-(4-Karboxy-3-bifenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 31 z chloridu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a kyseliny 3-amino-bifenyl-4-karboxylovej v prostredí pyridinu s prídavkom 2-dimetylaminopyridínu.
Výťažok produktu bol 29 % teoretického výťažku;
C27H21NO3 (407,47);
-132Rf-hodnota: 0,7 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 406.
Príklad 230 /V-(2-Karboxy-5-izopropylaminokarbonylamino)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but2-é novej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-(2-metoxykarbonyl-5-izopropylaminokarbonylamino)amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu draselného v prostredí etanolu. Výťažok produktu bol 31 % teoretického výťažku;
C25H25N3O4 (431,49);
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 430.
Príklad 231 /V-[2-Karboxy-5-(/V-(pyridín-2-yl-metyl)aminokarbonyl)fenyl]amid kyseliny trans-3(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-[2-metoxykarbonyl-5-(A/-(pyridín-2-yl-metyl)aminokarbonyl)fenyl]amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu lítneho v prostredí tetrahydrofuránu/vody.
Výťažok produktu bol 34 % teoretického výťažku;
C28H23N3O4 (465,51);
Rf-hodnota: 0,35 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 3:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 464.
Príklad 232 /V-[2-Karboxy-5-(/\/-(pyridín-4-yl-metyl)aminokarbonyl)fenyl]amid kyseliny trans-3(naft-2-yl)-but-2-énovej
- 133 V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-[2-metoxykarbonyl-5-(/V-(pyridín-4-yl-metyl)aminokarbonyl)fenyl]amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu lítneho v prostredí tetrahydrofuránu/vody.
Výťažok produktu bol 31 % teoretického výťažku;
C28H23N3O4 (465,51);
Hmotnostné spektrum: (M-H) = 464.
Príklad 233 /\/-{2-Karboxy-5-[A/-(pyridín-3-yl-metyl)-/\/-metylaminokarbonyljfenyl}amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /\/-{2-metoxykarbonyl-5-[/\/-(pyrίdín-3-yl·metyl)-/\/-metylaminokarbonyljfenyljamidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu lítneho v prostredí tetrahydrofuránu/vody.
Výťažok produktu bol 51 % teoretického výťažku;
C29H25N3O4 (479,54);
Rf-hodnota: 0,3 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 3:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 478.
Príklad 234
A/-[2-Karboxy-5-(/V-(pyridín-4-yl)aminokarbonyl)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-[2-metoxykarbonyl-5-(/\/-(pyrídín-4-yl)aminokarbonylfenyl]amidu kyseliny frans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu lítneho v prostredí tetrahydrofuránu/vody.
Výťažok produktu bol 44 % teoretického výťažku;
C27H2iN3O4 (451,48);
-134 Rf-hodnota: 0,2 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 3:1) Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 450 (M)+ =451.
Príklad 235 /V-{2-Karboxy-5-[(1-metylpiperidín-4-yl-metyl)aminokarbonyl]fenyl}amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej, hydrochlorid
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-{2-metoxykarbonyl-5-[(1-metylpiperidín-4-yl-metyl)aminokarbonyljfenyljamidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu lítneho v prostredí tetrahydrofuránu/vody a následným spracovaním s HCI.
Výťažok produktu bol 52 % teoretického výťažku;
C29H31N3O4.HCI (485,58/522,05);
Rf-hodnota: 0,2 (reverzná fáza RP8; metanol/5%-ný NaCI = 6:4);
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 484 (M+H)+ = 486.
Príklad 236
A/-{2-Karboxy-5-[(1-terc-butoxykarbonylpiperidín-4-yl-metyl)aminokarbonyl]fenyl}amid kyseliny frans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-{2-metoxykarbonyl-5-[(1-ŕerc-butoxykarbonyl-piperidín-4-ylmetyl)aminokarbonyl]fenyl}amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu lítneho v prostredí tetrahydrofuránu/vody.
Výťažok produktu bol 39 % teoretického výťažku;
C33H37N3O6 (571,67);
Rf-hodnota: 0,5 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 3:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 570.
- 135 Príklad 237
A/-{2-Karboxy-5-[(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino)karbonyl]fenyl}amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /\/-{2-metoxykarbonyl-5-[(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino)karbonyl]fenyl}amidu kyseliny frans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu litneho v prostredí tetrahydrofuránu/vody.
Výťažok produktu bol 31 % teoretického výťažku;
C29H29N3O4 (483,57);
Rf-hodnota: 0,2 (reverzná fáza RP8; metanol / 5=-ný NaCI = 6:4);
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 484.
Príklad 238 /V-[2-Karboxy-5-(2-karboxyetylaminokarbonyl)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-[2-metoxykarbonyl-5-(2-karboxyetylaminokarbonyl)fenyl]amidu kyseliny írans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu litneho v prostredí tetrahydrofuránu/vody.
Výťažok produktu bol 80 % teoretického výťažku;
C25H22N2O6 (446,46);
Rf-hodnota: 0,2 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 3:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 445.
Príklad 239 /\/-{2-Karboxy-5-[(1 H-imidazol-4-yl-metyl)aminokarbonyl]fenyl}amid kyseliny trans-3(naft-2-yl)-but-2-énovej
-136 V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /V-{2-metoxykarbonyl-5-[(1H-imidazol-4-ylmetyl)amínokarbonyljfenyljamidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu lítneho v prostredí tetrahydrofuránu/vody.
Výťažok produktu bol 26 % teoretického výťažku;
C26H22N4O4 (454,48);
Rf-hodnota: 0,7 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/etanol/amoniak = 10:9:1);
Hrnotnostné spektrum: (M-H) = 453.
Príklad 240 /V-{2-Karboxy-5-[/V-(2-acetylaminoetyl)aminokarbonyl]fenyl}amid kyseliny trans-3(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-{2-metoxykarbonyl-5-[/V-(2-acetylaminoetyl)aminokarbonyljfenyljamidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu lítneho v prostredí tetrahydrofuránu/vody.
Výťažok produktu bol 100 % teoretického výťažku;
C26H25N3O5 (459,50);
Rf-hodnota: 0,2 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 3:1);
Hrnotnostné spektrum: (M-H) = 458.
Príklad 241 /V-{2-Karboxy-5-[/\/-(piperidín-4-yl-metyl)aminokarbonyl]fenyl}amid kyseliny trans-3(naft-2-yl)-but-2-énovej, trifluóracetát
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 163 z /\/-{2-karboxy-5-[A/-(1-terc-butoxykarbonylpiperídín-4-metyl)aminokarbonyljfenyljamidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a kyseliny trifluóroctovej v prostredí dichlórmetánu.
-137 Výťažok produktu bol 98 % teoretického výťažku;
C28H29N3O4.CF3COOH (471,58/585,58);
Rf-hodnota: 0,3 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 4:1); Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 470 (M+H)+= 472.
Príklad 242 /\/-(2-Karboxy-5-pyrolidinofenyl)amid kyseliny ŕra/7s-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /\/-(2-metoxykarbonyl-5-pyrolidinofenyl)amidu kyseliny trans-3(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu draselného v prostredí tetrahydrofuránu. Výťažok produktu bol 41 % teoretického výťažku;
C25H24N2O3 (400,48);
Rf-hodnota: 0,3 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 49:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 399.
Príklad 243 /V-(2-Karboxy-5-izopropylaminofenyl)amid kyseliny frans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-(2-metoxykarbonyl-5-izopropylaminofenyl)amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu draselného v prostredí tetrahydrofuránu. Výťažok produktu bol 83 % teoretického výťažku;
C24H24N2O3 (388,47);
Rf-hodnota: 0,4 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 387 (M)+ = 388.
Príklad 244 /V-(2-Karboxy-5-propylaminofenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
-138 V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-(2-metoxykarbonyl-5-propylamino-fenyl)amidu kyseliny /rans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu draselného v prostredí tetrahydrofuránu. Výťažok produktu bol 74 % teoretického výťažku;
C24H24N2O3 (388,47);
Rf-hodnota: 0,4 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol - 19:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 387.
Príklad 245
A/-(2-Karboxy-5-morfolinofenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-(2-metoxykarbonyl-5-morfolino-fenyl)amidu kyseliny trans3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu draselného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 71 % teoretického výťažku;
C25H24N2O3 (416,48);
Rf-hodnota: 0,6 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 415.
Príklad 246 /\/-(2-Karboxy-5-fenylaminofenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-(2-metoxykarbonyl-5-fenylaminofenyl)amidu kyseliny trans3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu draselného v prostredí metanolu.
Výťažok produktu bol 71 % teoretického výťažku;
C27H22N2O3 (422,49);
Rf-hodnota: 0,79 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 421.
-139Príklad 247 /V-[2-Karboxy-5-(3-dimetylamino-prop-1 -ín-yl)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)but-2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z A/-[2-metoxykarbonyl-5-(3-dimetylamiino-prop-1-ín-yl)fenyl]amidu kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej a hydroxidu lítneho v prostredí zmesi tetrahydrofuránu a vody.
Výťažok produktu bol 82 % teoretického výťažku;
C26H24N2O3 (412,49);
Rf-hodnota: 0,22 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 4:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 411.
(M+H)+ = 413 (M)+ = 412.
Príklad 248
A/-(2-Karboxyfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(izochinolín-3-yl)-but~2-énovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom aký sa opisuje v Príklade 2 z /\/-(2-metoxykarbonylfenyl)amidu kyseliny ŕrans-3-(izochinolín3-yl)-but-2-énovej a hydroxidu lítneho v prostredí zmesi tetrahydrofuránu a vody. Výťažok produktu bol 69 % teoretického výťažku;
C2oHi6N203 (332,36);
Rf-hodnota: 0,48 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 331 (M+H)+ =333 (M+Na)+= 355.
Príklad 249
Tablety s obsahom 50 mg účinnej látky
-140 -
Účinná látka 50,0 mg
fosforečnan vápenatý 70,0 mg
mliečny cukor 40,0 mg
kukuričný škrob 35,0 mg
polyvinylpyrolidón 3,5 mg
stearan horečnatý 1,5 mq
spolu 200 mg
Príprava
Účinná látka, CaHPCU, mliečny cukor a kukuričný škrob sa rovnomerne zvlhčili vodným roztokom PVP. Hmota sa potom pretlačila sitom s otvormi 2 mm, potom sa sušila v sušiarni s cirkulujúcim vzduchom pri 50 °C a znova sa preosiala.
Po primiešaní mastiva sa granulát lisoval na tabletovacom lise.
Príklad 250
Dražé s obsahom 50 mg účinnej látky
Účinná látka 50,0 mg
lyzín 25,0 mg
mliečny cukor 60,0 mg
kukuričný škrob 34,0 mg
želatína 10,0 mg
stearan horečnatý 1,0 mq
spolu: 180,0 mg
Príprava
Účinná látka sa zmiešala s pomocnými látkami a zmes sa rovnomerne zvlhčila roztokom želatíny. Po preosiati a vysušení sa granulát zmiešal so stearanom horečnatým a lisoval s do tvaru jadier.
Pripravené jadrá sa známym spôsobom poťahovali obalom. Do dražovacej suspenzie alebo roztoku možno pridať farbivo.
-141 Príklad 251
Dražé s obsahom 100 mg účinnej látky
Účinná látka lyzín mliečny cukor kukuričný škrob polyvinylpyrolidón mikrokryštalická celulóza stearan horečnatý
100 mg
50,0 mg 86,0 mg 50,0 mg 2,8 mg 60,0 mg
1,2 mg spolu
350,0 mg
Príprava
Účinná látka sa zmiešala s pomocnými látkami a zmes sa zvlhčila vodným roztokom PVP. Vlhká hmota sa pretláčala sitom s otvormi 1,5 mm a potom sa vysušila pri 45 °C. Po vysušení sa opäť preosiala a primiešal sa stearan horečnatý. Zmes sa potom lisovala do tvaru jadier.
Pripravené jadrá sa známymi spôsobmi poťahovali obalom. Do dražovacej suspenzie alebo roztoku možno pridať farbivo.
Príklad 252
Tobolky s obsahom 250 mg účinnej látky
Účinná látka 250,0 mg kukuričný škrob 68,5 mg stearan horečnatý_1,5 mg spolu 320,0 mg
Príprava
Účinná látka a kukuričný škrob sa zmiešajú a zmes sa zvlhčí vodou. Vlhká hmota sa pretlačí sitom a suší. Suchý granulát sa preoseje a primieša sa stearan horečnatý. Hotová zmes sa plní do kapsúl z tvrdej želatíny veľkosti 1.

Claims (25)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použitie amidov karboxylových kyselín všeobecného vzorca I v ktorom
    R1 znamená vodíkový atóm, C-|.3-alkylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu,
    R2 znamená atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, Ci_3-alkylovú skupinu, C3-7cykloalkylovú skupinu, alebo Ci.3-alkoxylovú skupinu alebo tiež ak R4 a R5 každý jednotlivo znamená vodíkový atóm, potom R1 a R2 spoločne znamenajú n-Ci.3alkylénovú skupinu, voliteľne substituovanú Ci.3-alkylovou skupinou,
    R3 znamená atóm vodíka alebo Ci.5-alkylovú skupinu,
    R4 a R5 každý znamenajú vodíkový atóm alebo spoločne jednu ďalšiu väzbu uhlíkuhlík,
    A znamená fenylovú, naftylovú alebo tetrahydronaftylovú skupinu, substituované atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo C-i-6-alkylovou skupinou, C3.7cykloalkylovou skupinou, fenylovou skupinou, Ci.3-alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo nitroskupinou, pričom hore uvedené monosubstituované fenylové a naftylové skupiny môžu byť dalej substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, Ci.3-alkylovou alebo Ci_3-alkoxylovou skupinou a hore uvedené disubstituované fenylové skupiny môžu byť dalej substituované Ci-3-alkylovou alebo Ci_3-alkoxylovou skupinou, naftylovú skupinu, chrómanovú alebo chroménovú skupinu, v ktorej môže byť metylénová skupina nahradená karbonylovou skupinou, päť- alebo šesťčlennú heteroarylovú skupinu, voliteľne v uhlíkovom skelete substituovanú atómom fluóru, chlóru alebo brómu, Cv3-alkylovou skupinou alebo Ci-3-alkoxylovou skupinou, pričom 6-členné heteroarylové skupiny obsahujú jeden,
    -143 dva alebo tri dusíkové atómy a 5-členné heteroarylové skupiny obsahujú iminoskupinu, voliteľne substituovanú C 1.3-alkýlovou skupinou, jeden atóm kyslíka alebo síry, alebo iminoskupinu voliteľne substituovanú Cvs-alkylovou skupinou a jeden atóm kyslíka alebo síry, alebo jeden alebo dva atómy dusíka, a naviac môže byť na uvedené monocyklické heteroarylové skupiny cez dva susedné uhlíkové atómy nakondenzovaný fenylový kruh, ktorý tiež môže byť na uhlíkovom skelete substituovaný atómom fluóru, chlóru alebo brómu, Ci-3-alkylovou skupinou alebo Ci-3-alkoxylovou skupinou, fenylvinylovú skupinu, alebo
    R1 spolu s A a medzi nimi ležiacim uhlíkovým atómom znamenajú Cs-ycykloalkylidénovú skupinu, na ktorú môže byť cez dva susediace uhlíkové atómy nakondenzovaný fenylový kruh, ktorý naviac môže byť substituovaný jednou alebo dvoma Ci-3-alkylovými skupinami alebo Ci.3-alkoxylovými skupinami, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, a
    B znamená 5- alebo 6- člennú heteroarylovú skupinu, substituovanú jednou karboxylovou skupinou alebo skupinou, ktorá je premeniteľná na karboxylovú skupinu, fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná jednou karboxylovou skupinou, skupinou, ktorá je in vivo premeniteľná na karboxylovú skupinu, alebo skupinou, ktorá je v fyziologických podmienkach záporne nabitá, pričom hore uvedené fenylové skupiny môžu byť ďalej substituované atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, skupinou C-i-3-alkyl-, trifluórmetyl-, fenyl-, hydroxy-, Ci.3-alkoxy-, Ci_3-alkylsulfonyloxy-, fenylsulfonyloxy-, karboxy-, Ci.3-alkoxykarbonyl-, formyl-, Ci-3alkylkarbonyl-, Ci.3-alkylsulfonyl-, fenylsulfonyl-, nitro-, pyrolidino-, piperidino-, morfolino-, /V-(Ci-3-alkyl)-piperazino-, aminosulfonyl-, C-|.3-alkylaminosulfonyl-, alebo di-(Ci.3-alkyl)-aminosulfonylovou skupinou, skupinou Ci_3-alkyl-, ktorá je substituovaná skupinou hydroxy-, Ci.3-alkoxy-, amino-, Ci.4-alkylamino-, di-(Ci.4-alkyl)-amino-, C3.7-cykloalkylamino-, pyrolidino-, piperidino-, morfolino-, piperazino- alebo AHCvralkyl)piperazínovou skupinou,
    -144skupinou n-C2.3-alkoxy-, C2.3-alkenyl- alebo C2.3-alkinyl-, ktorá je v polohe 2 alebo 3 substituovaná di-(Ci.3-alkyl)-amínovou skupinou, amínovou skupinou, skupinou /V-(Ci.3-alkyl)-amino- alebo /\/,/V-di-(Ci-3-alkyl)amino-, v ktorej môže byť alkylová časť v polohe 2 alebo v polohe 3, vzťahované na dusíkový atóm, substituovaná Ci-3-alkoxylovou skupinou; skupinou A/-fenyl-amino-, /V-(fenyl-C-|.3-alkyl)-amino- alebo /V-(pyridyl-C-|.3alkyl)-amino-, v ktorých vždy jeden atóm vodíka amínových skupín môže byť nahradený skupinou Ci_3-alkylsulfonyl-, fenyl-Ci.3-alkylsulfonyl- alebo fenylsulfonyl-, alebo Ci_7-alkylovou skupinou, ktorá môže byť v polohách 2 až 5 nahradená skupinou Cva-alkoxy-, kyano-, amino-, Ci.3-alkylamino-, di-(Ci_3alkyl)-amino- alebo skupinou tetrazolyl-, skupinou aminokarbonyl- alebo Ci.3-alkylaminokarbonyl-, ktorá môže byť na dusíkovom atóme aminoskupiny substituovaná skupinou Ci-4-alkyl-, ktorá môže byť substituovaná skupinou vinyl-, etinyl-, fenyl-, pyridyl-, imidazolyl-, karboxy- alebo trifluórmetylovou skupinou, alebo s výnimkou polohy 2, vzťahované na dusíkový atóm aminokaŕbonylovej skupiny môže byť substituovaná skupinou hydroxy-, Ci.3-alkoxy-, Ci.3-alkyltio-, amino-, Ci-3-alkylamino-, di-(Ci.3-alkyl)-amino-, C-M-alkanoylamino- alebo C-|.5-alkoxykarbonylamino-, substituovaná skupinou C3.7-cykloalkyl-, Cs-g-azabicykloalkyl-, fenyl-, pyridyl-, Ci.3-alkoxy alebo di-(Ci.3-alkyl)-amino-, substituovaná skupinou Ci.3-alkyl, ktorá je substituovaná skupinou piperidίη-3-yl- alebo piperidín-4-yl-, voliteľne substituovanou v polohe 1 skupinou Ci-3-alkyl- alebo Ci.5-alkoxykarbonyl-, alebo substituovaná skupinou amino-, Cf-3-alkylamino- alebo fenyl-Ci-3alkylamino, ktoré môžu byť na atóme dusíka aminoskupiny voliteľne substituované skupinou Ci.4-alkanoyl-, Ci-5-alkoxykarbonyl-, benzoyl-, pyrolidino-, piperidino-, morfolino- alebo /V-(C-|.3-alkyl)-piperazino-, karbonylovou skupinou, substituovanou skupinou pyrolidino-, pyrolino-, piperidino-, morfolino- alebo /V-(C-|.3-alkyl)-piperazino-,
    - 145 sulfonylovou skupinou, substituovanou skupinou amino-, C-i-3-alkylamino-, di(Ci-3-alkyl)-amino-, pyrolidino-, piperidino-, morfolino- alebo AHCvs-alkyl)piperazino-, skupinou amino- alebo /V-(Ci-3-alkyl)-amino-, ktoré sú na atóme dusíka aminoskupiny substituované skupinou aminokarbonyl-, Ci.3-alkylaminokarbonyl-, fenyl-Ci-3-alkylaminokarbonyl-, fenylaminokarbonyl-, fenoxyfenylaminokarbonyl-, pyridylaminokarbonyl-, pyrolidinokarbonyl-, piperidinokarbonyl-, morfolinokarbonyl- alebo A/-(Ci.3-alkýl)-piperazinokarbonyl-, pričom v uvedených aminokarbonylových skupinách môže byť vodík nahradený Cvs-alkylovou skupinou, päť alebo šesťčlennou heteroarylovou skupinou, skupinou dihydro-oxazolyl-, dihydro-imidazolyl-, 2-oxo-pyrolidino-, 2-oxopiperidino- alebo 2-oxo-hexametylénimínovou skupinou, na ktorých cez dva susediace uhlíkové atómy môže byť nakondenzovaný fenylový kruh, etinylovou skupinu, ktorá môže byť substituovaná skupinou fenyl-, hydroxymetyl- alebo skupinou dimetylamino-, pričom naviac hore uvedené mono- alebo disubstituované fenylové skupiny môžu byť substituované ďalším atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alebo jednou alebo dvoma ďalšími C-i-3-alkylovými skupinami alebo skupinami Cv3-alkoxy a dve Ci-3-skupiny alkoxy v o-polohe môžu byť nahradené skupinou metyléndioxy-, a hore uvedené 6 členné heteroarylové skupiny obsahujú jeden, dva alebo tri dusíkové atómy a uvedené päťčlenné heteroarylové skupiny obsahujú voliteľne C1.3alkylovou skupinou substituovanú iminoskupinu, jeden atóm kyslíka alebo síry, alebo iminoskupinu voliteľne substituovanú Cv3-alkylovou skupinou a jeden atóm kyslíka alebo síry, alebo jeden alebo dva atómy dusíka, a naviac na uvedené monocyklické heteroarylové skupiny môže byť cez dva susedné uhlíkové atómy nakondenzovaný fenylový kruh, ktorý tiež môže byť na uhlíkovom skelete substituovaný atómom fluóru, chlóru alebo brómu, C-|.3-alkylovou skupinou alebo C-i-3-alkoxylovou skupinou, pričom hore uvedené päťčlenné monocyklické heteroarylové skupiny v uhlíkovom skelete môžu byť naviac substituované skupinou Ci-4-alkyl-, trifluórmetyl-, fenyl- alebo furanyl- a jednou ďalšou Cv3-alkylovou skupinou,
    -146pričom hore určené zvyšky uvedených amino- a imino- skupín môžu byť naviac substituované in vivo odštiepiteľným zvyškom, ich izomérov a ich solí, najmä fyziologicky prípustných solí, na výrobu lieku na inhibíciu telomerázy.
    2. Amidy karboxylových kyselín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých
    R1 znamená atóm vodíka, skupinu C1.3-alkyl- alebo skupinu trifluórmetyl,
    R2 znamená atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, skupinu Ci.3-alkyl-, C3.7cykloalkyl- alebo Ci.3-alkoxy-, alebo tiež ak R4 a R5 jednotlivo znamenajú atómy vodíka, potom R1 a R2 spolu znamenajú n-C^-alkylénovú skupinu, voliteľne substituovanú Ci.3-alkylovou skupinou,
    R3 znamená atóm vodíka alebo Ci-s-alkylovú skupinu,
    R4 a R5 každé jednotlivo znamená vodíkový atóm alebo spolu znamenajú ďalšiu väzbu uhlík-uhlík,
    A znamená fenylovú, naftylovú alebo tetrahydronaftylovú skupinu, substituované atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo Cvθ-alkylovou skupinou, C3.7cykloalkylovou skupinou, fenylovou skupinou, Ci.3-alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo nitroskupinou, pričom hore uvedené monosubstituované fenylové a naftylové skupiny môžu byť ďalej substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, C-i.3-alkylovou alebo Ci.3-alkoxylovou skupinou a hore uvedené disubstituované fenylové skupiny môžu byť ďalej substituované Ci.3-alkylovou alebo C-i-3-alkoxylovou skupinou, s tým, že
    A neznamená fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná atómom halogénu, skupinou metyl-, pentyl-, Ci.3-alkoxy- alebo fenylovou skupinou alebo dvoma Ci.3-alkoxylovými skupinami, keď
    R3 je atóm vodíka,
    R4 a R5 každý jednotlivo znamená jeden vodíkový atóm, alebo R4 a R5 spolu znamenajú ďalšiu väzbu uhlík-uhlík a B je skupina karboxyfenyl- alebo metoxykarbonylfenyl-, a A neznamená fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná metylovou alebo fenylovou skupinou, keď
    -147R1 a R2 každé znamenajú atóm vodíka,
    R3 znamená atóm vodíka,
    R4 a R5 spolu znamenajú ďalšiu väzbu uhlík-uhlík a B znamená skupinu karboxyfenyl- alebo metoxykarbonylfenyl, naftylovú skupinu, chrómanovú alebo chroménovú skupinu, v ktorej môže byť metylénová skupina nahradená karbonylovou skupinou, päť- alebo šesťčlennú heteroarylovú skupinu, voliteľne v uhlíkovom skelete substituovanú atómom fluóru, chlóru alebo brómu, Ci_3-alkylovou skupinou alebo Ci-3-alkoxylovou skupinou, pričom 6-členné heteroarylové skupiny obsahujú jeden, dva alebo tri dusíkové atómy a 5-členné heteroarylové skupiny obsahujú iminoskupinu, voliteľne substituovanú C^-alkylovou skupinou, jeden atóm kyslíka alebo síry, alebo iminoskupinu voliteľne substituovanú C-i-3-alkylovou skupinou a jeden atóm kyslíka alebo síry, alebo jeden alebo dva atómy dusíka, a naviac môže byť na uvedené monocyklické heteroarylové skupiny cez dva susedné uhlíkové atómy nakondenzovaný fenylový kruh, ktorý tiež môže byť na uhlíkovom skelete substituovaný atómom fluóru, chlóru alebo brómu, C1.3-aIkýlovou skupinou alebo C-i-3-alkoxylovou skupinou, fenylvinylovú skupinu, alebo
    R1 spolu s A a medzi nimi ležiacim uhlíkovým atómom znamenajú C5.7-cykloalkylidénovú skupinu, na ktorú môže byť cez dva susediace uhlíkové atómy nakondenzovaný fenylový kruh, ktorý môže byť naviac substituovaný jednou alebo dvoma Ci-3-alkylovými skupinami alebo Cvs-alkoxylovými skupinami, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, a
    B znamená 5- alebo 6- člennú heteroarylovú skupinu, substituovanú karboxylovou skupinou alebo skupinou, ktorá je in vivo premeniteľná na karboxylovú skupinu, fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná jednou karboxylovou skupinou, skupinou, ktorá je in vivo premeniteľná na karboxylovú skupinu, alebo skupinou, ktorá je v fyziologických podmienkach záporne nabitá, pričom hore uvedené fenylové skupiny môžu byť ďalej substituované atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,
    -148skupinou Ci-3-alkyl-, trifluórmetyl-, fenyl-, hydroxy-, Ci.3-alkoxy-, CU-alkylsulfonyloxy-, fenylsulfonyloxy-, karboxy-, C-|.3-alkoxykarbonyl-, formyl-, C1.3alkylkarbonyl-, C-i-3-alkylsulfonyl-, fenylsulfonyl-, nitro-, pyrolidino-, piperidino-, morfolino-, A/-(Ci.3-alkyl)-piperazino-, aminosulfonyl-, C-i-3-alkylaminosulfonyl-, alebo diJC-i-s-alkylj-aminosulfonylovou skupinou, skupinou C-i-3-alkyl-, ktorá je substituovaná skupinou hydroxy-, Ci.3-alkoxy-, amino-, Ci.4-alkylamino-, di-(Ci.4-alkyl)-amino-, C3.7-cykloalkylamino-, pyrolidino-, piperidino-, morfolino-, piperazino- alebo /V-(Ci.3-alkyl)piperazínovou skupinou, skupinou n-C2-3-alkoxy-, C2-3-alkenyl- alebo C2.3-alkinyl-, ktorá je v polohe 2 alebo 3 substituovaná di-(Ci.3-alkyl)-amínovou skupinou, amínovou skupinou, skupinou A/-(Ci.3-alkyl)-amino- alebo A/,A/-di-(Ci.3-alkyl)amino-, v ktorej môže byť alkylová časť v polohe 2 alebo v polohe 3, vzťahované na dusíkový atóm, substituovaná Ci.3-alkoxylovou skupinou; skupinou /V-fenyl-amino-, /V-(fenyl-Ci-3-alkyl)-amino- alebo /V-(pyridyl-Ci.3alkyl)amino-, v ktorých vždy jeden atóm vodíka amínových skupín môže byť nahradený skupinou Ci.3-alkylsulfonyl-, fenyl-Ci.3-alkylsulfonyl- alebo fenylsulfonyl-, alebo Ci.7-alkylovou skupinou, ktorá v polohách 2 až 5 môže byť substituovaná skupinou Ci.3-alkoxy-, kyano-, amino-, Ci.3-alkylamino-, di(Ci-3-alkyl)-amino- alebo skupinou tetrazolyl-, skupinou aminokarbonyl- alebo skupinou Ci.3-alkylaminokarbonyl-, ktorá je na dusíkovom atóme aminoskupiny substituovaná skupinou Ci_4-alkyl-, ktorá môže byť substituovaná skupinou vinyl-, etinyl-, fenyl-, pyridyl-, imidazolyl-, karboxy- alebo trifluórmetylovou skupinou, alebo s výnimkou polohy 2, vzťahované na dusíkový atóm aminokarbonylovej skupiny môže byť substituovaná skupinou hydroxy-, Ci.3-alkoxy-, Ci_3-alkyltio-, amino-, Ci.3-alkylamino-, di-(Ci-3-alkyl)-amino-, C-M-alkanoylamino- alebo C-i_5-alkoxykarbonylamino-, substituovaná skupinou C3.7-cykloalkyl-, C5-9-azabicykloalkyl-, fenyl-, pyridyl-, Ci.3-alkoxy alebo di-(Ci.3-alkyl)-amino-,
    -149 substituovaná skupinou C-i-3-alkyl, ktorá je substituovaná skupinou piperidín-3-yl- alebo piperidín-4-yl-, voliteľne v polohe 1 substituované skupinou C-i-3-alkyl- alebo C-i-5-alkoxykarbonyl-, alebo substituovaná skupinou amino-, Ci.3-alkylamino- alebo fenyl-Ci.3alkylamino-, ktoré môžu byť na atóme dusíka aminoskupiny substituované skupinou Ci-4-alkanoyl-, Ci_5-alkoxykarbonyl-, benzoyl-, pyrolidino-, piperidino-, morfolino- alebo /\/-(Ci.3-alkyl)-piperazino-, karbonylovou skupinou, substituovanou skupinou pyrolidino-, pyrolino-, piperidino-, morfolino- alebo /V-(Ci-3-alkyl)-piperazino-, sulfonylovou skupinou, substituovanou skupinou amino-, Ci.3-alkylamino-, di(Ci.3-alkyl)-amino-, pyrolidino-, piperidino-, morfolino- alebo /V-(Ci.3-alkyl)piperazino-, skupinou amino- alebo /^-(Cvs-alkylj-amino-, ktoré môžu byť na atóme dusíka aminoskupiny substituované skupinou aminokarbonyl-, C-i-3-alkylaminokarbonyl-, fenyl-Ci_3-alkylaminokarbonyl-, fenylaminokarbonyl-, fenoxyfenylaminokarbonyl-, pyridylaminokarbonyl-, pyrolidinokarbonyl-, piperidinokarbonyl-, morfolinokarbonyl- alebo /V-(Ci.3-alkyl)-piperazinokarbonyl-, pričom v uvedených aminokarbonylových skupinách môže byť vodík nahradený C1.3alkylovou skupinou, päť alebo šesťčlennou heteroarylovou skupinu, skupinou dihydro-oxazolyl-, dihydro-imidazolyl-, 2-oxo-pyrolidino-, 2-oxopiperidino- alebo 2-oxo-hexametylénimínovou skupinou, na ktorých cez dva susediace uhlíkové atómy môže byť nakondenzovaný fenylový kruh, etinylovou skupinou, ktorá môže byť substituovaná skupinou fenyl-, hydroxymetyl- alebo skupinou dimetylamino-, pričom naviac hore uvedené mono- alebo disubstituované fenylové skupiny môžu byť substituované ďalším atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alebo jednou alebo dvoma ďalšími C-|.3-alkylovými skupinami alebo skupinami C-|.3-alkoxy a dve Ci.3-skupiny alkoxy v o-polohe môžu byť nahradené skupinou metyléndioxy-, a hore uvedené 6 členné heteroarylové skupiny obsahujú jeden, dva alebo tri dusíkové atómy a uvedené päťčlenné heteroarylové skupiny obsahujú voliteľne Ci_3-150alkylovou skupinou substituovanú iminoskupinu, jeden atóm kyslíka alebo síry, alebo iminoskupinu voliteľne substituovanú Ci-3-alkylovou skupinou a jeden atóm kyslíka alebo síry, alebo jeden alebo dva atómy dusíka, a naviac na uvedené monocyklické heteroarylové skupiny môže byť cez dva susedné uhlíkové atómy nakondenzovaný fenylový kruh, ktorý tiež môže byť na uhlíkovom skelete substituovaný atómom fluóru, chlóru alebo brómu, C-|.3-alkylovou skupinou alebo Ci.3-alkoxylovou skupinou, pričom hore uvedené päťčlenné monocyklické heteroarylové skupiny v uhlíkovom skelete môžu byť naviac substituované skupinou Cmalkyl-, trifluórmetyl-, fenyl- alebo furanyl- a jednou ďalšou Ci.3-alkylovou skupinou, pričom hore určené zvyšky uvedených amino- a imino-skupín môžu byť naviac substituované in vivo odštiepiteľným zvyškom, ich izoméry a ich soli.
    3. Amidy karboxylových kyselín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých
    B a R2 až R5 sú určené v nároku 2,
    R1 je atóm vodíka alebo Ci.3-alkylová skupina, a
    A znamená fenylovú, naftylovú alebo tetrahydronaftylovú skupinu, substituované atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo Ci-6-alkylovou skupinou, C3.7cykloalkylovou skupinou, fenylovou skupinou, Ci.3-alkoxylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo nitroskupinou, pričom hore uvedené monosubstituované fenylové a naftylové skupiny môžu byť ďalej substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, Ci-3-alkylovou alebo C-|.3-alkoxylovou skupinou s tým, že
    A neznamená fenylovú skupinu, ktorá môže byť mono- alebo disubstituovaná atómom halogénu, skupinou Ci.4-alkyl- alebo Ci.3-alkoxypričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, ďalej neznamená 4bifenylovú alebo pentylfenylovú skupinu,
    R1 a R2 každé jednotlivo znamenajú atóm vodíka alebo skupinu Cualkyl-,
    R3 znamená atóm vodíka,
    R4 a R5 každé jednotlivo znamená vodíkový atóm, alebo R4 a R5 spolu znamenajú ďalšiu väzbu uhlík-uhlík, a
    - 151 B znamená skupinu karboxyfenyl- alebo metoxykarbonylfenyl-, naftylovú skupinu, chrómanovú alebo chroménovú skupinu, v ktorej môže byť nahradená metylénová skupina karbonylovou skupinou, päť- alebo šesťčlennú heteroaryiovú skupinu, voliteľne v uhlíkovom skelete substituovanú atómom fluóru, chlóru alebo brómu, C 1-3-alkýlovou skupinou alebo Cv3-alkoxylovou skupinou, pričom 6-členné heteroarylové skupiny obsahujú jeden, dva alebo tri dusíkové atómy a 5-členné heteroarylové skupiny obsahujú iminoskupinu, voliteľne substituovanú C-|.3-alkylovou skupinou, jeden atóm kyslíka alebo síry, alebo iminoskupinu voliteľne substituovanú C^s-alkylovou skupinou a jeden atóm kyslíka alebo síry, alebo jeden alebo dva atómy dusíka, a naviac môže byť na uvedené monocyklické heteroarylové skupiny cez dva susedné uhlíkové atómy nakondenzovaný fenylový kruh, ktorý tiež môže byť na uhlíkovom skelete substituovaný atómom fluóru, chlóru alebo brómu, C-|.3-alkylovou skupinou alebo Ci.3-alkoxylovou skupinou, ich izoméry a soli.
    4. Amidy karboxylových kyselín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých
    R1 znamená atóm vodíka, C-|.3-alkylovú skupinu,
    R2 znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo tiež ak R4 a R5 jednotlivo znamenajú atómy vodíka, potom R1 a R2 spolu znamenajú metylénový mostík,
    R3 znamená atóm vodíka alebo Cvs-alkylovú skupinu,
    R4 a R5 spolu znamenajú ďalšiu väzbu uhlík-uhlík,
    A znamená fenylovú skupinu, substituovanú atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo Ci.5-alkylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, fenylovou skupinou, metoxyskupinou, kyanoskupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, skupinou metyl- alebo metoxy-, pričom uvedené substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, alebo
    C-|.3-alkylfenylovú skupin, ktorá je disubstituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, pričom uvedené substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne s tým, že
    -152A neznamená fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná atómom halogénu, skupinou metyl-, pentyl-, Ci.3-alkoxy- alebo fenylovou skupinou alebo dvoma Ci-3-alkoxylovými skupinami, keď
    R3 je atóm vodíka,
    R4 a R5 každé jednotlivo znamená vodíkový atóm, alebo R4 a R5 spolu znamenajú ďalšiu väzbu uhlík-uhlík, a B je skupina karboxyfenyl- alebo metoxykarbonylfenyl-, a A neznamená fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná metylovou alebo fenylovou skupinou, keď
    R1 a R2 každé jednotlivo znamenajú atóm vodíka,
    R3 znamená atóm vodíka,
    R4 a R5 spolu znamenajú ďalšiu väzbu uhlík-uhlík, a B znamená skupinu karboxyfenyl- alebo metoxykarbonylfenyl-, naftylovú skupinu, voliteľne substituovanú atómom fluóru, chlóru alebo brómu, skupinou metyl- alebo metoxy-, tetrahydronaftylovú skupinu, chroménovú skupinu, v ktorej je metylénová skupina nahradená karbonylovou skupinou, pyridylovú skupinu, benzofurylovú skupinu, benzotienylovú skupinu, chinolylovú skupinu alebo izochinolylovú skupinu, ktoré môžu byť voliteľne substituované metylovou skupinou, a
    B znamená skupinu cyklohexyl-, trimetoxyfenyl-, metyléndioxyfenyl-, naftyl-, pyridyl-, tienyl-, pyrazolyl-, chinolyl- alebo izochinolyl, substituované karboxylovou skupinou, fenylovú skupinu substituovanú skupinou karboxy-, metoxykarbonyl-, etoxykarbonyl-, hydroxymetyl-, sulfo-, tetrazolyl-, metylsulfonylaminokarbonyl- alebo fenylsulfonylaminokarbonyl-, ktorá súčasne môže byť substituovaná atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, skupinou metyl-, trifluórmetyl-, fenyl-, hydroxymetyl-, hydroxy-, metoxy-, metylsulfonyloxy-, 2-dimetylaminoetoxy-, karboxy-, nitro-, metylsulfonylamino-, fenylsulfonylamino-, aminosulfonyl-, pyrolidino-, piperidino- alebo morfolino-,
    -153metylovou skupinou, ktorá je substituovaná skupinou amino-, C1.3-alkylamino-, cyklopentylamino-, pyrolidino- alebo piperidino-, skupinou amino-, A/-metyl-amino- alebo A/-(2-metoxyetyl)-amino-, ktoré môžu byť na amínovom dusíku substituované skupinou Ci_7-alkyl- alebo skupinou fenyl-, etylovou skupinou, ktorá je v polohe 1 alebo 2 substituovaná skupinou fenyl- alebo pyridyl-, skupinou C2^alkyl-, ktorá je na konci substituovaná skupinou metoxy-, kyano-, dimetylamino- alebo tetrazolylamino-, skupinou acetyl-, benzoyl-, Ci.5-alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl- alebo metylaminokarbonyl-, pričom aminokarbonylová časť uvedených skupín môže byť ešte substituovaná skupinou Ci_3-alkyl-, voliteľne substituovanou fenylovou skupinou, skupinou fenylfenoxyfenyl- alebo pyridyl-, skupinou metylsulfonyl-, fenylsulfonyl- alebo benzylsulfonyl-, aminokarbonylovou skupinou alebo metylaminokarbonylovou skupinou, ktoré môžu byť na amínovom atóme dusíka substituované skupinou Cm-alkyl-, C3.6-cykloalkyl-, fenyl-, benzyl-, pyridyl-, pyridylmetyl- alebo skupinou metoxy-, substituované metylovou skupinou, ktorá je substituovaná vinylovou skupinou, etinylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, Cy.g-aza-bicykloalkylovou skupinou, karboxylovou skupinou alebo imidazolylovou skupinou, alebo skupinou piperidín-4-yl-, voliteľne substituovanou v polohe 1 metylovou skupinou alebo C-i.5-alkoxykarbonylovou skupinou, substituované nerozvetvenou alebo rozvetvenou C2.3-alkylovou skupinou, ktorá je v polohe 2 alebo 3 substituovaná skupinou hydroxy-, metoxy-, metyltio-, amino-, acetyiamino-, Cvs-alkoxykarbonylamino-, karboxy-, C-|.5-alkoxykarbonyl- alebo dimetylamino-, voliteľne substituované skupinou pyrolidino-, piperidino-, morfolino-, 4-metylpiperazino-, amino- alebo metylamino-, pričom uvedené aminoa metylamino- skupiny môžu byť na amínovom dusíkovom atóme
    -154 naviac substituované skupinou etyl-, acetyl-, benzoyl- alebo C^salkoxykarbonyl-, substituované skupinou dihydro-oxazolyl-, dihydro-imidazolyl, 2-oxopyrolidino-, 2-oxo-piperidino- alebo 2-oxo-hexametylénimino-, na ktorých môže byť na dvoch susediacich atómoch uhlíka nakondenzovaný fenylový kruh, skupinou imidazolyl- alebo 4-metylimidazolyl, voliteľne substituovaných skupinou metyl-, etyl- alebo fenyl-, naviac môže byť na dva susediace atómy uhlíka imidazolylovej alebo 4-metylimidazolylovej skupiny nakondenzovaný fenylový kruh, skupinou pyrazolyl-, ktorá môže byť voliteľne substituovaná skupinou CMalkyl- alebo furanyl-, ktoré môžu byť naviac substituované skupinou metylalebo trifluórmetyl-, skupinou etinyl, substituovanou fenylovou, hydroxymetylovou alebo dimetylaminovou skupinou, pričom uvedené mono- alebo di- substituované fenylové skupiny môžu byť naviac substituované ďalším atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo jednou alebo dvoma ďalšími metylovými alebo metoxyskupinami, ich izoméry a ich soli.
    5. Amidy karboxylových kyselín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých
    R1 znamená atóm vodíka alebo Ci-3-alkylovú skupinu,
    R2 znamená atóm vodíka alebo R1 a R2 spolu znamenajú metylénovú skupinu keď R4 a R5 každý súčasne znamená atóm vodíka,
    R3 znamená atóm vodíka,
    R4 a R5 spolu znamenajú ďalšiu väzbu uhlík-uhlík,
    A znamená monosubstituovanú alebo disubstituovanú fenylovú alebo naftylovú skupinu atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo C-i-6-alkylovou skupinou, C3-7-cykloalkylovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou pričom uvedené substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne s tým, že
    -155 A neznamená fenylovú skupinu, ktorá môže byť mono- alebo disubstituovaná atómom halogénu, C 1.4-al kýlovou skupinou pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, ďalej neznamená 4-bifenylovú skupinu alebo pentylfenylovú skupinu, keď
    R1 je atóm vodíka alebo C-i-3-alkylová skupina,
    R2 je atóm vodíka,
    R3 je atóm vodíka,
    R4 a R5 každý jednotlivo znamená vodíkový atóm, alebo R4 a R5 spolu znamenajú ďalšiu väzbu uhlík-uhlík, a B je skupina karboxyfenyl- alebo metoxykarbonylfenyl-, naftylovú skupinu, chroménovú skupinu, v ktorej môže byť metylénová skupina nahradená karbonylovou skupinou, benzotienylovú skupinu, a
    B znamená fenylovú, naftylovú, tienylovú alebo pyridinylovú skupinu, ktoré sú substituované karboxylovou skupinou pričom uvedené fenyiové skupiny môžu byť substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, skupinou C-i-3-alkyl-, hydroxy-, CX-3-alkoxy-, C1.3-alkylsulfonyloxy-, pyrolidino-, piperidino-, morfolino- alebo A/-(Ci.3-alkyl)piperazino-, n-C2.3-alkoxyskupinou, C2.3-alkenylovou skupinou alebo C2-3-alkinylovou skupinou, v polohe 2 alebo 3 substituovanou di-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinou, A/-metyl-A/-(n-C2-3-alkyl)-amino- skupinou, v polohe 2 alebo 3 substituovanou skupinou di-(Ci.3-alkyl)-amino-, skupinou di-(Ci-3-alkyl)-amino-, skupinou imidazolyl- alebo pyrazolyl-, voliteľne substituovanou C^-alkylovou skupinou, skupinou Ci-4-alkylaminokarbonyl-, /\/-(pyridinylmetyl)aminokarbonyl-, pyrolidinoaminokarbonyl- alebo piperidinoaminokarbonyl-, a môže byť naviae substituovaná ďalším atómom fluóru, ďalšou skupinou C1.3alkyl- alebo Ci.3-alkoxy-, ich izoméry a soli.
    -156 6. Amidy karboxylových kyselín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých
    R1 znamená metylovú skupinu,
    R2 znamená atóm vodíka,
    R3 znamená atóm vodíka,
    R4 a R5 spolu znamenajú ďalšiu väzbu uhlík-uhlík,
    A znamená dvoma atómami chlóru alebo brómu alebo jedným atómom chlóru a jedným atómom brómu substituovanú fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, 2-oxochroménovú skupinu alebo benzotienylovú skupinu s tým, že
    A neznamená fenylovú skupinu, ktorá je disubstituované atómom halogénu, keď
    R1 je metylová skupina,
    R2 je atóm vodíka,
    R3 je atóm vodíka,
    R4 a R5 každé jednotlivo znamená jeden vodíkový atóm, alebo R4 a R5 spolu znamenajú ďalšiu väzbu uhlík-uhlík, a B je skupina karboxyfenyl- alebo metoxykarbonylfenyl-, a
    B znamená skupinu 2-karboxyfenyl-, 2-karboxytienyl- alebo 2-karboxypyridinyl-, pričom uvedená 2-karboxyfenylová skupina je naviac na fenylovom jadre substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, skupinou C-i-3-aIkyl-, hydroxy-, C-i-3-alkoxy-, Ci-3-alkylsulfonyloxy- alebo morfolino-, skupinou n-C2-3-3lkoxy-, v polohe 2 alebo 3 substituovanou di-(C1.3-aIkyl)aminoskupinou, /V-metyl-/\/-(n-C2-3-alkyl)-aminoskupinou, v polohe 2 alebo 3 substituovanou skupinou di-(Ci-3-alky|)-amino-, skupinou imidazolyl- alebo pyrazolyl-, voliteľne substituovanou C^-alkylovou skupinou, skupinou Ci_4-alkylaminokarbonyl-, /\/-(pyridinylmetyl)aminokarbonyl-, pyrolidinoaminokarbonyl- alebo piperidinoaminokarbonyl-, a
    -157môže byť naviac substituovaná ďalším atómom fluóru alebo ďalšou skupinou metoxy-, ich izoméry a soli.
    7. Amidy karboxylových kyselín všeobecného vzorca I podľa nároku 2 vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
    (1) A/-(2-karboxy-fenyl)-amid kyseliny frans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej;
  2. (2) /\/-(2-karboxy-4,5-dimetoxy-fenyl)-amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej;
  3. (3) A/-(2-karboxy-4-fluór-fenyl)-amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej;
  4. (4) A/-(2-karboxy-4,5-difluór-fenyl)-amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej;
  5. (5) A/-(2-karboxy-5-fluór-fenyl)-amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej;
  6. (6) A/-(2-karboxy-4-metoxy-5-metylfenyl)amid kyseliny frans-3-(naft-2-yl)-but-2énovej;
  7. (7) A/-[2-karboxy-4-(morfolín-4-yl)fenyljamid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej;
  8. (8) A/-(2-karboxy-4-dimetylaminofenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej;
  9. (9) N-(2-karboxy-4-hydroxy-fenyl)-amid kyseliny írans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej;
  10. (10) /\/-(3-karboxy-tiofén-4-yl)-amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej;
  11. (11) /V-[2-karboxy-4-(imidazol-1-yl)fenyl]amid kyseliny frans-3-(naft-2-yl)-but-2énovej;
  12. (12) /V-(2-karboxyfenyl)amid kyseliny írans-3-(2-oxo-2/-/-chrornén-3-yl)but-2-énovej;
  13. (13) /\/-[2-karboxy-4-(imidazol-1-yl)-5-fluórfenyl]amid kyseliny, ŕrans-3-(naft-2-yl)-but2-énovej;
  14. (14) A/-(2-karboxyfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(benztÍofén-2-yl)-but-2-énovej;
  15. (15) A/-(2-karboxy-4-metánsulfonyloxy-fenyl)-amid kyseliny frans-3-(naft-2-yl)-but-2énovej;
  16. (16) /\/-[2-karboxy-4-(2-/\/,/V-dimetylaminoetyloxy)fenyl]amid kyseliny frans-3-(naft-2yl)-but-2-énovej;
  17. (17) /V-(4-karboxy-pyridín-3-yl)-amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej;
  18. (18) A/-(2-karboxy-4,5-dimetoxyfenyl)amid kyseliny frans-3-(3,4-dichlórfenyl)-but-2énovej;
  19. (19) /\/-(2-karboxy-fenyl)-amid kyseliny ŕrans-3-(3-chlór-4-brórnfenyl)-but-2-énovej;
    -158
  20. (20) A/-(2-karboxy-6-metylfenyl)amid kyseliny írans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej;
  21. (21) A/-(2-karboxy-6-fluórfenyl)amid kyseliny írans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej;
  22. (22) A/-[2-karboxy-5-(propylaminokarbonyl)fenyl]amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)but2-énovej;
  23. (23) A/-[2-karboxy-5-(pyrolidín-1-yl-aminokarbonyl)fenyl]amid kyseliny írans-3-(naft2- yl)-but-2-énovej;
  24. (24) A/-[2-karboxy-5-(A/-(pyridín-3-yl-metyl)aminokarbonyl)fenyl]amid kyseliny trans3- (naft-2-yl)-but-2-énovej;
  25. (25) A/-(2-karboxy-6-chlórfenyl)amid kyseliny ŕrans-3-(naft-2-yl)-but-2-énovej; ako aj ich soli.
    8. Fyziologicky prípustné soli amidov karboxylových kyselín podľa nárokov 2 až 7.
    9. Spôsob prípravy amidov karboxylových kyselín podľa nároku 2 až 8, v yznačujúci sa tým, že a) amín všeobecného vzorca II
    R3
    N' (II) v ktorom
    R3 a B sú určené v nárokoch 2 až 7, sa acyluje karboxylovou kyselinou všeobecného vzorca III (III) v ktorom
    - 159R1, R2, R4, R5 a A sú určené v nárokoch 2 až 7, alebo sa acyluje jej reaktívnymi derivátmi, alebo
    b) na prípravu amidu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I, ktorý obsahuje karboxylovú skupinu, sa zlúčenina všeobecného vzorca IV v ktorom
    R1 až R5, A a B sú určené v nárokoch 2 až 7 s tým, že A alebo B, alebo A a B znamená skupinu premeniteľnú na karboxylovú skupinu, premení na zlúčeninu všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje karboxylovú skupinu a ak sa vyžaduje, pripravená zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje hydroxylovú skupinu sa následne premení pomocou sulfonylhalogenidu na príslušnú sulfonyloxy-zlúčeninu, a/alebo pripravená zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje skupinu kyano- sa následne premení pomocou kyseliny dusíkovodíkovej na príslušnú tetrazolylovú zlúčeninu, a/alebo pripravená zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje skupinu amino- alebo imino- so zásaditým vodíkovým atómom sa acyláciou alebo sulfonáciou premení na príslušnú acylovanú zlúčeninu alebo na príslušnú prekurzorovú zlúčeninu, a/alebo pripravená zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje karboxylovú skupinu sa premení na zlúčeninu, obsahujúcu skupinu in vivo premeniteľnú na karboxylovú skupinu, a/alebo
    -160pripravená zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje jednu alebo dve karboxylové skupiny sa redukciou premení na zlúčeninu, ktorá obsahuje jednu alebo dve skupiny hydroxy-, a/alebo ak sa v priebehu premien použili ochranné skupiny na ochranu reaktívnych skupín, ochranné skupiny sa v prípade potreby odštiepia, a/alebo pripravená zlúčenina všeobecného vzorca I sa premení na jej soľ, najmä na farmaceutické použitie na fyziologicky prípustnú soľ.
    10. Farmaceutický prostriedok, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že obsahuje amid karboxylovej kyseliny podľa aspoň jedného z nárokov 2 až 7, alebo jeho soľ podľa nároku 8, voliteľne s jedným alebo viacerými inertnými nosičmi a/alebo riedidlami.
    11. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku podľa nároku 10, v y z načujúci sa t ý m, že sa amid karboxylovej kyseliny podľa niektorého z nárokov 2 až 7 alebo jeho soľ podľa nároku 8 zapracuje nechemickou cestou do jedného alebo viacerých inertných nosičov a/alebo riedidiel.
    12. Použitie amidu karboxylovej kyseliny podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 7 alebo jeho soli podľa nároku 8 na výrobu lieku s inhibičným účinkom na telomerázu.
SK296-2002A 1999-07-27 2000-07-22 Carboxylic acid amides, medicaments containing these compounds and the use and production thereof SK2962002A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19935219A DE19935219A1 (de) 1999-07-27 1999-07-27 Carbonsäureamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Herstellung
PCT/EP2000/007057 WO2001007020A2 (de) 1999-07-27 2000-07-22 Carbonsäureamide, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK2962002A3 true SK2962002A3 (en) 2002-06-04

Family

ID=7916195

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK296-2002A SK2962002A3 (en) 1999-07-27 2000-07-22 Carboxylic acid amides, medicaments containing these compounds and the use and production thereof

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6362210B1 (sk)
EP (1) EP1261321A2 (sk)
JP (1) JP5010788B2 (sk)
KR (1) KR20020032537A (sk)
CN (1) CN1414849A (sk)
AR (1) AR024944A1 (sk)
AU (1) AU6436800A (sk)
BG (1) BG106343A (sk)
BR (1) BR0013184A (sk)
CA (1) CA2378382C (sk)
CO (1) CO5180639A1 (sk)
CZ (1) CZ2002313A3 (sk)
DE (1) DE19935219A1 (sk)
EA (1) EA200200114A1 (sk)
EE (1) EE200200041A (sk)
HR (1) HRP20020072A2 (sk)
HU (1) HUP0204373A3 (sk)
IL (1) IL147707A0 (sk)
MX (1) MXPA02000822A (sk)
NO (1) NO20020374L (sk)
PL (1) PL361335A1 (sk)
SK (1) SK2962002A3 (sk)
TR (1) TR200200226T2 (sk)
UY (1) UY26256A1 (sk)
WO (1) WO2001007020A2 (sk)
YU (1) YU5502A (sk)
ZA (1) ZA200200694B (sk)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6645964B1 (en) * 1999-11-29 2003-11-11 Aventis Pharma S.A. Chemical derivatives and their application as antitelomerase agent
US20040043904A1 (en) * 2000-09-22 2004-03-04 Hiroshi Yamaguchi N-(4-pyrazolyl) amide derivatives, chemicals for agricultural and horticultural use, and usage of the same
DE10065042A1 (de) * 2000-12-23 2002-06-27 Boehringer Ingelheim Pharma Carbonsäureamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Herstellung
US6887873B2 (en) * 2001-03-23 2005-05-03 Aventis Pharma S.A. Triazine derivatives and their application as antitelomerase agents
JP2004525958A (ja) * 2001-04-18 2004-08-26 フアルマシア・イタリア・エツセ・ピー・アー テロメラーゼ阻害剤としてのオーロン
EP1401833A2 (fr) * 2001-05-28 2004-03-31 Aventis Pharma S.A. Derives chimiques et leur application comme agent antitelomerase
FR2825090B1 (fr) * 2001-05-28 2003-08-01 Aventis Pharma Sa Derives chimiques et leur application comme agent antitelomerase
GB0127615D0 (en) * 2001-07-09 2002-01-09 Aventis Pharm Prod Inc Substituted amides, sulfonamides and ureas useful for inhibiting kinase activity
WO2003049702A2 (en) * 2001-12-10 2003-06-19 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US20070232572A1 (en) * 2003-02-07 2007-10-04 Aventis Pharma S.A. Chemical derivatives as antitelomerase agents which bind specifically to the G-quadruplex DNA structures and their application as a specific anticancer agent
CA2519582A1 (en) * 2003-03-21 2004-09-30 H. Lundbeck A/S Substituted p-diaminobenzene derivatives
GB0316546D0 (en) 2003-07-15 2003-08-20 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
MX2007003342A (es) * 2004-09-21 2007-06-05 Synta Pharmaceutical Corp Compuestos para inflamacion y usos relacionados con trastornos inmunitarios.
JPWO2006054793A1 (ja) * 2004-11-19 2008-06-05 財団法人新産業創造研究機構 ベンゾフラン化合物、およびそれを含有してなる医薬組成物
US20070072873A1 (en) * 2005-09-27 2007-03-29 Henrietta Dehmlow Novel thiophene derivatives which are HM74A agonists
LT2799427T (lt) * 2006-07-05 2018-11-26 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Terapiniai junginiai
MX2010000351A (es) 2007-06-29 2010-05-17 Acucela Inc Compuestos derivados de alquinil fenilo para tratar enfermedades y desordenes oftalmicos.
CA2694216A1 (en) 2007-07-24 2009-01-29 Astellas Pharma Inc. Benzimidazole derivative
CN107162928B (zh) * 2007-12-21 2022-03-11 塞尔塔医疗有限公司 抗纤维化剂的卤代类似物
WO2009100323A2 (en) * 2008-02-08 2009-08-13 Grand Valley State University Methods of using carboxylic amides as antimicrobial agents
US20110282066A1 (en) 2009-01-27 2011-11-17 Takashi Furutani Screening method for substance useful as agent for treating prostate cancer
WO2010144959A1 (en) * 2009-06-18 2010-12-23 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Analogues of anti-fibrotic agents
CN102574843B (zh) 2009-10-22 2015-06-17 法博太科制药有限公司 抗纤维化剂的稠环类似物
ES2861268T3 (es) 2011-09-20 2021-10-06 Basf Se Moduladores de bajo peso molecular del receptor de mentol frío TRPM8 y su uso
CN104125947A (zh) * 2011-12-21 2014-10-29 生物区欧洲有限公司 杂环脲化合物
KR20190115451A (ko) 2017-02-03 2019-10-11 세르타 테라퓨틱스 피티와이 엘티디. 항-섬유성 화합물
CN110357789B (zh) * 2018-04-11 2022-09-30 华东理工大学 作为dhodh抑制剂的n-取代丙烯酰胺衍生物及其制备和用途
CN114831977B (zh) * 2021-02-02 2023-12-19 北京大学 苯甲酸类衍生物作为trpm2蛋白抑制剂的用途

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5640710B2 (sk) 1973-01-18 1981-09-22
JPS5848545B2 (ja) * 1974-04-18 1983-10-28 キツセイヤクヒンコウギヨウ カブシキガイシヤ シンキホウコウゾクカルボンサンアミドユウドウタイ ノ セイゾウホウホウ
JPS6097946A (ja) * 1983-11-01 1985-05-31 Ono Pharmaceut Co Ltd カルボキサミド誘導体
JPS60139646A (ja) * 1983-12-27 1985-07-24 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ナフタレン誘導体
JPS60146855A (ja) * 1984-01-11 1985-08-02 Ono Pharmaceut Co Ltd アニリン誘導体
JPS61170528A (ja) 1985-01-22 1986-08-01 Sutaaroi Sangyo Kk コバルトの剥離回収方法
JPH0578315A (ja) * 1991-03-11 1993-03-30 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd インドール誘導体
CA2062587A1 (en) * 1991-03-11 1992-09-12 Toshiaki Kumazawa Indole derivatives
JPH0672866A (ja) * 1992-07-02 1994-03-15 Chugoku Igakuka Gakuin Yakubutsu Kenkyusho 分化誘導剤
IT1276462B1 (it) 1995-07-03 1997-10-31 Rotta Research Lab Diamidi aromatiche acide ad attivita' antigastrinica, procedimento per la loro preparazione e loro uso farmaceutico
JPH09154575A (ja) * 1995-10-04 1997-06-17 Soosei:Kk テロメラーゼ
IT1286141B1 (it) 1996-07-02 1998-07-07 Rotta Research Lab Derivati diammidici dell'acido antranilico ad attivita' antigastrinica procedimento per la loro preparazione e loro uso farmaceutico.
FR2759368B1 (fr) 1997-02-10 2001-06-01 Galderma Rech Dermatologique Composes biaromatiques, compositions les contenant et utilisations
JPH1149676A (ja) * 1997-07-31 1999-02-23 Geron Corp ピリジン系テロメラーゼ阻害剤
BR9811845A (pt) * 1997-08-05 2000-08-08 American Home Prod Análogos do ácido antranìlico
US6319939B1 (en) 1997-12-11 2001-11-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Retinoic acid mimetic anlides
WO2000006153A1 (en) 1998-07-28 2000-02-10 Smithkline Beecham Corporation Propenamides as ccr5 modulators
WO2000026197A1 (en) 1998-10-29 2000-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Novel inhibitors of impdh enzyme

Also Published As

Publication number Publication date
NO20020374D0 (no) 2002-01-24
CA2378382C (en) 2008-09-23
WO2001007020A3 (de) 2002-09-19
AU6436800A (en) 2001-02-13
US6727250B2 (en) 2004-04-27
CO5180639A1 (es) 2002-07-30
EE200200041A (et) 2003-04-15
BG106343A (en) 2002-08-30
US20020099089A1 (en) 2002-07-25
KR20020032537A (ko) 2002-05-03
TR200200226T2 (tr) 2002-09-23
IL147707A0 (en) 2002-08-14
HUP0204373A3 (en) 2004-12-28
ZA200200694B (en) 2003-09-23
AR024944A1 (es) 2002-10-30
CZ2002313A3 (cs) 2002-06-12
PL361335A1 (en) 2004-10-04
NO20020374L (no) 2002-01-24
WO2001007020A2 (de) 2001-02-01
EA200200114A1 (ru) 2002-12-26
US6362210B1 (en) 2002-03-26
UY26256A1 (es) 2001-03-16
BR0013184A (pt) 2003-07-01
HRP20020072A2 (en) 2003-10-31
YU5502A (sh) 2005-06-10
MXPA02000822A (es) 2002-10-23
EP1261321A2 (de) 2002-12-04
JP2003518475A (ja) 2003-06-10
JP5010788B2 (ja) 2012-08-29
DE19935219A1 (de) 2001-02-01
CA2378382A1 (en) 2001-02-01
HUP0204373A2 (hu) 2003-03-28
CN1414849A (zh) 2003-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK2962002A3 (en) Carboxylic acid amides, medicaments containing these compounds and the use and production thereof
US6825219B2 (en) Substituted benzimidazole compounds
EP2068878B1 (en) Rho kinase inhibitors
AU2004209456A1 (en) Quinoline-derived amide modulators of vanilloid VR1 receptor
US20050176792A1 (en) Ketone substituted benzimidazole compounds
KR20100090772A (ko) 단백질 키나제 억제제
WO2004014905A1 (en) Substituted benzimidazole compounds
JP6704422B2 (ja) キナゾリン誘導体の塩およびその製造方法
KR101301533B1 (ko) 암세포 성장 억제 효과를 갖는 신규 피리미딘 유도체
JP2015124178A (ja) 環状アミン誘導体及びその医薬用途
DE10133665A1 (de) Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Herstellung
DD220308A5 (de) Verfahren zur herstellung von n(piperidinylalkyl)-carboxamiden
US20030055263A1 (en) Carboxylic acid derivatives, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their production
WO2004089881A1 (en) New sulfonyl derivatives of aminonaphtols
CN101125836A (zh) 一种木香烃内酯衍生物及其医药用途
US6492547B2 (en) Carboxylic acid amides, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and the preparation thereof
EP0319170A2 (en) Acyl derivatives of hydroxy pyrimidines
US6660764B2 (en) Carboxylic acid amides, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and the preparation thereof
US6413990B1 (en) Arylsulphonamide-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibiting activity
DE19510019A1 (de) Imidazo[4,5-g]chinazoline, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU2002354040A1 (en) Benzimidazoles useful as protein kinase inhibitors
MX2008007362A (en) Trisubstituted quinazolinone derivatives as vanilloid antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application