JPH1149676A

JPH1149676A - ピリジン系テロメラーゼ阻害剤

Info

Publication number: JPH1149676A
Application number: JP20584797A
Authority: JP
Inventors: Gaeta Federico; フェデリコ・ガエタ; Stracker Elaine; エレイン・ストラッカー
Original assignee: Geron Corp
Current assignee: Geron Corp
Priority date: 1997-07-31
Filing date: 1997-07-31
Publication date: 1999-02-23

Abstract

(57)【要約】【課題】非−悪性細胞には影響を及ぼさずに、不死化
のまま維持するにはテロメラーゼ活性を必要とする悪性
細胞、特に癌を、選択的かつ効果的に治療すること。【解決手段】基本構造式：【化１】で示されるテロメラーゼ阻害性化合物またはその医薬上
許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ヒト・テロメアＤ
ＮＡ合成に関与するリボ核蛋白質酵素であるヒト・テメ
ロラーゼ、およびテメロラーゼ活性を阻害する化合物に
関する。本発明は、分子生物学、化学、薬理学、腫瘍学
および医薬および診断技術の分野に関連する方法、化合
物および組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】染色体の末端は「テロメア」と呼ばれる
オリゴヌクレオチド配列からなる。細胞分裂の間に、テ
ロメアは、有糸分裂の間における染色体ＤＮＡの不完全
な複製のために短くなる。テロメアがある臨界的長さに
達すると、残存するＤＮＡは不安定になり；短くなった
ＤＮＡを含む細胞は、典型的には老化に入り、結局は死
滅する。老化および細胞死のこのパターンは酵素テロメ
ラーゼを含有する細胞では観察されない。テロメラーゼ
は、該酵素のＲＮＡ成分内に含有される配列を鋳型とし
て用いて、テロメリックＤＮＡの一方の鎖を合成するリ
ボ核蛋白質酵素である。かくして、テロメラーゼ活性を
有する細胞は、典型的には、老化を受けず、従って、不
死を維持できる。テメロラーゼ活性は、皮膚、結合組
織、蓄積脂肪、乳房、肺、胃、膵臓、卵巣、頸部、子
宮、腎臓、膀胱、結腸、前立腺、中枢神経系（ＣＮ
Ｓ）、網膜および血液腫瘍細胞系を含めた、全ての悪性
腫瘍のうち８５％を超えるもので見出されている。テロ
メラーゼ活性を検出する方法、ならびにテロメラーゼ活
性を調節するまたはそれに影響する化合物を同定する方
法が、テロメラーゼの長さおよびテロメラーゼ活性を制
御することによって細胞の老化および不死化を治療およ
び診断する方法と共に記載されている。Fengら、1995、
Science, 269：1236-1241；Kimら、1994、Science, 26
6：2011-2014；および1993年11月25日に公開されたＰＣ
Ｔ出願93/23572号参照。

【０００３】テロメラーゼ活性を阻害する化合物の同定
は、ヒトの疾患を治療する努力に対して重要な利益を供
する。癌細胞はテロメラーゼ活性を発現し、正常ヒト体
細胞は生物学的に重要なレベルにて（すなわち、何回も
の細胞分裂にわたってテロメアの長さを維持するのに十
分なレベルにて）テロメラーゼ活性を発現しないので、
テロメラーゼ活性を阻害する化合物は癌を治療するのに
使用できる。不運なことに、かかる化合物はほとんど同
定され特徴付けされていない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】従って、テロメラーゼ
阻害剤として作用する化合物、および癌その他テロメラ
ーゼ活性が異常に存在する疾患を治療するための方法に
対する要望が存在する。本発明はこれらの要望および他
の要望を満足するものである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、テロメラーゼ
活性を有する細胞を標的化することによって悪性疾患を
治療するための非常にユニークで、特異的かつ効果的な
方法、化合物および組成物を提供する。本発明の方法、
化合物および組成物は非常に広範な悪性細胞タイプに適
用でき、非特異的であって過度に毒性である現行の癌療
法に固有の問題を回避できる。

【０００６】第１の態様において、本発明は、以下に示
す構造式：

【化８】を有する化合物の治療上有効量を哺乳動物に投与する癌
治療用の方法および組成物を提供する。

【０００７】化合物Ｉにおいて、Ｘ₁は酸素、硫黄、ス
ルホン、スルフィニル、および−ＮＲ−よりなる群から
選択され、ここに、Ｒは水素、アルキル、アリール、お
よびアラルキルよりなる群から選択される。

【０００８】Ｒ₁は−Ｙ_nＲ₆であり、ここに、ｎは０お
よび１０の間の整数であり、０を超えるｎについての各
Ｙ_nは、独立して、メチレン、メチン、または第四級炭
素であり、すべてのｎの値（すなわち、ｎがゼロまたは
非−ゼロ）についてのＲ₆はアルキル、アリール、ヘテ
ロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルキル
カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカル
ボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アラルキルカル
ボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニ
ル、アリールアミノカルボニル、ジアルキルアミノカル
ボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキ
ルアミノカルボニル、カルボキシル、カルボキシアルデ
ヒド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニ
ル、スルホ、アルキルスルホニル、アリールスルホニ
ル、アルキルスルフィニル、またはアリールスルフィニ
ルである。

【０００９】加えて、Ｒ₆はアルキル、アリール、およ
びヘテロサイクルよりなる群から選択されるリンカーＬ
となることができ、そのリンカーには、１−３の前記の
構造式を有する化合物が結合する。Ｒ₂は水素、アルキ
ル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アリール
オキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミ
ノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールア
ミノ、アリールアルキルアミノ、アミノカルボニル、ア
ルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、
ジアルキルアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボ
ニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルキルカ
ルボニル、アリールカルボニル、アルキルカルボニルオ
キシ、アリールカルボニルオキシ、カルボキシル、アル
コキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、スル
ホ、アルキルスルホニル、またはアリールスルホニルで
ある。

【００１０】Ｒ₃およびＲ₄は、独立して、水素、アミ
ノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロサイクル
アミノ、アラルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリ
ールアミノ、ヘテロサイクルアルキルアミノ、アルキル
カルボニル、アリールカルボニル、ニトロ、ハロゲン、
ヒドロキシル、アリールオキシル、アルコキシル、低級
アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シ
アノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリール
オキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、およびヘ
テロアラルキルよりなる群から選択される。

【００１１】Ｒ₅は、イミニル、ヒドロキシイミニル、
アルキルイミニル、アリールイミニル、アラルキルイミ
ニル、アルコキシイミニル、アリールオキシイミニル、
ヘテロサイクルイミニル、環状基および−ＨＣ＝ＮＮＨ
Ｒ₇（式中、Ｒ₇は水素、アルキル、アリール、アラルキ
ル、ヘテロサイクル、ヘテロサイクルアルキル、および
−Ｃ（＝Ｘ₂）（Ｘ₃）_pＲ₈よりなる群から選択され、こ
こに、ｐは０または１であり、Ｘ₂は酸素または硫黄で
あり、Ｘ₃は酸素、硫黄および−ＮＲ₉−よりなる群から
選択され、ここに、Ｒ₈およびＲ₉は、独立して、水素、
アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロサイクル、お
よびヘテロサイクルアルキルよりなる群から選択され
る）よりなる群から選択される。

【００１２】最後に、Ｒ₄およびＲ₅は、基−Ｑ_k−Ｎ＝
ＣＲ'−（式中、ｋは１または２であり、Ｒ'は水素、ア
ルキル、アリール、アラルキル、ヘテロサイクル、およ
びヘテロサイクルアルキルよりなる群から選択され、各
Ｑ_kは、独立して、メチレン、メチン、および第四級炭
素よりなる群から選択され、それによってイソピロロ
［４,３−ｂ］ピリジンまたはピリド［３,４−ｂ］ピリ
ジン誘導体を各々形成する）についての結合点となるこ
とができる。

【００１３】もう１つの態様において、本発明は、テロ
メラーゼ阻害剤のクラスに関する新規な化合物を提供
し、その阻害剤は、ピリジンイミン、ヒドラジド、セミ
カルバジド、およびチオセミカルバジドの誘導体または
アナログである。これらのテロメラーゼ阻害化合物は、
Ｘ₁が硫黄であり、ｎが１であり、Ｙがメチレンであ
り、Ｒ₂がシアノであり、Ｒ₃およびＲ₄が水素であっ
て、Ｒ₆が４−クロロフェニルである場合にはＲ₅が４−
メチルフェニルイミニルではないことを除いて、前記化
合物Ｉに示す一般構造式を有する。

【００１４】化合物Ｉの１つの具体例において、Ｘ₁は
硫黄であり、ｎは１であり、Ｙはメチレンであり、Ｒ₂
はシアノであり、Ｒ₅はフェニルイミニルまたは置換フ
ェニルイミニルであって、Ｒ₆はフェニルまたは置換フ
ェニルである。これらの化合物は以下の構造を有する
（化合物ＩＩ）。

【化９】

【００１５】ここに、Ｒ₁₀−Ｒ₁₄は、独立して、水素、
ハロゲン、ヒドロキシル、ヘテロサイクル、アルキル、
アリール、アラルキル、ヘテロサイクルアルキル、アル
コキシル、アリールオキシル、ヘテロサイクルオキシ
ル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アリールチオ、ア
ルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、
アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カ
ルボキシル、およびヘテロサイクルチオよりなる群から
選択される。Ｒ₁₅−Ｒ₁₉は、独立して、水素、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、アリール、低級アルキル、アルコキ
シル、アリールオキシル、アリールチオ、ニトロ、シア
ノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノよりなる
群から選択される。Ｒ₁₆およびＲ₁₇は一緒になって、基
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ₂₀−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−（Ｃ
Ｈ₂）_m−Ｏ−（式中、ｍは１または２であって、Ｒ₂₀は
水素、アリール、アラルキルまたはアルキルである）に
ついての結合点となり、それにより、各々、イミニルフ
タルアミドまたは３,４−（メチレンジオキシ）フェニ
ルイミンもしくは３,４−（エチレンジオキシ）フェニ
ルイミンを形成することもできる。

【００１６】本発明の有用な具体例は、Ｒ₃およびＲ₄が
水素であって、Ｒ₁₀−Ｒ₁₄が水素およびハロゲンよりな
る群から選択される化合物ＩＩの一般構造式を有する化
合物を含む。化合物ＩＩのより特別な具体例において、
Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₄、Ｒ₁₈、およびＲ₁₉は水素
であり；Ｒ₁₂はクロロであり；Ｒ₁₃は水素またはクロロ
であり；Ｒ₁₅は水素、フェノキシ、または４−メチルフ
ェノキシであり；Ｒ₁₆は水素、クロロ、フルオロ、ニト
ロ、またはトリフルオロメチルであり；Ｒ₁₇はメトキ
シ、シアノ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロ
メチル、およびジメチルアミノよりなる群から選択され
る。加えて、Ｒ₁₆およびＲ₁₇は一緒になって、基−Ｃ
（Ｏ）−ＮＲ₂₀−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−
Ｏ−（式中、Ｒ₂₀は水素、エチル、またはベンジルであ
る）についての結合点となることができる。なおより特
別な具体例は、Ｒ₁₃がクロロであって、Ｒ₁₅が水素であ
る前記の置換基を有するものである。

【００１７】化合物Ｉの他の有用な具体例は、Ｘ₁が硫
黄であり、ｎが１であり、Ｙがメチレンであり、Ｒ₂が
シアノであり、Ｒ₅がピリジルイミニルまたは置換ピリ
ジルイミニルであって、Ｒ₆がフェニルまたは置換フェ
ニルであるものである。この一般式を有する１つの特に
有用な具体例を以下に示す：

【化１０】

【００１８】この構造において、Ｒ₂₁−Ｒ₂₅は、独立し
て、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ヘテロサイクル、
アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロサイクルアル
キル、アルコキシル、アリールオキシル、ヘテロサイク
ルオキシル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アリール
チオ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニ
ル、アリールオキシカルボニル、アリールカルボニルオ
キシ、およびヘテロサイクルチオよりなる群から選択さ
れる。加えて、隣接する置換基は、基−Ｚ₁−Ｚ₂−Ｚ₃
−Ｚ₄−（式中、Ｚ₁−Ｚ₄は、独立して、メチレン、メ
チン、第四級炭素、および酸素よりなる群から選択され
る）についての結合点となることができる。Ｒ₂₆−Ｒ₂₉
は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アリー
ル、低級アルキル、アルコキシル、アリールオキシル、
アリールチオ、ニトロ、シアノ、アルキルアミノ、およ
びジアルキルアミノよりなる群から選択される。

【００１９】前記ピリジルイミニルピリジンチオエーテ
ルの１つの具体例において、Ｒ₂₁−Ｒ₂₅は、独立して、
水素およびハロゲンよりなる群から選択される。より特
別な具体例は、Ｒ₂₁、Ｒ₂₂、およびＲ₂₅が水素であり；
Ｒ₂₃およびＲ₂₄がクロロであって；Ｒ₂₆−Ｒ₂₉が、独立
して、水素、ハロゲン、または低級アルキルであるもの
を含む。

【００２０】化合物Ｉのなおもう１つの具体例は、ｎが
１であり、Ｙがメチレンであって、Ｒ₆が化合物Ｉの式
を有する第２の化合物が結合するリンカーＬである場合
に得られる、以下に示す二量体誘導体である：

【化１１】

【００２１】１つの有用な具体例において、Ｘ₁は硫黄
であり、Ｒ₂はシアノであり、Ｒ₃およびＲ₄は水素であ
り、Ｒ₅はヘテロアリールイミニルであって、Ｌはアル
キルまたはアリールである。特に有用な具体例は、Ｒ₅
が３−メチル−２−ピリジルイミニルであって、Ｌがエ
チレン、エテニレン、およびエチニレンよりなる群から
選択されるものである。

【００２２】もう１つの具体例において、本発明は、Ｒ
₂がシアノであり、Ｘ₁が硫黄であり、Ｒ₃およびＲ₄が水
素であり、Ｒ₆がアリールまたはヘテロアリールであ
り、ｎが１であり、Ｙがメチレンであって、Ｒ₅が以下
に示す構造式：

【化１２】を有する環状基である化合物Ｉの式の化合物を提供す
る。

【００２３】この具体例において、ｚは０、３、または
４であって、ｘおよびｙは、ｘおよびｙの合計が１また
は２となるように、独立して、０または１である。ｘが
０である場合、基Ｔ₁は、Ｔ₂およびＧに隣接する炭素原
子を結合する結合によって置き換えられ；ｙが０である
場合、基Ｔ₄は、Ｔ₃およびＧを結合する結合によって置
き換えられる。Ｇは窒素または−ＣＲ₃₀−（式中、Ｒ₃₀
は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、およびヘ
テロサイクルよりなる群から選択される）である。Ｊ₁
−Ｊ₄およびＴ₁−Ｔ₄は、独立して、メチレン、メチ
ン、第四級炭素、酸素、硫黄、スルホン、スルフィニ
ル、または−ＮＲ₃₁−（式中、Ｒ₃₁は水素、アルキル、
アリール、およびアラルキルよりなる群から選択され
る）である。しかしながら、ｘが１であって、Ｔ₁およ
びＴ₂がｓｐ²−混成窒素または炭素である場合、Ｔ₁が
二重結合によって環置換基に結合するｓｐ²−混成第四
級炭素原子である（この場合、Ｔ₁およびＴ₂は単結合に
よって結合される）のでなければ、二重結合がＴ₁およ
びＴ₂を結合させる。同様に、ｙが１であって、Ｔ₃およ
びＴ₄がｓｐ²−混成窒素または炭素である場合、Ｔ₄が
二重結合によって環置換基に結合するｓｐ²−混成第四
級炭素原子である（この場合、Ｔ₄およびＴ₃が単結合に
よって結合される）のでなければ、二重結合がＴ₃およ
びＴ₄を結合させる。最後に、ｚが３または４である場
合、Ｔ₂およびＴ₃は、独立して−Ｎ−または−Ｃ−であ
る。従って、前記の構造がヘテロサイクリックの５−
員、６−員、および縮合した５：５および５：６環系を
示すことは理解される。

【００２４】前記誘導体は、有害なテロメラーゼ活性の
阻害剤として多くの価値ある用途、最も重要には、ヒト
において癌を治療するための用途を有する。本発明の医
薬組成物は、エクス・ビボで癌細胞を殺す本発明のテロ
メラーゼ阻害剤の使用によって証明されるごとく、癌細
胞がイン・ビボで殺される治療方法で使用できる。かく
して、本発明は、ヒトおよび他の哺乳動物（例えば、雌
ウシ、ウマ、ヒツジ、雄ウシ、ブタならびにネコおよび
イヌのごとき獣医的対象動物）において癌を治療するた
めの治療用組成物、および癌を治療する方法を提供す
る。

【００２５】本発明のこれらのおよび他の特徴は、関連
する構造式および表を参照して以下に詳細に記載する。

【００２６】

【発明の実施の形態】

Ｉ．定義本明細書で用いる「アルキル」なる語は、約１個および
約２０個の間の炭素原子、より好ましくは約１個および
約１０個の間の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖、または環
状の炭化水素鎖のフラグメントまたは基（例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロ
ブチル、アダマンチル、ノルアダマンチル等）をいう。
また、８個以下の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖または
環状の炭化水素鎖を本明細書では「低級アルキル」とも
いう。炭化水素鎖は、さらに、１以上の不飽和度、すな
わち、１以上の二重もしくは三重結合を含んでもよい
（例えば、ビニル、プロパルギル、アリル、２−ブテン
−１−イル、２−シクロペンテン−１−イル、１,３−
シクロヘキサジエン−１−イル、３−シクロヘキセン−
１−イル等）。また、前記したごとき二重結合を含むア
ルキル基を本明細書では「アルケン」ともいう。同様
に、三重結合を有するアルキル基を本明細書では「アル
キン」ともいう。しかしながら、環状アルキル基に関し
て使用するごとく、二重および／または三重結合の組合
せは、環状炭化水素鎖を芳香族とする結合配置を含まな
い。

【００２７】加えて、本明細書で用いる「アルキル」な
る語は、さらに、炭化水素のフラグメントまたは基の１
以上の炭素原子における１以上の置換基を含む。かかる
置換基は、限定されるものではないが、アリール；ヘテ
ロサイクル；（例えば、トリフルオロメチルすなわち−
ＣＦ₃を形成するための）ハロゲン；ニトロ（−Ｎ
Ｏ₂）；シアノ（−ＣＮ）；（本明細書で「ヒドロキ
シ」ともいう）ヒドロキシル、（本明細書で「アルコキ
シ」ともいう）アルコキシルまたは（本明細書で「アリ
ールオキシ」ともいう、−ＯＲ）アリールオキシル；チ
オまたはメルカプト、アルキル、またはアリールチオ
（−ＳＲ）；アミノ、アルキルアミノ、アリールアミ
ノ、ジアルキル−もしくはジアリールアミノ、またはア
リールアルキルアミノ（−ＮＲＲ’）；アミノカルボニ
ル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボ
ニル、ジアルキルアミノカルボニル、ジアリールアミノ
カルボニルまたはアリールアルキルアミノカルボニル
（−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’）；カルボキシル、またはアルキ
ル−もしくはアリールオキシカルボニル（−Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ）；カルボキシアルデヒド、またはアリール−もしく
はアルキルカルボニル（−Ｃ（Ｏ）Ｒ）；イミニル、ア
リール−もしくはアルキルイミニル（−Ｃ（＝ＮＲ）
Ｒ’）；スルホ（−ＳＯ₂ＯＲ）；アルキル−もしくは
アリールスルホニル（−ＳＯ₂Ｒ）；カルバミド（−Ｈ
ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ’）；またはチオカルバミド（−Ｈ
ＮＣ（＝Ｓ）ＮＲＲ’）を含み；ここに、ＲおよびＲ’
は、独立して、水素、前記定義のアリールまたはアルキ
ルである。複素環基を含む置換基（すなわち、ヘテロサ
イクル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキル）は
前記用語と同様にして定義される。例えば、「ヘテロサ
イクルオキシ」なる語は、基−ＯＲ（Ｒは後記定義のヘ
テロサイクルである）をいう。

【００２８】「メチレン」なる語は、基−ＣＨ₂−をい
う。「メチン」なる語は、１つの水素原子が前記した置
換基によって置き換えられたメチレン基をいう。また、
「メチン」なる語は、１つの水素原子がｓｐ²−混成炭
素中心を形成するための結合によって置き換えられたメ
チレン基（すなわち、−ＣＨ＝）をいうこともできる。

【００２９】「第四級炭素」なる語は、両水素原子が前
記した２つの独立した置換基によってか、または（例え
ば、本明細書で定義するカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）
−）、チオカルボニル（−Ｃ（＝Ｓ）−）、またはイミ
ニル（−Ｃ（＝ＮＲ）−）を形成するための）単一の置
換基に対する二重結合によって置き換えられたメチレン
基をいう。また、「第四級炭素」なる語は、１つの水素
原子がｓｐ²−混成炭素中心を形成するための結合によ
って置き換えられ、他の水素原子が前記した置換基によ
って置き換えられたたメチレン基（すなわち、−ＣＲ
＝）、または両水素原子がｓｐ−混成炭素中心を形成す
るための結合によって置き換えられたメチレン基（すな
わち、−Ｃ≡）をいうこともできる。

【００３０】「環状基」なる語は、以下に示す一般構造
式：

【化１３】［式中、ｚは０、３または４であって、ｘおよびｙは、
ｘおよびｙの合計が１または２となるように、独立し
て、０または１である。ｘが０である場合、基Ｔ₁はＴ₂
およびＧに隣接する炭素原子を結合する結合によって置
き換えられ；ｙが０である場合、基Ｔ₄はＴ₃およびＧを
結合する結合によって置き換えられる。Ｇは窒素または
−ＣＲ₃₀−で、ここに、Ｒ₃₀は、水素、アルキル、アリ
ール、アラルキル、およびヘテロサイクルよりなる群か
ら選択される。Ｊ₁−Ｊ₄およびＴ₁−Ｔ₄は、独立して、
メチレン、メチン、第四級炭素、酸素、硫黄、スルホ
ン、スルフィニル、または−ＮＲ₃₁−であり、ここに、
Ｒ₃₁は、水素、アルキル、アリール、およびアラルキル
よりなる群から選択される。しかしながら、ｘが１であ
って、Ｔ₁およびＴ₂がｓｐ²−混成窒素または炭素であ
る場合、Ｔ₁が二重結合によって環置換基に結合するｓ
ｐ²−混成第四級炭素である（この場合、Ｔ₁およびＴ₂
は単結合によって結合される）のでなければ、二重結合
がＴ₁およびＴ₂を結合させる。同様に、ｙが１であっ
て、Ｔ₃およびＴ₄がｓｐ²−混成窒素または炭素である
場合、Ｔ₄が二重結合によって環置換基に結合するｓｐ²
−混成第四級炭素原子である（この場合、単結合によっ
てＴ₄およびＴ₃が結合される）のでなければ、二重結合
がＴ₃およびＴ₄を結合させる。最後に、ｚが３または４
である場合、Ｔ₂およびＴ₃は、独立して、−Ｎ−または
−Ｃ−である］を有する基をいう。

【００３１】前記の構造式において、Ｔ₂およびＴ₃の間
の破線は、Ｔ₂およびＴ₃の間の任意の二重結合の存在を
示す。Ｊ_Zおよび６員環の間の破線は、任意の第２の環
構造の存在を示す。従って、前記の構造式は、脂肪族、
芳香族、およびヘテロサイクルの５−員、６−員、なら
びに縮合した５：５および５：６環系を示していると認
識される。環状基の例は、２Ｈ−ピロール、ピロール、
オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、２−イミダ
ゾリン、ピラゾール、２−ピラゾリン、イソオキサゾー
ル、イソチアゾール、１,２,３−オキサジアゾール、
１,２,３−トリアゾール、１,３,４−チアジアゾール、
ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾ
リノン、１,３,５−トリアジン、３Ｈ−インドール、１
Ｈ−インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾ
ール、ベンゾオキサゾール、プリン、キノリン、イソキ
ノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキ
サリン、１,８−ナフチリジン、プテリジン、ジヒドロ
オキサゾール、ジヒドロチアゾールおよびそれらの誘導
体を含む。

【００３２】本明細書で使用する「ハロゲン」なる語
は、置換基フルオロ、ブロモ、クロロ、およびヨードを
いう。本明細書で使用する「カルボニル」なる語は、官
能基−Ｃ（Ｏ）−をいう。しかしながら、この基は、チ
オカルボニル（−Ｃ（Ｓ）−）；スルフィニル（−Ｓ
（Ｏ）−）；スルホニルまたはスルホン（−ＳＯ
₂−）、ホスホニル（−ＰＯ₂−）、およびメチレン（−
Ｃ（ＣＨ₂）−）のごとき、同様の電子的および／また
は立体的特性を有するよく知られた基で置き換えられて
いてもよいことは理解されるであろう。他のカルボニル
同等体は、医薬および有機化学分野の当業者が精通して
いるであろう。

【００３３】本明細書で使用する「アリール」なる語
は、２０以下の炭素原子を有する環状芳香族炭素鎖、例
えば、フェニル、ナフチル、ビフェニルおよびアントラ
セニルをいう。また、該アリール基の１以上の炭素原子
は、例えば、アルキル；アリール；ヘテロサイクル；ハ
ロゲン；ニトロ；シアノ；ヒドロキシル、アルコキシル
またはアリールオキシル；チオまたはメルカプト、アル
キル−、もしくはアリールチオ；アミノ、アルキルアミ
ノ、アリールアミノ、ジアルキル−、ジアリール−、も
しくはアリールアルキルアミノ；アミノカルボニル、ア
ルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、
ジアルキルアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボ
ニルまたはアリールアルキルアミノカルボニル；カルボ
キシル、またはアルキル−もしくはアリールオキシカル
ボニル；カルボキシアルデヒド、またはアリール−もし
くはアルキルカルボニル；イミニル、またはアリール−
もしくはアルキルイミニル；スルホ；アルキル−もしく
はアリールスルホニル；ヒドロキシイミニル、またはア
リール−もしくはアルコキシイミニル；カルバミド；ま
たはチオカルバミドで置換されていてもよい。加えて、
アリール基の２以上のアルキルまたはヘテロアルキル置
換基は組み合わさって、縮合したアリール−アルキルま
たはアリール−ヘテロアルキル環系（例えば、テトラヒ
ドロナフチル）を形成することもできる。複素環基を含
む置換基（例えば、ヘテロサイクルオキシ、ヘテロアリ
ールオキシ、およびヘテロアラルキルチオ）は前記用語
と同様に定義される。

【００３４】本明細書で使用する「アラルキル」なる語
は、前記したアルキル基によて親構造に結合したアリー
ル基、例えば、ベンジル、α−メチルベンジル、フェネ
チル等をいう。

【００３５】本明細書で使用する「ヘテロサイクル」
（「複素環基」）なる語は、１つ以上の炭素原子が非炭
素原子、特に窒素、酸素、または硫黄によって置き換え
られた前記定義の環状アルキル基またはアリール基をい
う。また、本明細書では非芳香族ヘテロサイクルは「環
状ヘテロアルキル」ともいう。芳香族ヘテロサイクルは
本明細書では「ヘテロアリール」ともいう。例えば、か
かる基は、フリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピ
ロリジニル、チエニル、テトラヒドロチエニル、オキサ
ゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアゾリ
ル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、オ
キサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、イミ
ダゾリニル、ピリジル、ピリダジニル、トリアジニル、
ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラ
ジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ナフチリジニ
ル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イ
ンドリニル、インドリジニル、インダゾリル、キノリジ
ニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フ
タラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジ
ニル、キヌクリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、
フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、
プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、お
よびベンゾオキサゾリルを含む。

【００３６】前記ヘテロサイクルは、さらに、ヘテロサ
イクル基の１つ以上の炭素および／または非炭素原子に
て１つ以上の置換基、例えば、アルキル；アリール；ヘ
テロサイクル；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ヒドロキシ
ル、アルコキシルまたはアリールオキシル；チオまたは
メルカプト、アルキル−もしくはアリールチオ；アミ
ノ、アルキル−、アリール−、ジアルキル−、ジアリー
ル、もしくはアリールアルキルアミノ；アミノカルボニ
ル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボ
ニル、ジアルキルアミノカルボニル、ジアリールアミノ
カルボニルまたはアリールアルキルアミノカルボニル；
カルボキシル、またはアルキル−もしくはアリールオキ
シカルボニル；カルボキシアルデヒド、またはアリール
−もしくはアルキルカルボニル；イミニル、またはアリ
ール−もしくはアルキルイミニル；スルホ；アルキル−
もしくはアリールスルホニル；ヒドロキシイミニル、ま
たはアリール−もしくはアルコキシイミニル；カルバミ
ド；またはチオカルバミドを含んでもよい。加えて、２
つ以上のアルキル置換基は組み合わさって、縮合したヘ
テロサイクル−アルキルまたはヘテロサイクル−アリー
ル環系を形成することもできる。複素環基を含む置換基
（例えば、ヘテロサイクルオキシ、ヘテロアリールオキ
シ、およびヘテロアラルキルチオ）は前記用語と同様に
定義される。

【００３７】「ヘテロサイクルアルキル」なる語は、前
記した１つ以上のアルキル基によって親構造に結合した
ヘテロサイクル基、例えば、２−ピペリジルメチル等を
いう。本明細書で使用する「ヘテロアラルキル」なる語
は、前記の１つ以上のアルキル基によって親構造に結合
したヘテロアリール基、例えば、２−チエニルメチル等
をいう。

【００３８】ＩＩ．テロメラーゼ阻害剤１つの態様において、本発明は、以下の化合物Ｉとして
示される一般構造式を有する化合物に関する医薬組成物
および方法に加えて、該化合物およびその医薬上許容さ
れる塩を提供する。

【化１４】

【００３９】化合物Ｉにおいて、Ｘ₁は、酸素、硫黄、
スルホン、スルフィニルおよび−ＮＲ−（式中、Ｒは水
素、アルキル、アリールおよびアラルキルよりなる群か
ら選択される）よりなる群から選択され、Ｒ₁は−Ｙ_nＲ
₆であり、ここに、ｎは０および１０の間の整数であ
り、０を超えるｎについての各Ｙ_nは、独立して、メチ
レン、メチンまたは第四級炭素であり、すべてのｎの値
（すなわち、ｎはゼロまたはゼロでない）についてのＲ
₆は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキ
ル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニル、アリール
カルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラル
キルカルボニル、アラルキルカルボニル、アミノカルボ
ニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカル
ボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ジアリールアミ
ノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、カ
ルボキシル、カルボキシアルデヒド、アルコキシカルボ
ニル、アリールオキシカルボニル、スルホ、アルキルス
ルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニ
ル、またはアリールスルフィニルである。加えて、Ｒ₆
は、前記の構造式を有する１−３の化合物が結合するこ
とができる、アルキル、アリール、およびヘテロサイク
ルよりなる群から選択されるリンカーＬとなることもで
きる。

【００４０】Ｒ₂は水素、アルキル、アリール、ヒドロ
キシル、アルコキシル、アリールオキシル、ハロゲン、
シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジ
アルキルアミノ、ジアリールアミノ、アリールアルキル
アミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニ
ル、アリールアミノカルボニル、ジアルキルアミノカル
ボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキ
ルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカ
ルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボ
ニルオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ア
リールオキシカルボニル、スルホ、アルキルスルホニ
ル、またはアリールスルホニルである。

【００４１】Ｒ₃およびＲ₄は、独立して、水素、アミ
ノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロサイクル
アミノ、アラルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリ
ールアミノ、ヘテロサイクルアルキルアミノ、アルキル
カルボニル、アリールカルボニル、ニトロ、ハロゲン、
ヒドロキシル、アリールオキシル、アルコキシル、低級
アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シ
アノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリール
オキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、およびヘ
テロアラルキルよりなる群から選択される。

【００４２】Ｒ₅は、イミニル、ヒドロキシイミニル、
アルキルイミニル、アリールイミニル、アラルキルイミ
ニル、アルコキシイミニル、アリールオキシイミニル、
ヘテロサイクルイミニル、環状基、カルボキシル、アル
キル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリ
ールアルキルアミノメチル、アリールアミノメチル、ア
ルキルアミノメチル、アルコキシカルボニル、アリール
オキシカルボニル、−ＨＣ＝ＮＮＨＲ₇（式中、Ｒ₇は水
素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロサイク
ル、ヘテロサイクルアルキル、および−Ｃ（＝Ｘ₂）
（Ｘ₃）_pＲ₈よりなる群から選択され、ここに、ｐは０
または１であり、Ｘ₂は酸素または硫黄であり、Ｘ₃は酸
素、硫黄および−ＮＲ₉−よりなる群から選択され、こ
こに、Ｒ₈およびＲ₉は、独立して、水素、アルキル、ア
リール、アラルキル、ヘテロサイクル、およびヘテロサ
イクルアルキルよりなる群から選択される）、および−
ＣＨ（ＯＨ）（Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ₈）（ＯＲ₉））（式
中、Ｒ₈およびＲ₉は前記定義に同じ）よりなる群から選
択される。

【００４３】最後に、Ｒ₄およびＲ₅は、基−Ｑ_k−Ｎ＝
ＣＲ'−についての結合点となることができ、ここに、
ｋは１または２であり、Ｒ’は水素、アルキル、アリー
ル、アラルキル、ヘテロサイクル、およびヘテロサイク
ルアルキルよりなる群から選択され、各Ｑ_kは、独立し
て、メチレン、メチン、および第四級炭素よりなる群か
ら選択され、それによって、各々、イソピロロ［４,３
−ｂ］ピリジンまたはピリド［３,４−ｂ］ピリジン誘
導体を形成する。

【００４４】もう１つの態様において、本発明は、化合
物Ｉの一般構造式を有する化合物も提供する。しかしな
がら、Ｘ₁が硫黄であり、ｎが１であり、Ｙがメチレン
であり、Ｒ₂がシアノであり、Ｒ₃およびＲ₄が水素であ
って、Ｒ₆が４−クロロフェニルである場合、Ｒ₅は４−
メチルフェニルイミニルではない。

【００４５】化合物Ｉの１つの具体例において、ｎは１
または２であって、Ｒ₆はアルキル、アリール、アラル
キル、アリールカルボニル、およびヘテロサイクルより
なる群から選択される。より特別な具体例は、ｎが１ま
たは２であり、Ｒ₆がアルキル、アリール、アラルキ
ル、アリールカルボニル、およびヘテロサイクルよりな
る群から選択され、Ｘ₁が酸素または硫黄であるもので
ある。もう１つのより特別な具体例は、前記した置換パ
ターンを有し、かつ、Ｒ₂がシアノであるものである。
なおより特別な具体例は、ｎが１または２であって、Ｒ
₆がアルキル、アリール、アラルキル、アリールカルボ
ニル、およびヘテロサイクルよりなる群から選択され、
Ｒ₂がシアノであり、Ｘ₁が酸素または硫黄であって、Ｒ
₅がイミニル、ヒドロキシイミニル、アルキルイミニ
ル、アリールイミニル、アラルキルイミニル、アルコキ
シイミニル、アリールオキシイミニル、ヘテロサイクル
イミニル、または環状基であるもの、および特に、Ｒ₅
がアルキルイミニル、アリールイミニル、アラルキルイ
ミニル、ヘテロアリールイミニル、または環状基である
具体例を含む。

【００４６】化合物Ｉのある種の具体例において、ｎは
１または２であり、Ｒ₆はアルキル、アリール、アラル
キル、アリールカルボニル、およびヘテロサイクルより
なる群から選択され、Ｒ₂はシアノであって、Ｒ₅はアル
キルイミニル、アリールイミニル、アラルキルイミニ
ル、ヘテロアリールイミニル、または環状基であって、
Ｘ₁は硫黄である。これらの具体例の中では、ｎが１で
あり、Ｙがメチレンであって、Ｒ₆がアリールまたはヘ
テロアリールであるいくつかの誘導体が有用なテロメラ
ーゼ−阻害特性を有することが見出されている。この後
者の置換パターンを有する化合物Ｉの特に有用な具体例
は、Ｒ₅がフェニルイミニル、置換フェニルイミニル、
ナフチルイミニルまたは置換ナフチルイミニルであるも
のである。Ｒ₅がフェニルイミニルまたは置換フェニル
イミニルであって、Ｒ₆が、独立して、フェニルまたは
置換フェニルである化合物（以下の化合物ＩＩ）は、特
に有用な特性を有する。

【００４７】

【化１５】

【００４８】化合物ＩＩにおいて、Ｒ₁₀−Ｒ₁₄は、独立
して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ヘテロサイク
ル、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロサイクル
アルキル、アルコキシル、アリールオキシル、ヘテロサ
イクルオキシル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アリ
ールチオ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボ
ニルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカ
ルボニル、カルボキシル、およびヘテロサイクルチオよ
りなる群から選択される。Ｒ₁₅−Ｒ₁₉は、独立して、水
素、ハロゲン、ヒドロキシル、アリール、低級アルキ
ル、アルコキシル、アリールオキシル、アリールチオ、
ニトロ、シアノ、アルキルアミノ、およびジアルキルア
ミノよりなる群から選択される。さらに、Ｒ₁₆およびＲ
₁₇は一緒になって、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ₂₀−または−Ｏ
−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−についての結合点となることもで
き、ここに、ｍは１または２であって、Ｒ₂₀は水素、ア
リール、アラルキルまたはアルキルであり、これによ
り、各々、イミニルフタルアミドまたは３,４−（メチ
レンジオキシ）フェニルイミンもしくは３,４−（エチ
レンジオキシ）フェニルイミンを形成する。

【００４９】１つの具体例において、本発明は、Ｒ₃お
よびＲ₄が水素であって、Ｒ₁₀−Ｒ₁₄が水素およびハロ
ゲンよりなる群から選択される前記化合物ＩＩに示す一
般式の化合物を提供する。化合物ＩＩのさらに特別な具
体例において、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₄、Ｒ₁₈、お
よびＲ₁₉は水素であり；Ｒ₁₂はクロロであり；Ｒ₁₃は水
素またはクロロであり；Ｒ₁₅は水素、フェノキシ、また
は４−メチルフェノキシであり；Ｒ₁₆は水素、クロロ、
フルオロ、ニトロ、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ₁₇はメトキシ、シアノ、ブロモ、クロロ、フルオロ、
トリフルオロメチル、およびジメチルアミノよりなる群
から選択される。加えて、Ｒ₁₆およびＲ₁₇は一緒になっ
て、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ₂₀−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−
（ＣＨ₂）₂−Ｏ−についての結合点となることもでき、
ここに、Ｒ₂₀は水素、エチルまたはベンジルである。な
おより特別な具体例は、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₄、
Ｒ₁₅、Ｒ₁₈、およびＲ₁₉が水素であって、Ｒ₁₂およびＲ
₁₃がクロロであるものである。より特別な具体例は、Ｒ
₃、Ｒ₄、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₄−Ｒ₁₆、Ｒ₁₈、およびＲ₁₉が
水素であって、Ｒ₁₂およびＲ₁₃がクロロであるものであ
る。化合物ＩＩのいくつかの特別な具体例は、Ｒ₃、
Ｒ₄、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₈、およびＲ₁₉が水
素であって、Ｒ₁₂およびＲ₁₃がクロロである以下の表１
に示すものである。なおもう１つの具体例において、化
合物ＩＩは、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₄、Ｒ₁₆、およ
びＲ₁₈が水素であり；Ｒ₁₅およびＲ₁₇がメトキシであっ
て；Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、およびＲ₁₉がクロロである誘導体（化
合物ＩＩＩ）を含む。

【００５０】

【表１】

【００５１】もう１つの具体例において、本発明は、Ｒ
₂がシアノであり、Ｒ₅がヘテロアリールイミニルであ
り、Ｒ₆がアリールまたはヘテロアリールであり、ｎが
１であり、Ｙがメチレンであって、Ｘ₁が硫黄である；
およびさらに特には、Ｒ₅がピリジルイミニル、置換ピ
リジルイミニル、イソキノリルイミニル、または置換イ
ソキノリルイミニルである化合物Ｉに示す一般式の化合
物を提供する。特に有用な化合物は、Ｒ₅が２−ピリジ
ルイミニルまたは置換２−ピリジルイミニルであって、
Ｒ₆がフェニルまたは置換フェニルであるもの（化合物
ＸＩＩ）である：

【化１６】

【００５２】化合物ＸＩＩにおいて、Ｒ₂₁−Ｒ₂₅は、独
立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ヘテロサイク
ル、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロサイクル
アルキル、アルコキシル、アリールオキシル、ヘテロサ
イクルオキシル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アリ
ールチオ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボ
ニルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカ
ルボニル、およびヘテロサイクルチオよりなる群から選
択される。加えて、隣接する置換基は、基−Ｚ₁−Ｚ₂−
Ｚ₃−Ｚ₄−についての結合点となることもでき、ここ
に、Ｚ₁−Ｚ₄は、独立して、メチレン、メチン、第四級
炭素、および酸素よりなる群から選択される。Ｒ₂₆−Ｒ
₂₉は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アリ
ール、低級アルキル、アルコキシル、アリールオキシ
ル、アリールチオ、ニトロ、シアノ、アルキルアミノ、
およびジアルキルアミノよりなる群から選択される。

【００５３】化合物ＸＩＩの１つの具体例において、Ｒ
₂₁−Ｒ₂₅は、独立して、水素およびハロゲンよりなる群
から選択される。より特別な具体例は、Ｒ₂₁、Ｒ₂₂、お
よびＲ₂₅が水素であり；Ｒ₂₃およびＲ₂₄がクロロであっ
て；Ｒ₂₆−Ｒ₂₉が、独立して、水素、ハロゲン、または
低級アルキルであるものを含む。１つの特別な具体例に
おいて、Ｒ₄はメトキシカルボニルであり；Ｒ₂₆はメチ
ルであり；Ｒ₂₃およびＲ₂₄はクロロであって；Ｒ₃、Ｒ
₂₁、Ｒ₂₂、Ｒ₂₅、およびＲ₂₇−Ｒ₂₉は水素である（化合
物ＸＩＩＩ）。

【００５４】化合物ＸＩＩのより一般的な具体例は、Ｒ
₃、Ｒ₄、Ｒ₂₁、Ｒ₂₂、およびＲ₂₅が水素であり、Ｒ₂₃お
よびＲ₂₄がクロロであって、Ｒ₂₆−Ｒ₂₉が、独立して、
水素、ハロゲン、または低級アルキルであるものであ
る。この置換基パターンを有し、Ｒ₂およびＲ₄が水素で
ある特別な具体例を以下の表２に示す。

【００５５】

【表２】

【００５６】上表に挙げた化合物のうち化合物ＸＶＩの
構造式およびＮＭＲ分析値は以下の通りである。化合物ＸＶＩ：

【化１７】 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ₆）２.４１
（ｓ，３Ｈ），４.５９（ｓ，２Ｈ），７.２７−７.３
０（ｍ，１Ｈ），７.５２−７.４７（ｍ，２Ｈ），７.
７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ），７.８２（ｓ，１
Ｈ），８.０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８.３４
（ｍ，２Ｈ），９.１６（ｓ，１Ｈ）

【００５７】Ｒ₂₆がメチルであってＲ₂₇−Ｒ₂₉が水素で
ある化合物ＸＩＩのさらなる具体例は、Ｒ₂₁−Ｒ₂₅が、
それらが結合するフェニル環と一緒になって以下の基：
２,６−ジクロロフェニル（化合物ＸＸ）、３,５−ビス
（トリフルオロメチル）フェニル（化合物ＸＸＩ）、２
−ビフェニル（化合物ＸＸＩＩ）、２−トリフルオロメ
チルフェニル（化合物ＸＸＩＩＩ）、４−（２−フェニ
ルエテニル）フェニル（化合物ＸＸＩＶ）、４−イソプ
ロピルフェニル（化合物ＸＸＶ）、４−ビフェニル（化
合物ＸＸＶＩ）、２−ブロモフェニル（化合物ＸＸＶＩ
Ｉ）、２−トルリル（化合物ＸＸＶＩＩＩ）、６−クロ
ロベンゾ［３,４−ｅ］−１,３−ジオキシン−８−イル
（化合物ＸＸＩＸ）、２,５−ジメチルフェニル（化合
物ＸＸＸ）、２,４−ビス（トリフルオロメチル）フェ
ニル（化合物ＸＸＸＩ）、２−フルオロ−３−クロロフ
ェニル（化合物ＸＸＸＩＩ）、３,５−ジメチルフェニ
ル（化合物ＸＸＸＩＩＩ）、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェ
ニル（化合物ＸＸＸＩＶ）、２,４−ジメチルフェニル
（化合物ＸＸＸＶ）、３,５−ジクロロフェニル（化合
物ＸＸＸＶＩ）、２,３,４,５,６−ペンタメチルフェニ
ル（化合物ＸＸＸＶＩＩ）、３,４−ジメチルフェニル
（化合物ＸＸＸＶＩＩＩ）、２−ブロモ−５−フルオロ
フェニル（化合物ＸＸＸＩＸ）、３−ブロモフェニル
（化合物ＸＬ）、３,５−ジクロロフェニル（化合物Ｘ
ＬＩ）、３,４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル（化
合物ＸＬＩＩ）、４−（トリフルオロメチル）フェニル
（化合物ＸＬＩＩＩ）、２−クロロフェニル（化合物Ｘ
ＬＩＶ）、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル（化
合物ＸＬＶ）、３−クロロフェニル（化合物ＸＬＶ
Ｉ）、３,４−（１,１,４,４−テトラメチルブチレン）
フェニル（化合物ＸＬＶＩＩ）、２−エチル−４,５−
（１,１,４,４−テトラメチルブチレン）フェニル（化
合物ＸＬＶＩＩＩ）、２−ブロモ−５−フルオロフェニ
ル（化合物ＸＬＩＸ）、および３,４−（メチレンジオ
キシ）フェニル（化合物Ｌ）を定義するものを含む。

【００５８】また、ｎが１であり、Ｙがメチレンであ
り、Ｘ₁が硫黄であり、Ｒ₂がシアノであり、Ｒ₃および
Ｒ₄が水素であり、Ｒ₅が３−メチル−２−ピリジルイミ
ニル、５−ブロモ−２−ピリジルイミニル、５−メトキ
シ−２−ピリジルイミニル、３−ピリジルイミニル、ま
たは２−クロロ−３−ピリジルイミニルであって；Ｒ₆
がアリールまたはヘテロアリールである化合物Ｉの誘導
体も含む。この一般置換パターンを有する１つの具体例
において、Ｒ₅は３−メチル−２−ピリジルイミニルで
あって、Ｒ₆は２−メチルナフチルである（化合物Ｌ
Ｉ）。この一般置換パターンのもう１つの具体例におい
て、Ｒ₅は３−ピリジルイミニルであって、Ｒ₆は３,４
−ジクロロフェニルである（化合物ＬＩＩ）。この一般
置換基パターンを有するなおもう１つの具体例は、Ｒ₅
が２−クロロ−３−ピリジルイミニルであって、Ｒ₆が
３,４−ジクロロフェニルであるもの（化合物ＬＩＩ
Ｉ）である。

【００５９】化合物Ｉのなお他の誘導体において、ｎは
１であり、Ｙはメチレンであり、Ｘ₁は硫黄であり、Ｒ₂
はシアノであり、Ｒ₃およびＲ₄は水素であり、Ｒ₅は３
−メチル−２−ピリジルイミニル、５−ブロモ−２−ピ
リジルイミニル、５−メトキシ−２−ピリジルイミニ
ル、３−ピリジルイミニル、または２−クロロ−３−ピ
リジルイミニルであって；Ｒ₆はヘテロアリールであ
る。これらの化合物は、Ｒ₅が３−メチル−２−ピリジ
ルイミニルであって、Ｒ₆が５−クロロベンゾ［４,３−
ｂ］チオフェン−３−イル（化合物ＬＩＶ）、２−（３
−クロロ−４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イ
ル（化合物ＬＶ）、２−（４−クロロフェニル）チアゾ
ール−４−イル（化合物ＬＶＩ）、５−（２−（トリフ
ルオロメチル）フェニル）−１,２,４−オキサジアゾー
ル−３−イル（化合物ＬＶＩＩ）、または２−クロロチ
エン−５−イル（化合物ＬＶＩＩＩ）である誘導体を含
む。また、Ｒ₅が５−ブロモ−２−ピリジルイミニルで
あって、Ｒ₆が２−クロロチエン−５−イルである誘導
体（化合物ＬＩＸ）；およびＲ₅が５−メトキシ−２−
ピリジルイミニルであって、Ｒ₆が２−クロロチエン−
５−イルである誘導体（化合物ＬＸ）も含む。化合物Ｉ
のもう１つの具体例は、Ｘ₁が硫黄であり、ｎが２であ
って、Ｙがメチレンであり、Ｒ₂がシアノであり、Ｒ₃お
よびＲ₄が水素であり、Ｒ₅が３−メチル−２−ピリジル
イミニルであって、Ｒ₆が４−フルオロフェニルである
もの（化合物ＬＸＩ）である。

【００６０】化合物Ｉのなおもう１つの具体例におい
て、Ｒ₂はシアノであり、Ｘ₁は硫黄であり、ｎは１であ
り、Ｙはメチレンであり、Ｒ₅はアルキルイミニルであ
って、Ｒ₆はフェニルまたは置換フェニルである。１つ
の具体例において、Ｒ₂はシアノであり、Ｘ₁は硫黄であ
り、ｎは１であり、Ｙはメチレンであり、Ｒ₃およびＲ₄
は水素であり、Ｒ₅はアルキルイミニルであって、Ｒ₆は
３,４−ジクロロフェニルである。より好ましい具体例
は、Ｒ₂がシアノであり、Ｘ₁が硫黄であり、ｎが１であ
り、Ｙがメチレンであり、Ｒ₃およびＲ₄が水素であり、
Ｒ₅がアダマンチルイミニル、クロロアダマンチルイミ
ニル、ノルアダマンチルイミニル、ノルボルニルイミニ
ル、スピロ［４.５］デカニルイミニル、２−エテニル
シクロヘキシルイミニル、ボルニルイミニル、または−
（シス）−ミルタニルイミニルであって、Ｒ₆が３,４−
ジクロロフェニルであるものを含む。

【００６１】化合物Ｉのなおもう１つの具体例におい
て、Ｒ₂はシアノであり、Ｘ₁は硫黄であり、ｎは１であ
り、Ｙはメチレンであり、Ｒ₅はアラルキルイミニルで
あり、Ｒ₆はアリールまたはヘテロアリールである。こ
れらの置換基を有するより特別な具体例は、Ｒ₃および
Ｒ₄が水素であり、Ｒ₆が４−クロロフェニル、２,６−
ジクロロフェニル、または３,４−ジクロロフェニルで
あって、Ｒ₅がベンジルイミニル、置換ベンジルイミニ
ル、２−フェニルエチルイミニル、またはフェニル−置
換２−フェニルエチルイミニルであるものである。

【００６２】本発明の他の具体例は、ｎが１または２で
あり、Ｒ₆がアルキル、アリール、アラルキル、アリー
ルカルボニル、またはヘテロサイクルであり、Ｘ₁が酸
素または硫黄であり、Ｒ₂がシアノであって、Ｒ₅が−Ｃ
Ｈ＝ＮＮＨＲ₇（式中、Ｒ₇はアリールである）であるも
のを含む。この一般式の１つの有用な具体例は、ｎが１
であり、Ｙがメチレンであり、Ｘ₁が硫黄であり、Ｒ₃お
よびＲ₄が水素であり、Ｒ₆が３,４−ジクロロフェニル
であって、Ｒ₇が４−メチルフェニル（化合物ＬＸＩ
Ｉ）または４−クロロフェニル（化合物ＬＸＩＩＩ）で
あるものである。また、本発明は、ｎが１または２であ
り、Ｒ₆がアルキル、アリール、アラルキル、アリール
カルボニル、またはヘテロサイクルであり、Ｘ₁が酸素
または硫黄であり、Ｒ₂がシアノであって、Ｒ₅が−ＣＨ
＝ＮＮＨＲ₇（式中、Ｒ₇は−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ₈であっ
て、Ｒ₈はアリールである）である化合物Ｉの誘導体を
提供する。この一般式を有する特別な具体例は、ｎが１
であり、Ｙがメチレンであり、Ｘ₁が硫黄であり、Ｒ₃お
よびＲ₄が水素であり、Ｒ₆が３,４−ジクロロフェニル
であって、Ｒ₈が４−メチルフェニルまたは４−フルオ
ロフェニルであるもの（化合物ＬＸＩＶおよびＬＸＶ）
である。

【００６３】本発明により提供される化合物Ｉのなお他
の具体例は、ｎが１であり、Ｙがメチレンであり、Ｘ₁
が硫黄であり、Ｒ₂がシアノであり、Ｒ₃およびＲ₄が水
素であり、Ｒ₆が３,４−ジクロロフェニルであって、Ｒ
₅がキヌクリジルイミニルであるものを含む。また、本
発明で提供されるものは、以下に示すｎが１であり、Ｙ
がメチレンであって、Ｒ₆がリンカーＬである化合物Ｉ
の具体例（化合物ＬＸＶＩ）である：

【化１８】

【００６４】化合物ＬＸＶＩの１つの具体例において、
Ｘ₁は硫黄であり、Ｒ₂はシアノであり、Ｒ₃およびＲ₄は
水素であり、Ｒ₅はヘテロアリールイミニルであって、
Ｌはアルキルまたはアリールである。この置換基パター
ンを有する化合物ＬＸＶＩの特に有用な具体例は、Ｒ₅
が３−メチル−２−ピリジルイミニルであって、Ｒ₆が
エチレン（−ＣＨ₂ＣＨ₂−）、エテニレン（−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−）、およびエチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）よりなる群か
ら選択されるもの（化合物ＬＸＶＩＩ、ＬＸＶＩＩＩお
よびＬＸＩＸ）である。前記したリンカーの水素原子
が、アルキル基につき前記したもののごとき置換基（例
えば、ハロゲン、アルキル、アリール、またはヘテロサ
イクル）で置き換えることができることは理解される。

【００６５】もう１つの具体例において、本発明は、Ｒ
₂がシアノであり、Ｒ₃およびＲ₄が水素であり、Ｘ₁が硫
黄であり、Ｒ₆がアリールまたはヘテロアリールであ
り、ｎが１であり、Ｙがメチレンであって、Ｒ₅が以下
に示す構造を有する環状基（化合物ＬＸＸ）：

【化１９】である化合物Ｉの式の化合物を提供する。

【００６６】化合物ＬＸＸにおいて、ｚは０、３、また
は４であって、ｘおよびｙは、ｘおよびｙの合計（ｘ＋
ｙ）が１または２になるように、独立して、０または１
である。加えて、ｘが０である場合、基Ｔ₁はＴ₂および
Ｇに隣接する炭素原子を結合する結合によって置き換え
られ、ｙが０である場合、基Ｔ₄はＴ₃およびＧを結合す
る結合によって置き換えられる。Ｇは−ＣＲ₃₀−または
窒素であり、ここに、Ｒ₃₀は水素、アルキル、アリー
ル、アラルキル、およびヘテロサイクルよりなる群から
選択される。Ｊ₁−Ｊ₄およびＴ₁−Ｔ₄は、独立して、メ
チレン、メチン、第四級炭素、酸素、硫黄、スルホン、
スルフィニル、または−ＮＲ₃₁−であり、ここに、Ｒ₃₁
は水素、アルキル、アリール、およびアラルキルよりな
る群から選択される。しかしながら、ｘが１であってＴ
₁およびＴ₂がｓｐ²−混成窒素または炭素である場合、
二重結合がＴ₁およびＴ₂を結合させるが、Ｔ₁が二重結
合により環置換基に結合するｓｐ²−混成第四級炭素原
子である場合、Ｔ₁およびＴ₂は単結合によって結合さ
れ、ｙが１であってＴ₃およびＴ₄がｓｐ²−混成窒素ま
たは炭素である場合、二重結合がＴ₃およびＴ₄を結合す
るが、Ｔ₄が二重結合により環置換基に結合するｓｐ²−
混成第四級炭素原子である場合、Ｔ₄およびＴ₃は単結合
によって結合される。最後に、ｚが３または４である場
合、Ｔ₂およびＴ₃は、独立して、−Ｎ−または−Ｃ−で
ある。化合物ＬＸＸにおいて、Ｔ₂およびＴ₃の間の破線
は、任意の二重結合の存在を示す。Ｊ_zおよび環構造の
間の円形破線は、任意の縮合環系の存在を示す。従っ
て、化合物ＬＸＸが芳香族および非芳香族の５−および
６−員環系のみならず、縮合した５：５、５：６、およ
び６：６の芳香族、ヘテロ芳香族、脂肪族、およびヘテ
ロサイクル環系をも包含することは理解される。

【００６７】化合物ＬＸＸの１つの具体例において、ｚ
は０であり、ｘは１であり、ｙは０であって、Ｒ₅は：

【化２０】よりなる群から選択される。

【００６８】上記の５−員、環状基を有する好ましい具
体例の１シリーズは、Ｒ₅が以下に示す構造式を有する
ものである（化合物ＬＸＸＩ）：

【化２１】

【００６９】化合物ＬＸＸＩに示すＲ₅置換基を有する
誘導体の１つの具体例において、Ｇは窒素であり、Ｔ₁
はメチン、第四級炭素、酸素、硫黄、スルホン、スルフ
ィニルまたは−ＮＲ₃₁−であって；Ｔ₂およびＴ₃はメチ
レン、メチンまたは第四級炭素である。化合物ＬＸＸＩ
に示すＲ₅置換基を有するもう１つの具体例において、
Ｇは窒素であり、Ｔ₃はメチン、第四級炭素、酸素、硫
黄、スルホン、スルフィニル、または−ＮＲ₃₁−であっ
て；Ｔ₁およびＴ₂はメチレン、メチン、または第四級炭
素である。化合物ＬＸＸＩに示すＲ₅置換基を有するな
おもう１つの具体例において、Ｔ₂はメチン、第四級炭
素、酸素、硫黄、スルホン、スルフィニル、または−Ｎ
Ｒ₃₁−であって；Ｔ₁およびＴ₃はメチレン、メチン、ま
たは第四級炭素である。

【００７０】前記の化合物ＬＸＸに示す特定の５−員の
環状基置換基のもう１つのシリーズにおいて、Ｒ₅は構
造式：

【化２２】を有し、ここに、Ｇは窒素であり、Ｔ₁およびＴ₂はメチ
ンまたは第四級炭素であって、Ｔ₃はメチレン、メチ
ン、第四級炭素、酸素、硫黄、スルホン、スルフィニ
ル、または−ＲＮ₃₁−である。前記の特定の５−員の環
状基置換基のなおもう１つのシリーズにおいて、Ｒ₅は
構造式：

【化２３】を有し、ここにＧは窒素であり、Ｔ₁はメチレン、メチ
ン、第四級炭素、酸素、窒素、硫黄、スルホン、スルフ
ィニル、または−ＮＲ₃₁−であって、Ｔ₂およびＴ₃はメ
チンまたは第四級炭素である。

【００７１】化合物ＬＸＸの他の具体例は、ｚが０であ
って、ｘおよびｙが共に１であり、それにより、Ｒ₅が
以下に示す６−員の環状基：

【化２４】と定義されるものを含む。

【００７２】本発明により意図される他の６−員環系
は、示す具体例に加えて、二重結合がＴ₂およびＴ₃を結
合するものを含む。化合物ＬＸＸのなお他の具体例は、
以下に示す環系：

【化２５】を含む、ｚが３または４であり、縮合した５：５または
６：５二環式環系であるものを含む。

【００７３】また、本発明の範囲に含まれるのは、Ｔ₁
およびＴ₂が二重結合によって結合した５：５縮合環
系、ならびに、Ｔ₃およびＴ₄が二重結合によって結合し
た５：５縮合環系である。同様に、前記の５：６縮合環
系に関連して、本発明は、Ｔ₂およびＴ₃が二重結合によ
って結合した構造も意図する。

【００７４】５：６縮合二環式環基を定義する化合物Ｌ
ＸＸの他の具体例は、以下のもの：

【化２６】を含む。

【００７５】また、本発明の範囲に含まれるのは、Ｊ₂
およびＪ₃が二重結合によって結合した具体例に加え
て、Ｔ₁およびＴ₂が二重結合によって結合した具体例、
ならびにＴ₃およびＴ₄が二重結合によって結合した具体
例である。かかる５：６縮合環置換基を有する本発明の
１つの好ましい具体例において、Ｒ₅は以下に示す構
造：

【化２７】を有する。

【００７６】Ｒ₅がこの５：６縮合環系によって定義さ
れる本発明の１つの具体例において、Ｇは窒素であり、
Ｔ₁は−ＮＨ−であり、Ｔ₂およびＴ₃は−Ｃ−であっ
て、Ｊ₁−Ｊ₄は、独立して、−ＣＲ₃₂−および窒素より
なる群から選択され、ここに、Ｒ₃₂は水素、アルキル、
アリール、アラルキル、ヘテロサイクル、ニトロ、ハロ
ゲン、アルコキシル、アリールオキシル、ヒドロキシ
ル、低級アルキル、シアノ、アリールチオ、アミノ、ア
ルキルアミノ、およびジアルキルアミノよりなる群から
選択される。この構造を有するより好ましい誘導体は、
Ｊ₄が窒素であるものである。なおより好ましいのは、
Ｊ₂およびＪ₄が窒素であるものである。有用なテロメラ
ーゼ−阻害特性を有する前記構造式の２つの誘導体は、
Ｇが窒素であり、Ｔ₁が−ＮＨ−であり、Ｔ₂およびＴ₃
が−Ｃ−であり、Ｊ₂およびＪ₄が窒素であり、Ｊ₁およ
びＪ₃が共に−ＣＨ−であって、Ｒ₆が３,４−ジクロロ
フェニルであるもの（化合物ＬＸＸＩＩ）、または、Ｔ
₁が−ＮＨ−であり、Ｔ₂およびＴ₃が−Ｃ−であり、Ｊ₂
およびＪ₄が窒素であり、Ｊ₁が−Ｃ（ＯＨ）−であり、
Ｊ₃が−Ｃ（ＮＨ₂）−であって、Ｒ₆が３,４−ジクロロ
フェニルであるもの（化合物ＬＸＸＩＩＩ）である。

【００７７】ＩＩＩ．テロメラーゼ阻害剤の合成本発明の化合物は、例えば、ここに参照のために挙げる
MarchのADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第４版（Wiley 199
2)；Carey および SundbergのADVANCED ORGANIC CHEMIS
TRY第３版、第ＡおよびＢ巻（Plenum 1992)、およびGre
enおよびWutsのPROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHES
IS第２版（Wiley 1991)に記載されているごとく、当業
者に知られた技術および物質を用いて合成できる。本発
明の化合物のための出発物質は、標準的な技術、ならび
にAldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI)、Sigma Chem
ical Co. (St. Louis，MO)、Lancaster Synthesis (Win
dham, NH)、Apin Chemicals, Ltd. (New Brunswick, N
J)、Ryan Scientific (Columbia，SC)、Maybridge (Cor
nwall，England)、Arcos (Pittsburgh，PA)およびTrans
World Chemicals（Rockville，MD)から入手可能のもの
のごとき商業的に入手可能な前駆体物質を用いて得るこ
とができる。

【００７８】本発明の化合物を合成するための本明細書
に記載する手法は、保護および脱保護（例えば、アセタ
ール基の形成および除去）の１つ以上の工程を含む。加
えて、以下に開示する合成手法は、カラムクロマトグラ
フィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマト
グラフィー（ＴＬＣ）、再結晶、蒸留、高圧液体クロマ
トグラフィー（ＨＰＬＣ）等のごとき種々の精製法を含
み得る。また、プロトンおよび炭素−１３核磁気共鳴（
¹Ｈおよび¹³ＣＮＭＲ）、赤外および紫外分光分析
（ＩＲおよびＵＶ）、Ｘ−線結晶解析、元素分析（Ｅ
Ａ）、ＨＰＬＣおよび質量分析（ＭＳ）のごとき化学反
応生成物の同定および定量につき化学分野でよく知られ
た種々の技術を同様に使用できる。保護および脱保護、
精製および同定および定量は化学分野でよく知られてい
る。

【００７９】化合物Ｉによって表されるクラスの化合物
は、以下の一般的手法（反応図式１）を用いて合成でき
る。置換基同定符号Ｒ、Ｒ’、Ｒ”および"'の使用は、
単に、示した位置または部位における１つ以上の置換基
の存在を示すためである。以下の反応図式１に示した
Ｒ、Ｒ’、Ｒ”およびＲ"’の具体例は、化合物Ｉの構
造に関して前記した具体的部位に参照することによって
決定できる。

【化２８】

【００８０】商業的に入手可能な２−チオ−３−シアノ
−６−（ジメトキシメチル）ピリジン１の適当に置換さ
れた誘導体に関し、塩基性条件下での適当なアルキル化
剤または他の親電子試薬との反応（例えば、ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）中の炭酸カリウム（Ｋ₂ＣＯ₃）、
つづくＲ'Ｘ（ここに、Ｘはハロゲンまたはトシルのご
とき他の適当な遊離基）の付加）により、所望のチオエ
ーテル２を得る。標準的な条件（例えば、ベンゼン中の
ｐ−トルエンスルホン酸）を用いたアセタール基の除去
により、アルデヒド３を得る（経路Ａ）。

【００８１】イミン４の形成は、標準的条件下にて適当
な置換アミンとの反応によって、例えば、酸存在下に
て、アセタールまたはアルデヒドと３Åモレキュラーシ
ーブを入れたベンゼン中のアミンとを加熱することによ
って、アセタール２またはアルデヒド３の変換によって
行うことができる。同様に、アセタール２を適当な置換
ヒドラジドまたはセミカルボアジドおよび酸（例えば、
ＨＣｌ）と反応させて、所望のヒドラジド５を得る（経
路Ｃ）。化合物３、４、および５へのさらなる合成経路
は、本明細書の開示に基づけば当業者に明らかであろ
う。前記の化合物ＬＸＸによって一般的に示すごとき環
状基誘導体の形成は、標準的な方法を用いて化合物３ま
たは４から行うことができる。

【００８２】前記の一般的合成手法のより特別な例を以
下に示す（反応図式２）。再度、Ｒ、Ｒ’およびＲ''は
前記定義に同じである。

【化２９】

【００８３】商業的に入手可能な２−チオ−３−シアノ
−６−（ジメトキシメチル）ピリジン１（Ryan Scienti
fic）から出発し、塩基（Ｂ：、例えば、ＤＭＦ中のＫ₂
ＣＯ₃）を用いてチオールのプロトンを除去し、実質的
に無水条件下にて適当に置換したベンジルクロリド誘導
体６を導入して、ベンジルチオエーテル７を得る。酸性
条件下にてジメチルアセタール基を除去し、つづいてア
ニリン誘導体８でイミン形成を行い、所望のアリールイ
ミン９を生成する。塩化ベンジルおよびアニリン誘導体
は、商業的に購入する（例えば、Aldrich）か、または
標準的な方法を用いて製造することができる。チオエー
テル７およびイミン８を形成するための反応は、標準的
な方法を用いて行う。

【００８４】前記のジ−、トリ−、またはテトラキスイ
ミニルピリジルチオエーテル（例えば、化合物ＬＸＶ
Ｉ）の形成は、前記の反応図式１に示した反応の類似
（Ｒ'はｎ、Ｙ_n、およびリンカーＬの所望の組合せに相
当する親電子基）によって行う。出発ジメトキシメチル
ピリジンチオール１の１当量が、親電子基で利用可能
な各遊離基につき、親電子基Ｒ'と結合する。親電子試
薬の出発ジメトキシメチルピリジンチオール１へのカ
ップリングの後に、結合した各ピリジンチオエーテルの
ジメトキシメチル基が対応するアルデヒド、次いでイミ
ン４に変換する。例えば、反応図式１に前記した１（Ｒ
＝Ｈ）の２当量とα,α'−ジクロロキシレンの１当量と
の反応は、脱保護の際に対応するジアルデヒドを生成
し、次いで、標準的な手法を用いて所望のビス−イミン
に変換する。前記の個々の化合物を合成できるプロトコ
ールを以下の実施例で記載する。

【００８５】ＩＶ．本発明のテロメラーゼ阻害剤の抗−
腫瘍活性本発明の化合物は、後記するごとく証明されまたは証明
できるごとくイン・ビトロおよびイン・ビボでテロメラ
ーゼに対する阻害活性を示す。加えて、イン・ビトロで
の本発明の化合物の活性は、本明細書に記載する技術を
用いても証明できる。本明細書で使用する「イン・ビト
ロ」なる語は、組織培養における生細胞を用いて行われ
るテストをいう。かかる手法は「エクス・ビボ」として
も知られている。

【００８６】テロメラーゼ活性を阻害する本発明の化合
物を同定するのに使用される１つの方法は、細胞、組
織、または好ましくは細胞抽出物またはテロメラーゼを
含有する他の調製物を、テロメラーゼ活性に適合する緩
衝液中のいくつかの既知の濃度のテスト化合物と接触さ
せることを含む。各濃度のテスト化合物についてのテロ
メラーゼ活性のレベルを測定し、化合物についてのＩＣ
₅₀（試料調製物で観察された活性がその元の値または対
照値の半分に降下することが観察されたテスト化合物の
濃度）を標準的な技術を用いて測定する。本明細書の開
示に基づいて当業者に明らかなごとく、テロメラーゼに
対する本発明の化合物の阻害濃度を測定する他の方法を
使用することができる。

【００８７】前記方法により、本発明の化合物のいくつ
かについてＩＣ₅₀値を測定した。以下の表３に報告する
値は近似値に過ぎず；より正確なＩＣ₅₀値は反復テスト
によって得ることができる。

【００８８】

【表３】

【００８９】表３に示すごとく、化合物の全ては強力な
抗−テロメラーゼ活性（すなわち、ＩＣ₅₀＜２０μＭ）
を有する。本発明の化合物のいくつか（ＩＩＩ、Ｖ、Ｖ
ＩＩＩ、ＸＶＩＩ、ＸＸ−ＸＸＩＩＩ、ＸＸＶ−ＸＸＩ
Ｘ，ＸＸＸＩ−ＸＸＸＶ、ＸＸＸＶＩＩ、ＸＬＩ、ＸＬ
ＶＩＩ、ＸＬＶＩＩＩ、ＬＩ、ＬＩＶ、ＬＩＸ、ＬＸＩ
およびＬＸＩＸ）は、約５μＭ未満の近似ＩＣ₅₀値を有
する強力なテロメラーゼ阻害剤である。化合物ＸＶＩ、
ＸＸＸ、ＸＸＸＶＩＩＩ、ＸＬ、ＸＬＩＸ、およびＬ
は、非常に強力な抗−テロメラーゼ特性（約１.０μＭ
未満のＩＣ₅₀値）を有することが見出された。

【００９０】前記したことより、本発明が、本発明の化
合物の投与を含む治療法を選択する方法も提供すること
は当業者に明らかであろう。かかる目的には、腫瘍細胞
からのＤＮＡを、テロメリック（Ｔ₂ＡＧ₃）_N配列以外
の配列に特異的な制限酵素での消化によって分析するＴ
ＲＦ分析を行うのが助けになろう。ＤＮＡの消化に続
き、ゲル電気泳動を行って、サイズに従って制限断片を
分離する。次いで、分離した断片をテロメリック配列に
特異的な核酸プローブで精査して、試料中の細胞のテロ
メアの長さを測定する。テロメリックＤＮＡの長さを測
定することによって、テロメラーゼ阻害剤をどの程度の
期間投与すべきか、および他の療法（例えば、外科手
術、化学療法および／または照射）も使用すべきか否か
を見積もることができる。加えて、治療の間、細胞をテ
ストして、進行する細胞分裂にわたるテロメア長の減少
が起こりつつあって治療効率を示すか否かを判断するこ
とができる。

【００９１】Ｖ．テロメラーゼ阻害性組成物およびそれ
を用いた疾患の治療方法また、本発明は、癌その他テロメラーゼの阻害が効果的
な療法である疾患を治療するための医薬組成物も提供す
る。これらの組成物は、医薬上許容される担体または塩
中の本発明のテロメラーゼ阻害性化合物の治療上有効量
を含む。１つの好ましい具体例において、本発明は、哺
乳動物において癌を治療するのに有効な組成物を提供す
る。該組成物は、医薬上許容される担体中の前記の化合
物Ｉの構造式を有する化合物の治療上有効量を含む。

【００９２】本発明の化合物は、テロメラーゼ活性が過
剰増殖細胞で見出されるいずれのタイプの過剰増殖性疾
患を治療するのにも使用できる。かかる疾患は、限定さ
れるものではないが、癌、乾癬、マルファン症候群、良
性過形成等を含む。また、ある場合には、本発明で提供
される化合物のごときテロメラーゼ阻害剤を、他の治療
剤と組み合わせるのが有用であろう。かかる治療剤はい
ずれのクラスまたは他のタイプの化合物からのものであ
ってもよい。癌を治療するには、例えば、本発明のテロ
メラーゼ阻害剤を、酪酸ナトリウムおよびトリコスタチ
ンＡのごときヒストンデアセチラーゼの阻害剤を含め
た、クロマチン構造に影響し得る化合物と組み合わせる
ことができる。加えて、ｍ−ＡＭＳＡ、アムサクリンお
よびアトロポシダのごときトポイソメラーゼＩＩ阻害剤
はクロマチンに影響すると考えられている。かくして、
化合物Ｖのごとき、トポイソメラーゼＩＩに関する阻害
活性を示す本発明の化合物は、クロマチン構造に影響さ
せるために使用することもできる。かかる組合せの選択
は、限定されるものではないが、疾患のタイプ、患者の
年齢および一般的健康、病気進行の攻撃性、治療すべき
疾患細胞のＴＲＦ長およびテロメラーゼ活性ならびに該
組合せからなる剤を許容する患者の能力に依存するであ
ろう。加えて、いくつかの場合には、本発明のテロメラ
ーゼ阻害剤を、疾患の副作用を治療するための１つ以上
の剤、例えば、鎮痛剤、または患者自身の免疫応答を刺
激するのに効果的な剤（例えば、コロニー刺激因子）と
組み合わせるのが有利であろう。

【００９３】１つのかかる治療組合せの例として、医薬
処方は、本発明のテロメラーゼ阻害剤、およびフマギリ
ン、フマギリン誘導体、またはＡＧＭ−１４７０のごと
き抗−脈管形成剤よりなる。後者の化合物は武田薬品工
業（株）から入手可能であり、他方、前者の化合物はIn
gberら（1990年12月6日、「Synthetic analogues of fum
agillin that inhibit angiogenesis and suppress tum
or growth」、Nature 348：555-557）に記載されてお
り、該文献を参照のために挙げる。他の組合せは、限定
されるものではないが、１種以上の抗悪性腫瘍剤または
補助剤（例えば、ホリニン酸またはＭＥＳＮＡ）に加え
て本発明のテロメラーゼ阻害剤を含むことができる。

【００９４】本発明の化合物との組合せに適した抗悪性
腫瘍剤は、限定されるものではないが、ブスルファン、
イムプロスルファン、およびピポスルファンのごときス
ルホン酸アルキル；ベンゾジゼパ、カルボコン、メツレ
デパ、およびウレデパのごときアジリジン；アルトレタ
ミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルア
ミド、トリエチレンチオホスホルアミド、およびトリメ
チロールメラミンのごときエチレンイミン、およびメチ
ルメラミン；クロラムブシル、クロルナファジン、シク
ロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、
メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メル
ファラン、ノベンビキン、フェネステリン、プレドニム
スチン、トロホスファミド、およびウラシルマスタード
のごときナイトロジェンマスタード；カルムスチン、ク
ロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチ
ン、およびラニムスチンのごときニトロソ尿素を含めた
アルキル化剤を含む。さらなる剤はダカルバジン、マン
ノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、およ
びピポブロマンを含む。さらに他のクラスの関連剤は抗
生物質、ホルモン抗悪性腫瘍剤、および抗代謝剤を含
む。なおさらに他の組合せは当業者に明らかであろう。

【００９５】本発明の化合物との組合せに適したさらな
る剤は、アブリン、オーリントリカルボン酸、クロラム
フェニコール、コリシンＥ３、シクロヘキシミド、ジフ
テリア毒素、エデインＡ、エメチン、エリスロマイシ
ン、エチオニン、フルオライド、５−フルオロトリプト
ファン、フシジン酸、グアニリルメチレンジホスホネー
トおよびグアヌリルイミドジホスフェート、カナマイシ
ン、カスガマイシン、キロマイシン、およびＯ−メチル
トレオニンのごとき蛋白質合成阻害剤を含む。さらなる
蛋白質合成阻害剤は、モデクシン、ネオマイシン、ノル
バリン、パクタマイシン、パロモマイシン、プロマイシ
ン、リシン、α−サルシン、赤痢毒素、ショウドマイシ
ン、スパルソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプ
トマイシン、テトラサイクリン、チオストレプトン、お
よびトリメトプリムを含む。硫酸ジメチル、マイトマイ
シンＣ、ナイトロジェンおよびサルファマスタード、Ｍ
ＮＮＧ、およびＮＭＳのごときアルキル化剤；アクリジ
ン色素、アクチノマイシン、アドリアマイシン、アント
ラセン、ベンゾピレン、臭化エチジウム、二ヨウ化プロ
ピジウム−インタートワイニング（intertwining)のご
ときインターカレーティング剤、およびジスタマイシン
およびネトロプシンのごとき剤を含めたＤＮＡ合成の阻
害剤を医薬組成物中にて本発明の化合物と組み合わせる
こともできる。アシクビル、アデニンβ−１−Ｄ−アラ
ビノシド、アメトプテリン、アミノプテリン、２−アミ
ノプリン、アフィジコリン、８−アザグアニン、アザセ
リン、６−アザウラシル、２’−アジド−２’−デオキ
シヌクレオシド、５−ブロモデオキシシチジン、シトシ
ンβ−１−Ｄ−アラビノシド、ジアゾオキシノルロイシ
ン、ジデオキシヌクレオシド、５−フルオロデオキシシ
チジン、５−フルオロウラシル、ヒドロキシ尿素、およ
び６−メルカプトプリンのごときＤＮＡ塩基アナログを
本発明の化合物と共に組合せ治療で使用することもでき
る。クメルマイシン、ナリジクス酸、ノボビオシンおよ
びオキソリニン酸のごときトポイソメラーゼ阻害剤、コ
ルセミド、コルヒチン、ビンブラスチンおよびビンクリ
スチンを含めた細胞分裂の阻害剤；およびアクチノマイ
シンＤ、α−アマニチンおよび他の真菌アマトキシン、
コルジセピン（３’−デオキシアデノシン）、ジクロロ
リボフラノシルベンズイミダゾール、リファンピシン、
ストレプトバリシン、およびストレプトリジギンを含め
たＲＮＡ合成阻害剤も本発明の化合物と組み合わせて医
薬組成物を供することができる。

【００９６】もう１つの具体例において、本発明は、テ
ロメラーゼ阻害剤を、モノクローナル抗体（例えば、ネ
ズミまたはヒト化モノクローナル抗体）のごとき標的化
剤に結合した細胞毒剤と組み合わせるか、またはそれに
共有結合させた化合物および組成物を含む。後者の組合
せは、細胞毒剤を大きな特異性でもって癌細胞に導入す
るのを可能とできることは理解されるであろう。かくし
て、細胞毒剤の活性形態（すなわち、遊離形態）は、抗
体によって標的化される細胞でのみ存在するであろう。
勿論、本発明のテロメラーゼ阻害剤は、癌に対する治療
効果を有するモノクローナル抗体と組み合わせることも
できる。

【００９７】本発明のテロメラーゼ阻害剤の、テロメラ
ーゼ活性によって特徴付けられる哺乳動物疾患の治療へ
の適用に加えて、本明細書に開示されたもののごときテ
ロメラーゼ阻害剤を、テロメラーゼ活性によって特徴付
けられる農業植物病理学的生物に適用することができ
る。これらの生物は、テロメラーゼ活性が見出されてい
るＣeanorhabditis elegansのごとき線虫、および真菌
Ｕstilago maydisのＤＮＡが、テロメラーゼによって維
持されるタンデムＴＴＡＧＧＧ反復を有するテロメアを
示すという判断に基づいてテロメラーゼ活性を有するこ
とが期待される真菌を含む。本発明のテロメラーゼ−阻
害性化合物は、単独、あるいは他のテロメラーゼ−阻害
剤および／または植物病を防除するのに使用されている
他の剤と組み合わせて、テロメラーゼ活性を有する植物
病理学的生物に感染した植物および土壌に投与すること
ができる。かかる植物病理学的生物を防除するのに使用
される組成物の測定、およびかかる組成物を送達する適
当な方法は、農業分野における当業者によく知られてい
る。

【００９８】また、線虫および恐らくは真菌はテロメラ
ーゼ活性を有するという判断は、本発明によって提供さ
れるテロメラーゼ阻害剤を用いて、ヒト、ならびに、イ
ヌおよびネコのごとき獣医学的対象の動物において線虫
感染を治療することができることを示す。ヒトおよび動
物における線虫感染は、しばしば、鉤虫または回虫感染
の形態であり、髄膜炎、心筋炎、および種々の神経学的
疾患のごとき致死的二次病の宿主に導く。かくして、本
発明のテロメラーゼ阻害性化合物のごとき化合物の、単
独での、あるいは他のテロメラーゼ阻害剤および／また
は他の治療剤と組み合わせての投与を用いて、ヒトおよ
び動物における線虫および真菌感染を防除することがで
きる。

【００９９】一般に、本発明の化合物の適当に効果的な
用量は、１日当たり受容者の体重１ｋｇにつき０.００
１ないし１０００ｍｇの範囲、好ましくは１日当たり体
重１ｋｇにつき０.００１ないし１００ｍｇの範囲、よ
り好ましくは１日当たり体重１ｋｇにつき約０.１およ
び１００ｍｇの間、なおより好ましくは１日当たり体重
１ｋｇにつき０.１ないし１０ｍｇの範囲となろう。望
ましい投与量は、好ましくは、１日の間に適当な間隔で
１、２、３、４またはそれを超えるのサブ用量とする。
これらのサブ用量は、例えば、単位投与形態当たり５な
いし１００００ｍｇ、好ましくは１０ないし１０００ｍ
ｇの有効成分を含有する単位投与形態で投与することが
できる。好ましくは、投与量は少なくともＴＩＤに等し
い用量で１日当たり１回で供する。

【０１００】これらの療法で使用する組成物は種々の形
態とできる。これらは、例えば、錠剤、丸剤、散剤、液
剤または懸濁剤、リポソーム、ならびに注射および注入
溶液のごとき固体、半固体、および液体投与形態を含
む。好ましい形態は、意図する様式の投与および療法適
用に依存する。当業者によく知られているように、組成
物は、好ましくは、通常の医薬上許容される担体および
アジュバントも含む。例えば、REMINGTON'S PHARMACEUT
ICAL SCIENCES、Mark Publishing Co.：Easton,PA、第
１７版(1985)参照。好ましくは、投与は経口または（皮
下、筋肉内、静脈内、および皮膚内を含めた）非経口経
路による。より好ましくは、投与経路は経口である。本
発明の治療方法および治療剤は、勿論、特定の病気また
は病気状態を治療するための他の方法および剤に付随し
てまたはそれと組み合わせて使用できる。

【０１０１】本発明の有効成分を単独で投与することが
できるが、治療剤を医薬処方または組成物の一部として
供するのが好ましい。本発明の処方は、１種以上の医薬
上または治療上許容される担体および所望により他の治
療成分と共に、治療上または医薬上有効量の少なくとも
１種の本発明のテロメラーゼ活性阻害性化合物よりな
る。かかる処方を調製するための種々の考慮が、例え
ば、ここに参照のために挙げるGilmanら（編）、GOODMA
N AND GILMAN'S；THE PHARMACOLOGICAL BASES OF THERA
PEUTICS、第８版、Pergamon Press（1990）；およびREM
INGTON'S（前掲）に記載されている。例えば、経口、静
脈内、腹腔内、筋肉内、および他の投与形態のための投
与方法がそれらで議論されている。典型的には、予防お
よび／または治療的処置のための医薬組成物を投与する
方法は、局所、非経口、または経口方法である。経口投
与が好ましい。医薬組成物は、投与方法に応じて、種々
の単位投与形態で投与できる。前記したごとく、経口投
与に適した単位投与形態は散剤、錠剤、丸剤、およびカ
プセル剤を含む。

【０１０２】薬物の経皮経路により本発明の化合物を患
者の全身循環に送達するために局所投与を使用できる。
皮膚部位は、前腕、腹、胸、背中、臀部、および乳様突
起領域のごとき、薬物を経皮投与するための解剖学的領
域を含む。化合物は、当該化合物よりなる局所処方また
は当該化合物を投与する経皮薬物送達デバイスいずれか
を皮膚上に置くことによって皮膚に投与される。いずれ
かの具体例において、送達ビヒクルは、皮膚に容易に置
け、皮膚に快適に保持されるように設計し、そのような
形状、サイズとし、そのように適合するようにする。

【０１０３】本発明の化合物に関して、種々の経皮薬物
送達デバイスを使用できる。例えば、裏打材およびアク
リレート系接着剤からなる簡便な接着性パッチを調製す
ることができる。薬物およびいずれかの浸透促進剤を接
着性キャスティング溶液に処方することができる。該接
着性キャスティング溶液は裏打材上に直接流布すること
ができるか、あるいは皮膚に適用して粘着性コーティン
グを形成することができる。米国特許第4,310,509号；
第4,560,555号；および第4,542,012号参照。

【０１０４】他の具体例において、本発明の化合物は、
液体貯蔵器系薬物送達デバイスを用いて送達される。こ
れらの系は、典型的には、裏打材、膜、アクリレートベ
ースの接着剤、および離型ライナーよりなる。膜を裏打
材にシールして貯蔵器を形成させる。次いで、薬物また
は化合物およびいずれかのビヒクル、促進剤、安定化
剤、ゲル化剤等を該貯蔵器に取り込ませる。例えば、米
国特許第4,597,961号；第4,485,097号；第4,608,249
号；第4,505,891号；第3,843,480号；第3,948,254号；
第3,948,262号；第3,053,255号；および第3,993,073号
参照。

【０１０５】裏打材、薬物／浸透促進剤マトリックス、
膜、および接着剤よりなるマトリックスパッチを使用し
て本発明の化合物を経皮送達することもできる。該マト
リックス材は、典型的には、ポリウレタン発泡体よりな
る。薬物、いずれかの促進剤、ビヒクル、安定化剤等を
発泡体前駆体と組み合わせる。該発泡体を硬化させて、
粘着性エラストマーマトリックスが得られ、これは裏打
材に直接付着させることができる。例えば、米国特許第
4,542,013号；第4,460,562号；第4,460,562号；第4,48
2,534号；および第4,533,540号参照。

【０１０６】また、本発明には、典型的には、非毒性の
医薬上許容される局所用担体と共に、約０.００１％な
いし１０％の範囲の濃度の本発明の化合物よりなる皮膚
への局所適用のための製剤が含まれる。これらの局所製
剤は、本発明による有効成分を、局所用の乾燥処方、液
状処方およびクリーム処方で常用される通常の医薬希釈
剤および担体と組み合わせることによって調製できる。
軟膏およびクリームは、例えば、適当な粘稠化剤および
／またはゲル化剤を添加して、水性または油状基剤で処
方できる。かかる基剤は、水／流動パラフィンまたは落
花生油もしくはヒマシ油のごとき植物油のような油を含
むことができる。基剤の性質に応じて使用できる粘稠化
剤はソフトパラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セ
トステアリルアルコール、プロピレングリコール、ポリ
エチレングリコール、羊毛脂、水素化ラノリン、蜜蝋等
を含む。

【０１０７】ローションは、水性または油状基剤で処方
することができ、一般に、以下の：安定化剤、乳化剤、
分散剤、懸濁化剤、粘稠化剤、着色剤、香料等のうち１
種以上も含む。散剤は、いずれかの適当な粉末基剤、例
えば、タルク、ラクトース、スターチ等の助けを借りて
処方できる。滴剤は、１種以上の分散剤、懸濁化剤、安
定化剤等も含む水性基剤または非水性基剤で処方でき
る。本発明の化合物の局所投与は、皮膚癌および皮膚の
真菌感染（典型的には、テロメラーゼ活性を発現する病
原真菌）のごとき疾患を治療するのにも好ましい。

【０１０８】本発明の局所医薬組成物は、１種以上の保
存剤または静菌剤、例えば、ヒドロキシ安息香酸メチ
ル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレオソー
ル、塩化ベンザルコニウム等も含むことができる。ま
た、局所医薬組成物は、抗微生物剤、特に抗生物質、麻
酔剤、鎮痛剤、および鎮痒剤のごとき他の有効成分を含
有することもできる。

【０１０９】本発明の化合物は、粘膜を介して送達する
こともできる。経粘膜（すなわち、舌下、口腔、および
膣）薬物送達は、全身循環への活性物質の効果的な侵入
を提供し、肝臓および腸壁叢による直後の代謝を低下さ
せる。経粘膜薬物投与形態（例えば、錠剤、坐薬、軟
膏、ペッサリー、膜、および粉末）は、典型的には、粘
膜との接触を保持され、崩壊しおよび／または迅速に溶
解して直ちに全身吸収される。ある種のかかる経路は、
患者が処理組成物を経口摂取できない場合でさえ使用で
きることに注意されたい。本発明のテロメラーゼ阻害剤
の送達が増強される場合、粘膜への送達用の組成物を選
択でき、例えば、結腸癌の場合、テロメラーゼ阻害剤を
送達するために坐薬を用いることができることに注意さ
れたい。

【０１１０】口腔膜または舌下膜への送達には、典型的
には、ロゼンジ、錠剤、またはカプセル剤のごとき経口
処方を使用する。限定されるものではないが、予備製造
錠剤への薬理剤の添加；不活性充填剤、結合剤、および
（米国特許第4,806,356号に記載された）薬理剤または
該剤を含有する物質の冷圧縮；およびカプセル化を含め
たこれらの処方の製造方法は当該分野で公知である。も
う１つの経口処方は、米国特許第4,940,587号に記載さ
れているように、セルロース誘導体のヒドロキシプロピ
ルセルロースのごとき接着剤を用いて経口粘膜に適用で
きる。この口腔接着性組成物は、口腔粘膜に投与した場
合、薬理剤の口へのおよび口腔粘膜を通しての制御放出
を可能とする。

【０１１１】非経口投与は、一般に、皮下、筋肉内また
は静脈内いずれかでの注射によって特徴付けられる。か
くして、本発明は、許容される担体に溶解または懸濁さ
せた本発明の化合物の溶液からなる静脈内投与用組成物
を提供する。注射剤は、液体溶液もしくは懸濁液とし
て、注射に先立っての液体中の溶液または懸濁液に適し
た固体形態として、または乳剤として、通常の形態で調
製できる。適当な賦形剤は、例えば、水、緩衝化水、生
理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール
等である。これらの組成物は、滅菌濾過のごとき通常の
よく知られた滅菌技術によって滅菌される。得られた溶
液はそのまま使用するために包装し、あるいは凍結乾燥
し、凍結乾燥製剤は投与に先立って滅菌溶液と合する。
加えて、所望ならば、投与すべき医薬組成物は、例え
ば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノスレアレート、ト
リエタノールアミンオレエート等のごとき湿潤剤、乳化
剤、またはｐＨ調整剤等のような非毒性補助物質の少量
を含有することもできる。かかる処方は卵巣癌を治療す
るのに有用である。

【０１１２】非経口投与のもう１つの方法は、投与量の
一定レベルが維持されるように、徐放または持続放出系
の移植剤を使用する。例えば、ここに参照のために挙げ
る米国特許第3,710,795号参照。

【０１１３】例えば、液状の医薬上投与可能な組成物
は、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グ
リセロール、エタノール、オリーブ油、および他の親油
性溶媒等のごとき賦形剤に前記定義の活性化合物および
任意の医薬アジュバントを溶解、分散等させて、溶液ま
たは懸濁液を形成させる。所望ならば、投与すべき医薬
組成物は、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ調整剤等、例え
ば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリ
エタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミ
ンオレエート等のごとき非毒性補助物質の少量を含有す
ることもできる。かかる投与形態を調製する実際の方法
は、当業者に知られており、また当業者に明らかであろ
う。例えば、REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES、
前掲参照。投与すべき組成物または処方は有効量の本発
明の活性化合物を含有する。

【０１１４】固体組成物には、通常の非毒性固体担体を
使用でき、例えば、医薬グレードのマンニトール、ラク
トース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、サッカ
リンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、ス
クロース、炭酸マグネシウム等を含む。経口投与には、
医薬上許容される非毒性組成物は、従前にリストされて
いるもののごとき通常使用されるいずれかの賦形剤およ
び一般に０.１−９５％の有効成分、好ましくは約２０
％の有効成分を一体化させることによって形成される。

【０１１５】本発明の化合物を含有する組成物は予防お
よび／または治療処置に投与できる。治療適用では、組
成物を、疾患およびその合併症の徴候を治癒させるかあ
るいは少なくとも部分的に阻止するのに十分な量にて、
前記した疾患に既に罹った患者に投与する。これを達成
するための適量は、「治療上有効量もしくは用量」と定
義される。この用途に効果的な量は、疾患の重症度なら
びに患者の体重および一般的状態に依存する。

【０１１６】内部（イン・ビボ）投与に加えて、本発明
の化合物および組成物は、例えば、白血病に罹った患者
の場合、エクス・ビボで適用して治療効果を達成するこ
とができる。かかる適用において、治療すべき細胞、例
えば、血液または骨髄細胞を患者から取り出し、本発明
の化合物の医薬上有効量で処理する。処理に続き、細胞
を患者に戻す。かかる手法は、細胞を、利用できる他の
ものよりも長時間または高濃度用の治療剤濃度に暴露す
ることを可能とする。

【０１１７】癌患者の場合、例えば緩解の発生によって
一旦患者の状態の改善が起これば、要すれば維持用量を
投与する。引き続いて、投与量または投与頻度、あるい
は双方を、系の関数として、改良された状態が保持され
るレベルまで低下させる。徴候が所望のレベルまで軽減
されれば、治療を終了することができる。しかしなが
ら、患者は疾患徴候のいずれかの再発に際してさらに治
療を要する可能性がある。

【０１１８】予防適用（例えば、化学予防）において
は、本発明の化合物を含有する組成物を、特定の疾患に
対して感受性のまたはその危険がある患者に投与する。
かかる量は「予防上有効量もしくは用量」と定義され
る。この用途では、正確な量は、再度、健康および体重
の患者状態に依存する。

【０１１９】本開示を読んだ当業者に明らかなごとく、
本発明は、ヒトテロメラーゼに関する価値ある試薬を提
供する。必要な前記記載は、特定化合物の限定的かつ例
示的にすぎないサンプルを提供し、本発明の範囲を限定
するものと解釈されるべきではない。本発明の他の特徴
および利点は以下の実施例から明らかであろう。

【０１２０】

【実施例】以下の実施例は、本発明を理解し実施するに
おいて当業者を助力するために、本発明の特別の態様を
記載して、本発明を説明し、また、テロメラーゼ活性を
阻害する化合物を同定しテストするのに使用する方法の
記載を提供する。実施例は断じて本発明を限定するもの
と解釈されるべきではない。

【０１２１】Ａ．化学合成一般的手法Ａ：６−ジメトキシメチル−３−シアノ−２
−チオエーテルピリジンの合成以下に、反応図式１の化合物２の合成を示す。正圧の窒
素下で、磁気スターラーを備えた丸底フラスコに、３−
シアノ−２−メルカプトピリジン−６−カルボキシアル
デヒドジメチルアセタール（１.０５１３ｇ、５.０ミリ
モル）、ＤＭＦ（５ｍｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（０.７６０２
ｇ、５.５ミリモル）、および対応するアルキル化剤
（５.２ミリモル）を仕込んだ。均一でない混合物を室
温で３時間撹拌した。反応混合物を氷／水（５０ｍｌ）
に注ぎ、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で２回抽出した。合
した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（ＮａＣｌ、ブ
ライン）で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ₄）上
で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーションによっ
て溶媒を除去して、カップリングした生成物を得た。単
離収率は８７−９６％の範囲である。生成物を¹ＨＮ
ＭＲおよびＴＬＣによって分析した。

【０１２２】一般的手法Ｂ：６−ジメトキシメチル−３
−シアノ−２−チオエーテルピリジンのアセタール脱保
護以下に、反応図式１の化合物２の同反応図式の化合物３
への変換を示す。正圧の窒素下、磁気スターラー、温度
計および還流コンデンサーを装備した三口丸底フラスコ
に、対応するジメチルアセタール（５.０ミリモル）、
ベンゼン（６０ｍｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸
（１.９９７５ｇ、１０.５ミリモル）を導入した。７３
−７８℃にて、この混合物を４８時間還流した。該反応
混合物を飽和重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ₃）水溶液
に注ぐことによって反応をクエンチし、塩化メチレンで
２回抽出した。合した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（ブ
ライン）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、ロー
タリーエバポレーションによって溶媒を除去して、所望
のアルデヒドを得た。生成物を¹ＨＮＭＲおよびＴＬ
Ｃによって分析した。

【０１２３】一般的手法Ｃ：６−イミノ−３−シアノ−
２−チオエーテルピリジンの合成この手法は反応図式１の化合物２または化合物３のその
反応図式の化合物４への変換を示す。窒素の正圧下、磁
気スターラー、温度計、および還流コンデンサーを装備
した三口丸底フラスコに、対応するジメチルアセタール
またはアルデヒド（１.０ミリモル）、３Åモレキュラ
ーシーブ（５.０ｇ）、ベンゼン（１２ｍｌ）、および
ｐ−トルエンスルホン酸（０.３９９５ｇ、２.１ミリモ
ル）、およびアミン（１.０ミリモル）を仕込んだ。混
合物を７３−７８℃で２４−４８時間還流した。冷却
後、モレキュラーシーブを濾去し、塩化メチレンで洗浄
した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液に注ぎ、塩化メチ
レンで２回抽出した。合した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶
液（ブライン）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄（または硫酸ナト
リウム（Ｎａ₂ＳＯ₄））上で乾燥し、濾過し、溶媒をロ
ータリーエバポレーションによって除去して粗製生成物
を得た。該粗製生成物をアセトニトリルから再結晶化し
た。最終生成物を¹ＨＮＭＲおよびＴＬＣによって分
析した。

【０１２４】一般的手法Ｄ：ジメトキシアセタールピ
リジンチオエーテルの脱保護この手法も、反応図式１の化合物２のその反応図式の化
合物３への変換を示す。正圧の窒素下、磁気スターラー
および温度計を装備した三口丸底フラスコに、対応する
アセタール（７.０ミリモル）およびクロロホルム（Ｃ
ＨＣｌ₃、６３ｍｌ）を導入した。この混合物に、トリ
フルオロ酢酸水溶液（ＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ、３１ｍｌ／３１
ｍｌ）の第２混合物を０℃で添加した。反応混合物を、
ＴＬＣ分析によって判定して完了するまで、３５℃にて
激しく撹拌した（３−７８時間）。飽和ＮａＨＣＯ₃水
溶液で反応をクエンチし、その溶液をＥｔＯＡｃで２回
抽出した。各抽出からの合した有機層を飽和ＮａＣｌ水
溶液（ブライン）で洗浄し、硫酸ナトリウム（ＮａＳＯ
₃）上で乾燥し、濾過した。ロータリーエバポレーショ
ンによって溶媒を除去し、生成物を¹ＨＮＭＲおよび
ＴＬＣによって分析した。

【０１２５】一般的手法Ｅ：ヒドラジドおよびセミカル
バジド誘導体の合成この手法は、反応図式１の化合物５の形成を示す。磁気
スターラーを装備した反応容器に、対応するジメチルア
セタール（０.２５ミリモル）、セミカルバジドまたは
ヒドラジド（０.２５ミリモル）、メタノール（２.５ｍ
ｌ）、および２滴の濃塩酸（ＨＣｌ）を仕込んだ。該容
器をゴム製セプタムで密閉し、圧力放出ニードルを供し
た。容器をソニケーターに置き、５０℃に２日間加熱し
た。冷却後、濾過によって固形物を単離し、メタノール
で洗浄した。生成物を高真空オーブン中で一晩乾燥し
た。以下に本明細書に記載した代表的な化合物について
のＮＭＲデータを示す。化合物ＸＶＩ：¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）２.４１
（ｓ,３Ｈ），４.５９（ｓ,２Ｈ），７.２７−７.３０
（ｍ,１Ｈ），７.５２−７.４７（ｍ,２Ｈ），７.７４
（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７.５Ｈｚ），７.８２（ｓ,１Ｈ），８.
０２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ），８.３４（ｍ,２Ｈ），
９.１６（ｓ,１Ｈ）

【０１２６】Ｂ．抗−腫瘍活性１つの非制御実験において、化合物ＸＶＩを、約４８時
間の投与期間でテロメラーゼ−陽性細胞に投与した。顕
著なテロメラーゼ長の短化は全く観察されなかった。し
かしながら、さらなるデータは、化合物ＸＶＩの半減期
が約１２時間程であることを示している。従って、テス
ト方法が毎１２時間、またはより頻繁な投与頻度を含ん
でいるか、または細胞を約５μＭおよび約１０μＭの間
の化合物ＸＶＩの一定濃度に暴露していれば、化合物Ｘ
ＶＩで処理した細胞はテロメアの短化を示したと考えら
れた。

【０１２７】

【発明の効果】本発明により、テロメラーゼ活性を阻害
し、テロメラーゼ活性が悪影響を及ぼす疾病状態、特に
癌を治療するための新規の化合物、組成物および方法が
提供される。本発明の化合物により、非−悪性細胞には
何ら影響することなく、不死化を維持するにはテロメラ
ーゼ活性を要する悪性細胞の非常に選択的かつ有効な治
療が提供される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 409/12 ２１３Ｃ０７Ｄ 409/12 ２１３ 413/12 ２１３ 413/12 ２１３ 417/12 ２１３ 417/12 ２１３

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】構造式：【化１】［式中、Ｘ₁は酸素、硫黄、スルホン、スルフィニル、
および−ＮＲ−よりなる群から選択され、ここに、Ｒは
水素、アルキル、アリール、およびアラルキルよりなる
群から選択され；Ｒ₁は−Ｙ_nＲ₆であり、ここに、ｎは
０および１０の間の整数であり、０を超えるｎについて
の各Ｙ_nは、独立して、メチレン、メチン、または第四
級炭素であり、すべてのｎの値についてのＲ₆はアルキ
ル、アリール、ヘテロサイクル、アラルキル、ヘテロア
ラルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、
ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニ
ル、アラルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルキ
ルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジア
ルキルアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニ
ル、アリールアルキルアミノカルボニル、カルボキシ
ル、カルボキシアルデヒド、アルコキシカルボニル、ア
リールオキシカルボニル、スルホ、アルキルスルホニ
ル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリ
ールスルフィニル、またはアルキル、アリール、および
ヘテロサイクルよりなる群から選択されるリンカーＬで
あり、そのリンカーに前記した構造式を有する１−３の
化合物が結合し；Ｒ₂は水素、アルキル、アリール、ヒ
ドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、ハロゲ
ン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミ
ノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、アリールア
ルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカル
ボニル、アリールアミノカルボニル、ジアルキルアミノ
カルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールア
ルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリー
ルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカ
ルボニルオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニ
ル、アリールオキシカルボニル、スルホ、アルキルスル
ホニル、またはアリールスルホニルであり；Ｒ₃および
Ｒ₄は、独立して、水素、アミノ、アルキルアミノ、ア
リールアミノ、ヘテロサイクルアミノ、アラルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロサイ
クルアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アリールカ
ルボニル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、アリール
オキシル、アルコキシル、低級アルキル、アリール、ヘ
テロアリール、アラルキル、シアノ、カルボキシル、ア
ルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラ
ルコキシカルボニル、およびヘテロアラルキルよりなる
群から選択され；Ｒ₅は、イミニル、ヒドロキシイミニ
ル、アルキルイミニル、アリールイミニル、アラルキル
イミニル、アルコキシイミニル、アリールオキシイミニ
ル、ヘテロサイクルイミニル、環状基および−ＨＣ＝Ｎ
ＮＨＲ₇（式中、Ｒ₇は水素、アルキル、アリール、アラ
ルキル、ヘテロサイクル、ヘテロサイクルアルキル、お
よび−Ｃ（＝Ｘ₂）（Ｘ₃）_pＲ₈よりなる群から選択さ
れ、ここに、ｐは０または１であり、Ｘ₂は酸素または
硫黄であって、Ｘ₃は酸素、硫黄および−ＮＲ₉−よりな
る群から選択され、ここに、Ｒ₈およびＲ₉は、独立し
て、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロサ
イクル、およびヘテロサイクルアルキルよりなる群から
選択される）よりなる群から選択される；ここに、Ｒ₄
およびＲ₅は基−Ｑ_k−Ｎ＝ＣＲ'−（式中、ｋは１また
は２であり、Ｒ'は水素、アルキル、アリール、アラル
キル、ヘテロサイクル、およびヘテロサイクルアルキル
よりなる群から選択され、各Ｑ_kは、独立して、メチレ
ン、メチン、および第四級炭素よりなる群から選択され
る）についての結合点となることができる；但し、Ｘ₁
が硫黄であり、ｎが１であり、Ｙがメチレンであり、Ｒ
₂がシアノであり、Ｒ₃およびＲ₄が水素であって、Ｒ₆が
４−クロロフェニルである場合には、Ｒ₅は４−メチル
フェニルイミニルではない］で示される化合物またはそ
の医薬上許容される塩。
【請求項２】ｎが１または２であって、Ｒ₆がアルキ
ル、アリール、アラルキル、アリールカルボニル、およ
びヘテロサイクルよりなる群から選択される請求項１記
載の化合物。
【請求項３】Ｘ₁が酸素または硫黄である請求項２記
載の化合物。
【請求項４】Ｒ₂がシアノである請求項３記載の化合
物。
【請求項５】Ｒ₅がイミニル、ヒドロキシイミニル、
アルキルイミニル、アリールイミニル、アラルキルイミ
ニル、アルコキシイミニル、アリールオキシイミニル、
ヘテロサイクルイミニル、および環状基よりなる群から
選択される請求項４記載の化合物。
【請求項６】Ｒ₅がアルキルイミニル、アリールイミ
ニル、アラルキルイミニル、ヘテロアリールイミニル、
または環状基である請求項５記載の化合物。
【請求項７】Ｘ₁が硫黄である請求項６記載の化合
物。
【請求項８】ｎが１であり、Ｙがメチレンであって、
Ｒ₆がアリールまたはヘテロアリールである請求項７記
載の化合物。
【請求項９】Ｒ₅がフェニルイミニル、置換フェニル
イミニル、ナフチルイミニル、または置換ナフチルイミ
ニルである請求項８記載の化合物。
【請求項１０】構造式：【化２】［式中、Ｒ₁₀−Ｒ₁₄は、独立して、水素、ハロゲン、ヒ
ドロキシル、ヘテロサイクル、アルキル、アリール、ア
ラルキル、ヘテロサイクルアルキル、アルコキシル、ア
リールオキシル、ヘテロサイクルオキシル、ニトロ、シ
アノ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルカルボニ
ルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカル
ボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキシル、お
よびヘテロサイクルチオよりなる群から選択され；Ｒ₁₅
−Ｒ₁₉は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、
アリール、低級アルキル、アルコキシル、アリールオキ
シル、アリールチオ、ニトロ、シアノ、アルキルアミ
ノ、およびジアルキルアミノよりなる群から選択され、
さらに、Ｒ₁₆およびＲ₁₇は一緒になって、基−Ｃ（Ｏ）
−ＮＲ₂₀−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−
（式中、ｍは１または２であって、Ｒ₂₀は水素、アリー
ル、アラルキルまたはアルキルである）についての結合
点となることができる］で示される請求項９記載の化合
物。
【請求項１１】Ｒ₃およびＲ₄が水素であって、Ｒ₁₀−
Ｒ₁₄が、独立して、水素およびハロゲンよりなる群から
選択される請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₄、Ｒ₁₈、およびＲ₁₉
が水素であり；Ｒ₁₂がクロロであり；Ｒ₁₃が水素または
クロロであり；Ｒ₁₅が水素、フェノキシ、または４−メ
チルフェノキシであり；Ｒ₁₆が水素、クロロ、フルオ
ロ、ニトロ、またはトリフルオロメチルであり；Ｒ₁₇が
メトキシ、シアノ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフ
ルオロメチル、およびジメチルアミノよりなる群から選
択されるか；Ｒ₁₆およびＲ₁₇が一緒になって、基−Ｃ
（Ｏ）−ＮＲ₂₀−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−
Ｏ−（式中、Ｒ₂₀は水素、エチルまたはベンジルであ
る）についての結合点である請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】Ｒ₁₃がクロロであって、Ｒ₁₅が水素で
ある請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】Ｒ₁₆が水素である請求項１３記載の化
合物。
【請求項１５】Ｒ₁₇がクロロまたはメトキシである請
求項１４記載の化合物。
【請求項１６】Ｒ₁₆がクロロであって、Ｒ₁₇がシアノ
である請求項１３記載の化合物。
【請求項１７】Ｒ₁₆およびＲ₁₇がフルオロである請求
項１３記載の化合物。
【請求項１８】Ｒ₁₆およびＲ₁₇が基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ
₂₀−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−について
の結合点である請求項１３記載の化合物。
【請求項１９】Ｒ₁₆がトリフルオロメチルであって、
Ｒ₁₇がブロモである請求項１３記載の化合物。
【請求項２０】Ｒ₁₅およびＲ₁₇がメトキシであり、Ｒ
₁₂、Ｒ₁₃、およびＲ₁₉がクロロであって、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ
₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₄、Ｒ₁₆、およびＲ₁₈が水素である請求項
１０記載の化合物。
【請求項２１】Ｒ₅がヘテロアリールイミニルである
請求項８記載の化合物。
【請求項２２】Ｒ₅がピリジルイミニル、置換ピリジ
ルイミニル、イソキノリルイミニルまたは置換イソキノ
リルイミニルである請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】構造式：【化３】［式中、Ｒ₂₁−Ｒ₂₅は、独立して、水素、ハロゲン、ヒ
ドロキシル、ヘテロサイクル、アルキル、アリール、ア
ラルキル、ヘテロサイクルアルキル、アルコキシル、ア
リールオキシル、ヘテロサイクルオキシル、ニトロ、シ
アノ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルカルボニ
ルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカル
ボニル、アリールオキシカルボニル、およびヘテロサイ
クルチオよりなる群から選択され、ここに、隣接する置
換基は、基−Ｚ₁−Ｚ₂−Ｚ₃−Ｚ₄−（式中、Ｚ₁−Ｚ
₄は、独立して、メチレン、メチン、第四級炭素、およ
び酸素よりなる群から選択される）についての結合点と
なることができ；Ｒ₂₆−Ｒ₂₉は、独立して、水素、ハロ
ゲン、ヒドロキシル、アリール、低級アルキル、アルコ
キシル、アリールオキシル、アリールチオ、ニトロ、シ
アノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノよりな
る群から選択される］を有する請求項２２記載の化合
物。
【請求項２４】Ｒ₂₁−Ｒ₂₅が、独立して、水素および
ハロゲンよりなる群から選択される請求項２３記載の化
合物。
【請求項２５】Ｒ₂₁、Ｒ₂₂、およびＲ₂₅が水素であ
り；Ｒ₂₃およびＲ₂₄がクロロであって；Ｒ₂₆−Ｒ₂₉が、
独立して、水素、ハロゲン、または低級アルキルである
請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】Ｒ₃が水素であり、Ｒ₄がメトキシカル
ボニルであり、Ｒ₂₆がメチルであって、Ｒ₂₇−Ｒ₂₉が水
素である請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】Ｒ₃およびＲ₄が水素である請求項２５
記載の化合物。
【請求項２８】Ｒ₂₆およびＲ₂₈が水素であって、Ｒ₂₇
およびＲ₂₉がメチルである請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】Ｒ₂₆およびＲ₂₇が水素であり、Ｒ₂₈が
ブロモまたはメチルであって、Ｒ₂₉が水素またはメチル
である請求項２７記載の化合物。
【請求項３０】Ｒ₂₈がブロモであって、Ｒ₂₉が水素で
ある請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】Ｒ₂₈がメチルであって、Ｒ₂₉が水素で
ある請求項２９記載の化合物。
【請求項３２】Ｒ₂₆およびＲ₂₈が水素であって、Ｒ₂₇
およびＲ₂₉がメチルである請求項２７記載の化合物。
【請求項３３】Ｒ₂₆、Ｒ₂₈およびＲ₂₉が水素であっ
て、Ｒ₂₇がメチルである請求項２７記載の化合物。
【請求項３４】Ｒ₂₆がメチルであって、Ｒ₂₇−Ｒ₂₉が
水素である請求項２７記載の化合物。
【請求項３５】Ｒ₃およびＲ₄が水素であって、Ｒ₂₁−
Ｒ₂₅が、それらが結合するフェニル環と一緒になって、
２,６−ジクロロフェニル、３,５−ビス（トリフルオロ
メチル）フェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、
４−（２−フェニルエテニル）フェニル、４−イソプロ
ピルフェニル、２−ブロモフェニル、２−トルリル、６
−クロロベンゾ［３,４−ｅ］−１,３−ジオキシン−８
−イル、２,５−ジメチルフェニル、２,４−ビス（トリ
フルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−３−クロロ
フェニル、３,５−ジメチルフェニル、４−tert−ブチ
ルフェニル、２,４−ジメチルフェニル、３,５−ジクロ
ロフェニル、２,３,４,５,６−ペンタメチルフェニル、
３,４−ジメチルフェニル、２−ブロモ−５−フルオロ
フェニル、３−ブロモフェニル、３,５−ジクロロフェ
ニル、３,４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル、４−
（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロフェニ
ル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−クロ
ロフェニル、３,４−(１,１,４,４−テトラメチルブチ
レン)フェニル、２−エチル−４,５−（１,１,４,４−
テトラメチルブチレン）フェニル、３,４−（メチレン
ジオキシ）フェニル、および２−ブロモ−５−フルオロ
フェニルよりなる群から選択されるフェニル基を定義す
る請求項２３記載の化合物。
【請求項３６】Ｒ₃およびＲ₄が各々水素であって、Ｒ
₅が３−メチル−２−ピリジルイミニル、５−ブロモ−
２−ピリジルイミニル、５−メトキシ−２−ピリジルイ
ミニル、３−ピリジルイミニル、または２−クロロ−３
−ピリジルイミニルである請求項２２記載の化合物。
【請求項３７】Ｒ₅が３−メチル−２−ピリジルイミ
ニルであって、Ｒ₆が２−ビフェニル、４−ビフェニ
ル、および２−メチルナフチルよりなる群から選択され
る請求項３６記載の化合物。
【請求項３８】Ｒ₅が３−ピリジルイミニルであっ
て、Ｒ₆が３,４−ジクロロフェニルである請求項３６記
載の化合物。
【請求項３９】Ｒ₅が２−クロロ−３−ピリジルイミ
ニルであって、Ｒ₆が３,４−ジクロロフェニルである請
求項３６記載の化合物。
【請求項４０】Ｒ₆がヘテロアリールである請求項３
６記載の化合物。
【請求項４１】Ｒ₅が３−メチル−２−ピリジルイミ
ニルであって、Ｒ₆が５−クロロベンゾ［４,３−ｂ］チ
オフェン−３−イル、２−（３−クロロ−４−フルオロ
フェニル）チアゾール−４−イル、２−（４−クロロフ
ェニル）チアゾール−４−イル、５−（２−（トリフル
オロメチル）フェニル）−１,２,４−オキサジアゾール
−３−イル、および２−クロロチエン−５−イルよりな
る群から選択される請求項４０記載の化合物。
【請求項４２】Ｒ₅が５−ブロモ−２−ピリジルイミ
ニルであって、Ｒ₆が２−クロロチエン−５−イルであ
る請求項４０記載の化合物。
【請求項４３】Ｒ₅が５−メトキシ−２−ピリジルイ
ミニルであって、Ｒ₆が２−クロロチエン−５−イルで
ある請求項４０記載の化合物。
【請求項４４】Ｒ₃およびＲ₄が水素であり、Ｒ₅が３
−メチル−２−ピリジルイミニルであり、ｎが２であ
り、Ｙがメチレンであって、Ｒ₆が４−フルオロフェニ
ルである請求項７記載の化合物。
【請求項４５】Ｒ₅がアルキルイミニルであって、Ｒ₆
がフェニルまたは置換フェニルである請求項８記載の化
合物。
【請求項４６】Ｒ₃およびＲ₄が水素であって、Ｒ₆が
３,４−ジクロロフェニルである請求項４５記載の化合
物。
【請求項４７】Ｒ₅がアダマンチルイミニル、クロロ
アダマンチルイミニル、ノルアダマンチルイミニル、ノ
ルボルニルイミニル、スピロ［４.５］デカニルイミニ
ル、２−エチニルシクロヘキシルイミニル、ボルニルイ
ミニル、または−（シス）−ミルタニルイミニルである
請求項４６記載の化合物。
【請求項４８】Ｒ₅がアラルキルイミニルである請求
項８記載の化合物。
【請求項４９】Ｒ₃およびＲ₄が水素であり、Ｒ₆が４
−クロロフェニル、２,６−ジクロロフェニル、または
３,４−ジクロロフェニルであって、Ｒ₅がベンジルイミ
ニル、置換ベンジルイミニル、２−フェニルエチルイミ
ニル、または置換２−フェニルエチルイミニルである請
求項４８記載の化合物。
【請求項５０】Ｒ₅が−ＣＨ＝ＮＮＨＲ₇であって、Ｒ
₇がアリールである請求項４記載の化合物。
【請求項５１】ｎが１であり、Ｙがメチレンであり、
Ｘ₁が硫黄であり、Ｒ₃およびＲ₄が水素であり、Ｒ₆が
３,４−ジクロロフェニルであって、Ｒ₇が４−メチルフ
ェニルまたは４−クロロフェニルである請求項５０記載
の化合物。
【請求項５２】ｎが１であり、Ｙがメチレンであり、
Ｘ₁が硫黄であり、Ｒ₃およびＲ₄が水素であり、Ｒ₆が
３,４−ジクロロフェニルであって、Ｒ₅がキヌクリジル
イミニルである請求項５記載の化合物。
【請求項５３】以下に示す構造式：【化４】［式中、Ｘ₁は硫黄であり、Ｒ₂はシアノであり、Ｒ₃お
よびＲ₄は水素であり、Ｒ₅はヘテロアリールイミニルで
あって、Ｌはアルキルまたはアリールである］を有する
請求項１記載の化合物。
【請求項５４】Ｒ₅が３−メチル−２−ピリジルイミ
ニルであって、Ｌがエチレン、エテニレン、およびエチ
ニレンよりなる群から選択される請求項５３記載の化合
物。
【請求項５５】Ｌがエテニレンである請求項５４記載
の化合物。
【請求項５６】癌細胞のテロメアが連続的細胞分裂に
わたって長さが減少するように哺乳動物における癌細胞
においてテロメラーゼ活性を阻害する構造式：【化５】［式中、Ｘ₁は酸素、硫黄、スルホン、スルフィニル、
および−ＮＲ−よりなる群から選択され、ここに、Ｒは
水素、アルキル、アリール、およびアラルキルよりなる
群から選択され；Ｒ₁は−Ｙ_nＲ₆であり、ここに、ｎは
０および１０の間の整数であり、０を超えるｎについて
の各Ｙ_nは、独立して、メチレン、メチン、または第四
級炭素であり、すべてのｎの値についてのＲ₆はアルキ
ル、アリール、ヘテロサイクル、アラルキル、ヘテロア
ラルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、
ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニ
ル、アラルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルキ
ルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジア
ルキルアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニ
ル、アリールアルキルアミノカルボニル、カルボキシ
ル、カルボキシアルデヒド、アルコキシカルボニル、ア
リールオキシカルボニル、スルホ、アルキルスルホニ
ル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリ
ールスルフィニル、またはアルキル、アリール、および
ヘテロサイクルよりなる群から選択されるリンカーＬで
あり、そのリンカーに前記した構造式を有する１−３の
化合物が結合し；Ｒ₂は水素、アルキル、アリール、ヒ
ドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、ハロゲ
ン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミ
ノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、アリールア
ルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカル
ボニル、アリールアミノカルボニル、ジアルキルアミノ
カルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールア
ルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリー
ルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカ
ルボニルオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニ
ル、アリールオキシカルボニル、スルホ、アルキルスル
ホニル、またはアリールスルホニルであり；Ｒ₃および
Ｒ₄は、独立して、水素、アミノ、アルキルアミノ、ア
リールアミノ、ヘテロサイクルアミノ、アラルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロサイ
クルアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アリールカ
ルボニル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、アリール
オキシル、アルコキシル、低級アルキル、アリール、ヘ
テロアリール、アラルキル、シアノ、カルボキシル、ア
ルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラ
ルコキシカルボニル、およびヘテロアラルキルよりなる
群から選択され；Ｒ₅は、イミニル、ヒドロキシイミニ
ル、アルキルイミニル、アリールイミニル、アラルキル
イミニル、アルコキシイミニル、アリールオキシイミニ
ル、ヘテロサイクルイミニル、環状基および−ＨＣ＝Ｎ
ＮＨＲ₇（式中、Ｒ₇は水素、アルキル、アリール、アラ
ルキル、ヘテロサイクル、ヘテロサイクルアルキル、お
よび−Ｃ（＝Ｘ₂）（Ｘ₃）_pＲ₈よりなる群から選択さ
れ、ここに、ｐは０または１であり、Ｘ₂は酸素または
硫黄であって、Ｘ₃は酸素、硫黄および−ＮＲ₉−よりな
る群から選択され、ここに、Ｒ₈およびＲ₉は、独立し
て、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロサ
イクル、およびヘテロサイクルアルキルよりなる群から
選択される）よりなる群から選択される；ここに、Ｒ₄
およびＲ₅は基−Ｑ_k−Ｎ＝ＣＲ'−（式中、ｋは１また
は２であり、Ｒ'は水素、アルキル、アリール、アラル
キル、ヘテロサイクル、およびヘテロサイクルアルキル
よりなる群から選択され、各Ｑ_kは、独立して、メチレ
ン、メチン、および第四級炭素よりなる群から選択され
る）についての結合点となることができる］を有する化
合物またはその医薬上許容される塩を有効成分とする癌
治療剤。
【請求項５７】医薬上許容される担体中の治療上有効
量の請求項５６記載の化合物またはその医薬上許容され
る塩を含有してなる癌治療用組成物。
【請求項５８】構造式：【化６】［式中、Ｘ₁は酸素、硫黄、スルホン、スルフィニル、
および−ＮＲ−よりなる群から選択され、ここに、Ｒは
水素、アルキル、アリール、およびアラルキルよりなる
群から選択され；Ｒ₁は−Ｙ_nＲ₆であり、ここに、ｎは
０および１０の間の整数であり、０を超えるｎについて
の各Ｙ_nは、独立して、メチレン、メチン、または第四
級炭素であり、すべてのｎの値についてのＲ₆はアルキ
ル、アリール、ヘテロサイクル、アラルキル、ヘテロア
ラルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、
ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニ
ル、アラルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルキ
ルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジア
ルキルアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニ
ル、アリールアルキルアミノカルボニル、カルボキシ
ル、カルボキシアルデヒド、アルコキシカルボニル、ア
リールオキシカルボニル、スルホ、アルキルスルホニ
ル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリ
ールスルフィニル、またはアルキル、アリール、および
ヘテロサイクルよりなる群から選択されるリンカーＬで
あり、そのリンカーに前記した構造式を有する１−３の
化合物が結合し；Ｒ₂は水素、アルキル、アリール、ヒ
ドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、ハロゲ
ン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミ
ノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、アリールア
ルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカル
ボニル、アリールアミノカルボニル、ジアルキルアミノ
カルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールア
ルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリー
ルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカ
ルボニルオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニ
ル、アリールオキシカルボニル、スルホ、アルキルスル
ホニル、またはアリールスルホニルであり；Ｒ₃および
Ｒ₄は、独立して、水素、アミノ、アルキルアミノ、ア
リールアミノ、ヘテロサイクルアミノ、アラルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロサイ
クルアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アリールカ
ルボニル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、アリール
オキシル、アルコキシル、低級アルキル、アリール、ヘ
テロアリール、アラルキル、シアノ、カルボキシル、ア
ルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラ
ルコキシカルボニル、およびヘテロアラルキルよりなる
群から選択され；Ｒ₅は、イミニル、ヒドロキシイミニ
ル、アルキルイミニル、アリールイミニル、アラルキル
イミニル、アルコキシイミニル、アリールオキシイミニ
ル、ヘテロサイクルイミニル、環状基および−ＨＣ＝Ｎ
ＮＨＲ₇（式中、Ｒ₇は水素、アルキル、アリール、アラ
ルキル、ヘテロサイクル、ヘテロサイクルアルキル、お
よび−Ｃ（＝Ｘ₂）（Ｘ₃）_pＲ₈よりなる群から選択さ
れ、ここに、ｐは０または１であり、Ｘ₂は酸素または
硫黄であって、Ｘ₃は酸素、硫黄および−ＮＲ₉−よりな
る群から選択され、ここに、Ｒ₈およびＲ₉は、独立し
て、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロサ
イクル、およびヘテロサイクルアルキルよりなる群から
選択される）よりなる群から選択される；ここに、Ｒ₄
およびＲ₅は基−Ｑ_k−Ｎ＝ＣＲ'−（式中、ｋは１また
は２であり、Ｒ'は水素、アルキル、アリール、アラル
キル、ヘテロサイクル、およびヘテロサイクルアルキル
よりなる群から選択され、各Ｑ_kは、独立して、メチレ
ン、メチン、および第四級炭素よりなる群から選択され
る）についての結合点となることができる］を有する化
合物またはその医薬上許容される塩を有効成分とする癌
治療剤。
【請求項５９】構造式：【化７】［式中、Ｘ₁は酸素、硫黄、スルホン、スルフィニル、
および−ＮＲ−よりなる群から選択され、ここに、Ｒは
水素、アルキル、アリール、およびアラルキルよりなる
群から選択され；Ｒ₁は−Ｙ_nＲ₆であり、ここに、ｎは
０および１０の間の整数であり、０を超えるｎについて
の各Ｙ_nは、独立して、メチレン、メチン、または第四
級炭素であり、すべてのｎの値についてのＲ₆はアルキ
ル、アリール、ヘテロサイクル、アラルキル、ヘテロア
ラルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、
ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニ
ル、アラルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルキ
ルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジア
ルキルアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニ
ル、アリールアルキルアミノカルボニル、カルボキシ
ル、カルボキシアルデヒド、アルコキシカルボニル、ア
リールオキシカルボニル、スルホ、アルキルスルホニ
ル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリ
ールスルフィニル、またはアルキル、アリール、および
ヘテロサイクルよりなる群から選択されるリンカーＬで
あり、そのリンカーに前記した構造式を有する１−３の
化合物が結合し；Ｒ₂は水素、アルキル、アリール、ヒ
ドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、ハロゲ
ン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミ
ノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、アリールア
ルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカル
ボニル、アリールアミノカルボニル、ジアルキルアミノ
カルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールア
ルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリー
ルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカ
ルボニルオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニ
ル、アリールオキシカルボニル、スルホ、アルキルスル
ホニル、またはアリールスルホニルであり；Ｒ₃および
Ｒ₄は、独立して、水素、アミノ、アルキルアミノ、ア
リールアミノ、ヘテロサイクルアミノ、アラルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロサイ
クルアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アリールカ
ルボニル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、アリール
オキシル、アルコキシル、低級アルキル、アリール、ヘ
テロアリール、アラルキル、シアノ、カルボキシル、ア
ルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラ
ルコキシカルボニル、およびヘテロアラルキルよりなる
群から選択され；Ｒ₅は、イミニル、ヒドロキシイミニ
ル、アルキルイミニル、アリールイミニル、アラルキル
イミニル、アルコキシイミニル、アリールオキシイミニ
ル、ヘテロサイクルイミニル、環状基および−ＨＣ＝Ｎ
ＮＨＲ₇（式中、Ｒ₇は水素、アルキル、アリール、アラ
ルキル、ヘテロサイクル、ヘテロサイクルアルキル、お
よび−Ｃ（＝Ｘ₂）（Ｘ₃）_pＲ₈よりなる群から選択さ
れ、ここに、ｐは０または１であり、Ｘ₂は酸素または
硫黄であって、Ｘ₃は酸素、硫黄および−ＮＲ₉−よりな
る群から選択され、ここに、Ｒ₈およびＲ₉は、独立し
て、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロサ
イクル、およびヘテロサイクルアルキルよりなる群から
選択される）よりなる群から選択される；ここに、Ｒ₄
およびＲ₅は基−Ｑ_k−Ｎ＝ＣＲ'−（式中、ｋは１また
は２であり、Ｒ'は水素、アルキル、アリール、アラル
キル、ヘテロサイクル、およびヘテロサイクルアルキル
よりなる群から選択され、各Ｑ_kは、独立して、メチレ
ン、メチン、および第四級炭素よりなる群から選択され
る）についての結合点となることができる］を有する化
合物またはその医薬上許容される塩を有効成分とするテ
ロメラーゼ阻害剤。