EP1261321A2 - Carbonsäureamide, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und herstellung - Google Patents

Carbonsäureamide, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und herstellung

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EP1261321A2
EP1261321A2 EP00951431A EP00951431A EP1261321A2 EP 1261321 A2 EP1261321 A2 EP 1261321A2 EP 00951431 A EP00951431 A EP 00951431A EP 00951431 A EP00951431 A EP 00951431A EP 1261321 A2 EP1261321 A2 EP 1261321A2
Authority
EP
European Patent Office
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group
phenyl
alkyl
substituted
trans
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP00951431A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Norbert Hauel
Henning Priepke
Klaus Damm
Andreas Schnapp
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Publication date
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    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
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    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
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    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
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    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • telomeres Replication of a certain length of their telomeres, a phenomenon that was already recognized by atson in 1972 (atson in Nature New Biol. 233, 197-201 (1972)).
  • the cumulative loss of telomeric DNA across many cell divisions is the reason for the limited replicative potential of somatic cells, while more than 85% of all human tumors reactivate an enzyme, telomerase, to compensate for the loss of telomeres and thus become immortal (see Shay and Bacchetti in European Journal of Cancer, 22, 787-791 (1997)).
  • telomerase Human telomerase is a ribonucleoprotein (RNP) composed of at least one catalytic subunit (hTERT) and one RNA (hTR). Both components have been molecularly cloned and characterized.
  • RNP ribonucleoprotein
  • hTERT catalytic subunit
  • hTR RNA
  • Both components have been molecularly cloned and characterized.
  • Biochemically, telomerase is a reverse transcriptase that uses a sequence section in hTR as a template to synthesize a strand of the telomeric DNA (Morin in Cell 5_9_, 521-529 (1989)).
  • Methods of identifying telomerase activity as well as methods for the diagnosis and therapy of replicative senency and immortality by modulating the telomeres and telomerase have been described (Morin in Cell 5_2., 521-529 (1989); Kim et al. In Science £ 2 £,
  • Inhibitors of telomerase can be used for tumor therapy since, unlike tumor cells, somatic cells are not dependent on telomerase.
  • R x is a hydrogen atom, a C 1 . 3 -alkyl or trifluoromethyl group
  • R 2 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a C - ⁇ - alkyl, C 3 " 7 cycloalkyl or C 1 . 3 -alkoxy group or, if R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom, R x and R 2 together, optionally by a C 1 . 3 alkyl group substituted nC 1-3 alkylene group,
  • R 3 is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom or together a further carbon-carbon bond
  • a phenyl ring can be fused, which is also in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C ⁇ Alkyl or C ⁇ alkoxy group may be substituted,
  • R- L together with A and the carbon atom in between is a C 5 . 7- cycloalkylidene group, to which a phenyl ring may be fused via two adjacent carbon atoms, which may additionally be substituted by one or two C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy groups, where the substituents may be the same or different, and
  • B is a 5- or 6-membered heteroaryl group substituted by a carboxy group or by a group which can be converted into a carboxy group in vivo,
  • a phenyl or naphthyl group each converted by a carboxy group, by an in vivo carboxy group bare group or may be substituted by a group negatively charged under physiological conditions, the above-mentioned phenyl groups additionally
  • C ⁇ alkyl group which is replaced by a hydroxy, C ⁇ alkoxy, amino, C 1 . 4 -alkylamino-, di- (C ⁇ -alkyl) - amino-, C 3 _ 7 -cycloalkylamino-, pyrrolidino-, piperidino-, morpholino-, piperazino- or N- (C 1-3 -alkyl) -piperazino- group is substituted,
  • a hydrogen atom of the above-mentioned amino groups is represented by a C 1-4 alkylsulfonyl, phenyl-C 1-4 alkylsulfonyl or phenylsulfonyl group or by a C 1-7 alkyl group which is in the 2- to 5-position by a C 1 . 3 -alkoxy-, cyano-, amino-, C 1 . 3 -alkylamino, di- (C 1-3 -alkyl) -amino or tetrazolyl group can be replaced, by an aminocarbonyl or C ⁇ alkylaminocarbonyl group, each on the amine nitrogen atom
  • a C 1-4 alkyl group which is replaced by a vinyl, ethyl, phenyl, pyridyl, imidazolyl, carboxy or trifluoromethyl group or, with the exception of the 2 position, based on the aminocarbonyl nitrogen atom by a hydroxy , C 1 _ 3 alkoxy, C ⁇ alkylthio, amino, C 1 . 3 -alkylamino-, di- (C - ⁇ - alkyl) -amino-, C 1 . 4 -alkanoylamino- or C 1 . 5 -alkoxycarbonylamino group can be substituted,
  • sulfonyl group substituted by an amino, C 1-4 alkylamino, di (C 1-4 alkyl) amino, pyrrolidino, piperidino, morpholino or N- (C 1-4 alkyl) piperazino group,
  • N- (C 1-3 -alkyl) -amino group which in each case on the amine nitrogen atom by an aminocarbonyl-, C ⁇ - j -alkylaminocarbonyl-, phenyl-C ⁇ -alkylaminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl, phenoxyphenylaminocarbonyl, pyridylaminocarbonyl, pyrrolidinocarbonyl, piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl or N- (C ⁇ alkyl) -piperazinocarbonyl group is substituted, wherein in the above-mentioned aminocarbonyl groups an existing hydrogen atom is additionally substituted by a C ⁇ -Alkyl can be substituted
  • R x is a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl or trifluoromethyl group
  • R 2 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a C 1-3 alkyl, C 3 . 7- cycloalkyl or C ⁇ -alkoxy group or, if R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom, R x and R 2 together form an nC 1 optionally substituted by a C ⁇ -alkyl group. 3 -alkylene group,
  • R 3 is a hydrogen atom or a C 1 . 5 -alkyl group
  • R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom or together a further carbon-carbon bond
  • a phenyl ring can be fused, which is also in the carbon structure by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C ⁇ alkyl or C- L.
  • R ⁇ together with A and the carbon atom in between is a C s . 7 -cycloalkylidene group, to which a phenyl ring can be fused via two adjacent carbon atoms, which rather by one or two C x . 3 -Alkyl- or C ⁇ -alk- oxy groups can be substituted, where the substituents can be the same or different, and
  • B is a phenyl, naphthyl or heteroaryl group, each of which may be substituted by a carboxy group, by a group which can be converted into a carboxy group in vivo or by a group which is negatively charged under physiological conditions, the phenyl groups mentioned above additionally
  • Phenylsulfonyl nitro, pyrrolidino, piperidino, morpholino, N- (C 1-4 alkyl) piperazino, aminosulfonyl, C 1 . 3 -alkylaminosulfonyl or di- (C 1-4 alkyl) -aminosulfonyl group,
  • 6-membered heteroaryl groups have one, two or three nitrogen atoms and the above-mentioned 5-membered heteroaryl groups, optionally by a C 1 .
  • 3 -alkoxy group can be substituted, where the abovementioned 5-membered monocyclic heteroaryl groups in the carbon skeleton can additionally be substituted by C ⁇ _4-alkyl, trifluoromethyl, phenyl or furanyl group and by a further C ⁇ _3-alkyl group .
  • a group which can be converted into a carboxy group in vivo is, for example, a hydroxmethyl group, a carboxy group esterified with an alcohol, in which the alcoholic part is preferably a C 1 . 6 -alkanol, a phenyl-C 1 . 3- alkanol, a C 3-9 cycloalkanol, where a C 5 _ 8 -cycloalkanol additionally by one or two C 1 . 3 alkyl groups can be substituted, a C 5 .
  • R a is , C 5 . 7- cycloalkyl-, phenyl- or phenyl-
  • R b is a hydrogen atom, a C ⁇ alkyl, C 5 . 7- cycloalkyl or phenyl group and
  • R c represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • an imino or amino group in vivo for example a hydroxyl group, an acyl group group such as the benzoyl or pyridinoyl group or one such as the formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or hexanoyl group, an allyloxycarbonyl group, a C x . 16 -alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert.
  • an imino or amino group in vivo for example a hydroxyl group, an acyl group group such as the benzoyl or pyridinoyl group or one such as the formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or hexanoyl group, an allyloxycarbonyl group, a C x
  • saturated alkyl and alkoxy parts which contain more than 2 carbon atoms also include their branched isomers such as the isopropyl, tert-butyl, isobutyl group etc.
  • the present invention thus relates to the use of the above carboxylic acid amides of the general formula I in the inhibition of telomerase and the production of a corresponding medicament.
  • the present invention further provides the new carboxamides of the above general formula I and their salts, in particular their physiologically tolerable salts which have an inhibitory effect on telomerase, processes for their preparation, medicaments containing these compounds and their use.
  • R 1 is a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl or trifluoromethyl group
  • R 2 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a C ⁇ alkyl, C 3 . 7- cycloalkyl or C ⁇ _ 3 alkoxy group or, if R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom, R ⁇ and R 2 together form an nC 1-3 alkylene group which is optionally substituted by a C 1-3 alkyl group,
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-5 alkyl group
  • R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom or together a further carbon-carbon bond
  • A does not represent a phenyl group which is represented by a halogen atom, by a methyl, pentyl or C 1 . 3 alkoxy or phenyl group or substituted by two C ⁇ alkoxy groups, if
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom or
  • B represents a carboxyphenyl or methoxycarbonylphenyl group, and A does not represent a phenyl group substituted by a methyl or phenyl group when
  • R 1 and R 2 each represent a hydrogen atom
  • R 3 is a hydrogen atom
  • B represents a carboxyphenyl or methoxycarbonylphenyl group
  • a group in the carbon skeleton are optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C ⁇ alkyl or C j ⁇ alkoxy substituted 5- or 6-membered heteroaryl, wherein said 6-membered heteroaryl groups one, two or three nitrogen atoms and the 5-membered heteroaryl optionally substituted by a C ⁇ - J substituted alkyl imino group, an oxygen or sulfur atom or an optionally by a C 1-3 -alkyl substituted imino group and one oxygen or sulfur atom or one or two nitrogen atoms and in addition to the above-mentioned monocyclic heteroaryl groups via two adjacent carbon atoms, a phenyl ring may be fused, which may also be substituted in the carbon structure by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1-4 alkyl or C 1-3 alkoxy group,
  • R 1 together with A and the carbon atom in between is a C s . 7- cycloalkylidene group, to which a phenyl ring can be fused via two adjacent carbon atoms, which is additionally substituted by one or two C 1 -alkyl- or C ⁇ -alk- oxy groups can be substituted, where the substituents can be the same or different, and
  • B is a 5- or 6-membered heteroaryl group substituted by a carbox group or by a group which can be converted into a carboxy group in vivo,
  • a phenyl or naphthyl group each of which can be substituted by a carboxy group, by a group which can be converted into a carboxy group in vivo or by a group which is negatively charged under physiological conditions, the above-mentioned phenyl groups additionally
  • Nitrogen atom can be substituted by a C ⁇ - j alkoxy group, by an N-phenylamino, N- (phenyl-C ⁇ alkyl) amino or N- (pyridyl -C _ 3 alkyl) amino group, in each of which a hydrogen atom of the above-mentioned amino groups by a C ⁇ alkylsulfonyl -, Phenyl-Ci.- j -alkylsulfonyl- or phenylsulfonyl group or by a C 1-7 alkyl group, which are in the 2- to 5-position by a C ⁇ - j alkoxy, cyano, amino, C 1 . 3 -alkylamino, di- (C
  • C x _ 4 alkyl group which is replaced by a vinyl, ethyl, phenyl, pyridyl, imidazolyl, carboxy or trifluoromethyl group or, with the exception of the 2 position, based on the aminocarbonyl nitrogen atom by a hydroxy , C ⁇ - j -alkoxy-, C ⁇ -alkylthio-, amino-, C 1 . 3 alkyl amino, di- (C1. 3, alkyl) amino, C. 1 4 -alkanoylamino or C ⁇ jj -alkoxycarbonylamino group may be substituted,
  • a C 1-4 alkyl group which may be replaced by a C 1 . 3 -Alkyl- or C ⁇ -alkoxycarbonyl group substituted piperidin-3-yl or piperidin-4 -yl group is substituted, or
  • sulfonyl group substituted by an amino, C 1-4 alkylamino, di- (C 1-4 alkyl) amino, pyrrolidino, piperidino, morpholino or N- (C 1 alkyl) piperazino group,
  • an amino or N- (C 1-4 alkyl) amino group each of which on the amine nitrogen atom by an aminocarbonyl, , Phenyl-C 1-3 alkylaminocarbonyl, phenylaminocarbonyl, phenoxyphenylaminocarbonyl, pyridyl aminocarbonyl, pyrrolidinocarbonyl, piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl or N- (C 1-3 alkyl) piperazinocarbonyl group, in which a existing hydrogen atom of one of the above-mentioned aminocarbonyl groups may be substituted by a C 1-4 alkyl group,
  • R 2 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a C 1-3 alkyl, C 3 . 7- cycloalkyl or C 1 . 3 -alkoxy group or, if R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom, R 1 and R 2 together form an nC ⁇ -alkylene group optionally substituted by a C ⁇ -alkyl group,
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C - ⁇ - alkyl group
  • R 4 and R 5 each represent a hydrogen tom or together a further carbon-carbon bond
  • A does not represent a phenyl group which is replaced by a halogen atom, by a methyl, pentyl, C 1 -C alkoxy or phenyl group or by two C x . 3 alkoxy groups is substituted if
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom or
  • B represents a carboxyphenyl or methoxycarbonylphenyl group
  • A does not represent a phenyl group substituted by a methyl or phenyl group when Ri and R 2 each represent a hydrogen atom,
  • R 3 is a hydrogen atom
  • B represents a carboxyphenyl or methoxycarbonylphenyl group
  • a 5- or 6-membered heteroaryl group optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1-3 -alkyl or C 1-3 -alkoxy group, the 6-membered heteroaryl groups being one or two or three nitrogen atoms and the 5-membered heteroaryl groups, one optionally by a C 1 .
  • R x together with A and the carbon atom in between is a C 5 . 7- cycloalkylidene group, to which a phenyl ring may be fused via two adjacent carbon atoms, which may additionally be substituted by one or two C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy groups, the substituents being the same or different, and B is a phenyl, naphthyl or heteroaryl group, each of which can be substituted by a carboxy group, by a group which can be converted into a carboxy group in vivo or by a group which is negatively charged under physiological conditions, the phenyl groups mentioned above additionally
  • C ⁇ alkyl hydroxy, C ⁇ alkoxy, C 1.3 alkyl sulfonyloxy, phenyl sulfonyloxy, carboxy, C 1.3 alkoxy carbonyl, formyl, C ⁇ alkylcarbonyl, C 1 , 3- alkylsulfonyl-, phenylsulfonyl-, nitro-, pyrrolidino-, piperidino-, morpholino-, N- (C 1.
  • N- (C 1-3 alkyl) amino, N- (phenyl-C ⁇ alkyl) amino or N- (pyridyl-C ⁇ alkyl) amino group in each of which a Hydrogen atom of the amino group through a C 1 . 3 -Alkylsulfonyl- or phenylsulfonyl group or by a C ⁇ -alkyl group, which in the 2- to 5-position by a C ⁇ - j alkoxy, cyano, amino, C - ⁇ - alkylamino, di- ( ⁇ - Alkyl) amino or tetrazolyl group can be substituted,
  • an imidazolyl or pyrazolyl group which is optionally substituted by a C ⁇ _4 alkyl group and which additionally by a C 1 . 3 -alkyl, phenyl, trifluoromethyl or furyl group may be substituted, and
  • the above-mentioned 6-membered heteroaryl groups have one, two or three nitrogen atoms and the above-mentioned 5-membered heteroaryl groups have an imino group optionally substituted by a C 1-3 alkyl group, an oxygen or sulfur atom or an imino group optionally substituted by a ⁇ alkyl group and contain an oxygen or sulfur atom or one or two nitrogen atoms and, in addition, a phenyl ring can be fused to the abovementioned monocyclic heteroaryl groups via two adjacent carbon atoms, which phenyl ring in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1-4 or C ⁇ - j -alkoxy group can be substituted, the above-mentioned 5-membered monocyclic heteroaryl groups in the carbon skeleton additionally substituted by C ] __4 ⁇ alkyl, trifluoromethyl, phenyl or furanyl group and by a
  • radicals can additionally be substituted by a radical which can be split off in vivo,
  • R 1 is a hydrogen atom or a C ] __3 alkyl group and A one through a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, through one , Trifluoromethyl, or nitro substituted phenyl, naphthalene thyl- or tetrahydronaphthyl, where the mono-substituted phenyl and naphthyl groups above additionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C ⁇ - alkyl- or C 1 j -Al- , 3 -alkoxy group can be substituted, with the proviso that
  • a no phenyl group, which is caused by halogen atoms, C x . 4 alkyl - or C 1 . 3 -alkoxy groups can be mono- or disubstituted, where the substituents can be the same or different, does not represent a 4-biphenyl or pentylphenyl group, if
  • R x and R 2 each represent a hydrogen atom or a C 1 . 4 -alkyl group
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom or
  • B represents a carboxyphenyl or methoxycarbonylphenyl group
  • 3 -alkyl group substituted imino group, an oxygen or sulfur atom or a optionally contain an imino group substituted by a C 1-3 alkyl group and an oxygen or sulfur atom or one or two nitrogen atoms and, in addition, a phenyl ring may be fused to the above-mentioned monocyclic heteroaryl groups via two adjacent carbon atoms, which may also be in the carbon skeleton by a fluorine, Chlorine or bromine atom, which may be substituted by a C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy group,
  • R- L is a hydrogen atom or a C ⁇ alkyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom or a methyl group or, if R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom, R 1 and R 2 together represent a methylene bridge,
  • R 3 is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • R 4 and R 5 together form a further carbon-carbon bond
  • A is a phenyl group substituted by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a C 1-4 alkyl, cyclohexyl, phenyl, methoxy, cyano or trifluoromethyl group,
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom or
  • B represents a carboxyphenyl or methoxycarbonylphenyl group
  • A does not represent a phenyl group substituted by a methyl or phenyl group when
  • R x and R 2 each represent a hydrogen atom
  • R 3 is a hydrogen atom
  • B represents a carboxyphenyl or methoxycarbonylphenyl group
  • a naphthyl group optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl or methoxy group
  • B is a cyclohexyl, trimethoxyphenyl, methylenedioxyphenyl, naphthyl, pyridyl, thienyl, pyrazolyl, quinolyl or isoquinolyl group substituted by a carboxy group, a phenyl group substituted by a carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, hydroxymethyl, sulfo, tetrazolyl, methylsulfonylaminocarbonyl or phenylsulfonylaminocarbonyl group, which additionally
  • ⁇ alkyl C 3-6 cycloalkyl, phenyl, benzyl, pyridyl, pyridylmethyl or methoxy group,
  • a pyrrolidino, piperidino, morpholino, 4-methyl-piperazino, amino or methylamino group the above-mentioned amino and methylamino group in each case additionally on the amine nitrogen atom by a methyl, acetyl, benzoyl or C 1st 5 -alkoxycarbonyl group can be substituted,
  • an imidazolyl or 4-methyl- which is optionally substituted by a methyl, ethyl or phenyl group imidazolyl group, to which a phenyl ring can additionally be fused via two adjacent carbon atoms,
  • the above-mentioned mono- or disubstituted phenyl groups may additionally be substituted by a further fluorine, chlorine or bromine atom or by one or two further methyl or methoxy groups,
  • R ⁇ is a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group
  • R 2 is a hydrogen atom or R ⁇ and R 2 together are a methylene group if R 4 and R 5 are each a hydrogen atom,
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 and R 5 together form a further carbon-carbon bond
  • A is not a phenyl group which can be mono- or disubstituted by halogen atoms or C - ⁇ - alkyl groups, the Substituents can be the same or different, does not represent a 4-biphenyl or pentylphenyl group if
  • R- L is a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom or
  • B represents a carboxyphenyl or methoxycarbonylphenyl group
  • B is a phenyl, naphthyl, thienyl or pyridinyl group, each of which is substituted by a carboxy group, with the phenyl groups mentioned above additionally
  • R x is a methyl group
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 and R 5 together form a further carbon-carbon bond
  • A is a phenyl group substituted by two chlorine or bromine atoms or by a chlorine atom and a bromine atom, a naphthyl, 2-oxo-chromene or benzothienyl group with the proviso that
  • A does not represent a phenyl group which is disubstituted by halogen atoms if
  • R 1 is a methyl group
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 and R ⁇ each represent a hydrogen atom or R 4 and R 5 together another carbon-carbon
  • B represents a carboxyphenyl or methoxycarbonylphenyl group
  • B represents a 2-carboxy-phenyl -, 2-carboxy-thienyl or 2-carb-oxy-pyridinyl group, the above-mentioned 2-carboxy-phenyl group additionally in the phenyl nucleus
  • R 3 and B are defined as mentioned above, with a carboxylic acid of the general formula
  • R 1 , .R 2 , R 4 , R 5 and A are defined as mentioned at the outset, or their reactive derivatives.
  • the acylation is expediently carried out using an appropriate halide or anhydride in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile or sulfolane, optionally in the presence of an inorganic or organic base such as triethylamine, N-ethyl diisopropylamine, N-methylmorpholine or pyridine at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile or sulfolane
  • an inorganic or organic base such as triethylamine, N-ethyl diiso
  • esters with tertiary alcohols e.g. the tert. Butyl esters which are expediently converted into a carboxyl group by treatment with an acid or thermolysis, and
  • esters with aralkanols e.g. the benzyl ester, which are expediently converted into a carboxyl group by means of hydrogenolysis.
  • the hydrolysis is expediently carried out either in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, water / methanol, water / ethanol, Water / isopropanol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / dioxane at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • a suitable solvent such as water, water / methanol, water
  • the transfer of a tert. Butyl or tert. Butyloxycarbonyl group in a carboxy group can also by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid, formic acid, p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid or polyphosphoric acid optionally in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane preferably at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between 0 and 60 ° C, or also thermally optionally in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, tetrahydrofuran or dioxane and preferably in the presence of a catalytic amount of an acid such as p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, phosphoric acid or poly
  • the conversion of a benzyloxy or benzyloxycarbonyl group into a carboxy group can also be carried out hydrogenolytically in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethanol / water, glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or dimethylformamide, preferably at temperatures between 0 and 50 ° C , for example at room temperature, and a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.
  • a hydrogenation catalyst such as palladium / carbon
  • a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethanol / water, glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or dimethylformamide
  • CD TJ tr HJ b tr tr H- 1 CD CD b OJ 0J OJ CD tr Cb OJ 03 ⁇ - tr tr d ⁇ b - ⁇ tr
  • CD HJ ⁇ - OJ bb 0) iQ HJ j CD 0 ) rt rt ⁇ to OJ ⁇ CD rt 03 Hj 03 ⁇ Ml OJ HJ K Ml b CD 03 b ⁇ - 03 d 03 d ⁇ - H- 1 HJ O tr OJ : Ml N Hj rt rt ⁇ Hj Hj 03 0 0J 0 b 0 ⁇ - rt rt bs: b DON 0J CD Hh d ⁇ - 03 d s; DJ ⁇ • ⁇ - Ml h- 1 a
  • CD tr 0 CD rt CD ⁇ - ⁇ - i tr b ⁇ b N 03 ⁇ - N TJ ⁇ b 3 ⁇ H- " ⁇ b
  • H tr 03 tr ⁇ rt ⁇ H- 1 d ⁇ - b ⁇ - rt d 0 - 0J HJ H- 1 HJ tr 0 ⁇ cn t ⁇ ⁇ IQ ⁇ H- 1 03 tr ⁇ - HJ rt Di 03 to 0 Hj Hj IM O 0 D- rt 0J 1 ⁇ 03>? oo tr CD Cb CD TJ CD CD CD Di CD OJ HJ ⁇ - CD s; Cb dd rt D- 0J ⁇ ⁇ d 3
  • CD iQ D H- 1 ⁇ - O to d Cb • d ⁇ - IQ b HJ CD CD S ⁇ - H 03 tQ ⁇ tr J ⁇ D- tr S ⁇
  • Hj ⁇ - Hj ⁇ - bb Hj CD CD 1 b J rt • CD 3 CD tr 3 03 ⁇ - H 1 ⁇ ⁇ rt rt 03 1 0 1 b CD N b 1 CD 1 CD b to ⁇ CD 1 b ⁇ - 1 ⁇ - ⁇ o Hj
  • the subsequent conversion of a carboxy group into a group which can be converted into a carboxy group in vivo is preferably carried out by esterification with an appropriate alcohol or by alkylation of the carboxy group.
  • the esterification is advantageously carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, but preferably in an excess of the alcohol used in the presence of a dehydrating agent, e.g.
  • the subsequent reduction is preferably carried out in the presence of a complex metal hydride such as lithium aluminum hydride or lithium triethyl borohydride in a solvent such as tetrahydro furan conveniently carried out at the boiling point of the solvent used.
  • a complex metal hydride such as lithium aluminum hydride or lithium triethyl borohydride
  • a solvent such as tetrahydro furan conveniently carried out at the boiling point of the solvent used.
  • any reactive groups present such as hydroxyl, carboxy, amino, alkylamino or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups which are split off again after the reaction.
  • the trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, methyl, ethyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group comes as a protective radical for a hydroxyl group
  • protective radicals for a carboxy group the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyranyl group, and
  • an amino, alkylamino or imino group the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the amino group in addition the phthalyl group into consideration.
  • the subsequent subsequent splitting off of a protective residue used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic, e.g. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
  • an aqueous solvent e.g. in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid
  • an alkali base
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is split off, for example by hydrogenolysis, for example using hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium.
  • ladium / coal in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at room temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • cleavage of a tert-butyl or tert. -Butyloxycarbonyl residue is preferably carried out by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid
  • iodotrimethylsilane optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • a trifluoroacetyl radical is preferably split off by treatment with an acid such as hydrochloric acid, if appropriate in the presence of a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 ° C. or by treatment with sodium hydroxide solution optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran at temperatures between 0 and 50 ° C. ,
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • compounds with at least one optically active carbon atom can be separated into their enantiomers.
  • the compounds of general formula I obtained which occur in racemates can be converted into their optical antipodes and by known methods (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids for this are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of formula I thus obtained if they contain an acidic group such as a carboxy group, can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • bases which can be used here are sodium hydroxide, potassium hydroxide, arginine, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the carboxamides of the general formula I and their salts, in particular their physiologically tolerable salts have an inhibitory effect on telomerase.
  • hypotonic buffer (10 mM HEPES / KOH, pH 7.8; 10 mM KCl; 1.5 mM MgCl 2 ) and then left at 4 ° C. for 10 minutes. After centrifugation for 5 minutes at 1000 xg, the cell pellet was suspended in a 2-fold volume of hypotonic buffer in the presence of 1 mM DTE and 1 mM PMSF and broken up with a Dounce homogenizer. The homogenate was made isotonic with 0.1 volume of 10-fold salt buffer (300 mM HEPES / KOH, pH 7.8; 1.4 M KCl; 30 mM MgCl 2 ).
  • the cell nuclei were separated from the components of the cytoplasm by centrifugation and then in a 2-fold volume of core extraction buffer (20 mM HEPES / KOH, pH 7.9; 420 mM KCl; 1.5 mM MgCl 2 ; 0.2 mM EDTA; 0.5 mM DTE; 25% Glycerin) suspended.
  • the cores were broken up with a dounce homogenizer and incubated for 30 minutes at 4 ° C with gentle stirring. Insoluble components were separated by centrifugation for 30 minutes at 10,000 rpm (SS-34 rotor).
  • the core extract was then against buffer AM-100 for 4-5 hours (20 mM Tris / HCl, pH 7.9; 100 mM KCl; 0.1 mM EDTA; 0.5 mM DTE; 20% glycerin) dialyzed.
  • the core extracts obtained were frozen in liquid nitrogen and stored at -80 ° C.
  • an oligonucleotide primer
  • telomerase inhibitors were additionally added in each case in the concentration range from 1 nM to 100 ⁇ M for the telomerase reaction.
  • the reaction was then carried out by adding 50 ⁇ l RNase Stop buffer (10 mM Tris / HCL, pH 8.0; 20 mM EDTA; 0.1 mg / ml
  • RNase A 100 U / ml RNase T1; 1000 cpm of an ⁇ - 3 P-dGTP-labeled, 430 bp DNA fragment
  • Proteins present in the reaction mixture were cleaved by adding 50 ⁇ l Proteinase K buffer (10 mM Tris / HCL, pH 8.0; 0.5% SDS; 0.3 mg / ml Proteinase K) and then incubating for 15 min at 37 ° C.
  • the DNA was purified by double phenol-chloroform extraction and precipitated by adding 2.4 M ammonium acetate, 3 ⁇ g tRNA and 750 ⁇ l ethanol.
  • the precipitated DNA was then washed with 500 ⁇ l 70% ethanol, dried at room temperature, in 4 ⁇ l formamide sample buffer (80% (V / V) formamide; 50 mM Tris-borate, pH 8.3; 1 mM EDTA; 0.1 (w / v ) Xylene cyanol; 0.1% (w / V) bromophenol blue) and electrophoresed on a sequence gel (8% polyacrylamide, 7 M urea, 1 x TBE buffer).
  • the DNA synthesized by telomerase in the absence or presence of potential inhibitors was identified and quantified using phospho-imager analysis (Molecular Dynamics) and in this way the content determined bitor concentration that inhibits telomerase activity by 50% (IC S0 ).
  • the radio-labeled DNA fragment added with the RNase Stop buffer served as an internal control for the yield.
  • RNasin ® ribonuclease inhibitor Promega GmbH, Mannheim
  • the carboxamides of the general formula I are suitable for the treatment of pathophysiological processes which are characterized by an increased telomerase activity.
  • tumor diseases such as carcinomas, sarcomas and leukaemias including skin cancer (eg, squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma, melanoma), small cell lung carcinoma, non-small cell lung cancer, salivary gland carcinoma, esophagus carcinoma, laryngeal carcinoma, oral cavity carcinoma, thyroid carcinoma, gastric carcinoma, colorectal carcinoma, pancreatic carcinoma, pancreatic carcinoma Liver carcinoma, breast carcinoma, uterine carcinoma, vaginal carcinoma, ovarian carcinoma, prostate carcinoma, testicular carcinoma, bladder carcinoma, kidney carcinoma, Wilms tumor, retinoblastoma, astrocytoma, oligodendroglomoma, meningirosomomoma, neuro blastoma, neuro blastoma, neuro blastoma His
  • the compounds can also be used to treat other diseases which have an increased cell division rate or increased telomerase activity, such as e.g. epidermal hyperproliferation (psoriasis), inflammatory processes (rheumatoid arthritis), diseases of the immune system etc.
  • diseases which have an increased cell division rate or increased telomerase activity such as e.g. epidermal hyperproliferation (psoriasis), inflammatory processes (rheumatoid arthritis), diseases of the immune system etc.
  • the compounds are also useful for the treatment of parasitic diseases in humans and animals, e.g. Worm or fungal diseases as well as diseases caused by protozoan pathogens, such as Zooflagellata (Trypanosoma, Leishmania, Giardia), Rhizopoda (Entamoeba spec.), Sporozoa (Plasmodium spec, Toxoplasma spec), Ciliata etc.
  • Worm or fungal diseases as well as diseases caused by protozoan pathogens, such as Zooflagellata (Trypanosoma, Leishmania, Giardia), Rhizopoda (Entamoeba spec.), Sporozoa (Plasmodium spec, Toxoplasma spec), Ciliata etc.
  • trans-3-N-romic acid-N- (2-methoxycarbony] phenyl) -amide 965 mg (5.0 mmol) of trans-3-nitrocinnamic acid are refluxed in 3 ml of thionyl chloride after the addition of a drop of dimethylformamide for 20 minutes heated. The mixture is then evaporated to dryness in vacuo and the acid chloride thus obtained is dissolved in 10 ml of dioxane. This solution is slowly added dropwise to a solution of 756 mg (5.0 mmol) of anthranilic acid methyl ester and 1.5 ml of triethylamine in 10 ml of dioxane with stirring at room temperature.
  • Example 60a Prepared analogously to Example 60a from ethyl phosphonoacetate and 5, 7-dimethyl-1-tetralone.

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft die Verwendung der Carbonsäureamide der allgemeinen Formel (I), in der A, B und R1 bis R5 wie im Anspruch 1 definiert sind, zur Hemmung der Telomerase, neue Carbonsäureamide der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 2, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie deren Herstellung.

Description

Replikation eine bestimmte Länge ihrer Telomere, ein Phänomen das von atson schon 1972 erkannt wurde ( atson in Nature New Biol . 233., 197-201 (1972)). Der kumulative Verlust telomerer DNA über viele Zellteilungen hinweg stellt den Grund des begrenzten replikativen Potentials somatischer Zellen dar, während mehr als 85% aller Tumore des Menschen ein Enzym, die Telomerase, reaktivieren, um den Verlust von Telomeren zu kompensieren und somit immortal werden (siehe Shay und Bacchetti in European Journal of Cancer, 22., 787-791 (1997) ) .
Die Telomerase des Menschen ist ein Ribonukleoprotein (RNP) das sich aus mindestens einer katalytischen Untereinheit (hTERT) , sowie einer RNA (hTR) zusammensetzt. Beide Komponenten wurden molekular kloniert und charakterisiert. Biochemisch ist Telomerase eine reverse Transkriptase, die einen Sequenzabschnitt in hTR als Matrize verwendet, um einen Strang der telomeren DNA zu synthetisieren (Morin in Cell 5_9_, 521-529 (1989) ) . Methoden, Telomeraseaktivität zu identifizieren, als auch Methoden für die Diagnose und Therapie re- plikativer Senenzenz und Immortalität durch Modulation der Telomere und Telomerase wurden beschrieben (Morin in Cell 5_2., 521-529 (1989); Kim et al . in Science 2££, 2011-2014 (1994))
Inhibitoren von Telomerase können zur Tumor-Therapie verwendet werden, da somatische Zellen, im Gegensatz zu Tumorzellen, nicht von Telomerase abhängig sind.
Ferner wird in der US-Patentschrift Nr. 3,940,422 u.a. die Verbindung trans-3 , 4-Dimethoxy-zimtsäure-N-anthranilsäure-amid beschrieben, welche insbesondere antiallergische Eigenschaften aufweist .
Es wurde nun gefunden, daß die Carbons ureamide der allgemeinen Formel
deren Isomere, insbesondere deren trans- Isomere, und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze, überraschenderweise eine Hemmwirkung auf die Telomerase aufweisen.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
Rx ein Wasserstoffatom, eine C1.3-Alkyl- oder Trifluormethyl- gruppe ,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C-^-Al- kyl-, C3„7-Cycloalkyl- oder C1.3-Alkoxygruppe oder auch, wenn R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, Rx und R2 zusammen eine gegebenenfalls durch eine C1.3-Alkylgruppe substituierte n-C1-3-Alkylengruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe,
R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
A eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine , Cyano-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituierte Phenyl-, Naph- thyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten monosubstituierten Phenyl- und Naphthylgruppen zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1.3-Al- kyl- oder C1.3-Alkoxygruppe und die vorstehend erwähnten disub- stituierten Phenylgruppen zusätzlich durch eine C1.3-Alkyl- oder C1_3-Alkoxygruppe substituiert sein können, eine Naphthylgruppe,
eine Chroman- oder Chromengruppe , in der eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch ein Fluor- , Chlor- oder Bromatom, durch eine C1.3-Alkyl- oder C^-Alkoxy- gruppe substituierte 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrigen Heteroarylgruppen ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrigen Heteroarylgruppen eine gegebenenfalls durch eine C1-3-AIkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1.3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthalten und zusätzlich an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, welcher ebenfalls im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chloroder Bromatom, durch eine C^-Alkyl- oder C^-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine Phenylvinylgruppe oder
R-L zusammen mit A und dem dazwischen liegenden Kohlenstoffatom eine C5.7-Cycloalkylidengruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, welcher zusätzlich durch eine oder zwei C^-Alkyl- oder C^-Alk- oxygruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und
B eine durch eine Carboxygruppe oder durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe substituierte 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe,
eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die jeweils durch eine Carboxygruppe, durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführ- bare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe substituiert sein können, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen zusätzlich
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
durch eine C^-Alkyl-, Trifluormethyl- , Phenyl-, Hydroxy- , C1.3-Alkoxy- , C1.3-Alkylsulfonyloxy- , Phenylsulfonyloxy- , Carboxy- , Cι_3~Alkoxycarbonyl- , Formyl-, Cι_3~Alkylcarbo- nyl-, Cχ_3-Alkylsulfonyl- , Phenylsulfonyl- , Nitro-, Pyrro- lidino-, Piperidino- , Morpholino-, N- (C^-Alkyl) -pipera- zino-, Aminosulfonyl- , C1.3-Alkylaminosulfonyl- oder Di- (C1-3-Alkyl ) -aminosulfonylgruppe ,
durch eine C^-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, C^-Alkoxy- , Amino-, C1.4-Alkylamino- , Di- (C^-Alkyl ) - amino-, C3_7-Cycloalkylamino- , Pyrrolidino- , Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N- (C1-3-Alkyl) -piperazino- gruppe substituiert ist,
durch eine in 2- oder 3-Stellung durch eine Di- (C1.3-Alkyl) - aminogruppe substituierte n-C2.3-Alkoxy- , C2-3-Alkenyl- oder C2_3-Alkinylgruppe ,
durch eine Aminogruppe, durch eine N- (C1.3-Alkyl) -amino- oder N,N-Di- (C1.3-Alkyl) -aminogruppe, in der der Alkylteil jeweils in 2- oder 3 -Stellung bezogen auf das Stickstoff- atom durch eine C^-Alkoxygruppe substituiert sein kann, durch eine N-Phenylamino- , N- (Phenyl-C^-alkyl) -amino- oder N- (Pyridyl-Cx.3-alkyl) -aminogruppe, in denen jeweils ein Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Aminogruppen durch eine C^-Alkylsulfonyl- , Phenyl-C^-alkylsulfonyl- oder Phenylsulfonylgruppe oder durch eine C1-7-Alkylgruppe, welche in 2- bis 5-Stellung durch eine C1.3-Alkoxy- , Cyano- , Amino-, C1.3-Alkylamino- , Di- (C1-3-Alkyl) -amino- oder Tetrazolylgruppe ersetzt sein kann, durch eine Aminocarbonyl- oder C^-Alkylaminocarbonylgrup- pe, die jeweils am Aminstickstoffatom
durch eine C1-4-Alkylgruppe, die durch eine Vinyl-, Ethi- nyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Imidazolyl-, Carboxy- oder Tri- fluormethylgruppe oder mit Ausnahme der 2 -Stellung bezogen auf das Aminocarbonylstickstoffatom durch eine Hydroxy-, C1_3-Alkoxy- , C^-Alkylthio-, Amino-, C1.3-Alkyl- amino-, Di- (C-^-Alkyl) -amino- , C1.4-Alkanoylamino- oder C1.5-Alkoxycarbonylaminogruppe substituiert sein kann,
durch eine C3.7-Cycloalkyl- , C5.g-Azabicycloalkyl- , Phenyl-, Pyridyl-, C^-Alkoxy- oder Di- (C^-Alkyl) -aminogruppe ,
durch eine C1.3-Alkylgruppe, die durch eine gegebenenfalls in l-Stellung durch eine C^-Alkyl- oder C^-Alkoxycarbo- nylgruppe substituierte Piperidin-3-yl- oder Piperidin- 4-yl-Gruppe substituiert ist, oder
durch eine gegebenenfalls am Aminstickstoffatom durch eine C^-Alkanoyl- , Cj.jj-Alkoxycarbonyl- , Benzoyl-, Pyrro- lidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N- (C1_3-Alkyl) -pi- perazinogruppe substituierte Amino-, C^-Alkylamino- oder Phenyl -C1.3-alkylaminogruppe substituiert sein kann,
durch eine Pyrrolidino- , Pyrrolino-, Piperidino-, Morpholino- oder N- (C1-3-Alkyl) -piperazinogruppe substituierte Carbonylgruppe ,
durch eine Amino-, C-^-Alkylamino- , Di- (C^-Alkyl) -amino- , Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N- (C^-Alkyl) - piperazinogruppe substituierte Sulfonylgruppe,
durch eine Amino- oder N- (C1-3-Alkyl) -aminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine Aminocarbonyl-, C^-j-Alkylaminocarbonyl- , Phenyl-C^-alkylaminocarbonyl- , Phenylaminocarbonyl- , Phenoxyphenylaminocarbonyl- , Pyridyl- aminocarbonyl-, Pyrrolidinocarbonyl- , Piperidinocarbonyl- , Morpholinocarbonyl- oder N- (C^-Alkyl) -piperazinocarbonyl- gruppe substituiert ist, wobei in vorstehend erwähnten Aminocarbonylgruppen ein vorhandenes Wasserstoffatom zusätzlich durch eine C^-Alkylgruppe substituiert sein kann,
durch eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe,
durch eine Dihydro-oxazolyl- , Dihydro-imidazolyl- , 2-Oxo- pyrrolidino- , 2-Oxo-piperidino- oder 2-Oxo-hexamethylen- iminogruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann,
durch eine durch eine Phenyl-, Hydroxymethyl- oder Dirne- thylaminogruppe substituierte Ethinylgruppe substituiert sein können, wobei
zusätzlich die vorstehend erwähnten mono- oder disubstitu- ierten Phenylgruppen durch ein weiteres Fluor- , Chlor- oder Bromatom oder durch eine oder zwei weitere Cx_3-Alkyl- oder C1.3-Alkoxygruppen substituiert und zwei o-ständige C-L.-j-Alkoxygruppen durch eine Methylendioxygruppe ersetzt sein können,
insbesondere Rx ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl- oder Tri- fluormethylgruppe ,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C1-3-Al- kyl-, C3.7-Cycloalkyl- oder C^-AIkoxygruppe oder auch, wenn R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, Rx und R2 zusammen eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte n-C1.3-Alkylengruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1.5-Alkylgruppe, R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
A eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine , Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituierte Phenyl-, Naph- thyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten monosubstituierten Phenyl- und Naphthylgruppen zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Al- kyl- oder C^-j-Alkoxygruppe substituiert sein können,
eine Naphthy1gruppe ,
eine Chroman- oder Chromengruppe , in der eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl- oder gruppe substituierte 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrigen Heteroarylgruppen ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrigen Heteroarylgruppen eine gegebenenfalls durch eine C _3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthalten und zusätzlich an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, welcher ebenfalls im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chloroder Bromatom, durch eine C^-Alkyl- oder C-L.j-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine Phenylvinylgruppe oder
Rλ zusammen mit A und dem dazwischen liegenden Kohlenstoffatom eine Cs.7-Cycloalkylidengruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, wel- eher zusätzlich durch eine oder zwei Cx.3-Alkyl- oder C^-Alk- oxygruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und
B eine Phenyl-, Naphthyl- oder Heteroarylgruppe, die jeweils durch eine Carboxygruppe, durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe substituiert sein können, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen zusätzlich
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
durch eine C1.3-Alkyl-, Hydroxy-, C^-Alkoxy- , C1.3-Alkylsul- fonyloxy- , Phenylsulfonyloxy- , Carboxy-, C]__3-Alkoxycarbo- nyl-, Formyl-, C]__3-Alkylcarbonyl- , C]__3-Alkylsulfonyl- ,
Phenylsulfonyl- , Nitro-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, N- (C^-Alkyl) -piperazino- , Aminosulfonyl- , C1.3-Al- kylaminosulfonyl- oder Di- (C^-Alkyl) -aminosulfonylgruppe,
durch eine in 2- oder 3-Stellung durch eine Di- (C1.3-Alkyl) - aminogruppe substituierte n-C2.3-Alkoxygruppe,
durch eine Amino-, N- (C^-j-Alkyl) -amino- , N- (Phenyl-C1.3-alkyl) -amino- oder N- -aminogruppe, in denen jeweils ein Wasserstoffatom der Aminogruppe durch eine C1.3-Alkylsulfonyl- oder Phenylsulfonylgruppe oder durch eine C1.7-Alkylgruppe, welche in 2- bis 5-Stellung durch eine C1-3-Alkoxy- , Cyano- , Amino-, C^-j-Alkylamino- , Di- (C^-Alkyl) -amino- oder Tetrazolylgruppe substituiert sein kann,
durch eine Amino-, C1.3-Alkylamino- , Di- (Cx.3-Alkyl) -amino- , Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N- (C1.3-Alkyl) - piperazinogruppe substituierte Carbonyl- oder Sulfonylgruppe, durch eine gegebenenfalls durch eine Cx.4 -Alkylgruppe substituierte Imidazolyl- oder Pyrazolylgruppe, welche zusätzlich durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl-, Trifluormethyl- oder Furylgruppe substituiert sein können, und
zusätzlich durch ein weiteres Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine weitere C^-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituiert sein können,
und die vorstehend erwähnten 6-gliedrigen Heteroarylgruppen ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen Heteroarylgruppen eine gegebenenfalls durch eine C1.3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C^-Al- kylgruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthalten und zusätzlich an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, welcher im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C^-Alkyl - oder Cx.3-Alkoxygruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen monocyclischen Heteroarylgruppen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch C^_4 -Alkyl- , Tri- fluormethyl- , Phenyl- oder Furanylgruppe und durch eine wie- tere C^_3 -Alkylgruppe substituiert sein können,
wobei die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen zusätzlich durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können.
Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbaren Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxmethylgruppe, eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C1.6-Alkanol, ein Phenyl-C1.3-alkanol, ein C3-9-Cycloalkanol , wobei ein C5_8-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei C1.3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C5.8-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4 -Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkyl-, Phenyl-C^-alkyl- , Phenyl- C1.3-alkoxycarbonyl- oder C2.6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei C1.3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C4.7-Cycloalkenol, ein C3-5-Alkenol , ein Phenyl-C3.5-alkenol, ein C3.5-Alkinol oder Phenyl-C3.5-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3-8-Cycloalkyl-C1.3-alkanol , ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei C-^-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1, 3-Dihydro-3-oxo-l-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel
Ra-C0-0- (RbCRc) -OH,
in dem
Ra eine , C5.7-Cycloalkyl- , Phenyl- oder Phenyl -
C1-3-alkylgruppe ,
Rb ein Wasserstoffatom, eine C^-Alkyl-, C5.7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
Rc ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe darstellen,
unter einer unter physiologischen Bedingungen negativ geladenen Gruppe eine Carboxy-, Hydroxysulfonyl- , Phosphono- , Tetra- zol-5-yl-, Phenylcarbonylaminocarbonyl- , Trifluormethylcarbo- nylaminocarbonyl- , C1.6-Alkylsulfonylamino- , Phenylsulfonyl- amino-, Benzylsulfonylamino- , Trifluormethylsulfonylamino- , Ci.g-Alkylsulfonylaminocarbonyl- , Phenylsulfonylaminocarbonyl- , Benzylsulfonylaminocarbonyl- oder Perfluor-C1-6-alkylsulfonyl- aminocarbonylgruppe
und unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe , eine Acyl- gruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe , eine Allyloxycarbo- nylgruppe, eine Cx.16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxy- carbonyl-, Ethoxycarbonyl- , Propoxycarbonyl - , Isopropoxycar- bonyl-, Butoxycarbonyl- , tert . Butoxycarbonyl- , Pentoxycar- bonyl - , Hexoxycarbonyl - , Octyloxycarbonyl- , Nonyloxycarbonyl- , Decyloxycarbonyl- , Undecyloxycarbonyl- , Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl -C1.6-alkoxycarbo- nylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl- , Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine C1.3-Alkylsulfonyl - C2.4-alkoxycarbonyl- , C^-Alkoxy-C2_4-alkoxy-C2.4-alkoxycarbonyl- oder Ra-C0-0- (RbCRc) -O-CO-Gruppe, in der Ra bis Rc wie vorstehend erwähnt definiert sind,
zu verstehen.
Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung der obigen Carbonsaureamide der allgemeinen Formel I bei der Hemmung der Telomerase und die Herstellung eines entsprechenden Arzneimittels.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die neuen Carbonsaureamide der obigen allgemeinen Formel I und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche eine Hemmwirkung auf die Telomerase aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung.
In den neuen Carbonsäureamiden der obigen allgemeinen Formel I bedeutet R1 ein Wasserstoffatom, eine C^-Alkyl- oder Trifluormethyl - gruppe ,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C^-Al- kyl-, C3.7-Cycloalkyl- oder Cα_3-Alkoxygruppe oder auch, wenn R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, Rλ und R2 zusammen eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte n-C1-3-Alkylengruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1-5-Alkylgruppe,
R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
A eine durch ein Fluor- , Chlor- , Brom- oder Jodatom, durch eine C1.6-Alkyl-, C3.7-Cycloalkyl- , Phenyl-, C^-j-Alkoxy- , Cyano-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituierte Phenyl-, Naph- thyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten monosubstituierten Phenyl- und Naphthylgruppen zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1.3-Al- kyl- oder und die vorstehend erwähnten disub- stituierten Phenylgruppen zusätzlich durch eine C1-3-Alkyl- oder C-L.-j-Alkoxygruppe substituiert sein können, mit der Maßgabe daß
A keine Phenylgruppe darstellt, die durch ein Halogenatom, durch eine Methyl-, Pentyl-, C1.3-Alkoxy- oder Phenylgruppe oder durch zwei C^-Alkoxygruppen substituiert ist, wenn
R3 ein Wasserstoffatom,
R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom oder
R4 und R5 zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-
Bindung und
B eine Carboxyphenyl- oder Methoxycarbonylphenylgruppe darstellen, und A keine Phenylgruppe darstellt, die durch eine Methyl- oder Phenylgruppe substituiert ist, wenn
R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom,
R3 ein Wasserstoffatom,
R4 und R5 zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-
Bindung und
B eine Carboxyphenyl - oder Methoxycarbonylphenylgruppe darstellen,
eine Naphthylgruppe,
eine Chroman- oder Chromengruppe , in der eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C^-Alkyl- oder Cj^-Alkoxy- gruppe substituierte 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrigen Heteroarylgruppen ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrigen Heteroarylgruppen eine gegebenenfalls durch eine C^-j-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthalten und zusätzlich an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, welcher ebenfalls im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chloroder Bromatom, durch eine C^-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine Phenylvinylgruppe oder
R1 zusammen mit A und dem dazwischen liegenden Kohlenstoffatom eine Cs.7-Cycloalkylidengruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, welcher zusätzlich durch eine oder zwei C1 -Alkyl- oder C^-Alk- oxygruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und
B eine durch eine Carboxgruppe oder durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe substituierte 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe,
eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die jeweils durch eine Carboxygruppe, durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe substituiert sein können, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen zusätzlich
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
durch eine C1.3-Alkyl-, Trifluormethyl- , Phenyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy- , C-L.3-Alkylsulfonyloxy- , Phenylsulfonyloxy- , Carboxy-, C^.3 -Alkoxycarbonyl- , Formyl-, Cι_3-Alkylcarbo- nyl-, C1_3-Alkylsulfonyl- , Phenylsulfonyl- , Nitro- , Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, N- (C^-Alkyl) -pipera- zino-, Aminosulfonyl- , C1.3-Alkylaminosulfonyl- oder Di- ( C1_3-Alkyl ) -aminosulfonylgruppe ,
durch eine C^-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, C^-Alkoxy- , Amino-, C1.4-Alkylamino- , Di- (C^-Alkyl ) - amino-, C3.7-Cycloalkylamino- , Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N- (C1.3-Alkyl) -piperazinogruppe substituiert ist,
durch eine in 2- oder 3-Stellung durch eine Di- (C^-Alkyl ) - aminogruppe substituierte n-C2_3-Alkoxy- , C2.3-Alkenyl- oder C2_3-Alkinylgruppe ,
durch eine Aminogruppe, durch eine N- (C^-Alkyl) -amino- oder N, N-Di- (C1-3-Alkyl) -aminogruppe, in der der Alkylteil jeweils in 2- oder 3 -Stellung bezogen auf das Stickstoff- atom durch eine C^-j-Alkoxygruppe substituiert sein kann, durch eine N-Phenylamino- , N- (Phenyl-C^-alkyl) -amino- oder N- (Pyridyl -C _3-alkyl) -aminogruppe, in denen jeweils ein Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Aminogruppen durch eine C^-Alkylsulfonyl- , Phenyl-Ci.-j-alkylsulfonyl- oder Phenylsulfonylgruppe oder durch eine C1-7-Alkylgruppe, welche in 2- bis 5-Stellung durch eine C^-j-Alkoxy- , Cyano-, Amino-, C1.3-Alkylamino- , Di- (C^-Alkyl) -amino- oder Tetrazolylgruppe ersetzt sein kann,
durch eine Aminocarbonyl- oder C1.3-Alkylaminocarbonylgrup- pe, die jeweils am Aminstickstoffatom
durch eine Cx_4-Alkylgruppe, die durch eine Vinyl-, Ethi- nyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Imidazolyl-, Carboxy- oder Tri- fluormethylgruppe oder mit Ausnahme der 2 -Stellung bezogen auf das Aminocarbonylstickstoffatom durch eine Hydroxy-, C^-j-Alkoxy- , C^-Alkylthio- , Amino-, C1.3-Alkyl- amino-, Di- (C1.3-Alkyl) -amino- , C1.4-Alkanoylamino- oder C^jj-Alkoxycarbonylaminogruppe substituiert sein kann,
durch eine C3.7-Cycloalkyl- , C5.9-Azabicycloalkyl- , Phenyl-, Pyridyl-, C^-j-Alkoxy- oder Di- ( ,^-Alkyl) -aminogruppe ,
durch eine C^-Alkylgruppe, die durch eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine C1.3-Alkyl- oder C^-Alkoxycarbo- nylgruppe substituierte Piperidin-3-yl- oder Piperidin- 4 -yl-Gruppe substituiert ist, oder
durch eine gegebenenfalls am Aminstickstoffatom durch eine C1.4-Alkanoyl- , C^--Alkoxycarbonyl- , Benzoyl-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N- (C1-3-Al- kyl) -piperazinogruppe substituierte Amino-, C1.3-Alkyl- amino- oder Phenyl-C1.3-alkylaminogruppe substituiert sein kann, durch eine Pyrrolidino-, Pyrrolino-, Piperidino-, Morpholino- oder N- (C1.3-Alkyl) -piperazinogruppe substituierte Carbonylgruppe ,
durch eine Amino-, C^-Alkylamino- , Di- (C^-Alkyl) -amino- , Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N- (C1 -Alkyl ) - piperazinogruppe substituierte Sulfonylgruppe,
durch eine Amino- oder N- (C^-Alkyl) -aminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine Aminocarbonyl-, , Phenyl-C1-3-alkylaminocarbonyl- , Phenylaminocarbonyl- , Phenoxyphenylaminocarbonyl- , Pyridyl- aminocarbonyl-, Pyrrolidinocarbonyl- , Piperidinocarbonyl- , Morpholinocarbonyl- oder N- (C1-3-Alkyl) -piperazinocarbonyl- gruppe, in denen zusätzlich ein vorhandenes Wasserstoffatom einer der vorstehend erwähnten Aminocarbonylgruppen durch eine C^-Alkylgruppe substituiert sein kann, substituiert ist,
durch eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe,
durch eine Dihydro-oxazolyl- , Dihydro-imidazolyl- , 2-Oxo- pyrrolidino- , 2-Oxo-piperidino- oder 2-Oxo-hexamethylen- iminogruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann,
durch eine durch eine Phenyl-, Hydroxymethyl- oder Dirne- thylaminogruppe substituierte Ethinylgruppe substituiert sein können, wobei
zusätzlich die vorstehend erwähnten mono- oder disubstitu- ierten Phenylgruppen durch ein weiteres Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine oder zwei weitere C^-Alkyl- oder C1.3-Alkoxygruppen substituiert und zwei o-ständige C1.3-Alk- oxygruppen durch eine Methylendioxygruppe ersetzt sein können, insbesondere Rx ein Wasserstoffatom, eine C^-Alkyl- oder Tri- fluormethylgruppe ,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C1-3-Alkyl-, C3.7-Cycloalkyl- oder C1.3-Alkoxygruppe oder auch, wenn R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, R1 und R2 zusammen eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte n-C^-Alkylengruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C-^-Alkylgruppe,
R4 und R5 jeweils ein Wasserstoff tom oder zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
A eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine C^-Alkyl-, C3.7-Cycloalkyl- , Phenyl-, C1.3-Alkoxy- , Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituierte Phenyl-, Naph- thyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten monosubstituierten Phenyl- und Naphthylgruppen zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituiert sein können, mit der Maßgabe daß
A keine Phenylgruppe darstellt, die durch ein Halogenatom, durch eine Methyl-, Pentyl-, C^-Alkoxy- oder Phenylgruppe oder durch zwei Cx.3-Alkoxygruppen substituiert ist, wenn
R3 ein Wasserstoffatom,
R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom oder
R4 und Rs zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-
Bindung und
B eine Carboxyphenyl - oder Methoxycarbonylphenylgruppe darstellen,
und A keine Phenylgruppe darstellt, die durch eine Methyl- oder Phenylgruppe substituiert ist, wenn Ri und R2 jeweils ein Wasserstoffatom,
R3 ein Wasserstoffatom,
R4 und R5 zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff -
Bindung und
B eine Carboxyphenyl- oder Methoxycarbonylphenylgruppe darstellen,
eine Naphthylgruppe,
eine Chroman- oder Chromengruppe , in der eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxy- gruppe substituierte 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrigen Heteroarylgruppen ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrigen Heteroarylgruppen eine gegebenenfalls durch eine C1.3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthalten und zusätzlich an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, welcher ebenfalls im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl- oder C^-j-Alkoxy- gruppe substituiert sein kann,
eine Phenylvinylgruppe oder
Rx zusammen mit A und dem dazwischen liegenden Kohlenstoffatom eine C5.7-Cycloalkylidengruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoff tome ein Phenylring ankondensiert sein kann, welcher zusätzlich durch eine oder zwei C^-Alkyl- oder C^-Alk- oxygruppe substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und B eine Phenyl-, Naphthyl- oder Heteroarylgruppe, die jeweils durch eine Carboxygruppe, durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe substituiert sein können, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen zusätzlich
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
durch eine C^-Alkyl-, Hydroxy-, C^-Alkoxy- , C1.3-Al- kylsulfonyloxy- , Phenylsulfonyloxy- , Carboxy-, C1.3-Alkoxy- carbonyl-, Formyl-, C^-Alkylcarbonyl- , C1.3-Alkylsulfonyl- , Phenylsulfonyl- , Nitro-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, N- (C1.3-Alkyl) -piperazino- , Aminosulfonyl- , C^-Al- kylaminosulfonyl- oder Di- {C1_3-Alkyl) -aminosulfonylgruppe,
durch eine in 2- oder 3-Stellung durch eine Di- (C1.3-Alkyl) - aminogruppe substituierte n-C2.3-Alkoxy- , C2.3-Alkenyl- oder C2_3-Alkinylgruppe ,
durch eine Amino-, N- (C1-3-Alkyl) -amino- , N- (Phenyl-C^-alkyl) -amino- oder N- (Pyridyl-C^-alkyl) -aminogruppe, in denen jeweils ein Wasserstoffatom der Aminogruppe durch eine C1.3-Alkylsulfonyl- oder Phenylsulfonylgruppe oder durch eine C^-Alkylgruppe, welche in 2- bis 5-Stellung durch eine C^-j-Alkoxy- , Cyano-, Amino-, C-^-Alkylamino- , Di- ( ^-Alkyl) -amino- oder Tetrazolylgruppe substituiert sein kann,
durch eine durch eine Amino-, C1,3-Alkylamino- , Di- (C1.3-Al- kyl) -amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N- (Ci.3-Alkyl) -piperazinogruppe substituierte Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
durch eine gegebenenfalls durch eine Cτ_4 -Alkylgruppe substituierte Imidazolyl- oder Pyrazolylgruppe, welche zu- sätzlich durch eine C1.3-Alkyl-, Phenyl-, Trifluormethyl - oder Furylgruppe substituiert sein können, und
zusätzlich durch ein weiteres Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine weitere C^-Alkyl- oder C1.3-Alkoxygruppe substituiert sein können,
und die vorstehend erwähnten 6-gliedrigen Heteroarylgruppen ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen Heteroarylgruppen eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine ^-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthalten und zusätzlich an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, welcher im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C^-Alkyl - oder C^-j-Alkoxygruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen monocyclischen Heteroarylgruppen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch C]__4~Alkyl- , Tri- fluormethyl- , Phenyl- oder Furanylgruppe und durch eine wie- tere Cχ_3 -Alkylgruppe substituiert sein können,
und die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen zusätzlich durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können,
deren Isomere und deren Salze.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
B und R2 bis R5 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
Rl ein Wasserstoffatom oder eine C]__3 -Alkylgruppe und A eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine , Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituierte Phenyl-, Naph- thyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten monosubstituierten Phenyl- und Naphthylgruppen zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C^-j-Al- kyl- oder C1.3-Alkoxygruppe substituiert sein können, mit der Maßgabe daß
A keine Phenylgruppe, die durch Halogenatome, Cx.4-Alkyl - oder C1.3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, keine 4-Biphenyl- oder Pentylphenylgruppe darstellt, wenn
Rx und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C1.4-Alkyl- gruppe ,
R3 ein Wasserstoffatom,
R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom oder
R4 und R5 zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-
Bindung und
B eine Carboxyphenyl- oder Methoxycarbonylphenylgruppe darstellen,
eine Naphthy1gruppe ,
eine Chroman- oder Chromengruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch ein Fluor- , Chlor- oder Bromatom, durch eine C1.3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxy- gruppe substituierte 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrigen Heteroarylgruppen ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrigen Heteroarylgruppen eine gegebenenfalls durch eine Cx.3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine ge- gebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthalten und zusätzlich an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, welcher ebenfalls im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C^-Alkyl- oder C^-Alkoxy- gruppe substituiert sein kann, bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte neue Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R-L ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe oder auch, wenn R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, R1 und R2 zusammen eine Methylenbrücke,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe ,
R4 und R5 zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung,
A eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine C^-Alkyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Methoxy- , Cyano- oder Trifluormethylgruppe substituierte Phenylgruppe,
eine durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Methoxygruppen substituierte Phenylgruppe, wobei die Substitu- enten gleich oder verschieden sein können, oder
eine C^-Alkylphenylgruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome disubstituiert ist, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, mit der Maßgabe daß A keine Phenylgruppe darstellt, die durch ein Halogenatom, durch eine Methyl-, Pentyl-, C^-Alkoxy- oder Phenylgruppe oder durch zwei substituiert ist, wenn
R3 ein Wasserstoffatom,
R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom oder
R4 und R5 zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-
Bindung und
B eine Carboxyphenyl - oder Methoxycarbonylphenylgruppe darstellen,
und A keine Phenylgruppe darstellt, die durch eine Methyl- oder Phenylgruppe substituiert ist, wenn
Rx und R2 jeweils ein Wasserstoffatom,
R3 ein Wasserstoffatom,
R4 und R5 zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-
Bindung und
B eine Carboxyphenyl- oder Methoxycarbonylphenylgruppe darstellen,
eine gegebenenfalls durch durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Naphthylgruppe ,
eine Tetrahydronaphthylgruppe,
eine Chromengruppe, in der eine Methylengrύppe durch eine Car- bonylgruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Pyridyl-, Benzofuryl-, Benzothienyl- , Chinolyl- oder Isochino- lylgruppe und
B eine durch eine Carboxygruppe substituierte Cyclohexyl-, Trimethoxyphenyl- , Methylendioxyphenyl- , Naphthyl- , Pyridyl- , Thienyl-, Pyrazolyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe, eine durch eine Carboxy-, Methoxycarbonyl- , Ethoxycarbonyl- , Hydroxymethyl- , Sulfo-, Tetrazolyl-, Methylsulfonylaminocarbonyl- oder Phenylsulfonylaminocarbonylgruppe substituierte Phenylgruppe, die zusätzlich
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
durch eine Methyl-, Trifluormethyl- , Phenyl-, Hydroxymethyl-, Hydroxy-, Methoxy- , Methylsulfonyloxy- , 2-Dime- thylamino-ethoxy- , Carboxy-, Nitro- , Methylsulfonylamino- , Phenylsulfonylamino- , Aminosulfonyl- , Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe,
durch eine Methylgruppe , die durch eine Amino-, C1.3-Alkyl- amino- , Cyclopentylamino- , Pyrrolidino- oder Piperidino- gruppe substituiert ist,
durch eine Amino-, N-Methyl -amino- oder N- (2 -Methoxy- ethyl) -aminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom
durch eine C1-7-Alkyl- oder Phenylgruppe,
durch eine Ethylgruppe, die in 1- oder 2-Stellung durch eine Phenyl- oder Pyridylgruppe substituiert ist,
durch eine C2.4-Alkylgruppe, die endständig durch eine Methoxy-, Cyano-, Dirnethylamino- oder Tetrazolylgruppe substituiert ist,
durch eine Acetyl-, Benzoyl-, C^-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl- oder Methylaminocarbonylgruppe, wobei der Ami- nocarbonylteil der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils zusätzlich durch eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe, durch eine Phenyl-, Phenoxyphenyl- oder Pyridylgruppe substituiert sein kann, durch eine Methylsulfonyl- , Phenylsulfonyl- oder Benzylsulfonylgruppe substituiert sein kann,
durch eine Aminocarbonyl- oder Methylaminocarbonylgruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom
durch eine ^-Alkyl- , C3-6-Cycloalkyl- , Phenyl-, Benzyl-, Pyridyl-, Pyridylmethyl- oder Methoxygruppe ,
durch eine Methylgruppe, die durch eine Vinyl-, Ethinyl-, Trifluormethyl- , C7.9-Azabicycloalkyl- , Carboxy- oder Imidazolylgruppe oder durch eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Methyl- oder C2_s-Alkoxycarbonyl - gruppe substituierte Piperidin-4-yl -Gruppe substituiert ist,
durch eine geradkettige oder verzweigte C2.3-Alkylgruppe, die in 2- oder 3 -Stellung durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Methylthio-, Amino-, Acetylamino- , C^-Alkoxycarbonyl - amino- , Carboxy-, C1-5-Alkoxycarbonyl oder Dimethylamino- gruppe substituiert ist,
durch eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, 4 -Methyl-piperazino- , Amino- oder Methylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnte Amino- und Methylaminogruppe jeweils am Aminstickstoffatom zusätzlich durch eine Methyl-, Acetyl-, Benzoyl- oder C1.5-Alk- oxycarbonylgruppe substituiert sein können,
durch eine Dihydro-oxazolyl- , Dihydro-imidazolyl- , 2-Oxo- pyrrolidino- , 2-0xo-piperidino- oder 2-Oxo-hexamethylen- iminogruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoff tome ein Phenylring ankondensiert sein kann,
durch eine gegebenenfalls durch eine Methyl-, Ethyl- oder Phenylgruppe substituierte Imidazolyl- oder 4 -Methyl- imidazolylgruppe, an die zusätzlich über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Cx_4-Alkyl- oder Furanyl- gruppe substituierte Pyrazolylgruppe, die zusätzlich durch eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein kann,
durch eine durch eine Phenyl-, Hydroxymethyl- oder Dirne- thylaminogruppe substituierte Ethinylgruppe, wobei
zusätzlich die vorstehend erwähnten mono- oder disubstitu- ierten Phenylgruppen durch ein weiteres Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine oder zwei weitere Methyl- oder Methoxygruppen substituiert sein können,
insbesondere diejenigen Verbindungen, in denen
Rλ ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder Rλ und R2 zusammen eine Methylengruppe, wenn R4 und R5 gleichzeitig jeweils ein Wasserstoffatom darstellen,
R3 ein Wasserstoffatom,
R4 und R5 zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
A eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine , C3.7-Cycloalkyl- oder Trifluormethylgruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, mit der Maßgabe , daß
A keine Phenylgruppe, die durch Halogenatome oder C-^-Al- kylgruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, keine 4-Biphenyl- oder Pentylphenylgruppe darstellt, wenn
R-L ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom,
R3 ein Wasserstoffatom,
R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom oder
R4 und R5 zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-
Bindung und
B eine Carboxyphenyl- oder Methoxycarbonylphenylgruppe darstellen,
eine Naphthylgruppe,
eine Chromengruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist,
eine Benzothienylgruppe und
B eine Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl- oder Pyridinylgruppe, die jeweils durch eine Carboxygruppe substituiert sind, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen zusätzlich
durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
durch eine C^-Alkyl- , Hydroxy-, C1.3-Alkoxy- , Cx.3-Al- kylsulfonyloxy- , Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N- (C^-Alkyl) -piperazinogruppe,
durch eine in 2- oder 3-Stellung durch eine Di- (C^-Alkyl) aminogruppe substituierte n-C2.3-Alkoxygruppe,
durch eine in 2- oder 3-Stellung durch eine Di- (C1.3-Alkyl) aminogruppe substituierte N-Methyl-N- (n-C2_3-alkyl) - aminogruppe ,
durch eine Di- (Cx_3-Alkyl) -aminogruppe. durch eine gegebenenfalls durch eine C1-4-Alkylgruppe substituierte Imidazolyl- oder Pyrazolylgruppe,
durch eine C-^-Alkylaminocarbonyl- , N- (Pyridinylmethyl) - aminocarbonyl-, Pyrrolidinoaminocarbonyl- oder Piperidino- aminocarbonylgruppe und
zusätzlich durch ein weiteres Fluoratom, durch eine weitere substituiert sein können,
bedeuten, deren Isomere und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Rx eine Methylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom,
R3 ein Wasserstoffatom,
R4 und R5 zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
A eine durch zwei Chlor- oder Bromatome oder durch ein Chloratom und ein Bromatom substituierte Phenylgruppe, eine Naph- thyl-, 2-Oxo-chromen- oder Benzothienylgruppe mit der Maßgabe, daß
A keine Phenylgruppe, die durch Halogenatome disubstituiert ist, darstellt, wenn
R1 eine Methylgruppe ,
R2 ein Wasserstoffatom,
R3 ein Wasserstoffatom,
R4 und Rε jeweils ein Wasserstoffatom oder R4 und R5 zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-
Bindung und
B eine Carboxyphenyl- oder Methoxycarbonylphenylgruppe darstellen,
und B eine 2 -Carboxy-phenyl - , 2-Carboxy-thienyl- oder 2-Carb- oxy-pyridinylgruppe bedeuten, wobei die vorstehend erwähnte 2-Carboxy-phenylgruppe zusätzlich im Phenylkern
durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
durch eine C^-Alkyl-, Hydroxy-, ^-Alkoxy- , C1.3-Al- kylsulfonyloxy- oder Morpholinogruppe,
durch eine in 2- oder 3-Stellung durch eine Di- (C1.3-Alkyl) aminogruppe substituierte n-C2.3-Alkoxygruppe,
durch eine in 2- oder 3 -Stellung durch eine Di- (C1.3-Alkyl) aminogruppe substituierte N-Methyl-N- (n-C2.3-alkyl) -aminogruppe ,
durch eine gegebenenfalls durch eine C1,i-Alkylgruppe substituierte Imidazolyl- oder Pyrazolylgruppe,
durch eine C1.4-Alkylaminocarbonyl- , N- (Pyridinylmethyl) - aminocarbonyl-, Pyrrolidinoaminocarbonyl- oder Piperidino- aminocarbonylgruppe und
zusätzlich durch ein weiteres Fluoratom oder durch eine weitere Methoxygruppe substituiert sein kann,
deren Isomere und deren Salze.
Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt : ( 1 ) trans- 3 - (Naphth-2 -yl ) -but-2 -ensäure-N- (2 -carboxy-phenyl ) - amid ,
(2) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2 -carboxy-4 , 5-di- methoxy-phenyl) -amid,
(3) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4-fluor- phenyl) -amid,
(4) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2 -carboxy-4 , 5-di- fluor-phenyl) -amid,
(5) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-5-fluor- phenyl) -amid,
(6) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2 -carboxy-4 -methoxy- 5-methyl-phenyl) -amid,
(7) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (mor- pholin-4-yl) -phenyl] -amid,
(8) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4-dime- thylamino-phenyl) -amid,
(9) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2 -carboxy-4-hy- droxy-phenyl) -amid,
(10) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (3 -carboxy-thio- phen-4-yl) -amid,
(11) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (imi- dazol-1-yl) -phenyl] -amid,
(12) trans-3- (2-Oxo-2H-chromen-3-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carb- oxy-phenyl) -amid, (13) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (imi- dazol-1-yl) -5-fluor-phenyl] -amid,
(14) trans-3- (Benzthiophen-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy- phenyl) -amid,
(15) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4-me- thansulfonyloxy-phenyl) -amid,
(16) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy- 4- (2-N,N-dimethylamino-ethyloxy) -phenyl] -amid,
(17) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (4-carboxy-pyridin- 3-yl) -amid,
(18) trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy- 4 , 5-dimethoxy-phenyl) -amid,
(19) trans-3- (3-Chlor-4-bromphenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carb- oxy-phenyl) -amid,
(20) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2 -carboxy- 6 -me- thyl-phenyl) -amid,
(21) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2 -carboxy-6-fluor- phenyl) -amid,
(22) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (pro- pylaminocarbonyl) -phenyl] -amid,
(23) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (pyr- rolidin-1-yl-aminocarbonyl) -phenyl] -amid,
(24) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy- 5- (N- (pyridin-3-yl-methyl) -aminocarbonyl) -phenyl] -amid, (25) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-6-chlor- phenyl) -amid
sowie deren Salze.
Die Carbonsaureamide der obigen allgemeinen Formel I erhält man beispielsweise nach folgenden an und für sich bekannten Verfahren :
a. Acylierung eines Amins der allgemeinen Formel
f3 in der
R3 und B wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
in der
R1,.R2, R4, R5 und A wie eingangs erwähnt definiert sind, oder deren reaktionsfähigen Derivate.
Die Acylierung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydro- furan, Dioxan, Benzol, Toluol , Acetonitril oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Methyl- morpholin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160 °C, durchgeführt.
weise mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden,
deren Ester mit tertiären Alkoholen, z.B. der tert . Butylester, welche zweckmäßigerweise mittels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, und
deren Ester mit Aralkanolen, z.B. der Benzylester, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, in Betracht.
Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol , Wasser/Isopro- panol , Methanol, Ethanol , Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/ Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches , durchgeführt .
Die Überführung einer tert. Butyl- oder tert . Butyloxycarbonyl- gruppe in eine Carboxygruppe kann auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsul- fonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Te- trahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 120 °C, z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetra- hydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer ka- talytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z.B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, durchgeführt werden. Die Überführung einer Benzyloxy- oder Benzyloxycarbonylgruppe in eine Carboxygruppe kann auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z.B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt werden.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Hydroxygruppe enthält, so kann diese mittels eines Sulfonylhalogenids in eine entsprechende Sulfonyl- oxyverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Cyanogruppe enthält, so kann diese mittels StickstoffWasserstoffsäure in eine entsprechende TetrazolylVerbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Iminogruppe mit einem basischen Wasserstoffatom enthält, so kann diese mittels Acylierung oder Sulfonylierung in eine entsprechend acylierte Verbindung oder in eine entsprechende Pro- Drug-Verbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, so kann diese in eine Verbindung, die eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthält, übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine oder zwei Carboxygruppen enthält, so kann diese mittels Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid in eine Verbindung, die eine oder zwei Hydroxymethylgruppen enthält, übergeführt werden. l_l. J CD Ω ω Mi tr < b ö w tQ Hh O D. ö C 03 i H OJ μ- ^ α d d S! O to ι^ 3 φ σ
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Die nachträgliche Überführung einer Carboxygruppe in eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe wird vorzugsweise durch Veresterung mit einem entsprechenden Alkohol oder durch Alkylierung der Carboxygruppe durchgeführt. Hierbei wird die Veresterung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise jedoch in einem Überschuß des eingesetzten Alkohols in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Salzsäure, Schwefelsäure, Chlorameisensäureiso- butylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phos- phortrichlorid, Phosphorpentoxid, 2- (lH-Benzotriazol-1-yl) - 1,1,3, 3-tetramethyluronium-tetrafluorborat , N,N' -Dicyclohexyl- carbodiimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N' -Carbonyldiimidazol- oder N,N' -Thionyldiimidazol, Tri- phenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff oder Triphenylphosphin/- Azodicarbonsäurediethylester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat , N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Di- methylamino-pyridin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150 °C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80 °C, und die Alkylierung mit einem entsprechenden Halogenid zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen- zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80 °C, durchgeführt.
Die anschließende Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids wie Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumtriethylborhydrid in einem Lösungsmittel wie Tetrahydro- furan zweckmäßigerweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel durchgeführt .
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy- , Carboxy- , Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl- , Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert-Bu- tyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert-Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe, und
als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl- , Ethoxycarbonyl- , tert .Butoxycarbonyl- , Benzyloxycarbonyl- , Benzyl-, Methoxy- benzyl- oder 2 , 4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120 °C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy- carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal- ladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2 , 4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert . -Butyloxycar- bonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether .
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120 °C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Te- trahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50 °C .
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50 °C.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis IV sind teilweise literaturbekannt, dies können jedoch nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden (siehe beispielsweise Fulton et al . in J.chem.Soc. 1323., Seite 200, S . Sano et al . in Chem.Commun. £, Seite 539
(1997) und D.H. Klaubert et al . in J.Med.Chem. 2A, 742-748
(1981) ) . Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry" , Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 Stereogenen Zentren auf Grund ihrer physikalisch chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht .
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine saure Gruppe wie eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Etha- nolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht. Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Carbonsaureamide der allgemeinen Formel I und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze, eine Hemmungwirkung auf die Telomerase auf.
Die Hemmungwirkung der Carbonsaureamide der allgemeinen Formel I auf die Telomerase wurde wie folgt untersucht :
Material und Methoden:
1.Hfirst.pl 1 πng von Kernextrakten aus HeT.a Zellen: Die Herstellung von Kernextrakten erfolgte in Anlehnung an Dignam (Dignam et al. in Nucleic Acids Res . 11, 1475-1489 (1983)). Alle Arbeitsschritte wurden bei 4°C durchgeführt, alle Geräte sowie Lösungen waren auf 4°C vorgekühlt. Mindestens 1 x 109 in Suspensionskultur wachsende HeLa-S3 Zellen (ATCC Katalognummer CCL-2.2) wurden durch Zentrifugation für 5 Minuten bei 1000 x g geerntet und einmal mit PBS Puffer gewaschen (140 mM KCl; 2.7 mM KCl; 8.1 mM Na2HP04 ; 1.5 mM KH2P04) . Nach Bestimmen des Zellvolumens wurden die Zellen im 5 -fachen Volumen hypotonischen Puffer (10 mM HEPES/KOH, pH 7.8; 10 mM KCl; 1.5 mM MgCl2) suspendiert und anschließend für 10 Minuten bei 4°C belassen. Nach Zentrifugation für 5 Minuten bei 1000 x g wurde das Zellpellet im 2 -fachen Volumen hypotonischen Puffer in Gegenwart von 1 mM DTE und 1 mM PMSF suspendiert und mit einem Dounce-Homogenisator aufgebrochen. Das Homogenat wurde mit 0.1 Volumen 10-fach Salzpuffer (300 mM HEPES/KOH, pH 7.8; 1.4 M KCl; 30 mM MgCl2) isotonisch eingestellt. Die Zellkerne wurden mittels Zentrifugation von den Bestandteilen des Zyto- plasmas abgetrennt und anschließend im 2-fachen Volumen Kernextraktionspuffer (20 mM HEPES/KOH, pH 7.9; 420 mM KCl; 1.5 mM MgCl2; 0.2 mM EDTA; 0.5 mM DTE; 25% Glyzerin) suspendiert. Die Kerne wurden mit einem Dounce-Homogenisator aufgebrochen und für 30 Minuten bei 4°C unter schwachem Rühren inkubiert. Nicht-lösliche Bestandteile wurden durch Zentrifugation für 30 Minuten bei 10.000 UPM (SS-34 Rotor) abgetrennt. Anschließend wurde der Kernextrakt für 4-5 Stunden gegen Puffer AM-100 (20 mM Tris/HCl, pH 7.9; 100 mM KCl; 0.1 mM EDTA; 0.5 mM DTE; 20% Glyzerin) dialysiert . Die erhaltenen Kernextrakte wurden in flüssigem Stickstoff eingefroren und bei -80°C gelagert.
2. Telomerase Test: Die Aktivität von Telomerase in Kernextrakten aus HeLa Zellen wurde in Anlehnung an Morin bestimmt (Morin in Cell 59, 521-529 (1989) ) . Der Kernextrakt (bis zu 20 μl pro Reaktion) wurde in einem Volumen von 40 μl in Gegenwart von 25 mM Tris/HCl pH 8.2 , 1.25 mM dATP, 1.25 mM TTP, 6.35 μM dGTP; 15 μCi α-32P-dGTP (3000 Ci/mmol), 1 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 1.25 mM Spermidin, 0.25 U RNasin, sowie 2.5 μM eines Oligonukleotid-Primers (zum Beispiel TEA-fw [CAT ACT GGC GAG CAG AGT T] , oder TTA GGG TTA GGG TTA GGG) für 120 Minuten bei 30°C inkubiert (= Telomerasereaktion) . Sollte die Inhibitionskonstante potentieller Telomerase- Inhibitoren bestimmt werden, so wurden diese noch zusätzlich jeweils im Konzentrationsbe- reich von 1 nM bis 100 μM zur Telomerasereaktion zugesetzt. Anschließend wurde die Reaktion durch Zusatz von 50 μl RNase Stop Puffer (10 mM Tris/HCL, pH 8.0; 20 mM EDTA; 0.1 mg/ml
RNase A 100 U/ml RNase Tl ; 1000 cpm eines α-3P-dGTP markierten, 430 bp DNA-Fragmentes) beendet und für weitere 15 Minuten bei 37°C inkubiert. Im Reaktionsansatz vorhandene Proteine wurden durch Zusatz von 50 μl Proteinase K Puffer (10 mM Tris/HCL, pH 8.0; 0.5% SDS; 0.3 mg/ml Proteinase K) und einer anschließenden Inkubation für 15 min bei 37°C gespalten. Die DNA wurde durch 2-fache Phenol-Chloroform Extraktion gereinigt und durch Zusatz von 2.4 M Ammoniumacetat ,- 3 μg tRNA und 750 μl Ethanol gefällt. Anschließend wurde die präzipitierte DNA mit 500 μl 70% Ethanol gewaschen, bei Raumtemperatur getrocknet, in 4 μl Formamid Probenpuffer (80% (V/V) Formamid; 50 mM Tris-Borat, pH 8.3; 1 mM EDTA; 0.1 (w/v) Xylen Cyanol ; 0.1% (w/V) Bromphenolblau) aufgenommen und auf einem Sequenzgel (8% Polyacrylamid, 7 M Harnstoff, 1 x TBE Puffer) elektro- phoretisch aufgetrennt . Die durch Telomerase in Abwesenheit oder Anwesenheit potentieller Inhibitoren synthetisierte DNA wurde mittels Phospho-Imager Analyse (Molecular Dynamics) identifiziert und quantifiziert und auf diese Weise die Inhi- bitorkonzentration ermittelt, die die Telomerase-Aktivität zu 50% inhibiert (ICS0) . Hierbei diente das mit dem RNase Stop Puffer zugesetzte, radioaktiv markierte, DNA Fragment als interne Kontrolle für die Ausbeute .
In der folgenden Tabelle sind beispielhaft die IC50-Werte einiger Inhibitoren aufgeführt :
Vorstehend wurden folgende Abkürzungen verwendet
bp Basenpaare
DNA Desoxyribonucleinsäure
DTE 1,4-Dithioerythrit dATP Desoxyadenosintriphosphat dGTP Desoxyguanosintriphosphat
EDTA Ethylendiamin-tetraessigsäure
EGTA Ethylenglykol-bis- (2-aminoethyl) -tetraessigsäure
HEPES 4- (2-Hydroxyethyl) -piperazin-1-ethansulfonsäure
PMSF Phenylmethansulfonylfluorid
RNase Ribonuclease
Rnasin® Ribonuclease-Inhibitor (Promega GmbH, Mannheim) tRNA transfer-Ribonucleinsäure
TTP Thymidintriphosphat
TRIS Tris- (hydroxymethyl) -aminomethan
TBE TRIS-borat-EDTA
UpM Umdrehungen pro Minute Auf Grund ihrer biologische Eigenschaften eignen sich die Carbonsaureamide der allgemeinen Formel I zur Behandlung patho- physiologischer Prozesse, die durch eine erhöhte Telomerase- Aktivität gekennzeichnet sind. Das sind z.B. Tumorerkrankungen wie Karzinome, Sarkome sowie Leukämien einschließlich Haut- krebs (z.B. Plattenepithelkarzinom, Basaliom, , Melanom) , Kleinzelliges Bronchialkarzinom, Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom, Speicheldrüsenkarzinom, Speiseröhrenkarzinom, Kehlkopfkarzinom, Mundhöhlenkarzinom, Schilddrüsenkarzinom, Magenkarzinom, Kolorektales Karzinom, Pankreaskarzinom, Bauchspeicheldrüsenkarzinom Leberkarzinom, Brustkarzinom, Uteruskarzinom, Vaginalkarzinom, Ovarialkarzinom, Prostatakarzinom, Hodenkarzinom, Blasenkarzinom, Nierenkarzinom, Wilms Tumor, Retinoblastom, Astrocytom, Oligodendrogliom, Meningiom, Neuro- blastom, Myelom, Medulloblastom, Neurofibrosarkom, Thymom, Osteosarkom, Chondrosarkom, Ewing Sarkom, Fibrosarkom, Histio- zytom, Dermatofibrosarkom, Synovialom, Leiomyosarkom, Rhab- domyosarkom, Liposarkom, Hodgkin Lymphom, Non-Hodgkin Lymphom, chronische myeloische Leukämie, chronische lymphatische Leukämie, akute promyelozytische Leukämie, akute lymphoblastische Leukämie und akute myeloische Leukämie.
Außerdem können die Verbindungen auch zur Behandlung anderer Krankheiten verwendet werden, die eine erhöhte Zellteilungsrate bzw. erhöhte Telomerase-Aktivität aufweisen, wie z.B. epidermale Hyperproliferation (Psoriasis) , entzündliche Prozesse (Rheumatoide Arthritis), Erkrankungen des Immunsystems etc.
Die Verbindungen sind auch nützlich zur Behandlung von parasitischen Erkrankungen in Mensch und Tier, wie z.B. Wurm- oder Pilzerkrankungen sowie Erkrankungen, die durch protozoische Pathogene hervorgerufen werden, wie z.B. Zooflagellata (Try- panosoma, Leishmania, Giardia) , Rhizopoda (Entamoeba spec . ) , Sporozoa (Plasmodium spec, Toxoplasma spec), Ciliata etc.
Hierzu können die Carbonsaureamide der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in Kombination mit anderen pharmakologisch H
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••
CT.
Be i spi el 1
trans-3-N ro i mtsäure-N- ( 2 -methoxycarbony] -phenyl ) -amid 965 mg (5.0 mMol) trans-3-Nitrozimtsäure werden in 3 ml Thio- nylchlorid nach Zugabe von einem Tropfen Dimethylformamid 20 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird bis zur Trockne im Vakuum eingedampft und das so erhaltene Säure- Chlorid in 10 ml Dioxan gelöst. Diese Lösung wird unter Rühren bei Raumtemperatur langsam zu einer Lösung von 756 mg (5.0 mMol) Anthranilsäuremethylester und 1.5 ml Triethylamin in 10 ml Dioxan getropft. Nach einer Stunde wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, der Rückstand in ca. 10 ml Wasser aufgerührt, dann abfiltriert und das so erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Elu- tionsmittel: Dichlormethan/Petrolether = 2:1). Ausbeute: 990 mg (61 % der Theorie), C H NO (326.32)
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Petrolether = 2:1) Rf-Wert: 0.88 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 326
Beispiel 2
trans-3- itro imtsänre-N- ("2-carboyy-phenyl ) -ami d
500 mg (1.53 mMol) trans-3-Nitrozimtsäure-N- (2-methoxycarbon- yl-phenyl) -amid werden in einer Mischung aus 20 ml Methanol und 8 ml 2N Natronlauge zwei Stunden lang bei 50°C gerührt.
Dann wird das Methanol im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit ca. 150 ml Wasser verdünnt und unter Rühren auf ca. pH 2.5 eingestellt. Das danach ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit ca. 10 ml Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 420 mg (88 % der Theorie),
C H N 0 (312.29)
Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Massenspektrum: (M-H) " = 311 B spi el 3
trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) -but-2-ensäure-N- (3 -ethoxycarbonyl - henyl ) -am d
Hergestellt analog Beispiel 1 aus trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) - but-2-ensäure und 3-Amino-benzoesäure-ethylester .
Ausbeute: 29 % der Theorie,
C19H17C12N03 ( 378 . 27 )
Rf-Wert: 0.84 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 2:1)
Massenspektrum: M+ = 377/379/381
Bei sp e] !
trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) -but-2-ensäure-N- (3-carboxy-phe- y ) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) - but-2-ensäure-N- (3 -ethoxycarbonyl-phenyl) -amid und Natronlauge in Ethanol .
Ausbeute: 69 % der Theorie,
C17H13C12N03 ( 350 . 21 )
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Massenspektrum: M+ = 349/351/353
Beispiel 5
trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) -but-2-ensäure-N- (4 -ethoxycarbonyl- phenyl ) -amid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) - but-2-ensäure und 4-Aminobenzoesäureethylester .
Ausbeute: 16 % der Theorie,
C19H17C12N03 (378.27)
Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 2:1)
Massenspektrum: M+ = 377/379/381 Be i spi el 6
trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) -but-2-ensäure-N- (4-carboxy-phe- nyl ) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3 - (3 , 4-Dichlorphenyl) - but-2-ensäure-N- (4 -ethoxycarbonyl-phenyl) -amid und Natronlauge in Ethanol .
Ausbeute: 78 % der Theorie,
C17H13C12N03 (350.21)
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Massenspektrum: M+ = 349/351/353
Beispi l 7_
trans-3- (3 , -Dichlorphenyl) -but-2-ensäure-N- (5-chlor-2-meth- oxycarbonyl -phenyl ) -ami •
Hergestellt analog Beispiel 1 aus trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) - but-2-ensäure und 2-Amino-4-chlor-benzoesäuremethylester .
Ausbeute: 33 % der Theorie,
C18H14C13N03 (398.69)
Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 2:1)
Massenspektrum: M+ = 397/399/401
Beispiel 8
trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-
5-chlor-phenyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) - but-2-ensäure-N- (5-chlor-2-methoxycarbonyl-phenyl) -amid und
Natronlauge in Ethanol .
Ausbeute: 69 % der Theorie,
C17H12C13N03 (384.66)
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Massenspektrum: M+ = 383/385/387 Beispiel 9.
trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) -but-2-ensäure-N- (2-methoxycarbo- nyl -phenyl ) -a i d
Hergestellt analog Beispiel 1 aus trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) but-2-ensäure und 2-Amino-benzoesäuremethylester .
Ausbeute: 73 % der Theorie,
C18H15C12N03 (364.23)
R£-Wert: 0.39 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 2:1)
Massenspektrum: M+ = 363/365/367
Bei sp l Iß
trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-phe- nyl ) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) but-2-ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-phenyl) -amid und Natronlauge in Ethanol . Ausbeute: 76 % der Theorie, C17H13C12N03 (350.20)
Rf-Wert : 0.25 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 349/351/353
Beispiel 11
tranπ-4-n-Pen yl vλ mtsäure-N- ( 2 -carboxy- -chl or-phenyl ) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-4-n-Pentylzimtsäure-
N- (5 -chlor-2 -methoxycarbonyl-phenyl) -amid und Natronlauge in
Ethanol .
Ausbeute: 71 % der Theorie,
C21H22C1N03 ( 371 . 86 )
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Massenspektrum: M+ = 371/373 Bei spi l 12.
trans-4-n-Pentyl 7.\ mtsäure-N- (3-carboyy-phenyl ) -a i d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-4-n-Pentylzimtsäure-
N- (2 -methoxycarbonyl-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 77 % der Theorie,
C21H23N03 (337.42)
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Massenspektrum: M+ = 337
Bei spi e] 12.
trans-3- (4-Trif luormethylphenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy- phenyl -ami
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (4-Trifluormethylphenyl) -but-2-ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol . Ausbeute: 31 % der Theorie, C18H14F3N03 (349.32)
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 349
Beispie] 14.
trans-3- (Biphenyl-4-yl) -but-2-ensäure-N- (2 -carboxy-phenyl) - amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Biphenyl-4-yl) -but-
2-ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-phenyl) -amid und Natronlauge in
Ethanol .
Ausbeute: 11 % der Theorie,
C23H19N03 (357.41)
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Massenspektrum: M+ = 357 Be i πpi el 15.
trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4-me- hyl -phenyl -ami
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) - but-2-ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-4 -methyl-phenyl) -amid und
Natronlauge in Ethanol .
Ausbeute: 20 % der Theorie,
CιeH15Cl2N03 (364.24)
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Massenspektrum: M+ = 363/365/367
Bei spi el 1
trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4 , 5-di- ethoyy-phenyl ) -am d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) - but-2-ensäure-N- (4 , 5-dimethoxy-2 -methoxycarbonyl-phenyl) -amid und Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 54 % der Theorie,
C19H17C12N0S (410.27)
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Massenspektrum: M+ = 409/411/413
Beispiel 1 1
trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4-meth- oxy- 5 -methyl -phenyl -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) - but-2 -ensäure-N- (4 -methoxy-2 -methoxycarbonyl-5-methyl-phenyl) - amid und Natronlauge in Methanol .
Ausbeute: 44 % der Theorie,
C19H17C12N04 (394.26)
Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Massenspektrum: M+ = 393/395/397 Beispiel 18
trans-3- (Naphth-2-yl ) -bnt-2-ensä re-N- (2- boyy-phenyl ) -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus tran-s-3- (Naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-phenyl) -amid und Natronlauge in
Ethanol .
Ausbeute : 18 % der Theorie ,
C21H17N03 ( 331 . 38 )
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Massenspektrum: M+ = 331
B i spi el 1
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (methoxy- i noπarbonyl ) -phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (methoxyaminocarbonyl) -phenyl] -amid und Lithiumhydroxid in Methanol/Wasser. Ausbeute: 52 % der Theorie, C23H20N2O5 (404.42) Massenspektrum: (M-H) " = 403
(M+Na)+ = 427
Beispiel 20
trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) -but-2-ensäure-N- (4-brom-2-carboxy- -methyl -pheny ) -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) - but-2-ensäure-N- (4-brom-2-methoxycarbonyl-6-methyl-phenyl) - amid und Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 43 % der Theorie,
C18H14BrCl2N03 (443.15)
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Massenspektrum: M+ = 441/443/445 Beispiel ZI
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (2-acetyl- hydrazino-carbonyl ) -phenyl] -ami
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (2-acetylhydrazino-carbonyl) - phenyl] -amid und Lithiumhydroxid in Methanol/Wasser. Ausbeute: 35 % der Theorie, C24H21N305 (431.45)
Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 3:1) Massenspektrum: (M-H)" = 430
(M+Na)+ = 454
Beispiel 22
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (N-pyridin-
3-yl -ami ocarbonyl ) -phenyl 1 -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2 -methoxycarbonyl-5- (N-pyridin-3-yl-aminocarbo- nyl) -phenyl] -amid und Lithiumhydroxid in Methanol/Wasser. Ausbeute: 62 % der Theorie, C27H21N304 (451.48) Massenspektrum: (M-H)" = 450
Beispiel 23
trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) -but-2-ensäure-N- (2 -carboxy-5-ni- ro-phenyl -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) ■ but-2-ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-5-nitro-phenyl) -amid und
Natronlauge in Methanol .
Ausbeute: 16 % der Theorie,
C17H12C12N20S (395.21)
R£-Wert: 0.24 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Massenspektrum: M+ = 394/396/398 Beispiel 24
trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) -but-2-ensäure-N- (3-carboxy-naphth-
2-yl -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) - but-2-ensäure-N- (3 -methoxycarbonyl-naphth-2-yl) -amid und Natronlauge in Methanol . Ausbeute: 14 % der Theorie, C21H15C12N03 (400.27)
Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 399/401/403
Beispie] 25.
trans-4-Chlorzimtsä33re-N- (2-carboxy-phenyl -ami
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-4-Chlorzimtsäure-
N- (2-methoxycarbonyl-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol
Ausbeute: 53 % der Theorie,
C16H12C1N03 (301.73)
Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Massenspektrum: M+ = 301/303
Beispiel 2£
trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4-jod- phenyl ) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) - but-2-ensäure-N- (2-methoxycarbonyl-4-jod-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol . Ausbeute: 23 % der Theorie, C17H12C12IN03 (476.11)
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 475/477/479 Beispiel 27
trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-
4-chl or-phenyl ) -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) - but-2-ensäure-N- (2-methoxycarbonyl-4 -chlor-phenyl) -amid und
Natronlauge in Methanol .
Ausbeute: 18 % der Theorie,
C17H12C13N03 (384.66)
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Massenspektrum: M* = 383/385/387
Beispiel 28
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4 , 5-dimeth- oyy-phenyl ) -am d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl -4 , 5-dimethoxy-phenyl) -amid und
Natronlauge in Methanol .
Ausbeute: 59 % der Theorie,
C23H21N05 (391.43)
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Massenspektrum: M+ = 391
Beispiel 29
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-5-chlor- phenyl -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- (2-methoxycarbonyl-5-chlor-phenyl) -amid und Natronlauge in Ethanol . Ausbeute: 13 % der Theorie, C21H16C1N03 (365.82)
Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 365/367 Bei spi el 30
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- ( 2 -carboxy-4 -methoxy- phenyl ) -am d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-4 -methoxy-phenyl) -amid und
Natronlauge in Methanol .
Ausbeute: 56 % der Theorie,
C22H19N04 (361.40)
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Massenspektrum: M+ = 361
Beispiel 31
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4-fluor-phe- nyl) -ami
577 mg (2.5 mMol) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäurechlorid, gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran, werden bei Raumtemperatur langsam unter Rühren in eine Lösung von 388 mg (2.5 mMol) 2-Amino-5-fluor-benzoesäure und 303 mg Triethylamin in 20 ml Tetrahydrofuran getropft. Es wird weitere 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und das so erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel : Dichlorme- than mit 1 bis 2 % Ethanol) . Ausbeute: 180 mg (21 % der Theorie), C21H1SFN03 (349.37)
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 349
Beispiel 32
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (3-carboxy-naphth-2-yl) - amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- (3-methoxycarbonyl-naphth-2-yl) -amid und Natronlauge in Methanol . Ausbeute : 50 % der Theorie ,
C25H19N03 ( 381 . 44 )
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Massenspektrum: M+ = 381
Beispi l 2
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4-chlor-phe- nyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl -4 -chlor-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol . Ausbeute: 27 % der Theorie, C21H16C1N03 (365.82)
R£-Wert: 0.24 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 365/367
Bei spi l 3_4.
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2 -carboxy-4 -methyl - henyl ) -amid .
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäurechlorid und 2 -Amino-5 -methyl -benzoesaure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 34 % der Theorie, C22H19N03 (345.40)
Rf-Wert: 0.34 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 345
Beispi l 35
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2 -carboxy-4 -acetyl- mi o-phenyl -amid
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäurechlorid und 2-Amino-5-acetylamino-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 29 % der Theorie, C23H20N2O4 (388.43)
R£-Wert: 0.14 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Massenspektrum: M+ = 388
Beispie] 2£.
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4-brom-phe- nyl ) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- (2-methoxycarbonyl-4-brom-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol . Ausbeute: 10 % der Theorie, C21H16BrN03 (410.28)
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 409/411
(M-H)" = 408/410
Beispiel 37
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (3-carboxy-pyridin-
2-yl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäurechlorid und 2-Aminonicotinsäure in einer Mischung aus Tetrahydrofuran und N, N' -Dimethyl-imidazolidinon unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 18 % der Theorie, C20H16N2O3 (332.36)
R£-Wert: 0.17 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 332
Bei spi l 3_&
trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) -pent-2-ensäure-N- (2-carboxy-
4, 5-dimethoyy-phenyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) - pent-2-ensäure-N- (4, 5-dimethoxy-2-methoxycarbonyl -phenyl) -amid und Natronlauge in Ethanol . Ausbeute: 12 % der Theorie,
C20H19C12NOS (424.29)
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Massenspektrum: M+ = 423/425/427
Bei spiel 23
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4 , 5-difluor- phenyl ) -amid
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäurechlorid und 2 -Amino-4 , 5-difluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 11 % der Theorie, C21H1SF2N03 (367.36)
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 367
Beispi l 40
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-3-fluor-phe- nyl -ami d
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäurechlorid und 2 -Amino-6-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 16 % der Theorie, C21H16FN03 (349.37)
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel; Essigester) Massenspektrum: M+ = 349
Beispiel 41
trans-3- (6-Methoxy-naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-
4-fluor-phenyl ) -amid
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (6-Methoxy-naphth- 2-yl) -but-2-ensäurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 8 % der Theorie, C22H18FN04 ( 379 . 39 )
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Massenspektrum: M+ = 379
Bei spi el 42
trans-3- (6-Methoxy-naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-
4 , -d methoxy-phenyl ) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (6-Methoxy-naphth- 2-yl) -but-2-ensäure-N- (4 , 5-dimethoxy-2 -methoxycarbonyl-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 10 % der Theorie, C24H23N06 (421.46)
R£-Wert: 0.27 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 421
Beispiel 43
trans-3- (Benzofuran-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4-fluor- henyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Benzofuran-2-yl) - but-2-ensäurechlorid und 2 -Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 19 % der Theorie, C19H14FN04 (339.33)
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 339
Beispiel 44
tranε-3- (Benzofuran-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4 , 5-di- methoxy-phenyl ) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Benzofuran-2-yl) - but-2-ensäure-N- (4 , 5-dimethoxy-phenyl-2 -methoxycarbonyl) -amid und Natronlauge in Methanol . Ausbeute: 27 % der Theorie, C21H19N06 (381.39)
Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Massenspektrum: M* = 381
Bei spi el 4_5_
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2- (tetrazol-5-yl) -phe- nyl] -amid
a) trans-3- (Naphth-2-yl ) -but-?-ensäure-N- (2-cyanophenyl ) -am Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäurechlorid und 2-Amino-benzonitril in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.
Ausbeute: 21 % der Theorie,
C21H16N20 (312.38
R£-Wert: 0.49 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:1)
b) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2- (tetrazol-5-yl) - phenyl 1 -amid
312 mg (1.0 mMol) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-cy- anophenyl) -amid werden zusammen mit 0.98 g (15 mMol) Natrium- azid und 0.8 Ammoniumchlorid in 20 ml Dimethylformamid 16 Stunden lang bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen in ca. 300 ml Wasser eingerührt und diese Lösung mit Natriumchlorid gesättigt. Das dabei auskristallisierte Produkt wird abgesaugt, mit ca. 10 ml Wasser gewaschen und getrocknet .
Ausbeute: 300 mg (84 % der Theorie),
C21H17NE0 (355.41)
R£-Wert: 0.18 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Massenspektrum: M+ = 355 Beispi l 4£
trans-3- (6,7,8, 9-Tetrahydro-naphth-2-yl) -but-2-ensäure- - (2-carboxy-4-fl or-phenyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (6 , 7 , 8 , 9-Tetra- hydro-naphth-2-yl) -but-2-ensäurechlorid und 2 -Amino-5-fluor- benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 16 % der Theorie, C21H20FNO3 (353.40)
Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 353
Beispiel 47
trans-2-Methyl-3- (naphth-2-yl) -acrylsäure-N- (2-carboxy-
4-fInor-phenyl -amid
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-2-Methyl-3- (naphth-
2-yl) -acrylεäurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure in
Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.
Ausbeute: 17 % der Theorie,
C21H16FN03 (349.37)
Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Massenspektrum: M+ = 349
Beispiel 48
trans-3- (3-Bromphenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4-fluor- phenylXami
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (3-Bromphenyl) -but- 2-ensäurechlorid und 2 -Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 35 % der Theorie, C17H13BrFN03 (378.20)
R£-Wert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 377/379 Bei spi el .49
trans-3- (3 , 4 -Dimethyl-phenyl) -but-2-ensäure-N- (2 -carboxy-
4-fluor-phenyl ) -ami
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (3 , 4-Dimethyl- phenyl) -but-2-ensäurechlorid und 2 -Amino- 5-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 52 % der Theorie, C19H18FN03 (327.36)
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 327
Beispiel 50
trans-3- (3-Pyridyl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4-fluor-phe- nyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (3-Pyridyl) -but- 2-ensäurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 8 % der Theorie, C16H13FN203 (300.29)
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: (M-H)" = 299
Beispiel 5.1
trans-3- (4-Bromphenyl) -but-2-ensäure-N- (2 -carboxy- -fluor-phe- nyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (4-Bromphenyl) -but- 2-ensäurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 35 % der Theorie, C17H13BrFN03 (378.20)
R£-Wert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 377/379 Bei spi l 52.
trans-3- (2 , 4 -Dimethyl-phenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-
4-fluor-phenyl ) -amid
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (2 , 4-Dimethyl- phenyl) -but-2-ensäurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.
Ausbeute: 22 % der Theorie,
C19H18FN03 ( 327 . 36 )
R£-Wert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Massenspektrum: M+ = 327
Bei sp l 5_3_
trans-3- (Naphth-1-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4-fluor-phe- nyl ) -amid
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Naphth-1-yl) -but- 2-ensäurechlorid und 2 -Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 24% der Theorie, C21H16FN03 (349.37)
R£-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 349
Bei spiel 54
trans-2-Methyl-3- (naphth-2-yl) -acrylsäure-N- (2-carboxy-4 , 5-di- methoxy-phenyl -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-2-Methyl-3- (naphth-
2-yl) -acrylsäure-N- (4 , 5-dimethoxy-2-methoxycarbonyl-phenyl) - amid und Natronlauge in Methanol .
Ausbeute: 47 % der Theorie,
C23H21N0B (391.43)
R£-Wert: 0.21 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Massenspektrum: M+ = 391 Be pi el 55
trans-3- (4-Cyclohexyl-phenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-
4-flnor-phenyl ) -am d
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (4 -Cyclohexyl-phenyl) -but-2-ensäurechlorid und 2 -Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 22 % der Theorie, C23H24FN03 (381.45)
R£-Wert: 0.19 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 381
Beispiel 56
trans-3- (4 -Cyclohexyl-phenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-
4f -dimethoxy-phenyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (4 -Cyclohexyl-phenyl) -but-2-ensäure-N- (4 , 5 -dimethoxy-phenyl -2 -methoxycarbonyl) - amid und Natronlauge in Methanol . Ausbeute: 38 % der Theorie, C2SH29N05 (423.50)
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 423
Beispiel 5_7_
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N-methyl-N- (2-carboxy-phe- nyl ) -amid
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäurechlorid und N-Methyl-anthranilsäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 14 % der Theorie, C22H19N03 (345.40)
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 345 Be i spi el 58
trans -3 - (Naphth-2 -yl ) - acrylsäure -N- ( 2 - carboxy-4 - f luor-phenyl ) - amid
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -ac- rylsäurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 26 % der Theorie, C20H14FNO3 (335.34)
Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 335
Beispiel 59
trans-3- (Naphth-2-yl) -acrylsäure-N- (2 -carboxy-4 , 5-dimethoxy- phenyl ) -ami
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -acrylsäure-N- (4 , 5 -dimethoxy-2 -methoxycarbonyl -phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol . Ausbeute: 34 % der Theorie, C22H19N05 (377.40)
R£-Wert: 0.23 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 377
Beispiel 6_Ω.
trans- (4 -Methyl-indan-1-yliden) -essigsaure-N- (2 -carboxy-
4 -fluor-phenyl -amid
a) trans- (4-Methyl - dan-1 -yl den) -ess gsäυreethyl ester 6.73 g (30 mMol) Phosphonoessigsäuretriethylester werden in 60 ml Dirnethylformamid gelöst, dann 3.37 g (30 mMol) Kalium- tert.butylat hinzugefügt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 4.39 g (30 mMol) 4-Methylindan hinzugegeben und weitere zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf ca. 200 ml Wasser gegossen, mit Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt . Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel : Petrol- ether mit 2 % Essigester) gereinigt. Ausbeute: 1.7 g (26 % der Theorie), C14H1602 (216.28) Rf-Wert: 0.78 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:1)
b) trans- (4-Methyl -indan-1-yliden) -essigsaure
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans- (4 -Methyl-indan-
1-yliden) -essigsäureethylester und Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 91 % der Theorie,
C12H1202 (188.23)
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
-_ü trans- (4-Methyl-indan-l-yliden) -essigsaurechlorid
941 mg (5 mMol) trans- (4-Methyl-indan-l-yliden) -essigsaure werden in 10 ml Thionylchlorid nach Zusatz von einem Tropfen Dimethylformamid 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Danach wird zur Trockne eingedampft und das so erhaltene Säurechlorid roh weiter umgesetzt.
d) trans- (4-Methyl-indan-l-yliden) -essigsäure-N- (2-carboxy-
4-f1 uor-phenyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans- (4 -Methyl-indan-
1-yliden) essigsaurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure in
Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.
Ausbeute: 28 % der Theorie,
C19H16FN03 (325 . 35 )
R£-Wert : 0 . 24 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
Massenspektrum : M+ = 325 Bei spiel 61
trans- (4-Methyl-indan-l-yliden) -essigsäure-N- (2-carboxy-
4 , 5-dimethoxy-phenyl -am d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans- (4-Methyl-indan- 1-yliden) -essigsäure-N- (4 , 5-dimethoxy-phenyl-2 -methoxycarbonyl) -amid und Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 64 % der Theorie, C21H21N05 (367.41)
R£-Wert: 0.27 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 19:1) Massenspektrum: M+ = 367
Beispiel 62
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-5-fluor-phe- nyl -amid
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäurechlorid und 2 -Amino-4-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 11 % der Theorie, C21H16FN03 (349.37)
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 349
Bei spi l £
trans-3- (3 , 4 -Dimethoxy-phenyl) -but-2-ensäure-N- (2 -carboxy-
4-fluor-phenyl ) -amid :
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (3 , 4 -Dimethoxy- phenyl) -but-2-ensäurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 27 % der Theorie, C19H18FN05 (359.36)
R£-Wert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 359 Bei spi el £L4
trans-3- (4 -Isobutyl-phenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-
4 -fluor-pheny ) -ami d
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (4-Isobutyl-phenyl) -but-2 -ensäurechlorid und 2 -Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 38 % der Theorie, C21H22FN03 (355.42)
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 355
Bei,sp l £5.
trans-3- (4-Isobutyl-phenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4 , 5-di- methoxy-phenyl ) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (4 -Isobutyl -phenyl ) - but-2-ensäure-N- (4 , 5-dimethoxy-2-methoxycarbonyl-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol .
Ausbeute: 22 % der Theorie,
C23H27N05 (397.48)
R£-Wert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Massenspektrum: M+ = 397
Bei piel 66
trans-3- (Benzthiophen-3-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-
4-fluor-phenyl ) -amid
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Benzthiophen-
3-yl) -but-2-ensäurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure in
Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.
Ausbeute: 19 % der Theorie,
C19H14FN03S ( 355 . 40 )
R£-Wert: 0.24 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Massenspektrum: M+ = 355 Beispiel 67
trans-3- (Benzthiophen-3-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4 , 5-di- ethoyy-phenyl ) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Benzthiophen-3-yl) - but -2 -ensäure-N- (4 , 5 -dimethoxy-2 -methoxycarbonyl -phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol .
Ausbeute: 27 % der Theorie,
C21H19N05S ( 397 . 46 )
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Massenspektrum: M+ = 397
Be spiel 68
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2 -carboxy-4 -methoxy- -methyl -phenyl - ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-
2 -ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-4 -methoxy-5-methyl-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol .
Ausbeute: 40 % der Theorie,
C23H21N04 (375.43)
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Massenspektrum: M+ = 375
Beispiel 69
trans- (5, 7-Dimethyl-3 , 4-dihydro-2ff-naphthalin-l-yliden) -essig- äure-N- (2-carboxy-4-f1 uor-phenyl ) -amid
a) trans- (5, 7-Dimethyl-3 , 4-dihydro-2H-naphthalin-l-yliden) - essi gsäureethyl s r
Hergestellt analog Beispiel 60a aus Phosphonoessigsäuretri- ethylester und 5, 7-Dimethyl-l-tetralon.
Ausbeute: 22 % der Theorie,
CιεH20O2 (244.34)
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 19:1) b) trans- (5 , 7-Dimethyl-3 , 4-dihydro-2H-naphthalin-l-yliden) - essigsaure
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans- (5, 7-Dimethyl-3 , 4-di- hydro-2H-naphthalin-l-yliden) -essigsäureethylester und Natronlauge in Methanol . Ausbeute: 96 % der Theorie, C14Hlβ02 (216.28) R£-Wert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
c) trans- (5 , 7-Dimethyl-3 , 4-dihydro-2H-naphthalin-l-yliden) - essi gsäurechlorid
Hergestellt analog Beispiel 60c aus trans- (5 , 7-Dimethyl-
3 , 4-dihydro-2H-naphthalin-l-yliden) -essigsaure und Thio- nylchlorid. C14H15C10 (234.73)
d) trans- (5, 7-Dimethyl-3 , 4-dihydro-2H-naphthalin-l-yliden) - essigsäure-N- (2-carboxy-4-fluor-phenyl ) -amid
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans- (5, 7-Dimethyl-3 , 4-di- hydro-2H-naphthalin-l-yliden) -essigsaurechlorid und 2-Amino-
5 -fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.
Ausbeute: 12 % der Theorie, C21H20FNO3 (353.40)
R£-Wert: 0.28 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 353
trans-3- (Chinolin-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4-fluor- phenyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Chinolin-2-yl) - but-2-ensäurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 13 % der Theorie, C20H15FN2O3 (350.35)
R£-Wert: 0.14 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Massenspektrum: M+ = 350
(M+H)+ = 351
(M-H)" = 349
Bei spiel 21
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (morpholin-
4 -yl ) -phenyl 1 -ami d _____
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- [2 -ethoxycarbonyl-4- (morpholin-4-yl) -phenyl] -amid und Natronlauge in Ethanol .
Ausbeute: 64 % der Theorie,
C25H24N204 (416.48)
Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Massenspektrum: M+ = 416
Beispiel 72
trans-3- (3 , 4-Dichlor-phenyl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-
4- (morphol in-4-yl ) -phenyl 1 -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3 , 4-Dichlor-phe- nyl) -but-2-ensäure-N- [2 -ethoxycarbonyl-4- (morpholin-4 -yl) - phenyl] -amid und Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 73 % der Theorie,
C21H20Cl2N2O4 (435.31)
R£-Wert: 0.46 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Massenspektrum: M+ = 434/436
(M+H)+ = 435/437
(M-H)" = 433/435 Beispiel 73
trans-3- (6-Methyl-naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy- phenyl ) -amid
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (6 -Methyl-naphth- 2-yl) -but-2-ensäurechlorid und Anthranilsäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 23 % der Theorie, C22H19N03 (345.40)
R£-Wert: 0.18 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 345
(M+H)+ = 346
(M-H) " = 344
Bei spiel 1A
trans-3- (6 -Methyl-naphth-2-yl) -but-2 -ensäure-N- (2 -carboxy- -fluor-phenyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (6-Methyl-naphth-
2-yl) -but-2-ensäurechlorid und 2 -Amino-5-fluor-benzoesäure in
Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.
Ausbeute: 18 % der Theorie,
C22H18FN03 (363.39)
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Massenspektrum: M+ = 363
Beispiel 13.
trans-3- (6-Methyl-naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy- -fluor-phenyl ) -ami
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (6-Methyl-naphth-
2-yl) -but-2-ensäurechlorid und 2 -Amino-4-fluor-benzoesäure in
Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.
Ausbeute: 32 % der Theorie,
C22H18FN03 ( 3 63 . 39 )
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Massenspektrum: M+ = 363 Bei spi l 7L
trans-3- (6 -Methyl -naphth-2-yl) -but-2 -ensäure-N- (2-carboxy- r 5-dimethoxy-phenyl ) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (6 -Methyl-naphth-
2-yl) -but-2-ensäure-N- (4 , 5-dimethoxy-methoxycarbonyl-phenyl) - amid und Natronlauge in Methanol .
Ausbeute: 67 % der Theorie,
C24H23NOs (405.45)
R£-Wert: 0.21 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Massenspektrum: M+ = 405
(M+Na)+ = 428
(M-H)" = 404
Bei spi el 77
trans-3- (3 , 4 -Dichlor-phenyl) -but-2 -ensäure-N- (2 -carboxy-4-di- ethyl ami no-phenyl ) -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3 , 4-Dichlor-phe- nyl) -but-2 -ensäure-N- (2-ethoxycarbonyl-4-dimethylamino-phe- nyl)-amid und Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 47 % der Theorie,
C19H18C12N203 (393.27)
R£-Wert: 0.55 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Massenspektrum: M+ = 392/394
(M+H)+ = 393/395
(M-H)" = 391/393
Beispiel 78
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2 -carboxy-4 -dimethyl- i no-phenyl -am d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2 -ensäure-N- (2 -ethoxycarbonyl-4 -dimethylamino-phenyl) -amid und Natronlauge in Ethanol . Ausbeute: 84 % der Theorie, C23H22N203 (374.44)
Rf-Wert: 0.59 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 374
(M-H)" = 373
Beispiel 79
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (n-pentyl) -N- (3-carboxy-
4 -ami no-phenyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- (n-pentyl) -N- (3 -ethoxycarbonyl-4 -amino-phenyl) - amid und Natronlauge in Ethanol .
Ausbeute: 65 % der Theorie,
C26H28N203 (416.52)
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Massenspektrum: M+ = 416
(M+H)+ = 417
(M-H)" = 415
Beispiel 80
trans-3- (2 , 4-Dichlorphenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-
4-fluor-phenyl ) -amid
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (2 , 4-Dichlorphen- yl) -but-2-ensäurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure in
Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.
Ausbeute: 16 % der Theorie,
C17H12C12FN03 (368.19)
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Massenspektrum: M+ = 367/369/371 Beispiel 81
trans-3- (2, 4-Dichlorphenyl) -but-2 -ensäure-N- (2 -carboxy-4 , 5 -dimethoxy-phenyl ) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (2 , 4-Dichlorphenyl) - but-2 -ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-4 , 5-dimethoxy-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol .
Ausbeute: 97 % der Theorie,
C19H17C12N0S (410.26)
R£-Wert: 0.25 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Massenspektrum: M+ = 409/411/413
Beispiel 82
trans-2 -Methyl-3- (naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-
4-fluor-phenyl ) -amid
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-2-Methyl-3- (naphth- 2-yl) -but-2 -ensäurechlorid und 2 -Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 12 % der Theorie, C22H18FN03 (363.39)
R£-Wert: 0.21 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 363
(M-H)" = 362
Bei piel 83
cis-2-Fluor-3- (naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-
4-fluor-phenyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 31 aus cis-2-Fluor-3- (naphth-
2-yl) -but-2-ensäurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure in
Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.
Ausbeute: 9 % der Theorie,
C21H15F2N03 (367.36)
R£-Wert: 0.18 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 367
(M+H)+ = 368 (M-H)" = 366
Bei piel 84
trans-2-Methyl-3- (naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-
4, 5 -dimethoxy-phenyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-2-Methyl-3 - (naphth- 2-yl) -but-2 -ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-4 , 5-dimethoxy-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 48 % der Theorie, C24H23N05 (405.45)
Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: (M+H) * = 406
(M+Na)+ - 428
(M-H)' = 404
Be piel 85
trans-2 -Methoxy-3- (naphth-2-yl) -acrylsäure-N- (2-carboxy-
4-fluor-phenyl -amid
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-2-Methoxy-3 - (naphth- 2-yl) -acrylsäurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 29 % der Theorie, C21H16FN04 (365.36)
R£-Wert: 0.19 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 365
(M-H)" = 364 Bei spi el ßü.
trans-2 -Methoxy-3- (naphth-2-yl) -acrylsäure-N- (2-carboxy-
4 , 5-dimethoxy-phenyl ) -ami
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-2 -Methoxy-3- (naphth- 2-yl) -acrylsäure-N- (2 -methoxycarbonyl-4 , 5-dimethoxy-phenyl) - amid und Natronlauge in Methanol . Ausbeute: 75 % der Theorie, C23H21N06 (407.43)
Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 407
(M-H)" = 406
Bei spi el 87
trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (cis-2-carboxy-cyclo- hexyl ) -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- (cis-2-ethoxycarbonyl-cyclohexyl) -amid und Natronlauge in Methanol . Ausbeute: 96 % der Theorie, C21H23N03 (337.42)
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 337
(M+Na)+ = 360
(M-H)" = 336
Beispiel 88
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2 -ensäure-N- [2-carboxy-4- (N' -methyl-
N" -benzyl -amino) -phenyl 1 -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2 -ethoxycarbonyl-4- (N'-methyl-N'-benzyl-amino) - phenyl] -amid und Natronlauge in Ethanol . Ausbeute: 74 % der Theorie, C29H26N203 (450.54)
R£-Wert: 0.32 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 450
(M-H)" = 449
Beispiel 89
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- {2-carboxy-4- [N-methyl- - ( 2 - CN' rN"-dimethylamino) -ethyl ) -a nol -phenyl } -am d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2 -ensäure-N- {2 -ethoxycarbonyl-4- [N-methyl-N- (2- (N' ,N'-dime- thylamino) -ethyl) -amino] -phenyl} -amid und Natronlauge in Ethanol .
Ausbeute: 69 % der Theorie, C26H29N303 (431.54)
R£-Wert: 0.13 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) Massenspektrum: M+ = 431
(M+H)+ = 432
(M+Na)+ = 454
(M-H)" = 430
Beispiel 90
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (N'-methyl-
N'- (2-phenylethyl -amino) -phenyll -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2-ethoxycarbonyl-4- (N' -methyl-N"- (2-phenylethyl) • amino) -phenyl] -amid und Natronlauge in Ethanol. Ausbeute:- 49 % der Theorie, C30H28N2O3 (464.57)
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 464
(M-H)" = 463 Beispiel _1
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (N'-methyl-
N'-n-hep yl -amino) -phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- [2 -ethoxycarbonyl-4- (N' -methyl-N' -n-heptyl-amino) - phenyl] -amid und Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 39 % der Theorie,
C29H34N203 ( 458 . 61 )
Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Massenspektrum: M+ = 458
(M+H)+ = 459
(M+NaX = 481
(M-H)" = 457
Beispiel 92
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (N'-methyl -
N'- ( -pyridyl methyl ) -amino) -phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- [2 -ethoxycarbonyl -4- (N' -methyl-N'- (3-pyridylme- thyl-amino) -phenyl] -amid und Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 41 % der Theorie,
C28H25N303 (451.53)
Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Massenspektrum: M+ = 451
(M+H)+ = 452
(M-H)" = 450
Bei spi el 2_L
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (N'-methyl- '- (2- (pyrid-2-yl ) -ethyl ) -amino) -phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2 -ethoxycarbonyl-4- (N'-methyl-N'- (2- (pyrid-2-yl) - ethyl) -amino) -phenyl] -amid und Natronlauge in Ethanol. Ausbeute: 75 % der Theorie, C29H27N303 (465.56)
R£-Wert: 0.52 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Massenspektrum: M+ = 465
(M+H)+ = 466
(M-H)" = 464
Bei spiel _4
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (N-methyl- - (3- (N'rN' -di ethylami.no) -propyl ) -amino) -phenyl 1 -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- [2-ethoxycarbonyl-4- (N-methyl-N- (3- (N',N'-dime- thylamino) -propyl) -amino) -phenyl] -amid und Natronlauge in
Ethanol .
Ausbeute: 56 % der Theorie,
C27H31N303 (445.57)
Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Massenspektrum: M+ = 445
(M+H)+ = 446
(M+Na)+ = 468
Beispiel 95
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-5-nitro-phe- nyl ) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- (2-methoxycarbonyl-5-nitro-phenyl) -amid und Natronlauge in Ethanol . Ausbeute: 48 % der Theorie, C21H16N205 (376.37)
Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 376
(M-H)" = 375 Beispiel 96
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-5-methansul- f nyl amino-phenyl ) -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3 - (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-5-methansulfonylamino-phenyl) - amid und Natronlauge in Methanol . Ausbeute: 87 % der Theorie, C22H20N2O5S (424.48)
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 424
(M H)" = 423
Beispiel 9_Z
5-Phenyl -penta-2 , 4 -diensäure-N- (2-carboxy-4-fluor-phenyl ) -ami d Hergestellt analog Beispiel 31 aus 5-Phenyl-penta-2 , 4-dien- säurechlorid und 2 -Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 27 % der Theorie, C18H14FN03 (311.32)
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 311
(M-H)" = 310
Beispiel 98
trans-3- (3 , 4-Dichlor-phenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy- -fluor-phenyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (3 , 4-Dichlor-phe- nyl) -but-2 -ensäurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure in
Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.
Ausbeute: 16 % der Theorie,
C17H12C12FN03 ( 368 . 19 )
R£-Wert : 0 . 21 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1 )
Massenspektrum : (M-H) " = 366/368/370 Beispiel 99
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (N'-methyl- '- (2-methoxyethyl ) -amino) -pheny 1 -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- [2 -ethoxycarbonyl-4- (N'-methyl-N'- (2-methoxy- ethyl) -amino) -phenyl] -amid und Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 80 % der Theorie,
C25H26N204 (418.50)
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Massenspektrum: M+ = 418
(M+HX- = 419
(M+Na)+ = 441
(M-H)" = 417
Bei spi el 1 0
trans- 3 - (Naphth-2 -yl ) -but -2 -ensäure-N- ( 2 -carboxy- 5 -benzolsul - f nyl ami no-phenyl ) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- (2-methoxycarbonyl-5-benzolsulfonylamino-phenyl) - amid und Natronlauge in Methanol . Ausbeute: 92 % der Theorie, C27H22N205S (486.55)
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 486
(M-H)" = 485
Beispiel 101
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-5-aminosul- onyl -phenyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-5-aminosulfonyl-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol . Ausbeute: 15 % der Theorie, C21H18N205S (410.45)
R£-Wert: 0.11 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 1:1) Massenspektrum: M+ = 410
(M-H)" = 409
Beispiel 102
3- (Naphth-2-yl) -butansäure-N- (2-carboxy-5-acetylamino-phenyl) amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3- (Naphth-2-yl) -butansäure- N- (2 -methoxycarbonyl-5-acetylamino-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 46 % der Theorie, C23H22N204 (390.44)
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 50:1) Massenspektrum: M+ = 390
(M+Na)+ = 413
(M-H)" = 389
Beispiel 1 3
3- (Naphth-2-yl) -butansäure-N- (2-carboxy-5-benzoylamino-phe- nyl ) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3- (Naphth-2-yl) -butansäure- N- (2 -methoxycarbonyl-5-benzoylamino-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol . Ausbeute: 96 % der Theorie, C28H24N204 (452.51)
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 452
(M+Na)+ = 475
(M-H)" = 451 Beispiel 1 4
trans-3- (Chinolin-3-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4-fluor- phenyl ) -ami d
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3 - (Chinolin-3-yl) - but-2-ensäurechlorid und 2 -Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 19 % der Theorie, C20H15FN2O3 (350.35)
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: (M+Na)+ = 373
(M-H)" = 349
Bei spi el 1 05
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2 , 5-dicarboxy-phenyl) - ami
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2 -ensäure-N- (2, 5-dimethoxycarbonyl-phenyl) -amid und Natronlauge in Ethanol . Ausbeute: 88 % der Theorie, C22H17N05 (375.38)
Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 375
(M-H)" = 374
Bei spi el 1 06
trans -3 - ( l -Methoxy-naphth- 2 -yl ) -but -2 -ensäure-N- ( 2 -carboxy- phenyl ) -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (1-Methoxy-naphth- 2 -yl) -but-2 -ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-phenyl) -amid und Natronlauge in Ethanol . Ausbeute: 96 % der Theorie, C22H19N04 (361.40) Rf-Wert: 0.56 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: M* = 361
(M+Na)+ = 384 (M-H)" = 360
Beispiel 1 7
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2 -carboxy-thiophen- -yl ) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- (2-methoxycarbonyl-thiophen-3-yl) -amid und Natronlauge in Ethanol . Ausbeute: 93 % der Theorie, C19H15N03S (337.40)
Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 337
(M+Na)+ = 360
(M-H)" = 336
Beispiel 108
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (N'-methyl- '- ( -cyanoethyl -ami nn) -phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2 -ensäurechlorid und 2-Amino-5- (N-methyl-N- (2-cyanoethyl) -amino) -benzoesaure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.
Ausbeute: 16 % der Theorie, C25H23N303 (413.48)
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 413
(M+Na)+ = 436
(M-H)" = 412 Beispiel 109
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4-hydroxy- henyl ) -amid
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2 -ensäurechlorid und 5-Hydroxy-anthranilsäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 34 % der Theorie, C21H17N04 (347.37)
Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 347
(M+Na)+ = 370
(M-H)" = 346
Beispiel 110
traπs-3- (Naphth-2-yl ) -but-2-ensäure-N- (2-sul fo-phenyl ) -amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2 -ensäurechlorid und 2 -Amino-benzolsulfonsäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 43 % der Theorie, C20H17NO4S (367.43)
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 367
(M-H)" = 366
B i spi el 111
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2 -ensäure-N- (3 -carboxy-thiophen-
4-yl ) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2 -ensäure-N- (3 -methoxycarbonyl-thiophen-4-yl) -amid und Natronlauge in Ethanol . Ausbeute: 88 % der Theorie, C19H15N03S (337.40) Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 337
(M+Na)+ = 360 (M-H)" = 336
Beispiel 112
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (N'-methyl-
N'- (4-cyanobutyl ) -amino) -phenyll -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2 -ethoxycarbonyl-4- (N' -methyl-N'- (4-cyanobutyl) - amino) -phenyl] -amid und Natronlauge in Ethanol. Ausbeute: 90 % der Theorie, C27H27N303 (441.54)
Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 441
(M-H)" = 440
Bei spi l 113
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-5-amino-phe- yl ) -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-5 -amino-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 76 % der Theorie, C21H18N203 (346.39)
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 346
(M-H)" = 345 Be i s i ^l 114
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (N'-methyl - N'- (4- (tetrazol -5-yl ) -butyl ) -am no) -phenyll -amid
a) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2 -ethoxycarbonyl - 4- (N'-methyl -N'- (4- (tetrazol -5-yl) -butyl) -amino) -phenyl 1 -ami Eine Lösung von 3.90 g (8.3 mMol) trans-3 - (Naphth-2-yl) -but-
2 -ensäure-N- [2 -ethoxycarbonyl-4- (N' -methyl-N'- (4-cyanobutyl) - amino) -phenyl] -amid, 9.75 g (150 mMol) Natriumazid und 8.02 g (150 mMol) Ammoniumchlorid in 70 ml Dimethylformamid wird sechs Stunden bei 130°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Reaktionsansatz mit ca. 150 ml Wasser verdünnt, dann mit Essigester extrahiert. Das aus dem Extrakt gewonnene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmit- tel : Dichlormethan mit 1 bis 5 % Ethanol) gereinigt. Ausbeute: 2.30 g (54 % der Theorie), C29H32N603 (512.62)
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 512
(M-H)" = 511
b) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (N'-me- thyl -N'- (4- (tetrazol -5-yl ) -butyl) -amino) -pheny 1 -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but - 2-ensäure-N- [2 -ethoxycarbonyl-4- (N' -methyl-N'- (4- (tetrazol-
5-yl) -butyl) -amino) -phenyl] -amid und Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 87 % der Theorie,
C27H2BN603 (484.56)
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Massenspektrum: (M-H)" = 483 Beispi l 115
trans-3- (l-Brom-naphth-2-yl) -acrylsäure-N- (2 -carboxy-phenyl) - amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (1-Brom-naphth- 2-yl) -acrylsäure-N- (2 -methoxycarbonyl-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol . Ausbeute: 87 % der Theorie, C20H14BrNO3 (396.24)
Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 50:1) Massenspektrum: M+ = 395/397
(M-H)' = 394/396
Beispi l 116
trans-3- (3 , 4 -Difluorphenyl) -but-2 -ensäure-N- (2-carboxy-phe- nyl ) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3 , 4-Difluorphenyl) - but-2 -ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol . Ausbeute: 54 % der Theorie, C17H13F2N03 (317.30)
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 317
(M-H)" = 316
Beispiel 117
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (2 -ethyl -
4 -methyl -imi dazol -1 -yl ) -phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- [2 -methoxycarbonyl-4- (2-ethyl-4-methyl-imidazol-
1-yl) -phenyl] -amid und Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 89 % der Theorie,
C27H25N303 (439.52)
R£-Wert: 0.13 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 439
(M-H)" = 438
Beispiel 118
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (imidazol- l-yl ) -phenyl 1 -ami
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- [2 -methoxycarbonyl -4- (imidazol-1-yl) -phenyl] -amid und Natronlauge in Methanol .
Ausbeute: 69 % der Theorie,
C24H19N303 ( 397 . 44 )
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Massenspektrum: M+ = 397
(M+H)+ = 398
(M-H)" = 396
Bei piel 119
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2 -ensäure-N- [2-carboxy-4- (3 , 5-di- ethyl -pyra ol -1 -yl ) -phenyl 1 -ami d
a) 2-Nitro-5- (3 , 5-dimethyl-pyrazol-l-yl) -benzoesäuremethyl- e ter
Eine Lösung von 2.84 g (10 mMol) 3 -Methoxycarbonyl-4 -nitro- phenylhydrazin, 1.0 g (10 mMol) Acetylaceton und 3.0 ml Triethylamin in 40 ml Methanol wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand in ca. 50 ml Dichlormethan gelöst, die Lösung mit 5%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und erneut eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel : Dichlormethan) gereinigt.
Ausbeute: 1.50 g (55 % der Theorie), C13H13N304 (275.27)
Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: (M+Na)+ = 298 b) 2-Amino-5- (3 , 5-dimethyl-pyrazol-l-yl) -benzoesäuremethyl- ester
Hergestellt durch katalytische Reduktion (Palladium, 10%ig auf Kohle) von 2-Nitro-5- (3 , 5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -benzoesäure- methylester in Methanol.
Ausbeute: 80 % der Theorie,
C13H15N302 (245.28)
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
c) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2 -methoxycarbonyl -
4- ( T, r R -dimethyl -pyrazol -1 -yl ) -phenyl 1 -ami
Hergestellt analog Beispiel 1 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2 -ensäurechlorid und 2-Amino-5- (3 , 5-dimethyl-pyrazol-1-yl) - benzoesäuremethylester
Ausbeute: 62 % der Theorie,
C27H2SN303 (439.52)
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Massenspektrum: M+ = 439
d) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (3 , 5-di- ethyl -pyrazol -1 -yl ) -phenyl 1 -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2 -methoxycarbonyl-4- (3 , 5-dimethyl -pyrazol-1-yl) - phenyl] -amid und Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 80 % der Theorie, C26H23N303 (425.49)
Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 425
(M-H)" = 424 Beispiel 120
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (3 -methyl- -phenyl -pyr ol -1 -yl ) -phenyl! -amid
Hergestellt analog Beispiel 119 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2 -ensäure-N- [2 -methoxycarbonyl-4- (3 -methyl-5-phenyl-pyrazol - 1-yl) -phenyl] -amid und Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 84 % der Theorie, C31H25N303 (487.56)
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 487
(M-H)" = 486
Bei spi el 1 1
trans-3 - (Naphth- 2 -yl ) -but-2 -ensäure-N- [2 -carboxy-4 - ( 3 -tri- luormethyl -5- ( furan -1 -yl) -pyrazol -1 -yl ) -phenyl 1 -amid
Hergestellt analog Beispiel 119 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2 -methoxycarbonyl-4- (3-trifluormethyl-5- (furan- 1-yl) -pyrazol -1-yl) -phenyl] -amid und Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 81 % der Theorie, C29H20F3N3O4 (531.50)
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 531
(M-H)" = 530
Bei pi l 1 2
trans - 3 - ( 2 -Oxo-2ff-chromen-3 -yl ) -acrylsäure-N- ( 2 -carboxy -phe- nyl ) -ami d
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (2-Oxo-2H-chromen-
3 -yl) -acrylsäurechlorid und Anthranilsäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.
Ausbeute: 30 % der Theorie,
C19H13N05 (335.31)
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 335
(M-H) " = 334
B ispiel 123
trans-3- (2-0xo-2H-chromen-3-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy- he.nyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (2-Oxo-2H-chromen- 3-yl) -but-2-ensäurechlorid und Anthranilsäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 13 % der Theorie, C20H15NO5 (349.35)
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 349
(M+Na)+ = 372
(M-H)" = 348
Bei spi el 1 24
trans - 3 - (Naphth-2 -yl ) -but-2 -ensäure-N- [2 -carboxy-4 - ( 3 -methyl - -ter .butyl -pyrazol -1 -yl ) -phenyl 1 -amid
Hergestellt analog Beispiel 119 aus transτ3- (Naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- [2 -methoxycarbonyl-4- (3-methyl-5-tert .butyl-pyra- zol-l-yl) -phenyl] -amid und Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 66 % der Theorie,
C29H29N303 (467.57)
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Massenspektrum: (M-H)" = 466
Beispiel 125
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (3 -carboxy-IH-pyrazol-
4-yl ) -amid
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2 -ensäurechlorid und 4-Amino-lH-pyrazol-3-carbonsäure in Dimethylformamid unter Zusatz von Pyridin. Ausbeute: 19 % der Theorie, C18H15N303 (321.34)
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M* = 321
(M-H)" = 320
Bei spi el 1 6
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-benzolsulfonylamino- carbonyl -phenyl ) -amid
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2 -ensäurechlorid und 2 -Benzolsulfonylaminocarbonyl-anilin in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Pyridin. Ausbeute: 85 % der Theorie, C27H22N204S (470.55)
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 470
(M-H)" = 469
Beispiel 1 7
trans-3- (3 -Methyl -benzthiophen-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carb- oxy-phenyl ) -ami
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3-Methyl-benzthio- phen-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-methoxycarbonyl -phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol . Ausbeute: 71 % der Theorie, C20H17NO3S (351.43)
Rf-Wert: 0.34 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 351
(M-H)" = 350 Beispiel 1 8
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2 -methansulfonylamino- carbonyl -phenyl ) -ami d
Hergestellt analog Beispiel 126 aus trans-3 - (Naphth-2-yl) -but-
2-ensäurechlorid und 2-Methansulfonylaminocarbonyl-anilin in
Tetrhydrofuran unter Zusatz von Pyridin.
Ausbeute: 68% der Theorie,
C22H20N2O4S (408.48)
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Massenspektrum: M+ = 408
(M+Na)+ = 431
(M-H)" = 407
Bei piel 1 9
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2 -ensäure-N- [2-carboxy-4- (2-phenyl- imidazol -1 -yl ) -phenyl 1 -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-4- (2-phenyl-imidazol-l-yl) - phenyl] -amid und Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 89 % der Theorie,
C30H23N3O3 (473.54)
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Massenspektrum: (M + H) + = 474
(M+Na)+ = 496
(M-H)" = 472
Beispiel 130
trans-3- (Naphth-2-yl) -but -2 -ensäure-N- [2-carboxy-4- (2-methyl- ben imi dazol -1 -yl ) -phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2 -methoxycarbonyl-4- (2-methyl-benzimidazol-l-yl) ■ phenyl] -amid und Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 87 % der Theorie, C29H23N303 (461.52)
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Massenspektrum: (M+H) + = 462
(M+Na)+ = 484
(M-H) " = 460
Beispiel 131
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2 , 3-dicarboxy-phenyl) - amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- (2, 3-dimethoxycarbonyl-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol . Ausbeute: 80 % der Theorie, C22H17N05 (375.38)
Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol ,= 9:1) Massenspektrum: (M+Na)+ = 398
(M-H)" = 374
Beispiel 1 2
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (imidazol-
1 -yl ) -5-fluor-phenyl 1 -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2 -methoxycarbonyl-4- (imidazol-1-yl) -5-fluor- phenyl] -amid und Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 62 % der Theorie, C24H18FN303 (415.43)
Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 415
(M-H)" = 414 Bei spi el 1 33
trans-3 - (Benzthiophen-2 -yl ) -but -2 -ensäure-N- ( 2 -carboxy-phe- nyl ) - ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Benzthiophen-2-yl) - but-2-ensäure-N- (2-methoxycarbonyl-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol . Ausbeute: 89 % der Theorie, C19H15N03S (337.40)
R£-Wert: 0.43 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: (M+Na)+ = 360
(M-H)" = 336
Beispi l 134
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4-methan- sul fonyl oxy-phenyl ) -ami d
In eine Lösung von 0.21g (0.605 mMol) trans-3- (Naphth-2-yl) - but-2 -ensäure-N- (2-carboxy-4-hydroxy-phenyl) -amid in 15 ml IN Natronlauge wurden unter Rühren bei Raumtemperatur langsam 0.5 ml (4.37 mMol) Methansulfonylchlorid zugetropft, wobei die Lösung durch Zugabe von Natronlauge stets alkalisch gehalten wurde. Nach vollständiger Umsetzung wurde mit 2N Salzsäure angesäuert, dann dreimal mit je 20 ml Essigester extrahiert, die Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel; Elutionsmittel : Dichlormethan mit 2 bis 3% Ethanol) . Ausbeute: 35 % der Theorie, C22H19N06S (425.46)
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 425
(M-H)" = 424 Be i spi el 1 5
trans - 3 - ( 6 -Fluor-naphth- 2 -yl ) -acrylsäure-N- ( 2 -carboxy-phenyl ) - ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3 - (6-Fluor-naphth- 2-yl) -acrylsäure-N- (2-methoxycarbonyl-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol . Ausbeute: 91 % der Theorie, C20H14FNO3 (335.34)
Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: (M+H)+ = 336
(M+Na)+ = 358
(M-H)" = 334
Beispiel 136
trans-2 -Methyl-3- (6-fluor-naphth-2-yl) -acrylsäure-N- (2-carb- oxy-phenyl ) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-2-Methyl-3- (6-fluor- naphth-2-yl) -acrylsäure-N- (2 -methoxycarbonyl-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol . Ausbeute: 82 % der Theorie, C21H16FN03 (349.37)
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 349
(M-H)" = 348
Beispiel 137
trans-3- (6-Fluor-naphth-2-yl) -acrylsäure-N- (2 -carboxy-4 -fluor- phenyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (6-Fluor-naphth- 2 -yl) -acrylsäurechlorid und 4-Fluoranthranilsäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Pyridin. Ausbeute: 14 % der Theorie, C20H13F2NO3 (353.32) Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 353
(M-H)" = 352
Beispiel 1 8
trans-2-Methyl-3- (6-fluor-naphth-2-yl) -acrylsäure-N- (2-carb- oxy-4-fluor-phenyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-2-Methyl-3- (6-fluor- naphth-2-yl) -acrylsäurechlorid und 4-Fluoranthranilsäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Pyridin. Ausbeute: 20 % der Theorie, C21H15F2N03 (367.36)
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 367
(M-H)" = 366
Be i spi el 1 39
trans - 3 - (Naphth- 2 -yl ) -but - 2 -ensäure -N- [2 - carboxy-4 - ( 2 -N, N-di - methylami no-ethyl xy) -phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2 -ethoxycarbonyl-4- (2-N,N-dimethylamino-ethyl- oxy) -phenyl] -amid und Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 20 % der Theorie, C25H26N204 (418.50) Massenspektrum: M+ = 418
(M-H)" = 417
Beispiel 140
3- (Naphth-2-yl ) -butansäure-N- (2-carboxy-phenyl ) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3- (Naphth-2-yl) -butansäure-
N- (2 -methoxycarbonyl-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 83 % der Theorie,
C21H19N03 (333.39)
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: (M+H) + = 334
(M+Na)+ = 456 (M-H)" = 332
Bei sp l 141
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2 -carboxy-4 , 5-methylen- i oyy-phenyl ) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-
2 -ensäure-N- (2-methoxycarbonyl-4 , 5 -methylendioxy-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol .
Ausbeute: 95% der Theorie,
C22H17N05 (375.38)
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Massenspektrum: (M-H)" = 374
Bei piel 142
trans-3- (Naphth-2-yl) -cyclopropancarbonsäure-N- (2 -carboxy- henyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -cyclopropancarbonsäure-N- (2 -methoxycarbonyl -phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol . Ausbeute: 59% der Theorie C21H17N03 (331.38)
Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: (M-H)" = 330
Beispiel 143
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4- jod- phenyl ) -amid
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2 -ensäurechlorid und 4-Jod-anthranilsäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 32% der Theorie, C21H16IN03 (457.27) Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 50:1) Massenspektrum: (M-H)" = 456
Beispiel 144
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (4-carboxy-pyridin- -yl ) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- (4 -methoxycarbonyl -pyridin-3 -yl) -amid und Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 26 % der Theorie, C20H16N2O3 (332.36)
Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) Massenspektrum: (M+Na)+ = 355
(M-H) " = 331
B i spi el 145
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (morpholin-
1 -yl -carbonyl ) -phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (morpholin-1-yl-carbonyl) - phenyl] -amid und Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 90 % der Theorie,
C26H24N205 (444.49)
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Massenspektrum: M+ = 444
(M-H)" = 443
(M+Na)+ = 467
Bei pi l 146
trans-3 - (Naphth-2-yl) -but-2 -ensäure-N- [2-carboxy-5- (N-ethyl-N- ethyl -ami ocarbonyl) -phenyl 1 -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2 -methoxycarbonyl -5- (N-ethyl-N-methyl-aminocarbonyl) -phenyl] -amid und Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 71 % der Theorie, C25H24N204 (416.48)
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 416
(M-H)" = 415
Beispiel 147
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2 -ensäure-N- [2-carboxy-5- (piperidin-
1 -yl -rarbonyl ) -phenyl 1 -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (piperidin-1-yl-carbonyl) - phenyl] -amid und Natronlauge in Methanol. Ausbeute : 77 % der Theorie C27H26N204 (442.51)
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 442
(M-H)" = 441
Bei sp el
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (pyrrol- di n-1 -yl -carbonyl ) -phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) - phenyl] -amid und Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 80 % der Theorie, C26H24N204 (428.49)
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: (M-H)" = 427
(M+Na)+ = 451 Beispiel 149
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-enεäure-N- [2-carboxy-5- (N-iso- propyl -N-methyl -carbonyl ) -phenyl 1 -ami
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (N-isopropyl-N-methyl-car- bonyl) -phenyl] -amid und Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 69 % der Theorie C26H26N204 (430.50)
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: (M-H)" = 429
(M+Na)+ = 453
Beispiel 150
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (4-methyl- piperazin-l -yl -carbonyl) -phenyl1 -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (4-methyl-piperazin-l-yl- carbonyl) -phenyl] -amid und Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 40 % der Theorie,
C27H27N304 (457.53)
Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Massenspektrum: M+ = 457
(M-H)" = 456
(M+Na)+ = 480
Beispiel 151
trans-3- (Naphth-2-yl) -4 , 4 , 4-trif luor-but-2-ensäure-N- (2-carb- oxy-phenyl ) -am d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -
4,4, 4-trifluor-but-2-ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol .
Ausbeute: 76 % der Theorie,
C21H14F3N03 (385.34) R£-Wert: 0.22 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: (M-H)" = 384
(M+Na)+ = 408
Bei spi el 1 2
trans- 3 - ( 3 , 4 -Dibromphenyl ) -but - 2 -ensäure-N- ( 2 -carboxy-phenyl ) - amid
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (3 , 4-Dibromphenyl) - but-2-ensäurechlorid und 2-Aminobenzoesäure in Dimethylform- amid.
Ausbeute: 16 % der Theorie,
C17H13Br2N03 (439.10)
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 50:1)
Massenspektrum: (M-H)" = 438
Bei spi el 153
trans-3- (4 -Ethinylphenyl) -but-2 -ensäure-N- (2-carboxy-phenyl) - amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (4-Trimethylsilanyl- ethinylphenyl) -but-2-ensäure-N- (2-methoxycarbonyl-phenyl) -amid und Kalilauge in Methanol.
Ausbeute: 53 % der Theorie,
C19H15N03 (305.34)
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Massenspektrum: (M-H)" = 304
Beispiel 154
trans-3- (3 -Ethinylphenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-phenyl) - amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3-Trimethylsilanyl- ethinylphenyl) -but-2-ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-phenyl) -amid und Kalilauge in Methanol. Ausbeute: 60 % der Theorie, C19H1SN03 (305.34) Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: (M-H)" = 304
Bei spi el 155
trans-3- (3 , 4-Dibromphenyl) -but-2 -ensäure-N- (2 -carboxy-4 , 5-di- methoxy-phenyl ) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3 , 4-Dibromphenyl) - but-2 -ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-4 , 5-dimethoxy-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol/Dichlormethan.
Ausbeute: 40 % der Theorie,
C19H17Br2N05 ( 499 . 16 )
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Massenspektrum: M+ = 497/499/501 (Bromisotope)
Bei spiel 156
trans-3- (3 , 4-Dibromphenyl) -but-2 -ensäure-N- (2-carboxy-4-meth- oxy- 5 -methy -phenyl ) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3 , 4-Dibromphenyl) - but-2 -ensäure-N- (2-methoxycarbonyl-4 -methoxy- 5 -methyl-phenyl) - amid und Natronlauge in Methanol/Dichlormethan.
Ausbeute: 59 % der Theorie,
C19H17Br2N04 ( 483 . 15 )
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Massenspektrum: M+ = 481/83/85 (Bromisotope)
Beispiel 1 7
trans-3- (3 , 5-Dibrom-4-ethylphenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy- phenyl ) -ami
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3 , 5-Dibrom-4-ethyl- phenyl) -but-2-ensäure-N- (2-methoxycarbonyl-phenyl) -amid und
Natronlauge in Methanol .
Ausbeute: 49 % der Theorie,
C19H17Br2N03 (467.16)
R£-Wert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 465/67/69 (Bromisotope)
Beispiel 158
trans-3- (3-Brom-4-chlorphenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy- phenyl ) -ami
Hergestellt analog Beispiel 2 aus tranε-3- (3-Brom-4-chlorphe- nyl) -but-2-ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol.' Ausbeute: 36 % der Theorie, C17H13BrClN03 (394.65)
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: (M-H)" = 392/94/96 (Chlor-Bromisotope)
Bei spi l 159
trans-3- (3-Chlor-4-bromphenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy- henyl ) -am d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3-Chlor-4-bromphe- nyl) -but-2 -ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 36 % der Theorie, C17H13BrClN03 (394.65)
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: (M-H)" = 392/94/96 (Chlor-Bromisotope)
Beispiel 160
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2 -carboxy-6-methyl- henyl) -am d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-
2 -ensäure-N- (2-methoxycarbonyl-6-methyl-phenyl) -amid und
Natronlauge in Methanol .
Ausbeute: 76 % der Theorie,
C22H19N03 (345.41)
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol - 19:1)
Massenspektrum: (M-H)" = 344 (M+Na)+ = 368
B ispiel 161
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2 -carboxy-6 -methoxy- phenyl ) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl- 6-methoxy-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 80 % der Theorie, C22H19N04 (361.40)
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: (M-H)" = 360
(M+Na)+ = 384
Bei spi el 1 2
trans - 3 - (Naphth- 2 -yl ) -but -2 -ensäure-N- (2 -carboxy- 6 -chlor- phenyl ) -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-6-chlor-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 67 % der Theorie, C21H16C1N03 (365.81)
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: (M-H)" = 364/366 (Chlorisotope)
Beispiel 1 fi
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4 -methyl- ami no-phenyl ) -ami -tri fluoracetat
650 mg (1.4 mMol) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2 -ensäure- N- [2-carboxy-4- (N-methyl-N-tert .butoxycarbonyl-amino-phenyl] - amid werden in 10 ml Dichlormethan und 2 ml Trifluoressigsäure 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Kiesel- gel (Elutionsmittel : Dichlormethan mit 1 bis 5 % Ethanol) gereinigt .
Ausbeute: 79 % der Theorie, C22H20N2O3 X CF3COOH (360.42/474.44)
Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: (M-H)" = 359
M+ = 360
Beispiel 164
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-enεäure-N- [2-carboxy-4- (bis- -methoyy-ethyl -amino) -phenyl 1 -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- [2 -methoxycarbonyl-4- (bis-2-methoxy-ethyl-amino) - phenyl] -amid und Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 79 % der Theorie,
C27H30N2Os (462.55)
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Massenspektrum: (M+H)+ = 463
B i spi el 165
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2 -ensäure-N- (2 -carboxy-4 , 5, 6-tri- e hoyy-phenyl ) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but -
2 -ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-4 , 5, 6-trimethoxy-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol .
Ausbeute: 46 % der Theorie,
C24H23N06 (421.45)
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Massenspektrum: (M-H)" = 420 Beispiel 1 6
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4-amino- phenyl ) -amid-tri fluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 163 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-
2 -ensäure-N- (2 -carboxy-4 -tert .butoxycarbonylamino-phenyl) -amid und Trifluoressigsäure in Dichlormethan.
Ausbeute: 81 % der Theorie,
C21H1BN203 x CF3COOH (346.39/460.413)
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Massenspektrum: (M-H)" = 345
Beispiel 1 7
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4-benzolsul- nyl ami no-phenyl ) -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- (2-ethoxycarbonyl-4-benzolsulfonylamino-phenyl) - amid und Natronlauge in Methanol .
Ausbeute: 82 % der Theorie,
C27H22N2OsS (486.55)
R£-Wert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Massenspektrum: (M-H)" = 485
Beispiel 168
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-6-fluor- henyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans- (Naphth-2-yl) -but- 2 -ensäurechlorid und 2-Amino-3-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 33 % der Theorie, • C21H16FN03 (349.36)
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: (M-H)" = 348 Be i spi el 169
trans - 3 - (Naphth- 2 -yl ) -but - 2 -ensäure-N- ( 2 -carboxy-4 -methan- sυl f.onyl amino-pheny] ) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-enεäure-N- (2 -ethoxycarbonyl-4 -methansulfonylamino-phenyl) - amid und Natronlauge in Methanol . Ausbeute: 80 % der Theorie, C22H20N2O5S (424.48)
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: (M-H)" = 423
(M+Na)+ = 447
Bei spi el 1 70
trans -3 - (3 -Brom-4 -chlorphenyl ) -but -2 -ensäure-N- ( 2 -carboxy-
4 , 5-dimethoxy-phenyl -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3-Brom-4-chlorphe- nyl) -but-2-ensäure-N- (2-methoxycarbonyl-4 , 5-dimethoxy-phenyl) • amid und Kalilauge in Methanol/Dichlormethan.
Ausbeute: 15 % der Theorie,
C19H17BrClN05 (454.70)
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Massenspektrum: (M-H)" = 452/54/56 (Brom-Chlorisotope)
Beispiel 171
trans-3- (3-Chlor-4-bromphenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-
4 , 5-di ethoyy-phenyl ) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3-Chlor-4-bromphe- nyl) -but-2-ensäure-N- (2-methoxycarbonyl-4 , 5-dimethoxy-phenyl) amid und Kalilauge in Methanol.
Ausbeute: 45 % der Theorie,
C19H17BrClN05 (454.70)
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Massenspektrum: (M-H)" = 452/54/56 (Brom-Chlorisotope) B spi el 1 72
tran s - 3 - ( 4 - Todphenyl ) -but - 2 - ensäure -N- ( - ca rboxyphenyl ) - am i d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (4-Iodphenyl) -but-
2 -ensäure-N- (2-methoxycarbonylphenyl) -amid und Natronlauge in
Methanol/Wasser .
Ausbeute: 16 % der Theorie,
C17H14IN03 (407.21)
Massenspektrum: (M-H)" = 406
Beispiel 173
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2 -carboxy-5 -methyl- henyl ) -amid
Hergeεtellt analog Beispiel 31 aus trans- (Naphth-2-yl) -but- 2 -ensäurechlorid und 2 -Amino-4 -methyl-benzoesaure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 4 % der Theorie, C22H19N03 (345.40)
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: (M-H)" = 344
Beispiel 174
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2 -ensäure-N- (2-carboxy-4 , 6-difluor- phenyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans- (Naphth-2-yl) -but- 2 -ensäurechlorid und 2-Amino-3 , 5-difluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 8 % der Theorie, C21H15F2N03 (367.35)
Rf-Wert: 0.1 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: (M-H)" = 366 Be spiel 175
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (isopropyl- ami nocarbonyl ) -phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (isopropylaminocarbonyl) -phenyl] -amid und Kalilauge in Methanol. Ausbeute: 5 % der Theorie, C25H24N204 (416.48)
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:9) Massenspektrum: (M-H)" = 415
(M+H)+ = 417
(M+Na)+ = 439 M+ - 416
Beispiel 176
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (ethyl - mi nocarbonyl ) -phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (ethylaminocarbonyl) -phenyl] amid und Kalilauge in Ethanol . Ausbeute: 33 % der Theorie, C24H22N204 (402.45)
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) Massenspektrum: (M-H)" = 401
(M+Na)+ = 425
Beispiel 177
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4-nitro-phe- nyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- (2-methoxycarbonyl-4-nitro-phenyl) -amid und Lithiumhydroxid in Wasser/Tetrahydrofuran. Ausbeute: 93 % der Theorie, C21H16N205 (376.37) R£-Wert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: (M-H)" = 375
Beispiel 178
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (propyl- mi nocarbonyl ) -phenyl 1 -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (propylaminocarbonyl) -phenyl] -amid und Kalilauge in Ethanol. Ausbeute: 58 % der Theorie, C25H24N204 (416.41)
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: (M-H)" = 415
Beispiel 179
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2 -ensäure-N- (2, 5-bis-hydroxymethyl- henyl) -amid
1.0 g (2.5 mMol) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure- N- (2, 5-bis-methoxycarbonyl-phenyl) -amid werden in 70 ml Tetrahydrofuran gelöst, bei -70°C werden 10 ml (10 mMol) Lithium-triethylborhydrid (1 molar in Tetrahydrofuran) zugegeben und langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Danach werden 100 ml Wasεer zugetropft und mit Eεsigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft . Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel : Petrolether/Essigester = 7:3) gereinigt. Ausbeute: 25 % der Theorie, C22H21N03 (347.41)
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Petrolether/Esεigester = 4:6) Massenspektrum: (M-H)" = 346
(M+Na)+ = 370 Beispiel 180
tranε-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (methyl - qmi nocarbonyl ) -phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (methylaminocarbonyl) -phenyl] -amid und Lithiumhydroxid in Methanol/Wasser . Ausbeute: 30 % der Theorie, C23H20N2O4 (388.42)
Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 3:1) Massenspektrum: (M-H)" = 387
(M+Na)+ = 411
Bei sp el l__l
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (dimethyl- am nocarbonyl ) -phenyl 1 -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2 -ensäure-N- [2 -methoxycarbonyl-5- (dimethylaminocarbonyl) -phenyl] -amid und Lithiumhydroxid in Methanol/Wasεer . Ausbeute: 41 % der Theorie, C24H22N204 (402.45)
Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 3:1) Massenspektrum: (M-H)" = 401
(M+Na)+ = 425
Beispiel 182
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2 -ensäure-N- (2-carboxy-5-brom- phenyl ) -ami
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans- (Naphth-2-yl) -but-
2-ensäurechlorid und 2-Amino-4-brom-benzoesäure in Pyridin.
Ausbeute: 58 % der Theorie,
C21H16BrN03 (410.27)
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 3:1)
Massenspektrum: (M-H)" = 408/410 Beispiel 183
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-enεäure-N- (2-hydroxymethyl- phenyl ) -amid
1.0 g (1.8 mMol) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure- N- [2- (tert .butyl-diphenylεilanyloxymethyl) -phenyl] -amid werden in 30 ml Tetrahydrofuran und 2 ml (2 mMol) Tetrabutylammonium- fluorid (1 molar in Tetrahydrofuran) 6 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Essigester/Wasser verteilt, die vereinigten organischen Extrakte getrocknet und eingedampft . Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel : Dichormethan/- Ethanol 0 bis 2 %) gereinigt. Ausbeute: 67 % der Theorie, C21H19N02 (317.39)
Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel; Toluol/Essigeεter/Eiεeεεig = 50:45:5) Massenspektrum: (M-H)" = 316
(M+Na)+ = 340
Beispiel 184
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-5-hydroxyme- hyl -phenyl ) -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-5 -hydroxymethyl-phenyl) -amid und Kalilauge in Ethanol. Ausbeute: 33 % der Theorie, C22H19N04 (361.39)
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: (M-H)" = 360
(M+Na)+ = 384 Beispiel 185
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (N-methyl
N-ter . butoxycarbonyl ami no) -phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-enεäure-N- [2 -ethoxycarbonyl-4- (N-methyl-N-tert .butoxycarbonylamino) -phenyl] -amid und Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 77 % der Theorie, C27H2BN205 (460.53)
Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: (M-H)" = 459
(M+Na)+ = 483
Beispiel 186
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-enεäure-N- [2-carboxy-
4- (N-tert . utoxycarbonyl ami no) -phenyl 1 -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus tranε-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2-ethoxycarbonyl-4- (N-tert .butoxycarbonylamino) phenyl] -amid und Natronlauge in Methanol. Auεbeute: 96 % der Theorie, C26H26N205 (446.50)
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenεpektrum: (M-H)" - 445
(M+Na)+ = 469
Beispiel 187
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (phenyl - i nocarbonyl mi no) -phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- [2 -ethoxycarbonyl-4- (phenylaminocarbonylamino) - phenyl] -amid und Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 97 % der Theorie,
C28H23N304 (465.51)
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: (M-H)" = 464
(M+Na) + = 488
Beispiel 188
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-enεäure-N- [2-carboxy-4- (methyl- ami nocarbonyl mi no) -phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus tranε-3- (Naphth-2-yl) -but- 2 -ensäure-N- [2 -ethoxycarbonyl -4- (methylaminocarbonylamino) - phenyl] -amid und Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 91 % der Theorie, C23H21N304 (403.44)
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: (M-H)" = 402
(M+Na)+ = 426
Beispiel 189
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2 -carboxy- 5-trifluorme- hyl -phenyl ) -amid
Hergeεtellt analog Beiεpiel 31 aus trans- (Naphth-2-yl) -but-
2-enεäurechlorid und 2-Amino-5-trifluormethyl-benzoesaure in
Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.
Ausbeute: 13 % der Theorie,
C22H16F3N03 (399.37)
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Massenspektrum: (M-H)" = 398
Bei spi el 1 90
trans - 3 - (Naphth-2 -yl ) -but -2 -ensäure -N- [2 - carboxy-4 - (phenyl - thyl m nocarbonyl mino) -phenyl 1 -am d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2 -ensäure-N- [2 -ethoxycarbonyl-4- (phenylethylaminocarbonyl- amino) -phenyl] -amid und Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 95 % der Theorie, C30H27N3O4 (493.56) Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: (M-H)" = 492
Beispiel 191
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (4-phenoxy- phenyl mi nocarbonyl ami no) -phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3 - (Naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- [2-ethoxycarbonyl-4- (4-phenoxyphenylaminocarbo- nylamino) -phenyl] -amid und Natronlauge in Methanol .
Ausbeute: 98 % der Theorie,
C34H27N3Os (557 . 61)
Rf -Wert : 0 . 2 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1 )
Massenspektrum : (M-H) " = 556
Bei spi el 1 2
trans-3 - (Naphth-2 -yl ) -but-2 -ensäure-N- [2 -carboxy-4 - (benzylsul - fonyl amino) -phenyl 1 -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- [2-ethoxycarbonyl-4- (benzylsulfonylamino) -phenyl] - amid und Natronlauge in Methanol .
Ausbeute: 100 % der Theorie,
C28H24N2OsS (500.58)
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Massenspektrum: (M-H)" = 499
Beispiel 193
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-enεäure-N- [2-carboxy-4- (pyridin- -yl -aminocarbonyl mino) -phenyl 1 -amid
Hergeεtellt analog Beiεpiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-
2-enεäure-N- [2 -ethoxycarbonyl-4- (pyridin-3 -yl-aminocarbonyl- amino) -phenyl] -amid und Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 53 % der Theorie,
C27H22N404 (466.50)
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) Massenspektrum: (M-H)" = 465
Beispiel 1 4
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (carb- oxy ethyl -aminocarbonyl ) -phenyl.1 -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-
2 -ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (methoxycarbonylmethyl- aminocarbonyl) -phenyl] -amid und Kalilauge in Ethanol.
Ausbeute: 37 % der Theorie,
C24H20N206 ( 432 . 43 )
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 1:4)
Massenspektrum: (M-H)" = 431
Beispiel 1 5
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (N-methyl- -carboxymethyl -ami nocarbonyl ) -phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-
2-enεäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (N-methyl-N-methoxycarbonyl- methyl-aminocarbonyl) -phenyl] -amid und Kalilauge in Ethanol.
Ausbeute: 6 % der Theorie,
C2SH22N206 (446.46)
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 1:4)
Massenspektrum: (M-H)" = 445
Beispiel 1 6
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (N-benzyl- ami nocarbonyl ) -phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (N-benzyl-aminocarbonyl) - phenyl] -amid und Kalilauge in Ethanol.
Ausbeute: 100 % der Theorie,
C29H24N204 ( 464 . 52 )
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: (M-H)" = 463
(M+Na)+ = 487
Beispiel 197
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (pyrroli- in-1 -yl -am nocarbonyl ) -phenyl 1 -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (pyrrolidin-1-yl-aminocar- bonyl) -phenyl] -amid und Kalilauge in Ethanol. Ausbeute: 58 % der Theorie, C26H25N304 (443.50)
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) Massenεpektrum: (M-H)" = 442
(M+Na)+ = 466
Beispiel 1 8
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (2-amino- thyl -ami nocarbonyl ) -phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3 - (Naphth-2-yl) -but- 2-enεäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (2 -aminoethyl -aminocarbonyl) - phenyl] -amid und Kalilauge in Ethanol . Ausbeute: 58 % der Theorie, C24H23N304 (417.46)
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 50:45:5)
Masεenspektrum: (M-H)" = 416
(M+Na)+ = 440
Beispiel 1 9
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-enεäure-N- [2-carboxy-5- (2-tert . - butoyycarbonyl minoethyl -am nocarbonyl ) -phenyl 1 -amid
Zu einer Lösung aus 0.1 g (0.24 mMol) trans-3- (Naphth-2-yl) - but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (2 -aminoethyl-aminocarbonyl) -phenyl] -amid, 0.25 ml 1 molarer Natronlauge und 1 ml Tetrahydro- furan werden 60 mg (0.27 mMol) Di-tert .butyldicarbonat zugefügt und 2 Stunden gerührt. Das Tetrahydrofuran wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt, mit Zitronensäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft .
Ausbeute: 64 % der Theorie, C29H31N306 (517.58)
Rf-Wert: 0.8 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 50:45:5)
Masεenεpektrum: (M-H)" = 516
(M+Na)+ = 540
Bei spiel 200
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2 -carboxy-5 -phenyl- aminocarbonyl -phenyl ) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-
2 -ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-5-phenylaminocarbonyl-phenyl) - amid und Kalilauge in Ethanol.
Ausbeute: 83 % der Theorie,
C28H22N204 (450.49)
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Masεenεpektrum: (M-H)" = 449
Beispiel 201
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- {2 -carboxy-5- [N- (2-meth- oxy-1 -methyl -ethyl ) -aminocarbonyl 1 -phenyl }-amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-
2 -enεäure-N- {2 -methoxycarbonyl-5- [N- (2 -methoxy-1-methyl- ethyl) -aminocarbonyl] -phenyl} -amid und Kalilauge in Ethanol.
Auεbeute : 69 % der Theorie,
C26H26N205 (446.50)
Rf-Wert: 0.15 (Kieεelgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Masεenεpektrum: (M-H)" = 445 Bei spi el 202
trans-3 - (Naphth-2 -yl ) -but -2 -enεäure-N- [2 -carboxy- 5 - (N-piperi - in-1 -yl -aminocarbonyl ) -phenyl 1 -ami
Hergeεtellt analog Beispiel 2 aus tranε-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-enεäure-N- [2 -methoxycarbonyl -5- (N-piperidin-1-yl-amino- carbonyl) -phenyl] -amid und Kalilauge in Ethanol. Ausbeute: 51 % der Theorie, C27H27N304 (457.53)
Rf-Wert: 0.2 (Kieεelgel; Toluol/Essigester/Eisessig = 50:45:5) Maεsenspektrum: (M-H)" = 456
M+ = 457
Be i spi el 203
trans- 3 - (Naphth-2 -yl ) -but-2 -enεäure-N- [2 -carboxy- 5 - (N-cyclo- pentyl -ami nocarbonyl ) -phenyl 1 -ami d
Hergeεtellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but - 2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (N-cyclopentyl-aminocarbo- nyl) -phenyl] -amid und Kalilauge in Ethanol. Ausbeute: 58 % der Theorie, C27H26N204 (442.52)
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel;' Toluol/Essigester/Eiseεsig = 50:45:5) Massenεpektrum: (M-H)" = 441
M+ = 457
Bei sp el "204
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (N-cyclo- hexyl -ami nocarbonyl ) -phenyl 1 -ami d
Hergeεtellt analog Beispiel 2 auε trans-3- (Naphth-2-yl) -but-
2-enεäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (N-cyclohexyl-aminocarbonyl) - phenyl] -amid und Kalilauge in Ethanol.
Ausbeute: 81 % der Theorie,
C28H28N204 (456.54)
Rf-Wert: 0.42 (Kieεelgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1)
Maεsenεpektrum: (M-H)" = 455 Beispiel 205
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-enεäure-N- [2-carboxy-5- (N-cyclo- propyl -ami nocarbonyl ) -phenyl 1 -ami d
Hergeεtellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (N-cyclopropyl -aminocarbonyl) -phenyl] -amid und Kalilauge in Ethanol. Ausbeute: 59 % der Theorie, C2EH22N204 (414.46)
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) Masεenεpektrum: (M-H)" = 413
Beispiel 206
trans -3- (Naphth- 2-yl) -but -2 -ensäure-N- {2 -carboxy- 5- [N- (2,2,2- trifluorethyl ) -aminocarbonyl 1 -phenyl} -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-
2-enεäure-N- {2 -methoxycarbonyl-5- [N- (2,2, 2 -trifluorethyl) - aminocarbonyl] -phenyl} -amid und Kalilauge in Ethanol.
Ausbeute: 65 % der Theorie,
C24H19F3N204 (456.42)
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1)
Massenspektrum: (M-H)" = 455
Beispiel 207
trans-3- (Naphth- 2-yl) -but -2 -ensäure-N- {2-carboxy-5- [N- (2-di- methyla inoethyl) -aminocarbonyl ] -phenyl} -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-
2 -ensäure-N- {2 -methoxycarbonyl -5- [N- (2-dimethylaminoethyl) - aminocarbonyl] -phenyl} -amid und Kalilauge in Ethanol.
Ausbeute: 37 % der Theorie, 26H27N304 (445.52)
Rf-Wert: 0.1 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1)
Massenεpektrum: (M-H)" - 444 Beispiel 208
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- {2-carboxy-5- [N- (3-di- ethyl ami nopropyl ) -ami nocarbonyl 1 -phenyl } -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- {2-methoxycarbonyl-5- [N- (3-dimethylaminopropyl) - aminocarbonyl] -phenyl} -amid und Kalilauge in Ethanol.
Ausbeute: 29 % der Theorie,
C27H29N304 (459.55)
Rf-Wert: 0.1 (Kieεelgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1)
Maεεenspektrum: (M-H)" = 458
Beispiel 209
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2 -ensäure-N- {2-carboxy-5- [N- (2-meth- oxyethyl ) -ami nocarbonyl 1 -phenyl } -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus tranε-3- (Naphth-2-yl) -but- 2 -ensäure-N- {2 -methoxycarbonyl-5- [N- (2-methoxyethyl) -aminocarbonyl] -phenyl} -amid und Kalilauge in Ethanol. Auεbeute : 71 % der Theorie, C25H24N205 (432.48)
Rf-Wert: 0.35 (Kieεelgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) Massenspektrum: (M-H)" = 431
Beispiel 21
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-enεäure-N- [2-carboxy-5- (N-morpho- lin-4-yl -am nocarbonyl) -phenyl ] -amid
Hergeεtellt analog Beispiel 2 aus tranε-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (N-morpholin-4-yl -aminocarbonyl) -phenyl] -amid und Kalilauge in Ethanol. Auεbeute: 69 % der Theorie, C26H25N305 (459.50)
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) Massenspektrum: (M-H)" = 458
(M+Na)+ = 482 Be sp .,1 211
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (N-cyclo- butyl -ami nocarbonyl ) -phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-
2 -ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (N-cyclobutyl-aminocarbonyl) phenyl] -amid und Kalilauge in Ethanol.
Ausbeute: 87 % der Theorie,
C26H24N204 (428.49)
Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1)
Massenspektrum: (M-H)" = 427
Beispiel 212
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- {2-carboxy-5- [N- (4-me- thylpiperazin-1 -yl ) -am nocarbonyl 1 -phenyl } -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3 - (Naphth-2-yl) -but-
2-enεäure-N- {2-methoxycarbonyl-5- [N- (4-methylpiperazin-l-yl) - aminocarbonyl] -phenyl} -amid und Kalilauge in Ethanol.
Auεbeute: 36 % der Theorie,
C27H28N404 (472.55)
Rf-Wert: 0.3 (Kieεelgel; Dichlormethan/Ethanol = 3:7)
Maεsenεpektrum: (M-H)" = 471
(M+Na)+ = 495
(M+H)+ = 473
Bei pi el 21
tranε- 3 - (Naphth-2 -yl ) -but-2 -enεäure-N- [2 -carboxy-5 - ( 2 -methyl - hydrazino-carbonyl ) -phenyl 1 -am d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-enεäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (2-methylhydrazino-carbonyl) phenyl] -amid und Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Waεser . Ausbeute: 62 % der Theorie, C23H21N304 (403.44) Massenspektrum: (M-H)" = 402
(M+Na)+ = 426 Bei spi l 214
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (2-benzoyl- hydrazino-carbonyl ) -phenyl 1 -ami d
Hergeεtellt analog Beispiel 2 auε tranε-3- (Naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (2-benzoylhydrazino-carbo- nyl) -phenyl] -amid und Kalilauge in Ethanol.
Ausbeute: 21 % der Theorie,
C29H23N305 (493.52)
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 3:1)
Massenspektrum: (M-H)" = 492
Bei pi l 215.
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-enεäure-N- [2-carboxy-5- (2 , 2-di- methyl-hydrazi nocarbonyl ) -phenyl 1 -am d
Hergeεtellt analog Beiεpiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (N, N-dimethyl-hydrazino-car- bonyl) -phenyl] -amid und Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/- Wasser.
Ausbeute: 77 % der Theorie, C24H23N304 (417.46)
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) Masεenεpektrum: (M-H)" = 416
(M+Na)+ = 440
Bei spiel 216
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (1, 2-di- ethyl hydrazi no-carbonyl ) -phenyl 1 -ami d
Hergeεtellt analog Beiεpiel 2 auε tranε-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-enεäure-N- [2 -methoxycarbonyl-5- (1, 2-dimethylhydrazino-carbonyl) -phenyl] -amid und Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/- Wasser .
Ausbeute: 77 % der Theorie, C24H23N304 (417.46) Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) Masεenspektrum: (M-H)" = 416
(M+Na)+ = 440
Bei spi el 21 7
trans-3 - (Naphth-2 -yl ) -but -2 -ensäure-N- [2 -carboxy- 5 - (N-prop- -in-yl -aminocarbonyl) -phenyll -amid
Hergeεtellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2 -methoxycarbonyl-5- (N-prop-2-in-yl-aminocar- bonyl) -phenyl] -amid und Lithiumhydroxid in Methanol/Wasεer . Auεbeute: 65 % der Theorie, C25H20N2O4 (412.44)
Rf-Wert: 0.46 (Kieεelgel; Dichlormethan/Ethanol = 3:1) Maεεenspektrum: (M-H)" = 411
(M+Na)+ = 435
Beispiel 21.8
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (N-isobu- yl minocarbonyl ) -phenyll -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-enεäure-N- [2 -methoxycarbonyl -5- (N-iεobutylaminocarbonyl) - phenyl] -amid und Lithiumhydroxid in Methanol/Wasser. Ausbeute: 58 % der Theorie, C2gH26N204 (430.50)
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 3:1) Masεenspektrum: (M-H)" = 429
(M+Na)+ = 453
Bei spi el 21
trans-3 - (Naphth- 2 -yl ) -but -2 -ensäure-N- [2 -carboxy- 5 - (N- (pyri- din-3-yl -methyl ) -aminocarbonyl) -phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-enεäure-N- [2 -methoxycarbonyl-5- (N- (pyridin-3 -yl-methyl) - aminocarbonyl) -phenyl] -amid und Lithiumhydroxid in Methanol/-
Wasser.
Auεbeute: 39 % der Theorie,
C28H23N304 (465.51)
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 3:1)
Massenspektrum: (M-H)" = 464
Beispiel 220
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (N- (2-me- thyl h -ethyl ) - am nocarbonyl ) -phenyl 1 - am d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-
2-enεäure-N- [2 -methoxycarbonyl-5- (N- (2-methylthio-ethyl) - aminocarbonyl) -phenyl] -amid und Lithiumhydroxid in Methanol/-
Wasser.
Ausbeute: 45 % der Theorie,
C25H24N204S (448.54)
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 3:1)
Massenspektrum: (M-H)" = 447
Beispiel 221
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (N- (2-hy- droxy-ethyl ) -aminocarbonyl ) -phenyl 1 -amid
Hergeεtellt analog Beispiel 2 aus tranε-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (N- (2 -hydroxy-ethyl) -aminocarbonyl) -phenyl] -amid und Lithiumhydroxid in Methanol/Wasεer . Ausbeute: 68 % der Theorie, C24H22N205 (418.45)
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 3:1) Massenspektrum: (M-H)" = 417 Beispiel 222.
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (2-tert . - butoxycarbonyl hydrazino-carbonyl) -phenyll -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-
2-enεäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (2-tert . butoxycarbonylhy- drazino-carbonyl) -phenyl] -amid und Lithiumhydroxid in Metha- nol/Wasser.
Ausbeute: 48 % der Theorie,
C27H27N306 (489.53)
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 3:1)
Massenspektrum: -(M-H)" = 488
Beispiel 223
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (2 , 5-dihy- dropyrrol -1 -yl -carbonyl ) -phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (2 , 5-dihydropyrrol-l-yl -carbonyl) -phenyl] -amid und Lithiumhydroxid in Methanol/Wasser . Ausbeute: 73 % der Theorie, C26H22N204 (426.47)
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 3:1) Massenεpektrum: (M-H)" = 425
(M+Na)+ = 449
Beispiel 224
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (allyl- i nocarbonyl ) -phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (allylaminocarbonyl) -phenyl] -amid und
Lithiumhydroxid in Methanol/Wasser.
Auεbeute: 68 % der Theorie,
C25H22N204 (414.46)
Rf-Wert: 0.44 (Kieεelgel; Dichlormethan/Ethanol = 3:1) Massenspektrum: (M-H)' = 413
(M+Na)+ = 437
Beispiel 225
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-enεäure-N- [2-carboxy-5- (3-hydroxy-
1 -propi n -yl ) -phenyl l -amid
Hergeεtellt analog Beiεpiel 2 auε trans -3 - (Naphth-2 -yl ) -but -
2 -enεäure-N- [2 -methoxycarbonyl - 5 - ( 3 -hydroxy- 1 -propin-yl ) - phenyl] -amid und Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Wasεer .
Ausbeute : 27 % der Theorie ,
C24H19N04 ( 385 . 42 )
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Massenspektrum: (M-H)" = 384
Beispiel 226
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2 -carboxy-5-benzyl- ami no-phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- [2 -methoxycarbonyl-5-benzylamino-phenyl] -amid und
Kalilauge in Methanol.
Ausbeute: 87 % der. Theorie,
C28H24N20 (436.51)
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 49:1)
Masεenspektrum: (M-H)" = 435
Beispiel 227
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-enεäure-N- [2-carboxy-5- (N- (2-dime- thyl ami no-ethyl ) -ami no) -phenyl 1 -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 auε tranε-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-enεäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (N- (2-dimethylaminoethyl) - amino) -phenyl] -amid und Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Wasser . Ausbeute: 86 % der Theorie, C25H27N303 (417.51) Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 1:1) Massenspektrum: (M-H) " = 416
Beispiel 228
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (6-carboxy-chinolin- -yl -amid
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans- (Naphth-2-yl) -but- 2 -ensäurechlorid und 5-Amino-6-carboxychinolin in Dimethyl- formamid unter Zuεatz von Triethylamin und anschließender Umsetzung analog Beiεpiel 2 mit Lithiumhydroxid in Methanol/Wasser.
Ausbeute: 17 % der Theorie, C24HιeN203 (382.42)
Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Maεsenspektrum: (M-H)" = 381
Beispiel 229
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (4-carboxy-3-biphenyl) - amid
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans- (Naphth-2-yl) -but-
2-enεäurechlorid und 3-Amino-biphenyl-4-carbonεäure in Pyridin unter Zusatz von 2-Dimethylamino-pyridin.
Ausbeute: 29 % der Theorie,
C27H21N03 (407.47)
Rf-Wert : 0 . 7 (Kieεelgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1 )
Massenεpektrum : (M-H) " = 406
Bei spi el 230
trans- 3 - (Naphth-2 -yl ) -but-2 -ensäure-N- ( 2 -carboxy- 5 - isopropyl - ami nocarbonyl mi no) -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2 -enεäure-N- (2 -methoxycarbonyl-5-isopropylaminocarbonylamino) - amid und Kalilauge in Ethanol. Ausbeute: 31 % der Theorie, C25H25N304 (431 . 49 ) Maεεenspektrum : (M-H) " = 430
Bei spi el 231
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (N- (pyri- din-2-yl -methyl ) -aminocarbony ) -phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2 -enεäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (N- (pyridin-2-yl-methyl) - aminocarbonyl) -phenyl] -amid und Lithiumhydroxid in Tetra- hydrofuran/Waεεer . Auεbeute: 34 % der Theorie, C28H23N304 (465.51)
Rf-Wert: 0.35 (Kieεelgel; Dichlormethan/Ethanol = 3:1) Maεεenεpektrum: (M-H)" = 464
Be i spi el 232
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxyτ5- (N- (pyri- din-4-yl -methyl ) -aminocarbonyl ) -phenyl 1 -ami
Hergestellt analog Beiεpiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (N- (pyridin-4-yl-methyl) - aminocarbonyl) -phenyl] -amid und Lithiumhydroxid in Tetra- hydrofuran/Wasser . Ausbeute: 31 % der Theorie, C28H23N304 (465.51)
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 3:1) Massenspektrum: (M-H)" = 464
Beispiel 233
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2 -ensäure-N- {2-carboxy-5- [N- (pyri- din-3-yl -methyl ) -N-methyl -amino) -carbonyl 1 -phenyl }-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2 -enεäure-N- {2 -methoxycarbonyl- 5- [N- (pyridin-3 -yl-methyl) - N-methyl-amino) -carbonyl] -phenyl} -amid und Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Wasεer . Ausbeute: 51 % der Theorie,
C29H25N304 (479.54)
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 3:1)
Massenspektrum: (M-H)" = 478
Beispiel 234
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (N- (pyri- in-4-yl ) -aminocarbonyl) -phenyl 1 -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-enεäure-N- [2 -methoxycarbonyl -5- (N- (pyridin-4-yl) -aminocarbonyl) -phenyl] -amid und Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/- Wasser.
Ausbeute: 44 % der Theorie, C27H21N304 (451.48)
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 3:1) Massenspektrum: (M-H)" = 450
M+ = 451
Beispiel 235
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- {2-carboxy-5- [ (1-methyl- piperidin-4-yl-methyl) -aminocarbonyl] -phenyl } -amid-hydro- chl orid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2 -enεäure-N- {2 -methoxycarbonyl-5- [ (l-methyl-piperidin-4-yl- methyl) -aminocarbonyl] -phenyl} -amid und Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Waεεer und anschließende Behandlung mit HCl . Auεbeute: 52 % der Theorie, C29H31N304 x HCl (485.58/522.05)
Rf-Wert: 0.2 (Reverεed Phase RP 8; Methanol/5% Natriumchlorid 6:4)
Massenspektrum: (M-H)" = 484
(M+H)+ = 486 Beispiel 236
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2 -ensäure-N- {2 -carboxy-
5- [ (1-tert . butoxycarbonyl-piperidin-4-yl -methyl) -amino- carhonyl 1 -phenyl } -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but - 2 -enεäure-N- {2-methoxycarbonyl-5- [ (1-tert . butoxycarbonyl- piperidin-4-yl-methyl) -aminocarbonyl] -phenyl} -amid und Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Wasser . Ausbeute: 39 % der Theorie, C33H37N306 (571.67)
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 3:1) Massenspektrum: (M-H)" = 570
Beispiel 237
trans-3 - (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- {2-carboxy-5- [ (1-aza- bi cycl o \ . 2 . 21 ct - 3 -yl ami no) - carbonyl 1 -phenyl } -ami
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-
2 -ensäure-N- {2-methoxycarbonyl-5- [ (1-aza-bicyclo [2.2.2] oct-
3 -ylamino) -carbonyl] -phenyl} -amid und Lithiumhydroxid in
Tetrahydrofuran/Wasser .
Ausbeute: 31 % der Theorie,
C29H29N304 (483.57)
Rf-Wert: 0.2 (Reversed Phase RP 8; Methanol/5% Natriumchlorid
= 6:4)
Masεenspektrum: (M+H) + = 484
Beispiel 238
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2 -ensäure-N- [2-carboxy-5- (2-carboxy- et yl -aminocarbonyl) -phenyll -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-enεäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (2 -methoxycarbonyl-ethyl- aminocarbonyl) -phenyl] -amid und Lithiumhydroxid in Tetrahydro- furan/Waεεer . Ausbeute: 80 % der Theorie, C25H22N206 (446.46)
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 3:1)
Massenspektrum: (M-H)" = 445
Bei pi l 239
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2 -ensäure-N- {2 -carboxy-5- [ (lH-imida- ol -4 -yl ethyl ) -am nocarbonyl 1 -phenyl } -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus tranε-3- (Naphth-2-yl) -but- 2 -enεäure-N- {2-methoxycarbonyl-5- [ (lH-imidazol-4-ylmethyl) - aminocarbonyl] -phenyl} -amid und Lithiumhydroxid in Tetra- hydrofuran/Wasεer . Auεbeute: 26 % der Theorie, C26H22N404 (454.48)
Rf-Wert: 0.7 (Kieεelgel; Eεsigeεter/Ethanol/Ammoniak = 10:9:1) Maεsenspektrum: (M-H)" = 453
Beispiel 240
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- {2 -carboxy-5- [N- (2-ace- yl aminoethyl ) -ami nocarbonyl 1 -phenyl }-amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-enεäure-N- {2-methoxycarbonyl-5- [N- (2-acetylaminoethyl) - aminocarbonyl] -phenyl} -amid und Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Wasser .
Ausbeute: 100 % der Theorie, C2εH25N305 (459.50)
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 3:1) Masεenspektrum: (M-H)" = 458
Bei p l 241
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2 -ensäure-N- {2 -carboxy-5- [N- (piperi- d n-4-yl -methyl ) -aminocarbonyl 1 -phenyl } -am d-tri fluoracetat Hergestellt analog Beispiel 163 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2 -enεäure-N- {2-carboxy-5- [N- (1-tert .butoxycarbonyl-piperidin- 4 -yl -methyl) -aminocarbonyl] -phenyl } -amid und Trifluoreεεig- εäure in Dichlormethan. Ausbeute: 98 % der Theorie, C28H29N304 x CF-COOH (471.58/585.58)
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) Massenspektrum: (M-H)" = 470
(M+HX = 472
Bei spi el 242
trans-3 - (Naphth- 2 -yl ) -but-2 -ensäure-N- ( 2 -carboxy- 5 -pyrroli- dino-phenyl ) -amid
Hergeεtellt analog Beiεpiel 2 auε trans-3- (Naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-5-pyrrolidino-phenyl) -amid und
Kalilauge in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 41 % der Theorie,
C25H24N203 (400.48)
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 49:1)
Massenεpektrum: (M-H)" = 399
Beispiel 243
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-5-iεopropyl- mi no-phenyl ) -ami d
Hergeεtellt analog Beiεpiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2 -ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-5-isopropylamino-phenyl) -amid und Kalilauge in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 83 % der Theorie, C24H24N203 (388.47)
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenεpektrum: (M-H)" = 387
M+ = 388 Bei spiel 244
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-enεäure-N- (2-carboxy-5-propylami- no-phenyl ) -ami d
Hergeεtellt analog Beiεpiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but -
2 -enεäure-N- (2-methoxycarbonyl- 5-propylamino-phenyl) -amid und
Kalilauge in Methanol.
Auεbeute: 74 % der Theorie,
C24H24N203 (388.47)
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Masεenεpektrum: (M-H)" = 387
Bei sp el 245
tranε-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-5-morpholino- phenyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-
2 -ensäure-N- (2-methoxycarbonyl-5-morpholino-phenyl) -amid und
Kalilauge in Methanol.
Ausbeute: 71 % der Theorie,
C25H24N203 (416.48)
R£-Wert: 0.6 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Massenspektrum: (M-H)" = 415
Bei spiel 246
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2 -ensäure-N- (2 -carboxy-5-phenyl- amino-phenyl) -ami
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-
2-enεäure-N- (2 -methoxycarbonyl-5 -phenylamino-phenyl) -amid und
Kalilauge in Methanol.
Auεbeute: 97% der Theorie,
C27H22N203 (422.49)
Rf-Wert: 0.79 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Maεsenεpektrum: (M-H)" = 421 Beispi l 247
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (3-di- methyl amino-prop-1 -in-yl ) -phenyll -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3 - (Naphth-2-yl) -but- 2 -ensäure-N- [2 -methoxycarbonyl -5- ( 3 -dimethylamino-prop-1- in- yl) -phenyl] -amid und Lithiumhydroxid in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasεer. Ausbeute: 82% der Theorie, C26H24N203 (412.49)
Rf-Wert: 0.22 (Kieεelgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) Maεεenspektrum: (M-H)" = 411
(M+H)+ = 413 M+ = 412
Bei spi el 248
trans -3 - ( Isochinolin-3 -yl ) -but -2 -enεäure-N- (2 -carboxy-phenyl ) ami d
Hergeεtellt analog Beiεpiel 2 aus trans-3 - (Isochinolin-3-yl) - but-2 -enεäure-N- (2 -methoxycarbonyl-phenyl) -amid und Lithiumhydroxid in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser. Ausbeute: 69% der Theorie, C20HιεN2O3 (332.36)
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Masεenεpektrum: (M-H)" = 331
(M+H)+ = 333 M+Na)+ = 355
Beispi l 249
Tabletten, enthaltend 50 mg Wirkstoff r
Wirkstoff 50,0 mg
Calciumphoεphat 70,0 mg
Milchzucker 40,0 mg Maiεstärke 35,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 3,5 mg
Magnesiumstearat 1 , 5 mg
200,0 mg
Herstel lung:
Der Wirkstoff, CaHPθ4 , Milchzucker und Maiεstärke werden mit einer wäsεrigen PVP-Löεung gleichmäßig befeuchtet. Die Masse wird durch ein 2-mm-Sieb gegeben, im Umlufttrockenschrank bei 50 °C getrocknet und erneut gesiebt.
Nach Zumischen des Schmiermittels wird das Granulat auf einer Tablettiermaschine verpresεt .
Beispiel 250
Dragees, enthaltend 50 mg Wirkstoff
Wirkstoff 50,0 mg
Lysin 25,0 mg
Milchzucker 60,0 mg
Maiεstärke 34,0 mg
Gelatine ' 10,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
180,0 mg
Herstel l ng:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen gemischt und mit einer wäsεrigen Gelatine-Löεung befeuchtet. Nach Siebung und Trocknung wird daε Granulat mit Magnesiumstearat vermischt und zu Kernen verpresst.
Die so hergeεtellten Kerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen. Der Dragiersuspension oder -lösung kann Farbstoff zugegeben werden. Beispiel 251
Dragees, enthaltend 100 mg Wirkstoff
Wirkstoff 100,0 mg
Lyεin 50,0 mg
Milchzucker 86,0 mg
Maisεtärke 50,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 2 , 8 mg
Mikrokristalline Cellulose 60,0 mg
Magnesiumstearat 1,2 mg
350,0 mg
Herstel ung:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen gemischt und mit einer wassrigen PVP-Lösung befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein 1,5-mm-Sieb gegeben und bei 45°C getrocknet. Nach dem Trocknen wird erneut gesiebt und daε Magneεiumεtearat zugemischt. Diese Mischung wird zu Kernen verpreßt.
Die so hergestellten Kerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen. Der Dragiersuεpenεion oder -löεung können Farbstoffe zugegeben werden.
Beispiel 252
Kapseln, enthaltend 250 mg Wirkstoff
Wirkstoff 250,0 mg
Maisstärke 68,5 mg
Magnesiumεtearat 1,5 mg
320,0 mg Herstel 1 ung •
Wirkstoff und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet . Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet . Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magnesiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt .

Claims

Patentan prüche
1. Verwendung der Carbonsaureamide der allgemeinen Formel
in der
Rx ein Wasserstoffatom, eine ,^-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe ,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C^-,-Alkyl-, C3.7-Cycloalkyl- oder C1.3-Alkoxygruppe oder auch, wenn R4 und Rs jeweils ein Wasserεtoffatom darεtellen, Rx und R2 zusammen eine gegebenenfallε durch eine C^-Alkylgruppe substituierte n-C^-j-Alkylengruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe,
R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
A eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine C1-6-Alkyl-, C3.7-Cycloalkyl- , Phenyl-, C1-3-Alkoxy- , Cyano- , Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituierte Phenyl-, Naph- thyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten monosubεtituierten Phenyl- und Naphthylgruppen zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C^-Alkyl- oder Cx.3-Alkoxygruppe und die vorstehend erwähnten disub- stituierten Phenylgruppen zusätzlich durch eine C1.3-Alkyl- oder C^-Alkoxygruppe substituiert sein können, eine Naphthylgruppe,
eine Chroman- oder Chromengruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt εein kann,
eine im Kohlenεtoffgerüεt gegebenenfallε durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cx.3-Alkyl- oder C^--Alkoxy- gruppe εubεtituierte 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrigen Heteroarylgruppen ein, zwei oder drei Stickεtoffatome und die 5-gliedrigen Heteroarylgruppen eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthalten und zusätzlich an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, welcher ebenfalls im Kohlenstoffgerüεt durch ein Fluor-, Chloroder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl- oder C1.3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine Phenylvinylgruppe oder
Rx zusammen mit A und dem dazwischen liegenden Kohlenstoffatom eine C5.7-Cycloalkylidengruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert εein kann, welcher zuεätzlich durch eine oder zwei C^-Alkyl- oder C^-Alk- oxygruppen subεtituiert εein kann, wobei die Subεtituenten gleich oder verεchieden sein können, und
B eine durch eine Carboxygruppe oder durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe substituierte 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe,
eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die jeweils durch eine Carboxygruppe, durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführ- bare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe substituiert sein können, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen zusätzlich
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
durch eine C^-Alkyl-, Trifluormethyl- , Phenyl-, Hydroxy-, C1.3-Alkoxy- , Cx_3-Alkylεulfonyloxy- , Phenylsulfonyloxy- , Carboxy-, C!.3 -Alkoxycarbonyl- , Formyl-, C1_3~Alkylcarbo- nyl-, Ci ..3-Alkylsulfonyl- , Phenylsulfonyl- , Nitro-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, N- (C^-Alkyl) -pipera- zino-, Aminosulfonyl- , C^-Alkylaminosulfonyl- oder Di- (Ci.3-Alkyl) -aminoεulfonylgruppe,
durch eine C _3-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, C^--Alkoxy- , Amino-, C1.4-Alkylamino- , Di- (C^-Alkyl) - amino-, C3.7-Cycloalkylamino- , Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N- (C^-j-Alkyl) -piperazinogruppe εubstituiert ist,
durch eine in 2- oder 3-Stellung durch eine Di- (C-^-Alkyl) - aminogruppe subεtituierte n-C2.3-Alkoxy- , C2.3-Alkenyl- oder C2.3-Alkinylgruppe,
durch eine Aminogruppe, durch eine N- (C^-Alkyl) -amino- oder N,N-Di- (Cx.3-Alkyl) -aminogruppe, in der der Alkylteil jeweils in 2- oder 3-Stellung bezogen auf das Stickstoffatom durch eine C1.3-Alkoxygruppe substituiert sein kann, durch eine N-Phenylamino- , N- (Phenyl-C1-3-alkyl) -amino- oder N- (Pyridyl-C1-3- lkyl) -aminogruppe, in denen jeweilε ein Waεεerεtoffatom der vorstehend erwähnten Aminogruppen durch eine C^-Alkylsulfonyl- , Phenyl-C^-alkylsulfonyl- oder Phenylsulfonylgruppe oder durch eine C1-7-Alkylgruppe, welche in 2- bis 5-Stellung durch eine C^-ä-Alkoxy- , Cyano- , Amino-, ^-Alkylamino- , Di- (C1.3-Alkyl) -amino- oder Tetrazolylgruppe ersetzt sein kann, durch eine Aminocarbonyl- oder C1.3-Alkylaminocarbonylgrup- pe, die jeweils am Aminstickstoffatom
durch eine C1-4-Alkylgruppe , die durch eine Vinyl-, Ethi- nyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Imidazolyl-, Carboxy- oder Tri- fluormethylgruppe oder mit Ausnahme der 2 -Stellung bezogen auf das Aminocarbonylstickstoffatom durch eine Hydroxy-, C1.3-Alkoxy- , C1-3-Alkylthio- , Amino-, C^-Alkyl- amino-, Di- (C-^-Alkyl) -amino- , C^-Alkanoylamino- oder Cx.5-Alkoxycarbonylaminogruppe substituiert sein kann,
durch eine C3.7-Cycloalkyl- , Cs.9-Azabicycloalkyl- , Phenyl-, Pyridyl-, C1.3-Alkoxy- oder Di- (C^-Alkyl) -aminogruppe ,
durch eine C^-Alkylgruppe, die durch eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine C-^-Alkyl- oder C1.5-Alkoxycarbo- nylgruppe substituierte Piperidin-3-yl- oder Piperidin- 4 -yl-Gruppe subεtituiert iεt, oder
durch eine gegebenenfalls am Aminstickεtoffatom durch eine C1.4-Alkanoyl- , Cλ_s-Alkoxycarbonyl- , Benzoyl-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N- (C1.3-Alkyl) -piperazinogruppe substituierte Amino-, C1.3-Alkylamino- oder Phenyl-C-^-alkylaminogruppe subεtituiert sein kann,
durch eine Pyrrolidino-, Pyrrolino-, Piperidino-, Morpholino- oder N- (C1-3-Alkyl) -piperazinogruppe subεtituierte Carbonylgruppe ,
durch eine Amino-, C-^-Alkylamino- , Di- (C^-j-Alkyl) -amino- , Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N- (C1-3-Alkyl ) - piperazinogruppe substituierte Sulfonylgruppe,
durch eine Amino- oder N- (C1.3-Alkyl) -aminogruppe, die jeweils am Aminstickεtoffatom durch eine Aminocarbonyl-, C1.3-Alkylaminocarbonyl- , Phenyl -C^-alkylaminocarbonyl- , Phenylaminocarbonyl- , Phenoxyphenylaminocarbonyl- , Pyridyl - aminocarbonyl-, Pyrrolidinocarbonyl- , Piperidinocarbonyl- , Morpholinocarbonyl- oder N- (C-^-Alkyl) -piperazinocarbonyl- gruppe substituiert ist, wobei in vorstehend erwähnten Aminocarbonylgruppen ein vorhandenes Waεεerεtoffatom zusätzlich durch eine C^-Alkylgruppe subεtituiert sein kann,
durch eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe,
durch eine Dihydro-oxazolyl- , Dihydro-imidazolyl- , 2-Oxo- pyrrolidino- , 2-Oxo-piperidino- oder 2-Oxo-hexamethylen- iminogruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann,
durch eine durch eine Phenyl-, Hydroxymethyl- oder Dime- thylaminogruppe substituierte Ethinylgruppe substituiert sein können, wobei
zusätzlich die vorstehend erwähnten mono- oder disubstitu- ierten Phenylgruppen durch ein weiteres Fluor- , Chlor- oder Bromatom oder durch eine oder zwei weitere Cλ.3-Alkyl- oder C^-j-Alkoxygruppen substituiert und zwei o-ständige C^-Alkoxygruppen durch eine Methylendioxygruppe ersetzt sein können,
und die vorstehend erwähnten 6-gliedrigen Heteroarylgruppen ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen Heteroarylgruppen eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1.3-Al- kylgruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthalten und zusätzlich an die vorεtehend erwähnten monocycliεchen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert εein kann, welcher im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl- oder substituiert sein kann, wobei die vor- stehend erwähnten 5-gliedrigen monocyclischen Heteroarylgruppen im Kohlenstoffgerüεt zuεätzlich durch Cι_4-Alkyl-, Tri- fluormethyl- , Phenyl- oder Furanylgruppe und durch eine wie- tere C]__3 -Alkylgruppe substituiert sein können,
bedeuten, wobei die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen zusätzlich durch einen in vivo abspaltbaren Reεt εubεtituiert εein können,
deren Isomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze, zur Hemmung der Telomerase.
2. Carbonsaureamide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R1 ein Waεεerεtoffatom, eine C1-3-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe,
R2 ein Waεεerstoff- , Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C1.3-Al- kyl-, C3.7-Cycloalkyl- oder C1.3-Alkoxygruppe oder auch, wenn R4 und R5 jeweilε ein Wasserstoffatom darstellen, Rx und R2 zusammen eine gegebenenfalls durch eine ^-Alkylgruppe substituierte n-C^-Alkylengruppe,
R3 ein Waεεerεtoffatom oder eine C1-5-Alkylgruppe,
R4 und R5 jeweilε ein Waεεerεtoffatom oder zuεammen eine weitere Kohlenεtoff-Kohlenεtoff-Bindung,
A eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- .oder Jodatom, durch eine C1.6-Alkyl-, C3.7-Cycloalkyl- , Phenyl-, C1.3-Alkoxy- , Cyano- , Trifluormethyl- oder Nitrogruppe εubstituierte Phenyl-, Naph- thyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, wobei die vorεtehend erwähnten monosubstituierten Phenyl- und Naphthylgruppen zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C-^-Al- kyl- oder C1-3-Alkoxygruppe und die vorstehend erwähnten disub- stituierten Phenylgruppen zuεätzlich durch eine C^-Alkyl- oder C^-Alkoxygruppe εubstituiert sein können, mit der Maßgabe daß
A keine Phenylgruppe darstellt, die durch ein Halogenatom, durch eine Methyl-, Pentyl-, C^-Alkoxy- oder Phenylgruppe oder durch zwei C1.3-Alkoxygruppen subεtituiert iεt, wenn
R3 ein Waεεerεtoffatom,
R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom oder
R4 und R5 zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-
Bindung und
B eine Carboxyphenyl- oder Methoxycarbonylphenylgruppe darstellen,
und A keine Phenylgruppe darstellt, die durch eine Methyl- oder Phenylgruppe substituiert ist, wenn
R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom,
R3 ein Wasserstoffatom,
R4 und R5 zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-
Bindung und
B eine Carboxyphenyl- oder Methoxycarbonylphenylgruppe darstellen,
eine Naphthylgruppe,
eine Chroman- oder Chromengruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine im Kohlenstoffgerüεt gegebenenfallε durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1.3-Alkyl- oder C1-3- lkoxy- gruppe εubstituierte 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrigen Heteroarylgruppen ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrigen Heteroarylgruppen eine gegebenenfalls durch eine C _3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthalten und zusätzlich an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, welcher ebenfalls im Kohlenstoffgerüεt durch ein Fluor-, Chloroder Bromatom, durch eine C^-Alkyl- oder C^-Alkoxygruppe εubεtituiert εein kann,
eine Phenylvinylgruppe oder
R1 zuεammen mit A und dem dazwischen liegenden Kohlenstoffatom eine Cs.7-Cycloalkylidengruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, welcher zusätzlich durch eine oder zwei C^-Alkyl- oder C1.3-Alk- oxygruppen subεtituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden εein können, und
B eine durch eine Carboxgruppe oder durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe substituierte 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe,
eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die jeweils durch eine Carboxygruppe, durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe subεtituiert εein können, wobei die vorεtehend erwähnten Phenylgruppen zusätzlich
durch ein Fluor-., Chlor-, Brom- oder Jodatom,
durch eine C1.3-Alkyl-, Trifluormethyl- , Phenyl-, Hydroxy-, C-L.-j-Alkoxy- , C1-3-Alkylεulfonyloxy- , Phenylεulfonyloxy- , Carboxy-, C]__3 -Alkoxycarbonyl- , Formyl-, C^_3 -Alkylcarbonyl-, Cι_3-Alkylεulfonyl-, Phenylεulfonyl- , Nitro-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, N- (C1.3-Alkyl) -pipera- zino-, Aminoεulfonyl- , C-^-Alkylaminoεulfonyl- oder Di- (C^-Alkyl) -aminosulfonylgruppe, durch eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, C1.3-Alkoxy- , Amino-, C1-4-Alkylamino- , Di- (c1-4-Alkyl ) - amino-, C3.7-Cycloalkylamino- , Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N- (Cx.3-Alkyl) -piperazinogruppe substituiert ist,
durch eine in 2- oder 3-Stellung durch eine Di- (C1.3-Alkyl) - aminogruppe substituierte n-C2.3-Alkoxy- , C2_3-Alkenyl- oder C2.3-Alkinylgruppe ,
durch eine Aminogruppe, durch eine N- (C^-Alkyl) -amino- oder N,N-Di- (C _3-Alkyl) -aminogruppe, in der der Alkylteil jeweils in 2- oder 3-Stellung bezogen auf das Stickstoffatom durch eine C1.3-Alkoxygruppe substituiert εein kann, durch eine N-Phenylamino- , N- (Phenyl-C1-3-alkyl) -amino- oder N- (Pyridyl-C^-alkyl) -aminogruppe, in denen jeweilε ein Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Aminogruppen durch eine C1.3-Alkylsulfonyl- , Phenyl-C1-3-alkylsulfonyl- oder Phenylεulfonylgruppe oder durch eine C1-7-Alkylgruppe, welche in 2- biε 5-Stellung durch eine C1.3-Alkoxy- , Cyano-, Amino-, C^-Alkylamino- , Di- (C^-j-Alkyl) -amino- oder Tetrazolylgruppe erεetzt sein kann,
durch eine Aminocarbonyl- oder C^-Alkylaminocarbonylgruppe, die jeweils am Aminstickεtoffatom
durch eine C^-Alkylgruppe, die durch eine Vinyl-, Ethi- nyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Imidazolyl-, Carboxy- oder Tri- fluormethylgruppe oder mit Auεnahme der 2-Stellung bezogen auf daε Aminocarbonylεtickεtoffatom durch eine Hydroxy-, C^-Alkoxy- , C-^-Alkylthio- , Amino-, ^-Alkylamino-, Di- (Cx.3-Alkyl) -amino- , C1-4-Alkanoylamino- oder Ci.g-Alkoxycarbonylaminogruppe εubεtituiert εein kann,
durch eine C3.7-Cycloalkyl- , Cs.9-Azabicycloalkyl- , Phenyl-, Pyridyl-, oder Di- (Cx.3-Alkyl) -aminogruppe , durch eine C^.,-Alkylgruppe, die durch eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine C1.3-Alkyl- oder C^-Alkoxycarbo- nylgruppe subεtituierte Piperidin-3-yl- oder Piperidin- 4 -yl-Gruppe εubstituiert ist, oder
durch eine gegebenenfalls am Aminstickεtoffatom durch eine , Benzoyl-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N- (C^-Al- kyl) -piperazinogruppe εubεtituierte Amino-, C1.3-Alkyl- amino- oder Phenyl-C^-alkylaminogruppe εubεtituiert εein kann,
durch eine Pyrrolidino-, Pyrrolino-, Piperidino-, Morpholino- oder N- (C-^-Alkyl) -piperazinogruppe subεtituierte Carbonylgruppe ,
durch eine Amino-, Cx.3-Alkylamino- , Di- (C^-Alkyl) -amino- , Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N- (C^-Alkyl) - piperazinogruppe substituierte Sulfonylgruppe,
durch eine Amino- oder N- (C1.3-Alkyl) -aminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine Aminocarbonyl-, C1.3-Alkylaminocarbonyl- , Phenyl-C^-alkylaminocarbonyl- , Phenylaminocarbonyl- , Phenoxyphenylaminocarbonyl- , Pyridyl- aminocarbonyl-, Pyrrolidinocarbonyl- , Piperidinocarbonyl- , Morpholinocarbonyl- oder N- (C1.3-Alkyl) -piperazinocarbonyl- gruppe, in denen zusätzlich ein vorhandenes Wasserstoffatom einer der vorstehend erwähnten Aminocarbonylgruppen durch eine C1.3-Alkylgruppe substituiert sein kann, subεtituiert ist,
durch eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe,
durch eine Dihydro-oxazolyl- , Dihydro-imidazolyl- , 2-Oxo- pyrrolidino- , 2-Oxo-piperidino- oder 2-Oxo-hexamethylen- iminogruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann,
durch eine durch eine Phenyl-, Hydroxymethyl- oder Dimethylaminogruppe substituierte Ethinylgruppe substituiert sein können, wobei
zusätzlich die vorstehend erwähnten mono- oder disubstitu- ierten Phenylgruppen durch ein weitereε Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine oder zwei weitere C^j-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppen substituiert und zwei o-ständige C^-Alk- oxygruppen durch eine Methylendioxygruppe erεetzt εein können,
und die vorstehend erwähnten 6-gliedrigen Heteroarylgruppen ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen Heteroarylgruppen eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe subεtituierte Iminogruppe, ein Sauerεtoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfallε durch eine C1.3-Al- kylgruppe εubstituierte Iminogruppe und ein Sauerεtoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickεtoffatome enthalten und zuεätzlich an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, welcher im Kohlenεtoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1.3-Alkyl- oder C-^-Alkoxygruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen monocyclischen Heteroarylgruppen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch C}_.4 -Alkyl-, Tri- fluormethyl- , Phenyl- oder Furanylgruppe und durch eine wie- tere C]__3 -Alkylgruppe substituiert sein können,
und die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen zusätzlich durch einen in vivo abspaltbaren Rest subεtituiert εein können,
deren Isomere und deren Salze.
3. Carbonsaureamide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
B und R2 bis R5 wie im Anspruch 2 erwähnt definiert εind,
Rl ein Waεεerεtoffatom oder eine C]_-3 -Alkylgruppe und
A eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Cx_6-Alkyl-, C3.7-Cycloalkyl- , Phenyl-, C^.,-Alkoxy- , Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituierte Phenyl-, Naph- thyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten monosubstituierten Phenyl- und Naphthylgruppen zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Al- kyl- oder C1.3-Alkoxygruppe subεtituiert εein können, mit der Maßgabe daß
A keine Phenylgruppe, die durch Halogenatome, C1.4-Alkyl- oder C1_3-Alkoxygruppen mono- oder diεubεtituiert sein kann, wobei die Subεtituenten gleich oder verεchieden εein können, keine 4-Biphenyl- oder Pentylphenylgruppe darstellt, wenn
Rx und R2 jeweils ein Wasserεtoffatom oder eine Cx_4-Alkylgruppe ,
R3 ein Wasserεtoffatom,
R4 und R5 jeweilε ein Waεεerstoffatom oder R4 und R5 zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung und
B eine Carboxyphenyl- oder Methoxycarbonylphenylgruppe darstellen,
eine Naphthylgruppe,
eine Chroman- oder Chromengruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C^-Alkyl- oder C1.3-Alkoxy- gruppe substituierte 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrigen Heteroarylgruppen ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrigen Heteroarylgruppen eine gegebenenfalls durch eine Cλ_3-Alkylgruppe subεtituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine ge- gebenenfallε durch eine C^-Alkylgruppe subεtituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthalten und zuεätzlich an die vorstehend erwähnten monocycliεchen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenεtoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, welcher ebenfalls im Kohlenεtoffgerüεt durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C^-Alkyl- oder C^-Alkoxy- gruppe εubεtituiert sein kann, bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.
4. Carbonsaureamide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
Rx ein Wasserstoffatom oder eine C1.3-Alkylgruppe,
R2 ein Wasεerstoffatom oder eine Methylgruppe oder auch, wenn R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, Rx und R2 zusammen eine Methylenbrücke,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine λ,5-Alkylgruppe.
R4 und R5 zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
A eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine C1.s-Alkyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Methoxy-, Cyano- oder Trifluormethylgruppe subεtituierte Phenylgruppe, eine durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Methoxygruppen substituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
eine C^-Alkylphenylgruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome disubstituiert ist, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, mit der Maßgabe daß
A keine Phenylgruppe darstellt, die durch ein Halogenatom, durch eine Methyl-, Pentyl-, C^-Alkoxy- oder Phenylgruppe oder durch zwei C1.3-Alkoxygruppen εubstituiert iεt, wenn
R3 ein Wasserstoffatom,
R4 und R5 jeweils ein Wasserεtoffatom oder
R4 und R5 zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-
Bindung und
B eine Carboxyphenyl- oder Methoxycarbonylphenylgruppe darstellen,
und A keine Phenylgruppe darstellt, die durch eine Methyl- oder Phenylgruppe substituiert ist, wenn
Rx und R2 jeweilε ein Waεεerεtoffatom,
R3 ein Wasserεtoffatom,
R4 und R5 zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenεtoff-
Bindung und
B eine Carboxyphenyl- oder Methoxycarbonylphenylgruppe darstellen,
eine gegebenenfalls durch durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Naphthylgruppe ,
eine Tetrahydronaphthylgruppe,
eine Chromengruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Car- bonylgruppe ersetzt ist, eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Pyridyl-, Benzofuryl-, Benzothienyl- , Chinolyl- oder Isochino- lylgruppe und
B eine durch eine Carboxygruppe εubstituierte Cyclohexyl-, Trimethoxyphenyl- , Methylendioxyphenyl- , Naphthyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Pyrazolyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe,
eine durch eine Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Hydroxymethyl- , Sulfo-, Tetrazolyl-, Methylεulfonylaminocarbonyl- oder Phenylεulfonylaminocarbonylgruppe εubεtituierte Phenylgruppe, die zuεätzlich
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
durch eine Methyl-, Trifluormethyl- , Phenyl-, Hydroxymethyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Methylεulfonyloxy- , 2-Dime- thylamino-ethoxy- , Carboxy-, Nitro- , Methylεulfonylamino- , Phenylsulfonylamino- , Aminosulfonyl- , Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe,
durch eine Methylgruppe, die durch eine Amino-, C1-3-Alkyl- amino- , Cyclopentylamino- , Pyrrolidino- oder Piperidino- gruppe subεtituiert ist,
durch eine Amino-, N-Methyl-amino- oder N- (2 -Methoxy- ethyl) -aminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom
durch eine C1-7-Alkyl- oder Phenylgruppe,
durch eine Ethylgruppe, die in 1- oder 2 -Stellung durch eine Phenyl- oder Pyridylgruppe substituiert ist,
durch eine C2-4-Alkylgruppe, die endständig durch eine Methoxy-, Cyano- , Dimethylamino- oder Tetrazolylgruppe substituiert ist, durch eine Acetyl-, Benzoyl-, C1.5-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl- oder Methylaminocarbonylgruppe, wobei der Ami- nocarbonylteil der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils zusätzlich durch eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte C^-Alkylgruppe, durch eine Phenyl-, Phenoxyphenyl- oder Pyridylgruppe substituiert sein kann,
durch eine Methylsulfonyl- , Phenylsulfonyl- oder Benzylsulfonylgruppe substituiert sein kann,
durch eine Aminocarbonyl- oder Methylaminocarbonylgruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom
durch eine C1-4-Alkyl- , C3.6-Cycloalkyl- , Phenyl-, Benzyl-, Pyridyl-, Pyridylmethyl- oder Methoxygruppe,
durch eine Methylgruppe, die durch eine Vinyl-, Ethinyl-, Trifluormethyl- , C7.9-Azabicycloalkyl- , Carboxy- oder Imidazolylgruppe oder durch eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Methyl- oder C^-Alkoxycarbonyl- gruppe substituierte Piperidin-4-yl-Gruppe substituiert ist ,
durch eine geradkettige oder verzweigte C2.3-Alkylgruppe, die in 2- oder 3-Stellung durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Methylthio-, Amino-, Acetylamino- , C^-Alkoxycarbonyl- amino-, Carboxy-, Cλ.s-Alkoxycarbonyl oder Dimethylamino- gruppe substituiert ist,
durch eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, -Methyl -piperazino- , Amino- oder Methylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnte Amino- und Methylaminogruppe jeweils am Aminstickεtoffatom zuεätzlich durch eine Methyl-, Acetyl-, Benzoyl- oder C1.s-Alk- oxycarbonylgruppe substituiert sein können, durch eine Dihydro-oxazolyl- , Dihydro-imidazolyl- , 2-Oxo- pyrrolidino- , 2-Oxo-piperidino- oder 2-Oxo-hexamethylen- iminogruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann,
durch eine gegebenenfalls durch eine Methyl-, Ethyl- oder Phenylgruppe substituierte Imidazolyl- oder 4 -Methyl- imidazolylgruppe, an die zusätzlich über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Cx.4-Alkyl- oder Furanyl- gruppe subεtituierte Pyrazolylgruppe, die zusätzlich durch eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein kann,
durch eine durch eine Phenyl-, Hydroxymethyl- oder Dimethylaminogruppe substituierte Ethinylgruppe, wobei
zusätzlich die vorstehend erwähnten mono- oder disubstitu- ierten Phenylgruppen durch ein weitereε Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine oder zwei weitere Methyl- oder Methoxygruppen εubstituiert εein können,
bedeuten, deren Isomere und deren Salze.
5. Carbonεäureamide der allgemeinen Formel I gemäß Anεpruch 1, in der
Rx ein Waεεerεtoffatom oder eine C^-Alkylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder R.^ und R2 zusammen eine Methylengruppe, wenn R4 und R5 gleichzeitig jeweils ein Wasεerstoffatom darstellen,
R3 ein Waεεerεtoffatom, R4 und R5 zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
A eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine C1.6-Alkyl-, C3.7-Cycloalkyl- oder Trifluormethylgruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, mit der Maßgabe , daß
A keine Phenylgruppe, die durch Halogenatome oder Cx_4-Alkylgruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, keine 4-Biphenyl- oder Pentylphenylgruppe darstellt, wenn
Rx ein Waεεerεtoffatom oder eine C1.3-Alkylgruppe,
R2 ein Wasserεtoffatom,
R3 ein Wasserstoffatom,
R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom oder
R4 und Rs zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenεtoff-
Bindung und
B eine Carboxyphenyl- oder Methoxycarbonylphenylgruppe darstellen,
eine Naphthylgruppe,
eine Chromengruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist,
eine Benzothienylgruppe und
B eine Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl- oder Pyridinylgruppe, die jeweils durch eine Carboxygruppe substituiert sind, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen zuεätzlich
durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C^-Alkyl- , Hydroxy-, C1.3-Alkoxy- , ^.--Alkylsulfonyloxy- , Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N- (C^-Alkyl) -piperazinogruppe,
durch eine in 2- oder 3-Stellung durch eine Di- (C1.3-Alkyl) - aminogruppe substituierte n-C2.3-Alkoxy- , C2.3-Alkenyl- oder C2_3-Alkinylgruppe ,
durch eine in 2- oder 3-Stellung durch eine Di- (C1.3-Alkyl) - aminogruppe substituierte N-Methyl-N- (n-C2.3-alkyl) - aminogruppe ,
durch eine Di- (C1.3-Alkyl) -aminogruppe,
durch eine gegebenenfalls durch eine Cx.4-Alkylgruppe substituierte Imidazolyl- oder Pyrazolylgruppe,
durch eine C1-4-Alkylaminocarbonyl- , N- (Pyridinylmethyl) - aminocarbonyl-, Pyrrolidinoaminocarbonyl- oder Piperidino- aminocarbonylgruppe und
zusätzlich durch ein weiteres Fluoratom, durch eine weitere C^-Alkyl- oder C1.3-Alkoxygruppe substituiert sein können,
bedeuten, deren Isomere und deren Salze.
6. Carbonsaureamide der allgemeinen Formel I gemäß Anεpruch 1, in der
R eine Methylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom,
R3 ein Waεεerεtoffatom,
R4 und R5 zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, A eine durch zwei Chlor- oder Bromatome oder durch ein Chloratom und ein Bromatom εubstituierte Phenylgruppe, eine Naph- thyl-, 2-Oxo-chromen- oder Benzothienylgruppe mit der Maßgabe, daß
A keine Phenylgruppe, die durch Halogenatome disubstituiert ist, darstellt, wenn
Rx eine Methylgruppe,
R2 ein Wasεerstoffatom,
R3 ein Wasεerstoffatom,
R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom oder
R4 und R5 zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenεtoff-
Bindung und
B eine Carboxyphenyl- oder Methoxycarbonylphenylgruppe darεtellen,
und B eine 2 -Carboxy-phenyl- , 2-Carboxy-thienyl- oder 2-Carb- oxy-pyridinylgruppe bedeuten, wobei die vorεtehend erwähnte 2-Carboxy-phenylgruppe zuεätzlich im Phenylkern
durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
durch eine C^-Alkyl- , Hydroxy-, C-^-Alkoxy- , C1-3-Alkylsulfonyloxy- oder Morpholinogruppe,
durch eine in 2- oder 3-Stellung durch eine Di- (C^-Alkyl) - aminogruppe subεtituierte n-C2.3-Alkoxygruppe,
durch eine in 2- oder 3-Stellung durch eine Di- (C1.3-Alkyl ) - aminogruppe substituierte N-Methyl-N- (n-C2.3-alkyl) -aminogruppe ,
durch eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte Imidazolyl- oder Pyrazolylgruppe , durch eine C^-Alkylaminocarbonyl- , N- (Pyridinylmethyl) - aminocarbonyl-, Pyrrolidinoaminocarbonyl- oder Piperidino- aminocarbonylgruppe und
zusätzlich durch ein weiteres Fluoratom oder durch eine weitere Methoxygruppe substituiert sein kann,
deren Isomere und deren Salze.
7. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 2 :
(1) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-phenyl) - amid,
(2) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4 , 5-di- methoxy-phenyl) -amid,
(3) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-enεäure-N- (2-carboxy-4-fluorphenyl) -amid,
(4) tranε-3- (Naphth-2-yl) -but-2-enεäure-N- (2 -carboxy-4 , 5-di- fluor-phenyl) -amid,
(5) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-5-fluorphenyl) -amid,
(6) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-enεäure-N- (2 -carboxy-4 -methoxy-5-methyl-phenyl) -amid,
(7) tranε-3- (Naphth-2-yl) -but-2 -ensäure-N- [2-carboxy-4- (mor- pholin-4-yl) -phenyl] -amid,
(8) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-enεäure-N- (2-carboxy-4-dimethylamino-phenyl) -amid, (9) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2 -carboxy-4 -hy- droxy-phenyl) -amid,
(10) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (3-carboxy-thio- phen-4-yl) -amid,
(11) tranε-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (imi- dazol-1-yl) -phenyl] -amid,
(12) trans-3- (2-Oxo-2H-chromen-3-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carb- oxy-phenyl) -amid,
(13) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2 -ensäure-N- [2-carboxy-4- (imi- dazol-1-yl) -5-fluor-phenyl] -amid,
(14) trans-3- (Benzthiophen-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy- phenyl) -amid,
(15) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2 -carboxy-4-methansulfonyloxy-phenyl) -amid,
(16) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2 -enεäure-N- [2-carboxy- 4- (2-N,N-dimethylamino-ethyloxy) -phenyl] -amid,
(17) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (4-carboxy-pyridin- 3-yl) -amid,
(18) trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy- 4 , 5-dimethoxy-phenyl) -amid,
(19) tranε-3- (3-Chlor-4-bromphenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carb- oxy-phenyl) -amid,
(20) tranε-3- (Naphth-2-yl) -but-2 -enεäure-N- (2 -carboxy-6 -methyl-phenyl) -amid, (21) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-6-f luorphenyl) -amid,
(22) tranε-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (propyl aminocarbonyl) -phenyl] -amid,
(23) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (pyr- rolidin-1-yl-aminocarbonyl) -phenyl] -amid,
(24) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy- 5- (N- (pyridin-3-yl-methyl) -aminocarbonyl) -phenyl] -amid,
(25) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-enεäure-N- (2 -carboxy- 6 -chlor- phenyl) -amid
εowie deren Salze.
8. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 2 bis 7.
9. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestenε einem der Anεprüche 2 biε 7 oder ein Salz gemäß Anεpruch 8 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
10. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein Salz gemäß Anspruch 8 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer Hemmwirkung auf die Telomerase,
11. Verfahren zur Herεtellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 2 bis 7 oder ein Salz gemäß Anspruch 8 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß a. ein Amin der allgemeinen Formel
R,
in der
R3 und B wie in den Anεprüchen 2 biε 7 erwähnt definiert sind, mit einer Carbonεäure der allgemeinen Formel
in der
Rlf R2, R4, R5 und A wie in den Ansprüchen 2 biε 7 erwähnt definiert εind, oder mit deren reaktionεfähigen Derivaten acyliert wird oder
b. zur Herstellung eines Carbonsäureamids der allgemeinen Formel I, das eine Carboxygruppe enthält, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Rx bis R5, A und B mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 2 biε 7 erwähnt definiert sind, daß A oder B oder A und B eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthalten, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält übergeführt wird und gewünschtenfalls anεchließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Hydroxygruppe enthält, mittels eines Sulfonylhalogenids in eine entsprechende Sulfonyloxyver- bindung übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Cyanogruppe enthält, mittels Stickεtoffwaεεerstoffsäure in eine entεprechende TetrazolylVerbindung übergeführt wird und/oder
eine εo erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Iminogruppe mit einem baεiεchen Waεεerεtoff- atom enthält, mittels Acylierung oder Sulfonylierung in eine entsprechend acylierte Verbindung oder in eine entsprechende Pro-Drug-Verbindung übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, in eine Verbindung, die eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthält, übergeführt wird und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine oder zwei Carboxygruppen enthält, mittels Reduktion in eine Verbindung, die eine oder zwei Hydroxymethylgruppen enthält, übergeführt wird und/oder
erforderlichenfalls ein während der Umsetzungen zum Schütze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Isomere aufgetrennt wird und/oder
eine εo erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, inεbeεondere für die pharmazeutiεche Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt wird.
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