CN100475796C - 作为大麻素受体调制剂的噻唑衍生物 - Google Patents

作为大麻素受体调制剂的噻唑衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN100475796C
CN100475796C CNB2004800241125A CN200480024112A CN100475796C CN 100475796 C CN100475796 C CN 100475796C CN B2004800241125 A CNB2004800241125 A CN B2004800241125A CN 200480024112 A CN200480024112 A CN 200480024112A CN 100475796 C CN100475796 C CN 100475796C
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
alkyl
phenyl
represent
chain
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB2004800241125A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1849310A (zh
Inventor
J·H·M·兰格
C·G·克鲁斯
H·H·范斯特伊芬伯格
L·A·J·M·斯列德雷特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Healthcare Products BV
Original Assignee
Solvay Pharmaceuticals BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Solvay Pharmaceuticals BV filed Critical Solvay Pharmaceuticals BV
Publication of CN1849310A publication Critical patent/CN1849310A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100475796C publication Critical patent/CN100475796C/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Abstract

本发明涉及一组噻唑衍生物、这些化合物的制备方法、含有至少一种这些化合物作为活性成分的药物组合物、以及这些组合物治疗精神病学与神经病学障碍和其他牵涉大麻素CB神经传递的疾病的用途。本发明的噻唑衍生物是大麻素(CB)受体拮抗剂、CB受体激动剂、CB受体反激动剂或CB受体部分激动剂。这些化合物具有通式(I)，其中R、R1和X具有如说明书所给出的含义。

Description

作为大麻素受体调制剂的噻唑衍生物
本发明涉及一组噻唑衍生物、这些化合物的制备方法、含有至少一种这些化合物作为活性成分的药物组合物、以及这些组合物治疗精神病学与神经病学障碍和其他牵涉大麻素CB神经传递的疾病的用途。本发明的噻唑衍生物是大麻素(CB)受体拮抗剂、CB受体激动剂、CB受体反激动剂或CB受体部分激动剂。本发明的噻唑衍生物结合在CB1受体上或CB2受体上或者CB1和CB2受体两者之上。
本发明涉及本文所公开的化合物制备产生有益效果的药物的用途。有益效果是如本文所公开的或者鉴于本说明书和本领域常识而为本领域技术人员所显而易见。本发明还涉及本发明化合物制备用于治疗或预防疾病或病症的药物的用途。更确切地，本发明涉及治疗如本文所公开的或者鉴于本说明书和本领域常识而为本领域技术人员所显而易见的疾病或病症的新用途。在本发明的实施方式中，使用本文所公开的具体化合物制备药物。
噻唑类在WO 0127094中被要求保护为甘油三酯抑制剂。WO 0426863将噻唑衍生物描述为转化生长因子(TgF)抑制剂。4，5-二芳基噻唑衍生物已经在EP 388909和EP 377457中被描述为治疗血栓形成、高血压、变态反应和炎症的5-脂氧合酶抑制剂。其中所例证的结构都含有两个被甲氧基、氟、甲硫基或甲基亚磺酰基对位取代的苯基环。WO 9603392描述用于炎症与疼痛、关节炎或发热以及炎症相关性障碍的磺酰基芳基-芳基噻唑。JP 05345772涉及作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的4，5-二芳基噻唑，JP 04154773描述具有止痛、消炎和解热作用的4，5-二芳基噻唑。
现已惊人地发现，式(I)噻唑衍生物、其前体药物及其盐是大麻素CB受体的调制剂
Figure C20048002411200061
其中
-R和R1是相同或不同的，代表苯基或吡啶基，可选地被1-3个取代基Y取代，其中Y代表选自甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、羟基、羟甲基、羟乙基、氯、碘、溴、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基磺酰基、甲硫基、三氟甲基磺酰基、苯基或氰基的取代基，其条件是X不代表小组(ii)，
或者R和R1部分之一代表苯基或吡啶基，可选地被1-3个取代基Y取代，其中Y具有上述含义，另一个部分代表氢原子或者C1-8支链或直链烷基、含有一个选自组(N，O，S)的杂原子的C3-8支链或直链杂烷基、C3-7环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、C3-7-杂环烷基-C1-3-烷基，这些基团可以被羟基、甲氧基、甲基、三氟甲基磺酰基或三氟甲基或氟原子取代，而且所述C3-7-杂环烷基-C1-3-烷基含有一个或两个选自组(O，N，S)的杂原子，或者所述另一个部分代表苄基，可选地在其苯基环上被1-3个取代基Y取代，其中Y具有上述含义，
X代表小组(i)或(ii)之一，
Figure C20048002411200062
其中
-R2代表C1-8支链或直链烷基、C3-7环烷基、C3-7-环烷基-C1-2-烷基、C3-7-杂环烷基-C1-2-烷基，这些基团可以被羟基、甲基或三氟甲基或氟原子取代，而且所述C3-7-杂环烷基-C1-2-烷基含有一个或两个选自组(O，N，S)的杂原子，或者R2代表苯基、苄基、苯乙基或苯丙基，它们可以在它们的苯基环上被1-3个取代基Y取代，其中Y具有上述含义，或者R2代表吡啶基、噻吩基或萘基，该萘基可以被卤原子、甲基或甲氧基或三氟甲基取代，
-R3代表氢原子或者支链或直链C1-3烷基，
-R4代表氢、支链或直链C1-10烷基或C3-8-环烷基-C1-2-烷基、支链或直链C1-10烷氧基、C3-8环烷基、C5-10二环烷基、C5-10-二环烷基-C1-2-烷基、C6-10三环烷基、C6-10三环烷基-甲基、支链或直链C3-10烯基、C5-8环烯基，这些基团可以含有一个或多个选自组(O，N，S)的杂原子，而且这些基团可以被羟基、1-3个甲基、乙基或1-3个氟原子取代，或者R4代表苯基、苯氨基、苯氧基、苄基、苯乙基或苯丙基，可选地在它们的苯基环上被1-3个取代基Y取代，其中Y具有上述含义，或者R4代表吡啶基或噻吩基，或者R4代表NR5R6基团，其中
R5和R6-与它们所连接的氮原子一起-构成具有4至10个环原子的饱和或不饱和、单环或二环的杂环基团，该杂环基团含有一个或多个选自组(O，N，S)的杂原子，而且该杂环基团可以被支链或直链C1-3烷基、苯基、羟基或三氟甲基或氟原子取代，或者
R3和R4-与它们所连接的氮原子一起-构成具有4至10个环原子的饱和或不饱和、单环或二环的杂环基团，该杂环基团含有一个或多个选自组(O，N，S)的杂原子，而且该杂环基团可以被支链或直链C1-3烷基、苯基、氨基、羟基、甲氧基、氰基或三氟甲基或者氟或氯原子取代。
属于本发明的有全部式(I)化合物、外消旋物、非对映体混合物和个别的立体异构体。因而，其中潜在不对称碳原子上的取代基是R-构型或S-构型的化合物也属于本发明。
而且，前体药物也属于本发明，也就是在借助任意已知途径对人类给药时被代谢为式(I)化合物的化合物。前体药物是药物分子的生物可逆性衍生物，用于克服一些妨碍母体药物分子应用的障碍。这些障碍包括但不限于溶解度、渗透性、稳定性、循环前代谢和靶向限制(J.Stella，“Prodrugs as therapeutics”，Expert Opin.Ther.Patents，14(3)，277-280，2004)。确切而言，这涉及具有伯或仲氨基或羟基的化合物。这类化合物能够与有机酸反应生成式(I)化合物，其中含有容易在给药后除去的附加基团，例如但不限于脒、烯胺、曼尼期碱、羟基-亚甲基衍生物、O-(酰氧基亚甲基氨基甲酸酯)衍生物、氨基甲酸酯、酯、酰胺或烯胺酮。前体药物是无活性的化合物，在被吸收时转化为活性形式(Medicinal Chemistry：Principles and Practice，1994，ISBN0-85186-494-5，Ed.：F.D.King，p.216)。
由于CB受体的活性，本发明的化合物适合用于治疗精神病学障碍，例如精神病、焦虑、抑郁、注意缺陷、记忆障碍、认知障碍、食欲障碍、肥胖、癣嗜、欲望、药物依赖，和神经病学障碍，例如神经变性障碍、痴呆、张力障碍、肌强直、震颤、癫痫、多发性硬化、创伤性脑损伤、中风、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、癫痫、亨廷顿氏病、图雷特氏综合征、脑缺血、脑率中、颅脑创伤、中风、脊髓损伤、神经炎症、斑块硬化、病毒性脑炎、与脱髓鞘有关的障碍，以及用于治疗疼痛症，包括神经病性疼痛症，和其他牵涉大麻素神经传递的疾病，包括脓毒性休克、青光眼、癌症、糖尿病、呕吐、恶心、气喘、呼吸疾病、胃肠障碍、性功能障碍、胃溃疡、腹泻和心血管障碍的治疗。
药理学方法
对人大麻素CB1受体的体外亲和性
使用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的膜制备物可以测定本发明化合物对大麻素CB1受体的亲和性，在该细胞中稳定地转染有人大麻素CB1受体连同[3H]CP-55,940作为放射性配体。将新鲜制备的细胞膜制备物与[3H]-配体培育之后，其中加入或者没有加入本发明化合物，通过玻璃纤维滤器过滤而分离已结合的和游离的配体。借助液体闪烁计数法测量滤器上的放射性。
对人大麻素CB2受体的体外亲和性
使用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的膜制备物可以测定本发明化合物对大麻素CB2受体的亲和性，在该细胞中稳定地转染有人大麻素CB2受体连同[3H]CP-55,940作为放射性配体。将新鲜制备的细胞膜制备物与[3H]-配体培育之后，其中加入或者没有加入本发明化合物，通过玻璃纤维滤器过滤而分离已结合的和游离的配体。借助液体闪烁计数法测量滤器上的放射性。
对人大麻素CB1受体的体外拮抗性
利用在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中克隆的人CB1受体可以评估体外CB1受体拮抗性。使CHO细胞生长在Dulbecco氏改性Eagle培养基(DMEM)中，其中补充有10％热灭活的胎牛血清。抽出培养基，用没有胎牛血清但是含有[3H]-花生四烯酸的DMEM代替，在细胞培养炉中培养过夜(5％CO2/95％空气；37℃；水饱和气氛)。在此期间，[3H]-花生四烯酸结合在膜磷脂中。在试验当天，抽出培养基，将细胞用含有0.2％牛血清白蛋白(BSA)的0.5mL DMEM洗涤三次。用WIN 55,212-2刺激CB1受体，引起PLA2的活化，继之以[3H]-花生四烯酸向培养基中的释放。这种WIN55,212-2诱发的释放受到CB1受体拮抗剂的浓度依赖性拮抗。供试化合物的CB1拮抗效力以pA2值表示。
对人大麻素CB1受体的体内拮抗性
利用CP-55,940诱发的大鼠低血压试验可以评估体内CB1拮抗性。将雄性正常血压大鼠(225-300g；Harlan，Horst，The Netherlands)用戊巴比妥麻醉(80mg/kg ip)。借助光谱化DTX-plus压力传感器(Spectramed B.V.，Bilthoven，The Netherlands)，经由插入左颈动脉的套管测量血压。利用Nihon Kohden Carrier Amplifier(TypeAP-621G；Nihon Kohden B.V.，Amsterdam，The Netherlands)放大后，借助Po-Ne-Mah数据获取程序(Po-Ne-Mah Inc.，Storrs，USA)在个人计算机(Compaq Deskpro 386s)上记录血压信号。从搏动压力信号推导心率。在诱发麻醉之前30分钟，也就是CB1受体激动剂CP-55,940给药之前60分钟，将全部化合物以在1％甲基纤维素中的微悬液形式口服给药。注射体积为10mL kg-1。血液动力学稳定后，给以CB1受体激动剂CP-55,940(0.1mg kg-1 i.v.)，建立低血压效应(Wagner，J.A.et al.，Hemodynamic effects of cannabinoids：coronary and cerebralvasodilation mediated by cannabinoid CB1r eceptors.Eur.J.Pharmacol.2001，423，203-210)。
这种低血压试验也能用于评估化合物的CB1受体激动效果。这类对血压的CB1激动效果可以被选择性CB1受体拮抗剂(例如利莫那班)所抵抗。
按照已公布的方法可以测定本发明化合物的大麻素受体激动或部分激动活性，例如体内拟大麻碱效果(cannabimimetic effects)的评估(Wiley，J.L.et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.2001，296，1013)。
借助常用方法，使用辅助物质和/或液体或固体载体材料，可以将本发明化合物制成适合于给药的形式。
本发明化合物一般是作为药物组合物给药的，由于化合物、更确切为本文所公开的具体化合物的存在，药物组合物也是重要的和新颖的本发明实施方式。可以使用的药物组合物的类型包括但不限于片剂、咀嚼片、胶囊剂、溶液、胃肠外溶液、栓剂、混悬液和其他如本文所公开的或者鉴于本说明书和本领域常识而为本领域技术人员所显而易见的类型。
在本发明的实施方式中，提供了药包或试剂盒，其中包含一个或多个容器，填充有本发明药物组合物的一种或多种成分。与这类容器有关的可以有各种书面材料，例如使用指导，或者由管理药物产品制造、使用或销售的政府机构规定形式的通告，该通告反映了该制造、使用或销售管理机构对人类或兽医给药的批准。
一般合成方面
按照已知方法可以得到噻唑衍生物，例如：
a)Organic Reactions，Vol.VI，(1951)，p.367-409，Ed.R.Adams，John Wiley and Sons Inc.，New York
b)J.S.Carter et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1999)，9，1167-1170
c)T.T.Sakaiet al.，Bioorg.Med.Chem(1999)，7，1559-1566
d)A.Tanaka et al.，J.Med.Chem.(1994)，37，1189-1199
e)J.J.Talley et al.，WO 9603392：Chem.Abstr.125，33628
f)V.Cecchetti et al.，Bioorg.Med.Chem.(1994)，2，799-806
g)T.Eicher et al.，The Chemistry of Heterocycles，(1995)p.149-155，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1995，ISBN313-100511-4，以及其中引用的参考资料
h)Gilchrist，T.L.，Heterocyclic Chemistry，3th Ed.1997，p.319-327，Longman，UK，ISBN 0-582-27843-0。
借助对应酮的卤化作用可以得到α-卤代酮。α-卤代羰基化合物和硫代酰胺的反应可以生成多种噻唑衍生物。更确切地，α-溴代酮与硫代草氨酸乙酯的缩合作用得到通式(II)的(2-乙氧基-羰基)噻唑。
Figure C20048002411200111
式(II)化合物可以被转化为对应的N-甲氧基-N-甲基酰胺(III)，随后与烷基锂或芳基锂试剂反应，得到通式(I)化合物，其中X代表小组(i)。
通式(II)化合物可以被通式R3R4NH的胺酰胺化为通式(I)化合物，其中X代表小组(ii)。这类酰胺化作用可以用(CH3)3Al来催化(关于更多关于铝介导的酯向酰胺转化的信息，参见J.I.Levin，E.Turos，S.M.Weinreb，Synth.Commun.(1982)，12，989-993.)。
作为替代选择，将式(II)化合物转化为对应的羧酸，随后与所谓的卤化剂反应，例如亚硫酰氯(SOCl2)。该反应得到对应的羰基氯，随后与式R3R4NH化合物反应，其中R3和R4具有上述含义。
作为替代选择，(II)中的酯基可以被转化为对应的羧酸。该羧酸可以与式R3R4NH化合物反应，其中R3和R4具有上述含义，反应经由活化与偶联方法，例如活性酯的生成，或者在所谓的偶联剂的存在下，例如DCC、HBTU、HOAT(N-羟基-7-氮杂苯并三唑)、BOP、CIP(2-氯-1，3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸盐)、PyAOP(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)-鏻六氟磷酸盐)等(关于更多关于活化与偶联方法的信息，参见a)M.Bodanszky，A.Bodanszky：The Practice of PeptideSynthesis，Springer-Verlag，New York，1994；ISBN：0-387-57505-7；b)K.Akaji et al.，tetrahedron Lett.(1994)，35，3315-3318；c)F.Albericio et al.，Tetrahedron Lett.(1997)，38，4853-4856)。
按照这些工艺可以制备下列化合物。它们旨在更详细地进一步阐述本发明，因此决不被视为以任何方式限制本发明的范围。
具体实例的合成
1H NMR光谱是在Varian UN400仪器(400MHz)上记录的，以四甲基硅烷作为内标。化学位移是以从四甲基硅烷向低磁场移动的ppm给出的(δ尺度)。偶合常数(J)以Hz表示。薄层色谱是在Merck预涂60 F254平板上进行的，用UV光使斑点可视化。快速色谱是用硅胶60(0.040-0.063mm，Merck)进行的。柱色谱是用硅胶60(0.063-0.200mm，Merck)进行的。熔点是在Büchi B-545熔点仪上记录的，未经校正。
实施例1
步骤A：向1-(2，4-二氯苯基)-2-苯基乙酮(54.35g，0.205mol)的苯(220mL)溶液缓慢加入溴(10.6mL，0.205mol)，将所得溶液在室温下搅拌1小时。缓慢加入NaHCO3水溶液(5％)。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发，得到粗的2-溴-1-(2，4-二氯苯基)-2-苯基乙酮(69.4g，98％收率)，为油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.20(s，1H)，7.26(dd，J＝8和2Hz，1H)，7.31-7.50(m，7H)。
步骤B：将2-溴-1-(2，4-二氯苯基)-2-苯基乙酮(25.83g，0.075mol)和硫代草氨酸乙酯(15.0g，0.112mol)溶于绝对乙醇(200mL)。将所得混合物在回流温度下加热16小时。在真空中蒸发后，将粗产物溶于水与二氯甲烷的混合物。分离二氯甲烷层，水层用二氯甲烷萃取三次。收集有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。所得产物经过柱色谱纯化(硅胶/二氯甲烷)，得到4-(2，4-二氯苯基)-5-苯基噻唑-2-羧酸乙酯(10.5g，37％收率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.46(t，J＝7Hz，3H)，4.53(q，J＝7Hz，2H)，7.24-7.38(m，7H)，7.43(d，J＝2Hz，1H)。
步骤C：向4-(2，4-二氯苯基)-5-苯基噻唑-2-羧酸乙酯(10.5g，0.028mol)的甲醇(170mL)溶液缓慢加入KOH(8.9g，0.0896mol)的水(170mL)溶液。将所得溶液在90℃下加热2小时，冷却至室温。加入浓HCl与冰的混合物。收集所生成的沉淀，用水和二乙醚洗涤，干燥，得到4-(2，4-二氯苯基)-5-苯基噻唑-2-羧酸(8.99g，92％收率)。熔点：105℃。
步骤D：向磁搅拌着的4-(2，4-二氯苯基)-5-苯基噻唑-2-羧酸(4.2g，0.012mol)的无水二氯甲烷(170mL)悬液依次加入7-氮杂-1-羟基苯并三唑(HOAT)(4.083g，0.030mol)、7-氮杂苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐(PyAOP)(15.64g，0.03mol)、二异丙基乙胺(6.26mL，0.036mol)和N-甲氧基-N-甲基胺.HCl(2.925g，0.030mol)，将所得溶液在室温下搅拌16小时。缓慢加入5％NaHCO3水溶液，所得混合物用二氯甲烷萃取(3x)。收集有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到粗的油(18.9g)。经过快速色谱纯化(硅胶/乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得到N-甲基-N-甲氧基-4-(2，4-二氯苯基)-5-苯基噻唑-2-酰胺(4.0g，85％收率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.60(br s，3H)，3.90(s，3H)，7.21-7.33(m，7H)，7.45(d，J ＝2Hz，1H)。
类似地制备了：N-甲基-N-甲氧基-4-(2-氯苯基)-5-苯基噻唑-2-酰胺。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.62(br s，3H)，3.90(s，3H)，7.22-7.45(m，9H)。
步骤E：在N2下，向冷却(-70℃)和搅拌着的N-甲基-N-甲氧基-4-(2，4-二氯苯基)-5-苯基噻唑-2-酰胺(2.0g，0.005mol)的THF(20mL)溶液加入n-BuLi(3.13mL，1.6M己烷溶液，0.005mol)。搅拌30分钟后，使溶液达到室温，搅拌16小时。加入含水HCl(20mL，1N)，所得混合物用二乙醚萃取。将二乙醚层用水洗涤(2x)，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到粗的油(2.03g)。经过快速色谱纯化(硅胶/二氯甲烷)，得到1-[4-(2，4-二氯苯基)-5-苯基噻唑-2-基]戊烷-1-酮(0.6g，31％收率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.95(t，J＝7Hz，3H)，1.38-1.48(m，2H)，1.72-1.80(m，2H)，3.16(t，J～7Hz，2H)，7.20-7.35(m，7H)，7.46(d，J＝2Hz，1H)。
Figure C20048002411200141
类似地制备了：
Figure C20048002411200151
实施例2：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.93(t，J＝7Hz，3H)，1.26-1.44(m，6H)，1.73-1.82(m，2H)，3.15(t，J～7Hz，2H)，7.21-7.34(m，7H)，7.47(d，J＝2Hz，1H)。
Figure C20048002411200152
实施例3：熔点：78-80℃。
Figure C20048002411200153
实施例4：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.93(t，J＝7Hz，3H)，1.25-1.44(m，6H)，1.73-1.82(m，2H)，3.17(t，J～7Hz，2H)，7.22-7.40(m，8H)，7.47(dd，J＝8和2Hz，1H)。
实施例5：熔点：131-132℃。
实施例6
步骤A：向磁搅拌着的1-苯基庚烷-1-酮(23.7g，0.125mol)的苯(160mL)溶液缓慢加入溴(7.0mL，0.125mol)，使所得溶液在室温下反应1小时。缓慢加入NaHCO3水溶液(5％)，继之以二氯甲烷。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发，得到粗的2-溴-1-苯基庚烷-1-酮(41.8g，定量收率)，为油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.90(t，J ＝7Hz，3H)，1.28-1.78(m，6H)，2.04-2.25(m，2H)，5.11-5.16(m，1H)，7.42-7.62(m，3H)，8.00-8.04(m，2H)。
步骤B：将2-溴-1-苯基庚烷-1-酮(20.17g，0.075mol)和硫代草氨酸乙酯(15.0g，0.112mol)溶于绝对乙醇(200mL)。将所得混合物在回流温度下加热16小时。在真空中蒸发后，将粗产物溶于水与二氯甲烷的混合物。分离二氯甲烷层，水层用二氯甲烷萃取三次。收集有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。所得产物经过柱色谱纯化(硅胶/二氯甲烷/石油醚＝1/1)，得到5-(正戊基)-4-苯基噻唑-2-羧酸乙酯(12.09g，53％收率)，为油，缓慢固化。熔点：51-52℃。
步骤C：向磁搅拌着的5-(正戊基)-4-苯基噻唑-2-羧酸乙酯(12.09g，0.039mol)的甲醇(240mL)溶液缓慢加入KOH(8.9g)的水(240mL)溶液。将所得溶液在回流温度下加热2小时，随后冷却至室温。加入浓HCl与冰的混合物。收集所生成的沉淀，依次用水和冷二乙醚洗涤，干燥，得到5-(正戊基)-4-苯基噻唑-2-羧酸(3.54g，32％收率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.87(t，J＝7Hz，3H)，1.28-1.40(m，4H)，1.66-1.76(m，2H)，2.93-3.00(m，2H)，4.00(br s，1H)，7.35-7.46(m，3H)，7.58-7.64(m，2H)。
步骤D：向磁搅拌着的5-(正戊基)-4-苯基噻唑-2-羧酸(1.18g，0.0043mol)的无水二氯甲烷(35mL)悬液依次加入7-氮杂-1-羟基苯并三唑(HOAT)(1.46g，0.0107mol)、7-氮杂苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐(PyAOP)(5.59g，0.0107mol)、二异丙基乙胺(2.24mL，0.0129mol)和苯胺(0.98mL，0.0107mol)，将所得溶液在室温下搅拌16小时。浓缩所得混合物，经过快速色谱纯化(硅胶/二氯甲烷)，得到N-苯基-5-(正戊基)-4-苯基噻唑-2-酰胺(0.89g，59％收率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.98(t，J＝7Hz，3H)，1.26-1.41(m，4H)，1.68-1.78(m，2H)，2.97(t，J ＝7Hz，2H)，7.12-7.18(m，1H)，7.34-7.52(m，5H)，7.60-7.64(m，2H)，7.69-7.74(m，2H)，9.10(brs 1H)。
Figure C20048002411200171
类似地制备了：
Figure C20048002411200172
从5-(正戊基)-4-苯基噻唑-2-羧酸和1-氨基金刚烷开始。
实施例7：熔点：90-92℃。
Figure C20048002411200181
从5-(正戊基)-4-苯基噻唑-2-羧酸和顺式-桃金娘烷基胺(CAS38235-68-6)开始。
实施例8：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.08(s，3H)，1.20(s，3H)，1.26-1.38(m，4H)，1.50-1.62(m，1H)，1.66-1.74(m，2H)，1.82-2.04(m，5H)，2.28-2.40(m，2H)，2.94(t，J＝7Hz，2H)，3.39-3.50(m，2H)，7.29(br  t，J～7Hz，1H)，7.37-7.60(m，5H)。
实施例9
步骤A：将1-溴-1-苯基庚烷-2-酮(19.98g，0.074mol)和硫代草氨酸乙酯(15.0g，0.112mol)溶于绝对乙醇(200mL)。将所得混合物在回流温度下加热2小时。在真空中蒸发后，将粗产物溶于水与二氯甲烷的混合物。分离二氯甲烷层，水层用二氯甲烷萃取三次。收集有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。所得产物经过柱色谱纯化(硅胶/二氯甲烷/石油醚＝1/1)，得到4-(正戊基)-5-苯基噻唑-2-羧酸乙酯(5.24g，23％收率)，为油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.24-1.32(m，4H)，1.44(t，J ＝7Hz，3H)，1.70-1.78(m，2H)，2.81-2.87(m，2H)，4.48(q，J＝7Hz，2H)，7.40-7.48(m，5H)。
类似地制备了：
4-苄基-5-苯基噻唑-2-羧酸乙酯，为油。
5-(正戊基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸乙酯。熔点：92-93℃。
步骤B：向磁搅拌着的1-氨基金刚烷(1.607g，0.0086mol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液加入Al(CH3)3(4.3mL，2M己烷溶液，0.0086mol)，将所得溶液在室温下反应10分钟。缓慢加入NaHCO3水溶液(5％)。用二氯甲烷萃取，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，继之以柱色谱纯化(硅胶/二氯甲烷)，得到N-(金刚烷-1-基)-4-(正戊基)-5-苯基噻唑-2-酰胺(1.17g，72％收率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.26-1.34(m，4H)，1.68-1.78(m，8H)，2.08-2.18(m，9H)，2.71-2.76(m，2H)，7.02(br s，1H)，7.36-7.45(m，5H)。
Figure C20048002411200191
类似地制备了：
Figure C20048002411200192
从4-(正戊基)-5-苯基噻唑-2-羧酸乙酯和顺式-桃金娘烷基胺(CAS38235-68-6)开始。
实施例10：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.10(s，3H)，1.22(s，3H)，1.25-1.34(m，4H)，1.54-1.78(m，3H)，1.84-2.06(m，5H)，2.31-2.42(m，2H)，2.72-2.78(m，2H)，3.44-3.50(m，2H)，7.24-7.28(m，1H)，7.37-7.46(m，5H)。
从4-(正戊基)-5-苯基噻唑-2-羧酸乙酯和环己胺开始。
实施例11：熔点：84-85℃。
Figure C20048002411200202
从5-(正戊基)-4-苯基噻唑-2-羧酸乙酯和外-2-氨基-二环[2.2.1]庚烷开始。
实施例12：熔点：64-65℃。
Figure C20048002411200203
从5-(正戊基)-4-苯基噻唑-2-羧酸乙酯和内-2-氨基-二环[2.2.1]庚烷开始。
实施例13：熔点：80-82℃。
从5-(正戊基)-4-苯基噻唑-2-羧酸乙酯和4-异丙基哌嗪开始。
实施例14：熔点：84-85℃。
Figure C20048002411200212
从5-(正戊基)-4-苯基噻唑-2-羧酸乙酯和二氢茚-2-基胺开始。
实施例15：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.26-1.38(m，4H)，1.65-1.75(m，2H)，2.90-3.01(m，4H)，3.36-3.44(m，2H)，4.86-4.96(m，1H)，7.15-7.27(m，4H)，7.35-7.47(m，4H)，7.52-7.56(m，2H)。
从5-(正戊基)-4-苯基噻唑-2-羧酸乙酯和3-氨基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷开始。
实施例16：熔点：86-87℃。
Figure C20048002411200221
从5-(正戊基)-4-苯基噻唑-2-羧酸乙酯和1，2，3，4-四氢异喹啉开始。
实施例17：熔点：50-51℃。
Figure C20048002411200222
从5-(正戊基)-4-苯基噻唑-2-羧酸乙酯和R-(+)-冰片基胺(CAS32511-34-5)开始。
实施例18：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.90-1.02(m，13H)，1.22-1.47(m，6H)，1.60-1.84(m，5H)，2.36-2.45(m，1H)，2.94(t，J＝7Hz，2H)，4.36-4.44(m，1H)，7.32(br d，J～7Hz，1H)，7.38-7.50(m，3H)，7.58-7.63(m，2H)。
Figure C20048002411200223
从4-苄基-5-苯基噻唑-2-羧酸乙酯和环己胺开始。
实施例19：熔点：104-106℃。
从5-(正戊基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸乙酯和环己胺开始。
实施例20：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.13-1.46(m，8H)，1.55-1.68(m，4H)，1.71-1.80(m，2H)，1.96-2.06(m，2H)，2.67(t，J＝7Hz，2H)，3.86-3.98(m，1H)，7.05(br d，J＝7Hz，1H)，7.26-7.37(m，2H)，7.53(d，J＝2Hz，1H)。
Figure C20048002411200232
从5-(正戊基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸乙酯和环戊胺开始。
实施例21：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.20-1.30(m，4H)，1.48-1.77(m，8H)，2.01-2.10(m，2H)，2.67(t，J＝7Hz，2H)，4.31-4.41(m，1H)，7.09(br d，J＝7Hz，1H)，7.25-7.37(m，2H)，7.53(d，J ＝2Hz，1H)。
从4-苄基-5-苯基噻唑-2-羧酸乙酯和正戊胺开始。
实施例22：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.33-1.40(m，4H)，1.59-1.67(m，2H)，3.40-3.47(m，2H)，4.16(s，2H)，7.15-7.32(m，6H)，7.39-7.42(m，5H)。
Figure C20048002411200242
从5-(正戊基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸乙酯和1-氨基哌啶开始。
实施例23：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.85(t，J ＝7Hz，3H)，1.20-1.28(m，4H)，1.39-1.46(m，2H)，1.56-1.64(m，2H)，1.71-1.79(m，4H)，2.66(t，J ＝7Hz，2H)，2.82-2.88(m，4H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，7.35(dd，J＝8和2Hz，1H)，7.53(d，J＝2Hz，1H)，7.88(br s，1H)。
Figure C20048002411200251
从5-(正戊基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸乙酯和4-氨基吗啉开始。
实施例24：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.21-1.29(m，4H)，1.57-1.66(m，2H)，2.67(t，J＝7Hz，2H)，2.93-2.98(m，4H)，3.82-3.88(m，4H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，7.35(dd，J＝8和2Hz，1H)，7.54(d，J＝2Hz，1H)，7.95(br s，1H)。
Figure C20048002411200252
从5-(正戊基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸乙酯和N-甲基苯胺开始。
实施例25：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.80(br t，J～7Hz，3H)，1.14-1.28(m，4H)，1.50-1.62(m，2H)，2.56-2.66(m，2H)，3.56(brs，3H)，6.80-7.45(m，8H)。
药理学试验结果
下表中显示了根据前文给出的方案获得的大麻素受体亲和性数据。
Figure C20048002411200261

Claims (4)

1.式(I)化合物
Figure C2004800241120002C1
其中
-R和R1是相同或不同的，代表苯基、3-吡啶基或4-吡啶基，任选地被1-3个取代基Y取代，其中Y代表选自甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、羟基、羟甲基、羟乙基、氯、碘、溴、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基磺酰基、甲硫基、三氟甲基磺酰基、苯基或氰基的取代基，其条件是X不代表小组(ii)，
或者R和R1之一代表苯基、3-吡啶基或4-吡啶基，任选地被1-3个取代基Y取代，其中Y具有上述含义，另一个代表C2-8支链或直链烷基、含有一个选自组(N，0，S)的杂原子的C3-8支链或直链杂烷基、C3-7环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、C3-7-杂环烷基-C1-3-烷基，这些基团不被取代或者被羟基、甲氧基、甲基、三氟甲基磺酰基或三氟甲基或氟原子取代，而且所述C3-7-杂环烷基-C1-3-烷基含有一个或两个选自组(O，N，S)的杂原子，或者所述R和R1中的另一个代表苄基，任选地在其苯基环上被1-3个取代基Y取代，其中Y具有上述含义，
-X代表小组(i)或(ii)之一，
Figure C2004800241120002C2
其中
-R2代表C3-8支链或直链烷基、C3-7环烷基、C3-7-环烷基-C1-2-烷基、C3-7-杂环烷基-C1-2-烷基，这些基团不被取代或者被羟基、甲基或三氟甲基或氟原子取代，而且所述C3-7-杂环烷基-C1-2-烷基含有一个或两个选自组(0，N，S)的杂原子，或者R2代表苯基、苄基、苯乙基或苯丙基，它们不被取代或者在它们的苯基环上被1-3个取代基Y取代，其中Y具有上述含义，或者R2代表吡啶基、噻吩基或期萘基，该萘基不被取代或者被卤原于、甲基或甲氧基或三氟甲基取代，
-R3代表氢原子或者支链或直链C1-3烷基，
-R4代表支链或直链C1-10烷基或C3-8-环烷基-C1-2-烷基、支链或直链C1-10烷氧基、C3-8环烷基、C5-10二环烷基、C5-10-二环烷基-C1-2-烷基、C6-10三环烷基、C6-10三环烷基-甲基、支链或直链C3-10烯基、C5-8环烯基，这些基团不含有或含有一个或多个选自组(O，N，S)的杂原子，而且这些基团不被取代或者被羟基、1-3个甲基、乙基或1-3个氟原子取代，或者R4代表苯基、苯氨基、苯氧基、苄基、苯乙基或苯丙基，任选地在它们的苯基环上被1-3个取代基Y取代，其中Y具有上述含义，或者R4代表噻吩基，或者R4代表NR5R6基团，其中R5和R6-与它们所连接的氮原子一起-构成具有4至10个环原子的饱和或不饱和、单环或二环的杂环基团，该杂环基团含有一个或多个选自组(O，N，S)的杂原子，而且该杂环基团不被取代或者被支链或直链C1-3烷基、苯基、羟基或三氟甲基或氟原子取代，或者
R3和R4-与它们所连接的氮原子一起-构成具有4至10个环原子的饱和或不饱和、单环或二环的杂环基团，该杂环基团含有一个或多个选自组(O，N，S)的杂原子，而且该杂环基团不被取代或者被支链或直链C1-3烷基、苯基、氨基、羟基、甲氧基、氰基或三氟甲基或者氟或氯原子取代，
及其药理学上可接受的盐；
其条件是所述化合物不是下列化合物：
(a)2-苯甲酰基-4，5-二苯基噻唑，
(b)2-苯甲酰基-4-对-甲基苯基-5-苯基噻唑，
(c)2-苯甲酰基-4-对-氯苯基-5-苯基噻唑，
(d)2-苯甲酰基-4-对-甲氧基苯基-5-苯基噻唑。
2.药物组合物，它含有至少一种如权利要求1所要求保护的化合物作为活性成分。
3.如权利要求1所要求保护的化合物在制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于治疗精神病、焦虑、抑郁、注意缺陷、记忆障碍、认知障碍、食欲障碍、肥胖、癣嗜、药物依赖、神经变性障碍、痴呆、张力障碍、肌强直、震颤、癫痫、多发性硬化、创伤性脑损伤、中风、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、图雷特氏综合征、脑缺血、脑卒中、颅脑创伤、脊髓损伤、斑块硬化、病毒性脑炎、与脱髓鞘有关的障碍、脓毒性休克、青光眼、癌症、糖尿病、呕吐、恶心、气喘、呼吸疾病、胃肠障碍、胃溃疡、腹泻和心血管障碍。
4.通式(IV)化合物
Figure C2004800241120004C1
其中R和R1之一代表苯基或3-吡啶基或4-吡啶基，任选地被1-3个取代基Y取代，其中Y代表选自下组的取代基：甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、羟基、羟甲基、羟乙基、氯、碘、溴、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基磺酰基、甲硫基、三氟甲基磺酰基、苯基或氰基，而另一个代表C2-8支链或直链烷基、含有一个选自组(N，0，S)的杂原子的C3-8支链或直链杂烷基、C3-7环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、C3-7-杂环烷基-C1-3-烷基，这些基团不被取代或者被羟基、甲氧基、甲基、三氟甲基磺酰基或三氟甲基或氟原子取代，而且所述C3-7-杂环烷基-C1-3-烷基含有一个或两个选自组(O，N，S)的杂原子，或者所述R和R1中的另一个代表苄基，任选地在其苯基环上被1-3个取代基Y取代，其中Y具有上述含义，而且R7代表羟基、C1-4支链或直链烷氧基或苄氧基或氯原子或N-甲氧基-N-甲基氨基。
CNB2004800241125A 2003-09-19 2004-09-20 作为大麻素受体调制剂的噻唑衍生物 Expired - Fee Related CN100475796C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03078309 2003-09-19
EP03078309.6 2003-09-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1849310A CN1849310A (zh) 2006-10-18
CN100475796C true CN100475796C (zh) 2009-04-08

Family

ID=34923999

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2004800241125A Expired - Fee Related CN100475796C (zh) 2003-09-19 2004-09-20 作为大麻素受体调制剂的噻唑衍生物

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20050065189A1 (zh)
EP (1) EP1664005B1 (zh)
JP (1) JP2007533621A (zh)
CN (1) CN100475796C (zh)
AR (1) AR045651A1 (zh)
AT (1) ATE497953T1 (zh)
AU (1) AU2004274184B2 (zh)
BR (1) BRPI0414514A (zh)
CA (1) CA2534798A1 (zh)
HK (1) HK1092143A1 (zh)
MX (1) MXPA06002061A (zh)
NO (1) NO20061701L (zh)
RU (1) RU2348620C2 (zh)
SA (1) SA04250288B1 (zh)
TW (1) TWI336697B (zh)
UA (1) UA83862C2 (zh)
WO (1) WO2005028456A1 (zh)
ZA (1) ZA200603087B (zh)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002319627A1 (en) * 2001-07-20 2003-03-03 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
AR038966A1 (es) * 2002-03-18 2005-02-02 Solvay Pharm Bv Derivados de tiazol que tienen actividad antagonista, agonista o agonista parcial de cb1
WO2006017892A1 (en) * 2004-08-16 2006-02-23 Northern Sydney And Central Coast Area Health Service Methods for improving cognitive functioning
WO2007064272A1 (en) * 2005-11-29 2007-06-07 Astrazeneca Ab Benzhydryl amide derivatives as cannabinoid receptor antagonists or inverse agonists
US7763607B2 (en) * 2006-04-27 2010-07-27 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising CBx cannabinoid receptor modulators and potassium channel modulators
EP2026798A1 (en) * 2006-04-27 2009-02-25 Solvay Pharmaceuticals GmbH Pharmaceutical compositions comprising cbx cannabinoid receptor modulators and potassium channel modulators
US20070254863A1 (en) * 2006-04-27 2007-11-01 Jochen Antel Use of CBx cannabinoid receptor modulators as potassium channel modulators
EP2061767B1 (de) 2006-08-08 2014-12-17 Sanofi Arylaminoaryl-alkyl-substituierte Imidazolidin-2,4-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
FR2921063B1 (fr) * 2007-09-13 2009-12-11 Sod Conseils Rech Applic Ligands des recepteurs cannabinoides
TW201014822A (en) 2008-07-09 2010-04-16 Sanofi Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
WO2010079241A1 (es) 2009-01-12 2010-07-15 Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas
DK2470552T3 (en) 2009-08-26 2014-02-17 Sanofi Sa NOVEL, CRYSTALLINE, heteroaromatic FLUORGLYCOSIDHYDRATER, MEDICINES COVERING THESE COMPOUNDS AND THEIR USE
CN102647984B (zh) * 2009-10-02 2015-03-25 埃维克辛公司 抗炎症的2-羰基噻唑和2-羰基恶唑
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120050A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
AR091194A1 (es) * 2012-05-31 2015-01-21 Phenex Pharmaceuticals Ag TIAZOLES SUSTITUIDOS POR CARBOXAMIDA Y DERIVADOS RELACIONADOS COMO MODULADORES PARA EL RECEPTOR NUCLEAR HUERFANO RORg
CN105102438B (zh) 2013-01-29 2019-04-30 埃维克辛公司 抗炎症和抗肿瘤的2-氧代噻唑类和2-氧代噻吩类化合物
EP3016950B1 (en) 2013-07-02 2017-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic pyrido-carboxamide derivatives as rock inhibitors
EP3016951B1 (en) 2013-07-02 2017-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic pyrido-carboxamide derivatives as rock inhibitors
CN104447612A (zh) * 2013-09-16 2015-03-25 天津市汉康医药生物技术有限公司 阿考替胺水合物晶型及其制备方法和用途
GB201413695D0 (en) 2014-08-01 2014-09-17 Avexxin As Compound
JOP20200117A1 (ar) * 2014-10-30 2017-06-16 Janssen Pharmaceutica Nv كحولات ثلاثي فلوروميثيل كمُعدلات للمستقبل النووي جاما تي المرتبط بحمض الريتيونَويك ROR?t
GB201604318D0 (en) 2016-03-14 2016-04-27 Avexxin As Combination therapy
CN112334450A (zh) 2018-06-18 2021-02-05 詹森药业有限公司 作为RORγt的调节剂的苯基和吡啶基取代的咪唑
WO2022128050A1 (en) 2020-12-14 2022-06-23 Symrise Ag Medicament for fighting inflammation and pain

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2261756B1 (zh) * 1974-02-27 1977-11-04 Roussel Uclaf
FR2250527B1 (zh) * 1973-11-09 1978-02-03 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
EP0199968B1 (en) * 1985-03-27 1990-02-28 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Thiazole derivatives
EP0377457A1 (en) * 1989-01-05 1990-07-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compounds, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical composition comprising the same
EP0169502B1 (en) * 1984-07-25 1990-10-31 Merck & Co. Inc. 2-benzyl-4-(2-morpholino)-4-pyriol) thiazole
EP0388909A3 (en) * 1989-03-22 1991-05-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
EP0506194B1 (en) * 1991-03-25 1996-08-21 Akzo Nobel N.V. 4-aryl-thiazole or imidazole derivatives

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5217971A (en) * 1989-01-05 1993-06-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compounds and pharmaceutical composition comprising the same
GB9204958D0 (en) * 1992-03-06 1992-04-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiazole derivatives
AU4982293A (en) * 1993-03-02 1994-09-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel heterocyclic compound
CA2195847A1 (en) * 1994-07-27 1996-02-08 John J. Talley Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
AU7559200A (en) * 1999-10-12 2001-04-23 Japan Tobacco Inc. Hypertriglyceridemia remedies and antiobestics
CA2399791A1 (en) * 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
JP2002302488A (ja) * 2000-03-30 2002-10-18 Takeda Chem Ind Ltd 置換１，３−チアゾール化合物、その製造法および用途
US6500840B2 (en) * 2000-08-21 2002-12-31 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
AU2001284646A1 (en) * 2000-08-21 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
AU2002319627A1 (en) * 2001-07-20 2003-03-03 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
FR2827916B1 (fr) * 2001-07-25 2003-10-31 Inst Francais Du Petrole Procede pour controler les parametres d'allumage d'une bougie d'allumage pour moteur a combustion interne et dispositif d'allumage utilisant un tel procede
US6562816B2 (en) * 2001-08-24 2003-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Substituted-heteroaryl-7-aza[2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of disease
BR0214031A (pt) * 2001-11-08 2004-10-19 Upjohn Co Compostos de heteroarila azabicìclico substituìdos para o tratamento de doenças
AU2002361417A1 (en) * 2001-12-17 2003-06-30 Altana Pharma Ag Use of selective PDE5 inhibitors for treating partial and global respiratory failure
AR038966A1 (es) * 2002-03-18 2005-02-02 Solvay Pharm Bv Derivados de tiazol que tienen actividad antagonista, agonista o agonista parcial de cb1

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2250527B1 (zh) * 1973-11-09 1978-02-03 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
FR2261756B1 (zh) * 1974-02-27 1977-11-04 Roussel Uclaf
EP0169502B1 (en) * 1984-07-25 1990-10-31 Merck & Co. Inc. 2-benzyl-4-(2-morpholino)-4-pyriol) thiazole
EP0199968B1 (en) * 1985-03-27 1990-02-28 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Thiazole derivatives
EP0377457A1 (en) * 1989-01-05 1990-07-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compounds, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical composition comprising the same
EP0388909A3 (en) * 1989-03-22 1991-05-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
EP0506194B1 (en) * 1991-03-25 1996-08-21 Akzo Nobel N.V. 4-aryl-thiazole or imidazole derivatives

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
2-Benzoyl-4-substituted-phenyl-5-phenylthiazoles. KULKARNI R A ET AL:.JOURNAL OF THE INDIAN CHEMICAL SOCIETY,,Vol.65 . 1988
2-Benzoyl-4-substituted-phenyl-5-phenylthiazoles.KULKARNI R A ET AL:.JOURNAL OF THE INDIAN CHEMICAL SOCIETY,Vol.65. 1988 *
Studies on cerebral protective agents.VIII.Synthesis of2-aminothiazoles and 2-thiazolecarboxamides with anti-anoxicactivity. OHKUBO M ET AL:.CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN,,Vol.43 No.9. 1995
Studies on cerebral protective agents.VIII.Synthesis of2-aminothiazoles and 2-thiazolecarboxamides with anti-anoxicactivity.OHKUBO M ET AL:.CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN,Vol.43 No.9. 1995 *

Also Published As

Publication number Publication date
UA83862C2 (ru) 2008-08-26
MXPA06002061A (es) 2006-05-19
CA2534798A1 (en) 2005-03-31
SA04250288A (ar) 2005-12-03
AU2004274184B2 (en) 2009-09-17
ZA200603087B (en) 2007-09-26
AU2004274184A1 (en) 2005-03-31
CN1849310A (zh) 2006-10-18
JP2007533621A (ja) 2007-11-22
WO2005028456A1 (en) 2005-03-31
EP1664005A1 (en) 2006-06-07
NO20061701L (no) 2006-06-16
US20050065189A1 (en) 2005-03-24
TW200517388A (en) 2005-06-01
EP1664005B1 (en) 2011-02-09
RU2348620C2 (ru) 2009-03-10
RU2006113126A (ru) 2007-10-27
HK1092143A1 (en) 2007-02-02
BRPI0414514A (pt) 2006-11-07
SA04250288B1 (ar) 2008-07-19
AR045651A1 (es) 2005-11-02
ATE497953T1 (de) 2011-02-15
TWI336697B (en) 2011-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100475796C (zh) 作为大麻素受体调制剂的噻唑衍生物
CN101193869B (zh) 糖皮质激素模拟物、其制备方法、药物组合物及其用途
JP4966958B2 (ja) カリウムチャネル調節剤及び医療における使用
KR100654328B1 (ko) 피페라지닐알킬피라졸계 ｔ-타입 칼슘 채널 억제 화합물 및이의 제조방법
Molvi et al. Syntheses of new tetrasubstituted thiophenes as novel anti-inflammatory agents
CN101550114A (zh) 具有cb1拮抗、激动或部分激动活性的噻唑衍生物
TWI360538B (en) N-(1h-indolyl)-1h-indole-2-carboxamide derivatives
JP2005516986A (ja) （オキシム）カルバモイル脂肪酸アミド加水分解酵素インヒビター
JP2006501275A (ja) カンナビノイド−ｃｂ１レセプターリガンドとしての１ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド誘導体
CN103012378A (zh) 作为5-ht2a血清素受体调节剂适用于治疗与其相关的病症的3-苯基-吡唑衍生物
JP2010501593A (ja) イソキノリン、キナゾリンおよびフタラジン誘導体
JP2016520523A (ja) ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
JP2009508872A (ja) カルバゾール誘導体
JP2010513398A (ja) ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）阻害薬としてのイソキノリンカルボキサミド誘導体
AU2017312712A1 (en) Beta-amino-isoquinolinyl amide compounds
KR20120006547A (ko) 신규한 ｐ2ｘ7ｒ 길항제들 및 이들의 사용
KR20070094833A (ko) Ｎ-(헤테로아릴)-１ｈ-인돌-2-카르복스아미드 유도체 및바닐로이드 ｔｒｐｖ１ 수용체 리간드로서의 그의 용도
JP2008513451A (ja) ４−アリールスピロシクロアルキル−２−アミノピリミジンカルボキサミドｋｃｎｑカリウムチャネル調節剤
KR20140125738A (ko) 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학조성물
TW460465B (en) 1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, preparation process thereof, and pharmaceutical compositions containing the same
JP4199668B2 (ja) Ｓｓｔ１アンタゴニスト活性を有するピペラジン誘導体
AU2014228344A1 (en) HDAC inhibitors
Song et al. Discovery of bazedoxifene analogues targeting glycoprotein 130
WO2009138338A1 (en) Novel n-(2-amino-phenyl)-acrylamides
JP2020506226A (ja) アミド化合物およびその使用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1092143

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1092143

Country of ref document: HK

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20090408

Termination date: 20110920