MX2008013678A - Compuestos farmaceuticos que comprenden moduladores de receptores de canabinoide cbx y moduladores de canal de potasio. - Google Patents

Compuestos farmaceuticos que comprenden moduladores de receptores de canabinoide cbx y moduladores de canal de potasio.

Info

Publication number
MX2008013678A
MX2008013678A MX2008013678A MX2008013678A MX2008013678A MX 2008013678 A MX2008013678 A MX 2008013678A MX 2008013678 A MX2008013678 A MX 2008013678A MX 2008013678 A MX2008013678 A MX 2008013678A MX 2008013678 A MX2008013678 A MX 2008013678A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
phenyl
chloro
dichloro
dihydro
imidazole
Prior art date
Application number
MX2008013678A
Other languages
English (en)
Inventor
Jochen Antel
Josephus Hubertus Maria Lange
Peter-Collin Gregory
Michael Firnges
Dania Reiche
Original Assignee
Solvay Pharm Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Solvay Pharm Gmbh filed Critical Solvay Pharm Gmbh
Publication of MX2008013678A publication Critical patent/MX2008013678A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

La invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden cantidades farmacológicamente eficaces de cada uno de a) al menos un modulador de canal de KATP como un primera sustancia activa y b) al menos un modulador de CBx como segunda sustancia activa. La invención también se refiere al uso de dichas composiciones y al método de tratar, prevenir, retardar el progreso o retardar la iniciación y/o inhibir una variedad de condiciones patológicas que incluyen obesidad, diabetes mellitus, síndrome metabólico, síndrome X, insulinoma, hipoglicemia hipennsulémica familiar, modelo de calvicie masculina, hiperreactividad de detrusor, asma, neuroprotecdón, epilepsia, analgesia, cardioprotección, angina, cardioplegia, arritmia, espasmo coronario, hipertensión, enfermedad vascular periférica, vasoespasmo cerebral, regulación del apetito, neurodegeneración, dolor - incluyendo dolor neuropático y dolor crónico- e impotencia en mamíferos y seres humanos por administración de dichas composiciones a sujetos que lo necesitan . La invención también se refiere a un procedimiento de manufactura de dichas composiciones.

Description

COMPUESTOS FARMACEUTICOS QUE COMPRENDEN MODULADORES DE RECEPTORES DE CANABINOIDE CBX Y MODULADORES DE CANAL DE POTASIO La presente invención se refiere a una nueva terapia de combinación para una variedad de condiciones patológicas incluyendo obesidad, diabetes mellitus, síndrome metabólico, síndrome X, insulinoma, hipoglicemia hiperinsulémica familiar, patrón de calvicie masculina, hiperreactividad de detrusor, asma, neuroprotección, epilepsia, analgesia, cardioproteccion, angina, cardioplegia, arritmia, espasmo coronario, enfermedad vascular periférica, vasoespasmo cerebral, regulación de apetito, neurodegeneración, dolor - incluyendo dolor neuropático y dolor crónico - e impotencia en mamíferos y seres humanos. La invención también se relaciona con nuevas composiciones farmacéuticas comprendiendo moduladores de canal KATP y moduladores CBX y el uso de dichas composiciones farmacéuticas para profilaxis, tratamiento, retraso de evolución, retraso de inicio y/o inhibición de una variedad de condiciones patológicas, incluyendo obesidad, diabetes mellitus, síndrome metabólico, síndrome X, insulinoma, hipoglicemia hiperinsulémica familiar, patrón de calvicie masculina, hiperreactividad de detrusor, asma, neuroprotección, epilepsia, analgesia, cardioproteccion, angina, cardioplegia, arritmia, espasmo coronario, enfermedad vascular periférica, vasoespasmo cerebral, regulación de apetito, neurodegeneración, dolor - incluyendo dolor neuropático y dolor crónico - e impotencia en mamíferos y seres humanos. La invención también se relaciona con procedimientos para la preparación de tales composiciones. La obesidad de acuerdo con la presente invención se entiende que comprende cualquier aumento en grasa corporal que resulta en aumento de peso, preferentemente comprendiendo pero sin limitación a la definición médica de la obesidad. Por lo tanto, de conformidad con la invención, la obesidad también comprende el sobrepeso no médico, por ejemplo sobrepeso cosmético. La invención por lo tanto, también se relaciona con la pérdida de peso no médica, como la pérdida de peso cosmética e incluye mejorar la apariencia corporal en general. En un sentido más reducido, se entiende que la obesidad define un peso del cuerpo más de 20 % encima del peso del cuerpo ideal. Incluso en este sentido más reducido, la obesidad es una preocupación sanitaria muy importante en sociedades occidentales. Se calcula que aproximadamente 97 millones de adultos en los Estados Unidos de América tienen sobrepeso o son obesos. La obesidad es en gran parte el resultado de un balance de energía positivo como consecuencia de la proporción incrementada del consumo calórico con relación al gasto de energía. Los factores moleculares que regulan el consumo de comida y el peso del cuerpo son comprendidos en forma incompleta, pero algunos factores genéticos han sido identificados. Estudios epidemiológicos han mostrado que mayores grados de sobrepeso y obesidad son los indicadores importantes de la esperanza de vida reducida. La obesidad causa o exacerba muchos problemas de salud, tanto en forma independiente como en asociación con otras enfermedades. Los problemas médicos relacionados con la obesidad, que pueden ser serios y con peligro de muerte, incluyen la hipertensión en general; diabetes mellitus de tipo II; concentraciones de insulina en plasma elevadas; resistencia a la insulina; dislipidemias; hiperlipidemia; cáncer endometrial, de pecho, próstata y de colon; osteoartritis; complicaciones respiratorias, como apnea de sueño obstructiva; colelitiasis; cálculos biliares; arteriosclerosis; enfermedades cardíacas; ritmos cardíacos anormales; y arritmias cardíacas. La obesidad es relacionada también con la muerte prematura y con un aumento importante en mortalidad y morbilidad por aplopejía, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, cardiopatía coronaria, y la muerte súbita. La obesidad es tratada a menudo animando a pacientes a perder peso reduciendo su consumo de comida o incrementando su nivel de ejercicio y así incrementar su disipación de energía. Una pérdida de peso sostenida de 5 % a 10 % de peso corporal ha demostrado mejorar las comorbilidades relacionadas con la obesidad, como la diabetes y la hipertensión, y puede resultar en la mejora de las condiciones relacionadas con la obesidad, como osteoartritis, apnea del sueño y disfunción pulmonar y cardiaca. Las drogas de pérdida de peso que son usadas actualmente en monoterapia para el tratamiento de la obesidad tienen eficacia limitada y efectos secundarios importantes. Durante los períodos de tratamiento crónicos mayores de seis meses, la eficacia de la mayoría de los agentes disminuye produciendo una pérdida de peso corporal no mayor que 10 % comparado con el control. Los seres humanos obesos pueden acumular fácilmente más de 150 Kg. y necesitarían perder más de 50 % de su masa corporal para regresar a una masa corporal normal. El termino "síndrome metabólico" se utiliza para abarcar un complejo de cuadros clínicos que - además de la obesidad central- comprende la hipertensión, principalmente hipertensión arterial; resistencia a la insulina, en particular diabetes de type II; intolerancia a la glucosa; dislipoproteinemia, en particular como hipertrigliceridemia, acompañada de dislipoproteinemia concurrente con HDL - colesterol bajo, y también hiperuricemia, , que puede resultar en gota. De acuerdo a la información de la American Heart Association, el síndrome metabólico está estrechamente vinculado a la resistencia a la insulina. Algunas personas están genéticamente predispuestas a la resistencia a la insulina. Algunos factores requeridos tales como exceso de grasa corporal e inactividad física, pueden producir resistencia a la insulina y el síndrome metabólico en estas personas. La mayor parte de las personas con resistencia a la insulina tienen obesidad central. Los mecanismos biológicos a nivel molecular entre resistencia a la insulina y factores de riesgo metabólico no se entienden totalmente y parecen ser complejos. Un grupo de personas con riesgo de desarrollo de síndrome metabólico es aquel que padece de diabetes, que tiene un defecto en la acción insulínica y no puede mantener un nivel adecuado de glucosa en su sangre. Otro grupo son personas, particularmente aquellas con alta presión sanguínea que no son diabéticas ni resistentes a la insulina, pero que compensan segregando grandes cantidades de insulina. Esta condición se conoce como hiperinsulinemia. Un tercer grupo es el de los sobrevivientes a ataques cardíacos que a diferencia de los hipertensos tienen hiperinsulinemia sin tener niveles anormales de glucosa. El síndrome metabólico se ha vuelto cada vez más común en países altamente desarrollados como los Estados Unidos de América, donde se estima que aproximadamente 20-25% de los adultos americanos lo padecen. No existen criterios bien aceptados para diagnosticar el síndrome metabólico. Los criterios propuestos por el tercer informe del Programa Educativo Nacional de Colesterol (NCEP) Panel de Expertos sobre Detección, Evaluación y Tratamiento de Alto Colesterol en Sangre en Adultos (Panel de Tratamiento del Adulto III, ATPIII) son los que se utilizan actualmente y en forma más difundida. De acuerdo a los criterios ATPIII, el síndrome metabólico se identifica por la presencia de tres o más de los siguientes componentes: a. Obesidad central medida por la circunferencia de la cintura (Hombres - mayor de 1 metro; Mujeres - mayor de 87 cm.) b. Triglicéridos en sangre en ayunas mayor o igual a 150 mg/dl. c. Colesterol HDL en sangre (Hombre - menos de 40 mg/dl; Mujer - menos de 50 mg/dl). d. Tensión sanguínea mayor o igual a 130/85 mmHg. e. Glucosa en ayunas mayor o igual a 110 mg/dl. El término "síndrome X" está estrechamente relacionado con el término "síndrome metabólico" y usualmente se supone que denomina una condición o enfermedad idéntica. De acuerdo a la información de la American Heart Association, el término "síndrome X" se refiere adicionalmente a una condición cardiaca en donde existen el dolor de pecho y los cambios en el electrocardiograma que sugieren una enfermedad cardiaca isquémica, pero donde no hay hallazgos angiográficos de enfermedad coronaria. Los pacientes con síndrome X cardíaco a veces también tienen anormalidades en los lípidos. Por lo tanto una finalidad de la presente invención era la de proveer una terapia más eficaz y/o más selectiva para obesidad, diabetes mellitas, síndrome metabólico y/o síndrome X. La modulación del canal de potasio sensible a ATP (canal KATP) ha sido vinculada a varios usos clínicos potenciales, incluyendo diabetes, insulinoma, hipoglicemia hiperinsulémica familiar, patrón de calvicie masculina, hiperreactividad de detrusor, asma, neuroprotección, epilepsia, analgesia, cardioprotección, angina, cardioplegia, arritmia, espasmo coronario, hipertensión, enfermedad vascular periférica, vasoespasmo cerebral, regulación del apetito e impotencia (ver Jahangir et al. J. Mol. Cell. Cardiology, 2005, 39, 99-112 y las referencias citadas allí). Los bloqueadores de los canales Kir6.2/SUR1 de KATP (por ejemplo, repaglinda, tolbutamida y glibenclamida) estimulan la secreción de insulina y se utilizan en el tratamiento de diabetes tipo II. Los abridores de canal KATP y su uso potencial en la inhibición de la secreción de insulina y/o el tratamiento de los desordenes metabólicos, se conocen por ejemplo a partir de los documentos US 6.492.130; WO 02/00223; WO 02/00665 o de R.D. Carr et al., Diabetes 52 (2003) 2513-25 8 o J.B. Hansen et al., Current Medicinal Chemistry 1_1 (2004) 595- 614. El rol benéfico del abridor especifico del canal KATP diazoxida en el tratamiento, entre otros, del síndrome metabolico se conoce por ejemplo de los documentos US 5.284.845 o US 6.197.765 o de R. Alemzadeh et al., Endocrinology 133 (2)(1993) 705-712 o R. Alemzadeh et al., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 83 (6) (1998) 1911-1915. El canal KATP acopla el metabolismo de glucosa a la secreción de insulina. La regulación defectuosa de la actividad del canal KATP ha sido publicada como una contribución a la etiología de la diabetes tipo II (ver Ashcroft, J. Clin. Investig. 2005, 115 (8), 2047-2057 y las referencias allí citadas). El canal KATP es un complejo octamérico de 4 sub-unidades KinS.x (x=1 o 2) y 4 sub-unidades reguladoras SURy (Y=1 , 2A o 2B). La sub-unidad reguladora SUR1 se encuentra particularmente en páncreas y cerebro (ver Aguilar-Bryan et al., Science 1995, 268, 423-426). La combinación KATp Kir6.2/SUR1 existe en el páncreas. Su estructura ha sido determinada recientemente (ver Mikhailov, EMBO Journal, 2005, 24 (23), 4166-4175). Los recientes progresos en el descubrimiento de los abridores de canal de potasio sensibles a ATP han sido revisados (Pirarte et al., EXP. Opin. Ter. Patents 2005, 15 (5), 497-504); Hansen, Curr. Med. Chem. 2006, 361-376). La insulina es la hormona principal involucrada en la homeostasis sanguínea de la glucosa. La insulina está involucrada en la regulación de la glucemia y en consecuencia relacionada a las diabetes tipo I y tipo II. Adicionalmente, la insulina está involucrada en la lipogénesis y ganancia de peso provocando una acción anorexígena porque provoca saciedad cuando actúa en el cerebro (ver Juan-Pico et al., Cell Calcium 2006, 39, 155-163 y las referencias allí citadas). Por lo tanto, la regulación de la secreción de la insulina será útil en el tratamiento de enfermedades tales como diabetes tipo I, diabetes tipo II, obesidad, síndrome metabólico y síndrome X. El sistema endocanabinoide (ver (a) De Petrocellis, L et al., Br. J Pharmacol. 2004 141 , 765-774; (b) Di Marzo, V. et al., Nature Rev. Drug Discov. 2004, 3, 771-784; (c) Lambert, D.M. and Powler, C.J. J. Med. Chem. 2005, 48, 5059-5087) ha sido descrito como que juega un papel en la regulación fisiológica de la ingesta de alimentos, balance de energía y metabolismo de glucosa y lípidos. La existencia de ambos receptores canabinoides CB-? y CB2, ha sido demostrada en el páncreas endocrino. Se ha descrito que el agonista endógeno del receptor CB1/2 2-araquidonoil glicerol (2-AG) (figura 2) regula señales [Ca2+]¡ en células ß en el páncreas endocrino a través de receptores CB2 y en consecuencia (como fue deducido por Juan-Pico y colaboradores) disminuye la secreción de insulina (ver Juan-Pico et al., Cell Calcium 2006, 39, 155-163). Los últimos progresos en el campo de los ligandos de los receptores de CB2 han sido revisados por Raitio et al. (Curr. Med. Chem. 2005, 12, 1217-1237). Se ha hallado ahora en forma imprevisible que una novedosa terapia combinatoria que comprende administrar una combinación de al menos un modulador de canal KATP como primer agente activo y al menos un modulador CBX como segundo agente activo a un paciente que lo necesita, puede proveer una terapia eficaz y/o selectiva para una variedad de condiciones patológicas incluyendo obesidad, diabetes mellitus, síndrome metabólico, síndrome X, insulinoma, hipoglicemia hiperinsulémica familiar, patrón de calvicie masculina, hiperrreactividad de detrusor, asma, neuroprotección, epilepsia, analgesia, cardioprotección, angina, cardioplegia, arritmia, espasmo coronario, hipertensión, enfermedad vascular periférica, vasoespasmo cerebral, regulación del apetito, neurodegeneración, dolor incluyendo dolor neuropático y dolor crónico e impotencia en mamíferos y seres humanos. Más específicamente debido al efecto a largo término de la terapia con un modulador de canal KATP, esta nueva combinación terapéutica es particularmente adecuada para la profilaxis de diabetes mellitas, síndrome metabólico y/o síndrome X en pacientes expuestos a un elevado riesgo de adquirir estas enfermedades tales como pacientes con obesidad establecida. Sin embargo, debido a su efecto directo sobre el metabolismo de la glucosa, esta novedosa terapia combinatoria de acuerdo a la invención también es muy adecuada para tratar diabetes tipo II y resistencia a la insulina en pacientes sin obesidad concomitante. LA INVENCIÓN En un primer aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende cantidades farmacológicamente eficaces de cada uno de: a) al menos un modulador de canal KATP COITIO primer agente activo; y b) al menos un modulador CBx, como segundo agente activo, en donde el modulador CBX está elegido del grupo que comprende agonistas CBi , agonistas CB2, agonistas parciales CB2, antagonistas CB2, agonistas inversos CB2,y compuestos de acción dual que son tanto agonistas CB! como agonistas CB2, y mezcla de los mismos. En un segundo aspecto la invención también se refiere al uso de al menos un modulador de canal KATP en combinación con al menos un modulador CBX como un segundo agente activo en donde el modulador CBX está elegido del grupo que comprende agonistas CBi , agonistas CB2, agonistas parciales CB2, antagonistas CB2, agonistas inversos CB2,y compuestos de acción dual que son tanto agonistas CB-i como agonistas CB2, y mezcla de los mismos, para la fabricación de un medicamento para profilaxis, tratamiento, retardo de su progreso, retardo de su desarrollo y/o inhibición de una variedad de condiciones patológicas incluyendo obesidad, diabetes mellitus, síndrome metabólico, síndrome X, insulinoma, hipoglicemia hiperinsulémica familiar, patrón de calvicie masculina, hiperreactividad de detrusor, asma, neuroprotección, epilepsia, analgesia, cardioprotección, angina, cardioplegia, arritmia, espasmo coronario, hipertensión, enfermedad vascular periférica, vasoespasmo cerebral, regulación del apetito, neurodegeneración, dolor incluyendo dolor neuropático y dolor crónico e impotencia en mamíferos y seres humanos. En un tercer aspecto, la invención se refiere a un método de tratamiento, prevención, retardo de su progreso o retraso de su iniciación y/o inhibición de una variedad de condiciones patológicas incluyendo obesidad, diabetes mellitus, síndrome metabolico, síndrome X, insulinoma, hipoglicemia hiperinsulémica familiar, patrón de calvicie masculina, hiperreactividad de detrusor, asma, neuroprotección, epilepsia, analgesia, cardioprotección, angina, cardioplegia, arritmia, espasmo coronario, enfermedad vascular periférica, vasoespasmo cerebral, regulación del apetito, neurodegeneración, dolor incluyendo dolor neuropático y dolor crónico e impotencia en mamíferos y seres humanos comprendiendo administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de al menos un modulador de canal KATP en combinación con al menos un modulador CBX como segundo agente activo, en donde el modulador CBX está elegido del grupo que comprende agonistas CBi, agonistas CB2, agonistas parciales CB2, antagonistas CB2, agonistas inversos CB2,y compuestos de acción dual que son tanto agonistas CB como agonistas CB2, y mezcla de los mismos. En un cuarto aspecto, la invención está dirigida a procedimientos para la preparación de un medicamento que comprende la etapa de combinar al menos un modulador de canal KATP con al menos un modulador CBX en donde el modulador CBX está elegido del grupo que comprende agonistas CBi, agonistas CB2, agonistas parciales CB2, antagonistas CB2, agonistas inversos CB2, y compuestos de acción dual que son tanto agonistas CB^ como agonistas CB2, y mezcla de los mismos, en donde al menos un modulador de canal KATP y dicho al menos un modulador CBX, existen en una cantidad combinada eficaz para la profilaxis, tratamiento, retardo de la progresión, retardo de iniciación y/o inhibición de una variedad de condiciones patológicas que incluyen obesidad, diabetes mellitus, síndrome metabolico, síndrome X, insulinoma, hipoglicemia hiperinsulémica familiar, patrón de calvicie masculina, hiperreactividad de detrusor, asma, neuroprotección, epilepsia, analgesia, cardioprotección, angina, cardioplegia, arritmia, espasmo coronario, enfermedad vascular periférica, vasoespasmo cerebral, regulación del apetito, neurodegeneración, dolor incluyendo dolor neuropático y dolor crónico e impotencia en mamíferos y seres humanos. Los moduladores de canal KATP adecuados son preferiblemente compuestos seleccionados de los grupos que comprenden abridores de canal KATP, abridores parciales de canal KATP, agentes cerradores de canal KATP, agentes bloqueadores de canal KATP y mezcla de los mismos. Los moduladores de canal KATp preferidos son compuestos que tienen efecto como moduladores en el canal Kir6.2/SUR1 ????, en el canal Kir6.2/SUR2B KATP, en el canal Kir6.1/SUR2B KATP, y/o en el canal Kir6.2/SUR2A KATP. Son eficaces los compuestos que tienen un valor IC50 [µ????] menor de 50 en un ensayo de afinidad de los compuestos en la ligadura a sulfonilurea (=SUR) y un sitio abridor de canales de potasio (=KCO) de rata y/o isoformas humanas de SUR1 y/o SUR2B, por ejemplo el modelo de ensayo provisto más abajo. Los compuestos con un efecto como abridores en el canal Kir6.2/SUR1 KATp, en particular como abridores selectivos en el canal Kir6.2/SUR1 KATp, son los preferidos. Se entiende que un compuesto con un efecto como abridor en el canal Kir6.2/SUR1 KATP, es selectivo si su valor IC50 en el canal Kir6.2/SUR1 KATP, medido en el ensayo de ligadura arriba mencionado es menor de la mitad y preferiblemente solamente un cuarto del valor IC50 del mismo compuesto en el canal Kir6.2/SUR2B KATP, el canal Kir6.1/SUR2B KATP, y/o el canal Kir6.2/SUR2A KATP. Los compuestos específicos que son adecuados como abridores de canal KATP de acuerdo a la invención, pueden ser seleccionados del grupo que comprende, en forma no limitativa, pinacidil, cromacalima, diazoxida, BPDZ 44; BPDZ 49; BPDZ 62; BPDZ 73; BPDZ 79; BPDZ 83; BPDZ 109; BPDZ 154; BPDZ 216; (=Nnc 55-9216); nn414 (todo: véase por ejemplo Hansen et al.); NNC 55-0118 (ver, por ejemplo T.M. Tagmose et al., J. Med. Chem. 47 (2004) 3202-32 1 ); NNC 55-0462 (véase por ejemplo Hansen et al.); MCC-134 (véase por ejemplo Coghlan et al., J. Med. Chem. 44 (2001 ) 1627-1653); losimendan; SR 47063, WAY 135201 , y sus respectivas mezclas. Diazoxida, BPDZ 44; BPDZ 62; BPDZ 73; BPDZ 154; BPDZ 216 (=NNC 55-9216); NN414; NNC 55-0118; NNC 55-0462 y MCC-134 son los preferidos. Los agonistas CBi apropiados son preferentemente compuestos que se unen a y activan el receptor de CBi. Son eficaces los compuestos que presentan un valor [pmol] de IC50 de más de 50 en una prueba de afinidad de los compuestos en la unión al receptor de CB-|. Los agonistas CB2 apropiados son preferentemente compuestos que se unen a y activan el receptor de CB2. Los compuestos eficaces son aquellos que presentan un valor [pmol] de IC50 de más de 50 en una prueba para la afinidad de los compuestos en la unión al receptor de CB2. Los compuestos específicos como agonistas CB-? o agonistas CB2 de acuerdo a la invención pueden ser seleccionados, aunque en forma no limitativa, del grupo que comprende: L759633; L759656;{4-[4-(1 ,1-dimetil-heptil)-2,6-dimetoxi-fenil]-6,6-dimetil-biciclo-[3.1.1]hept-2-en-2-il}-metanol(=HU308); JWH015;(2-iodo-5-nitro-fenil)-[1 -(1 -metil-piperidin-2-ilmetil)-1 H-indol-3-il]-metanone (=AM-1241 ); 3-(1 ,1-dimetil-butil)-6,6,9-trimetil-6a,7,10,10a-tetrahidro-6H-benzo[c]-cromene (JWH133); N-adamantantil-4-pentil-5-fenil-tiazole-2-carboxamida; e.e^-trimetil-S-pentil-eaJ.e.lOa-tetrahidro-eH-benzotcjcromen-l-ol; (biciclo[2.2.1]hept-2-ilamjno)-(5-pentil-4-fenil-tiazol-2-il)-metano; dronabinol; 5- (1 .l -dimetil-hepti ^-tS-hidroxi^-ÍS-hidroxi-propi -cicIohexill-fenol (= CP-55,940); (2-metil-3-morfolin-4-ilmetil-3,4-dihidro-5-oxa-2a-aza-acenaftilen-1-¡l)-naftale metanona (=WIN-55,212-2); HU210; ACEA; ACPA; N-adamantil-4-pentil-5-fenil-tiazol-2-carboxamida; metanandamida; anandamida; 2-araquidonoil- glicerol; 2- icosa-5,8,1 1 ,14-tetraenilox¡-propane-1 ,3-diol(= noladin éter); BAY 38-7271 ; SAB-378; BAY 59-3074; O-1057; GW-1000; PRS-21 1375; PRS-21 1359; PRS-21 1355; PRS-2 096; PXS-2076; AM-577; GW-842166X; y sus mezclas. Otros agonistas CB! o agonistas CB2 apropiados han sido descritos en la literatura, por ejemplo: Takur et al., Mini-Rev. Med. Chem. 2005, 5, 631-640; Palmer et al., Chem. Phys. Lipids 2002, 121 , 3-19; Hertzog, Expert Opin. Ter. Patents, 2004, 14, 1435-1452; Huffman, Curr. Med. Chem. 1999, 6, 705-720; Reggio, Curr. Pharm. Des. 2003, 9, 1607-1633; Padgett, Life Sci. 2005, 77, 1767-1798; Goya y Jagerovic, Expert Opin. Ter. Patents, 2000, 10, 1529-1538. En una realización preferida de la invención, el agonista CB2 es un agonista CB2 selectivo y está seleccionado en forma no limitativa del grupo que comprende: 3-(1 ,1-dimetil-butil)-6,6,9-trimetil-6a,7,10,10a-tetrahidro-6H-benzo[c]cromeno (=JWH133); L759633; L759656; {4-[4-(1 ,1 -dimetil-heptil)-2,6-dimetoxi-fenil]-6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-en-2-il}-metanol (=HU308); JWH015; (2-iodo-5-nitro-fenil)-[1 -(1 -metil-piperidin-2-ilmetil)-1 H-indol-3-il]-metanona (=AM-1241 ); y sus mezclas. Ver para la información adicional sobre estos compuestos: L759633, L759656: Br. J. Pharmacol. 1999, 126, 665-672; Proc. Nati. Acad.. Sci. USA 2003, 100, 10529-10533;.P/OC. Nati. Acad.. Sci. USA 1999, 96, 14228-14233; Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2905-2914. Otros agonistas CB-? o agonistas CB2 apropiados han sido reivindicados y ejemplificados en otras solicitudes de patentes.
Los antagonistas de CB2 apropiados o agonistas inversos de CB2 apropiados son preferentemente compuestos que se unen al receptor de CB2 pero no producen efectos agonísticos o efectos agonísticos parciales. Son eficaces los compuestos que presentan un valor [pmol] de IC50 de más de 50 en una prueba de afinidad de los compuestos en la unión al receptor de CB2. Los compuestos específicos adecuados como CB2 antagonistas de CB2 apropiados o agonistas inversos de CB2 de acuerdo a la invención pueden ser seleccionados en forma no limitativa del grupo que comprende: (1 ) compuestos descritos en los documentos WO01/0588869, PCT/EP2006/060009, WO2004/014825; EP1 142877; US2002/0072529; WO02/062750; US 6,509,352; y (2) compuestos seleccionados del grupo que comprende: N-{1 ,3,3-trimetil-endo-(1 S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il}-1-[1-(4-metil)-benzil-5-(4-cloro-3-metil-fenil)-1 H-pirazol-3-carboxamida (= SR-144528), JTE-907, AM630, y sus mezclas; y (3) mezclas de compuestos seleccionados de (1 ) y (2). Los otros antagonistas de CB2 apropiados o agonistas inversos de CB2 apropiados han sido descritos en la literatura, por ejemplo: Lavey et al. Bioorg. Med. Chem. Letón. 2005, 15, 783-786; Shankar et al. Bioorg. Med. Chem. Lett.2005, 15, 4417-4420; Iwamura et al. J.. Pharmacol. Exp. Ter. 2001 , 296, 420-425. Para más información sobre el antagonismo CB relacionado con agonismo inverso y el estado activo/inactivo de receptores de CB ver Reggio, Curr. Pharm. Des. 2003, 9, 1607-1633; Tuccinardi et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 984-994; Pertwee, Life Sci. 2005, 76, 1307-1324. Otros antagonistas de CB2 apropiados o agonistas inversos de CB2 apropiados han sido reivindicados y ejemplificados en otras solicitudes de patentes. Compuestos de desempeño dual apropiados que son tanto un agonista CB! como un agonista CB2 son preferentemente compuestos que se unen al receptor CBi tanto como al receptor de CB2. Son eficaces los compuestos que presentan un valor [pmol] de IC50 de más de 50 en una prueba de afinidad de los compuestos en la unión al receptor CB-i tanto como al receptor de CB2. Los compuestos específicos que son apropiados como compuestos de desempeño dual que son tanto un agonista CB-\ como un agonista CB2 de acuerdo con la invención pueden ser elegidos en forma no limitativa del grupo que comprende: dronabinol; HU210;2-icosa-5,8,1 1 ,14-tetraeniloxi-propano-1 ,3-diol(=noladin éter) y N-adamantantil-4-pentil-5-fenil-tiazol carboxamida y sus mezclas. En una realización preferida de la invención, el modulador de canal KATP es un abridor de canal KATP- Los moduladores CBX adecuados para su uso como moduladores de canal KATP están seleccionados en forma no limitativa del grupo que comprende: 3-(1 ,1 -dimetil-butil)-6,6,9-trimetil-6a,7,10,10a-tetrahidro-6H-benzo[c]cromeno;N-adamantil-4-pentil-5-fenil-tiazol-2-carboxamida; N-{1 ,3,3-Trimetil-endo-(1S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il}-1 -[1 -(4-metil)-benzil-5-(4-cloro-3-metil-fenil)-1 H-pirazol-3-carboxamida; (2-lodo-5-nitro-fenil)-[1-(1-metil-piperidin-2-ilmetil)-1 H-indol-3-il]-metanona; {4-[4-(1 ,1 -Dimetil-heptil)-2,6-dimetoxi-fenil]-6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-en-2-il}-metanol; 3-(1 ,1 -Dimetil-heptil)-9-hidroximetil-6,6-dimetil-6a,7,10,10a-tetrahidro-6H-enzo[c]cromen-1-ol; éster de ácido icosa- 5.8.1 1.14- tetraenoico y 2-hidroxi-1-hidroximetil-etilo; 1-Aziridin-1-il-henicosa- 6.9.12.15- tetraen-2-ona; noladin-éter; ester de ácido 4,4,4-trifluoro-butane-1-sulfinico y 3-(2-hidroximetil-indan-4-iloxi)-fenilo,compuesto con forma aldehido; (benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil)-amida de ácido 7-metoxi-2-oxo-8-pentiloxi-1 ,2-dih¡dro-quinolin-3-carboxilico; N-(1-{4-[4-Cloro-2-(2-fluoro-bencenosulfonil)-bencenosulfonil]-fenil}-etil)-metano-sulfonamida; [6-lodo-2-metil-1-(2-morfolin-4-il- eti 1 )-2 , 3-d i h id ro- 1 H-indol-3-il]-(4-metoxi-fenil)-metanona; piperidin-1 -ilamida de ácido 1-(4-Cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-5-etil-1 H-imidazol-4-carboxilico; (2-Metil-1-propil-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il)-naftalen-1-il-metanona; 5-(1 ,1-Dimetil-heptil)-2-[5-hidroxi-2-(3-hidroxi-propil)-ciclohexil]-fenol; (2-Metil-3-morfolin-4-ilmetil-3,4-dihidro-5-oxa-2a-azacenaftilen-1 -il)-naftalen-1 -il-metanona; piperidin-1 -ilamida de ácido 5-(4-Cloro-fenil)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxilico; piperidin-1 -ilamida de ácido 5-(4-Bromo-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-etil-1 H-pirazol-3-carboxilico; 1-[Bis-(4-cloro-fenil)-metil]-3-[(3,5-difluoro-fenil)-metanosulfonil-metilen]-azetidina¡ 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-metilamino-metilen}-bencenosulfonamida; N-{Amino-[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-metilen}-4-cloro-bencenosulfonamida; N-{[3-(4-Cloro-fenil)-4-piridin-3-il-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-metilamino-metilen}-4-trifluorometil-bencenosulfonamida; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-piridin-3-il-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-metilamino-metilen}-bencenosulfonamida; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-(3-fluoro-fen¡l)-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-metoxiamino-metilen^ bencenosulfonamida; [3-(4-doro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-met¡lamino-metilenamida de ácido morfolin-4-sulfónico;N-{[3-(4-Cloro-fenil)-4-(3-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-metilamino-metilen}-N,N-dimetil-sulfonami [3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-metilamino-metilenamida de ácido azepan-1-sulfónico; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-[(1 -metil-pirrolidin-3-ilmetil)-amino]-metilen}-benceno-sulfonamida;1-(4-Cloro-feni 4,5-dihidro-1 H-pirazol-3-carboxamidina; N-{[3-(4-Cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-metilamino-metilen}-4-trifluorometil-benceno-sulfonamida¡ [3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-metilamino-metilenamida de ácido piperidin-1 -sulfónico; [3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-(2-dimetilamino- etilamino)-met¡lenamida de ácido piperidin-1 -sulfonico; [3-(4-cloro-fenil)-4-fenil- 4,5-dihidro-pirazol-1-il]-metilsulfanil-metilenamida de ácido N,N-Dietilamino-1- sulfonico; 2-Amino-1 -[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-3-(3,4- dicloro-fenil)-propan-1 -ona; [3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]- metilamino-metilenamida de ácido morfolin-4-sulfonico ; [3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-(2-fluoro-etilamino)-metilenamida de ácido N,N-dimetilamino-1 -sulfonico; [3-(4-cloro-fenil)-4-(3-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-pirazol-1- il]-metilam¡no-metilenamida de ácido piperidin-1 -sulfonico; piperidin-1 -¡lamida de ácido 5-(4-Cloro-fenil)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-3-carboxilico; piperidin-1 -ilamida de ácido 1-(4-Cloro-fenil)-5-fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-3-carboxilico; [1 -(4-cloro-fenil)-5-fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-3-il]-metilamino-metilenamida de ácido piperidin-1 -sulfonico; [1-(2,4-dicloro-fenil)-5-fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-3-il]-metilamino-metilenamida de ácido morfolin-4-sulfonico; 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-(2-fluoro-etilamino)-metilen]-benceno-sulfonamida;4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-(2-fluoro-etilamino)-metilen]-benceno-sulfonamida; N-{Amino-[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-metilen}-4-cloro-bencenosulfonamida; 4-Cloro-N-[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-carbonil]-bencenosulfonamida; 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-(2-etilamino-etilamino)-metilen]-bencenosulfonamida; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-[(1-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-metilen}-bencenosulfonamida; 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-butil-amino)-metilen]-bencenosulfonamida; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-metilen}-bencenosulfonamida; 1 -[3-(4-Cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-3-(1 H- ¡ndol-2-il)-2-metil-amino-propan-1-ona; 2-[3-(4-Cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro- pirazol-1-il]-5-etil-4,5-dihidro-oxazol; 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dih¡dro-pirazol-1-il]-(3-h¡drox¡-2,2-dimet¡l-prop¡lam¡no)-metilen]-bencenosulfonamida; [3-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-metilamino-metilenamida de ácido N,N-dietilamino-1-sulfonico; 5-(4-Bromo-fenil)- 1-(2,4-dicloro-fenil)-1 H-pirazol-3-carbonitrilo; piperidin-1 -¡lamida de ácido 8-cloro-1-(2,4-dicloro-fenil)-1 ,3a,4,5,6,10b-hexahidro-1 ,2-diaza-benzo[e]azulen-3-carboxilico; 5-(4-Bromo-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-3-[2-(3,5-difluoro-fenil)-2-metanosulfonil-vinil]-4-metil-1 H-pirazol; [5-(4-cloro-fenil)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-amida de ácido piperidin-1 -carboxilico; piperidin-1 -ilamida de ácido 1 -(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etilsulfanil-1 H-imidazol-4-carboxilico; piperidin-1 -ilamida de ácido 2-(2,4-d¡cloro-fenil)-1-(4-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxilico; piperidin-1 -ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metilsulfanil-1 H-imidazol-4-carboxilico; piperidin-1 -ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxilico; piperidin-1 -ilamida de ácido 1 -(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1 H-imidazol-4-carboxilico; piperidin-1 -ilamida de ácido 1-(4-bromo-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-et¡l-1 H-imidazol-4-carboxilico; piperidin-1 -ilamida de ácido 1 -(4-bromo-fenil)-5-cloro-2-(2,4-dicloro-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxilico; 1 -(4-Bromo-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1 H-imidazol-4-carboxi-ciclohexilamida; 1 -(4-Bromo-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1 H-imidazol-4-carboxi-pentilamida¡ 4-(4-Cloro-fenil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-carboxi-ciclohexilamida; 4-(4-Cloro-fenil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-3-metil-1 H-imidazol-2-carboxi-ciclohexilamida; piperidin-1 -ilamida de ácido 1 -(5-cloro-piridin-2-il)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1 H-imidazol-4-carboxilico; (4-hidroxi-ciclo-hexil)-amida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil- 1 H-imidazol-4-carboxilico; Azepan-1 -¡lamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4- dicloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-carboxilico; piperidin-1-ilamida de ácido 2-(2,4- dicloro-fenil)-5-etil-1-fenil-1 H-imidazol-4-carboxilico; ciclohexilamida de ácido 2- (1 ,5-dimetil-1 H-pirrol-2-il)-5-etil-1 -fenil-1 H-imidazol-4-carboxilico; piperidin-1 - ¡lamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-etil-2-(3-metil-p¡ridin-2-¡l)-1 H-¡midazol-4- carboxilico; piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-cloro-fen¡l)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil- 1 H-imidazol-4-carboxilico; piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-bromo-fen¡l)-2-(2,4- dicloro-fen¡l)-5-etil-1 H-imidazol-4-carboxilico; piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4- bromo-fenil)-5-cloro-2-(2,4-dicloro-fen¡l)-1 H-imidazol-4-carboxilico; 1 -(4-Bromo-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1 H-imidazol-4-carboxi-ciclohexilamtda; 1 -(4- Bromo-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1 H-imidazol-4-carboxi-pentilamida; 4-(4-Cloro-fenil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-carboxi-ciclohexil-amida; 4-(4-Cloro-fenil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-3-metil-1 H-imidazol-2-carbox¡-ciclohexilamida; piperidin-1 -ilamida de ácido 1-(5-cloro-piridin-2-il)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1 H-imidazol-4-carboxilico; (4-hidroxi-ciclo-hexil)-amida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-carboxilico; azepan-1 -ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-carboxilico; piperidin-1 -ilamida de ácido 2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1-fenil-1 H-imidazol-4-carboxilico; 2-(1 ,5-dimetil-1 H-pirroi-2-il)-5-etil-1 -fenil-1 H-imidazol-4-carboxi-ciclohexilamida; piperidin-1 -ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-etil-2-(3-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-4-carboxilico; 1 -(4-cloro-fenil)-5-etil-2-(3-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-4-carboxi-ciclohexilamida; (4-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-carboxilico; piperidin-1 -ilamida de ácido 2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1 -piridin-2-il-1 H-imidazol-4-carboxilico; piperidin-1 -ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-fluorometil-1 H-imidazol-4- carboxilico; piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5- hidroximetil-1 H-imidazol-4-carboxil¡co;1-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5- metilsulfanil-1 H-imidazol-4-carboxi-ciclohexilamida; piperidin-1 -ilamida de ácido 1- (4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metanosulfonil-1 H-imidazol-4-carboxilico; piperidin-1 -ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metanosulfinil- 1 H-imidazol-4-carboxilico¡ piperidin-1 -ilamida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(2,5- dicloro-fenil)-1-metil-1 H-imidazol-2-carboxilico; piperidin-1 -ilamida de ácido 2-(2- Cloro-fenil)-1 -(5-cloro-piridin-2-il)-5-etil-1 H-imidazol-4-carboxilico; piperidin-1 - ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1 H- imidazol-4-carboxilico; N-[1 -(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol- 4- il]-benzamida; piperidin-1 -ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)- 5- pirrolidin-1 -ilmetil-1 H-imidazol-4-carboxilico; 2-[1 -(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil- H-imidazol-4-il]-hexan-2-ol; 1-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-4-pentil-1 H-imidazol; adamantan-2-ilamida de ácido 2,5-dimetil-1 -fenil-1 H-imidazol-4-carboxilico; piperidin-1 -ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-5-metilsulfanil-1 H-imidazol-4-carboxilico; piperidin-1 -ilamida de ácido 2-(2-cloro-fenil)-1-(4-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxilico;5-(4-cloro-fenil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-tiazol-2-carboxilico; pirrolidin-1 -ilamida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-carboxilico; piperidin-1 -ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-carboxilico; (Hexahidro-2,5-metano-pentalen-3a-il)-amida de ácido 5-pentil-4-fenil-tiazol-2-carboxilico; (Hexahidro-2,5-metano-pentalen-3a-il)-amida de ácido 4-pentil-5-fenil-tiazol-2-carboxilico; 1-{(4-Cloro-benceno-sulfonilimino)-[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-metil}-piperidin-4-carboxi-amida; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-[2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-etilamino]-metilen}- bencenosulfonamida; 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]- (2-ciano-etilamino)-metilen]-benceno-sulfonamida; 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4- fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-(metoxi-metil-amino)-metilen]-bencenosulfonamida; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fen¡l)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-¡l]-[(p¡per¡din-4-¡lmet¡ amino]-metilen}-bencenosulfonamida; 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5- dihidro-pirazol-1 -il]-(piperidin-4-ilamino)-metilen]-bencenosulfonamida; y [3-(4- cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-(ciclopropilmetil-amino)-metilenamida de ácido morfolin-4-sulfonico. En otra realización de la invención, los moduladores CBx adecuados como moduladores de canal KATP son seleccionados del grupo que comprende: 3-(1 ,1 -dimetil-butil)-6,6,9-trimetil-6a,7,10,10a-tetrahidro-6H-benzo[c]cromeno;N-adamantil-4-pentil-5-fenil-tiazol-2-carboxamida; N-{1 ,3,3-trimetil-endo-(1 S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il}-1 -[1-(4-metil)-bencil-5-(4-cloro-3-metil-fenil)-1 H-pirazol-3-carboxamida; (2-lodo-5-nitro-fenil)-[1 -(1-metil-p¡peridin-2-ilmetil)-1 H-indol-3-il]-metanona; {4-[4-(1 ,1 -Dimetil-heptil)-2,6-dimetoxi-fenil]-6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-en-2-il}-metanol; 3-(1 ,1-Dimetil-heptil)-9-hidroximetil-6,6-dimetil-6a,7,10,10a-tetrahidro-6H-enzo[c]cromen-1-ol; éster de ácido icosa- 5.8.1 1.14- tetraenoico y 2-hidroxi-1-hidroximetil-etilo; 1-aziridin-1-il-henicosa- 6.9.12.15- tetraen-2-ona; Noladin-eter; éster de ácido 4,4,4-trifluoro-butano-1 -sulfinico y 3-(2-hidroximetil-indan-4-iloxi)-fenilo, compuesto con forma aldehido; (Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil)-amida de ácido 7-metoxi-2-oxo-8-pentiloxi-1 ,2-dihidro-quinolin-3-carboxilico; N-(1 -{4-[4-Cloro-2-(2-fluoro-bencenosulfonil)-bencenosulfonil]-fenil}-etil)-metano-sulfonamida; [6-lodo-2-metil-1-(2-morfolin-4-il-etil)-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-(4-metoxi-fenil)-metanona; piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-5-etil-1 H-imidazol-4-carboxilico; (2-Metil-1- propil-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il)-naftalen-1 -il-metanona; 5-(1 ,1 -Dimetil-heptil)-2-[5- hidroxi-2-(3-hidroxi-propil)-ciclohexil]-fenol; (2-Metil-3-morfolin-4-ilmetil-3,4-dihidro-5-oxa-2a-azacenaftilen-1 -il)-naftalen-1 -il-metanona; piperidin-1 -ilamida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxilico; pi/peridin-1 -ilamida de ácido 5-(4-bromo-fenil)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-4-etil-1 H-pirazol-3-carboxilico; 1 -[Bis-(4-cloro-fenil)-metil]-3-[(3,5-difluoro-fenil)-metanosulfonil-metilenj-azetidine. En otra realización de la invención, los moduladores CBX adecuados como moduladores de canal KATP son seleccionados del grupo que comprende : 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-metilamino-metilen}-benceno-sulfonamida; N-{Amino-[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-metilen}-4-cloro-bencenosulfonamida; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-piridin-3-il-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-metilamino-metilen}-bencenosulfonamida; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-(3-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-metoxiamino-metilen}-bencenosulfonamida;N-{[3-(4-Cloro-fenil)-4-(3-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-metilamino-metilen}-N,N-dimetil-sulfonamida;p¡peridin-1 -ilamida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-3-carboxilico;[1 -(2,4-dicloro-fenil)-5-fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-3-il]-metilamino-metilenamida de ácido morfolino-4-sulfónico; N-{Amino-[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-metilen}-4-cloro-benceno-sulfonamida;4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-(2-etilamino-etilamino)-metilen]-benceno-sulfonamida;4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-[(1 -metil-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-metilen}-bencenosulfonamida; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-metilen}-bencenosulfonamida; piperidin-1 -ilamida de ácido 1 -(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etilsulfanil-1 H- im¡dazol-4-carboxilico; piperidin-1 -¡lamida de ácido 2-(2,4-dicloro-fenil)-1-(4- trifluoromet¡l-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxilico; piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4- cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metilsulfanil-1 H-imidazol-4-carboxilico; piperidin- 1 -¡lamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1 H-imidazol-4- carboxilico; piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-bromo-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5- et¡l-1 H-imidazol-4-carboxilico; piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-bromo-fenil)-5- cloro-2-(2,4-dicloro-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxilico; 1 -(4-bromo-fenil)-2-(2,4- dicloro-fenil)-5-etil-1 H-imidazol-4-carboxi-pentilamida; azepan-1 -¡lamida de ácido 1 -(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-carboxilico; piperidin-1 - ¡lamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-d¡cloro-fenil)-5-fluoromet¡l-1 H-imidazol-4-carboxilico; 1 -(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metilsulfanil-1 H-imidazol-4-carboxi-ciclohexilamida; N-[1 -(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-il]-benzamida; 2-[1 -(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-il]-hexan-2-ol; 1 -(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-4-pentil-1 H-imidazol; piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-5-metilsulfanil-1 H-imidazol-4-carboxilico; piperidin-1 -¡lamida de ácido 2-(2-cloro-fenil)-1-(4-tr¡fluoromet¡l-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxilico; piperidin-1 -¡lamida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-tiazol-2-carboxilico; piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-cloro-fen¡l)-5-(2,4-d¡cloro-fenil)-1 H-[1 )2,4]triazol-3-carbox¡l¡co; 1-{(4-Cloro-benceno-sulfonilimino)-[3-(4-cloro-fen¡l)-4-fenil-4,5-d¡hidro-pirazol-1-il]-metil}-piperidin-4-carboxi-amida; 4-cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-[2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-etilamino]-metilen}-benceno-sulfonamida;4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-(2-ciano-etilamino)-metilen]-benceno-sulfonamida;4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-(metoxi-metil-amino)-metilen]-benceno-sulfonamida; [3-(4-cloro-fenil)- 4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-(ciclopropilmetil-amino)-metilenamida de ácido morfolino-4-sulfónico. En otra realización de la presente invención, al menos un modulador de canal KATP como primer agente activo puede actuar simultáneamente como modulador de canal KATP y al mismo tiempo como modulador CBX y/o el modulador CBX como segundo agente activo puede actuar simultáneamente como modulador CBX y al mismo tiempo como modulador de canal KATP, siempre que al menos un modulador de canal KATP como primer agente activo y al menos un modulador CBX como segundo agente activo sean componentes separados pero no idénticos en dicha composición En una modalidad de realización, el modulador de canal KATP y el modulador CBX como segundo agente activo, se administran simultáneamente, secuencialmente o en forma de dosificación combinada. En otra realización, el modulador de canal KATp y el modulador CBX se administran simultáneamente en una combinación fija.
DESCRIPCION DE LOS MÉTODOS DE ENSAYO FARMACOLÓGICOS 1. Afinidad de ligadura in Vitro de los compuestos de ensayo a canales KATP de roedores Se llevaron a cabo experimentos de ligadura competitivos para caracterizar la afinidad a los compuestos de ensayo a los sitios de ligadura para sulfonilureas y abridores de canales KATP (=KCOS) sobre hámster SUR1. Para verificar la afinidad del sitio de sulfonilurea se incubaron membranas de células COS que expresaban transitoriamente SUR1 de hámster en presencia de [3H]glibenclam¡da con concentraciones crecientes del compuesto de ensayo. La afinidad de ligadura del sitio KCO fue verificada por incubaciones en la presencia adicional de 100 µ?p?? MgATP (ver Schwanstecher M., et al. Naunyn- Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 343 (191 ) 83-89 y Schwanstecher M., et al., EMBO J. 17 (1998) 5529-5535 (=Schwanstecher M., et al., 1998)). Para cada compuesto de ensayo se midieron cuatro curvas de desplazamiento (+/-MgAtp de la isoforma humana y de hámster). Para la curva 9-15 se ensayaron concentraciones distintas cubriendo el rango relevante. Todas las mediciones fueron repetidas al menos cinco veces en experimentos independientes. Similarmente a SUR1 (ver más arriba), se llevaron a cabo experimentos de ligadura competitiva para caracterizar la afinidad de los compuesto de ensayo de los sitios de ligadura de sulfonilureas y KCOs sobre ratas SUR2A. La afinidad para el sitio KCO sobre SUR2A fue verificada por desplazamiento de [3H]P1075 (ver Schwanstecher et al., 1998: Dórschner H. et al. MOI Pharmacol. 55 (1999) 1060-1066 (=Dórschner et al., 1999)). La afinidad de [3H]glibenclamida para las isoformas humanas SUR2, sin embargo, es demasiado débil para permitir una detección directa de los ensayos de la ligadura usando ensayo de filtración. Por lo tanto, pueden usarse dos estrategias para detectar el sitio de sulfonilureas sobre SUR2A. En primer lugar, la ligadura puede detectarse indirectamente a través del desplazamiento aloestérico de [3H]P1075 (Dórschner et al., 1999). En segundo lugar, puede usarse un SUR2A mutado (SUR2Ayi205s). ver más arriba) con mayor afinidad para [3H] glibenclamida, permitiendo el desplazamiento directo de este trazador. Esta segunda alternativa fue elegida para permitir la discriminación entre interacción aloestérica y competitiva con el sitio KCO y asegurar que la ligadura de los ligandos que no inducen desplazamiento aloestérico no pasara desapercibida. Se incubaron membranas de células COS que expresaban transitoriamente SUR2A de rata en presencia de los radioligandos con concentraciones crecientes de compuesto de ensayo como se describe más arriba. La afinidad de ligadura al sitio KCO fue verificada por incubaciones en presencia adicional de 100 µ? MgATp (Schwanstecher et al., 1991 y 1998). Para cada compuesto de ensayo se midieron cuatro curvas de desplazamiento (desplazamiento de [3H] P1075 de la isoforma de rata del receptor tipo silvestre y desplazamiento de [3H]glibenclamida de la isoforma de rata para SUR2Ay 1205s). Para la curva9-15, se ensayaron concentraciones distintas cubriendo el rango relevante. Todas las mediciones fueron repetidas al menos cinco veces en experimentos independientes. [3H]P1075 (actividad específica 1 16 Ci mmol"1) fue adquirida de Amersham Buchler (Braunschweig, Alemania). [3H] glibenclamida (actividad específica 51 Ci mmol" )fue obtenida de NEN (Dreieich, Alemania). En caso adecuado, se prepararon soluciones de reserva en dimetiisulfoxido con una concentración final de solvente en el medio inferior a 1 %. Isoformas SUR o KirfS.x fueron ya sea sub-clonadas en el vector pcDNA (hámster SUR1 , ratón Kir6.2) o el vector pCMV (rata SUR2A, SUR2B). Las isoformas SUR de roedores y los canales KATP fueron transitoriamente expresados en células COS-1 en la forma descripta (ver Schwanstecher et al., 1998); Dórschner et al., 1999); Uhde I. et al. J. Biol. Chem. 274 (1999) 28079-28082; Gross I. et al., Mol. Pharmacol. 56 (1999) 1370-1373; Markwort E., Diabetes 49 (2000) 1413-1418). Una forma mutada de las isoformas SUR2 con el residuo fenilalanina en la posición 1205 sustituida con una serina (SUR2Ay 12oss) fue utilizada para permitir la detección de la ligadura al sitio de sulfonilurea de estas isoformas por el desplazamiento de [3H] glibenclamida (Uhde I., Tesis 2001 ). Brevemente, células COS-1 cultivadas en DMEM HG (10mM glucosa), suplementada con 10% de suero fetal de ternera (FCS) fueron plaqueados con una densidad de 5 x 105 células por placa (94mm) y se permitió la ligadura durante la noche. Para la transfección las células fueron incubadas durante 4 horas en una solución salina tamponada con Tris que contenía DNA (5-10 µ?t?/G??) más DEAE-dextrano (1 mg/ml), 2 minutos en solución salina tamponada con HEPES más dimetilsulfóxido (10%) y 4 horas en DMEM-HG más cloroquina (100 µ??). Las células fueron devueltas luego al DMEM-HG mas 10 % FCS. Se prepararon membranas a las 60-72 hs después de la transfección, como lo describe Schwanstecher et al., Br. J. Pharmacol. 106 (1992) 295-301 (Schwanstecher et al., 1992). Para los experimentos de ligadura, las membranas re-suspendidas (concentración final 5-50 µg/ml) fueron incubadas en "buffer Tris" (50mM, pH 7,4) que contenía ya sea [3H]glibenclamida (concentración final 0,3 nM o 3nM y ligadura no especifica definida por 100 nM o 1 µg de glibenclamida para las isoformas SUR1 o SUR2Ay i20ss , respectivamente) o [3H]1075 (concentración final 3 nM, ligadura no especifica definida por 100 µ?? de pinacidil) y concentraciones crecientes de compuestos de ensayo. La concentración de Mg2+ libre fue mantenida cercana a 0,7 mM. Se agregó ATP (0,1 mM) al medio de incubación para activar KCO (por ejemplo, diazoxida, ligadura [3H] 1075 (ver Schwanstecher et al., 1998). Las incubaciones se llevaron a cabo durante una hora a temperatura ambiente y fueron terminadas por filtración rápida a través de filtros Whatman GF/B.
Similarmente a SUR2A (ver más arriba) se llevaron a cabo experimentos de ligadura competitiva para caracterizar la afinidad de los compuestos de ensayo a los sitios de ligadura para sulfonilureas y KCOs en ratas SUR2B. El protocolo de ligadura para SUR2B es idéntico al protocolo de ligadura para SUR2A, con la excepción que se utiliza cDNA codificando la isoforma SUR2B para expresión transitoria en células COS en lugar del cDNA que codifica para SUR2A. Los ligandos y condiciones son los mismos que para SUR2A. La constante de inhibición (valor Ki) de las sustancias de ensayo fue calculada a partir del respectivo valor ICso, y fue indicada como el valor negativo logaritmizado pKi. La afinidad de ligadura y selectividad de un compuesto dado hacia SUR1 y SUR2, puede ser utilizado como criterio para reflejar la modulación del canal KATP (por ejemplo NN-414, con una pKi 6,2, es l OOveces más potente que diazoxido con un pKi 3,8 para inhibir la secreción de insulina estimulada por glucosa). Los ensayos de ligadura pueden ser utilizados como una primera estimación del potencial de un compuesto dado para conservar la función de célula beta e impedir o retardar el progreso de la diabetes.
Los compuestos con pKi (SUR1 ) mayor de pKi (SUR2) son particularmente preferidos para los propósitos de la presente invención. Estos compuestos incluyen, en forma no limitativa:(4S)-3-(4-clorofenil)-N'-[(4clorofenil)sulfonil]- N-metil-4-fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -carboximid-amida;5-(1 ,1 -dimetilheptil)-2-[(1 R,2R,5R)-5-hidrox¡-2 (3hidroxipropil)-ciclohexil]-fenol;(2S)-1 -[3-(4-clorofenil)-4-fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-3-(3,4-dicloro-fenil)-1 -oxopropan-2-amina;3-(4-clorofenil)-N'-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-fenil-N-(piridin-3-ilmetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -carboximidamida; (2S)-1 -[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazol- 1 -il]-3-(1 H-indol-3-il)-N-met¡l-1 -oxopropan-2-amina;2-[3-(4-clorofenil)-4-fenil-4,5- d¡hidro-1 H-pirazol-1 -il]-5-etil-4,5-dihidro-1 ,3-oxazol;3-(4-clorofenil)-N'-[(4- clorofenil)-sulfonil]-N-[(1 -metilpirrolidin-3-il)-metil]-4-fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 - carboximidamida;5-(4-bromofenil)-N-[(4-clorofenil)sulfonil]-1-(2,4-diclorofenil)-1 H- pirazol-S-carboxamidaiS-cloro-l^^-diclorofeni -N-piperidin-l-il-I ^.S.G-tetrahidrobenzo-[6,7]ciclohepta[1 ,2-c]pirazol-3-carboxamida;1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(met¡lsulfonil)-metilen]azetidina;2-{1-[bis(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-1 ,2-benzisotiazol-3(2H)-ona 1 ,1 -dióxido; 1-(4 bromofenil)-2-(2,4-diclorofen¡l)-5-etil-N-pentil-1 H-imidazol-4-carboxamida;3-(4-clorofenil)-N'-[(dimetilamino)-sulfonil]-N-(2-fluoro-etil)-4-fenil-4,5-dihidro^ pirazol-1-carboximidamida;3-(4-clorofenil)-N-metil-N morfolin-4-ilsulfonil)-4^ 4, 5-dihidro-1 H-pirazol-1 -carboximidamida; 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-N,N dietil-1 H-imidazol-4-carboxamida; 3-(4-clorofenil)-N'-[(4-clorofenil)sulfonil]-N-metil 4-piridin-3-il-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -carboximidamida; 1 -(4-clorofenil)-N-metil-5 fenil-N'-(piperidin-1 -il-sulfonil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-3-carboximidamida; 1 -(4 bromofenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-N-piperidin-1-il-1 H-imidazol-4-carboxamida;1-(2,4-diclorofenil)-N-metil-N'-(morfolin-4-ilsulfonil)-5-fenil-4)5-dihidro-1 H-pirazol-3-carboximidamida; 1 -(4-clorofenil)-N-ciclohexil-2-(2,4 diclorofenil)-5-(metil-tio)-1 H-imidazol-4-carboxamida;3-(4-clorofenil)-N-metil-4-piridin-3-il-N'-{[4-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -carboximidamida;N-[1-(4-clorofenil)-2-(2,4-di-clorofenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-il]benzamida;3-(4-clorofenil)-N'-[(dimetil-amino)sulfonil]-4-(3-fluorofenil)-N-metil- 4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -carboximidamida;2-[1 -(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-il]hexan-2-ol; 1 -(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4-pentil-1 H-imidazol;3-(4-clorofenil)-N'-[(4-clorofenil)-sulfonil]-4-fenil-4,5-dihidro-1 H- pirazol-1-carboximidamida; (4S)-3-(4-clorofenil)-N'-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1-carboximidam¡da; y mezcla de cualesquiera de estos compuestos. 2. Afinidad de ligadura in Vitro de los compuestos de ensayo a receptores CBi La afinidad de los compuestos de la invención para los receptores canabinoides CB^ puede ser determinada utilizando preparaciones de membrana de células de ovario de hámster chino (CHO) en donde el receptor canabinoide humano CBi es trasnfectado en forma estable en conjunto con [3H]CP-55,940 como radioligando. Después de la incubación de una preparación de células de membrana recientemente preparada con el ligando [3H], con o sin adición de los compuestos de la invención, se lleva a cabo la separación de ligando combinado y libre por filtración sobre filtro de fibra de vidrio. La radioactividad sobre el filtro se mide por recuento de escintilaciones en fase líquida. 3. Afinidad de ligadura in Vitro de los compuestos de ensayo a receptores CB2 La afinidad de los compuestos de la invención para los receptores canabinoides CB2 puede ser determinada utilizando preparaciones de membrana de células de ovario de hámster chino (CHO) en donde el receptor canabinoide humano CB2 es trasnfectado en forma estable en conjunto con [3H]CP-55,940 como radioligando. Después de la incubación de una preparación de células de membrana recientemente preparada con el ligando [3H], con o sin adición de los compuestos de la invención, se lleva a cabo la separación de ligando combinado y libre por filtración sobre filtro de fibra de vidrio. La radioactividad sobre el filtro se mide por recuento de escintilaciones en fase líquida. Los ensayos farmacológicas in vivo e in Vitro relacionados a la neurotransmision del receptor canabinoide CBi 2, han sido descriptos en la bibliografía. Algunos ejemplos son: • Cannabinoid receptors, Ed. R.G. Pertwee, Academia Press, San Diego, 1995, ISBN 0-12-551460-3 • Grotenhemen, F. (2004) J. Cannabis Terapeutics 4 (1 ), 29-77. Los ensayos farmacológicas in vivo e in Vitro relacionados a la neurotransmision del receptor canabinoide CB2, han sido descriptos en la bibliografía. Algunos ejemplos son: • Ibrahim, M.M. et al. (2003) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 100, 10529-10533.
• Hanus, L. et al. (1999) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 96, 14228-14233 • Zhang, J. et al. (2003) J. Leukoc. Biol. 74, 486-496 • Shoemaker, J.L. et al. (2005), J. Pharmacol. Exp. Ter. 315, 828-838 • Iwamura, H. et al. (2001 ), J. Pharmacol. Exp. Ter. 296, 420-425.
Tabla 1 -Moduladores CBx con sus afinidades para los receptores CB1 y/o CB2 (cannabinoides humanos clonados (CB1 y CB2 respectivamente) expresados en células CHO de acuerdo a los procedimientos arriba descriptos), expresados como valores pKi.
Afinic ad a compuesto/nombre Denominación química CB1 CB2 SUR1 SUR2 4-(4-Cloro-fenil)-5-(2,4- dicloro-fenil)-3-metil-1 H- imidazol-2-carboxi- 7.1 n/a 4.0 4.9 ciclohexilamida P Piperidin-1-ilamida de ácido 1-(5-cloro-piridin-2-il)-2-(2,4- 7.6 n/a 4.0 4.4 dicloro-fenil)-5-etil-1 H- imidazol -4-carboxilico (4-hidroxi-ciclo-hexil)-amida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2- (2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1 H- 6.6 n/a 4.0 5.0 imidazol-4-carboxilico Azepan-1-ilamida de ácido 1- (4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro- fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4- 7.2 7.6 5.2 5.7 carboxilico Piperidin-1-ilamida de ácido 2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1 - fenil-1 H-imidazol-4- 7.0 7.6 4.0 5.3 T Ó carboxilico 2-(1 ,5-Dimetii-1 H-pirroi-2-ii)- 5-etil-1-fenil-1 H-imidazol-4- carboxi- ciclohexilamida n/a 6.8 4.0 4.0 ( Piperidin-1-ilamida de ácido 1 -(4-Cloro-fenil)-5-etil-2-(3- metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol- n/a 6.6 4.0 4.8 4- carboxilico Afinic ad a compuesto/nombre Denominación química CB1 CB2 SUR1 SUR2 Piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4- dicloro-fenil)-5- metanosulfonil-1 H-imidazol-4- 7.8 n/a 4.0 5.0 carboxilico C 1 Piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4- 7.4 n/a 4.0 4.9 dicloro-fenil)-5-metanosulfinil- 1 H-imidazol-4-carboxilico Piperidin-1 -¡lamida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(2,5- dicloro-fenil)-1-metil-1 H- 6.7 6.4 4.6 5.0 imidazol-2-carboxilico a Piperidin-1-ilamida de ácido 2-(2-cloro-fenil)-1 -(5-cloro- piridin-2-il)-5-etil-1 H-imidazol- 7.9 n/a 4.0 4.8 4-carboxilico Piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4- dicloro-fenil)-5-(2,2,2-tr¡fluoro- 7.5 n/a 4.8 5.7 etil)-1 H-imidazol-4-carboxilico Cl N-[1-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4- dicloro-fenil)-5-metil-1 H- imidazol-4-il]-benzamida 7.0 6.3 5.7 5.2 Cl Afinic ad a compuesto/nombre Denominación química CB1 CB2 SUR1 SUR2 Piperidin-1 -ilamida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(2,4- : ~ó dicloro-fenil)-tiazol-2- 6.7 n/a 5.7 5.5 carboxilico Pirrolidin-1-ilamida de ácido 5-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4- dicloro-fenil)-1 H-[1 ,2,4]tr¡azol- 6.6 n/a 4.0 4.4 3-carboxilico Piperidin-1-ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-(2,4- dicloro-fenil)-1 H-[1 ,2,4]triazol- 6.5 n/a 5.0 5.0 3-carboxilico (Hexahidro-2,5-metano- pentalen-3a-il)-am¡da de ácido 5-pentil-4-fenil-tiazole- 6.4 7.0 4.0 4.0 2-carboxilico (Hexahidro-2,5-metano- pentalen-3a-il)-amida de 7.8 8.1 4.0 4.0 ácido 4-pentil-5-fenil-tiazol-2- carboxilico 1 -{(4-Cloro-benceno- sulfonilimino)-[3-(4-cloro- fenil)-4-fenil-4,5-dihidro- pirazol-1-il]-metil}-piper¡din-4- 8.2 n/a 5.5 5.2 carboxi- amida 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4- fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]- [2-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)- 8.2 n/a 6.3 5.9 etilamino]-metilen}- bencenosulfonamida Afinidc id a compuesto/nombre Denominación química CB1 CB2 SUR1 SUR2 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4- fenil-4,5-di idro-pirazol-1-il]- (2-ciano-etilamino)-metilenj- 7.9 n/a 6.7 5.9 benceno-sulfonamida 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4- fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]- (metoxi-metil-amino)-metilen]- 6.7 n/a 5.9 5.9 bencenosulfonamida 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4- fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-[( piperidin-4-ilmetil)-amino]- 8.6 n/a 6.2 4.9 metilen}-bencenosulfonamida 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4- fenil-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]- (piperidin-4-ilamino)-metilen]- bencenosulfonamida 8.2 n/a 4.5 4.6 [3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5- dihidro-pirazol-1-il]- (ciclopropilmetil-amino)- metilenamida de ácido 8.5 n/a 6.0 5.7 morfolin-4-sulfónico Los datos en la tabla 1 demuestran que los moduladores CBX ensayados actúan selectivamente sobre la subunidad SUR1 y/o la subunidad SUR 2. 4 - Determinación de efectos abridores de KATP de compuestos a través de secreción de insulina en islotes pancreáticos de ratas perfundidas.
Animales: Ratas Wistar macho con un peso de 175-200 g fueron alojadas por grupos en jaulas normalizadas para animales a una temperatura de 21 ±2 °C y humedad de 55±10%. Los animales fueron mantenidos bajo un ciclo de 12 horas luz-oscuridad (encendido de luces durante el período de 06.00 - 18.00 horas) con libre acceso a una dieta normalizada para roedores (Dieta standard para ratas y ratones de B&K Universal Ltd. (BK 001 P), Beekay Feeds, B&K Universal Ltd., Hull, East Riding of Yorkshire) y agua corriente. Las ratas fueron acostumbradas a estas condiciones durante al menos una semana antes de los experimentos. Procedimientos experimentales: Después de sacrificar las ratas se pinzó la rama del conducto biliar que lleva al hígado y el extremo duodenal del conducto en el páncreas y se distendió el páncreas por inyección de solución helada de colagenasa 0.9 mg/ml en el conducto biliar. Luego se extrajo el páncreas y se lo incubó estáticamente durante 10-12 minutos a 37°C. Después de la incubación se agregaron 10 mi de buffer frío y la suspensión fue agitada vigorosamente a mano durante 1 minuto. Se dejaron sedimentar los islotes durante 5 minutos sobre hielo y se lavaron tres veces usando buffer helado. Se seleccionaron a mano (bajo microscopio de bajo aumento) islotes bien formados y de buen tamaño de 3 ratas, que se acumularon, y una selección final de islotes fue transferida al aparato de perfusión. Durante todo el experimento y salvo indicación al contrario se usó buffer Gey & Gey oxigenado (95% 02/ 5% C02) conteniendo 1 mg/ml de albúmina de suero bovino y 4 mM glucosa (ver Dickinson et al. Eur. J. Pharmacol. 1997; 339: 69-76 para más detalles). Los compuestos fueron ensayados ya sea en una concentración señalada o la solubilidad fue determinada en las condiciones experimentales y se usó máxima concentración de droga soluble para los experimentos (se usará DMSO o etanol como solventes con un máximo de 1 % en el buffer de ensayo). Se llevaron a cabo dos experimentos en paralelo en dos juegos idénticos, independientes de aparatos de perfusión, cada uno de los cuales tenía una cantidad suficiente de cámaras. Cada cámara fue cargada con 20 islotes elegidos a mano. Los islotes fueron perfundidos durante un período inicial de 30 minutos en medios que contenían glucosa 4 mM. El perfundido fue recogido a intervalos de 2 minutos durante el resto del experimento. Después de los primeros 10 minutos del experimento (para recoger valores de línea base de insulina) se cambiaron los medios en cada cámara a uno que contenía glucosa 11 mM y la correspondiente concentración de droga/vehículo/diazoxida y se recogió el perfundido durante otros 62 minutos para poducir un total de 36 fracciones para cada cámara. Las muestras de perfundido se acumularon para crear tres muestras por cámara, en la siguiente forma: Línea base (4 mM): Muestras 1-5 (primeros 10 minutos); 0-30 minutos (glucosa 11 mM): Muestras 6-21 ; 30-60 minutos (glucosa 11 mM): Muestras 22-36. Las fracciones de perfundido fueron almacenadas a -75°C hasta ser requeridas para la titulación de glucosa. El contenido de glucosa de las fracciones fue titulado usando un ensayo ELISA de 96 huecos (Mercodia). Las titulaciones iniciales de glucosa se realizaron por triplicado sobre las tres muestras conjuntas de cada cámara.
Drogas: Todos los productos químicos fueron obtenidos de Sígma (u otro proveedor comercial adecuado). Resultados: Las tres preparaciones de islotes mostraron un grado uniforme de secreción de insulina dependiente de glucosa. La secreción promedio de insulina para glucosa 11 mM era 98.3 ± 12.6 pg/islote/min y 130.4 ± 22.0 pg/islote/min para 0-30 y 30-60 minutos respectivamente. En presencia de glucosa 4 mM esto era significativamemnte menor, a saber, 3.8 ± 0.6 pg/islote/min y 3.4 ± 0.1 pg/islote/min respectivamente. Por lo tanto la secreción de insulina fue incrementada 26 y 30 veces por glucosa 11 mM a los 0-30 y 30-60 minutos, respectivamente. Los datos fueron expresados inicialmente como un simple promedio de los tres experimentos para secreción de insulina (pg/islote/min) y se usaron t-ensayos múltiples (contra el correspondiente período de tiempo del vehículo) para determinar efectos potenciales significativos de los tratamientos. Como alternativa se calcularon también datos como porcentaje de efecto de vehículo para cada día experimental. Esta última técnica se consideró el análisis más poderoso porque corregía la variación diaria de secreción de insulina de los islotes. La diazoxida inhibió siginificativamente la secreción de insulina en un promedio de 55.3 % (0-30 min) y 58.9 % (30-60 min).
Tabla 2 - Los abridores de canal KATP de acuerdo al procedimiento arriba descrito, expresados como % inhibición.
% Inhibición Compuesto/nombre Denominación química 0-30 / 30- 60 O. Oiral 1- [3-(4-Cloro-fenil)-4-fenil-4,5- d¡hidro-pirazol-1-il]-3-(1 H-indol- 2- il)-2-metilamino-propan-1 -ona 64 / 53 Pipendin-1 -¡lamida de ácido 1 - (4-Cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)- 5-metilsulfanil-1 H-imidazol-4- 56 / 36 a carboxilico Este ensayo demuestra que los compuestos candidatos seleccionados en base a su afinidad para el canal KATP no inhiben la secreción de insulina estimulada por glucosa, de lo cual se deduce que los compuestos candidatos funcionan como abridores de canal KATP bajo las condiciones arriba descritas. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención, pueden ser preparadas en forma conocida a expertos en estas artes y pueden ser obtenidas como formulaciones adecuadas para administración entérica, oral o rectal o administración parenteral, tal como inyectable o transdérmica, a mamíferos y seres humanos, comprendiendo una cantidad terapéuticamente eficaz de los agentes farmacológicamente activos, por sí solos o en combinación con uno o más excipientes farmaceúticamente aceptables, especialmente adecuados para la aplicación entérica o parenteral. Las composiciones farmacéuticas para administración entérica o parenteral, en particular aquellas adecuadas para la administración oral, son las preferidas y comprenden por ejemplo, formas de dosificación única tales como tabletas revestidas, tabletas, cápsulas o supositorios y también ampollas. Se las prepara por métodos conocidos en estas artes, por ejemplo, utilizando procesos convencionales de mezcla, granulación, revestimiento, solubilización o liofilización. Las formulaciones orales típicas incluyen tabletas revestidas, tabletas, cápsulas, jarabes, elixires y suspensiones. Las cápsulas pueden contener los agentes activos, por ejemplo, en forma de polvos, gránulos, pellets, perlas o micro-tabletas. Por ejemplo una composición farmacéutica según la invención, puede consistir de 0.1 a 90%, preferiblemente 1 % a aproximadamente 80%, de los agentes activos, siendo el resto excipientes farmaceúticamente aceptables. Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas para uso oral pueden ser obtenidas combinando los compuestos activos con excipientes sólidos, en caso deseado, granulando una mezcla que ha sido obtenida y en caso necesario o requerido, procesando la mezcla o granulado en tabletas o tabletas revestidas después de haber agregado sustancias auxiliares adecuadas. Las formulaciones inyectables típicas incluyen soluciones en suspensión. Formas de administración transdérmica típicas comprenden por ejemplo, emplastos, geles, ungüentos y similares. Los excipientes típicos farmaceúticamente aceptables para uso en las formulaciones arriba descriptas, son ejemplificadas por azúcares tales como lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol; almidones tales como almidón de maíz, de tapioca y de papa; celulosa y derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y metilcelulosa, fosfatos de calcio tales como fosfato di y tricálcico, sulfato de sodio, sulfato de calcio, polivinilpirrolidona, alcohol polivinilico, ácido esteárico, estearatos de metales alcalino-térreos, tales como estearato de magnesio y estearato de calcio, ácido esteárico, aceites vegetales como aceite de maní, de algodón de sésamo, de oliva, de maíz, tensioactivos no iónicos, catiónicos y aniónicos, polímeros de etileneglicol, betaciclodextrina, alcoholes grasos y sólidos de cereales hidrolizados así como otros, cargas, aglutinantes, desintegrantes compatibles atóxicos, por ejemplo talco, buffers, conservadores, antioxidantes, lubricantes, sabonzantes y similares útiles para la preparación de formulaciones farmacéuticas.
Ejemplo 1 : Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-d¡hidro-pirazol-1-il]-metilamino- 50 mg metilen}-bencenosulfonamida 3-(1 , 1 -dimetil-butil)-6,6,9-trimetil-6a,7, 10, 10a-tetrahidro-6H- 50 mg benzo[c]cromeno (JW133) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es.
Ejemplo 2: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX N-{Amino-[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-metilen}-4- 50 mg cloro-bencenosulfonamida 3-(1 , 1 -dimetil-butil)-6,6,9-trimetil-6a,7, 10, 10a-tetrahidro-6H- 50 mg benzo[c]cromeno (JW133) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es.
Ejemplo 3: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX N-{[3-(4-Cloro-fenil)-4-piridin-3-il-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-metilamino- 50 mg metilen}-4-trifluorometil-bencenosulfonamida 3-(1 , 1 -dimetil-butil)-6,6,9-trimetil-6a,7, 10, 10a-tetrahidro-6H- 50 mg benzo[c]cromeno (JW133) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es.
Ejemplo 4: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-piridin-3-il-4,5-dihidro-pirazol-1-il]- 50 mg metílamíno-metilenj-bencenosulfonamida 3-(1 , 1 -dimetil-buti -e.e.g-trimetil-ea,?, 10,10a-tetrahidro-6H- 50 mg benzo[c]cromeno (JW133) Almidón de maíz Lactosa Acetato de etilo Ejemplo 5: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-piridin-3-¡l-4,5-dih¡dro-pirazol-1-il]- 50 mg metilamino-metilenj-bencenosulfonamida 3-(1 , 1-dimetil-butil)-6,6,9-trimetil-6a,7, 10, 10a-tetrahidro-6H- 50 mg benzo[c]cromeno (JW133) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es.
Ejemplo 6: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-(3-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]- 50 mg metoxiamino-metilen}-bencenosulfonamida N-Adamantil-4-pentil-5-fenil-tiazol-2-carboxamida 50 mg Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es.
Ejemplo 7: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-(3-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-pirazol-1-il]- 50 mg metoxiamino-metilen}-bencenosulfonamida N-Adamantil-4-pentil-5-fenil-tiazol-2-carboxamida 50 mg Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es.
Ejemplo 8: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-(3-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-pirazol-1-il]- 50 mg metoxiamino-metilen}-bencenosulfonamida N-Adamantil-4-pentil-5-fenil-tiazol-2-carboxamida 50 mg Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es.
Ejemplo 9: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX [3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-metilamino- 50 mg metilenamida de ácido morfolin-4-sulfónico N-Adamantil-4-pentil-5-fenil-tiazol-2-carboxamida 50 mg Almidón de maíz 1 50 mg Lactosa 1 50 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 10: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX N-{[3-(4-Cloro-fenil)-4-(3-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]- 50 mg metilamino-metilenJ-N.N-dimetil-sulfonamida N-Adamantil-4-pentil-5-fenil-tiazol-2-carboxamida 50 mg Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es.
Ejemplo 1 1 : Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX [3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-metilamino- 50 mg metilenamida de ácido azepan-1-sulfónico N-{1 ,3,3-Trimetil-endo-(1 S)-biciclo[2.2.1 ]hept-2-il}-1 -[1 -(4-metil)- 50 mg benzil-5-(4-cloro-3-metil-fenil)-1 H-pirazol-3-carboxamida (SR-144528) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 12: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-[(1 -metil- 50 mg pirrolidin-3-ilmetil)-amino]-metilen}-bencenosulfonamida N-{1 ,3,3-Trimetil-endo-(1 S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il}-1 -[1-(4-metil)- 50 mg benzil-5-(4-cloro-3-metil-fenil)-1 H-pirazol-3-carboxamida (SR-144528) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es.
Ejemplo 13: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX 1-(4-Cloro-fenil)-5-fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-3-carboxamidina 50 mg N-{1 ,3,3-Trimetil-endo-(1 S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il}-1 -[1-(4-metil)- 50 mg benz¡l-5-(4-cloro-3-met¡l-fenil)-1 H-pirazol-3-carboxamida (SR-144528) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 14: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX N-{[3-(4-Cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-¡l]-metilamino- 50 mg metilen}-4-trifluoromet¡l-benceno-sulfonamida N-{1 ,3,3-Trimetil-endo-(1 S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il}-1-[1 -(4-metil)- 50 mg benzil-5-(4-cloro-3-metil-fenil)-1 H-pirazol-3-carboxamida (SR-144528) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 50 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 15: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX [3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-metilamino- 50 mg metilenamida de ácido piperidin-1-sulfónico N-{1 ,3,3-Trimetil-endo-(1 S)-biciclo[2.2.1 ]hept-2-il}-1 -[1 -(4-metil)- 50 mg benzil-5-(4-cloro-3-metil-fenil)-1 H-pirazol-3-carboxamida (SR-144528) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 16: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX [3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-p¡razol-1-ilJ-(2-dimetilamino- 50 mg etilamino)-metilenamida de ácido piperidin-1-sulfónico (2-lodo-5-nitro-fenil)-[1 -(1-metil-piperidin-2-ilmetil)-1 H-indol-3-il]- 50 mg metanona (AM-1241) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 17: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX [3-(4-cloro-fenil)-4-fen¡l-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-metilsulfanil- 50 mg metilenamida de ácido N.N-dietilamino-1 -sulfónico (2-lodo-5-nitro-fenil)-[1 -(1 -metil-piperidin-2-ilmet¡l)-1 H-indol-3-il]- 50 mg metanona (AM-1241) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 18: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX 2-Amino-1-[3-(4-cloro-feníl)-4-fenil-4,5-dihidro-pírazol-1-il]-3-(3,4- 50 mg dicloro-fenil)-propan-1 -ona (2-lodo-5-nitro-fenil)-[1 -(1 -metil-piperidin-2-ilmetil)-1 H-indol-3-il]- 50 mg metanona (AM-1241) Almidón de maíz Lactosa Acetato de etilo Ejemplo 19: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX [3-(4-cloro-fen¡l)-4-fenil-4,5-dih¡dro-pirazol-1 -il]-met¡lamino- 50 mg metilenamida de ácido morfolin-4-sulfónico (2-lodo-5-nitro-fenil)-[1 -(1 -metil-piperidin-2-ilmetil)-1 H-indol-3-il]- 50 mg metanona (AM-1241) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 20: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX [3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dih¡dro-pirazol-1-il]-(2-fluoro-etilamino)- 50 mg metilenamida de ácido N,N-dimetilamino-1-sulfónico (2-lodo-5-nitro-fenil)-[1 -(1 -metil-piperidin-2-ilmetil)-1 H-indol-3-il]- 50 mg metanona (AM-1241 ) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 21 : Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX [3-(4-cloro-fenil)-4-(3-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-metilamino- 50 mg metilenamida de ácido piperidin-1-sulfónico {4-[4-(1 , 1 -Dimetil-heptil)-2,6-dimetoxi-fenil]-6,6-dimetil- 50 mg biciclo[3.1.1]hept-2-en-2-il}-metanol (HU-308) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es.
Ejemplo 22: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX Piperidin- -¡lamida de ácido 5-(4-Cloro-fenil)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-4,5- 50 mg dihidro-1 H-pirazol-3-carboxilico {4-[4-(1 , 1 -Dimetil-heptil)-2,6-dimetoxi-fenil]-6,6-dimetil- 50 mg biciclo[3.1 .1]hept-2-en-2-il}-metanol (HU-308) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 23: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX Piperidin-1-ilamida de ácido 1 -(4-Cloro-fenil)-5-fenil-4,5-dihidro-1 H- 50 mg pirazol-3-carboxilico {4-[4-(1 ) 1-Dimetil-heptil)-2,6-dimetoxi-fenil]-6,6-dimetil- 50 mg biciclo[3.1 .1]hept-2-en-2-il}-metanol (HU-308) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 24: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX [1-(4-cloro-fenil)-5-fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-3-il]-metilamino- 50 mg metilenamida de ácido piperidin-1-sulfónico {4-[4-(1 , 1-Dimetil-heptil)-2,6-dimetoxi-fenil]-6,6-dimetil- 50 mg biciclo[3.1.1 ]hept-2-en-2-¡l}-metanol (HU-308) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 25: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX [1-(2,4-dicloro-fenil)-5-fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-3-il]-metilamino- 50 mg metilenamida de ácido morfolin-4-sulfónico {4-[4-(1 , 1 -Dimetil-heptil)-2,6-dimetoxi-fenil]-6,6-dimetil- 50 mg biciclo[3.1.1]hept-2-en-2-il}-metanol (HU-308) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 26: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-(2-fluoro- 50 mg etilamino)-metilen]-bencenosulfonamida 3-(1 , -Dimetil-heptil)-9-hidroximetil-6,6-dimetil-6a,7, 10, 10a-tetra idro- 50 mg 6H-enzo[c]cromeno-1-ol (HU-210) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 27: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-(2-fluoro- 50 mg etilamino)-metilen]-bencenosulfonamida 3-(1 , 1 -Dimetil-heptil)-9-hidroximet¡l-6,6-dimetil-6a,7, 10,1 Oa-tetrahidro- 50 mg 6H-enzo[c]cromeno-1-ol (HU-210) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 28: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX N-{Am¡no-[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-metilen}-4- 50 mg cloro-bencenosulfonamida 3- (1 , 1 -Dimetil-heptil)-9-hidroximetil-6,6-dimet¡l-6a,7, 10,10a-tetrahidro- 50 mg 6H-enzo[c]cromeno-1-ol (HU-210) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 29: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX 4- Cloro-N-[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-carbonil]- 50 mg bencenosulfonamida 3-(1 ,1-Dimetil-heptil)-9-hidroximetil-6,6-dimetil-6a,7, 10, 10a-tetrahidro- 50 mg 6H-enzo[c]cromeno-1 -ol (HU-210) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 30: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-(2- 50 mg etilamino-etilamino)-metilen]-bencenosulfonamida 3- (1 , 1 -Dimetil-heptil)-9-hidroximetil-6,6-dimetil-6a,7, 10, 10a-tetrahidro- 50 mg 6H-enzo[c]cromeno-1 -ol (HU-210) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 50 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 31 : Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX 4- Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-[(1 -metil- 50 mg pirrolid¡n-2-ilmetil)-am¡no]-metilen}-bencenosulfonamida Ester de ácido lcosa-5,8, 1 1 , 14-tetraenoico y 2-hidroxi-1 -hidroximetil- 50 mg etilo 1 -Aziridin-1 -il-henicosa-6,9,12, 15-tetraen-2-ona (2-AG) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 32: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-(4-pirrolidin- 50 mg 1-il-butilamino)-metilen]-bencenosulfonamida Ester de lcosa-5,8, 1 1 , 14-tetraenoico y 2-hidroxi-1-hidroximetil-etilo; 50 mg 1-Aziridin-1 -il-henicosa-6,9,12,15-tetraen-2-ona (2-AG) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 33: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-[(piridin-3- 50 mg ilmetil)-amino]-metilen}-bencenosulfonamida Ester de lcosa-5,8, 1 1 , 4-tetraenoico y 2-hidrox¡-1 -hidroximetil-etilo; 50 mg 1 -Aziridin-1 -il-henicosa-6,9, 12, 15-tetraen-2-ona (2-AG) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 34: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-[(piridin-3- 50 mg ilmetil)-am¡no]-metilen}-bencenosulfonamida Ester de lcosa-5,8,1 1 ,14-tetraenoico y 2-hidroxi-1-hidroximet¡l-etilo¡ 50 mg 1 -Aziridin-1 -il-henicosa-6,9, 12, 15-tetraen-2-ona (2-AG) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 35: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX 1- [3-(4-Cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-3-(1 H-indol-2-il)-2- 50 mg metilamino-propan-1 -ona Ester de lcosa-5,8, 1 1 , 14-tetraenoico y 2-hidroxi-1-hidroximetil-etilo ; 50 mg 1 -Aziridin-1 -il-henicosa-6,9, 12,15-tetraen-2-ona (2-AG) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 36: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX 2- [3-(4-Cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-5-etil-4,5-dihidro- 50 mg oxazol Noladineeter 50 mg Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 37: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-(3-hidroxi- 50 mg 2,2-dimetil-propilamino)-metilen]-bencenosulfonamida Noladineeter 50 mg Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 38: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX N,N-Dietilamino-1 -sulfonic acid [3-(4-cloro-fenil)-4-hidrox¡-4-fenil-4,5- 50 mg 5 dihidro-pirazol-1 -il]-metilamino-metilenamida Noladineeter 50 mg Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. i o Ejemplo 39: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX 5-(4-Bromo-fenil)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-1 H-pirazol-3-carbonitrile 50 mg Noladineeter 50 mg Almidón de maíz 150 mg 1 5 Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 40: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX 8-Cloro-1 -(2,4-dicloro-fenil)-1 ,3a,4,5,6, 10b-hexahidro- ,2-diaza- 50 mg 0 benzo[e]azulen-3-carboxilic acid piperidin-1-ilamida Noladineeter 50 mg Almidón de maíz 50 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. 5 Ejemplo 41 : Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX 5-(4-Bromo-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-3-[2-(3,5-difluoro-fenil)-2- 50 mg metanosulfon¡l-vin¡l]-4-metil-1 H-pirazol Ester de ácido 4,4,4-Trifluoro-butano-1-sulfin¡co y 3-(2-hidroximet¡l- 50 mg indan-4-ilox¡)-fenilo , compuesto con forma aldehido (BAY-38-7271 ) Almidón de maíz 50 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 42: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX [5-(4-cloro-fenil)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-amida de 50 mg ácido piperidin-1-carboxílico Ester de ácido 4,4,4-Trifluoro-butano-1-sulfinico y 3-(2-hidroximetil- 50 mg indan-4-iloxi)-fenilo, compuesto con forma aldehido (BAY-38-7271 ) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 43: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX 1-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etilsulfanil-1 H-imidazol-4- 50 mg carboxilic acid piperidin-1-ilamida Ester de ácido 4,4,4-Trifluoro-butano-1-sulfinico y 3-(2-hidroximetil- 50 mg indan-4-iloxi)-fenilo, compuesto con forma aldehido (BAY-38-7271 ) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 44: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX 2-(2,4-Dicloro-fen¡l)-1-(4-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxilic 50 mg acid piperidin-1 -¡lamida Ester de ácido 4,4,4-Trifluoro-butano-1-sulfinico y 3-(2-hidroximetil- 50 mg indan-4-iloxi)-fenilo, compuesto con forma aldehido (BAY-38-7271) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 45: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX 2-(2,4-Dicloro-fenil)-1-(4-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxilic 50 mg acid piperidin-1-ilamida Ester de ácido 4,4,4-Trifluoro-butano-1-sulfinico y 3-(2-hidroximetil- 50 mg indan-4-iloxi)-fenilo, compuesto con forma aldehido (BAY-38-7271) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 46: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX Piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5- 50 mg metilsulfanil-1 H-imidazol-4-carbox¡lico (Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil)-amida de ácido 7-metoxi-2-oxo-8- 50 mg pentiloxi-1 ,2-dihidro-quinolin-3-carboxilico (JTE-907) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es.
Ejemplo 47: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX 1-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxilico 50 mg (Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil)-amida de ácido 7-metoxi-2-oxo-8- 50 mg pentiloxi-1 ,2-dihidro-quinoline-3-carboxilico (JTE-907) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 48: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX Piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-Cloro-fen¡l)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5- 50 mg etil-1 H-imidazol-4-carboxilico (Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil)-amida de ácido 7-metoxi-2-oxo-8- 50 mg pentiloxi-1 ,2-dihidro-quinoline-3-carboxilico (JTE-907) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 49: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX Piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-Bromo-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5- 50 mg etil-1 H-imidazol-4-carboxilico (Benzo[1 ,3]d¡oxol-5-ilmet¡l)-amida de ácido 7-metoxi-2-oxo-8- 50 mg pentiloxi-1 ,2-dihidro-quinoline-3-carboxilico (JTE-907) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 50: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX Piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-bromo-fenil)-5-cloro-2-(2,4-dicloro- 50 mg fenil)-1 H-imidazol-4-carboxil¡co (Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil)-amida de ácido 7-metoxi-2-oxo-8- 50 mg pentiloxi-1 ,2-dihidro-quinoline-3-carboxilico (JTE-907) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 50 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 51 : Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX 1-(4-Bromo-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1 H-imidazol-4-carboxi- 50 mg ciclo-hexilamida N-(1-{4-[4-Cloro-2-(2-fluoro-bencenosulfonil)-bencenosulfonil]-fenil}- 50 mg etil)-metanosulfonamida (Schering) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 52: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal ???? y un modulador CBX 1-(4-Bromo-fenil)-2-(2,4-d¡cloro-fenil)-5-etil-1 H-¡m¡dazol-4-carboxi- 50 mg pentil-amida N-(1-{4-[4-Cloro-2-(2-fluoro-bencenosulfonil)-bencenosulfonil]-fenil}- 50 mg etil)-metanosulfonam¡da (Schering) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 53: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX 4-(4-Cloro-fenil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-1-metil-1 H-imidazol-2-carboxi- 50 mg ciclo-hexilamida N-(1-{4-[4-Cloro-2-(2-fluoro-bencenosulfonil)-bencenosulfonil]-fenil}- 50 mg etil)-metanosulfonamida (Schering) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 54: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX 4-(4-Cloro-fenil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-3-metil-1 H-imidazol-2-carbox¡- 50 mg ciclohexilamida N-(1-{4-[4-Cloro-2-(2-fluoro-bencenosulfonil)-bencenosulfonil]-fenil}- 50 mg etil)-metanosulfonamida (Schering) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es.
Ejemplo 55: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX 4-(4-Cloro-fenil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-3-metil-1 H-imidazol-2-carboxi- 50 mg ciclohexilamida N-(1-{4-[4-Cloro-2-(2-fluoro-bencenosulfonil)-bencenosulfonil]-fenil}- 50 mg etil)-metanosulfonamida (Schering) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 56: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX Piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(5-Cloro-piridin-2-il)-2-(2,4-dicloro- 50 mg fenil)-5-etil- H-imidazol-4-carboxilico [6-lodo-2-metil-1-(2-morfolin-4-il-etil)-2,3-d¡hidro-1 H-indol-3-il]-(4- 50 mg metoxi-fenil)-metanona (AM-630) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 57: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX (4-Hidroxi-ciclo- exil)-amida de ácido 1-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro- 50 mg fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-carboxilo [6-lodo-2-metil-1-(2-morfolin-4-il-etil)-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-(4- 50 mg metoxi-fenil)-metanona (AM-630) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 58: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX Azepan-1 -¡lamida de ácido 1-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5- 50 mg metil-1 H-imidazol-4-carboxilico [6-lodo-2-metil-1 -(2-morpholin-4-il-etil)-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-(4- 50 mg metoxi-fenil)-metanona (AM-630) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es.
Ejemplo 59: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX Piperidin-1-ilamida de ácido 2-(2,4-Dicloro-fenil)-5-etil-1 -fenil-1 H- 50 mg imidazol-4-carboxilico [6-lodo-2-metil-1-(2-morpholin-4-il-et¡l)-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-(4- 50 mg metoxi-fenil)-metanona (AM-630) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 60: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX 2-( ,5-Dimetil-1 H-pirrol-2-il)-5-etil-1 -fenil-1 H-imidazol-4-carboxi-ciclo- 50 mg hexilamida [6-lodo-2-metil-1-(2-morpholin-4-il-etil)-2,3-d¡h¡dro-1 H-¡ndol-3-il]-(4^ 50 mg metoxi-fenil)-metanona (AM-630) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 61 : Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX Piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-Cloro-fenil)-5-etil-2-(3-metil-piridin-2- 50 mg il)-1 H-imidazol-4-carboxilico Piperidin-1 -ilamida de ácido 1-(4-Cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-5-etil- 50 mg 1 H-imidazol-4-carboxilico Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 62: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX Piperidin-1 -ilamida de ácido 1 -(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5- 50 mg etil-1 H-imidazol-4-carboxilico Piperidin-1 -ilamida de ácido 1-(4-Cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-5-etil- 50 mg 1 H-imidazol-4-carboxilico (Bayer) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 63: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX Piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-bromo-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5- 50 mg etil-1 H-¡midazol-4-carboxilico Piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-Cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-5-etil- 50 mg 1 H-imidazol-4-carboxilico (Bayer) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 64: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX Piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-bromo-fenil)-5-cloro-2-(2,4-dicloro- 50 mg fenil)-1 H-im¡dazol-4-carboxilico Piperidin- -¡lamida de ácido 1-(4-Cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-5-etil- 50 mg 1 H-imidazol-4-carboxilico (Bayer) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 65: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX 1-(4-Bromo-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1 H-imidazol-4-carbox¡- 50 mg ciclo-hexilamida Piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-Cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-5-etil- 50 mg 1 H-imidazol-4-carboxilico (Bayer) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es.
Ejemplo 66: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX 1-(4-Bromo-fen¡l)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1 H-imidazol-4-carboxi- 50 mg pentilamida (2-Metil-1-prop¡l-2,3-d¡hidro-1 H-indol-3-il)-naftalen-1-¡l-metanona 50 mg (JWH-015) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 67: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX 4-(4-Cloro-fenil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-1-metil-1 H-imidazol-2-carboxi- 50 mg ciclohexilamida (2-Metil-1-propil-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il)-naphtalen-1 -il-metanona 50 mg (JWH-015) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 68: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX 4-(4-Cloro-fenil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-3-metil-1 H-imidazol-2-carboxi- 50 mg ciclohexilamida (2-Metil-1 -propil-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il)-naftalen-1 -il-metanona 50 mg (JWH-015) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 69: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX Piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(5-Cloro-piridin-2-il)-2-(2,4-dicloro- 50 mg fenil)-5-etil-1 H-imidazol-4-carboxilico (2-Metil-1-propil-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il)-naphtalen-1-il-metanona 50 mg (JWH-015) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 70: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX Piperidin-1 -¡lamida de ácido 1 -(5-cloro-piridin-2-il)-2-(2,4-dicloro-fenil)- 50 mg 5-etil-1 H-im¡dazol-4-carboxil¡co (2-Metil-1-propil-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il)-naftalen-1-il-metanona 50 mg (JWH-015) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 71 : Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX (4-Hidroxi-ciclo-hexil)-amida de ácido 1-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro- 50 mg fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-carboxilico 5-(1 , 1 -Dimetil-heptil)-2-[5-hidroxi-2-(3-hidroxi-propil)-ciclohexil]-fenol 50 mg (CP55940) Almidón de maíz 1 50 mg Lactosa 1 50 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 72: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX Azepan-1 -¡lamida de ácido 1 -(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5- 50 mg metil-1 H-imidazol-4-carboxilico 5-(1 , 1 -Dimetil-heptil)-2-[5-hidroxi-2-(3-hidroxi-propil)-ciclohex¡l]-fenol 50 mg (CP55940) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 50 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 73: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX Piperidin-1-ilamida de ácido 2-(2,4-Dicloro-fenil)-5-etil-1-fenil-1 H- 50 mg imidazol-4-carboxilico 5-(1 -Dimetil-heptil)-2-[5-hidroxi-2-(3-hidroxi-propil)-ciclohexil]-fenol 50 mg (CP55940) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 74: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX 2-(1 ,5-Dimet¡l-1 H-pirrol-2-il)-5-etil-1-fenil-1 H-imidazol-4-carboxi-ciclo- 50 mg hexilamida 5-(1 , 1 -Dimetil-heptil)-2-[5-hidroxi-2-(3-hidroxi-propil)-ciclohexil]-fenol 50 mg (CP55940) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 75: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX Piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-Cloro-fenil)-5-etil-2-(3-metil-piridin-2- 50 mg ¡l)-1 H-imidazol-4-carboxilico 5-(1 , 1 -Dimetil-heptil)-2-[5-hidroxi-2-(3-hidroxi-propil)-ciclohexil]-fenol 50 mg (CP55940) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 76: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX 1-(4-Cloro-fenil)-5-etil-2-(3-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-4-carboxi- 50 mg ciclohexilamida (2-Metil-3-morpholin-4-ilmetil-3,4-d¡hidro-5-oxa-2a-azacenaftilen-1-il)- 50 mg naftalen-1-il-metanona (WIN55212-2) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 77: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX (4-Trifluoromet¡l-fenil)-am¡da de ácido 1-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro- 50 mg fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-carboxilico (2-Metil-3-morfolin-4-ilmetil-3,4-dihidro-5-oxa-2a-azacenaftilen-1-il)- 50 mg naftalen-1 -il-metanona (WIN55212-2) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 78: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX Piperidin-1-ilamida de ácido 2-(2,4-Dicloro-fenil)-5-metil-1 -piridin-2-ií- 50 mg 1 H-imidazol-4-carboxilico (2-Metil-3-morfolin-4-¡lmetil-3,4-dihidro-5-oxa-2a-azacenaftilen-1-il)- 50 mg naftalen-1 -il-metanona (WIN 55212-2) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 79: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX Piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5- 50 mg fluorometi H-imidazol-4-carboxilico (2-Metil-3-morfolin-4-ilmetil-3,4-dihidro-5-oxa-2a-azacenaftilen-1-il)- 50 mg naftalen-1 -il-metanona (WIN552 2-2) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 80: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX Piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5- 50 mg hidroximetil-1 H-imidazol-4-carboxilico (2-Metil-3-morfolin-4-ilmetil-3,4-dihidro-5-oxa-2a-azacenaftilen-1-il)- 50 mg naftalen-1-il-metanona (WIN55212-2) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 81 : Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX 1 -(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metilsulfanil-1 H-imidazol-4- 50 mg carboxi- ciclohexilamida Piperidin-1 -¡lamida de ácido 5-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4- 50 mg metil-1 H-pirazol-3-carboxilico (Rimonabant) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 82: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX Piperidin-1 -ilamida de ácido 1-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5- 50 mg metanosulfonii- H-imidazol-4-carboxilico Piperidin-1 -ilamida de ácido 5-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4- 50 mg metil-1 H-pirazol-3-carboxilico (Rimonabant) Almidón de maíz 1 50 mg Lactosa 1 50 mg Acetato de etilo es.
Ejemplo 83: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX Piperidin-1 -¡lamida de ácido 1 -(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fen¡l)-5- 50 mg metanosulfinil-1 H-imidazol-4-carbox¡l¡co Piperidin-1 -ilamida de ácido 5-(4-cloro~fenil)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-4- 50 mg metil-1 H-pirazol-3-carboxilico (Rimonabant) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 1 50 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 84: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX Piperidin-1 -ilamida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(2,5-d¡cloro-fenil)-1 - 50 mg metil-1 H-imidazol-2-carboxilico Piperidin-1 -ilamida de ácido 5-(4-Cloro-fenil)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-4- 50 mg metil-1 H-pirazol-3-carboxilico (Rimonabant) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 1 50 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 85: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX Piperidin-1 -¡lamida de ácido 2-(2-cloro-fen¡l)-1 -(5-cloro-pirid¡n-2-il)-5- 50 mg etil-1 H-imidazol-4-carboxilico Piperidin-1 -ilamida de ácido 5-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4- 50 mg metil-1 H-pirazol-3-carboxilico (Rimonabant) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 86: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX Piperidin-1 -ilamida de ácido 1-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-d¡cloro-fenil)-5- 50 mg (2,2,2-trifluoro-etil)-1 H-imidazol-4-carboxilico Piperidin-1 -ilamida de ácido 5-(4-Bromo-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4- 50 mg etil-1 H-pirazol-3-carboxilico (SR-147778) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 87: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX N-[1-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-il]- 50 mg benzamida Piperidin-1 -ilamida de ácido 5-(4-bromo-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4- 50 mg etil-1 H-pirazol-3-carboxilico (SR-147778) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 88: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX Piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-pirrolidin-1 -ilmetil-1 H-imidazol-4-carboxilico Piperidin-1 -¡lamida de ácido 5-(4-bromo-fenil)-1-(2,4-dicloro-fen¡l)-4-etil-1 H-pirazol-3-carboxilico (SR-147778) Almidón de maíz Lactosa Acetato de etilo Ejemplo 89: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal modulador CBX 2-[1-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fen¡l)-5-met¡l-1 H-imidazol-4-il]-hexan-2-ol Piperidin-1 -¡lamida de ácido 5-(4-bromo-fen¡l)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-etil-1 H-pirazol-3-carboxilico (SR-147778) Almidón de maíz Lactosa Acetato de etilo Ejemplo 90: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal modulador CBX 1-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-4-pentil-1 H-imidazol Piperidin-1 -¡lamida de ácido 5-(4-Bromo-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-etil-1 H-pirazol-3-carboxilico (SR-147778) Almidón de maíz Lactosa Acetato de etilo Ejemplo 91 : Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX 2,5-Dimetil-1-fenil-1 H-imidazol-4-carboxilic acid adamantan-2-ilamida 50 mg 1-[Bis-(4-cloro-fenil)-metil]-3-[(3,5-difluoro-fenil)-metanosulfonil- 50 mg metilen]-azetidina (Aventis) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 1 50 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 92: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX Piperidin-1 -ilamida de ácido 1 -(4-Cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-5- 50 mg metilsulfanil-1 H-imidazol-4-carboxilico 1-[Bis-(4-cloro-fenil)-metil]-3-[(3,5-difluoro-fenil)-metanosulfonil- 50 mg metilenj-azetidina (Aventis) Almidón de maíz 1 50 mg Lactosa 1 50 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 93: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX Piperidin-1 -¡lamida de ácido 2-(2-Cloro-fenil)-1-(4-trifluorometil-fenil)- 50 mg 1 H-imidazol-4-carboxilico 1-[Bis-(4-cloro-fenil)-metil]-3-[(3,5-difluoro-fenil)-metanosulfonil- 50 mg metilenj-azetidina (Aventis) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 94: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX Piperidin-1 -¡lamida de ácido 5-(4-Cloro-fenil)-4-(2,4-dicloro-fenil)- 50 mg tiazol-2-carboxilico 1-[Bis-(4-cloro-fenil)-metil]-3-[(3,5-difluoro-fen¡l)-metanosulfonil- 50 mg metilen]-azetidina (Aventis) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 95: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX Pirrolidin- -¡lamida de ácido 5-(4-Cloro-fenil)-1 -(2,4-d¡cloro-fenil)- 1 H- 50 mg [1 ,2,4]triazol-3-carboxilico 1-[Bis-(4-cloro-fenil)-metil]-3-[(3,5-difluoro-fen¡l)-metanosulfonil- 50 mg metilenj-azetidina (Aventis) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 96: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX Piperidin-1 -¡lamida de ácido 1 -(4-Cloro-fenil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-1 H- 50 mg [1 ,2,4]triazol-3-carboxilico 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fen¡l)-4-fen¡l-4,5-d¡hidro-pirazol-1-il]-metilamino- 50 mg metilenj-bencenosulfonamida Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es.
Ejemplo 97: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX 5-Pentil-4-fenil-tiazol-2-carboxilic acid (hexahidro-2,5-metano- . 50 mg pentalen-3a-il)-am¡da N-{Am¡no-[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-d¡hidro-pirazol-1-il]-metilen}-4- 50 mg cloro-bencenosulfonamida Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 98: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX 4-Pentil-5-fenil-tiazol-2-carboxilic acid (hexahidro-2,5-metano- 50 mg pentalen-3a-il)-amida N-{[3-(4-Cloro-fenil)-4-piridin-3-il-4,5-dihidro-p¡razol-1-il]-metilamino- 50 mg metilen}-4-trifluorometil-bencenosulfonamida Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 99: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX 1-{(4-Cloro-benceno-sulfonilimino)-[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro- 50 mg pirazol-1-il]-metil}-piperidin-4-carboxi-amida 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-p¡rid¡n-3-il-4,5-dih¡dro-pirazol-1 -il]- 50 mg metilamino-metilen}-bencenosulfonamida Almidón de maíz 150 mg Lactosa 1 50 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 100: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-[2-(2-oxo- 50 mg pirrolidin-1-il)-etilamino]-metilen}-bencenosulfonamida 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-(3-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-pirazol-1-il]- 50 mg metoxiamino-metilen}-bencenosulfonamida Almidón de maíz 150 mg Lactosa 50 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 101 : Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-(2-ciano- 50 mg etilamino)-metilen]-benceno-sulfonamida N-{[3-(4-Cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-metilamino- 50 mg met¡len}-4-trifluorometil-benceno-sulfonamida Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 102: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-(metoxi- 50 mg metil-amino)-metilen]-bencenosulfonamida Piperidin-1 -¡lamida de ácido 1 -(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5- 50 mg metanosulfinil-1 H-imidazol-4-carboxilico Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 103: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-[(piperidin- 50 mg 4-ilmetil)-amino]-metilen}-bencenosulfonamida [3-(4-Cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-metilamino- 50 mg metilenamida de ácido morfolin-4-sulfónico Almidón de maíz 1 50 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 104: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-(piperidin-4- 50 mg ilamino)-metilen]-bencenosulfonamida 2-(1 ,5-Dimetil-1 H-pirrol-2-il)-5-etil-1-fenil-1 H-imidazol-4-carboxi-ciclo- 50 mg hexilamida Almidón de maíz 150 mg Lactosa 50 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 105: Cápsulas comprendiendo un modulador de canal KATP y un modulador CBX [3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-(ciclopropilmetil- 50 mg amino)-met¡lenamida de ácido morfolin-4-sulfónico 1-[3-(4-Cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-3-(1 H-indol-2-il)-2- 50 mg metilamino-propan- -ona Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 106: Cápsulas conteniendo un abridor KATP y un agonista CB1 (4S)-3-(4-Clorofenil)-N'-[(4-clorofenil)sulfonil]-N-metil-4-fenil-4,5- 50 mg dihidro-1 H-pirazol-1-carboximidamida N-Adamantil-4-pentil-5-fenil-tiazol-2-carboxamida 50 mg Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 107: Cápsulas conteniendo un abridor KATP openr y un agonista CB2 (4S)-3-(4-Clorofenil)-N'-[(4-clorofenil)sulfonil]-N-metil-4-fenil-4,5- 50 mg dihidro-1 H-pirazol-1 -carboximidamida N-(Endo-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-5-pentil-4-fenil-tiazol-2-carboxamida 50 mg Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 108: Cápsulas conteniendo un abridor KATP y un agonista selectivo CB2 (4S)-3-(4-Clorofenil)-N,-[(4-clorofenil)sulfonil]-N-metil-4-fenil-4,5- 50 mg dihidro-1 H-pirazol-1 -carboximidamida {4-[4-(1 , 1-d¡metil-heptil)-2,6-dimetoxi-fen¡l]-6,6-dimetil- 50 mg biciclo[3.1.1]hept-2-en-2-¡l}-metanol (= HU308) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 109: Cápsulas conteniendo un abridor KATP y un antagonista CB2 (4S)-3-(4-Clorofenil)-N'-[(4-clorofenil)sulfonil]-N-metil-4-fenil-4,5- 50 mg dihidro-1 H-pirazol-1 -carboximidamida N-{1 ,3,3-Trimet¡l-endo-(1 S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il}-1-[1-(4-metil)-benzil-5-(4-cloro-3-metil-fenil)-1 H-pirazol-3-carboxamida (= 50 mg SR144528) Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Ejemplo 1 10: Cápsulas conteniendo un abridor KATP y un compuesto de acción dual que es tanto mun agonista CB! como un agonista CB2 (4S)-3-(4-Clorofenil)-N'-[(4-clorofenil)sulfonil]-N-metil-4-fenil-4,5- 50 mg dihidro-1 H-pirazol-1 -carboximidamida WIN 55-212-2 50 mg Almidón de maíz 150 mg Lactosa 150 mg Acetato de etilo es. Para cada uno de los 1 10 ejemplos arriba mencionados, los agentes activos como el almidón de maiz y la lactosa fueron procesados para dar una mezcla pastosa homogénea utilizando acetato de etilo. La pasta fué molida y los granos resultantes fueron colocados en una bandeja adecuada y secados a 45°C para eliminar el solvente. Los gránulos secos se pasaron a través de un triturador y se mezclaron en un mezclador con los siguientes excipientes: Talco 15 mg Estearato de magnesio 15 mg Almidón de maíz 20 mg Y luego fueron vertidos en cápsulas de 400 mg (= cápsula tamaño 0) para formar 1 10 cápsulas, cada una de ellas con diferente composición como se indica más arriba. En los ejemplos números 1 a 105, el primer componente representa el modulador de canal KATP COMO primer agente activo y el segundo componente representa el modulador CBX como segundo agente activo o viceversa o el modulador de canal KATP como primera sustancia activa actúa simulteamente como modulador CBx, y en donde el modulador CBX como segundo agente activo actúa simultáneamente como modulador de canal KATP siempre que el al menos un modulador de canal KATP como primer agente activo y el al menos un modulador CBx como segundo agente activo no sean idénticos. Todas las referencias, incluyendo publicaciones, solicitudes de patente y patentes citadas más arriba se incorporan a la presente a titulo de referencia en la misma forma como si cada referencia fuera individual y específicamente indicada para ser incorporada a titulo de referencia en su totalidad. El uso de los términos "uno" y "una" y "el" o "la" y similares en el contexto de esta descripción, especialmente en el contexto de las reivindicaciones siguientes, debe ser entendido para cubrir tanto el singular como el plural, salvo que esté indicado expresamente lo contrario. Todos los métodos descriptos en la misma pueden ser llevados a cabo en cualquier orden adecuado, salvo indicación en contrario o claramente en contradicción con el contexto. El uso de cualesquiera y todos los ejemplos o el lenguaje de los ejemplos (por ejemplo como "preferido", "preferiblemente") simplemente está indicado para ilustrar el contenido de la descripción y no representa una limitación del alcance de las reivindicaciones. Ningún texto en la memoria debe ser interpretado como indicar un elemento no reivindicado como esencial en la práctica de la invención. Se describen en la presente varias modalidades de realización de la invención reivindicada incluyendo el modo mejor conocido de los inventores para llevar a cabo la invención reivindicada. Entre éstos, las variaciones de las realizaciones descriptas son evidentes para expertos en el arte a partir de la lectura de la descripción precedente. Los inventores esperan que los artesanos expertos utilicen de estas variaciones en forma adecuada y los inventores tienen la intención que la invención sea llevada a la practica en otra forma que la que se ha descripto específicamente en la presente. En consecuencia, esta invención incluye todas las modificaciones equivalentes de la materia reivindicada dentro de lo permitido por la ley aplicable. Además, cualquier combinación de los elementos arriba descriptos en todas sus variaciones está abarcado por la invención salvo expresa indicación al contrario.
El uso de valores numéricos individuales descritos como aproximaciones debe interpretarse como si estos valores fueran precedidos por las palabras "aproximadamente". Similarmente, los valores numéricos en los diversos intervalos especificados en esta memoria, salvo cuando está expresamente indicado lo contrario, están indicados como aproximaciones como si los valores mínimos y máximo dentro de los intervalos descriptos estuvieran precedidos por la palabra "aproximadamente". De esta manera, las variaciones por encima y por debajo de los intervalos descriptos pueden ser utilizadas para lograr sustancialmente el mismo resultado que con valores dentro de los intervalos. Como se utiliza en la presente, los términos "aproximadamente" al hacer referencia a los valores numéricos, puedan tener sus significados ordinarios para una persona experta en estas artes y más relacionada con la materia reivindicada o el arte relevante para el intervalo o el elemento en cuestión. La ampliación de los límites numéricos estrictos depende de muchos factores. Por ejemplo, algunos de los factores que pueden ser considerados incluyen la criticalidad del elemento y/o el efecto de una cantidad dada de variación pueda tener en el desepeño de la materia descripta, así como otras consideraciones conocidas por peritos en estas artes. Tal como se utiliza en la presente, el uso de cantidades de dígitos diferentes significativos para diferentes valores numéricos no constituye una limitación a la forma del uso de la palabra "aproximadamente" para ampliar un valor numérico en particular. Por lo tanto, a manera general, la palabra "aproximadamente" amplía el valor numérico. La descripción de los intervalos se entiende como un intervalo continuo que incluye cualquier valor entre los mínimos y máximos, más la ampliación del intervalo obtenida por el uso del término "aproximadamente". Por lo tanto, la descripción de los intervalos de valores utilizados en la presente simplemente es una especie de abreviatura para referirse individualmente a cada valor individual dentro del intervalo, salvo indicación en contrario, y cada valor separado se incorporará en la memoria como si estuviera individualmente especificado en la misma. Queda entendido que cualesquiera intervalos, relaciones e intervalos de relaciones puede ser formado por o derivado de, cualquiera de los datos descriptos en la presente y representando otras realizaciones de la presente descripción y se incluyen como si estuvieran expresamente descriptos. Esto incluye intervalos que pueden ser formados, que incluyan o no un límite finito superior o inferior. En consecuencia, una persona perita en estas artes apreciara que los valores estrechamente relacionados a un intervalo, relación o intervalo de relaciones particulares, son en forma no ambigua, derivable de los datos presentados en la misma. Descripta que ha sido la naturaleza de la presente invención y la manera de llevarla a la práctica, se declara que lo que se reivindica como de invención y propiedad exclusiva es:

Claims (23)

R E I V I N D I C A C I O N E S
1.- Composición farmacéutica que comprende cantidades farmacológicamente eficaces de cada uno de: a) al menos un modulador de canal de KATP como un primer agente activo; y b) al menos uno modulador de CBx como un segundo agente activo en que el modulador de CBx está seleccionado del grupo que comprende agonistas CB1 ; agonistas CB2; agonistas parciales de CB2; antagonistas de CB2; agonistas inversos de CB2; y compuestos de desempeño dual que son tanto un agonista CB1 como un agonista CB2; y sus mezclas.
2.- Composición farmacéutica según la reivindicación 1 , CARACTERIZADA porque comprende excipientes farmacéuticamente aceptables convencionales.
3. - Composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 CARACTERIZADA porque es apropiada para administración oral.
4. - Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3 CARACTERIZADA porque los agentes activos están presentes en uno o más formas de dosificación apropiadas para administración oral, elegidas del grupo que comprende tabletas, tabletas cubiertas, cápsulas, jarabes, elíxires o suspensiones.
5. - Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes CARACTERIZADA porque el modulador de canal KATP está elegido del grupo que comprende: abridores de canal KATP, abridores parciales de canal KATP, agentes de cierre de canal KATP, agentes bloqueadores de canal KATP y sus mezclas.
6. - Composición farmacéutica de acuerdo cualquiera de las reivindicaciones precedentes CARACTERIZADA porque el modulador de canal KATP es un modulador de al menos un canal elegido del grupo que comprende el canal Kir6.2/SUR1 KATp, el canal Kir6.2/SUR2B KATp, el canal Kir6.1/SUR2B KATp y el canal Kir6.2/SUR2A KATP. 7. - Composición farmacéutica de acuerdo cualquiera de las reivindicaciones precedentes CARACTERIZADA porque el modulador de canal KATP está elegido del grupo que comprende 3-(1 ,1-dimetil-butil)-6,6,9-trimetil- 6a,7,10,10a-tetrahidro-6H-benzo[c]cromeno;N-adamantil-4-pentil-5-fenil-tiazol-2-carboxamida; N-{1 ,3,3-Trimetil-endo-(1 S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il}-1-[1-(4-metil)-benzil-5-(4-cloro-3-metil-fenil)-1 H-pirazol-3-carboxamida;(2-lodo-5-nitro-fenil)-[1 -(1-metil-piperidin-2-ilmetil)-1 H-indol-3-il]-metanona;{4-[4-(1 ,1 -Dimetil-heptil)-2,6-dimetoxi-fenil]-6,6-dimetil-biciclo-[3.1.1]hept-2-en-2-il}-metanol;3-(1 ,1-Dimetil-heptil)-9-hidroximetil-6,6-dimetil-6a,7,10,10a-tetrahidro-6H-enzo[c]cromen-1-ol; éster de ácido icosa-5,8,1 1 ,14-tetraenoico y 2-hidroxi-1-hidroximetil-etilo; 1 -aziridin-1 -il-henicosa-6,9,12,15-tetraen-2-ona; Noladine-éter; Ester de ácido 4,4,4-trifluoro-butane-1-sulfinico y 3-(2-hidroximetil-indan-4-iloxi)-fenilo, compuesto con forma aldehido; (benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil)-amida de ácido 7-metoxi-2-oxo-8-pentiloxi-1 ,2-dihidro-quinolin-3-carboxilico; N-(1 -{4-[4-Cloro-2-(2-fluoro-bencenosulfonil)-bencenosulfonil]-fenil}-etil)-metano-sulfonamida;[6-lodo-2-metil-1-(2-morfolin-4-il-etil)-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-(4-metoxi-fenil)-metanona¡ Piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-Cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-5-etil-1 H-imidazol-4-carboxilico; (2-Metil-1 -propil-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il)-naftalen-1 -il-metanona; 5-(1 ,1 -Dimetil-heptil)-2-[5-hidroxi-2-(3-hidroxi-propil)-ciclohexil]-fenol; (2-Metil-3-morfolin-4-ilmetil-3,4-dihidro-5-oxa-2a-azacenaftilen-1-il)-naftalen-1 -il-metanona;
Piperidin-1 -¡lamida de ácido 5-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-1 H- pirazol-3-carboxilic; Piperidin-1 -¡lamida de ácido 5-(4-Bromo-fenil)-1-(2,4-dicloro- fenil)-4-etil-1 H-pirazol-3-carboxilico; 1 -[Bis-(4-cloro-fenil)-metil]-3-[(3,5-difluoro- fenil)-metanosulfonil-metilen]-azetidina; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5- dihidro-pirazol-1-il]-metilamino-metilen}-bencenosulfonamida; N-{Amino-[3-(4- cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-metilen}-4-cloro-bencenosulfonamida; N-{[3-(4-Cloro-fenil)-4-piridin-3-il-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-metilamino-metilen}-4- trifluorometil-bencenosulfonamida;4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-piridin-3-il-4,5- dihidro-pirazol-1-il]-metilamino-metilen}-bencenosulfonamida; 4-Cloro-N-{[3-(4- cloro-fenil)-4-(3-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-metoxiamino-metilen}- bencenosulfonamida; [3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-metilamino-metilenamida de ácido morfolin-4-sulfónico;N-{[3-(4-Cloro-fenil)-4-(3-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-metilamino-metilen}-N,N-dimetil-sulfonamida; [3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-metilamino-metilenamida de ácido azepan-1-sulfónico; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-d¡hidro-pirazol-1-il]-[(1-metil-pirrolidin-3-ilmetil)-amino]-metilen}-benceno-sulfonamida; 1-(4-Cloro-fenil)-5-fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-3-carboxamidina; N-{[3-(4-Cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dih¡dro-pirazol-1-il]-metilamino-metilen}-4-trifluorometil-benceno-sulfonamida¡ [3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-metilamino-metilenamida de ácido piperidin-1 -sulfónico; [3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-(2-dimetilamino-etilamino)-metilenamida de ácido piperidin-1 -sulfonico;[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4, 5-dihidro-pirazol-1-il]-metilsulfanil-metilenamida de ácido N,N-Dietilamino-1-sulfonico;2-Amino-1-[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-3-(3,4-dicloro-fenil)-propan-1 -ona; [3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-metilamino-metilenamida de ácido morfolin-4-sulfonico; [3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro- pirazol-1-¡l]-(2-fluoro-etilamino)-metilenam¡da de ácido ?,?-dimetilamino-l- sulfonico; [3-(4-cloro-fenil)-4-(3-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-metilamino- metilenamida de ácido piperidin-1-sulfonico; piperidin-1 -¡lamida de ácido 5-(4- Cloro-fenil)-1 -(2,4-dicloro-fen¡l)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-3-carboxilico;piperidin-1 - ¡lamida de ácido 1-(4-Cloro-fenil)-5-fenil-4,5-d¡hidro-1 H-pirazol-3-carboxilico; [1-(4-cloro-fenil)-5-fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-3-il]-metilamino-metilenamida de ácido piperidin-1 -sulfonico;[1 -(2,4-dicloro-fenil)-5-fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-3-il]-metilamino-metilenamida de ácido morfolin-4-sulfonico;4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-(2-fluoro-etilamino)-metilen]-benceno-sulfonamida;4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-(2-fluoro-etilamino)-metilen]-benceno-sulfonamida; N-{Amino-[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-metilen}-4-cloro-bencenosulfonamida; 4-Cloro-N-[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-carbonil]-bencenosulfonamida; 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-(2-etilamino-etilamino)-metilen]-bencenosulfonamida; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-[(1-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-metilen}-bencenosulfonamida¡ 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-butilamino)-meti bencenosulfonamida;4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-metilen}-bencenosulfonamida;1-[3-(4-Cloro-fenil)-4-f^ 4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-3-(1 H-indol-2-il)-2-metilamino-propan-1 -ona;2-[3-(4-Cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-5-etil-4,5-dihidro-oxazol;4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propilamino)-metilen]-bencenosulfonamida;[3-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-metilamino-metilenamida de ácido N,N-dietilamino-1-sulfonico; 5-(4-Bromo-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1 H-pirazol-3-carbonitrilo; piperidin-1 -ilamida de ácido 8- cloro-1 -(2,4-dicloro-fenil)-1 ,3a,4,5,6,1 Ob-hexahidro-1 ,2-diaza-benzo-[e]azulen-3- carboxilico;5-(4-Bromo-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-3-[2-(3,5-difluoro-fenil)-2- metanosulfonil-vinil]-4-metil-1 H-pirazol; [5-(4-cloro-fenil)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-4- metil-1 H-pirazol-3-il]-amida de ácido piperidin-1-carboxilico; piperidin-1-ilamida de ácido 1 -(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etilsulfanil-1 H-imidazol-4-carboxilico; piperidin-1 -¡lamida de ácido 2-(2,4-dicloro-fenil)-1-(4-tr¡fluoromet¡l-fenil)-1 H- imidazol-4-carboxilico; piperid¡n-1 -¡lamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro- fenil)-5-metilsulfanil-1 H-imidazol-4-carboxilico; piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4- cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fen¡l)-1 H-imidazol-4-carboxilico; piperidin-1 -¡lamida de ácido 1 -(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1 H-imidazol-4-carboxilico; piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-bromo-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1 H-imidazol-4-carboxilico; piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-bromo-fen¡l)-5-cloro-2-(2,4-d¡cloro-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxilico; 1 -(4-Bromo-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1 H-imidazol-4-carboxi-ciclohexilamida; 1 -(4-Bromo-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1 H-imidazol-4-carboxi-pentilamida; 4-(4-Cloro-fenil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-carboxi-ciclohexilamida;4-(4-Cloro-fenil)-5-(2, 4-dicloro-fenil)-3-metil-1 H-imidazol-2-carboxi-ciclohexilamida; piperidin-1 -¡lamida de ácido 1 -(5-cloro-p¡ridin-2-il)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-et¡l-1 H-imidazol-4-carboxilico; (4-hidroxi-ciclo-hexil)-amida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-carboxilico; Azepan-1 -¡lamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-carboxilico; Piperidin-1 -¡lamida de ácido 2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1-fenil-1 H-imidazol-4-carboxilico; Ciclohexilamida de ácido 2-(1 ,5-dimetil-1 H-pirrol-2-il)-5-etil-1 -fenil-1 H-imidazol-4-carboxilico; Piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-etil-2-(3-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-4-carboxilico; Piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil- 1 H-imidazol-4-carboxilico; Piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-bromo-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1 H-imidazol-4-carboxilico; Piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-bromo-fenil)-5-cloro-2-(2,4-dicloro-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxilico; 1 -(4-Bromo-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1 H-imidazol-4-carboxi-ciclohexilamida;1-(4-Bromo-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1 H-imidazol-4-carboxi-pentilamida;4-(4-Cloro-fenil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-1-metil-1 H-imidazol-2-carboxi-ciclohexilamida;4-(4-Cloro-fenil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-3-metil-1 H-imidazol-2-carboxi-ciclohexilamida;Piperidin-1 -¡lamida de ácido o-piridin-2-il)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1 H-im¡dazol-4-carboxilico; (4-hidroxi-ciclo-hexil)-amida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-carboxilico; Azepan-1 -¡lamida de ácido 1 -(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-carboxilico;
Piperidin- -¡lamida de ácido 2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1-fen¡l-1 H-imidazol-4-carboxilico;2-(1 ,5-Dimetil-1 H-pirroí-2-il)-5-etil-1 -fenil-1 H-imidazol-4-carboxi-ciclohexilamida; Piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-etil-2-(3-metil-piridin-2-il)- H-imidazol-4-carboxilico;1-(4-Cloro-fenil)-5-etil-2-(3-metil-pir^^ 1 H-imidazol-4-carbox¡-ciclohexilamida; (4-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-carboxilico; Piperidin-1 -¡lamida de ácido 2-(2,4-dicloro-fenil)-5-met¡l-1-pirid¡n-2-il-1 H-¡m¡dazol-4-carboxilico; Piperidin-1 -ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-fluorometil-1 H-imidazol-4-carboxilico; Piperidin-1 -ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-hidroximetil-1 H-imidazol-4-carboxilico; 1 -(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metilsulfanil-1 H-imidazol-4-carboxi-ciclohexilamida; Piperidin-1 -ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metanosulfonil-1 H-imidazol-4-carboxilico; Piperidin-1 -ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metanosulfinil-1 H-imidazol-4-carboxilico; Piperidin-1 -ilamida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(2,5-dicloro-fenil)-1-metil-1 H-imidazol-2-carboxiiico; Piperidin-1 -¡lamida de ácido 2-(2-Cloro-fenil)-1-(5-cloro-piridin-2-il)-5-etil-1 H- imidazol-4-carboxilico; Piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-d¡cloro-fenil)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1 H-imidazol-4-carboxilico; N-[1 -(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-il]-benzamida; Piperidin-1 -ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-pirrolidin-1-ilmetil-1 H-imidazol-4-carboxilico; 2-[1 -(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-il]-hexan-2-ol; 1 -(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-4-pentil-1 H-imidazol¡ Adamantan-2-ilamida de ácido 2,5-dimetil-1-fenil-1 H-imidazol-4-carboxilico; Piperidin-1 -ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-5-metilsulfanil-1 H-imidazol-4-carboxilico; Piperidin-1 -ilamida de ácido 2-(2-cloro-fenil)-1-(4-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol- 4- carboxilico; 5-(4-cloro-fenil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-tiazol-2-carboxilico; Pirrolidin-1 -ilamida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-carboxilico; Piperidin-1 -ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-carboxilico; (Hexahidro-2,5-metano-pentalen-3a-il)-amida de ácido 5- pentil-4-fenil-tiazol-2-carboxilico; (Hexahidro-2,5-metano-pentalen-3a-il)-amida de ácido 4-pentil-5-fenil-tiazol-2-carboxilico; 1-{(4-Cloro-benceno-sulfonilimino)-[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-metil}-piperidin-4-carboxi-amida; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-[2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-etilamino]-metilen}-bencenosulfonamida; 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-(2-ciano-etilamino)-metilen]-benceno-sulfonamida¡ 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-(metoxi-metil-amino)-metilen]-bencenosulfonamida; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-[(piperidin-4-ilmetil)-amino]-metilen}-bencenosulfonamida; 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-(piperidin-4-ilamino)-metilen]- bencenosulfonamida; y [3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-(ciclopropilmetil-amino)-metilenamida de ácido morfolin-4-sulfonico. 8.- Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADA porque el modulador de canal KATP está seleccionado del grupo que comprende: 3-(1 ,1 -dimetil-butil)-6,6,9-trimetil-6a,7,10,10a-tetrahidro-6H-benzo[c]cromeno; N-Adamantil-4-pentil-5-fenil-tiazole-2-carboxamida; N-{1 ,3,3-Trimetil-endo-(1 S)-biciclo[2.2.1 ]hept-2-il}-1 -[1-(4-metil)-benzil-5-(4-cloro-3-metil-fenil)-1 H-pirazol-3-carboxamida; (2-lodo-5-nitro-fenil)-[1 -(1 -metíl-piperidin-2-ilmetil)-1 H-indol-3-il]-metanona; {4-[4-(1 ,1 -Dimetil-heptil)-2,6-dimetoxi-fenil]-6,6-dimetil-biciclo[3.1 .1 ]hept-2-en-2-il}-metanol; 3-(1 ,1 -Dimetil-heptil)-9-hidroximetil-6,6-dimetil-6a, 7, 10, 10a-tetrahidro-6H-enzo[c]cromen-1 -ol; Ester de ácido icosa-5,8,1 1 ,14-tetraenoico y 2-hidroxi-1 -hidroximetil-etilo; 1 -Aziridin-1 -il-henicosa-6,9,12,15-tetraen-2-ona; Noladin-eter; Ester de ácido 4,4,4-trifluoro-butano-1 -sulfinico y 3-(2-hidroximetil-indan-4-iloxi)-fenilo, compuesto con forma aldehido; (Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil)-amida de ácido 7-metoxi-2-oxo-8-pentiloxi- ,2-dihidro-quinolin-3-carboxilico; N-(1 -{4-[4-Cloro-2-(2-fluoro-bencenosulfonil)-bencenosulfonil]-fenil}-etil)-metanosulfonamida; [6-lodo-2-metil-1 -(2-morfolin-4-il-etil)-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-(4-metoxi-fenil)-metanona; Piperidin-1-ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-5-etil-1 H-imidazol-4-carboxilico; (2-Metil-1 -propil-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il)-naftalen-1 -il-metanone; 5-(1 ,1 -Dimetil-heptil)-2-[5-hidroxi-2-(3-hidroxi-propil)-ciclohexil]-fenol; (2-Metil-3-morfolin-4-ilmetil-3,4-dihidro-5-oxa-2a-azacenaftilen-1 -il)-naftalen-1 -il-metanona; Piperidin-1 -¡lamida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxilico; Piperidin-1 -¡lamida de ácido 5-(4-bromo-fenil)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-4-etil-1 H-pirazol-3-carboxilico; 1 -[Bis-(4-cloro-fenil)-metil]-3-[(3,5-difluoro- fenil)-metanosulfonil-metilen]-azet¡dine. 9.- Composición farmacéutica de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADA porque el modulador de canal KATP está elegido del grupo que comprende : 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil- 4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-metilamino-metilen}-bencenosulfonamida; N-{Amino-[3-(4- cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-metilen}-4-cloro-bencenosulfonamida; 4- Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-piridin-3-il-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-metilamino- metilenj-bencenosulfonamida; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-(3-fluoro-fenil)-4,5- dihidro-pirazol-1 -il]-metoxiamino-metilen}-bencenosulfonamida; N-{[3-(4-Cloro-fenil)-4-(3-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-metilamino-metilen}-N,N-dimetil-sulfonamida; Piperidin-1 -ilamida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro- H-pirazol-3-carboxilico; [1 -(2,4-dicloro-fenil)-5-fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-3-il]-metilamino-metilenamida de ácido morfolino-4-sulfónico; N-{Amino-[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-metilen}-4-cloro-benceno-sulfonamida; 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-(2-etilamino-etilamino)-metilen]-bencenosulfonamida; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-[(1-metil-p¡rrolidin-2-ilmetil)-amino]-metilen}-bencenosulfonamida; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-metilen}-bencenosulfonamida; Piperidin-1 -ilamida de ácido 1 -(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etilsulfanil-1 H-imidazol-4-carboxilico; Piperidin-1 -ilamida de ácido 2-(2,4-dicloro-fenil)-1-(4-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxilico; Piperidin-1 -ilamida de ácido 1 -(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metilsulfanil-1 H-imidazol-4-carboxilico; Piperidin-1 -ilamida de ácido 1-(4-cloro,-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1 H-imidazol-4-carboxilico; Piperidin-1 -ilamida de ácido 1-(4-bromo-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1 H-imidazol-4-carboxilico;
Piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-bromo-fenil)-5-cloro-2-(2,4-dicloro-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxilico; 1 -(4-Bromo-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1 H-imidazol-4-carboxi-pentilamida; Azepan-1 -¡lamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-carboxilico; Piperidin-1 -¡lamida de ácido 1 -(4-cloro-fen¡l)-2-(2,4-d¡cloro-fenil)-5-fluorometil-1 H-imidazol-4-carboxilico; 1 -(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metilsulfanil-1 H-imidazol-4-carboxi-ciclohexilamida; N-[1 -(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-il]-benzamida; 2-[1 -(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-il]-hexan-2-ol; 1 -(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-4-pentil-1 H-imidazol¡ Piperidin- -¡lamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-5-metilsulfanil-1 H-imidazol-4-carboxilico; Piperidin-1 -¡lamida de ácido 2-(2-cloro-fenil)-1-(4-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxilico; Piperidin-1 -¡lamida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-tiazol-2-carboxilico; Piperidin-1 -ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-carbox¡l¡co; 1 -{(4-Cloro-benceno-sulfonilimino)-[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-metil}-piperidin-4-carboxi-amida;4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-[2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-etilamino]-metilen}-bencenosulfonamida; 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-(2-ciano-etilamino)-metilen]-benceno-sulfonamida; 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-(metoxi-metil-amino)-metilen]-bencenosulfonamida; [3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-di idro-pirazol-1-ilj-(ciclopropilmetil-amino)-metilenamida de ácido morfolino-4-sulfónico.
10.- Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes CARACTERIZADA porque el modulador de canal KATP es un abridor de canal KATP elegido del grupo que comprende pinacidil; cromacalim; diazoxida; BPDZ 44; BPDZ 49; BPDZ 62; BPDZ 73; BPDZ 79; BPDZ 83; BPDZ 109; BPDZ 154; BPDZ 216 (=NNC 55-9216); NN414; NNC 55-0118; NNC 55-0462, MCC - 134; losimendan; SR 47063, WAY 35201 , y sus mezclas.
11.- Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes CARACTERIZADA porque el agonista CB1 o agonista CB2 está elegido del grupo que comprende: L759633; L759656; {4-[4-(1 -dimetil-heptil)-2,6-dimetoxi-fenil]-6,6-dimetil-biciclo-[3.1.1]hept-2-en-2-i metanol (= HU308); JWH015; (2-iodo-5-nitro-fenil)-[1-(1-metil-piperidin-2-ilmetil)- 1 H-indol-3-il]-metanona (= AM-1241 );3-(1 ,1 -dimetil-butil)-6,6,9-trimetil-6a,7,10,10a-tetrahidro-6H-benzo[c]-cromeno (JWH133); N-adamantantil-4-pentil-5-fenil-tiazole-2-carboxamida; 6,6,9-trimetil-3-pentil-6a,7,8,10a-tetrahidro-6H-benzo[c]cromen-1-ol; (biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-(5-pentil-4-fenil-tiazol-2-il)-metano; dronabinol; 5-(1 ,1-dimetil-heptil)-2-[5-hidroxi-2-(3-hidroxi-propil)-ciclohexil]-fenol (= CP-55,940); (2-metil-3-morfolin-4-ilmetil-3,4-dihidro-5-oxa-2a-aza-acenaftilen-1-il)-naftalen-1-il-metanona (= WIN-55,212-2); HU210; ACEA; ACPA; N-adamantil-4-pentil-5-fenil-tiazol-2-carboxamida; metanandamida; anandamida; 2-araquidonoil glicerol; 2-icosa-5,8,11 ,14-tetraeniloxi-propano-1 ,3-diol (= noladin éter); BAY 38-7271 ; SAB-378; BAY 59-3074; O-1057; GW- 000; PRS-21 375; PRS-211359; PRS-211355; PRS-211096; PXS-2076; AM-577; GW-842166X; y sus mezclas.
12.- Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, CARACTERIZADA porque el agonista de CB2 es un agonista selectivo de CB2 elegido del grupo que comprende 3-(1 ,1-dimetil-butil)-6,6,9-trimetil-6a,7,10,10a-tetrahidro-6H-benzo[c]cromeno (= JWH133); L759633; L759656; {4-[4-(1 ,1-dimetil-heptil)-2,6-dimetoxi-fenil]-6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-en-2-il}-metanpl (= HU308); JWH015; (2-iodo-5-nitro-fenil)-[1-(1-metil-piperidin-2-ilmetil)-1 H-indol- 3-il]-metanona (= AM-1241 ); y sus mezclas.
13. - Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADA porque el antagonista CB2 y/o el agonista inverso de CB2 está elegido del grupo que comprende N-{1 ,3,3- trimetil-endo-(1 S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il}-1-[1-(4-metil)-benzil-5-(4-cloro-3-metil- fenil)-1 H-pirazol-3-carboxamida (= SR-144528), JTE-907, AM630, y sus mezclas;
14. - Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes CARACTERIZADA porque el compuesto de desempeño dual que es tanto un agonista CB-? como un agonista CB2, está seleccionado del grupo que comprende: dronabinol; HU210;2-icosa-5, 8,1 1 ,14-tetraeniloxi-propano-1 ,3 -diol (=noladin éter) y N-adamantantil-4-pentil-5-fenil-tiazol carboxamida y sus mezclas.
15. - Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADA porque el modulador del canal KATP como primer sustancia activa actúa simultáneamente como modulador CBX y/o el modulador CBX como segunda sustancia activa actúa simultáneamente como modulador de canal KATP siempre que dicho al menos un modulador de canal KATP como primera sustancia activa y dicho al menos un modulador CBX como sustancia activa sean componentes separados pero no idénticos de dicha composición.
16. - Uso de al menos un modulador de canal KATP en combinación con al menos un modulador CBx como segundo agente activo, CARACTERIZADO porque el modulador CBX está elegido del grupo que comprende agonistas CBi, agonistas CB2, agonistas parciales CB2, antagonistas CB2, agonistas inversos CB2,y compuestos de acción dual que son tanto agonistas CBi como agonistas CB2, y mezcla de los mismos, para la fabricación de un médicamente para la profilaxis, tratamiento, retardo de la progresión, retardo de iniciación y/o inhibición de obesidad, diabetes mellitus, síndrome metabólico, síndrome X, insulinoma, hipoglicemia hiperinsulémica familiar, modelo de calvicie masculina, hiperreactividad de detrusor, asma, neuroprotección, epilepsia, analgesia, cardioprotección, angina, cardioplegia, arritmia, espasmo coronario, hipertensión, enfermedad vascular periférica, vasoespasmo cerebral, regulación del apetito, neurodegeneración, dolor incluyendo dolor neuropático y dolor crónico e impotencia en mamíferos y seres humanos.
17. - Uso según la reivindicación 16, CARACTERIZADO porque el síndrome metabólico y/o síndrome X comprende desordenes o enfermedades elegidas del grupo que comprende hipertensión, particularmente hipertensión arterial, resistencia a la insulina, en particular diabetes tipo II, intolerancia a la glucosa, dislipoproteinemia, particularmente hipertri-gliceridemia acompañada por dislipoproteinemia que se produce con colesterol HDL más bajo e hiperuricemia.
18. - Uso según las reivindicaciones 16 y 17, CARCATERIZADO porque el modulador de canal KATP como primer sustancia activa actúa simultáneamente como un modulador CBx y/o el modulador CBX como sustancia activa actúa simultáneamente como modulador de canal KATP, siempre que dicho al menos un modulador de canal KATP como primera sustancia activa y dicho al menos un modulador CBX como sustancia activa, son componentes separados pero no idénticos de dicha composición.
19. - Método de tratamiento, prevención retardo de la progresión, retardo de la iniciación y/o inhibición de obesidad, diabetes mellitus, síndrome metabólico, síndrome X, insulinoma, hipoglicemia hiperinsulémica familiar, modelo de calvicie masculina, hiperreactividad de detrusor, asma, neuroprotección, epilepsia, analgesia, cardioprotección, angina, cardioplegia, arritmia, espasmo coronario, hipertensión, enfermedad vascular periférica, vasoespasmo cerebral, regulación del apetito, neurodegeneración, dolor -incluyendo dolor neuropático y dolor crónico- e impotencia en mamíferos y seres humanos que comprende administrar a un sujeto en necesidad de los mismos, una cantidad eficaz de al menos un modulador de canal KATP en combinación con al menos un modulador CBX como segundo agente activo, en donde el modulador CBX está elegido del grupo que comprende agonistas CBi, agonistas CB2, agonistas parciales CB2, antagonistas CB2, agonistas inversos CB2,y compuestos de acción dual que son tanto agonistas CB1 como agonistas CB2, y mezcla de los mismos.
20. - Método según la reivindicación 19, CARACTERIZADO porque el modulador de canal KATP y el modulador CBX como segundo agente activo, son administrados simultanea, secuencialmente o en forma de dosificación combinada.
21 . - Método según cualquiera de las reivindicaciones 19 y 20, CARACTERIZADO porque el modulador de canal KATP y el modulador CBX se administran simultáneamente en una combinación fija.
22. - Método según las reivindicaciones 19 a 21 , CARACTERIZADO porque el modulador de canal KATP como primera sustancia activa actúa simultáneamente como modulador CBX y/o el modulador CBX como segunda sustancia activa actúa simultáneamente como modulador de canal canal KATP siempre que dicho al menos modulador de canal canal KATP como primera sustancia activa y dicho al menos un modulador CBX como segunda sustancia activa, son componentes separados pero no idénticos de dicha composición.
23.- Procedimiento de preparación de un medicamento, CARACTERIZADO porque comprende la etapa de combinar al menos un modulador de canal KATP con al menos un modulador CBX, en donde dicho modulador CBX está elegido del grupo que comprende agonistas CB^ agonistas CB2, agonistas parciales CB2, antagonistas CB2, agonistas inversos CB2,y compuestos de acción dual que son tanto agonistas CB1 como agonistas CB2, y mezcla de los mismos y en donde dicho al menos un modulador de canal KATP y dicho al menos un modulador CBX se encuentran en una cantidad combinada eficaz para la profilaxis, tratamiento, retardo de la progresión, retardo de iniciación y/o inhibición de una variedad de condiciones patológicas que incluyen obesidad, diabetes mellitus, síndrome metabólico, síndrome X, insulinoma, hipoglicemia hiperinsulémica familiar, modelo de calvicie masculina, hiperreactividad de detrusor, asma, neuroprotección, epilepsia, analgesia, cardioprotección, angina, cardioplegia, arritmia, espasmo coronario, hipertensión, enfermedad vascular periférica, vasoespasmo cerebral, regulación del apetito, neurodegeneración, dolor -incluyendo dolor neuropático y dolor crónico- e impotencia en mamíferos y seres humanos. R E S U M E N La invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden cantidades farmacológicamente eficaces de cada uno de a) al menos un modulador de canal de KATP como un primera sustancia activa y b) al menos un modulador de CBx como segunda sustancia activa. La invención también se refiere al uso de dichas composiciones y al método de tratar, prevenir, retardar el progreso o retardar la iniciación y/o inhibir una variedad de condiciones patológicas que incluyen obesidad, diabetes mellitus, síndrome metabólico, síndrome X, insulinoma, hipoglicemia hiperinsulémica familiar, modelo de calvicie masculina, hiperreactividad de detrusor, asma, neuroprotección, epilepsia, analgesia, cardioprotección, angina, cardioplegia, arritmia, espasmo coronario, hipertensión, enfermedad vascular periférica, vasoespasmo cerebral, regulación del apetito, neurodegeneración, dolor - incluyendo dolor neuropático y dolor crónico- e impotencia en mamíferos y seres humanos por administración de dichas composiciones a sujetos que lo necesitan . La invención también se refiere a un procedimiento de manufactura de dichas composiciones.
MX2008013678A 2006-04-27 2007-04-20 Compuestos farmaceuticos que comprenden moduladores de receptores de canabinoide cbx y moduladores de canal de potasio. MX2008013678A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06113188 2006-04-27
PCT/EP2007/053914 WO2007125048A1 (en) 2006-04-27 2007-04-20 Pharmaceutical compositions comprising cbx cannabinoid receptor modulators and potassium channel modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2008013678A true MX2008013678A (es) 2008-11-04

Family

ID=37022868

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2008013678A MX2008013678A (es) 2006-04-27 2007-04-20 Compuestos farmaceuticos que comprenden moduladores de receptores de canabinoide cbx y moduladores de canal de potasio.

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP2026798A1 (es)
JP (1) JP2009534439A (es)
KR (1) KR20090007606A (es)
CN (1) CN101431998A (es)
AR (1) AR060625A1 (es)
AU (1) AU2007245733A1 (es)
BR (1) BRPI0711064A2 (es)
CA (1) CA2650566A1 (es)
EA (1) EA200802132A1 (es)
IL (1) IL194942A0 (es)
MX (1) MX2008013678A (es)
TW (1) TW200808785A (es)
WO (1) WO2007125048A1 (es)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009269869A (ja) * 2008-05-09 2009-11-19 Japan Health Science Foundation カンナビノイド受容体アゴニストの新規用途
US20150051299A1 (en) * 2012-03-19 2015-02-19 Ariel-University Research And Development Company, Ltd. Treatment of schizophrenia using beta-caryophyllene and cb2 receptor agonists
WO2014208939A1 (en) * 2013-06-28 2014-12-31 Hanmi Pharm. Co., Ltd. 1,5-diaryl-4,5-dihydro-1h-pyrazole-3-carboxamidine derivatives as cannabinoid cb1 receptor antagonist, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same
CN106138053B (zh) * 2015-04-28 2019-04-09 上海市同济医院 一种化合物在制备治疗帕金森病的药物中的应用
US20190070124A1 (en) * 2016-03-04 2019-03-07 Sharon Anavi-Goffer Compositions of cb2 receptor selective agonists for treatment of mental disorders
TWI805699B (zh) * 2018-03-01 2023-06-21 日商日本煙草產業股份有限公司 甲基內醯胺環化合物及其用途
WO2020123250A1 (en) * 2018-12-11 2020-06-18 John Heaney Cannabinoid derivatives and methods for their preparation

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2742148B1 (fr) * 1995-12-08 1999-10-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du pyrazole-3-carboxamide, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
IL132661A (en) * 1999-10-31 2008-11-26 Raphael Mechoulam Agonists specific for peripheral cannabinoid receptors
ES2272449T3 (es) * 2000-03-23 2007-05-01 Solvay Pharmaceuticals B.V. Derivados de 4,5-dihidro-1h-pirazol con actividad antagosnista de cb-1.
AR033046A1 (es) * 2001-03-22 2003-12-03 Solvay Pharm Bv Derivados de 4,5-dihidro-1h-pirazol que tienen actividad antagonista de cb1, composicion farmaceutica y metodos de preparacion
AR038966A1 (es) * 2002-03-18 2005-02-02 Solvay Pharm Bv Derivados de tiazol que tienen actividad antagonista, agonista o agonista parcial de cb1
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
SA04250288B1 (ar) * 2003-09-19 2008-07-19 سولفاي فارماسوتيكالز بي . في مشتقات ثيازول thiazole كمعدلات لمستقبل المكونات الكيميائية للقنب cannabinoid
CA2585175A1 (en) * 2004-10-25 2006-05-04 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising cb1 cannabinoid receptor antagonists and potassium channel openers for the treatment of diabetes mellitus type i, obesity and related conditions

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007125048A1 (en) 2007-11-08
TW200808785A (en) 2008-02-16
AU2007245733A1 (en) 2007-11-08
EP2026798A1 (en) 2009-02-25
CA2650566A1 (en) 2007-11-08
CN101431998A (zh) 2009-05-13
AR060625A1 (es) 2008-07-02
KR20090007606A (ko) 2009-01-19
BRPI0711064A2 (pt) 2011-08-23
EA200802132A1 (ru) 2009-06-30
IL194942A0 (en) 2009-08-03
JP2009534439A (ja) 2009-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7763607B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising CBx cannabinoid receptor modulators and potassium channel modulators
US8058264B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising CB1 cannabinoid receptor antagonists and potassium channel openers for the treatment of obesity and related conditions
MX2008013678A (es) Compuestos farmaceuticos que comprenden moduladores de receptores de canabinoide cbx y moduladores de canal de potasio.
MX2008013285A (es) Uso novedoso de moduladores del receptor canabinoide cbx como moduladores de los canales de potasio.
EP1886683B1 (en) Novel PPAR ligands that do not cause fluid retention edema or congestive heart failure
AU2004260606B2 (en) Use of angiotensin II receptor antagonists, especially telmisartan, in order to increase insulin sensitivity
US20070254863A1 (en) Use of CBx cannabinoid receptor modulators as potassium channel modulators
SK138799A3 (en) Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the prevention of cardiovascular disorders
JP2008542255A (ja) 肥満症の治療または体重減量の維持のためのカンナビノイド−１受容体アンタゴニストおよびミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害物質の併用
US20120142638A1 (en) Combination of organic compounds
CA2484989A1 (en) Methods and compositions for treating t cell mediated inflammatory/autoimmune diseases and disorders in subjects having a glucocorticoid regulation deficiency
KR20070070226A (ko) 타입 ⅰ 당뇨, 비만 및 관련된 증상의 치료를 위한 ｃｂ１칸나비노이드 수용체 길항제 및 포타슘 채널 오프너를포함하는 약학적 조성물
WO2005039565A1 (en) Combinations of cox and vasopressin inhibitors for the treatment of dismenorrhea
CZ9903642A3 (cs) Použití inhibitorů cyklooxygenasy-2 pro prevenci kardiovaskulárních onemocnění

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal