TW200808785A - Pharmaceutical compositions comprising CBx cannabinoid receptor modulators and potassium channel modulators - Google Patents

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200808785 九、發明說明： 【發明所屬 發明領域 之技術領域】 本發明涉及對輕動師人的多種

缺失、心臟保護、心絞痛、，

痙攣、周圍血管疾病、腦血管痙攣、食慾調節、神經變性、 10疼痛-包括神經病性疼痛和慢性疼痛-以及陽痿。本發明還涉 及含有KATP通道調節劑和CBx調節劑的新的藥物組合物以 及所述藥物組合物用於預防多種疾病狀況、治療多種疾病 狀況、延緩多種疾病狀況的進展、延緩多種疾病狀況的發 作和/或抑制多種疾病狀況的用途，該多種疾病狀況包括哺 15乳動物和人中的肥胖症、糖尿病、代謝綜合症、X綜合症、 胰島瘤、家族性高胰島素低血糖症、男性型禿發、逼尿肌 活動几進、哮％、神經保濩、癲癇症、痛覺缺失、心臟保 護、心絞痛、心麻痹、心律不齊、冠狀動脈痙攣、周圍血 管疾病、腦血管痙攣、食慾調節、神經變性、疼痛_包括神 20 經病性疼痛和慢性疼痛·以及陽痿。本發明也涉及用於製備 這種組合物的方法。 t先前技術3 發明背景 根據本發明的肥胖意指包括導致體重增加的身體脂肪 5 200808785 的任何增加，優選包括但不限於肥胖的醫學定義。因而， 根據本發明，肥胖還包括非醫學性的體重增加，例如美容 性超重。本發明因而也涉及非醫學性的體重減輕，例如美 容性體重減輕並通常包括改善身體外觀。從更狹義上說， 5肥胖通系理解爲指超過理想體重多於%的體重。甚至從 更狹義上說，肥胖是西方社會中的主要健康問題。據估計 在美國大約九千七百萬成年人超重或肥胖。肥胖主要是由 於此里攝取與能1消耗比率增加而引起的正的能量平衡的 結果。調節食物攝取和體重的分子因素沒有完全瞭解，但 10是多種遺傳因素已經得到鑑定。 流行病學研究已經顯示增加的超重和肥胖程度是預期 壽命減少的重要預報因素。肥胖單獨和與其他疾病聯合引 起或加劇了許多健康問題。與肥胖相關的醫學問題，其可 以是嚴重的和危及生命的，通常包括高血壓；Η型糖尿病； 15高血漿胰島素濃度；騰島素抵抗；血脂異常 (dyslipidemias);高脂血症；子宮内膜、乳房、前列腺和結 腸癌；骨關節炎；呼吸性並發症例如阻塞性睡眠呼吸暫停； 膽石病，膽石，動脈硬化；心臟病；異常心節律和心律不 齊。肥胖進一步與早産兒死亡相關並與中風、心肌梗塞、 20 充血性心力衰竭、冠心病和猝死的死亡率和發病率的顯著 增加相關。 通常，通過鼓勵患者通過減少他們的食物攝取或通過 增加他們的運動水平從而增加它們的能量輸出來減輕體 重，來治療肥胖。體重5 %-10 %的持續性體重減輕已經顯 200808785 不能改善與肥胖相關的共發病，例如糖尿病和高血壓，並 且月b夠引起肥胖相關狀況如骨關節炎、睡眠呼吸暫停以及 肺和心臟功能障礙的改善。 目前在用於治療肥胖的單一療法中使用的減肥藥具有 5有限的功效和明顯的副作用。在大於6個月的慢性治療期間 大多數藥物的功效減小，與對照比較只引起不超過1〇 %的 體重減輕。肥胖的人可以容易地體重超過15〇 0並從而需 要減少大於50 %的他們的體重來恢復到正常體重。 術語“代謝綜合症，，意指包括臨床現象的綜合，除中心 10性肥胖之外，其主要包括高血壓，特別是動脈高血壓；胰 島素抵抗，特別是II型糖尿病；葡萄糖耐受不良；血脂蛋白 異常，特別是高甘油三酯血症，其伴隨有血脂蛋白異常， 同時出現HDL膽固醇降低以及高血尿酸，其可以導致痛風。 根據來自美國心臟協會(American Heart Ass〇ciati〇n)的 15資訊，代謝綜合症與胰島素抵抗緊密相關。一些人遺傳上 傾向胰島素抵抗。獲得性因素，例如過量的身體脂肪和躺 體不活動，可以在這些人中引起胰島素抵抗和代謝綜合 症。患有胰島素抵抗的大多數人患有中心性肥胖。騰島素 抵抗和代謝危險因數之間的分子水平上的生物學機制沒有 20完全瞭解並且看來很複雜。具有發展代謝綜合症風險的一 類人是患有糖尿病的那些人，這些人具有肤島素作用缺陷 並且不能夠在他們的血液中維持適當水平的葡萄糖。另一 類人主要是患有高血壓的那些人，他們是非糖尿病患者和 騰島素抵抗患者但是他們通過分泌大量的騰島素來補償。 200808785 這種狀況稱爲高胰島素血症。第三類是與心臟病發作存活 的人，他們與高血壓患者不同，患有高胰島素血症而不具 有異常葡萄糖水平。在發達國家如美國代謝綜合症已經變 得日益常見，據估計大約20-25 %的美國成年人患有代謝綜 5合症。不存在用於診斷代謝綜合症的廣泛接受的標準。由 國家膽固醇教育專案(NCEP)專家組關於成年人高膽固醇的 檢測、教育和治療的第三份報告（成年人治療組m)(Third

Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and 10 Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III))提出的標準是最流行和被廣泛使用 的。根據該ATP III標準，通過這些下列因素的三種或更多 種的存在來鑑別代謝綜合症： 通過腰圍測量的中心性肥胖（男性-大於40英寸；女性-15 大於35英寸）。 空腹血液甘油三酯大於或等於150 mg/dL。 血液HDL膽固醇（男性-低於40mg/dL;女性-低於50 mg/dL) 血壓大於或等於130/85 mmHg。 20 空腹葡萄糖大於或等於110 mg/dL。 術語“X綜合症”與術語“代謝綜合症，，密切相關並且通 常認爲是指相同的疾病或狀況。然而根據來自美國心臟協 會的資訊，術語“X綜合症”另外指存在提示爲缺血性心臟病 的胸痛和心電圖變化，但血管造影未發現冠心病的心臟狀 200808785 況。患有心臟X綜合症的患者有時也有脂類異常。 因此，本發明的一個目的是提供對肥胖症、糖尿病、 代謝綜合症和/或X綜合症更有效和/或更選擇性的治療。 ATP-敏感的鉀通道(KATP通道）調節已經與數種潛在的 5 臨床應用相關，所述的臨床應用包括糖尿病、胰島瘤、家 族性高胰島素低血糖症、男性型禿發、逼尿肌活動宄進、 哮喘、神經保護、癲癇症、痛覺缺失、心臟保護、心絞痛、 心麻痹、心律不齊、冠狀動脈痙攣、高血壓、周圍血管疾 病、腦血管痙攣、食慾調節和陽痿（參見Jahangir等，乂 M〇/ 10 仏//· Can/zW叹y，2005, 39, 99-112以及其中引用的參考文 獻）。

Kir6.2/SUR1 KATP通道阻斷劑（例如瑞格列奈、曱苯石黃 丁脲和格列本脲)刺激胰島素釋放並用於治療II型糖尿病。 Κατρ通道開放劑和它們在抑制騰島素分泌和/或治療代 15 謝性疾病中的潛在用途例如從文獻US 6,492，130、WO 02/00223、WO 02/00665 或者從R.D. Carr 等，Diabetes 52 (2003) 2513-2518 或 J.B· Hansen 等，Current Medicinal Chemistry JJ_ (2004) 1595-1615得知。 特異性ΚΑτρ通道開放劑二氮σ秦在(i. a.)治療代謝綜合症 20 中的有利作用例如從文獻1^ 5,284,845或1^6，197,765或者 從R. Alemzadeh等，Endocrinology 133 (2) (1993) 705-712 或 R. Alemzadeh 等，Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 83 (6) (1998) 1911-1915得知。 KATP通道使葡萄糖代謝與胰島素分泌相偶聯。已經報 9 200808785 導KATP通道活性的缺陷性調節有利於Π型糖尿病的病源學 (參見Ashcroft, J· C/，·"· 2005, 115 (8)，2047-2057 和其中引用的參考文獻）。KATP通道是4個Kir6.x (x = 1或 2)和4個調節性SURy亞基(Y = 1、2A或2B)的八聚體複合 5物。SUR1調節亞基特別發現於胰腺和腦中（參見 Aguilar-Bryan 專 ’ Science 1995，268，423-426)。KATP Kir6.2/SUR1組合存在於胰腺中。最近已經確定了它的結構 (參見 Mikhailov，EMBO Journal, 2005, 24? (23)? 4166-4175)。已經綜述了在發現ATP-敏感的鉀通道開放劑 1〇 中的最新進展(Pirotte 等，2005，15 (5)? 497-504) ； Hansen, Curr. Med, Chem· 2006，\3, 361-376) 〇 胰島素是參與血糖内環境穩態的主要激素。胰島素參 與血糖的調節並從而與I型和II型糖尿病相關。此外，胰島 15 素參與脂肪形成和體重增加，當其作用於腦而引起過飽滿 感時引起了食慾抑制作用（參見juan-PiC0等，C^//CWc〜m 2〇〇6, 39, 155-163和其中引用的參考文獻）。

因此，胰島素分泌的調節在治療疾病例如I型糖尿病、 II型糖尿病、肥胖症、代謝綜合症和X綜合症中將是有用的。 20 已經報導内源性大麻素系統（參見(a)De PetiOcellis，L

等，办· P/mmaco/· 2004 141，765-774 ; (b)Di Marzo, V 等 ’ ZM/gZ)以cov. 2004, 3, 771-784 ; (c)Lambert， D.M·和 Fowler，C.J· 2005, 48, 5059-5087)能 在食物攝取、能量平衡以及葡萄糖和脂質代謝的生理調節 10 200808785 中起作用。已經在内分泌胰腺中證明了大麻素CBjaCB2受 體兩者的存在。已經報導内源性CB1/2受體激動劑2-花生四 烯醯甘油（2-AG)(第2圖）通過Cb2受體來調節内分泌胰腺β 細胞中的[Ca2+]i信號，並從而（如Juan_pic〇等得出的結論）其 5降低了胰島素分泌（參見Juan-Pico等，CW/ CWcz·謂2006, 39, 155-163)。在CB2受體配體領域中的最新發展已經由Raiti〇 等（Cwrr· CAem. 2005, 12, 1217-1237)進行了 綜述。 目前已經令人意外地發現，一種新的聯合治療能夠提 供對哺乳動物和人的多種疾病狀況的有效和/或選擇性的 10治療，所述的聯合治療包括對有其需要的患者給予作爲第 一種活性劑的至少一種K AT p通道調節劑和作爲第二種活性 劑的至少一種C B x調節劑的組合，所述的疾病狀況包括肥胖 症糖尿病、代谢綜合症、X綜合症、胰島瘤、家族性高騰 島素低血糖症、男性型禿發、逼尿肌活動亢進、哮喘、神 15經保護、癲癇症、痛覺缺失、心臟保護、心絞痛、心麻痹、 心律不齊、冠狀動脈痙攣、周圍血管疾病、腦血管痙攣、 食慾調節、神經變性、疼痛-包括神經病性疼痛和慢性疼痛 -以及陽痿。更特別的，由於用κΑΤΡ通道調節劑治療的長期 效果，ϋ種新的聯合治療特別適合在具有患這類疾病的風 20險的患者，例如確定患有肥胖症的患者中預防糖尿病、代 身‘合症和/或X綜合症。然而，由於它直接作用於葡萄糠 代，根據本發明的該新的聯合治療也可以很好地適合於 治療無並發肥胖的患者的II型糖尿病和胰島素抵抗。 【^^明内穷3 11 200808785 發明概要 在第一個方面，本發明涉及包含藥理學上有效量的下 列每種物質的藥物組合物： a) 作爲第一種活性劑的至少一種通道調節劑；和 b) 作爲第二種活性劑的至少一種CBx調節劑。 其中所述的CBX調節劑選自動劑、〇丑2激動劑、 CB2部分激動劑、Cb2拮抗劑、Cb2逆激動劑和既是CBi激動 劑又是C B2激動劑的起雙重作用的化合物以及它們的混合 物。 10 在第二個方面，本發明還涉及至少一種KATP通道調節 劑聯合作爲第二種活性劑的至少一種CBX調節劑用於生産 藥物的用途，所述的藥物用於預防多種疾病狀況、治療多 種疾病狀況、延緩多種疾病狀況的進展、延缓多種疾病狀 況的發作和/或抑制多種疾病狀況，其中所述的CBx調節劑 15選自CBl激動劑、CB2激動劑、CB2部分激動劑、CB2拮抗劑、 CB:逆激動劑和既是CB1激動劑又是〔I激動劑的起雙重作 用的化合物以及它們的混合物，所述的疾病狀況包括哺乳 動物和人的肥胖症、糖尿病、代謝綜合症、X綜合症、胰島 瘤、家族性高胰島素低血糖症、男性型禿發、逼尿肌活動 20亢進、哮喘、神經保護、癲癇症、痛覺缺失、心臟保護、 心絞痛、心麻痹、心律不齊、冠狀動脈痙攣、周圍血管疾 病、腦血管痙攣、食慾調節、神經變性、疼痛-包括神經病 性疼痛和慢性疼痛_以及陽痿。 在第二個方面，本發明涉及預防多種疾病狀況、治療 12 200808785 緩多種疾病狀況的進展、延緩多種疾病 況包括魏動1制多_減簡方法，所㈣疾病狀

綜合症、月$人的肥胖症、糖尿病、代謝綜合症、X ; 島瘤豕族性高胰島素低血糖症、男性型禿於、 逼尿肌活動亢進、" 莩而神氮保濩、癲癇症、痛覺缺失、 ^娜俯瞍、心绞、虎 周圍血管疾病、</心麻搏、心律不齊、冠狀動脈癌攣、 " 腦血管痙攣、食慾調節、神經變性、疼痛 包括神經病性疼痛 、屌- 對有其需要㈣n 陽痿，所述的方法包括 10 15 20 劑聯合作爲第二錄 有效量的至少一種“通道調節 的取調節_自：劑的至少—種CB獨劑，其中所述 劑、CB w 1激動劑、CB2激動劑、CB2部分激動 激動劑的起雙曹你 動劑和既是CBl激動劑又是CB2 用的化合物以及它們的混合物。 '弟四個方而 土 ’本發明進一步涉及用於製備藥物的方 凌，该方法包括將 纲、主夕一種ΚΑΤΡ通道調節劑與至少一種CBX 凋即劑組合的步 激動劑、立哪，其中CBX調節劑選自0也激動劑、CB2 是劑劑、⑶2拮抗劑、⑶2逆激動劑和既 ^ 疋B2激動劑的起雙重作用的化合物以及 匕們的混合物， _#CR ^ 且其中至少一種K A丁 p通道調節劑和至夕 一節㈣有效用於預防多種疾病狀況、治療多種疾 病狀況、延繮客 疾病狀況的進展、延緩多種病病狀况、 括卩鄭料餘關組合㈣存在，所述的病病 ^人、動物和人的肥胖症、糖尿病、代謝絲合疲χ Μ症m家紐高胰島素低血糖症、男性㈣發、 13 200808785 逼尿肌活動亢進、哮喘、神經保護、癲癇症、痛覺缺失、 心臟保護、心绞痛、心麻痹、心律不齊、冠狀動脈痙攣、 周圍血管疾病、腦血管痙攣、食慾調節、神經變性、疼痛_ 包括神經病性疼痛和慢性疼痛-以及陽痿。 5 【實施方式】 較佳實施例之詳細説明 合適的ΚΑΤΡ通道調節劑優選爲選自：KAtp通道開放 劑、部分ΚΑΤΡ通道開放劑、ΚΑΤΡ通道關閉劑、ΚΑΤΡ通道阻斷 劑及其混合物的化合物。優選的ΚΑΤΡ通道調節劑是具有作 10 爲Kir6.2/SUR1 ΚΑΤΡ通道、Kir6.2/SUR2B ΚΑΤΡ通道、Kir6.1/ SUR2B KATP通道和/或Kir6.2/SUR2A KATP通道調節劑的作 用的化合物。有效的化合物是在檢測化合物結合至大鼠和/ 或人SUR1和/或SUR2B同工型的磺醯脲(=SUR)和鉀通道開 放劑位點（=KCO)的親和力的實驗（例如下面提供的實驗模 !5 型）中顯示出低於50的IC50值[μιηοΐ]的那些化合物。在 Kir6.2/SUR1 ΚΑΤΡ通道上具有作爲開放劑的作用，特別是在 Kir6.2/SUR1 ΚΑΤΡ通道上具有作爲選擇性開放劑的作用的 化合物是優選的。如果在Kir6.2/SUR1 ΚΑΤΡ通道上具有作爲 開放劑的作用的化合物在Kir6.2/SUR1 ΚΑΤΡ通道上的1 20 值（如在前面提及的結合試驗中測量的）低於相同化合物在

Kir6.2/SUR2B ΚΑΤΡ 通道、Kir6.1/SUR2B Κατρ 通道和 / 或 Kk6.2/SUR2A ΚΑΤΡ通道上的1(：：5()值的一半，更優選僅爲四 分之一，則認爲它是有選擇性的。適合作爲根據本發明的 ΚΑΤΡ通道開放劑的具體化合物可以選自（但不限於）°比那地 14 200808785 爾、色滿卡林、二氮嗪、BPDZ44、BPDZ49、BPDZ62、 BPDZ 73、BPDZ 79、BPDZ 83、BPDZ 109、BPDZ 154、 BPDZ 216 (= NNC 55-9216)、NN414(全部：參見例如Hansen 等）、NNC 55-0118(參見例如Τ·Μ· Tagmose 等，J· Med· Chem· 5 42 (2004) 3202-3211)、NNC 55-0462 (參見例如Hansen 等）、MCC-134(參見例如M. J. Coghlan 等，J. Med. Chem. Μ (2001) 1627-1653)、losimendan、SR 47063、WAY 135201

及其混合物。優選爲二氮嗪、BPDZ 44、BPDZ 62、BPDZ 73、BPDZ 154、BPDZ 216 (= NNC 55-9216)、NN414、NNC 10 55-0118、NNC 55-0462 和MCC-134。 合適的CBi激動劑優選爲結合並啟動CBi受體的化合 物。有效的化合物是在檢測化合物結合至CBi受體的親和力 試驗中顯示大於50的IC5G值[μιηοΐ]的那些化合物。合適的 CB2激動劑優選爲結合並啟動CB2受體的化合物。有效的是 15在檢測化合物結合至CB2受體的親和力試驗中顯示大於50 的IC%值[μηιοί]的那些化合物。適合作爲根據本發明的CBi 激動劑或CB2激動劑的具體化合物選自（但不限於）： L·75%33、L759656、{斗朴⑻二甲基_庚基)-2,6_二甲氧基 -苯基]-6,6·二甲基-二環-[3丄1]庚_2_烯-2_基卜甲醇（= 20 HU308)、JWH015、（2-峨-5-硝基苯基)-[1-(1_甲基』瓜啶-2· 基甲基口朵-3-基]-甲酮(=ΑΜ-1241)、3-(1，1-二甲基-丁基）-6,6,9·三甲基-6a，7，10，10a_四氫-6H·苯並[c]-色烯 (JWH133)、N-金剛烷基-4-戊基-5-苯基-噻唑-2_甲醯胺、 6,6,9-二甲基-3-戊基-6a，7,8，10a-四氫-6H-苯並[c]色烯-1- 15 200808785 醇、（二環[2.2.1]庚-2-基氨基)-(5-戊基-4-苯基-噻唑-2-基)-甲烷、屈大麻酚、5-(1，1-二甲基-庚基)-2-[5-羥基-2-(3-羥基 -丙基)-環己基]-苯酚(=CP-55,940)、（2-甲基-3-嗎啉-4-基甲 基-3,4-二氫-5 -氧雜-2a-氮雜-危稀-1-基)-萘-1-基-甲酮（= 5 WIN_55,212_2)、HU210、ACEA、ACPA、N-金剛烷基-4- 戊基-5-苯基-嗟峻-2-甲醯胺、methanandamine、 anandamine、2-花生四烯酿甘油、2·二十碳-5,8，11，14_四稀 基氧基-丙烧-1，3-二醇（=noladin 醚）、BAY 38-7271、 SAB-378、BAY 59-3074、0-1057、GW-1000、PRS-211375、 10 PRS-211359、PRS-211355、PRS-211096、PXS-2076、 AM-577、GW-842166X及其混合物。其他適合的CBJJt動劑 或CB2激動劑已經在文獻，例如：Thakur C7^m. 2005，5，631-640 ; Palmer 等，CT^em·尸Λρ· Ζ/ρ/Α 2002, 121, 3-19; Hertzog, Expert Opin. Ther. Patents, 2004, 15 14? 1435-1452 ； Huffman, Curr. Med. Chem. 1999? 6? 705-720;

Reggio, Curr. Pharm. Des. 20035 9, 1607-1633 ； Padgett, Life 5W.2005，77，1767-1798 ; Goya 和Jagerovic，五；cperi· Op/w· 77^r·尸认 2000，10，1529-1538 中描述。 在本發明的一個優選的實施方案中，CB2激動劑是選擇 20 性的CB2激動劑並選自（但不限於）：3_(1，1_二甲基-丁 基）-6,6,9-三甲基_6a，7，10，10a-四氫-6H-苯並[c]色浠（= JWH133)、L759633、L759656、{4-[4-(1，1-二甲基-庚基)_2,6_ 二曱氧基-苯基]-6,6-二甲基-二環[3.1.1]庚-2-烯-2-基}-甲醇 (=HU308)、JWH015、（2-蛾-5-石肖基-苯基)·[ι_(ι·甲基-τι瓜口定 16 200808785 -2-基甲基)-111-°引ϋ朵-3-基]•甲嗣(=AM-1241)及其混合物。關 於這些化合物：L759633、L759656的額外資訊參見：5r. J. Pharmacol. 1999, 126, 665-672 ； Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003? 100? 10529-10533 ； Proc. Natl Acad. ScL USA 1999? 5 96, 14228-14233 ; Mei CT^m. 1999, 7, 2905-2914。 其他適合的CBi激動劑或CB2激動劑已經在其他的專 利申請案中要求保護和舉例說明。 合適的CB2拮抗劑或合適的CB2逆激動劑優選爲結合 CB2受體但不引起激動或部分激動效應的化合物。有效的化 10 合物是在檢測化合物結合至CB2受體的親和力試驗中顯示 大於50的IC5G值[μιηοΐ]的那些化合物。適合作爲根據本發明 的CB2拮抗劑或合適的CB2逆激動劑的具體化合物選自（但 不限於）：（1)在文獻WO01/0588869、PCT/EP2006/060009、 W02004/014825 、EP1142877 、US2002/0072529 、 15 W002/062750、US 6,509,352 中描述的化合物；（2)選自 N-{1，3,3-三甲基橋_(1S)_二環[2-2，1]庚-2-基}小[1-(4-甲 基）-节基-5_(4-氯-3-甲基-苯基）-1Η- ^比°坐-3-甲酿胺（= SR-144528)、JTE-907、AM630及其混合物的化合物；和（3) 選自⑴和(2)的化合物的混合物。其他適合的CB2拮抗劑或 20 合適的CB2逆激動劑已經在文獻，例如Lavey等，价oorg. Md C/^所· Ze"· 2005，15，783-786 ; Shankar 等，5/〇〇，客.从^/· CT^m· Ze"· 2005，15, 4417-4420; Iwamura 等，J· /Tmrmaco/· 五冲· 77^r· 2001，296, 420-425中描述。對於與逆激動作用有 關的C B拮抗作用和C B受體的活化和/或失活狀態的更多資 17 200808785 訊參見Reggio，CWr·尸Aarm· 2003，9，1607-1633 ;

Tuccinardi 等，《/· MW. C/^所· 2006，49，984-994，Pertwee， i：诉&/.2005, 76, 1307-1324。其他適合的CB2拮抗劑或適合 的cb2逆激動劑已經在其他的專利申請案中要求保護和舉 5 例說明。 適合的既是CB〗激動劑又是CB2激動劑的起雙重作用 的化合物優選爲結合至CBi以及CB2受體的化合物。有效的 化合物是在檢驗化合物結合至CB!以及CB2受體的親和力 試驗中顯示大於50的IC5G值[μηιοί]的那些化合物。適合作爲 10 根據本發明的既是C Β!激動劑又是c Β 2激動劑的起雙重作 用的化合物的具體化合物可以選自（但不限於）：屈大麻酚、 HU210、2-二十碳-5,8，11，14-四烯基氧基_丙烷_1，3-二醇(= noladinit)、N-金剛烷基_4_戊基_5_苯基-嗟唑_2_甲醯胺及其 混合物。 15 在本發明的一個優選的實施方案中，KATP通道調節劑 是Κατρ通道開放劑。 適合用作Κατρ通道調節劑的CBX調節劑選自（但不限 於）· 3-(1，1_二甲基_丁基）_6,6,9_三甲基_6〇〇，1〇心四氫 -6H·苯並[c]色烯、队金剛烷基_4_戊基_5_苯基塞唑_2_甲醯 2〇胺、叫1，3,3-三甲基务(1扑二環[2 2 ^庚心-基》小[1(4_ 甲基>节基_5-(4ϋ甲基-苯基)-1Η』比嗤-3-甲醯胺、（2-蛾 5-石肖基苯基)-[ΐ-(ι_甲基_σ瓜啶基甲基)_1Η•吲哚_3_基]_ 甲酮、{4-[4-(1，1_二甲基庚基)_2,卜二甲氧基·苯基]_6,6_二 甲基-一裱[3丄1]庚_2_烯_2_基卜甲醇、3_(ι，ι_二甲基-庚 18 200808785 基)-9-羥曱基 _6,6_二甲基-6&，7，10，10&-四氫-611-苯並沁1^〇)[(：] 色烯-1-醇、二十碳-5,8，11,14-四烯酸2-羥基-1·羥甲基-乙 醋、1-氮丙 σ定_1_基二十一碳-6,9，12，15-四稀-2-酮、]^〇1&(^116 醚、4,4,4-三氟-丁烷-1-亞磺酸3-(2-羥甲基-茚滿-4-基氧基)-5 苯酯（形成醛的化合物）、7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1,2-二 氫喹啉-3-羧酸(苯並[1,3]二氧-5-基甲基)-醯胺、N-(l-{4-[4-氣-2-(2-氟-苯磺醯基)-苯磺醯基]-苯基}_乙基)-甲磺醯胺、 [6-碘-2-甲基-1-(2-嗎啉-4-基·乙基）-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-(4-甲氧基-苯基)-甲酮、1-(4-氣-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-10 乙基-1H-咪唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺、（2_甲基-l-丙基-2,3-二氫-1H-吲哚-3_基）萘小基-甲酮、5-(l，l-二甲基-庚 基)-2-[5-羥基-2-(3-羥基-丙基)-環己基]-苯酚、（2-甲基-3-嗎 啉-4-基甲基·3,4_二氫-5-氧雜-2a-氮雜危烯-1-基)-萘-1-基-甲酮、5-(4-氯-苯基)-1-(2,4-二氯-苯基)-4-甲基-1H·吡唑-3-15 羧酸呱啶-1-基醯胺、5-(4-溴_苯基)-1-(2,4-二氯-苯基)-4-乙 基-lH-叱唑-3_羧酸呱啶-1-基醯胺、1-[雙-(4-氣-苯基）·甲 基]-3-[(3,5-二氟-苯基)-曱磺醯基-亞甲基]-氮雜環丁烷、4-氣-Ν-{[3-(4·氯-苯基)-4·苯基·4,5-二氫-σ比唾-1·基]甲氨基-亞甲基}-苯磺醯胺、Ν-{氨基-[3-(4-氣·苯基)·4-苯基·4,5-二 20氫比唑-1-基]-亞甲基}·4_氯-苯磺醯胺、Ν-{[3-(4_氯-苯 基)-4-吡啶-3-基-4,5-二氫·吡唑-1-基]-甲氨基-亞甲基}_4·三 氟甲基-苯磺醯胺、4-氯_Ν-{[3-(4·氣-苯基)-4-口比啶-3-基-4,5-二氫比唑-1-基]-甲氨基-亞甲基}_苯磺醯胺、4-氣·Ν-{[3-(4-氣苯基)-4-(3-氟苯基)-4,5-二氫-吼。坐-1-基]-甲氧基氨基- 19 200808785 亞甲基}-苯磺醯胺、嗎啉-4_磺酸l>(4-氣-苯基)-4-苯基-4,5_ 二氫-吼唑-1-基]-甲氨基-亞甲基醯胺、N-{[3-(4-氣-苯 基）-4-(3-氟-苯基）-4,5-二氫· π比唑-1-基]·甲氨基亞甲 *}-N，N-二甲基-磺醯胺、氮雜環庚烷-1-磺酸[3-(4-氯-苯 5 基)-4-苯基-4,5-二氫比唑-1-基]-甲氨基-亞甲基醯胺、4-氯 -N-{[3-(4-氣苯基)-4苯基-4,5-二氫-他唑-1-基Η(1·甲基· 。比咯烷-3-基甲基)-氨基]-亞曱基卜苯磺醯胺、1-(4-氯-苯 基)_5_苯基-4,5_二氫-1H』比唑-3·甲脒；N-{[3-(4-氣-苯 基)_4_苯基-4,5-二氫-吼唑-1-基]-甲氨基亞曱基卜4-三氟甲 10 基-苯-續酿胺、孤11 定-1-橫酸[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4,5-二氫-σ比σ坐-1-基]-甲氨基-亞甲基酿胺、孤σ定-1-石黃酸[3-(4-氣_苯 基)_4·苯基-4,5·二氫比唑-1_基](2·二甲基氨基-乙氨基)-亞 甲基酿胺、Ν，Ν-二乙氣基-1-石黃酸[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4,5-二氮-。比唾-]·-基]-甲基硫烧基-亞甲基酿胺、2-氣基-1-[3-(4_ 15 氯-苯基)-4-苯基-4,5-二氮-。比唾-1-基]-3-(3,4-二氯-苯基)-丙 炫-1-嗣、嗎琳-4-橫酸[3-(4-氣-苯基)-4-苯基-4,5-二氯-0比。坐 -1-基]-甲氨基-亞甲基醯胺、Ν,Ν·二甲基氨基-1_磺酸[3-(4-氣-苯基)-4-苯基-4,5-«一氣-α比嗤-1 -基]-(2-氣-乙氨基)-亞曱 基酿胺、孤淀-l-績酸[3-(4-氯-苯基)-4-(3-氟-苯基)-4,5-二氫 20 -°比°坐-1-基]-甲氨基-亞甲基醯胺、5-(4-氯-苯基)-1-(2,4-二氯 -苯基)-4,5-二氫-111_吡唑-3_羧酸呱啶小基醯胺、1-(4-氣-苯 基)-5-苯基-4,5-二氫-1Η-σ比唾-3-羧酸狐唆_1·基醯胺、孤σ定 -1 -石黃酸[1-(4-氣本基）-5 -本基-4,5 -二鼠-1Η-11比σ坐-3 -基]甲 氨基-亞甲基醯胺、嗎啉-4-磺酸[1-(2,4-二氯-苯基)-5-笨基 20 200808785 -4,5_二氫-1H-吡唑-3-基]-甲氨基-亞甲基醯胺、4-氯 -Ν·[[3-(4·氯-苯基)·4·苯基-4,5-二氫-Hi·基]_(2_ 氟-乙氨 基)_亞甲基]-苯磺醯胺、4H[[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4,5-二氫』比嗤-1-基]-ΟΙ-乙氨基)亞甲基]_苯磺醯胺、Ν·{氨基 5 -[3·(4-氯苯基)·4·苯基-4,5_二氫-吼唾_1_基]_亞甲基卜4-氣· 苯磺醯胺、4-氯·Ν_{[3·(4·氯-苯基)-4_苯基-4,5-二氫吼唑-1-羰基]-苯磺醯胺、4-氯-Ν-[[3-(4-氣-苯基)-4-苯基_4,5_二氫_ 吼唑-1-基]-(2-乙氨基-乙氨基）-亞甲基]-苯磺醯胺、4_氯 -N-[[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4,5-二氫-σ比口坐-1-基]-[(1-甲基比 10咯烷-2-基甲基)·氨基]_亞甲基}_苯磺醯胺、4-氯"-[[3-(4_氯 -苯基)-4苯基-4,5-二氫-吡唑小基]-(4-吡咯烷-1-基-丁基氨 基)-亞甲基]-苯磺醯胺、4-氣-Ν-{[3·(4-氯-苯基)-4-苯基-4,5-二氫-吼唑-1-基]-[(吼啶-3-基甲基)-氨基]-亞甲基}_苯磺醯 胺、1-[3-(4-氣-苯基)-4-苯基-4,5-二氮-ϋ比唾-1-基]-3_(1Η-ϋ?| 15 哚-2-基)-2-甲氨基-丙烷-1-酮、2-[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4,5- 一 基]-5_ 乙基-4,5-二氫-°惡°坐、4-氯-Ν-[[3-(4-氣- 本基）-4-苯基-4,5 -二氮_°比峻-1 ·基]-(3 -經基-2,2-二甲基-丙 氨基)-亞甲基]_苯磺醯胺、Ν，Ν-二乙氨基-1-磺酸[3_(4_氯-苯 基)-4-羥基-4-苯基-4,5-二氫-吼唑-1-基]-甲氨基-亞甲基醯 20 胺、5-(4-溴-苯基）-1_(2,4·二氯-苯基）-1Η_吼唑-3-腈、8_氯 -1-(2,4--一 氣-苯基)·1，3a，4,5,6,1 Ob-六氮-1,2-二氮雜-苯並[e] 甘菊環_3_羧酸呱啶-1-基醯胺、5-(4-溴-苯基)-1-(2,4-二氯-苯基）-3-[2·(3,5-二氟-苯基）-2-甲磺醯基-乙烯基]-4·曱基 -1H-吡唑、呱啶-1-羧酸[5-(4-氣-苯基)-1-(2,4-二氯-苯基)-4- 21 200808785 甲基-1H-吼唑-3-基]-醯胺、1-(4-氣·苯基）-2-(2,4-二氯-苯 基）_5_乙基硫烷基-1H-咪唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺、2-(2,4_ 二氯苯基)-1_(4-三氟甲基·苯基)-1Η·咪唑-4-羧酸呱啶-1-基 醯胺、1-(4-氣·苯基)-2-(2,4-二氣-苯基)-5-甲基硫烷基-1Η-5 咪唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺、1-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氣-苯 基）-1Η-咪唑-4-羧酸呱啶_1·基醯胺、1-(4-氣-苯基)-2-(2,4-二氣-苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺、1-(4-溴-苯基)-2-(2,4-二氣-苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4-羧酸呱啶-1-基 酿胺、1-(4-漠、-苯基)_5_氯-2-(2,4·二氣-苯基)-111-0米。坐-4-叛 10 酸呱啶-1-基醯胺、1-(4-溴-苯基)-2-(2,4-二氯·苯基)-5-乙基 -1H-咪唑-4-羧酸環己基醯胺、1-(4_溴-苯基)-2-(2,4-二氣-苯 基)-5-乙基-1H-咪唑-4-羧酸戊基醯胺、4-(4·氯-苯基)-5-(2,4-二氣-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸環己基醯胺、4-(4-氯-苯 基)-5-(2,4_二氯-苯基)-3-甲基基-1H-咪唑-2-羧酸環己基醯 15 胺、1-(5_氣比ϋ定-2_基)·2·(2,4·二氣-苯基)_5·乙基-1H-口米°坐 -4-羧酸呱啶-1-基醯胺、1_(4_氣-苯基)-2-(2,4_二氣-苯基)-5-曱基-1H-咪唑-4_羧酸（4-羥基_環-己基)-醯胺、1-(4-氣-苯 基)-2-(2,4_二氣-苯基)-5-甲基_1H-咪唑-4-羧酸氮雜環庚烷 -1-基醯胺、2-(2,4-二氣-苯基)-5-乙基-1-苯基_1H_咪唑-4-羧 20 酸狐°定-1-基酿胺、2-(1，5-« —曱基基)-5-乙基·1_ 苯基-1Η_咪唑-4-羧酸環己基醯胺、1-(4-氣-苯基）-5-乙基 -2-(3-曱基-吡啶-2-基)-1Η-咪唑-4·羧酸呱啶-1-基醯胺、1-(4-氣-苯基)-2·(2,4-二氣-苯基)-5-乙基-1H-咪唑_4_羧酸呱啶-1_ 基酿胺、1-(4-演苯基)·2-(2,4-二氣苯基)-5-乙基-1H-味唾 22 200808785 •4_羧酸呱啶-1-基醯胺、ι_(4-溴-苯基)_5_氯_2_(2,4_二氣-苯 基)-1Η·咪唑_4_羧酸呱啶_1_基醯胺、丨⑷溴_苯基)_2^2,4_ 二氣-苯基)-5-乙基-1Η-咪唑-4-羧酸環己基醯胺、ι_(4_溴-苯 基)-2-(2,4·二氣-苯基)-5-乙基-1H-咪唑_4_羧酸戊基醯胺、 5 4_(4-氣-苯基)-5_(2,4·二氯-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸環 己基醯胺4-(4氣-苯基)-5_(2,4·二氯-苯基)·3_甲基_1H味唑 _2_羧酸環己基醯胺、1-(5-氯-吡啶—2-基）-2-(2,4-二氣-苯 基）-5-乙基-1H·咪唑-4-羧酸呱啶小基醯胺、^(各氣-苯 基)-2-(2,4-二氯-苯基)-5-甲基-1H-口米唾-4-魏酸（4-經基-環-10己基)_醯胺、1-(4-氯·苯基)-2-(2,4-二氣-苯基)-5-甲基-1H-咪 唑-4-羧酸氮雜環庚烷-1-基醯胺、2-(2,4-二氯-苯基)-5-乙基 -1-苯基-1H-味峻_4_叛酸孤唆-1-基酿胺、2-(l，5-二甲基-1H-吼咯-2-基）-5-乙基_1_苯基-1H·咪唑-4-羧酸環己基醯胺、 1- (4-氯-苯基)_5_乙基-2-(3-甲基·％u定-2-基)·ιη_口米峻-4-叛 15 酸狐唆-1-基醯胺、1-(4-氣-苯基)-5•乙基-2-(3-甲基比咬-2- 基)-1Η-咪唑-4-羧酸環己基醯胺、;u(4_氣-苯基)_2_(2,4-二氯 -苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4_羧酸（4-三氟甲基_苯基醯胺、 2- (2,4-二氣-苯基)-5-甲基小σ比唆_2_基-iH-味ΰ坐-4-魏酸。瓜唆 -1-基醯胺、1-(4-氣-苯基)-2-(2,4_二氯-苯基)-5_氟甲基-1Η- 20 咪唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺、1-(4-氣-苯基)-2-(2,4-二氣-苯 基)-5-羥甲基-1H-咪唑_4_羧酸呱啶_ι_基醯胺、ι_(4-氣-苯 基)_2_(2,4_-氣-本基）-5-甲基硫烧基-1H-味σ坐-4-叛酸環己 基酿胺、1-(4-氯·苯基)-2-(2,4-二氣-苯基)-5-甲石黃酿基-1Η-咪唑-4-羧酸呱啶-1_基醯胺、1-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氣苯 23 200808785 基)_5·甲烧亞石黃酿基-1H-味嗤-4-魏酸狐。定-1·基醢胺、5-(4-氣-苯基)·4-(2,5-二氯-苯基)-1-甲基·1Η-咪唑-2-羧酸呱啶-1· 基醯胺、2-(2-氣-苯基)小(5_氣-吼啶-2-基)-5-乙基-1Η-咪唑 -4-羧酸呱啶-1-基醯胺、1_(4-氣·苯基）-2-(2,4-二氣-苯 5 基）_5_(2,2,2_三氟-乙基yiH-。米唾-4·叛酸孤唆-1-基醢胺、 仏[1-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氯-苯基)_5-甲基-111-口米0坐-4-基]_ 苯甲醯胺、1-(4-氯·苯基)-2-(2,4-二氣-苯基)_5-吼咯烷-1-基 甲基-1H-咪唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺、2-[1-(4-氯-苯 基)-2-(2,4-二氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-己烷-2-醇、 1〇 H4-氣·苯基)-2-(2,4-二氣-苯基)-5-甲基-4-戊基-1H-咪唑、 2,5-二曱基-1-苯基-1H_咪唑-4-羧酸金剛烷-2-基醯胺、1-(4-氣-苯基)-2-(2-氣-苯基)-5-甲基硫烧基-1H-味唾-4-鲮酸孤咬 -1_基醯胺、2-(2-氣-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-1Η-咪唑_4_ 羧酸呱啶-1_基醯胺、5-(4_氣_苯基)_4-(2,4-二氣-苯基)-噻唑 15 _2_羧酸呱啶小基醯胺、5-(4-氯苯基）-1-(2,4-二氣-苯 基）-1Η-[1，2,4]三唑-3-羧酸吡咯烷-1-基醯胺、1-(4-氣-苯 基）_5_(2,4_二氣·苯基）·ιη·[1，2,4]三唑-3_羧酸呱啶小基醯 胺、5-戊基-4_苯基·嗟唑_2·羧酸(六氫_2,5·橋亞甲基-並環戊 一浠-3a-基)-醯胺、4-戊基-5-苯基-嗟唾-2_叛酸（六氫_2,5· 20橋亞甲基-並環戊二烯-3a-基)-醯胺、1-{(4-氣-苯-磺醯亞氨 基)-[3_(4_氯苯基)_4·苯基-4,5-二氫_σ比唑_1-基]-甲基}』瓜。定 -4·羧酸醯胺、4-氣-Ν-{[3-(4-氣-苯基)-4-苯基-4,5-二氫-吡唑 -1-基]-[2-(2-氧代-η比洛烧-1-基）-乙氨基]-亞甲基卜苯石黃醯 胺、4_氣-Ν-[[3-(4-氣-苯基)_4·苯基_4,5_二氮比唾_1_基]_(2_ 24 200808785 fl基-乙氨基）-亞甲基]-苯-石黃醯胺、4_氯_n-[[3_(4-氯-苯 基)-4-苯基-4,5-二氫-吡唑-1-基]_(甲氧基_甲基_氨基)·亞甲 基]-苯磺醯胺、4-氯-N-{[3-(4-氯-苯基)_4_苯基_4,5_二氫_吼 唑-1-基;K(呱啶-4-基甲基)_氨基]-亞甲基卜苯磺醯胺、4_氣 5善[[3-(4-氣·苯基)-4-苯基-4,5_二氫·吼唑+基]_(呱啶·4_基 氨基）-亞甲基]-苯續醯胺以及嗎琳_4_續酸[3_(4_氯-苯 基)_4_苯基-4,5-二氫比唑-1-基]-(環丙基甲基_氨基)_亞甲基 醯胺。 在本發明的另一個實施方案中，適合作爲ΚΑΤΡ通道調 10節劑的CBx調節劑選自：3-(1，1_二甲基-丁基)_6,6,9_三甲基 -6&，7，10，1(^_四氫-611-苯並[(：]色烯、1^金剛烷基-4-戊基-5-苯基·嗟唑-2-甲醯胺、N-{1，3,3-三甲基·橋-(is)_二環[2.2.1] 庚-2-基}-1-[1-(4•甲基)-苄基-5_(4_氯-3-甲基·苯基)-1Η-η比唑 -3-甲胺、（2_蛾-5-石肖基-苯基）_[1-(1_甲基-略σ定-2-基甲 15基)_1Η_吲哚-3-基]-甲酮、{4-[4-(1，1-二甲基-庚基)_2,6·二甲 氧基-苯基]-6,6-二甲基-二環[3.1.1]庚-2-烯-2_基}-甲醇、 3-(1，1-二甲基-庚基)-9-羥甲基-6,6-二甲基-6a,7，10，10a-四氫 -611-苯並[〇]色烯-1-醇、二十碳-5,8,11，14-四稀酸2-羥基-1-經甲基-乙S旨、1-氮丙咬-1-基-二十一碳-6,9,12,15-四稀-2-2〇 酮、Noladine醚、4,4,4-三氟-丁烧-1·亞磺酸3-(2-羥甲基-筇滿-4-基氧基)-苯g旨（形成酸的化合物）、7-甲氧基-2-氧代 -8-戊氧基-1，2_二氫-喹啉-3-羧酸（苯並[1，3]間二氧雜環戊 稀-5-基甲基）酿胺、Ν-(1·{4-[4-氣-2-(2-氣-苯石黃酿基)-苯石黃 醯基]_苯基}-乙基)-甲磺醯胺、[6_碘-2-甲基-1-(2-嗎啉_4_基- 25 200808785 乙基)_2,3-二氫_1H』引哚冬基曱氧基-苯基>曱酮、 氣-本基）-2-(2-氣-苯基)-5-乙基-1HH4-叛酸呢咬_1_基 醯胺、（2_甲基-1-丙基·2,3-二氫-111-叫卜朵-3-基)-萘·1_基-曱 嗣、5-(1，1_二甲基-庚基)_2-[5_經基_2_(3_羥基_丙基）_環己 5基]_苯酚、（厶甲基-3-嗎啉-4-基甲基-3,4-二氫-5-氧雜-2a-氮 雜苊烯基)_萘-1-基-甲酮、5-(4-氯-苯基)-1_(2,4_二氯-苯 基）-4-甲基]H_吡唑·3-羧酸孤啶-1·基醯胺、5_(4_漠苯 基）1 (2,4-_氣-苯基)-4-乙基-lH-u比唾-3-羧酸狐咬_1_基酿 胺、1_[雙-⑷氣-苯基)_甲基]-H(3,5_二I苯基)_甲石黃醯基_ ίο亞甲基]-氮雜環丁烷。 在本發明的另一個實施方案中，適合作爲Katp通道調 節劑的CBX調節劑選自：4-氣-N-{[3-(4-氯-苯基)-4-苯基 _4,5_二氫比唑_1_基]-甲氨基-亞曱基}-苯磺醯胺、义{氨基 -|>(4-氣-苯基)_4_苯基_4,5_二氫-吼唑-1-基]-亞甲基}·4-氯_ 15 苯磺醯胺、4-氯-Ν_{[3-(4-氯-苯基)-4-吼啶-3-基_4,5_二氫-°比唑-丨-基l·甲氨基-亞甲基}-苯磺醯胺、4-氯以-{[3-(4-氯_ 苯基)-4_(3_氟-苯基)-4,5-二氫-η比唑_1_基]-甲氧基氨基-亞甲 基}-苯磺醯胺、Ν-{[3-(4-氯-苯基)-4-(3-氟-苯基)-4,5-二氫-吡唑-1_基]-甲氨基亞甲*}-N，N-二甲基-磺醯胺、5-(4_氯-2〇 苯基）-1-(2,4_二氣-苯基）-4,5-二氫-1H-吡唑-3-羧酸呱啶小 基酿胺、嗎琳-4-瑣酸[1-(2,4-二氣_苯基)_5-苯基-4,5-二氯 _1Η-σ比唾-3-基]•甲基氨基·亞甲基酿胺、N-{氨基-[3-(4_氯_ 苯基）-4-苯基-4,5-二氫-吼唑-1-基]-亞甲基}-4_氯-苯磺醯 胺、4-氯-N-[[3-(4-氯-苯基)-4•苯基-4,5-二氫-吼唑-1-基]-(2- 26 200808785 乙氣基-乙截ι基)-亞甲基]-苯石黃酿胺、4_氯-N- {[3-(4-氣-苯 基）-4-苯基-4,5•二氫-吡唑-1-基]-[(1-甲基-吡咯烷-2-基甲 基)-氨基]-亞甲基}-苯磺醯胺、4-氣-N-{[3_(4-氣-苯基)-4-苯 基_4,5_二氫-u比唑-1-基]-[(吼啶-3-基甲基)_氨基]-亞甲基}_ 5 苯磺醯胺、1-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氣-苯基)-5-乙基硫烷基 -1H-咪唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺、2-(2,4-二氣_苯基)-1-(4-三 就甲基-苯基)-1Η-味唾-4-魏酸孤唆-1-基醯胺、1-(4-氣-苯 基)-2-(2,4-二氯-苯基)-5-甲基硫烷基-1H-咪唑-4-羧酸呱啶 -1-基醯胺、1-(4-氯·苯基)-2-(2,4·二氯-苯基)-5-乙基-1H-咪 10 唑-4_羧酸呱啶_1-基醯胺、1-(4-溴_苯基）-2-(2,4-二氯-苯 基）-5-乙基-1H-咪唑-4·羧酸呱啶小基醯胺、1-(4-溴-苯 基）-5-氯-2_(2,4-二氣-苯基）-1Η-味唾-4-羧酸成咬-1-基醢 胺、1-(4-溴-苯基)-2-(2,4_二氣苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4-羧 酸戊基醯胺、1-(4-氣-苯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-5-甲基-1H-15 咪唑-4-羧酸氮雜環庚烷-1-基醯胺、1-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二 氣-苯基)-5-氟甲基-1H-咪唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺、1-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氣·苯基)-5-甲基硫烧基-1H-咪唾-4-魏酸環 己基醯胺、N-[l-(4-氣苯基)-2-(2,4-二氣-苯基)·5-甲基_1Η· 咪唑-4-基]-苯甲醯胺、2-[1-(4-氣-苯基）-2-(2,4-二氣-苯 20 基)_5_甲基-1Η-咪唑-4-基]-己烷-2-醇、1-(4-氯-苯基)-2_(2,4_ 二氣·苯基)-5-甲基-4-戊基-1H-咪唑、1-(4-氣_苯基)-2-(2-氯-苯基)_5_甲基硫烧基-1H-咪峻-4_羧酸略咬-1·基醯胺、2-(2-氣-苯基)-1-(4-三氟曱基-苯基)-1Η-咪唑-4-羧酸呱啶-1-基醯 胺、5-(4-氣-苯基)-4-(2,4-二氯-苯基)-嗟峻-2-鲮酸略唆-1-基 27 200808785 5 10 15 20 醯胺、1-(4-氣·苯基）-5-(2,4-二氣-苯基）-111-[1，2,4]三唑-3_ 羧酸呱啶-1-基-醯胺、卜{(4-氣-苯-磺醯亞氨基)-[3-(4-氣-笨 基）-4-苯基-4,5-二氫-吡唑-1-基]-甲基}-狐啶-4-羧酸醯胺、 4-氣-Ν·{[Η4-氯-苯基)-4-苯基-4,5-二氫吼唑小基]_〇(2- 氧代_吼咯烷-1-基）-乙氨基]亞甲基卜苯磺醯胺、4-氯 -N-[[3-(4-氣-苯基)-4-苯基-4,5-二氫-σ比σ坐-1-基]_(2_氰基-乙 氨基)_亞甲基]-苯-磺醯胺、4·氣-Ν-[[3-(4-氣-苯基)-4-苯基 _4,5-二氫比唑-1-基]-(甲氧基-甲基_氨基>亞甲基苯磺醯 胺、嗎啉-4-磺酸[3-(4-氯·苯基>4-苯基-4,5-二氫-吼唑小 基]_(環丙基甲基-氨基)-亞甲基醯胺。 在本發明的另一個實施方案中，作爲第一種活性劑的 至少一種κΑΤΡ通道調節劑可以同時作爲Katp通道調節劑並 同時作爲CBX調節劑起作用和/或作爲第二種活性劑的呢 凋即割可以同日守作爲CBx調節劑並同時作爲Up通道調節 狀作用條件疋作爲第_種活性劑的至少—狐at p通道 調節劑和作爲第二種活性劑的至少_種既調節劑是所述 組合物的單獨但不相同的成分。 在一個實施方幸中，忆 ^ KATP通道調節劑和作爲第二種活 性劑的CBX調節劑可以同時、 守依夂或以組合劑型施用。在另 ::::::: :KAT— 藥理學試驗方法的描述 1 齒動物的K 、s β 外親和力 進行競爭性結合試驗來表徵試驗化合㈣倉鼠SUR1 28 200808785 的石黃醯腺和KATP通道開放劑(=KCO)結合位點的親和力。爲 了評估磺醯脲位點的親和力，將來自短暫表達倉鼠SUR1的 COS-細胞的膜在存在[3H]格列本脲時與逐漸增加濃度的試 驗化合物孵育。結合KCO位點的親和力通過在另外存在1〇〇 5 μΜ MgATP時的赙育來評估（參見Schwanstecher Μ等， Naunyn-Schmiedebergfs Arch. Pharmacol. 343 (1991) 83-89 和 Schwanstecher M等，EMBO J. 12 (1998) 5529-5535 (= Schwanstecher等，1998))。對於每種試驗化合物，測量了 4 條置換曲線（來自人和倉鼠同工型的+/- MgATP )。每條曲線 10檢測了 9-15種不同的濃度，其覆蓋了相關範圍。在獨立試 驗中所有測量都重複至少5次。 與SUR1類似（見上文），進行競爭性結合試驗來表徵試 驗化合物對大鼠SUR2A的磺醯脲和KCO結合位點的親和 力。在SUR2A上的KCO位點的親和力通過[3H]P1075的置換 15 來評估（參見Schwanstecher等，1998 ; D0rschner Η等，]^〇1· Pharmacol. 11(1999) 1060-1066 (= D6rschner 等，1999))。 然而，[3H]格列本脲對人SUR2同工型的親和力太弱以至於 不能使用過濾檢測法來直接檢測結合。因此，可將兩種策 略用於檢測與SUR2A上的磺醯脲位點的結合。首先，可以 2〇間接通過[H]P1075的別構置換來檢測結合（D6rschner 等，1999)。其次，可以使用對[3H]格列本脲具有增加的親 和力的突變SUR2A (SUR2AY1205s，見上文），該突變體 SUR2A使得能夠進行這種示蹤劑的直接置換。選擇第二種 方法使得能夠區分與KCO位點的別構和競爭相互作用並確 29 200808785 保不漏掉不誘導別構置換的配體的結合。 如上描述的，將來自短暫表達大鼠31；112八的(：〇3細胞 的膜在存在放射性配體時與增加濃度的試驗化合物孵育。 結合至KCO位點的親和力通過在另外存在1〇〇 μΜ MgATp 5時的孵育來評估(Schwanstecher等，1991和1998)。對於每種 試驗化合物，測量4條置換曲線(從大鼠野生型受體同工型 置換[3H]P1075和從SUR2AY12〇5^鼠同工型置換[3h]格列 本脲）。每條曲線檢測了 9-15種不同的濃度，其覆蓋了相關 範圍。在獨立試驗中所有的測量都重複至少5次。 1〇 [ H]P1075(比放射性 116 Ci mmol-1)從 Amersham Buchler (Braunschweig，德國）購買。[3h]格列本脲（比放射 性51 Ci mmol-1)從NEN (Dreieich，德國）獲得。如果合適， 原液在二甲亞颯中製備，培養基中終溶劑濃度低於1 〇/0。 SUR-或Kir6.x同工型用於亞克隆進pcDNA(倉鼠 15 SUR1、小鼠Kir6.2)中或pCMV載體（大鼠SUR2A、SUR2B) 中。 如描述的，在C0S-1細胞中短暫表達齧齒動物SUR-同 工型和KATP通道（參見 Schwanstecher等，1998) ; D0rschner 等，1999); Uhde I等，J Biol Chem 274 (1999) 28079-28082 ； 20 Gross I等，Mol· Pharmacol. 56 (1999) 1370-1373 ; Markworth E.，Diabetes ϋ (2000) 1413-1418)。使用突變形式的SUR2 同工型（SUR2Y1 2q5S)使得能通過[3H]格列本脲的置換來檢測 與這些同工型的磺醯脲位點的結合(Uhde I·，論文2001)， 所述的SUR2同工型的位置1205的苯基丙氨酸殘基用絲氨 30 200808785 酸取代。簡而言之，將在補充有10 %胎牛血清（FCS)的 DMEM HG(10 mM葡萄糖）中培養的COS-1細胞以每培養皿 (94 mm) 5χ105個細胞的密度接種並讓其附著過夜。爲了轉 染，將細胞在含有DNA(5-10 pg/ml)加有DEAE-葡聚糖（1 5 mg/ml)的Tris-緩衝鹽溶液中孵育4小時，在加有二甲亞石風 (10 %)的HEPES-緩衝鹽溶液中孵育2分鐘並且在加有氣喹 (100 μΜ)的DMEM-HG中孵育4小時。然後將細胞放回到加 有 10 %FCS的DMEM-HG中。根據描述的（SchwanstecherM 等，Br· J· Pharmacol.碰（1992) 295-301 (= Schwanstecher 10等，1992))，在轉染後的60-72小時製備膜。對於結合試驗， 將再懸浮的膜（最終蛋白質濃度爲5-50 pg/ml)在含有[3H]格 列本脲(終濃度爲0.3 nM或3 nM並且對SUR1或SUR2Y1205S-同工型的非特異性結合分別通過1〇〇 nM或1 μΜ格列本脲 定義）或[3Η]Ρ1〇75 (終濃度爲3 ηΜ，非特異性結合通過1〇〇 15 μΜ吡那地爾定義）和不斷增加濃度的試驗化合物的“Tris_緩 衝液”(50 mM，pH 7.4)中孵育。游離的Mg2+的濃度保持接近 0.7 mM。將ATP (0.1 mM)加入至孵育培養基中使KCO (例 如’二氮嗪、[3H]P1075)能夠結合（見 Schwanstecher等， 1998)。孵育在室溫下進行1小時並且通過Whatman GF/B篩 20 檢程式進行速濾來終止。 與SUR2A類似（見上文），進行競爭性結合試驗來表徵 試驗化合物對大鼠SUR2b的磺醯脲和KCO結合位點的親和 力。用於SUR2B的結合方法與用於SUR2A的結合方法相 同，不同之處是用編碼同工型SUR2B的cDNA代替編碼 31 200808785 SUR2A的cDNA用於在C0S細胞中短暫表達。配體和條件與 用於SUR2A的相同。 試驗物質的抑制常數(Ki值)從各自的冗刈值計算，並且 表述爲它的負對數值(pKi)。 5 給定化合物對SUR1和SUR2的結合親和力和選擇性可 以用作反映Κ-ATP通道調節的標準（例如pKi爲6·2的ΝΝ·4 i4 比PKi爲3.8的二氮唤更有效1〇〇倍抑制葡萄糖刺激的騰島 素釋放）。結合數據可用作對給定化合物保持p細胞功能和 預防或延緩糖尿病發展的潛能的最初估計。 10 對於本發明目的，PKi(SUR1)大於pKi (SUR2)的化合物 疋特別優選的。這些化合物包括但不限於：（4S)-3-(4·氣苯 土）N [(4-氯笨基）石黃醯基]·甲基+苯基_4,5·二氫出口比 __ T 亞胺（carboximid)-醯胺、二甲基庚 土）2 [(lR，2R，5R)-5-羥基-2_(3_羥丙基）環己基]_苯酚、 ()1 [3_(4-氣苯基）_4_ 苯基 _4,5-二氫 _ιη· °比峻-1_ 基]夂(3,4-二氯-苯基）_丨_氧代丙烷_2_胺、3_(4-氯苯 土）Ν [(4_氣本基）石黃醯基]-4_苯基卜比唆-3_基甲基)-4,5· 气比σ坐小曱亞胺胺（carboximidamide)、 (2外H3_(4-氯-苯基）_4_苯基_4,5_二氫_m吡唑小 土] 3 (1H-吲哚_3_基)_N_甲基氧代丙烧_2_醯胺、2-[3·(4_ 氣笨基)冰笨基_4,5-二氫·111·"比唾小基]·5·乙基-4,5-工氫 1’3-噁唑、3·(4_氣苯基)_NL[(4_氣苯基)磺醯基]_Ν_[(ι_甲基 比各烷-3_基)_甲基]_4_苯基_4,5_二氫-1Η_吡唑·卜甲亞胺醯 胺、5_屮溴苯基）-Ν-[(4-氣苯基）磺醯基二氯苯 32 200808785 基)·1Η』比唑-3-甲醯胺、8-氯小(2,4_二氣苯基)_Ν-,瓜啶小基 1，4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚並[1，2_c]d比哇_3_甲酿胺、[雙 (4-氯本基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基)（甲石黃醯基)_亞甲基]氮雜 環丁烧、2-{1[雙(4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烧_3-基}_1，2·笨 5 並異噻唑-3(2H)-_1，1-二氧化物、1-(4-溴苯基)-2-(2,4_二氯 苯基）·5-乙基-N·戊基-1H-咪哇-4-甲醯胺、3-(4-氯苯 基)-N’_[(二甲基氨基)磺醯基]·Ν-(2-氟-乙基)-4-笨基-4,5-二 氫_1Η-β比唾-1-甲亞胺醯胺、3-(4-氯苯基)-N-曱基-N，-(嗎琳 -4-基石黃醯基）-4-苯基-4,5-二氫甲亞胺醯胺、 10 1-(4-氯苯基）-2-(2,4-二氯苯基）-N，N-二乙基-1H-咪唑_4_甲 醯胺、3-(4-氯苯基)-N，-[(4-氯苯基)磺醯基]-N-甲基-4-吼啶 -3-基-4,5-二氫-111-°比唾-1-甲亞胺醯胺、1-(4-氯苯基)-N-甲 基-5-苯基-Ν’-(呱啶-1-基·磺醯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲亞 胺酿胺、1 - (4 ->臭苯基)-2-(2,4-二氣·苯基)-5 -乙基-N-私咬-1 _ 15 基-1H-咪唑-4-曱醯胺、1-(2,4-二氣苯基)-N-甲基-Ν’-(嗎啉 -4_基磺醯基）-5-苯基-4,5-二氫-1Η-吡唑-3_甲亞胺醯胺、 1-(4-氯苯基)-Ν-環己基-2-(2,4-二氯苯基)_5-(甲硫基)-111-咪 唑-4-甲醯胺、3-(4-氯苯基)-Ν-甲基-4-吡啶-3-基-Ν’-{[4·(三 氟甲基）苯基]-磺醯基}-4,5-二氫-1Η-吡唑-1-甲亞胺醯胺、 2〇 N-[l-(4-氣苯基)_2-(2,4-二-氣苯基)_5_甲基_1Η-咪唑-4_基] 苯甲醯胺、3-(4-氯苯基)-Ν，-[(二甲基氨基)磺醯基]_4-(3-氟 苯基)-Ν-甲基-4,5-二氫-1Η-σΛ峻小甲亞胺醯胺、2-[1-(4-氯 苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-1Η-咪唑-4-基]己烷-2-醇、 H4-氯苯基）-2-(2,4-二氯苯基）-5-甲基-4-戊基-1H-咪唑； 33 200808785 3-(4-氣苯基)_N，-[(4-氯笨基）磺醯基>4_苯基_4,5_二氫-1H_ 吡唑-1-甲亞胺醯胺、（4s)_3-(4-氣苯基)_n，-[(4-氣苯基)磺醯 基]-4-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑_ι_甲亞胺醯胺以及任何上述 化合物的混合物。 5 式驗化合物對(¾受體的體外親和六 本發明化合物對大麻素CBl受體的親和力可以使用中 國层乳卵巢(CHO)細胞的膜製備物測定，在所述細胞製備物 中人大麻素CB!受體與作爲放射性配體的[3h]cp_55,94〇一 起穩定轉染。在用[3H]-配體孵育新鮮製備的細胞膜製備物 10後，加入或未加入本發明化合物，通過在玻璃纖維濾器上 過濾、來完成結合的配體與游離配體的分離。通過液體閃爍 計數測量濾器上的放射性。 3ι試驗化合物對CB2受體的艚外知六 本發明化合物對大麻素CB2受體的親和力可以使用中 15國倉鼠卵巢(CH0)細胞的膜製備物測定，在該細胞中人大麻 素CB2受體與作爲放射性配體的[3h]CP-55,940 —起穩定轉 染。在用[3H]-配體孵育新鮮製備的細胞膜製備物後，加入 或未加入本發明化合物，通過在玻璃纖維濾器上過濾來完 成結合的配體與游離配體的分離。通過液體閃爍計數測量 20 渡器上的放射性。 在文獻中描述了有關大麻素CB1/2受體神經傳遞的體内 和體外藥理學試驗。一些實例是： • Cannabinoid receptors, Ed. R.G. Pertwee, Academic Press，San Diego, 1995, ISBN 0-12-551460-3 34 200808785 • Grotenhermen，F. (2004) J. Cannabis Therapeutics 4(1)，29-77 在文獻中描述了有關大麻CB2受體神經傳遞的體内和 體外藥理學試驗。一些實例是：

5 · Ibrahim，M.M.等，（2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100, 10529-10533 • Hanus，L等，（1999) Proc· Natl. Acad. Sci. USA 96, 14228-14233 • Zhang，J 等，（2003) Eur. J. Neuroscience 17, 10 2750-2754 。 • Klein，T.W等，（2003) J· Leukoc· Biol. 74, 486-496 • Shoemaker，J.L等，（2005)，J· Pharmacol· Exp. Ther. 315, 828-838 • Iwamura，H.等，（2001)，J. Pharmacol· Exp. Ther. 15 296, 420-425 表1 -CBX調節劑及其對CB!和/或CB2受體（根據在上文 中描述的方法在CHO細胞中表達的克隆的人大麻素（分別 爲CBjnCB2)受體）的親和力，以pKi值表示該親和力。 35 200808785 對-的親和力 化合物/名稱 化學名稱 CBi CB2 SUR1 SUR2 手性

3-(1,1-二甲基-丁 基)-6,6,9-三曱基 -6壮，7，10，10&-四鼠-61"1- 苯並[c]色烯(二JW133) 6.7 7.8 5.9 3.6

N-金剛烷基-4-戊基-5-苯基-噻唑-2-甲醯胺 7.8 8.1 4.0 4.0

手性 N-{1，3,3-三甲基-橋 -(1S)-二環[2.2.1]庚-2-基}-1-[1-(4-甲基)-节 基-5-(4-氣-3-甲基-苯 基)-1Η-吡唑-3-甲醯胺 (=SR 144528) 6.2 7.7 6.9 4.8

0一 N

瑣基-苯 基)-[1-(1-甲基-11瓜0定 -2-基曱基)-111-0引〇朵 -3-基]-甲酮(= AM-1241) 6.6 7.8 5.4 4.7

{4-[4-(1，1-二甲基-庚 基)-2,6-二甲養基-苯 基]-6,6-二甲基-二壞 [3.1.1]庚-2-烯-2-基}-甲醇(=HU308) 6.0 7.8 6.4 3.6

3-(1，1-二甲基-庚 基)·9-羥甲基-6,6-二甲 基-6&，7，10，10&-四氮 -6H-苯並[c]色烯-1-醇 (HU-210) 7.3 n/a 6.1 5.1 36 200808785 化合物/名稱 化學名稱 % CBj ΐ以下 cb2 的親和 SUR1 力 SUR2 二十碳-5,8,11,14-四烯 酸2-經基-1-經甲基-乙 酯(2-AG) 6.0 5.4 5.6 5.5 1-氮丙咬-l-基-二Η— 碳-6,9,12,15-四烯-2-酮 (ACPA) 7.7 7.1 3.9 4.7 r° NoladinefeE 6,9 6,6 5,4 4,4 、€p y 4,4,4-二氣-丁烧-1-亞 磺酸3-(2-羥甲基-茚 滿-4-基乳基)-笨醋，形 成醛的化合物 (BAY-38-7271) 8,0 7,3 6,0 5,2 滅XC> 1 0^x^\ 7-曱氧基-2-氧代-8-戊 氧基-1，2-二鼠-啥琳-3-羧酸（苯並[1，3]間二 氧雜環戊烯-5-基甲基） 醯胺(JIE-907) 6,0 6,9 6,1 5,9 at〇°0 N-(l-{4-[4-氣-2-(2-氟-苯磺龜)-苯磺醯基]-苯 基}-乙基)-甲石黃酿胺 (Schering) 6,0 9,3 5,9 4,7 ,xy^x„ 0 [6-^^-2-甲基-1-(2-嗎'^木 -4-基-乙基)-2,3·二鼠 -1H-吲哚-3-基]-(4-甲 乳基-苯基)-甲朗 (AM-630) 6,7 7,6 5,9 5,0 37 200808785 對以下的親和力 化合物/名稱 化學名稱 CBi cb2 SUR1 SUR2 1-(4-氣-苯基)-2-(2-氣-苯 基)-5-乙基-1H-咪唑-4-羧 酸狐咬-1 -基醯胺(B ay er) 7,9 6,0 n/a 4,8 αχ0 (2-甲基-1 -丙基-2,3-二氣 -1^1，口引口朵-3-基)-奈-1-基_ 6,3 6,9 6，1 5,8 όο 甲酮(JWH-015) °χι?〇Χ〇 5-(1，1-二甲基-庚基)-2-[5-經基-2-(3-¾基-丙基)-¾ 9,0 9,3 5,3 5,2 0 己基]-苯酚(CP55940) αγ^ 手性 5-(1，1-二甲基-庚基)-2-[5_ 經基-2-(3-經基-丙基)-¾ 己基]-苯酚(CP55940-對映 7,2 7,0 5,3 5,3 V 體） (2-甲基-3-嗎啉-4-基甲基 -3，4-二氣-5-氧雜-2a-氣雜 危坤-1-基)-奈-1-基-甲嗣 7,1 8,1 4,4 5,4 (R(+)-WIN55212-2) α α ό 5-(4-氣-苯基)-l-(2,4-二氣 α^&9 -苯基)_4_甲基-1H-吡唑-3- 羧酸呱啶-1-基醯胺(利莫 那班） 8,2 6,0 5,3 5,4 0 38 200808785 化合物/名稱 化學名稱 CBi 汁以下 cb2 的親和 SUR1 力 SUR2 5-(4-溴-苯基)-1-(2,4-二氣 -苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-羧酸呱啶-1-基醯胺 (SR-147778) 7,9 5,9 5,5 5,6 1-[雙_(4_氯-苯基)-曱 基]-3-[(3,5-二氟-苯基)-甲 磺醯基-亞甲基]-氮雜環丁 烧(Aventis) 8,2 n/a 5,3 5,1 Μ Ν—Ν 〇 "χχ Cl 4-氣-N- {[3-(4_氣-苯基)-4-苯基-4,5-二氮-σ比σ圭-l-基]_甲氨基-亞甲基}_苯續 醯胺 8,4 n/a 6,3 5,4 ο Ν—Ν >NV° Νχχ α 4-氣-N- {[3-(4-氣-苯基)-4_ 本基_4,5-^—氮·°比°坐-1 _ 基]-甲氨基-亞甲基}-苯續 醯胺 6,3 5,7 6,0 6,1 Ν—Ν Cl N- {氣基-[3-(4-氣-苯基)-4_ 苯基-4,5-二氫-吼唑-1-基]-亞曱基}_4_氯-苯磺醯胺 8,4 6,8 6,1 5,4 Ν—Ν >νο N-{[3-(4-氣-苯基)-4-吼啶 -3-基-4,5-二氫-σ 比唆-1-基]-甲氨基-亞曱基}_4_二 氟甲基-苯磺醯胺 8,2 - 6,3 4,9 39 200808785 化合物/名稱 化學名稱 ί CBi ΐ以下 cb2 的親和 SUR1 力 SUR2 4-氣-Ν-{[3-(4-氣-苯 基)-4-°比°定-3-基-4,5-二 氮_σ比σ坐-1-基]-曱氣基_ 亞曱基}-苯磺醯胺 7,1 n/a 5,6 5,4 N-N >NV° -气 4-氣-Ν- {[3-(4-氣-苯 基)-4-(3-氟-苯基)-4,5-二 氫比唾-1-基]•甲氧基氨 基-亞甲基}-苯石黃酸胺 7,7 n/a 5,6 6,1 N-N >=Νν〇 〜、Q 嗎琳-4-續酸[3-(4-氣-本 基)-4-苯基-4,5-二鼠-σ比 唑-1-基]-甲氨基-亞曱基 醯胺 8,3 n/a 6,3 4,0 N-N N_ {[3-(4-氯-苯基)-4-(3 _ 亂-苯基)-4,5-二鼠-吼峻 -1-基]-甲氨基-亞甲 S}-N,N-二甲基-磺醯胺 8,5 n/a 7?〇 5,3 N~N 少X、 Ο 氮雜環庚烷-1-磺酸 [3-(4-氯-苯基)-4-苯基 -4,5-二鼠-0比〇坐_1-基]-甲 氨基-亞甲基醯胺 7,3 n/a 4,6 4,9 40 200808785

41 200808785

42 200808785 化合物/名稱 化學名稱 i CBi 叶以下 cb2 的親和 SUR1 力 SUR2 狐咬-1 -石黃酸[1 -(4-氣-苯 基)-5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-基]-曱氨基-亞甲 基醯胺 7,3 n/a 6,1 4,5 NV 3-0 嗎琳-4-石黃酸[1-(2,4-二氣_ 苯基)-5-苯基-4,5-二氣 -1H-吡唑-3-基]-甲氨基-亞 曱基醯胺 6,9 n/a 5,3 5,0 ^κΡ 〇==&=〇 4-氣-N-[[3-(4-氮-苯基)-4_ 本基_4,5_·—戴^^比°坐-1_ 基]-(2-氟-乙氨基)-亞甲 基]-苯確酿胺 7,7 n/a 4,6 4,6 o=s=o § 4_ 氣-N-[[3_(4_ 氣-苯基)-4_ 苯基-4,5-二鼠-°比唾-1 -基]-(2-氣-乙氨基)-亞甲 基]-苯確醯胺 6,9 n/a 4,6 5,0 cv N、n) M*^N —tx, N- {氣基-[3-(4-氣-苯基)-4-本基_4,5-^—鼠-^比11坐-1 -基]-亞甲基}-4-氣-苯石黃酸 胺 7,4 6,4 6,0 5,1 43 200808785 化合物/名稱 化學名稱 Ϊ CBi 子以下 cb2 的親和 SUR1 力 SUR2 αΥ\/f f^\ α 4-氯-N-[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4,5-二鼠-0比唾-1-夢炭 基]-苯續醯胺 6,5 n/a 5,5 4,8 α 4-氣-N-[[3-(4-氣-苯基)-4_ 苯基-4,5-二氫-σ比唑-1-基]-(2-乙氨基-乙氨基)-亞 甲基]-苯磺醯胺 8,1 n/a 5,1 5,3 ¥ >Ν-γ/ 〇=$=〇 φ α 4-氣-Ν- {[3-(4-氣-苯基)-4_ 苯基-4,5-二氮-13比°坐-1 -基]-[(1_甲基-口比洛烧_2-基 曱基)-氨基]亞甲基}-苯 磺醯胺 8,3 n/a n/a 5,1 ^VJO 4-氣-N-[[3-(4-氣-苯基)-4-本基-4,5-^一'鼠-ϋ比°坐-1 -基]-(4-°比洛烧-1-基-丁基 氨基)-亞甲基]-苯磺醯胺 7,4 n/a 4,3 5,4 civ 人八 (X"A^XXC1 4-氣-N- {[3-(4-氮-苯基)-4_ 苯基-4,5-二氫』比唑-1-基]-[01比啶-3-基甲基)-氨 基]-亞甲基}-苯石黃酿胺 6,4 6,3 5,9 5,7 44 200808785 化合物/名稱 化學名稱 1 CBi 汁以下 cb2 的親和 SUR1 力 SUR2 we l-[3-(4-氣-苯基)-4-苯基 -4,5-二氫-σ 比唾-1-基]-3-(1Η-吲哚-2-基)-2-曱 氣基-丙烧-1 -酉同 8,0 6,9 6,6 4,6 2-[3-(4-氣-苯基)-4-苯基 -4,5-二鼠-0比〇坐-1 -基]-5-乙 基-4,5-二氫-噁唑 6,2 n/a 5,5 4,4 Μ Ν—Ν、 〇 ΙΑ 0 4-氣-N-[[3-(4-氣-苯基)-4_ 苯基-4,5-二氫-吡唑-1-基]-(3-故基-2,2-二甲基-丙氣基)-亞甲基]-苯石黃酿 胺 6,7 6,1 4,5 5,4 V C3=ZS=0 N，N-二乙氨基-1-磺酸 [3-(4-氣-苯基)-4-¾ 基-4- •氣-口比口生-丄 _ 基]-甲氣基_亞甲基酿胺 7,4 n/a 4,0 5,9 Cl 5-(4->臭-苯基)-1-(2,4-二氣 -苯基)-111-°比0坐-3-猜 6,3 n/a 4,0 5,4 备。 8-氣-1-(2,4-二氯-苯 基)-1，3\4,5,6，101>六氫 -1，2-二氮雜-苯並[e]甘菊 環-3-羧酸呱啶-1-基醯胺 6,9 6,9 5,5 4,0 45 200808785

46 200808785 化合物/名稱 化學名稱 CB! 盱以下 cb2 的親和 SUR1 力 SUR2 1-(4-氣-苯基)-2-(2,4-二氯 -苯基)-5-乙基-1Η-咪唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺 8,7 6,3 5,3 5,5 vQ Φ Br 1-(4->臭-苯基)-2-(2,4-二氯 -苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺 7,5 n/a 5,4 5,3 1Q αΛ^φ Br 1 -(4->臭-苯基)-5-氣-2-(2,4_ 二氣-苯基)-1Η-咪唑-4-羧 酸狐咬-l-基醯胺 8,6 n/a 5,4 5,5 1 -(4-> 臭-苯基)-2-(2,4·二氯 -苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4- 羧酸環己基醯胺 7,0 6,7 4,0 5,1 Br 1-(4->臭-苯基)-2-(2,4-二氣 -苯基)-5-乙基-1H-^峻-4- 羧酸戊基醯胺 7,5 n/a 6,1 5,6 〇 n^O 4-(4-氣-苯基)-5-(2,4-二氣 -苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2- 羧酸環己基醯胺 7,2 n/a 4,0 4,7 47 200808785 化合物/名稱 化學名稱 ί CBi ί以下 cb2 的親和 SUR1 力 SUR2 A«〇 4-(4-氣-苯基)-5-(2,4-二氯 -苯基)-3-甲基-1H-咪唑-2- 羧酸環己基醯胺 7,1 n/a 4,〇 4,9 V Cl 一 φ Cl 1 -(5 -氮-σ比咬-2-基)-2-(2,4_ 二氯-苯基)-5-乙基-1Η-咪 唑-4-羧酸呱啶_1_基醯胺 7,6 n/a 4,0 4,4 命， 1-(4-氣-苯基)-2-(2,4-二氣 -苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-竣酸(4-經基-¾-己基)-酿 胺 6,6 n/a 4,0 5,0 cljaNA%〇 1-(4-氣-苯基)-2-(2,4-二氣 -苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4- 羧酸氮雜環庚烷-1-基醯 胺 7,2 7,6 5,2 5,7 JUDC^O ¥ό^ 2-(2,4-二氣-苯基)-5-乙基 -1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸 呱啶-1-基醯胺 7,0 7,6 4,0 5,3 1 6 2-(1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-5-乙基-1-苯基-1H-咪 唑-4-羧酸環己基醯胺 n/a 6,8 4,〇 4,0 % 1-(4-氣-苯基)-5 -乙基 -2-(3-甲基-口比咬-2-基)-1Η-咪唑-4-羧酸呱啶 -1-基醯胺 n/a 6,6 4,0 4,8 48 200808785 化合物/名稱 化學名稱 1 CBi 叶以下 cb2 的親和 SUR1 力 SUR2 1 -(4-氣-苯基)-5 -乙基 -2-(3-甲基 基)-1Η-咪唑-4-羧酸環己 基醯胺 n/a 6,1 4,0 5,5 1-(4-氣-苯基)-2-(2,4-二 氣-苯基)-5-甲基-1H-11 米 唑-4-羧酸(4-三氟甲基-苯基)-醯胺 6,7 n/a 4,5 5,3 ^y^JO cr 2-(2,4-二氯-苯基)-5-曱基 -1-°比唆-2-基-1H-味峻-4-羧酸呱啶-1-基醯胺 7,3 6,2 4?〇 4,1 。，^ Cl 1-(4-氣-苯基)-2-(2,4_二 氣-苯基)-5-氣甲基-1Η-σ米 唑-4-羧酸呱啶-1 -基醯胺 7,2 6,1 5,2 5,5 Φ Cl 1-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二 氯-苯基)-5-羥甲基-1H-咪 唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺 7,6 6,2 4,0 4,7 ΛΛ^力 1-(4-氣-苯基)-2-(2,4-二 氣-苯基)-5-甲基硫烧基 -1H-咪唑-4-羧酸環己基 醯胺 7,2 6,6 6,3 5,8 49 200808785

50 200808785 化合物/名稱 化學名稱 i CBi 叶以下 cb2 的親和 SUR1 力 SUR2 % P φ〇 Cl 1-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氣 -苯基)-5-ϋ比洛烧-1-基甲基 -1Η-味唾-4·魏酸狐唆-1- 基醯胺 6,3 n/a 4,0 4,6 Cl 2-[ 1 -(4-氣-苯基)-2-(2,4-二 氣-苯基)-5-曱基-1Η-咪唑 -4-基]-己烷-2-醇 6,6 n/a 5,8 5,3 ,js4： Φ Cl 1-(4-氣-苯基)-2-(2,4-二氣 -苯基)-5-曱基-4-戊基-1H- 口米唆 7,0 n/a 5,8 5,3 ό 2,5-二甲基-1-苯基-1H-口米 唑-4-羧酸金剛烧-2-基醯胺 n/a 9,0 6,0 4,6 义 α 1-(4-氣-苯基)-2-(2-氣-苯 基)-5-曱基硫烷基-1H-咪 峻-4-羧酸孤变-l-基醯胺 n/a 5,2 8,2 n/a 嗜Ρ ^ F 2-(2-氣·苯基)-1-(4-二氟甲 基-苯基)-1Η-咪唑-4-羧酸 呱啶-1-基醯胺 7,0 n/a 6,0 5,7 51 200808785 化合物/名稱 化學名稱 i CBi ΐ以下 cb2 的親和 SUR1 力 SUR2 XO 5-(4-氣-苯基)-4-(2,4-二 氣-苯基)-噻唑-2-羧酸 呱啶-1-基醯胺 6,7 n/a 5,7 5,5 C，X>C' Cl 5-(4-氣-苯基)-1-(2,4-二 氣-苯基)-1Η-[1，2,4]三 唑-3-羧酸吡咯烷-1-基 驢胺 6,6 n/a 4,0 4,4 c, JK Φ Cl 1-(4-氣-苯基)-5-(2,4-二 氣-苯基)-1Η-[1，2,4]三 唑-3-羧酸呱啶-1-基-醯 胺 6,5 n/a 5,0 5,0 5-戊基-4-苯基-噻唑-2-羧酸(六氫-2,5-橋亞甲 基-並ί哀戍二炸-3 a-基)- 酿胺 6,4 7,0 4,0 4,0 of 4-戍基-5-苯基-嗟。坐-2_ 羧酸(六氫-2,5-橋亞甲 基-並ί哀戍二細-3 a-基)- 醯胺 7,8 8,1 4,0 4,0 h cr h2n 1-{(4-氣-苯-石黃酿亞氣 基)_[3_(4_氣-苯基)-4-苯 基-4,5-二氫-σ比嗅-1-基]-甲基}-呱啶-4-羧酸 醯胺 8,2 n/a 5,5 5,2 4-氣-Ν-{[3-(4-氣-苯 基)-4-苯基-4,5-二氫-口比 唑-1-基]-[2-(2-氧代·。比 σ各烧-1 -基)-乙氣基]-亞 曱基}-苯磺醯胺 8,2 n/a 6,3 5,9 52 200808785

在表1中的數據證明試驗的CBx調節劑選擇性地作用於 SUR1亞基和/或SUR2亞基上。 53 200808785 I通過在大鼠灌流胰島中的牍島素分泌測定化合物的!^^ 開放劑效龐 動物：體重爲175-200 g的雄性Wistar大鼠在21 士 2t：的 溫度和55土 10%的濕度下分組圈養於標準動物籠内。將動物 5 保持在12小時的光暗周期（光照爲〇6·0(Μ8·00點）下，自由獲 得標準的齧齒動物食物(B&K Universal Ltd標準大鼠和小 鼠食物(BK 001P)，Beekay Feeds，B&K Universal Ltd，Hull， East Riding of Yorkshire)和自來水。讓大鼠在試驗前習慣這 些條件至少一周。 10 試驗方法：在處死大鼠後，將通向肝臟的膽管分支和 胰腺中管道的十二指腸末端夾緊並且通過注射冰冷的0.9 mg/ml膠原酶溶液進膽管中來使胰腺膨脹。然後取出胰腺並 在37°C下靜態孵育10-12分鐘。孵育後，加入10 ml冷的緩衝 液並用手用力搖晃該懸浮液1分鐘。將胰島放在冰上5分鐘 15 並用冰冷的緩衝液洗滌3次。用手挑選(在低倍顯微鏡下)並混 合來自3只大鼠的充分形成且大小合適的胰島並且將最終挑 選的胰島轉移至灌流裝置中。在整個試驗中使用含有lmg/ml 牛血清白蛋白和4mM葡萄糖的氧合的(95〇/〇 02/5% C02)Gey & Gey緩衝液，除非另外說明（對於進一步的細節，參見 20 Dickinson 等，Eur· J· Pharmacol· 1997; 339: 69-76 )。 以建議的濃度試驗化合物或者在試驗條件測定溶解度 並將最大可溶的藥物濃度用於試驗(DMSO或乙醇將以在檢 測緩衝液中0·1 %的最大量用作溶劑）。 在兩台相同的、獨立設置的灌流裝置（各由足夠數量的 54 200808785 腔室組成）中平行進行兩個試驗。每個腔室裳上20個手選的 胰島。將胰島在含有4 mM葡萄糖的培養基中最初灌流3〇分 鐘。然後以2分鐘間隔收集灌流液用於剩餘的試驗。在試驗 最初10分鐘（收集基線胰島素值)後，在每一腔室中的培養基 5換成含有11 mM葡萄糖和相應藥物濃度/載體/二氮嗓濃度 的培養基並另外收集62分鐘的灌流液以便對每個腔室産生 總數爲36個級分。然後混合灌流液樣品使每個腔室産生如 下三個樣品：基線(4 mM):樣品Μ (最初的1〇分鐘）；〇_3〇 分鐘（11 mM葡萄糖）：樣品6_21;30-60分鐘（11 mM葡萄糖). 10 樣品22-36。將灌流液級分在-75°C下儲存直到需要用於胰島 素檢測。用96-孔ELISA檢測法(Mercodia)檢測級分的胰島素 含量。對來自每個腔室的三種混合級分進行初始胰島素檢 測，一式三份。 藥物：所有的化學藥品從Sigma公司（或其他合適的商 業供應廠商)獲得。 結果：三種胰島製備物顯示出一致程度的葡萄糖依賴 性胰島素分泌。在11 mM葡萄糖時的平均胰島素分泌在〇_3〇 和30-60分鐘時分別爲98.3 士 12.6 pg/胰島/分鐘和13〇4 土 22·〇 pg/胰島/分鐘。在存在4 mM葡萄糖時，平均胰島素分 20泌明顯降低並且在0-30和3〇-6〇分鐘時分別爲3.8 土 0.6 pg/ 胰島/分鐘和3·4士O.lpg/胰島/分鐘。因此，胰島素分泌分別 在0-30和30-60分鐘時通過11 mM葡萄糖增加了 26倍和38 倍。數據最初表示成三個胰島素分泌(pg/胰島/分鐘)試驗的 簡單平均值並將多重t -檢驗（對相應載體時間周期）用於測 55 200808785 定治療的潛在顯著效果。可替代地，數據也可計算爲每個 試驗日的載體效果的百分數。該後面的方法被認爲是更有 力的分析，因爲該方法校正了胰島素從胰島釋放的日與日 之間的變化。二氮嗪顯著抑制胰島素分泌，平均抑制了 55.3 5 % (0-30分鐘)和58.9 % (30-60分鐘）。 表2-根據上文中描述的方法的KATP通道開放劑， 其表示爲抑制百分比 化合物/名稱 化學名稱 %抑制 0-30/30-60 (2-破-5-硝基-苯基)-[l-(l-甲基 -呱啶-2-基甲基)-1Η-吲哚-3- 97/74 、 基]-甲酮(=AM-1241) 1-(4-氯-苯基)-2-(2-氣-苯 基)-5-乙基-1H-咪唑-4-羧酸呱 59/45 Φ 咬-1-基醯胺(Bayer) 5-(l，l-二甲基-庚基)-2-[5-羥基 -2-(3-經基-丙基)-¾己基]-本 91/56 0 酚(CP55940) (2-甲基-3-嗎啉-4-基甲基-3,4- 二氫-5-氧雜-2a-氮雜苊烯-1- 80/35 基)-奈-1-基-甲嗣 〇人Cr (R(+)-WIN55212-2) (2-甲基-3-嗎啉-4-基甲基-3,4- ry7~iJ 二氮-5-氧雜-2a-氛雜危細-1- 69/40 基)-奈-1-基-甲嗣 °^C° (R(+)-WIN55212-2) 56 200808785 化合物/名稱 化學名稱 %抑制 0-30 / 30-60 r 5-(4-氣-苯基)-l-(2,4-二氣-苯 基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸呱 啶-1-基醯胺(利莫那班） 22/18 N-N >NV0 Cl 4-氣-N-{[3-(4-氣-苯基)-4-苯 基-4,5-二氣-吼唑-1-基]-甲氨 基-亞甲基}-苯石黃酿胺 42/22 N-N VNv° 4-氣-N-{[3-(4-氣-苯基)-4-苯 基-4,5-二氣-吼唑-1-基]-甲氨 基-亞甲基}-苯磺醯胺 59/25 N—N >N'S^° N-{[3-(4-氯-苯基)-4-吼啶-3-基-4,5-二氯-吼唑-1-基]-甲氨 基-亞曱基}-4-二氟i甲苯石黃 酸胺 58/31 N-N >=vo -。"〇 Cl 4-氣-N- {[3-(4-氣-苯基)_4-(3-氟-苯基)-4,5-二氯-°比唾-1-基]· 甲氧基氨基-亞甲基}-苯磺醯胺 90/95 57 200808785 化合物/名稱 化學名稱 %抑制 0-30 / 30-60 Μ Ν—Ν 嗎淋-4-石黃酸[3-(4-氣-苯基)-4_ 苯基-4,5-二氫-吼唑-1-基]-甲 氨基-亞甲基醯胺 83/91 。喊 N—Ν >=NV〇 N-{ [3-(4-氣-苯基)-4-(3-氣-苯 基)-4,5-二氮-π比σ坐-1-基]-甲氮 基-亞甲基}-Ν，Ν-二甲基-磺醯胺 72/77 α 手性 u Ν 0=S=0 ό σ瓜淀-1-石黃酸[3-(4-氣-苯基)-4-苯基-4,5-二氫-吼唑-l-基]-甲 氨基-亞甲基醯胺 49/40 Ν o=s=o ό 略。定-1-確酸[3-(4-氣-苯基)-4_ 苯基_4,5_二氫-吼唑-1-基]-(2-二甲氨基-乙氨基)-亞甲基醯胺 71/64 ν>Ν ο,-ΟΥ 狐咬-1 -確酸[1 -(4-氣-苯基)-5_ 苯基-4,5-二氫-1Η-吼唑-3-基]-甲氨基-亞甲基醯胺 84/47 手性 Hf 0^。 1-[3-(4-氣-苯基)-4-苯基-4,5_ 二氫-Π比唑小基]_3-(m-吲哚 -2-基)-2-甲氨基-丙烧-1-綱 64/53 58 200808785

卜(4-氯-苯基)_2-(2-氯^ 基)-5-甲基硫烷基-1H、咪4 4 羧酸呱啶-1-基醯联 化學名稱 %抑制 0-30 /30-60

該試驗證明：基於它們對Κατρ通道親和力選擇的候選 化合物確實抑制了葡萄糖刺激的胰島素分泌。由此得出結 論，所述的候選化合物在上文中描述的條件下起Κατρ通道 5開放劑作用。 根據本發明的藥物組合物可以以本領域技術人員已知 的方法製備並因而可以作爲適合腸（例如經口或直腸）施用 或腸胃外（例如注射或經皮膚）施用給哺乳動物或人的製劑 獲得，所述的藥物組合物包含治療有效量的藥理學活性 10劑，所述活性劑單獨或與一種或多種藥學上可接受的賦形 劑組合，其特別適合用於腸内或腸胃外施用。用於腸戈腸 胃外施用的藥物組合物，特別是適合口服的那些藥物組八 物是優選的並包含例如單位劑型，如包衣片劑、片劑、膠 囊或检劑以及安瓿劑。這些通過本領域那些技術人員已知 15的方法製備，例如使用常規混合、制粒、包衣、溶解或凍 幹方法。典型的口服製劑包括包衣片劑、片劑、膠囊、糖 漿劍、_和混懸劑。«可卩包含例如粉劑、顆粒劑、 丸劑、微型膠囊(beadlet)或微型片劑形式的活性劑。例如， 根據本發明的藥物組合物可以由約0.1 %-90 %，優選由約丄 2〇 %-約%的活性劑組成，剩餘比例是藥學上可接受的賦形 59 200808785 劑。因而，用於口服使用的藥物組合物可以通過將活性化 合物與固體賦形劑混合獲得，如果需要，使已經獲得的混 合物成爲粒狀，並且如果需要或必要，將該混合物或顆粒 在加入合適的輔助物質後加工成爲片劑或包衣片劑。典型 5 的注射用製劑包括溶液劑和混懸劑。典型的經皮膚施用劑 型包括例如貼劑、凝膠劑、軟膏劑等。 用於上述製劑的典型藥學上可接受的賦形劑的實例 是：糖例如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨糖醇；澱粉例如玉 米澱粉、木薯澱粉和馬鈐薯澱粉；纖維素和衍生物例如羧 10 甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素；磷酸鈣例如磷 酸二鈣和磷酸三鈣；硫酸鈉；硫酸鈣；聚乙烯吡咯烷酮； 聚乙烯醇；硬脂酸；鹼土金屬硬脂酸鹽如硬脂酸鎂和硬脂 酸約；硬脂酸；植物油如花生油、棉子油、芝麻油、橄欖 油和玉米油；非離子、陽離子和陰離子表面活性劑；乙二 15 醇聚合物；β環糊精；脂肪醇和水解穀物固形物以及其他無 毒可相容的填充劑、黏合劑、崩解劑，例如滑石；緩衝劑、 防腐劑、抗氧化劑、潤滑劑、芳香劑等，其可用於製備藥 物製劑。 實施例1 :含有ΚΑΤΡ通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 4-氯-N-{[3-(4-氣-苯基)-4-苯基-4,5-二氫-吼唑-1-基]-曱氨基-亞曱基}-苯磺醯胺 3-(1，1-二甲基-丁基）-6,6,9-三甲基-6a，7，10，10a-四氫-6H-苯並[c]色烯(JW133) 50 mg 50 mg 玉米澱粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 60 20 200808785 實施例2 :含有ΚΑΤΡ通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 N-{氨基-[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4,5-二氫-吼唑-1-基]-亞甲基}-4-氣-苯石黃酸胺 50 mg 3-(1，1-二甲基-丁基）-6,6,9-三甲基-6a,7，10，10a-四氫-6H-苯並[c]色烯(JW133) 50 mg 玉米澱粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 實施例3 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 N-{[3-(4 -氣-苯基)-4 - °比 °定-3 -基-4，5 -二鼠-0比 °坐-1-基]-甲敦基-亞甲基}-4-二氟^甲基-苯石黃酿胺 50 mg 3-(1，1-二甲基-丁基）-6,6,9-三甲基-6a，7，10，10a-四氫-6H-苯並[c]色烯(JW133) 50 mg 玉米澱粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 實施例4 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 4_ 氯-N-{[3-(4-氯-苯基)-4-口比啶-3-基-4,5-二氫-〇比0坐-1-基]-曱氨基-亞甲基}-苯石黃酿胺 50 mg 3-(1，1-二甲基-丁基)-6,6,9-三甲基-6a，7，10，10a-四氫-6H-苯並[c]色烯(JW133) 50 mg 玉米澱粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 實施例5 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 4 -氣-N - {[3-(4 -氣-苯基)-4-0比咬-3 -基-4,5 -二鼠-ϋ比唾-1 -基]-甲氮基-亞曱基}-苯石黃酿胺 50 mg 3-(1，1_二甲基-丁基)-6,6,9-二曱基-6a，7，10，10a-四氫-6H-苯並[c]色烯(JW133) 50 mg 玉米澱粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 61 200808785 實施例6 :含有ΚΑΤΡ通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 50 mg 4-氣-N-{ [3-(4-氣-苯基)-4-(3 -氣-苯基)-4,5-二氮-吼唑-1-基]-甲氧基氨基-亞甲基卜苯磺醯胺 N-金剛烷基-4-苯基-5-苯基-噻唑-2-甲醯胺 玉米澱粉乳糖 乙酸乙酯 50 mg 150 mg 150 mg適量 實施例7 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 50 mg 4-氣-1^-{[3-(4-氣-苯基)-4-(3-氟-苯基)-4,5-二氫-啦唑-1-基]-甲氧基氨基-亞甲基}-苯磺醯胺 N-金剛烷基-4-苯基-5-苯基-噻唑-2-曱醯胺 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙酯 50 mg 150 mg 150 mg適量 實施例8 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 50 mg 4-氣-N-{[3-(4-氯-苯基)-4-(3-氟-苯基)-4,5-二氫-吼唑-1-基]-甲氧基氨基-亞甲基}-苯磺醯胺 N-金剛烷基-4-苯基-5-苯基-噻唑-2-甲醯胺 玉米澱粉乳糖 乙酸乙酯 50 mg 150 mg 150 mg適量 實施例9 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 50 mg 嗎啉-4-磺酸[3-(4-氣-苯基)-4-苯基-4,5-二氫-吼唑-1-基]-甲氨基-亞曱基醯胺 N-金剛烷基-4-苯基-5-苯基-噻唑-2-甲醯胺 玉米澱粉乳糖 乙酸乙酯 50 mg 150 mg 150 mg適量 5 實施例10 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 62 200808785 N-{[3-(4 -氣-苯基)-4-(3 -氣-苯基)-4,5 -二鼠-0比 〇坐-1-基]-甲氨基-亞甲基}-N，N-二甲基-磺醯胺 N-金剛烷基-4-苯基-5-苯基-噻唑-2-曱醯胺 50 mg 玉米澱粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙3旨 適量 實施例11 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 氮雜丨哀庚烧-1-續酸[3-(4-氣-苯基)-4-苯基-4,5-二鼠- 吡唑-1-基]-甲氨基-亞曱基醯胺 3 g N-{1，3,3-三甲基-橋-(IS)-二環[2.2.1]庚-2-基}-1-[1- (4-甲基)-苄基-5-(4-氣-3-甲基-苯基)-1Η-吼唑-3- 50 mg 甲醯胺（SR-144528) 玉米澱粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙醋 適量 實施例12 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 4-氣-N- {[3-(4 -氣-苯基)-4 -苯基-4,5-二鼠-吼嗤-1-基]- [(1-曱基-吼咯烷-3-基曱基)-氨基]-亞甲基}-苯磺醯胺 mg N-{1，3,3-三甲基橋-(IS)-二環[2.2.1]庚-2-基}-1-[1- (4-甲基）-卞基- 5-(4-氣-3-甲基-苯基)-1H -口比唾-3- 50 mg 甲醯胺（SR-144528) 玉米澱粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 實施例13 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 1-(4-氯-苯基)-5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲脒 50 mg N-{1，3,3-三甲基-橋-(IS)-二環[2.2.1]庚-2-基}-1-[1- (4-甲基)-苄基-5-(4-氯-3-甲基-苯基)-1Η-吡唑-3- 50 mg 甲醯胺（SR-144528) 玉米澱粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 63 200808785 實施例14 :含有ΚΑΤΡ通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 N][3-(4-氣-苯基)-4-苯基-4,5-二氮-°比口坐-1-基]-甲氨基-亞甲基}-4-二氟甲基-苯-石黃酿胺 N-{1，3,3-三甲基-橋-(1S)-二環[2.2.1]庚-2-基}-1-[1- (4-甲基)-卞基-5-(4-氣-3-甲基-苯基）-1H-0比σ坐-3- 50 mg 甲醯胺（SR-144528) 玉米殿粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 實施例15 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 口瓜。定-1-續酸[3-(4-氣-苯基)-4-苯基-4,5-二鼠-°比唾- 5Γ) mi 1-基]-曱氨基-亞甲基醯胺 { ]^-{1,3,3-三曱基-橋-(13)-二環[2.2.1]庚-2-基}-1-[1- (4-曱基)-苄基-5-(4-氣-3-曱基-苯基)-1Η-吼唑-3- 50 mg 甲醯胺（SR-144528) 玉米澱粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 實施例16 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 σ瓜咬-1-續酸[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4,5-二鼠- 吼唑-1-基](2-二甲基氨基-乙氨基)-亞曱基醯胺 g (2-蛾-5-硝基-苯基)-[l-(l -甲基-0瓜咬-2-基甲基)- 1H-吲哚-3-基]-甲酮（AM-1241) 8 玉米殿粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 實施例17 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 N，N-二乙氨基-1-石黃酸[3-(4-氣-苯基)-4-苯基-4,5- 二氫-吼唑-1-基]-甲基硫烷基-亞甲基醯胺 8 (2-碘-5-硝基-苯基)-[1-(1-甲基-呱啶-2-基甲基)- 1H-吲哚-3-基]-甲酮（AM-1241) g 玉米澱粉 150 mg 乳糖 乙酸乙酯 150 mg 適量 64 200808785 實施例18 :含有ΚΑΤΡ通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 2-氣基-l-[3-(4-氣-苯基)-4-苯基-4,5-二氮- 吡唑-1-基]-3-(3,4-二氯-苯基)_丙烷-1-酮 mg (2-楼-5-硝基-苯基)-[l-(l -甲基瓜咬-2-基甲基)- 1H-吲哚-3-基]-甲酮（AM-1241) g 玉米殿粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 實施例19 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 嗎琳-4-石黃酸[3-(4-氣-苯基)-4-苯基-4,5-二氣-0比〇坐- % 1-基]-甲氨基-亞甲基醯胺 mg (2-碘-5-硝基-苯基)-[l-(l-甲基-呱啶-2-基甲基)-1Η- 吲哚-3-基]-甲酮(AM-1241) g 玉米澱粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 實施例20 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 50 mg 50 mg 150 mg 150 mg 適量 N，N -二甲基氣基-1 -石黃酸[3- (4-氣-苯基)-4 -苯基-4,5-二氫-吼唑-1-基]-(2-氟-乙氨基)-亞甲基醯胺 (2-碘-5-硝基-苯基)-[1-(1-甲基-呱啶-2-基甲基)-1Η-吲哚-3-基]-甲酮(AM-1241) 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙酯 實施例21 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 口瓜咬-l-石黃酸[3-(4 -氣-苯基)-4-(3 -氣-苯基)-4,5-二鼠- 吡唑-1-基]-曱氨基-亞甲基醯胺 g {4-[4-(l，l-二甲基-庚基)-2,6-二甲氧基-苯基]-6,6- 二甲基-二環[3.1.1]庚-2-烯-2-基}-甲醇(HU-308) 8 玉米澱粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 65 200808785 實施例22 :含有ΚΑΤΡ通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 5-(4-氣-苯基)-1-(2,4-二氣-苯基)_4,5_二氫-1Η-πΛσ坐- 3-羧酸呱啶-1-基醯胺 g {4-[4-(l，l-二甲基-庚基)-2,6-二甲氧基-苯基]-6,6- 二甲基-二環[3.1.1]庚-2-烯-2-基}-甲醇(HU-308) g 玉米澱粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 實施例23 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 1-(4-氯-苯基)-5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-羧酸呱啶-1-基醯胺 g {4-[4-(l，l-二甲基-庚基)-2,6-二甲氧基-苯基]-6,6-二甲基-二環[3.1.1]庚-2-烯-2-基}-曱醇(HU-308) 8 玉米澱粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 實施例24 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 口瓜。定_ 1-石黃酸[1 - (4-氣-本基）-5 -本基-4,5-<一氮-1H- 吡唑-3-基]-甲氨基-亞甲基醯胺 g {4-[4-(l，l-二甲基-庚基)-2,6-二甲氧基-苯基]-6,6- 二甲基-二環[3·1·1]庚-2-烯-2-基卜甲醇(HU-308) 8 玉米澱粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 實施例25 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 嗎琳-4-確酸[1-(2,4-二氣-苯基)-5-苯基-4，5-二氮- 1H-吡唑-3-基]-甲氨基-亞甲基醯胺 g {4-[4-(1,1-二甲基-庚基)-2,6-二甲氧基-苯基]-6,6-

二甲基-二環[3.1.1]庚-2-烯-2-基}-甲醇出1；-308) S 玉米澱粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙SI 適量 66 200808785 實施例26 :含有ΚΑΤΡ通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 4-氣-N-[[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4,5-二氫-吼唑-1-基]-(2-氧-乙氨基)-亞曱基]-苯石黃酿胺 3-(1，1-二甲基-庚基)-9-¾甲基-6,6-二曱基-6&，7,10，1(^-四氫_611-苯並[(：]色稀-1-醇出1；-210) 50 mg 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙酯 50 mg 150 mg 150 mg 適量 實施例27 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 50 mg 50 mg 150 mg 150 mg 適量 50 mg 150 mg 150 mg 適量 50 mg 150 mg 150 mg 適量 4-氣-Ν-[[3·(4 -氣-苯基)-4 -苯基-4,5-二氮基]-(2-氣-乙氣基)-亞甲基]-苯石黃酿胺 3-(1,1-二曱基-庚基)-9-羥甲基-6,6-二甲基-6&,7,10，10&-四氫-6士苯並[(：]色婦-1_醇（111；-210) 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙酯 實施例28 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 50 mg N - {氣基-[3 - (4 -氣-苯基)-4 -苯基- 4,5-二鼠-°比口坐-1_基]-亞甲基}_4_氣-苯石黃酿胺 3-(1，1-二曱基-庚基)·9-羥甲基-6,6-二甲基-6a，7，10，10a-四氫-6H-苯並[c]色嫦-1-醇(HU-210) 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙酯 實施例29 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 50 mg 4 -氣-N-[ [3 - (4 -氣-苯基)-4 -苯基- 4,5-二氮-吼°坐-1-羰基]-苯磺醯胺 3-(1，1-二甲基-庚基)-9-經甲基-6,6-二甲基-6&,7，10,10&-四氫-611-苯並[。]色烯-1-醇（111；-210) 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙酯 67 200808785 實施例30 :含有ΚΑΤΡ通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 50 mg 50 mg 150 mg 150 mg 適量 4 -氣-N-[[3-(4 -氣-苯基)-4-苯基- 4,5-二氮-。比唾-1-基]-(2-乙氨基-乙氨基)-亞甲基]-苯磺醯胺 3-(1，1-二曱基-庚基)-9-^曱基-6,6-二甲基-6a，7，10，10a-四氫-6H-苯並[c]色稀_1_醇(HU-210) 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙酯 實施例31 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 4_ 氣-N - {[3-(4 -氯-苯基)-4-苯基-4,5-二鼠-σ比嗤-1-基]- [(1-甲基-吼咯烷-2-基甲基)-氨基]-亞甲基}-苯磺醯胺 mg 二十碳-5,8,11，14-四細酸2-¾基-1-¾甲基-乙自旨， 1_ 氮丙啶_1_基-二十一碳-6,9，12,15-四烯-2-酮（2-AG) g 玉米澱粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 實施例32 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 4-氣-N-[[3-(4-氣-苯基)-4-苯基-4,5-二氫·吼唑-1- 基]_(4-σ比各烧_1_基-丁基氣基）_亞曱基]-苯石黃酿胺 g 二十碳-5,8，11，14-四烯酸2-羥基-1-羥甲基-乙酯； 1-氮丙啶-1-基-二十一碳-6,9，12，15-四烯-2-酮（2-八0) g 玉米澱粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 實施例33 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 4-氣-N- {[3-(4-氣-苯基)-4-苯基-4,5_二鼠-0比嗤-1- 基]-[(吼啶-3-基甲基)-氨基]-亞曱基}-苯磺醯胺 mg 二十碳-5,8，11，14-四烯酸2-羥基-1-羥甲基-乙酯； 1-氮丙啶-1-基-二十一碳-6,9，12,15-四烯-2-酮（2-AG) g 玉米殿粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 68 200808785 實施例34 :含有ΚΑΤΡ通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 4-氣-N-{[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4,5-二鼠-0比〇坐-1- τησ 基]-[(σ比啶-3-基曱基)-氨基]-亞甲基}-苯磺醯胺 8 二十碳-5,8，11，14-四烯酸2-羥基-1-羥曱基-乙酯； 1-氮丙啶-1-基-二十一碳-6,9,12，15-四烯-2-酮（2-八0) g 玉米澱粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 實施例35 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 1-[3-(4 -氣-本基）-4 -苯基- 4,5 -二氮-°比 0坐-1 -基]-3 - (1H-吲哚-2-基)-2-甲氨基-丙烷-1-酮 g 二十碳-5,8，11，14-四‘酸2-羥基-1-羥甲基-乙酯； 1-氮丙啶-1-基-二十一碳-6,9,12，15-四烯-2-酮（2-八0) g 玉米殿粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 實施例36 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 2-[3-(4-氯-苯基）-4-苯基-4,5-二氮-0比峻-1-基]-5- 乙基-4,5-二氫-噁唑 3Umg

Noladine醚 50 mg 150 mg 玉米澱粉 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 實施例37 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 4-氯-N-[[3-(4-氣-苯基)-4-苯基-4,5-二氫比唑-1-基]- (3-羥基-2,2-二甲基-丙氨基)-亞甲基]-苯磺醯胺 mg

Noladine醚 50 mg 玉米澱粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 69 5 200808785 實施例38 :含有ΚΑΤΡ通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 N，N-二乙氣基-1-石黃酸[3-(4-氣-苯基)-4-經基-4-苯基-% 4,5-二氫-吡唑-1-基]-甲氨基-亞曱基醯胺 3 g 50 mg 150 mg 150 mg 適量

Noladine&i 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙酯 實施例39 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 5-(4->臭-苯基)l-(2,4-二氣-苯基)-lH-σ比σ坐-3-猜 50 mg

Noladine醚 50 mg 玉米澱粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 實施例40 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 8-氣-l-(2,4-二氣-苯基)-1，33,4,5,6，101>六氫-1，2- 二氮雜-苯並[e]甘菊環-3-羧酸呱啶-1-基醯胺 mg

Noladine醚 50 mg 玉米澱粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 實施例41 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 50 mg 50 mg 150 mg 5-(4->臭-苯基)-1-(2,4-二氣-苯基)-3-[2-(3,5-二氟_ 苯基)-2-甲磺醯基-乙烯基]-4-甲基-1H-吼唑 4，4,4-二氣-丁烧-1-亞石黃酸3-(2-¾甲基-和滿-4-基氧基)-苯酯；形成醛的化合物（BAY-38-7271) 玉米澱粉 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 70 5 200808785 實施例42 :含有ΚΑΤΡ通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 口瓜17定-1-竣酸[5-(4-氣-苯基）-1-(2,4->氣-本基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-醯胺 4,4,4-三氟-丁烷-1-亞磺酸3-(2-羥甲基-茚滿-4_ 基氧基)-苯酯；形成醛的化合物(BAY-38-7271) 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙酯 50 mg 50 mg 150 mg 150 mg 適量 實施例43 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 1_(4-氣-苯基)-2-(2,4-二氮-苯基)-5-乙基硫烧基-1H-咪唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺 4,4,4-二氣-丁烧-1-亞石黃酸3-(2-¾甲基滿-4-基氧基)-苯酯；形成醛的化合物（BAY-38-7271) 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙酯 50 mg 50 mg 150 mg 150 mg 適量 實施例44 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 2-(2,4-二氮-苯基)-1-(4-二亂甲基-苯基)-1Η-味。坐-4-羧酸呱啶-1-基醯胺 4,4,4-二亂-丁烧-1-亞石黃酸3-(2-¾甲基-Ip滿-4-基氧基)-苯酯；形成醛的化合物(BAY-38-7271) 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙酯 50 mg 50 mg 150 mg 150 mg 適量 實施例45 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 2-(2,4-二氣-苯基)-1-(4-二氣甲基-苯基)-111-1：?米11坐-4-羧酸呱啶-1-基醯胺 4，4,4-二氣-丁烧-1-亞石黃酸3-(2-¾甲基-Sp滿-4-基氧基)-苯酯；形成醛的化合物（BAY-38-7271) 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙酯 50 mg 50 mg 150 mg 150 mg 適量 71 200808785 實施例46 :含有ΚΑΤΡ通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 1-(4-氣-苯基)-2-(2,4-二氣-苯基)-5-甲基硫烧基- 1Η-咪唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺 g 7-甲乳基-2 -乳代-8-戍氧基-1，2-二氣-啥琳-3-叛酸（苯並％ [1，3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-醯胺pTE-907) g 玉米澱粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 實施例47 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 1-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-1Η-咪唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺 g 7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫-哇琳-3-魏酸（苯並 [1，3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-醯胺(JTE-907) 8 玉米澱粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 實施例48 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 1-(4-氣-苯基)-2-(2,4-二氣-苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺 g 7-甲氧基-2-氧代-8-戍乳基-1，2-二鼠·啥琳-3-竣酸（苯並 [1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-醯胺(JTE-907) 8 玉米澱粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 實施例49 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 1-(4-溴-苯基)-2-(2,4-二氣-苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺 g 7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫-啥琳-3-魏酸（苯並μ [1，3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-醯胺(JTE-907) 8 玉米殿粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 72 200808785 實施例50 :含有ΚΑΤΡ通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 1-(4-';臭-苯基)-5-氯-2-(2,4-二氣-苯基)-111-口米峻-4-羧酸呱啶-1-基醯胺 g 7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1,2-二氫-喹啉-3-羧酸（苯並 [1，3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-醯胺(JTE-907) 8 玉米澱粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 實施例51 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 50 mg 50 mg 150 mg 1 - (4->臭-苯基)-2-(2,4-二氣-苯基)-5 -乙基-1°坐_ 4-羧酸環己基醯胺 N-(l-{4-[4-氯-2-(2-氟-苯磺醯基)-苯磺酸基]-苯基}-乙基)-甲石黃驢胺（Schering) 玉米澱粉 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 實施例52 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 50 mg 50 mg 150 mg 1 _(4_>臭-苯基)-2-(2,4 -二氣-苯基)-5 -乙基-1 米σ坐· 4-羧酸戊基醯胺 N-(l-{4-[4 -氣- 2-(2 -氣-苯石黃酸基)-苯石黃酿基]-苯基}-乙基)-甲石黃酸胺（Schering) 玉米澱粉 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 實施例53 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 4-(4-氯-苯基)-5-(2,4-二氯-苯基)-1-甲基-1H- 咪唑-2-羧酸環己基醯胺 g N-(l-{4-[4-氯-2-(2-敦-苯續酿基)-苯石黃酿基]- 苯基}-乙基)-甲磺醯胺（Schering) g 玉米澱粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 73 200808785 實施例54 :含有ΚΑΤΡ通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 50 mg 50 mg 150 mg 150 mg 適量 4-(4-氯-苯基)-5-(2,4-二氯-苯基)-3-甲基-1H-咪唑-2-羧酸環己基醯胺 N-(l-{4-[4-氣-2-(2-氟-苯磺醯基)-苯磺醯基]-苯基}-乙基)-曱石黃醯胺（Schering) 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙酯 實施例55 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 50 mg 50 mg 150 mg 150 mg 適量 50 mg 150 mg 150 mg 適量 50 mg 150 mg 150 mg 適量 4-(4-氯-苯基)-5-(2,4-二氯-苯基)-3-甲基-1H-咪唑-2-羧酸環己基醯胺 N-(l-{4-[4-氯-2-(2-氟-苯磺醯基)-苯磺醯基]· 苯基}-乙基)-甲石黃酿胺（Schering) 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙酯 實施例56 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 50 mg 1-(5-氯-吼啶-2-基)-2-(2,4-二氯-苯基)-5-乙基-1Η -咪唑-4 -羧酸呱啶-1 -基醯胺 [6-碘-2-甲基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2,3-二氫-1Η-吲哚-3-基]-(4-甲氧基-苯基)-曱酮（AM-630) 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙酯 實施例57 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 50 mg ^(4-氯-笨基)-2-(2,4-二氣-苯基)·5-甲基-1H-口米唆-4-叛酸(4-經基-環-己基)-醯胺 [6-碘-2-甲基-1·(2-嗎啉-4-基-乙基)-2,3-二氫-1Η-吲哚_3_基]-(4-曱氧基-苯基)-曱酮(ΑΜ-630) 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙酯 74 200808785 實施例58 :含有ΚΑΤΡ通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 50 mg 50 mg 150 mg 150 mg 適量 1-(4-氣-苯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸氮雜環庚烷-1-基醯胺 [6-碘-2-甲基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-(4-甲氧基-苯基)-甲酮(AM-630) 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙酯 實施例59 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 50 mg 50 mg 150 mg 150 mg 適量 2-(2,4-二氯-苯基)_5·乙基-1-苯基-ΙΗ-咪唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺 [6-峨-2 -甲基-1 - (2-嗎 4木-4-基-乙基)-2,3 -二鼠-1H-吲哚-3-基]-(4-甲氧基-苯基)-甲酮(AM-630) 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙酯 實施例60 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 50 mg 50 mg 150 mg 150 mg 適量 2-(1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-5-乙基-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸環己基醯胺 [6-碘-2-曱基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-(4-甲氧基-苯基)-甲酮(AM-630) 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙酯 實施例61 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 50 mg 50 mg 150 mg 150 mg 適量 1 - (4 -氣-苯基)-5 -乙基- 2-(3-甲基-0比咬-2-基)-1H-咪唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺 1-(4-氣-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-乙基-ΙΗ-咪唑-4-叛酸孤咬-1 -基醯胺(Bayer) 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙酯 75 200808785 實施例62 :含有ΚΑΤΡ通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 50 mg 50 mg 150 mg 150 mg 適量 1 - (4 -氣-苯基)-2-(2，4 -二氣-苯基)-5 -乙基-1H-哺4-4-羧酸狐咬-1-基醯胺 1 -(4 -氣-苯基)-2-(2 -氣-苯基)-5 -乙基-1°坐-4-叛酸狐唆-1 -基酿胺（B ayer) 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙酯 實施例63 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 50 mg 50 mg 150 mg 150 mg 適量 50 mg 150 mg 150 mg 適量 1 - (4 ->臭-苯基)-2-(2，4-二氣-苯基)-5 -乙基-1H-咪唑-4-羧酸呱啶-1 -基醯胺 1-(4-氣-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-乙基-ΙΗ-咪唑-4-叛酸略咬-1 -基醯胺（B ay er) 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙酯 實施例64 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 50 mg 1 - (4 - >臭-苯基)-5 -氣- 2-(2,4 -二氣-本基)-1 H-味 11 坐-4-羧酸呱啶-1-基醯胺 1-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-乙基-ΙΗ-咪唑-4-緩酸狐咬-1 -基醯胺（B ay er) 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙酯 實施例65 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 50 mg 50 mg 150 mg 150 mg 適量 1-(4->臭-苯基)-2-(2,4-二氣-苯基)-5-乙基-111-咪唑-4-羧酸環己基基醯胺 1-(4-氯-苯基)-2-(2-氣-苯基)-5-乙基-ΙΗ-咪唑-4-魏酸狐咬-1 -基St胺（B ayer) 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙酯 76 200808785 實施例66 :含有ΚΑΤΡ通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 1-(4-溴-苯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4-羧酸戊基醯胺 (2-甲基-1-丙基-2,3-二氫-ΙΗ-叫丨σ朵-3-基)-萘 -1-基-甲酮（JWH-015) 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙酯 50 mg 50 mg 150 mg 150 mg適量 實施例67 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 4-(4-氮-苯基)-5-(2，4-二氣-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸環己基醯胺 (2-甲基-1-丙基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基)-萘-1-基-甲酮（JWH-015) 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙酯 50 mg 50 mg 150 mg 150 mg適量 實施例68 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 4-(4-氣-苯基)-5-(2,4-二氯-苯基)-3-甲基-1H-咪唑-2-羧酸環己基醯胺 (2-甲基-1-丙基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基)-萘 -1-基-甲酮(JWH-015) 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙酯 50 mg 50 mg 150 mg 150 mg適量 實施例69 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 1 - (5-氣-吼咬-2-基）-2-(2,4 -二氣-苯基）-5 -乙基-1H-咪唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺 (2-甲基-1-丙基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基)-萘-1-基-甲酮（JWH-015) 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙酯 50 mg 50 mg 150 mg 150 mg適量 77 200808785 實施例70 :含有ΚΑΤΡ通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 1_(5-氣-°比0定-2-基）-2-(2,4-二氣-苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺 (2-甲基-1 -丙基-2,3-二鼠-1 Η-ϋ引11 朵-3-基)-奈-1-基-甲酮（JWH-015) 50 mg 50 mg 玉米澱粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 實施例71 :含有ΚΑΤΡ通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 1-(4-氣-苯基)-2-(2,4-二氣-苯基)-5-甲基-111-1?米峻-4-羧酸(4-羥基-環-己基)-醯胺 50 mg 5-(1，1-二甲基-庚基)-2-[5-經基-2-(3-經基-丙基)-環己基]-苯酚(CP55940) 50 mg 玉米澱粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 實施例72 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 1-(4-氣-苯基)-2-(2,4-二氯-苯基)_5-甲基-lH-咪唑-4-羧酸氮雜環庚烷-l-基醯胺 50 mg 5 - (1，1 -二甲基-庚基）-2 - [ 5 -經基-2 - (3 -經基-丙基》)-環己基]-苯酚(CP55940) 50 mg 玉米澱粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 實施例73 :含有KATP通道調節劑和CBX調節 劑的膠囊 2-(2,4 -二氣-苯基)-5 -乙基-1 -苯基-1H-u米峻- 4-羧酸呱啶-1-基醯胺 5-(1，1 -二曱基-庚基）-2-[5-¾ 基-2-(3-¾ 基-丙基）-環己基]-苯酚(CP55940) 50 mg 50 mg 玉米澱粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 78 200808785 實施例74 :含有ΚΑΤΡ通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 50 mg 2-(1，5-二曱基-111-吡咯-2-基)-5-乙基-1-苯基-1^ 咪唑-4-羧酸環己基醯胺 50 mg 150 mg 150 mg 適量 50 mg 150 mg 150 mg 適量 50 mg 150 mg 150 mg 適量 5-(1，1 -二曱基-庚基)-2-[5-經基-2-(3-經基-丙基)-環己基]-苯酚(CP55940) 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙酯 實施例75 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 50 mg 1-(4-氯-苯基)-5-乙基-2-(3-甲基-吼啶-2-基)-1Η- 咪唑-4 -羧酸呱啶-1 -基醯胺 5-(1，1-二甲基-庚基)-2-[5-羥基-2-(3-羥基-丙基)-環己基]-苯酚(CP55940) 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙酯 實施例76 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 50 mg 1 _(4 -氣-苯基)-5-乙基- 2-(3-甲基-吼°定-2-基)-1H-咪唑-4-羧酸環己基醯胺 (2-甲基-3-嗎淋-4 -基甲基-3，4 -二鼠-5-乳雜-2a-氮雜苊烯-1-基)-萘-1-基-甲酮(WIN55212-2) 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙酯 實施例77 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 1 _(4 -氣-苯基)-2-(2，4-二氣-苯基)-5 -甲基-1 Η-口米峻-4-竣酸(4-二氣甲基-苯基)-酿胺 (2-曱基-3-嗎琳-4-基甲基-3，4 -二鼠-5-氧雜-2a-氮雜苊烯-1-基)-萘-1-基-甲酮(WIN55212-2) 50 mg 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙酯 50 mg 150 mg 150 mg 適量 79 200808785 實施例78 :含有ΚΑΤΡ通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 2-(2,4-二氣-本基）-5-甲基-1比唆-2-基-1H-口米°坐- 4-羧酸呱啶-1-基醯胺 g (2-甲基-3-嗎琳-4-基甲基-3，4-二氮-5-氧雜-2a- 氮雜苊烯-1-基)-萘-1-基-甲酮(WIN55212-2) mg 玉米澱粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 實施例79 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 1-(4-氣-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-氟甲基-1Η-^σ坐- 4-羧酸呱啶-1-基醯胺 g (2-甲基-3-嗎琳-4-基甲基-3，4-二鼠-5-乳雜-2a- 氮雜苊烯-1-基)-萘-1-基-甲酮(WIN55212-2) g 玉米澱粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 實施例80 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 1-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氣-苯基)-5-經甲基-1H- 咪唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺 g (2-甲基-3-嗎琳-4-基甲基-3，4-二氮-5-氧雜-2a- 氮雜苊烯-1-基)-萘-1-基-甲酮(WIN55212-2) g 玉米殿粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 實施例81 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 1-(4-氣-苯基)-2-(2,4-二氣-苯基)-5-甲基硫烧基- % 1 Η-咪唑-4-羧酸環己基醯胺 g 5-(4-氯-苯基)-1-(2,4-二氯-苯基)-4-甲基-1Η-πΛσ坐- τπρ 3-羧酸呱啶-1-基醯胺（利莫那班） g 玉米殿粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 80 200808785 實施例82 :含有ΚΑΤΡ通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 50 mg 50 mg 150 mg 150 mg 適量 50 mg 150 mg 150 mg 適量 50 mg 150 mg 150 mg 適量 1-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氣-苯基)-5-甲磺醯基-1H-咪唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺 5-(4-氯-苯基)-1-(2,4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吼唑-3-羧酸呱啶-1-基醯胺（利莫那班） 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙酯 實施例83 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 50 mg 1-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-5-甲烷亞磺醯基-1H-咪唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺 5-(4 -氣-苯基)-1 - (2,4-二氣-苯基)-4-甲基-1 Η-ϋΛ σ坐-3 -羧酸呱啶-1 -基醯胺（利莫那班） 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙酯 實施例84 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 50 mg 5-(4 -氣-苯基)-4-(2,5-二氣-苯基)-1 -甲基-1 Η-味°坐- 2- 羧酸呱啶-1-基醯胺 5-(4-氯-苯基)-1-(2,4-二氣-苯基)-4-甲基-ΙΗ-吼唑- 3- 羧酸呱啶-1-基醯胺（利莫那班） 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙酯 實施例85 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 2- (2 -氣-苯基)-1 - (5 -氣-ϋ比°定-2-基)-5 -乙基-1 Η-口米〇坐- 4- 羧酸呱啶-1-基醯胺 5- (4-氣-苯基)-1-(2,4-二氣-苯基)-4-甲基-111-'3比11坐- 3- 羧酸呱啶-1-基醯胺（利莫那班） 50 mg 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙酯 50 mg 150 mg 150 mg 適量 81 200808785 實施例86 :含有ΚΑΤΡ通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 50 mg 50 mg 150 mg 150 mg 適量 50 mg 150 mg 150 mg 適量 1-(4-氣-苯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-5-(2,2,2-三氟-乙基)-1Η-咪唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺 5-(4-溴-苯基)-1-(2,4-二氣-苯基)-4-乙基-ΙΗ-吼唑-3-羧酸呱啶-1-基醯胺（SR-147778) 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙酯 實施例87 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 50 mg N-[l-(4 -氣-苯基)-2-(2,4-二氮-苯基)-5 -甲基-1H-咪唑-4-基]-苯甲醯胺 5-(4 ->臭-苯基)-1 - (2,4-二氣-苯基)-4-乙基-1 H-ntb σ坐-3-羧酸呱啶-1-基醯胺（SR-147778) 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙酯 實施例88 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 50 mg 50 mg 1-(4-氣-苯基）-2-(2,4-二氣-本基）-5-11比洛烧-1· 基甲基-1H-咪唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺 5-(4 ->臭-苯基)-1 - (2,4 -二氣-苯基)-4-乙基-1 〇坐- 3-羧酸呱啶-1-基醯胺（SR-147778) 玉米殿粉 150 mg 150 mg 適量 乳糖 乙酸乙酯 實施例89 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 50 mg 50 mg 150 mg 150 mg 適量 2-[1-(4-氣-苯基)-2-(2,4-二氣-苯基)-5-曱基-lH-咪唑-4-基]-己烷-2-醇 5-(4->臭-苯基)-1-(2,4-二氣-苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-羧酸呱啶-1-基醯胺（SR-147778) 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙酯 82 200808785 實施例90 :含有ΚΑΤΡ通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 1-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氣-苯基)-5-甲基- 4- 戊基-1H-咪唑 wmg 5- (4-溴-苯基)-1-(2,4-二氯-苯基)-4-乙基-1H-吼唑- 3-羧酸呱啶-1-基醯胺（SR-147778) g 玉米澱粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 實施例91 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 2,5-二甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸金剛烷-2-基醯胺 50 mg 1-[雙-(4-氯-苯基)-甲基]-3-[(3,5-二氣-苯基)- 曱磺醯基-亞甲基]-氮雜環丁烷(Aventis) g 玉米澱粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 實施例92 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 1-(4-氮-苯基)-2-(2-氣-苯基)-5-曱基硫烧基- % 1H-咪唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺 g 1-[雙-(4-氣-苯基)-曱基]-3-[(3,5-二氟-苯基)- 甲磺酸基-亞甲基]-氮雜環丁烧(Aventis) 8 玉米澱粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 實施例93 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 2-(2-氯-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯基)·1Η-咪唑- 4-羧酸呱啶-1-基醯胺 g 1-[雙-(4-氣-苯基)-曱基]-3-[(3,5-二氟-苯基)- 曱磺醯基-亞甲基]-氮雜環丁烷(Aventis) 8 玉米澱粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 83 200808785 實施例94 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 5-(4-氣-苯基)-4-(2,4-二氣-苯基)-0塞唾-2-羧酸呱啶-1-基醯胺 50 mg 1-[雙-(4-氣-苯基)-曱基]-3-[(3,5-二氟-苯基)-甲磺醯基-亞甲基]-氮雜環丁烷(Aventis) 50 mg 玉米澱粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 實施例95 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 5-(4-氣-苯基)-1-(2,4-二氯-苯基)-1士[1，2,4]三唑-3-羧酸吡咯烷-1-基醯胺 50 mg 1-[雙-(4-氣-苯基)-甲基]-3-[(3,5-二氟-苯基)-曱磺醯基-亞甲基]-氮雜環丁烷(Aventis) 50 mg 玉米澱粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 實施例96 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 1-(4-氯-苯基)-5-(2,4-二氣-苯基)-1仏[1，2,4]三唑-3-羧酸呱啶-1-基醯胺 4 -氣-N - {[3-(4 -氣-苯基)-4 -苯基- 4,5-二鼠-0比σ坐-1-基]-甲氨基-亞甲基}-苯磺醯胺 50 mg 50 mg 玉米澱粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 實施例97 :含有ΚΑΤΡ通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 5-戊基-4-苯基-噻唑-2-羧酸（六氫-2,5-橋亞甲基-並環戊二烯-3a-基)-醯胺 N- {氨基-[3-(4-氣-苯基)-4-苯基-4,5-二鼠-0比〇圭-1-基]-亞曱基}-4-氣-苯磺醯胺 50 mg 50 mg 玉米澱粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 84 200808785 實施例98 :含有ΚΑΤΡ通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 50 mg 50 mg 150 mg 150 mg 適量 50 mg 150 mg 150 mg 適量 4-戊基-5-苯基-噻唑-2-羧酸（六氫-2,5-橋亞甲基-並環戊二烯-3a-基)-醯胺 N-{[3-(4 -氣-苯基)-4- 口比 °定-3 -基-4,5 -二鼠-0比 口坐-1-基]-甲氨基-亞甲基}-4-三氟甲基-苯磺醯胺 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙酯 實施例99 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 50 mg l-{(4-氣-苯-石黃酿亞氣基)-[3-(4-氣-苯基)-4-苯基-4,5-二氫-吼唑-1-基]-甲基}-呱啶-4-羧酸醯胺） 4 -氣-N - {[3-(4 -氣-苯基)-4-°比 σ定-3-基-4,5-二鼠-。比唑-1-基]-甲氨基-亞甲基卜苯磺醯胺 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙酯 50 mg 50 mg 150 mg 150 mg 適量 實施例100 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 4-氣-N-{[3-(4-氣-苯基)-4-苯基-4,5-二氫-吼唑小基]-[2-(2 氧代比σ各烧-1-基)-乙氣基]-亞曱基}-苯石黃酿胺 4-氯-Ν-{[3-(4-氣-苯基)-4-(3 -亂-苯基)-4,5-二鼠 _ 。比。坐-1-基]-甲氧基氨基-亞甲基}-苯石黃酸胺 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙酯 實施例101 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 50 mg 50 mg 150 mg 150 mg 適量 4 -氮-N-[ [3 - (4 -氣-苯基)-4 -苯基- 4,5-二氮-吼唾-1 -基]-(2-氣基-乙氣基)-亞甲基]-苯-石黃驢胺 N- {[3 - (4 -氣-苯基)-4 -苯基- 4,5 -二鼠-吼°坐-1 -基]-甲氨基-亞甲基}-4-二氟甲基-苯-石黃酿胺 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙酯 85 200808785 實施例102 :含有ΚΑΤΡ通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 50 mg 50 mg 150 mg 150 mg 適量 4-氣-N-[[3-(4-氣-苯基)-4-苯基-4,5-二氫-口比唑-1-基]_(甲氧基曱基-氣基)-亞甲基]-苯石黃酿胺 1-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氣-苯基)-5-甲烷亞磺醯基-1H-咪唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙酯 實施例103 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 4 -氣-N - {[3-(4 -氣-苯基)-4 -笨基- 4,5-二鼠-口比 σ坐-1 -基]- [(口瓜。定-4-基甲基)-氣基]-亞甲基}-苯石黃酿胺 g 嗎琳-4-石黃酸[3-(4-氣-苯基)-4-苯基-4,5-二鼠-0比°坐- 1-基]-甲氨基-亞甲基醯胺 g 玉米澱粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 實施例104 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 4-鼠-N-[[3 - (4-氣苯基)-4 -苯基-4,5-二鼠-口比〇坐-1- 基]-(孤咬-4-基氨基)-亞曱基]-苯石黃酿胺 g 2-(l，5-二甲基-1H-吼咯-2-基)-5-乙基-1-苯基-1H- 咪唑-4-羧酸環己基醯胺 g 玉米澱粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 實施例105 :含有KATP通道調節劑和CBX調節劑的膠囊 嗎琳-4-石黃酸[3 - (4 -氣-苯基)-4 -苯基-4,5-二鼠-°比唾 -1-基]-(¾丙基甲基-氣基)-亞甲基酿胺 g l-[3-(4 -氣-苯基)-4 -苯基-4,5-二鼠-°比 °坐-1 -基]-3 - (1H-吲哚-2-基)-2-甲氨基-丙烷-1-酮 g 玉米澱粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 86 200808785 實施例106 :含有ΚΑΤΡ開放劑和CB1激動劑的膠囊 (4S)-3-(4-氯苯基)-N’-[(4-氣本基)石頁&&基]-N-甲基-4-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-曱亞胺-醯胺 50 mg 50 mg 150 mg 150 mg 適量 N-金剛烷基-4-戊基-5-苯基-噻唑-2-甲醯胺 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙酯 實施例107 :含有KATP開放劑和CB2激動劑的膠囊 50 mg (4S)-3-(4-氯苯基)-Nf-[(4-氣本基)石頁&&基]-N-甲基- 4-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-曱亞胺-醯胺 50 mg 150 mg 150 mg 適量 50 mg 150 mg 150 mg 適量 N-(内-二環[2.2.1]庚-2-基)-5-戊基-4-苯基·噻唑-2- 甲醯胺 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙酯 實施例108 :含有KATP開放劑和選擇性CB2激動劑的膠囊 50 mg (4S)-3-(4-氯苯基)-N’-[(4-氯苯基)磺醯基]-N-甲基-4-苯基-4,5-二鼠坐-1-甲亞胺-酸胺 {4-[4-(1，1-二甲基-庚基)-2,6-二甲氧基-苯基]-6,6-二甲基-二環[3.1.1]庚-2-烯-2-基}-甲醇(=HU308) 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙酯 實施例109 :含有KATP開放劑和CB2拮抗劑的膠囊 (4S)-3-(4-氯苯基)-N’-[(4-氯苯基)磺醯基]-N-甲基-4-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺-醯胺 N-{1，3,3-三甲基-橋-(1S)-二環[2.2.1]庚-2-基}-1-[1- (4_甲基)_苄基-5-(4-氣-3-曱基苯基)-1Η』比唑-3- 50 mg 甲醯胺(=SR-144528) 玉米澱粉 150 mg 乳糖 150 mg 乙酸乙酯 適量 87 200808785 實施例110 ·含有κ AT p開放劑和既是c B i激動劑又是c B 2激動 劑的起雙重作用化合物的膠囊 (4S)-3-(4-氣苯基)_Ν，_[(4_氣苯基)續醯基 4-苯基-4,5-二氫-1H-吼唾-1-甲亞胺-醯胺 50 mg 50 mg 150 mg 150 mg 適量 -甲基- WIN 55-212-2 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙酯 對於上面110個實施例的每一個，使用乙酸乙酯將活性 劑、玉米澱粉和乳糖加工成均質的糊狀混合物。將該糊狀 5物碾碎並將传到的顆粒置於合適的託盤上並在45°C下乾燥 以便去除溶劑。將乾燥的顆粒通過粉碎機並在混合器中與 其他下列賦形劑混合： 滑石 15 mg 硬脂酸鎂 15 mg 10 玉米澱粉 20 mg 並且隨後傾注入400 mg的膠囊(=膠囊大小〇)中以形成 110種膠囊劑，每種膠囊劑具有如上描述的不同組合物。 在實施例1-105中，第一種成分代表作爲第一種活性劑 的KATP通道調節劑；並且第二種成分代表作爲第二種活性 15劑的CBX調節劑，或者反之亦然，或者作爲第一種活性劑的 KATP通道調節劑同時作爲CBX調節劑起作用並且其中作爲 第二種活性劑的CBX調節劑同時作爲KATP通道調節劑起作 用’條件是作爲第一種活性劑的至少一種KATP通道調節劑 和作爲第二種活性劑的至少一種CBX調節劑不相同。 200808785 本文中引用的所有參考文獻，包括出版物、 案和專利由此通過引用並入本文，其程度就女子，利申睛 文獻在那裏單獨且具體地顯示通過引用象每篇參考 在本文中列出-樣。 I將其全文 5 10 15 20 在本公開内容的上下文中（尤其在下列 的上下文中）術語“a”和“an”和“the，，以及類似^專利範圍 理解爲包括單數和複數兩者，除非在本文 ^使用應 上下文明顯矛盾。在本文中描述的所有方法可^月或同 合的次序實施，除非在本文中另外說明 ^任何適 盾。在本文中提供的任意及全部實施例，或^生上/文矛 如，例如、優選的、優選地)的使用旨在僅用於了:言(例 本公開内容並不料士* η 里用於進一步闡明 對本巾請補職圍絲 書中的語言不應該解釋爲表在5亥5兄明 發明實踐必需的。有要求保護的要素是本 包括述了要求保護的發明的可替代實施方案， 二 °的用於實施本發_最佳模，在 閱碩前面的公開内交饴 /、，在 領域那些普通技 j么開的實施方案的改變對於本 在適當的時候採用這些改變，並且本發明人希 因t文巾㈣描述的不_其财讀踐本發明。 專利r鬥月包括適用法律所允許的本文所附的申請 寻利貌圍中陳述的主 非在本文中另外說明=:修飾和等價方案。此外’除 的改變形式的上述要辛的任 1上下文相矛盾，其所有可能 I的任思組合包含於本發明中。 200808785 5 10 15 20 以近似形式表述個別數值的使用，就如同該值前有詞 語“大約或‘‘近似’’。類似地，除非另外清楚地說明，以近 似形式表述在本申請案中指定的不同範圍的數值，就如同 在所述範圍内的最小值和最大值前有詞語“大約，，或“近 似”。以這種方式，在所述範圍以上和以下的變化可以用於 獲得與在該範圍内的值基本相同的結果。如在本文中使用 的’術浯大約”和“近似地，，在提及數值時對於要求保護的 主題最密切相關的領域中，或與討論的範圍或要素相關的 領域中的普通技術人員來說將具有明顯和通常的含義。從 嚴格的數值界_寬的量取決於許多因素。例如，可以考 慮的一些因素包括要素的關鍵程度和/或給定量的變化網 對公開主題的實施的影響以及本領域那些技術人 員已知# ，他考慮事項。如在本文中使用的對於不同數值的不同 量的有效數字的使用並不意味著限制怎樣使用詞語“大約， 或?T総寬特定數值。從而…般來說，“大約n ' 4 t了㈤樣’範圍的公開内容旨在作爲包括在最 J值和最大值之間每個值的連續範圍加上通過使用術語 “大約，，或“近似，，得到㈣寬的範圍。從而，除非在本文中 =說明，在本文中數值範_敍述僅旨在作爲個別地提 2在該__每個單獨值的速記方法並且每個單獨 的值包含於本說明書中， 說明。 就如同在那裏將其在本文中獨立 90 200808785 容的其他實施方案並且作爲本公開内容的一部分被包 括，就如同將它們明確提出一樣。這包括可以形成的包 含或不包含限定上限和/或下限的範圍。因此，與特定範 圍、比率或比率範圍最密切相關的領域中的普通技術人 5 員將會理解，這類值毫無歧義地可從本文中提供的數據 中推導出來。 I：圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 91

Claims (1)

1. 200808785 十、申請專利範圍： 1. 一種藥物組合物，它含有藥理學上有效量的下列每一種 物質： a) 作爲第一種活性劑的至少一種ΚΑΤΡ通道調節 劑；和 b) 作爲第二種活性劑的至少一種CBX調節劑， 其中所述CBX調節劑選自動劑、CB2激動劑、 CB2部分激動劑、CB2拮抗劑、CB2逆激動劑和既是CBi 激動劑又是CB2激動劑的起雙重作用的化合物以及它們 的混合物。 2. 如申請專利範圍第1項的藥物組合物，它進一步包含常 規的藥學上可接受的賦形劑。 3. 如申請專利範圍第1或2項的藥物組合物，它適合用於口 月艮。 4. 如申請專利範圍第3項的藥物組合物，其中所述的活性 劑存在於適合口服的一種或多種劑型中，所述的劑型選 自片劑、包衣片劑、膠囊劑、糖漿劑、她劑或混懸劑。 5. 如申請專利範圍第1-4項中任一項的藥物組合物，其中 所述KATP通道調節劑選自：KATP通道開放劑、部分KATP 通道開放劑、Κατρ通道關閉劑、Κατρ通道阻斷劑及其混 合物。 6. 如申請專利範圍第1-5項中任一項的藥物組合物，其中 所述ΚΑΤΡ通道調節劑是選自：Kir6.2/SUR1 ΚΑΤΡ通道、 Kir6.2/SUR2B ΚΑΤΡ通道、Kir6.1/ SUR2B ΚΑΤΡ通道和 92 200808785 Kii:6.2/SUR2A ΚΑΤΡ通道的至少一種通道的調節劑。 如申請專利範圍第1-6項中任一項的藥物組合物，其中 所述的ΚΑΤΡ通道調節劑選自：3·^^二甲基_丁基)_6,6,9- 三甲基-6\7，10，10心四氫-611_苯並[〇|色烯、沁金剛烷基 _4_戊基-5_苯基-噻唑_2_甲醯胺、n-{1，3,3-三甲基_橋 -(1S)_ 二環[2.2.1]庚-2-基}_1-[1_(4_ 甲基)_ 苄基-5_(4_氯_3_ 曱基-苯基）_1H-吡唑·3-甲醯胺、（2_碘_5_硝基-苯 基甲基-呱啶-2-基甲基)-ΐΗ-吲哚-3-基]-甲酮、 {4-[4-(1，1-一甲基-庚基)-2,6-二甲氧基-苯基]_6,6_二曱 基_一壞[3.1.1]庚-2·稀-2-基}-甲醇、3-(1，1-二甲基-庚 基）-9-羥甲基-6,6-二甲基_6a，7，10，10a_四氫_6Η-苯並[c] 色烯小醇、二十碳-5,8，11，14-四烯酸2-羥基-1-經甲基_ 乙酯、1-氮丙唆-1-基-二十一碳-6,9，12，15_四烯-2-酮、 Noladine醚、4,4,4·三氟-丁烷-1-亞磺酸3-(2-羥甲基-茚 滿-4-基氧基)-苯酯，形成酸的化合物、7-甲氧基-2-氧代 -8-戊氧基=1，2=二氫-喹琳-3-羧酸（苯並[1，3]間二氧雜環 戊烯-5-基甲基)醯胺、Ν-(1-{4·[4-氯-2-(2-氟-苯磺醯基)· 苯磺醯基]-苯基}-乙基)-甲磺醯胺、[6-碘-2-甲基-1-(2-嗎琳-4_基·乙基)_2,3_二氮-1H·11引°朵-3_基]-(4-甲氧基-苯 基)-甲嗣、1-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-乙基-1H-口米σ坐 -4-羧酸呱啶-1-基醯胺、（2-甲基-1-丙基-2,3-二氫-lH-n引 哚_3_基)萘-1·基-甲酮、5-(1，1-二甲基-庚基)-2-[5_羥基 -2-(3-羥基-丙基)_環己基]-苯酚、（2-甲基-3_嗎啉冰基甲 基-3,4-二氣-5·氧雜-2a·氮雜危婦-1·基)蔡-1-基-甲鋼、 93 200808785 5-(4-氣苯基)-l-(2,4-二氣-苯基）-4-甲基-IH-。比σ坐·3·敌 酸呱啶小基醯胺、5_(4_溴-苯基）小(2,4·二氯-苯基)-4_ 乙基-1Η·吡唑-3-羧酸呱啶-1-基醯胺、1-[雙-(4-氣-苯基)_ 甲基]-3-[(3,5-二氟-苯基)-甲石黃酿基-亞甲基]-氮雜環丁 烧、4-氯_Ν_{[3-(4-氯-苯基)-4_苯基-4,5-二氫』比11坐-1-基]· 甲氣基-亞甲基}-苯石黃醢胺、Ν-{氨基-[3-(4-氣-苯基)-4_ 苯基-4,5·二氫-吼唑-1-基]-亞甲基}-4-氯-苯績醯胺、 1^-{[3-(4-氣-苯基)-4-°比唆-3-基-4,5-二氫-°比唾-1-基]-甲 氨基-亞甲基}-4-三氟甲基-苯磺醯胺、4-氯-Ν·{[3-(4-氯-苯基）-4^比淀-3-基-4,5-二氫比唾-1-基]-曱氨基-亞甲 基}-苯磺醯胺、4-氯-Ν-{[3-(4-氣-苯基）-4-(3-氟-苯 基)-4,5-一氫-ϋ比σ坐-1-基]-甲氧基氨基-亞甲基}-苯石黃酿 胺、嗎琳-4-績酸[3-(4-氣-本基)-4·苯基-4,5-二氮比哇-1-基]-甲氨基_亞甲基醯胺、Ν-{[3-(4-氣-苯基)-4-(3-氟-苯 基）-4,5_二氫·吼唑_1_基]-甲氨基-亞甲基}-N，N-二甲基-磺醯胺、氮雜環庚烷-1-磺酸[3-(4-氣-苯基)-4-苯基-4,5-二氫-吡唑-1-基]-曱氨基-亞甲基醯胺、4-氣-N-{[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4,5-二氫-吡唑-1-基]-[(1-甲基-吼咯烷-3-基甲基)-氨基]-亞甲基}-苯磺醯胺、1_(4_氯-苯基)-5-苯基 4,5-二氮-111-11比吐-3-甲脉、1^-{[3-(4-氯-苯基）-4-苯基 -4,5-二氫-吡唑-1-基]-甲氨基_亞甲基}-4-三氟甲基-苯磺 醯胺、呱啶-1-磺酸[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4,5-二氫-吼唑 -1-基]-甲氨基亞甲基醯胺、呱啶-1-磺酸[3-(4-氯-苯 基)-4-苯基-4,5-二氫-吼唑小基](2-二甲基氨基-乙氨基)- 94 200808785 亞甲基醯胺、N，N-二乙氨基-1-磺酸[3-(4-氯-苯基)-4-苯 基-4,5-二鼠-17比σ坐-1-基]-甲基硫烧基-亞甲基酿胺、2-氨 基-1·[3·(4 -氣-苯基)-4 -苯基·4,5·二鼠· ^比唾-1 基]·3·(3，4_ 二氯-苯基)-丙烷_1_酮、嗎啉-4-磺酸[3-(4-氣-苯基)-4-苯 基_4,5_二氮-α比峻-1-基]-甲氣基-亞曱基酿胺、N，N-二曱 基氣基-1 -績酸[3-(4-氣-苯基）-4 -苯基-4，5-二氮-11比ϋ坐-1 _ 基](2-氟-乙氨基)-亞甲基醯胺、呱啶-1-磺酸[3-(4-氯-苯 基)-4-(3-氣苯基)-4,5-二氮·^比嗤-1-基]-甲氨基-亞甲基 酿胺、5-(4 -氣-苯基）-1_(2,4_二氣苯基）-4,5 -二鼠-1H-°比 唑-3-羧酸呱啶-1-基醯胺、1-(4-氣-苯基)_5_苯基-4,5-二 氫-1H-吡唑-3-羧酸呱啶-1-基醯胺、呱啶-1-磺酸[1-(4-氣 苯基)-5-苯基-4,5·二氫-1H-吼唑-3-基]•甲氨基·亞甲基 酿胺、嗎琳-4-續酸[1-(2,4-二氣-苯基)-5 -苯基-4,5 -二鼠 _1Η-Π比嗤-3_基]-甲氣基-亞甲基酿胺、4-氣-N-{[3-(4-氣_ 苯基）-4-苯基-4,5 -二氣- 基]-(2-氣·乙氨基）_亞甲 基]-苯績酿胺、4-氣-N-{[3-(4-氣-苯基)-4-苯基=4,5=二氮= σ比σ坐_ 1 _基]_(2_氣-乙氨基)·亞甲基]-苯績酿胺、N- {氨基 -[3-(4_氣-苯基)-4-苯基_4,5-二鼠-°比。坐-1-基]-亞甲基}-4_ 氣-苯績S篮胺、4-氣-N-{[3-(4-氣-苯基)-4-苯基-4,5-二氮_ 吼唑-1-羰基]-苯磺醯胺、4-氯-N-{[3-(4-氯-苯基)-4-苯基 -4,5 -二鼠-ϋ比唾-1 ·基]-(2-乙氣基-乙氣基)-亞甲基]-苯石黃 醯胺、4-氯-Ν-{[3-(4-氯-苯基)_4_苯基-4,5-二氫吼唑-1-基]-[(1-甲基·吼洛烧-2-基甲基）-氨基]-亞甲基}-苯磺醯 胺、4-氣-Ν-[[3-(4_氯-苯基）-4-苯基-4,5-二氮-ϋ比σ坐-1_ 95 200808785 基]-(4-吼咯烷-1-基-丁基氨基)_亞甲基]-苯磺醯胺、4_氯 _N-{[3-(4-氣-苯基)-4-苯基-4,5·二氫比唑-1·基]-[(。比ϋ定 -3-基甲基）-氨基]_亞甲基苯磺醯胺、1-[3_(4_氯_苯 基)-4-苯基-4,5-二氫-吡唑-1-基]-3-(1Η-吲哚_2·基)-2-甲 iL基-丙烧-1-0¾、2-[3-(4-氣-苯基)-4-苯基-4,5-二氣比u坐 小基]-5-乙基-4,5·二氫-噁唑、4-氣-Ν-[[3-(4-氯苯基)-4-苯基-4,5-二氫-吡唑-μ基;|_(3_羥基-2,2-二甲基-丙氨基)-亞曱基]_苯磺醯胺、Ν,Ν-二乙氨基-1-磺酸[3-(4-氣-笨 基)-4-羥基-4-苯基-4,5-二氫-吼唑-1-基]-甲氨基-亞曱基 醯胺、5-(4-溴-苯基)-i-(2,4-二氣-苯基)-1Η-吼唑-3-腈、 8-氣-1-(2,4_二氣-苯基)_1，3&，4,5,6，101)_六氫-1，2-二氮雜-苯並[e]甘菊環冬羧酸呱啶小基醯胺、5-(4-溴-苯 基)小(2,4-二氣-苯基)_3·[2·(3,5_二氟-苯基)-2-甲磺醯基 -乙烯基]冰甲基-1H_吡唑、呱啶-1-羧酸[5-(4_氯-苯 基)-1-(2,4-二氣_苯基)_4_甲基·1H_吡唑_3_基]-醯胺、H4-氣-苯基)-2-(2,4-二氣-苯基)·5·乙基硫烷基-1H-味K 羧酸呱啶-1-基醯胺、2-(2,4-二氯-苯基)-1-(4-彡氟甲基_ 苯基）_1H-咪唑冰羧酸呱啶_ι_基醯胺、1-(4-氣-苯 基)-2-(2,4-二氣_苯基)_5·甲基硫烷基-1H-味唑魏酸呢 啶-1-基醯胺、；μ(4^_苯基)_2_(24_二氯_苯基)-lH-咪唾 -4-羧酸呱啶小基醯胺、1-(4-氣-苯基)-2-(2,4-二氣-笨 基)_5乙基]H_味唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺、卜(4-漠_笨 基)_2-(2斗二氯苯基)-5_乙基_m_咪唑-4_羧酸哌咬小基 醯胺、1-(4-溴-苯基)_5_氯_2-(2,4-二氯-苯基)-1Η_咪唑-4· 96 200808785 羧酸呱啶-1_基醯胺、1-(4-溴-苯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4-羧酸環己基醯胺、1-(4-溴-苯基)-2-(2,4-二氣-苯基)-5-乙基-1H-味峻-4-魏酸戊基醯胺、4_(4_氯-苯基)-5-(2,4_二氯-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸環己基 &&胺、4-(4-鼠-本基)-5-(2,4-二氯-苯基)-3-甲基-1H·味唾 -2-羧酸環己基醯胺、1-(5-氯-吡啶-2-基)-2-(2,4-二氯-苯 基)-5-乙基-1H-味唾-4-魏酸狐σ定-1-基醯胺、1-(4-氯-苯 基)-2-(2,4-二氣-苯基)-5-甲基-1H-味峻-4_羧酸(4-經基_ 環己基)-醯胺、1-(4-氣-苯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-5-甲基 -1H-咪唑-4-羧酸氮雜環庚烷-1-基醯胺、2-(2,4-二氯-苯 基）-5-乙基-1-苯基-1H-咪唾-4-羧酸孤咬-1-基醯胺、 2-(1，5-«一 甲基-ΙΗ·0!^各-2-基)-5 -乙基-1-苯基-1H-味吐-4_ 羧酸環己基醯胺、1-(4-氯_苯基)-5-乙基-2-(3_曱基-吡。定 -2-基）-1Η-咪唑-4-羧酸孤啶-1-基醯胺、1_(4_氣-苯 基)-2-(2,4-二氯-苯基)-5_乙基-1Η-味唾-4-羧酸σ瓜σ定_1_基 酿胺、1-(4-;臭-苯基)-2-(2,4-二氯=苯基)-5-乙基-1Η-咪哇 -4-羧酸呱啶-1-基醯胺、1-(4-溴-苯基)_5_氣-2-(2,4-二氯_ 苯基）-1Η-咪唑-4-羧酸呱啶小基醯胺、ι_(4_漠…苯 基)_2-(2,4-二氣苯基)_5•乙基-1HH4-羧酸環己基酿 胺、1-(4_>臭-苯基)-2-(2,4-一氣苯基)-5-乙基-ΐΗ_ϋ米唾-4_ 魏酸戊基醯胺、4-(4-氯-苯基)_5-(2,4-二氣-苯基)_ι_甲基 -1H-咪唑-2-羧酸環己基醯胺、4-(4-氣-苯基)_5·(2,4·二氯 -苯基)-3-甲基-1Η_咪唑-2-羧酸環己基醯胺、1_(5_氣_吡 ϋ定-2-基)-2-(2,4-«—氣-本基)-5 -乙基-ΙΗ-味σ坐-4-叛酸孤σ定 97 200808785 小基醯胺、1-(4-氣-笨基)_2-(2,4-二氣-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸（4-羥基·環己基）_醯胺、1-(4-氯-苯 基)-2-(2,4-二氣-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸氮雜環庚 烷·1·基醯胺、2-(2,4-二氣-苯基)-5-乙基-1-苯基-1H-咪唑 -4-羧酸呱啶_1_基醯胺、2-(ι，5-二甲基-1H·吡咯-2-基)-5-乙基-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸環己基醯胺、1-(4-氯-苯 基)-5-乙基-2·(3·甲基比。定-2-基）-1Η-喃唆-4-叛酸略唆 -1-基醯胺、1-(4-氯_笨基）-5-乙基-2_(3-曱基·°比啶_2_ 基)-1Η-咪唑-4-羧酸環己基醯胺、：1-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氣_苯基)-5-甲基-1H-咪唾-4-羧酸(4-三氟甲基-苯基)_ 醯胺、2_(2,4-二氣-苯基)-5-甲基小吡啶-2-基-1H-咪唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺、1-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氣-苯基)-5-氟甲基·1Η·咪唑-4-羧酸呱啶小基醯胺、丨-(4-氣-苯 基)-2-(2,4·二氣_苯基)-5-羥甲基-1Η-咪唑-4-羧酸呱啶-1_ 基醯胺、1-(4-氣_苯基)-2·(2,4-二氯-苯基)-5·甲基硫烷基 -1Η-咪唑-4-羧酸環己基醯胺、ι_(4_氯-苯基)_2-(2,4-二氣 -苯基)-5-甲磺醯基-1Η-咪唑-4-羧酸呱啶小基醯胺、1-(4-氯-苯基)_2_(2,4·二氯苯基）·5·甲烧亞磺醯基咪唑 -4-羧酸呱啶-1-基醯胺、5_(4_氯_苯基）_4_(2,5_二氣_苯 基)-1-曱基-1H-咪唑-2-羧酸呱啶-1-基醯胺、2-(2-氣-苯 基）小(5-氣比啶-2-基）-5-乙基-1H-咪唑-4-羧酸呱啶小 基醯胺、1_(4-氣_苯基)_2_(2,4-二氯-苯基)-5-(2,2,2-三氟-乙基）-1Η-咪唑-4_羧酸呱啶-1-基醯胺、n-[1-(4-氣-苯 基)-2_(2,4-二氯-苯基)-5_甲基-1H-咪唑-4·基]苯甲醯胺、 98 200808785 1 _(4_氣-苯基）-2-(2,4-二氣-苯基）-5-吼咯烷小基甲基 -1H-咪唑_4_羧酸呱啶-1-基醯胺、2-[1-(4-氣-笨 基）-2-(2,4-二氣苯基）-5-甲基-1 H_口米11 坐-4_基]己烧-2_ 醇、H4-氯-苯基)-2-(2,4-二氣-苯基)-5-甲基-4-戊基·1Η_ 咪唑、2,5-二甲基_1_苯基_1Η_咪唑_4_羧酸金剛烷-2-基醯 胺、1-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-5·甲基硫烷基-1Η-咪唑 -4-羧酸呱啶-1-基醯胺、2-(2-氯-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯 基）-1Η-咪唑-4_羧酸呱啶-1-基醯胺、5-(4-氣苯 基)-4-(2,4-二氯-苯基)_噻唑_2·羧酸呱啶-1-基醯胺、5-(4-氣-苯基)-1-(2,4-二氯-苯基)-1Η-[1，2,4]三唑-3-羧酸吼咯 烷 _1_基醯胺、1-(4-氣-苯基)-5-(2,4-二氯-苯基)-1Η_[1，2,4] 三唑_3_羧酸呱啶-1-基-醯胺、5-戊基-4-苯基-噻唑-2-羧 酸(六氫-2,5-橋亞甲基-並環戊二烯-3a-基)-醯胺、4-戊基 -5_苯基-噻唑_2_羧酸（六氫-2,5_橋亞甲基-並環戊二烯 -3a-基）-醯胺、ι_{(4-氯-苯-磺醯亞氨基）-[3-(4-氣-苯 基M-苯基·4,5-二氫-吡唑=1 =基]-甲基}-呱啶-4-羧酸醯 胺、4·氯-Ν·{[3-(4·氯苯基）_4·苯基-4,5-二氫-吼唑-1-基]-[2-(2-氧代^比咯烷-1-基)-乙氨基]-亞甲基}_苯磺醯 月女、4-氣[[3-(4-氣-苯基）-4-苯基-4,5 -二氯-σ比嗤-1 基>(2-氰基-乙氨基)-亞甲基]-苯磺醯胺、4-氯-Ν-[[3-(4-氣-苯基)-4-苯基-4,5-二氫吼唑-1-基]-(甲氧基-甲基-氨 基)-亞甲基]-苯磺醯胺、4_氯"-{[3-(4-氯-苯基)-4-苯基 -4,5_二氫_ϋ比唑-1-基Η(呱啶-4-基甲基)-氨基]-亞甲基} 苯磺醯胺、4_氯-Ν·[[3-(4-氣-苯基)·4-苯基-4,5-二氫吼唑 99 200808785 -1-基]-(0瓜咬-4-基氨基)_亞甲基]-苯續醯胺以及嗎淋-4-石黃酸[3-(4-氣-苯基)-4-苯基-4,5-二氫-σ比嗤-1 -基]-(環丙 基甲基-氨基)_亞甲基醯胺。 8.如申請專利範圍第1-7項中任一項的藥物組合物，其中 所述的ΚΑΤΡ通道調節劑選自：3-(1，1-二甲基-丁基)-6,6,9-三甲基-6a，7，10，10a-四氫-6Η-苯並[c]色烯、Ν-金剛烷基 -4-戊基-5-苯基-噻唑-2-甲醯胺、Ν·{1，3,3-三甲基-橋 -(1S)-二環[2·2·1]庚-2-基}-1-[1-(4-甲基)-苄基-5-(4ϋ 甲基-苯基）-1Η-吡唑-3-甲醯胺、（2-碘-5-硝基-笨 基）-[1-(1-甲基-口瓜唆-2-基甲基）_1Η-σ弓卜朵-3-基]_甲_、 {4-[4-(1，1-二甲基·庚基)-2,6-二甲氧基-苯基]-6,6-二甲 基—％[3.1.1]庚-2-細-2-基}-甲醇、3_(1，1-二甲基_庚 基）-9·羥甲基_6,6_二曱基_6a，7，10，10a-四氫-6H-笨並[c] 色稀·1-醇、一十碳-5，8,11，14-四稀酸2-經基_1_經甲義 乙酯、1-氮丙咬-1-基二碳，6,9，12，15-四烯_2-_、 Noladine醚、4,4,4-三氟_丁烷-1-亞磺酸3_(2_羥甲基_節 滿-4-基氧基)-苯酯，形成醛的化合物、7_甲氧基氧代 -8-戊氧基-1，2-二氫_喹啉-3-羧酸（苯並[1，3]間二氧雜環 戊烯-5-基甲基)醯胺、N-(l-{4-[4-氯-2-(2-氟-苯磺醯基 苯磺醯基]-苯基}-乙基)_甲磺醯胺、[6_碘甲基 嗎琳-4-基-乙基)_2,3_二氫-1Η-吲哚_3_基]-(4·甲氧基_苯 基)-甲酮、1-(4-氣-苯基)-2-(2-氣-苯基)-5-乙基-1Η-咪唑 -4-羧酸呱啶小基醯胺、（2_甲基+丙基_2,3_二氫 哚·3-基)-萘_1_基_甲酮、二甲基_庚基>2_[5_羥基 100 200808785 -2_(3_羥基-丙基)_環己基]_苯酚、（2_甲基_3_嗎啉_4•基甲 基-3,4-二氫-5-氧雜_2a-氮雜苊烯_；[_基)-萘“^基·甲朗、 5-(4-氯-苯基)小(2,4_二氯苯基)-4_甲基_ih•吼哇_3_幾 酸呱啶-1-基醯胺、5_(4_溴_苯基H_(2,4_二氯-苯基X 乙基-1H_吡唑-3-羧酸呱啶-i_基醯胺、丨_[雙_(4-氣-苯基)_ 甲基]-3-[(3,5-二氟-苯基)_甲磺醯基_亞甲基>氮雜環丁 烷。 9·如申明專利範圍第1_8項中任一項的藥物組合物，其中 所述的κΑΤΡ通道調節劑選自··苯基)_4_ 苯基-4,5-二氫^比唑-丨—基]—甲氨基_亞甲基卜苯磺醯胺、 N-{氨基-[3-(4-氯-苯基)冰苯基_4,5-二氫』比唾小基[亞 甲基}冬氯-苯磺醯胺、4_氯4{[3_(4-氣_苯基)_4』比。定_3_ 基-4,5-二氫-吼唾_1-基]_甲氨基·亞甲基}_苯磺醯胺、4_ 氣屮-{[3_(4-氯_苯基）-4-(3-氟-苯基）_4,5_二氫^比唑-;ι_ 基l·曱氧基氨基-亞甲基}-苯績醯胺、义《[3_(4_氣_苯 基）-4_(3-氟-苯基）-4,5·二氫-α比唑小基]_甲氨基亞甲 *}-Ν，Ν·二甲基石黃醯胺、5_(4_氣-苯基)-1-(2,4-二氯-苯 基)-4,5-二氫-1H·吡唑-3-羧酸呱啶小基醯胺、嗎啉_4_磺 酸[1-(2,4-二氣-苯基）_5_笨基_4,5_二氫]H_吡唑冬基]_ 曱基氨基-亞曱基醯胺、N-{氨基-[3-(4-氯-苯基)-4-苯基 _4,5_二氫-吼唑-1-基]-亞甲基卜4_氣-苯磺醯胺、4-氣 Ν·[[3-(4-氣-苯基H-苯基_4,5-二氫』比唑-1·基]-(2-乙氨 基-乙氨基)-亞甲基]-苯磺醯胺、4-氣-N-{[3-(4-氣-苯 基)-4-苯基-4,5-二氫比唑小基]_[(1_曱基比咯烷冬基 101 200808785 甲基)-氨基]-亞甲基卜苯磺醯胺、4-氯-N-{[3-(4-氣-苯 基)-4-苯基-4,5-二氫比唑-1-基]-[(吼啶-3-基甲基）-氨 基]-亞甲基}-苯磺醯胺、1-(4-氣-苯基)-2-(2,4-二氯-苯 基）·5-乙基硫烧基-1H-咪唾_4_羧酸略咬_1_基醯胺' 2-(2,4-二氣·苯基)小(4-三氟甲基-苯基)-m-咪唑-4-羧酸 呱啶-1-基醯胺、1-(4-氣-苯基)_2-(2,4_二氣-苯基)-5-甲基 硫烷基-1H_咪唑_4_羧酸呱啶小基醯胺、ΐ-(4·氣·苯 基)-2_(2,4-二氣-苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4-羧酸呱啶-1-基 醯胺、1-(4-溴-苯基)_2-(2,4·二氯-苯基)_5_乙基-1H-咪唑 -4-羧酸呱啶-1-基醯胺、1-(4-溴-苯基)-5-氯-2-(2,4_二氯-苯基）-1Η-咪唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺、1_(4_溴-苯 基）-2-(2,4-二氣，苯基）-5-乙基-1H-咪唑-4-羧酸戊基醯 胺、H4-氣-苯基)-2-(2,4-二氣-苯基)-5-甲基-1H_咪唑-4-羧酸氮雜環庚烷-1-基醯胺、1-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氣-苯基)-5-氟甲基-1H-咪唑-4-羧酸呱啶-1_基醯胺、1-(4-氣 -本基）-2-(2，4-^一氣-本基）-5-甲基硫院基-1H-味峻-4-魏 酸環己基醯胺、N_[l-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氣-苯基)-5-甲基-1H-咪唑_4_基]-苯甲醯胺、2-[1-(4-氣-苯基)-2-(2,4-二氣-苯基)-5-甲基-1H-味唾-4-基]-己烧_2_醇、1_(4_氯· 苯基)-2·(2,4-二氯-苯基)-5-曱基-4·戊基-ΙΗ』米峻、1·(4· 氣·苯基)-2-(2-氯苯基)-5·甲基硫烷基-1Η-咪唑-4-羧酸 呱啶-1-基醯胺、2-(2-氯-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-1Η-咪唑-4_羧酸呱啶·1-基醯胺、5-(4-氣-苯基)-4-(2,4-二氯-苯基)-噻唑-2-羧酸呱啶-1-基醯胺、1-(4-氣-苯基)-5-(2,4- 102 200808785 二氯-苯基）_1H-[1，2,4]三唑-3-羧酸呱啶-1·基·醯胺、 1-{(4-氣-本-石頁&&亞氨基)-[3-(4-氣-苯基)-4_苯基-4,5-二 氫/比唾-1-基]·甲基卜呱啶_4-羧酸醯胺、4-氣-Ν-{[3_(4-氯-苯基）-4-苯基-4,5-二氫-吼唑-1-基]_[2-(2-氧代-吼咯 烷-1-基)-乙氨基]-亞甲基}-苯磺醯胺、4-氣-Ν_[[3-(4-氣-苯基)冰苯基_4,5_二氫』比唑小基]-(2-氰基·乙氨基)_亞 甲基l·苯-磺醯胺、4-氣-Ν-[[3-(4-氣-苯基)-4·苯基-4,5-二 氫/比峻_1_基]-(曱氧基-甲基-氨基)_亞甲基]-苯磺醯胺、 嗎啉-4·磺酸[3-(4-氯-苯基）-4-苯基-4,5-二氫-吼唑-1 -基]-(環丙基甲基-氨基)_亞甲基醯胺。 10. 如申請專利範圍第1-9項中任一項的藥物組合物，其中 所述的ΚΑΤΡ通道調節劑是κΑΤΡ通道開放劑並且選自吡那 地爾、色滿卡林、二氮嗪、BPDZ44、BPDZ49、BPDZ 62、BPDZ 73、BPDZ 79、BPDZ 83、BPDZ 109、BPDZ 154、BPDZ 216 (=NNC 55-9216)、NN414、NNC 55-0118、 NNC 55-0462、MCC-134、losimendan、SR 47063、WAY 135201及其混合物。 11. 如申請專利範圍第卜10項中任一項的藥物組合物，其中 所述的CBi激動劑或CB2激動劑選自：L759633、 L759656、{4-[4-(1，1-二甲基-庚基）-2,6-二甲氧基-苯 基]-6,6-二甲基-二環-[3.1.1]庚-2-烯-2-基}-甲醇（= HU308)、JWH015、（2·碘-5-硝基-苯基)-[1-(1-甲基-呱啶 -2-基甲基)-1Η-吲哚-3-基]-甲酮(=AM-1241)、3_(1，1-二 甲基-丁基）-6,6,9-三甲基-6a，7，10，10a-四氫-6H-苯並[c]· 103 200808785 色烯(JWH133)、N-金剛烷基-4-戊基-5-苯基-噻唑-2-甲醯 胺、6,6,9·三甲基-3_戊基-6a，7,8，10a-四氫-6H-苯並[c]色 婦-1-醇、（二環[2.2.1]庚-2·基氨基)-(5-戊基-4-苯基-σ塞u坐 -2-基)-甲烷、屈大麻酚、5-(1，1-二甲基-庚基)-2-[5-羥基 -2_(3-羥基-丙基)-環己基]-苯酚(=CP-55,940)、（2·甲基 -3-嗎琳-4-基甲基-3,4-二氮-5-氧雜-2a-氮雜危稀-1-基)_ 萘-1-基-甲酮(=WIN-55,212-2)、HU210、ACEA、ACPA、 N-金剛烧基-4-戍基-5-苯基-σ塞ϋ坐_2-甲酿胺、 methanandamide、anandamide、2-花生四稀醢甘油、2_ 二十碳-5,8，11，14-四烯基氧基-丙烷-1，3-二醇(=noladin 醚）、BAY 38-727卜 SAB-378、BAY 59-3074、CM057、 GW-1000、PRS-211375、PRS-211359、PRS-211355、 PRS-211096、PXS-2076、AM-577、GW-842166X及其混 合物。 12. 如申請專利範圍第8項的藥物組合物，其中所述的CB2 激動劑是選擇性CB2激動劑並選自：3_(1，1-二甲基-丁 基）-6,6,9_三甲基-6&，7，10，1(^-四氫-611-苯並[〇]色烯（：= JWH133)、L759633、L759656、{4-[4-(1，1-二甲基-庚 基)-2,6-二甲氧基-苯基]-6,6-二甲基-二環[3.1.1]庚-2-烯 -2_基}_ 甲醇（=HU308)、JWH015、（2-碘 _5_硝基-苯 基甲基-呱啶-2-基甲基）_1H-吲哚·3-基]-甲酮 (=ΑΜ-1241)及其混合物。 13. 如申請專利範圍第M2項中任一項的藥物組合物，其中 所述CB2拮抗劑和/或CB2逆激動劑選自：Ν-{1，3,3-三甲 104 200808785 基·橋-(1S)_二環[2·2·1]庚·2_基卜1_[1-(4_甲基）-苄基 -5-(4-氯_3-甲基-苯基）_1H-吡唑-3-甲醯胺 (=SR-144528)、JTE-907、AM630及其混合物。 14·如申請專利範圍第M3項中任一項的藥物組合物，其中 既是CBi激動劑又是CB2激動劑的所述起雙重作用的化 合物選自：屈大麻酚、HU210、2-二十碳-5,8，11，14_四烯 基氧基-丙烷-1,3-二醇(noladin醚）、N_金剛烷基-4·戊基 -5-苯基-噻唑_2-甲醯胺及其混合物。 15·如申請專利範圍第ι_ΐ4項中任一項的藥物組合物，其中 作爲第一種活性劑的KATP通道調節劑同時作爲CBX調節 劑起作用和/或其中作爲第二種活性劑的〇6,調節劑同 時作爲KATP通道調節劑起作用，條件是作爲第一種活性 劑的至少一種KATP通道調節劑和作爲第二種活性劑的 至少一種CBX調節劑是所述組合物的單獨但不相同的成 分。 lb. 種至少 kATP逍遑調節劑與作爲第二種活性劑的至 V 彳組合用於生產藥物的用途，其中所述的 劑選自CByit動劑、Cb2激動劑、Cb2部分激動 d CB2抬抗刈CB2逆激動劑和既是CBi激動劑又是CB2 激動劑峡雙重翻的化合物以及它們的混合物，所述 、'兄的於=疾病狀况、治療疾病狀況、延緩疾病狀 况的進展、延緩疾錢況的發作和 該疾病狀況是哺乳動偏Λ ΛΛ ㈣疾病狀況 合症、X综合症、胰島广 胖症、糖尿病、代謝综 騰島瘤、家族性高胰島素低血糖症、 105 200808785 男性型禿發、逼尿肌活動亢進、哮喘、神經保護、癲癇 症、痛覺缺失、心臟保護、心絞痛、心麻療、心律不齊、 冠狀動脈痙攣、周圍企管疾病、腦血管痙攣、食慾調節、 神經變性、疼痛-包括神經病性疼痛和慢性疼痛-以及陽 17. 如申請專利範圍第16項的用途，其中所述的代謝綜合症 和/或X綜合症包括選自下列的障礙或疾病：高血壓，特 別是動脈高血壓；胰島素抵抗，特別是II型糖尿病；葡 萄糖耐受不良；血脂蛋白異常，特別是高甘油三酯血 症，其伴隨有血脂蛋白異常，同時出現HDL膽固醇降低 以及高血尿酸。 18. 如申請專利範圍第16和17項的用途，其中作爲第一種活 性劑的KATP通道調節劑同時作爲CBX調節劑起作用和/ 或其中作爲第二種活性劑的CBX調節劑同時作爲KATP通 道調節劑起作用，條件是作爲第一種活性劑的至少一種 KATP通道調節劑和作爲第二種活性劑的至少一種CBX調 節劑是所述組合物的單獨但不相同的成分。 19. 一種預防疾病狀況、治療疾病狀況、延緩疾病狀況的進 展、延緩疾病狀況的發作和/或抑制疾病狀況的方法， 該疾病狀況是哺乳動物和人的肥胖症、糖尿病、代謝綜 合症、X綜合症、胰島瘤、家族性高胰島素低血糖症、 男性型禿發、逼尿肌活動亢進、哮喘、神經保護、癲癇 症、痛覺缺失、心臟保護、心絞痛、心麻痹、心律不齊、 冠狀動脈痙攣、周圍血管疾病、腦血管痙攣、食慾調節、 106 200808785 神經變性、疼痛—包括神經病性疼痛和慢性疼痛_以及陽 痿，所述的方法包括給予有其需要的受試者有效量的至 少一種κΑΤΡ通道調節劑聯合作爲第二種活性劑的至少 一種CBx調節劑，其中所述CBX調節劑選自動劑、 CB2激動劑、CB2部分激動劑、CB2拮抗劑、CB2逆激動 劑和既是CBi激動劑又是CB2激動劑的起雙重作用的化 合物以及它們的混合物。 20. 如申請專利範圍第19項的方法，其中所述的KATP通道調 節劑和作爲第二種活性劑的CBX調節劑可以同時、依次 或以組合劑型施用。 21. 如申請專利範圍第19和20項中任一項的方法，其中所述 的KATP通道調節劑和CBX調節劑可以以固定的組合産品 同時施用。 22. 如申請專利範圍第19至21項的方法，其中作爲第一種活 性劑的KATP通道調節劑同時作爲CBX調節劑起作用和/ 或作爲第二種活性劑的€6,調節劑同時作爲KATP通道調 節劑起作用，條件是作爲第一種活性劑的至少一種KATP 通道調節劑和作爲第二種活性劑的至少一種CBX調節劑 是所述組合物的單獨但不相同的成分。 23. —種製備藥物的方法，它包括將至少一種KATP通道調節 劑與至少一種CBX調節劑組合的步驟，其中CBX調節劑選 自動劑、CB2激動劑、CB2部分激動劑、CB2拮抗 劑、CB2逆激動劑和既是CBi激動劑又是CB2激動劑的起 雙重作用的化合物以及它們的混合物，並且其中至少一 107 200808785 種ΚΑΤΡ通道調節劑和至少一種CBX調節劑以有效用於預 防疾病狀況、治療疾病狀況、延緩疾病狀況的進展、延 緩疾病狀況的發作和/或抑制疾病狀況的組合量存在， 該疾病狀況是哺乳動物和人的肥胖症、糖尿病、代謝綜 合症、X綜合症、胰島瘤、家族性高胰島素低血糖症、 男性型禿發、逼尿肌活動亢進、哮喘、神經保護、癲癇 症、痛覺缺失、心臟保護、心絞痛、心麻癖、心律不齊、 冠狀動脈痙攣、周圍血管疾病、腦血管痙攣、食慾調節、 神經變性、疼痛-包括神經病性疼痛和慢性疼痛-以及陽 疼0 108 200808785 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無) 4