JP2009534439A - Cbxカンナビノイド受容体モジュレータ及びカリウムチャンネルモジュレータを含む医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、a)第一の活性剤として少なくとも1種のKATPチャンネルモジュレータ、及びb)第二の活性剤として少なくとも1種のCBXモジュレータのそれぞれ薬理学的有効量を含む医薬組成物に関する。本発明は、更に、そのような組成物の使用及び、このような組成物を治療が必要な患者に投与することにより、哺乳動物及びヒトにおいて肥満症、糖尿病、メタボリック・シンドローム、X症候群、インスリノーマ、家族性高インスリン性低血糖症、男性型脱毛症、排尿筋過敏症、喘息、神経保護、てんかん、無痛覚症、心臓保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠動脈攣縮、末梢血管疾患、脳血管攣縮、食欲調節、神経変性、神経障害性痛及び慢性痛を含む痛み、インポテンスを含む種々の疾患を治療、予防、進行を遅延、発現を遅延及び/又は抑制する方法に関する。本発明は、また、このような組成物の製造方法にも関する。
Description
本発明は、哺乳動物及びヒトにおける肥満症、糖尿病、メタボリック・シンドローム、X症候群、インスリノーマ、家族性高インスリン性低血糖症、男性型脱毛症、排尿筋過敏症、喘息、神経保護、てんかん、無痛覚症、心臓保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠動脈攣縮、末梢血管疾患、脳血管攣縮、食欲調節、神経変性、神経障害性痛及び慢性痛を含む痛み、インポテンスを含む種々の病状の新規併用療法に関する。本発明は、KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含む新規な医薬組成物、及び哺乳動物及びヒトにおける肥満症、糖尿病、メタボリック・シンドローム、X症候群、インスリノーマ、家族性高インスリン性低血糖症、男性型脱毛症、排尿筋過敏症、喘息、神経保護、てんかん、無痛覚症、心臓保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠動脈攣縮、末梢血管疾患、脳血管攣縮、食欲調節、神経変性、神経障害性痛及び慢性痛を含む痛み、インポテンスを含む種々の病状の予防、治療、進行の遅延、発症の遅延及び/又は抑制のための前記医薬組成物の使用にも関する。本発明は、前記組成物の調製方法にも関する。
本発明における肥満症は、体重の増加をもたらす体脂肪のあらゆる増加を含むことを意味し、肥満症の医学上の定義を含むことが好ましいが、これらに限定されない。従って、本発明によれば、肥満症は、非医学的、例えば、美容上の過体重をも含む。従って本発明は、美容上の体重減少のような非医学的体重減少にも関し、一般に、身体上の容姿の向上を含む。更に狭義では、肥満は通常、体重が理想体重を20%以上超えることと理解される。この更に狭い意味でさえも、肥満は西洋社会において重大な健康問題である。合衆国において、成人約9700万人が過体重又は肥満であると推定される。肥満は、大抵は、カロリー摂取対エネルギー消費の増加した比の影響による正のエネルギーバランスの結果である。食物摂取と体重とを調整する分子因子は、まだ完全には解明されていないが、いくつかの遺伝因子は確認されている。
疫学的研究は、過体重及び肥満の増加度が平均寿命の減少の重要な予兆であることを示した。肥満は、単独で、及びその他の病気と一緒に、多くの健康問題を引き起こすか、又は悪化させる。肥満と関連した、重大かつ生命に関わり得る医学的問題には、一般に、高血圧;2型糖尿病;血漿中のインスリン濃度の上昇;インスリン抵抗性;脂質異常症;高脂血症;子宮内膜、乳、前立腺及び結腸の癌;変形性関節症;閉塞性睡眠時無呼吸のような呼吸合併症;胆石症;胆石;動脈硬化、心臓疾患;異常心拍リズム;及び不整脈が含まれる。肥満は、更に早死と関連し、脳卒中、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠状動脈性新疾患、及び突然死による死亡率及び罹患率の増加と有意に関連している。
肥満は、患者が食物摂取を減少するか又は運動量を増加し、その結果、エネルギー出力を増加することにより体重を減らすよう奨励することによって治療する場合がある。体重の5〜10%の持続的体重減少が、肥満に関連する共存症、例えば糖尿病及び高血圧を改善すると判明し、変形性関節症、睡眠時無呼吸症、並びに肺及び心機能異常のような肥満関連症状が改善される。
肥満の治療のために現在単剤療法において用いられている減量薬は、効果が限定的であり、副作用が著しい。6ヶ月以上の長期治療期間中、大抵の薬剤の効力は減少して、対照と比較して僅か10%の体重減少となる。肥満のヒトの体重は150kgを容易に超え得るので、従って標準的な体重に戻すためには体重の50%以上を減らす必要がある。
「メタボリック・シンドローム」なる用語は、中心性肥満に加え、主に高血圧、特に動脈性高血圧;インスリン抵抗性、特に2型糖尿病;耐糖能異常;異常リポタンパク質血症、特に、低HDL−コレステロールを生ずる異常リポタンパク質血症と付随して起こる高トリグリセリド血症として、及び痛風を導き得る高尿酸血症を含む複雑な臨床像をカバーすることを意味する。
米国心臓協会からの情報によれば、メタボリック・シンドロームはインスリン抵抗性と密接に関連している。一部の人たちは遺伝的にインスリン抵抗性にかかりやすい。これらの人たちにおいては、過剰の体脂肪及び運動不足のような後天性要因は、インスリン抵抗性及びメタボリック・シンドロームを誘発し得る。インスリン抵抗性を患っているほとんどの人たちは中心性肥満を患っている。インスリン抵抗性と代謝危険因子との間の分子レベルにおける生物学的メカニズムは完全には解明されておらず、複雑であると思われる。メタボリック・シンドロームを発現する危険にある人たちの1つのグループは、インスリンの作用が不足している糖尿病を患っている人たちであり、適切な血中グルコース濃度を維持することができない。他のグループは、主に、非糖尿病性で、かつインスリン抵抗性であるが、大量のインスリンを分泌することにより補う、高血圧を患っている人たちである。この病状は高インスリン血症として知られている。第3のグループは、高血圧と異なり、異常なグルコース濃度と伴わない高インスリン血症を患っている心臓発作の生存者である。合衆国のような高度な先進国においては、メタボリック・シンドロームはますます一般的になっており、米国成人の約20〜25%がメタボリック・シンドロームを患っていると推定されている。メタボリック・シンドロームを診断するための広く受け入れられている判定基準はない。成人における高血中コレステロールの発見、評価及び治療における、米国コレステロール教育プログラム(NCEP)の専門委員会の第3のレポートにより提案された判定基準(成人治療パネルIII)は、最も受け入れられており、広く用いられている。ATP III判定基準によれば、メタボリック・シンドロームは、以下の要素の3種以上の存在によって確認される。
a.腰囲により測定される中心性肥満症(男性−40インチより大きい;女性−35インチより大きい)
b.150mg/dL以上の空腹時トリグリセリド
c.血中HDLコレステロール(男性−40mg/dL未満;女性−50mg/mL未満)。
b.150mg/dL以上の空腹時トリグリセリド
c.血中HDLコレステロール(男性−40mg/dL未満;女性−50mg/mL未満)。
d.130/85mmHg以上の血圧
e.110mg/dL以上の空腹時グルコース
「X症候群」なる用語は「メタボリック・シンドローム」なる用語と密接に関連し、通常は、同一の疾患又は病状を命名すると思われる。しかし、米国心臓協会からの情報によれば、「X症候群」なる用語は、更に、虚血性心疾患を示す胸痛及び心電図の変化が存在するが、冠状動脈疾患の血管造影の所見がない心臓の病状を意味する。心原性X症候群を患っている患者は、脂質異常を伴う場合もある。
e.110mg/dL以上の空腹時グルコース
「X症候群」なる用語は「メタボリック・シンドローム」なる用語と密接に関連し、通常は、同一の疾患又は病状を命名すると思われる。しかし、米国心臓協会からの情報によれば、「X症候群」なる用語は、更に、虚血性心疾患を示す胸痛及び心電図の変化が存在するが、冠状動脈疾患の血管造影の所見がない心臓の病状を意味する。心原性X症候群を患っている患者は、脂質異常を伴う場合もある。
従って、本発明の目的は、肥満症、糖尿病、メタボリック・シンドローム及び/又はX症候群の更に効果的及び/又は選択的な治療法を提供することであった。
ATP−感受性カリウムチャンネル(KATPチャンネル)の調節は、糖尿病、インスリノーマ、高インスリン性低血糖症、家族性高インスリン性低血糖症、男性型脱毛症、排尿筋過反応性、喘息、神経保護、てんかん、無痛覚症、心臓保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠動脈攣縮、高血圧、末梢血管疾患、脳血管攣縮、食欲調節及びインポテンスを含む、ある種の臨床的使用の可能性と関連している(参考文献.Jahangir et al.,J.MoI.Cell.Cardiology,2005,39,99−1 12、及び本明細書に引用される文献)。
Kir6.2/SUR1 KATPチャンネルの遮断薬(例えば、レパグリニド、トルブタミド及びグリベンクラミド)は、インスリン放出を刺激し、2型糖尿病の治療に用いられる。
KATPチャンネル開口剤、及びインスリン分泌の阻害及び/又は代謝異常の治療における、その潜在的な使用は、例えば、米国特許第6,492,130号;WO02/00223;WO02/00665から、又はR.D.Carr et al.,Diabetes 52(2003)2513−2518又はJ.B.Hansen et al.,Current Medicinal Chemistry 11(2004)1595−1615から公知である。
メタボリック・シンドロームの動脈内の治療における、特定のKATPチャンネル開口剤、ジアゾキシドの有利な役割は、例えば、米国特許第5,284,845号又は米国特許第6,197,765号から、又はR.Alemzadeh et al.,Endocrinology 133(2)(1993)705−712又はR.Alemzadeh et al.,Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 83(6)(1998)1911−1915から公知である。
KATPチャンネルは、グルコース代謝をインスリン分泌と関連させる。KATPチャンネル活性の不完全な制御は、2型糖尿病の原因に寄与することが報告されている(参考文献.Ashcroft,J.Clin.Investig.2005,115(8),2047−2057、及び本明細書に引用された文献)。KATPチャンネルは、4分子のKir6.x(x=1又は2)及び4分子の調節性SURyサブユニット(Y=1、2A又は2B)の8量体複合体である。SUR1調節サブユニットは、特に膵臓及び脳内で見られる(参考文献.Aguilar−Bryan et al.,Science 1995,268,423−426)。KATP Kir6.2/SUR1の組み合わせは膵臓に存在する。その構造は最近決定された(参考文献.Mikhailov,EMBO Journal,2005,24,(23),4166−4175)。ATP−感受性カリウムチャンネル開口剤の発見における最近の進歩が論評されている(Pirotte et al.,Exp Opin.Ther.Patents 2005,15(5),497−504);Hansen,Curr.Med.Chem.2006,13,361−376)。
インスリンは、血中グルコース恒常性に関与する主要なホルモンである。インスリンは、糖血制御に関与し、結果として1型及び2型糖尿病と関連する。更に、インスリンは脂質生合成及び体重増加に関与しており、脳内で作用する場合に満腹感を引き起こすように、食欲減退作用を引き起こす(参考文献.Juan−Pico et al.,Cell Calcium 2006,39,155−163及び本明細書に引用する参考文献)。
従って、インスリン分泌の調節は、1型糖尿病、2型糖尿病、肥満症、メタボリック・シンドローム及びX症候群のような疾患の治療に有用であろう。
内在性カンナビノイド系(参考文献.(a)De Petrocellis,L.et al.,Br.J.Pharmacol.2004 141,765−774;(b)Di Marzo,V.et al.,Nature Rev.Drug Discov.2004,3,771−784;(c)Lambert,D.M.and Fowler,C.J.J.Med.Chem.2005,48,5059−5087)が、食物摂取の生理的調節、エネルギーバランス、並びにグルコース及び脂質の代謝において役割を果たしていることが報告された。カンナビノイドCB1及びCB2受容体の存在が、膵臓内分泌部において証明された。内在性CB1/2受容体アゴニスト、2−アラキドノイルグリセロール(2−AG)(図2)が、CB2受容体を介して膵臓内分泌部中のβ−細胞において[Ca2+]i信号を調節し、その結果として(Juan−Picoらによって結論されたように)、インスリン分泌を減少することが報告された(参考文献.Juan−Pico et al.,Cell Calcium 2006,39,155−163)。CB2受容体リガンドの分野における最近の進歩は、Raitioら(Curr.Med.Chem.2005,12,1217−1237)によって論評されている。
さて、意外にも、第一の活性剤として少なくとも1種のKATPチャンネルモジュレータ、及び第二の活性剤として少なくとも1種のCBXモジュレータの組み合わせを必要な患者に投与することを含む、新規併用療法が、哺乳動物及びヒトにおける肥満症、糖尿病、メタボリック・シンドローム、X症候群、インスリノーマ、家族性高インスリン性低血糖症、男性型脱毛症、排尿筋過敏症、喘息、神経保護、てんかん、無痛覚症、心臓保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠動脈攣縮、末梢血管疾患、脳血管攣縮、食欲調節、神経変性、神経障害性痛及び慢性痛を含む痛み、インポテンスを含む種々の病状のための効果的及び/又は選択的な治療法を提供し得ることがわかっている。更に具体的には、KATPチャンネルモジュレータを用いた治療の長期効果のため、この新規併用療法は、特に、肥満症を患っている患者のように、糖尿病、メタボリック・シンドローム及び/又はX症候群のような疾患を患う高い危険性にさらされた患者における、このような疾患の予防に適している。しかし、グルコース代謝における直接的効果のため、本発明の新規併用療法は、肥満症を不随しない患者における2型糖尿病及びインスリン抵抗性の治療にも適している。
第一の態様においては、本発明は、
a)第一の活性剤として少なくとも1種のKATPチャンネルモジュレータ;及び
b)第二の活性剤として少なくとも1種のCBXモジュレータ
のそれぞれ薬理学的有効量を含む医薬組成物であって、
前記CBXモジュレータが、CB1アゴニスト;CB2アゴニスト;CB2部分アゴニスト;CB2アンタゴニスト;CB2逆作用薬;及びCB1アゴニスト及びCB2アゴニストの両方である二重作用化合物;及びそれらの混合物からなる群から選択される医薬組成物に関する。
a)第一の活性剤として少なくとも1種のKATPチャンネルモジュレータ;及び
b)第二の活性剤として少なくとも1種のCBXモジュレータ
のそれぞれ薬理学的有効量を含む医薬組成物であって、
前記CBXモジュレータが、CB1アゴニスト;CB2アゴニスト;CB2部分アゴニスト;CB2アンタゴニスト;CB2逆作用薬;及びCB1アゴニスト及びCB2アゴニストの両方である二重作用化合物;及びそれらの混合物からなる群から選択される医薬組成物に関する。
第二の態様においては、本発明は、哺乳動物及びヒトにおける肥満症、糖尿病、メタボリック・シンドローム、X症候群、インスリノーマ、家族性高インスリン性低血糖症、男性型脱毛症、排尿筋過敏症、喘息、神経保護、てんかん、無痛覚症、心臓保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠動脈攣縮、末梢血管疾患、脳血管攣縮、食欲調節、神経変性、神経障害性痛及び慢性痛を含む痛み、インポテンスを含む種主の病状の予防、治療、進行の遅延、発現の遅延及び/又は抑制のための薬剤の製造のための、第二の活性剤として少なくとも1種のCBXモジュレータ(CBXモジュレータは、CB1アゴニスト;CB2アゴニスト;CB2部分アゴニスト;CB2アンタゴニスト;CB2逆作用薬;及びCB1アゴニスト及びCB2アゴニストの両方である二重作用化合物;及びそれらの混合物からなる群から選択される)と併用する、少なくとも1種のKATPチャンネルモジュレータの使用にも関する。
第三の態様においては、本発明は、第二の活性剤として少なくとも1種のCBXモジュレータ(CBXモジュレータは、CB1アゴニスト;CB2アゴニスト;CB2部分アゴニスト;CB2アンタゴニスト;CB2逆作用薬;及びCB1アゴニスト及びCB2アゴニストの両方である二重作用化合物;及びそれらの混合物からなる群から選択される)と併用して、有効量の少なくとも1種のKATPチャンネルモジュレータを、治療の必要な患者に投与することを含む、哺乳動物及びヒトにおける肥満症、糖尿病、メタボリック・シンドローム、X症候群、インスリノーマ、家族性高インスリン性低血糖症、男性型脱毛症、排尿筋過敏症、喘息、神経保護、てんかん、無痛覚症、心臓保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠動脈攣縮、末梢血管疾患、脳血管攣縮、食欲調節、神経変性、神経障害性痛及び慢性痛を含む痛み、インポテンスを含む種々の病状の治療、予防、進行の遅延、発現の遅延及び/又は抑制方法に関する。
第四の態様においては、本発明は、更に、少なくとも1種のKATPチャンネルモジュレータを、少なくとも1種のCBXモジュレータ(CBXモジュレータは、CB1アゴニスト;CB2アゴニスト;CB2部分アゴニスト;CB2アンタゴニスト;CB2逆作用薬;及びCB1アゴニスト及びCB2アゴニストの両方である二重作用化合物;及びそれらの混合物からなる群から選択される)と混合する工程を含み、少なくとも1種のKATPチャンネルモジュレータ及び少なくとも1種のCBXモジュレータが、哺乳動物及びヒトにおける肥満症、糖尿病、メタボリック・シンドローム、X症候群、インスリノーマ、家族性高インスリン性低血糖症、男性型脱毛症、排尿筋過敏症、喘息、神経保護、てんかん、無痛覚症、心臓保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠動脈攣縮、末梢血管疾患、脳血管攣縮、食欲調節、神経変性、神経障害性痛及び慢性痛を含む痛み、インポテンスを含む種々の病状の予防、治療、進行の遅延、発現の遅延及び/又は抑制に有効な総量で存在する、薬剤の調製方法に関する。
適切なKATPチャンネルモジュレータは、好ましくはKATPチャンネル開口剤、部分KATPチャンネル開口剤、KATPチャンネル閉鎖剤、KATPチャンネル遮断薬、及びそれらの混合物からなる群から選択される化合物である。好ましいKATPチャンネルモジュレータは、Kir6.2/SUR1 KATPチャンネル、Kir6.2/SUR2B KATPチャンネル、Kir6.1/SUR2B KATPチャンネル、及び/又はKir6.2/SUR2A KATPチャンネルにおいてモジュレータとして効果を有する化合物である。例えば、下記に試験モデルを記載したが、SUR1及び/又はSUR2Bのラット及び/又はヒトのイソフォームのスルホニル尿素(=SUR)及びカリウムチャンネル開口剤部(=KCO)に対する結合の化合物の親和性試験において、50[マイクロモル]未満のIC50値を示すような化合物が有効である。Kir6.2/SUR1 KATPチャンネルでの開口剤として、特にKir6.2/SUR1 KATPチャンネルでの選択的開口剤としての作用を有する化合物が好ましい。Kir6.2/SUR1 KATPチャンネルでの開口剤としての作用を有する化合物は、Kir6.2/SUR1 KATPチャンネルでのそのIC50値が、前記結合試験で測定して、同化合物のKir6.2/SUR2B KATPチャンネル、Kir6.1/SUR2B KATPチャンネル、及び/又はKir6.1/SUR2A KATPチャンネルにおけるIC50値の多くとも半分、更に好ましくは、四分の一にすぎない場合には、選択的であると解される。本発明によるKATPチャンネル開口剤として適切な詳細な化合物は、ピナシジル、クロマカリム、ジアゾキサイド、BPDZ44、BPDZ49、BPDZ62、BPDZ73、BPDZ79、BPDZ83、BPDZ109、BPDZ154、BPDZ216(=NNC55−9216)、NN414(全て例えば Hansenらを参照)、NNC55−0118(例えばT.M.Tagmose et al.J.Med.Chem.47(2004)3202ー3211参照)、NNC55−0462(例えばHansenら参照)、MCC−134(例えばM.J.Coghlan et al.,J.Med.Chem.44(2001) 1627−1653参照)、ロシメンダン、SR47063及びWAY135201、及びそれらの混合物からなる群から選択することができるが、これらに限定されない。ジアゾキサイド、BPDZ44、BPDZ62、BPDZ73、BPDZ154、BPDZ216(=NNC55−9216)、NN414、NNC55−0118、 NNC55−0462及びMCC−134が好ましい。
適切なCB1アゴニストは、好ましくはCB1受容体と結合し、活性化する化合物である。CB1受容体に対する結合の化合物の親和性試験において、50[マイクロモル]を超えるIC50値を示すような化合物が有効である。適切なCB2アゴニストは、好ましくはCB2受容体と結合し、活性化する化合物である。CB2受容体に対する結合の化合物の親和性試験において、50[マイクロモル]を超えるIC50値を示すような化合物が有効である。本発明のCB1アゴニスト又はCB2アゴニストとして適切な特定の化合物は、L759633;L759656;{4−[4−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2,6−ジメトキシ−フェニル]−6,6−ジメチル−ビシクロ−[3.1.1]ヘプタ−2−エン−2−イル}−メタノール(=HU308);JWH015;(2−ヨード−5−ニトロ−フェニル)−[1−(1−メチル−ピペリジン−2−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]−メタノン(=AM−1241);3−(1,1−ジメチル−ブチル)−6,6,9−トリメチル−6a,7,10,10a−テトラヒドロ−6H−ベンゾ[c]−クロメン(JWH133);N−アダマンタンチル−4−ペンチル−5−フェニル−チアゾール−2−カルボキサミド;6,6,9−トリメチル−3−ペンチル−6a,7,8,10a−テトラヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン−1−オール;(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアミノ)−(5−ペンチル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−メタン;ドロナビノール;5−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2−[5−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−プロピル)−シクロヘキシル]−フェノール(=CP−55,940);(2−メチル−3−モルホリン−4−イルメチル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−2a−アザ−アセナフチレン−1−イル)−ナフタレン−1−イル−メタノン(=WIN−55,212−2);HU210;ACEA;ACPA;N−アダマンチル−4−ペンチル−5−フェニル−チアゾール−2−カルボキサミド;メタンアンダミド;アナンダミド;2−アラキドノイルグリセロール;2−イコサ−5,8,11,14−テトラエニルオキシ−プロパン−1,3−ジオール(=ノラジンエーテル);BAY 38−7271;SAB−378;BAY 59−3074;O−1057;GW−1000;PRS−211375;PRS−211359;PRS−211355;PRS−211096;PXS−2076;AM−577;GW−842166X;及びそれらの混合物からなる群から選択することができるが、これらに限定されない。他の適切なCB1アゴニスト又はCB2アゴニストは、文献、例えば、Thakur et al.,Mini−Rev.Med.Chem.2005,5,631−640;Palmer et al.,Chem.Phys.Lipids 2002,121,3−19;Hertzog,Expert Opin.Ther.Patents,2004,14,1435−1452;Huffman,Curr.Med.Chem.1999,6,705−720;Reggio,Curr.Pharm.Des.2003,9,1607−1633;Padgett,Life Sci.2005,77,1767−1798;Goya and Jagerovic,Expert.Opin.Ther.Patents,2000,10,1529−1538に記載されている。
本発明の好ましい実施形態においては、CB2アゴニストは選択的CB2アゴニストであり、3−(1,1−ジメチル−ブチル)−6,6,9−トリメチル−6a,7,10,10a−テトラヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン(=JWH133);L759633;L759656;{4−[4−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2,6−ジメトキシ−フェニル]−6,6−ジメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−エン−2−イル}−メタノール(=HU308);JWH015;(2−ヨード−5−ニトロ−フェニル)−[1−(1−メチル−ピペリジン−2−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]−メタノン(=AM−1241);及びそれらの混合物からなる群から選択されるが、これらに限定されない。このような化合物、L759633、L759656についての更なる情報については、Br.J.Pharmacol.1999,126,665−672;Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2003,100,10529−10533;Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1999,96,14228−14233;Bioorg.Med.Chem.1999,7,2905−2914を参照されたい。
他の適切なCB1アゴニスト又はCB2アゴニストは請求の範囲に記載され、他の特許出願に例示されている。
適切なCB2アンタゴニスト又は適切なCB2逆作用薬は、好ましくはCB2受容体と結合するが、アゴニスト又は部分的アゴニスト作用を示さない化合物である。CB2受容体に対する結合の化合物の親和性試験において、50[マイクロモル]を超えるIC50値を示すような化合物が有効である。本発明のCB2アンタゴニスト又はCB2逆作用薬として適している特定の化合物は、(1)文献WO01/0588869、PCT/EP2006/060009、WO2004/014825;EP1142877;US2002/0072529;WO02/062750;US6,509,352に開示されている化合物;及び(2)N−{1,3,3−トリメチル−エンド−(1S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}−1−[1−(4−メチル)−ベンジル−5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(=SR−144528)、JTE−907、AM630、及びそれらの混合物からなる群から選択される化合物;及び(3)(1)及び(2)から選択される化合物の混合物からなる群から選択することができるが、これらに限定されない。他の適切なCB2アンタゴニスト又は適切なCB2逆作用薬は、文献、例えば、Lavey et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,783−786;Shankar et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,4417−4420;Iwamura et al.J.Pharmacol.Exp.Ther.2001,296,420−425に記載されている。CB受容体の逆作用及び活性/不活性状態に関連するようなCB拮抗作用についての更なる情報については、Reggio,Curr.Pharm.Des.2003,9,1607−1633;Tuccinardi et al.J.Med.Chem.2006,49,984−994;Pertwee,Life Sci.2005,76,1307−1324を参照されたい。他の適切なCB2アンタゴニスト又は適切なCB2逆作用薬は請求の範囲に記載され、他の特許出願に例示されている。
CB1アゴニスト及びCB2アゴニストの両方である適切な二重作用化合物は、好ましくは、CB1受容体及びCB2受容体と結合する化合物である。CB1受容体及びCB2受容体対する結合の化合物の親和性試験において、50[マイクロモル]を超えるIC50値を示すような化合物が有効である。本発明のCB1アゴニスト及びCB2アゴニストの両方である二重作用化合物として適している特定の化合物は、ドロナビノール;HU210;2−イコサ−5,8,11,14−テトラエニルオキシ−プロパン−1,3−ジオール(ノラジンエーテル);N−アダマンタンチル−4−ペンチル−5−フェニル−チアゾール−2−カルボキサミド;及びそれらの混合物からなる群から選択することができるが、これらに限定されない。
本発明の好ましい実施形態においては、KATPチャンネルモジュレータは、KATPチャンネル開口剤である。
KATPチャンネルモジュレータとして用いるのに適しているCBXモジュレータは、3−(1,1−ジメチル−ブチル)−6,6,9−トリメチル−6a,7,10,10a−テトラヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン;N−アダマンチル−4−ペンチル−5−フェニル−チアゾール−2−カルボキサミド;N−{1,3,3−トリメチル−エンド−(1S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}−1−[1−(4−メチル)−ベンジル−5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;(2−ヨード−5−ニトロ−フェニル)−[1−(1−メチル−ピペリジン−2−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]−メタノン;{4−[4−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2,6−ジメトキシ−フェニル]−6,6−ジメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−エン−2−イル}−メタノール;3−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−9−ヒドロキシメチル−6,6−ジメチル−6a,7,10,10a−テトラヒドロ−6H−エンゾ[c]クロメン−1−オール;イコサ−5,8,11,14−テトラエン酸2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルエステル;1−アジリジン−1−イル−ヘンイコサ−6,9,12,15−テトラエン−2−オン;ノラジンエーテル;4,4,4−トリフルオロ−ブタン−1−スルフィン酸3−(2−ヒドロキシメチル−インダン−4−イルオキシ)−フェニルエステル、ホルムアルデヒドを有する化合物(compound with form aldehyde);7−メトキシ−2−オキソ−8−ペンチルオキシ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−アミド;N−(1−{4−[4−クロロ−2−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ベンゼンスルホニル]−フェニル}−エチル)−メタンスルホンアミド;[6−ヨード−2−メチル−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−メタノン;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;(2−メチル−1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)−ナフタレン−1−イル−メタノン;5−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2−[5−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−プロピル)−シクロヘキシル]−フェノール;(2−メチル−3−モルホリン−4−イルメチル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−2a−アザセナフチレン−1−イル)−ナフタレン−1−イル−メタノン;5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;5−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−[ビス−(4−クロロ−フェニル)−メチル]−3−[(3,5−ジフルオロ−フェニル)−メタンスルホニル−メチレン]−アゼチジン;4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド;N−{アミノ−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]メチレン}−4−クロロ−ベンゼンスルホンアミド;N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−ピリジン−3−イル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレン}−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−ピリジン−3−イル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メトキシアミノ−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド;モルホリン−4−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレンアミド;N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレン}−N,N−ジメチル−スルホンアミド;アゼパン−1−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレンアミド;4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−[(1−メチル−ピロリジン−3−イルメチル)−アミノ]−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミジン;N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレン}−4−トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホンアミド;ピペリジン−1−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレンアミド;ピペリジン−1−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−メチレンアミド;N,N−ジエチルアミノ−1−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルスルファニル−メチレンアミド;2−アミノ−1−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−プロパン−1−オン;モルホリン−4−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレンアミド;N,N−ジメチルアミノ−1−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(2−フルオロ−エチルアミノ)−メチレンアミド;ピペリジン−1−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレンアミド;5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;ピペリジン−1−スルホン酸[1−(4−クロロ−フェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル]−メチルアミノ−メチレンアミド;モルホリン−4−スルホン酸[1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル]−メチルアミノ−メチレンアミド;4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(2−フルオロ−エチルアミノ)−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(2−フルオロ−エチルアミノ)−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド;N−{アミノ−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチレン}−4−クロロ−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(2−エチルアミノ−エチルアミノ)−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−[(1−メチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ブチルアミノ)−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド;1−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−3−(1H−インドール−2−イル)−2−メチルアミノ−プロパン−1−オン;2−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−5−エチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール;4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピルアミノ)−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド;
N,N−ジエチルアミノ−1−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレンアミド;5−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;8−クロロ−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1,2−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;5−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−[2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−メタンスルホニル−ビニル]−4−メチル−1H−ピラゾール;ピペリジン−1−カルボン酸[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−アミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチルスルファニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチルスルファニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−ブロモ−フェニル)−5−クロロ−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロヘキシルアミド;1−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ペンチルアミド;4−(4−クロロ−フェニル)−5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸シクロヘキシルアミド;4−(4−クロロ−フェニル)−5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸シクロヘキシルアミド;1−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸アゼパン−1−イルアミド;2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;2−(1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−5−エチル−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロヘキシルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−5−エチル−2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−ブロモ−フェニル)−5−クロロ−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロヘキシルアミド;1−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ペンチルアミド;4−(4−クロロ−フェニル)−5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸シクロヘキシルアミド;4−(4−クロロ−フェニル)−5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸シクロヘキシルアミド;1−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(4−ヒドロキシ−シクロ−ヘキシル)−アミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸アゼパン−1−イルアミド;2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;2−(1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−5−エチル−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロヘキシルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−5−エチル−2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−5−エチル−2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロヘキシルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1−ピリジン−2−イル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−フルオロメチル−1Hイミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチルスルファニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロヘキシルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メタンスルホニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メタンスルフィニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;5−(4−クロロ−フェニル)−4−(2,5−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;2−(2−クロロ−フェニル)−1−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;N−[1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル]−ベンズアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−ピロリジン−1−イルメチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;2−[1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル]−ヘキサン−2−オール;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−4−ペンチル−1H−イミダゾール;2,5−ジメチル−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチルスルファニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;2−(2−クロロ−フェニル)−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;5−(4−クロロ−フェニル)−4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−チアゾール−2−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸ピロリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イル−アミド;5−ペンチル−4−フェニル−チアゾール−2−カルボン酸(ヘキサヒドロ−2,5−メタノ−ペンタレン−3a−イル)−アミド;4−ペンチル−5−フェニル−チアゾール−2−カルボン酸(ヘキサヒドロ−2,5−メタノ−ペンタレン−3a−イル)−アミド;1−{(4−クロロ−ベンゼン−スルホニルイミノ)−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチル}−ピペリジン−4−カルボン酸アミド;4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−[2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エチルアミノ]−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(2−シアノ−エチルアミノ)−メチレン]−ベンゼン−スルホンアミド;4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(メトキシ−メチル−アミノ)−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−[(ピペリジン−4−イルメチル)−アミノ]−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(ピペリジン−4−イルアミノ)−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド;及びモルホリン−4−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(シクロプロピルメチル−アミノ)−メチレンアミドからなる群から選択されるが、これらに限定されない。
N,N−ジエチルアミノ−1−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレンアミド;5−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;8−クロロ−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1,2−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;5−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−[2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−メタンスルホニル−ビニル]−4−メチル−1H−ピラゾール;ピペリジン−1−カルボン酸[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−アミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチルスルファニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチルスルファニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−ブロモ−フェニル)−5−クロロ−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロヘキシルアミド;1−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ペンチルアミド;4−(4−クロロ−フェニル)−5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸シクロヘキシルアミド;4−(4−クロロ−フェニル)−5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸シクロヘキシルアミド;1−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸アゼパン−1−イルアミド;2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;2−(1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−5−エチル−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロヘキシルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−5−エチル−2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−ブロモ−フェニル)−5−クロロ−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロヘキシルアミド;1−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ペンチルアミド;4−(4−クロロ−フェニル)−5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸シクロヘキシルアミド;4−(4−クロロ−フェニル)−5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸シクロヘキシルアミド;1−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(4−ヒドロキシ−シクロ−ヘキシル)−アミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸アゼパン−1−イルアミド;2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;2−(1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−5−エチル−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロヘキシルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−5−エチル−2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−5−エチル−2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロヘキシルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1−ピリジン−2−イル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−フルオロメチル−1Hイミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチルスルファニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロヘキシルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メタンスルホニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メタンスルフィニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;5−(4−クロロ−フェニル)−4−(2,5−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;2−(2−クロロ−フェニル)−1−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;N−[1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル]−ベンズアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−ピロリジン−1−イルメチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;2−[1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル]−ヘキサン−2−オール;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−4−ペンチル−1H−イミダゾール;2,5−ジメチル−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチルスルファニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;2−(2−クロロ−フェニル)−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;5−(4−クロロ−フェニル)−4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−チアゾール−2−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸ピロリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イル−アミド;5−ペンチル−4−フェニル−チアゾール−2−カルボン酸(ヘキサヒドロ−2,5−メタノ−ペンタレン−3a−イル)−アミド;4−ペンチル−5−フェニル−チアゾール−2−カルボン酸(ヘキサヒドロ−2,5−メタノ−ペンタレン−3a−イル)−アミド;1−{(4−クロロ−ベンゼン−スルホニルイミノ)−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチル}−ピペリジン−4−カルボン酸アミド;4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−[2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エチルアミノ]−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(2−シアノ−エチルアミノ)−メチレン]−ベンゼン−スルホンアミド;4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(メトキシ−メチル−アミノ)−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−[(ピペリジン−4−イルメチル)−アミノ]−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(ピペリジン−4−イルアミノ)−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド;及びモルホリン−4−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(シクロプロピルメチル−アミノ)−メチレンアミドからなる群から選択されるが、これらに限定されない。
本発明の他の実施形態においては、KATPチャンネルモジュレータとして適しているCBXモジュレータは、3−(1,1−ジメチル−ブチル)−6,6,9−トリメチル−6a,7,10,10a−テトラヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン;N−アダマンチル−4−ペンチル−5−フェニル−チアゾール−2−カルボキサミド;N−{1,3,3−トリメチル−エンド−(1S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}−1−[1−(4−メチル)−ベンジル−5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;(2−ヨード−5−ニトロ−フェニル)−[1−(1−メチル−ピペリジン−2−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]−メタノン;{4−[4−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2,6−ジメトキシ−フェニル]−6,6−ジメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−エン−2−イル}−メタノール;3−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−9−ヒドロキシメチル−6,6−ジメチル−6a,7,10,10a−テトラヒドロ−6H−エンゾ[c]クロメン−1−オール;イコサ−5,8,11,14−テトラエン酸2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルエステル;1−アジリジン−1−イル−ヘンイコサ−6,9,12,15−テトラエン−2−オン;ノラジンエーテル;4,4,4−トリフルオロ−ブタン−1−スルフィン酸3−(2−ヒドロキシメチル−インダン−4−イルオキシ)−フェニルエステル、ホルムアルデヒドを有する化合物;7−メトキシ−2−オキソ−8−ペンチルオキシ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−アミド;N−(1−{4−[4−クロロ−2−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ベンゼンスルホニル]−フェニル}−エチル)−メタンスルホンアミド;[6−ヨード−2−メチル−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−メタノン;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;(2−メチル−1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)−ナフタレン−1−イル−メタノン;5−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2−[5−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−プロピル)−シクロヘキシル]−フェノール;(2−メチル−3−モルホリン−4−イルメチル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−2a−アザセナフチレン−1−イル)−ナフタレン−1−イル−メタノン;5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;5−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−[ビス−(4−クロロ−フェニル)−メチル]−3−[(3,5−ジフルオロ−フェニル)−メタンスルホニル−メチレン]−アゼチジンからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態においては、KATPチャンネルモジュレータとして適しているCBXモジュレータは、4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド;N−{アミノ−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチレン}−4−クロロ−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−ピリジン−3−イル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メトキシアミノ−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド;N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレン}−N,N−ジメチル−スルホンアミド;5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;モルホリン−4−スルホン酸[1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル]−メチルアミノ−メチレンアミド;N−{アミノ−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチレン}−4−クロロ−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(2−エチルアミノ−エチルアミノ)−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−[(1−メチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチルスルファニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチルスルファニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペラジン−1−イルアミド;1−(4−ブロモ−フェニル)−5−クロロ−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペラジン−1−イルアミド;1−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ペンチルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸アゼパン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−フルオロメチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチルスルファニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロヘキシルアミド;N−[1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル]−ベンズアミド;2−[1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル]−ヘキサン−2−オール;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−4−ペンチル−1H−イミダゾール;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチルスルファニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;2−(2−クロロ−フェニル)−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;5−(4−クロロ−フェニル)−4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−チアゾール−2−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イル−アミド;1−{(4−クロロ−ベンゼン−スルホニルイミノ)−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチル}−ピペリジン−4−カルボン酸アミド;4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−[2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エチルアミノ]−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(2−シアノ−エチルアミノ)−メチレン]−ベンゼン−スルホンアミド;4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(メトキシ−メチル−アミノ)−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド;モルホリン−4−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(シクロプロピルメチル−アミノ)−メチレンアミドからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態においては、第一の活性剤として少なくとも1種のKATPチャンネルモジュレータ、及び第二の活性剤として少なくとも1種のCBXモジュレータが分離されており、前記組成物の同一成分でない場合に、第一の活性剤として少なくとも1種のKATPチャンネルモジュレータは、KATPチャンネルモジュレータとして作用すると同時にCBXモジュレータとして作用し得、及び/又は第二の活性剤としてCBXモジュレータは、CBXモジュレータとして作用すると同時にKATPチャンネルモジュレータとして作用し得る。
一実施形態において、KATPチャンネルモジュレータ及び第二の活性剤としてのCBXモジュレータは、同時に、逐次的に、又は一緒の投与形態において投与される。他の実施形態においては、KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータは、固定の組み合わせで同時に投与される。
薬理学的試験方法の説明
1.げっ歯類KATP チャンネルに対する試験化合物のin vitro結合親和性
競合的結合試験を実施し、ハムスターSUR1に対するスルホニル尿素及びKATPチャンネル開口剤(=KCOs)の結合部位に対する試験化合物の親和性を特徴づけた。スルホニル尿素部位についての親和性を評価するために、COS細胞一過性発現ハムスターSUR1からの膜を、試験化合物の濃度を増加させて[3H]グリベンクラミドの存在下でインキュベートした。追加の100μMのMgATPの存在下で、KCO部位に対する結合親和性を、インキュベーションにより評価した(Schwanstecher M.,et al.Naunyn−Schmiedeberg’ Arch.Pharmacol.343(1991)83−89、及びSchwanstecher M.et al.,EMBO J.17(1998)5529−5535(=Schwanstecher et al.,1998)を参照されたい)。各試験化合物について、4個の置換曲線を測定した(ヒト及びハムスターイソ型由来の+/−MgATP)。曲線あたり、9〜15の明白な濃度を適切な範囲にわたって試験した。全ての測定は、独立した試験において少なくとも5回繰り返した。
1.げっ歯類KATP チャンネルに対する試験化合物のin vitro結合親和性
競合的結合試験を実施し、ハムスターSUR1に対するスルホニル尿素及びKATPチャンネル開口剤(=KCOs)の結合部位に対する試験化合物の親和性を特徴づけた。スルホニル尿素部位についての親和性を評価するために、COS細胞一過性発現ハムスターSUR1からの膜を、試験化合物の濃度を増加させて[3H]グリベンクラミドの存在下でインキュベートした。追加の100μMのMgATPの存在下で、KCO部位に対する結合親和性を、インキュベーションにより評価した(Schwanstecher M.,et al.Naunyn−Schmiedeberg’ Arch.Pharmacol.343(1991)83−89、及びSchwanstecher M.et al.,EMBO J.17(1998)5529−5535(=Schwanstecher et al.,1998)を参照されたい)。各試験化合物について、4個の置換曲線を測定した(ヒト及びハムスターイソ型由来の+/−MgATP)。曲線あたり、9〜15の明白な濃度を適切な範囲にわたって試験した。全ての測定は、独立した試験において少なくとも5回繰り返した。
SUR1と同様に(前記参照)、競合的結合試験を実施し、ラットSUR2Aに対するスルホニル尿素及びKCOsの結合部位についての試験化合物の親和性を特徴づけた。SUR2AのKCO部位についての親和性を、[3H]P1075の置換により評価した(Schwanstecher et al.,1998; Doerschner H.et al.MoI.Pharmacol.55(1999)1060−1066(= Doerschner et al.,1999)を参照されたい)。しかし、ヒトSUR2イソ型の[3H]グリベンクラミドの親和性はあまりにも弱いので、ろ過分析を用いて結合の直接検出はできない。従って、SUR2Aにおけるスルホニル尿素部位の結合を検出するために2種類の方法を用いることができる。まず、[3H]P1075のアロステリック置換によって間接的に結合を検出することができる(Doeerschnerら,1999)。第2に、このトレーサーの直接置換を可能にする[3H]グリベンクラミドについての増加した親和性を有する突然変異SUR2A(SUR2AY1205S、前記参照)を用いることができる。KCO部位とのアロステリックかつ競合的な相互作用間の区別を可能にし、アロステリック置換を誘発しないリガンドの結合が失われないことを確認するために、この第2の方法を選択した。
COS細胞一過性発現ラットSUR2A由来の膜を、放射性リガンドの存在で試験化合物の濃度を増加させて前述したようにインキュベートした。KCO部位に対する結合親和性を、追加の100μMのMgATPの存在でインキュベーションにより評価した(Schwanstecherら,1991及び1998)。各試験化合物について4個の置換曲線を測定した(野生型受容体のラットイソ型由来の[3H]P1075の置換及びSUR2AY1205Sのラットイソ型由来の[3H]グリベンクラミドの置換)。曲線当たり9〜15の明白な濃度を適切な範囲に渡って試験した。全ての測定は、独立した試験において少なくとも5回繰り返した。
[3H]P1075(比活性116Ci/ミリモル-1)はAmersham Buchler(ドイツ、ブラウンシュワイク)から購入した。[3H]グリベンクラミド(比活性51Ci/ミリモル-1)はNEN(ドイツ、ドライアイヒ)から入手した。適切な場合、ストック溶液を1%以下の媒体中の最終溶媒濃度で、ジメチルスルホキシド中で調製した。
SUR−又はKir6.xイソ型は、pcDNA(ハムスターSUR1、マウスKir6.2)又はpCMVベクター(ラット SUR2A、SUR2B)にサブクローニングして用いた。
げっ歯類SUR−イソ型及びKATPチャンネルは前述したようなCOS−1細胞中で一過性に発現した(Schwanstecher et al.,1998);Dorschner et al.,1999); Uhde I.et al.J Biol Chem 274(1999)28079−28082;Gross I.et al.Mol.Pharmacol.56(1999)1370−1373;Markworth E.,Diabetes 49(2000)1413−1418を参照されたい)。1205位においてセリンで置換されたフェニルアラニン残基を有するSUR2イソ型の突然変異型(SUR2AY1205S)を用いて、[3H]グリベンクラミドの置換により、このようなイソ型のスルホニル尿素部位への結合を検出することができた(Uhde I.,Dissertation 2001)。すなわち、10%ウシ胎仔血清(FCS)を補充したDMEM HG(10mMグルコース)中で培養したCOS−1細胞をシャーレ(94mm)あたり細胞5×105個の密度で培養し、一晩付着させた。トランスフェクションのために、細胞をDNA(5〜10μg/ml)+DEAE−デキストラン(1mg/ml)を含むトリス緩衝塩水中で、4時間、HEPES緩衝塩水+ジメチルスルホキシド(10%)中で2分間、及びDMEM−HG+クロロキン(100μM)中で4時間インキュベートした。次いで、細胞を、DMEM−HG+10%FCSに戻した。前述したように、膜をトランスフェクション後60〜72時間調製した(Schwanstecher M.et al.,Br.J.Pharmacol.106(1992)295−301(=Schwanstecher et al.,1992))。結合試験のために、再懸濁膜(最終タンパク質濃度5〜50μg/ml)を、[3H]グリベンクラミド(最終濃度0.3nM又は3nM及び各々SUR1又はSUR2AY1205S−イソ型に関してグリベンクラミド100nM又は1μMにより定められた非特異的結合)又は[3H]P1075(最終濃度3nM、ピナシジル100μMにより定められた非特異的結合)を含有し、試験化合物の濃度を増加させた、「トリスバッファー」(50mM、pH7.4)中でインキュベートした。遊離Mg2+濃度を、0.7mMの近くに維持した。ATP(0.1mM)を培養媒体に加えて、KCO(例えばジアゾキシド、[3H]P1075)結合を可能にした(Schwanstecherら,1998参照)。室温で1時間インキュベーションを行い、Whatman GF/Bフィルターを通して急速濾過により終了した。
SUR2と同様に(前記参照)、競合的結合試験を実施し、ラットSUR2bに対するスルホニル尿素及びKCOsの結合部位についての試験化合物の親和性を特徴づけた。SUR2Bの結合プロトコルは、SUR2AをコードするcDNAに代えてCOS細胞中で一過性発現のためにイソ型SUR2BをコードするcDNAが用いられることを除き、SUR2Aのプロトコルと同一である。リガンド及び条件は、SUR2Aと同じである。
試験物質の阻害定数(Ki値)を各IC50値から算出し、それらの負対数値(pKi)として示した。
所定の化合物のSUR1及びSUR2に対する結合親和性及び選択性を、K−ATPチャンネルの制御を反映する基準として用いることができる(例えば、pKi6.2を有するNN−414は、pKi3.8を有するジアゾキシドより100倍強力にグルコース刺激インスリン放出を阻害する)。結合データは所定の化合物のβ細胞機能を保存し、糖尿病の進行を阻害又は遅延する可能性の第一推定値として用いることができる。
pKi(SUR2)より大きいpKi(SUR1)を有する化合物が、本発明の目的のために特に好ましい。このような化合物には、(4S)−3−(4−クロロフェニル)−N’−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−N−メチル−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミド−アミド;5−(1,1−ジメチルヘプチル)−2−[(1R,2R,5R)−5−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル]−フェノール;(2S)−1−[3−(4−クロロフェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−オキソプロパン−2−アミン;3−(4−クロロフェニル)−N’−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−4−フェニル−N−(ピリジン−3−イルメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;(2S)−1−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−3−(1H−インドール−3−イル)−N−メチル−1−オキソプロパン−2−アミン;2−[3−(4−クロロフェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−5−エチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール;3−(4−クロロフェニル)−N’−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−N−[(1−メチルピロリジン−3−イル)−メチル]−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;5−(4−ブロモフェニル)−N−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−1−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;8−クロロ−1−(2,4−ジクロロフェニル)−N−ピペリジン−1−イル−1,4,5,6−テトラヒドロベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)−メチレン]アゼチジン;2−{1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル}−1,2−ベンズイソチアゾール−3(2H)−オン1,1−ジオキシド;1−(4−ブロモフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−エチル−N−ペンチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;3−(4−クロロフェニル)−N’−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−N−(2−フルオロ−エチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;3−(4−クロロフェニル)−N−メチル−N’−(モルホリン−4−イルスルホニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;1−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−N,N−ジエチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;3−(4−クロロフェニル)−N’−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−N−メチル−4−ピリジン−3−イル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;1−(4−クロロフェニル)−N−メチル−5−フェニル−N’−(ピリジン−1−イル−スルホニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボキシミドアミド;1−(4−ブロモフェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−N−ピペリジン−1−イル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;1−(2,4−ジクロロフェニル)−N−メチル−N’−(モルホリン−4−イルスルホニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボキシミドアミド;1−(4−クロロフェニル)−N−シクロヘキシル−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(メチルチオ)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;3−(4−クロロフェニル)−N−メチル−4−ピリジン−3−イル−N’−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;N−[1−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル]ベンズアミド;3−(4−クロロフェニル)−N’−[(ジメチル−アミノ)スルホニル]−4−(3−フルオロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;2−[1−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル]ヘキサン−2−オール;1−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−4−ペンチル−1H−イミダゾール;3−(4−クロロフェニル)−N’−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;(4S)−3−(4−クロロフェニル)−N’−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;及び前記化合物のいずれかの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
2.CB1 受容体に対する試験化合物のin vitro結合親和性
カンナビノイドCB1受容体についての本発明の化合物の親和性を、ヒトカンナビノイドCB1受容体が放射性リガンドとして[3H]−CP−55,940と結合して安定的にトランスフェクトされるチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞の膜調製物を用いて測定することができる。本発明の化合物を添加するか又は添加しないで、[3H]−リガンドを有する新たに調製した細胞膜調製物のインキュベーション後、結合及び遊離リガンドの分離を、ガラス繊維フィルターを用いるろ過によって実施する。フィルター上の放射能を液体シンチレーション測定法により測定する。
カンナビノイドCB1受容体についての本発明の化合物の親和性を、ヒトカンナビノイドCB1受容体が放射性リガンドとして[3H]−CP−55,940と結合して安定的にトランスフェクトされるチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞の膜調製物を用いて測定することができる。本発明の化合物を添加するか又は添加しないで、[3H]−リガンドを有する新たに調製した細胞膜調製物のインキュベーション後、結合及び遊離リガンドの分離を、ガラス繊維フィルターを用いるろ過によって実施する。フィルター上の放射能を液体シンチレーション測定法により測定する。
3.CB2受容体に対する試験化合物のin vitro結合親和性
カンナビノイドCB2受容体についての本発明の化合物の親和性を、ヒトカンナビノイドCB2受容体が放射性リガンドとして[3H]−CP−55,940と結合して安定的にトランスフェクトされるチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞の膜調製物を用いて測定することができる。本発明の化合物を添加するか又は添加しないで、[3H]−リガンドを有する新たに調製した細胞膜調製物のインキュベーション後、結合及び遊離リガンドの分離を、ガラス繊維フィルターを用いるろ過によって実施する。フィルター上の放射能を液体シンチレーション測定法により測定する。
カンナビノイドCB2受容体についての本発明の化合物の親和性を、ヒトカンナビノイドCB2受容体が放射性リガンドとして[3H]−CP−55,940と結合して安定的にトランスフェクトされるチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞の膜調製物を用いて測定することができる。本発明の化合物を添加するか又は添加しないで、[3H]−リガンドを有する新たに調製した細胞膜調製物のインキュベーション後、結合及び遊離リガンドの分離を、ガラス繊維フィルターを用いるろ過によって実施する。フィルター上の放射能を液体シンチレーション測定法により測定する。
カンナビノイドCB1/2受容体神経伝達に関する、in vivo及びin vitro薬理学的アッセイは文献に記載されている。いくつかの具体例は、
・Cannabinoid receptors,Ed.R.G.Pertwee,Academic Press,San Diego,1995,ISBN0−12−551460−3
・Grotenhermen,F.(2004)J.Cannabis Therapeutics 4(1),29−77である。
・Cannabinoid receptors,Ed.R.G.Pertwee,Academic Press,San Diego,1995,ISBN0−12−551460−3
・Grotenhermen,F.(2004)J.Cannabis Therapeutics 4(1),29−77である。
カンナビノイドCB2受容体神経伝達に関する、in vivo及びin vitro薬理学的アッセイは文献に記載されている。いくつかの具体例は、
・Ibrahim,M.M.et al.(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100,10529−10533
・Hanus,L.et al.(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96,14228−14233
・Zhang,J.et al.(2003)Eur.J.Neuroscience 17,2750−2754
・Klein,T.W.et al.(2003)J.Leukoc.Biol.74,486−496
・Shoemaker,J.L.et al.(2005),J.Pharmacol.Exp.Ther.315,828−838
・Iwamura,H.et al.(2001),J.Pharmacol.Exp.Ther.296,420−425である。
・Ibrahim,M.M.et al.(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100,10529−10533
・Hanus,L.et al.(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96,14228−14233
・Zhang,J.et al.(2003)Eur.J.Neuroscience 17,2750−2754
・Klein,T.W.et al.(2003)J.Leukoc.Biol.74,486−496
・Shoemaker,J.L.et al.(2005),J.Pharmacol.Exp.Ther.315,828−838
・Iwamura,H.et al.(2001),J.Pharmacol.Exp.Ther.296,420−425である。
第1表−pKi値として表される、CB1及び/又はCB2受容体親和性(前述した方法によりCHO細胞内で発現された、クローニングされたヒトカンナビノイド(それぞれ、CB1及びCB2)受容体)についての親和性を有するCBXモジュレータ
第1表中のデータは、試験されたCBXモジュレータがSUR1サブユニット及び/又はSUR2サブユニットにおいて選択的に作用することを証明する。
4.灌流ラット膵島におけるインスリン分泌による化合物のK ATP 開口効果の測定
動物:175〜200gの範囲の体重のオスのウィスターラットを標準的な動物檻で、21±2℃の温度及び55±10%の湿度でグループ飼育した。動物は12時間の明暗サイクル(明06.00〜18.00時間)で標準げっ歯類食餌(B&K Universal Ltd standard rat and mouse diet(BK001P),Beekay Feeds,B&K Universal Ltd,Hull,East Riding of Yorkshire)及び水道水を自由に与えて飼育した。ラットは試験前の少なくとも1週間これらの条件に慣らした。
動物:175〜200gの範囲の体重のオスのウィスターラットを標準的な動物檻で、21±2℃の温度及び55±10%の湿度でグループ飼育した。動物は12時間の明暗サイクル(明06.00〜18.00時間)で標準げっ歯類食餌(B&K Universal Ltd standard rat and mouse diet(BK001P),Beekay Feeds,B&K Universal Ltd,Hull,East Riding of Yorkshire)及び水道水を自由に与えて飼育した。ラットは試験前の少なくとも1週間これらの条件に慣らした。
実験手順:ラットを屠殺後、肝臓に通じている胆管枝及び膵臓中の管の十二指腸端部をクランプし、胆管中に、氷冷した0.9mg/mlのコラゲナーゼ溶液を注射することによって膵臓を広げた。次いで、膵臓を除去し、37℃で10〜12分間静置してインキュベートした。インキュベーション後、冷却した10mLの緩衝液を加え、懸濁液を手で1分間激しく振とうした。膵島を氷上で5分間沈殿させ、氷冷した緩衝液で3回洗浄した。ラット3匹からの良好な形及び良好な大きさの膵島を手ですくい(低倍率の顕微鏡下で)、貯蔵し、最終的に選択した膵島を灌流装置に移した。他に記載のない限り、1mg/mlの牛血清アルブミン及び4mMのグルコースを含有する酸素飽和 (95%O2/5%CO2)Gey&Gey緩衝液を全試験中使用した(更に詳細は、Dickinson et al.Eur.J.Pharmacol.1997;339:69−76を参照されたい)。
化合物を推奨濃度で試験するか又は溶解度を実験条件で測定し、最大の溶解薬剤濃度を実験に用いた(DMSO又はエタノールを溶剤としてアッセイバッファー中、最大0.1%で用いる)。
それぞれ十分な数のチャンバーからなる灌流装置の2個の同一で、独立したセットにおいて、2回に実験を同時に実施した。各チャンバーに、20個の手ですくった膵島を載せた。膵島を、4mMグルコースを含む媒体で最初に30分間灌流した。次いで、実験の残りで、2分間隔で灌流液を集めた。実験の最初の10分の後(ベースラインのインスリン値を集めるため)、各チャンバー内の媒体を11mMグルコース、及び関連する薬剤濃度/賦形剤/ジアゾキシド濃度を含むものに交換し、灌流液を更に62分間集め、各チャンバーについて合計36個の画分を作成した。次いで、灌流液試料を貯蔵し、以下、ベースライン(4mM):試料1〜5(最初の10分間):0〜30分間(11mMグルコース):試料6〜21;30〜60分間(11mMグルコース):試料22〜36のように、1チャンバーあたり試料を3個作成した。インスリンアッセイに必要になるまで、灌流画分を−75℃に保存した。画分のインスリン量は、96ウェルのELISAアッセイ(Mercodia)を用いてアッセイした。初期インスリンアッセイは、各チャンバーからの3個の貯蔵画分について三重に実施した。
薬剤:全ての試薬はSigma(又は他の適切な供給業者)から得た。
結果:3個の膵島プレパラートは、一貫した程度のグルコース依存インスリン分泌を示した。グルコース11mMでの平均インスリン分泌は、0〜30及び 30〜60分において、それぞれ98.3±12.6pg/膵島/分及び130.4±22.0pg/膵島/分であった。4mMのグルコースの存在下で、これは有意に低く、 0〜30及び30〜60分において、それぞれ3.8±0.6pg/膵島/分及び3.4±0.1pg/膵島/分であった。従って、インスリン分泌は0〜30及び30〜60分において、11mMのグルコースによって、それぞれ26倍及び38倍増加した。データは最初インスリン分泌に関して3回の試験の単純平均(pg/膵島/分)として表し、治療の潜在的有意な効果を調べるために多重t−検定(相応するビヒクル時間に対して)を用いた。また、データは各試験日に関する%賦形剤効果としても算出した。この後者の方法は膵島からのインスリン放出の日々変動を補正するので、より有力な分析と思われた。ジアゾキシドは、平均55.3%(0〜30分)及び 58.9%(30〜60分)によって有意にインスリンの分泌を抑制した。
この試験は、KATPチャンネルに関するそれらの親和性に基づいて選択された候補化合物がグルコース刺激インスリン分泌を抑制する証拠を提供する。それは、前記候補化合物が、前述した条件下においてKATPチャンネル開口剤として機能することに従い得る。
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の方法で調製することができ、従って、治療に有効な量の薬理学的活性剤を単独で、又は一種以上の薬学的に許容される、特に、経腸又は腸管外投与に適した賦形剤と一緒に含有する、哺乳類又はヒトで経腸、例えば経口又は直腸投与又は腸管外、例えば注射又は経皮投与用に適した製剤として得ることができる。経腸又は腸管外投与用の医薬組成物、特に経口投与に好適な組成物が好ましく、例えば、コーティング錠剤、錠剤、カプセル又は坐薬及びアンプルのような単位剤形を含む。これらは、当業者に公知の方法で、例えば、慣用の混合、造粒、コーティング、溶解化又は凍結乾燥法を用いて製造する。典型的な経口製剤には、コーティング錠剤、錠剤、カプセル、シロップ、エリキシル剤及び懸濁液が含まれる。カプセルは、活性剤を例えば粉末、顆粒、ペレット、ビーズ又はマイクロタブレットの形態で含んでもよい。例えば、本発明の医薬組成物は、約0.1〜90%、好ましくは約1〜約80%の活性剤、残りは薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。従って、経口使用のための医薬組成物は、活性化合物を固体の賦形剤と混合し、所望であれば、得られた混合物を造粒し、要望され、必要であれば、混合物又は顆粒を適切な補助剤物質を添加した後に錠剤又はコーティング錠剤に加工することによって得られる。典型的な注入可能な製剤は溶液及び懸濁液を含む。典型的な経皮投与形には、例えばパッチ、ジェル、軟膏等が含まれる。
前記製剤において用いる典型的な薬学的に許容される賦形剤は:乳糖、ショ糖、マンニトール及びソルビトールのような糖類;コーンスターチ、タピオカデンプン及びジャガイモデンプンのようなデンプン;カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及びメチルセルロースのようなセルロース及びその誘導体;第二リン酸カルシウム及びリン酸三カルシウムのようなリン酸カルシウム;硫酸ナトリウム;硫酸カルシウム;ポリビニルピロリドン;ポリビニルアルコール;ステアリン酸;ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウムのようなアルカリ土類金属ステアリン酸塩;ステアリン酸;ピーナツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油及びコーン油のような植物油;非イオン性、カチオン及びアニオン界面活性剤;エチレングリコールポリマー;ベータシクロデキストリン;脂肪アルコール;及び加水分解シリアルソリッド;並びにその他の非毒性類似充填剤、バインダ、崩壊剤、薬剤、例えば滑石;緩衝剤、保存剤、酸化防止剤、滑沢剤、香味料及びその他医薬組成物の調製で常用の類似のものが例示される。
実施例1:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド
50mg
3−(1,1−ジメチル−ブチル)−6,6,9−トリメチル−6a,7,10,10a−テトラヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン(JW133) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド
50mg
3−(1,1−ジメチル−ブチル)−6,6,9−トリメチル−6a,7,10,10a−テトラヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン(JW133) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例2:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
N−{アミノ−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチレン}−4−クロロ−ベンゼンスルホンアミド 50mg
3−(1,1−ジメチル−ブチル)−6,6,9−トリメチル−6a,7,10,10a−テトラヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン(JW133) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
N−{アミノ−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチレン}−4−クロロ−ベンゼンスルホンアミド 50mg
3−(1,1−ジメチル−ブチル)−6,6,9−トリメチル−6a,7,10,10a−テトラヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン(JW133) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例3:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−ピリジン−3−イル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレン}−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド 50mg
3−(1,1−ジメチル−ブチル)−6,6,9−トリメチル−6a,7,10,10a−テトラヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン(JW133) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−ピリジン−3−イル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレン}−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド 50mg
3−(1,1−ジメチル−ブチル)−6,6,9−トリメチル−6a,7,10,10a−テトラヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン(JW133) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例4:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−ピリジン−3−イル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド 50mg
3−(1,1−ジメチル−ブチル)−6,6,9−トリメチル−6a,7,10,10a−テトラヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン(JW133) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−ピリジン−3−イル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド 50mg
3−(1,1−ジメチル−ブチル)−6,6,9−トリメチル−6a,7,10,10a−テトラヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン(JW133) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例5:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−ピリジン−3−イル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド 50mg
3−(1,1−ジメチル−ブチル)−6,6,9−トリメチル−6a,7,10,10a−テトラヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン(JW133) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−ピリジン−3−イル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド 50mg
3−(1,1−ジメチル−ブチル)−6,6,9−トリメチル−6a,7,10,10a−テトラヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン(JW133) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例6:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メトキシアミノ−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド 50mg
N−アダマンチル−4−ペンチル−5−フェニル−チアゾール−2−カルボキサミド
50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メトキシアミノ−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド 50mg
N−アダマンチル−4−ペンチル−5−フェニル−チアゾール−2−カルボキサミド
50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例7:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メトキシアミノ−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド 50mg
N−アダマンチル−4−ペンチル−5−フェニル−チアゾール−2−カルボキサミド
50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メトキシアミノ−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド 50mg
N−アダマンチル−4−ペンチル−5−フェニル−チアゾール−2−カルボキサミド
50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例8:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メトキシアミノ−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド 50mg
N−アダマンチル−4−ペンチル−5−フェニル−チアゾール−2−カルボキサミド
50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メトキシアミノ−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド 50mg
N−アダマンチル−4−ペンチル−5−フェニル−チアゾール−2−カルボキサミド
50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例9:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
モルホリン−4−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレンアミド 50mg
N−アダマンチル−4−ペンチル−5−フェニル−チアゾール−2−カルボキサミド
50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
モルホリン−4−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレンアミド 50mg
N−アダマンチル−4−ペンチル−5−フェニル−チアゾール−2−カルボキサミド
50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例10:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレン}−N,N−ジメチル−スルホンアミド 50mg
N−アダマンチル−4−ペンチル−5−フェニル−チアゾール−2−カルボキサミド
50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレン}−N,N−ジメチル−スルホンアミド 50mg
N−アダマンチル−4−ペンチル−5−フェニル−チアゾール−2−カルボキサミド
50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例11:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
アゼパン−1−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレンアミド 50mg
N−{1,3,3−トリメチル−エンド−(1S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}−1−[1−(4−メチル)−ベンジル−5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(SR−144528) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
アゼパン−1−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレンアミド 50mg
N−{1,3,3−トリメチル−エンド−(1S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}−1−[1−(4−メチル)−ベンジル−5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(SR−144528) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例12:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−[(1−メチル−ピロリジン−3−イルメチル)−アミノ]−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド 50mg
N−{1,3,3−トリメチル−エンド−(1S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}−1−[1−(4−メチル)−ベンジル−5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(SR−144528) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−[(1−メチル−ピロリジン−3−イルメチル)−アミノ]−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド 50mg
N−{1,3,3−トリメチル−エンド−(1S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}−1−[1−(4−メチル)−ベンジル−5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(SR−144528) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例13:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
1−(4−クロロ−フェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミジン 50mg
N−{1,3,3−トリメチル−エンド−(1S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}−1−[1−(4−メチル)−ベンジル−5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(SR−144528) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
1−(4−クロロ−フェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミジン 50mg
N−{1,3,3−トリメチル−エンド−(1S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}−1−[1−(4−メチル)−ベンジル−5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(SR−144528) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例14:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレン}−4−トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホンアミド 50mg
N−{1,3,3−トリメチル−エンド−(1S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}−1−[1−(4−メチル)−ベンジル−5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(SR−144528) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレン}−4−トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホンアミド 50mg
N−{1,3,3−トリメチル−エンド−(1S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}−1−[1−(4−メチル)−ベンジル−5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(SR−144528) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例15:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
ピペリジン−1−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレンアミド 50mg
N−{1,3,3−トリメチル−エンド−(1S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}−1−[1−(4−メチル)−ベンジル−5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(SR−144528) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
ピペリジン−1−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレンアミド 50mg
N−{1,3,3−トリメチル−エンド−(1S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}−1−[1−(4−メチル)−ベンジル−5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(SR−144528) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例16:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
ピペリジン−1−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−メチレンアミド 50mg
(2−ヨード−5−ニトロ−フェニル)−[1−(1−メチル−ピペリジン−2−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]−メタノン(AM−1241) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
ピペリジン−1−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−メチレンアミド 50mg
(2−ヨード−5−ニトロ−フェニル)−[1−(1−メチル−ピペリジン−2−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]−メタノン(AM−1241) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例17:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
N, N−ジエチルアミノ−1−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルスルファニル−メチレンアミド 50mg
(2−ヨード−5−ニトロ−フェニル)−[1−(1−メチル−ピペリジン−2−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]−メタノン(AM−1241) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
N, N−ジエチルアミノ−1−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルスルファニル−メチレンアミド 50mg
(2−ヨード−5−ニトロ−フェニル)−[1−(1−メチル−ピペリジン−2−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]−メタノン(AM−1241) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例18:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
2−アミノ−1−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−プロパン−1−オン
50mg
(2−ヨード−5−ニトロ−フェニル)−[1−(1−メチル−ピペリジン−2−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]−メタノン(AM−1241) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
2−アミノ−1−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−プロパン−1−オン
50mg
(2−ヨード−5−ニトロ−フェニル)−[1−(1−メチル−ピペリジン−2−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]−メタノン(AM−1241) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例19:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
モルホリン−4−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレンアミド 50mg
(2−ヨード−5−ニトロ−フェニル)−[1−(1−メチル−ピペリジン−2−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]−メタノン(AM−1241) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
モルホリン−4−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレンアミド 50mg
(2−ヨード−5−ニトロ−フェニル)−[1−(1−メチル−ピペリジン−2−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]−メタノン(AM−1241) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例20:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
N,N−ジメチルアミノ−1−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(2−フルオロ−エチルアミノ)−メチレンアミド 50mg
(2−ヨード−5−ニトロ−フェニル)−[1−(1−メチル−ピペリジン−2−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]−メタノン(AM−1241) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
N,N−ジメチルアミノ−1−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(2−フルオロ−エチルアミノ)−メチレンアミド 50mg
(2−ヨード−5−ニトロ−フェニル)−[1−(1−メチル−ピペリジン−2−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]−メタノン(AM−1241) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例21:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
ピペリジン−1−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレンアミド 50mg
{4−[4−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2,6−ジメトキシ−フェニル]−6,6−ジメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−エン−2−イル}−メタノール(HU−308) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
ピペリジン−1−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレンアミド 50mg
{4−[4−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2,6−ジメトキシ−フェニル]−6,6−ジメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−エン−2−イル}−メタノール(HU−308) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例22:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
{4−[4−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2,6−ジメトキシ−フェニル]−6,6−ジメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−エン−2−イル}−メタノール(HU−308) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
{4−[4−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2,6−ジメトキシ−フェニル]−6,6−ジメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−エン−2−イル}−メタノール(HU−308) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例23:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
1−(4−クロロ−フェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
{4−[4−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2,6−ジメトキシ−フェニル]−6,6−ジメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−エン−2−イル}−メタノール(HU−308) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
1−(4−クロロ−フェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
{4−[4−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2,6−ジメトキシ−フェニル]−6,6−ジメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−エン−2−イル}−メタノール(HU−308) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例24:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
ピペリジン−1−スルホン酸[1−(4−クロロ−フェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル]−メチルアミノ−メチレンアミド 50mg
{4−[4−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2,6−ジメトキシ−フェニル]−6,6−ジメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−エン−2−イル}−メタノール(HU−308) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
ピペリジン−1−スルホン酸[1−(4−クロロ−フェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル]−メチルアミノ−メチレンアミド 50mg
{4−[4−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2,6−ジメトキシ−フェニル]−6,6−ジメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−エン−2−イル}−メタノール(HU−308) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例25:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
モルホリン−4−スルホン酸[1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル]−メチルアミノ−メチレンアミド
50mg
{4−[4−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2,6−ジメトキシ−フェニル]−6,6−ジメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−エン−2−イル}−メタノール(HU−308) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
モルホリン−4−スルホン酸[1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル]−メチルアミノ−メチレンアミド
50mg
{4−[4−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2,6−ジメトキシ−フェニル]−6,6−ジメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−エン−2−イル}−メタノール(HU−308) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例26:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(2−フルオロ−エチルアミノ)−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド 50mg
3−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−9−ヒドロキシメチル−6,6−ジメチル−6a,7,10,10a−テトラヒドロ−6H−エンゾ[c]クロメン1−オール(HU−210) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(2−フルオロ−エチルアミノ)−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド 50mg
3−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−9−ヒドロキシメチル−6,6−ジメチル−6a,7,10,10a−テトラヒドロ−6H−エンゾ[c]クロメン1−オール(HU−210) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例27:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(2−フルオロ−エチルアミノ)−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド 50mg
3−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−9−ヒドロキシメチル−6,6−ジメチル−6a,7,10,10a−テトラヒドロ−6H−エンゾ[c]クロメン1−オール(HU−210) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(2−フルオロ−エチルアミノ)−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド 50mg
3−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−9−ヒドロキシメチル−6,6−ジメチル−6a,7,10,10a−テトラヒドロ−6H−エンゾ[c]クロメン1−オール(HU−210) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例28:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
N−{アミノ−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチレン}−4−クロロ−ベンゼンスルホンアミド 50mg
3−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−9−ヒドロキシメチル−6,6−ジメチル−6a,7,10,10a−テトラヒドロ−6H−エンゾ[c]クロメン1−オール(HU−210) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
N−{アミノ−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチレン}−4−クロロ−ベンゼンスルホンアミド 50mg
3−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−9−ヒドロキシメチル−6,6−ジメチル−6a,7,10,10a−テトラヒドロ−6H−エンゾ[c]クロメン1−オール(HU−210) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例29:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
4−クロロ−N−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド 50mg
3−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−9−ヒドロキシメチル−6,6−ジメチル−6a,7,10,10a−テトラヒドロ−6H−エンゾ[c]クロメン1−オール(HU−210) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
4−クロロ−N−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド 50mg
3−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−9−ヒドロキシメチル−6,6−ジメチル−6a,7,10,10a−テトラヒドロ−6H−エンゾ[c]クロメン1−オール(HU−210) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例30:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(2−エチルアミノ−エチルアミノ)−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド 50mg
3−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−9−ヒドロキシメチル−6,6−ジメチル−6a,7,10,10a−テトラヒドロ−6H−エンゾ[c]クロメン−1−オール(HU−210) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(2−エチルアミノ−エチルアミノ)−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド 50mg
3−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−9−ヒドロキシメチル−6,6−ジメチル−6a,7,10,10a−テトラヒドロ−6H−エンゾ[c]クロメン−1−オール(HU−210) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例31:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−[(1−メチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド 50mg
イコサ−5,8,11,14−テトラエン酸2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルエステル;1−アジリジン−1−イル−ヘンイコサ−6,9,12,15−テトラエン−2−オン(2−AG) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−[(1−メチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド 50mg
イコサ−5,8,11,14−テトラエン酸2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルエステル;1−アジリジン−1−イル−ヘンイコサ−6,9,12,15−テトラエン−2−オン(2−AG) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例32:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ブチルアミノ)−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド 50mg
イコサ−5,8,11,14−テトラエン酸2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルエステル;1−アジリジン−1−イル−ヘンイコサ−6,9,12,15−テトラエン−2−オン(2−AG) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ブチルアミノ)−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド 50mg
イコサ−5,8,11,14−テトラエン酸2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルエステル;1−アジリジン−1−イル−ヘンイコサ−6,9,12,15−テトラエン−2−オン(2−AG) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例33:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド 50mg
イコサ−5,8,11,14−テトラエン酸2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルエステル;1−アジリジン−1−イル−ヘンイコサ−6,9,12,15−テトラエン−2−オン(2−AG) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド 50mg
イコサ−5,8,11,14−テトラエン酸2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルエステル;1−アジリジン−1−イル−ヘンイコサ−6,9,12,15−テトラエン−2−オン(2−AG) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例34:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド 50mg
イコサ−5,8,11,14−テトラエン酸2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルエステル;1−アジリジン−1−イル−ヘンイコサ−6,9,12,15−テトラエン−2−オン(2−AG) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド 50mg
イコサ−5,8,11,14−テトラエン酸2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルエステル;1−アジリジン−1−イル−ヘンイコサ−6,9,12,15−テトラエン−2−オン(2−AG) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例35:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
1−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−3−(1H−インドール−2−イル)−2−メチルアミノ−プロパン−1−オン 50mg
イコサ−5,8,11,14−テトラエン酸2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルエステル;1−アジリジン−1−イル−ヘンイコサ−6,9,12,15−テトラエン−2−オン(2−AG) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
1−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−3−(1H−インドール−2−イル)−2−メチルアミノ−プロパン−1−オン 50mg
イコサ−5,8,11,14−テトラエン酸2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルエステル;1−アジリジン−1−イル−ヘンイコサ−6,9,12,15−テトラエン−2−オン(2−AG) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例36:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
2−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−5−エチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール 50mg
ノラジンエーテル 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
2−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−5−エチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール 50mg
ノラジンエーテル 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例37:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピルアミノ)−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド 50mg
ノラジンエーテル 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピルアミノ)−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド 50mg
ノラジンエーテル 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例38:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
N,N−ジエチルアミノ−1−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレンアミド 50mg
ノラジンエーテル 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
N,N−ジエチルアミノ−1−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレンアミド 50mg
ノラジンエーテル 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例39:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
5−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル 50mg
ノラジンエーテル 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
5−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル 50mg
ノラジンエーテル 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例40:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
8−クロロ−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1,2−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
ノラジンエーテル 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
8−クロロ−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1,2−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
ノラジンエーテル 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例41:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
5−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−[2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−メタンスルホニル−ビニル]−4−メチル−1H−ピラゾール 50mg
4,4,4−トリフルオロ−ブタン−1−スルフィン酸3−(2−ヒドロキシメチル−インダン−4−イルオキシ)−フェニルエステル、ホルムアルデヒドを有する化合物(BAY−38−7271) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
5−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−[2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−メタンスルホニル−ビニル]−4−メチル−1H−ピラゾール 50mg
4,4,4−トリフルオロ−ブタン−1−スルフィン酸3−(2−ヒドロキシメチル−インダン−4−イルオキシ)−フェニルエステル、ホルムアルデヒドを有する化合物(BAY−38−7271) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例42:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
ピペリジン−1−カルボン酸[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−アミド 50mg
4,4,4−トリフルオロ−ブタン−1−スルフィン酸3−(2−ヒドロキシメチル−インダン−4−イルオキシ)−フェニルエステル、ホルムアルデヒドを有する化合物(BAY−38−7271) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
ピペリジン−1−カルボン酸[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−アミド 50mg
4,4,4−トリフルオロ−ブタン−1−スルフィン酸3−(2−ヒドロキシメチル−インダン−4−イルオキシ)−フェニルエステル、ホルムアルデヒドを有する化合物(BAY−38−7271) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例43:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチルスルファニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド
50mg
4,4,4−トリフルオロ−ブタン−1−スルフィン酸3−(2−ヒドロキシメチル−インダン−4−イルオキシ)−フェニルエステル、ホルムアルデヒドを有する化合物(BAY−38−7271) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチルスルファニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド
50mg
4,4,4−トリフルオロ−ブタン−1−スルフィン酸3−(2−ヒドロキシメチル−インダン−4−イルオキシ)−フェニルエステル、ホルムアルデヒドを有する化合物(BAY−38−7271) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例44:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
4,4,4−トリフルオロ−ブタン−1−スルフィン酸3−(2−ヒドロキシメチル−インダン−4−イルオキシ)−フェニルエステル、ホルムアルデヒドを有する化合物(BAY−38−7271) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
4,4,4−トリフルオロ−ブタン−1−スルフィン酸3−(2−ヒドロキシメチル−インダン−4−イルオキシ)−フェニルエステル、ホルムアルデヒドを有する化合物(BAY−38−7271) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例45:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
4,4,4−トリフルオロ−ブタン−1−スルフィン酸3−(2−ヒドロキシメチル−インダン−4−イルオキシ)−フェニルエステル、ホルムアルデヒドを有する化合物(BAY−38−7271) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
4,4,4−トリフルオロ−ブタン−1−スルフィン酸3−(2−ヒドロキシメチル−インダン−4−イルオキシ)−フェニルエステル、ホルムアルデヒドを有する化合物(BAY−38−7271) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例46:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチルスルファニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド
50mg
7−メトキシ−2−オキソ−8−ペンチルオキシ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−アミド(JTE−907) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチルスルファニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド
50mg
7−メトキシ−2−オキソ−8−ペンチルオキシ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−アミド(JTE−907) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例47:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
7−メトキシ−2−オキソ−8−ペンチルオキシ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−アミド(JTE−907) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
7−メトキシ−2−オキソ−8−ペンチルオキシ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−アミド(JTE−907) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例48:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
7−メトキシ−2−オキソ−8−ペンチルオキシ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−アミド(JTE−907) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
7−メトキシ−2−オキソ−8−ペンチルオキシ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−アミド(JTE−907) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例49:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
1−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
7−メトキシ−2−オキソ−8−ペンチルオキシ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−アミド(JTE−907) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
1−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
7−メトキシ−2−オキソ−8−ペンチルオキシ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−アミド(JTE−907) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例50:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
1−(4−ブロモ−フェニル)−5−クロロ−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
7−メトキシ−2−オキソ−8−ペンチルオキシ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−アミド(JTE−907) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
1−(4−ブロモ−フェニル)−5−クロロ−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
7−メトキシ−2−オキソ−8−ペンチルオキシ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−アミド(JTE−907) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例51:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
1−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロヘキシルアミド 50mg
N−(1−{4−[4−クロロ−2−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ベンゼンスルホニル]−フェニル}−エチル)−メタンスルホンアミド(Schering)
50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
1−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロヘキシルアミド 50mg
N−(1−{4−[4−クロロ−2−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ベンゼンスルホニル]−フェニル}−エチル)−メタンスルホンアミド(Schering)
50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例52:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
1−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ペンチルアミド 50mg
N−(1−{4−[4−クロロ−2−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ベンゼンスルホニル]−フェニル}−エチル)−メタンスルホンアミド(Schering)
50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
1−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ペンチルアミド 50mg
N−(1−{4−[4−クロロ−2−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ベンゼンスルホニル]−フェニル}−エチル)−メタンスルホンアミド(Schering)
50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例53:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
4−(4−クロロ−フェニル)−5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸シクロヘキシルアミド 50mg
N−(1−{4−[4−クロロ−2−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ベンゼンスルホニル]−フェニル}−エチル)−メタンスルホンアミド(Schering)
50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
4−(4−クロロ−フェニル)−5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸シクロヘキシルアミド 50mg
N−(1−{4−[4−クロロ−2−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ベンゼンスルホニル]−フェニル}−エチル)−メタンスルホンアミド(Schering)
50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例54:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
4−(4−クロロ−フェニル)−5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸シクロヘキシルアミド 50mg
N−(1−{4−[4−クロロ−2−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ベンゼンスルホニル]−フェニル}−エチル)−メタンスルホンアミド(Schering)
50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
4−(4−クロロ−フェニル)−5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸シクロヘキシルアミド 50mg
N−(1−{4−[4−クロロ−2−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ベンゼンスルホニル]−フェニル}−エチル)−メタンスルホンアミド(Schering)
50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例55:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
4−(4−クロロ−フェニル)−5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸シクロヘキシルアミド 50mg
N−(1−{4−[4−クロロ−2−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ベンゼンスルホニル]−フェニル}−エチル)−メタンスルホンアミド(Schering)
50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
4−(4−クロロ−フェニル)−5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸シクロヘキシルアミド 50mg
N−(1−{4−[4−クロロ−2−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ベンゼンスルホニル]−フェニル}−エチル)−メタンスルホンアミド(Schering)
50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例56:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
1−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド
50mg
[6−ヨード−2−メチル−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−メタノン(AM−630) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
1−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド
50mg
[6−ヨード−2−メチル−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−メタノン(AM−630) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例57:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(4−ヒドロキシ−シクロ−ヘキシル)−アミド
50mg
[6−ヨード−2−メチル−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−メタノン(AM−630) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(4−ヒドロキシ−シクロ−ヘキシル)−アミド
50mg
[6−ヨード−2−メチル−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−メタノン(AM−630) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例58:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸アゼパン−1−イルアミド 50mg
[6−ヨード−2−メチル−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−メタノン(AM−630) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸アゼパン−1−イルアミド 50mg
[6−ヨード−2−メチル−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−メタノン(AM−630) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例59:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
[6−ヨード−2−メチル−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−メタノン(AM−630) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
[6−ヨード−2−メチル−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−メタノン(AM−630) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例60:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
2−(1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−5−エチル−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロヘキシルアミド 50mg
[6−ヨード−2−メチル−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−メタノン(AM−630) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
2−(1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−5−エチル−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロヘキシルアミド 50mg
[6−ヨード−2−メチル−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−メタノン(AM−630) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例61:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
1−(4−クロロ−フェニル)−5−エチル−2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド(Bayer) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
1−(4−クロロ−フェニル)−5−エチル−2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド(Bayer) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例62:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド(Bayer) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド(Bayer) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例63:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
1−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド(Bayer) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
1−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド(Bayer) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例64:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
1−(4−ブロモ−フェニル)−5−クロロ−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド(Bayer) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
1−(4−ブロモ−フェニル)−5−クロロ−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド(Bayer) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例65:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
1−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロヘキシルアミド 50mg
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド(Bayer) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
1−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロヘキシルアミド 50mg
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド(Bayer) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例66:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
1−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ペンチルアミド 50mg
(2−メチル−1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)−ナフタレン−1−イル−メタノン(JWH−015) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
1−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ペンチルアミド 50mg
(2−メチル−1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)−ナフタレン−1−イル−メタノン(JWH−015) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例67:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
4−(4−クロロ−フェニル)−5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸シクロヘキシルアミド 50mg
(2−メチル−1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)−ナフタレン−1−イル−メタノン(JWH−015) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
4−(4−クロロ−フェニル)−5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸シクロヘキシルアミド 50mg
(2−メチル−1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)−ナフタレン−1−イル−メタノン(JWH−015) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例68:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
4−(4−クロロ−フェニル)−5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸シクロヘキシルアミド 50mg
(2−メチル−1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)−ナフタレン−1−イル−メタノン(JWH−015) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
4−(4−クロロ−フェニル)−5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸シクロヘキシルアミド 50mg
(2−メチル−1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)−ナフタレン−1−イル−メタノン(JWH−015) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例69:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
1−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド
50mg
(2−メチル−1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)−ナフタレン−1−イル−メタノン(JWH−015) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
1−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド
50mg
(2−メチル−1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)−ナフタレン−1−イル−メタノン(JWH−015) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例70:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
1−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド
50mg
(2−メチル−1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)−ナフタレン−1−イル−メタノン(JWH−015) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
1−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド
50mg
(2−メチル−1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)−ナフタレン−1−イル−メタノン(JWH−015) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例71:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(4−ヒドロキシ−シクロ−ヘキシル)−アミド
50mg
5−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2−[5−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−プロピル)−シクロヘキシル]−フェノール(CP55940) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(4−ヒドロキシ−シクロ−ヘキシル)−アミド
50mg
5−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2−[5−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−プロピル)−シクロヘキシル]−フェノール(CP55940) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例72:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸アゼパン−1−イルアミド 50mg
5−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2−[5−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−プロピル)−シクロヘキシル]−フェノール(CP55940) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸アゼパン−1−イルアミド 50mg
5−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2−[5−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−プロピル)−シクロヘキシル]−フェノール(CP55940) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例73:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
5−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2−[5−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−プロピル)−シクロヘキシル]−フェノール(CP55940) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
5−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2−[5−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−プロピル)−シクロヘキシル]−フェノール(CP55940) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例74:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
2−(1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−5−エチル−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロヘキシルアミド 50mg
5−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2−[5−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−プロピル)−シクロヘキシル]−フェノール(CP55940) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
2−(1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−5−エチル−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロヘキシルアミド 50mg
5−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2−[5−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−プロピル)−シクロヘキシル]−フェノール(CP55940) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例75:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
1−(4−クロロ−フェニル)−5−エチル−2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
5−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2−[5−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−プロピル)−シクロヘキシル]−フェノール(CP55940) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
1−(4−クロロ−フェニル)−5−エチル−2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
5−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2−[5−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−プロピル)−シクロヘキシル]−フェノール(CP55940) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例76:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
1−(4−クロロ−フェニル)−5−エチル−2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロヘキシルアミド 50mg
(2−メチル−3−モルホリン−4−イルメチル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−2a−アザセナフチレン−1−イル)−ナフタレン−1−イル−メタノン(WIN55212−2) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
1−(4−クロロ−フェニル)−5−エチル−2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロヘキシルアミド 50mg
(2−メチル−3−モルホリン−4−イルメチル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−2a−アザセナフチレン−1−イル)−ナフタレン−1−イル−メタノン(WIN55212−2) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例77:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
50mg
(2−メチル−3−モルホリン−4−イルメチル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−2a−アザセナフチレン−1−イル)−ナフタレン−1−イル−メタノン(WIN55212−2) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
50mg
(2−メチル−3−モルホリン−4−イルメチル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−2a−アザセナフチレン−1−イル)−ナフタレン−1−イル−メタノン(WIN55212−2) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例78:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1−ピリジン−2−イル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
(2−メチル−3−モルホリン−4−イルメチル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−2a−アザセナフチレン−1−イル)−ナフタレン−1−イル−メタノン(WIN55212−2) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1−ピリジン−2−イル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
(2−メチル−3−モルホリン−4−イルメチル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−2a−アザセナフチレン−1−イル)−ナフタレン−1−イル−メタノン(WIN55212−2) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例79:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−フルオロメチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
(2−メチル−3−モルホリン−4−イルメチル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−2a−アザセナフチレン−1−イル)−ナフタレン−1−イル−メタノン(WIN55212−2) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−フルオロメチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
(2−メチル−3−モルホリン−4−イルメチル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−2a−アザセナフチレン−1−イル)−ナフタレン−1−イル−メタノン(WIN55212−2) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例80:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド
50mg
(2−メチル−3−モルホリン−4−イルメチル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−2a−アザセナフチレン−1−イル)−ナフタレン−1−イル−メタノン(WIN55212−2) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド
50mg
(2−メチル−3−モルホリン−4−イルメチル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−2a−アザセナフチレン−1−イル)−ナフタレン−1−イル−メタノン(WIN55212−2) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例81:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチルスルファニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロヘキシルアミド 50mg
5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド(リモナバント)
50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチルスルファニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロヘキシルアミド 50mg
5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド(リモナバント)
50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例82:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メタンスルホニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸−ピペリジン−1−イルアミド
50mg
5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド(リモナバント)
50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メタンスルホニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸−ピペリジン−1−イルアミド
50mg
5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド(リモナバント)
50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例83:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メタンスルフィニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸−ピペリジン−1−イルアミド
50mg
5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド(リモナバント)
50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メタンスルフィニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸−ピペリジン−1−イルアミド
50mg
5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド(リモナバント)
50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例84:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
5−(4−クロロ−フェニル)−4−(2,5−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド(リモナバント)
50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
5−(4−クロロ−フェニル)−4−(2,5−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド(リモナバント)
50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例85:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
2−(2−クロロ−フェニル)−1−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド(リモナバント)
50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
2−(2−クロロ−フェニル)−1−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド(リモナバント)
50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例86:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
5−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド(SR−147778)
50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
5−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド(SR−147778)
50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例87:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
N−[1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル]−ベンズアミド 50mg
5−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド(SR−147778)
50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
N−[1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル]−ベンズアミド 50mg
5−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド(SR−147778)
50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例88:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−ピロリジン−1−イルメチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
5−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド(SR−147778)
50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−ピロリジン−1−イルメチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
5−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド(SR−147778)
50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例89:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
2−[1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル]−ヘキサン−2−オール 50mg
5−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド(SR−147778)
50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
2−[1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル]−ヘキサン−2−オール 50mg
5−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド(SR−147778)
50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例90:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−4−ペンチル−1H−イミダゾール 50mg
5−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド(SR−147778)
50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−4−ペンチル−1H−イミダゾール 50mg
5−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド(SR−147778)
50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例91:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
2,5−ジメチル−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド 50mg
1−[ビス−(4−クロロ−フェニル)−メチル]−3−[(3,5−ジフルオロ−フェニル)−メタンスルホニル−メチレン]−アゼチジン(Aventis) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
2,5−ジメチル−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド 50mg
1−[ビス−(4−クロロ−フェニル)−メチル]−3−[(3,5−ジフルオロ−フェニル)−メタンスルホニル−メチレン]−アゼチジン(Aventis) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例92:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチルスルファニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
1−[ビス−(4−クロロ−フェニル)−メチル]−3−[(3,5−ジフルオロ−フェニル)−メタンスルホニル−メチレン]−アゼチジン(Aventis) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチルスルファニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
1−[ビス−(4−クロロ−フェニル)−メチル]−3−[(3,5−ジフルオロ−フェニル)−メタンスルホニル−メチレン]−アゼチジン(Aventis) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例93:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
2−(2−クロロ−フェニル)−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
1−[ビス−(4−クロロ−フェニル)−メチル]−3−[(3,5−ジフルオロ−フェニル)−メタンスルホニル−メチレン]−アゼチジン(Aventis) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
2−(2−クロロ−フェニル)−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
1−[ビス−(4−クロロ−フェニル)−メチル]−3−[(3,5−ジフルオロ−フェニル)−メタンスルホニル−メチレン]−アゼチジン(Aventis) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例94:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
5−(4−クロロ−フェニル)−4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−チアゾール−2−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
1−[ビス−(4−クロロ−フェニル)−メチル]−3−[(3,5−ジフルオロ−フェニル)−メタンスルホニル−メチレン]−アゼチジン(Aventis) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
5−(4−クロロ−フェニル)−4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−チアゾール−2−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド 50mg
1−[ビス−(4−クロロ−フェニル)−メチル]−3−[(3,5−ジフルオロ−フェニル)−メタンスルホニル−メチレン]−アゼチジン(Aventis) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例95:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸ピロリジン−1−イルアミド 50mg
1−[ビス−(4−クロロ−フェニル)−メチル]−3−[(3,5−ジフルオロ−フェニル)−メタンスルホニル−メチレン]−アゼチジン(Aventis) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸ピロリジン−1−イルアミド 50mg
1−[ビス−(4−クロロ−フェニル)−メチル]−3−[(3,5−ジフルオロ−フェニル)−メタンスルホニル−メチレン]−アゼチジン(Aventis) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例96:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
1−(4−クロロ−フェニル)−5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イル−アミド 50mg
4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド
50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
1−(4−クロロ−フェニル)−5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イル−アミド 50mg
4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド
50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例97:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
5−ペンチル−4−フェニル−チアゾール−2−カルボン酸(ヘキサヒドロ−2,5−メタノ−ペンタレン−3a−イル)−アミド 50mg
N−{アミノ−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチレン}−4−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
5−ペンチル−4−フェニル−チアゾール−2−カルボン酸(ヘキサヒドロ−2,5−メタノ−ペンタレン−3a−イル)−アミド 50mg
N−{アミノ−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチレン}−4−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例98:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
4−ペンチル−5−フェニル−チアゾール−2−カルボン酸(ヘキサヒドロ−2,5−メタノ−ペンタレン−3a−イル)−アミド 50mg
N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−ピリジン−3−イル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレン}−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
4−ペンチル−5−フェニル−チアゾール−2−カルボン酸(ヘキサヒドロ−2,5−メタノ−ペンタレン−3a−イル)−アミド 50mg
N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−ピリジン−3−イル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレン}−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例99:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
1−{(4−クロロ−ベンゼン−スルホニルイミノ)−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチル}−ピペリジン−4−カルボン酸アミド 50mg
4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−ピリジン−3−イル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
1−{(4−クロロ−ベンゼン−スルホニルイミノ)−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチル}−ピペリジン−4−カルボン酸アミド 50mg
4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−ピリジン−3−イル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例100:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−[2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エチルアミノ]−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド 50mg
4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メトキシアミノ−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−[2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エチルアミノ]−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド 50mg
4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メトキシアミノ−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例101:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(2−シアノ−エチルアミノ)−メチレン]−ベンゼン−スルホンアミド 50mg
N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレン}−4−トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホンアミド 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(2−シアノ−エチルアミノ)−メチレン]−ベンゼン−スルホンアミド 50mg
N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレン}−4−トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホンアミド 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例102:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(メトキシ−メチル−アミノ)−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド 50mg
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メタンスルフィニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド
50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(メトキシ−メチル−アミノ)−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド 50mg
1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メタンスルフィニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド
50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例103:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−[(ピペリジン−4−イルメチル)−アミノ]−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド 50mg
モルホリン−4−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレンアミド 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−[(ピペリジン−4−イルメチル)−アミノ]−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド 50mg
モルホリン−4−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレンアミド 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例104:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(ピペリジン−4−イルアミノ)−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド 50mg
2−(1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−5−エチル−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロヘキシルアミド 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(ピペリジン−4−イルアミノ)−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド 50mg
2−(1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−5−エチル−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロヘキシルアミド 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例105:KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータを含むカプセル
モルホリン−4−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(シクロプロピルメチル−アミノ)−メチレンアミド 50mg
1−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−3−(1H−インドール−2−イル)−2−メチルアミノ−プロパン−1−オン 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
モルホリン−4−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(シクロプロピルメチル−アミノ)−メチレンアミド 50mg
1−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−3−(1H−インドール−2−イル)−2−メチルアミノ−プロパン−1−オン 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例106:KATP開口剤及びCB1アゴニストを含むカプセル
(4S)−3−(4−クロロフェニル)−N’−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−N−メチル−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミド−アミド 50mg
N−アダマンチル−4−ペンチル−5−フェニル−チアゾール−2−カルボキサミド
50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
(4S)−3−(4−クロロフェニル)−N’−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−N−メチル−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミド−アミド 50mg
N−アダマンチル−4−ペンチル−5−フェニル−チアゾール−2−カルボキサミド
50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例107:KATP開口剤及びCB2アゴニストを含むカプセル
(4S)−3−(4−クロロフェニル)−N’−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−N−メチル−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミド−アミド 50mg
N−(エンド−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−5−ペンチル−4−フェニル−チアゾール−2−カルボキサミド 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
(4S)−3−(4−クロロフェニル)−N’−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−N−メチル−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミド−アミド 50mg
N−(エンド−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−5−ペンチル−4−フェニル−チアゾール−2−カルボキサミド 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例108:KATP開口剤及び選択的CB2アゴニストを含むカプセル
(4S)−3−(4−クロロフェニル)−N’−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−N−メチル−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミド−アミド 50mg
{4−[4−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2,6−ジメトキシ−フェニル]−6,6−ジメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−エン−2−イル}−メタノール(=HU308) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
(4S)−3−(4−クロロフェニル)−N’−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−N−メチル−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミド−アミド 50mg
{4−[4−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2,6−ジメトキシ−フェニル]−6,6−ジメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−エン−2−イル}−メタノール(=HU308) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例109:KATP開口剤及びCB2アンタゴニストを含むカプセル
(4S)−3−(4−クロロフェニル)−N’−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−N−メチル−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミド−アミド 50mg
N−{1,3,3−トリメチル−エンド−(1S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}−1−[1−(4−メチル)−ベンジル−5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(=SR144528) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
(4S)−3−(4−クロロフェニル)−N’−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−N−メチル−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミド−アミド 50mg
N−{1,3,3−トリメチル−エンド−(1S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}−1−[1−(4−メチル)−ベンジル−5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(=SR144528) 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
実施例110:KATP開口剤、並びにCB1アゴニスト及びCB2アゴニストの両方である二重作用化合物を含むカプセル
(4S)−3−(4−クロロフェニル)−N’−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−N−メチル−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミド−アミド 50mg
WIN 55−212−2 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
(4S)−3−(4−クロロフェニル)−N’−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−N−メチル−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミド−アミド 50mg
WIN 55−212−2 50mg
コーンスターチ 150mg
乳糖 150mg
酢酸エチル 適量
前記110種の実施例のそれぞれについて、活性剤、コーンスターチ及び乳糖を、酢酸エチルを用いて均質なペースト状混合物にした。ペーストを研磨し、得られた顆粒を適切なトレー上に置き、45℃で乾燥させ、溶剤を除去した。乾燥顆粒を粉砕機に通し、ミキサーで下記のその他の賦形剤:
滑石 15mg
ステアリン酸マグネシウム 15mg
コーンスターチ 20mg
と混合し、次いで400mgカプセル(=カプセルサイズ0)に入れ、それぞれ、前述したような異なる組成を有する110種のカプセルを製造した。
滑石 15mg
ステアリン酸マグネシウム 15mg
コーンスターチ 20mg
と混合し、次いで400mgカプセル(=カプセルサイズ0)に入れ、それぞれ、前述したような異なる組成を有する110種のカプセルを製造した。
実施例1〜105において、第一の成分は、第一の活性剤としてKATPチャンネルモジュレータを表わし;第二の成分は、第二の活性剤としてCBXモジュレータを表わし、また、第一の活性剤として少なくとも1種のKATPチャンネルモジュレータ、及び第二の活性剤として少なくとも1種のCBXモジュレータが同一でない場合、第一の活性剤としてKATPチャンネルモジュレータは同時にCBXモジュレータとして作用し、第二の活性剤としてCBXモジュレータは、同時にKATPチャンネルモジュレータとして作用する。
本明細書において引用された、出版物、特許出願書類、及び特許を含む全ての参考文献は、各参考文献が、個々に特異的に参考として援用され、本明細書全体に示されているように、同じ程度に本明細書に援用される。
本明細書の開示の文脈において、「a」及び「an」及び「the」なる用語及び同様の用語(特に、下記の特許請求の範囲の文脈において)の使用は、本明細書で特記されるか、文脈に明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方の範囲にわたると解釈される。本明細書に記載の全方法は、本明細書で特記されるか、文脈に明らかに矛盾しない限り、あらゆる適切な順序で実施することができる。本明細書に提供される、任意及び全ての具体例の使用、又は例となる用語(例えば、のような、好ましい、好ましくは)は、単に開示内容の更なる説明を意図するものであり、特許請求の範囲を限定するものではない。明細書中の用語は、本発明を実施するために必要な、特許請求の範囲に記載されていない要素を表わすと解釈すべきでない。
本発明を実施するために発明者らに公知の最良の形態を含む、特許請求の範囲に記載の発明の他の実施形態が本明細書に記載されている。これらの中で、開示の実施形態の変形が、前述の開示を読むことによって、当業者に明らかとなるであろう。発明者らは、必要に応じて、当業者がこのような変形を用いることを予想しており、発明者らは、本明細書に具体的に記載されているものよりも、別の方法で発明を実施することを意図している。
従って、本発明は、適用法令によって容認されるように、添付の特許請求の範囲に記載の主題の、全ての修飾及び同等物を含む。更に、本明細書に特記されるか、文脈に明らかに矛盾しない限り、本発明の全ての可能な変形における前述の要素のあらゆる組み合わせが、本発明に含まれる。
個々の数値の使用は、その値が「約」又は「およそ」なる用語で表わされているかのように、近似値として示される。同様に、本出願において特定された種々の範囲の数値は、特記されない限り、示された範囲内の最小及び最大値がいずれも「約」又は「およそ」なる用語で表されているかのように、近似値として示される。このように、示した範囲の上下の変形は、その範囲内の値と略同一の結果を得るために用いることができる。本明細書で用いられるように、数値を意味する場合、「約」及び「およそ」なる用語は、特許請求の範囲に記載された内容に最も関連しているか、又は問題となる範囲又は要素に関連する当業者にとって明白かつ通常の意味を有するべきである。厳密な数値の境界からの広がりの量は、多くの要因に依存する。例えば、考えられる要因のいくつかには、要素の臨界及び/又は特定の変動量が開示された主題の性能に及ぼす影響、並びに当業者に公知である他の考慮事項が含まれる。本明細書で用いられる場合、異なる数値についての異なる量の有効数字の使用は、「約」又は「およそ」なる用語の使用が特定の数値をどの程度拡大するかについて限定することを意図しない。従って、一般的問題として、「約」又は「およそ」は数値を拡大する。また、範囲の開示は、最小及び最大間のあらゆる値、及び「約」又は「およそ」なる用語の使用によって提供される範囲の拡大を含む連続的範囲として意図される。従って、本明細書で特記されない限り、本明細書における値の範囲の記述は、単に、その範囲内にあるそれぞれ別個の値を個々に意味する簡単な方法として提供されることが意図され、それぞれ別個の値は、本明細書に個々に記載されているかのように、本明細書に援用される。
本明細書に開示されるあらゆるデータに形成又は由来し得る、あらゆる範囲、割合及び割合の範囲は本発明の更なる実施形態を表わし、明らかに示されているかのように開示の一部として含まれることが理解される。これは、有限の上限及び/又は下限を含む、又は含まないように形成され得る範囲を含む。従って、特定の範囲、割合、又は割合の範囲に最も密接に関連する当業者は、このような値が、本明細書に示されているデータから明らかに誘導され得ることを理解するであろう。
Claims (23)
- a)第一の活性剤として少なくとも1種のKATPチャンネルモジュレータ;及び
b)第二の活性剤として少なくとも1種のCBXモジュレータ
のそれぞれ薬理学的有効量を含む医薬組成物であって、
前記CBXモジュレータが、CB1アゴニスト;CB2アゴニスト;CB2部分アゴニスト;CB2アンタゴニスト;CB2逆作用薬;及びCB1アゴニスト及びCB2アゴニストの両方である二重作用化合物;及びそれらの混合物から選択される医薬組成物。 - 通常の薬学的に許容される賦形剤を更に含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 経口投与に適している、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 前記活性剤が、錠剤、コーティング錠、カプセル、シロップ、エリキシル剤又は懸濁液からなる群から選択される、経口投与に適した1種以上の剤形で存在する、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記KATPチャンネルモジュレータが、KATPチャンネル開口剤、部分KATPチャンネル開口剤、KATPチャンネル閉鎖剤、KATPチャンネル遮断薬、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1から4までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記KATPチャンネルモジュレータが、Kir6.2/SUR1 KATPチャンネル、Kir6.2/SUR2B KATPチャンネル、Kir6.1/SUR2B KATPチャンネル、及びKir6.2/SUR2A KATPチャンネルからなる群から選択される少なくとも1種のチャンネルである、請求項1から5までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記KATPチャンネルモジュレータが、3−(1,1−ジメチル−ブチル)−6,6,9−トリメチル−6a,7,10,10a−テトラヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン;N−アダマンチル−4−ペンチル−5−フェニル−チアゾール−2−カルボキサミド;N−{1,3,3−トリメチル−エンド−(1S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}−1−[1−(4−メチル)−ベンジル−5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;(2−ヨード−5−ニトロ−フェニル)−[1−(1−メチル−ピペリジン−2−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]−メタノン;{4−[4−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2,6−ジメトキシ−フェニル]−6,6−ジメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−エン−2−イル}−メタノール;3−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−9−ヒドロキシメチル−6,6−ジメチル−6a,7,10,10a−テトラヒドロ−6H−エンゾ[c]クロメン−1−オール;イコサ−5,8,11,14−テトラエン酸2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルエステル;1−アジリジン−1−イル−ヘンイコサ−6,9,12,15−テトラエン−2−オン;ノラジンエーテル;4,4,4−トリフルオロ−ブタン−1−スルフィン酸3−(2−ヒドロキシメチル−インダン−4−イルオキシ)−フェニルエステル、ホルムアルデヒドを有する化合物;7−メトキシ−2−オキソ−8−ペンチルオキシ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−アミド;N−(1−{4−[4−クロロ−2−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ベンゼンスルホニル]−フェニル}−エチル)−メタンスルホンアミド;[6−ヨード−2−メチル−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−メタノン;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;(2−メチル−1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)−ナフタレン−1−イル−メタノン;5−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2−[5−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−プロピル)−シクロヘキシル]−フェノール;(2−メチル−3−モルホリン−4−イルメチル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−2a−アザセナフチレン−1−イル)−ナフタレン−1−イル−メタノン;5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;5−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−[ビス−(4−クロロ−フェニル)−メチル]−3−[(3,5−ジフルオロ−フェニル)−メタンスルホニル−メチレン]−アゼチジン;4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド;N−{アミノ−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]メチレン}−4−クロロ−ベンゼンスルホンアミド;N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−ピリジン−3−イル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレン}−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−ピリジン−3−イル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メトキシアミノ−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド;モルホリン−4−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレンアミド;N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレン}−N,N−ジメチル−スルホンアミド;アゼパン−1−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレンアミド;4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−[(1−メチル−ピロリジン−3−イルメチル)−アミノ]−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミジン;N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレン}−4−トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホンアミド;ピペリジン−1−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレンアミド;ピペリジン−1−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−メチレンアミド;N,N−ジエチルアミノ−1−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルスルファニル−メチレンアミド;2−アミノ−1−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−プロパン−1−オン;モルホリン−4−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレンアミド;N,N−ジメチルアミノ−1−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(2−フルオロ−エチルアミノ)−メチレンアミド;ピペリジン−1−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレンアミド;5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;ピペリジン−1−スルホン酸[1−(4−クロロ−フェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル]−メチルアミノ−メチレンアミド;モルホリン−4−スルホン酸[1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル]−メチルアミノ−メチレンアミド;4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(2−フルオロ−エチルアミノ)−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(2−フルオロ−エチルアミノ)−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド;N−{アミノ−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチレン}−4−クロロ−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(2−エチルアミノ−エチルアミノ)−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−[(1−メチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ブチルアミノ)−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド;1−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−3−(1H−インドール−2−イル)−2−メチルアミノ−プロパン−1−オン;2−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−5−エチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール;4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピルアミノ)−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド;N,N−ジエチルアミノ−1−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレンアミド;5−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;8−クロロ−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1,2−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;5−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−[2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−メタンスルホニル−ビニル]−4−メチル−1H−ピラゾール;ピペリジン−1−カルボン酸[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−アミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチルスルファニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチルスルファニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−ブロモ−フェニル)−5−クロロ−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロヘキシルアミド;1−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ペンチルアミド;
4−(4−クロロ−フェニル)−5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸シクロヘキシルアミド;4−(4−クロロ−フェニル)−5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸シクロヘキシルアミド;1−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸アゼパン−1−イルアミド;2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;2−(1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−5−エチル−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロヘキシルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−5−エチル−2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−ブロモ−フェニル)−5−クロロ−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロヘキシルアミド;1−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ペンチルアミド;4−(4−クロロ−フェニル)−5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸シクロヘキシルアミド;4−(4−クロロ−フェニル)−5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸シクロヘキシルアミド;1−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(4−ヒドロキシ−シクロ−ヘキシル)−アミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸アゼパン−1−イルアミド;2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;2−(1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−5−エチル−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロヘキシルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−5−エチル−2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−5−エチル−2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロヘキシルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1−ピリジン−2−イル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−フルオロメチル−1Hイミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチルスルファニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロヘキシルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メタンスルホニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メタンスルフィニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;5−(4−クロロ−フェニル)−4−(2,5−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;2−(2−クロロ−フェニル)−1−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;N−[1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル]−ベンズアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−ピロリジン−1−イルメチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;2−[1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル]−ヘキサン−2−オール;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−4−ペンチル−1H−イミダゾール;2,5−ジメチル−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチルスルファニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;2−(2−クロロ−フェニル)−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;5−(4−クロロ−フェニル)−4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−チアゾール−2−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸ピロリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イル−アミド;5−ペンチル−4−フェニル−チアゾール−2−カルボン酸(ヘキサヒドロ−2,5−メタノ−ペンタレン−3a−イル)−アミド;4−ペンチル−5−フェニル−チアゾール−2−カルボン酸(ヘキサヒドロ−2,5−メタノ−ペンタレン−3a−イル)−アミド;1−{(4−クロロ−ベンゼン−スルホニルイミノ)−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチル}−ピペリジン−4−カルボン酸アミド;4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−[2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エチルアミノ]−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(2−シアノ−エチルアミノ)−メチレン]−ベンゼン−スルホンアミド;4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(メトキシ−メチル−アミノ)−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−[(ピペリジン−4−イルメチル)−アミノ]−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(ピペリジン−4−イルアミノ)−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド;及びモルホリン−4−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(シクロプロピルメチル−アミノ)−メチレンアミドからなる群から選択される、請求項1から6までのいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 前記KATPチャンネルモジュレータが、3−(1,1−ジメチル−ブチル)−6,6,9−トリメチル−6a,7,10,10a−テトラヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン;N−アダマンチル−4−ペンチル−5−フェニル−チアゾール−2−カルボキサミド;N−{1,3,3−トリメチル−エンド−(1S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}−1−[1−(4−メチル)−ベンジル−5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;(2−ヨード−5−ニトロ−フェニル)−[1−(1−メチル−ピペリジン−2−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]−メタノン;{4−[4−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2,6−ジメトキシ−フェニル]−6,6−ジメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−エン−2−イル}−メタノール;3−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−9−ヒドロキシメチル−6,6−ジメチル−6a,7,10,10a−テトラヒドロ−6H−エンゾ[c]クロメン−1−オール;イコサ−5,8,11,14−テトラエン酸2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルエステル;1−アジリジン−1−イル−ヘンイコサ−6,9,12,15−テトラエン−2−オン;ノラジンエーテル;4,4,4−トリフルオロ−ブタン−1−スルフィン酸3−(2−ヒドロキシメチル−インダン−4−イルオキシ)−フェニルエステル、ホルムアルデヒドを有する化合物;7−メトキシ−2−オキソ−8−ペンチルオキシ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−アミド;N−(1−{4−[4−クロロ−2−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ベンゼンスルホニル]−フェニル}−エチル)−メタンスルホンアミド;[6−ヨード−2−メチル−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−メタノン;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;(2−メチル−1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)−ナフタレン−1−イル−メタノン;5−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2−[5−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−プロピル)−シクロヘキシル]−フェノール;(2−メチル−3−モルホリン−4−イルメチル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−2a−アザセナフチレン−1−イル)−ナフタレン−1−イル−メタノン;5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;5−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−[ビス−(4−クロロ−フェニル)−メチル]−3−[(3,5−ジフルオロ−フェニル)−メタンスルホニル−メチレン]−アゼチジンからなる群から選択される、請求項1から7までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記KATPチャンネルモジュレータが、4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド;N−{アミノ−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチレン}−4−クロロ−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−ピリジン−3−イル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メトキシアミノ−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド;N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレン}−N,N−ジメチル−スルホンアミド;5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;モルホリン−4−スルホン酸[1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル]−メチルアミノ−メチレンアミド;N−{アミノ−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチレン}−4−クロロ−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(2−エチルアミノ−エチルアミノ)−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−[(1−メチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチルスルファニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチルスルファニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペラジン−1−イルアミド;1−(4−ブロモ−フェニル)−5−クロロ−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペラジン−1−イルアミド;1−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ペンチルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸アゼパン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−フルオロメチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチルスルファニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロヘキシルアミド;N−[1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル]−ベンズアミド;2−[1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル]−ヘキサン−2−オール;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−4−ペンチル−1H−イミダゾール;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチルスルファニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;2−(2−クロロ−フェニル)−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;5−(4−クロロ−フェニル)−4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−チアゾール−2−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イル−アミド;1−{(4−クロロ−ベンゼン−スルホニルイミノ)−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチル}−ピペリジン−4−カルボン酸アミド;4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−[2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エチルアミノ]−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(2−シアノ−エチルアミノ)−メチレン]−ベンゼン−スルホンアミド;4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(メトキシ−メチル−アミノ)−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド;モルホリン−4−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(シクロプロピルメチル−アミノ)−メチレンアミドからなる群から選択される、請求項1から8までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- KATPチャンネルモジュレータがKATPチャンネル開口剤であり、ピナシジル;クロマカリム;ジアゾキシド;BPDZ 44:PBDZ 49;BPDZ 62;BPDZ 73;BPDZ 79;BPDZ 83;BPDZ 109;BPDZ 154;BPDZ 216(=NNC 55−9216);NN414;NNC 55−0118;NNC 55−0462;MCC−134;ロシメンダン:SR 47063;WAY 135201;及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1から9までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記CB1アゴニスト又はCB2アゴニストが、L759633;L759656;{4−[4−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2,6−ジメトキシ−フェニル]−6,6−ジメチル−ビシクロ−[3.1.1]ヘプタ−2−エン−2−イル}−メタノール(=HU308);JWH015;(2−ヨード−5−ニトロ−フェニル)−[1−(1−メチル−ピペリジン−2−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]−メタノン(=AM−1241);3−(1,1−ジメチル−ブチル)−6,6,9−トリメチル−6a,7,10,10a−テトラヒドロ−6H−ベンゾ[c]−クロメン(JWH133);N−アダマンタンチル−4−ペンチル−5−フェニル−チアゾール2−カルボキサミド;6,6,9−トリメチル−3−ペンチル−6a,7,8,10a−テトラヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン−1−オール;(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアミノ)−(5−ペンチル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−メタン;ドロナビノール;5−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2−[5−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−プロピル)−シクロヘキシル]−フェノール(=CP−55,940);(2−メチル−3−モルホリン−4−イルメチル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−2a−アザ−アセナフチレン−1−イル)−ナフタレン−1−イル−メタノン(=WIN−55,212−2);HU210;ACEA;ACPA;N−アダマンチル−4−ペンチル−5−フェニル−チアゾール−2−カルボキサミド;メタン−アンダミド;アナンダミド;2−アラキドノイルグリセロール;2−イコサ−5,8,11,14−テトラエニルオキシ−プロパン−1,3−ジオール(=ノラジンエーテル);BAY 38−7271;SAB−378;BAY 59−3074;O−1057;GW−1000;PRS−211375;PRS−211359;PRS−211355;PRS−211096;PXS−2076;AM−577;GW−842166X;及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1から10までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記CB2アゴニストが選択的CB2アゴニストであり、3−(1,1−ジメチル−ブチル)−6,6,9−トリメチル−6a,7,10,10a−テトラヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン(=JWH133);L759633;L759656;{4−[4−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2,6−ジメトキシ−フェニル]−6,6−ジメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−エン−2−イル}−メタノール(=HU308);JWH015;(2−ヨード−5−ニトロ−フェニル)−[1−(1−メチル−ピペリジン−2−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]−メタノン(=AM−1241);及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記CB2アンタゴニスト及び/又はCB2逆作用薬が、N−{1,3,3−トリメチル−エンド−(1S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}−1−[1−(4−メチル)−ベンジル−5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(=SR−144528)、JTE−907、AM630、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1から12までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- CB1アゴニスト及びCB2アゴニストの両方である前記二重作用化合物が、ドロナビノール;HU210;2−イコサ−5,8,11,14−テトラエニルオキシ−プロパン−1,3−ジオール(ノラジンエーテル);N−アダマンタンチル−4−ペンチル−5−フェニル−チアゾール−2−カルボキサミド;及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1から13までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 第一の活性剤として少なくとも1種のKATPチャンネルモジュレータ、及び第二の活性剤として少なくとも1種のCBXモジュレータが分離されており、前記組成物の同一成分でない場合に、第一の活性剤として前記KATPチャンネルモジュレータが、同時にCBXモジュレータとして作用し、及び/又は第二の活性剤として前記CBXモジュレータが、同時にKATPチャンネルモジュレータとして作用する、請求項1から14までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物及びヒトにおける肥満症、糖尿病、メタボリック・シンドローム、X症候群、インスリノーマ、家族性高インスリン性低血糖症、男性型脱毛症、排尿筋過敏症、喘息、神経保護、てんかん、無痛覚症、心臓保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠動脈攣縮、末梢血管疾患、脳血管攣縮、食欲調節、神経変性、神経障害性痛及び慢性痛を含む痛み、インポテンスの予防、治療、進行の遅延、発現の遅延及び/又は抑制のための薬剤の製造のための、第二の活性剤として少なくとも1種のCBXモジュレータ(CBXモジュレータは、CB1アゴニスト;CB2アゴニスト;CB2部分アゴニスト;CB2アンタゴニスト;CB2逆作用薬;及びCB1アゴニスト及びCB2アゴニストの両方である二重作用化合物;及びそれらの混合物から選択される)と併用する、少なくとも1種のKATPチャンネルモジュレータの使用。
- 前記メタボリック・シンドローム及び/又はX症候群が、高血圧、特に動脈性高血圧;インスリン抵抗性、特に2型糖尿病;耐糖能異常;異常リポタンパク血症、特に低HDL−コレステロールにより起こる異常リポタンパク血症を伴う高トリグリセリド血症及び高尿酸症からなる群から選択される障害又は疾患を含む、請求項16に記載の使用。
- 第一の活性剤として少なくとも1種の前記KATPチャンネルモジュレータ、及び第二の活性剤として少なくとも1種のCBXモジュレータが分離されており、前記組成物の同一成分でない場合に、第一の活性剤として前記KATPチャンネルモジュレータが、同時にCBXモジュレータとして作用し、及び/又は第二の活性剤として前記CBXモジュレータが、同時にKATPチャンネルモジュレータとして作用する、請求項16又は17に記載の使用。
- 第二の活性剤として少なくとも1種のCBXモジュレータ(CBXモジュレータは、CB1アゴニスト;CB2アゴニスト;CB2部分アゴニスト;CB2アンタゴニスト;CB2逆作用薬;及びCB1アゴニスト及びCB2アゴニストの両方である二重作用化合物;及びそれらの混合物から選択される)と併用して、有効量の少なくとも1種のKATPチャンネルモジュレータを、治療の必要な患者に投与することを含む、哺乳動物及びヒトにおける肥満症、糖尿病、メタボリック・シンドローム、X症候群、インスリノーマ、家族性高インスリン性低血糖症、男性型脱毛症、排尿筋過敏症、喘息、神経保護、てんかん、無痛覚症、心臓保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠動脈攣縮、末梢血管疾患、脳血管攣縮、食欲調節、神経変性、神経障害性痛及び慢性痛を含む痛み、インポテンスの治療、予防、進行の遅延、発現の遅延及び/又は抑制方法。
- 前記KATPチャンネルモジュレータ及び第二の活性剤としてCBXモジュレータが、同時に、逐次的に、又は一緒の投与形態において投与される、請求項19に記載の方法。
- 前記KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータが、固定された組み合わせで同時に投与される、請求項19及び20に記載の方法。
- 第一の活性剤として少なくとも1種のKATPチャンネルモジュレータ、及び第二の活性剤として少なくとも1種のCBXモジュレータが分離されており、前記組成物の同一成分でない場合に、第一の活性剤として前記KATPチャンネルモジュレータが、同時にCBXモジュレータとして作用し、及び/又は第二の活性剤として前記CBXモジュレータが、同時にKATPチャンネルモジュレータとして作用する、請求項19から21までのいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1種のKATPチャンネルモジュレータを、少なくとも1種のCBXモジュレータ(CBXモジュレータは、CB1アゴニスト;CB2アゴニスト;CB2部分アゴニスト;CB2アンタゴニスト;CB2逆作用薬;及びCB1アゴニスト及びCB2アゴニストの両方である二重作用化合物;及びそれらの混合物から選択される)と混合する工程を含み、少なくとも1種のKATPチャンネルモジュレータ及び少なくとも1種のCBXモジュレータが、哺乳動物及びヒトにおける肥満症、糖尿病、メタボリック・シンドローム、X症候群、インスリノーマ、家族性高インスリン性低血糖症、男性型脱毛症、排尿筋過敏症、喘息、神経保護、てんかん、無痛覚症、心臓保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠動脈攣縮、末梢血管疾患、脳血管攣縮、食欲調節、神経変性、神経障害性痛及び慢性痛を含む痛み、インポテンスの予防、治療、進行の遅延、発現の遅延及び/又は抑制に有効な総量で存在する、薬剤の製造方法。
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