JP2019151627A - メチルラクタム環化合物及びその医薬用途 - Google Patents
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Abstract
Description
これらの知見から、SGLT1阻害剤により小腸からの糖の吸収を阻害し、食後過血糖を改善することが、耐糖能異常における2型糖尿病の発症抑制に有効であると考えられる。
これらの知見から、SGLT1阻害剤は心筋細胞内への過剰なグルコースの取り込みを抑制することで肥大型心筋症及び虚血性心疾患に効果を示すものと考えられる(非特許文献3および4)。
これらの知見から、SGLT1阻害剤は癌細胞へのグルコースの供給を抑制することで、抗癌作用を示すものと考えられる(非特許文献5および6)。
SGLT1阻害剤は糖吸収を阻害することにより、下部消化管内の単糖量を増加させる。そのため、SGLT1阻害剤は便秘に効果を示すものと考えられる。
糖尿病には、1型及び2型糖尿病が存在し、1型糖尿病はインスリンを分泌する膵β細胞が破壊されることでインスリン作用が不十分となって発症すると考えられており、2型糖尿病はインスリン分泌低下やインスリン抵抗性を含む複数の遺伝因子に過食、運動不足、肥満、ストレスなどの環境因子及び加齢が加わって発症すると考えられている。糖尿病の診断には、血糖値に基づいて分類される3つの型(正常型、境界型、糖尿病型)が用いられる。以下の(1)〜(4):
(1)早朝空腹時血糖値126mg/dL以上
(2)75gOGTT(経口グルコース負荷試験)で2時間値200mg/dL以上
(3)随時血糖値200mg/dL以上
(4)HbA1cg6.5%以上
のいずれかが確認された場合は糖尿病型と判定され、糖尿病又は糖尿病の疑いがある(非特許文献7)。
項1. 式[I]の化合物又はその製薬上許容される塩。
項3. 項1に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、SGLT1阻害剤。
項4. 項1に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、糖尿病の治療剤又は予防剤。
項5. 糖尿病が2型糖尿病である、項4に記載の治療剤又は予防剤。
項6. 治療上有効量の、項1に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、SGLT1を阻害する方法。
項7. 治療上有効量の、項1に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、糖尿病を治療又は予防する方法。
項8. 糖尿病が2型糖尿病である、項7に記載の方法。
項9. SGLT1阻害剤を製造するための項1に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
項10. 糖尿病の治療剤又は予防剤を製造するための項1に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
項11. 糖尿病が2型糖尿病である、項10に記載の使用。
項12. SGLT1の阻害に用いるための項1に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
項13. 糖尿病の治療又は予防に用いるための項1に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
項14. 糖尿病が2型糖尿病である、項13に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
項15. 項2に記載の医薬組成物と、該医薬組成物を糖尿病の治療及び/又は予防に使用し得るか又は使用すべきであることを記載した該医薬組成物に関する記載物とを含む、商業パッケージ。
項16. 項2に記載の医薬組成物と、当該医薬組成物を糖尿病の治療及び/又は予防に使用し得るか又は使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物とを含む、キット。
(a) Bergeら, J. Pharm. Sci., 66, p1〜19(1977)、
(b) Stahlら, 「Handbook of Pharmaceutical Sait: Properties, Selection, and Use」(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)、
(c) Paulekuhnら, J. Med. Chem., 50, p6665-6672 (2007)。
自体公知の方法に従って、式[I]の化合物と、無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基とを反応させることにより、その製薬上許容される塩を各々得ることができる。
有機酸との塩としては、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、4−アミノサリチル酸、アンヒドロメチレンクエン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、エデト酸カルシウム、ショウノウ酸、カンファ−10−スルホン酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルコヘプトン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレソルシン酸、ヒドロキシ−ナフトエ酸、2−ヒドロキシ−1−エタンスルホン酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硫酸、メチル硝酸、メチレンビス(サリチル酸)、ガラクタル酸、ナフタレン−2−スルホン酸、2−ナフトエ酸、1,5−ナフタレンジスルホン酸、オレイン酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、ペクチン酸、ピクリン酸、プロピオン酸、ポリガラクツロン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、チオシアン酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸との塩が例示される。好ましくは、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、グルクロン酸、オレイン酸、パモ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸又は2−ヒドロキシ−1−エタンスルホン酸との塩が挙げられる。
有機塩基との塩としては、アレコリン、ベタイン、コリン、クレミゾール、エチレンジアミン、N−メチルグルカミン、N−ベンジルフェネチルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、アルギニン又はリジンとの塩が例示される。好ましくは、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、N−メチルグルカミン又はリジンとの塩が挙げられる。
「血糖値が高くなることにより引き起こされ得る各種疾患又は状態」としては、例えば、糖尿病(例えば、1型糖尿病及び2型糖尿病)、肥満症、及び糖尿病性合併症(例えば、細小血管症として知られる網膜症、腎症及び神経障害、並びに大血管症として知られる脳血管障害、虚血性心疾患及び下肢閉塞性動脈硬化症)が挙げられる。
本明細書において「予防」とは、症状の発症を抑制することを含む。例えば、「糖尿病の予防」とは、耐糖能異常における2型糖尿病の発症の抑制を含む。
「崩壊剤」としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び結晶セルロース等が挙げられる。
「結合剤」としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、結晶セルロース、白糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、カルメロースナトリウム、及びアラビアゴム等が挙げられる。
「流動化剤」としては、軽質無水ケイ酸、及びステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
「滑沢剤」としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、及びタルク等が挙げられる。
「溶剤」としては、精製水、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、及びオリーブ油等が挙げられる。
「溶解補助剤」としては、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、及びクエン酸ナトリウム等が挙げられる。
「懸濁化剤」としては、塩化ベンザルコニウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、メチルセルロース、及びモノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。
「等張化剤」としては、ブドウ糖、D−ソルビトール、塩化ナトリウム、及びD−マンニトール等が挙げられる。
「緩衝剤」としては、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、及びクエン酸ナトリウム等が挙げられる。
「無痛化剤」としては、ベンジルアルコール等が挙げられる。
「基剤」としては、水、動植物油(オリーブ油、トウモロコシ油、ラッカセイ油、ゴマ油、ヒマシ油等)、低級アルコール類(エタノール、プロパノール、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、フェノール等)、高級脂肪酸及びそのエステル、ロウ類、高級アルコール、多価アルコール、炭化水素類(白色ワセリン、流動パラフィン、パラフィン等)、親水ワセリン、精製ラノリン、吸水軟膏、加水ラノリン、親水軟膏、デンプン、プルラン、アラビアガム、トラガカントガム、ゼラチン、デキストラン、セルロース誘導体(メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等)、合成高分子(カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等)、プロピレングリコール、マクロゴール(マクロゴール200〜600等)、及びそれらの2種以上の組合せが挙げられる。
「保存剤」としては、パラオキシ安息香酸エチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、及びソルビン酸等が挙げられる。
「抗酸化剤」としては、亜硫酸ナトリウム、及びアスコルビン酸等が挙げられる。
「着色剤」としては、食用色素(食用赤色2号又は3号、食用黄色4号又は5号等)、及びβ−カロテン等が挙げられる。
「甘味剤」としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、及びアスパルテーム等が挙げられる。
各工程で得られる化合物は、必要に応じて、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法で単離及び/又は精製することができるが、場合によっては、単離及び/又は精製せず次の工程に進むことができる。
本明細書において、室温とは温度を制御していない状態の温度を指し、一つの態様として1℃から40℃が挙げられる。
式[I]の化合物は、式[1]の化合物又はその塩と式[2]の化合物又はその塩を、溶媒中、縮合剤及び添加剤存在下、反応させることにより製造することができる。
縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)、ジイソプロピルカルボジイミド、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート(HATU)、{{[(1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデン)アミノ]オキシ}−4−モルホリノメチレン}ジメチルアンモニウムヘキサフルオロリン酸塩(COMU)、塩化4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウム・n水和物(DMT−MM)、ヘキサフルオロリン酸(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム(PyBOP)、ジフェニルホスホリルアジド、及び無水プロピルホスホン酸が例示される。
添加剤としては、例えば1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)、N−ヒドロキシコハク酸イミド(HOSu)、4−ジメチルアミノピリジン、及び1−メチルイミダゾールが例示される。
溶媒としては、例えばクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒;テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;ピリジン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒;及びこれらの混合溶媒が例示される。
反応温度は、例えば0℃から100℃である。
式[1]の化合物の塩を用いる場合、塩基存在下、本反応を実施すればよい。塩基としては、例えばトリエチルアミン等の有機塩基、及び炭酸ナトリウム等のアルカリ金属塩が例示される。
反応に用いるハロゲン化剤としては、例えば塩化オキサリル、及び塩化チオニルが例示される。好ましいハロゲン化剤は、塩化オキサリルである。
反応に用いる塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基;及び炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属塩が例示される。好ましい塩基は、ピリジンである。
溶媒としては、例えばクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒;シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒;及びこれらと水との混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、クロロホルムである。
反応温度は、例えば0℃から80℃であり、好ましくは0℃から60℃である。
カルボン酸ハロゲン化物の製造においては、N,N−ジメチルホルムアミドを添加剤として加えてもよい。
式[4]の化合物は、製造方法A1工程A1−1に従って、式[1]の化合物又はその塩及び式[3]の化合物又はその塩から製造することができる。
式[I]の化合物又はその塩は、式[4]の化合物のPN1を脱保護反応で除去することにより製造することができる。脱保護反応は、PN1の種類に応じて適した条件で実施すればよい。
例えば、PN1が2,4−ジメトキシベンジル基である場合は、式[I]の化合物又はその塩は、溶媒中、添加剤存在下、酸と反応させることにより、製造することができる。
酸としては、例えばメタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸及びトリフルオロ酢酸が例示される。好ましい酸は、トリフルオロ酢酸である。
添加剤としては、例えばアニソール及びトリエチルシランが例示される。好ましい添加剤は、アニソールである。
溶媒としては、例えばジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、水、及びこれらの混合溶媒が例示される。トリフルオロ酢酸等の有機酸を溶媒として用いてもよい。
反応温度は、例えば0℃から130℃であり、好ましくは25℃から80℃である。
本工程において、酸を用いる場合、式[5]の化合物
例えば、式[I]の化合物又はその塩は、過塩素酸マグネシウムの存在下、式[5]の化合物又はその塩と二炭酸ジ−tert−ブチルと反応させることにより、製造することができる。
溶媒としては、例えばクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、及びテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒が例示される。好ましい溶媒は、クロロホルムである。
反応温度は、例えば0℃から100℃であり、好ましくは室温から70℃である。
式[1]の化合物は、以下のスキームで示される製造方法B1により製造することができる。
製造方法B1
式[7]の化合物は、公知の方法によって、式[6]の化合物又はその塩のアミノ基にPN2を導入することにより製造することができる。保護基の導入は、PN2の種類に応じて適した条件で実施すればよい。例えば、2つのPN2がそれらの結合する窒素と一緒になって2,5−ジメチルピロールを形成する場合は、式[7]の化合物は、式[6]の化合物を、溶媒中、酸性条件下、2,5−ヘキサンジオンと反応させることにより、製造することができる。
反応に用いる酸としては、例えば濃塩酸、濃硫酸、アミド硫酸、p−トルエンスルホン酸、及び酢酸が例示される。好ましい酸は、酢酸である。
溶媒としては、例えばエタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、及びこれらの混合溶媒が例示される。酢酸等の有機酸を溶媒として用いてもよい。
反応温度は、例えば室温から150℃であり、好ましくは80℃から140℃である。
式[8]の化合物は、例えば溶媒中、塩基及び触媒の存在下、式[7]の化合物とジブロモジフルオロメタンを反応させる工程(a)、及び、溶媒中、テトラメチルアンモニウムフルオリド又はテトラフルオロホウ酸銀(I)存在下、フッ素化する工程(b)、を含む方法により製造することができる。
工程(a)で用いられる塩基としては、例えば水素化ナトリウム、及びカリウムtert−ブトキシドが例示される。好ましい塩基は、水素化ナトリウムである。
工程(a)で用いられる触媒としては、例えばテトラブチルアンモニウムブロミド、及び亜鉛が例示される。好ましい触媒は、テトラブチルアンモニウムブロミドである。
工程(a)で用いられる溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、及びN,N−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒が例示される。好ましい溶媒は、N,N−ジメチルホルムアミドである。
工程(a)における反応温度としては、例えば0℃から40℃であり、好ましくは0℃から室温である。
工程(b)で用いられる溶媒としては、テトラメチルアンモニウムフルオリドを用いる場合、例えば1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、及びスルホラン等の極性溶媒が例示される。好ましい溶媒は、スルホランである。テトラフルオロホウ酸銀(I)を用いる場合、例えばジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒が例示される。好ましい溶媒は、ジクロロメタンである。
工程(b)の反応温度としては、テトラメチルアンモニウムフルオリドを用いる場合、例えば80℃から180℃であり、好ましくは100℃から140℃である。テトラフルオロホウ酸銀(I)を用いる場合、例えば−78℃から50℃であり、好ましくは−78℃から室温である。
式[9]の化合物は、溶媒中、塩基存在下、式[8]の化合物にL1を導入することにより製造することができる。例えばL1がヨウ素である場合は、式[9]の化合物は、溶媒中、塩基存在下、式[8]の化合物をヨウ素化することにより製造することができる。
反応に用いる塩基としては、例えばn−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、及びリチウムテトラメチルピペリジドが例示される。好ましい塩基はn−ブチルリチウムである。
ヨウ素化剤としては、例えばヨウ素、一塩化ヨウ素、N−ヨードスクシンイミド、及び1−クロロ−2−ヨードエタンが例示される。好ましいヨウ素化剤はヨウ素である。
溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
反応温度は、例えば−100℃から40℃であり、好ましくは−78℃から20℃である。
式[10]の化合物又はその塩は、式[9]の化合物のPN2を脱保護反応で除去することにより製造することができる。脱保護反応は、PN2の種類に応じて適した条件で実施すればよい。例えば、2つのPN2がそれらの結合する窒素と一緒になって2,5−ジメチルピロールを形成する場合は、式[10]の化合物又はその塩は、式[9]の化合物を、溶媒中、ヒドロキシルアミンと反応させることにより、製造することができる。
溶媒としては、例えばエタノール等のアルコール系溶媒、水、及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、アルコール系溶媒と水との混合溶媒である。
反応温度は、例えば40℃から150℃であり、好ましくは80℃から130℃である。
ヒドロキシルアミンに換えてヒドロキシルアミン塩酸塩を用いてもよく、その場合は、塩基存在下、本反応を実施すればよい。塩基としては、例えばトリエチルアミン等の有機塩基、及び炭酸ナトリウム等のアルカリ金属塩が例示される。好ましい塩基はトリエチルアミンである。
式[1]の化合物又はその塩は、式[10]の化合物又はその塩と式[11]の化合物を、鈴木カップリング反応に付すことにより製造することができる。例えば、式[1]の化合物又はその塩は、式[10]の化合物又はその塩と式[11]の化合物を、溶媒中、塩基及びパラジウム触媒の存在下、反応させることにより製造することができる。
反応に用いるパラジウム触媒としては、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加体、[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、及び酢酸パラジウム(II)とトリシクロへキシルホスフィン、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル又は2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニルとの混合物が例示される。好ましいパラジウム触媒は[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加体である。
反応に用いる塩基としては、例えばリン酸三カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、及びトリエチルアミンが例示される。好ましい塩基はリン酸三カリウム、炭酸セシウム又は炭酸ナトリウムである。
溶媒としては、例えば1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、及び1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール、1−プロパノール、及び2−プロパノール等のアルコール系溶媒;トルエン、n−ヘキサン、及びキシレン等の炭化水素系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及びアセトニトリル等の極性溶媒;及びこれらと水との混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、1,2−ジメトキシエタン、トルエン、ジメチルスルホキシド、又はこれらと水との混合溶媒である。
反応温度は、例えば20℃から150℃であり、好ましくは80℃から130℃である。
製造方法B2
式[13]の化合物は、式[12]の化合物のR1をtert−ブトキシ基に変換することにより製造することができる。本反応は公知の方法に従って実施すればよい。
R1がフッ素の場合、式[13]の化合物は、例えば、溶媒中、式[12]の化合物とナトリウムtert−ブトキシド又はカリウムtert−ブトキシドを反応させることにより製造することができる。溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;及びN,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒が例示される。好ましい溶媒は、N,N−ジメチルホルムアミドである。反応温度は、例えば0℃から100℃であり、好ましくは室温から85℃である。
R1が水酸基の場合、式[13]の化合物は、例えば、製造方法A2工程A2−2に記載の、式[5]の化合物又はその塩から式[I]の化合物又はその塩を製造する方法に従って製造することができる。
式[14]の化合物は、式[13]の化合物とホウ素化合物を、溶媒中、パラジウム触媒、有機リン化合物及び塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
パラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)が例示される。
有機リン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル、及び2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニルが例示される。
パラジウム触媒及び有機リン化合物に換えて、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加体、又は[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)を用いてもよい。
塩基としては、例えば酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、及び炭酸カリウムが例示される。好ましい塩基は、酢酸カリウムである。
ホウ素化合物としては、例えばビス(ピナコラート)ジボロンが例示される。
溶媒としては、例えば1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒;及びN,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒が例示される。好ましい溶媒は、ジメチルスルホキシドである。
反応温度は、例えば室温から150℃であり、好ましくは70℃から110℃である。
式[2]の化合物又はその塩及び式[3]の化合物又はその塩は、以下のスキームで示される製造方法C1により製造することができる。
製造方法C1
式[17]の化合物は、溶媒中、塩基存在下、式[15]の化合物と式[16]の化合物を反応させることにより製造することができる。
反応に用いる塩基としては、例えばカリウムtert−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラザン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、及び水素化ナトリウムが例示される。好ましい塩基は、カリウムtert−ブトキシドである。
溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒;及びN,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒が例示される。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
反応温度は、例えば−78℃から100℃であり、好ましくは0℃から70℃である。
式[18]の化合物は、溶媒中、塩基存在下、式[17]の化合物とホルムアルデヒド(好ましくはホルムアルデヒド水溶液)を反応させることにより製造することができる。
反応に用いる塩基としては、例えばカリウムtert−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラザン、炭酸カリウム、炭酸セシウム及び水素化ナトリウムが例示される。好ましい塩基は、炭酸カリウムである。
溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒;及びN,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒が例示される。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
反応温度は、例えば−78℃から100℃であり、好ましくは0℃から70℃である。
式[20]の化合物は、溶媒中、化合物[18]と化合物[19]を反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えばトルエン等の炭化水素系溶媒;メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒;及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、トルエンである。
反応温度は、例えば20℃から150℃であり、好ましくは80℃から130℃である。
化合物[21]又はその塩は、化合物[20]のPC1を脱保護反応で除去することにより製造することができる。脱保護反応は、PC1の種類に応じて、それぞれに適した条件で実施すればよい。例えば、PC1がエチルである場合は、化合物[21]又はその塩は、溶媒中、塩基存在下、化合物[20]を加水分解することにより、製造することができる。
反応に用いる塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及びナトリウムエトキシドが例示される。好ましい塩基は、ナトリウムエトキシドである。
溶媒としては、例えばエタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、エタノールと水の混合溶媒である。
反応温度は、例えば0℃から100℃であり、好ましくは0℃から40℃である。
式[3]の化合物又はその塩は、式[21]の化合物又はその塩から分離することにより得ることができる。式[3]の化合物又はその塩の分離は、当分野で良く知られた方法により、その分離に適した条件で実施すればよい。例えば、式[3]の化合物又はその塩は、塩基性光学分割剤とのジアステレオマー塩として分離した後、この塩を酸で分解することにより得ることができる。
塩基性光学分割剤としては、例えば(1R,2R)−(−)−2−アミノ−1−(4−ニトロフェニル)−1,3−プロパンジオールが例示される。
ジアステレオマー塩への誘導に用いられる溶媒としては、例えば2−プロパノール等のアルコール系溶媒、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等の極性溶媒、及びこれらと水との混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、アセトニトリル、1,2−ジメトキシエタン又はこれらと水との混合溶媒である。
このジアステレオマー塩は、再結晶によりその光学純度を高めることができる。再結晶に用いられる溶媒としては、例えば1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等の極性溶媒、及びこれらと水との混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、アセトニトリルと水との混合溶媒である。
ジアステレオマー塩の分解に用いられる酸としては、例えば塩酸、硫酸、及び硫酸水素カリウムが例示される。好ましい酸は塩酸である。
ジアステレオマー塩の分解に用いられる溶媒としては、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、酢酸エチルと水との混合溶媒である。
式[2]の化合物又はその塩は、式[3]の化合物又はその塩のPN1を脱保護反応で除去することにより製造することができる。脱保護反応は、PN1の種類に応じて適した条件で実施すればよい。例えば、PN1が2,4−ジメトキシベンジル基である場合は、式[2]の化合物又はその塩は、製造方法A2工程A2−2に従って製造することができる。
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
THF:テトラヒドロフラン
CPME:シクロペンチルメチルエーテル
実施例中の記号は次のような意味である。
s:シングレット(singlet)
d:ダブレット(doublet)
t:トリプレット(triplet)
q:カルテット(quartet)
dd:ダブルダブレット(double doublet)
ddd:ダブルダブルダブレット(double double doublet)
brs:ブロードシングレット(broad singlet)
m:マルチプレット(multiplet)
J:カップリング定数(coupling constant)
アルゴン気流下、3−ブロモ−5−フルオロフェノール(500mg)に室温で二炭酸ジ−tert−ブチル(1.14g)、過塩素酸マグネシウム(58mg)を順次加えた。この反応混合物を50℃で1時間20分撹拌した。この反応混合液に50℃で二炭酸ジ−tert−ブチルを加えた。この反応混合液を50℃で1時間撹拌し、さらに65℃で1時間撹拌し、室温に冷却した。この反応混合液に室温で二炭酸ジ−tert−ブチルを加えた。この反応混合液を65℃で3時間撹拌した。この反応混合液を室温に冷却し、n−ヘキサン/酢酸エチル(1/1)混合液を加えた。この反応混合液を3N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/0から20/1)で精製することにより、表題化合物(437mg)を収率68%で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (s, 9H), 6.62-6.66 (m, 1H), 6.92-6.98 (m, 2H).
工程1で得られた1−ブロモ−3−(tert−ブトキシ)−5−フルオロベンゼン(437mg)のDMSO(5mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で酢酸カリウム(434mg)、ビス(ピナコラート)ジボロン(898mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)・ジクロロメタン付加体(144mg)を順次加えた。この反応混合液を90℃で2.5時間撹拌した。この反応混合液を室温に冷却した。この反応混合液に、n−ヘキサン/酢酸エチル(1/1)混合液、水を順次加えた。この反応混合液を室温で50分間撹拌し、終夜静置した。この反応混合液に、n−ヘキサン/酢酸エチル(1/1)混合液、水、シリカゲル及びセライトを順次加えた。この反応混合液を撹拌した後、不溶物をろ去し、この不溶物をn−ヘキサン/酢酸エチル(1/1)混合液で洗浄した。このろ液をn−ヘキサン/酢酸エチル(1/1)混合液で抽出した。この有機層を水で2回、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製することにより、表題化合物(443mg)を収率85%で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (s, 12H), 1.36 (s, 9H), 6.77-6.82 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 2H).
HPLCの測定機器及び条件を以下に示す。
測定機器:HPLCシステム 島津製作所 高速液体クロマトグラフ Prominence
測定条件:
カラム:Kinetex C18:2.6μm,50mm×2.1mm(Phenomenex)
カラム温度:40℃
流速:0.4mL/min.
分析時間:10min.
検出波長:UV(220nm)
移動相:(A液)水、(B液)アセトニトリル
移動相の送液:A液及びB液の混合比(A液/B液(体積%))は、注入後0分から0.01分は80/20を保持し、0.01分から7分にかけて80/20から10/90まで直線的に変化させ、7分から8分は10/90を保持し、8分から9分にかけて10/90から80/20まで直線的に変化させ、9分から10分は80/20を保持した。
上記HPLC測定条件における表題化合物の保持時間は、約3.7分であった。
HPLCの測定機器及び条件を以下に示す。
測定機器:HPLCシステム 島津製作所 高速液体クロマトグラフ Prominence
測定条件:
カラム:Atlantis T3:5μm,150mm×4.6mm(Waters)
カラム温度:40℃
流速:1.15mL/min.
分析時間:18min.
検出波長:UV(220nm)
移動相:(A液)10mM リン酸(ナトリウム)バッファー(pH=2.6)、(B液)アセトニトリル
移動相の送液:A液及びB液の混合比(A液/B液(体積%))は、注入後0分から0.5分は60/40を保持し、0.5分から8分にかけて60/40から10/90まで直線的に変化させ、8分から12.5分は10/90を保持し、12.5分から13.5分にかけて10/90から60/40まで直線的に変化させ、13.5分から18分は60/40を保持した。
上記HPLC測定条件における、(シス)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−メチル−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸 エチルエステルの保持時間は約6.6分、(トランス)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−メチル−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸 エチルエステルの保持時間は約6.9分であった。
別途、上記有機層1と有機層2を合わせて濃縮した。この残渣にトルエン(450mL)と水(450mL)を加え、分層した。この水層をトルエン(450mL)で2回洗浄した。この水層に酢酸エチル(450mL)を加えた。この混合液に氷冷下、6N塩酸(70mL)を滴下した。この混合液に酢酸エチル(300mL)を加え、分層した。この水層を酢酸エチル(150mL)で抽出した。得られた酢酸エチルの有機層を合わせて、飽和食塩水と水の混合液(225mL、飽和食塩水/水=1/1)で洗浄した。この有機層に硫酸ナトリウム(30g)と活性炭(7.5g)を加え、室温で1時間撹拌した。この混合液をろ過し、不溶物をろ去した。この不溶物を酢酸エチル(750mL)で洗浄した。得られたろ液を合わせて濃縮し、室温で3時間減圧乾燥することで、表題化合物の粗生成物(87.3g)を得た。
この粗生成物を上記で得られた表題化合物の粗生成物と合わせた混合物に、窒素気流下、CPME(3L)を加えた。この混合液を120℃で撹拌した。この混合液を17時間34分撹拌して、室温まで徐冷した。この混合液を氷冷して内温約1℃で3時間撹拌した。この析出物をろ取し、冷やしたCPME(900mL)で洗浄した。この析出物を50℃で終夜減圧乾燥することで、表題化合物(585g)を3工程収率75%で得た。表題化合物の生成はHPLC分析及びNMRにより確認した。
HPLCの測定機器及び条件は工程2と同じである。本HPLC測定条件における表題化合物の保持時間は、約3.1分であった。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 2.68-2.85 (m, 2H), 3.33-3.48 (m, 2H), 3.80 (s, 6H), 4.43 (s, 2H), 6.42-6.46 (m, 2H), 7.11-7.15 (m, 1H).
HPLCの測定機器及び条件を以下に示す。
測定機器:HPLCシステム 島津製作所 高速液体クロマトグラフ Prominence
測定条件:
カラム:CHIRAL PAK AD−3R:3μm,150mm×4.6mm(ダイセル)
カラム温度:40℃
流速:0.50mL/min.
分析時間:10min.
検出波長:UV(220nm)
移動相:(A液)10mM リン酸(ナトリウム)バッファー(pH=2.6)、(B液)アセトニトリル
移動相の送液:A液及びB液の混合比(A液/B液(体積%))は、60/40を保持した。
上記HPLC測定条件における、(3R,4R)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−メチル−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸の保持時間は約5.6分、(3S,4S)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−メチル−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸の保持時間は約6.5分であった。
表題化合物の立体構造は、メチルイソブチルケトンから再結晶して得られた単結晶のX線結晶構造解析により、決定した。
ジアステレオマー過剰率は、本測定結果におけるHPLC面積百分率により決定した((3R,4R)体/(3S,4S)体=99.886%/0.114%)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.15 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 2.50-2.58 (m, 1H), 2.73-2.83 (m, 1H), 3.18-3.25 (m, 1H), 3.30-3.38 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.19-4.35 (m, 2H), 6.48 (dd, 1H, J = 8.4, 2.3 Hz), 6.56 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 12.61 (br s, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.11 (s, 6H), 5.90 (s, 2H), 6.25 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.03 (s, 1.5H), 2.18 (s, 4.5H), 5.89 (s, 1.5H), 5.91 (s, 0.5H), 6.39-6.41 (m, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.00 (s, 0.86H), 2.16 (s, 5.1H), 5.89 (s, 1.7H), 5.91 (s, 0.29H), 6.40 (d, 0.86H, J = 2.8 Hz), 6.42 (d, 0.14H, J = 1.6 Hz), 7.83 (d, 0.14H, J = 1.6 Hz), 7.87 (d, 0.86H, J = 2.8 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.15 (s, 6H), 5.88 (s, 2H), 6.60 (s, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.93 (br s, 2H), 6.09 (s, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (s, 9H), 3.93 (br s, 2H), 5.83 (s, 1H), 6.75-6.85 (m, 3H).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 2.50-2.53 (m, 1H), 2.96-3.04 (m, 1H), 3.17-3.23 (m, 1H), 3.40-3.46 (m, 1H), 6.67-6.81 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 11.26 (s, 1H).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.08 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.34 (s, 9H), 2.51-2.55 (m, 1H), 2.98-3.06 (m, 1H), 3.19-3.25 (m, 1H), 3.42-3.48 (m, 1H), 6.95 (s, 1H) , 7.00-7.07 (m, 2H) , 7.11-7.17 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 11.28 (s, 1H).
MS (M+H) 443, MS (M-H) 441
表題化合物(100mg)をエタノール(0.4mL)に65℃で8分間撹拌することにより溶解させた。この混合溶液に65℃で水(0.4mL)を2分間かけて滴下した。この混合液を65℃で10分間撹拌した。この混合液を2時間かけて25℃になるまで撹拌した。さらに、この混合液を室温で2時間撹拌した。この混合液より析出した固体をろ取した。得られた固体をエタノール/水(=1/1)で洗浄し、60℃で減圧乾燥することで表題化合物の結晶(87.8mg)を88%の収率で得た。
被験化合物のSGLT1阻害活性(IC50値)は、SGLT1によって輸送されるα−メチル−D−グルコピラノシドのラベル体(14C−AMG)の細胞内取り込み量を基に算出した。
1)ヒトSGLT1発現プラスミドの構築
pCMV6−hSGLT1(OriGene社)を鋳型とし、ベクター由来のKozac consensus配列の前にNheI認識切断配列を付加し、ヒトSGLT1のタンパク質翻訳領域の直後に終止コドンTAGとSalI認識切断配列を付加した、ヒトSGLT1を含むDNA断片をPCR(Polymerase Chain Reaction)により増幅した。精製したDNA断片を、制限酵素NheIとSalIで消化した後、NheIとXhoIで消化したpcDNA3.1(+)と連結してヒトSGLT1発現プラスミドpcDNA−hSGLT1を構築した。ベクターに挿入したヒトSGLT1の塩基配列は、GenBank登録のヒトSGLT1配列(Accession number NM_000343)のタンパク質翻訳領域と完全に一致し、また、ベクターとの接続部分の配列も想定どおりであった。
ヒトSGLT発現プラスミドpcDNA−hSGLT1をそれぞれCHO−K1細胞にLipofectamine2000(invitrogen社)を用いてトランスフェクションし、G418(ナカライテスク)存在下で薬剤耐性細胞株を選抜した。得られた薬剤耐性細胞株から、細胞あたりの14C−AMG取り込み量と、SGLT阻害剤であるphlorizin添加時の14C−AMG取り込み量の比(S/B比)が最も高い細胞株をヒトSGLT1安定発現細胞株として選抜した。
ヒトSGLT1安定発現細胞株をBioCoatTM Poly−D−Lysine 96 well plate with Lid(Becton,Dickinson and Company社)に5×104cells/wellで播種し、37℃、5%CO2で一晩培養した。培地を100μL/wellのNa(−)buffer(140mM choline chloride、2mM KCl、1mM MgCl2、1mM CaCl2、10mM HEPES、5mM Tris、pH7.4)に交換し37℃,5%CO2で20分間静置した。Na(−)bufferを除去後、BSAを含むNa(+)buffer(140mM NaCl、2mM KCl、1mM MgCl2、1mM CaCl2、10mM HEPES、5mM Tris、pH7.4)を用いて調製した被験物質溶液を40μL/well添加した。更に、8kBqの14C−AMG及び2mM AMGを含むNa(+)bufferを40μL/well加えて混和した。ブランクには、BSAを含むNa(−)bufferを40μL/well添加し、更に8kBqの14C−AMG及び2mM AMGを含むNa(−)bufferを40μL/well加えて混和した。37℃、5%CO2で1時間静置した後、100μL/wellの氷冷したwash buffer(100mM AMG、 140mM choline chloride、2mM KCl、1mM MgCl2、1mM CaCl2、10mM HEPES、5mM Tris、pH7.4)で細胞を2回洗浄して反応を停止した。50μL/wellの0.2N NaOH水溶液を添加して細胞ライセートを調製した。14C−AMGの取り込み能評価には、MicroScint−40(Perkin−Elmer社)を100μL/well分注したOptiPlate96(Perkin−Elmer社)に細胞ライセートを全量移し、TOPCOUNT NXT(Perkin−Elmer社)で14CのCPMを測定した。
各処置をしたウェルのCPMの平均値からブランクウェルのCPMの平均値を差し引いた値をデータとした。被験物質の各濃度の阻害率は、以下の式から算出した:
[(A−B)/A]×100
(式中、Aは溶媒対照のデータ、Bは被験物質処置のデータを示す)
被験物質のIC50値(50%阻害濃度)は、阻害率が50%を挟む2点の濃度とその阻害率から算出した。本試験によって、化合物1がSGLT1阻害活性を有することを確認した。
OGTT(経口グルコース負荷試験)
約4時間絶食した雄性、SDラット(8週齢、日本チャールス・リバー株式会社)(各群6例)に、媒体(0.5%メチルセルロース液)、又は0.5%メチルセルロース液に懸濁した化合物1(1、3又は10mg/kg)を5mL/kgで経口投与した。その16時間後に0.4g/mLのグルコース溶液を5mL/kgで経口投与することによりグルコース負荷した。グルコース負荷の直前、負荷後30分、負荷後60分及び負荷後120分に尾静脈から採血を行い、生化学自動分析装置(HITACHI、型式7180)を用いて血糖値を測定した。
結果を図1に示す。データは、媒体群に対する化合物投与群のグルコース負荷後120分までの血糖値の曲線下面積(ΔAUC)の割合(% of Vehicle)の平均値±標準偏差を表す。統計解析は、Steelの多重検定を行った。有意水準は両側5%とした。その結果、化合物1はグルコース負荷後の血糖値を媒体と比較して有意に低下させた。
OGTT(経口グルコース負荷試験)
約4時間絶食した雄性、SDラット(8週齢、日本チャールス・リバー株式会社)(各群5例)に、媒体(0.5%メチルセルロース液)、又は0.5%メチルセルロース液に懸濁した化合物1、化合物A又は化合物B(各3mg/kg)を5mL/kgで経口投与した。その16時間後に0.4g/mLのグルコース溶液を5mL/kgで経口投与することによりグルコース負荷した。グルコース負荷の直前、負荷後30分、負荷後60分及び負荷後120分に尾静脈から採血を行い、生化学自動分析装置(HITACHI、型式7180)を用いて血糖値を測定した。
結果を図2に示す。データは、媒体群に対する化合物投与群のグルコース負荷後120分までの血糖値の曲線下面積(ΔAUC)の割合(% of Vehicle)の平均値±標準偏差を表す。統計解析は、Dunnettの多重群検定を行った。有意水準は両側5%とした。その結果、化合物1のみがグルコース負荷後の血糖値を媒体と比較して有意に低下させた。
Ames試験(復帰突然変異試験)
代謝物1及び代謝物Cを以下のとおり試験した。本試験の目的は、各代謝物について、ネズミチフス菌(TA98、TA1537、TA100及びTA1535)及び大腸菌(WP2uvrA)の標準菌株においてラット肝代謝活性化系(S9 mix)の存在下又は非存在下における復帰突然変異誘発能の有無を評価することである。
本試験では溶媒としてジメチルスルホキシド(DMSO,100μL/プレート)を用いた。
S9 mixの存在下又は非存在下にてプレインキュベーション法を用いて試験を行った。S9 mix非存在下での試験では、リン酸ナトリウム緩衝液(pH7.4)を加えた。
S9 mix 0.5mL又は0.1mol/Lリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.4)0.5mL及び菌培養液0.1mLを、陰性対照物質(DMSOのみ)0.1mL、代謝物又は陽性対照物質を含む試験管に加えた。この混合物を37℃にて20分間振盪しながらプレインキュベーションした。プレインキュベーション後、上層寒天2mLを加え、混合物をボルテックスミキサーで混合し、プレート上に播種した。各処理あたり2つのプレートを用いた。各プレートを37±1℃にて48時間以上インキュベーションし、復帰突然変異コロニーを計数した。次いで、各処理プレートあたりの復帰突然変異コロニーの平均数を算出した。被験物質の抗菌作用による生育阻害及び被験物質の析出の有無を、肉眼又は実体顕微鏡で観察した。平均復帰突然変異コロニー数が1以上の用量で陰性対照の2倍を超える用量依存的増加を示した場合、結果を陽性と判断した。統計的比較を用いずに、平均値に基づき評価した。
本試験の結果を以下の表に示す(表1〜4及び表5〜7)。結果として、代謝物1は試験菌株のいずれにおいても復帰突然変異誘発能を示さなかったのに対し、代謝物CはS9 mix存在下でのTA98及びS9 mix存在下でのTA100の試験菌株で復帰突然変異誘発能を示した。
本発明化合物の製剤例としては、例えば下記の製剤処方が挙げられる。しかしながら、本発明はこれら製剤例によって限定されるものではない。
製剤例1(カプセルの製造)
(1)化合物1 30mg
(2)微結晶セルロース 10mg
(3)乳糖 19mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
成分(1)、(2)、(3)及び(4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
(1)化合物1 10g
(2)乳糖 50g
(3)トウモロコシデンプン 15g
(4)カルメロースカルシウム 44g
(5)ステアリン酸マグネシウム 1g
成分(1)、(2)、(3)の全量及び30gの成分(4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの成分(4)及び1gの成分(5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり化合物1を10mg含有する錠剤1000錠を得る。
Claims (11)
- 請求項1に記載の化合物又はその製薬上許容される塩と、製薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、SGLT1阻害剤。
- 請求項1に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、糖尿病の治療剤又は予防剤。
- 糖尿病が2型糖尿病である、請求項4に記載の治療剤又は予防剤。
- 治療上有効量の、請求項1に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、SGLT1を阻害する方法。
- 治療上有効量の、請求項1に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、糖尿病を治療又は予防する方法。
- 糖尿病が2型糖尿病である、請求項7に記載の方法。
- SGLT1阻害剤を製造するための請求項1に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
- 糖尿病の治療剤又は予防剤を製造するための請求項1に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
- 糖尿病が2型糖尿病である、請求項10に記載の使用。
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