KR20090007606A - ＣＢｘ 칸나비노이드 수용체 조절제들 및 칼륨 채널 조절제들을 포함하는 약학적 조성물들 - Google Patents

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피터-콜린 그레고리
조세푸스 후버투스 마리아 랑게
미카엘 피른게스
다니아 라이체
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솔베이 파머슈티컬스 게엠베하
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Abstract

본 발명은 a) 첫번째 활성제로서 적어도 하나의 KATP 채널 조절제, 및 b) 두번째 활성제로서 적어도 하나의 CBx 조절제의 각각을 약학적 유효량으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 약학적 조성물들의 사용, 및 필요로 하는 대상에게 상기 조성물들을 투여함으로써 포유류들 및 인간들의 비만, 당뇨병, 대사증후군, X증후군, 인슐린종, 가족성 고인슐린성 저혈당증, 남성형 탈모, 배뇨근 과민성, 천식, 신경보호, 간질, 무통각증, 심보호, 협심증, 심장마비, 부정맥, 관상동맥수축, 말초혈관질환, 뇌혈관 연축, 식욕 억제, 신경퇴화, 신경병인성 통증 및 만성 통증을 포함하는 통증 및 발기부전을 포함하는 다양한 질병양상의 치료, 예방, 진행 지연, 발생 지연 및/또는 억제를 위한 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 그러한 조성물들의 제조방법에 관한 것이다.
KATP 채널 조절제, CBx 조절제, 유효량, 약학적 조성물, 약학적 조성물들의 사용 및 방법, 제조방법

Description

ＣＢｘ 칸나비노이드 수용체 조절제들 및 칼륨 채널 조절제들을 포함하는 약학적 조성물들{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING CBx CANNABINOID RECEPTOR MODULATORS AND POTASSIUM CHANNEL MODULATORS}
본 발명은 포유류들 및 인간들의 비만, 당뇨병(diabetes mellitus), 대사증후군(metabolic syndrome), X증후군(syndrome X), 인슐린종(insulinoma), 가족성 고인슐린성 저혈당증(familial hyperinsulemic hypoglycemia), 남성형 탈모(male pattern baldness), 배뇨근 과민성(detrusor hyperreactivity), 천식(asthma), 신경보호(neuroprotection), 간질(epilepsy), 무통각증(analgesia), 심보호(cardioprotection), 협심증(angina), 심장마비(cardioplegia), 부정맥(arrhythmia), 관상동맥수축(coronary spasm), 말초혈관질환(peripheral vascular disease), 뇌혈관 연축(cerebral vasospasm), 식욕 억제(appetite regulation), 신경퇴화(neurodegeneration), 신경병인성 통증(neuropathic pain) 및 만성 통증(chronic pain)을 포함하는 통증(pain), 및 발기부전(impotence)을 포함하는 다양한 질병 양상에 대한 새로운 병합요법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 KATP 채널 조절제들 및 CBx 조절제들을 포함하는 새로운 약학적 조성물들, 및 포유류들 및 인간들의 비만, 당뇨병, 대사증후군, X증후군, 인슐린종, 가족성 고인슐린성 저혈당증, 남성형 탈모, 배뇨근 과민성, 천식, 신경보호, 간질, 무통각증, 심보호, 협심증, 심장마비, 부정맥, 관상동맥수축, 말초혈관질환, 뇌혈관 연축, 식욕 억제, 신경퇴화, 신경병인성 통증 및 만성 통증을 포함하는 통증 및 발기부전을 포함하는 다양한 질병양상의 예방, 치료, 진행 지연, 발생 지연 및/또는 억제하기 위한 상기 약학적 조성물들의 사용에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 조성물들의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 있어서 비만은 체지방의 증가로 체중이 증가하는 것을 포함하는 의미하고, 바람직하게는 비만의 의학적 정의를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 따라서, 또한, 본 발명에 따른 비만은 비의학적, 예를 들면, 미용상의 체중증가를 포함한다. 따라서, 또한, 본 발명은 미용상의 체중감소와 같은 비의학적 체중감소에 관한 것이고, 일반적으로 신체의 외관을 향상시키는 것을 포함한다. 더 좁은 의미에서, 비만은 통상적으로 이상적인 체중 보다 20% 이상이 더 무거운 체중을 칭하는 것으로 이해된다. 이러한 더 좁은 의미에서 조차도, 비만은 서구 사회들에서 주요 건강 관심사이다. 미국의 약 9700만명의 성인들이 과체중 또는 비만으로 추정되고 있다. 비만은 주로 에너지 소비에 대한 칼로리 섭취의 증가된 비율의 결과로서, 플라스의 에너지 균형(positive energy balance)의 결과이다. 음식물 섭취와 체중을 조절하는 분자적 요인들은 충분하게 이해되고 있지는 않으나, 몇 가지 유전적 요인들은 확인되었다.
역학적 연구들은, 과체중 및 비만의 증가도는 수명이 감소되는 것을 예견하 는 중요한 예측인자임을 보여주고 있다. 비만은 독립적으로 그리고 다른 질병들과 연관되어 많은 건강 문제들을 일으키거나 또는 악화시킨다. 심각하고 생명을 위협할 수 있는 비만과 연관되는 의학적 문제들로는 일반적으로 고혈압; 타입 II 당뇨; 상승된 혈장 인슐린 농도; 인슐린 저항성; 변질고지혈증(dyslipidemias); 고지혈증(hyperlipidemia); 자궁경부암, 유방암, 전립선암, 및 대장암; 골관절염(osteoarthritis); 폐쇄성 수면 무호흡증(obstructive sleep apnea)과 같은 호흡기 합병증들; 담석증(cholelithiasis); 담석(gallstone); 동맥경화증(arteriosclerosis); 심장병; 비정상적 심장박동; 및 심장 부정맥(heart arrhythmias)을 포함한다. 나아가, 비만은 조기사망, 및 뇌졸증(stroke), 심근경색증(myocardial infarction), 울혈성 심부전(congestive heart failure), 관상동맥심질환(coronary heart disease) 및 돌연사(sudden death)로부터의 사망율 및 이환율의 주목할 만한 증가와 연관된다.
비만은 환자들의 음식물 섭취를 감소시키거나 또는 그들의 운동 레벨을 증가시킴으로써, 그들의 에너지 소비를 증가시키는 것에 의해 환자의 체중을 감소시킴으로써 종종 치료된다. 체중의 5~10%의, 유지되는 중량 감소는 당뇨병 및 고혈압과 같은 비만과 연관되는 동반 이환율(co-morbidities)을 개선시키고, 골관절염, 수면 무호흡증, 폐기능장애(pulmonary dysfunction) 및 심장기능장애(cardiac dysfunction)와 같은 비만-관련 징후들의 개선을 유도할 수 있는 것으로 나타났다.
최근 비만치료용 단일요법으로 사용되고 있는 체중감량제는 제한된 효능과 상당한 부작용을 가지고 있다. 6개월 이상의 장기적인 치료기간 동안에 대부분의 치료제의 효능은 대조군과 비교하여 단지 10% 이하의 체중감소를 얻는 정도로 감소된다. 비만인들은 쉽게 150kg을 넘을 수가 있고, 따라서 그들의 정상 체중으로 되돌리기 위해서는 그들 체중의 50% 이상을 감소시켜야할 것이다.
용어 "대사증후군"은 복부 비만(central obesity) 이외에 주로 고혈압, 특히 폐동맥 고혈압(arterial hypertension); 인슐린 저항성, 특히 타입 II 당뇨; 당내성; 이상지방단백혈종(dyslipoproteinemia), 특히 낮아진 HDL-콜레스테롤로 인해 발생되는 이상지방단백혈종에 의해 수반되는 과중성지방혈증(hypertriglyceridaemia), 및 통풍(gout)을 일으킬 수 있는 고뇨산혈증(hyperuricaemia)을 포함하는 임상적 양상의 복합증을 포괄하는 의미이다.
미국심장협회(American Heart Association)로부터의 정보에 따르면, 상기 대사증후군은 인슐린 저항성과 밀접하게 연관되어 있다. 몇몇 사람들은 유전적으로 인슐린 저항성에 걸리기 쉽다. 과체지방 및 신체 비활동과 같은 습성적인 요인들은 상기와 같은 사람들에서 인슐린 저항성 및 대사증후군을 일으킬 수 있다. 인슐린 저항성을 가지고 있는 대부분의 사람들은 복부 비만이다. 인슐린 저항성 및 대사 위험 요소들 사이의 분자 레벨에서의 생물학적 메카니즘은 충분히 이해되어 있지 않고, 복합적인 것으로 나타난다. 대사증후군이 진전될 위험에 있는 사람들 중의 한 그룹은 인슐린 작용의 결함이 있는 당뇨를 가진 사람들이고, 그들의 혈액내에 적절한 레벨의 당을 유지할 수 없다. 또 다른 그룹은 비-당뇨성과 인슐린 저항성을 가지나, 다량의 인슐린을 분비하는, 고혈압이 있는 사람들이다. 상기 상태는 고인슐린혈증(hyperinsulinemia)으로 알려져 있다. 세번째 그룹은 고혈압 환자들과 다 르게 비정상적인 당레벨을 갖지 않는 고인슐린혈증을 갖는 심장 발작 생존자들이다. 상기 대사증후군은 미국과 같은 고도로 발전된 국가들에서 공통적으로 계속 증가하고 있고, 약 20~25%의 미국 성인들이 대사증후군을 가지고 있는 것으로 평가되어 있다. 대사증후군을 진단하기 위해 제대로 인정된 기준은 없다. 성인 고콜레스테롤 혈증의 감지, 진단 및 평가에 대한 미국 국립 콜레스테롤 교육프로그램(NCEP) 전문가 패널의 세번째 보고서(Adult Treatment Panel III)에서 제안된 기준이 가장 최근의 것이고, 널리 사용되고 있다. ATP III 기준에 따르면, 상기 대사증후군은 다음의 구성 중 세가지 이상의 상태로 확인된다:
a. 허리둘레로 측정되는 복부 비만(남성-40인치 이상; 여성-35인치 이상)
b. 150mg/dL 이상의 공복시 혈중 트리글리세라이드
c. 혈중 HDL 콜레스테롤(남성- 40mg/dL 미만; 여성- 50mg/dL 미만)
d. 130/85mmHg 이상의 혈압
e. 110mg/dL 이상의 공복시 당
용어 "X증후군"은 "대사증후군"과 밀접하게 연관되고, 통상적으로 동일한 질병 또는 상태를 지칭하는 것으로 되어있다. 그러나, 미국심장협회의 정보에 따르면, 상기 용어 "X증후군"은 부가적으로, 허혈성 심질환(Ischemic Heart Disease)을 암시하는 가슴 통증 및 심전도 변화들을 나타내지만, 관상동맥질환(coronary disease)의 혈관 조영학적 발견이 없는 심장 상태를 지칭한다.
또한, 심장 X증후군을 갖는 환자들은 종종 지질비정상(lipid abnormalities)을 가진다.
따라서, 본 발명의 목적은 비만, 당뇨병, 대사증후군 및/또는 X증후군에 대해 더욱 효과적이고/또는 더욱 선택적인 치료제를 제공하는 것이다.
ATP-민감성 칼륨 채널(KATP channel) 조절은 당뇨병, 인슐린종, 가족성 고인슐린성 저혈당증, 남성형 탈모, 배뇨근 과민성, 천식, 신경보호, 간질, 무통각증, 심보호, 협심증, 심장마비, 부정맥, 관상동맥수축, 고혈압, 말초혈관질환, 뇌혈관 연축, 식욕 억제 및 발기부전을 포함하는 몇 가지 가능성 있는 임상적 사용과 연관되어 있다(Jahangir 등. J. Mol. Cell. Cardiology, 2005, 39, 99-112 및 이 논문에서 인용된 참고문헌들 참고).
Kir6.2/SUR1 KATP 채널들의 차단제들(예를 들면, 레파글린드(repaglinde), 톨부타미드(tolbut아미드) 및 글리벤클라마이드(glibencl아미드))은 인슐린 방출을 자극하고, 타입 II 당뇨의 치료에 사용된다.
인슐린 분비의 억제 및/또는 대사장애들의 치료에 있어서 KATP 채널 오프너들 및 그들의 잠재적 용법은, 예를 들면 참고문헌들 미국특허 제6,492,130호; WO 02/00223; WO 02/00665 또는 R.D. Carr 등, Diabetes 52 (2003) 2513-2518 또는 J.B. Hansen 등, Current Medicinal Chemistry 11 (2004) 1595-1615에 공지되어 있다.
대사증후군의 치료시에, 특이적인 KATP 채널 오프너인 디아족사이드의 유용한 역할은, 예를 들면, 참고문헌들 미국특허 제5,284,845호 또는 미국특허 제6,197,765호 또는 R. Alemzadeh 등, Endocrinology 133 (2) (1993) 705-712 또는 R. Alemzadeh 등, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 83 (6) (1998) 1911-1915에 공지되어 있다.
상기 KATP 채널은 당대사를 인슐린 분비와 연관시킨다. KATP 채널 활성의 불완전한 조절이 타입 II 당뇨의 원인을 제공한다고 보고되어 있다(Ashcroft, J. Clin. Investig. 2005, 115 (8), 2047-2057 및 이 논문에서 인용되고 있는 참고문헌들 참고). 상기 KATP 채널은 4개의 Kir6.x (x = 1 또는 2)와 4개의 조절 SURy 서브유닛들(y= 1, 2A 또는 2B)의 8량체성 복합체이다. 상기 SUR1 조절 서브유닛은 특히 췌장 및 뇌에서 발견된다(Aguilar-Bryan 등, Science 1995, 268, 423-426 참고). 상기 KATP Kir6.2/SUR1 조합은 췌장에서 존재한다. 이것의 구조는 최근 결정되었다(Mikhailov, EMBO Journal, 2005, 24, (23), 4166-4175 참고). ATP-민감성 칼륨 채널 오프너들의 발견에 있어서의 최근의 진전들이 보고되어 있다(Pirotte 등, Exp Opin. Ther. Patents 2005, 15 (5), 497-504); Hansen, Curr. Med. Chem. 2006, 13, 361-376).
인슐린은 혈당의 항상성과 연관되는 중요한 호르몬이다. 인슐린은 혈당지수의 조절과 관련이 있고, 결과적으로 타입 I 당뇨 및 타입 II 당뇨와 연관이 있다. 게다가 인슐린은 지방합성(lipogenesis) 및 체중 증가와 관련이 있고, 뇌에서 작용하는 경우 포만감을 유발하기 때문에 식욕 감퇴를 일으킨다(Juan-Pico 등, Cell Calcium 2006, 39, 155-163 및 이 논문에서 인용된 참고문헌들 참고).
따라서, 인슐린 분비의 조절은 타입 I 당뇨, 타입 II 당뇨, 비만, 대사증후 군 및 X 증후군과 같은 질병들의 치료에 유용할 것이다.
엔도칸나비노이드 시스템(endocannabinoid system)은 음식물 섭취, 에너지 밸런스 및 당과 지질대사의 생리학적 조절 작용을 한다고 보고되어 있다((a) De Petrocellis, L. 등, Br. J. Pharmacol. 2004 141, 765-774; (b) Di Marzo, V. 등, Nature Rev. Drug Discov. 2004, 3, 771-784; (c) Lambert, D.M. 및 Fowler, C.J. J. Med. Chem. 2005, 48, 5059-5087 참고). 칸나비노이드 CB1 및 CB2 수용체들의 존재는 내분비 췌장에서 확인되고 있다. 내생의 CB1/2 수용체 작용제(agonist)인 2-아라키도노일글리세롤(2-AG)(도 2)은 CB2 수용체들을 통해 내분비 췌장의 β-세포내에서 [Ca2+]i 시그널들을 조절함으로써 결과적으로 인슐린 분비를 감소시킨다(Juan-Pico 등에 의해 결론지어짐)고 보고되어 있다(Juan-Pico 등, Cell Calcium 2006, 39, 155-163 참고). CB2 수용체 리간드들의 분야에서 최근의 연구들은 Raitio 등에 의해 보고되어 있다(Curr. Med. Chem. 2005, 12, 1217-1237).
첫번째 활성제로서 적어도 하나의 KATP 채널 조절제(KATP channel modulator) 및 두번째 활성제로서 적어도 하나의 CBx 조절제의 복합제를 이들을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 새로운 조합 치료는 포유류들 및 인간들의 비만, 당뇨병, 대사증후군, X증후군, 인슐린종, 가족성 고인슐린성 저혈당증, 남성형 탈모, 배뇨근 과민성, 천식, 신경보호, 간질, 무통각증, 심보호, 협심증, 심장마비, 부정맥, 관상동맥수축, 말초혈관질환, 뇌혈관 연축, 식욕 억제, 신경퇴화, 신경병인성 통증 및 만성 통증을 포함하는 통증, 및 발기부전을 포함하는 다양한 질병 상태들에 대하여 효과적이고/또는 선택적인 치료를 제공할 수 있다는 것이 본 발명에서 놀랍게도 발견되었다. 더욱 상세하게는, KATP 채널 조절제에 의한 치료의 장기간의 효과로 인해, 상기 새로운 조합치료는 이미 비만인 환자들과 같이 이러한 질병들이 얻어질 확률이 높아진 위험에 노출된 환자들의 당뇨, 대사증후군 및/또는 X증후군의 예방에 특히 적합하다. 그러나, 당대사에 대한 그것의 직접적인 효과로 인해, 본 발명에 따른 상기 새로운 복합 치료제는 비만을 수반하지 않는 환자들의 타입 II 당뇨 및 인슐린 저항성에도 적합하다.
발명의 요약
첫번째 관점에서, 본 발명은 다음의 각각을 약학적 유효량으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다:
a) 첫번째 활성제로서 적어도 하나의 KATP 채널 조절제; 및
b) 두번째 활성제로서 적어도 하나의 CBx 조절제
여기에서 상기 CBx 조절제는 CB1 작용제들; CB2 작용제들; CB2 부분 작용제들; CB2 길항제들; CB2 역작용제들; 및 CB1 작용제 및 CB2 작용제인 이중 작용 화합물들; 및 이들의 혼합물들로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
두번째 관점에서, 본 발명은 포유류들 및 인간들의 비만, 당뇨병, 대사증후군, X증후군, 인슐린종, 가족성 고인슐린성 저혈당증, 남성형 탈모, 배뇨근 과민성, 천식, 신경보호, 간질, 무통각증, 심보호, 협심증, 심장마비, 부정맥, 관상동맥수축, 말초혈관질환, 뇌혈관 연축, 식욕 억제, 신경퇴화, 신경병인성 통증 및 만성 통증을 포함하는 통증, 및 발기부전을 포함하는 다양한 질병 상태들의 예방, 치료, 진행 지연, 발생 지연 및/또는 억제하기 위한 의약의 제조를 위한, 두번째 활성제로서 적어도 하나의 CBx 조절제와 함께 조합되는 적어도 하나의 KATP 채널 조절제의 사용에 관한 것이고, 여기에서 상기 CBx 조절제는 CB1 작용제들; CB2 작용제들; CB2 부분 작용제들; CB2 길항제들; CB2 역작용제들; 및 CB1 작용제와 CB2 작용제인 이중 작용 화합물들; 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
세번째 관점에서, 본 발명은 포유류들 및 인간들의 비만, 당뇨병, 대사증후군, X증후군, 인슐린종, 가족성 고인슐린성 저혈당증, 남성형 탈모, 배뇨근 과민성, 천식, 신경보호, 간질, 무통각증, 심보호, 협심증, 심장마비, 부정맥, 관상동맥수축, 말초혈관질환, 뇌혈관 연축, 식욕 억제, 신경퇴화, 신경병인성 통증 및 만성 통증을 포함하는 통증, 및 발기부전을 포함하는 다양한 질병 상태들의 치료, 예방, 진행 지연, 발생 지연 및/또는 억제하기 위한 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 두번째 활성제로서 적어도 하나의 CBx 조절제와 조합하여 적어도 하나의 KATP 채널 조절제의 유효량을 이들을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 여기에서 상기 CBx 조절제는 CB1 작용제들; CB2 작용제들; CB2 부분 작용제들; CB2 길항제들; CB2 역작용제들; 및 CB1 작용제 및 CB2 작용제인 이중 활성 화합물들; 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
네번째 관점에서, 또한 본 발명은 적어도 하나의 CBx 조절제와 적어도 하나의 KATP 채널 조절제를 조합시키는 단계를 포함하는, 의약의 제조방법에 관한 것으로, 여기에서 상기 CBx 조절제는 CB1 작용제들; CB2 작용제들; CB2 부분 작용제들; CB2 길항제들; CB2 역작용제들; 및 CB1 작용제 및 CB2 작용제인 이중 활성 화합물들; 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 적어도 하나의 KATP 채널 조절제 및 적어도 하나의 CBx 조절제는 포유류들 및 인간들의 비만, 당뇨병, 대사증후군, X증후군, 인슐린종, 가족성 고인슐린성 저혈당증, 남성형 탈모, 배뇨근 과민성, 천식, 신경보호, 간질, 무통각증, 심보호, 협심증, 심장마비, 부정맥, 관상동맥수축, 말초혈관질환, 뇌혈관 연축, 식욕 억제, 신경퇴화, 신경병인성 통증 및 만성 통증을 포함하는 통증, 및 발기부전을 포함하는 다양한 질병 상태들의 예방, 치료, 진행 지연, 발생 지연 및/또는 억제를 위해 효과적인 조합량으로 존재한다.
발명의 상세한 설명
적합한 KATP 채널 조절제들은, 바람직하게는 KATP 채널 오프너들, 부분적인 KATP 채널 오프너들, KATP 채널 클로징제들, KATP 채널 블록킹제들, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물들이다. 바람직한 KATP 채널 조절제들은 Kir6.2/SUR1 KATP 채널, Kir6.2/SUR2B KATP 채널, Kir6.1/SUR2B KATP 채널, 및/또는 Kir6.2/SUR2A KATP 채널에서 조절제들로서 효과를 갖는 화합물들이다. 예를 들면, 하기에 나타낸 테스트 모델에서, SUR1 및/또는 SUR2B의 쥐(rat) 및/또는 인간 이소형태(isoforms)의 설포닐우레아(=SUR) 및 칼륨 채널 오프너 부위(=KCO)에 결합하는 화합물들의 친화력에 대한 테스트에서 50 미만의 IC50 값[μmol]을 나타내는 화합물들이 효과적이다. Kir6.2/SUR1 KATP 채널에서 오프너들로서 효과적인 화합물들, 특히 Kir6.2/SUR1 KATP 채널에서 선택적인 오프너들로서 효과적인 화합물들이 바람직하다. Kir6.2/SUR1 KATP 채널에서 오프너로서 효과적인 화합물은, 상기에서 언급된 결합 테스트에서 측정된 바의, Kir6.2/SUR1 KATP 채널에서의 IC50 값이 Kir6.2/SUR2B KATP 채널, Kir6.1/SUR2B KATP 채널, 및/또는 Kir6.2/SUR2A KATP 채널에서 상기의 같은 화합물의 IC50 값의 1/2 미만, 더욱 바람직하게는 1/4이면, 선택적인 것으로 이해된다. 본 발명에 따른, KATP 채널 오프너들로서 적합한 특정의 화합물들은, 제한되지는 않으나, 피나시딜(피나시딜); 크로마칼림(cromakalim); 디아족사이드; BPDZ 44; BPDZ 49; BPDZ 62; BPDZ 73; BPDZ 79; BPDZ 83; BPDZ 109; BPDZ 154; BPDZ 216 (= NNC 55-9216); NN414 (전체: 예를 들면 Hansen 등 참고); NNC 55-0118(예를 들면 T.M. Tagmose 등, J. Med. Chem. 47 (2004) 3202-3211 참고); NNC 55-0462(예를 들면, Hansen 등 참고), MCC-134(예를 들면, M. J. Coghlan 등, J. Med. Chem. 44 (2001) 1627-1653 참고); 로시멘단(로시멘단); SR 47063, WAY 135201, 및 이들의 혼합물들로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 디아족사이드; BPDZ 44; BPDZ 62; BPDZ 73; BPDZ 154; BPDZ 216 (= NNC 55-9216); NN414; NNC 55-0118; NNC 55-0462 및 MCC-134가 바람직하다.
적합한 CB1 작용제들은 바람직하게는 CB1 수용체에 결합하여, CB1 수용체를 활성화시키는 화합물들이다. CB1 수용체에 결합하는 상기 화합물들의 친화성에 대한 테스트에서 50 이상의 IC50 값[μmol]을 나타내는 화합물들이 효과적이다. 적합한 CB2 작용제들은 바람직하게는 CB2 수용체에 결합하여, CB2 수용체를 활성화시키는 화합물들이다. 상기 화합물들의 CB2 수용체에 대한 결합친화성에 대한 테스트에서 50 이상의 IC50 값[μmol]을 나타내는 화합물들이 효과적이다.
본 발명에 따른 CB1 작용제들 또는 CB2 작용제들로서 적합한 특정의 화합물들은, 제한되지는 않으나, L759633; L759656; {4-[4-(1,1-디메틸-헵틸)-2,6-디메톡시-카르복사미드]-6,6-디메틸-바이시클로-[3.1.1]헵트-2-엔-2-일}-메탄올(= HU308); JWH015; (2-요오도-5-니트로-카르복사미드)-[1-(1-메틸-피페리딘-2-일-메틸)-1H-인돌-3-일]-메타논(= AM-1241); 3-(1,1-디메틸-부틸)-6,6,9-트리메틸-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]-크로멘(JWH133); N-아다맨탄틸-4-펜틸-5-카르복사미드-티아졸-2-카르복사미드; 6,6,9-트리메틸-3-펜틸-6a,7,8,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-1-올; (바이시클로[2.2.1]헵트-2-일-아미노)-(5-펜틸-4-카르복사미드-티아졸-2-일)-메탄; 드로나비놀; 5-(1,1-디메틸-헵틸)-2-[5-히드록시-2-(3-히드록시-프로필)-시클로헥실]-페놀(= CP-55,940); (2-메틸-3-모르폴린-4-일-메틸-3,4-디히드로-5-옥사-2a-아자스나프틸렌-1-일)-나프탈렌-1-일-메타논(= WIN-55,212-2); HU210; ACEA; ACPA; N-아다만틸-4-펜틸-5-카르복사미드-티아졸-2-카르복사미드; 메타난다미드; 아난다미드; 2-아라키도노일글리세롤; 2-이코사-5,8,11,14-테트라에닐옥시-프로판-1,3-디올(=놀라딘 에테르); BAY 38-7271; SAB-378; BAY 59-3074; O-1057; GW-1000; PRS-211375; PRS-211359; PRS-211355; PRS-211096; PXS-2076; AM-577; GW-842166X; 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 또 다른 적합한 CB1 작용제들 또는 CB2 작용제들은 참고문헌, 예를 들면 Thakur 등, Mini-Rev. Med. Chem. 2005, 5, 631-640; Palmer 등, Chem. Phys. Lipids 2002, 121, 3-19; Hertzog, Expert Opin. Ther. Patents, 2004, 14, 1435-1452; Huffman, Curr. Med. Chem. 1999, 6, 705-720; Reggio, Curr. Pharm. Des. 2003, 9, 1607-1633; Padgett, Life Sci. 2005, 77, 1767-1798; Goya와 Jagerovic, Expert. Opin. Ther. Patents, 2000, 10, 1529-1538에 개시되어 있다.
본 발명에 따른 바람직한 구체예에서, 상기 CB2 작용제는 선택적인 CB2 작용제이고, 제한되지는 않으나, 3-(1,1-디메틸-부틸)-6,6,9-트리메틸-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘(= JWH133); L759633; L759656; {4-[4-(1,1-디메틸-헵틸)-2,6-디메톡시-페닐]-6,6-디메틸-바이시클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일}-메탄올(= HU308); JWH015; (2-요오도-5-니트로-페닐)-[1-(1-메틸-피페리딘-2-일-메틸)-1H-인돌-3-일]-메타논(= AM-1241); 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 이러한 화합물들에 대한 추가적인 정보에 대해서는 L759633, L759656: Br. J. Pharmacol. 1999, 126, 665-672; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003, 100, 10529-10533; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96, 14228-14233; Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2905-2914를 참고.
또 다른 적합한 CB1 작용제들 또는 CB2 작용제들은, 다른 특허출원들에서 청구되고 예시되어 있다.
적합한 CB2 길항제들 또는 적합한 CB2 역작용제들은, 바람직하게는 작용적 또는 부분적인 작용적 효과들을 나타내지 않고, CB2 수용체에 결합되는 화합물들이다. CB2 수용체에 결합함에 있어서 상기 화합물들의 친화성에 대한 테스트에서 50 이상의 IC50 값[μmol]을 나타내는 화합물들이 효과적이다. 본 발명에 따른 CB2 길항제들 또는 적합한 CB2 역작용제들로서 적합한 특정의 화합물들은, 제한되지는 않으나, (1) 문헌들 WO01/0588869, PCT/EP2006/060009, WO2004/014825; EP1142877; US2002/0072529; WO02/062750; 미국특허 제6,509,352호에 기재되어 있는 화합물들; 및 (2) N-{1,3,3-트리메틸-엔도-(1S)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일}-1-[1-(4-메틸)-벤질-5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드(= SR-144528), JTE-907, AM630 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물들; 및 (3) 상기 (1) 및 (2)로부터 선택되는 화합물들의 혼합물들로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 또 다른 적합한 CB2 길항제들 또는 적합한 CB2 역작용제들은, 예를 들면, Lavey 등. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 783-786; Shankar 등. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 4417-4420; Iwamura 등. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 296, 420-425의 논문들에 개시되어 있다. 역작용성과 관련된 것으로서 CB 길항성 및 CB 수용체들의 활성/비활성 상태에 대한 더 많은 정보는 Reggio, Curr. Pharm. Des. 2003, 9, 1607-1633; Tuccinardi 등. J. Med. Chem. 2006, 49, 984-994; Pertwee, Life Sci. 2005, 76, 1307-1324를 참고. 또 다른 적합한 CB2 길항제들 또는 적합한 CB2 역작용제들은 다른 특허출원들에서 청구되고 예시되어 있다.
CB1 작용제 및 CB2 작용제인 적합한 이중 작용 화합물들은 바람직하게는 CB2 수용체 뿐만 아니라 CB1 수용체에 결합하는 화합물들이다. 상기 CB2 수용체 뿐만 아니라 CB1 수용체에 결합함에 있어서 화합물들의 친화성에 대한 테스트에서 50 이상의 IC50 값[μmol]을 나타내는 화합물들이 효과적이다. 본 발명에 따른 CB1 작용제 및 CB2 작용제들인 이중 작용 화합물로서 적합한 특정의 화합물들은, 제한되지는 않으나, 드로나비놀; HU210; 2-이코사-5,8,11,14-테트라에닐옥시-프로판-1,3-디올(=놀라딘 에테르); N-아다맨탄틸-4-펜틸-5-페닐-티아졸-2-카르복사미드; 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 상기 KATP 채널 조절제는 KATP 채널 오프너이다.
KATP 채널 조절제로 사용하기 위해 적합한 CBX 조절제는, 3-(1,1-디메틸-부틸)-6,6,9-트리메틸-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘; N-아다만틸-4-펜틸-5-페닐-티아졸-2-카르복사미드; N-{1,3,3-트리메틸-엔도-(1S)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일}-1-[1-(4-메틸)-벤질-5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드; (2-요오도-5-니트로-페닐)-[1-(1-메틸-피페리딘-2-일-메틸)-1H-인돌-3-일]-메타논; {4-[4-(1,1-디메틸-헵틸)-2,6-디메톡시-페닐]-6,6-디메틸-바이시클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일}-메탄올; 3-(1,1-디메틸-헵틸)-9-히드록시메틸-6,6-디메틸-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-엔조[c]크로멘-1-올; 이코사-5,8,11,14-테트라에논산 2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸에스테르; 1-아지리딘-1-일-헤니코사-6,9,12,15-테트라엔-2-온; 놀라딘 에테르; 포름알데히드와 조합된 화합물로서 4,4,4-트리플루오로-부탄-1-설핀산 3-(2-히드록시메틸-인단-4-일-옥시)-페닐 에스테르; 7-메톡시-2-옥소-8-펜틸옥시-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산(벤조[1,3]디옥솔-5-일-메틸)-아미드; N-(1-{4-[4-클로로-2-(2-플루오로-벤젠설포닐)-벤젠설포닐]-페닐}-에틸)-메탄설폰아미드; [6-요오도-2-메틸-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-(4-메톡시-페닐)-메타논; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; (2-메틸-1-프로필-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)-나프탈렌-1-일-메타논; 5-(1,1-디메틸-헵틸)-2-[5-히드록시-2-(3-히드록시-프로필)-시클로헥실]-페놀; (2-메틸-3-모르폴린-4-일-메틸-3,4-디히드로-5-옥사-2a-아자세나프틸렌-1-일)-나프탈렌-1-일-메타논; 5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 5-(4-브로모-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-에틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-[비스-(4-클로로-페닐)-메틸]-3-[(3,5-디플루오로-페닐)-메탄설포닐-메틸렌]-아제티딘; 4-클로로-N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸아미노-메틸렌}-벤젠설폰아미드; N-{아미노-[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸렌}-4-클로로-벤젠설폰아미드; N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-피리딘-3-일-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸아미노-메틸렌}-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드; 4-클로로-N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-피리딘-3-일-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸아미노-메틸렌}-벤젠설폰아미드; 4-클로로-N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-(3-플루오로-페닐)-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메톡시아미노-메틸렌}-벤젠설폰아미드; 모르폴린-4-설폰산 [3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸아미노-메틸렌아미드; N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-(3-플루오로-페닐)-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸아미노-메틸렌}-N,N-디메틸-설폰아미드; 아제판-1-설폰산 [3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸아미노-메틸렌아미드; 4-클로로-N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-[(1-메틸-피롤리딘-3-일-메틸)-아미노]-메틸렌}-벤젠설폰아미드; 1-(4-클로로-페닐)-5-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-카르복사미딘; N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸아미노-메틸렌}-4-트리플루오로메틸-벤젠-설폰아미드; 피페리딘-1-설폰산 [3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸아미노-메틸렌아미드; 피페리딘-1-설폰산 [3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-메틸렌아미드; N,N-디에틸아미노-1-설폰산 [3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸설파닐-메틸렌아미드; 2-아미노-1-[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-3-(3,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온; 모르폴린-4-설폰산 [3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸아미노-메틸렌아미드; N,N-디메틸아미노-1-설폰산 [3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-(2-플루오로-에틸아미노)-메틸렌아미드; 피페리딘-1-설폰산 [3-(4-클로로-페닐)-4-(3-플루오로-페닐)-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸아미노-메틸렌아미드; 5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-클로로-페닐)-5-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 피페리딘-1-설폰산 [1-(4-클로로-페닐)-5-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]-메틸아미노-메틸렌아미드; 모르폴린-4-설폰산 [1-(2,4-디클로로-페닐)-5-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]-메틸아미노-메틸렌아미드; 4-클로로-N-[[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-(2-플루오로-에틸아미노)-메틸렌]-벤젠설폰아미드; 4-클로로-N-[[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-(2-플루오로-에틸아미노)-메틸렌]-벤젠설폰아미드; N-{아미노-[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸렌}-4-클로로-벤젠설폰아미드; 4-클로로-N-[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-카르보닐]-벤젠설폰아미드; 4-클로로-N-[[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-(2-에틸아미노-에틸아미노)-메틸렌]-벤젠설폰아미드; 4-클로로-N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-[(1-메틸-피롤리딘-2-일-메틸)-아미노]-메틸렌}-벤젠설폰아미드; 4-클로로-N-[[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-부틸아미노)-메틸렌]-벤젠설폰아미드; 4-클로로-N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-[(피리딘-3-일-메틸)-아미노]-메틸렌}-벤젠설폰아미드; 1-[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-3-(1H-인돌-2-일)-2-메틸아미노-프로판-1-온; 2-[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-5-에틸-4,5-디히드로-옥사졸; 4-클로로-N-[[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로필아미노)-메틸렌]-벤젠설폰아미드; N,N-디에틸아미노-1-설폰산 [3-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸아미노-메틸렌아미드; 5-(4-브로모-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-1H-피라졸-3-카르보니트릴; 8-클로로-1-(2,4-디클로로-페닐)-1,3a,4,5,6,10b-헥사히드로-1,2-디아자-벤조[e]아줄렌-3-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 5-(4-브로모-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-3-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-2-메탄설포닐-비닐]-4-메틸-1H-피라졸; 피페리딘-1-카르복실산[5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일]-아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-에틸설파닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 2-(2,4-디클로로-페닐)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸설파닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-브로모-페닐)-5-클로로-2-(2,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 시클로헥실아미드; 1-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 펜틸아미드; 4-(4-클로로-페닐)-5-(2,4-디클로로-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실산 시클로헥실아미드; 4-(4-클로로-페닐)-5-(2,4-디클로로-페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실산 시클로헥실아미드; 1-(5-클로로-피리딘-2-일)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 (4-히드록시-시클로-헥실)-아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 아제판-1-일-아미드; 2-(2,4-디클로로-페닐)-5-에틸-1-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 2-(1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-5-에틸-1-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 시클로헥실아미드; 1-(4-클로로-페닐)-5-에틸-2-(3-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-브로모-페닐)-5-클로로-2-(2,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 시클로헥실아미드; 1-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 펜틸아미드; 4-(4-클로로-페닐)-5-(2,4-디클로로-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실산 시클로헥실아미드; 4-(4-클로로-페닐)-5-(2,4-디클로로-페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실산 시클로헥실아미드; 1-(5-클로로-피리딘-2-일)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 (4-히드록시-시클로-헥실)-아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 아제판-1-일-아미드; 2-(2,4-디클로로-페닐)-5-에틸-1-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 2-(1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-5-에틸-1-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 시클로헥실아미드; 1-(4-클로로-페닐)-5-에틸-2-(3-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-클로로-페닐)-5-에틸-2-(3-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 시클로헥실아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 (4-트리플루오로메틸-페닐)-아미드; 2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸-1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-플루오로메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-히드록시메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸설파닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 시클로헥실아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메탄설포닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메탄설피닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 5-(4-클로로-페닐)-4-(2,5-디클로로-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 2-(2-클로로-페닐)-1-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; N-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-벤즈아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-피롤리딘-1-일-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 2-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-헥산-2-올; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸-4-펜틸-1H-이미다졸; 2,5-디메틸-1-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 아다맨탄-2-일-아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-5-메틸설파닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 2-(2-클로로-페닐)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 5-(4-클로로-페닐)-4-(2,4-디클로로-페닐)-티아졸-2-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-카르복실산 피롤리딘-1-일-아미드; 1-(4-클로로-페닐)-5-(2,4-디클로로-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 5-펜틸-4-페닐-티아졸-2-카르복실산 (헥사히드로-2,5-메타노-펜탈렌-3a-일)-아미드; 4-펜틸-5-페닐-티아졸-2-카르복실산 (헥사히드로-2,5-메타노-펜탈렌-3a-일)-아미드; 1-{(4-클로로-벤젠-설포닐이미노)-[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸}-피페리딘-4-카르복실산 아미드; 4-클로로-N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에틸아미노]-메틸렌}-벤젠설폰아미드; 4-클로로-N-[[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-(2-시아노-에틸아미노)-메틸렌]-벤젠-설폰아미드; 4-클로로-N-[[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-(메톡시-메틸-아미노)-메틸렌]-벤젠설폰아미드; 4-클로로-N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-[(피페리딘-4-일-메틸)-아미노]-메틸렌}-벤젠설폰아미드; 4-클로로-N-[[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-(피페리딘-4-일-아미노)-메틸렌]-벤젠설폰아미드; 및 모르폴린-4-설폰산 [3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-(시클로프로필메틸-아미노)-메틸렌아미드로 이루어지는 군으로부터 선택되나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, KATP 채널 조절제로서 적합한 CBX 조절제는 3-(1,1-디메틸-부틸)-6,6,9-트리메틸-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘; N-아다만틸-4-펜틸-5-페닐-티아졸-2-카르복사미드; N-{1,3,3-트리메틸-엔도-(1S)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일}-1-[1-(4-메틸)-벤질-5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드; (2-요오도-5-니트로-페닐)-[1-(1-메틸-피페리딘-2-일-메틸)-1H-인돌-3-일]-메타논; {4-[4-(1,1-디메틸-헵틸)-2,6-디메톡시-페닐]-6,6-디메틸-바이시클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일}-메탄올; 3-(1,1-디메틸-헵틸)-9-히드록시메틸-6,6-디메틸-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-엔조[c]크로멘-1-올; 이코사-5,8,11,14-테트라에논산 2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸에스테르; 1-아지리딘-1-일-헤니코사-6,9,12,15-테트라엔-2-온; 놀라딘 에테르; 포름알데히드와 조합된 화합물로서, 4,4,4-트리플루오로-부탄-1-설핀산 3-(2-히드록시메틸-인단-4-일-옥시)-페닐 에스테르; 7-메톡시-2-옥소-8-펜틸옥시-1,2-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일-메틸)-아미드; N-(1-{4-[4-클로로-2-(2-플루오로-벤젠설포닐)-벤젠설포닐]-페닐}-에틸)-메탄설폰아미드; [6-요오도-2-메틸-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-(4-메톡시-페닐)-메타논; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; (2-메틸-1-프로필-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)-나프탈렌-1-일-메타논; 5-(1,1-디메틸-헵틸)-2-[5-히드록시-2-(3-히드록시-프로필)-시클로헥실]-페놀; (2-메틸-3-모르폴린-4-일-메틸-3,4-디히드로-5-옥사-2a-아자스나프틸렌-1-일)-나프탈렌-1-일-메타논; 5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 5-(4-브로모-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-에틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-[비스-(4-클로로-페닐)-메틸]-3-[(3,5-디플루오로-페닐)-메탄설포닐-메틸렌]-아제티딘으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, KATP 채널 조절제로서 적합한 CBX 조절제는 4-클로로-N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸아미노-메틸렌}-벤젠설폰아미드; N-{아미노-[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸렌}-4-클로로-벤젠설폰아미드; 4-클로로-N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-피리딘-3-일-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸아미노-메틸렌}-벤젠설폰아미드; 4-클로로-N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-(3-플루오로-페닐)-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메톡시아미노-메틸렌}-벤젠설폰아미드; N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-(3-플루오로-페닐)-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸아미노-메틸렌}-N,N-디메틸-설폰아미드; 5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 모르폴린-4-설폰산 [1-(2,4-디클로로-페닐)-5-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]-메틸아미노-메틸렌아미드; N-{아미노-[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸렌}-4-클로로-벤젠설폰아미드; 4-클로로-N-[[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-(2-에틸아미노-에틸아미노)-메틸렌]-벤젠설폰아미드; 4-클로로-N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-[(1-메틸-피롤리딘-2-일-메틸)-아미노]-메틸렌}-벤젠설폰아미드; 4-클로로-N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-[(피리딘-3-일-메틸)-아미노]-메틸렌}-벤젠설폰아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-에틸설파닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 2-(2,4-디클로로-페닐)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸설파닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-브로모-페닐)-5-클로로-2-(2,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 펜틸아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 아제판-1-일-아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-플루오로메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸설파닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 시클로헥실아미드; N-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-벤즈아미드; 2-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-헥산-2-올; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸-4-펜틸-1H-이미다졸; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-5-메틸설파닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 2-(2-클로로-페닐)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 5-(4-클로로-페닐)-4-(2,4-디클로로-페닐)-티아졸-2-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-클로로-페닐)-5-(2,4-디클로로-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-{(4-클로로-벤젠-설포닐이미노)-[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸}-피페리딘-4-카르복실산 아미드; 4-클로로-N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에틸아미노]-메틸렌}-벤젠설폰아미드; 4-클로로-N-[[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-(2-시아노-에틸아미노)-메틸렌]-벤젠-설폰아미드; 4-클로로-N-[[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-(메톡시-메틸-아미노)-메틸렌]-벤젠설폰아미드; 모르폴린-4-설폰산 [3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-(시클로프로필메틸-아미노)-메틸렌아미드로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 첫번째 활성제로서의 적어도 하나의 KATP 채널 조절제와 두번째 활성제로서의 적어도 하나의 CBx 조절제가 상기 조성물의 동일한 성분이 아니고 별개의 성분들이라면, 첫번째 활성제로서의 적어도 하나의 KATP 채널 조절제는 KATP 채널 조절제인 동시에 CBx 조절제로 작용할 수 있고, 그리고/또는 두번째 활성제로서의 상기 CBx 조절제는 CBx 조절제인 동시에 KATP 채널 조절제로서 작용할 수 있다.
하나의 구체예에서, 상기 두번째 활성제로서의 상기 KATP 채널 조절제 및 상기 CBx 조절제는 동시에, 연속적으로, 또는 조합된 투약 형태로 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 KATP 채널 조절제 및 상기 CBx 조절제는 고정된 조합으로 동시에 투여된다.
약리학적 테스트 방법의 설명
1. 설치류 K ATP 채널에 대한 테스트 화합물들의 인 비트로(in-vitro) 결합 친 화도
햄스터 SUR1에서 설포닐우레아와 KATP 채널 오프너(=KCO)의 결합 부위에 대한 테스트 화합물들의 친화도를 측정하기 위해 경쟁적 결합 실험을 수행하였다. 설포닐우레아 부위에 대한 친화도를 평가하기 위하여, 햄스터 SUR1을 일시적으로 발현하는 COS-세포들로부터의 멤브레인들을 테스트 화합물들의 농도증가와 함께 [3H] 글리벤클라미드의 존재하에서 인큐베이션하였다. KCO 부위에 대한 결합 친화도는 100μM MgATP의 추가적인 존재하에서의 인큐베이션에 의하여 평가하였다(Schwanstecher M., 등, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 343 (1991) 83-89 및 Schwanstecher M. 등, EMBO J. 17 (1998) 5529-5535(= Schwanstecher 등, 1998)). 각각의 테스트 화합물에 대한 4개의 치환 커브(displacement curve)를 측정하였다(인간과 햄스터 이소형태로부터 +/- MgATP). 커브당 관련된 범위를 포함하는 9~15가지의 다른 농도들에 대해 테스트하였다. 모든 측정은 독립적인 실험으로 적어도 5회 반복하였다.
SUR1과 유사하게(상기 참고), 쥐 SUR2A에서 설포닐우레아와 KCO의 결합 부위에 대한 테스트 화합물들의 친화도를 측정하기 위해 경쟁적 결합 실험을 수행하였다. SUR2A의 KCO 부위에 대한 친화도는 [3H]P1075의 치환에 의해 평가하였다(Schwanstecher 등, 1988; Dorschner H. 등, Mol. Pharmacol. 55 (1999) 1060-1066(= Dorschner 등, 1999) 참고). 그러나, 인간의 SUR2 이소형태에 대한 [3H]글리 벤클라미드의 친화도는 너무 약하여 여과 분석법(filtration assay)을 사용하여 결합을 직접적으로 검출하기는 불가능하였다. 따라서, SUR2A상의 설포닐우레아 부위에 대한 결합을 검출하기 위하여 두 가지 전략이 사용될 수 있다. 첫째, 결합은 [3H]P1075의 알로스테릭 치환을 통하여 간접적으로 검출할 수 있다(Dorschner 등, 1999). 둘째, 이러한 트레이서(tracer)의 직접적인 치환을 가능하게하는 [3H]글리벤클라미드에 대한 증가된 친화도를 갖는 돌연변이 SUR2A(SUR2AY1205S, 상기 참고)를 사용할 수 있다. 상기 두번째 접근법은 KCO 부위의 알로스테릭 상호작용과 경쟁적 상호작용을 구별할 수 있도록 선택되었고, 또한 알로스테릭 치환을 유도하지 않는 리간드들의 결합이 누락되도록 선택되었다.
쥐 SUR2A를 일시적으로 발현하는 COS-세포들로부터의 멤브레인들은 위에서 설명한 바와 같이 테스트 화합물들의 농도증가와 함께 방사성 리간드의 존재하에서 인큐베이션하였다. KCO 부위에 대한 결합 친화도는 추가적인 100μM MgATP의 존재하에서의 인큐베이션에 의하여 평가하였다(Schwantecher 등, 1991 및 1998). 각각의 테스트 화합물에 대한 4개의 치환 커브를 측정하였다(야생형 수용체의 쥐 이소형태로부터의 [3H]P1075의 치환 및 SUR2AY1205S의 쥐 이소형태로부터의 [3H]글리벤클라미드의 치환). 커브당 관련된 범위를 포함하는 9~15가지의 다른 농도들에 대해 테스트하였다. 모든 측정은 독립적인 실험으로 적어도 5회 반복하였다.
[3H]P1075(특이적 활성도 116 Cimmol-1)는 Amersham Buchler(Braunschweig, Germany)로부터 구입하였다. [3H]글리벤클라미드(특이적 활성도 51 Cimmol-1)는 NEN(Dreieich, Germany)으로부터 구입하였다. 바람직하게는, 저장용액(stock solution)은 배지내의 최종 용매 농도가 1% 미만이 되도록 디메틸설폭사이드를 사용하여 제조하였다.
SUR- 또는 Kir6.x 이소형태들은 pcDNA(햄스터 SUR1, 마우스 Kir6.2) 또는 pCMV 벡터(쥐 SUR2A, SUR2B)내로 서브클로닝하여 사용하였다.
설치류 SUR-이소형태들과 KATP 채널들은 위에서 설명된 바와 같이 COS-1 세포들에서 일시적으로 발현하였다(Schwanstecher 등, 1998; Dorschner 등, 1999, Uhde I. 등, J Biol Chem 274 (1999) 28079-28082; Gross I. 등, Mol. Pharmacol. 56 (1999) 1370-1373; Markworth E., Diabetes 49 (2000) 1413-1418 참고). 위치 1205에서 페닐알라닌 잔기가 세린으로 치환된 SUR2 이소형태들의 변이형(SUR2Y1205S)을, [3H]글리벤클라미드의 치환에 의하여 이들 이소형태들의 설포닐우레아 부위에 대한 결합의 검출을 가능하게 하기 위하여 사용하였다(Uhde I., Dissertation 2001). 요약하면, 10% 소 태아혈청(fetal calf serum, FCS)이 첨가된 DMEM HG(10mM 글루코오스)에서 배양된 COS-1 세포들을 디쉬(94mm)당 5×105의 세포밀도로 플레이트하고, 밤새 부착되게 하였다. 트랜스펙션을 위하여, 세포를 DNA(5~10μg/ml)+DEAE-덱스트란(1mg/ml)을 포함하는 트리스-완충 염용액에서 4시간, HEPES-완충 염용액+디메틸설폭사이드(10%)에서 2분, DMEM-HG+클로로퀸(100μM)에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 다음으로, 세포를 DMEM-HG+10% FCS로 옮겼다. 멤브레인들은 위에서 설명된 바의 트랜스펙션 60~72시간 후에 제조하였다(Schwanstecher M. 등, Br. J. Pharmacol. 106 (1992) 295-301(=Schwanstecher 등, 1992)). 결합실험을 위하여, 재현탁된 멤브레인들(최종 단백질 농도 5~50μg/ml)을 테스트 화합물의 농도를 증가시키면서, [3H]글리벤클라미드(SUR1 또는 SUR2Y1205S-이소형태들에 대하여, 최종농도 0.3nM 또는 3nM, 및 100nM 또는 1nM 글리벤클라미드로 규정된 비특이적 결합) 또는 [3H]P1075(최종농도 3nM, 100μM 피나시딜로 규정된 비특이적 결합)를 포함하는 "트리스-완충액"(50mM, pH 7.4)에서 인큐베이션하였다. 유리 Mg2+ 농도를 0.7mM에 근접되게 유지하였다. ATP(0.1mM)를 KCO(예를 들어, 디아족사이드, [3H]P1075) 결합이 가능하도록 인큐베이션 배지에 첨가하였다(Schwanstecher 등, 1998 참고). 인큐베이션을 실온에서 1시간 동안 수행하였고, Whatman GF/B 필터를 통해서 신속여과시켜 종결시켰다.
SUR2A와 유사하게(상기 참고), 쥐 SUR2b에서 설포닐우레아와 KCO의 결합 부위들에 대한 테스트 화합물들의 친화도를 측정하기 위해 경쟁적 결합 실험을 수행하였다. SUR2B의 결합 프로토콜은, COS 세포들에서의 일시적 발현을 위하여 SUR2A를 인코딩하는 cDNA 대신에 이소형태 SUR2B를 인코딩하는 cDNA를 사용하는 것을 제외하고는, SUR2A의 결합 프로토콜과 동일하다. 리간드들 및 조건들은 SUR2A의 경우 와 같다.
테스트 물질들의 억제 상수(Ki 값)는 각각의 IC50 값으로부터 계산하였고, 이들의 음의 로그값(pKi)으로 나타내었다.
SUR1과 SUR2에 대한 주어진 화합물의 결합친화도와 선택성은 K-ATP 채널의 조절을 반영하는 기준으로 사용될 수 있다(예를 들어, 글루코오스-자극 인슐린 분비를 억제하기 위하여, pKi 6.2를 갖는 NN-414는 pKi 3.8을 갖는 디아족사이드 보다 100배 더 강력하다). 결합 데이타는, 베타 세포 기능을 보존하고, 당뇨의 예방 또는 진행지연을 위한 주어진 화합물의 잠재력에 대한 첫번째 평가로서 사용될 수 있다.
pKi(SUR2) 보다 큰 pKi(SUR1) 값을 갖는 화합물은 본 발명의 목적을 위하여 특히 바람직하다. 이들 화합물들은 다음을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다: (4S)-3-(4-클로로페닐)-N'-[(4-클로로페닐)설포닐]-N-메틸-4-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-카르복시미드아미드; 5-(1,1-디메틸헵틸)-2-[(1R,2R,5R)-5-히드록시-2-(3-히드록시프로필)시클로헥실]-페놀; (2S)-1-[3-(4-클로로페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]-3-(3,4-디클로로페닐)-1-옥소프로판-2-아민; 3-(4-클로로페닐)-N'-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-페닐-N-(피리딘-3-일메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-카르복시미드아미드; (2S)-1-[3-(4-클로로페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]-3-(1H-인돌-3-일)-N-메틸-1-옥소프로판-2-아민; 2-[3-(4-클로로페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]-5-에틸-4,5-디히드로-1,3-옥사졸; 3-(4-클로 로페닐)-N'-[(4-클로로페닐)설포닐]-N-[(1-메틸피롤리딘-3-일)-메틸]-4-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-카르복시미드아미드; 5-(4-브로모페닐)-N-[(4-클로로페닐)설포닐]-1-(2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드; 8-클로로-1-(2,4-디클로로페닐)-N-피페리딘-1-일-1,4,5,6-테트라히드로벤조[6,7]시클로헵타[1,2-c]피라졸-3-카르복사미드; 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)-메틸렌]아제티딘; 2-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드; 1-(4-브로모페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-에틸-N-펜틸-1H-이미다졸-4-카르복사미드; 3-(4-클로로페닐)-N'-[(디메틸아미노)설포닐]-N-(2-플루오로에틸)-4-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-카르복시미드아미드; 3-(4-클로로페닐)-N-메틸-N'-(모르폴린-4-일설포닐)-4-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-카르복시미드아미드; 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-N,N-디에틸-1H-이미다졸-4-카르복사미드; 3-(4-클로로페닐)-N'-[(4-클로로페닐)설포닐]-N-메틸-4-피리딘-3-일-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-카르복시미드아미드; 1-(4-클로로페닐)-N-메틸-5-페닐-N'-(피페리딘-1-일-설포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-카르복시미드아미드; 1-(4-브로모페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-에틸-N-피페리딘-1-일-1H-이미다졸-4-카르복사미드; 1-(2,4-디클로로페닐)-N-메틸-N'-(모르폴린-4-일설포닐)-5-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-카르복시미드아미드; 1-(4-클로로페닐)-N-시클로헥실-2-(2,4-디클로로페닐)-5-(메틸티오)-1H-이미다졸-4-카르복사미드; 3-(4-클로로페닐)-N-메틸-4-피리딘-3-일-N'-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]-설포닐}-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-카르복시미드아미드; N-[1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸- 1H-이미다졸-4-일]벤즈아미드; 3-(4-클로로페닐)-N'-[(디메틸아미노)설포닐]-4-(3-플루오로페닐)-N-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-카르복시미드아미드; 2-[1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]헥산-2-올; 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-펜틸-1H-이미다졸; 3-(4-클로로페닐)-N'-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-카르복시미드아미드; (4S)-3-(4-클로로페닐)-N'-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-카르복시미드아미드; 및 상기 화합물들 중 어떤 것들의 혼합물.
2. CB 1 수용체들에 대한 테스트 화합물들의 인 비트로 결합 친화도
칸나비노이드 CB1 수용체들에 대한 본 발명의 화합물들의 친화도는, 인간 칸나비노이드 CB1 수용체가 방사성 리간드 [3H]CP-55,940과 함께 안정적으로 트랜스펙션된 차이니즈 햄스터 난소(Chinese hamster ovary, CHO) 세포들의 멤브레인 조제물들을 사용하여 결정할 수 있다. 본 발명의 화합물을 첨가하거나 또는 첨가하지 않고, [3H]-리간드를 갖는 새로이 제조된 세포 멤브레인 조제물의 인큐베이션 후, 유리섬유 필터를 통한 여과에 의해, 결합된 리간드 및 유리 리간드의 분리를 수행하였다. 필터 상의 방사능은 액체 신틸레이션 카운팅(liquid scintillation counting)으로 측정하였다.
3. CB 2 수용체들에 대한 테스트 화합물들의 인 비트로 결합 친화도
칸나비노이드 CB2 수용체들에 대한 본 발명의 화합물들의 친화도는, 인간 칸나비노이드 CB2 수용체가 방사성 리간드 [3H]CP-55,940과 함께 안정적으로 트랜스펙션된 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포들의 멤브레인 조제물들을 사용하여 결정할 수 있다. 본 발명의 화합물을 첨가하거나 또는 첨가하지 않고, [3H]-리간드를 갖는 새로이 제조된 세포 멤브레인 조제물의 인큐베이션 후, 유리섬유 필터를 통한 여과에 의해, 결합된 리간드와 유리 리간드의 분리를 수행하였다. 필터 상의 방사능은 액체 신틸레이션 카운팅으로 측정하였다.
칸나비노이드 CB1/2 수용체 신경전달과 관련된, 인 비보(in vivo) 및 인 비트로(in vitro) 약리학적 분석들은 문헌에 설명되어 있다. 그 몇가지 예들은 다음과 같다:
· Cannabinoid receptors, Ed. R.G. Pertwee, Academic Press, San Diego, 1995, ISBN 0-12-551460-3
· Grotenhermen, F. (2004) J. Cannabis Therapeutics 4(1), 29-77.
칸나비노이드 CB2 수용체 신경전달과 관련된, 인 비보 및 인 비트로 약리학적 분석들은 문헌에 설명되어 있다. 그 몇가지 예들은 다음과 같다:
· Ibrahim, M.M. 등 (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100, 10529-10533
· Hanus, L. 등 (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 14228-14233
· Zhang, J. 등 (2003) Eur. J. Neuroscience 17, 2750-2754.
· Klein, T.W. 등 (2003) J. Leukoc. Biol. 74, 486-496
· Shoemaker, J.L. 등 (2005), J. Pharmacol. Exp. Ther. 315, 828-838
· Iwamura, H. 등 (2001), J. Pharmacol. Exp. Ther. 296, 420-425.
표 1: pK i 값으로 표시된, CB1 및/또는 CB2 수용체(상기에 기술된 절차에 따라, CHO 세포들에서 발현된 클로닝된 인간 칸나비노이드(각각 CB1 및 CB2) 수용체들)에 대한 친화도를 갖는 CB X 조절제들.
Figure 112008080558198-PCT00001
Figure 112008080558198-PCT00002
Figure 112008080558198-PCT00003
Figure 112008080558198-PCT00004
Figure 112008080558198-PCT00005
Figure 112008080558198-PCT00006
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Figure 112008080558198-PCT00008
Figure 112008080558198-PCT00009
Figure 112008080558198-PCT00010
Figure 112008080558198-PCT00011
Figure 112008080558198-PCT00012
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Figure 112008080558198-PCT00016
Figure 112008080558198-PCT00017
Figure 112008080558198-PCT00018
표 1의 데이타는 테스트된 CBX 조절제들이 SUR1 서브유닛 및/또는 SUR 2 서브유닛에서 선택적으로 작용하는 것을 입증한다.
4. 췌도가 주변관류(perifusion)된 쥐에서 인슐린 분비를 통한 화합물들의 K ATP 오프닝 효과의 결정
동 물: 체중 175~200g의 수컷 위스타(Wistar) 쥐를 21±2℃의 온도 및 55± 10%의 습도로 표준 동물 케이지에서 무리로 사육하였다. 동물들을 표준 설치류 사료(B&K Universal Ltd Standard rat and mouse diet(BK 001P), Beekay Feeds, B&K Universal Ltd, Hull, East Riding of Yorkshire)와 탭 워터(tap water)에 자유로이 접근시키면서, 12시간 주야 사이클(06:00-18:00에 점등)로 유지하였다. 쥐들을 실험을 행하기 전 적어도 일주일 동안 이러한 조건에 익숙하게 하였다.
실험 과정: 쥐들을 죽인 후, 간에 이르는 담도의 브랜치(branch)와 췌도의 십이지장 말단을 클램프로 고정시키고, 담도내로 얼음으로 냉각된 0.9mg/ml의 콜라게나아제 용액을 주입하여 췌장을 팽창시켰다. 다음으로, 췌장을 제거시키고, 37℃에서 10~12분 동안 고정적으로 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 10ml의 냉 완충액을 첨가하고, 현탁액을 1분 동안 손으로 강하게 혼합하였다. 췌도를 5분 동안 얼음에 두어 안정시키고, 얼음으로 냉각된 완충액으로 3회 세척하였다. 3마리의 쥐로부터 모양과 크기가 적당한 췌도를 (저해상도 현미경하에서) 선별하여 모은 후, 최종적으로 선별된 췌도를 주변관류 장치로 이동시켰다. 달리 언급이 없는 한, 1mg/ml의 BSA 및 4mM의 글루코오스를 포함하는 산소처리(95% O2/5% CO2)된 Gey & Gey 완충액을 실험 내내 사용하였다(상세하게는 Dickinson 등, Eur. J. Pharmacol. 1997; 339: 69-76 참고).
화합물들을 제안된 농도로 테스트하거나, 또는 실험 조건에서 결정된 용해도 및 실험에 사용된 최대 가용성 드러그 농도로 테스트하였다(용매로서 DMSO 또는 에탄올이 분석 완충액 중 최대 0.1%의 농도로 사용될 것이다).
충분한 수의 챔버로 이루어진 2세트의 동일하고, 독립적인 각각의 주변관류 장치에서 2회의 실험을 동시에 수행하였다. 각각의 챔버에 20개의 선별된 췌도를 채웠다. 췌도를 4mM의 글루코오스를 포함하는 배지에서 최초 30분간 주변관류하였다. 다음으로, 주변관류물(perifusate)을 나머지 실험을 위하여 2분 간격으로 수거하였다. (베이스라인 인슐린 값을 수집하기 위한) 최초 10분의 실험 후, 각 챔버의 배지를 11mM의 글루코오스 및 관련된 드러그 농도/운반체/디아족사이드 농도를 포함하는 것으로 교체하고, 각 챔버 당 총 36분획을 얻기 위하여 추가적으로 62분 동안 주변관류물을 수집하였다. 다음으로, 챔버 당 다음과 같은 3개의 샘플을 만들기 위하여 주변관류물 샘플들을 모았다: 베이스라인(4mM): 샘플 1~5(최초 10분); 0~30분(11mM 클루코오스): 샘플 6~21; 30~60분(11mM 글루코오스): 샘플 22~36. 주변관류물 분획들을 인슐린 분석시까지 -75℃에 저장시켰다. 분획들 중의 인슐린 함량을 96웰 ELISA 분석법(Mercodia)을 사용하여 측정하였다. 먼저, 인슐린 평가를 각각의 챔버로부터 모아진 3개의 분획에 대하여 3회 수행하였다.
드러그: 모든 화학물질들은 Sigma(또는 다른 적절한 공급사)로부터 구입하였다.
결 과: 3개의 췌도 조제물은 일정한 글루코오스 의존성 인슐린 분비를 보여주었다. 11mM의 글루코오스에서 평균 인슐린 분비는 0~30분과 30~60분에서 각각 98.3±12.6pg/췌도/분 및 130.4±22.0pg/췌도/분이었다. 이는 4mM의 글루코오스의 존재하에서, 상당히 더 낮아졌는데, 0~30분과 30~60분에서 각각 3.8±0.6pg/췌도/분 및 3.4±0.1pg/췌도/분이었다. 따라서, 11mM의 글루코오스에서의 인슐린 분비는 0~30분과 30~60분에서 각각 26배와 38배로 증가되었다. 먼저, 데이터는 인슐린 분비(pg/췌도/분)에 대한 3회 실험의 평균으로 표현되었고, 처리의 잠재적인 주요 효과를 결정하기 위하여 (운반체의 상응하는 기간에 대한) 다중 t-테스트가 사용되었다. 택일적으로, 데이터는 각 실험 날짜에 대하여 운반체 효과 %로서 계산되었다. 후자의 접근법은 췌도로부터 인슐린 분비의 날짜별 편차를 수정하기 하기 때문에 보다 우수한 분석법으로 여겨졌다. 디아족사이드는 인슐린 분비를 평균 55.3%(0~30분) 및 58.9%(30~60분) 정도로 상당히 억제시켰다.
표 2: 억제%로 표시되는, 상기에서 기술된 절차에 따른 K ATP 채널 오프너들
Figure 112008080558198-PCT00019
Figure 112008080558198-PCT00020
Figure 112008080558198-PCT00021
Figure 112008080558198-PCT00022
이 시험은 KATP 채널에 대한 그들의 친화도를 기준으로 선택된 후보 화합물들이 글루코오스-자극 인슐린 분비를 억제한다는 증거를 제공한다. 상기에 설명된 조건들에서 후보 화합물들이 KATP 채널 오프너로서 기능할 수 있다.
본 발명에 따르는 약학적 조성물은 당업자들에게 공지된 방법으로 제조될 수 있고, 특히, 장내 또는 비경구 적용에 적합한, 약리학적 활성제 단독 또는 한 가지 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합하여, 치료적 유효량의 약리학적 활성제를 포함하는, 포유 동물 또는 인간에 경구 투여나 직장 투여와 같은 장내 투여 또는 주사 투여나 경피 투여와 같은 비경구 투여에 적합한 제형으로 얻어질 수 있다. 장내 투여 또는 비경구 투여를 위한 약학적 조성물, 특히 경구 투여에 적합한 조성물들이 바람직하고, 예를 들면, 코팅 정제, 정제, 캡슐 또는 좌약 및 앰플과 같은 단위 투여 형태를 포함한다.
이들은, 예를 들면, 통상적인 혼합, 그래뉼화, 코팅, 가용화 또는 동결건조 과정을 사용하는, 당업자들에게 공지된 방법으로 제조된다. 전형적인 경구용 제형은 코팅 정제, 정제, 캡슐, 시럽, 엘릭시르 및 현탁액을 포함한다. 캡슐은 분말, 그래뉼, 펠릿, 구슬 또는 미세 정제의 형태로서 활성제를 포함할 수 있다. 예를 들 면, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 약 0.1%~90%, 바람직하게는 약 1%~80%의 활성제로 이루어질 수 있고, 나머지는 약학적으로 허용가능한 보조제로 이루어진다. 따라서, 경구용 약학적 조성물은 활성 화합물들을 고체 부형제와 조합시켜 얻을 수 있고, 원한다면, 얻어진 혼합물을 그래뉼화할 수 있고, 만일 필요하다면, 적당한 보조 물질들을 첨가한 후, 혼합물 또는 그래뉼을 정제 또는 코팅 정제 코어로 가공할 수 있다. 전형적인 주사가능한 제형은 용액과 현탁액을 포함한다. 전형적인 경피 투여 형태는 예를 들어, 패치, 겔, 연고 등을 포함한다.
상술한 제형에 사용하기 위한 전형적인 약학적으로 허용가능한 부형제는, 예를 들어, 락토오스, 수크로오스, 만니톨 및 솔비톨과 같은 당류; 옥수수 전분, 타피오카 전분 및 감자 전분과 같은 전분류; 소듐 카르복시메틸 셀루로오스, 에틸 셀루로오스 및 메틸 셀루로오스와 같은 셀루로오스류 및 유도체; 디칼슘 포스페이트 및 트리칼슘 포스페이트와 같은 칼슘 포스페이트류; 소듐 설페이트; 칼슘 설페이트; 폴리비닐피롤리돈; 폴리비닐 알코올; 스테아르산; 마그네슘 스테아레이트 및 칼슘 스테아레이트와 같은 알칼리 토금속 스테아레이트; 스테아르산; 땅콩유, 면실유, 참깨유, 올리브유 및 옥수수유와 같은 식물성 오일류; 비-이온성, 양이온성 및 음이온성 계면활성제; 에틸렌 글리콜 중합체; 베타시클로텍스트린; 지방알코올류; 및 가수분해된 곡물 고형분 뿐만 아니라 다른 비-독성의 양립가능한 충전제, 바인더, 붕해제, 탈슘과 같은 제제; 완충액, 방부제, 산화방지제, 윤활제, 감미제 및 약학적 제형의 제조에 통상적으로 사용되는 것들을 예시할 수 있다.
실시예 1: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
4-클로로-N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸아미노-메틸렌}-벤젠설폰아미드 50 mg
3-(1,1-디메틸-부틸)-6,6,9-트리메틸-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘 (JW133) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 필요량(q.s.)
실시예 2: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
N-{아미노-[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸렌}-4-클로로-벤젠설폰아미드 50 mg
3-(1,1-디메틸-부틸)-6,6,9-트리메틸-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘 (JW133) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 3: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-피리딘-3-일-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸아미노-메틸렌}-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 50 mg
3-(1,1-디메틸-부틸)-6,6,9-트리메틸-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘 (JW133) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 4: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
4-클로로-N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-피리딘-3-일-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸아미노-메틸렌}-벤젠설폰아미드 50 mg
3-(1,1-디메틸-부틸)-6,6,9-트리메틸-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘 (JW133) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 5: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
4-클로로-N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-피리딘-3-일-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸아미노-메틸렌}-벤젠설폰아미드 50 mg
3-(1,1-디메틸-부틸)-6,6,9-트리메틸-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘 (JW133) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 6: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
4-클로로-N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-(3-플루오로-페닐)-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메톡시아미노-메틸렌}-벤젠설폰아미드 50 mg
N-아다만틸-4-펜틸-5-페닐-티아졸-2-카르복사미드 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 7: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
4-클로로-N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-(3-플루오로-페닐)-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메톡시아미노-메틸렌}-벤젠설폰아미드 50 mg
N-아다만틸-4-펜틸-5-페닐-티아졸-2-카르복사미드 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 8: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
4-클로로-N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-(3-플루오로-페닐)-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메톡시아미노-메틸렌}-벤젠설폰아미드 50 mg
N-아다만틸-4-펜틸-5-페닐-티아졸-2-카르복사미드 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 9: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
모르폴린-4-설폰산[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸아미노-메틸렌아미드 50 mg
N-아다만틸-4-펜틸-5-페닐-티아졸-2-카르복사미드 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 10: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-(3-플루오로-페닐)-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸아미노-메틸렌}-N,N-디메틸-설폰아미드 50 mg
N-아다만틸-4-펜틸-5-페닐-티아졸-2-카르복사미드 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 11: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
아제판-1-설폰산[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸아미노-메틸렌아미드 50 mg
N-{1,3,3-트리메틸-엔도-(1S)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일}-1-[1-(4-메틸)-벤질-5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (SR-144528) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 12: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
4-클로로-N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-[(1-메틸-피롤리딘-3-일메틸)-아미노]-메틸렌}-벤젠설폰아미드 50 mg
N-{1,3,3-트리메틸-엔도-(1S)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일}-1-[1-(4-메틸)-벤질-5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (SR-144528) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 13: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
1-(4-클로로-페닐)-5-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-카르복사미딘 50 mg
N-{1,3,3-트리메틸-엔도-(1S)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일}-1-[1-(4-메틸)-벤질-5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (SR-144528) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 14: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸아미노-메틸 렌}-4-트리플루오로메틸-벤젠-설폰아미드 50 mg
N-{1,3,3-트리메틸-엔도-(1S)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일}-1-[1-(4-메틸)-벤질-5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (SR-144528) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 15: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
피페리딘-1-설폰산[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸아미노-메틸렌아미드 50 mg
N-{1,3,3-트리메틸-엔도-(1S)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일}-1-[1-(4-메틸)-벤질-5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (SR-144528) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 16: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
피페리딘-1-설폰산[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-메틸렌아미드 50 mg
(2-요오도-5-니트로-페닐)-[1-(1-메틸-피페리딘-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 (AM-1241) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 17: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
N,N-디에틸아미노-1-설폰산[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸설파닐-메틸렌아미드 50 mg
(2-요오도-5-니트로-페닐)-[1-(1-메틸-피페리딘-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 (AM-1241) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 18: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
2-아미노-1-[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-3-(3,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온 50 mg
(2-요오도-5-니트로-페닐)-[1-(1-메틸-피페리딘-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]-메 타논 (AM-1241) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 19: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
모르폴린-4-설폰산[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸아미노-메틸렌아미드 50 mg
(2-요오도-5-니트로-페닐)-[1-(1-메틸-피페리딘-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 (AM-1241) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 20: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
N,N-디메틸아미노-1-설폰산[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-(2-플루오로-에틸아미노)-메틸렌아미드 50 mg
(2-요오도-5-니트로-페닐)-[1-(1-메틸-피페리딘-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 (AM-1241) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 21: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
피페리딘-1-설폰산[3-(4-클로로-페닐)-4-(3-플루오로-페닐)-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸아미노-메틸렌아미드 50 mg
{4-[4-(1,1-디메틸-헵틸)-2,6-디메톡시-페닐]-6,6-디메틸-바이시클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일}-메탄올 (HU-308) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 22: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 50 mg
{4-[4-(1,1-디메틸-헵틸)-2,6-디메톡시-페닐]-6,6-디메틸-바이시클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일}-메탄올 (HU-308) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 23: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
1-(4-클로로-페닐)-5-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 50 mg
{4-[4-(1,1-디메틸-헵틸)-2,6-디메톡시-페닐]-6,6-디메틸-바이시클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일}-메탄올 (HU-308) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 24: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
피페리딘-1-설폰산[1-(4-클로로-페닐)-5-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]-메틸아미노-메틸렌아미드 50 mg
{4-[4-(1,1-디메틸-헵틸)-2,6-디메톡시-페닐]-6,6-디메틸-바이시클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일}-메탄올 (HU-308) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 25: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
모르폴린-4-설폰산[1-(2,4-디클로로-페닐)-5-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]-메틸아미노-메틸렌아미드 50 mg
{4-[4-(1,1-디메틸-헵틸)-2,6-디메톡시-페닐]-6,6-디메틸-바이시클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일}-메탄올 (HU-308) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 26: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
4-클로로-N-[[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-(2-플루오로-에틸아미노)-메틸렌]-벤젠설폰아미드 50 mg
3-(1,1-디메틸-헵틸)-9-히드록시메틸-6,6-디메틸-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-엔조[c]크로멘-1-올 (HU-210) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 27: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
4-클로로-N-[[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-(2-플루오로-에틸아미노)-메틸렌]-벤젠설폰아미드 50 mg
3-(1,1-디메틸-헵틸)-9-히드록시메틸-6,6-디메틸-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-엔조[c]크로멘-1-올 (HU-210) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 28: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
N-{아미노-[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸렌}-4-클로로-벤젠설폰아미드 50 mg
3-(1,1-디메틸-헵틸)-9-히드록시메틸-6,6-디메틸-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-엔조[c]크로멘-1-올 (HU-210) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 29: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
4-클로로-N-[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-카르보닐]-벤젠설폰아미드 50 mg
3-(1,1-디메틸-헵틸)-9-히드록시메틸-6,6-디메틸-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-엔조[c]크로멘-1-올 (HU-210) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 30: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
4-클로로-N-[[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-(2-에틸아미노-에틸아미노)-메틸렌]-벤젠설폰아미드 50 mg
3-(1,1-디메틸-헵틸)-9-히드록시메틸-6,6-디메틸-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-엔조[c]크로멘-1-올 (HU-210) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 31: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
4-클로로-N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-[(1-메틸-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸렌}-벤젠설폰아미드 50 mg
이코사-5,8,11,14-테트라에논산 2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸 에스테르; 1-아지리딘-1-일-헤니코사-6,9,12,15-테트라엔-2-온 (2-AG) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 32: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
4-클로로-N-[[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-부틸아미노)-메틸렌]-벤젠설폰아미드 50 mg
이코사-5,8,11,14-테트라에논산 2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸 에스테르; 1-아지리딘-1-일-헤니코사-6,9,12,15-테트라엔-2-온 (2-AG) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 33: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
4-클로로-N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-[(피리 딘-3-일메틸)-아미노]-메틸렌}-벤젠설폰아미드 50 mg
이코사-5,8,11,14-테트라에논산 2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸 에스테르; 1-아지리딘-1-일-헤니코사-6,9,12,15-테트라엔-2-온 (2-AG) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 34: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
4-클로로-N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-메틸렌}-벤젠설폰아미드 50 mg
이코사-5,8,11,14-테트라에논산 2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸 에스테르; 1-아지리딘-1-일-헤니코사-6,9,12,15-테트라엔-2-온 (2-AG) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 35: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
1-[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-3-(1H-인돌-2-일)-2-메틸아미노-프로판-1-온 50 mg
이코사-5,8,11,14-테트라에논산 2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸 에스테르; 1-아지리딘-1-일-헤니코사-6,9,12,15-테트라엔-2-온 (2-AG) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 36: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
2-[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-5-에틸-4,5-디히드로-옥사졸 50 mg
놀라딘 에테르 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 37: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
4-클로로-N-[[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로필아미노)-메틸렌]-벤젠설폰아미드 50 mg
놀라딘 에테르 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 38: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
N,N-디에틸아미노-1-설폰산[3-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸아미노-메틸렌아미드 50 mg
놀라딘 에테르 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 39: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
5-(4-브로모-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-1H-피라졸-3-카르보니트릴 50 mg
놀라딘 에테르 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 40: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
8-클로로-1-(2,4-디클로로-페닐)-1,3a,4,5,6,10b-헥사히드로-1,2-디아자-벤조[e]아줄렌-3-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 50 mg
놀라딘 에테르 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 41: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
5-(4-브로모-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-3-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-2-메탄설포닐-비닐]-4-메틸-1H-피라졸 50 mg
포름알데히드와 조합된 화합물로서, 4,4,4-트리플루오로-부탄-1-설핀산3-(2-히드록시메틸-인단-4-일옥시)-페닐 에스테르(BAY-38-7271) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 42: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
피페리딘-1-카르복실산[5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일]-아미드 50 mg
포름알데히드와 조합된 화합물로서, 4,4,4-트리플루오로-부탄-1-설핀산3-(2-히드록시메틸-인단-4-일옥시)-페닐 에스테르(BAY-38-7271) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 43: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-에틸설파닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 50 mg
포름알데히드와 조합된 화합물로서, 4,4,4-트리플루오로-부탄-1-설핀산3-(2-히드록시메틸-인단-4-일옥시)-페닐 에스테르(BAY-38-7271) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 44: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
2-(2,4-디클로로-페닐)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 50 mg
포름알데히드와 조합된 화합물로서, 4,4,4-트리플루오로-부탄-1-설핀산3-(2-히드록시메틸-인단-4-일옥시)-페닐 에스테르(BAY-38-7271) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 45: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
2-(2,4-디클로로-페닐)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 50 mg
포름알데히드와 조합된 화합물로서, 4,4,4-트리플루오로-부탄-1-설핀산3-(2-히드록시메틸-인단-4-일옥시)-페닐 에스테르(BAY-38-7271) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 46: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸설파닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 50 mg
7-메톡시-2-옥소-8-펜틸옥시-1,2-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산(벤조[1,3]디 옥솔-5-일메틸)-아미드 (JTE-907) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 47: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 50 mg
7-메톡시-2-옥소-8-펜틸옥시-1,2-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미드 (JTE-907) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 48: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 50 mg
7-메톡시-2-옥소-8-펜틸옥시-1,2-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미드 (JTE-907) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 49: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
1-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 50 mg
7-메톡시-2-옥소-8-펜틸옥시-1,2-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미드 (JTE-907) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 50: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
1-(4-브로모-페닐)-5-클로로-2-(2,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 50 mg
7-메톡시-2-옥소-8-펜틸옥시-1,2-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미드 (JTE-907) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 51: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
1-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 시클로헥실아미드 50 mg
N-(1-{4-[4-클로로-2-(2-플루오로-벤젠설포닐)-벤젠설포닐]-페닐}-에틸)-메탄설폰아미드 (Schering) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 52: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
1-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 펜틸아미드 50 mg
N-(1-{4-[4-클로로-2-(2-플루오로-벤젠설포닐)-벤젠설포닐]-페닐}-에틸)-메탄설폰아미드 (Schering) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 53: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
4-(4-클로로-페닐)-5-(2,4-디클로로-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실산 시클로헥실아미드 50 mg
N-(1-{4-[4-클로로-2-(2-플루오로-벤젠설포닐)-벤젠설포닐]-페닐}-에틸)-메탄설폰아미드 (Schering) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 54: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
4-(4-클로로-페닐)-5-(2,4-디클로로-페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실산 시클로헥실아미드 50 mg
N-(1-{4-[4-클로로-2-(2-플루오로-벤젠설포닐)-벤젠설포닐]-페닐}-에틸)-메탄설폰아미드 (Schering) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 55: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
4-(4-클로로-페닐)-5-(2,4-디클로로-페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실산 시클로헥실아미드 50 mg
N-(1-{4-[4-클로로-2-(2-플루오로-벤젠설포닐)-벤젠설포닐]-페닐}-에틸)-메탄설폰아미드 (Schering) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 56: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
1-(5-클로로-피리딘-2-일)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 50 mg
[6-요오도-2-메틸-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-(4-메톡시-페닐)-메타논 (AM-630) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 57: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 (4-히드록시-시클로-헥실)-아미드 50 mg
[6-요오도-2-메틸-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-(4-메톡시-페닐)-메타논 (AM-630) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 58: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 아제판-1-일아미드 50 mg
[6-요오도-2-메틸-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-(4-메톡시-페닐)-메타논 (AM-630) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 59: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
2-(2,4-디클로로-페닐)-5-에틸-1-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 50 mg
[6-요오도-2-메틸-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-(4-메톡시-페닐)-메타논 (AM-630) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 60: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
2-(1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-5-에틸-1-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 시클로헥실아미드 50 mg
[6-요오도-2-메틸-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-(4-메톡시-페닐)-메타논 (AM-630) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 61: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
1-(4-클로로-페닐)-5-에틸-2-(3-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복실 산 피페리딘-1-일아미드 50 mg
1-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 (Bayer) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 62: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 50 mg
1-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 (Bayer) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 63: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
1-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 50 mg
1-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 (Bayer) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 64: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
1-(4-브로모-페닐)-5-클로로-2-(2,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 50 mg
1-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 (Bayer) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 65: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
1-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 시클로헥실아미드 50 mg
1-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피 페리딘-1-일아미드 (Bayer) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 66: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
1-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 펜틸아미드 50 mg
(2-메틸-1-프로필-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)-나프탈렌-1-일-메타논 (JWH-015) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 67: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
4-(4-클로로-페닐)-5-(2,4-디클로로-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실산 시클로헥실아미드 50 mg
(2-메틸-1-프로필-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)-나프탈렌-1-일-메타논 (JWH-015) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 68: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
4-(4-클로로-페닐)-5-(2,4-디클로로-페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실산 시클로헥실아미드 50 mg
(2-메틸-1-프로필-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)-나프탈렌-1-일-메타논 (JWH-015) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 69: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
1-(5-클로로-피리딘-2-일)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 50 mg
(2-메틸-1-프로필-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)-나프탈렌-1-일-메타논 (JWH-015) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 70: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
1-(5-클로로-피리딘-2-일)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 50 mg
(2-메틸-1-프로필-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)-나프탈렌-1-일-메타논 (JWH-015) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 71: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 (4-히드록시-시클로-헥실)-아미드 50 mg
5-(1,1-디메틸-헵틸)-2-[5-히드록시-2-(3-히드록시-프로필)-시클로헥실]-페놀 (CP55940) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 72: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 아제판-1-일아미드 50 mg
5-(1,1-디메틸-헵틸)-2-[5-히드록시-2-(3-히드록시-프로필)-시클로헥실]-페놀 (CP55940) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 73: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
2-(2,4-디클로로-페닐)-5-에틸-1-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 50 mg
5-(1,1-디메틸-헵틸)-2-[5-히드록시-2-(3-히드록시-프로필)-시클로헥실]-페놀 (CP55940) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 74: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
2-(1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-5-에틸-1-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 시클로헥실아미드 50 mg
5-(1,1-디메틸-헵틸)-2-[5-히드록시-2-(3-히드록시-프로필)-시클로헥실]-페놀 (CP55940) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 75: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
1-(4-클로로-페닐)-5-에틸-2-(3-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 50 mg
5-(1,1-디메틸-헵틸)-2-[5-히드록시-2-(3-히드록시-프로필)-시클로헥실]-페놀 (CP55940) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 76: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
1-(4-클로로-페닐)-5-에틸-2-(3-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 시클로헥실아미드 50 mg
(2-메틸-3-모르폴린-4-일메틸-3,4-디히드로-5-옥사-2a-아자스나프틸렌-1-일)-나프탈렌-1-일-메타논 (WIN55212-2) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 77: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 (4-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 50 mg
(2-메틸-3-모르폴린-4-일메틸-3,4-디히드로-5-옥사-2a-아자스나프틸렌-1-일)-나프탈렌-1-일-메타논 (WIN55212-2) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 78: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸-1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 50 mg
(2-메틸-3-모르폴린-4-일메틸-3,4-디히드로-5-옥사-2a-아자스나프틸렌-1-일)-나프탈렌-1-일-메타논 (WIN55212-2) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 79: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-플루오로메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 50 mg
(2-메틸-3-모르폴린-4-일메틸-3,4-디히드로-5-옥사-2a-아자스나프틸렌-1-일)-나프탈렌-1-일-메타논 (WIN55212-2) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 80: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-히드록시메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 50 mg
(2-메틸-3-모르폴린-4-일메틸-3,4-디히드로-5-옥사-2a-아자스나프틸렌-1-일)-나프탈렌-1-일-메타논 (WIN55212-2) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 81: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸설파닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 시클로헥실아미드 50 mg
5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 (Rimonabant) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 82: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메탄설포닐-1H-이미다졸-4-카르 복실산 피페리딘-1-일아미드 50 mg
5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 (Rimonabant) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 83: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메탄설피닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 50 mg
5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 (Rimonabant) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 84: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
5-(4-클로로-페닐)-4-(2,5-디클로로-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 50 mg
5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 (Rimonabant) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 85: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
2-(2-클로로-페닐)-1-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 50 mg
5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 (Rimonabant) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 86: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 50 mg
5-(4-브로모-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-에틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 (SR-147778) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 87: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
N-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-벤즈아미드 50 mg
5-(4-브로모-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-에틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 (SR-147778) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 88: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-피롤리딘-1-일메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 50 mg
5-(4-브로모-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-에틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 (SR-147778) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 89: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
2-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-헥산-2-올 50 mg
5-(4-브로모-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-에틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 (SR-147778) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 90: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸-4-펜틸-1H-이미다졸 50 mg
5-(4-브로모-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-에틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 (SR-147778) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 91: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
2,5-디메틸-1-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 아다만탄-2-일아미드 50 mg
1-[비스-(4-클로로-페닐)-메틸]-3-[(3,5-디플루오로-페닐)-메탄설포닐-메틸렌]-아제티딘 (Aventis) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 92: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
1-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-5-메틸설파닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 50 mg
1-[비스-(4-클로로-페닐)-메틸]-3-[(3,5-디플루오로-페닐)-메탄설포닐-메틸렌]-아제티딘 (Aventis) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 93: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
2-(2-클로로-페닐)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 50 mg
1-[비스-(4-클로로-페닐)-메틸]-3-[(3,5-디플루오로-페닐)-메탄설포닐-메틸렌]-아제티딘 (Aventis) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 94: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
5-(4-클로로-페닐)-4-(2,4-디클로로-페닐)-티아졸-2-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 50 mg
1-[비스-(4-클로로-페닐)-메틸]-3-[(3,5-디플루오로-페닐)-메탄설포닐-메틸렌]-아제티딘 (Aventis) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 95: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-카르복실산 피롤리딘-1-일아미드 50 mg
1-[비스-(4-클로로-페닐)-메틸]-3-[(3,5-디플루오로-페닐)-메탄설포닐-메틸렌]-아제티딘 (Aventis) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 96: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
1-(4-클로로-페닐)-5-(2,4-디클로로-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드 50 mg
4-클로로-N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸아미노-메틸렌}-벤젠설폰아미드 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 97: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
5-펜틸-4-페닐-티아졸-2-카르복실산 (헥사히드로-2,5-메타노-펜탈렌-3a-일)- 아미드 50 mg
N-{아미노-[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸렌}-4-클로로-벤젠설폰아미드 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 98: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
4-펜틸-5-페닐-티아졸-2-카르복실산 (헥사히드로-2,5-메타노-펜탈렌-3a-일)-아미드 50 mg
N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-피리딘-3-일-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸아미노-메틸렌}-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 99: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
1-{(4-클로로-벤젠-설포닐이미노)-[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸}-피페리딘-4-카르복실산 아미드 50 mg
4-클로로-N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-피리딘-3-일-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸아미노-메틸렌}-벤젠설폰아미드 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 100: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
4-클로로-N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에틸아미노]-메틸렌}-벤젠설폰아미드 50 mg
4-클로로-N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-(3-플루오로-페닐)-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메톡시아미노-메틸렌}-벤젠설폰아미드 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 101: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
4-클로로-N-[[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-(2-시아노-에틸아미노)-메틸렌]-벤젠-설폰아미드 50 mg
N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸아미노-메틸 렌}-4-트리플루오로메틸-벤젠-설폰아미드 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 102: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
4-클로로-N-[[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-(메톡시-메틸-아미노)-메틸렌]-벤젠설폰아미드 50 mg
1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메탄설피닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 103: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
4-클로로-N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-[(피페리딘-4-일메틸)-아미노]-메틸렌}-벤젠설폰아미드 50 mg
모르폴린-4-설폰산[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸아미노-메틸렌아미드 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 104: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
4-클로로-N-[[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-(피페리딘-4-일아미노)-메틸렌]-벤젠설폰아미드 50 mg
2-(1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-5-에틸-1-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 시클로헥실아미드 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 105: K ATP 채널 조절제 및 CB X 조절제를 포함하는 캡슐
모르폴린-4-설폰산[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-(시클로프로필메틸-아미노)-메틸렌아미드 50 mg
1-[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-3-(1H-인돌-2-일)-2-메틸아미노-프로판-1-온 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 106: K ATP 오프너 및 CB1 작용제를 포함하는 캡슐
(4S)-3-(4-클로로페닐)-N'-[(4-클로로페닐)설포닐]-N-메틸-4-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-카르복시미드-아미드 50 mg
N-아다만틸-4-펜틸-5-페닐-티아졸-2-카르복사미드 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 107: K ATP 오프너 및 CB2 작용제를 포함하는 캡슐
(4S)-3-(4-클로로페닐)-N'-[(4-클로로페닐)설포닐]-N-메틸-4-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-카르복시미드-아미드 50 mg
N-(엔도-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일)-5-펜틸-4-페닐-티아졸-2-카르복스아미드 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 108: K ATP 오프너 및 선택적인 CB2 작용제를 포함하는 캡슐
(4S)-3-(4-클로로페닐)-N'-[(4-클로로페닐)설포닐]-N-메틸-4-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-카르복시미드-아미드 50 mg
{4-[4-(1,1-디메틸-헵틸)-2,6-디메톡시-페닐]-6,6-디메틸-바이시클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일}-메탄올 (= HU308) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 109: K ATP 오프너 및 CB2 길항제를 포함하는 캡슐
(4S)-3-(4-클로로페닐)-N'-[(4-클로로페닐)설포닐]-N-메틸-4-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-카르복시미드-아미드 50 mg
N-{1,3,3-트리메틸-엔도-(1S)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일}-1-[1-(4-메틸)-벤질-5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (= SR144528) 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
실시예 110: K ATP 오프너, 및 CB 1 작용제 및 CB 2 작용제로 이중 작용하는 화합물을 포함하는 캡슐
(4S)-3-(4-클로로페닐)-N'-[(4-클로로페닐)설포닐]-N-메틸-4-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-카르복시미드-아미드 50 mg
WIN 55-212-2 50 mg
옥수수 전분 150 mg
락토오스 150 mg
에틸 아세테이트 q.s.
상기 110개의 실시예 각각에서, 상기 활성 물질, 옥수수 전분 및 락토오스를 에틸아세테이트를 이용하여 균질의 페이스트 혼합물로 가공하였다. 상기 페이스트를 빻고, 결과의 과립들을 적당한 트레이(tray)에 놓고, 45℃에서 건조시켜 용매를 제거하였다. 건조된 과립들을 분쇄기에 통과시키고, 믹서기에서 다음의 추가 부형제들과 혼합하였다:
탈슘 15 mg
마그네슘 스테아레이트 15 mg
옥수수 전분 20 mg
그런 다음, 400mg의 캡슐(=캡슐크기 0)내로 부어서, 상기와 같이 각각 다른 조성을 갖는, 110개의 캡슐들을 만들었다.
실시예 번호 1에서 105까지, 첫번째 성분은 첫번째 활성제로서 KATP 채널 조절제를 나타내고; 두번째 성분은 두번째 활성제로서 CBX 조절제를 나타내거나, 또는 그 역을 나타내고, 또는 첫번째 활성제로서의 적어도 하나의 KATP 채널 조절제와 두번째 활성제로서의 적어도 하나의 CBX 조절제가 동일하지 않은 경우, 첫번째 활성제로서의 KATP 채널 조절제가 동시에 CBX 조절제로서 작용하고, 두번째 활성제로서의 CBX 조절제는 동시에 KATP 채널 조절제로서 작용한다.
본 명세서에서 인용된 간행물들, 특허출원들 및 등록특허들을 포함한 모든 참고문헌들은, 각 참고문헌이 참고문헌으로서 본 명세서에 통합되는 것으로 개별적이고 특별하게 지시되고, 그 전체내용이 본 명세서에 개시되어 있는 것과 같은 정도로 참고문헌들로서 본 명세서에 통합된다.
용어 "a", " an", " the" 및 본 명세서의 내용(특히, 하기의 청구범위의 내용에서)의 유사한 지시어들은, 본 명세서에서 따로 명시하지 않거나 또는 전후관계상 명확하게 모순되지 않는 한, 단수와 복수 모두를 포함하는 것으로 해석될 것이다. 본 명세서에 기술된 모든 방법은 본 명세서에 따로 명시하지 않거나 또는 전후관계상 명확하게 모순되지 않는 한, 어떤 적당한 순서로 실시될 수 있다. 그 외 모든 실시예의 사용, 또는 본 명세서에서 제공하는 예시적인 용어(예를 들어, ~와 같 은, 바람직한, 바람직하게는)는, 단순히 명세서의 내용을 더 예시하기 위한 의도이고, 청구범위의 범위에 제한을 두려는 것은 아니다. 명세서에 있는 어떤 용어도 청구하지 않은 요소가 본 발명의 실시에 필수요소인 것을 나타내는 것으로 해석되어서는 아니된다.
청구된 발명의 실시를 위하여 본 발명자들에게 인식된 최선의 형태를 포함하는, 청구된 발명의 다양한 구체예들이 본 명세서에서 설명된다. 개시된 구체예들의 변형예들 역시 상기 개시된 내용을 읽은 당업자들에게 명백할 것이다. 본 발명자들은 당업자들이 그러한 변형예들을 적절하게 채택할 것으로 기대하고, 본 발명이 본 명세서에 특별히 개시된 것 외의 방식으로 실시될 것도 의도한다.
따라서, 본 발명은, 적용될 수 있는 법령에 의해 허용되는 바와 같이, 본 명세서에 첨부된 청구범위에 기재된 주제의 모든 변경예 및 균등예들을 포함한다. 더욱이, 이들의 모든 가능한 변형에들에서 상기 설명된 구성요소들의 어떠한 조합이라도, 여기에서 따로 명시하지 않거나 또는 전후관계상 명확하게 모순되지 않는 한, 본 발명의 범위에 포함된다.
각각의 수치의 사용은 그 수치들 앞에 사용된 "약" 또는 "대략"이라는 용어와 같이 근사값으로 서술된다. 유사하게, 본 출원에서 특정된 다양한 범위의 수치는, 따로 명시되지 않는한, 기재된 범위내의 하한치 및 상한치가 "약" 또는 "대략"이라는 단어로 수식되는 것과 같이 근사값으로 서술된다. 이런 방식으로, 기재된 범위의 상한 이상 및 하한 이하의 변경값들이 해당 범위 내의 값들과 실질적으로 동일한 결과를 달성하기 위하여 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용된, 수치를 나 타낼 때의 "약" 및 "대략"이라는 용어는, 청구된 주제가 가장 밀접하게 관련된 분야 또는 주제가 되는 그 범위 또는 구성요소에 관련된 분야에서의 통상의 기술을 가진 자에게 일반적이고 통상적인 의미를 가질 것이다. 엄격한 수치 경계로부터의 확대 정도는 많은 요인에 따라 달라진다. 예를 들면, 고려될 수 있는 몇몇 요인들은, 당해 분야의 통상의 지식을 가진 자들에게 알려져 있는 다른 고려사항들 뿐만 아니라, 구성 요소 및/또는 효과의 임계성을 포함하고, 개시된 주제를 수행하기 위해 일정 정도의 변형이 따를 것이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 다양한 수치들에 대해 다른 정도의 유의치를 사용하는 것은 "약" 또는 "대략"이라는 용어가 특정한 수치 값을 확장하기 위해 사용되는 것을 제한하는 것을 의미하지는 않는다. 따라서, 일반적으로, "약" 또는 "대략"은 수치 값을 확장한다. 또한, 범위의 개시는, 최대값과 최소값에 "약" 또는 "대략"이라는 용어의 사용에 의해 더해진 범위 사이의 모든 값을 포함하는 연속적인 범위를 의미한다. 따라서, 본 명세서에서의 수치 범위의 언급은, 그 범위 내에 속하는 각각의 값을 단순히 개별적으로 언급하기 위한 간랸한 방법으로 의도되는 것이며, 별도로 명시하지 않는 한, 각각의 개별적인 값은 본 명세서에서 개별적으로 언급되는 것처럼 명세서에 통합된다.
본 명세서에 개시된 어떤 데이타에 의해 형성되거나, 또는 유도될 수 있는, 범위, 비율 및 비율의 범위는, 본 개시의 추가의 구체예들을 나타내는 것으로 이해되어야 하고, 그 값들이 명백하게 설명되었다하더라도, 본 명세서의 일부로 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 이는 상한 및/또는 하한값을 포함하거나 포함하지 않고서 형성될 수 있는 범위들을 포함한다. 따라서, 특정 범위, 비율, 비율의 범위에 가장 밀접하게 관련된 당분야에서 통상적인 기술을 가진 자는 그러한 값들이 본 명세서에 나타낸 데이타로부터 명백하게 유도될 수 있을 것으로 이해할 것이다.

Claims (23)

  1. 각각 약물학적 유효량의 a)와 b)를 포함하는 약학적 조성물:
    a) 첫번째 활성제로서 적어도 하나의 KATP 채널 조절제; 및
    b) 두번째 활성제로서 적어도 하나의 CBx 조절제,
    여기에서, 상기 CBx 조절제는 CB1 작용제들; CB2 작용제들; CB2 부분 작용제들; CB2 길항제들; CB2 역작용제들; 및 CB1 작용제 및 CB2 작용제인 이중 작용 화합물들; 및 이들의 혼합물들로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서, 통상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 경구투여에 적합한 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 활성제들은 정제, 코팅 정제, 캡슐, 시럽, 엘릭시르 또는 현탁액들로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 경구투여에 적합한 하나 이상의 투여형태(들)로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 KATP 채널 조절제는 KATP 채널 오프너들, 부분 KATP 채널 오프너들, KATP 채널 클로징제들, KATP 채널 블록킹제들, 및 이들의 혼합물들로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 KATP 채널 조절제는 Kir6.2/SUR1 KATP 채널, Kir6.2/SUR2B KATP 채널, Kir6.1/SUR2B KATP 채널, 및 Kir6.2/SUR2A KATP 채널로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 채널의 조절제인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 KATP 채절 조절제는 3-(1,1-디메틸-부틸)-6,6,9-트리메틸-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘; N-아다맨틸-4-펜틸-5-페닐-티아졸-2-카르복사미드; N-{1,3,3-트리메틸-엔도-(1S)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일}-1-[1-(4-메틸)-벤질-5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드; (2-요오도-5-니트로-페닐)-[1-(1-메틸-피페리딘-2-일-메틸)-1H-인돌-3-일]-메타논; {4-[4-(1,1-디메틸-헵틸)-2,6-디메톡시-페닐]-6,6-디메틸-바이시클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일}-메탄올; 3-(1,1-디메틸-헵틸)-9-히드록시메틸-6,6-디메틸-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-엔조[c]크로멘-1-올; 이코사-5,8,11,14- 테트라에논산 2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸 에스테르; 1-아지리딘-1-일-헤니코사-6,9,12,15-테트라엔-2-온; 놀라딘 에테르; 포름알데히드와 조합된 화합물로서 4,4,4-트리플루오로-부탄-1-설핀산 3-(2-히드록시메틸-인단-4-일-옥시)-페닐 에스테르; 7-메톡시-2-옥소-8-펜틸옥시-1,2-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미드; N-(1-{4-[4-클로로-2-(2-플루오로-벤젠설포닐)-벤젠설포닐]-페닐}-에틸)-메탄설폰아미드; [6-요오도-2-메틸-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-(4-메톡시-페닐)-메타논; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; (2-메틸-1-프로필-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)-나프탈렌-1-일-메타논; 5-(1,1-디메틸-헵틸)-2-[5-히드록시-2-(3-히드록시-프로필)-시클로헥실]-페놀; (2-메틸-3-모르폴린-4-일메틸-3,4-디히드로-5-옥사-2a-아자스나프틸렌-1-일)-나프탈렌-1-일-메타논; 5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 5-(4-브로모-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-에틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-[비스-(4-클로로-페닐)-메틸]-3-[(3,5-디플루오로-페닐)-메탄설포닐-메틸렌]-아제티딘; 4-클로로-N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸아미노-메틸렌}-벤젠설폰아미드; N-{아미노-[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸렌}-4-클로로-벤젠설폰아미드; N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-피리딘-3-일-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸아미노-메틸렌}-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드; 4-클로로-N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-피리딘-3-일-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸아미노-메틸렌}-벤젠설폰아미드; 4-클로로-N-{[3- (4-클로로-페닐)-4-(3-플루오로-페닐)-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메톡시아미노-메틸렌}-벤젠설폰아미드; 모르폴린-4-설폰산 [3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸아미노-메틸렌아미드; N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-(3-플루오로-페닐)-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸아미노-메틸렌}-N,N-디메틸-설폰아미드; 아제판-1-설폰산 [3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸아미노-메틸렌아미드; 4-클로로-N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-[(1-메틸-피롤리딘-3-일메틸)-아미노]-메틸렌}-벤젠설폰아미드; 1-(4-클로로-페닐)-5-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-카르복사미드; N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸아미노-메틸렌}-4-트리플루오로메틸-벤젠-설폰아미드; 피페리딘-1-설폰산 [3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸아미노-메틸렌아미드; 피페리딘-1-설폰산 [3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-메틸렌아미드; N,N-디에틸아미노-1-설폰산 [3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸설파닐-메틸렌아미드; 2-아미노-1-[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-3-(3,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온; 모르폴린-4-설폰산 [3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸아미노-메틸렌아미드; N,N-디메틸아미노-1-설폰산 [3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-(2-플루오로-에틸아미노)-메틸렌아미드; 피페리딘-1-설폰산 [3-(4-클로로-페닐)-4-(3-플루오로-페닐)-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸아미노-메틸렌아미드; 5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1- (4-클로로-페닐)-5-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 피페리딘-1-설폰산 [1-(4-클로로-페닐)-5-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]-메틸아미노-메틸렌아미드; 모르폴린-4-설폰산 [1-(2,4-디클로로-페닐)-5-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]-메틸아미노-메틸렌아미드; 4-클로로-N-[[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-(2-플루오로-에틸아미노)-메틸렌]-벤젠설폰아미드; 4-클로로-N-[[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-(2-플루오로-에틸아미노)-메틸렌]-벤젠설폰아미드; N-{아미노-[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸렌}-4-클로로-벤젠설폰아미드; 4-클로로-N-[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-카르보닐]-벤젠설폰아미드; 4-클로로-N-[[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-(2-에틸아미노-에틸아미노)-메틸렌]-벤젠설폰아미드; 4-클로로-N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-[(1-메틸-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸렌}-벤젠설폰아미드; 4-클로로-N-[[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-부틸아미노)-메틸렌]-벤젠설폰아미드; 4-클로로-N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-메틸렌}-벤젠설폰아미드; 1-[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-3-(1H-인돌-2-일)-2-메틸아미노-프로판-1-온; 2-[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-5-에틸-4,5-디히드로-옥사졸; 4-클로로-N-[[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로필아미노)-메틸렌]-벤젠설폰아미드; N,N-디에틸아미노-1-설폰산 [3-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-4-페닐-4,5-디히드 로-피라졸-1-일]-메틸아미노-메틸렌아미드; 5-(4-브로모-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-1H-피라졸-3-카르보니트릴; 8-클로로-1-(2,4-디클로로-페닐)-1,3a,4,5,6,10b-헥사히드로-1,2-디아자-벤조[e]아줄렌-3-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 5-(4-브로모-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-3-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-2-메탄설포닐-비닐]-4-메틸-1H-피라졸; 피페리딘-1-카르복실산 [5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일]-아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-에틸설파닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 2-(2,4-디클로로-페닐)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸설파닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-브로모-페닐)-5-클로로-2-(2,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 시클로헥실아미드; 1-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 펜틸아미드; 4-(4-클로로-페닐)-5-(2,4-디클로로-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실산 시클로헥실아미드; 4-(4-클로로-페닐)-5-(2,4-디클로로-페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실산 시클로헥실아미드; 1-(5-클로로-피리딘-2-일)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페 리딘-1-일-아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 (4-히드록시-시클로-헥실)-아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 아제판-1-일-아미드; 2-(2,4-디클로로-페닐)-5-에틸-1-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 2-(1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-5-에틸-1-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 시클로헥실아미드; 1-(4-클로로-페닐)-5-에틸-2-(3-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-브로모-페닐)-5-클로로-2-(2,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 시클로헥실아미드; 1-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 펜틸아미드; 4-(4-클로로-페닐)-5-(2,4-디클로로-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실산 시클로헥실아미드; 4-(4-클로로-페닐)-5-(2,4-디클로로-페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실산 시클로헥실아미드; 1-(5-클로로-피리딘-2-일)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 (4-히드록시-시클로-헥실)-아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 아제판-1-일-아미드; 2-(2,4-디클로로-페닐)-5-에틸-1-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 2-(1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-5-에틸-1- 페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 시클로헥실아미드; 1-(4-클로로-페닐)-5-에틸-2-(3-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-클로로-페닐)-5-에틸-2-(3-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 시클로헥실아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 (4-트리플루오로메틸-페닐)-아미드; 2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸-1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-플루오로메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-히드록시메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸설파닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 시클로헥실아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메탄설포닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메탄설피닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 5-(4-클로로-페닐)-4-(2,5-디클로로-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 2-(2-클로로-페닐)-1-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; N-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-벤즈아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-피롤리딘-1-일메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 2-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-헥산-2-올; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디 클로로-페닐)-5-메틸-4-펜틸-1H-이미다졸; 2,5-디메틸-1-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 아다맨탄-2-일-아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-5-메틸설파닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 2-(2-클로로-페닐)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 5-(4-클로로-페닐)-4-(2,4-디클로로-페닐)-티아졸-2-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-카르복실산 피롤리딘-1-일-아미드; 1-(4-클로로-페닐)-5-(2,4-디클로로-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 5-펜틸-4-페닐-티아졸-2-카르복실산 (헥사히드로-2,5-메타노-펜탈렌-3a-일)-아미드; 4-펜틸-5-페닐-티아졸-2-카르복실산 (헥사히드로-2,5-메타노-펜탈렌-3a-일)-아미드; 1-{(4-클로로-벤젠-설포닐이미노)-[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸}-피페리딘-4-카르복실산 아미드; 4-클로로-N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에틸아미노]-메틸렌}-벤젠설폰아미드; 4-클로로-N-[[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-(2-시아노-에틸아미노)-메틸렌]-벤젠-설폰아미드; 4-클로로-N-[[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-(메톡시-메틸-아미노)-메틸렌]-벤젠설폰아미드; 4-클로로-N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-[(피페리딘-4-일메틸)-아미노]-메틸렌}-벤젠설폰아미드; 4-클로로-N-[[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-(피페리딘-4-일아미노)-메틸렌]-벤젠설폰아미드; 및 모르폴린-4-설폰산 [3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-(시클로프로필메틸-아미노)-메틸렌아미드 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 KATP 채널 조절제는 3-(1,1-디메틸-부틸)-6,6,9-트리메틸-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘; N-아다맨틸-4-펜틸-5-페닐-티아졸-2-카르복사미드; N-{1,3,3-트리메틸-엔도-(1S)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일}-1-[1-(4-메틸)-벤질-5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드; (2-요오도-5-니트로-페닐)-[1-(1-메틸-피페리딘-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]-메타논; {4-[4-(1,1-디메틸-헵틸)-2,6-디메톡시-페닐]-6,6-디메틸-바이시클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일}-메탄올; 3-(1,1-디메틸-헵틸)-9-히드록시메틸-6,6-디메틸-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-1-올; 이코사-5,8,11,14-테트라에논산 2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸 에스테르; 1-아지리딘-1-일-헤니코사-6,9,12,15-테트라엔-2-온; 놀라딘 에테르; 포름알데히드와 조합된 화합물로서 4,4,4-트리플루오로-부탄-1-설핀산 3-(2-히드록시메틸-인단-4-일-옥시)-페닐 에스테르; 7-메톡시-2-옥소-8-펜틸옥시-1,2-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미드; N-(1-{4-[4-클로로-2-(2-플루오로-벤젠설포닐)-벤젠설포닐]-페닐}-에틸)-메탄설폰아미드; [6-요오도-2-메틸-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-(4-메톡시-페닐)-메타논; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; (2-메틸-1-프로필-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)-나프탈렌-1-일-메타논; 5-(1,1-디메틸-헵틸)-2- [5-히드록시-2-(3-히드록시-프로필)-시클로헥실]-페놀; (2-메틸-3-모르폴린-4-일메틸-3,4-디히드로-5-옥사-2a-아자스나프틸렌-1-일)-나프탈렌-1-일-메타논; 5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 5-(4-브로모-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-에틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-[비스-(4-클로로-페닐)-메틸]-3-[(3,5-디플루오로-페닐)-메탄설포닐-메틸렌]-아제티딘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 KATP 채널 조절제는 4-클로로-N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸아미노-메틸렌}-벤젠설폰아미드; N-{아미노-[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸렌}-4-클로로-벤젠설폰아미드; 4-클로로-N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-피리딘-3-일-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸아미노-메틸렌}-벤젠설폰아미드; 4-클로로-N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-(3-플루오로-페닐)-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메톡시아미노-메틸렌}-벤젠설폰아미드; N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-(3-플루오로-페닐)-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸아미노-메틸렌}-N,N-디메틸-설폰아미드; 5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 모르폴린-4-설폰산 [1-(2,4-디클로로-페닐)-5-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]-메틸아미노-메틸렌아미드; N-{아미노-[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디 히드로-피라졸-1-일]-메틸렌}-4-클로로-벤젠설폰아미드; 4-클로로-N-[[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-(2-에틸아미노-에틸아미노)-메틸렌]-벤젠설폰아미드; 4-클로로-N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-[(1-메틸-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸렌}-벤젠설폰아미드; 4-클로로-N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-메틸렌}-벤젠설폰아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-에틸설파닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 2-(2,4-디클로로-페닐)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸설파닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-브로모-페닐)-5-클로로-2-(2,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 펜틸아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 아제판-1-일-아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-플루오로메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸설파닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 시클로헥실아미드; N-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-벤즈아미드; 2-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-헥산-2-올; 1- (4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸-4-펜틸-1H-이미다졸; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-5-메틸설파닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 2-(2-클로로-페닐)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 5-(4-클로로-페닐)-4-(2,4-디클로로-페닐)-티아졸-2-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-(4-클로로-페닐)-5-(2,4-디클로로-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일-아미드; 1-{(4-클로로-벤젠-설포닐이미노)-[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-메틸}-피페리딘-4-카르복실산 아미드; 4-클로로-N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에틸아미노]-메틸렌}-벤젠설폰아미드; 4-클로로-N-[[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-(2-시아노-에틸아미노)-메틸렌]-벤젠-설폰아미드; 4-클로로-N-[[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-(메톡시-메틸-아미노)-메틸렌]-벤젠설폰아미드; 모르폴린-4-설폰산 [3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-(시클로프로필메틸-아미노)-메틸렌아미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 KATP 채널 조절제는 KATP 채널 오프너이고, 피나시딜; 크로마칼림; 디아족사이드; BPDZ 44; BPDZ 49; BPDZ 62; BPDZ 73; BPDZ 79; BPDZ 83; BPDZ 109; BPDZ 154; BPDZ 216 (= NNC 55-9216); NN414; NNC 55-0118; NNC 55-0462; MCC-134; 로시멘단; SR 47063; WAY 135201; 및 이들의 혼합물들로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CB1 작용제 또는 CB2 작용제는 L759633; L759656; {4-[4-(1,1-디메틸-헵틸)-2,6-디메톡시-페닐]-6,6-디메틸-바이시클로-[3.1.1]헵트-2-엔-2-일}-메탄올 (= HU308); JWH015; (2-요오도-5-니트로-페닐)-[1-(1-메틸-피페리딘-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 (= AM-1241); 3-(1,1-디메틸-부틸)-6,6,9-트리메틸-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]-크로멘 (JWH133); N-아다맨탄틸-4-펜틸-5-페닐-티아졸-2-카르복사미드; 6,6,9-트리메틸-3-펜틸-6a,7,8,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-1-올; (바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-(5-펜틸-4-페닐-티아졸-2-일)-메탄; 드로나비놀; 5-(1,1-디메틸-헵틸)-2-[5-히드록시-2-(3-히드록시-프로필)-시클로헥실]-페놀 (= CP-55,940); (2-메틸-3-모르폴린-4-일메틸-3,4-디히드로-5-옥사-2a-아자스나프틸렌-1-일)-나프탈렌-1-일-메타논 (= WIN-55,212-2); HU210; ACEA; ACPA; N-아다맨틸-4-펜틸-5-페닐-티아졸-2-카르복사미드; 메타난다미드; 아난다미드; 2-아라키도노일글리세롤; 2-이코사-5,8,11,14-테트라에닐옥시-프로판-1,3-디올 (= 놀라딘 에테르); BAY 38-7271; SAB-378; BAY 59-3074; O-1057; GW-1000; PRS-211375; PRS-211359; PRS-211355; PRS-211096; PXS-2076; AM-577; GW-842166X; 및 이들의 혼합물들로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 제 8항에 있어서, 상기 CB2 작용제는 선택적 CB2 작용제이고, 3-(1,1-디메틸-부틸)-6,6,9-트리메틸-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘 (= JWH133); L759633; L759656; {4-[4-(1,1-디메틸-헵틸)-2,6-디메톡시-페닐]-6,6-디메틸-바이시클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일}-메탄올 (= HU308); JWH015; (2-요오도-5-니트로-페닐)-[1-(1-메틸-피페리딘-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 (= AM-1241); 및 이들의 혼합물들로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물들.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CB2 길항제 및/또는 상기 CB2 역작용제는 N-{1,3,3-트리메틸-엔도-(1S)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일}-1-[1-(4-메틸)-벤질-5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (= SR-144528), JTE-907, AM630, 및 이들의 혼합물들로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CB1 작용제 및 CB2 작용제인 이중 작용 화합물은 드로나비놀; HU210; 2-이코사-5,8,11,14-테트라에닐옥시-프로판-1,3-디올 (놀라딘 에테르); N-아다맨탄틸-4-펜틸-5-페닐-티아졸-2-카르복사미드; 및 이들의 혼합물들로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  15. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 첫번째 활성제로서의 상기 적어도 하나의 KATP 채널 조절제와 두번째 활성제로서의 상기 적어도 하나의 CBx 조절제가 상기 조성물의 동일한 성분이 아니고 별개의 성분들이라면, 첫번째 활성제로서의 상기 KATP 채널 조절제는 동시에 CBx 조절제로 작용하고, 그리고/또는 두번째 활성제로서의 상기 CBx 조절제는 동시에 KATP 채널 조절제로서 작용하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  16. 포유류들 및 인간들의 비만, 당뇨병, 대사증후군, X증후군, 인슐린종, 가족성 고인슐린성 저혈당증, 남성형 탈모, 배뇨근 과민성, 천식, 신경보호, 간질, 무통각증, 심보호, 협심증, 심장마비, 부정맥, 관상동맥수축, 말초혈관질환, 뇌혈관 연축, 식욕 억제, 신경퇴화, 신경병인성 통증 및 만성 통증을 포함하는 통증, 및 발기부전의 예방, 치료, 진행 지연, 발생 지연 및/또는 억제하기 위한 의약의 제조를 위한, CB1 작용제들; CB2 작용제들; CB2 부분 작용제들; CB2 길항제들; CB2 역작용제들; 및 CB1 작용제 및 CB2 작용제인 이중 작용 화합물들; 및 이들의 혼합물들로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 두번째 활성제로서의 적어도 하나의 CBx 조절제와 함께 조합된 적어도 하나의 KATP 채널 조절제의 사용.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 대사증후군 및/또는 X증후군은 고혈압, 특히 폐동맥 고혈압; 인슐린 저항성, 특히 타입 II 당뇨; 당내성; 이상지방단백혈종, 특히 낮아진 HDL-콜레스테롤로 인해 발생되는 이상지방단백혈종에 의해 수반되는 과중성지방혈증 및 고뇨산혈증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 장애들 또는 질병들을 포함하는 것을 특징으로 하는 KATP 채널 조절제의 사용.
  18. 제 16항 또는 제 17항에 있어서, 첫번째 활성제로서의 상기 적어도 하나의 KATP 채널 조절제와 두번째 활성제로서의 상기 적어도 하나의 CBx 조절제가 조성물의 동일한 성분이 아니고 별개의 성분들이라면, 첫번째 활성제로서의 상기 KATP 채널 조절제는 동시에 CBx 조절제로 작용하고, 그리고/또는 두번째 활성제로서의 상기 CBx 조절제는 동시에 KATP 채널 조절제로서 작용하는 것을 특징으로 하는 KATP 채널 조절제의 사용.
  19. 두번째 활성제로서, CB1 작용제들; CB2 작용제들; CB2 부분 작용제들; CB2 길항제들; CB2 역작용제들; 및 CB1 작용제 및 CB2 작용제인 이중 활성 화합물들; 및 이들의 혼합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 CBx 조절제와 조합하여, 적어도 하나의 KATP 채널 조절제의 유효량을 이들을 필요로 하는 대상에게 투 여하는 것을 포함하는, 포유류들 및 인간들의 비만, 당뇨병, 대사증후군, X증후군, 인슐린종, 가족성 고인슐린성 저혈당증, 남성형 탈모, 배뇨근 과민성, 천식, 신경보호, 간질, 무통각증, 심보호, 협심증, 심장마비, 부정맥, 관상동맥수축, 말초혈관질환, 뇌혈관 연축, 식욕 억제, 신경퇴화, 신경병인성 통증 및 만성 통증을 포함하는 통증, 및 발기부전을 치료, 예방, 진행 지연, 발생 지연 및/또는 억제하는 방법.
  20. 제 19항에 있어서, 상기 KATP 채널 조절제 및 두번째 활성제로서의 상기 CBx 조절제는 동시에 투여되거나, 순차적으로 투여되거나, 또는 조합된 투여형태로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 19항 또는 제 20항에 있어서, 상기 KATP 채널 조절제 및 상기 CBx 조절제는 고정된 조합물로 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 19항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, 첫번째 활성제로서의 상기 적어도 하나의 KATP 채널 조절제와 두번째 활성제로서의 상기 적어도 하나의 CBx 조절제가 조성물의 동일한 성분이 아니고 별개의 성분들이라면, 첫번째 활성제로서의 상기 KATP 채널 조절제는 동시에 CBx 조절제로 작용하고, 그리고/또는 두번째 활성제 로서의 상기 CBx 조절제는 동시에 KATP 채널 조절제로서 작용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 적어도 하나의 KATP 채널 조절제 및 적어도 하나의 CBx 조절제가, 포유류들 및 인간들의 비만, 당뇨병, 대사증후군, X증후군, 인슐린종, 가족성 고인슐린성 저혈당증, 남성형 탈모, 배뇨근 과민성, 천식, 신경보호, 간질, 무통각증, 심보호, 협심증, 심장마비, 부정맥, 관상동맥수축, 말초혈관질환, 뇌혈관 연축, 식욕 억제, 신경퇴화, 신경병인성 통증 및 만성 통증을 포함하는 통증, 및 발기부전의 예방, 치료, 진행 지연, 발생 지연 및/또는 억제를 위한 조합된 유효량으로 존재하도록, 적어도 하나의 KATP 채널 조절제를 CB1 작용제들; CB2 작용제들; CB2 부분 작용제들; CB2 길항제들; CB2 역작용제들; 및 CB1 작용제 및 CB2 작용제인 이중 활성 화합물들; 및 이들의 혼합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 CBx 조절제와 조합하는 단계를 포함하는 의약의 제조방법.
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