CZ9903642A3 - Použití inhibitorů cyklooxygenasy-2 pro prevenci kardiovaskulárních onemocnění - Google Patents

Abstract

Toto řešení se týká použití inhibitorů cyklooxygenasy-2 nebo jejich derivátů v předcházení kardiovaskulárním poruchám.

Description

Použití inhibitorů cyklooxygenásy-2 v prevenci kardiovaskulárních onemocnění

Oblast techniky

Tento vynález se týká oblasti prevence kardiovaskulárních poruch. Přesněji se tento vynález týká použití inhibitorů cyklooxygenásy-2 nebo jejich derivátů v prevencí kardiovaskulárním poruchám, včetně atherosklerózy.

Dosavadní stav techniky

Hlavní roli v zánětlivém procesu hraje prostaglandín a zabránění tvorby prostaglandinu, zvláště tvorby PGGz, PGHz a PGEa bylo obvyklým cílem v nacházení protizánětlivých léků, . Avšak běžné nesteroidní protizánět1 ivé léky (NSAID), které jsou aktivní, ve zmenšování prostaglandinem způsobené bolesti a otoku, spojených se zánětlivým procesem, jsou také aktivní v ovlivňování ostatních prostaglandineB řízených procesů se zánět1ivým procese» nespojených. Použití vysokých dávek nejběžnějších nesteroidnich protizánětlivých léků může vytvářet vážné vedlejší účinky, včetně život ohrožujících vředů, které omezují jejich léčebný potenciál. Další možností vedle NSAIDs je použití kortíkosteroidů, které také způsobují vážné nepříznivé účinky, pokud se použijí v dlouhodobém léčení.

Zjistilo se, že nesteroidní protizánětlivé léky zabraňuj i tvorbě prostaglandinů inhibicí enzymů v cestou humánní kyseliny arachidonové/prostaglandinu, včetně enzymu, cyklooxygenásy (. COX), Součané nal ezení indukovatelného enzymu spojeného se zánětem (nazvaného ”cyklooxygenása-2 • ·<··

- 2 (COX-2) nebo prostaglandin G/H synthása) poskytuje uskutečnitelný cíl inhibice, která účinněji zeslabuje zánět a vyvolává menší a méně drastické vedlejší účinky.

V současné době se role zánětu v kardiovaskulárních onemocněních stává objasněnější. Ridkel a kol. (New Eng. J. Med., 336, 973-979 (1997)) popisuje možnou roli zánětu v kardiovaskulárním onemocnění. J. Boyle (J. Path., 181, 93-99 (1997)) popisuje spojení protržení plátu a atherosklerotického onemocnění.

Sloučeniny, které selektivně inhibují cyklooxygenásu-2 jsou popsány v US 5 393 790, 5 434 178, 5 W096/06840, W096/03388, WO95/15316, WO94/15932, W094/20480 a WO94/26731 patentech č. 5 380 738, 5 344 991,

474 995, 5 510 368 a dokumentech č.

W096/03387, WO96/19469, W096/25405, W094/27980, W095/00501, WO94/13635,

Jako inhibitory cyklooxygenásy-2 byly popsány [<p>yrazol-l-yl]benzensulfonamidy a ukázaly příslib v léčení zánětu, artritidy a bolesti s minimálními vedlejšími účinky v předklinických a klinických zkouškách. Jejich použití v léčení zánětu při cévním onemocnění bylo popsáno v US patentu č. 5 466 823. Avšak jejich použití v prevenci kardiovaskulárních onemocnění předtím nebylo nepopsáno.

Podstata vynálezu

Tento vynález směřuje k použití inhibitorů cyklooxygenázy- 2 pro prevenci zánětu spojeného s kardiovaskulárními poruchami. Přesněji, tento vynález se týká použití inhibitorů cyklooxygenásy-2 nebo jejich derivátů v prevenci kardiovaskulárnímu onemocnění.

- 3 * popiž vynalezu

Te-Vrto vynalez, poskytuje způsob prevence kardioVask Ulaív· n/c-h poruch u subjektu, který potřebuje takovou prevenolT, přičemž způsob zahrnuje léčení subjektu léčebně účinným množstvím inhibitoru cyklooxygenásy-2 nebo jeho derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

způsob by byl poruch spojených na. ně. Způsob použitelný pro prevenci se sáněternu subjektu, by byl použitelný pro tepny. aneurisay, včetně atheroskIerózy myokardu, emboli &, žilní trombózy, angíny včetně věnčitého plátu, bakteriemi

V ý δ e u v e de ný kard i o v.as ku 1 ár n í ch bez omezení. pouse prevenci onemocnění věnčité arteri osk1erózy, atherosklerózy srdečního transplantátu, infarktu mrtvíce, trombózy včetně nestálé angíny, zánětu způsobeného zánětu včetně sánětu způsobeného zánětu způsobeného Chlamydieai, viry a zánětu spojeného s chirurgickými zákroky, jako s transplantací tepen včetně chirurgie bypassu věnčité tepny, postupy znovuvytvoření tepen včetně angioplastiky, umístění stentu, endarterektouie nebo jinými ínvasivními postupy zahrnujícími tepny, žíly a vlásečnice.

předcházení nástupu poruch celkově nebo zjevného stadia

Termín prevence zahrnuje buď kl inicky zjevných kardiovaskulárních předcházení nástupu předklinicky kardiovaskulární poruchy u jedinců, Tato prevence zahrnuje ochrannou léčbu těch jedinců, u kterých je nebezpečí vývinu kard i ovaskulární poruchy.

Slovní spojení léčebně účinný se zamýšlí jako určení

4 • 4 · · množství každého činidla, které úspěšně dosáhne záměru zlepšit vážnost onemocnění a četnosti působení každého činidla během léčení samotným tímto činidlem, zatímco se vyhýbá nepříznivým vedlejším účinkům, obvykle spojeným s jinými způsoby léčení.

Termín subjekt“ pro účely léčby zahrnuje kteréhokoli lidského nebo zvířecího jedince, který je náchylný ke kterékoli známé kardiovaskulární poruše a výhodně je lidským jedincem. Subjekt může být v nebezpečí způsobenému dietou, vystavením bakteriální nebo virové infekci, mající přítomné obvyklé markéry, genetickou predispozici ke kardiovaskulárním poruchám a podobně'.

Ve se uvedeném způsobu zahrnuje kardi ovaskulární porucha takové poruchy, bez které jsou známy tím, še složka se může zprostředkovat omezení pouze na tyto poruchy, mají zánětlívou složku a tato cyk1ooxygenásou-2,

Inhibitory cesty cyklooxygenázy v metabolismu kyseliny arachidonové použité v prevenci kardiovaskulárním poruchám mohou inhibovat enzymovou aktivitu různými mechanismy. Například mohou inhibitory použité ve způsobech zde popsaných fa1 okovat substr&t e nzynu cyk1ooxygenásy-2 v ed1ejš í úči nky s neselektívníni obzvláště pokud se enzymovou aktivitu přímo, působením jako Použití selektivních inhibitorů je vysoce výhodné, jelikož minimalizuje na žaludek, které se mohou vyskytnout nesteroídníai protizánět1 ivýai léky, očekává dlouhotrvající ochranná léčba.

Termínem “inhibitor cyk1ooxygenásy-2 se sloučenina schopná inhibovat cyk1ooxygenásu-2 bez inhibice cyklooxygenásy-i, Výhodně tento termín označuje významné zahrnuje o

• · · · · · mají ICso pro cyklooxygenásu-2 menší než také mají poměr selektivity inhibice k inhibici cyklooxygenásy-1 alespoň 50 alespoň 100, Ještě výhodněji mají tyto s1oučeni ny, které as i 0,2 jj.M a cyk1ooxyge násy-2 a výhodněji s1 oučen i ny

ICso pro cyklooxygenásu-1 větší než asi 1 μΚ a výhodněji větší než asi 10 'yM.

Způsob, který se zde poskytuje, se týká. použití inhibitorů cyklooxygenásy-2 nebo jejich derivátů v prevenci kardiovaskulární® poruchám spojeným se sánětea. Ve výhodných provedeních se inhibitor cyklooxygenásy-2 vybírá s raeloxikamu (Boehringer Ingelheim), niaesulidu (Helsinn), MK.-966 (Merck & Co.) , L-783003 (Merck & Co,), T-604 (Toyaoa), D-1367 (Chírosežence), L-748731 (Merck & Co.),

CT3 (Atlantic Pharmaceutical), CGP-2S238 (Novartis), BF-339 (Bíofor/Scherer), GR-253035 (Glaxo Wellcome), kyseliny (E) -4-[(1,3-bis(cyklohexyl-methyl) ] - 1,2,3,6-tetrahydro-2,6dioxo-9H~purin-8-yl)skořicové (Glaxo Wellcome), L-745337 (Merck 5. Co.) a sloučenin obecného vzorce I

( I) kde

A je substituent vybraný s částečně nenasyceného nebo nenasyceného heterocyklylu a. částečně nenasycených nebo nenasycených karbocyklických kruhů;

R¹ je alespoň jeden substituent vybraný z heterocyklylu, cykloalkylu, cykloalkenylu nebo arylu,

9 · · · · • · • 9 9 9 9 přičemž R¹ je případně substituovaný na substituovatelné poloze jedním nebo 2 alkylu, halogen.alk.ylu, a1kaxykarbony1u, hydroxylu, alkoxy-, skupiny, více zbytky vybranými kyanoskupiny, karboxylu, hydroxyaíkylu, halogenaBino-, alkylamino-, ary lam i no-, nitroalkoxyalkylu, alkylsulfinylu, halogenu, alkoxy- a alkylthioskupiny;

R² je methyl nebo aminoskupina a

R³ je zbytek vybraný z hydridoskupiny, halogenu, alkylu, alkenylu, alkinylu, oxo-, kyanoskupiny, karboxylu, kyanoalky1u, heterocyklyloxy-, alkoxy-, alkylthioskupiny, alkylkarbonylu, cykloalkylu, arylu, halogenalkylu, heterocyklylu, cykloalkenylu, araíkylu, heterocykly1alkylu, acylu, alkylthioalkylu, hydroxyaíkylu, alkoxykarbonylu, arylkarbonylu, aralky1 karbony1u, arylalkenylu, alkoxyalkylu, arylthioalkylu, aryloxyalkylu, aralkylthioalkylu, arylaIkoxyalkýlové, alkoxyaryl.alkoxyalkylu, alkoxykarbony1alkylu, aninokarbonylu, aminokarbonylalkylu, alkýlaminokarbonylu, N-arylaminokarbonylu, H-alkyi-N-ary1am i nokarbonylu, alkylami nokarbonylalkylu, karboxyalkylu, alkylamino-, 8-arylaaino-, W-aralkylamino-, H-alkyl-H-aralkylamino-, N-alkyl-N-arylaminoskupiny, aminoalkylu, alkylaainoalkylu,

N-ary1aminoalkylu, N-aralkylaminoalkylu, N-alkyl- H-ara1kylam i noalkylu, N-alkyl -N-ary1am i noalkýlu, aryloxy-, aral kyloxy-, ary1thioskupiny, alkyl sulfinylu, alkylsulfonylu, aainosulfonylu, alkyl am i nosul f onyl u, N-arylaainosulfonylu, arylsulf ony 1 u, N- al kyl - N - aryl am i. nosul f onylu a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

• · · · · ·

• Φ ·Φ φ φ φ · • · · · φ φ φ φ φ φ φ φ · • φ ··

Výh	odná třída	s	loučením, které inhibují	cykiooxyge-
násu-2,	se sk1ádá	z	Hie 1 ox i kašnu	(Boehri nger	Inge1heim),
n i. Běsu 1 i <	du (Helsinri)	, MR-966	(Merck 6. Co,),	L-783003
(Merck K?	Co.), T~	614	í Toyas&a) ,	D-136? (Chiroscience),
L-748731	(Merck &.	Co,	), L-745337	( Herek &. Co . )	a sloučenin
obecného	vzorce 1,	kde
A	je vybrán z	5-	nebo 6-členného částečně	nenasycené -

ho heterocyklylu, 5- nebo 6-členného nenasyceného heterocykly1u, 9- nebo 10-členného nenasyceného kondenzovaného heterocyklylu, nižšího cykloalkenylu nebo fenylu;

R¹ je vybráno z 5- a 6-členného heterocyklylu, nižšího cykloalkýlu, nižšího cykloalkenylu a arylu vybraného z fenylu, .bifenylu a naftylu, přičemž R¹ je případně substituován na subst'i tuovate 1 né poloze jedním nebo více zbytky vybranými z nižšího alkylu, nižšího halogenalkylu, kyanoskupiny, karboxylu, nižšího alkoxykarbonylu, hydroxylů, nižšího hydroxyalkylu, nižší halogenalkoxy-, amino-, nižší alkylaeino-, fenylaminoskupiny, nižšího alkoxyalkylu, nižšího alkylsulfínylu, halogenu, nižší alkoxy- a nižší alkylthioskupiny;

R^s je methyl nebo aminoskupina a

R³ je zbytek vybraný z hydří do-, oxo-, kyanoskupiny, karboxylu, nižšího a1koxykarbony1u, nižšího karboxyalkylu, nižšího kyanalkylu, alkylu, nižší alkoxyskupiny, fenylu, nižšího halogenalkylu, halogenu, nižšího n i ěš ího cyk1oa1ky1u, 5- nebo 6-členného

000 0 0 heterocykly!u, nižšího hydroxyalkýlu, nižšího aralkylu, acylu, fenylkarbonylu, nižšího alkoxyalkylu, 5- nebo 6-členné heteroaryloxyskupiny, aainokarbonylu, nižšího alkylaminokarbonylu, níěší alkylamínoskupiny, nižšího aminoalkylu, nižšího alkylaminoalkylu, fenyloxy- a nižší aralkyloxyskupi ny nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Výhodnější třída sloučenin, které inhibují cyklooxygenásu-2 se skládá 2 meloxikamu (Boehringer Ingelheim), niliesul idu CHelsinn), MK-966 (Merck & Co,), L-783003 (Merck

& Co.),	T-	614 (Toyama),	D-1367	(Chiroscience),	L-748731
(Merck	& Co	. ), L-745337	(Merck &	Co.) a sloučenin	obecného
vzorce	I,
kde
A	je	vybrán a	oxazolylu	, isooxazoly1u,	furylu,

thienylu, dihydrofury1u, pyrrolylu, pyrazolylu, thiasolylu, imidazolylu, isothiasolylu, benzofurylu, cyk 1 openteny 1 u, cyklopentadienylu, fenylu a pyridy1 u:

R¹ je vybrán s pyridylu, případně substituovaného na subst i tuovčitelné poloze jedním nebo více methylovými ‘.zbytky a fenylu případně substituovaného na substituovatelné polose jedním nebo více zbytky vybranými z methylu, ethylu, isopropylu, butylu, terč. butylu, isobutylu, pentylu, hexylu, fluormethylu, difluormethylu, trifluormethylu, kyanoskupiny, karboxylu, methoxykarbonylu, ethoxykarbonylu, hydroxylu, hydroxymethy1u, trifluormethoxy-, amino-, φφ ·· » Φ Φ 4 » · Φ <

• Φ φφφφ

Ν-methylamino-, Ν, N-difflethylamíno- , Ν-ethylamino--, Ν,Ν-dipropylamίno-, N-butylamino-, Ν-methyl-N-ethylamino-, fenylam inoskupiny, methoxymety1u, methylsulfinylu, fluoru, chloru, bromu, methoxy-, ethoxy-, propoxy-, n-butoxy-, pentyloxya methyl, thi oskupiny;

R³ je methyl nebo aminoskupina a

R3 je zbytek vybraný 2 hydřído-, oxo-, kyanoskupiny, karboxylu, methoxykarbonylu, ethoxykarbonylu, karboxypropylu, karboxyaethy1u, karboxyethy1u, kyanmethýlu, fluoru, chloru, bromu, methylu, ethylu, isopropylu, butylu, terč. butylu, isobutylu, pentylu, hexylu., difluormethylu, trifluormethylu, pentaf'1uorethy1u, heptafluorpropylu, difluorethylu, di £1uorpropy1u, methoxy-, ethoxy-, propoxy-, n-butoxy-, penty1oxyskupiny, cyklohexylu,. fenylu, pyridylu, thíenylu, thiasolylu, oxazolylu, furylu, pyrazinylu, hydroxylmethylu, hydroxymethyl, hydroxypropylu, benzylu, formylu, fenylkarbonylu, methoxymethy1u,fury1methyloxyskupiny, aa inokarbonylu, N-methyl am i. nokarbony 1 u, N, N - d i methy 1 am i nokarbo nylu, N,N-dimethylam ino-, N-ethylamino-, K,N-dipropyl a mi no-, N-butylamino-, N-methyl-N-ethylaminoskupiny, amino methylu, N, N-dímethy1aminomethy1u, N-methy1 -N-ethylaminomethy1u, benzyloxy- a fenyloxyskupiny nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Zvláštní zájem je o skupinu specifických sloučenin obsahující následující sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli

Φ· φφ φ · φ * b · · · · φ

• φ ·

Melοχίkam (Boehrxnger Ingelheim), niraesulid (Helsinn), MK 966 (Merck & Co,), L-783003 (Merck & Co.), T-614 (Toyana), D-1367 (Chi roseience) , L-748731 (Merck & Co.),

L-745337 (Merck & Co.),

8- acetyl -3- (. 4- f luorfenyl) -2~ C 4- methyl sul f ony 1) fenyl - im idazo( 1,2- a) pyr i d i n,

5,5-di methyl -4-(4-methylsulf ony 1)fenyl- 3-fenyl- 2-(5H)-f uranon,

5-(4-f1uorfenyl)-1-(4-( methyl sulf onyl)fenyl]- 3-(tr i f1uormet~ byl)pyrazo1,

4-(4-f1uorfenyl)- 5-E4-(methyl sulfony1)feny11 -1 -fenyl-3- (tri f1uormethyl)pyrasol,

4-(5-(4 - chlorf eny 1) - 3- (4- methoxyf enyl) - 1H- pyrazo1 ~l-yl)ben~ zensulf onami d,

4-(3, 5-b is( 4-methylfenyl)-1H-pyrazo1 - 1 -yl)benzensulfonam id, 4-5-(4-chlorfenyl)-3 -fenyl- 1H-pyra2o1 -1-y1)benzensulfona· m i. d,

4-(3, 5-bis( 4-methoxyf enyl)-1H-pyrazo1 - 1 - yl)benzensulfonam id, 4- ( 5- ( 4-chlorfenyl)-3-(4-methyl£enyl)-1H-pyrazo1 -1-yl)benzensul f onami d,

4- ( 5 - ( 4- chl. orf eny 1) -3-(4-nitrofenyl) - 1H- pyrazo 1 -1 - y 1) benzensul f onam i d,

4-(5-( 4-chl orf eny1)- 3-<5-chloro- 2-thienyl)- 1H-pyrazo1 - 1 -y1) benzensul f onam i. d,

4- ( 4-chl or-3, 5- difeny1 -1H-pyrazoI -1 -y1)benzensulfonamid,

4-[5 - ( 4-chlorfenyl)-3-(tri fluormethyl)-1H-pyrazo1 -1-yllbensensu1fonami d,

4-[5- fenyl - 3- (. tr i f 1 uorme thyl) - 1 H- pyrazo 1 -1 - yl 3 benzensul fonam i d,

4-(5-(4- £ 1uorfenyl)-3-(tri£luormethyl)-1H-pyrazo1 -1 -y1]benzensu1fonam i d,

4- C 5 - < 4 ~ me thoxy f e ny 1 ) - 3 - (tr i f 1 uorme thy 1) - 1H- pyrazo 1 -1 - y 1 ] -φφ φφ

I Φ Φ ι » φ φ <

φ φ » · φ » ΦΦΦΦ φ φ ΦΦΦΦ ► · · « φφ ·Φ bensensu1 £ onam i d,

4-(5-(4-chlorf eny1)- 3-(d i f 1uormethy1 -1H-pyrazo1 - 1 -y13benzen sulf onam i d,

- [ 5 - ( 4-methy1 fenyl -3-- ( tr i f 1 uormethy 1) - 1H-pyrazol - l- yl]foenzensulfonam id,

4-[4-chlor- 5 -(4-ch1orfeny1)- 3-(tr i f1uormet-hy1)-1H-pyrazol~

- 1-yl]benzensulfonanid,

- [ 3 - ( di f 1 uormethy 1) - 5-(4--methyl fenyl) - 1H~ pyrazol - 1 - y 1 3ben~ sensulfonamid,

4-C 3-di fluormet hy1)- 5-feny1- iH-pyrazo1 - 1-y13benzensu1f onam i d»

4- E 3 - ( d i f 1 uormethy 1 ) - 5 - ( 5 - methoxyf enyl) - 1H - pyrazo 1 - 1 -- y 1.1 hen sensu1f onam i d,

4·· ( 3- kyano- 5 - ( 4- f 1 uor fenyl) ·· 1H - pyrazol -1 - yl 3 hen sensul f onam i d,

4-[3-(difl uone t hy 1) -5-(3-fl uor - 4- methoxyf eny 1) - 1H - pyrazo i -í-y13benzensulfonam i d,

4-[5-(3-fl uor - 4-- me thoxyf eny 1) -3-(trifl uormethy 1) - 1H- pyra sol -1 -yl 3benzensul fonaaid,

4-E 4-chlor-5 -fenyl-1H-pyrazol-í-y13benzensulfonam id,

- [ 5 - ( 4~ chl or f eny 1) --3-( hydroxyme thy 1) -1H- pyrazol -1 - y 13 bensensulfonamid,

4- [5-(4-(N,N-di methy1ami no)fenyl)~3~(trifluormethyl)-1H-pyrazo1 -1 - y 1 ]benzensulf onami d,

5- (4-f1uorfenyl)-6-14-( methylsulfonyl)fenyl3 sp i rol 2,43 hept-5-en,

4- t6-(4-fluorfeny1)sp i rot2,43 -hept-5-en-5-yl3 benzensulfona mid,

6- (4 -f1uorfenyI)- 7-E 4-<methylsulfonyl)fenyl3 sp i rot3.43 okt- 6-en,

5- (3-chlor-4~ methoxyfenyl)-6-E 4-(methyl sulfonyl)f enyl3 spiroE 2,43 -hept- 5 -en, 4-(6-(3-chlor-4-methoxyfenyl)spiro-(2,41hept-5-en-5-yl3benzensulfonamid, ·· ♦« » · · <

» * · <

»♦ » · · * · · ··

5- ( 3, 5-di chl or- 4- raebhoxyf eny 1) -6-[4-( methylsul fony 1) fenyl 1 spi roE 2,43 hept - 5- en,

5-(3-chlor-4~fluorfenyl)-6-(4-(methylsulfonyl)fenylIspiro[2,43 hept - 5 - en,

4- (6-(3, 4-dichlorfenyl) spi rot 2, 43 hept - 5- en- 5 - y '1 lbenzensul fonam i d,

2-(3-chlor- 4-f1uorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)thiazo1,

2-(2-chlorfenyl)- 4 - ( 4-£1uorfenyl)- 5-(4-methyl sulfonylmethyl )thiazo1 ,

5- (4-f1uorfenyl) 4 - í 4-methylsulfonylfenyl)-2-methylth i azo1 ,

4-(4-f1uorfenyl>- 5 - ( 4-methyl sulfonylfenyl)- 2-tri f1uormethylth i a201,

4~ (4-f1uorfenyl)- 5-C 4-methylsulfonylfenyl)- 2-(2-thienyl) thi čí.sol ,

4- ( 4- f 1 uorfeny 1) -5-(4-- methyl sul f ony 1 fenyl) - 2-benzy1am i no thi azo 1 ,

- ( 4 - f 1 uorfenyl) -5--(4- methyl su.l f ony 1 feny 1)-2-(1- propyl am i no) thi 3.20I,

2-1(3, 5-di chlorfenoxy)methyl]-4-(4-fluorfenyl)-5~[4-(methyl sul fonyl)fenyl3 thi azol,

5- (4-f1uorfenyl)-4-(4-methyl sulf ony1fenyl3-2-tr i f1uormethylthiazol,

- methyl sul fonyl - 4- t 1 , 1 - d i methyl - 4- ( 4- f luorfenyl) cyk 1 ope rit a -2,4-díen-3-yl3 benzen,

4-[4-(4-fluorfenyl)-1,1 -dimethylcyklopenta-2,4-dien-3-yl3benzensul£onam i d,

- ( 4-£ 1uorfenyl)-6-(4-( methylsulfonyl)feny i 3 sp i ro[2,43 hepta - 4, 6-di en, 4-E6 -(4-f1uorf enyl)spi rot 2,4]hepta-4,6-dien-5-yllbensensulfonamid,

6- (4-f1uorf enyl) - 2-methoxy-5-[4-(methyl sulfonyl)fenyl3 -pyri din- 3- karboni tri 1 ,

2-brom- 6-(4-f1uorf enyl) -5-(4-( methyl sulfonyl3 fenyl3 -pyr i d i n~ 3- karbon i tr i 1, φ· φφφ®

99 9

ΦΦ ·· ·9 ··

Φ Φ Φ · · ·

Φ «ΦΦ Φ · ♦ · • Φ ΦΦΦ ·Φ ·

Φ Φ Φ Φ · · ·

ΦΦ ΦΦ Φ· ··

6- ( 4-f1uorfenyl)-5-14-( methyl sulfonyl)fenyl3 - 2 - fenyl-pyri d ί n - 3 - karbon i tri 1,

4-12-(4- methyl pyr i di n) - 2 - y 1 - 4- (tr i f 1 uormethy 1) - 1H- i m i dazol -1-yllbenzensulřonaíid,

4- 12- (5- methyl pyr i d i n · 3- y 1 > - 4- í tr i f1 uor methyl) - 1H- imi dazol ·-1 - yl lbenzensul f onam id,

4-12-(2-methylpyrídin-3-yl)-4-( tri fluormethyl)-1H-imidazol-1 - yl3henzensulf onam i d,

3- 11-14-( methylsulfonyl)fenyl1 - 4-tr i f1uormethyl -1H-í m idazo1 - 2 -y13 pyri d i π,

2-11-14-methyl sulfonyl)fenyl-4-(tri fluormethyl)-1H~imidazol- 2 - y 13 pyr i d i rs,

2-methyl - 4-[1-14-( methylsulfonyl)fenyl-4-(trif1uormethyl)-1H- i m i dazo1 - 2 - y 13 pyr i d i n,

2- methyl - 6-11-14- < tne thyl sul f ony 1) fenyl -4-(trifl uor methyl ) -1H-imidazol-2-yl3pyri din_s

4- 12-(6-methylpyri di n-3-yl)-4-(trifluormethyl)-ÍH-i mi dazol-1-yllbenzensulfonamid,

2-<3,4-dif1uorf enyl)-1-14-(methyl sulfonyl)fenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imídasol,

4-12-(4- methylfenyl)- 4-(tri f1uormethy1)- ÍH-imidazol- 1-yl3 benzensu1f onam i d,

2-(4-chlorfenyl- 1 -14-(methyl sulfony 1)fenyl3 - 4-methyl -1H-imi~ dazol,

2-(4-chlorfenyl)-1-14-( methyl sulfonyl)fenyl]- 4-fenyl-1H-im i dazo1,

- (4~chlorfenyl)-4-(4-fluorfeny1)- 1-14-( methy1sulf onyi)feny 13-1H i m i daso 1,

2-C3-f1uor ~ 4-methoxyfeny1)-1-14-( methyl sulfonyl)fenyl- 4-ítr i £ 1uormethyl)-1H-imidazol,

-- 14- ( methylsul fonyl ) fenyl 3 -2- fenyl -4-trí f luormethyl - ÍH- imi dazo1,

2-(4-methylfenyl)-1-14-(methylsulfonyl)fenyl3 - 4-tri f1uormebφ« φφ φ φ φ φ φ · · * > · φ · φ · · · φφ ·φ • φ φ· » φ φ • φφφφ ·· ···· « φ φ •

φ • φφφ hy 1 - ί Η -· i ffi ί daso 1 ,

4-12-(3-chl or - 4- methyl fenyl) - 4- ( br i f 1 uormethy1) - 1H- i m i dazol -1 - yl 3 benze nsul f onamid,

2-(3-f 1uor-5-methylfenyl)- 1 -[4-(methyl sulfonyl)fenyl3 - 4- (tr xfluormethyl)-1H-imidazol „

4-12-(3 - fluor-5 - methylfenyl)-4-(trifluormethy1 -1H-im idaso1 -1-yllbenzensulfonamid,

- (3-methylfenyl)-1-14-(methylsulf onyl)fenyl]- 4-tr i f1uormethy I - 1H - i m i dazrj 1 ,

4-12-(3 - methylfenyl)-4-trifluormethy1 - 1H-im idazol- 1 - y 1 1benzensulfonamid,

1-14-( methyl sulfony1)f eny1]-2-(3-chlorfenyl)-4-trifluormethy 1 -1H - i Ift i daso 1 ,

4-12 - (3-chl or f eny 1) -4-trifl uormethy 1 - 1H-- i m idazol - 1 - yl lbenzensul fonamid,

4-12-fenyl-4-tri fluormethyl-1H~imidazol-1-yllbenzensulfonamid,

4-12-( 4-methoxy - 3-chlorfenyl) -4-trifluormethyl - ÍH- imidazol ·

- í -yllbenzensulfonamid,

- al 1 y 1 - 4 - ( 4 - f 1 uor f enyl) -3-14-( me thy 1 sul f ony 1) fenyl 1 - 5 - ( tr i. f 1. uor me thy 1) - 1H ·· pyr a zo 1 ,

4-11 -ethyl -4-· ( 4fluorfenyl) -5- (trifluormethyl - IH-pyrasol -3-yllbenzensulfonamid,

H - fenyl -1 4f 1 uorfeny1 ) -3-14-( methyl sul f ony 1) fenyl. ]-5-(trif1uormet hy1)-1H-pyrazo1 -1 -y13 acetam i d, ethyl -14-(4-f1uorfeny1)-3-14-( methylsulfony1)fenyl3 -5~

-(tri fluormethyl)-IH-pyrasol- 1-yl1acetát,

4-(4-f1uorfeny1)-3-(1 4 - (methyl sulfonyl)fenyl3 - 1 -(2-fenylet hy 1) -· 1H- pyr a so 1 ,

4-(4-f1uorfeny1)-3-14-( methyl sulfony1)f enyl]-ί ~ í 2~feny1ethy1)-5-(tr i f i uorethyl)pyrazol,

- ethyl-4-(4-fluorf enyl)-3-14-( methylsulfony1)fenyl]- 5-(tr i £1uormethy1)-1H-pyrazol, ·· »··· • · • ·· · · • · • · · • · ♦·· • · · · • · · · ·· ·· ·· ·· • · · · • · · · • · · · • · · · ·· ·«

- ( 4-f1uorfenyl)- 4- ( 4-methylsul£onylfenyl)3-2-bri f1uormethyl-1H-imidazol,

4- t 4-( methyl sul f ony 1 ) f enyl 3 -5-(2- thi of eny 1) -2-(tri-fl uorae t hy 1 ) - 1H ·- i m i daso 1,

5- í 4-ΐ1uorfenyl)-2methoxy-4~[4-(methylsulfonylfenyl1-6-(Iri f1uoraethy1)pyridin,

2-ethoxy-5-(4-f1uorfenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)fenyl3- 6- (tr i f1uormethyl)pyr idin,

5-(4-fluorf eny1)-4-14-(methyl sulf onyl)feny11-2-(2-propi nyloxy) · 6 - (tr i f1 uormethy1) pyr idin,

2-brom-5-(4-f1uorfenyl)- 4-14-(methylsulfonyl)fenyl3-6-C tri f1uorme thy1)pyr idin,

4- 12-(3- chlor- 4-methoxyfeny1)-4,5-difluorfenyl]bensensulf onam i d,

- ( 4-f1 uorfenyl ) -2- 1 4- ( methylsul fonyl) fenyl. 3 benzen,

5- dif1uormethyl -4-(4-methylsulfonylfenyl) -3-fenylisoxaso1, 4-13-ethyl-5-fenylisoxazol-4-yllbenzensulfonam id,

4-15-di £ 1uoraethyl-3-fenyli soxazol-4-y13bensensulfonami d,

4- 15-hydroxymethy1 - 3-feny i isoxaso1 - 4-y13 benzensu1f onaai d,

4-15-methyl-3-fenyl-isoxazol-4-yl3bensensulfonamíd, · 1 2 · ( 4- f 1 uorfenyl) cyk i ope n ten -l-yl]-4-C methylsul f ony 1) betl sen,

1. - [ 2 - ( f 1 uor - 2 - methyl fenyl) cyklopenten- 1 - y 13 - 4- ( methylsul fonyl )benzen,

- [ 2,- ( 4- chiorf enyl > cykl openten -1 - y 13-4-( methylsul fonyl) hen2G Π , í-í2-(2,4-dich1orfenyl)-cyk1openten-1 -y13 - 4-(methylsulfonyl )benzen,

- [ 2- ( 4- tr i f 1 uorme thy 1 fenyl) cyk 1 openten - í-yl]-4-( methylsul -fonyl)benzen,

- [ 2- í 4~ methyl th i ope n. ty 1) cyk 1 openten - l-yl3~4~( methylsul fonyl) benzen,

3. - [ 2- ( 4- f 1 uor f enyl) -4, 4- d i methyl cykl openten- l~yl3-4-( methyl ·· ·· • · · · • · · · • · · · • · · · ·· ·· ·»*· ♦· • · · • « · · · • · · · • · · · ·· ·· • · · * ♦ • · • · • ·· » · su.1 f ony 1) benzen,

4-12-(4-fluorfenyl)-4,4-dimethylcykiopenten-1 -yllbenzensulf onam i d,

1-12-(4-chlorfenyl)- 4,4-dimethylcyklopenten-1 -y13 - 4-(met hy1su1fony1)benzen,

4-12-(4-chlorfenyl)-4, 4- dímethylcyklopenten- 1 -y1]benzensulfonam id,

4“12-(4-f 1uorfenyl)cyklopenten-1 -y1]benzensulfonam id,

4-12-(4-chlorfenyl)cyklopenten-1 -yl1benzensulf onami d,

1-12-(4-methoxyfenyl)cyklopenten-1 -yl3 - 4-(methyl sulfonyl)benzen,

1-12-(2, 3-dífluorfenyl)cyklopenten-1-yl3-4-(methylsulfonyl)be nse n,

4- 12- (3- f 1 uor-· 4- methoxyfenyl) cyklopenten- 1 - yl 3benzensul fonam i d,

- 12-C 3-chlor-4-methoxyf enyl)cyklopenten-l-yll-4-(methyl sul fonylbenzen,

4-12-(3-chlor- 4-f1uor f enyl)cyk1openten-1 -y13benzensulf onanii d,

4-12-(2- methylpyrídin-5-yl)cyk1openten-1 -yl3 sulfonam i d, ethyl -2-14- (4-fluorfenyl)-5-14-(methylsulfonyl)fenyl3oxasol-2-yl3 -2-benzylacetát, kyše lina 2-14-(4-f1uorfenyl)-5-14-(methylsulfonyl)fenyl]oxazo1 - 2-yl3 octová,

- (terč. butyl)- 4-(4-f1uorfeny1)-5-14-(methylsulfonyl)f eny11oxasol,

4-< 4-fluorfenyl)-5-14-(methylsulfonyl)fenyl3-2-feny1oxasol, 4-(4-f1uorfeny1)- 2-methyl -5-(4-(methylsulfonyl)fenyl3oxazoí a 4-15-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-2-tr i f1uormethyl-4-oxazolyl3benzensulfonamid

Obzvláštní zájem je o skupinu specifických sloučenin

Í7 »· obsahující následující sloučeniny a. jejich farmaceuticky přijatelné soli:

MK-966 (Merck & Co.), L-752,860 (Merck & Co.),

L-783003 (Merck & Co.), T-614 (Toyama) , D-1367 íChiroscience), L-748731 (Merck & Co.), L-745337 (Merck & Co.) a sloučeniny obecného V2orce 1'

4-15-(4- chlor f enyl) - 3 - (tr i £' 1 uoraethy1 - ί H- pyra2o 1 -1 * y 11 bensensulf enám i d,

- 1 5 - (. 4 - m β t h y 1 f e n y 1 ) - 3 - ( t r i fluormethyl) - i H - py r azo 1 - 1 - y i lbe n zensu1fonam id,

4- [5-(3 -£1uor- 4-methoxyfenyl)~3-(difluormethyl)-1H-pyraaoi 1. - y 13 be nzensu 1 f onam i d,

3- ί 1 - [ 4-( methylsul fonyl) fenyl 3 --4--tri fluormethyl - IH- imida201 - 2 - y 1 3 pyr i d i η,

2- methyl --5--11--14-( methylsul fonyl ) fenyl j - 4- tr i f 1 uor methyl -·- 1H- i m idazo1 - 2-y13 pyridi η,

4- 12- (5~methylpyridin-3-yl) -4- (tri fluormethyl) - 1H-. imidazol --1-yl3 benaensu1fonami d,

4- 15 - methyl -- 3-- feny), i. soxazo 1 - 4- y 1 3 benzensul £ onam i d,

4-1 5-- hydroxymethy1 - 3 - fenyl i soxazol - 4- y 1 ] benzensul f onam i d, E2-trifluormethyl - 5-(3,4-di f1uorfeny1) - 4-oxazoiyl3benzensulfonamid,

- 1 2-- methy 1 - 4- fenyl - 5 - oxazoi y I 3benzensul f onam i d a

4-[5-(3-f1uor- 4-methoxyfenyl- 2-tr i f1uormethy1)-4-oxazoly13 b e n 3 e n s u 1 f o n a m i d odtřída inhibitorů cyklooxygenásy-2 je vybrána ze loučen i n obecného vzorce II·'

( II) de

R⁴ je vybrán 2 hydridoskupiny, alkylu, halogenalkylu, alkoxykarbonylu, kyanoskupiny, kyanalkylu, karboxylu, aainokarbonylu, alkylamínokarbonylu, cykloalky1amínokarbonylu, ary1aainokarbony1u, karboxyalky1am inokarbony1u, karboxyalkýlu, aralkoxyk ar bony 1 a. 1 ky 1 am i nokarbony lu, ami nokarbony 1a1ky1u, alkoxykarbonylkyanalkenylu a hydroxyalkylu;

R⁵ je vybrán 2 hydridoskupiny, alkylu, kyanoskupiny, hydroxyalkýlu,cykloalkylu, alkylsulfony-1u, a halogenu a

R⁶ je vybrán z ary1alkenylu, arylu, loalkenylu a heterocyklu;

cykloalkylu, cyk·

R⁴ je popřípadě substituován v substituovatelné poloze jedním nebo více zbytky vybranými z halogenu, alkylthioskupíny, alkylsulfonylu, kyano-, nitroskupirty, halogenalkylu, alkylu, hydroxy lu, alkenyl u, hydroxyalkylu, karboxylu, cykloalkylu, alkylamino-, dialkylaminoskupiny, alkoxykarbonylu, aminokarbony-

• · · · ·· ·· • « · ♦ • · · ♦ • 1 · · · i · · · ·» ·· lu, alkoxy-, halogena1koxyskupiny, sulřamylu, heterocyklu a. atsinoskupi rty nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo derivátu.

Zvláštní aájeKft je o třídu sloučeninami obecného vzorce X, sloučenin tvořenou těmi kde

R⁴ je vybrán 2 hydridoskupiny, nižšího alkylu, nižšího halogenalky1u, nižšího alkoxykarbonylu, kyanoskupiny, nižšího kyanalkylu, karboxylu, aminokarbonylu, nižšího a1kýla»inokarbonylu, nižšího cykloa1ky1aminokarbony1u, ary1aminokarbony1u, nižšího karboxya1ky1aminokarbony 1.u, nižšího aminokarbonylalkýlu, nižšího arylalkoxykarbonylalkylamínokarbonylu, nižšího karboxya1ky1u, nižšího alkoxykarbonylkyanalkenylu a nižšího hydroxyalkýlu;

R⁵ je vybrán z hydridoskupiny, nižšího alkylu, kyanoskupiny, nižšího hydroxyalkylu, nižšího cykloalkylu, nižšího alkylsulfonylu a halogenu a

R⁶ je vybrán s arylalkenylu, arylu, cykloalkylu, cykloalkenylu a heterocyklu:

r4 -j_e případně substituováno v subst i tuove.telné poloze jedním nebo více zbytky vybranými 2 halogenu, nižší alkylthioskupiny, nižšího alkylsulfonylu, kyano-, nitroskupíny, nižšího halogenalkylu, nižšího alkylu, hydroxylu, nižšího alkenylu, nižšího hydroxyalkyiu, karboxylu, nižšího cykloalkylu, nižší alkylamino, nižší dialkylaminoskupiny, nižšího «· ·« *· ··

Λ · · · · · · • ···· · · · · » * · · · · ··· ·· · • · 9 9 9 9 9 9 9 9

999 9 ·* ·· ·<> · · alkoxykarbonylu, aminokarbonylu, nižší alkoxy-, nižší halogenalkoxyskupiny, sulfamylu, pěti- nebo šestičlenného heterocyklu a aminoskupiny nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo derivátu.

Obzvláštní zájem, je o skupinu specifických sloučenin v rámci obecného vzorce I obsahující následující sloučeniny, jejich deriváty a farmaceuticky přijatelné solí:

4-[5-(4-chlorfenyl)- 3 - (trifluormethyl)-1H-pyrazol- 1 -yl3benzensulfonamid,

4-E 5 -fenyl-3-(trifluormethy1)-1H-pyrazol- 1 -y1]benzensulfonamid,

4-[5-(4-fluorfenyl)- 3-(tr ifluormethy1)-1H-pyrazol-1 -y11benzensul fonam id,

4-E 5-(4-methoxyfeny1)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol- 1 - y 1 ] benzensulfonam i d,

4~E5-(4-chlorfenyl)-3-Cdifluormethy1)- 1H-pyrazol- 1 -y11benzensul f onam. i d,

4-[5-(4-raethylfenyl)-3-(trifluormethyl)-ÍH-pyrazol- 1-yl]benzensul fonam i d,

4-E4-chlor-5-(4-chlorfenyl)-3-(tri fluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzensulfonaaid,

4-C3-(difl uorme thyl) - 5- ( 4- methyl fenyl) · ÍH - pyrazol -1 - y 13 benzensul f onanii d,

4-[3-(difluormethyl)-5-fenyl-lH-pyrazol-1-yl1benzensulfona mid,

4-[3~ C di f1uormethy1)-5-(4-methoxyfenyl)-1H-pyrazol- 1 -y13benzensul fonaraid,

4-[3-kyano-5-(4-fluorfenyl)-íH-pyrazol-1-yllbenzensulfonamíd,

4-[3-difluormethy1-5~(3-fluor-4-methoxyf enyl)-1H-pyrazol-1 -y1]benzensulfonam i d,

99

9 9 « · 9 9

9 9 4 · * • -i 9 9 9 99

99· 9 99 99

4-(5-( 3-fluor- 4- methoxyf enyl)- 3-(tr i f 1 uormethyl) - 1H-pyrazol -1-ylJbenzensulfonaaid,

4-(4-chlor-5-fenyl-1H-pyrazol- 1-yllbenzensulfonamid,

4-(5-(4-chlorfenyl)-3-(hydroxymethy1)-IH-pyrazol- 1-ylJbenzensulfonamid a

4-(5-(4-(N, N-dimethylamino)fenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol - 1-yllbenzensulfonamid.

Obzvláštní zájem je o skupinu specifických sloučenin, v rámci obecného vzorce I obsahující následující sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli a deriváty:

4-(5-(4- methylf enyl)- 3-(tr i f1uormethyl)-1H-pyrazol - 1 -yl]benzensulfonamid,

4-(5-(4- chlorfeny1)-3-(difluormethyl)-1H-pyrazol-1 -y13benzensulfonam id a

4-(5-(3 - fluor-4-methoxyfenyl)-3-difluormethyl) - ÍH-pyrazol- 1 -y11benzensulfonam i d.

Mezi deriváty se míní zahrnout kterékoli sloučeniny, které jsou strukturně příbuzné inhibitorům cyklooxygenásy-2 nebo které mají v podstatě stejné biologické působení. Například mohou takové inhibitory zahrnovat, ale nejsou na ně omezeny, prekursot^y léčiv.

Termín hydridoskupina označuje jediný atom vodíku (H). Tato hydridová skupina může být navázána například na atom kyslíku za vzniku hydroxylové skupiny nebo se mohou dvě hydřídové skupiny navázat na atom uhlíku za vzniku me thylénového (-CHz-) abytku.

Pokud se používá termín alkyl, buď samostatně nebo v jiných termínech, jako halogenaíkyl, ”a1ky1sulfony1, «· ·· » · · » · ♦ · · » ♦ « « k · · « • · ·» • · · · » · · · » * · <

• · · ’ » · ♦ <

*· ·· alkoxyal kyl a hydroxyalkyl”, zahrnuje lineární nebo větvené zbytky obsahující od 1 do asi 20 atomů uhlíku nebo výhodně od 1 do asi 12 atomů uhlíku. Výhodněji jsou alkylové zbytky nižšími alkyly, t.j. zbytky obsahujícími od 1 do asi 10 atomů uhlíku. Nejvýhodněji jsou nižší alkylové zbytky obsahující od 1 do asi 6 atomů uhlíku. Příklady takových zbytků zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek. butyl, terč. butyl, pentyl, isoamyl, hexyl a podobně.

Termín alkenyl” zahrnuje lineární nebo větvené zbytky s alespoň jednou dvojnou vazbou uhlík-uhlík, obsahující od 2 do asi 20 atomů, uhlíku, výhodně od 2 do asi 12 atomů uhlíku. Výhodnější alkenylové zbytky jsou nižší alkenyly, t.j, zbytky obsahující, od 2 do asi 6 atomů uhlíku. Příklady alkeny1ových zbytků zahrnují ethenyl propeny!, allyl, propenyl, foutenyl a 4-methylbuteny1,

Termín alkinyl označuje lineární nebo větvené zbytky obsahující od 2 do asi 20 atomů uhlíku nebo výhodně od 2 do asi 12 atomů uhlíku. Výhodnějšími alkinylovými zbytky jsou nižší alkinyly, t.j. zbytky obsahující od 2 do asi 10 atomů uhlíku, Nejvýhodnější jsou nižší alkinylové zbytky obsahující od 2 do asi 6 atomů uhlíku. Příklady takových zbytků, zahrnuj í propargyl, bytynyl a podobně.

Termíny alkenyl, nižší alkenyl zahrnují zbytky s “cis- a trans- orientací nebo případně s E a “Z or i eritac í ,

Termín cykloalkyl zahrnuje nasycené karbocyklické zbytky obsahující od 3 do 12 atomů uhlíku. Výhodnějšími cykloalkýlovými zbytky jsou nižší cykloalkyly, t,j. zbytky

9

9 9 «

99 obsahující od 3 do asi 8 atomů uhlíku. Příklady takových zbytky zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklo- pentyl a cyk1ohexy1,

Termín cykloa1keny1” zahrnuje částečně nenasycené karbocyklické zbytky obsahující od 3 do 12 atomů uhlíku. Výhodnějšími cykloa1keny1ovými zbytky jsou “nižší cykloalkyly“, t.j, radikály obsahující od 4 do asi 8 atomů, uhlíku. Příklady takových zbytků zahrnují cyklobuteny1, cyklopentenyl, cyklopentadienyl a cyklohexenyl.

Termínem halogen se míní halogeny, jako fluor, chlor, brom nebo jod.

Termín halogenalkyl zahrnuje zbytky, kde se kterýkoli jeden nebo více atomů uhlíku v alkylové částí substituuje halogenem, jak jsou popsány výše. Výslovně se zahrnují monohalogenalkyly, dihalogenalkyly a polyhalogen- alkyly. Monohalogenalkylový zbytek může například mít na radikálu atom buď jodu, bromu, chloru nebo fluoru. Dihalogena polyhalogenalky1ový radikál může mít jeden nebo více stejných atomů halogenu nebo kombinaci různých halogenových zbytků. Nižší halogenalkyl zahrnuje zbytky obsahující od í do 6 atomů uhlíku. Příklady halogenalkýlových zbytků zahrnují fluormethyl, difluor- methyl, trif1uormethy1, chlorroethyl, dichlorraethyl, trichlořmethy1, pentaf1uorethyl, heptaf1uorpropy1, difluor- chlormethyl, dichlorf1uormethy1, dif1uorethyl, difluorpro- pyl, dichlorethyl a dichlorpropyl,

Termín hydroxyalkyl zahrnuje lineární nebo větvené alkylové zbytky obsahující od 1 do asi 10 atomů uhlíku, přičemž kterýkoli a nich může být substituován jedním nebo více hydroxy1ovými zbytky. Výhodnější hydroxyalkylové zbytky ♦ · ♦ • · · · · • · • · • · • · • · · · e

• · * · ·· ** jsou nižší hydroxyalky1y” , t.j. zbytky obsahující od 1 do asi 6 atomů uhlíku a jeden nebo více hydroxylových zbytků. Příklady takových zbytků zahrnují hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl a hydroxyhexyl.

Termíny alkoxy- a alky1oxyskupina zahrnují lineární nebo větvené zbytky obsahující kyslík, přičemž každý obsahuje alkylové části obsahující od 1 do asi 10 atomů uhlíku, Výhodnějšími alkoxyskupiny jsou nižší alkoxyskupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, Příklady takových zbytků jsou methoxy-, ethoxy-, propoxy-, butoxya terč. butoxy- zbytky.

Termín “alkoxyalkyl zahrnuje alkylové zbytky obsahující jeden nebo více alkoxylových zbytků navázaných na alkylový zbytek, t.j. tvořících monoalkoxyalkylové a dia1koxyalkýlové zbytky. Alkoxylové zbytky mohou být dále substituovány jedním nebo více atomy halogenu, jako fluorem, chlorem nebo bromem, za vzniku halogenalkoxylových zbytků. Výhodnější halogenalkoxylové zbytky jsou “nižší halogenalkoxy- zbytky obsahující. od 1 do 6 atomů uhlíku v alkylové Části a jeden nebo více halogenových radikálů. Příklady takových radikálů zahrnují fluormethoxy-, chlormethoxy- , tr i fluor methoxy - , trif luor- ethoxy--, fluorethoxy- a f1uorpropoxy- zbytky.

Termínem “aryl, samostatně nebo ve spojení, se míní karbocyk1 ický aromatický systém obsahující jeden, dva nebo tři kruhy, přičemž takové kruhy mohou být zavěšeny nebo mohou být kondenzované. Termín ''aryl zahrnuje aromatické zbytky, jako fenyl, naftyl, tetrahydronafty1, indan nebo bifenyl. Arylové skupiny mohou být také substituovány v substituovatelné polose jedním nebo více substituenty •· ···· vybranými nezávisle 2 alkylu, alkoxyalkylu, alkylaminoalkýlu, karboxyalkylu, alkoxykarbony1alkylu, aainokarbonylalkylu, alkoxy-, arylalkoxyskupiny, hydroxylu, aminoskupiny, halogenu, nitro-, alky1aminoskupiny, acylu, kyanoskupiny, karboxylu, aminokarbony1u, alkoxykarbonylu a arylalkoxykarbony1u.

Termín heterocyklyl zahrnuje nasycené, částečně nenasycené a nenasycené kruhové zbytky obsahující heteroatom, kde heteroatomy mohou být vybrány z dusíku, síry nebo kyslíku. zahrnuj í skup i nu

Př í k1ady nasycenou obsahuj ící od pyrrolidinyl, imidazolidinyl nasycených heterocyklylových radikálů 3- až 6-člennou heteromonocyk1 ickou do 4 atomů dusíku (např. piperidinoskupina, píperasiny1 atd.), nasycenou 3- až 6-člennou heteroaonocyklickou skupinu obsahující od í do 2 atomů kyslíku a od 1 do 3 atomů dusíku (např. morfolinyl atd.), nasycenou 3 as

6-člennou heteroaonocyklickou skupinu obsahující od i do 2 atomů síry a od 1 do 3 atomů dusíku (např, thiazolidiny 1 atd.). Příklady částečně nenasycených heterocyk1y1ových zbytků zahrnují dihydrothiofen, dihydropyran, dihydrofuran a d i hy dr o t h i aso 1 .

Termín heteroaryl zahrnuje nenasycené heterocyklylové zbytky. Příklady nenasycených heterocyklylových zbytků, také označovaných heteroarylové zbytky zahrnuje nenasy- cenou 3- až 6-člennou heterocyklickou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů dusíku, například pyrrolyl, pyrrolínyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazínyl, triasolyl (např. 4H-1,2,4-triasolyl, 1H~1,2,3- -triasolyl, 2H~1,2,3-triazoly1 atd,), tetrazolyl (např. 1H-tetrazoly1, 2H-tetrazolyl atd.) atd,; . nenasycenou kondenzovanou heterocyklylovou 'skupinu obsahující od 1 do 5 atomů dusíku, • · ♦ ♦ • · • · • · · « « např. indolyl, isoindolyl, chinolyl, isochinolyl, tetrasolpyridazinyl, (např atd,); nenasycenou 342 indolizinyl, benzimidazolyí, indazolyl, benzotriazolyl, tetrasol-[ί,5-blpyridazinyl 6-člennou heteromonocyk1 ickou skupinu obsahující atom kyslíku, např, pyranyl, furyl atd.; nenasycenou 3- až 6-člennou heteromonocyk1 ickou skupinu obsahující atom síry, např. thienyl atd.; nenasycenou 3- až 6-člennou heteromonocyklickou skupinu obsahující od 1 do 2 atomů kyslíku a od 1 do 3 atomů dusíku, například oxazolyl, isoxazolyl, oxadíazolyl (např. 1,2,4-oxadiazoly1,

1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyI atd.) atd.; nenasycenou kondenzovanou heterocyklylovou skupinu obsahující od 1 do atomů kyslíku a od 1 do 3 benzoxasoly1, bensoxadiazolyl atd.);

atomů dusíku (např. nenasycenou

3~ aá

6-člennou heteromonocyk1ickou skupinu obsahující od 1 do 2 atomů síry a od 1 do 3 atomů dusíku, například thiazolyl, thi ad i aso1y1 ( např 1,2,5-th iad i aso1yI

1,2,4- thiadiazolyl , 1,3,4- thi adi azol yl , atd,) atd.; nenasycenou kondenzovanou heterocyklylovou skupinu obsahující od 1 do 2 atomů síry a od 1 do 3 benzothi ad i azo1y1 zahrnuj e kondenzované zbytky, atomů atd. ) kde arylovým i kondenzovaných bicyklických benzothiofen a podobně. Tato mít od 1 do 3 substituentu, alkoxy-, oxo-, amino- a alkylaminoskupi nu.

dusíku (např. benzothiazolyl, a podobně. Tento termín také jsou heterocyk1ylové zbytky zbytky. Př ík1ady takových zbytků zahrnuj í benzofurart, heterocyklylová skupina může jako alkyl, hydroxyl, halogen,

Termín alkylthio zahrnuje zbytky obsahující lineární nebo větvené alkylové zbtky obsahující od 1 do asi 10 atomů uhlíku vázaných na dvouvazný atom. síry, Výhodnější alkylthio- zbytky jsou nižší alkylthio-” zbytky s alkylovými zbytky obsahujícími od 1 do 6 atomů uhlíku.

·· > · · 1 ···· φ • »·

Příklady takových nižších alkylthio- zbytků jsou methyl thio-, ethylthio-, propylthio-, butylthio- a hexyl- thiozbytky.

Termín alkylthioalkyl zahrnuje zbytky obsahující alkylthio- zbytek vázaný přes alkylový zbytek obsahující od 1 Výhodnější a1ky1thioalky1ové alkylthioalkyly , t.j. zbytky obsahujícími od í do 6 atomů dvouvazný atom síry na do asi 10 atomů uhlíku, zbytky jsou nižší s alkýlovým i 2bytky uhlíku. Příklady takových nižších a1kylthioalkylových methyl.

zbytků zahrnují methylthio·

Term í n alkylsulfinyl zahrnuje zbytky obsahující lineární nebo větvené alkylové zbytky obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, navázané na dvouvazný zbytek -S(=0)-, Výhodnější a1ky1sulfiny1ové zbytky jsou nižší alkylsulfinyly, t.j. zbytky s alkylovými zbytky obsahujícími od í do 6 atomů uhlíku. Příklady takových nižších alkylsul £ i Hýlových zbytků zahrnují methylsulfinyl, ethy1 sulfiny1, butylsulfinyl a hexylsulfinyl,

Ter-ffl í n su.l f ony 1 , jiných termínů, jako ať jíš samostatně nebo zapojený do alkylsulfonyl, označuje dvouvazný zbytek -SOz-. Alkylsulfonyl zahrnuje alkylové zbytky navázané na sulfonylový zbytek, kde alkyl je definován stejně jako výše. Výhodnější alkylsulfonylové zbytky jsou alkylsulfony1y, t.j, zbytky obsahující od 1 do 6 ni ěší atomů uhlíku v alkylové částí, a 1 kyl sul f ony 1 ových zbytků, ethy1 sulfonyl a propylsulfony1, mohou být dále substituovány

Příklady takových nižších zahrnují methyl sulfonyl,

A1kylsulfonylové zbytky jedním nebo více atomy halogenu, jako fluorem, chlorem nebo bromem, aby poskytly «· ···· • ·· halogenalkylsulfonylový zbytek,

Termíny sulfamyl, ”aminosulfonyl a ”sulfonamidy1 označují skupinu NH2O2S-.

Termín ‘'acyl označuje zbytek poskytnutý po odstranění hydroxylu 2 organické kyseliny. Příklady takových acylových zbytků zahrnují alkanoylové a aroylové zbytky, Příklady takových nižších alkanoylových zbytků zahrnují formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl a trifluoracetyl.

Termín karbonyl, ať již samostatně nebo s jinými termíny, jako “ alkoxykarbonyl označuje -(C~G'}~,. Termín “aroyl zahrnuje arylové zbytky s karbonylovými zbytky jak jsou popsány výše. Příklady aroylu zahrnují benzoyl, naftoyl a podobné a aryl v tomto aroylu

Termíny karboxyskup i na po už í v a j í s a m o s t a t n e π e b o karboxya1ky1 , označují -C zahrnuje alkylové zbytky substí Výhodnější jsou “nižší karboxy může být navíc substituován, a “karboxyl, ať již se s jinými termíny, jako zH. Termín “karboxyalkyl uované karboxylovým zbytkem. .Ikyly, které zahrnují nižší alkylové zbytky, jak jsou popsány výše, a mohou substituovány na alkylovém zbytku halogenem takových nižších karboxyalkýlových zbytků methoxykarbonyl, ethoxykarbony1 a propoxykarbonyl být navíc Pří k1ady zahrnují

Termínem alkoxykarbonyl se míní, zbytek obsahující alkoxylový zbytek, jak je popsán výše, navázaný přes atom kyslíku, na karbonylový zbytek. Výhodnější jsou “nižší al~ koxykarbonyly , t.j. zbytky s alkylovými částmi obsahujícími od 1 do 6 atomů uhlíku, Příklady takových nižších

9 9 9 9 9 99 99 99 99

9 · · 9 9 9 · 9 9

9 9 9 9 99 9 9 9 9

9 · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · · · · · · · · · ···« · 99 99 99 99 a 1 koxykarbony 1 ových (esterových) zbytků zahrnují substituovaný nebo nesubstituovaný methoxykarbonyl, ethoxykarbony1, propoxykarbonyl, butoxykarbony1 a hexyloxykarbonyl.

Termíny alkylkarbonyl, karbony!” zahrnuji radikály a aralkylovýmí zbytky, jak jsou karbonylový zbytek.

ary1 karbony1 a aralkyls alkylovými, arylovými popsány výše, navázanými na takových zbytků zahrnuj í

Př í k1ady substituovaný nebo nesubstituovaný metný1 karbony1, ethylkar bonyl, fenylkarbonyl a benzylkarbonyl.

Termín aralkyl zahrnuje arylem substituované alkylové zbytky, f enethy1 pří pádné jako benzyl, a difenethy!

substi tuován halogena1kylea, a halogenalkoxyskupi nou a fe?/methyl jsou vzájemně zaměnitelné.

difenylmethyl, tri fenyI met - hyl, Aryl v tomto aralkylu může být halogenem, alkylem, alkoxyskupinou, Termíny benzyl

Termín heterocyklylalkyl zahrnuje nasyceným a částečně nenasycený» heterocyklylem substituované alkylové zbytky, jako pyrrolidinylmethyl a heteroarylem substituované alkylové zbytky, jako pyr i dyl methylchínolylmethyl , thienylmethyl, furylethyl a chinolylethyl. Heteroaryl v tomto heteroarylalkylu může být navíc substituován halogenem, alkylem, alkoxyskupinou, halogenalkylem, a ha 1ogenalkoxyskupinou,

Termín arylalkoxyskupi na zahrnuje vázané přes atom kyslíku na jiné zbytky xyalkyl zahrnuje alkoxylové radikály kyslíku na alkylovou skupinu.

aralkýlové zbytky

Termín ''aryl alkovázané přes atom

9999

0

Termín arylalkylthioskupina zahrnuje aralkylové zbytky vázané přes atom síry. Termín aralkylthioa1kyl zahrnuje arylalky1thio- zbytky vázané přes atom síry na alkylový zbytky.

Termín am i noa 1 kylzahrnuje alkylové zbytky substituované jedním nebo více aminoskupinámi. Výhodnější jsou nižší aBl i noa 1 kýlové zbytky. Příklady takových zbytků zahrnují aminomethyl, aminoethyl a podobně.

Termín alkylaminoskupina označuje aminoskupiny, které se substituovaly jedním nebo dvěma alkylovými zbytky. Výhodnější jsou nižší N-alky1ami no- zbytky s alkylovými částmi obsahujícími od i do 6 atomů uhlíku. Výhodné nižší alkylam inoskupiny mohou být mono- nebo dialkylaminoskupiny, jako N-methylamino-, Ν-ethylamino-, N,N-dimethylaminoskupina nebo podobně, Termín “arylam i no označuje aminoskupiny, které jsou substituovány jedním nebo dvěma arylovými zbytky, jako N-fenylaminoskupina. dále substituovány na

Tyto arylamino- zbytky mohou být arylovéra kruhu zbytku. Termín ••arylalkylaminoskupina zahrnuje aryl alkylové zbytky vázané přes atom dusíku aminoskupiny na jiné zbytky. Termíny N-arylaminoalkyl a N-ary1 -N-alkylaminoalkyl^! asinoskupiny, které jsou substituovány rad i kál embytkem nebo -jedním arylovým a označuj i jedním arylovým jedním a1 kýlovým vázanou na alkylový zbytek.

N-f eny1aminomethyl zbytkem a mají aminoskupinu Příklady takových zbytků zahrnují a N-feny1 -N-methylami - nomethyl, am i doskupi nu vzorce označuje aminokarboTermín aminokarbonyl“ označuje

-C<=0)NHa. Termín alkylaminokarbonyl' pylovou skupinu, která je substituována jedním nebo dvěma alkylovými zbytky na atomu dusíku asinoskupiny. Výhodné jsou

99 99 99

9 9 9 9 9 9

9999 9 99 9

99 999 99 9 zbytky N-alkylaminokarbonyl a N,N-dialkylaminokarbonyl. Výhodnější jsou zbytky nižší N-alkylaminokarbonylová, nižší Ν,Ν-dialkylaminokarbonylová skupina s nižší alkylovou částí, jak se popisuje výše.

Termín alkylaminoalkyl zahrnuje zbytky s jedním nebo více alkylovými zbytky vázanými na aminoalkylový zbytek.

Termín aryloxyalkyl zahrnuje radikálem vázaným na alkylový zbytek kyslíku.

Termín arylthioalkyl zahrnuje zbytkem vázaným na alkylový zbytek přes zbytky s arylovým přes dvouvazný atom zbytky s arylovým dvouvazný atom síry.

Sloučeniny používané při způsobu podle tohoto vynálezu mohou být přítomny ve formě volné báze nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami. Termín farmaceuticky přijatelné soli zahrnuje soli běžně používané za vzniku solí alkalického kovu a za vzniku adiční soli volné kyseliny a nebo volné báze. Původ soli není rozhodující, za předpokladu, že sůl je farmaceuticky přijatelná. Výhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami se mohou připravit z anorganických kyselin nebo z organických kyselin. Příklady takových anorganických kyselin jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina dusičná, kyselina uhličitá, kyselina sírová a kyselina fosforečná. Vhodné organické kyseliny se mohou vybrat cykloalifatických, heterocyk- 1ických, a sulfonových tříd organických kyselin, jejichž příkladem jsou kyseliny mravenčí, octová, propionová, jantarová, z alifatických, arylalifatických, aromatických, karboxylových »* ·· » · · » · · · · • · jablečná, vinná, citrónová, fumarová, pyrohroznová, anthranilová, methanfenyloctová, mandlová, glykolová, glukonová, mléčná, askorbová, glukuronová, maleinová, aspartová, glutamová, benzoová, sulfonylová, 4-hydroxybenzoová, embonová (pamoová), methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, pantothenová, 2-hydroxyethansulfonová, toluensulf onová , sulfanilová, cyklohexylaminosulfonová, stearová, alginová, β-hydroxymáselná, salicylová, galaktarová a galakturonová. Výhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s bázemi zahrnují kovové soli připravené z hliníku, vápníku, lithia, hořčíku, draslíku, sodíku a zinku nebo organické soli připravené z Ν,N'-dibenzylethylendiaminu, chlorprokainu, cholinu, diethanolaminu, ethylendiaminu, megluminu (N-methylglukaminu) a prokainu. Všechny tyto soli se mohou připravit běžnými způsoby z odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, reakcí například vhodné kyseliny nebo báze se sloučeninou obecného vzorce I.

Biologické hodnocení

Existuje několik dostupných modelů, které jsou vhodné pro hodnocení prevence kardiovaskulárních stavů, včetně prevence atherosklerózy, viz Stehbens, Prog. Card. Dis., XXIX, 1007-1028 (1986) a Zhang a kol., Science, 258, 468-471 (1992).

Model APOe myši pro atherosklerózu popsal Roselear a kol. (Arterioscle. Thromb. Vasc. Biol., 16, 1013-1018 (1996). Inhibitor cyklooxygenásy-2 by byl aktivní v dávkách 20 mg.kg^-1 v prevenci atherosklerotického poškození.

Tento vynález zahrnuje farmaceutickou kompozici pro ·· 33 • · · 9 «·

9999 · ·· ·* • · · • 9 9 99 • 9 9 9 « • · · a ·· 99

99

9 9 « • · · « • · · a • » « a ·· ·· prevenci kardiovaskulárních poruch, obsahující léčebně účinné množství sloučeniny obecného vzorce I spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, pomocnou látkou nebo ředidlem (zde souhrnně nazývané nosiče”) a, pokud se to požaduje, jinými aktivními složkami

Aktivní sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou podávat kterýmkoli vhodný® způsobem známým odborníkovi v oboru, farmaceutické kompozice přizpůsobené a v dávkách účinných pro zamýšlené léčení, sloučeniny a komposice se mohou například podávat i ntravaskulárně, i ntraperi toneálně, i ntrabrorich i ál ně, i ntramuskul árně nebo aerosolu).

výhodně ve formě tomuto způsobu Akt i vní ústně, intranasálně, lokálně (včetně se mohou používat léčeními známými

Způsoby a koiapoz i ce zde pouš í váné samostatně nebo spolu s dodatečnými odborníkovi v oboru prevence kardiovaskulárních poruch. Způsoby a komposice zde popisované se mohou použít jako doplňková léčba. Například se inhibitory cyklooxygenásy-2 mohou podávat samostatně nebo spolu s jinými činidly, léčivy a výživnými látkami.

Existují velká množství činidel pro léčení kardiovaskulárních onemocnění dostupných v obchodu, v klinickém hodnocení a preklinickém vývoji, které by se mohly vybrat pro používání se selektivními inhibitory cyklooxygenásy-2 pro prevenci kardiovaskulárních poruch kombinovanou léčebnou terapií. Takovým činidlem může být jediné nebo více činidel vybraných, bez omezení na několik většinových skupin, s léčiva snižujícího úroveň lipidů, včetně IBAT inhibitoru, fibrátu, ni.acinu, stát i nu, CETP inhibitoru a sekvestrantu kyseliny žlučové, antioxidantu, včetně vitamínu E a probukolu, antagonisty IlblIIa (včetně xemilofibanu

4** 4 ·» 44 44 44

4< 4 444 4444 • 4 · 4 44» 4 444 • 4 44 44 44« · · 4 • 4 4444 4444

444« 4 4« 44 44 44

Cl a

P orbcfibanu), inhibitoru aldosteronu epoxyi&exrenonu) , antagonisty AII -blokátoru, aspirinu, diuretické smyčky (včetně spirolaktonu (včetně losartanu), a inhibitoru ACE.

Slovním spojením “doplňková léčba) pří inhibitoru cyklooxygenásy-2 *'kombi nované definujícím

1éčen í“ použ i t í a jednoho nebo více (nebol i činidel jiných farmaceutických činidel se míní zahrnutí podávání každého činidla postupným způsobem prospěšné působení kombinace zahrnutí společného podávání v režimu, který poskytne léčiv a rovněž se jím míní těchto činidel v podstatě současně, jako v jednom prostředku s pevným poměrem těchto aktivních činidel, nebo ve více oddělených prostředcích pro každé či ni dlo,

Pro orální podávání může být farmaceutická kompozice například ve formě tablety, kapsle, suspense nebo kapaliny. Farmaceutická kompozice se výhodně vyrábí ve formě jednotkové dávky obsahující přesné množství aktivní složky. Příklady takových jednotkových dávek jsou kapsle, tablety, prášky, granule nebo suspense, s běžnými přídatnými látkami, jako laktózou, mannítolem, kukuřičným škrobem nebo bramborovým škrobem, s pojivý, jako krystalickou celulózou, deriváty celulózy, arabskou gumou, kukuřičným škrobem nebo želatinami, s rozvolňovadly, jako kukuřičným škrobem, bramborovým škrobem nebo sodnou solí karboxymethylcelulózy, a s mazivy, jako mastkem nebo stearátes sodným. Aktivní složka se také může podávat injekčně jako kompozice, kde se může jako vhodný nosič použít například fyziologický roztok, dextrósa nebo voda.

Pro intravaskulárnί, intramuskulární, subkutánní nebo intraperitoneální podávání se sloučenina může kombinovat se • · » · o ·

ster i 1 n í tn vodným s krví příjemce.

roztokem, který je výhodně isotonícký Takové prostředky se mohou připravit rozpuštěním pevné aktivní složky ve vodě obsahující fyziologicky slučitelné látky, jako chlorid sodný, glycin a podobně, a s pufrováným pH slučitelným s fyziologickými podmínkami aa vzniku vodného roztoku a činícím tento roztok sterilním. Prostředky mohou být přítomny v jednodávkovém nebo vícedávkovém obalu, jako v neprodyšně uzavřených ampulích nebo v i alkách.

Prostředky vhodné pro parenterální podávání výhodně obsahují sterilní vodné přípravky aktivní složky, které se výhodně připravují isotonické. Přípravky pro injekční podávání se mohou také tvořit suspendováním nebo emulgací sloučeniny v nevodném rozpouštědle, jako v rostlinné® oleji, syntetických alifatických kyselých glyceridech, esterech vyšších alifatických kyselin nebo propy1englykolu.

Prostředky pro místní použití zahrnují známé gely, krémy, oleje a podobně. Pro aerosolové podávání se mohou se známými exipienty, jako mohou se podávat pomocí běžně Pro zvýšení sloučeniny formulovat fyziologickým roztokem a dostupných rozprašovačů.

biolog i cké kompatibility se může použít prostředek na bázi mastné kyseliny. Podávání pomocí aerosolu podávání do plic pro použití v prevenci je výhodný způsob

Pro rektální podávání se aktivní složka aůěe výhodně které jsou za teploty formu1 ovát do č ípků použi tím zák1adů, místnosti pevné a tají nebo se rozpouštějí při teplotě těla. Běžně používané základy zahrnují kakaové máslo, glycerinovanou želatinu, hydrogenovaný rostlinný olej, polyethylenglykoly o různé molekulové hmotnosti a mastné estery póly36 »· · * ethyϊenstearátu.

Forma a množství dávky se může snadno určit odkazem na známé léčebné a preventivní režimy. .Množství léčebné účinné látky, které se podává a dávkový režim pro léčení chorobného stavu, sloučeninami a/nebo kompozicemi podle tohoto vynálezu závisí na různých činitelích, včetně věku, hmotnosti, pohlaví a zdravotního stavu subjektu, vážnosti onemocnění, způsobu a četnosti podávání a zvláště na použité sloučenině, umístění, stejně léče ného jedí nce, obvykle nižší, jsou-li systémové, pro prevenci. spise

1éčebné dávky a v časových ošetřujícího lékaře, d á v k o v ý r e ž i m p r o inhibitoru může být jako na fariftakoki netických vlastnostech a tak se mohou široce lišit. Dávka bude sloučeniny podávány lokálně, než iež pro léčení, Takové se mohou podávat tak často, jak je nezbytné úsecích, které jsou nezbytné podle mínění Odborník v oboru si uvědomuje, že léčebně účinné množství podávaného potřeba optimalizovat pro každého jedince, Farmaceutické kompozice mohou obsahovat aktivní složky v rozmezí od asi 0,1 do 2000 mg, výhodně v rozmezí od asi 0,5 do 500 mg a nejvýhodněji v rozmezí od asi 1 do 200 mg. Vhodná denní dávka může být od asi 0,0Í do 100 mg,kg¹ tělesné hmotnosti, výhodně od asi 0,5 do asi 50 mg,kg¹ tělesné hmotnosti a nejvýhodněji od asi 0,1 do 20 mg.kg¹ tělesné hmotnosti. Denní dávka se může podávat v jedné až čtyřech dávkách za den.

Všechny patentové dokumenty, které se zde zmiňují jsou zahrnuty v odkazech.

Ačkoli se tento vynález popsal se zřetelem ke specifickým provedením, nejsou . detaily těchto provedení zamýšleny -jako omezení.

Claims (8)

1. Použití terapeuticky účinného množství sloučeniny vybrané z L-783003 (Merck & Co.), L-748731 (Merck & Co.), L-745337 (Merck & Co.) a sloučeniny obecného vzorce I (I) kde

A je substituent vybraný z částečně nenasyceného nebo nenasyceného heterocyklylu a částečně nenasycených nebo nenasycených karbocyklických kruhů;

R¹ je alespoň jeden substituent vybraný z heterocyklylu, cykloalkylu, cykloalkenylu nebo arylu, přičemž R¹ je případně substituovaný na substituovatelné poloze jedním nebo více zbytky vybranými z alkylu, halogenalkylu, kyanoskupiny, karboxylu, alkoxykarbonylu, hydroxylu, hydroxyalkylu, halogenalkoxy-, amino-, alkylamino-, arylamino-, nitroskupiny, alkoxyalkylu, alkylsulfinylu, halogenu, alkoxy- a alkylthioskupiny;

R² je methyl nebo aminoskupina a

R³ je zbytek vybraný z hydridoskupiny, halogenu, alkylu, alkenylu, alkinylu, oxo-, kyanoskupiny, karboxy lu, kyanoalkylu, heterocyklyloxy-, alkoxy-, alkylthio• · · · • · (náhradní stra&a):

- 38 skupiny, alkylkarbonylu, cykloalkylu, arylu, halogenalkylu, heterocyklylu, cykloalkenylu, aralkylu, heterocyklylalkylu, acylu, alkylthioalkylu, hydroxyalkylu, alkoxykarbonylu, arylkarbonylu, aralkylkarbonylu, arylalkenylu, alkoxyalkylu, arylthioalkylu, aryloxyalkylu, aralkylthioalkylu, arylalkoxyalkylové, alkoxyarylalkoxyalkylu, alkoxykarbonylalkylu, aminokarbonylu, aminokarbonylalkylu, alkylaminokarbonylu, N-arylaminokarbonylu, N-alkyl-N-arylaminokarbonylu, alkylaminokarbonylalkylu, karboxyalkylu, alkylamino-, N-arylamino-, N-aralkylamino-, N-alkyl-N-aralkylamino-, N-alkyl-N-arylaminoskupiny, aminoalkylu, alkylaminoalkylu,

N-arylaminoalkylu, N-aralkylaminoalkylu, N-alkyl-N-aralkylaminoalkylu, N-alkyl-N-arylaminoalkylu, aryloxy-, aralkyloxy-, arylthio-, aralkylthioskupiny, alkylsulfinylu, alkylsulfonylu, aminosulfonylu, alkylaminosulfonylu, N-arylaminosulfonylu, aryl sulfonylu, N-alkyl-N-arylaminosulfonylu, za předpokladu, že sloučeninou není 3-chlor-l-(4-fluorfenyl)-5-(4-methylsulfonyl)pyrazol, nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro prevenci zánětu souvisejícího s kardiovaskulární chorobou subj ektu.

2. Použití podle nároku 1, kde

A je vybrán z 5- nebo 6-členného částečně nenasyceného heterocyklylu, 5- nebo 6-členného nenasyceného heterocyklylu, 9- nebo 10-členného nenasyceného φ φ φ φ • ·

9 ♦ Φ Φ • « «ΦΦΦΦ Φ · · ·

Φ φ φφ ΦΦ φ « · * · · (náhradní str^fta): ‘,/’..’

- 39 kondenzovaného heterocyklylu, cykloalkenylu se 4 až 8 atomy uhlíku nebo fenylu;

R¹ je vybráno z 5- a 6-členného heterocyklylu, cykloalkylu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylu se 3 až 8 atomy uhlíku a arylu vybraného z fenylu, bifenylu a naftylu, přičemž R¹ je případně substituován na substituovatelné poloze jedním nebo více zbytky vybranými z alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylu s l až 6 atomy uhlíku, kyanoskupiny, karboxylu, alkoxykarbonylu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxylu, hydroxyalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylaminoskupiny, alkoxyalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkylové, tak alkoxylové části, alkylsulfinylu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;

o

R je methyl nebo aminoskupina a

R³ je zbytek vybraný z hydrido-, oxo-, kyanoskupiny, karboxylu, alkoxykarbonylu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, halogenu, alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylu se 3 až 8 atomy uhlíku, fenylu, halogenalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, 5- nebo 6-členného heterocyklylu, C-^-Cghydroxyalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acylu, fenylkarbonylu, alkoxyalkylu « · · · • ·

I · · * • 9 9 9 999

9 . 9 l* 9 9 » * (náhradní str$p&): - 40 > · · » » * ♦ ·

I · · *

9 9 9 9 s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkylové, tak alkoxylové části, 5- nebo 6-členné heteroaryloxyskupiny, aminokarbonylu, alkylaminokarbonylu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenyloxyskupiny a arylalkyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

3. Způsob podle nároku 2, kde

A je vybrán z oxazolylu, isooxazolylu, furylu, thienylu, dihydrofurylu, pyrrolylu, pyrazolylu, thiazolylu, imidazolylu, isothiazolylu, benzofurylu, cyklopentenylu, cyklopentadienylu, fenylu a pyridylu;

R¹ je vybrán z pyridylu, případně substituovaného na substituovatelné poloze jedním nebo více methylovými zbytky a fenylu případně substituovaného na substituovatelné poloze jedním nebo více zbytky vybranými z methylu, ethylu, isopropylu, butylu, terč. butylu, isobutylu, pentylu, hexylu, fluormethylu, difluormethylu, trifluormethylu, kyanoskupiny, karboxylu, methoxykarbonylu, ethoxykarbonylu, hydroxylu, hydroxymethylu, trifluormethoxy-, amino-, N-methylamino-, Ν,Ν-dimethylamino-, N-ethylamino-, N,N-dipropylamino-, Ν-butylamino-, N-methyl-N-ethylamino-, fenylaminoskupiny, methoxymetylu, methylsulf inylu, fluoru, chloru, bromu, methoxy-, ·· 44 4 4 *· ·· ·· ·· • 4 4 · · ♦ · ♦ · ·

4 · <···· 44·· (náhradní stra^K) ί ’

- 41 ethoxy-, propoxy-, n-butoxy-, pentyloxya methylthioskupiny;

R² je methyl nebo aminoskupina a

R³ je zbytek vybraný z hydrido-, oxo-, kyanoskupiny, karboxylu, methoxykarbonylu, ethoxykarbonylu, karboxypropylu, karboxymethylu, karboxyethylu, kyanmethylu, fluoru, chloru, bromu, methylu, ethylu, isopropylu, butylu, terč. butylu, isobutylu, pentylu, hexylu, difluormethylu, trifluormethylu, pentafluorethylu, heptafluorpropylu, difluorethylu, difluorpropylu, methoxy-, ethoxy-, propoxy-, n-butoxy-, pentyloxyskupiny, cyklohexylu, fenylu, pyridylu, thienylu, thiazolylu, oxazolylu, furylu, pyrazinylu, hydroxylmethylu, hydroxymethyl, hydro xypropylu, benzylu, formylu, fenylkarbonylu, methoxymethylu, furylmethoxyskupiny, aminokarbonylu, N-methylaminokarbonylu, Ν,Ν-dimethylaminokarbonylu, Ν,Ν-dimethylamino-, N-ethylamino-, N,N-dipropylamino-, N-butylamino-, N-methyl-N-ethylaminoskupiny, aminomethylu, N,N-dimethylaminomethylu,

N-methyl-N-ethylaminomethylu, benzyloxy- a fenyloxyskupiny, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

4. Použití podle nároku 1, kde sloučenina je vybrána ze sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí, ze souboru zahrnujícího

L-783003 (Merck & Co.), L-748731 (Merck & Co.), L-745337 ♦ φ φ · φ (náhradní strarj|j · - 42 φφ · φ φφ φφ (Merck & Co.),

8-acetyl-3-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylsulfonyl)fenylimidazo[1,2-a]pyridin,

5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl-3-fenyl-2-(5H)-furanon,

5-(4-fluorfenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3-(trifluormethyl) pyrazol,

4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-1-fenyl-3-(trifluormethyl)pyrazol,

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl] benzensulf onamid,

4-[3,5-bis(4-methylfenyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid, 4-[5-(4-chlorfenyl)-3-fenyl-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid,

4-[3,5-bis(4-methoxyfenyl)-IH-pyrazol-l-yljbenzensulfonamid, 4— C 5—(4-chlorfenyl)-3-(4-methylfenyl)-IH-pyrazol-l-yl]benzensulf onamid ,

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(4-nitrofenyl)-IH-pyrazol-l-yl]benzensulf onamid,

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(5-chlor-2-thienyl)-IH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid,

4-(4-chlor-3,5-difenyl-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-IH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid,

4-[5-fenyl-3-(trifluormethyl)-IH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid ,

4-[5-(4-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-IH-pyrazol-l-yl]benzensulf onamid ,

4-[5-(4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-IH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid,

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(difluormethyl)-IH-pyrazol-l-yl]benzen sulfonamid,

4-[5-(4-methylfenyl-3-(trifluormethyl)-IH-pyrazol-l-yl ]ben(náhradní str^$a):

- 43 99 · · • · · * • · · · » · · 9

9 · · ·

9 · · · zensulfonamid,

4-[4-chlor-5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-1-yl]benzensulfonamid,

4-[3-(difluormethyl)-5-(4-methylfenyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl]benzensulf onamid ,

4-[3-(difluormethyl)-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid,

4-[3-(difluormethyl)-5-(4-methoxyfenyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl]ben· zensulfonamid,

4-[3-kyan-5-(4-fluorfenyl)-ΙΗ-pyrazol-l-ylJbenzensulfonamid ,

4- [3-(difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-1-yl]benzensulfonamid,

4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid,

4-(4-chlor-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(hydroxymethyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid,

4- [5-(4-(N,N-dimethylamino)fenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid,

5- (4-fluorfenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)fenyl]spiro[2,4]hept-5-en,

4- [6-(4-fluorfenyl)spiro[2,4]-hept-5-en-5-ylJbenzensulfonamid,

6- (4-fluorfenyl) -7- [4-(methylsulfonyl)fenyl]spiro[3,4]okt-6-en,

5- (3-chlor-4-methoxyfenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)fenyl]spiro [2,4]-hept-5-en,

4- [6-(3-chlor-4-methoxyfenyl)spiro-[2,4]hept-5-en-5-yl]benzensulfonamid,

5- (3,5-dichlor-4-methoxyfenyl)-6-[4-(methylsulfonyl·)fenyl]spiro[2,4]hept-5-en,

5-(3-chlor-4-fluorfenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)fenyl]spiro• · FFF F F • F (náhradní str^Q); - 44 FF FF FF FF

F F F · · · ·

F FFFF F FF F • F F FFF FF F • · F F F FF F

FF FF FF FF [ 2,4]hept-5-en,

4- [6-(3,4-dichlorfenyl)spiro[2,4]hept-5-en-5-yl]benzensulfonamid,

2-(3-chlor-4-fluorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)thiazol,

2-(2-chlorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-methylsulfonylmethyl)thiazol,

5- (4-fluorfenyl)4-(4-methylsulfonylfenyl)-2-methylthiazol, 4-(4-fluorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-2-trifluormethyl thiazol,

4-(4-fluorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-2-(2-thienyl)thiazol,

4-(4-fluorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-2-benzylaminothi azol,

4- (4-fluorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-2-(1-propylamino)thiazol,

2-[(3,5-dichlorfenoxy)methyl]-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]thiazol,

5- (4-fluorfenyl)-4-(4-methylsulfonylfenyl)-2-trifluormethyl thiazol,

1- methylsulfonyl-4-[1,l-dimethyl-4-(4-fluorfenyl)cyklopenta -2,4-dien-3-yl]benzen,

4- [4-(4-fluorfenyl)-1,l-dimethylcyklopenta-2,4-dien-3-yl]benzensulfonamid,

5- (4-fluorfenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)fenyl]spiro[2,4]hepta -4,6-dien,

4-[6-(4-fluorfenyl)spiro[2,4]hepta-4,6-dien-5-yljbenzensulfonamid,

6- (4-fluorfenyl)-2-methoxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]pyridin-3-karbonitril,

2- brom-6-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyljpyridin-3-karbonitril,

6-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-fenylpyriφ φ φφφ

ΦΦ ΦΦ ΦΦ ·Φ > Φ · · · Φ Φ » ΦΦΦΦ Φ ·· · (náhradní str^ijg,) ;

- 45 din-3-karbonitril,

4-[2-(4-methylpyridin)-2-yl-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-1-yl]benzensulfonamid,

4-[2-(5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]benzensulfonamid,

4-[2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-1-ylJbenzensulfonamid,

3- [1-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazol-2-ylJpyridin,

2-[1-[4-(methylsulfonyl)fenyl-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-2-ylJpyridin,

2-methyl-4-[1-[4-(methylsulfonyl)fenyl-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-2-yljpyridin,

2-methyl-6-[1-[4-(methylsulfonyl)fenyl-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-2-yljpyridin,

4- [2-(6-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-1-yl]benzensulfonamid,

2-(3,4-difluorfenyl)—1—[4 —(methylsulfonyl)fenyl] -4- (trifluormethyl)-lH-imidazol,

4-[2-(4-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)-IH-imidazol-l-yl]benzensulfonamid,

2-(4-chlorfenyl-1-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-methyl-lH-imidazol,

2-(4-chlorfenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-fenyl-lH-imidazol,

2-(4-chlorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-lH-imidazol,

2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)fenyl-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol,

1- [4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-fenyl-4-trifluormethyl-lH-imidazol,

2- (4-methylfenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazol, •· 44 9 4 (náhradní strana’)

4 99 4

- 46 • 4 · 4 4 · · · • 4 » ··* · · · ·

4 4 9 4 4 4 4 4 9 9 9

4 9 9 9 4 4 9 4 9

4-[2-(3-chlor-4-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-1-yl]benzensulfonamid,

2-(3-fluor-5-methylfenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)fenyl] -4-(trifluormethyl)-lH-imidazol,

4—[2-(3-fluor-5-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-1-yl]benzensulfonamid,

2-(3-methylfenyl)-l-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazol,

4-[2-(3-methylfenyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazol-l-yl]benzensulfonamid,

1-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-(3-chlorfenyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazol,

4-[2-(3-chlorfenyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazol-l-yl]benzensulfonamid,

4-[2-fenyl-4-trifluormethyl-lH-imidazol-l-yl]benzensulfonamid ,

4—[2—(4-methoxy-3-chlorfenyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazol-1-yl]benzensulfonamid, l-allyl-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-pyrazol,

4-[l-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(trifluormethyl-lH-pyrazol-3-yl]benzensulfonamid,

N-fenyl-[4-fluorfenyl)—3—[4—(methylsulfonyl)fenyl]-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yljacetamid, ethyl-[4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl]acetát,

4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]—1—(2-fenethyl)-ΙΗ-pyrazol,

4- (4-fluorfenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-1-(2-fenethyl)-5-(trifluorethyl)pyrazol,

1-ethy1-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-pyrazol,

5- (4-fluorfenyl)-4-(4-methylsulfonylfenyl))-2-trifluormet9 · (náhradní strarfa) Ϊ ··· · ·

- 47 9 9 9 9 9 9 9

9 9 999 9 99 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 · · · ·

99 99 9 9 99 hyl-lH-imidazol,

4- [4-(methylsulfonyl)fenyl]-5-(2-thiofenyl)-2-(tri-fluormet hy1)-1H-imidazol,

5- (4-fluorfenyl)-2-methoxy-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-6-(trifluormethyl)pyridin,

2-ethoxy-5-(4-fluorfenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-6-(trifluormethyl)pyridin,

5-(4-fluorfenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-(2-propinyloxy)-6-(trifluormethyl)pyridin,

2-brom-5-(4-fluorfenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-6-(trifluormethyl)pyridin,

4- [2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-4,5-difluorfenyl]benzensulfon amid,

1-(4-fluorfenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyljbenzen,

5- difluormethy1-4-(4-methylsulfonylfenyl)-3-fenylisoxazol, 4-(3-ethyl-5-fenylisoxazol-4-yl)benzensulfonamid,

4-(5-difluormethyl-3-fenylisoxazol-4-yl)benzensulfonamid,

4-(5-hydroxymethyl-3-fenylisoxazol-4-yl)benzensulfonamid,

4-(5-methyl-3-fenyl-isoxazol-4-yl)benzensulfonamid, l-[2-(4-fluorfenyl)cyklopenten-l-yl]-4-(methylsulfonyl)benzen,

1-[2-(fluor-2-methylfenyl)cyklopenten-l-yl]-4-(methylsulfonyl)benzen,

1-[2-(4-chlorfenyl)cyklopenten-l-yl]-4-(methylsulfonyl)benzen ,

1-[2-(2,4-dichlorfenyl)cyklopenten-l-yl]-4-(methylsulfonyl)benzen,

1-[2-(4-trifluormethylfenyl)cyklopenten-l-yl]-4-(methylsulfonyl)benzen,

1-[2-(4-methylthiopentyl)cyklopenten-l-yl]-4-(methylsulfonyl)benzen,

1-[2-(4-fluorfenyl)-4,4-dimethylcyklopenten-l-yl]-4-(methyl sulfonyl)benzen, > · to • · • · · · (náhradní str^pj^);

- 48 4-[2-(4-fluorfenyl)-4,4-dimethylcyklopenten-l-yl]benzensulfonamid,

1-[2-(4-chlorfenyl)-4,4-dimethylcyklopenten-l-yl]-4-(methylsulfonyl )benzen ,

4-(2-(4-chlorfenyl)-4,4-dimethylcyklopenten-l-ylJbenzensulfonamid,

4-(2-(4-fluorfenyl)cyklopenten-l-yl]benzensulfonamid,

4-(2-(4-chlorfenyl)cyklopenten-l-yl]benzensulfonamid,

1-(2-(4-methoxyfenyl)cyklopenten-l-yl]-4-(methylsulfonyl)benzen,

1-(2-(2,3-difluorfenyl)cyklopenten-l-yl]-4-(methylsulfonyl)benzen,

4-(2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)cyklopenten-l-yljbenzensulfonamid,

1- (2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)cyklopenten-l-yl]-4-(methylsulfonylbenzen,

4-(2-(3-chlor-4-fluorfenyl)cyklopenten-l-yl)benzensulfonamid ,

4-(2-(2-methylpyridin-5-yl)cyklopenten-l-yl]sulfonamid, ethyl-2-[4-(4-fluorfenyl)-5-(4-(methylsulfonyl)fenyl]oxazol-2-yl] -2-benzylacetát, kyselina 2-[4-(4-fluorfenyl)-5-(4-(methylsulfonyl)fenyl]oxazol-2-yl]octová,

2- terc.butyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]oxazol,

4-(4-fluorfenyl)-5-(4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-fenyloxazol, 4-(4-fluorfenyl)-2-methyl-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]oxazol a

4-(5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-2-trifluormethyl-4-oxazolyl]benzensulfonamid.

5. Použití podle nároku 1, kde kardiovaskulární porucha (náhradní strfp3$);

·· 94 44 ··

9 9 4 9 9 4 4 • · · · 4 4 9 · 4

4 9 4 4 4 4 · · · • · · 4 9 4 9 9

99 49 99 99

- 49 je vybrána z onemocnění věnčité tepny, aneurismy, arteriosklerózy, atherosklerózy včetně atherosklerózy srdečního transplantátu, infarktu myokardu, embolie, mrtvice, trombózy včetně žilní trombózy, angíny včetně nestálé angíny, zánětu věnčitého plátu, bakteriemi způsobeného zánětu včetně zánětu způsobeného Chlamydiemi, zánětu způsobeného viry a zánětu spojeného s chirurgickými zákroky, jako s transplantací tepen včetně chirurgie bypassu věnčité tepny, postupy znovuvytvoření tepen včetně angioplastiky, umístění stentu, endarterektomie nebo jinými invazivními postupy zahrnujícími tepny, žíly a vlásečnice.

6. Použití terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce II

Λ A <ýíT\_7 (II) kde

R⁴ je vybrán z hydridoskupiny, alkylu, halogenalkylu, alkoxykarbonylu, kyanoskupiny, kyanalkylu, karboxylu, aminokarbonylu, alkylaminokarbonylu, ·· *· • · · • · · · · ·· *·· ·· 99 • · 9 9 • · · · • 9 9 · • · (náhradní strana)»

- 50 cykloalkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, karboxyalkylaminokarbonylu, karboxyalkylu, aralkoxykarbonylalkylaminokarbonylu, aminokarbonylalkylu, alkoxykarbonylkyanalkenylu a hydroxyalkylu;

R⁵ je vybrán z hydridoskupiny, alkylu, kyanoskupiny, hydroxyalkylu, cykloalkylu, alkylsulfonylu, a halogenu a

R⁶ je vybrán z arylalkenylu, arylu, cykloalkylu, cykloalkenylu a heterocyklu;

R⁴ je popřípadě substituován v substituovatelné poloze jedním nebo více zbytky vybranými z halogenu, alkylthioskupiny, alkylsulfonylu, kyano-, nitroskupiny, halogenalkylu, alkylu, hydroxylu, alkenylu, hydroxyalkylu, karboxylu, cykloalkylu, alkylainino-, dialkylaminoskupiny, alkoxykarbonylu, aminokarbonylu, alkoxy-, halogenalkoxyskupiny, sulfamylu, heterocyklu a aminoskupiny nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo derivátu pro výrobu léčiva pro prevenci zánětu souvisejícího s kardiovaskulární chorobou subjektu.

7. Použití podle nároku 6, kde

R⁴ je vybrán z hydridoskupiny, alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, kyanoskupiny, kyanalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karboxylu, aminokarbonylu, «· #··· (náhradní strada )J • 999 9

- 51 ·♦ ·9 99 99 • 9 9 9 9 9 9 • · · · 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 · • 9 9 9 9 9 9 9 • 9 99- 99 99 uhlíku v alkylové 3 až 8 atomy alkylaminokarbonylu s l až 6 atomy části, cykloalkylaminokarbonylu se uhlíku v cykloalkylová části, arylaminokarbonylu, karboxyalkylaminokarbonylu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminokarbonylalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxykarbonylalkylaminokarbonylu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylkyanalkenylu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a hydroxyalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku;

R⁵ je vybrán z hydridoskupiny, alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupiny, hydroxyalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkylsulfonylu s 1 až 6 atomy uhlíku a halogenu a

R⁶ je vybrán z arylalkenylu, arylu, cykloalkylu, cykloalkenylu a heterocyklu;

R⁴ je případně substituován v substituovatelné poloze jedním nebo více zbytky vybranými z halogenu, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulf onylu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyano-, nitroskupiny, halogenalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylů, alkenylu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxylu, cykloalkylu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminokarbonylu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, «9 9999

9 9

9 « (náhradní straftaí

9999 9 «9 *9

9 9·

9 9 9 9 9

9 9 9 ·

9 9 9 9

M «9

99 99

9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 99

- 52 sulfamylu, pěti- nebo šestičlenného heterocyklu a aminoskupiny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo derivátu.

8. Použití podle nároku 6, kde kardiovaskulární porucha spojená se zánětem je vybrána z prevence onemocnění věnčité tepny, aneurismy, arteriosklerózy, atherosklerózy včetně atherosklerózy srdečního transplantátu, infarktu myokardu, embolie, mrtvice, trombózy včetně žilní trombózy, angíny včetně nestálé angíny, zánětu věnčitého plátu, bakteriemi způsobeného zánětu včetně zánětu způsobeného Chlamydiemi, zánětu způsobeného viry a zánětu spojeného s chirurgickými zákroky, jako s transplantací tepen včetně chirurgie bypassu věnčité tepny, postupy znovuvytvoření tepen včetně angioplastiky, umístění stentu, endarterektomie nebo jinými invazivními postupy zahrnujícími tepny, žíly a vlásečnice.