BRPI0711064A2 - composições farmacêuticas compreendendo moduladores do receptor de canabinóides cbx e moduladores do canal de potássio - Google Patents

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Abstract

COMPOSIçõES FARMACêUTICAS COMPREENDENDO MODULADORES DO RECEPTOR DE CANABINOIDES CB~ x~ E MODULADORES DO CANAL DE POTáSSIO. A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo quantidades farmacologicamente eficazes de cada um de a) pelo menos um modulador de canal de K~ ATP~ como um primeiro agente ativo e b) pelo menos um modulador de CB~ x~ como um segundo agente ativo. A invenção refere-se ainda à utilização de tais composições e a métodos de tratamento, prevenção, retardamento da progressão, retardamento do aparecimento e/ou inibição de uma dividesidade de estados patológicos incluindo obesidade, diabetes melito, síndrome metabólica, síndrome X, insulinoma, hipoglicemia hiperinsulinêmica familiar, calvície de padrão masculino, hiper-reatividade do detrusor, asma, neuroproteção, epilepsia, analgesia, cardioproteção, angina, cardioplegia, arritmia, espasmo coronário, doença vascular periférica, vasospasmo cerebral, regulação do apetite, neurodege- neração, dor - incluindo dor neuropática e dor crónica - e impotência em mamíferos e seres humanos pela administração de tais composições a indivíduos necessitados daqueles. A invenção refere-se também a processos de fabricação de tais composições.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI-ÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO MODULADORES DO RE-CEPTOR DE CANABINÓIDES CBx E MODULADORES DO CANAL DEPOTÁSSIO".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a uma nova terapêutica de asso-ciação para uma dividesidade de estados patológicos incluindo obesidade,diabetes melito, síndrome metabólica, síndrome X, insulinoma, hipoglicemiahiperinsulinêmica familiar, calvície de padrão masculino, hiper-reatividade dodetrusor, asma, neuroproteção, epilepsia, analgesia; cardioproteção, angina,cardioplegia, arritmia, espasmo coronário, doença vascular périférica, va-sospasmo cerebral, regulação do apetite, neurodegeneração, dor - incluindodor neuropática e dor crônica - e impotência em mamíferos e seres huma-nos. A presente invenção também refere-se a novas composições farmacêu-ticas compreendendo moduladores do canal de Katp e moduladores de CBxe à utilização das referidas composições farmacêuticas para a profilaxia, tra-tamento, progressão retardada, aparecimento retardado e/ou inibição deuma dividesidade de estados patológicos incluindo obesidade, diabetes meli-to, síndrome metabólica, síndrome X, insulinoma, hipoglicemia hiperinsuli-nêmica familiar, calvície de padrão masculino, hiper-reatividade do detrusor,asma, neuroproteção, epilepsia, analgesia, cardioproteção, angina, cardio-plegia, arritmia, espasmo coronário, doença vascular periférica, vasospasmocerebral, regulação do apetite, neurodegeneração, dor - incluindo dor neuro-pática e dor crônica - e impotência em mamíferos e seres humanos. A in-venção também se refere a processos de preparação de tais composições.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
De acordo com a presente invenção, a obesidade compreendequalquer aumento na cjordura corporal que resulte em um aumento de mas-sa corporal, de um modo preferido, compreendendo mas não se limitando àdefinição médica de obesidade. Assim, de acordo com a invenção, obesida-de também compreende o excesso de peso não médico, por exemplo cos-mético. Deste modo, a invenção também se refere à perda de peso não mé-dica, tal como perda de peso cosmética e inclui, em geral, o melhoramentoda aparência corporal, em um sentido mais restrito, a obesidade é geralmen-te compreendida como designando uma massa corporal mais do que 20%acima da massa corporal ideal. Mesmo neste sentido mais estreito, a obesi-dade é uma preocupação de saúde importante nas sociedades ocidentais.Estima-se que cerca de 97 milhões de adultos nos Estados Unidos sofremde excesso de peso ou são obesos. A obesidade é, em grande medida, oresultado de um balanço de energia positivo em conseqüência de urita maiortaxa de ingestão calórica em relação,à energia despendida. Os fatores mo-leculares que regulam a ingestão de alimentos e a massa corporal não sãocompletamente compreendidos, mas foram identificados vários fatores gené-ticos.
Estudos epidemiológicos demonstraram que graus crescentesde excesso de peso e obesidade são fatores explicativos importantes deuma menor esperança de vida. A obesidade provoca ou exacerba muitosproblemas de saúde, independentemente e em associação com outras do-enças. Os problemas clínicos associados à obesidade, os quais podem sergraves e potencialmente fatais, incluem geralmente hipertensão; diabetesmelito de tipo II; concentrações elevadas de insulina no plasma; resistência àinsulina; dislipidemias; hiperlipidemia; cancro do endométrio, mama, próstatae cólon; osteoartrite; complicações respiratórias, tal como apnéia obstrutivado sono; colelitíase; cálculos biliares; arteriosclerose; doença cardíaca; rit-mos cardíacos anormais; e arritmias cardíacas. A obesidade está ainda as-sociada à morte prematura e com um aumento significativo na mortalidade emorbidade de acidente vascular cerebral, enfarte do miocárdio, insuficiênciacardíaca congestiva, doença cardíaca coronária e morte súbita.
A obesidade é freqüentemente tratada encorajando os doentes aperder peso, reduzindo a sua ingestão de alimentos ou aumentando o seunível de exercício e aumentando, desse modo, o seu dispêndio de energia.Foi demonstrado que uma perda sustentada de peso de 5% a 10% de mas-sa corporal melhora as comorbidades associadas à obesidade, tais comodiabetes e hipertensão e pode levar ao melhoramento de patologias relacio-nadas com a obesidade, tais como osteoartrite, apnéia do sono e disfunçãopulmonar e cardíaca.
Os fármacos para perda de peso que são atualmente utilizadosem monoterapia para o tratamento de obesidade têm eficácia limitada e efei-tos secundários significativos. Durante períodos de tratamento crônico supe-riores a seis meses a eficácia da maioria dos agentes diminui, produzindouma perda de massa corporal não superior a 10% em comparação com ocontrolo. Os seres humanos obesos podem ultrapassar facilmente oô 150 kge necessitariam, por conseguinte, de perder mais do que 50% da sua massacorporal para regressar a uma massa corporal normal.
O termo "síndrome metabólica" destina-se a cobrir um complexode tabelas clínicos os quais - além da obesidade central - compreendemprincipalmente hipertensão, em particular hipertensão arterial; resistência àinsulina, em particular djabetes.tipo II; intolerância à glicose; dislipoproteine-mia, em particular como hipertrigliceridemia, acompanhada de dislipoprotei-nemia que ocorre com colesterol HDL reduzido e também hiperuricemia, aqual pode levar à gota.
De acordo com informação da American Heart Association, asíndrome metabólica está intimamente ligada à resistência à insulina. Algu-mas pessoas estão geneticamente predispostas à resistência à insulina. Fa-tores adquiridos, tais como excesso de gordura corporal e inatividade física,podem desencadear resistência à insulina e a síndrome metabólica nestaspessoas. A maioria das pessoas com resistência à insulina tem obesidadecentral. Os mecanismos biológicos ao nível molecular entre a resistência àinsulina e os fatores de risco metabólico não são totalmente compreendidose parecem ser complexos. Um grupo de pessoas em risco de desenvolvidesíndrome metabólica é'aquele com diabetes que tem um defeito na ação dainsulina e que não conseguem manter um nível apropriado de glicose no seusangue. Um outro, são pessoas, principalmente aquelas com tensão arterialelevada que são não-diabéticas e resistentes à insulina, mas que compen-sam segregando grandes quantidades de insulina. Esta patologia é conheci-da como hiperinsulinemia. Um terceiro grupo são sobreviventes de ataquecardíaco que, ao contrário dos hipertensos, têm hiperinsulinemia sem possu-ir níveis anormais de glicose. A síndrome metabólica tem-se tornado cadavez mais comum em países muito desenvolvidos como os Estados Unidos,onde se estima que cerca de 20-25 por cento dos adultos dos USA a possu-am. Não existem critérios bem aceites para o diagnóstico da síndrome me-tabólica. Os critérios propostos pelo Third Report of the National CholesterolEducation Program (NCEP) Expert Panei on Detection, Evaluation1 and Tre-atment of High Blood Cholesterol in Adults (Painel de Tratamento de'AdultosIII) são os mais-correntes e amplamente utilizados. De acordo com ps crité-rios do ATP III, a síndrome metabólica é identificada pela presença de trêsou mais das seguintes componentes:
a. Obesidade central como medida pelo perímetro da cintura(Homens - Superior a 101,6 cm (40 polegadas); Mulheres -Superiores a 88,9cm (35 polegadas).
b. Triglicéridos no sangue em jejum maiores ou iguais a 150mg/dL.
c. Colesterol HDL no sangue (Homens - Inferior a 40 mg/dL;Mulheres - Inferior a 50 mg/dL)
d. Tensão arterial superior ou igual a 130/85 mmHg.
e. Glicose em jejum superior ou igual a 110 mg/dL.
O termo "síndrome X" está intimamente relacionado com o termo"síndrome metabólica" e, de um modo geral, supõe-se que designa a mesmadoença ou patologia. De acordo com informação da American Heart Asso-ciation, o termo "Síndrome X" refere-se, contudo, adicionalmente a uma pa-tologia cardíaca em que estão presentes dor no peito e alterações electro-cardiográficas que sugerem doença cardíaca isquêmica, mas em que nãoexistem observações àngiográficas de doença coronária. Os doentes comsíndrome cardíaca X têm também, por vezes, anomalias nos lípideos.
Por conseguinte, foi um objetivo da presente invenção propor-cionar uma terapêutica mais eficaz e/ou mais seletiva para a obesidade, dia-betes melito, síndrome metabólica e/ou síndrome X.A modulação dos canais de potássio sensíveis a ATP (canalKatp) tem sido relacionada com várias potenciais utilizações clínicas incluin-do diabetes, insulinoma, hipoglicemia hiperinsulinêmica familiar, calvície depadrão masculino, hiper-reatividade do detrusor, asma, neuroproteção, epi-lepsia, analgesia, cardioproteção, angina, cardioplegia, arritmia, espasmocoronário, hipertensão, doença vascular periférica, vasospasmo cerebral,regulação do apetite e impotência (ref. Jahangir et al. J. Moi Cell. Cardio-logy, 2005, 39, 99-112 e referências ali citadas).
Os bloqueadores de canais de Katp Kir6.2/SUR1 (por exemplorepaglinda, tolbutamida e glibenclamida) estimulam a libertação de insulina esão utilizados no tratamento de diabetes de tipo II.
Os abridores do canal de Katp e a sua utilização potencial nainibição da secreção de insulina e/ou no tratamento de distúrbios metabóli-cos são conhecidos, por exemplo, dos documentos US 6492130; WO02/00223; WO 02/00665 ou de R.D. Carr et al., Diabetes 52 (20Q3) 2513-2518 ou J.B. Hansen et al., Current Medicinal Chemistry H (2004) 1595-1615.
O papel benéfico do abridor específico do canal de potássio Katpdiazóxido no tratamento de i.a. da síndrome metabólica é conhecido, porexemplo, dos documentos US 5284845 ou US 6197765 ou de R. Alemzadehetal., Endocrinology 133 (2) (1993) 705-712 ou R. Alemzadeh et al., Journalof Clinicai Endocrinology and Metabolism 83 (6) (1998) 1911-1915.
O canal de Katp liga o metabolismo de glicose à secreção de in-sulina. Foi referido que a regulação defeituosa da atividade do canal de Katpcontribui para a etiologia da diabetes de tipo 2 (ref. Ashcroft, J. Clin. Investig.2005, 115 (8), 2047-2057 e referências ali citadas). O canal de KATp é umcomplexo octamérico de 4 Kir6.x (x = 1 ou 2) e 4 subunidades reguladorasSURy (Y = 1, 2A ou 2B). A subunidade reguladora SUR1 encontra-se emparticular no pâncreas e cérebro (ref. Aguilar-Bryan et al., Science 1995,268, 423-426). A combinação Katp Kir6.2/SUR1 existe no pâncreas. A suaestrutura foi recentemente determinada (ref. Mikhailov, EMBO Journal, 2005,24, (23), 4166-4175). Os avanços recentes na descoberta de abridores decanal de potássio sensíveis a ATP foi revista (Pirotte et al., Exp Opin. Ther.Patents 2005, 15 (5), 497-504); Hansen, Curr. Med. Chem. 2006, 13, 361-376).
A insulina é o hormônio principal envolvido na homeostasia daglicose no sangue. A insulina está envolvida na regulação da glicemia e co-mo uma conseqüência relacionada com a diabetes tipo I e tipo II. Além dis-so, a insulina está envolvida na lipogênese e aumento de peso, provocandouma ação anorexígena já qúe esta provoca saciedade quando atua no cére-bro (ref. Juan-Pico et ai, Cell Calcium 2006, 39, 155-163 e referências alicitadas).
Portanto, a regulação da secreção de insulina será útil no trata-mento de doenças, tais como diabetes tipo I, diabetes tipo II, obesidade, sín-drome metabólica e síndrome X.
Foi referido que o sistema endocanabinóide (ref. (a) De Petrocel-lis, L. et ai. Br. J, Pharmacoi 2004 141, 765-774; (b) Di Marzo, V. et ai, Na-ture Rev. Drug Discov. 2004, 3, 771-784; (c) Lambert, D.M. e Fowler, C.J. J.Med. Chem. 2005, 48, 5059-5087) desempenha um papel na regulação fisio-lógica da ingestão de alimentos, balanço de energia e metabolismo de glico-se e lípidos. A existência de ambos os receptores de canabinóides CBi eCB2 foi demonstrada no pâncreas endócrino. Foi referido que o agonista en-dógeno do receptor CBv2 2-araquidonoíla glicerol (2-AG) (Figura 2) regula ossinais de [Ca2+Ji nas células β do pâncreas endócrino através dos receptoresCB2 e como uma conseqüência (como foi concluído por Juan-Pico et ai) di-minui a secreção de insulina (ref. Juan-Pico et ai, Cell Calcium 2006, 3,9,155-163). Os avanços recentes no campo dos Iigantes do receptor CB2 re-ceptor foram revistos por Raitio et ai (Curr: Med. Chem. 2005, 12, 1217-1237).
ConstatoujSe agora surpreendentemente que uma nova terapiade associação a qual compreende a administração de uma associação de,pelo menos, um modulador de canal de Katp como um primeiro agente ativoe, pelo menos, um modulador de CBx como um segundo agente ativo a umdoente necessitado daquela, pode proporcionar uma terapêutica eficaz e/ouseletiva para uma dividesidade de estados patológicos incluindo obesidade,diabetes melito, síndrome metabólica, síndrome X, insulinoma, hipoglicemiahiperinsulinêmica familiar, calvície de padrão masculino, hiper-reatividade dodetrusor, asma, neuroproteção, epilepsia, analgesia, cardioproteção, angina,cardioplegia, arritmia, espasmo coronário, doença vascular periférica, va-sospasmo cerebral, regulação do apetite, neurodegeneração, dor - incluindodor neuropática e dor crônica - e impotência em mamíferos e seres huma-nos. Mais especificamente, devido ao efeito a longo prazo da terapêuticacom um modulador de canal de Katp, esta nova terapêutica de assoóiação é,particularmente, adequada para & profilaxia de diabetes melito, síndromemetabólica e/ou síndrome X em doentes exposto a um risco elevado de ad-quirir tais doenças, como doentes com obesidade estabelecida. No entanto,devido ao seu efeito direto no metabolismo da glicose, a nova terapêutica deassociação de acordo com a invenção é também bem adequada para tratardiabetes de tipo II e resistênciaji insulina em doentes sem obesidade con-comitante.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um primeiro aspecto, a presente invenção refere-se a umacomposição farmacêutica compreendendo quantidades farmacologicamenteeficazes de cada um de:
a) pelo menos um modulador de canal de Katp como um pri-meiro agente ativo; e
b) pelo menos um modulador de CBx como um segundo a-gente ativo
em que o modulador de CBx é selecionado do grupo consistindo em agonis-tas de CB1; agonistas de CB2; agonistas parciais de CB2; antagonistas deCB2; agonistas invidesos de CB2; e compostos de ação dupla os quais sãoum agonista de CB1 e üm agonista de CB2; e as suas misturas.
Em um segundo aspecto, a invenção também se refere à utiliza-ção de, pelo menos, um modulador de canal de KAtp em associação com,pelo menos, um modulador de CBx como um segundo agente ativo em que omodulador de CBx é selecionado do grupo consistindo em agonistas de CB1;agonistas de CB2; agonistas parciais de CB2; antagonistas de CB2; agonistasinvidesos de CB2; e compostos de ação dupla os quais são um agonista deCBi e um agonista de CB2; e as suas misturas, para a fabricação de um me-dicamento para a profilaxia, tratamento, progressão retardada, aparecimentoretardado e/ou inibição de uma dividesidade de estados patológicos incluin-do obesidade, diabetes melito, síndrome metabólica, síndrome X, insulino-ma, hipoglicemia hiperinsulinêmica familiar, calvície de padrão masculino,hiper-reatividade do detrusor, asma, neuroproteção, epilepsia, analgesia,cardioproteção, angina, cardioplegia, arritmia, espasmo coronário, doençavascular periférica, vasospasmo cerebral, regulação do apetite, neurodege-neração, dor - incluindo dor neuropática e dor crônica - e impotência emmamíferos e seres humanos.
Em um terceiro aspecto, a invenção refere-se a um método detratamento, prevenção, retardamento da progressão, retardamento do apa-recimento e/ou inibição de uma dividesidade de estados patológicos incluin-do obesidade, diabetes melito, síndrome metabólica, síndrome X, insulino-ma, hipoglicemia hiperinsulinêmica familiar, calvície de padrão masculino,hiper-reatividade do detrusor, asma, neuroproteção, epilepsia, analgesia,cardioproteção, angina, cardioplegia, arritmia, espasmo coronário, doençavascular periférica, vasospasmo cerebral, regulação do apetite, neurodege-neração, dor - incluindo dor neuropática e dor crônica - e impotência emmamíferos e seres humanos compreendendo a administração a um indiví-duo necessitado do mesmo em uma quantidade eficaz de, pelo menos, ummodulador de canal de Katp em associação com, pelo menos, um moduladorde CBx como um segundo agente ativo em que o modulador de CBx é sele-cionado do grupo consistindo em agonistas de CBi; agonistas de CB2; ago-nistas parciais de CB2; antagonistas de CB2; agonistas invidesos de CB2; ecompostos de ação dupla os quais são um agonista de CB1 e um agonistade CB2; e as suas misturas.
Em um quarto aspecto, a invenção é ainda dirigida para proces-sos de preparação de um medicamento compreendendo a etapa de combi-nar, pelo menos, um modulador de canal de Katp com, pelo menos, um mo- ·dulador de CBx em que o modulador de CBx é selecionado do grupo consis-tindo em agonistas de CB1; agonistas de CB2; agonistas parciais de CB2;antagonistas de CB2; agonistas invidesos de CB2; e compostos de ação du-pla os quais são um agonista de CB1 e um agonista de CB2; e as suas mistu-ras e em que pelo menos um modulador de canal de Katp e o, pelo menos,um modulador de CBx estão presentes em uma quantidade combinada efi-caz para a profilaxia, tratamento, progressão retardada, aparecimento retar-dado e/ou inibição de uma dividesidade de estados patológicos incluindoobesidade, diabetes melito, síndrome metabólica, síndrome X, insülihoma,hipoglicemia hiperinsulinêmica familiar, calvície de padrão masculino, hiper-reatividade do detrusor, asma, neuroproteção, epilepsia, analgesia, cardio-proteção, angina, cardioplegia, arritmia, espasmo coronário, doença vascularperiférica, vasospasmo cerebral, regulação do apetite, neurodegeneração,dor - incluindo dor neuropática e dor crônica - e impotência em mamíferos eseres humanos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os moduladores do canal de KATp adequados são de um modopreferido, compostos selecionados do grupo consistindo em: abridores decanal de KAtp, abridores parciais de canal de KAtp, agentes de fechamentode canal de KATp, agentes bloqueadores de canal de ΚΑχρ e as suas mistu-ras. Os moduladores preferidos do canal de KAjp são compostos que têmefeitos como moduladores no canal de KATp Kir6.2/SUR1, no canal de KAtpKir6.2/SUR2B, no canal de Katp Kir6.1/SUR2B e/ou no canal de KatpKir6.2/SUR2A. São eficazes aqueles compostos quê exibem um valor deIC50 [μιτιοΙ] menor do que 50 em um teste de afinidade dos compostos paraligação à sulfoniluréia (= SUR) e para o sítio de abertura do canal de potás-sio (= KCO) de isoformas de rato e/ou humanas das SUR1 e/ou SUR2B -por exemplo o modelo de ensaio proporcionado abaixo. São preferidos oscompostos com um efeito como abridores no canal de KATp Kir6.2/SUR1, emparticular, como abridores seletivos no canal de KATp Kir6.2/SUR1. Um com-posto com um efeito como abridor no canal de Katp Kir6.2/SUR1 é entendidocomo sendo seletivo se o seu valor de IC50 no canal de ΚΑγρ Kir6.2/SUR1,como medido no ensaio de ligação supramencionado, for menos do que me-tade, de um modo mais preferido apenas um quarto, do valor de IC50 domesmo composto no canal de Katp Kir6.2/SUR2B, no canal de KatpKir6.1/SUR2B e/ou no canal de KAtp Kir6.2/SUR2A. Os compostos específi-cos que são adequados como abridores de canal de KAtp de acordo com ainvenção podem ser selecionados do grupo, mas não se limitam ao grupoconsistindo em pinacidil; cromacalim; diazóxido; BPDZ 44; BPDZ 49; BPDZ62; BPDZ 73; BPDZ 79; BPDZ 83; BPDZ 109; BPDZ 154; BPDZ 216 (= NNC55-9216); NN414 (todos: vide por exemplo Hansen et a/.); NNC 55-0118 (vi-de porexemplo T.M. Tagmose et al.,t J. Med. Chem. 47 (2004) 3202-3211);NNC 55-0462 (vide por exemplo Hansen et ai), MCC-134 (vide por exemploM. J. Coghlan et a/., J. Med. Chem. 44 (2001) 1627-1653); Iosimendan; SR47063, WAY 135201 e as suas misturas. São preferidos os diazóxido; BPDZ44; BPDZ 62; BPDZ 73; BPDZ 154; BPDZ 216 (= NNC 55-9216); NN414;NNC 55-0118; NNQ 55-04Ç2 e MCC-134.
Os agonistas de CBi adequados são de um modo preferidocompostos que se ligam e ativam o receptor de CB1. São eficazes aquelescompostos que exibem um valor de IC50 [μιτιοΙ] de mais do que 50 em umensaio da afinidade dos compostos para ligação ao receptor de CBV. Os a-gonistas de CB2 adequados são de um modo preferido compostos que seligam e ativam o receptor de CB2. São eficazes aqueles compostos que exi-bem um valor de IC50 [pmol] de mais do que 50 em um ensaio da afinidadedos compostos para ligação ao receptor de CB2. Os compostos específicosque são adequados como agonistas de CB1 ou agonistas de CB2 de acordocom a invenção podem ser selecionados do grupo, mas não se limitam aogrupo consistindo em: L759633; L759656; {4-[4-(1,1-dimetil-heptil)-2,6-dimetóxi-fenil]-6,6-dimetil-biciclo-[3.1.1]hept-2-en-2-il}-metanol (= HU308);JWH015; (2-iodo-5-nitTo-fenil)-[1 -(1 -metil-piperidin-2-ilmetil)-1 H-indol-3-il]-me-tanona (= AM-1241); 3-(1,1-dimetil-butil)-6,6,9-trimetil-6a,7,10,10a-tetraidro-6H-benzo[c]-cromeno (JWH133); N-adamantantil-4-pentil-5-fenil-tiazol-2-carboxamida; 6,6,9-trimetil-3-pentil-6a,7,8,10a-tetraidro-6H-benzo[c]cromen-1 -ol; (biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-(5-pentil-4-fenil-tiazol-2-il)-metano; drona-binol; 5-(1,1 -dimetil-heptil)-2-[5-hidróxi-2-(3-hidróxi-propil)-cicloexil]-fenol (=CP-55,940); (2-metil-3-morfolin-4-ilmetil-3,4-diidro-5-oxa-2a-aza-acenaftilen-1-il)-naftalen-1 -il-metanona (= WIN-55,212-2); HU210; ACEA; ACPA; N-adamantil-4-pentil-5-fenil-tiazol-2-carboxamida; metanandamida; anandami-da; 2-araquidonoíla glicerol; 2-icosa-5,8,11,14-tetraenilóxi-propano-1,3-diol(= éter noladino); BAV 38-7271; SAB-378; BAY 59-3074; 0-1057; GW-1000;PRS-211375; PRS-211359; PRS-211355; PRS-211096; PXS-2076; AM-577;GW-842166X; e as suas misturas. Outros agonistas de CB1 ou agonistas deCB2 adequados foram descritos na literatura, por exemplo: Thakur et ai., Mi-ni-Rev. Med. Chem. 2005, 5, 631-640; Palmer et al., Chem. Phys. Lipids2002, 121, 3-19; Hertzog, Expert Opin. Ther. Patents, 2004, 14, 1435-1452;Huffman, Curr. Med. Chem. 1999, 6, 705-720; Reggio, Curr: Pharm. Des.2003, 9, 1607-1633; Padgett, Life Sei. 2005, 77, 1767-1798; Goya e Jagero-vic, Expert. Opin. Ther. Patents, 2000,10,1529-1538.
Em uma forma de realização, preferida da presente invenção, oagonista de CB2 é um agonista seletivo de CB2 e é selecionado do grupo,mas não se limita ao grupo consistindo em: 3-(1,1-dimetil-butil)-6,6,9-trimetil-6a,7,10,10a-tetraidro-6H-benzo[c]cromeno (= JWH133); L759633; L759656;{4-[4-(1,1 -dimetil-heptil)-2,6-dimetóxi-fenil]-6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-en-2-il}-metanol (= HU308); JWH015; (2-iodo-5-nitro-fenil)-[1-(1-metil-piperidin-2-ilmetil)-1H-indol-3-il]-metanona (= AM-1241); e as suas misturas. Paramais informações sobre estes compostos vide: L759633, L759656: Br. J.PharmacoL 1999, 126, 665-672; Proc. NatL Acad. Sei. USA 2003, 100,10529-10533; Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1999, 96, 14228-14233; Bioorg.Med. Chem. 1999, 7, 2905-2914.
Outros agonistas de CB1 ou agonistas de CB2 adequados têmsido reivindicados e exemplificados em outros pedidos de patente.
Os antagonistas de CB2 adequados ou agonistas invidesos deCB2 adequados são, de um modo preferido, compostos que se ligam ao re-ceptor CB2 mas que não produzem efeitos agonistas ou agonistas parciais.São eficazes aqueles compostos que exibem um valor de IC50 [μmol] demais do que 50 em um ensaio da afinidade dos compostos para ligação aoreceptor CB2. Os compostos específicos que são adequados como antago-nistas de CB2 ou agonistas invidesos de CB2 adequados de acordo com ainvenção podem ser selecionados do grupo, mas não se limitam ao grupoconsistindo em: (1) compostos descritos nos documentos W001/0588869,PCT/EP2006/060009, W02004/014825; EP1142877; US2002/0072529;W002/062750; US 6509352; e (2) compostos selecionados do grupo consis-tindo em: N-{1,3,3-Trimetil-endo-(1S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il}-1-[1-(4-metil)-benzil-5-(4-cloro-3-metil-fenil)-1 H-pirazol-3-carboxamida (= SR-144528),JTE-907, AM630 e as suas misturas; e (3) misturas de compostos'se Iecio-nados de (1) e (2). Outros antagonistas de CB2 adequados ou agonistas in-videsos de CB2 adequados foram descritos na literatura, por exemplo: Laveyet aí. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 783-786; Shankar et ai Bioorg.Med. Chem. Lett. 2005, 15, 4417-4420; Iwamura et ai J. Pharmacol. Exp.Ther. 2001, 296, 420-425. Para mais informação sobre o antagonismo de CBcomo relacionado com o agonismo invideso e o estado ativo/inativo dos re-ceptores de CB vide Reggio, Curr. Pharm. Des. 2003, 9, 1607-1633; Tucci-nardi et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 984-994; Pertwee, Life Sei. 2005, 76,1307-1324. Outros antagonistas de CB2 adequados ou agonistas invidesosde CB2 adequados foram reivindicados e exemplificados em outros pedidosde patente.
Os compostos de ação dupla adequados os quais são um ago-nista de CB1 e um agonista de CB2 são, de um modo preferido, compostosque se ligam ao receptor CB1 bem como ao receptor CB2. São eficazes a -queles compostos que exibem um valor de IC50 [pmol] de mais do que 50 emum ensaio da afinidade dos compostos para ligação ao receptor CB1 bemcomo ao receptor CB2. Os compostos específicos que são adequados comocompostos de ação dupla os quais são um agonista de CB1 e um agonistade CB2 de acordo corh a invenção podem ser selecionados do grupo, masnão se limitam ao grupo consistindo em: dronabinol; HU210; 2-icosa-5,8,11,14-tetraenilóxi-propano-1,3-diol (= éter noladin); N-adamantantil-4-pentil-5-fenil-tiazol-2-carboxamida; e as suas misturas.
Em uma forma de realização preferida da presente invenção, omodulador de canal de Katp é um abridor de canal de KAtp.
O modulador de CBx adequado para ser utilizado como modula-dor de canal de Katp são selecionados, mas não se limitam ao grupo consis-tindo em: S-íl.l-dimetil-butiO-e.e.g-trimetil-ea.y.lO.IOa-tetraidro-eH-benzofc]cromeno; N-Adamantil-4-pentil-5-fenil-tiazol-2-carboxamida; N-{1,3,3-Tri-metil-endo-(1S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il}-1-[1-(4-metil)-benzil-5-(4-cloro-3-metil-fenil)-1 H-pirazol-3-carboxamida; (2-lodo-5-nitro-fenil)-[1 -(1 -metil-piperidin-2-ilmetil)-1 H-indol-3-il]-metanona; {4-[4-(1,1 -Dimetil-heptil)-2,6-dimetóxi-fenil]-6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-en-2-il}-metanol; 3-(1,1-Dimetil-heptil)-9-hidro-ximetil-3,6-dimetil-6a,7,10,10a-tetraidro-6H-benzo[c]cromen-1-ol; Éster de 2-hidróxi-1-hidroximetil-etila de ácido icosa-5,8,11,14-tetraenóico; 1-Aziridin-1-il-henicosa-6,9,12,15-tetraen-2-ona; Éter de noladina; éster de 3-(2-hidro-ximetil-indan-4-ilóxi)-fenila de ácido 4,4,4-triflúor-butano-l-sulfínico, compos-to com forma aldeído; (Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amida de ácido 7-metóxi-2-oxo-8rpentilqxi-1,2-diidro-quinolina-3-carboxílico; N-(1 -{4-[4-Cloro-2-(2-fluoro-benzenossulfonil)-benzenossulfonil]-fenil}-etil)-metanossulfonamida; [6-lodo-2-metil-1-(2-morfolin-4-il-etil)-2,3-diidro-1H-indol-3-il]-(4-metóxi-fenil)-metano-na; Piperidin-1-ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-5-etil-1H-imidazol-4-carboxílico; (2-Metil-1 -propil-2,3-diidro-1 H-indol-3-il)-naftalen-1 -il-metanona; 5-(1,1-Dimetil-heptil)-2-[5-hidróxi-2-(3-hidróxi-propil)-cicloexil]-fe-nol; (2-Metil-3-morfolin-4-ilmetil-3,4-diidro-5-oxa-2a-azacenaftilen-1-il)-nafta-len-1-il-metanona; Piperidin-1-ilamida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-1H-pirazoJ-3-carboxílico; Piperidin-1-ilamida de ácido 5-(4-bromo-fenil)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-4-etil-1 H-pirazol-3-carboxílico; 1 -[Bis-(4-cloro-fenil)-metil]-3-[(3,5-diflúor-fenil)-metanossulfonil-metileno]-azetidina; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-il]-metilamino-metileno}-benzenossulfonamida; N-{Amino-[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-il]-metileno}-4-cloro-be1nzenossulfonamida; N-{[3-(4-Cloro-fenil)-4-piridin-3-il-4,5-diidro-pirazol-1-il]-metilamino-metileno}-4-trifluorometil-benzenossulfona-mida; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-piridin-3-il-4,5-diidro-pirazol-1 -il]-metila-mino-metilenoj-benzenossulfonamida; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-(3-flúor-fenil)-4,5-diidro-pirazol-1-il]-metoxiamino-metileno}-benzenossulfonamida; [3-(4-Cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1 -il]-metilamino-metilenoamida de áci-do morfolina-4-sulfônico; N-{[3-(4-Cloro-fenil)-4-(3-flúor-fenil)-4,5-diidro-pira-zol-1-il]-metilamino-metileno}-N,N-dimetil-sulfonamida; [3-(4-Cloro-fenil)-4-fe-nil-4,5-diidro-pira2ol-1-il]-metilamino-metilenoamida de ácido azepano-1-sulfônico; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1 -il]-[(1 -metil-pirrolidin-3-ilmetil)-amino]-metileno}-benzenossulfonamida; 1 -(4-Cloro-fenil)-5-fenil-4,5-diidro-1H-pirazol-3-carboxamidina; N-{[3-(4-Cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-il]-metilamino-metileno}-4-trifluorometil-benzeno-sulfonamid[3-(4-Cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-il]-metilamino-metilamenoamida deácido piperidina-1 -sulfônico; t3-(4-Cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-il]-(2-dimetilamino-etilamino)-metilenoamida de ácido piperidina-1-sulfônico; [3-(4-Cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-il]-metilsulfanil-metilenoamida deácido N,N-dietilamino-1 -sulfônico; 2-Amino-1 -[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1 -il]-3-(3,4-dicloro-fenil)-propan-1 -ona; [3-(4-Cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-il]-metilamino-matilenoarnida de ácido morfolina-4-sul-fônico; [3-(4-Cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-il]-(2-flúor-etilamino)-meti-Ienoamida de ácido N,N-dimetilamino-1-sulfônico; [3-(4-Cloro-fenil)-4-(3-flúor-fenil)-4,5-diidro-pirazol-1-il]-metilamino-metilenoamida de ácido piperi-dina-1-sulfônico; Piperidina-1-ilamida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-diidro-1H-pirazol-3-carboxílico; Piperidin-1-ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-fenil-4,5-diidro-1 H-pirazol-3-carboxílico; [1 -(4-Cloro-fenil)-5-fe-nil-4,5-diidro-1H-pirazol-3-il]-metilamino-metilenoamida de ácido piperidina-1-sulfônico; [1 -(2,4-Dicloro-fenil)-5-fenil-4,5-diidro-1 H-pirazol-3-il]-metilamino-metilenoamida de ácido morfolina-4-sulfônico; 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-il]-(2-flúor-etilamino)-metileno]-benzenossulfonami-da; 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-il]-(2-flúor-etilami-no)-metileno]-benzenossulfonamida; N-{Amino-[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-il]-metifeno}-4-cloro-benzenossulfonamida; 4-Cloro-N-[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-carbonil]-benzenossulfonamida; 4-Clo-ro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-il]-(2-etilamino-etilamino)-metileno]-benzenossulfonamida; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-di-idro-pirazol-1-il]-[(1-metil-pirrolid'tn-2-ilmetil)-amino]-metileno}-benzenossulfo-namida; 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diiclro-pirazol-1-il]-(4-pirroli-din-1-il-butilamina)-metileno]-benzenossulfonamida; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-il]-[(piridin-3Mlmetil)-amino]-metileno}-^nossulfonamida; 1 -[3-(4-Cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1 -il]-3-(1 H-indol-2-il)-2-metilamino-propan-1 -ona; 2-[3-(4-Cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1 -il]-5-etil-4,5-diidro-oxazoI; 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pi-razol-1-il]-(3-hidróxi-2,2-dimetil^ropilamino)-metileno]-benzenossulfonamida;[3-(4-Cloro-fenil)-4-hidróxi-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-il]-metilamino-mamida de ácido N,N-dietilamino-1-sulfônico; 5-(4-Bromo-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonitrila; Pipericiin-1-ilamida de ácido 8-cloro-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,33,4,5,6,10b-hexaidro-1,2-diaza-benzo[e]azuleno-3-carboxí-lico; 5-(4-Bromo-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-3-[2-(3,5-difIúor-fenil)-2-metanos-sulfonil-vinil]-4-metil-1 H-pirazol; [5-(4-Cloro-fenil)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido piperidina-1-carboxílico; Piperidin-1-ilamidade ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etilsulfanil-JH-imidazol-4-ca^boxílico; Piperidin-1-ilamida de ácido 2-(2,4-dicloro-fenil)-1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico; Piperidin-1-ilamida de ácido 1 -(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metilsulfanil-1 H-imidazol-4-carboxílico; Piperidin-1 -ila-mida de ácido 1-(4-cloro4enil)-2-(2,4-dicloro-íenil)-1H-imidazol-4-carboxílico;Piperidin-1 -ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1 H-imidazol-4-carboxílico; Piperidin-1-ilamida de ácido 1-(4-bromo-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1H-imidazol-4-carboxílico; Piperidin-1-ilamida de ácido 1-(4-bromo-fenil)-5-cloro-2-(2,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico; Cicloe-xilamida de ácido 1-(4-bromo-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1H-imidazol-4-carboxílico; Pentilamida de ácido 1-(4-bromo-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1 H-imidazol-4-carboxílico; cicloexilamida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-carboxílico; Cicloexilamida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-3-metil-1 H-imidazol-2-carboxílico; Piperidin-1 -ilamida de ácido 1-(5-cloro-piridin-2-il)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1H-imidazol-4-carboxílico; (4-hidróxi-cicloexil)-amida de ácido 1 -(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-carboxílico; Azepan-1-ilamida de ácido 1-(4-Cloro-feniiy-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-carboxílico; Piperi-din-1 -ilamida de ácido 2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1-fenil-1 H-imidazol-4-car-boxílico; Cicloexilamida de ácido 2-(1,5-dimetil-1 H-pirrol-2-il)-5-etil-1 -fenil-1 H-imidazol-4-carboxílico; Piperidin-1-ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-etil-2-(3-metil-piridin-2-il)-1H-imidazol-4-carboxílico; Piperidin-1-ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1 H-imidazol-4-carboxílico; Piperidin-1-ilamida de ácido 1-(4-bromo-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil·1H-imidazol-4-carboxílico; Piperidin-1-ilamida de ácido 1-(4-bromo-fenil)-5-cloro-2-(2,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico; Cicloexilamida de ácido 1-(4-bromo-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1 H-imidazol-4-carboxílico; Pentilamicía de á-cido 1-(4-bromo-fenil)-2-(2)4-dicloro-fenil)-5-etil-1H-imidazol-4-carboxí|ico; C;-cloexilamida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-1-metil-1H-imi-dazol-2-carboxílico; Cicloexilamida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-3-metil-1H-imidazol-2-carboxílico; Piperidin-1-ilamida de ácido 1-(5-cloro-piridin-2-il)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1H-imidazol-4-carboxílico; (4-Hi-dróxi-cicloexil)-amida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-carboxílico; Azepan-1-ilamida de ácido 1 -(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-carboxílico; Piperidin-1-ilamida de ácido2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1-fenil-1 H-imidazol-4-carboxílico; Cicloexilamida deácido 2-(1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)-5-etil-1-fenil-1 H-imidazol-4-carboxílico; Pi-peridin-1-ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-etil-2-(3-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-4-carboxílico; Cicloexilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-etil-2-(3-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-4-carboxílico; (4-Trifluorometil-fenil)-amida do1 -(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; Piperi-din-1 -ilamida de ácido 2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1 -piridin-2-il-1 H-imidazol^-carboxílico; Piperidin-1-ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-fluorometil-1H-imidazol-4-carboxílico; Piperidin-1-ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-hidroximetil-1H-imidazol-4-carboxílico; Ci-cloexilamida de ácido* 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metilsulfanil-1 H-imidazol-4-carboxílico; Piperidin-1-ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metanossulfonil-1 H-imidazol-4-carboxílico; Piperidin-1-ilamidade ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metanossulfinil-1 H-imidazol-4-carboxílico; Piperidin-1-ilamida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(2,5-dicloro-fenil)- '1-metil-1H-imidazol-2-carboxílico; Piperidin-I-ilamida de ácido 2-(2-cloro-fenil)-1-(5-cloro-piridin-2-il)-5-etil-1H-imidazol-4-carboxílico; Piperidin-1-ilami-da de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-imidazol-4-carboxílico; N-[1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1H-imi-dazol-4-il]-benzamida; Piperidin-1-ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-pirrolidin-1-ilmetil-1H-imidazol-4-carboxílico; 2-[1-(4-Cloro-fe-nil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il]-hexan-2-ol; 1-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-4-pentil-1H-imidazol; Adamantan-2-ilamida deácido 2,5-dimetil-1-fenil-1H-imidazol-4-carboxílico; Piperidin-1-ilamida de á-cido 1-(4-cloró-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-5-metilsulfanil-1H-imidazol-4-carboxíli-co; Piperidin-1-ilamida de ácido 2-(2-cloro-fenil)-1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico; Piperidin-1-ilamida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-tiazol-2-carboxílico; Pirrolidin-1-ilamida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico; Piperidin-1-il-amidade ácido 1 (4-cloro-fenil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico;(Hexaidro-2,5-metano-pentalen-3a-il)-amida de ácido 5-pentil-4-fenil-tiazol-2-carboxílico; (Hexaidro-2,5-metano-pentalen-3a-il)-amida de ácido 4-pentil-5-fenil-tiazol-2-carboxílico; Amida de ácido 1-{(4-cloro-benzeno-sulfonilimino)-[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-il]-metil}-piperidina-4-carboxílico;4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-il]-[2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-etilamino]-metileno}-benzenossulfonamida; 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-il]-(2-ciano-etilamino)-metileno]-benzeno-sulfona-mida; 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-il]-(metóxi-metil-amino)-metileno]-benzenossulfonamida; 4-Cloro-Ν-{[3-(4-Cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-il]-[(piperidin-4-ilmetil)-amino]-metileno}-benzenossulfona-mida; 4-Cioro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-ilHpiperidin-4-ilamino)-metileno]-benzenossulfonamida; e [3-(4-Cloro-fenil)-4-fenil-4,5-di-idro-pirazol-1-il]-(ciclop'ropilmetil-amino)-metilenoamida de ácido morfolina-4-sulfônico.
Em outra forma de realização da presente invenção, o modula-dor de CB"x adequado como modulador de canal de Katp são selecionadosdo grupo consistindo em: 3-(1,1-dimetil-butil)-6,6,9-trimetil-6a,7,10,10a-te-traidro-6H-benzo[c]cromeno; N-Adamantil-4-pentil-5-fenil-tiazol-2-carboxa-mida; N-{1,3,3-Trimetil-endo-(1S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il}-1-[1-(4-metil)-benzil--(4-cloro-3-metil-fenil)-1 H-pirazol-3-carboxamida; (2rlodo-5-nitro-fenil)-[1 -(1 -metil-piperidin-2-ilmetil)-1 H-indol-3-il]-metanona; {4-[4-(1,1 -Dimetil-heptil)-'5 2,6-dimetóxi-fenil]-6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-en-2-il}-metanol; 3-(1,1-Di-metil-heptil)-9-hidroximetil-6,6-dimetil-6aJ,10,10a-tetraidro-6H-enzo[c]cro-men-1-ol; Éster de 2-hidróxi-1-hidroximetil-etila de ácido icosa-5,8,11,14-tetraenóico; 1-Aziridin-1-il-henicosa-6,9,12,15-tetraen-2-ona; Éter de noladi-na; Éster de 3-(2-hidroximetil-indan-4-ilóxi)-fenila de ácido 4,4,4-triflúor-butano-1 -sulfínico, composto com forrrus aldeído; (Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amida de ácido 7-metóxi-2-oxo-8-pentilóxi-1,2-diidro-quinolina-3-carboxílico;N-(1-{4-[4-Cloro-2-(2-fluoro-benzenossulfonil)-benzenossulfonil]-fenil}-etil)-metanossulfonamida; [6-lodo-2-metil-1 -(2-morfolin-4-il-etil)-2,3-diidro-1 H-in-dol-3-il]-(4-metóxi-fenil)-metanona; Piperidin-1-ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-5-etil-1 H-imidaznl-4-carboxílico; (2-Metil-1 -propil-2,3-di-idro-1H-indol-3-il)-naftalen-1-il-metanona; 5-(1,1-Dimetil-hèptil)-2-[5-hidróxi-2-(3-hidróxi-propil)-cicloexil]-fenol; (2-Metil-3-morfolin-4-ilmetil-3,4-diidro-5-oxa-2a-azacenaftilen-1-il)-naftalen-1-il-metanona; Piperidin-1-ilamida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-1 -(2,4-dicloro-fenii)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxílico; Piperidin-1-ilamida de ácido 5-(4-bromo-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-etil-1 H-pirazol-3-carboxílico; 1-[Bis-(4-cloro-fenil)-metil]-3-[(3,5-difiúor-fenil)-metanossulfonil-metileno]-azetidina.
Em outra forma de realização da presente invenção, o modula-dor de CBx adequado como modulador de canal de Katp são selecionadosdo grupo consistindo em: 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pira-zol-1-il]-metilamino-metileno}-benzenossulfonamida; N-{Amino-[3-(4-cloro-fe-nil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-il]-metileno}-4-cloro-benzenossulfonamida; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fei1il)-4-piridin-3-il-4,5-diidro-pirazol-1-il]-metilamino-meti-leno}-benzenossulfonamida; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-(3-flúor-fenil)-4,5-diidro-pirazol-1 -il]-metoxiamino-metileno}-benzenossulfonamida; N-{[3-(4-Cloro-fenil)-4-(3-flúor-fenil)-4,5-diidro-pirazol-1-il]-metilamino-metileno}-N,N-dimetil-sulfonamida; Piperidina-1-ilamida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-diidro-1 H-pirazol-3-carboxílico; [1-(2,4-Dicloro-fenil)-5-fenil-4,5-diidro-1H-pirazol-3-il]-metilamino-metilenoamida de ácido morfolina-4-sulfônico; N-{Amino-[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1 -il]-metileno}-4-cloro-benzenossulfonamida; 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1 -il]-(2-etilamino-etilamino)-metileno]-benzenossulfonamida; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1 -il]-[(1 -metil-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-metileno}-benzenossulfonamida; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-il]-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-metileno}-benzenossulfona-mida; Piperidin-1-ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-diclorò-fenil)-5-etilsulfanil-1H-imidazol-4-carboxílico;; Piperidin-1-ilarriida dt? ácido 2-(2,4-dicloro-fenil)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico; Piperidin-1 -ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metilsulfanil-1H-imi-dazol-4-carboxílico; Piperidin-1-ilamida de ácido 1 -(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1H-imidazol-4-carboxílico; Piperidin-1-ilamida de ácido 1-(4-bromo-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1 H-imidazol-4-carJ?oxílica; Piperidin-1 -ilamida de ácido 1 -(4-bromo-fenil)-5-cloro-2-(2,4-dicloro-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico; Pentilamida de ácido 1-(4-bromo-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1H-imidazol-4-carboxílico; Azepan-1-ilamida de ácido 1-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; Piperidin-1 -ilamida deácido 1 -(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-fluorometil-1 H-imidazol-4-carbo-xílico; Cicloexilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-sulfanil-1 H-imidazol-4-carboxílico; N-[1-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-il]-benzamida; 2-[1-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-il]-hexan-2-ol; 1-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-me-til-4-pentil-1H-imidazol; Piperidin-1-ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-5-metilsulfanil-1 H-imidazol-4-carboxílico; Piperidin-1-ilamida deácido 2-(2-cloro-fenil)-1-(4-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico; Pi-peridin-1 -ilamida de 'ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-tiazol-2-car-boxílico; Piperidin-1-il-amida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico; Amida de ácido 1-{(4-cloro-benzeno-sulfoni-limino)-[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-il3-metil}-piperidina-4-car-boxílico; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-il]-[2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-etilamino]-metileno}-benzenossulfonamida; 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-il]-(2-ciano-etilamino)-metileno]-benzeno-sulfonamida; 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-il]-(me-tóxi-metil-amino)-metileno]-benzenossulfonamida; [3-(4-Cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-il]-(ciclopropilmetil-amino)-metilenoamida de ácido morfo-lina-4-sulfônico.
Em outra forma de realização da presente invenção, o pelo me-nos um modulador de canal de Katp como um primeiro agente ativo podeatuar, simultaneamente, como modulador de canal de Katp e ao mesmotempo como modulador de CBx e/ou o modulador de CB como um segundoagente ativo pode atuar, simultaneamente, como modulador de CBx e aomesmo tempo como modulador de canal de Katp, desde que, pelo menos,um modulador de canal de Katp como um primeiro agente ativo e o, pelomenos, um modulador de CBx como um segundo agente ativo sejam com-ponentes separados, mas não idênticos da referida composição.
Em uma forma de realização, o modulador de canal de Katp e omodulador de CBx como um segundo agente ativo são administrados simul-taneamente, seqüencialmente ou em uma forma de dosagem combinada.Noutra forma de realização, o modulador de canal de Katp e o modulador deCBx são administrados simultaneamente em uma associação fixa.
Descrição dos métodos de ensaio farmacolóaicos
1. Afinidade de ligação in vitro dos compostos de ensaio aos canais de Katpde roedores
Foram realizadas experiências de ligação competitiva para ca-racterizar a afinidade dos compostos de ensaio para os sítios de ligação desulfoniluréias e abridores de canal de Katp (= KCO) em SUR1 de hamster.Para avaliar a afinidade para o sítio da sulfoniluréia, membranas de célulasCOS que expressam transitoriamente SUR1 de hamster foram incubadas napresença de [3H]glibenclamida com concentrações crescentes de compostosde ensaio. A afinidade de ligação para ligação ao sítio KCO foi avaliada porincubações na presença adicional de MgATP 100 μΜ (vide SchwanstecherM., et al. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 343 (1991) 83-89 e S-chwanstecher Μ. et al., EMBO J. 17 (1998) 5529-5535 (= Schwanstecher etal., 1998)). Para cada composto de ensaio foram medidas 4 curvas de subs-tituição (+/- MgATP da isoforma humana e de hamster). Por cada curva fo-ram testadas 9-15 concentrações distintas a cobrir a faixa relevante. Todas as medições foram repetidas, pelo menos, 5 vezes em experiências inde-pendentes.
De modo similar ao SUR1 (vide acima) foram realizadas experi-ências de ligação competitiva para caracterizar a afinidade dos compostosde ensaio para os sítios de ligação de sulfoniluréias e KCOs em SUJR2A de rato. A afinidade para c sítio KCO erp SUR2A foi avaliada pela substituiçãode [3H]P1075 (vide Schwanstecher et ai, 1998; Dôrschner H. et al. Mol.Pharmacol. 55 (1999) 1060-1066 (= Dôrschner et al., 1999)). A afinidade da[3H]glibenclamida para as isoformas humanas de SUR2 é, contudo, demasi-ado fraca para permitir a detecção direta de ligação utilizando ensaios de filtração. Conseqüentemente, podem ser utilizadas duas estratégias paradetectar a ligação ao sítio da sulfoniluréia no SUR2A. Primeiro, a ligaçãopode ser detectada indiretamente através da substituição alostérica de[3H]P1075 (Dôrschner et al., 1999). Segundo, pode ser utilizado um SUR2Amutado (SUR2AY1205s» vide acima) com afinidade aumentada para a[3H]glibenclamida permitindo a substituição direta deste traçador. Foi esco-lhida esta segunda abordagem para permitir uma discriminação entre intera-ção alostérica e competitiva com o sítio de KCO e garantir que não era per-dida a ligação de Iigantes que não induzem substituição alostérica.
Membranas de células COS que expressam transitoriamente SUR2A de rato foram incubadas na presença dos radioligantes com concen-trações crescentes dos compostos de ensaio como descrito acima. A afini-dade de ligação ao sítio KCO foi avaliada por incubações na presença adi-cional de MgATP 10μΜ (Schwanstecher et al., 1991 e 1998). Para cadacomposto de ensaio foram medidas 4 curvas de substituição (substituição de [3H]P1075 da isoforma de rato do receptor de tipo selvagem e substituiçãode [3H]glibenclamida da isoforma de rato de SUR2AY1205S). Por cada curvaforam testadas 9-15 concentrações distintas a abranger a faixa relevante.Todas as medições foram repetidas, pelo menos, 5 vezes em experiênciasindependentes.
O[3H]P1075 (atividade específica 116 Ci mmol-1) foi adquiridode Amersham Buchler (Braunschweig, Alemanha). [3H]gIibencIamida (ativi-dade específica 51 Ci mmol-1) foi obtida de NEN (Dreieich, Alemanha). Seadequado, foram preparadas soluções-mãe em dimetilsulfóxido com umaconcentração final de solvente nos meios inferior a 1%.
As isoformas de SUR ou Kir6.x foram utilizadas subclonadas noADNpc (SUR1 de hamster, Kir6.2 de ratinho) ou no vector pCMV (SUR2A,SUR2B de rato).
As isoformas de SUR de roedor e os canais de KAtp foram ex-pressos transitoriamente em células COS-1 como descrito (vide Schwanste-cher et ai, 1998); Dórschner et ai, 1999); Uhde I. et al J Biol Chem 274(1999) 28079-28082; Gross I. et al. Mol. Pharmacol. 56 (1999) 1370-1373;Markworth E., Diabetes 49 (2000) 1413-1418). Foi utilizada uma forma mu-tante das isoformas de SUR2 com o resíduo de fenilalânina na posição 1205substituído por uma serina (SUR2yi2o5s) para permitir a detecção da ligaçãoao sítio da sulfoniluréia destas isoformas por substituição de [3H]glibencla-mida (Uhde I., Dissertation 2001). Resumidamente, células COS-1 cultivadasem DMEM HG (glicose a 10 mM), reforçado com 10% de soro fetal de vitelo(FCS), foram aplicadas a uma densidade de 5 χ 105 células por placa (94mm) e deixadas fixar dum dia para o outro. Para transfecção, as células fo-ram incubadas 4 horas em soro fisiológico tamponado com Tris contendoADN (5-10 μg/mL) com DEAE-dextrano (1 mg/mL), 2 min em soro fisiológi-co tampão com HEPES e dimetilsulfóxido (10%) e 4 horas em DMEM-HGcom cloroquina (a 100 μΜ). As células foram em seguida recolocadas emDMEM-HG com 10% de FCS. As membranas foram preparadas 60-72 h a-pós transfecção como»descrito (Schwanstecher M. et ai, Br. J. Pharmacol.106 (1992) 295-301 (= Schwanstecher et ai, 1992)). Para as experiênciasde ligação, as membranas ressuspensas (concentração final de proteína 5 -50 μg/mL) foram incubadas em "tampão Tris" (a 50 mM, pH 7,4) contendo[3H]glibenclamida (concentração final de 0,3 nM ou 3 nM e ligação não-específica definida por glibenclamida 100 nM ou 1 μΜ para as isoformasSUR1 ou SUR2Yi205S, respectivamente) ou [3H]P1075 (concentração final de3 nM, ligação não específica definida por pinacidil 100 μΜ) e concentraçõescrescentes dos compostos de ensaio. A concentração de Mg2+ livre foi man-tida próxima de 0,7 mM. Foi adicionado ATP (0,1 mM) aos meios de incuba-ção para permitir a ligação ao KCO (por exemplo diazóxido, [3H]P1075) (videSchwanstecher et ai., 1998). As incubações foram realizadas durante 1 h àtemperatura ambiente e foram terminadas por filtração rápida através de fil-tros G F/B da Whatman.
De um modo similar ao ,SUR2A (vide-acima) foram realizadasexperiências de ligação competitiva para caracterizar a afinidade dos com-postos de ensaio para os sítios de ligação de sulfoniluréias e KCOs emSUR2b de rato. O protocolo de ligação para o SUR2B é idêntico ao protocolode ligação ao SUR2A à excepção de se utilizar o ADNc que codifica a iso-forma SUR2B para expressão transitória em células COS em vezjde ADNcque codifica o SUR2A. Os Iigantes e as condições são iguais como para oSUR2A.
A constante de inibição (valor de Ki) das substâncias de ensaiofoi calculada a partir do respectivo valor de IC5o, e foi indicada como o seuvalor Iogaritmizado negativo (pKi).
A afinidade de ligação e seletividade de um dado composto paraos SUR1 e SUR2 pode ser utilizada como critério para refletir a modulaçãodo canal de K-ATP (por exemplo, NN-414 com um pKi de 6,2 é 100 vezesmais potente que o diazóxido com um pKi de 3,8, para inibir a libertação deinsulina estimulada pela glicose). Os dados de ligação podem ser utilizadoscomo uma primeira estimativa do potencial de um dado composto para con-servar a função da célula beta e para prevenir ou retardar a progressão dediabetes.
Os compostos possuindo um pKj (SUR1) maior do que o pKi(SUR2) são particularmente preferidos para os efeitos da presente invenção.Estes compostos incluem mas não se limitam a: (4S)-3-(4-clorofenil)-N'-[(4-clorofenil)sulfonil]-N-metil-4-fenil-4,5-diidro-1 H-pirazol-1 -carboximidamida; 5-(1,1 -dimetil-heptil)-2-[(1 R,2R,5R)-5-hidróxi-2-(3-hidroxipropil)cicloexil]-fenol;(2S)-1 -[3-(4-clorofeniI)-4-fenil-4,5-diidro-1 H-pirazol-1 -il]-3-(3,4-dicloro-fenil)-1 -oxopropan-2-amina; 3-(4-clorofenil)-N'-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-fenil-N-(piri-din-3-ilmetil)-4,5-diidro-1 H-pirazol-1 -carboximidamida; (2S)-1 -[3-(4-cloro-fe-nil)-4-fenil-4,5-diidro-1 H-pirazol-1 -il]-3-(1 H-indol-3-il)-N-metil-1 -oxopropan-2-amina; 2-[3-(4-clorofenil)-4-fenil-4,5-diidro-1 H-pirazol-1 -il]-5-etil-4,5-diidro-1,3-oxazol; 3-(4-clorofenil)-N'-[(4-clorofenil)sulfonil]-N-[(1-metilpirrolidin-3-il)-metil]-4-fenil-4,5-diidro-1 H-pirazol-1 -carboximidamida; 5-(4-bromofenil)-N-[(4-clorofenil)sulfonil]-1 -(2,4-diclorofenil)-1 H-pirazol-3-carboxamida; 8^cloro-1 -(2,4-diclorofenil)-N-piperidin-1 -il-1,4,5,6-tetraidrobenzo[6,7]ciclo-hepta[1,2-c]pirazol-3-carboxamida; 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsul-fonil)-metileno]azetidina; 1,1-dióxido de 2-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-1,2-benzisotiazol-3(2H)-ona; 1 -(4-bromofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-etil-N-pentil-1H-imidazol-4-carboxamida; 3-(4-clorofenil)-N'-[(dimetilamino)sulfonil]-N-(2-flúor-etil)-4-fenil-4,5-diidro-1 H-pirazol-1-carboximidamida; 3-(4-clorofe-nil)-N-metil-N'-(morfolin-4-ilsulfonil)-4-fenil-4,5-diidro-1 H-pirazol-1 -carboximi-damida; 1 -(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenii)-N,N-dietil-1 H-imidazol-4-carboxa-mida; 3-(4-clorofenil)-N'-[(4-clorofenil)sulfonil]-N-metil-4-piridin-3-il-4,5-diidro-1H-pirazol-1 -carboximidamida; 1 -(4-clorofenil)-N-metil-5-fenil-N'-(piperidin-1 -il-sulfonil)-4,5-diidro-1 H-pirazol-3-carboximidamida; 1-(4-bromofenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-N-piperidin-1 -il-1 H-imidazol-4-carboxamida; 1 -(2,4-dicloro-fenil)-N-metil-N'-(morfolin-4-ilsulfonil)-5-fenil-4,5-diidro-1H-pirazol-3-carboxi-midamida; 1 -(4-clorofenil)-N-cicloexil-2-(2,4-diclorofenil)-5-(metiltio)-1 H-imi-dazol-4-carboxamida; 3-(4-clorofenil)-N-metil-4-piridin-3-il-N'-{[4-(trifluorome-til)fenil]-sulfonil}-4,5-diidro-1 H-pirazol-1-carboximidamida; N-[í-(4-clorofenil)-2-(2,4-di-clorofenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il]benzamida; 3-(4-clorofenil)-N'-[(dimetil-amino)sulfonil]-4-(3-fluorofenil)-N-metil-4,5-diidro-1 H-pirazol-1-car-boximidamida; 2-[1-t4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il]hexan-2-ol; 1 -(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4-pentil-1 H-imidazoí;3-(4-clorofenil)-N'-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-fenil-4,5-diidro-1 H-pirazol-1 -carbo-ximidamida; (4S)-3-(4-clorofenil)-N'-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-fenil-4,5-diidro-1H-pirazol-1-carboximidamida; e misturas de quaisquer dos compostos ante-riores.
2. Afinidade de ligação in vitro dos compostos de ensaio aos receptores deCB1
A afinidades dos compostos da invenção para os receptores decanabinóides CB1 pode ser determinada utilizando preparações de membra-na de células de ovários de hamster chinês (CHO) nas quais está estavel-mente transfectado o receptor de canabinóides CB1 ser humano em conjuntocom [3H]CP-55 940 como radioligante. Após incubação de uma preparaçãode membranas celulares preparada de fresco com o [3HJ-Iigante1 /Icom ousem a adição de compostos da invenção, é efetuada a separação do Iiganteligado e livre por filtração através de filtros de fibra de vidro. A radioatividadeno filtro é medida por contagem com cintilação líquida.
3. Afinidade de ligação in vitro dos compostos de ensaio aos receptores CB?A afinidade dos compostos da invenção para os receptores decanabinóides CB2 pode ser determinada, utilizando preparações de mem-branas de células de hamster chinês (CHO) nas quais está estavelmentetransfectado o receptor de canabinóide CB2 ser humano em conjunto com[3H]CP-55 940 como radioligante. Após incubação de uma preparação demembranas celulares preparada de fresco com o [3Hj-Iigante, com ou sem aadição de compostos da invenção, é efetuada a separação do Iigante ligadoe livre por filtração através de filtros de fibra de vidro. A radioatividade nofiltro é medida por contagem com cintilação líquida.
Ensaios farmacológicos in vivo e in vitro relacionados com aneurotransmissão pelo receptor de canabinóides CBv2 foram ,descritos naliteratura. Alguns exemplos são:
• Cannabinoid receptors, Ed. R.G. Pertwee, Academic Press,San Diego, 1995, ISBN 0-12-551460-3
• Grotenhermen, F. (2004) J. Cannabis Therapeutics 4(1),29-77.
Ensaios farmacológicos in vivo e in vitro relacionados com aneurotransmissão pelo receptor de canabinóides CB2 foram descritos na lite-ratura. Alguns exemplos são:• Ibrahim, Μ.Μ. et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 100,10529-10533
• Hanus, L. et al. (1999) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 96,14228-14233
• Zhang, J. et al. (2003) Eur. J. Neuroscience 17, 2750-2754.
• Klein, T.W. et al. (2003) J. Leukoc. Biol. 74, 486-496
• Shoemaker, J.L. et al. (2005), J. Pharmacol. Exp. Ther.315,828-838
• Iwamura, H. et al. (2001), J. Pharmacol. Exp. Ther. 296,420-425.
Tabela 1 - Moduladores de CBx com as suas afinidades para osreceptores CB1 e/ou CB2, (receptores canabinóides seres humanos clonados(CB1 e CB2 respectivamente) expressos em células CHO de acordo com osprocessos descritos acima), expressos como valores de pKi.
<table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table>
Os dados na tabela 1 demonstram que os moduladores de CBxtestados atuam seletivamente na subunidade SUR1 e/ou na subunidadeSUR 2.
4. Determinação dos efeitos de abertura de Katp dos compostos através dasecrecão de insulina em ilhéus pancreáticos perfundidos de rato
Animais: Ratos Wistar machos na faixa de pesos de 175-200 gforam alojados em grupos em gaiolas correntes para animais a uma tempe-ratura de 21 ±2 0C e umidade de 55±10%. Os animais foram mantidos em umciclo de luz-escuro de 12 h (luzes ligadas 06,00-18,00 h) com acesso livre àdieta corrente para roedores (dieta corrente para ratos e ratinhos (BK 001P)da B&K Unividesal Ltd, Beekay Feeds, B&K Unividesal Ltd, Hull, East Ridingof Yorkshire) e água corrente. Os ratos foram acostumados com estas con-dições durante pelo menos uma semana antes da experiência.
Processos experimentais: Depois de os ratos terem sido sacrifi-cados, o ramo do canal biliar que vai para o fígado e a extremidade duode-nal do canal no pâncreas foram fechados com grampos e o pâncreas foi dis-tendido por injeção de solução de cplagenase 0,9 mg/mL gelada no canalbiliar. Os pâncreas foram em seguida retirados e incubados estaticamentedurante 10-12 min a 37 eC. Após a incubação, foram adicionados 10 ml_ detampão gelado e a suspensão vigorosamente agitada à mão durante 1 min.Os ilhéus foram deixados depositar durante 5 min em gelo e lavados trêsvezes utilizando tampão gelado. Foram escolhidos manualmente ilhéus bem-formados e com bom tamanho de 3 ratos (sob um microscópio de baixa am-pliação) e combinados e uma seleção final de ilhéus foi transferida para oequipamento de perfusão. Foram utilizados tampão de Gey & Gey oxigena-do (95% de 02/5% de CO2) contendo 1 mg/mL de albumina de soro bovino eglicose a 4 mM ao longo da experiência, a menos que indicado de outro mo-do, (vide Dickinson et al. Eur. J. Pharmacol. 1997; 339: 69-76 para mais de-talhes).
Os compostos foram testados a uma concentração aconselhadaou foi determinada a solubilidade nas condições experimentais e utilizadauma concentração máxima de fármaco solúvel nas experiências (DMSO ouetanol será utilizado como os solventes a um máximo de 0,1% no tampão deensaio).
Foram realizadas duas experiências em paralelo em dois conjun-tos independentes, idênticos de equipamentos de perfusão consistindo cadaum em um número suficiente de câmaras. Cada câmara foi carregada com20 ilhéus escolhidos manualmente. Os ilhéus foram perfundidos durante umperíodo inicial de 30 min em meios contendo glicose a 4 mM. O perfusato foiem seguida recolhido em intervalos de 2 min durante o resto da experiência.Depois dos primeiros 10 min da experiência (para recolher valores de basede insulina), o meio em cada câmara foi trocado para um contendo glicose a11 mM e a concentração relevante de fármaco/veículo/concentração de dia-zóxido e o perfusato foi recolhido durante mais 62 min para produzir um totalde 36 frações para cada câmara. As amostras de perfusato foram depoiscombinadas para criar três amostras por câmara como se segue: Valor debase (4 mM): Amostras 1-5 (primeiros 10 minutos); 0-30 minutos (glicose a11 mM): amostras 6-21; 30-60 minutos (glicose a 11m M): Amostrai 22-36.
As frações de-perfusato foram conservadas a -75 9C até serem necessáriaspara ensaio de insulina. Os teores de insulina das frações foram ensaiadosutilizando um ensaio ELISA em 96 poços (Mercodia). Os ensaios iniciais deinsulina foram realizados em triplicado èm três frações combinadas de cadacâmara.
Fármacos: Todos os produtos químicos foram obtidos de Sigma(ou de outro fornecedor comercial apropriado).
Resultado: As três preparações de ilhéus mostraram um grauconsistente de secreção de insulina dependente de glicose. A secreção mé-dia de insulina em glicose a 11 mM foi de 98,3 ± 12,6 pg/ilhéu/min e 130,4 ±22,0 pg/ilhéu/min aos 0-30 e 30-60 minutos, respectivamente. Na presençade glicose a 4 mM, este foi significativamente menor e foi de 3,8 ± 0,6pg/ilhéu/min e 3,4 ± 0,1 pg/ilhéu/min aos 0-30 e 30-60 minutos, respectiva-mente. Assim, a secreção de insulina estava aumentada de 26 vezes e 38vezes em glicose a 11 mM aos 0-30 e 30-60 minutos, respectivamente. Osdados foram inicialmente expressos como uma média simples das três expe-riências para a secreção de insulina (pg/ilhéu/min) e utilizados testes t múlti-plos (contra o tempo correspondente do veículo) para determinar potenciaisefeitos significativos dbs tratamentos. Alternativamente, também foram cal-culados dados como uma% do efeito do veículo para cada dia experimental.Esta última abordagem foi considerada a análise mais poderosa já que corri-ge para a variação dia a dia na libertação de insulina a partir dos ilhéus. Odiazóxido inibiu, significativamente, a secreção de insulina em uma média de55,3% (0-30 min) e 58,9% (30-60 min).
Tabela 2 - Abridores de canal de Katp de acordo com o proces-so descrito acima, expressos como% de inibição
<table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table>Este teste fornece provas de que os compostos candidatos sele-cionados com base na sua afinidade para o canal de Katp inibem a secreçãode insulina estimulada por glicose. Pode deduzir-se que os compostos can-didatos funcionam como abridores de canal de Katp nas condições descritas acima.
As composições farmacêuticas, de acordo com a invenção, po-dem ser preparadas de um modo conhecido dos versados na técnica e po-dem ser desse modo obtidas como formulações adequadas para administra-ção entérica, tais como oral ou retal, ou administração parentérica, tais como preparação injetável ou transdérmica, a mamíferos ou seres humanos, com-preendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz dos agentes farmaco-Iogicamente ativos, sozinhos ou em associação com um ou mais excipientesfarmaceuticamente aceitáveis, especialmente adequados para aplicaçãoentérica ou parentérica. As composições farmacêuticas para administração entérica ou parentérica, em particular àquelas adequadas para administra-ção oral, são preferidas e compreendem, por exemplo, formas de dosagemunitárias, tais como comprimidos revestidos, comprimidos, cápsulas ou su-positórios e também ampolas. Estas são preparadas por métodos conheci-dos dos versados na técnica, por exemplo, utilizando processos convencio-nais de mistura, granulação, revestimento, solubilização ou liofilização. Asformulações orais típicas incluem comprimidos revestidos, comprimidos,cápsulas, xaropes, elixires e suspensões. As cápsulas podem conter os a-gentes ativos, por exemplo, na forma de pós, granulados, pastilhas, microes-feras ou microcomprimidos. Por exemplo, uma composição farmacêutica de acordo com a invenção pode compreender desde cerca de 0,1% até 90%,de um modo preferido desde cerca de 1% até cerca de 80%, dos agentesativos, correspondendo o balanço aos excipientes farmaceuticamente acei-táveis. Assim, as composições farmacêuticas para utilização oral podem serobtidas combinando os compostos ativos com excipientes sólidos, se dese-jado, granulando a mistura que foi obtida e, se requerido ou necessário,transformando a mistura ou granulado em comprimidos ou núcleos de com-primidos revestidos depois de se ter adicionado substâncias auxiliares ade-quadas. As formulações injetáveis típicas incluem soluções e suspensões.As formas de administração transdérmica típicas compreendem, por exem-plo, adesivos, gels, pomadas e similares.
Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis típicos para seremutilizados nas formulações descritas acima são exemplificados por: açúca-res, tais como lactose, sacarose, manitol e sorbitol; amidos, tais como amidode milho, amido de tapioca e amido de batata; celulose e derivados tais co-mo carboximetilcelulõse de sódio, etilcelulose e metilcelulose; fosfatos decálcio, tais como fosfato de dicálcio e fosfato de tricálcio; sulfato dé sódio;sulfato de cálcio; polivinilpirrolidona; poli(álcool vinílico); ácido esteárico; es-tearatos de metais alcalino-terrosos tais como estearato de magnésio e es-tearato de cálcio; ácido esteárico; óleos vegetais, tais como óleo de amendo-im, óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, azeite e óleo de milho;tensioativos não-iônicos, catiônicos e aniônicos; polímeros de etilenoglicol;betaciclodextrina; álcoois graxos; e sólidos de cereal hidrolisados, bem comooutros enchimentos compatíveis não-tóxicos, aglutinantes, desintegrantes,agentes, por exemplo talco; tampões, conservantes, antioxidantes, lubrifican-tes, aromatizantes e similares úteis na preparação de formulações farmacêu-ticas.
Exemplo 1: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
<table>table see original document page 49</column></row><table>Exemplo 2: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
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Exemplo 3: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
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Exemplo 4: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
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Exemplo 5: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
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Exemplo 6: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx<table>table see original document page 51</column></row><table>
Exemplo 7: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
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Exemplo 8: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
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Exemplo 9: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
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Exemplo 10: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
<table>table see original document page 51</column></row><table>Exemplo 11: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
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Exemplo 12: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
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Exemplo 13: Cápsulas compreendendo um modulador de canal deKatp e um modulador de CBx
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Exemplo 14: Cápsulas compreendendo um modulador de canal deKatp e um modulador de CBx
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Exemplo 16: Cápsulas compreendendo um modulador de canal deKatp e um modulador de CBx
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Exemplo 17: Cápsulas compreendendo um modulador de canal
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Exemplo 18: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
<table>table see original document page 53</column></row><table>Exemplo 19: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
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Exemplo 20: Cápsulas compreendendo um modulador çfe canalde Katp e um modulador de CBx
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Exemplo 21: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
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Exemplo 22: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
Piperidina-1-ilamida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5- 50 mgdiidro-1 H-pirazol-3-carboxílico
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Exemplo 23: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx<table>table see original document page 55</column></row><table>
Exemplo 24: Cápsulas compreendendo um modulador de canal
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Exemplo 25: Cápsulas compreendendo um modulador de canal
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Exemplo 26: Cápsulas compreendendo um modulador de canal
<table>table see original document page 55</column></row><table>Exemplo 27: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
<table>table see original document page 56</column></row><table>
Exemplo 28: Cápsulas compreendendo um modulador de canal
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Exemplo 29: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
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Exemplo 30: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
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Exemplo 31: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx<table>table see original document page 57</column></row><table>
Exemplo 32: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
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Exemplo 33: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
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Exemplo 34: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
<table>table see original document page 57</column></row><table>Exemplo 35: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp β um modulador de CBx
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Exemplo 36: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
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Exemplo 37: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
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Exemplo 38: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
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Exemplo 39: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
<table>table see original document page 58</column></row><table>Exemplo 40: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
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Exemplo 41: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
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Exemplo 42: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
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Exemplo 43: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
<table>table see original document page 59</column></row><table>Exemplo 44: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
<table>table see original document page 60</column></row><table>
Exemplo 45: Cápsulas compreendendo um modulador de Canal deKatp e um modulador de CBx
<table>table see original document page 60</column></row><table>
Exemplo 46: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
<table>table see original document page 60</column></row><table>
Exemplo 47: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
<table>table see original document page 60</column></row><table>Exemplo 48: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
Piperidin-1-ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil- 50 mg1 H-imidazol-4-carboxílico
(Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amida de ácido 7-metóxi-2-oxo-8-penti- 50 mglóxi-1,2-diidro-quinolina-3-carboxílico (JTE-907)
Amido de Milho 150 mg
Lactose 150 mg
Acetato de etila q.s.
Exemplo 49: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
Piperidin-1-ilamida de ác-do1-(4-bromo-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5- 50 mgetil-1 H-imidazol-4-carboxílico
(Benzo[1,3]dioxol-5-ilmeti!)-amida de ácido 7-metóxi-2-oxo-8-penti- 50 mgióxi-1,2-diidro-quinolina-3-carboxílico (JTE-907)
Amido de Milho 150 mg
Lactose 150 mg
Acetato de etila q.s.
Exemplo 60: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
Piperidin-1-ilamida de ácido 1-(4-bromo-fenil)-5-cloro-2-(2,4-dicloro- 50 mgfenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico
(Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amida de ácido 7-metóxi-2-oxo-8-penti- 50 mglóxi-1,2-diidro-quinolina-3-carboxílico (JTE-907)
Amido de Milho 150 mg
Lactose 150 mg
Acetato de etila q.s.
Exemplo 51: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
Cicloexilamida de ácido 1 -(4-bromo-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil- 50 mg1 H-imidazol-4-carboxílico
N-(1-{4-[4-Cloro-2-(2-fluoro-benzenossulfonil)-benzenossulfonil]-fe- 50 mgnil}-etil)-metanossulfonamida (Sehering)
Amido de Milho 150 mg
Lactose 150 mg
Acetato de etila q.s.Exemplo 52: Cápsulas compreendendo um modulador de canal
<table>table see original document page 62</column></row><table>
Exemplo 53: Cápsulas compreendendo um modulador de canal
<table>table see original document page 62</column></row><table>
Exemplo 54: Cápsulas compreendendo um modulador de canal
<table>table see original document page 62</column></row><table>
Exemplo 55: Cápsulas compreendendo um modulador de canal
<table>table see original document page 62</column></row><table>Exemplo 56: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
<table>table see original document page 63</column></row><table>
Exemplo 57: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
<table>table see original document page 63</column></row><table>
Acetato de etila
Exemplo 58: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
<table>table see original document page 63</column></row><table>
Exemplo 59: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
<table>table see original document page 63</column></row><table>Exemplo 60: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp β um modulador de CBx
<table>table see original document page 64</column></row><table>
Exemplo 61: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
<table>table see original document page 64</column></row><table>
Exemplo 62: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
<table>table see original document page 64</column></row><table>
Exemplo 63: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
<table>table see original document page 64</column></row><table>Exemplo 64: Cápsulas compreendendo um modulador de canal
de Katp e um modulador de CBx
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Exemplo 65: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
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Exemplo 66: Cápsulas compreendendo ^im modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
<table>table see original document page 65</column></row><table>
Exemplo 67: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
<table>table see original document page 65</column></row><table>Exemplo 68: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBxCicloexilamida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-3-metil- 50 mg1 H-imidazol-2-carboxflico(2-Metil-1 -propil-2,3-diidro-1 H-indol-3-il)-naftalen-1 -il-metanona (JWH-015) 50 mgAmido de Milho 150 mgLactose 150 mgAcetato de etila q.s.
Exemplo 69: Cápsulas compreendendo um modulador de canal deKatp e um modulador de CBx /Piperidin-1 -ilamida de ácido 1 -(5-cloro-piridin-2-il)-2-(2,4-dicloro-fenil)- 50 mg5-etil-1H-imidazol-4-carboxílico ·(2-Metil-1-propil-2,3-diidro-1H-indol-3-il)-naftalen-1-il-metanona 50 mg(JWH-015)AmidodeMiIho 150 mgLactose 150 mgAcetato de etila q.s.
Exemplo 70: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBxPiperidin-1-ilamida de ácido 1-(5-cloro-piridin-2-il)-2-(2,4-dicloro-fenil)- 50 mg5-etil-1 H-imidazol-4-carboxílico(2-Metil-1 -propil-2,3-diidro-1 H-indol-3-il)-naftalen-1 -il-metanona 50 mg(JWH-015)Amido de Milho 150 mgLactose 150 mgAcetato de etila q.s.
Exemplo 71: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx(4-Hidróxi-cicloexil)-amida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro- 50 mgfenil)-5-metil-1H-imidazol-4-carboxílico5-(1,1 -Dimetil-heptil)-2-[5-hidróxi-2-(3-hidróxi-propil)-cicloexil]-fenol 50 mg(CP55940)Amido de Milho 150 mgLactose 150 mgAcetato de etila q.s.Exemplo 72: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde K"ATP e um modulador de CB"x
Azepan-1-ilamida de ácido 1-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5- 50 mgmetil-1 H-imidazol-4-carboxílico
5-(1,1-Dimetil-heptil)-2-[5-hidróxi-2-(3-hidróxi-propil)-cicloexil]-fenol 50 mg(CP55940)Amido de Milho 150 mgLactose 150 mgAcetato de etila q.s.
Exemplo 73: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde K"ATP e um modulador de CB"x
Piperidin-1 -ilamida de ácido 2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1-fenil-1H- 50 mgimidazol-4-carboxílico
5-(1,1-Dimetil-heptil)-2-[5-hidróxi-2-(3-hidróxi-propil)-cicloexil]-fenol 50 mg
(CP55940)
AmidodeMilho 150 mgLactose 150 mgAcetato de etila q.s.
Exemplo 74: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde K"ATP e um modulador de CB"x
Cicloexilamida de ácido 2-(1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)-5-etil-1-fenil-1H- 50 mgimidazol-4-carboxílico
5-(1,1-Dimetil-heptii)-2-[5-hidróxi-2-(3-hidróxi-propil)-cicloexil]-fenol 50 mg(CP55940)
Amido de Milho 150 mg
Lactose 150 mg
Acetato de etila q.s.Exemplo 76: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
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Exemplo 77: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
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Exemplo 78: Cápsulas compreendendo um modulador de canal
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Exemplo 79: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
<table>table see original document page 68</column></row><table>Exemplo 80: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
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Exemplo 81: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
<table>table see original document page 69</column></row><table>
Exemplo 82: Cápsulas compreendendo:um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
<table>table see original document page 69</column></row><table>
Exemplo 83: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
<table>table see original document page 69</column></row><table>Exemplo 84: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
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Exemplo 85: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
<table>table see original document page 70</column></row><table>
Exemplo 86: Cápsulas compreendendo um modulador de Carralde Katp e um modulador de CBx
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Exemplo 87: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
<table>table see original document page 70</column></row><table>Exemplo 88: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
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Acetato de etila
Exemplo 89: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
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Exeínplo 90;, Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
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Exemplo 91: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um. modulador de CBx
<table>table see original document page 71</column></row><table>Exemplo 92: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e uni modulador de CBx
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Exemplo 93: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp β um modulador de CBx
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Exemplo 94: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
<table>table see original document page 72</column></row><table>
Exemplo 95: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
<table>table see original document page 72</column></row><table>Exemplo 96: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
Piperidin-1-il-amida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-1H- 50 mg[1,2,4]triazol-3-carboxílico
4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1 -il]-metilamino- 50 mgmetilenoj-benzenossulfonamida
Amido de Milho 150 mg
Lactose 150 mg
Acetato de etila q.s.
Exemplo 97: Cápsulas compreendendo um modulador φ canalde Katp e um modulador de CBx
(Hexaidro-2,5-metano-pentalen-3a-il)-amida de ácido 5-pentil-4-fenil 50 mgtiazol-2-carboxílico
N-{Amino-[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-il]-metileno}-4- 50mgcloro-benzenossulfonamidaAmido de Milho 150 mgLactose 150 mgAcetato de etila q.s
Exemplo 98: Cápsulas compreendendo um modulador de banal
de Katp e um modulador de CBx (Hexaidro-2,5-metano-pentalen-3a-il)-amida de ácido 4-pentil-5-fenil- 50 mgtiazol-2-carboxílico N-{[3-(4-Cloro-fenil)-4-piridin-3-il-4,5-diidro-pirazol-1-il]-metilamino- 50 mgmetileno}-4-trifluorometil-benzenossulfonamida Amido de Milho 150 mgLactose 150 mgAcetato de etila q.s.
Exemplo 99: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
Amida de ácido 1-{(4-cloro-benzeno-sulfonilimino)-[3-(4-cloro-fenil)-4- 50 mgfenil-4,5-diidro-pirazol-1-il]-metil}-piperidina-4-carboxílico4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-piridin-3-íl-4,5-diidro-pirazol-1-il]-metila- 50mgmino-metileno}-benzenossulfonamidaAmido de Milho 150 mgLactose 150 mgAcetato de etila q.s.Exemplo 100: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
<table>table see original document page 74</column></row><table>
Exemplo 101: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
<table>table see original document page 74</column></row><table>
Exemplo 102: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
<table>table see original document page 74</column></row><table>
Exemplo 103: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
<table>table see original document page 74</column></row><table>Exemplo 104: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1 -il]-(piperidin-4- 50 mgilamino)-metileno]-benzenossulfonamida
Cicloexilamida de ácido 2-(1,5-dimetiMH-pirrol-2-il)-5-etil-1-fenil-1H- 50 mgimidazol-4-carboxílico
AmidodeMiIho 150 mg
Lactose 150 mg
Acetato de etila q.s.
Exemplo 105: Cápsulas compreendendo um modulador de canalde Katp e um modulador de CBx
[3-(4-Cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diiüíO-pirazoMamino)-metilenoamida de ácido morfolina-4-sulfônico1-[3-(4-Cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-il]-3-(1H-indol-2-il)-2metilamino-propan-1 -onaAmido de MilhoLactoseAcetato de etila
50 mg
50 mg
150 mg150 mgq.s.
Exemplo 106: Cápsulcts.contendo um abridor de Katp e um ago-nista de CBi
(4S)-3-(4-Clorofenil)-N'-[(4-clorofenil)sulfonil]-N-metil-4-fenil-4,5- 50 mgdiidro-1 H-pirazol-1 -carboximid-amida
N-Adamantil-4-pentil-5-fenil-tiazol-2-carboxamida 50 mg
AmidodeMiIho 150 mg
Lactose 150 mg
Acetatodeetila q.s.
Exemplo 107: Cápsulas contendo um abridor de Katp e um ago-nista de CB2
(48)-3-(4-ΟΙθΓθίβηϊΙ)-Ν'-[(4-οΙθΓθίβηΐΙ)5υΙίοηΐΙ]-Ν-ιηβίϊΙ-4-ίβηϊΙ-4,5- ^ 50 mg ,diidro-1 H-pirazol-1 -carboximid-amida
N-(Endo-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-5-pentil-4-fenil-tiazol-2-carboxamida 50 mg
AmidodeMiIho 150 mg
Lactose 150 mg
Acetato de etila q.s.<table>table see original document page 76</column></row><table>
Exemplo 109: Cápsulas contendo um abridor de Katp e um anta-gonista de CB2
<table>table see original document page 76</column></row><table>
Exemplo 110: Cápsulas contendo um abridor de Katp e um com-
<table>table see original document page 76</column></row><table>
Para cada dos 110 exemplos anteriores, os agentes ativos, oamido de milho e a Iactose foram transformados em uma mistura pastosahomogênea utilizando acetato de etila. A pasta foi triturada e os grânulosresultantes foram colocados em um tabuleiro adequado e secos a 45 9C pa-ra eliminar o solvente. Os grânulos secos foram passados através de umesmagador e misturados em um misturador com os seguintes excipientesadicionais:Ε, em seguida, videtidos para cápsulas de 400 mg (= tamanhode cápsula 0) para formar 110 cápsulas, possuindo cada, composição dife-rente como descrito acima.
Nos exemplos números 1 até 105, o primeiro componente repre-senta o modulador de canal de KAtp como um primeiro agente ativo; e o se-gundo componente representa o modulador de CBx como um segundo agen-te ativo ou vide-versa, ou o modulador de canal de KAtp como um primeiroativo atua simultaneamente como modulador de CBx e em que o moduladorde CBx como um segundo ativa atua simultaneamente como modulador decanal de KAtp desde que pelo menos um modulador de canal de KAtp comoum primeiro agente ativo e o, pelo menos, um modulador de CBx como umsegundo agente ativo não sejam idênticos.
Todas as referências, incluindo publicações, pedidos de patentee patentes, aqui citadas, são aqui incorporadas por referência na mesmaextensão como se cada referência ali individual e especificamente indicadapara ser incorporada por referência fosse aqui descrita na sua totalidade.
A utilização dos termos "um" e "uma" e "o" e "a" e similares refe-ridos no contexto desta descrição (especialmente no contexto das reivindi-cações que se seguem) é para ser interpretada como abrangendo o singulare o plural, a menos que aqui indicado de outro modo ou claramente contradi-to pelo contexto. Todos os métodos aqui descritos podem ser realizados porqualquer ordem adequada a menos que aqui indicado de outro modo ou amenos que claramente contradito pelo contexto. A utilização de qualquer ume de todos exemplos, ou da linguagem ilustrativa (por exemplo, tal como prç-ferido, de um modo preferido) aqui proporcionada, destina-se apenas a ilus-trar melhor o conteúdo da descrição e não coloca uma limitação ao âmbitodas reivindicações. Nenhuma linguagem na especificação devideá ser inter-pretada como indicand® qualquer elemento não reivindicado como essencialpara a prática da invenção.
São aqui descritas modalidades alternativas da invenção reivin-dicada, incluindo o melhor modo conhecido da requerente para realizar ainvenção reivindicada. A partir destas, tornar-se-ão evidentes aos versadosna técnica variações das formas de modalidade descritas ao lerem a descri-ção anterior. A requerente espera que os especialistas utilizem tais varia-ções consoante apropriado e a requerente tem em mente a prática da inven-ção de outro modo que o aqui especificamente descrito.
Por conseguinte, esta invenção inclui todas as modificações eequivalentes da matéria objeto especificada nas reivindicações aqui apen-sas, conforme permitido pela lei aplicável. Além disso, qualquer combinaçãodos elementos acima descritos em todas as suas variações possíveis estáabrangida pela invenção, a menos que indicado de outro modo ou á menosque claramente contradito pelo contexto.
A utilização de valores numéricos individuais é especificada co-mo aproximações como se os valores estivessem precedidos da palavra"cerca" ou "aproximadamente." De modo similar, os valores numéricos nasvárias faixas especificadas neste pedido, a menos que expressamente indi-cado de outro modo, são especificadas como aproximações como se os va-lores mínimo e máximo dentro das faixas indicadas estivessem ambos pre-cedidos da palavra "cerca" ou "aproximadamente." Deste modo, podem serutilizadas variações acima e abaixo das faixas especificadas para se obteressencialmente os mesmos resultados que os valores dentro das faixas.
Como aqui utilizados, os termos "cerca" e "aproximadamente" quando sereferem a um valor numérico deverão ter os seus significados óbvios e cor-rentes para um versado na técnica com a qual a matéria objeto reivindicadaestá relacionada mais de perto ou a técnica relevante à faixa ou elementoem questão. A quantidade de alargamento em relação aos limites numéricosprecisos depende de muitos fatores. Por exemplo, alguns dos fatores quepodem ser considerados incluem a criticalidade do elemento e/ou o efeitoque uma dada quantidade de variação terá no desempenho da matéria obje-to descrita, bem comotle outras considerações conhecidas dos versados natécnica. Como aqui utilizado, o uso de quantidades diferentes de algarismossignificativos para valores numéricos diferentes não pretende limitar o modocomo a utilização das palavras "cerca" ou "aproximadamente" servirão paraalargar um valor numérico particular. Assim, como uma questão geral, "cer-ca" ou "aproximadamente" alargam o valor numérico. Igualmente, a descri-ção de faixas refere-se a uma faixa contínua, incluindo todos os valores en-tre os valores mínimo e máximo mais o alargamento da faixa proporcionadopela utilização do termo "cerca" ou "aproximadamente." Deste modo, a reci-tação de faixas de valores destina-se apenas a servir como um método deestenografia para referir individualmente cada valor separado que cai dentroda faixa, a menos que aqui indicado de outro modo, e cada valor separado éincorporado na descrição como se fosse aqui individualmente especificado.
Entender-se-á que quaisquer faixas, proporções e faixas de pro-porções que possam ser formadas, ou derivadas, de quaisquer dos-dadosaqui descritos representam outras modalidades da presente descrição e sãoincluídas como parte da descrição como se elas fossem aqui explicitamentedescritas. Isto inclui faixas que possam ser formadas que incluam ou não umlimite superior e/ou inferior finito. Por conseguinte, versado na técnica comuma faixa, proporção ou faixa de proporções particular compreenderá quetais valores são inequivocamente deriváveis a partir dos dados aqui apresen-tados.

Claims (23)

1. Composição farmacêutica compreendendo quantidades far-macologicamente eficazes de cada de:a) pelo menos um modulador de canal de Katp como um pri- meiro agente ativo; eb) pelo menos um modulador de CBx como um segundo a-gente ativoem que o modulador de CBx é selecionado do grupo consistindo em agonis-tas de CB1; agonistas de CB2; agonistas parciais de CB2; antagonistas deCB2; agonistas invidesos de CB2; e compostos de ação dupla os quais sãoum agonista de CB1 e um agonista de CB2; e as suas misturas.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,compreendendo ainda excipientes farmaceuticamente aceitáveis convencio-nais.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 oureivindicação 2, a qual é adequada para administração oral.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3,em que os agentes ativos estão presentes em uma ou mais forma(s) de do-sagem adequada(s) para administração oral selecionada(s) do grupo consis- tindo em comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, xaropes, elixiresou suspensões.
5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivin-dicações anteriores, em que o modulador de canal de Katp é selecionado dogrupo consistindo em: abridores de canal de Katp, abridores parciais de ca- nal de Katp, agentes de fecho de canal de Katp, agentes bloqueadores decanal de Katp e as suas misturas.
6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivin-dicações anteriores, em que o modulador de canal de Katp é um moduladorde pelo menos um canal selecionado do grupo consistindo em: o canal de Katp Kir6.2/SUR1, o canal de Katp Kir6.2/SUR2B, o canal de KatpKir6.1/SUR2B e o canal de Katp Kir6.2/SUR2A.
7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivin-dicações anteriores, em que o modulador de canal de Katp é selecionado dogrupo consistindo em: 3-(1,1-dimetil-buti)-6,6,9-trimetil-6a,7,10,10a-tetraidro-6H-benzo[c]cromeno; N-Adamantil-4-pentil-5-fenil-tiazol-2-carboxamida; N-{1,3,3-Trimetil-endo-(1S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il}-1-[1-(4-metil)-benzil-5-(4-clo-ro-3-metil-fenil)-1H-pirazol-3-carboxamida; (2-lodo-5-nitro-fenil)-[1 -(1 -metil-pi-peridin-2-ilmetil)-1H-indol-3-il]-metanona; {4-[4-(1,1 -Dimetil-heptil)-2,6-dime-tóxi-fenil]-6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-en-2-il}-metanol; 3-(1,1-Dimetil-hep-til)-9-hidroximetil-6,6-dimetil-6a,7,10,10a-tetraidro-6H-enzo[c]cromen-1 -ol;Éster de 2-hidróxi-1-hidroximetil-etila de ácido icosa-5,8,11,14-tetraenóico; 1-Aziridin-1-il-henicosa-6,9,12,15-tetraen-2-ona; Éter de noladina; Éster de 3-(2-hidroximetil-indan-4-ilóxi)-fenila de ácido 4,4,4-triflúor-butano-l-sulfínico,composto com forma aldeído; (Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amida de ácido 7-metóxi-2-oxo-8-pentilóxi-1,2-diidro-quinolina-3-carboxílico; N-(1 -{4-[4-Cloro-2-(2-fluoro-benzenossulfonil)-benzenossulfonil]-fenil}-etil)-metanossulfona-mida; [6-lodo-2-metil-1 -(2-morfolin-4-il-etil)-2,3-diidro-1H-indol-3-il]-(4-metóxi-fenil)-metanona; Piperidin-1-ilamida de ácido 1 -(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-5-etil-1H-imidazol-4-carboxílico; (2-Metil-1 -propil-2,3-diidro-1 H-indol-3-il)-naftalen-1 -il-metanona; 5-(1,1 -Dimetil-heptil)-2-[5-hidróxi-2-(3-hidróxi-pro-pil)-cicloexil]-fenol; (2-Metil-3-morfolin-4-ilmetil-3,4-diidro-5-oxa-2a-azacenaf-tilen-1 -il)-naftalen-1 -il-metanona; Piperidin-1-ilamida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxílico; Piperidin-1 -ilamidade ácido 5-(4-bromo-fenil)-1-(2,4-diçloro-fenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carboxílico;1-[Bis-(4-cloro-fenil)-metil]-3-[(3,5-diflúor-fenil)-metanossulfonil-metileno]-azetidina; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-il]-metilami-no-metileno}-benzenossulfonamida; N-{Amino-[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-di-idro-pirazol-1-il]-metileno}-4-cloro-benzenossulfonamida; N-{[3-(4-Cloro-fe-nil)-4-piridin-3-il-4,5-diidro-pirazol-1-il]-metilamino-metileno}-4-trifluorometil-benzenossulfonamida;· 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-piridin-3-il-4,5-diidro-pi-razol-1-il]-metilamino-metileno}-benzenossulfonamida; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-(3-flúor-fenil)-4,5-diidro-pirazol-1-il]-metoxiamino-metileno}-benzenos-sulfonamida; [3-(4-Cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-il]-metilamino-meti-lenoamida de ácido morfolina-4-sulfônico; N-{[3-(4-Cloro-fenil)-4-(3-flúor-fenil)-4,5-diidro-pirazol-1 -il3-metilamino-metileno}-N,N-dimetil-sulfonamida; [3-(4-Cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1 -il]-metilamino-metilenoamida de áci-do azepano-1 -sulfônico; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol--1 -il]-[(1 -metil-pirrolidin-3-ilmetil)-amino]-metileno}-benzenossulfonamida; 1 -(4-Cloro-fenil)-5-fenil-4,5-diidro-1 H-pirazol-3-carboxamidina; N-{[3-(4-Cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazoM-il]-metilamino-metilen^zeno-sulfonamida; [3-(4-Cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-il]-metilamino-metilenoamida de ácido piperidina-1-sulfônico; [3-(4-Cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-il]-(2-dimetilamino-etilamino)-metilenoamida de ácidó piperi-dina-1 -sulfônico; [3-(4 Cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1 -il]-metilsulfanil-metilenoamida de ácido N,N-dietilamino-1 -sulfônico; 2-Amino-1-[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1 -il]-3-(3,4-dicloro-fenil)-propan-1 -ona; [3-(4-Cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1 -il]-metilamino-metilenoamida de ácidomorfolina-4-sulfônico; [3-(4-Cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1 -il]-(2-flúor-etilamino)-metilenoamida de ácido N,N-dimetilamino-1-sulfônico; [3-(4-Cloro-fenil)-4-(3-flúor-fenil)-4,5-diidro-pirazol-1 -il]-metilamino-metilenoamida de á-cido piperidina-1-sulfônico; Piperidina-1-ilamida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-diidro-1 H-pirazol-3-carboxílico; Piperidin-1 -ilamida deácido 1 -(4-cloro-fenil)-5-fenil-4,5-diidro-1 H-pirazol-3-carboxílico; [1 -(4-Cloro-fenil)-5-fenil-4,5-diidro-1 H-pirazol-3-il]-metilamino-metilenoamida de ácidopiperidina-1 -sulfônico; [1 -(2,4-Dicloro-fenil)-5-fenil-4,5-diidro-1 H-pirazol-3-il]-metilamino-metilenoamida de ácido morfolina-4-sulfônico; 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-il]-(2-flúor-etilamino)-metileno]-benze-nossulfonamida; 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-il]-(2-flúor-etilamino)-metileno]-benzenossulfonamida; N-{Amino-[3-(4-cloro-fenil)--4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-il]-metileno}-4-cloro-benzenossulfonamida; 4-Clo-ro-N-[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-carbonil]-benzenossulfona-mida; 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1 -il]-(2-etilamino-etilamino)-metileno]-benzenossulfonamida; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fe- nil-4,5-diidro-pirazol-1 -il]-[(1 -metil-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-metileno}-benze-nossulfonamida; 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-butilamino)-metileno]-benzenossulfonamida; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1 -il]-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-metileno}-benzenossulfonamida; 1 -[3-(4-Cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1 -il]-3-(1 H--indol-2-il)-2-metilamino-propan-1-ona; 2-[3-(4-Cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-il]-5-etil-4,5-diidro-oxazol; 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-di-idro-pirazol-1-il]-(3-hidróxi-2,2-dimetil-propilamino)-metileno]-benzenossulfo-namida; [3-(4-Cloro-fenil)-4-hidróxi-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-il]-metilamino-metilenoamida de ácido N,N-dietilamino-1-sulfônico; 5-(4-Bromo-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonitrila; Piperidin-1-ilamida de ácido 8-cloro-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,33,4,5,6,10b-hexaidro-1,2-diaza-benzo[e]azuleno-3-car-boxílico; 5-(4-Bromo-fenil)-1 -(2,4-dicl9ro-fènil)-3-[2-(3,5-diflúor-fenil)-2-meta-nossulfonil-vinil]-4-metil-1 H-pirazol; [5-(4-Cloro-fenil)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-ii]-amida de ácido piperidina-1-carboxíiico; Piperidin-1-ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etilsulfanil-1H-imida-zol-4-carboxílico; Piperidin-1-ilamida de ácido 2-(2,4-dicloro-fenil)-1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico; Piperidin-1-ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metilsulfanil-1H-imidazol-4-carboxílico;Piperidin-1-ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol--4-carboxílico; Piperidin-1-ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1H-imidazol-4-carboxílico; Piperidin-1-ilamida de ácido 1-(4-bromo-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1H-imidazol-4-carboxílico; Piperidin-1-ilamida de ácido 1-(4-bromo-fenil)-5-cloro-2-(2,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico; Cicloexilamida de ácido 1-(4-bromo-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1H-imidazol-4-carboxílico; Pentilamida de ácido 1 -(4-bromo-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1H-imidazol-4-carboxílico; Cicloexilamida da-ácido 4-(4-cloro-fenil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-carboxílico; Cicloexila-mida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-3-metil-1 H-imidazol-2-carboxílico; Piperidin-1-ilamida de ácido 1-(5-cloro-piridin-2-il)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1H-imidazols4-carboxílico; (4-Hidróxi-cicloexil)-amida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-carboxílico; Azepan--1-ilamida de ácido 1-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1H-imidazol--4-carboxílico; Piperidin-1-ilamida de ácido 2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1-fenil--1 H-imidazol-4-carboxílico; Cicloexilamida de ácido 2-(1,5-dimetil-1 H-pirrol-2-il)-5-etil-1 -fenil-1 H-imidazol-4-carboxílico; Piperidin-1-ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-etil-2-(3-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-4-carboxílico; Piperidin-1 -ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1H-imidazol-4-carboxílico; Piperidin-1-ilamida de ácido 1-(4-bromo-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1 H-imidazol-4-carboxílico; Piperidin-1-ilamida de ácido 1-(4-bromo-fenil)-5-cloro-2-(2,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico; Cicloexi-Iamida de ácido 1-(4-bromo-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1H-imidazol-4-carboxílico; Pentilamida de ácido 1-(4-bromo-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1H-imidazol-4-carboxílico; Cicloexilamida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-cai;boxílico; Cicloexilamida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-3-metil-1 H-imidazol-2-carboxílico; Piperidin-1 -ilamida de ácido 1-(5-cioro-piridin-2-il)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil:1H-imidazol-4-carboxílico; (4-Hidróxi-cicloexil)-amida de ácido 1 -(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-carboxílico; Azepan-1-ilamida de ácido 1-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1 H:imidazol-4-carboxílico;: Piperi-din-1-ilamida de ácido 2-(2I4-dicloro-fenil)-5-etil·1-fenil-1H-imidazol-4-car-boxílico; Cicloexilamida de ácido 2-(1,5-dimetil-1 H-pirrol-2-il)-5-etil-1-fenil-1 H-imidazol-4-carboxílico; Piperidin-1-ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-etil-2-(3-metil-piridin-2-il)-1H-imidazol-4-carboxílico; Cicloexilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-etil-2-(3-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-4-carboxílico; (4-Trifluoro-metil-fenil)-amida do 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; Piperidin-1-ilamida de ácido 2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1-piridin-2-il-1H-imidazol-4-carboxílico; Piperidin-1-ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-fluorometil-1 H-imidazol-4-carboxílico; Piperidin-1 -ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-hidroximetil-1H-imi-dazol-4-carboxílico; Cicloexilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metilsulfanil-1H-imidazol-4-carboxílico; Piperidin-1-ilamida de ácido1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metanossulfonil-1H-imidazol-4-carboxí-lico; Piperidin-1-ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metanossulfinil-1H-imidazol-4-carboxílico; Piperidin-1-ilamida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(2,5-dicloro-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-carboxílico; Piperidin-1 -ilamida de ácido 2-(2-cloro-fenil)-1 -(5-cloro-piridin-2-il)-5-etil-1 H-imidazol-4-carboxílico; Piperidin-1-ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-- 5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1 H-imidazol-4-carboxílico; N-[1 -(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-di-cloro-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il]-benzamida; Piperidin-1-ilamida de ácido- 1 -(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-pirrolidin-1 -ilmetil-1 H-imidazol-4-carbo-xílico; 2-[1 -(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-il]-hexan-- 2-ol; 1-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-4-pentil-1H-imidazol; Ada-mantan-2-ilamida de ácido 2,5-dimetil-1-fenil-1H-imidazol-4-carboxílico; Pipe-ridin-1-ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-5-metilsulfanil-1H-imidazol-4-carboxílico; Piperidin-1-ilamida de ácido 2-(2-cloro-feftil)-1-(4-trifluoromeiil-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico; Piperidin-1-ilamida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-tiazol-2-carboxílico; Pirrolidin-1 -ilamida deácido 5-(4-cloro-fenil)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-1 H-[1,2,4]triazol-S-carboxílico; Pi-peridin-1-il-amida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico; (Hexaidro-2,5-metano-pentalen-3a-il)-amida de ácido 5-pentil-4-fenil-tiazol-2-carboxílico; (Hexaidro-2,5-metano-pentalen-3a-il)-amidade ácido 4-pentil-5-fenil-tiazol-2-carboxílico; Amida de ácido 1-{(4-cloro-benzeno-sulfonilimino)-[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-il]-metil}-piperidina-4-carboxílico; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-- 1 -il]-[2-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-etilamino]-metileno}-benzenossulfonamida; 4-Clo-ro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-il]-(2-ciano-etilamino)-meti-lenoj-benzeno-sulfonamida; 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pi-razol-1-il]-(metóxi-metil-amino)-metileno]-benzenossulfonamida; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-il]-[(piperidin-4-ilmetil)-amino]-me-tileno}{-benzenossulfonamida; 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-il]-(piperidin-4-ilamino)-metileno]-benzenossulfonamida; e [3-(4-Clo-ro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-il]-(ciclopropilmetil-amino)-metilenoamidade ácido morfolina-4-sulfônico.
8. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivin-dicações anteriores, em que o modulador de canal de Katp é selecionado dogrupo consistindo em: 3-(1,1-dimetil-butil)-6,6,9-trimetil-6a,7,10,10a-tetraidro-- 6H-benzo[c]cromeno; N-Adamantil-4-pentil-5-fenil-tiazol-2-carboxamida; N-{1,3,3-Trimetil-endo-(1 S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il}-1-[1 -(4-metil)-benzil-5-(4-clo-ro-3-metil-fenil)-1 H-pirazol-3-carboxamida; (2-lodo-5-nitro-fenil)-[1 -(1 -metil-pi-peridin-2-ilmetil)-1 H-indol-3-il]-metanona; {4-[4-(1,1 -Dimetil-heptil)-2,6-dime-tóxi-fenil]-6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-en-2-il}-metanol; 3-(1,1-Dimetil-hep-til)-9-hidroximetil-6,6-dimetil-6a,7, 10,10a-tetraidro-6H-enzo[c]cromen-1 -ol;Ésterde 2-hidróxi-1 -hidroximetil-etila de ácido icosa-5,8,11,14-tetraenóico; 1-Aziridin-1-il-henicosa-6,9,12,15-tetraen-2-ona; Éter de noladina; éster de 3-(2-hidroximetil-indan-4-ilóxi)-fenila de ácido 4,4,4-triflúor-butano-1-sulfínico,composto com forma aldeído; (Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amida de ácido 7-metóxi-2-oxo-8-pentilóxi-1,2-diidro-quinolina-3-carboxílico; N-(1 -{4-[4-Cloro--2-(2-fluoro-benzenossulfonil)-berzenqssulfonil]-fenil}-etil)-metanossulfonami-da; [6-lodo-2-metil-1 -(2-morfolin-4-il-etil)-2,3-diidro-1 H-indol-3-11]-(4-metóxi-fenil)-metanona; Piperidin-1-ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenii)-2-(2-cloro-fenil)-5-etil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (2-Metil-1 -propil-2,3-diidro-1 H-indol-3-il)-naftalen-1-il-metanona; 5-(1,1-Dimetil-heptil)-2-[5-hidróxi-2-(3-hidróxi-pro-pil)-cicloexil]-fenol; (2-Metil-3-morfolin-4-ilmetil-3,4-diidro-5-oxa-2a-azacenaf-tilen-1-il)-naftalen-1-il-metanona; Piperidin-1-ilamida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxílico; Piperidin-1 -ilamidade ácido 5-(4-bromo-fenil)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-4-etil-1 H-pirazol-3-carboxílico;-1-[Bis-(4-cloro-fenil)-metil]-3-[(3,5-diflúor-fenil)-metanossulfonil-metileno]-aze-tidina.
9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivin-dicações anteriores, em que o modulador de canal de Katp é selecionado dogrupo consistindo em: 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1 -il]-metilamino-metileno}-benzenossulfonamida; N-{Amino-[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1 -il]-metileno}-4-cloro-benzenossulfonamida; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-piridin-3-il-4,5-diidro-pirazol-1-il]-metilamino-metileno}-benzenossulfonamida; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-(3-flúor-fenil)-4,5-diidro-pirazol-1-il]-metoxiamirfo-metileno}-benzenossulfonamida; N-{[3-(4-Cloro-fe-nil)-4-(3-flúor-fenil)-4,5-diidro-pirazol-1-il]-metilamino-metileno}-N,N-dimetil-sulfonamida; Piperidina-1 -ilamida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-diidro-1 H-pirazol-3-carboxílico; [1 -(2,4-Dicloro-fenil)-5-fenil-4,5-di-idro-1H-pirazol-3-il]-metilamino-metilenoamida de ácido morfolina-4-sulfô-nico; N-{Amino-[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-il]-metileno}-4-clo-ro-benzenossulfonamida; 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pira-zol-1-il]-(2-etilamino-etilamino)-metileno]-benzenossulfonamida; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1 -il]-[(1 -metil-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-metileno}-benzenossulfonamida; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil--4,5-diidro-pirazol-1-il]-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-metilano}-benzenossulfonami-da; Piperidin-1-ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-sulfanil-1H-imidazol-4-carboxílico; Piperidin-1-ilamida de ácido 2-(2,4-dicloro-fenil)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico; Piperidin-t-ilamidade ácido 1-(4-cloro4enil)-2-(2)4-dicloro-fenil)-5-metilst,lfanil-1H-imidazol-4-carboxílico; Piperidin-1-ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)--5-etil-1H-imidazol-4-carboxíIico; Piperidin-1-ilamida de ácido 1--(4-bromo-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1 H-imidazol-4-carboxílico; Piperidin-1 -ilamidade ácido 1 -(4-bromo-fenil)-5-cloro-2-(2,4-dicloro-fenil)-1 H-imidazol-4-carbo-xílico; Pentilamida de ácido 1-(4-bromo-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1 H-imidazol-4-carboxílico; Azepan-1 -ilamida de ácido 1-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-carboxílico; Piperidin-1-ilamida de ácido-1 -(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-fluorometil-1 H-imidazol-4-carboxílico;Cicloexilamida de ácido 1 -(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metilsulfanil--1 H-imidazol-4-carboxílico; N-[1 -(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-il]-benzamida; 2-[1 -(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-il]-hexan-2-ol; 1-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-4-pentil--1H-imidazol; Piperidin-1-ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-5-metilsulfanil-1H-imidazol-4-carboxílico; Piperidin-1-ilamida de-ácido 2-(2-cloro-fenil)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico; Piperidin-1 -ila-mida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-tiazol-2-carboxílico; Pipe-ridin-1-il-amida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-1H-[1,2,4]triazol--3-carboxílico; Amida de ácido 1-{(4-cloro-benzeno-sulfonilimino)-[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-il]-metil}-piperidina-4-carboxílico; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1 -il]-[2-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-etilami-no]-metileno}-benzenossulfonamida; 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-il]-(2-ciano-etilamino)-metileno]-benzeno-sulfonamida; 4-Clo-ro-N-[[3-(4-cloro4enil)-4-fenil-4,5-diidro^irazol-lMl]-(metóxi-metil-amino)-metileno]-benzenossulfonamida; [3-(4-Cloro-fenil)-4-fenil-4,5-diidro-pirazol-1-il]-(ciclopropilmetil-amino)-metilenoamida de ácido morfolina-4-sulfônico.
10. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das rei-vindicações anteriores, em que o modulador de canal de Katp é um abridordo canal de Katp e é selecionado do grupo consistindo em pinacidil; croma-calim; diazóxido; BPDZ 44; BPDZ 49; BPDZ 62; BPDZ 73; BPDZ 79; BPDZ83; BPDZ 109; BPDZ 154; BPDZ 216 (= NNC 55-9216); NN414; NNC 55-0118; NNC 55-0462; MCC-134; losimendan; SR 47063; WAY 135201; e assuas misturas.
11. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das rei-vindicações anteriores, em que o agonista de CBi ou agonista de CB2 é se-lecionado do grupo consistindo em: L759633; L759656; {4-[4-(1,1-dimetil-hep-til)-2,6-dimetóxi-fenil]-6,6-dimetil-biciclo-[3.1.1]hept-2-en-2-il}-metanol (= HU308);JWH015; (2-iodo-5-nitro-fenil)-[1-(1-metil-piperidin-2-ilmetil)-1H-indol-3-il]-me-tanona (= AM-1241); 3-(1,1-dimetil-butil)-6,6,9-trimetil-6a,7,10,10a-tetraidro-6H-benzo[c]-cromeno (JWH133); N-adamantantil-4-pentil-5-fenil-tiazol-2-carboxamida; 6,6,9-trimetil-3-pentil-6a,7,8,10a-tetraidro-6H-benzo[c]cromen-1-ol; (biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-(5-pentil-4-fenil-tiazol-2-il)-metano; drona-binol; 5-(1,1-dimetil-heptil)-2-[5-hidróxi-2-(3-hidróxi-propil)-cicloexil]-fenol (=CP-55,940); (2-metil-3-morfolin-4-ilmetil-3,4-diidro-5-oxa-2a-aza-acenaftilen-1 -il)-naftalen-1 -il-metanona (= WIN-55,212-2); HU210; ACEA; ACPA; N-adamantil-4-pentil-5-fenil-tiazol-2-carboxamida; metanandamida; anandami-da; 2-araquidonoíla glicerol; 2-icosa-5,8,11,14-tetraenilóxi-propano-1,3-diol(= éter noladino); BAY 38-7271; SAB-378; BAY 59-3074; 0-1057; GW-1000;PRS-211375; PRS-211359; PRS-211355; PRS-211096; PXS-2076; AM-577;GW-842166X; e as suas misturas.
12. Composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 8,em que o agonista de CB2 é um agonista seletivo de CB2 e é selecionado dogrupo consistindo em: 3-(1,1-dimetil-butil)-6,6,9-trimetil-6a,7,10,10a-tetraidro-6H-benzo[c]cromeno (= JWH133); L759633; L759656; {4-[4-(1,1-dimetil-heptil)-2,6-dimetóxi-fenil]-6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-en-2-il}-metanol (= HU308);JWH015; (2-iodo-5-nitro-fenil)-[1 -(1 -metil-piperidin-2-ilmetil)-1 H-indol-3-il]-me-tanona (= AM-1241); e as suas misturas.
13. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das rei-vindicações anteriores, em que o antagonista de CB2 e/ou o agonista invide-so de CB2 é selecionado do grupo consistindo em: N-{1,3,3-Trimetil-endo-(1S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il}-1-[1-(4-metil)-benzil-5-(4-cloro-3-metil-fenil)-1H-pi-razol-3-carboxamida (= SR-144528), JTE-907, AM630 e as suas misturas.
14. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das rei-vindicações anteriores, em que o composto de atuação dupla o qiial é umagonista de CB1 e jm agonista de CE32, é selecionado do grupo consistindoem: dronabinol; HU210; 2-icosa-5,8,11,14-tetraenilóxi-propano-1,3-diol (éternoiadino); N-adamantantil-4-pentil-5-fenil-tiazol-2-carboxamida; e as suasmisturas.
15. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das rei-vindicações anteriores, em que o modulador de canal de Katp como um pri-meiro ativo atua simultaneamente como modulador de CBx e/ou em que omodulador de CBx como um segundo ativo atua simultaneamente como mo-dulador de canal de Katp desde que o pelo menos um, modulador de canalde Katp como um primeiro agente ativo e o, pelo menos um, modulador deCBx como um segundo agente ativo sejam componentes separados, masnão idênticos da referida composição.
16. Utilização de, pelo menos, um modulador de canal de Katpem associação com, pelo menos, um modulador de CBx como um segundoagente ativo em que o modulador de CBx é selecionado do grupo consistindoem agonistas de CB1; agonistas de CB2; agonistas parciais de CB2; antago-nistas de CB2; agonistas invidesos de CB2; e compostos de ação dupla osquais são um agonista de CB1 e um agonista de CB2; e as suas misturas,para a fabricação de ufti medicamento para a profilaxia, tratamento, progres-são retardada, aparecimento retardado e/ou inibição de obesidade, diabetesmelito, síndrome metabólica, síndrome X, insulinoma, hipoglicemia hiperin-sulinêmica familiar, calvície de padrão masculino, hiper-reatividade do detru-sor, asma, neuroproteção, epilepsia, analgesia, cardioproteção, angina, car-dioplegia, arritmia, espasmo coronário, doença vascular periférica, vasos-pasmo cerebral, regulação do apetite, neurodegeneração, dor - incluindo dorneuropática e dor crônica - e impotência em mamíferos e seres humanos.
17. Utilização de acordo com a Reivindicação 16, em que a sín-drome metabólica e/ou síndrome X compreende distúrbios ou doenças sele-cionadas do grupo consistindo em: hipertensão, em particular hipertensãoarterial; resistência à insulina, em particular diabetes melito de tipo II; intole-rância à glicose; dislipoproteinemia, em particular como hipertrigliceridemiaacompanhada de dislipoproteinemia que ocorre com colesterol HDL reduzidoe hiperuricemia.
18. Utilização de acordo com as Reivindicações 16 e 17, em queo modulador de canal de Katp como um primeiro ativo atua simultaneamentecomo modulador de CBx e/ou em que o modulador de CBx como um segun-do ativo atua simultaneamente como modulador de canal de Katp desde queo, pelo menos, um modulador de cana! de Kajp como um primeiro agenteativo e o pelo menos um modulador de CBx como um segundo agente ativosejam componentes separados, mas não idênticos da referida composição.
19. Método de tratamento, prevenção, retardamento da progres-são, retardamento do aparecimento e/ou inibição de obesidade, diabetesmelito, síndrome metabólica, síndrome X, insulinoma, hipoglicemia hiperin-sulinêmica familiar, calvície de padrão masculino, hiper-reatividade do detru-sor, asma, neuroproteção, epilepsia, analgesia, cardioproteção, angina, car-dioplegia, arritmia, espasmo coronário, doença vascular periférica, vasos-pasmo cerebral, regulação do apetite, neurodegeneração, dor - incluindo dorneuropática e dor crônica - e impotência em mamíferos e seres humanoscompreendendo a administração a um indivíduo necessitado daquele deuma quantidade eficaz de, pelo menos, um modulador de canal de Katp emassociação com, pelo menos, um modulador de CBx como um segundo a-gente ativo em que o modulador de CBx é selecionado do grupo consistindoem agonistas de CB1; agonistas de CB2; agonistas parciais de CB2; antago-nistas de CB2; agonistas invidesos de CB2; e compostos de ação dupla osquais são um agonista de CBi e um agonista de CB2; e as suas misturas.
20. Método de acordo com a Reivindicação 19, em que o modu-lador de canal de Katp e o modulador de CBx como um segundo agente ativosão administrados simultaneamente, seqüencialmente ou em uma forma dedosagem combinada.
21. Método de acordo com qualquer das Reivindicações 19 e 20,em que o modulador de canal de KAtp e o modulador de CBx são adminis-trados simultaneamente em uma associação fixa.
22. Método de acordo com as Reivindicações 19 até 21, em queo modulador de canal de Katp como um primeiro agente ativo atua 'simulta- neamentecomo modulador de CBx e/ou em que o modulador do CBx comoum segundo ativo atua simultaneamente como modulador de canal de KAtpdesde que o, pelo menos um, modulador de canal de Katp como um primeiroagente ativo e o, pelo menos um, modulador de CBx como um segundo a-gente ativo sejam componentes separados, mas não idênticos da referida composição.
23. Processo de preparação de um medicamento compreenden-do a etapa de combinar, pelo menos, um modulador de canal de Katp compelo menos um modulador de CBx em que o modulador de CBx é seleciona-do do grupo consistindo em agonistas de CBi; agonistas de CB2; agonistas parciais de CB2; antagonistas de CB2; agonistas invidesos de CB2; e com-postos de ação dupla os quais são um agonista de CB1 e um agonista deCB2; e as suas misturas e em que, pelo menos, um modulador de canal deKatp e o pelo menos um modulador de CBx estão presentes em uma quanti-dade combinada eficaz para a profilaxia, tratamento, progressão retardada, aparecimento retardado e/ou inibição de obesidade, diabetes melito, síndro-me metabólica, síndrome X, insulinoma, hipoglicemia hiperinsulinêmica fami-liar, calvície de padrão masculino, hiper-reatividade do detrusor, asma, neu-roproteção, epilepsia, Snalgesia, cardioproteção, angina, cardioplegia, arrit-mia, espasmo coronário, doença vascular periférica, vasospasmo cerebral, regulador do apetite, neurodegeneração, dor - incluindo dor neuropática edor crônica - e impotência em mamíferos e seres humanos.
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