UA81290C2

UA81290C2 - Use of telmisartan and simvastatin, pharmaceutical composition and treatment method

Info

Publication number: UA81290C2
Application number: UAA200507992A
Authority: UA
Inventors: Michael Mark
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2003-01-16
Filing date: 2004-01-14
Publication date: 2007-12-25
Also published as: CN1738665A; ZA200503809B; DE10301372A1

Abstract

The invention relates to a method for the prophylaxis or treatment of cardiovascular, cardiopulmonary, pulmonary or renal diseases, achieved by the improvement of endothelial function and the protection of organs, tissues and vessels when indications require a blood pressure check and a lipid level check, especially in patients that have been diagnosed with type 2 diabetes mellitus or if prediabetes is suspected. Said method is also used for preventing diabetes and prediabetes and for the treatment of metabolic syndrome and insulin resistance in patients with normal blood pressure. Said method involves the common administration of effective quantities of telmisartan or a polymorph or salt thereof and simvastatin. The invention also relates to suitable pharmaceutical compositions, containing telmisartan or a polymorph or salt thereof and simvastatin, as a combined preparation for simultaneous, separate or sequential use in the prophylaxis or treatment of said diseases.

Description

Опис винаходуDescription of the invention

Даний винахід стосується способу профілактики або терапевтичного лікування серцево-судинних, 2 серцево-легеневих, легеневих або ниркових захворювань, насамперед способу запобігання діабету й предіабетичного стану в людей з діагностованим діабетом або з підозрою на предіабетичний стан або лікування метаболічного синдрому й інсулінорезистентності в пацієнтів з нормальним кров'яним тиском. Цей спосіб передбачає спільне введення в організм людини, яка потребує відповідного лікування, в ефективних кількостях телмісартану, який представляє собою антагоніст рецептора ангіотензину ІЇ, або одного з його поліморфів або 70 однієї з його солей і симвастатину. Винахід стосується також відповідних фармацевтичних композицій, які містять телмісартан або його поліморф або сіль і симвастатин і застосовуваним у вигляді комбінованого препарату для одночасного, окремого або послідовного введення в організм обох діючих речовин з метою профілактики або терапії вказаних захворювань, а також комбінованого застосування телмісартану або його поліморфа або солі й симвастатину для одержання фармацевтичної композиції, призначеної для профілактики 12 або терапії вказаних захворювань.The present invention relates to a method of prevention or therapeutic treatment of cardiovascular, 2 cardiopulmonary, lung or kidney diseases, primarily to a method of preventing diabetes and prediabetes in people with diagnosed diabetes or suspected prediabetes or treatment of metabolic syndrome and insulin resistance in patients with normal blood pressure. This method involves co-introduction of effective amounts of telmisartan, which is an angiotensin II receptor antagonist, or one of its polymorphs or one of its salts and simvastatin, into the body of a person who needs appropriate treatment. The invention also relates to appropriate pharmaceutical compositions containing telmisartan or its polymorph or salt and simvastatin and used in the form of a combined drug for simultaneous, separate or sequential administration of both active substances into the body for the purpose of prevention or therapy of the indicated diseases, as well as the combined use of telmisartan or its polymorph or salt and simvastatin to obtain a pharmaceutical composition intended for the prevention or therapy of the specified diseases.

Ангіотензин ІІ (АМО ІІ) відіграє важливу роль у патофізіології й насамперед є найбільш сильнодіючим засобом, який підвищує кров'яний тиск у людини. Відомо, що АМО ІІ поряд зі своєю підвищувальною дією на кров'яний тиск має також дію, яка стимулює ріст тканин, що сприяє лівошлуночковій гіпертрофії, потовщенню судин, розвитку атеросклерозу, розвитку ниркової недостатності й апоплексії. З іншого боку, брадикінін має судинорозширювальну дію й захисну дію на тканини. Тому антагоністи ангіотензину ІІ придатні для лікування підвищеного кров'яного тиску й застійної серцевої недостатності в ссавців. Приклади антагоністів ангіотензинуAngiotensin II (AMO II) plays an important role in pathophysiology and, first of all, is the most powerful agent that increases blood pressure in humans. It is known that AMO II, along with its increasing effect on blood pressure, also has an effect that stimulates the growth of tissues, which contributes to left ventricular hypertrophy, thickening of blood vessels, the development of atherosclerosis, the development of renal failure and apoplexy. On the other hand, bradykinin has a vasodilating effect and a protective effect on tissues. Therefore, angiotensin II antagonists are suitable for the treatment of high blood pressure and congestive heart failure in mammals. Examples of angiotensin antagonists

Я можна знайти в ЕР-А-0502314, ЕР-А-0253310, ЕР-А-0323841, ЕР-А-0324377, ОБ 4355040 й 05 4880804.I can be found in ER-A-0502314, ER-A-0253310, ER-A-0323841, ER-A-0324377, OB 4355040 and 05 4880804.

Прикладами антагоністів ангіотензину І служать кандесартан, епросартан, ірбесартан, лосартан, олмесартан, тазосартан, валсартан і телмісартан. с 29 Гіпотензивна дія антагоністів ангіотензину І й їх захисна дія на нирки описана, наприклад, у наступних Ге) публікаціях: - ММ. МУіепеп й ін., Апіїйурегпепзіме апа гепоргоїесіїме ейПесів ої (еітізанцап апйег Іопоуд (епт (ігеаітепі іп Вурепепзіме аіарейс (0) гаїв, 2-й Міжнародний симпозіум, присвячений антагонізму у відношенні ангіотензину ІІ (279 |пії. Зутровішт оп Апдіоїепвіп Ії Апіадопізт), 15-18 лютого 1999 р., конференц-центр. Те оExamples of angiotensin I antagonists include candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan, tazosartan, valsartan, and telmisartan. p. 29 The hypotensive effect of angiotensin I antagonists and their protective effect on the kidneys is described, for example, in the following Ge) publications: - MM. MUiepep et al., Apiiyuregpepzime apa heporgoiesiime eyPesiv oi (eitizantsap apyeg Iopoud (ept (igeaitepi ip Vurepepzime aiareis (0) haiiv, 2nd International Symposium dedicated to antagonism in relation to angiotensin II (279 |pii. Zutrovisht oppis Apdioiepvip Ii), Apiado February 15-18, 1999, conference center

Оцееп Еїїгарекй Ії Сопіегепсе Сепіег, Лондон, Великобританія, збірник рефератів (ВоокК ої Арзігасів), реферат (о)Oceep Eijigareky Ii Sopiegepse Sepieg, London, Great Britain, collection of abstracts (VookK oi Arzigasiv), abstract (o)

Мо5о; - У. МУадпег й ін., ЕПесів ої АТІ гесеріог рБіоскаде оп Бріоо4 ргеззиге апа (Ше гепіп апдіоїенвзіп зузіет іп см зропіапеоизіу пурегпіепвіме гаїв ої (Пе вігоКе ргопе зігаїіп, Сііп. Ехр. Нурегіепв., 1998, т. 20, стор. 205-221; -- - М. Вопт й ін., Апдіоїепзіп | гесеріог ріоскаде іп ТОК(тКкЕМ2)27: епПесів ої гепіп-апдіоЇепзіп-зувіет депе ехргезвіоп апа сагаіомазсшаг Топсііопвг, У. Нурегіепв., т. 13(8), 1995, стор. 891-899. соMo5o; - U. Muadpeg et al., EPesiv oi ATI heseriog rBioskade op Brioo4 rgezzige apa (She gepip apdioienvzip zuziet ip sm zropiapeoiziu puregppiepvime ghaiiv oi (Pe vigoKe rgope zigaiip, Siip. Ehr. Nuregiepv., 1998, vol. 20, p. 205 -221; -- - M. Vopt et al., Apdioyepzip | geseriog rioskade ip TOK(tKkEM2)27: epPesiv oi gepip-apdioYepzip-zuviet depe ehrgezviop apa sagaiomazsshag Topsiiopvg, U. Nuregiepv., v. 13(8), 1995 , pp. 891-899

Інші захисні дії антагоністів ангіотензину І! на нирки, які були виявлені при перших клінічних дослідженнях, описані, наприклад, у наступних публікаціях: - 5. Апдегзеп й ін., Кепоргоїесіїме еПесіз ої апдіоїєепвзіп | огесеріог бБіосКаде іп їуре 1 аїіарейс « дю райепів м/п аіабейіс перпгораїпу, Кіапеу Іпії., т. 57 (2), 2000, стор. 601-606; -о - КМ. Кийоре, Кепоргоїесіоп апа гепіп-апдіосФепвіп зувіет Біоскаде іп діареФев тейЙйи5, Ат. ). с Нурегіепз., т. 112 РТ 2) Биррі., 1997, стор. 325-331; :з» - У.Е. Мапп, Маіїзанап апа (Ше Кідпеу: Ргезепі апа їшішге, У. Сагаіомазс. РНнаптасої., т. 33, доповн. |, 1999, стор. 37-40.Other protective actions of angiotensin I antagonists! on the kidneys, which were discovered during the first clinical studies, are described, for example, in the following publications: - 5. Apdegzep et al., Keporgoiesiime ePesiz oi apdioieepvzip | ogeseriog bBiosKade ip iure 1 aiiareis « du rayepiv m/p aiabeyis perpgoraipu, Kiapeu Ipii., v. 57 (2), 2000, p. 601-606; -o - KM. Kiyore, Keporgoiesiop apa gepip-apdiosFepvip zuviet Bioskade ip diareFev teyYyi5, At. ). with Nuregiepz., vol. 112 RT 2) Birri., 1997, p. 325-331; :z" - U.E. Mapp, Maiizanap apa (She Kidpeu: Rgezepi apa yishishge, U. Sagaiomazs. RNnaptasoi., vol. 33, add. |, 1999, pp. 37-40.

Дія антагоністів ангіотензину ІІ на ендотеліальну дисфункцію описана, наприклад, у наступних публікаціях: со 15 - Е.Л. Бспійтіп й ін. Сопесіоп ої апегіа! зігисіге апа епдоїНнеїйаІ аувзтипсіоп іп Ппитап еззепііаїThe effect of angiotensin II antagonists on endothelial dysfunction is described, for example, in the following publications: page 15 - E.L. Bspiitip, etc. Sopesiop oi apegia! zigisige apa epdoiNneiiaI auvztipsiop ip Ppitap ezzepiiai

Нурепіепзіоп ру (пе апдіоїепзіп гесеріог апіадопіві Іозапап, Сігсцайоп, т. 101(14), 2000, стор. 1653-1659; - - К.М. Тоцу й ін., Апдіоїепвіп І війтиціайез ОМА апа ргоїеіп зупійевзіз іп мазсціаг зтооїй тизсіє сеїЇ5 юю їот питап агіегіев: гоЇе ої ехігасеїІшШаг зідпа!-гедшіагеа Кіпазев, 9. Нурегіепв., т. 17(7), 1999, стор. 907-916; - Е.С. Зспійтіп, Мазсшаг гетодеїййпд апа епаоїпеїйа! їЯопсіоп іп Пурегіепзіме райМепів: ЕПесів ої (се) 50 апііпурегіепвзіме (Пегару, Зсапа. Сагаїіомавзс. .)., т. 32, доповн. 47, 1998, стор. 15-21; о - Ргазад, Асціе апа спгопіс апдіоїепвіп-1 гесеріог апіадопізт гемегзез епаоїпеїйа! аувзіпсіоп іп а(пегозсіеговів, Сігсціайоп, т. 101, 2000, стор. 2349 і далі.Nurepiepsiop ru (pe apdioiepzip geseriog apiadopivi Iozapap, Sigssayop, vol. 101(14), 2000, pp. 1653-1659; - - K.M. Totsu et al., Apdioiepvip I viytytsiayez OMA apa rgoieip zupiyevziz ip mazsiag ztooi tizsie seiYiY5 yuyu iot pitap agiegiev: goYe oi ehigaseiIshShag zidpa!-gedshiagea Kipazev, 9. Nuregiepv., vol. 17(7), 1999, pp. 907-916; - E.S. Zspiitip, Mazsshag getodeiiypd apa epaoiipeiia! EPesiv oi (se) 50 apiipuregiepvzime (Pegaru, Zsapa. Sagaiiomavzs. .), vol. 32, supplement 47, 1998, pp. 15-21; o - Rgazad, Ascie apa spgopis apdioiepvip-1 geseriog apiadopizt gemegzez epaoipeiia! auvzipsiop ip a(pegozsiehov, Sigstiayop, vol. 101, 2000, p. 2349 et seq.

Відомо далі, що антагоністи ангіотензину ІЇ здатні вибірково блокувати АТіІ-рецептор, не зачіпаючи при цьому АТ2-рецептор, який відіграє певну роль при впливах, які пригнічують ріст тканин, і впливах, які 59 сприяють регенерації тканин.It is further known that angiotensin II antagonists are capable of selectively blocking the AT1 receptor without affecting the AT2 receptor, which plays a role in effects that inhibit tissue growth and effects that promote tissue regeneration.

ГФ) В ЕР-А-1013273 описане далі застосування антагоністів АТІ-рецептора або модуляторів АТ2-рецептора для 7 лікування захворювань, пов'язаних зі збільшенням кількості АТ1-рецепторів у підепітеліальній ділянці або зі збільшенням кількості АТ2-рецептора в епітелії, насамперед для лікування різних легеневих захворювань.GF) EP-A-1013273 further describes the use of ATI-receptor antagonists or AT2-receptor modulators for the treatment of diseases associated with an increase in the number of AT1-receptors in the subepithelial area or with an increase in the number of AT2-receptors in the epithelium, primarily for the treatment various lung diseases.

З іншого боку, було встановлено, що одночасно з гіпертонією часто спостерігається також гіперліпідемія. бо Ці обидва явища вважаються основними факторами ризику розвитку серцево-судинних захворювань, які часто приводять до несприятливих серцево-судинних подій. Так, наприклад, на початковій стадії атеросклерозу, який представляє собою хворобу, що характеризується утворенням нерівномірно розподілених відкладень ліпідів у внутрішній оболонці артерій, включаючи коронарну артерію, сонну артерію й периферичні артерії, спостерігається високий рівень холестерину в крові й високий рівень ліпідів у крові. Подібний нерівномірний бо розподіл ліпідів характерний також для коронарних кардіопатій, що представляють собою серцево-судинні захворювання, на тяжкість й виникнення яких впливає також наявність діабету, стать людини, тютюнокуріння й виникаюча при гіпертонії як побічне явище лівошлуночкова гіпертрофія |МУйївоп й ін., Ат. У. Сагаїйої., т. 59(14), 1987, стор. 915-945.On the other hand, it was established that simultaneously with hypertension, hyperlipidemia is also often observed. Because these two phenomena are considered the main risk factors for the development of cardiovascular diseases, which often lead to adverse cardiovascular events. So, for example, in the initial stage of atherosclerosis, which is a disease characterized by the formation of unevenly distributed lipid deposits in the inner lining of arteries, including the coronary artery, carotid artery, and peripheral arteries, there is a high level of cholesterol in the blood and a high level of lipids in the blood. Such an uneven distribution of lipids is also characteristic of coronary cardiopathies, which are cardiovascular diseases, the severity and occurrence of which are also affected by the presence of diabetes, a person's gender, smoking, and left ventricular hypertrophy, which occurs as a side effect of hypertension |MUyivop et al., At. U. Sagaiioi., vol. 59(14), 1987, p. 915-945.

Цукровий діабет типу 2 є проявом двох патофізіологічних явищ, а саме: зниженої секреції інсуліну бета-клітинами (базофільними інсулоцитами) підшлункової залози й резистентності органів-мішеней до інсуліну, якими є печінка, скелетна мускулатура й жирова тканина. Звичайно має місце комплексний розлад із проявом обох цих складових. Таке захворювання діагностують як гіперглікемію натще, тобто при цьому захворюванні концентрація цукру в крові після голодування протягом 10-12 год перевищує граничне значення, що дорівнює 7/0 125мг глюкози на дл плазми. Цілеспрямоване лікування явного діабету типу 2 можливо сполуками із класу тіазолідиндіонів (глітазонів). Ці сполуки поліпшують ступінь утилізації циркулюючого в системі кровообігу інсуліну й таким шляхом приводять до зниження рівня цукру в крові (які тому одержали назву "сенсибілізатори до інсуліну"). Одночасно із цим через механізми зворотного зв'язку знижується підвищений рівень інсуліну, і тим самим зменшується навантаження на підшлункову залозу. Сенсибілізатори до інсуліну, такі як троглітазон, 7/5 росиглітазон або піоглітазон, проявляють подібну дію за рахунок зв'язування з певними ядерними рецепторами, які називаються РРАК у (від англ. "Регохізота! Ргоїйегайог Асіїмаїей Кесеріог, рецептори, які активуються пероксисомальним проліфератором).Type 2 diabetes mellitus is a manifestation of two pathophysiological phenomena, namely: reduced secretion of insulin by beta cells (basophilic insulocytes) of the pancreas and resistance of insulin target organs, such as the liver, skeletal muscles, and adipose tissue. Usually there is a complex disorder with the manifestation of both of these components. Such a disease is diagnosed as fasting hyperglycemia, that is, in this disease, the concentration of sugar in the blood after fasting for 10-12 hours exceeds the limit value, which is equal to 7/0 125 mg of glucose per dl of plasma. Targeted treatment of overt type 2 diabetes is possible with compounds from the class of thiazolidinediones (glitazones). These compounds improve the degree of utilization of insulin circulating in the circulatory system and in this way lead to a decrease in the level of sugar in the blood (which is why they received the name "insulin sensitizers"). At the same time, through feedback mechanisms, the increased level of insulin decreases, thereby reducing the burden on the pancreas. Insulin sensitizers, such as troglitazone, 7/5 rosiglitazone or pioglitazone, have a similar effect by binding to certain nuclear receptors called PRAK y .

В заявці М/О 95/06410 описане застосування антагоністів рецептора ангіотензину ІІ для лікування хронічних запальних захворювань, включаючи системні аутоімунні захворювання. При цьому як один з декількох прикладів системних аутоїмунних захворювань згадується діабет. Віднесений до аутоїмунних захворювань цукровий діабет типу 1 зустрічається переважно в молодих людей у віці до З0-ти років, при цьому при відповідній генетичній схильності під впливом різних факторів розвивається інсуліт з наступним руйнуванням В-клітин, у результаті чого підшлункова залоза стає здатна виробляти інсулін лише в істотно менших кількостях або навіть повністю перестає виробляти його. Цукровий діабет типу 2 не розглядається як аутоїмунне захворювання. сApplication M/O 95/06410 describes the use of angiotensin II receptor antagonists for the treatment of chronic inflammatory diseases, including systemic autoimmune diseases. At the same time, diabetes is mentioned as one of several examples of systemic autoimmune diseases. Classified as an autoimmune disease, type 1 diabetes occurs mainly in young people under the age of 30, while with the appropriate genetic predisposition under the influence of various factors, insulitis develops with the subsequent destruction of B cells, as a result of which the pancreas becomes capable of producing insulin only in significantly smaller quantities or even completely stops producing it. Type 2 diabetes is not considered an autoimmune disease. with

Оскільки до моменту постановки діагнозу, наприклад, у кожного другого пацієнта, який страждає від діабету типу 2, є ознаки коронарного серцевого захворювання, зростає тенденція вбачати можливі причини діабету в о складному порушенні обміну речовин, на наявність якого може вказувати цілий ряд факторів ризику, таких як порушена толерантність до глюкози, підвищений рівень цукру в крові натще, інсулінорезистентність, підвищений кров'яний тиск, дисліпідемія або ожиріння тулуба. Переважання інсулінорезистентності найбільш виражено в Га») 3о пацієнтів з гіпертригліцеридемією і низьким рівнем холестерину, що входить до складу ліпопротеїнів високої густини (ЛВГ). У цьому випадку говорять про предіабет типу 2, метаболічний синдром, синдром Х або синдром іа інсулінорезистентності. У першій фазі знижена реакція органів-мішеней на інсулін обумовлює збільшення Га секреції інсуліну підшлунковою залозою для підтримання рівня цукру в крові в нормальних межах. Після декількох років надлишкового, відповідно зростаючого вироблення інсуліну наступає момент, у який бета-клітини -Since, for example, every second patient with type 2 diabetes has symptoms of coronary heart disease before diagnosis, there is a growing tendency to see the possible causes of diabetes as a complex metabolic disorder, the presence of which can be indicated by a number of risk factors, such as such as impaired glucose tolerance, elevated fasting blood sugar, insulin resistance, elevated blood pressure, dyslipidemia, or obesity. The predominance of insulin resistance is most pronounced in Ha»3o patients with hypertriglyceridemia and a low level of cholesterol, which is part of high-density lipoproteins (HDL). In this case, they talk about type 2 prediabetes, metabolic syndrome, X syndrome or insulin resistance syndrome. In the first phase, the reduced response of target organs to insulin causes an increase in the secretion of insulin by the pancreas to maintain the blood sugar level within normal limits. After several years of excessive, correspondingly increasing insulin production, the moment comes when beta cells -

Зз5 Підшлункової залози стають не здатні до подальшого збільшення секреції ними інсуліну. На цьому починається Ге) фаза порушеної толерантності до глюкози. У цій фазі організм стає більше не здатний досить швидко реагувати на пікові рівні глюкози. В остаточному підсумку при тривалому збереженні високого рівня цукру в крові натще проявляється діабет.335 of the Pancreas become unable to further increase their insulin secretion. This begins the Ge) phase of impaired glucose tolerance. In this phase, the body is no longer able to respond quickly enough to peak glucose levels. In the final result, with long-term maintenance of a high level of fasting blood sugar, diabetes manifests itself.

Для терапії стенокардії, яка являє собою захворювання, яке характеризується сильними стискаючими болями « 470 В грудях, які часто поширюються з ділянки серця в ліве плече й нижче в ліву руку, часто використовують 8 с комбіноване лікування р-блокаторами, нітратом або блокатором кальцієвих каналів спільно із засобом, який ц знижує рівень ліпідів у крові. Часто стенокардія пов'язана із серцевою ішемією й звичайно обумовлена "» коронарною хворобою. При хірургічному лікуванні в пацієнтів, які страждають від стенокардії, нерідко виникають ускладнення, такі як рестеноз, які проявляються або в короткочасній проліферативній реакції на викликану ангіопластикою травму, або в довгостроковому прогресуванні артеріосклеротичного процесу в (ос) трансплантованих судинах й у сегментах, підданих ангіопластиці. Деякі можливі терапевтичні підходи до -3з зниження рівня ліпідів і холестерину засновані на пригніченні активності З-гідрокси-3-метилглутарил-коферментFor the treatment of angina pectoris, which is a disease characterized by severe squeezing pains « 470 In the chest, which often spread from the heart area to the left shoulder and lower to the left arm, 8 s combined treatment with p-blockers, nitrate or calcium channel blocker together is often used with a means that lowers the level of lipids in the blood. Angina is often associated with cardiac ischemia and is usually due to "" coronary disease. During surgical treatment in patients suffering from angina, complications such as restenosis often occur, which are manifested either in a short-term proliferative reaction to the trauma caused by angioplasty, or in a long-term progression of the arteriosclerotic process in (os) transplanted vessels and in segments subjected to angioplasty.Some possible therapeutic approaches to -3z reduction of lipid and cholesterol levels are based on the inhibition of the activity of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme

А-редуктази (ГМГ-КоА-редуктази), що представляє собою фермент, який каталізує перетворення ко З-гідрокси-3-метилглутарил-коферменту А у мевалонат, який утворюється на ранньому етапі метаболічного шляху біосинтезу холестерину. До відомих інгібіторів ГМГ-КОА-редуктази належать, наприклад, сполуки, які є ї-о похідним грибного метаболіту й присвоєні яким назви закінчуються на "-статин", наприклад, правастатин, с ловастатин, флувастатин, симвастатин або аторвастатин. Симвастатин є сильнодіючим інгібіторомA-reductase (HMG-CoA-reductase), which is an enzyme that catalyzes the conversion of Co3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A into mevalonate, which is formed at an early stage of the metabolic pathway of cholesterol biosynthesis. Known HMG-COA reductase inhibitors include, for example, compounds that are derived from a fungal metabolite and assigned names ending in "-statin," such as pravastatin, c lovastatin, fluvastatin, simvastatin, or atorvastatin. Simvastatin is a potent inhibitor

З-гідрокси-3-метилглутарил-кофермент А-редуктази (ГМГ-КОА-редуктази) і відомий як інгібітор біосинтезу холестерину, дія якого заснована на зниженні рівня холестерину, що входить до складу ліпопротеїну низької густини (Х-ЛНГ). Наявністю в цієї молекули подібної активності обумовлена її привабливість у лікуванні комбінованої гіперліпідемії що є звичайним у клінічній практиці розладом, а тим самим й у профілактиці о розвитку атероми. За результатами різних досліджень було далі встановлене, що зниження рівня Х-ЛНГ іме) забезпечує захист від коронарних серцевих захворювань (див., наприклад, результати дослідження "Всапаіпаміап бітмавіайп Зигміма! еїшау" ("Скандинавського дослідження впливу симвастатину на виживаність") бо або 45-дослідження, опубліковані в Те І апсеї, т. 344, 1994, стор. 1383-1389, або результати дослідження "Ргемепіоп ої согопагу Ппеагі дізеазе м/ййп о ргімазіайп іп теп о м/йй ПурегспоіІезіегоіетіа", опублікованіC-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A-reductase (HMG-COA-reductase) is known as an inhibitor of cholesterol biosynthesis, the action of which is based on lowering the level of cholesterol, which is part of low-density lipoprotein (LDL). The presence of this molecule of similar activity is due to its attractiveness in the treatment of combined hyperlipidemia, which is a common disorder in clinical practice, and thus also in the prevention of the development of atheroma. According to the results of various studies, it was further established that a decrease in the level of X-LNG provides protection against coronary heart disease (see, for example, the results of the "Vsapaipamiap bitmaviaip Sigmima! eishau" ("Scandinavian Simvastatin Effect on Survival") because or 45 - studies published in Te I apsei, vol. 344, 1994, pp. 1383-1389, or the results of the study "Rhemepiop oi sogopagu Ppeagi disease m/yip o rgimaziaip ip tep o m/y PuregspoiIeziegoietia", published

ЗПерпега і інс в Те Мем/ Епдіапа доцйгпа! ої Меадісіпе, т. 333, 1995, стор. 1301-1307). Для визначення здатності статинів забезпечувати захист від серцевих нападів, апоплексичних ударів і коронарних серцевих захворювань у хворих інсуліннезалежним діабетом проводили цілий ряд інших досліджень, зокрема дослідження 65 "СоМарогайме АЮгмавіайп ОіареФез Зщшау" (САКОЗ-дослідження), дослідження "Айюгмавіайп /МегвивZPerpega and ins in Te Mem/ Epdiapa docsygpa! oi Meadisipe, vol. 333, 1995, p. 1301-1307). To determine the ability of statins to provide protection against heart attacks, apoplexy and coronary heart disease in patients with non-insulin-dependent diabetes, a number of other studies were conducted, in particular the study 65 "SoMarogaime Ayugmaviayp OiareFez Zschchau" (SAKOZ-study), the study "Ayugmaviayp /Megviv

Кемазсціагізайоп Тгеайтепі" (АМЕКТ-дослідження) і дослідження "Апдіо-Зсапаіпаміап Сагаїас Оцісотевз ІГіаї"Kemazsciagizayop Tgeaitepi" (AMEKT study) and "Apdio-Zsapaipamiap Sagaias Ocisothevs IGiai" study

(АЗСОТ-дослідження).(AZSOT-research).

Оскільки, як уже вказувалося вище, підвищений кров'яний тиск часто виникає разом з гіперліпідемією або симптомами діабету типу 2 й оскільки ці явища є основними факторами ризику розвитку серцево-судинних захворювань, які часто приводять до несприятливих серцево-судинних подій, для пацієнтів було б переважним використовувати один єдиний консервативний метод профілактики або лікування цих станів. Крім цього переважно, щоб подібна комбінована терапія дозволяла б також підвищити ефективність профілактики або лікування тих серцево-легеневих, легеневих або ниркових захворювань, у відношенні яких була виявлена дієвість застосування антагоністів ангіотензину ІІ. Покладена в основу даного винаходу задача полягала в 7/0 тому, щоб запропонувати лікарські засоби, які були б придатні й для лікування підвищеного кров'яного тиску, і для лікування гіперліпідемії, які дозволяли б лікувати метаболічний синдром й інсулінорезистентність й які одночасно можна було б використовувати для лікування явного діабету типу 2, а також для лікування перших симптомів комплексного порушення обміну речовин на предіабетичній стадії й тим самим для запобігання цукрового діабету типу 2.Because, as noted above, elevated blood pressure often occurs with hyperlipidemia or symptoms of type 2 diabetes, and because these events are major risk factors for cardiovascular disease that often lead to adverse cardiovascular events, patients would it is preferable to use one single conservative method of prevention or treatment of these conditions. In addition, it is preferable that such combined therapy would also allow to increase the effectiveness of prevention or treatment of those cardio-pulmonary, lung or kidney diseases, in relation to which the effectiveness of the use of angiotensin II antagonists was found. The objective of the present invention was 7/0 to propose drugs that would be suitable for both the treatment of high blood pressure and for the treatment of hyperlipidemia, that would allow the treatment of metabolic syndrome and insulin resistance, and that would simultaneously be to be used for the treatment of overt type 2 diabetes, as well as for the treatment of the first symptoms of a complex metabolic disorder in the prediabetic stage and thereby to prevent type 2 diabetes.

Раніше вже були запропоновані методи комбінованої терапії, засновані на застосуванні інгібіторівMethods of combined therapy based on the use of inhibitors have already been proposed

ГМГ-КоА-редуктази й антагоністів ангіотензину ІЇ, і відповідні композиції, які їх містять.HMG-CoA reductase and angiotensin II antagonists, and corresponding compositions containing them.

Так, зокрема, в УУО 95/26188 описаний спосіб лікування атеросклерозу й зниження рівня холестерину, який передбачає застосування інгібітора ГМГ-КоА-редуктази й антагоніста ангіотензину ІІ. Як можливі інгібіториThus, in particular, UUO 95/26188 describes a method of treating atherosclerosis and lowering cholesterol, which involves the use of an HMG-CoA reductase inhibitor and an angiotensin II antagonist. As possible inhibitors

ГМГ-КоА-редуктази, які можуть використовуватися в цих цілях, згадуються правастатин, симвастатин і ловастатин. Як можливий антагоніст ангіотензину ІІ згадується лосартан. во 97/37688 описане комбіноване застосування інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази й антагоністів ангіотензинуHMG-CoA reductases that can be used for this purpose include pravastatin, simvastatin and lovastatin. Losartan is mentioned as a possible angiotensin II antagonist. 97/37688 describes the combined use of HMG-CoA reductase inhibitors and angiotensin antagonists

П для лікування численних захворювань, зокрема гіпертонії й атеросклерозу. Як можливі інгібіториP for the treatment of numerous diseases, including hypertension and atherosclerosis. As possible inhibitors

ГМГ-КоА-редуктази, які можуть використовуватися в цих цілях, згадуються правастатин, симвастатин, ловастатин і флувастатин. счHMG-CoA reductases that can be used for these purposes include pravastatin, simvastatin, lovastatin and fluvastatin. high school

В УМО 99/11260 описане комбіноване застосування особливого інгібітора ГМГ-КоА-редуктази й антагоністів ангіотензину І для зниження кров'яного тиску й рівня ліпідів, а також для лікування стенокардії й і) атеросклерозу в ссавців. Під особливим інгібітором ГМГ-КоА-редуктази мається на увазі аторвастатин. Як можливі, переважні для застосування антагоністи ангіотензину ІІ згадуються лосартан, ірбесартан і валсартан.UMO 99/11260 describes the combined use of a special HMG-CoA reductase inhibitor and angiotensin I antagonists for lowering blood pressure and lipid levels, as well as for the treatment of angina pectoris and i) atherosclerosis in mammals. A specific inhibitor of HMG-CoA reductase refers to atorvastatin. Possible preferred angiotensin II antagonists include losartan, irbesartan, and valsartan.

Іншими згаданими в вказаній публікації антагоністами ангіотензину ІІ є кандесартан й епросартан. о зо в УМО 00/45818 описане комбіноване застосування інгібітора ГМГ-КоА-редуктази й антагоніста ангіотензину ЇЇ для поліпшення стану пацієнтів, що страждають від діабетичної невропатії, і насамперед для підвищення Ме) швидкості проведення нервових імпульсів і поліпшення кровопостачання нервів у пацієнтів, які страждають від с діабету. Згадані в вказаній публікації приклади можливих комбінацій діючих речовин являють собою комбінації таких статинів, як правастатин, симвастатин, церивастатин, флувастатин, аторвастатин і статин (Е), з такими -- з5 антагоністами ангіотензину Ії, як лосартан, ірбесартан, валсартан і кандесартан, серед яких переважний со кандесартан.Other angiotensin II antagonists mentioned in this publication are candesartan and eprosartan. UMO 00/45818 describes the combined use of an HMG-CoA reductase inhibitor and an angiotensin IH antagonist to improve the condition of patients suffering from diabetic neuropathy, and first of all to increase the speed of conduction of nerve impulses and improve the blood supply of nerves in patients suffering from from diabetes. Examples of possible combinations of active substances mentioned in this publication are combinations of statins such as pravastatin, simvastatin, cerivastatin, fluvastatin, atorvastatin and statin (E) with such - angiotensin II antagonists such as losartan, irbesartan, valsartan and candesartan, among which is predominated by candesartan.

В УМО 01/15674 описана комбінація інгібітора системи ренін-ангіотензин з іншим гіпотензивним засобом, який знижує рівень холестерину, діуретиком або аспірином, призначена для запобігання серцево-судинних подій, таких як апоплексичний удар, застійна серцева недостатність, серцево-судинна смерть, інфаркт міокарда, « погіршення стенокардії, зупинка серця, процеси реваскуляризації, діабет і діабетичні ускладнення. Як приклади з с можливих комбінацій при цьому згадуються комбінації інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АСЕ, . дипептидилкарбоксипептидаза І), тобто сполук, присвоєні яким назви закінчуються на "-прил", як, наприклад, и?» каптоприл, імідаприл, раміприл й ін., з одним з таких засобів, що знижують рівень холестерину в крові, як ловастатин, правастатин, симвастатин або флувастатин.UMO 01/15674 describes the combination of an inhibitor of the renin-angiotensin system with another hypotensive agent that lowers cholesterol, a diuretic or aspirin, intended to prevent cardiovascular events such as apoplexy, congestive heart failure, cardiovascular death, myocardial infarction , « deterioration of angina pectoris, cardiac arrest, revascularization processes, diabetes and diabetic complications. Examples of possible combinations include combinations of inhibitors of angiotensin-converting enzyme (ACE, dipeptidyl carboxypeptidase I), that is, compounds whose names end in "-pril", such as, for example, and? captopril, imidapril, ramipril, etc., with one of these cholesterol-lowering agents, such as lovastatin, pravastatin, simvastatin, or fluvastatin.

Згідно із даним винаходом несподівано було встановлено, що антагоніст рецептора ангіотензину ІЇAccording to the present invention, it was unexpectedly found that an angiotensin II receptor antagonist

Го! телмісартан і його солі поряд з відомою знижуючою кров'яний тиск дією здатні також підвищувати в клітинній системі ступінь експресії генів, про транскрипції яких відомо, що вона регулюється рецептором РРАК у. Для - забезпечення порівнянних умов цей ефект згідно із даним винаходом можна виявити й кількісно оцінити за ка допомогою лінії стабільно трансформованих клітин (див. приклад 2). При цьому мова йде про СНО-клітини 50р (клітини яєчника китайського хом'ячка), отримані у результаті трансформації двома генетичними конструкціями. о Перша із цих конструкцій кодує ген люциферази з РІоїїпиз ругаїїв (де УуУеї 9У.К., Мої. СеїІ Віої. 7, 1987, с. о 725) під контролем штучного промотору з п'ятикратним повтором зв'язувальної ділянки дріжджового білка (аїй (див. послідовність у банку генів під номером АРОБ58756). Друга конструкція кодує злитий білок, який складається з лігандзв'язувального домену фактора транскрипції людського рецептора РРАК у2 (див. послідовність у банку генів під номером 79012) і із ДНК-зв'язувального домену дріжджового білка САЇ 4 (амінокислоти 1-147; ЗадомувкКі І., Мисіеїс Асідз Кезв. 17, 1989, с. 7539). о Про використовувані як антидіабетичні засоби тіазолідиндіони (наприклад, росиглітазон) відомо, що вони ко індукують транскрипцію регульованих рецептором РРАК, генів, зв'язуючись із рецептором РРАК,У і активуючи його. Кількісною оцінкою подібної дії в прийнятій згідно із даним винаходом тест-системі може служити 60 індукована люциферазна активність у лінії трансформованих клітин. У випадку телмісартану та ж сама індукція люциферазної активності відбувається всупереч очікуванням не в результаті зв'язування цієї діючої речовини з рецептором РРАКу. Зв'язування телмісартану з рецептором РРАК у не вдалося виявити в жодній з різних тест-систем. Тому передбачається, що підвищення афінності кофакторних білків до рецептора РРАК у під впливом телмісартану, який є антагоністом рецептора ангіотензину Ії, приводить до поповнення кофакторних бо білків навіть при відсутності високоафінних штучних лігандів рецептора РРАКу. Цим обумовлена наступна, опосередковувана такими кофакторами активація транскрипції генів, у регуляції яких бере участь рецепторGo! telmisartan and its salts, along with the known blood pressure-lowering effect, are also able to increase the level of gene expression in the cellular system, the transcription of which is known to be regulated by the PRAK y receptor. To ensure comparable conditions, this effect according to the present invention can be detected and quantified using a line of stably transformed cells (see example 2). At the same time, we are talking about CHO cells 50r (Chinese hamster ovary cells), obtained as a result of transformation by two genetic constructs. o The first of these constructs encodes the luciferase gene from the R.i.i.p.s. (see GenBank Sequence No. AROB58756.) The second construct encodes a fusion protein consisting of the ligand-binding domain of the human receptor transcription factor y2 (see GenBank Sequence No. 79012) and a DNA-binding domain. of the yeast protein SAI 4 (amino acids 1-147; Zadomukki I., Mysieis Asids Kezv. 17, 1989, p. 7539). o Thiazolidinediones used as antidiabetic agents (for example, rosiglitazone) are known to induce the transcription of receptor-regulated PRAC, genes, binding to the PRAC,U receptor and activating it. A quantitative assessment of such action in the test system adopted according to the present invention can be 60 induced luciferase activity in a transformed cell line. In the case of telmisart However, the same induction of luciferase activity occurs, contrary to expectations, not as a result of the binding of this active substance to the PPAK receptor. Binding of telmisartan to the PRAK receptor could not be detected in any of the different test systems. Therefore, it is assumed that the increase in the affinity of cofactor proteins to the PRAK receptor under the influence of telmisartan, which is an antagonist of the angiotensin II receptor, leads to the replenishment of cofactor proteins even in the absence of high-affinity artificial ligands of the PRAK receptor. This is due to the following, mediated by such cofactors, activation of the transcription of genes, in the regulation of which the receptor participates

РРАКУ. Оскільки тим самим індукція цих генів відповідальна за антидіабетичну дію тіазолідиндіонів, можна виходити з того, що в результаті індукції тих же самих генів телмісартаном буде проявлятися порівняна антидіабетична дія. Відповідно до цього телмісартан придатний не тільки для лікування підвищеного кров'яного тиску, але й для лікування й запобігання цукрового діабету типу 2. Сюди ж стосується й лікування й запобігання метаболічного синдрому, синдрому Х, відповідно синдрому інсулінорезистентності.RRAKU Since the induction of these genes is thus responsible for the antidiabetic effect of thiazolidinediones, it can be assumed that induction of the same genes by telmisartan will show a comparable antidiabetic effect. Accordingly, telmisartan is suitable not only for the treatment of high blood pressure, but also for the treatment and prevention of type 2 diabetes. This also includes the treatment and prevention of metabolic syndrome, syndrome X, or insulin resistance syndrome.

Виявлення цієї нової терапевтичної дії в телмісартану і його солей означає, що вони можуть використовуватися для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування людей або ссавців, яким показана профілактика або терапія серцево-судинних, серцево-легеневих, легеневих або ниркових захворювань 7/0 і насамперед у яких діагностований цукровий діабет типу 2 або є підозра на предіабетичний стан або в яких незважаючи на нормальний кров'яний тиск інші дані дозволяють зробити висновок про наявність у них метаболічного синдрому, який називається синдромом інсулінорезистентності. Подібні лікарські засоби придатні, таким чином, для лікування й запобігання діабету типу 2 і предіабету типу 2. Сюди ж стосується й лікування й запобігання метаболічного синдрому, синдрому Х, відповідно синдрому інсулінорезистентності. Особливе 7/5 значення має при цьому можливість лікування людей, яким показана профілактика або терапія гіпертонії в сполученні з гіперліпідемією або атеросклерозом, або можливість лікування астми, бронхіту або інтерстиціальних легеневих захворювань.The discovery of this new therapeutic activity in telmisartan and its salts means that they can be used to prepare a medicinal product for the treatment of humans or mammals for which prevention or therapy of cardiovascular, cardiopulmonary, pulmonary or renal diseases is indicated 7/0 and primarily who have been diagnosed with type 2 diabetes or are suspected of being prediabetic, or who, despite having normal blood pressure, have other data that suggest they have a metabolic syndrome called insulin resistance syndrome. Such medicinal products are thus suitable for the treatment and prevention of type 2 diabetes and prediabetes type 2. This also includes the treatment and prevention of metabolic syndrome, syndrome X, respectively insulin resistance syndrome. Of special 7/5 importance is the possibility of treating people who are indicated for the prevention or therapy of hypertension in combination with hyperlipidemia or atherosclerosis, or the possibility of treating asthma, bronchitis or interstitial lung diseases.

Цукровий діабет типу 2 проявляється в тому, що рівень цукру в крові натще перевищує 125мг глюкози на дл плазми, при цьому визначення глюкози в крові є стандартним методом аналізу в повсякденній медичній практиці.Type 2 diabetes mellitus manifests itself in the fact that the fasting blood sugar level exceeds 125 mg of glucose per dl of plasma, while determining blood glucose is a standard method of analysis in everyday medical practice.

У хворого діабетом через 2 години після прийому натще 75г глюкози рівень цукру в крові, який визначається пробою на толерантність до глюкози, перевищує 200мг глюкози на дл плазми. При проведенні проби на толерантність до глюкози досліджуваному після голодування протягом 10-12 год дають прийняти перорально 75г глюкози й відразу ж після прийому глюкози, а також через 1, відповідно 2 год після прийому глюкози визначають рівень цукру в крові. У здорової людини рівень цукру в крові перед прийомом глюкози повинен знаходитися в с межах від 60 до 110мг на дл плазми, через годину після прийому глюкози повинен бути нижче 200мг на дл плазми, а після закінчення 2 годин після прийому глюкози повинен бути нижче 140мг на дл плазми. Вміст же і) цукру в крові після закінчення 2 годин після прийому глюкози на рівні від 140 до 200мг свідчить також про порушену толерантність до глюкози.In a patient with diabetes, 2 hours after taking 75 g of glucose on an empty stomach, the blood sugar level, which is determined by a glucose tolerance test, exceeds 200 mg of glucose per dl of plasma. When conducting a glucose tolerance test, the subject is given 75 g of glucose orally after fasting for 10-12 hours, and immediately after taking the glucose, as well as 1 or 2 hours after taking the glucose, the blood sugar level is determined. In a healthy person, the blood sugar level before taking glucose should be in the range from 60 to 110 mg per dl of plasma, one hour after taking glucose it should be below 200 mg per dl of plasma, and after the end of 2 hours after taking glucose it should be below 140 mg per dl plasma The content of i) sugar in the blood after the end of 2 hours after taking glucose at the level of 140 to 200 mg also indicates impaired tolerance to glucose.

Найбільш показовою ознакою предіабету (предіабетичного стану) є можливість виявлення в пацієнта Га») інсулінорезистентності. Слід зазначити, що перевищення потреби однієї людини в інсуліні для підтримання Її глюкозного гомеостазу в 2-3 рази потреби іншої людини в інсуліні може не бути прямою вказівкою на наявність іа патологічного стану. Найбільш інформативним методом виявлення інсулінорезистентності є гіперінсулінемічний Га еуглікемічний "клемп"-тест (гіперінсулінемічне еуглікемічне навантаження). Цим методом визначають відношення концентрації інсуліну в крові до концентрації глюкози в крові при комбінованій тривалій інфузії інсуліну (ї7The most indicative sign of prediabetes (prediabetic condition) is the possibility of detecting insulin resistance in a patient. It should be noted that exceeding one person's need for insulin to maintain his glucose homeostasis by 2-3 times the need for another person's insulin may not be a direct indication of the presence of a pathological condition. The most informative method for detecting insulin resistance is the hyperinsulinemic Ha euglycemic "clamp" test (hyperinsulinemic euglycemic load). This method determines the ratio of the concentration of insulin in the blood to the concentration of glucose in the blood during a combined long-term infusion of insulin (i7

З5 одночасно із глюкозою. Про інсулінорезистентність можна говорити, коли ступінь поглинання (засвоєння) глюкози /-ду лежить нижче 25-го процентилю від фонової популяції, що досліджувалася (відповідно до визначення ВООЗ).C5 simultaneously with glucose. We can talk about insulin resistance when the degree of absorption (assimilation) of glucose /-du is below the 25th percentile of the background population studied (according to the definition of WHO).

Трохи менш складними в порівнянні з дослідженням "клемп'-методом є так звані мінімальні моделі, при використанні яких у ході внутрішньовенної проби на толерантність до глюкози через задані часові інтервали вимірюють концентрації інсуліну й глюкози в крові й на основі отриманих даних оцінюють « інсулінорезистентність. Іншим методом виявлення інсулінорезистентності є математична модель НОМА (від шщ с англ. "Нотеовіазіз Моде! Аззезтепі", модельна оцінка гомеостазу). У цьому випадку інсулінорезистентність й оцінюють за концентрацією глюкози й інсуліну в плазмі натще. Однак цей метод не дозволяє відрізнити печінкову «» інсулінорезистентність від периферичної. У повсякденній практиці всі ці методи мало придатні для оцінки інсулінорезистентності. У повсякденній клінічній практиці для оцінки інсулінорезистентності звичайноThe so-called minimal models are a little less complex compared to the "clamp" method, when using them during the intravenous test for glucose tolerance, the concentrations of insulin and glucose in the blood are measured at specified time intervals, and based on the obtained data, "insulin resistance" is assessed. the method for detecting insulin resistance is the mathematical model of NOMA (from the English "Noteoviaziz Mode! Azzeztepi", a model assessment of homeostasis). In this case, insulin resistance is also assessed by the concentration of glucose and insulin in the fasting plasma. However, this method does not allow distinguishing between hepatic "" insulin resistance from peripheral. In everyday practice, all these methods are not suitable for assessing insulin resistance. In everyday clinical practice, for assessing insulin resistance, usually

Використовують інші параметри. Переважно в цих цілях використовувати метод, заснований на визначенні о концентрації триглицеридів у крові пацієнта, оскільки між підвищеним рівнем триглицеридів і наявністю інсулінорезистентності існує значима кореляція. - Так, зокрема, всі підстави підозрювати в пацієнта предіабетичний стан можна в тому випадку, коли рівень ко цукру в крові натще перевищує максимальне нормальне значення, що дорівнює 11Омг глюкози на дл плазми, 5р але не перевищує релевантного для діабету граничного значення, рівного 125мг глюкози на дл плазми, тобто о відповідає проміжному значенню між двома вказаними значеннями. Іншою ознакою, що вказує на о предіабетичний стан, є порушена толерантність до глюкози, тобто стан, при якому при проведенні проби на толерантність до глюкози рівень глюкози в крові через 2 години після прийому натще 75г глюкози становить від 140 до 200мг на дл плазми.Other parameters are used. It is preferable for these purposes to use a method based on the determination of the concentration of triglycerides in the patient's blood, since there is a significant correlation between an elevated level of triglycerides and the presence of insulin resistance. - So, in particular, there is every reason to suspect a prediabetic condition in a patient in the case when the level of sugar in the fasting blood exceeds the maximum normal value, which is equal to 11Omg of glucose per dl of plasma, 5p but does not exceed the limit value relevant for diabetes, equal to 125mg of glucose for the length of the plasma, i.e. o corresponds to an intermediate value between the two specified values. Another sign indicating a prediabetic condition is impaired glucose tolerance, i.e. a condition in which, during a glucose tolerance test, the blood glucose level 2 hours after taking 75g of glucose on an empty stomach is from 140 to 200mg per dl of plasma.

Підстави припускати наявність предіабетичного стану є й у тому випадку, коли концентрація триглицеридів у крові перевищує 15Омг/дл. Подібна підозра підсилюється при низькому рівні в крові холестерину, що входить до іФ) складу ЛВГ. У жінок за низький рівень холестерину, який входить до складу ЛВГ, (ЛНГ-холестерину) вважається ко рівень нижче 4Омг на дл плазми, а в чоловіків - нижче 5Омг на дл плазми. Метод визначення рівня триглицеридів і ЛНГ-холестерину в крові також стосується стандартних методів аналізу в медицині й описаний, наприклад, в во Тотавз І. (ред.) в "Гарог па Оіадпозе", вид-во ТН-Воокв Мепадздезеївснай тьН, Ргапкіип/Маїп, 2000.There are reasons to assume the presence of a prediabetic condition in the case when the concentration of triglycerides in the blood exceeds 15 Ω/dL. Such a suspicion is strengthened with a low level of cholesterol in the blood, which is included in the iF) composition of LVH. In women, a low level of cholesterol, which is part of LDL cholesterol (LNG-cholesterol), is considered to be below 4 Ωg per dl of plasma, and in men - below 5 Ωg per dl of plasma. The method of determining the level of triglycerides and LNG-cholesterol in the blood also applies to standard methods of analysis in medicine and is described, for example, in Totavz I. (ed.) in "Garog pa Oiadpoze", ed. , 2000.

Підозра на наявність предіабетичного стану додатково підсилюється в тому випадку, коли рівень цукру в крові натще одночасно перевищує 11Омг глюкози на дл плазми. Якщо виміряні рівні вказаних вище речовин не виходять за граничні значення, то як додатковий допоміжний критерій, що дозволяє судити про наявність або відсутність предіабетичного стану, можна використовувати відношення об'єму (обводу) талії до об'єму (обводу) б5 стегон. Показання до відповідного лікування є в тому випадку, коли в жінок це відношення перевищує 0,8, а в чоловіків перевищує 1.Suspicion of the presence of a prediabetic state is additionally strengthened in the event that the fasting blood sugar level simultaneously exceeds 11 Ωg of glucose per dl of plasma. If the measured levels of the above-mentioned substances do not exceed the limit values, then as an additional auxiliary criterion that allows judging the presence or absence of a prediabetic state, the ratio of the volume (circumference) of the waist to the volume (circumference) of hips b5 can be used. Appropriate treatment is indicated when this ratio exceeds 0.8 in women and 1 in men.

Показання до застосування телмісартану для лікування діабету, відповідно передбачуваного предіабетичного стану є насамперед при необхідності лікування й гіпертонії. Про гіпертонію говорять у тому випадку, коли систолічний кров'яний тиск перевищує 140Омм рт. ст., а діастолічний кров'яний тиск перевищуєIndications for the use of telmisartan for the treatment of diabetes, respectively, the presumed prediabetic state are primarily in the case of the need for treatment of hypertension. Hypertension is defined as systolic blood pressure exceeding 140 mmHg. Art., and diastolic blood pressure exceeds

З9Омм рт. ст. Пацієнтові, який вже страждає від явного діабету, на сьогоднішній день рекомендується знижувати систолічний кров'яний тиск до величини менш 13ЗОмм рт. ст., а діастолічний кров'яний тиск - до величини менш 8Омм рт. ст. Для зниження кров'яного тиску до цих значень іноді показане застосування антагоніста рецептора ангіотензину ІІ у комбінації з діуретиком або антагоністом кальцію. Термін "діуретик' охоплює тіазиди, відповідно їх аналоги, такі як гідрохлортіазид (НСТ7), клопамід, ксипамід або хлорталідон, антагоністи /о альдостерону, такі як спіронолактон або еплеренон, а також інші діуретики, які придатні для лікування підвищеного кров'яного тиску, такі як фуросемід і піретанід, і їх комбінації з амілоридом і триамтереном.Z9 Ohms of mercury. Art. For a patient who already suffers from obvious diabetes, today it is recommended to reduce the systolic blood pressure to less than 13 ZO mm Hg. Art., and diastolic blood pressure - to a value of less than 8 ohms of mercury. Art. To reduce blood pressure to these values, the use of an angiotensin II receptor antagonist in combination with a diuretic or a calcium antagonist is sometimes indicated. The term "diuretic" includes thiazides, respectively, their analogues, such as hydrochlorothiazide (HCT7), clopamide, xipamide or chlorthalidone, antagonists of /o aldosterone, such as spironolactone or eplerenone, as well as other diuretics that are suitable for the treatment of high blood pressure, such as furosemide and piretanide, and their combinations with amiloride and triamterene.

Даний винахід означає, що людям, яким призначене лікування підвищеного кров'яного тиску, застосування телмісартану, який є антагоністом рецептора ангіотензину ІІ, завжди показано в тих випадках, коли потрібно попередити розвиток предіабетичного стану, відповідно потрібне лікування явного діабету.This invention means that for people who are prescribed the treatment of high blood pressure, the use of telmisartan, which is an antagonist of the angiotensin II receptor, is always indicated in those cases when it is necessary to prevent the development of a prediabetic state, accordingly, the treatment of overt diabetes is required.

Ідентифіковану причину підвищеного кров'яного тиску (вторинної гіпертензії), який може бути обумовлений, наприклад, захворюванням нирок, вдається встановити тільки в 10 відсотках всіх випадків його прояву. Звичайно вторинну гіпертензію вдається усунути за рахунок лікування відповідного захворювання, яким вона обумовлена, і тим самим за рахунок усунення її причини. Однак майже в 90 відсотках всіх випадків появи підвищеного кров'яного тиску мова йде про первинну гіпертензію, точна причина виникнення якої невідома й безпосереднєAn identified cause of high blood pressure (secondary hypertension), which can be due to, for example, kidney disease, can be established only in 10 percent of all cases of its manifestation. Usually, secondary hypertension can be eliminated by treating the corresponding disease that causes it, and thus by eliminating its cause. However, in almost 90 percent of all cases of high blood pressure, we are talking about primary hypertension, the exact cause of which is unknown and directly

Лікування від якої тим самим неможливо. Негативні наслідки підвищеного кров'яного тиску можна зменшити за рахунок зміни способу життя й правильного лікування. Імовірну причину підвищеного кров'яного тиску швидше за все слід вбачати у взаємозв'язку окремих факторів ризику, відповідно в спільній їх появі. За спостереженнями підвищений кров'яний тиск все частіше зустрічається при порушеннях жирового обміну й обміну цукру. Подібні порушення часто залишаються непоміченими на початковій стадії їх розвитку, однак їх можна виявити за сч Підвищеним рівнем триглицеридів і глюкози в крові, а також за зниженим рівнем ЛНІГ-холестерину в крові. Ці порушення на дещо більш пізній стадії їх прогресування можна додатково розпізнати за повільним прогресуючим і) ожирінням. Подібні порушення можна пояснити зростаючою |інсулінорезистентністю. Зі зменшенням ефективності інсуліну зростає ступінь порушення жирового обміну й обміну цукру. У сполученні всі ці порушення в остаточному підсумку збільшують імовірність розвитку цукрового діабету й передчасного виникнення серцевого (су зо або судинного захворювання або передчасної смерті від нього.Treatment from which is thus impossible. The negative consequences of high blood pressure can be reduced by lifestyle changes and proper treatment. The likely cause of high blood pressure should most likely be seen in the relationship of individual risk factors, respectively in their joint appearance. According to observations, high blood pressure is more and more common in disorders of fat metabolism and sugar metabolism. Such disorders often remain unnoticed at the initial stage of their development, but they can be detected by the increased level of triglycerides and glucose in the blood, as well as by the reduced level of LNIH-cholesterol in the blood. These disorders at a slightly later stage of their progression can be additionally recognized by slowly progressive i) obesity. Such violations can be explained by increasing insulin resistance. As the efficiency of insulin decreases, the degree of disturbance of fat metabolism and sugar metabolism increases. In combination, all these disorders ultimately increase the likelihood of developing diabetes and the premature occurrence of heart (stroke) or vascular disease or premature death from it.

Оскільки первинна, або есенціальна, гіпертензія являє собою багатофакторне захворювання, Ме представляється малоймовірним, щоб інсулінорезистентність або гіперінсулінемія була єдиною причиною с підвищеного кров'яного тиску. Однак результати цілого ряду спостережень вказують на те, що порушення інсулінового обміну виявляють гіпертензивну дію й тим самим викликають схильність до підвищеного кров'яного --Since primary, or essential, hypertension is a multifactorial disease, it is unlikely that insulin resistance or hyperinsulinemia is the only cause of elevated blood pressure. However, the results of a number of observations indicate that disturbances in insulin metabolism manifest a hypertensive effect and thereby cause a tendency to high blood pressure --

Зв Тиску. Щодо цього можна говорити про гіпертензивну інсулінорезистентність. Так, зокрема, у приблизно 5090 со гіпертоніків з нормальною вагою тіла й у їх нормотензивних родичів першого ступеня вже можна виявити ознаки інсулінорезистентності. У пацієнтів, які страждають від ожиріння, виявляється не тільки підвищений ступінь інсулінорезистентності, але й більш тісний зв'язок (кореляція) між гіпертонією й гіперінсулінемією, ніж у худих гіпертоніків. «From Pressure. Regarding this, we can talk about hypertensive insulin resistance. Thus, in particular, signs of insulin resistance can already be detected in approximately 5090 hypertensive patients with normal body weight and in their normotensive first-degree relatives. Obese patients show not only an increased degree of insulin resistance, but also a closer connection (correlation) between hypertension and hyperinsulinemia than in lean hypertensives. "

За оцінкою приблизно в третини дорослого населення, що проживає в тих районах Землі, у яких в с спостерігається надлишок продовольства, підвищений кров'яний тиск зустрічається при порушеннях жирового . обміну й обміну цукру, причому це число буде тільки зростати. У зв'язку з вищевикладеним існує потреба в а лікарських засобах, які дозволяли б сповільнити або навіть повністю зупинити прогресування вказаних вище метаболічних порушень на як можна більш ранній стадії й застосування яких одночасно із цим не зумовлювало появу шкідливих для здоров'я наслідків, що проявляються в підвищенні кров'яного тиску. о Відповідно до цього в даному винаході пропонується лікарський засіб, який може використовуватися не тільки для одночасного лікування гіпертонії й гіперліпідемії, але й для лікування явного діабету типу 2, - відповідно перших ознак комплексного порушення обміну речовин, характерного для предіабетичного стану. ко Запропонована у винаході нова комбінація діючих речовин найбільш придатна для лікування й запобігання 5р вказаної вище гіпертензивної інсулінорезистентності, що являє собою стан, який характеризується недостатнім ік ступенем утилізації циркулюючого в системі кровообігу інсуліну, у сполученні з обумовленим нею підвищенням о кров'яного тиску. Тим самим даним винаходом передбачене також запобігання діабету в пацієнтів, яким призначене відповідне лікування із приводу підвищеного кров'яного тиску й гіперліпідемії. Призначення комбінації з телмісартану й симвастатину для контролю кров'яного тиску, гіперліпідемії або гіпертензивної дв Інсулінорезистентності відразу ж з появою однієї з вищевказаних ознак предіабетичного стану дозволяє сповільнити виникнення явного діабету типу 2 або навіть перешкодити його виникненню.It is estimated that in about a third of the adult population living in those areas of the Earth where there is a surplus of food, high blood pressure is found in disorders of fat. exchange and exchange of sugar, and this number will only grow. In connection with the above, there is a need for medicinal products that would slow down or even completely stop the progression of the above-mentioned metabolic disorders at the earliest possible stage, and the use of which at the same time did not lead to the appearance of harmful consequences that manifest in increasing blood pressure. o In accordance with this, the present invention offers a medicinal product that can be used not only for the simultaneous treatment of hypertension and hyperlipidemia, but also for the treatment of overt type 2 diabetes - according to the first signs of a complex metabolic disorder characteristic of a prediabetic state. The new combination of active substances proposed in the invention is most suitable for the treatment and prevention of hypertensive insulin resistance, which is a condition characterized by insufficient utilization of insulin circulating in the circulatory system, combined with the resulting increase in blood pressure. This invention also provides prevention of diabetes in patients who are prescribed appropriate treatment for high blood pressure and hyperlipidemia. The appointment of a combination of telmisartan and simvastatin to control blood pressure, hyperlipidemia or hypertensive dv Insulin resistance immediately with the appearance of one of the above-mentioned signs of a prediabetic state allows you to slow down the occurrence of overt type 2 diabetes or even prevent its occurrence.

Ф) Резюмуючи сказане вище, можна констатувати, що телмісартан і його фармацевтично прийнятні солі не ка зв'язуються іп міо з лігандзв'язувальним доменом людського рецептора РРАК у, однак приводять до індукції люциферазної активності при додаванні до культурального середовища, яке містить лінію клітин, стабільно во трансформованих послідовністю, яка кодує рецептор РРАКУ з репортерним геном, які а) експресують злитий білок, який складається з лігандзв'язувального домену фактора транскрипції людського рецептора РРАКУ, а також із ДНК-зв'язувального домену дріжджового білка САЇГА, і б) містять ген люциферази під контролем п'ятикратно повторюваної зв'язувальної ділянки дріжджового білка саї!4. 6Е Одержання такої лінії клітин, стабільно трансформованих послідовністю, яка кодує рецептор РРАК у, що містять репортерний ген, описано в прикладі 2.F) Summarizing the above, it can be stated that telmisartan and its pharmaceutically acceptable salts do not bind directly to the ligand-binding domain of the human PRAK receptor, but lead to the induction of luciferase activity when added to a culture medium containing a cell line, stably transformed by the sequence that encodes the PRAKU receptor with a reporter gene, which a) express a fusion protein consisting of the ligand-binding domain of the human PRAKU receptor transcription factor, as well as the DNA-binding domain of the yeast protein SAIGA, and b) contain the luciferase gene under the control of the five-fold repeated binding site of the yeast protein sai!4. 6E Obtaining such a line of cells, stably transformed by the sequence that encodes the PPAK y receptor, containing a reporter gene, is described in example 2.

Зв'язування телмісартану іп міго з лігандзв'язувальним доменом людського рецептора РРАК у2 відсутній у тому випадку, коли його неможливо виявити при аналізі методом АІрпазЗсгееп (ШІтапп Е.Р. і ін., Ргос. Маї).The binding of telmisartan to the ligand-binding domain of the human receptor PPAK y2 is absent in the case when it cannot be detected by the analysis by the AIrpazZsgeep method (Shitapp E.R. et al., Rgos. Mai).

Асай. Зсі. ОБА 91, 1994, стор. 5426-5430). Замість аналізу методом АІрпазЗсгееп можна також використовувати ЗРА-аналіз (МиКпегієе МК. і ін., У. Зіегоїд Віоспет. Мої. Вісі. 81, 2002, стор. 217-225) або ЯМР-дослідження (Чоппзоп В.А. і ін., У. Мої. Віої. 298, 2000, стор. 187-194). Звичайно жодним із цих методів не вдається виявити зв'язування телмісартану з рецептором.Asai. All together. OBA 91, 1994, p. 5426-5430). Instead of analysis by the AIrpazZsgeep method, it is also possible to use ZRA-analysis (MiKpegiee MK. et al., U. Ziegoid Viospet. Moi. Visi. 81, 2002, pp. 217-225) or NMR-research (Choppzop VA et al. , U. Moi. Vioi. 298, 2000, pp. 187-194). Of course, none of these methods can detect the binding of telmisartan to the receptor.

При доцільність або необхідність комбінованого застосування блокатора рецептора ангіотензину ІІ й одного або декількох інших терапевтичних діючих речовин як блокатора рецептора ангіотензину Ії переважно 7/0 використовувати телмісартан, оскільки він являє собою діючу речовину, яка поєднує в собі понижуючі кров'яний тиск властивості із протидіабетичними властивостями, відповідно яка сприяє запобіганню діабету. Із цієї причини вищеописані комбінації діючих речовин, однією із яких є телмісартан, а іншою - інгібіторWhen the feasibility or necessity of the combined use of an angiotensin II receptor blocker and one or more other therapeutic active substances as an angiotensin II receptor blocker is preferred, 7/0 use telmisartan, since it is an active substance that combines blood pressure-lowering properties with antidiabetic properties , which, accordingly, contributes to the prevention of diabetes. For this reason, the combinations of active substances described above, one of which is telmisartan, and the other is an inhibitor

ГМГ-КоА-редуктази симвастатин, дозволяють досягти прогресу в терапевтичному лікуванні серцево-судинних, серцево-легеневих, легеневих або ниркових захворювань, насамперед у терапії потребуючого одночасного 7/5 лікування гіпертонії, гіперліпідемії, предіабетичного стану або явного діабету типу 2, остеопорозу або хвороби Альцгеймера, а також у профілактиці діабету.HMG-CoA-reductase simvastatin, allow to achieve progress in the therapeutic treatment of cardiovascular, cardiopulmonary, pulmonary or renal diseases, primarily in the therapy of requiring simultaneous 7/5 treatment of hypertension, hyperlipidemia, prediabetic state or overt type 2 diabetes, osteoporosis or disease Alzheimer's disease, as well as in the prevention of diabetes.

За спостереженнями спільне застосування телмісартану або його поліморфа або солі в терапевтично ефективній кількості й симвастатину в терапевтично ефективній кількості незалежно від відомої понижуючої кров'яний тиск активності діючої речовини телмісартану й незалежно від антигіперліпідемічної активності діючої речовини симвастатину несподівано дозволяє досягти значних переваг, які проявляються у високій ефективності профілактики або терапії серцево-судинних, серцево-легеневих, легеневих або ниркових захворювань у людей, які потребують такого лікування, перед застосуванням вказаних антагоніста ангіотензинуAccording to observations, the joint use of telmisartan or its polymorph or salt in a therapeutically effective amount and simvastatin in a therapeutically effective amount, regardless of the known blood pressure-lowering activity of the active substance of telmisartan and regardless of the antihyperlipidemic activity of the active substance of simvastatin, unexpectedly allows to achieve significant advantages, which are manifested in high the effectiveness of the prevention or treatment of cardiovascular, cardiopulmonary, pulmonary or renal diseases in people who need such treatment, before using the specified angiotensin antagonists

ІІ й інгібітора ГМГ-КоА-редуктази окремо. Так, наприклад, запропонована у винаході комбінація діючих речовин дозволяє ефективно контролювати експресію матриксної металопротеїнази ММР-9, експресія якої підсилюється с при хронічних запаленнях дихальних шляхів або при діабеті типу 2. Запропонована у винаході комбінація діючих речовин дозволяє також перешкодити підвищенню рівня в плазмі цитокіну СО40ОЇ, що стимулює виникнення о запалень. Підвищений рівень у плазмі цитокіну СО40Ї є відомим чинником ризику розвитку серцево-судинних захворювань.II and HMG-CoA reductase inhibitor separately. So, for example, the combination of active substances proposed in the invention makes it possible to effectively control the expression of matrix metalloproteinase MMP-9, the expression of which increases with chronic inflammation of the respiratory tract or in type 2 diabetes. , which stimulates the occurrence of inflammation. An elevated plasma level of the cytokine СО40Й is a known risk factor for the development of cardiovascular diseases.

Крім цього при застосуванні запропонованої у винаході комбінації діючих речовин поліпшуються також Га»)In addition, when using the combination of active substances proposed in the invention, Ha is also improved")

Зо результати профілактики або терапії ендотеліальної дисфункції, відповідно поліпшується ендотеліальна функція й забезпечується захист органів, тканин і судин при захворюваннях, при яких існує необхідність контролювати й о кров'яний тиск, і рівень ліпідів. Так, зокрема, застосування запропонованої у винаході комбінації діючих Га речовин дозволяє підвищити еластичність артерій й інтенсифікувати вироблення в шкірі фактора МО (фактора релаксації ендотелію), що представляє собою маркер ендотеліальної функції. -As a result of the prevention or therapy of endothelial dysfunction, endothelial function improves accordingly and protection of organs, tissues and vessels is ensured in diseases in which there is a need to control blood pressure and lipid levels. So, in particular, the use of the combination of active substances proposed in the invention makes it possible to increase the elasticity of arteries and intensify the production of the MO factor (endothelial relaxation factor) in the skin, which is a marker of endothelial function. -

Крім того, запропонована у винаході комбінація діючих речовин виявляє високоефективну профілактичну або о лікувальну дію в наступних ситуаціях: - при показаннях (А), на які можна позитивно впливати за рахунок інгібування опосередковуваноїIn addition, the combination of active substances proposed in the invention shows a highly effective prophylactic or therapeutic effect in the following situations: - with indications (A), which can be positively influenced by inhibiting the mediated

АТІ-рецептором дії й підтримання опосередковуваної АТ2-рецептором дії ангіотензину ІІ (АМО Ії) ії за рахунок інгібування дії ГМГ-КоА-редуктази, завдяки чому тим самим можна також підсилювати опосередковувану « брадикініном дію й можна домогтися антигіперліпідемічної дії, або шщ с - при показаннях (Б), обумовлених збільшенням кількості АТІ-рецепторів у підепітеліальній ділянці або й збільшенням кількості АТ2-рецепторів в епітелії. «» При показаннях (А) запропоновану у винаході комбінацію діючих речовин доцільно використовувати в наступних цілях: - для комбінованого лікування гіпертонії й гіперліпідемії, о - для зменшення ймовірності апоплексичних ударів, гострих інфарктів міокарда або випадків серцево-судинної смерті, насамперед у людей з підвищеним ризиком небажаних серцево-судинних подій або - апоплексичних ударів, ка - для забезпечення захисної дії на нирки, наприклад, при нирковій недостатності або діабетичній нефропатії, - для запобігання лівошлуночкової гіпертрофії, потовщення судин, наприклад, для запобігання потовщення о стінок кровоносних судин після операцій на судинах, для збільшення ймовірності виживання після пересадки о серця, для запобігання артеріального рестенозу після ангіопластики, для профілактики або лікування атерогенних порушень, таких як атеросклероз, для захисту від захворювань коронарної артерії, для запобігання прогресування атероми й для профілактики діабетичної ангіопатії, - для зниження рівня холестерину, рівня фібриногену в плазмі й в'язкості плазми, для інгібування проліферації клітин гладеньких м'язів, для зниження здатності макрофагів окисляти ЛНГ, для захисту клітин іФ) серцевого м'яза від уражень внаслідок гіпоксії й для зниження рівня інгібітора-1 активатора плазміногену (РАЇ1-1), ко - для профілактики або лікування ішемічних порушень периферичного кровообігу й ішемії міокарда (стенокардії), во - для запобігання прогресування серцевої недостатності після інфарктів міокарда.ATI-receptor action and maintaining the AT2-receptor-mediated action of angiotensin II (AMO II) due to the inhibition of HMG-CoA reductase action, thanks to which it is also possible to strengthen the bradykinin-mediated action and achieve an antihyperlipidemic effect, or indications (B), due to an increase in the number of ATI receptors in the subepithelial area or an increase in the number of AT2 receptors in the epithelium. "" For indications (A), the combination of active substances proposed in the invention should be used for the following purposes: - for the combined treatment of hypertension and hyperlipidemia, o - to reduce the likelihood of apoplexy attacks, acute myocardial infarctions or cases of cardiovascular death, primarily in people with increased the risk of unwanted cardiovascular events or - apoplexy attacks, ka - to ensure a protective effect on the kidneys, for example, in case of renal failure or diabetic nephropathy, - to prevent left ventricular hypertrophy, thickening of blood vessels, for example, to prevent thickening of the walls of blood vessels after operations on vessels, to increase the probability of survival after a heart transplant, to prevent arterial restenosis after angioplasty, to prevent or treat atherogenic disorders such as atherosclerosis, to protect against coronary artery disease, to prevent the progression of atheroma and to prevent diabetic angiopathy, - to reduce lowering the level of cholesterol, the level of fibrinogen in the plasma and the viscosity of the plasma, to inhibit the proliferation of smooth muscle cells, to reduce the ability of macrophages to oxidize LNG, to protect the cells of the iF) heart muscle from damage due to hypoxia and to reduce the level of inhibitor-1 plasminogen activator (RAЇ1-1), ko - for the prevention or treatment of ischemic disorders of peripheral blood circulation and myocardial ischemia (angina), vo - to prevent the progression of heart failure after myocardial infarctions.

До показань (Б) для застосування запропонованої у винаході комбінації діючих речовин належать наступні: - обструктивні захворювання дихальних шляхів, хронічні обструктивні легеневі захворювання, такі як бронхіт або хронічний бронхіт, емфізема, наприклад, внаслідок астми, кістозний фіброз, інтерстиціальні легеневі захворювання, рак легені, захворювання легеневих судин і підвищений опір потоку повітря при 65 форсованому видиху, - респіраторний дистрес-синдром у дорослих (РДСД), зниження проліферативної активності епітелію при раку легень і молочної залози, септичні синдроми, ураження легень, такі як пневмонія, відсмоктування вмісту шлунка, травма грудної клітки, шок, опіки, жирові емболії, загальний штучний кровообіг, кисневий отруєння, геморагічний панкреатит, інтерстиціальні й бронхоальвеолярні запалення, насамперед обумовлені підвищеною експресією матриксної металопротеїнази, такої як ММР-9, проліферація епітеліальних й інтерстиціальних клітин, відкладення колагену і фіброз.Indications (B) for the use of the combination of active substances proposed in the invention include the following: - obstructive diseases of the respiratory tract, chronic obstructive pulmonary diseases, such as bronchitis or chronic bronchitis, emphysema, for example, due to asthma, cystic fibrosis, interstitial lung diseases, lung cancer , diseases of pulmonary vessels and increased resistance to air flow during 65 forced exhalation, - respiratory distress syndrome in adults (RDSD), decreased proliferative activity of the epithelium in lung and breast cancer, septic syndromes, lung damage, such as pneumonia, suction of stomach contents, chest trauma, shock, burns, fat embolism, general artificial blood circulation, oxygen poisoning, hemorrhagic pancreatitis, interstitial and bronchoalveolar inflammation, primarily due to increased expression of matrix metalloproteinases such as MMP-9, proliferation of epithelial and interstitial cells, collagen deposition and fibrosis.

Відповідно до цього в даному винаході пропонується спосіб профілактики або лікування гіпертонії й гіперліпідемії, насамперед у ссавця з діагностованим діабетом або з підозрою на предіабетичний стан, який полягає в спільному введенні в організм ефективної кількості симвастатину, який представляє собою інгібітор 7/0 ГМГ-КоА-редуктази, і ефективної кількості телмісартану, який представляє собою антагоніст ангіотензину ЇЇ, або його поліморфа або солі.Accordingly, the present invention provides a method of prevention or treatment of hypertension and hyperlipidemia, primarily in a mammal with diagnosed diabetes or suspected prediabetic condition, which consists in the co-administration of an effective amount of simvastatin, which is an inhibitor of 7/0 HMG-CoA- reductase, and an effective amount of telmisartan, which is an angiotensin II antagonist, or its polymorph or salt.

Даний винахід стосується також комбінованого застосування симвастатину й телмісартану або його поліморфа або солі для одержання фармацевтичної композиції, призначеної для профілактики або терапевтичного лікування гіпертонії в сполученні з гіперліпідемією, насамперед при наявності діагностованого діабету або підозри на предіабетичний стан.The present invention also relates to the combined use of simvastatin and telmisartan or its polymorph or salt for the preparation of a pharmaceutical composition intended for the prevention or therapeutic treatment of hypertension in combination with hyperlipidemia, primarily in the presence of diagnosed diabetes or suspected prediabetic condition.

Тим самим забезпечуваний запропонованим у винаході способом позитивний ефект заснований переважно на захисній дії комбінованого лікування на органи, тканини й судини, а також на профілактичній дії, спрямованій на запобігання діабету.Thus, the positive effect provided by the method proposed in the invention is based mainly on the protective effect of the combined treatment on organs, tissues and blood vessels, as well as on the preventive effect aimed at preventing diabetes.

Згадані вище несподівані переваги можна пояснити більш ефективною блокадою опосередковуваноїThe unexpected benefits mentioned above can be explained by a more effective blockade of the mediated

АТІ-рецептором дії ангіотензину Ії, опосередковуваною АТ2-рецептором дією ангіотензину Ії, що не зачіпається подібним специфічним антагоністом ангіотензину ИЙ, у сполученні з посиленням опосередковуваного брадикініном дії, аналогічної рецептору РРАКу активацією транскрипції й досягненням антигіперліпідемічної дії, яка здійснюється симвастатином. Так, наприклад, за спостереженнями спільне введення в організм специфічного антагоніста ангіотензину ІІ, яким є телмісартан, або його поліморфа або солі й специфічного с інгібітора ГМГ-КоА-редуктази, яким є симвастатин, значною мірою сприяє запобіганню випадків серцево-судинної смерті й скороченню загальної летальності, насамперед запобіганню апоплексичних ударів і гострих інфарктів о міокарда, у порівнянні із введенням в організм тільки однієї із цих діючих речовин.ATI-receptor action of angiotensin II, AT2-receptor-mediated action of angiotensin II, which is not affected by a similar specific antagonist of angiotensin II, in combination with strengthening of the action mediated by bradykinin, similar to the PRAK receptor by activation of transcription and achievement of antihyperlipidemic effect, which is carried out by simvastatin. So, for example, according to observations, joint administration of a specific antagonist of angiotensin II, which is telmisartan, or its polymorph or salt, and a specific inhibitor of HMG-CoA reductase, which is simvastatin, significantly contributes to the prevention of cardiovascular death and reduction of the total lethality, primarily prevention of apoplexy and acute myocardial infarctions, compared to the introduction into the body of only one of these active substances.

З урахуванням цього в переважному варіанті запропонований у винаході спосіб дозволяє за рахунок спільного введення в організм телмісартану або його поліморфа або солі й симвастатину знизити ризик Га») зо апоплексичних ударів і гострих інфарктів міокарда в людей або ссавців, які цього потребують, насамперед у людей з явним діабетом типу 2 або з підозрою на предіабетичний стан або з підвищеним ризиком несприятливих о серцево-судинних подій або апоплексичних ударів. сTaking this into account, in the preferred version, the method proposed in the invention allows, due to the joint introduction into the body of telmisartan or its polymorph or salt and simvastatin, to reduce the risk of apoplexy and acute myocardial infarctions in people or mammals who need it, primarily in people with overt type 2 diabetes or suspected prediabetic status or at increased risk of adverse cardiovascular events or stroke. with

Крім цього за спостереженнями комбіноване лікування й відповідні композиції, які містять певну кількість симвастатину, який є інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, разом з певною кількістю телмісартану, який є - антагоністом ангіотензину Ії, або його поліморфа або солі, високо активні при регулюванні кров'яного тиску й Ге) при регулюванні рівня ліпідів у ссавця. Очікується, що синергетичний ефект від застосування подібної особливої комбінації діючих речовин значно перевищить ефект від застосування відповідних традиційних комбінацій. Під синергетичною комбінацією діючих речовин, призначеною для регулювання кров'яного тиску й регулювання рівня ліпідів, мається на увазі комбінація, яка містить симвастатин і телмісартан або його « поліморф або сіль у таких кількостях, яких при застосуванні кожної із цих діючих речовин окремо було б шщ с недостатньо для досягнення такої ж терапевтичної дії, яка досягається при введенні в організм обох цих й засобів у комбінації між собою, і при яких комбінована дія терапевтичних засобів перевищує сумарну "» терапевтичну дію, що досягається при використанні кожного із цих терапевтичних засобів окремо в тих же кількостях.In addition, according to observations, combined treatment and corresponding compositions containing a certain amount of simvastatin, which is an HMG-CoA reductase inhibitor, together with a certain amount of telmisartan, which is an angiotensin II antagonist, or its polymorph or salt, are highly active in regulating blood pressure. pressure and Ge) in the regulation of lipid levels in mammals. It is expected that the synergistic effect from the use of such a special combination of active substances will significantly exceed the effect from the use of the corresponding traditional combinations. By a synergistic combination of active substances intended for the regulation of blood pressure and the regulation of lipid levels, we mean a combination that contains simvastatin and telmisartan or its "polymorph or salt in such quantities that, when using each of these active substances separately, c is not enough to achieve the same therapeutic effect, which is achieved when both of these and means are introduced into the body in combination with each other, and in which the combined effect of the therapeutic means exceeds the total "» therapeutic effect, which is achieved when using each of these therapeutic means separately in those the same quantities.

Ще одним об'єктом даного винаходу є фармацевтичні композиції, які містять телмісартан або одну з його о солей у комбінації із симвастатином, а також спосіб одержання таких композицій. Запропоновані у винаході композиції призначені для лікування людини або ссавця з метою профілактики або терапії вказаних вище - захворювань або симптомів і містять телмісартан і симвастатин, необов'язково в сполученні з фармацевтично ко прийнятними розріджувачами й/або носіями, а саме, у вигляді комбінованого препарату для одночасного, 5р окремого або послідовного застосування при профілактиці або терапії цих захворювань або симптомів. іс, Такі комбінації діючих речовин, звичайно разом з однією або декількома допоміжними речовинами, які о використовуються в технології приготування лікарських засобів, такими як маніт, сорбіт, ксиліт, сахароза, карбонат кальцію, фосфат кальцію, лактоза, натрієва сіль кроскармелози (натрієва сіль карбоксиметилцелюлози, яка зшита), кросповідон, натрійкрохмальгліколят, гідроксипропілцелюлоза (з низьким ступенем заміщення), кукурудзяний крохмаль, полівінілпіролідон, співполімери вінілпіролідону з іншими похідними вінілу (коповідон), гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, мікрокристалічна іФ) целюлоза, крохмаль, стеарат магнію, стеарилфумарат натрію, тальк, карбоксиметилцелюлоза, ацетофталат ко целюлози, полівінілацетат, вода, вода/етанол, вода/гліцерин, вода/сорбіт, вода/поліетиленгліколь, пропіленгліколь, цетилстеариловий спирт або жировмісні речовини, наприклад, отверділий жир, або їх бо Відповідними сумішами переробляють у звичайні галенові форми, такі як таблетки, драже, капсули, порошки, суспензії або супозиторії.Another object of this invention are pharmaceutical compositions that contain telmisartan or one of its salts in combination with simvastatin, as well as a method of obtaining such compositions. The compositions proposed in the invention are intended for the treatment of humans or mammals for the purpose of prevention or therapy of the above-mentioned diseases or symptoms and contain telmisartan and simvastatin, optionally in combination with pharmaceutically acceptable diluents and/or carriers, namely, in the form of a combined preparation for simultaneous, 5-year separate or consecutive use in the prevention or therapy of these diseases or symptoms. Such combinations of active substances, usually together with one or more auxiliary substances, which are used in the technology of preparation of medicinal products, such as mannitol, sorbitol, xylitol, sucrose, calcium carbonate, calcium phosphate, lactose, sodium salt of croscarmellose (sodium salt of carboxymethyl cellulose cross-linked), crospovidone, sodium starch glycolate, hydroxypropyl cellulose (with a low degree of substitution), corn starch, polyvinylpyrrolidone, copolymers of vinylpyrrolidone with other vinyl derivatives (copovidone), hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, microcrystalline iF) cellulose, starch, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, talc , carboxymethyl cellulose, cellulose acetophthalate, polyvinyl acetate, water, water/ethanol, water/glycerin, water/sorbitol, water/polyethylene glycol, propylene glycol, cetyl stearyl alcohol, or fat-containing substances, for example, hardened fat, or they are processed into ordinary galenic forms with suitable mixtures , such as tablets, dragees, capsules, powders, suspensions or suppositories.

Таблетки виготовляють, наприклад, змішуванням діючої речовини або діючих речовин з однією або декількома допоміжними речовинами з наступним пресуванням отриманої суміші. Таблетки можуть також складатися з декількох шарів. Як приклад допоміжних речовин, які використовуються при виготовленні таблеток, 65 Можна назвати інертні розріджувачі, такі як маніт, сорбіт, ксиліт, сахароза, карбонат кальцію, фосфат кальцію й лактоза, розпушувачі, такі як натрієва сіль кроскармелози (натрієва сіль карбоксиметилцелюлози, яка зшита),Tablets are made, for example, by mixing the active substance or active substances with one or more excipients, followed by pressing the resulting mixture. Tablets can also consist of several layers. As an example of excipients used in the manufacture of tablets, 65 Inert diluents such as mannitol, sorbitol, xylitol, sucrose, calcium carbonate, calcium phosphate and lactose, disintegrants such as croscarmellose sodium (sodium salt of carboxymethylcellulose, which is cross-linked) can be mentioned. ,

кросповідон, натрійкрохмальгліколят, гідроксипропілцелюлоза (з низьким ступенем заміщення) і кукурудзяний крохмаль, сполучні, такі як полівінілпіролідон, співполімери вінілпіролідону з іншими похідними вінілу (коповідон), гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, мікрокристалічна целюлоза й крохмаль, Змащувальні речовини, такі як стеарат магнію, стеарилфумарат натрію й тальк, засоби для забезпечення пролонгованої дії (депо-ефекту), такі як гідроксипропілметилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, ацетофталат целюлози й полівінілацетат, і допущені до застосування у фармацевтиці барвники, такі як оксиди заліза.crospovidone, sodium starch glycolate, hydroxypropyl cellulose (lowly substituted) and corn starch, binders such as polyvinylpyrrolidone, copolymers of vinylpyrrolidone with other vinyl derivatives (copovidone), hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, microcrystalline cellulose and starch, lubricants such as magnesium stearate, sodium stearyl fumarate and talc, long-acting agents such as hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, cellulose acetophthalate, and polyvinyl acetate, and pharmaceutical-approved dyes such as iron oxides.

У всіх аспектах винаходу під антагоністом ангіотензину І телмісартаном мається на увазі сполуки 4-(2-н-пропіл-4-метил-6-(1-метилбензимідазол-2-іл)бензимідазол-1-ілметил|біфеніл-2-карбонова кислота або її 7/0 поліморфи або солі, переважно натрієва сіль. Телмісартан уже є на ринку, наприклад, під назвою Місагаїі5Ф).In all aspects of the invention, the angiotensin I antagonist telmisartan refers to the compounds 4-(2-n-propyl-4-methyl-6-(1-methylbenzimidazol-2-yl)benzimidazol-1-ylmethyl|biphenyl-2-carboxylic acid or its 7/0 polymorphs or salts, mainly the sodium salt.Telmisartan is already on the market, for example, under the name Misagaii5F).

Телмісартан описаний, наприклад, в ЕР 0502314 й 05 5591762. Поліморфні модифікації телмісартану описані, наприклад, в УМО 00/43370, 5 6358986 й 05 6410742. Солі телмісартану описані, наприклад, в УУО 03/037876.Telmisartan is described, for example, in EP 0502314 and 05 5591762. Polymorphic modifications of telmisartan are described, for example, in UMO 00/43370, 5 6358986 and 05 6410742. Telmisartan salts are described, for example, in UUO 03/037876.

Так, наприклад, в УМО 03/037876 зазначається, що натрієву сіль телмісартану формули е сх їе г. можна вибірково одержувати в кристалічній поліморфній формі за рахунок відповідного вибору технологічних умов. Ця кристалічна форма натрієвої солі телмісартану має температуру плавлення 1-245.--52С (яку визначали диференціальною сканувальною калориметрією з використанням пристрою Мейег-Тоїедо 05С82 при швидкості су нагрівання 10К/хв). Натрієву сіль телмісартану можна одержувати одним із двох методів, які розглянуті нижче в прикладах. оSo, for example, in UMO 03/037876 it is noted that the sodium salt of telmisartan of the formula can be selectively obtained in a crystalline polymorphic form due to the appropriate selection of technological conditions. This crystalline form of the sodium salt of telmisartan has a melting point of 1-245.--52C (which was determined by differential scanning calorimetry using a Meieg-Toiedo 05C82 device at a heating rate of 10K/min). The sodium salt of telmisartan can be prepared by one of two methods, which are discussed below in the examples. at

У всіх аспектах винаходу під інгібітором ГМГ-КоА-редуктази симвастатином мається на увазі сполуки 1,2,3,7,8,ва-гексагідро-3,7-диметил-8-(2-тетрагідро-4-гідрокси-6-оксо-2Н-піран-2-іл)етил-1-нафталініловий ефір 2,2-диметилмасляної кислоти, який випускається й постачається на ринок, наприклад, під товарним знаком Га») ХосогФ. Симвастатин описаний, наприклад, в ЕР 0033538 й 05 4444784.In all aspects of the invention, the HMG-CoA reductase inhibitor simvastatin refers to compounds 1,2,3,7,8,va-hexahydro-3,7-dimethyl-8-(2-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo -2H-pyran-2-yl)ethyl-1-naphthalenyl ester of 2,2-dimethylbutyric acid, which is produced and supplied to the market, for example, under the trademark Ha») HosogF. Simvastatin is described, for example, in EP 0033538 and 05 4444784.

Під спільним введенням в організм обох діючих речовин мається на увазі послідовне в часі або одночасне, б» переважно одночасне, їх введення в організм. При послідовному введенні телмісартан можна вводити в організм Га до або після введення симвастатину.The joint introduction into the body of both active substances means sequential in time or simultaneous, b" preferably simultaneous, their introduction into the body. With sequential administration, telmisartan can be administered to the body before or after administration of simvastatin.

Діючі речовини можна вводити в організм перорально, трансбукально, парентерально, шляхом інгаляції або - 3з5 ректально або застосовувати місцево, переважно перорально. При парентеральному застосуванні діючі од речовини можна вводити в організм шляхом підшкірних, внутрішньовенних, внутрішньом'язових і внутрішньогрудинних ін'єкцій, а також шляхом інфузії.Active substances can be introduced into the body orally, transbuccally, parenterally, by inhalation or - 3-5 rectally or applied locally, preferably orally. With parenteral use, active substances can be introduced into the body by subcutaneous, intravenous, intramuscular and intrathoracic injections, as well as by infusion.

Для перорального введення в організм діючих речовин можна використовувати найрізноманітніші лікарські форми, тобто діючі речовини можна переробляти разом з різними фармацевтично прийнятними інертними « 70 Носіями В таблетки, капсули, пастилки, льодяники, порошки, спреї, водні суспензії, мікстури (еліксири), шщ с сиропи й т.п. До використовуваних в цих цілях носіїв належать тверді розріджувачі або наповнювачі, стерильні й водні середовища й різні нетоксичні органічні розчинники. Крім цього до складу подібних лікарських форм для "» перорального застосування можна включати підсолоджувальні й/або смакові речовини, як які можна використовувати різноманітні засоби, звичайно використовувані в цих цілях. У цілому застосовувані відповідно до винаходу діючі речовини повинні бути присутніми у подібних лікарських формах для перорального о застосування в таких, вибраних в інтервалі концентрацій від приблизно 0,5 до приблизно 90 мас.9о у перерахунку на масу всієї композиції кількостях, які забезпечують одержання необхідних лікарських форм у дозах на один - прийом. До інших прийнятних лікарських форм, у вигляді яких можна застосовувати використовувані відповідно ка до винаходу діючі речовини, належать відомі фахівцям у даній галузі форми приготування й пристрої з Контрольованим вивільненням діючої(-их) речовини(речовин). Для перорального введення діючих речовин о можна використовувати таблетки, які містять різні носії, такі як цитрат натрію, карбонат кальцію й фосфат о кальцію, разом з різними розпушувачами, такими як крохмаль, переважно картопляний крохмаль або тапіока, альгінова кислота й певні комплексні силікати, а також спільно зі сполучними, такими як полівінілпіролідон, сахароза, желатин і гуміарабік. Крім цього в складі таблеток можуть використовуватися змащувальні речовини, до яких належать, наприклад, стеарат магнію, лаурилсульфат натрію й тальк або склади аналогічного типу і які можуть застосовуватися також як наповнювачі в заповнені м'яко- і твердожелатинових капсулах. Сюди ж іФ) належать лактоза або молочний цукор, а також високомолекулярні поліетиленгліколі. Якщо для перорального ко застосування передбачається використовувати водні суспензії й/або мікстури (еліксири), то діючі речовини можна об'єднувати з різними підсолоджувальними або смаковими речовинами, підфарбовуючими засобами або бо барвниками й необов'язково емульгаторами й/або водою, етанолом, пропіленгліколем, гліцерином й їх найрізноманітнішими комбінаціями. Для парентерального застосування можна використовувати розчини діючих речовин у кунжутній або арахісовій олії або у водному пропіленгліколі, а також у стерильних водних розчинах відповідних фармацевтично прийнятних солей. Подібним водним розчинам при необхідності треба відповідним чином надавати буферні властивості, а рідкому розріджувачу при необхідності варто надавати ізотонічність 65 додаванням достатніх кількостей кухонної солі або глюкози. Такі особливі водні розчини придатні насамперед для внутрішньовенних, внутрішньом'язових і підшкірних ін'єкцій. При цьому стерильні водні середовища можна легко одержувати відомими фахівцям у даній галузі звичайними методами. Так, наприклад, як рідкий розріджувач звичайно використовується дистильована вода. Готовий препарат пропускають через прийнятний бактеріальний (стерилізаційний) фільтр, наприклад, фільтр зі спеченого скла, діатомової землі або неглазурованої порцеляни. До переважних фільтрів такого типу належать фільтри Беркефельда, свічкиA wide variety of dosage forms can be used for oral administration of active substances into the body, i.e. active substances can be processed together with various pharmaceutically acceptable inert "70 Carriers B tablets, capsules, lozenges, lozenges, powders, sprays, aqueous suspensions, mixtures (elixirs), etc. syrups, etc. Carriers used for these purposes include solid diluents or fillers, sterile and aqueous media, and various non-toxic organic solvents. In addition, the composition of similar dosage forms for "" oral use can include sweetening and/or flavoring substances, as which can be used various means, usually used for these purposes. In general, the active substances used according to the invention should be present in such dosage forms for for oral use in such, selected in the concentration range from approximately 0.5 to approximately 90 wt.9o in terms of the weight of the entire composition, in quantities that ensure the receipt of the necessary dosage forms in single-dose doses. To other acceptable dosage forms, in the form of to which the active substances used in accordance with the invention can be applied, are known to specialists in the field of preparations and devices with controlled release of the active substance(s). For oral administration of the active substances, it is possible to use tablets that contain various carriers, such as sodium citrate, calcium carbonate and calcium phosphate tion, together with various disintegrants such as starch, preferably potato starch or tapioca, alginic acid and certain complex silicates, and together with binders such as polyvinylpyrrolidone, sucrose, gelatin and gum arabic. In addition, lubricants can be used in the composition of tablets, which include, for example, magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc or compositions of a similar type and which can also be used as fillers in filled soft and hard gelatin capsules. This also includes lactose or milk sugar, as well as high molecular weight polyethylene glycols. If it is intended to use aqueous suspensions and/or mixtures (elixirs) for oral administration, then the active substances can be combined with various sweeteners or flavors, coloring agents or dyes, and optionally emulsifiers and/or water, ethanol, propylene glycol, glycerin and their various combinations. For parenteral use, you can use solutions of active substances in sesame or peanut oil or in aqueous propylene glycol, as well as in sterile aqueous solutions of the corresponding pharmaceutically acceptable salts. If necessary, such aqueous solutions should be buffered accordingly, and the liquid diluent, if necessary, should be rendered isotonic by adding sufficient amounts of table salt or glucose. Such special aqueous solutions are suitable primarily for intravenous, intramuscular and subcutaneous injections. At the same time, sterile aqueous media can be easily obtained by conventional methods known to specialists in this field. For example, distilled water is usually used as a liquid diluent. The finished preparation is passed through an acceptable bacterial (sterilization) filter, for example, a filter made of sintered glass, diatomaceous earth or unglazed porcelain. The preferred filters of this type include Berkefeld filters, candles

Шамберлана й фільтри Зейтца (металевий фільтр із асбестоцелюлозними пластинами, які встановлюються в його циліндричній частині), через які рідина прокачується всмоктувальною помпою і зливається в стерильну посудину. При проведенні необхідних для приготування таких ін'єкційних розчинів стадій у ході всього процесу їх одержання слід дотримуватися умов, які забезпечують одержання стерильних кінцевих продуктів. До переліку 7/0 лікарських форм для трансдермального введення в організм особливих діючих речовин, відповідно їх комбінацій належать, наприклад, розчини, примочки, мазі, креми, гелі, супозиторії, препарати з уповільненим вивільненням діючих речовин і пристрої для цих цілей. До складу подібних лікарських форм входить(-ять) насамперед діючас-ї) речовина(-и), а також можуть входити етанол, вода, речовини, які інтенсифікують проникнення через шкіру, й інертні носії, наприклад, гелеутворювачі, мінеральне масло, емульгатори, бензиловий спирт і т.п.Chamberlain and Seitz filters (a metal filter with asbestos-cellulose plates, which are installed in its cylindrical part), through which the liquid is pumped by a suction pump and poured into a sterile vessel. When carrying out the stages necessary for the preparation of such injection solutions during the entire process of their production, conditions must be observed that ensure the production of sterile final products. The list of 7/0 dosage forms for transdermal administration of special active substances into the body, according to their combinations, includes, for example, solutions, lotions, ointments, creams, gels, suppositories, drugs with a delayed release of active substances and devices for these purposes. The composition of such dosage forms primarily includes the active substance(s), but may also include ethanol, water, substances that intensify penetration through the skin, and inert carriers, for example, gelling agents, mineral oil, emulsifiers, benzyl alcohol, etc.

Готові лікарські форми містять симвастатин у кількостях, еквівалентних, наприклад, 2,5-40мг, переважно 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 або 4Омг, симвастатину. Симвастатин призначають при пероральному застосуванні в добовому дозуванні від приблизно 0,625мг (або 0,009мг/кг ваги тіла людини масою 7О0кг) до приблизно 450мг (або 6,4Змг/кг ваги тіла людини масою 7Окг), а при парентеральному застосуванні - у добовому дозуванні, яке дорівнює приблизно 20мг (0,28бмг/кг ваги тіла людини масою 7Окг), переважно призначають перорально у добовому дозуванні від приблизно 1,25мг (0,018мг/кг ваги тіла людини масою 7Окг) до приблизно 8Омг (1,428мг/кг ваги тіла людини масою 7Окг). При пероральному застосуванні симвастатин найбільш переважно призначати в добовому дозуванні, яке дорівнює приблизно 2,5мг (0,03бмг/кг ваги тіла людини масою 7ОКгГ), приблизно Бмг (0,071мг/кг ваги тіла людини масою 7Окг), приблизно 10мг (0,14Змг/кг ваги тіла людини масою 7Окг), приблизно 20мг (0,28бмг/кг ваги тіла людини масою 7Окг) або приблизно 40мг (0,571мг/кг ваги тіла сч ов людини масою 7Окг), а безпосередньо на початку курсу лікування - у добовому дозуванні, яке дорівнює приблизно 1Омг. і)Ready dosage forms contain simvastatin in amounts equivalent to, for example, 2.5-40mg, preferably 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 or 4Omg of simvastatin. Simvastatin is prescribed for oral use in a daily dosage from approximately 0.625mg (or 0.009mg/kg of human body weight weighing 7O0kg) to approximately 450mg (or 6.4Zmg/kg of human body weight weighing 7Okg), and for parenteral use - in a daily dosage, which is equal to approximately 20mg (0.28bmg/kg body weight of a person weighing 7Okg), preferably prescribed orally in a daily dosage of from approximately 1.25mg (0.018mg/kg of body weight of a person weighing 7Okg) to approximately 8Omg (1.428mg/kg of human body weight weighing 7Okg). With oral administration, simvastatin is most preferably prescribed in a daily dosage equal to approximately 2.5mg (0.03bmg/kg of human body weight weighing 7Okg), approximately Bmg (0.071mg/kg of human body weight weighing 7Okg), approximately 10mg (0.14Zmg /kg of body weight of a person weighing 7Okg), approximately 20 mg (0.28 mg/kg of body weight of a person weighing 7Okg) or approximately 40mg (0.571mg/kg of body weight of a person weighing 7Okg), and directly at the beginning of the course of treatment - in a daily dosage , which is equal to approximately 1Omg. and)

Готові лікарські форми містять телмісартан у кількостях, еквівалентних, наприклад, 20-200мг, переважно 20, 40, 80, 120, 160 або 200мг, телмісартану у формі вільної кислоти. При комбінуванні цієї діючої речовини зReady dosage forms contain telmisartan in amounts equivalent to, for example, 20-200 mg, preferably 20, 40, 80, 120, 160 or 200 mg, of telmisartan in the form of free acid. When combining this active substance with

НСТ7 або хлорталідоном вміст такого діуретику в лікарській формі повинен становити, наприклад, від 10 до о зо ЗОмг, переважно 50, 25 або 12,5мг. Телмісартан або його поліморфи або солі призначають при пероральному застосуванні в добовому дозуванні від 1Омг (або 0,14Змг/кг ваги тіла людини масою 7Окг) до 500мг (7,14Змг/кг Ме) ваги тіла людини масою 7Окг), а при парентеральному застосуванні - у добовому дозуванні, яке дорівнює с приблизно 20мг (0,28бмг/кг ваги тіла людини масою 7Окг), переважно призначають перорально у добовому дозуванні від 20мг (0,28бмг/кг ваги тіла людини масою 7Окг) до 100мг (1,429мг/кг ваги тіла людини масою -ї"7 7Окг). При пероральному застосуванні телмісартан або його поліморфи або солі найбільш переважно со призначати в добовому дозуванні, яке становить від 40мг (0,571мг/кг ваги тіла людини масою 7Окг) до 8Омг (1,143Змг/кг ваги тіла людини масою 7Окг), або, зокрема, у дозуванні, яке дорівнює приблизно 8Омг (1,14Змг/кг ваги тіла людини масою 7Окг).With HST7 or chlorthalidone, the content of such a diuretic in a medicinal form should be, for example, from 10 to 30 ZOmg, preferably 50, 25 or 12.5 mg. Telmisartan or its polymorphs or salts are prescribed for oral use in a daily dosage from 1 Ω (or 0.14 Мg/kg of human body weight of 7 Оkg) to 500 mg (7.14 Мог/kg Me) of human body weight of 7 Оkg), and for parenteral use - in a daily dosage equal to approximately 20mg (0.28bmg/kg of body weight of a person weighing 7Okg), preferably prescribed orally in a daily dosage from 20mg (0.28bmg/kg of body weight of a person weighing 7Okg) to 100mg (1.429mg/kg of weight of a human body with a body weight of 7 7Okg). With oral use, telmisartan or its polymorphs or salts are most preferably prescribed in a daily dosage that is from 40mg (0.571mg/kg of body weight of a person weighing 7Okg) to 8Omg (1.143Zmg/kg of weight of a human body weighing 7Okg), or, in particular, in a dosage equal to approximately 8Omg (1.14Zmg/kg of human body weight weighing 7Okg).

У переважному варіанті співвідношення (за масою) між симвастатином і телмісартаном або його « поліморфами або солями у фармацевтичній комбінації повинне становити від 1:100 до 100:1. з с У найбільш переважних варіантах симвастатин призначають разом з телмісартаном або його поліморфом або сіллю перорально в наступних добових дозуваннях: 5мг симвастатину й 4О0мг телмісартану (або його ;» поліморфа або солі), 5мг симвастатину й 8Омг телмісартану (або його поліморфа або солі), 1Омг симвастатину й 40мг телмісартану (або його поліморфа або солі), 10мг симвастатину й 8Омг телмісартану (або його поліморфа або солі), 20мг симвастатину й 40мг телмісартану (або його поліморфа або солі), 20мг симвастатину й 8Омг о телмісартану (або його поліморфа або солі).In a preferred embodiment, the ratio (by weight) between simvastatin and telmisartan or its polymorphs or salts in the pharmaceutical combination should be from 1:100 to 100:1. with c In the most preferred variants, simvastatin is prescribed together with telmisartan or its polymorph or salt orally in the following daily dosages: 5 mg of simvastatin and 400 mg of telmisartan (or its polymorph or salt), 5 mg of simvastatin and 8 OMg of telmisartan (or its polymorph or salt), 1Omg simvastatin and 40mg telmisartan (or its polymorph or salt), 10mg simvastatin and 8Omg telmisartan (or its polymorph or salt), 20mg simvastatin and 40mg telmisartan (or its polymorph or salt), 20mg simvastatin and 8Omg telmisartan (or its polymorph or salt).

Відповідно до одного із переважних варіантів запропоновані у винаході фармацевтичні композиції містять - симвастатин у кількості від 0,625 до 45Омг і телмісартан у кількості від 10 до 500мг в окремих лікарськихAccording to one of the preferred options, the pharmaceutical compositions proposed in the invention contain - simvastatin in an amount from 0.625 to 45 mg and telmisartan in an amount from 10 to 500 mg in separate medicinal

ГІ формах у дозах на один прийом, необов'язково разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними розріджувачами й/або носіями. ік В інших переважних варіантах запропоновані у винаході фармацевтичні композиції містять симвастатин у о кількості від 1,25 до 8Омг і телмісартан у кількості від 20 до 100мг в окремих лікарських формах у дозах на один прийом, необов'язково разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними розріджувачами й/або носіями.GI forms in single-dose doses, optionally together with one or more pharmaceutically acceptable diluents and/or carriers. In other preferred embodiments, the pharmaceutical compositions proposed in the invention contain simvastatin in an amount of from 1.25 to 8 mg and telmisartan in an amount of 20 to 100 mg in individual dosage forms in single doses, optionally together with one or more pharmaceutically acceptable diluents. and/or carriers.

В іншій переважній підгрупі запропонованих у винаході фармацевтичних композицій вони містять симвастатин у кількості від 2,5 до 2Омг і телмісартан у кількості від 40 до 8Омг в окремих лікарських формах (Ф, у дозах на один прийом, необов'язково разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними ка розріджувачами й/або носіями.In another preferred subgroup of the pharmaceutical compositions proposed in the invention, they contain simvastatin in an amount from 2.5 to 2Omg and telmisartan in an amount from 40 to 8Omg in separate dosage forms (F, in single doses, optionally together with one or more pharmaceutical acceptable diluents and/or carriers.

У наступній переважній підгрупі запропонованих у винаході фармацевтичних композицій вони містять бо симвастатин у кількості 5, 10 або 2Омг і телмісартан у кількості 40 або 8Омг в окремих лікарських формах у дозах на один прийом, необов'язково разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними розріджувачами й/або носіями.In the next preferred subgroup of the pharmaceutical compositions proposed in the invention, they contain simvastatin in the amount of 5, 10 or 2Omg and telmisartan in the amount of 40 or 8Omg in separate dosage forms in single doses, optionally together with one or more pharmaceutically acceptable diluents and/ or carriers.

Як уже згадувалося вище, даний винахід стосується також застосування телмісартану для одержання фармацевтичної композиції, призначеної для лікування людини або ссавця з метою профілактики або терапії 65 вказаних вище симптомів, при застосуванні в комбінації із симвастатином. Під таким застосуванням мається на увазі застосування для одержання всіх вищевказаних запропонованих у винаході фармацевтичних композицій.As already mentioned above, the present invention also relates to the use of telmisartan for the preparation of a pharmaceutical composition intended for the treatment of a human or a mammal for the purpose of prevention or therapy of the 65 symptoms indicated above, when used in combination with simvastatin. By such use is meant the use for obtaining all the above-mentioned pharmaceutical compositions proposed in the invention.

ПрикладиExamples

Приклад 1: Телмісартан, лосартан й ірбесартан не зв'язуються іп міго з лігандзв'язувальним доменом рецептора РРАКУуExample 1: Telmisartan, losartan and irbesartan do not bind directly to the ligand-binding domain of the PRAKU receptor

Білок, який містить лігандзв'язувальний домен (ЛЗД) людського рецептора РРАК у, одержують у вигляді злитого з О5Т (глутатіон-З-трансфераза) білка в Е.соїї й очищають афінною хроматографією. Із цією метою фрагмент ДНК, який кодує амінокислоти 205-505 фактора транскрипції людського РРАКУ2 (див. послідовність у банку генів під номером 79012), субклонують з використанням додатково введених сайтів рестрикції Ват | йThe protein, which contains the ligand-binding domain (LDB) of the human receptor PPAK, is obtained as a protein fused with O5T (glutathione-3-transferase) in E. soybean and purified by affinity chromatography. For this purpose, a DNA fragment encoding amino acids 205-505 of the human PRAKU2 transcription factor (see the sequence in the gene bank under number 79012) is subcloned using the additional restriction sites Vat | and

Хпо | в експресуючий вектор рОЕХ-4Т-І (фірма Атегепат) і контролюють послідовність фрагмента ДНК. 70 Експресія злитого білка відбувається в рекомендованому для векторів РОЕХ штамі Е.соїї ВІ 21(ОЕ3) після індукції 0,2-мілімолярним ІПТГ (ізопропіл- Д-ЮО-тіогалактопіранозид) протягом 4 год при 2520. Після закінчення індукції бактерії центрифугують і порціями виморожують у забуференому фосфатом фізіологічному розчині (ЗФР) з рН 7.4. Після руйнування в пристрої "френч-прес" розчинений злитий білок З5Т-РРАКУ-ЛЗД очищають за допомогою колонки СЗТгар (фірма РІаптасіа) Елюювання здійснюють додаванням 20-мілімолярного 75 відновленого глутатіону. Фракції, які містять злитий білок З5І-РРАК уУ-ЛЗД, знесолюють за допомогою знесолювальної колонки НіТгар (фірма РІіагтасіа) і шляхом стандартного аналізу визначають концентрацію білка.Khpo | into the pOEX-4T-I expressing vector (Ategepat company) and control the sequence of the DNA fragment. 70 The expression of the fusion protein occurs in the E. soya strain VI 21(OE3), recommended for ROEX vectors, after induction with 0.2 millimolar IPTG (isopropyl-D-SO-thiogalactopyranoside) for 4 hours at 2520. After the end of the induction, the bacteria are centrifuged and frozen in portions in phosphate-buffered saline (PBS) with pH 7.4. After destruction in the "French press" device, the dissolved fusion protein Z5T-RRAKU-LZD is purified using a SZTgar column (RIaptasia company). Elution is carried out by adding 20 millimolar 75 reduced glutathione. Fractions containing the fused protein Z5I-PPRAK uU-LZD are desalted using a NiTgar desalting column (RIiagtasia) and the protein concentration is determined by standard analysis.

Білок, який містить лігандзв'язувальний домен (ЛЗД) людського рецептора КХК о, одержують у вигляді білка, злитого з Ніз-міченим білком, в Е.соїї й очищають афінною хроматографією. Із цією метою фрагмент ДНК, який кодує амінокислоти 220-461 фактора транскрипції людського ЕХЕ со, (див. послідовність у банку генів під номером ММ 002957, пі 729-1457), субклонують з використанням додатково введених сайтів рестрикції Ват І йThe protein, which contains the ligand-binding domain (LBD) of the human CKK receptor, is obtained as a protein fused with a Niz-tagged protein in E. soybean and purified by affinity chromatography. For this purpose, the DNA fragment encoding amino acids 220-461 of the human EHE co transcription factor (see the sequence in the gene bank under the number MM 002957, pi 729-1457) is subcloned using the additionally introduced restriction sites Vat I and

Мої | в експресуючий вектор рЕТ28с (фірма Момадеп) і контролюють послідовність фрагмента ДНК. Експресія злитого білка відбувається в рекомендованому для векторів рЕТ штамі Е.соїї ВІ 21(ОЕЗ) після індукції 0,2-мілімолярним ІПТГ протягом 4 год при 2520. Після закінчення експресії бактерії центрифугують і порціями с 29 виморожують у ЗФР із рН 7,4. Після руйнування в пристрої "френч-прес" розчинений злитий білок Ніз-АХКОо-ЛЗдД Ге) очищають за допомогою хелатувальної колонки НіТгар (фірма РІаптасіа) Елюювання здійснюють із використанням 500-мілімолярного імідазолу. Фракції, які містять злитий білок Ні-ХК о-ЛЗД, знесолюють за допомогою знесолювальної колонки НіТгар (фірма РІагтасіа) і шляхом стандартного аналізу визначають о 20 концентрацію білка. а) Аналіз методом АІрпазстееп (о)My | into the expressing vector pET28c (Momadep company) and control the sequence of the DNA fragment. The expression of the fusion protein occurs in the E. soya VI 21(OEZ) strain recommended for pET vectors after induction with 0.2 millimolar IPTG for 4 h at 2520. After the end of the expression, the bacteria are centrifuged and portions of 29 are frozen in SFR with pH 7.4. After destruction in the "French press" device, the dissolved fused protein Niz-AHKOo-LZdD Ge) is purified using a NiTgar chelating column (RIaptasia). Elution is carried out using 500 millimolar imidazole. Fractions that contain the Ni-HC o-LZD fusion protein are desalted using a NiTgar desalting column (RIagtasia) and the protein concentration is determined by standard analysis. a) Analysis by AIrpazsteep method (o)

Метод АІрпазЗсгееп вперше був описаний в ШІтапп Е.Р. і ін., Ргос. Май). Асад. Зсі. ОБА 91, 1994, стор. сч 5426-5430. У даному прикладі вимірювання проводили за методикою, описаною в СіісКтап ..Р. і ін., У. Віото).The AIrpazZsgeep method was first described in SHitapp E.R. etc., Rhos. May). Asad All together. OBA 91, 1994, p. school 5426-5430. In this example, measurements were made according to the method described in SiisKtap ..R. etc., U. Vioto).

Зсгееп 7, 2002, стор. 3-10. Буфер для аналізу складався з НЕРЕ5 - з (М-2-гідроксіетилпіперазин-М'-2-етансульфонова кислота) з рН 7,4 у концентрації 25мММ, Масі у концентрації со 100мММ, ДТТ (дитіотреїтол) у концентрації мМ, 0,195 твіну 20 й 0,195 БСА (бичачий сироватковий альбумін).Zsgeep 7, 2002, p. 3-10. The buffer for analysis consisted of HERE5 - with (M-2-hydroxyethylpiperazine-M'-2-ethanesulfonic acid) with pH 7.4 at a concentration of 25 mM, Masi at a concentration of 100 mM, DTT (dithiothreitol) at a concentration of mM, 0.195 Tween 20 and 0.195 BSA (bovine serum albumin).

Злитий білок З5Т-РРАКУ-ЛЗД у концентрації ЗНМ, біотинілований пептид ХХІ. кофактора СВР (відповідає пептиду, описаному на с.218 в МиКПегієеє МК й ін., У. (егоїй Віоспет. Мої. Віої. 81, 2002, стор. 217-225, з додатковим М-кінцевим цистеїном) у концентрації 15НМ і покриті антитілом до ЗТ кульки-акцептори й покриті « 20 стрептавідином кульки-донори (фірма Арріїеа Віозувіетв) у кількості по 1Омкг/мл протягом 4 год інкубували при з кімнатній температурі в загальному об'ємі 12,5мкл у присутності тестованої речовини в різних концентраціях (у с ДМСО). Кінцева концентрація ДМСО при аналізі становила 1 об.95. Як фоновий контроль (М5В) служив 195-ний :з» розчин ДМСО. Вимірювання проводили у вимірювальному приладі Раскага Ризіоп. в - юю 0010000вю в ю олермют во ловлявеFusion protein З5Т-РРАКУ-LZD at the concentration of ZNM, biotinylated peptide XXI. of the SVR cofactor (corresponds to the peptide described on p. 218 in MyKPegieye MK et al., U. (Egoii Viospet. Moi. Vioi. 81, 2002, pp. 217-225, with an additional M-terminal cysteine) at a concentration of 15NM and coated with antibody to TZ, acceptor beads and donor beads coated with streptavidin 20 (Arriea Viozuviet company) in the amount of 1 Ωkg/ml for 4 hours were incubated at room temperature in a total volume of 12.5 μl in the presence of the tested substance in various concentrations (in with DMSO). The final concentration of DMSO in the analysis was 1 vol.95. The background control (M5B) served as a 195:z" solution of DMSO. Measurements were carried out in a Raskag Riziop measuring device.

Ф о й о вожюв 50101000 о На відміну від росиглітазону, відомого з літератури агоніста РРАКУ, зі зв'язуванням у ЛЗД, у присутності телмісартану, лосартану й ірбесартану, використовуваних у зростаючих концентраціях (аж до Б5ОмкМ), не відбувається безпосередня активація ЛЗД рецептора РРАК у і ніяке пов'язане із цим значне поповнення бо пептиду Г ХХІ Ї.. б) ЗРА-аналізFoy o vozhyuv 50101000 o In contrast to rosiglitazone, known from the literature as an agonist of PRACK, with binding in LZD, in the presence of telmisartan, losartan and irbesartan, used in increasing concentrations (up to B5ΩμM), direct activation of LZD of the PRACK receptor does not occur y and no related significant replenishment of peptide Г ХХЙ І.. b) ZRA-analysis

Опис формату проведення ЗРА-аналізу ("ЗсіпійШайоп Ргохітйу Авззау") можна знайти в МикКНегієе К. і ін.,A description of the format of the ZRA-analysis ("ZsipiiShayop Rgohityu Avzzau") can be found in MykKnegiee K. and others,

У. З(егоїд Віоспет. Мої. Вісі. 81, 2002, стор. 217-225. Використовуваний буфер для аналізу складався із трис в із рН 7,5 у концентрації 20ОмММ, КСІ у концентрації 25мММ, ДТТ у концентрації 10мММ й 0,295 тритону Х-100. Злитий білок З5Т-РРАКУ-ЛЗД у концентрації ЗОНМ, злитий білок Ніз-АХКо-ЛЗД у концентрації ЗОНМ, антитіло до С5ТU. Z(egoid Viospet. Moi. Visi. 81, 2002, pp. 217-225. The buffer used for analysis consisted of Tris B with pH 7.5 at a concentration of 20 MM, KSI at a concentration of 25 MM, DTT at a concentration of 10 MM and 0.295 triton X-100. C5T-RRAKU-LZD fusion protein in ZONM concentration, Niz-AHKo-LZD fusion protein in ZONM concentration, antibody to C5T

(1:600, фірма Атегепат РвВагтасіа), 0,25мг покритих протеїном А кульок з полівінілтолуолу, які зв'язують антитіла, для 5РА-аналізу (фірма Атегзпат Рпагтасіа) і мічений ЗН-ізотопом росиглітазон у концентрації ЗОнмМ протягом 5 год інкубували при кімнатній температурі в загальному об'ємі 100мкл із різними розведеннями тестованих речовин. Як фоновий контроль (М5В) замість радіоактивного росиглітазону додавали немічений росиглітазон у концентрації 1ОмкМ, а як речовину, якій відповідає максимальне значення (Втах), замість тестованої речовини додавали використовуваний розчинник, наприклад, ДМСО. Після закінчення інкубації дослідні суміші центрифугували протягом 5хв при 2000об/хв у центрифузі Нецісп Опімегза! ЗОКІ й аналізували за допомогою приладу РасКага ТорСошпі МХТ. тім одн дня какая пвх Кісти ван; во ррвявяв ія » зюкоз (вел(1:600, company Ategzpat RvVagtasia), 0.25 mg of protein A-coated polyvinyltoluene beads, which bind antibodies, for 5RA-analysis (company Ategzpat Rvvagtasia) and 3H-isotope-labeled rosiglitazone at a concentration of 30mM for 5 h were incubated at room temperature temperature in a total volume of 100 μl with various dilutions of the tested substances. As a background control (M5B) instead of radioactive rosiglitazone, unlabeled rosiglitazone was added at a concentration of 1 µM, and as a substance to which the maximum value (Wtah) corresponds, instead of the tested substance, the used solvent, for example, DMSO, was added. After the end of the incubation, the experimental mixtures were centrifuged for 5 minutes at 2000 rpm in a Necisp Opimegza centrifuge! ZOKI was analyzed using the RasKaga TorSoshpi MHT device. that one day, what kind of plastic cysts van; vo rryavavyav iya » zyukosis (vel

На відміну від безпосередніх агоністів рецептора РРАКУ, які зв'язуються з його ЛЗД, навіть у присутності об Високих надлишкових кількостей телмісартану, лосартану або ірбесартану не відбувається залежне від сч концентрації витиснення радіоактивного росиглітазону з зв'язувальної "кишені". (о) в) ЯМР-дослідженняIn contrast to the direct agonists of the PRACU receptor, which bind to its LZD, even in the presence of high excess amounts of telmisartan, losartan or irbesartan, there is no concentration-dependent displacement of radioactive rosiglitazone from the binding "pocket". (o) c) NMR studies

На відміну від безпосереднього ліганду рецептора РРАКУу, наприклад, росиглітазону, при вимірюванні "М-ТВО5У-спектра лігандзв'язувального домену рецептора РРАК, у присутності телмісартану ця о тестована речовина не взаємодіє з амінокислотами зв'язувальної "кишені". Амінокислоти зв'язувальної "кишені" мають у присутності тестованих речовин те ж місце розташування, що й під час відсутності ліганду. оUnlike the direct ligand of the PRAC receptor, for example, rosiglitazone, when measuring the "M-TVO5U-spectrum of the ligand-binding domain of the PRAC receptor, in the presence of telmisartan, this tested substance does not interact with the amino acids of the binding "pocket". Amino acids of the binding " "pockets" have the same location in the presence of tested substances as in the absence of a ligand. o

Приклад 2: Одержання лінії клітин, стабільно трансформованих послідовністю, яка кодує рецептор РРАКу з. с репортерним геномExample 2: Obtaining a line of cells stably transformed by the sequence that encodes the PPAKu receptor with. with a reporter gene

Фрагмент ДНК, який кодує амінокислоти 205-505 фактора транскрипції людського РРАК у2 (відповідає -- нуклеотидам 703-1605 послідовності в банку генів під номером 79012), вбудовують із використанням додатково (ее) введених сайтів рестрикції Ват І й Ніпа І у сайт вектора РЕА-СММ (фірма 5Зігаїадепе), що представляє собою сайт множинного клонування, і перевіряють послідовність. Отримана плазміда рРЕА-СММ/ПРРАК у2-ЛЗД кодуєThe DNA fragment, which encodes amino acids 205-505 of the transcription factor of the human PRAC y2 (corresponds to nucleotides 703-1605 of the sequence in the gene bank under the number 79012), is inserted using the additional (ee) introduced restriction sites Vat I and Nipa I into the site of the PEA vector -SMM (firm 5Zigaiadepe), which is a multiple cloning site, and check the sequence. The resulting plasmid pREA-SMM/PRRAK u2-LZD encodes

М-кінець лігандзв'язувального домену рецептора РРАК у у тій же рамці зчитування, що й рамка зчитування «The M-terminus of the ligand-binding domain of the PPAK receptor is in the same reading frame as the reading frame "

ДНК-зв'язувального домену білка Са1І4. Ця плазміда додатково кодує резистентність до неоміцину.DNA-binding domain of Ca1I4 protein. This plasmid additionally encodes neomycin resistance.

Клітини лінії СНО-К1І (АТОС ССІ-61) спільно трансфектують плазмідами рРЕА-СМУМ/пПРРАКУ2-ЛЗД й рЕК-Ї ис т с (фірма бігаїадепе). Плазміда рЕК-Іис кодує ген люциферази під контролем п'ятикратно повторюваної "» зв'язувальної ділянки дріжджового білка Заі4. Трансфекцію здійснюють із використанням ліпофектаміну 2000 " відповідно до інструкції виробника. Після трансфекції клітини культивують у середовищі Хема Е12, доповненому 1095 фетальної телячої сироватки, у присутності 0-418 у кількості О,5мг/мл. Після шостигодинного культивування клітини пасивують і витримують у культуральному середовищі протягом наступних 10 днів. Отримані резистентні со до неоміцину колонії збирають під мікроскопом, окремо переносять у лунки 96-лункових планшетів і культивують - у них. Таким шляхом одержують різні лінії трансформованих клітин із плазмідами, які в них містяться, (наприклад, клон Мо10, 11, 13 і т.д.), які (клітини) залишають у культуральному середовищі. ко Клітини отриманих ліній досліджують на предмет індуцибельності гена люциферази агоністом рецептораCells of the SHO-K1I line (ATOS SSI-61) are co-transfected with the plasmids pREA-SMUM/pPRRAKU2-LZD and pREK-Y ists (bigaiadepe company). Plasmid rEK-IIs encodes the luciferase gene under the control of the five-fold repeated "» binding site of the yeast protein Zai4. Transfection is carried out using Lipofectamine 2000 " according to the manufacturer's instructions. After transfection, cells are cultured in Hema E12 medium, supplemented with 1095 fetal calf serum, in the presence of 0-418 in the amount of 0.5mg/ml. After six hours of cultivation, the cells are passivated and maintained in the culture medium for the next 10 days. The resulting neomycin-resistant colonies are collected under a microscope, individually transferred to the wells of 96-well plates and cultivated in them. In this way, various lines of transformed cells with plasmids contained in them (for example, clone Mo10, 11, 13, etc.) are obtained, which (cells) are left in the culture medium. The cells of the obtained lines are examined for the inducibility of the luciferase gene by the receptor agonist

Ге! 20 РРАКУ, наприклад, росиглітазоном, реакція яких на стимуляцію агоністом рецептора РРАК у проявляється в підвищеному люциферазному сигналі. м Приклад 3: Телмісартан, лосартан й ірбесартан активують рецептор РРАКУ у клітинахGee! 20 PRAC, for example, rosiglitazone, the response of which to stimulation by an agonist of the PRAC receptor is manifested in an increased luciferase signal. m Example 3: Telmisartan, losartan, and irbesartan activate the PRAC receptor in cells

Клітини лінії СНО-КІ, які є похідними трансформованого клону Мо11 із приклада 2, висівають в 9б-лункові плоскодонні планшети із щільністю 3х107 клітин/200мкл/лунку й культивують протягом ночі в середовищі Хема 59 Е12, доповненому 10956 фетальної телячої сироватки й 0-418 у кількості О,5мг/мл. Через 24 год середовищеCells of the SHO-KI line, which are derivatives of the transformed Mo11 clone from example 2, are seeded in 9b-well flat-bottom plates with a density of 3x107 cells/200μl/well and cultured overnight in Heme 59 E12 medium supplemented with 10956 fetal calf serum and 0-418 in the amount of 0.5 mg/ml. After 24 hours, the environment

ГФ) заміняють на аналогічне, але без додавання до нього -418. Тестовані речовини розчиняють у прийнятному 7 розчиннику, наприклад, у ДМСО, до концентрації, в 100 разів перевищуючої необхідну, а потім розводять у попередньо поміщеному у культуральний планшет середовищі, зменшуючи концентрацію в 100 разів. Фоновим контролем служить використовуваний розчинник, наприклад, ДМСО, у такій же концентрації. Через 24 год після бо додавання тестованої речовини супернатанти видаляють, а клітини двічі промивають промивним буфером порціями по 150мкл (що містить трицин у концентрації 25МмМ й Мо950О ) у концентрації 16,3мММ, рН 7,8). Після промивання до кожної дослідної суміші додають по 5ХО0мкл промивного буфера з 150мкл буферу для аналізу, що містить люциферазу, (що містить трицин у концентрації 25мММ, ЕДТК у концентрації О,5мМ, МатРР у концентрації 0,54ММ, Мо95О, у концентрації 16,3мММ, АТФ у концентрації 1,2мММ, люциферин у концентрації 0,05мММ, 65 2-меркаптоетанол у концентрації 56,8мММ й 0,195 тритону Х-100, рН 7,8). Люмінесценцію вимірюють за допомогою приладу Раскагіа ТорСоцпі МХТ після п'ятихвилинної витримки. Люциферазну активність обчислюють інтегруванням відносних світлових одиниць (ВСІ) за першими десятьма секундами після початку вимірювання. й юю 1111 вв 1111111 ї юю 01000010 вв й зюююв вв же зе ахе зибвв 00000000 юю 101 во) вв маю во 11GF) is replaced by a similar one, but without adding -418 to it. The tested substances are dissolved in an acceptable 7 solvent, for example, in DMSO, to a concentration 100 times higher than the required one, and then diluted in the medium previously placed in the culture plate, reducing the concentration by 100 times. The background control is the used solvent, for example, DMSO, at the same concentration. 24 hours after the addition of the tested substance, the supernatants are removed, and the cells are washed twice with washing buffer in portions of 150 μl (containing tricin at a concentration of 25 mM and Mo950O at a concentration of 16.3 mM, pH 7.8). After washing, 500 μl of washing buffer with 150 μl of buffer for analysis containing luciferase (containing tricin at a concentration of 25 mM, EDTC at a concentration of 0.5 mM, MatPP at a concentration of 0.54 mM, Mo95O at a concentration of 16.3 mM) is added to each experimental mixture , ATP at a concentration of 1.2 mM, luciferin at a concentration of 0.05 mM, 65 2-mercaptoethanol at a concentration of 56.8 mM and 0.195 triton X-100, pH 7.8). Luminescence is measured using a Rascagia TorSocpi MHT device after a five-minute exposure. Luciferase activity is calculated by integrating the relative light units (RLU) for the first ten seconds after the start of the measurement. and yuyu 1111 vv 1111111 yuyu 01000010

Отримані результати свідчать про те, що антагоніст рецептора ангіотензину Ії телмісартан викликає особливо сильну активацію метаболічних шляхів за участю РРАК у у лінії клітин, трансформованих послідовністю, яка кодує рецептор РРАКу з репортерним геном. Активація іншими антагоністами рецептора ангіотензину ІІ, такими як лосартан й ірбесартан, відбувається лише при більш високих концентраціях тестованих речовин і проявляється в меншому ступені.The obtained results indicate that the angiotensin II receptor antagonist telmisartan causes a particularly strong activation of metabolic pathways involving PPAK in a cell line transformed with a sequence that encodes a PPAK receptor with a reporter gene. Activation by other antagonists of the angiotensin II receptor, such as losartan and irbesartan, occurs only at higher concentrations of the tested substances and is manifested to a lesser degree.

Приклад 4: Приклади композицій (лікарських форм) счExample 4: Examples of compositions (medicinal forms)

Таблетка 1Tablet 1

Шляхом безпосереднього пресування натрієвої солі телмісартану з допоміжними речовинами й стеаратом і) магнію одержують таблетки наступного складу:By direct pressing of the sodium salt of telmisartan with excipients and stearate i) magnesium, tablets of the following composition are obtained:

Компоненти Кількість у мг о зо натрієва сіль телмісартану 1,708 маніт 149,542 (22) мікрокристалічна целюлоза 50000 с натрієва сіль кроскармелози 5,000 стеарат магнію 3,750 ьоComponents Amount in mg telmisartan sodium 1,708 mannitol 149,542 (22) microcrystalline cellulose 50,000 s croscarmellose sodium 5,000 magnesium stearate 3,750 IU

Усього 250,000 сA total of 250,000 s

Таблетка 2Tablet 2

Шляхом безпосереднього пресування натрієвої солі телмісартану з допоміжними речовинами й стеаратом магнію одержують таблетки наступного складу: « 70 Компоненти Кількість у мг 8 с натрієва сіль телмісартану 83,417 ; » сорбіт 384,083 полівідон К25 25,000 стеарат магнію 7,500 оо Усього 5БО0,О00 - Таблетка ЗBy direct pressing of the sodium salt of telmisartan with excipients and magnesium stearate, tablets of the following composition are obtained: « 70 Components Amount in mg 8 s sodium salt of telmisartan 83.417 ; » sorbitol 384,083 polyvidone K25 25,000 magnesium stearate 7,500 oo Total 5БО0,О00 - Tablet C

У гравітаційному змішувачі змішують гідрохлортіазид, натрієву сіль телмісартану, сорбіт і червоний оксид ді заліза (барвник), отриману суміш просівають через сито з розміром комірок 0,вмм і після додавання стеарату (се) 20 магнію переробляють у гравітаційному змішувачі в порошкоподібну суміш. Потім із цієї суміші діючих речовин і допоміжних речовин у таблетувальному пресі (наприклад, Когеспй ЕКО або Реце Р1200) пресують таблетки. с Таким шляхом одержують таблетки наступного складу, у яких кількість натрієвої солі телмісартану, яка міститься в одній таблетці, еквівалентна 8Омг телмісартану у формі вільної кислоти: 22 Інгредієнт Кількість у мг в одній таблетці доHydrochlorothiazide, telmisartan sodium salt, sorbitol and red iron oxide (dye) are mixed in a gravity mixer, the resulting mixture is sifted through a sieve with a cell size of 0.mm, and after adding magnesium stearate (se) 20, it is processed in a gravity mixer into a powdery mixture. Then tablets are pressed from this mixture of active substances and auxiliary substances in a tablet press (for example, Kogespy ECO or Rece P1200). c In this way, tablets of the following composition are obtained, in which the amount of sodium salt of telmisartan contained in one tablet is equivalent to 8mg of telmisartan in the form of free acid: 22 Ingredient Amount in mg in one tablet to

ГФ) натрієва сіль телмісартану 83,417 13,903 гідрохлортіазид 12,500 2,083 ді сорбіт 494483 82,А1А червоний оксид заліза 0,600 0,100 6о стеарат магнію 9,000 1,500HF) telmisartan sodium salt 83.417 13.903 hydrochlorothiazide 12.500 2.083 di sorbitol 494483 82.A1A red iron oxide 0.600 0.100 6o magnesium stearate 9.000 1.500

Усього 600,000 100,000Total 600,000 100,000

Натрієва сіль телмісартану таблеток трьох партій після перемішування протягом ЗОохв (75об/хв) розчиняється в У9ООмл 0,1-молярного фосфатного буфера з рН 7,5 на 92 -1,595, 96-1,895, відповідно 100--1,095. бо Гідрохлортіазид після перемішування протягом ЗОхв (100об/хв) розчиняється в 900мл 0,1-молярної НСІ наSodium salt of telmisartan tablets of three batches after stirring for 30 minutes (75 rpm) is dissolved in 900 ml of 0.1-molar phosphate buffer with pH 7.5 at 92-1.595, 96-1.895, respectively 100--1.095. because hydrochlorothiazide after stirring for 30 minutes (100 rpm) dissolves in 900 ml of 0.1-molar NSI at

69--6,3905, 72-2,1905, відповідно 78--1,8905.69--6.3905, 72-2.1905, respectively 78--1.8905.

Приклад 5: Одержання кристалічної натрієвої солі телмісартану виходячи з телмісартануExample 5: Preparation of the crystalline sodium salt of telmisartan starting from telmisartan

Як вихідний матеріал для одержання кристалічної натрієвої солі телмісартану може використовуватися телмісартан у формі вільної кислоти, яку одержують традиційним методом (наприклад, згідно із ЕР 0502314). 154 4г телмісартану суспендують у відповідній реакційній посудині в 308,8мл толуолу, отриману суспензію об'єднують із 27,8г 44,6895-ного розчину гідроксиду натрію й 84,9мл етанолу, нагрівають до 789 і витримують при цій температурі протягом приблизно ЗОхв. Потім суміш фільтрують. Після цього фільтр, якщо на ньому залишилася велика кількість затриманої ним твердої речовини, можна при необхідності промити сумішшю з 70. 81,вмл толуолу й 15,3мл етанолу.Telmisartan in the form of a free acid obtained by a traditional method (for example, according to EP 0502314) can be used as a starting material for obtaining the crystalline sodium salt of telmisartan. 154 4 g of telmisartan are suspended in a suitable reaction vessel in 308.8 ml of toluene, the resulting suspension is combined with 27.8 g of a 44.6895% solution of sodium hydroxide and 84.9 ml of ethanol, heated to 789 and maintained at this temperature for approximately 30 minutes. Then the mixture is filtered. After that, the filter, if there is a large amount of solid matter retained by it, can be washed if necessary with a mixture of 70.81.vml of toluene and 15.3ml of ethanol.

В іншу реакційну посудину заливають 463,2мл толуолу й нагрівають зі зворотним холодильником. Потім до толуолу при температурі його кипіння повільно додають отриманий описаним вище методом фільтрат й одночасно піддають азеотропній перегонці. Після додавання всієї кількості фільтрату додатково додають розчин, можливо отриманий при промиванні фільтра, і знову піддають азеотропній перегонці. Далі суміш продовжують 75 переганяти доти, поки температура не досягне 10320. Після цього суспензії дають охолонути до навколишньої температури. Отримані кристали відокремлюють вакуум-фільтрацією, промивають 154,4мл толуолу й сушать при 602С у сушильній шафі із циркуляцією повітря.Pour 463.2 ml of toluene into another reaction vessel and heat under reflux. Then, the filtrate obtained by the method described above is slowly added to toluene at its boiling temperature and simultaneously subjected to azeotropic distillation. After adding the entire amount of filtrate, additionally add the solution, possibly obtained during filter washing, and again subject to azeotropic distillation. Further, the mixture is continued to be distilled until the temperature reaches 10320. After that, the suspensions are allowed to cool to ambient temperature. The obtained crystals are separated by vacuum filtration, washed with 154.4 ml of toluene and dried at 602C in a drying cabinet with air circulation.

Вихід: 154,6г (96905) безбарвних кристалів.Yield: 154.6g (96905) of colorless crystals.

СззНооМаОо Ма . 0,5Н2о: розр. С 72,51 Н 5,72 М 10,25 виявл.: С 72,57 Н 5,69 М 10,21SzzNooMaOo Ma. 0.5Н2о: solution C 72.51 H 5.72 M 10.25 found: C 72.57 H 5.69 M 10.21

Приклад 6: Одержання кристалічної натрієвої солі телмісартану виходячи з гідрохлориду телмісартану с 1. Одержання гідрохлориду телмісартану аг о трет-бутил-2-((2-н-пропіл-4-метил-6-(1-метилбензимідазол-2-іл)бензимідазол-1-іл|метилібіфеніл-2-карбоксилату суспендують в 822мл льодяної оцтової кислоти й об'єднують із 213г концентрованої водної соляної кислоти (3790-ної). Суміш нагрівають зі зворотним холодильником. Далі відганяють приблизно б40мл розчинника. Га»)Example 6: Preparation of the crystalline sodium salt of telmisartan starting from telmisartan hydrochloride with 1. Preparation of telmisartan hydrochloride from tert-butyl-2-((2-n-propyl-4-methyl-6-(1-methylbenzimidazol-2-yl)benzimidazole) -1-yl|methylbiphenyl-2-carboxylate is suspended in 822 ml of glacial acetic acid and combined with 213 g of concentrated aqueous hydrochloric acid (3790). The mixture is heated under reflux. Next, approximately b40 ml of the solvent is distilled off. Ha")

Отриманий залишок повільно об'єднують із приблизно 620мл води з температурою 50-602С. Цю суміш змішують із 20г активованого вугілля (наприклад, марки Могії ЗХ 2 ОГга). оThe resulting residue is slowly combined with approximately 620 ml of water at a temperature of 50-602C. This mixture is mixed with 20 g of activated carbon (for example, the brand Mogia ZX 2 OGha). at

Отриману суміш перемішують протягом приблизно 1Охв при постійній температурі. Отриманий після сі фільтрації осад тричі промивають 25мл льодяної оцтової кислоти й приблизно 6б20мл води. Отриманий фільтрат знову нагрівають до температури приблизно 50-60 і змішують із приблизно 2л води. Утворені після - перемішування протягом приблизно 12 год при температурі близько 23 оС кристали відокремлюють (00 вакуум-фільтрацією й двічі промивають приблизно 500мл води й однократно приблизно 9О0Омл ацетону, після чого сушать при температурі близько 602С.The resulting mixture is stirred for approximately 1 hour at a constant temperature. The precipitate obtained after filtration is washed three times with 25 ml of glacial acetic acid and approximately 6-20 ml of water. The resulting filtrate is again heated to a temperature of approximately 50-60 and mixed with approximately 2 liters of water. Crystals formed after stirring for about 12 hours at a temperature of about 23°C are separated by vacuum filtration and washed twice with about 500 ml of water and once with about 900 ml of acetone, after which they are dried at a temperature of about 602°C.

Вихід: 367г (92,596) безбарвних кристалів з температурою плавлення 278260. « 2. Одержання кристалічної натрієвої солі телмісартану з гідрохлориду телмісартану 55,1г гідрохлориду телмісартану розчиняють в 110,2мл толуолу, 5,5мл води й 55,1мл ізопропанолу. Цю суміш об'єднують із 36,9г о) с метоксиду натрію (З0950-ного в метанолі) і 2,75г активованого вугілля (наприклад, марки Могй ЗХ 2 ОКга). "» Після цього суміш нагрівають приблизно до 752. Далі при постійній температурі протягом приблизно ЗОхв " відганяють приблизно БОмл суміші розчинників. Отриману суспензію фільтрують. Залишок промивають приблизно 20мл толуолу. Фільтрат об'єднують із приблизно 5мл води й приблизно 150мл толуолу. Отриману суміш нагрівають зі зворотним холодильником. При цьому азеотропно відганяють приблизно 150мл суміші со розчинників (поки температура не досягне 1022). Потім суміш залишають кристалізуватися на 1 год при 10020. - Отримані кристали відокремлюють вакуум-фільтрацією, промивають приблизно 5Омл толуолу й сушать при температурі близько 6020. о Вихід: 53,6 г (9995) безбарвних кристалів. со 070 СзаНооМаОоМа . 0,5Н»0: с розр. С 72,51 Н 5,72 М 10,25 виявл.: С 72,44 Н 5,68 М 10,20 (Ф,Yield: 367 g (92.596) of colorless crystals with a melting point of 278260. « 2. Preparation of crystalline sodium salt of telmisartan from telmisartan hydrochloride 55.1 g of telmisartan hydrochloride is dissolved in 110.2 ml of toluene, 5.5 ml of water and 55.1 ml of isopropanol. This mixture is combined with 36.9 g of sodium methoxide (Z0950 in methanol) and 2.75 g of activated carbon (for example, Mogy ZH 2 OKha brand). "» After that, the mixture is heated to approximately 752. Then, at a constant temperature for approximately ZOhv, approximately BOml of the solvent mixture is distilled off. The obtained suspension is filtered. The residue is washed with approximately 20 ml of toluene. The filtrate is combined with about 5 ml of water and about 150 ml of toluene. The resulting mixture is heated under reflux. At the same time, approximately 150 ml of a mixture of solvents is azeotropically distilled (until the temperature reaches 1022). Then the mixture is left to crystallize for 1 h at 10020. - The obtained crystals are separated by vacuum filtration, washed with approximately 50 ml of toluene and dried at a temperature of about 6020. o Yield: 53.6 g (9995) of colorless crystals. so 070 SzaNooMaOoMa . 0.5Н»0: with solution C 72.51 N 5.72 M 10.25 found: C 72.44 N 5.68 M 10.20 (F,

Claims

The formula of the invention is)

1. The use of telmisartan, which is an angiotensin II receptor antagonist, or one of its 60 salts, and simvastatin, which is an HMG-CoA reductase inhibitor, for the preparation of a medicinal product intended for the treatment of humans or mammals for the prevention or therapy of cardiovascular disease - vascular, cardiopulmonary or kidney diseases.

2. Application according to claim 1 for the treatment of people who are indicated for prevention or therapy of hypertension in combination with hyperlipidemia or atherosclerosis. 65

3. Application according to claim 1 for the treatment of people who are indicated for the therapy of asthma, bronchitis or interstitial lung diseases.

4. Application according to claim 1 for the treatment of people diagnosed with type 2 diabetes mellitus or with suspected prediabetes for the prevention of diabetes and prediabetes or for the treatment of metabolic syndrome and insulin resistance in patients with normal blood pressure.

5. Application according to claim 1 for therapy or prevention of hypertensive insulin resistance.

6. Use according to claim 1, which differs in that in the people who are treated, the fasting blood sugar level exceeds 110 mg of glucose per dl of plasma.

7. The use according to claim 1, characterized in that the treated subjects have blood triglycerides greater than 150 mg/dL. 70

8. The use according to claim 7, which differs in that in people who are treated, the level of high-density lipoprotein in the blood does not exceed 40 mg per dl of plasma in women and 50 mg per dl of plasma in men.

9. The use according to claim 4, which differs in that in the people who are treated, the systolic blood pressure exceeds 130 mm Hg and the diastolic blood pressure exceeds 80 mm Hg.

10. Use according to claim 8, which is characterized by the fact that simvastatin is administered orally in a daily dosage of about 0.009 to 6.43 mg per kg of body weight, and telmisartan or its polymorph or salt is administered orally in a daily dosage of about 0.143 to 7.143 mg per kg of body weight.

11. Use according to claim 8, which differs in that simvastatin is administered parenterally in a daily dosage of approximately 0.286 mg per kg of body weight, and telmisartan or its polymorph or salt is administered parenterally in a daily dosage of approximately 0.286 mg per kg of body weight.

12. The method of treatment of people who are indicated for the prevention or therapy of cardiovascular, cardiopulmonary or renal diseases, which is characterized by the fact that a drug containing telmisartan, which is an angiotensin II receptor antagonist, or one of its salts is introduced into the body and simvastatin, which is an HMG-CoA reductase inhibitor.

13. A pharmaceutical composition intended for the treatment of humans or mammals for which prevention of stroke or therapy of cardiovascular, cardiopulmonary or renal diseases is indicated, which contains telmisartan in combination with simvastatin, optionally in combination with one or more excipients. (8)

14. Pharmaceutical composition according to claim 13, which differs in that the dosage form of the pharmaceutical composition contains from 20 to 200 mg of telmisartan and from 2.5 to 40 mg of simvastatin. about zo

15. Pharmaceutical composition according to claim 14, which differs in that the ratio (by weight) between simvastatin and telmisartan or its polymorph or salt is from 1:2 to 1:16. Me)

16. Pharmaceutical composition according to claim 13, which differs in that both active substances are additionally combined with a diuretic.

17. Pharmaceutical composition according to claim 16, which is characterized by the fact that -- the dosage form of the pharmaceutical composition contains from 10 to 50 mg of hydrochlorothiazide or chlorthalidone. co

18. Pharmaceutical composition according to claim 13 in the form of a dosage form for simultaneous, separate or sequential treatment with active substances. Official Bulletin "Industrial Property". Book 1 "Inventions, useful models, topographies of integrated "Microcircuits", 2008, M 21, 25.12.2008. State Department of Intellectual Property of the Ministry of Education and Science of Ukraine. ;" (ee) - ime) o 50 (42) Ф) ime) 60 b5