UA81290C2 - Use of telmisartan and simvastatin, pharmaceutical composition and treatment method - Google Patents

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується способу профілактики або терапевтичного лікування серцево-судинних, 2 серцево-легеневих, легеневих або ниркових захворювань, насамперед способу запобігання діабету й предіабетичного стану в людей з діагностованим діабетом або з підозрою на предіабетичний стан або лікування метаболічного синдрому й інсулінорезистентності в пацієнтів з нормальним кров'яним тиском. Цей спосіб передбачає спільне введення в організм людини, яка потребує відповідного лікування, в ефективних кількостях телмісартану, який представляє собою антагоніст рецептора ангіотензину ІЇ, або одного з його поліморфів або 70 однієї з його солей і симвастатину. Винахід стосується також відповідних фармацевтичних композицій, які містять телмісартан або його поліморф або сіль і симвастатин і застосовуваним у вигляді комбінованого препарату для одночасного, окремого або послідовного введення в організм обох діючих речовин з метою профілактики або терапії вказаних захворювань, а також комбінованого застосування телмісартану або його поліморфа або солі й симвастатину для одержання фармацевтичної композиції, призначеної для профілактики 12 або терапії вказаних захворювань.

Ангіотензин ІІ (АМО ІІ) відіграє важливу роль у патофізіології й насамперед є найбільш сильнодіючим засобом, який підвищує кров'яний тиск у людини. Відомо, що АМО ІІ поряд зі своєю підвищувальною дією на кров'яний тиск має також дію, яка стимулює ріст тканин, що сприяє лівошлуночковій гіпертрофії, потовщенню судин, розвитку атеросклерозу, розвитку ниркової недостатності й апоплексії. З іншого боку, брадикінін має судинорозширювальну дію й захисну дію на тканини. Тому антагоністи ангіотензину ІІ придатні для лікування підвищеного кров'яного тиску й застійної серцевої недостатності в ссавців. Приклади антагоністів ангіотензину

Я можна знайти в ЕР-А-0502314, ЕР-А-0253310, ЕР-А-0323841, ЕР-А-0324377, ОБ 4355040 й 05 4880804.

Прикладами антагоністів ангіотензину І служать кандесартан, епросартан, ірбесартан, лосартан, олмесартан, тазосартан, валсартан і телмісартан. с 29 Гіпотензивна дія антагоністів ангіотензину І й їх захисна дія на нирки описана, наприклад, у наступних Ге) публікаціях: - ММ. МУіепеп й ін., Апіїйурегпепзіме апа гепоргоїесіїме ейПесів ої (еітізанцап апйег Іопоуд (епт (ігеаітепі іп Вурепепзіме аіарейс (0) гаїв, 2-й Міжнародний симпозіум, присвячений антагонізму у відношенні ангіотензину ІІ (279 |пії. Зутровішт оп Апдіоїепвіп Ії Апіадопізт), 15-18 лютого 1999 р., конференц-центр. Те о

Оцееп Еїїгарекй Ії Сопіегепсе Сепіег, Лондон, Великобританія, збірник рефератів (ВоокК ої Арзігасів), реферат (о)

Мо5о; - У. МУадпег й ін., ЕПесів ої АТІ гесеріог рБіоскаде оп Бріоо4 ргеззиге апа (Ше гепіп апдіоїенвзіп зузіет іп см зропіапеоизіу пурегпіепвіме гаїв ої (Пе вігоКе ргопе зігаїіп, Сііп. Ехр. Нурегіепв., 1998, т. 20, стор. 205-221; -- - М. Вопт й ін., Апдіоїепзіп | гесеріог ріоскаде іп ТОК(тКкЕМ2)27: епПесів ої гепіп-апдіоЇепзіп-зувіет депе ехргезвіоп апа сагаіомазсшаг Топсііопвг, У. Нурегіепв., т. 13(8), 1995, стор. 891-899. со

Інші захисні дії антагоністів ангіотензину І! на нирки, які були виявлені при перших клінічних дослідженнях, описані, наприклад, у наступних публікаціях: - 5. Апдегзеп й ін., Кепоргоїесіїме еПесіз ої апдіоїєепвзіп | огесеріог бБіосКаде іп їуре 1 аїіарейс « дю райепів м/п аіабейіс перпгораїпу, Кіапеу Іпії., т. 57 (2), 2000, стор. 601-606; -о - КМ. Кийоре, Кепоргоїесіоп апа гепіп-апдіосФепвіп зувіет Біоскаде іп діареФев тейЙйи5, Ат. ). с Нурегіепз., т. 112 РТ 2) Биррі., 1997, стор. 325-331; :з» - У.Е. Мапп, Маіїзанап апа (Ше Кідпеу: Ргезепі апа їшішге, У. Сагаіомазс. РНнаптасої., т. 33, доповн. |, 1999, стор. 37-40.

Дія антагоністів ангіотензину ІІ на ендотеліальну дисфункцію описана, наприклад, у наступних публікаціях: со 15 - Е.Л. Бспійтіп й ін. Сопесіоп ої апегіа! зігисіге апа епдоїНнеїйаІ аувзтипсіоп іп Ппитап еззепііаї

Нурепіепзіоп ру (пе апдіоїепзіп гесеріог апіадопіві Іозапап, Сігсцайоп, т. 101(14), 2000, стор. 1653-1659; - - К.М. Тоцу й ін., Апдіоїепвіп І війтиціайез ОМА апа ргоїеіп зупійевзіз іп мазсціаг зтооїй тизсіє сеїЇ5 юю їот питап агіегіев: гоЇе ої ехігасеїІшШаг зідпа!-гедшіагеа Кіпазев, 9. Нурегіепв., т. 17(7), 1999, стор. 907-916; - Е.С. Зспійтіп, Мазсшаг гетодеїййпд апа епаоїпеїйа! їЯопсіоп іп Пурегіепзіме райМепів: ЕПесів ої (се) 50 апііпурегіепвзіме (Пегару, Зсапа. Сагаїіомавзс. .)., т. 32, доповн. 47, 1998, стор. 15-21; о - Ргазад, Асціе апа спгопіс апдіоїепвіп-1 гесеріог апіадопізт гемегзез епаоїпеїйа! аувзіпсіоп іп а(пегозсіеговів, Сігсціайоп, т. 101, 2000, стор. 2349 і далі.

Відомо далі, що антагоністи ангіотензину ІЇ здатні вибірково блокувати АТіІ-рецептор, не зачіпаючи при цьому АТ2-рецептор, який відіграє певну роль при впливах, які пригнічують ріст тканин, і впливах, які 59 сприяють регенерації тканин.

ГФ) В ЕР-А-1013273 описане далі застосування антагоністів АТІ-рецептора або модуляторів АТ2-рецептора для 7 лікування захворювань, пов'язаних зі збільшенням кількості АТ1-рецепторів у підепітеліальній ділянці або зі збільшенням кількості АТ2-рецептора в епітелії, насамперед для лікування різних легеневих захворювань.

З іншого боку, було встановлено, що одночасно з гіпертонією часто спостерігається також гіперліпідемія. бо Ці обидва явища вважаються основними факторами ризику розвитку серцево-судинних захворювань, які часто приводять до несприятливих серцево-судинних подій. Так, наприклад, на початковій стадії атеросклерозу, який представляє собою хворобу, що характеризується утворенням нерівномірно розподілених відкладень ліпідів у внутрішній оболонці артерій, включаючи коронарну артерію, сонну артерію й периферичні артерії, спостерігається високий рівень холестерину в крові й високий рівень ліпідів у крові. Подібний нерівномірний бо розподіл ліпідів характерний також для коронарних кардіопатій, що представляють собою серцево-судинні захворювання, на тяжкість й виникнення яких впливає також наявність діабету, стать людини, тютюнокуріння й виникаюча при гіпертонії як побічне явище лівошлуночкова гіпертрофія |МУйївоп й ін., Ат. У. Сагаїйої., т. 59(14), 1987, стор. 915-945.

Цукровий діабет типу 2 є проявом двох патофізіологічних явищ, а саме: зниженої секреції інсуліну бета-клітинами (базофільними інсулоцитами) підшлункової залози й резистентності органів-мішеней до інсуліну, якими є печінка, скелетна мускулатура й жирова тканина. Звичайно має місце комплексний розлад із проявом обох цих складових. Таке захворювання діагностують як гіперглікемію натще, тобто при цьому захворюванні концентрація цукру в крові після голодування протягом 10-12 год перевищує граничне значення, що дорівнює 7/0 125мг глюкози на дл плазми. Цілеспрямоване лікування явного діабету типу 2 можливо сполуками із класу тіазолідиндіонів (глітазонів). Ці сполуки поліпшують ступінь утилізації циркулюючого в системі кровообігу інсуліну й таким шляхом приводять до зниження рівня цукру в крові (які тому одержали назву "сенсибілізатори до інсуліну"). Одночасно із цим через механізми зворотного зв'язку знижується підвищений рівень інсуліну, і тим самим зменшується навантаження на підшлункову залозу. Сенсибілізатори до інсуліну, такі як троглітазон, 7/5 росиглітазон або піоглітазон, проявляють подібну дію за рахунок зв'язування з певними ядерними рецепторами, які називаються РРАК у (від англ. "Регохізота! Ргоїйегайог Асіїмаїей Кесеріог, рецептори, які активуються пероксисомальним проліфератором).

В заявці М/О 95/06410 описане застосування антагоністів рецептора ангіотензину ІІ для лікування хронічних запальних захворювань, включаючи системні аутоімунні захворювання. При цьому як один з декількох прикладів системних аутоїмунних захворювань згадується діабет. Віднесений до аутоїмунних захворювань цукровий діабет типу 1 зустрічається переважно в молодих людей у віці до З0-ти років, при цьому при відповідній генетичній схильності під впливом різних факторів розвивається інсуліт з наступним руйнуванням В-клітин, у результаті чого підшлункова залоза стає здатна виробляти інсулін лише в істотно менших кількостях або навіть повністю перестає виробляти його. Цукровий діабет типу 2 не розглядається як аутоїмунне захворювання. с

Оскільки до моменту постановки діагнозу, наприклад, у кожного другого пацієнта, який страждає від діабету типу 2, є ознаки коронарного серцевого захворювання, зростає тенденція вбачати можливі причини діабету в о складному порушенні обміну речовин, на наявність якого може вказувати цілий ряд факторів ризику, таких як порушена толерантність до глюкози, підвищений рівень цукру в крові натще, інсулінорезистентність, підвищений кров'яний тиск, дисліпідемія або ожиріння тулуба. Переважання інсулінорезистентності найбільш виражено в Га») 3о пацієнтів з гіпертригліцеридемією і низьким рівнем холестерину, що входить до складу ліпопротеїнів високої густини (ЛВГ). У цьому випадку говорять про предіабет типу 2, метаболічний синдром, синдром Х або синдром іа інсулінорезистентності. У першій фазі знижена реакція органів-мішеней на інсулін обумовлює збільшення Га секреції інсуліну підшлунковою залозою для підтримання рівня цукру в крові в нормальних межах. Після декількох років надлишкового, відповідно зростаючого вироблення інсуліну наступає момент, у який бета-клітини -

Зз5 Підшлункової залози стають не здатні до подальшого збільшення секреції ними інсуліну. На цьому починається Ге) фаза порушеної толерантності до глюкози. У цій фазі організм стає більше не здатний досить швидко реагувати на пікові рівні глюкози. В остаточному підсумку при тривалому збереженні високого рівня цукру в крові натще проявляється діабет.

Для терапії стенокардії, яка являє собою захворювання, яке характеризується сильними стискаючими болями « 470 В грудях, які часто поширюються з ділянки серця в ліве плече й нижче в ліву руку, часто використовують 8 с комбіноване лікування р-блокаторами, нітратом або блокатором кальцієвих каналів спільно із засобом, який ц знижує рівень ліпідів у крові. Часто стенокардія пов'язана із серцевою ішемією й звичайно обумовлена "» коронарною хворобою. При хірургічному лікуванні в пацієнтів, які страждають від стенокардії, нерідко виникають ускладнення, такі як рестеноз, які проявляються або в короткочасній проліферативній реакції на викликану ангіопластикою травму, або в довгостроковому прогресуванні артеріосклеротичного процесу в (ос) трансплантованих судинах й у сегментах, підданих ангіопластиці. Деякі можливі терапевтичні підходи до -3з зниження рівня ліпідів і холестерину засновані на пригніченні активності З-гідрокси-3-метилглутарил-кофермент

А-редуктази (ГМГ-КоА-редуктази), що представляє собою фермент, який каталізує перетворення ко З-гідрокси-3-метилглутарил-коферменту А у мевалонат, який утворюється на ранньому етапі метаболічного шляху біосинтезу холестерину. До відомих інгібіторів ГМГ-КОА-редуктази належать, наприклад, сполуки, які є ї-о похідним грибного метаболіту й присвоєні яким назви закінчуються на "-статин", наприклад, правастатин, с ловастатин, флувастатин, симвастатин або аторвастатин. Симвастатин є сильнодіючим інгібітором

З-гідрокси-3-метилглутарил-кофермент А-редуктази (ГМГ-КОА-редуктази) і відомий як інгібітор біосинтезу холестерину, дія якого заснована на зниженні рівня холестерину, що входить до складу ліпопротеїну низької густини (Х-ЛНГ). Наявністю в цієї молекули подібної активності обумовлена її привабливість у лікуванні комбінованої гіперліпідемії що є звичайним у клінічній практиці розладом, а тим самим й у профілактиці о розвитку атероми. За результатами різних досліджень було далі встановлене, що зниження рівня Х-ЛНГ іме) забезпечує захист від коронарних серцевих захворювань (див., наприклад, результати дослідження "Всапаіпаміап бітмавіайп Зигміма! еїшау" ("Скандинавського дослідження впливу симвастатину на виживаність") бо або 45-дослідження, опубліковані в Те І апсеї, т. 344, 1994, стор. 1383-1389, або результати дослідження "Ргемепіоп ої согопагу Ппеагі дізеазе м/ййп о ргімазіайп іп теп о м/йй ПурегспоіІезіегоіетіа", опубліковані

ЗПерпега і інс в Те Мем/ Епдіапа доцйгпа! ої Меадісіпе, т. 333, 1995, стор. 1301-1307). Для визначення здатності статинів забезпечувати захист від серцевих нападів, апоплексичних ударів і коронарних серцевих захворювань у хворих інсуліннезалежним діабетом проводили цілий ряд інших досліджень, зокрема дослідження 65 "СоМарогайме АЮгмавіайп ОіареФез Зщшау" (САКОЗ-дослідження), дослідження "Айюгмавіайп /Мегвив

Кемазсціагізайоп Тгеайтепі" (АМЕКТ-дослідження) і дослідження "Апдіо-Зсапаіпаміап Сагаїас Оцісотевз ІГіаї"

(АЗСОТ-дослідження).

Оскільки, як уже вказувалося вище, підвищений кров'яний тиск часто виникає разом з гіперліпідемією або симптомами діабету типу 2 й оскільки ці явища є основними факторами ризику розвитку серцево-судинних захворювань, які часто приводять до несприятливих серцево-судинних подій, для пацієнтів було б переважним використовувати один єдиний консервативний метод профілактики або лікування цих станів. Крім цього переважно, щоб подібна комбінована терапія дозволяла б також підвищити ефективність профілактики або лікування тих серцево-легеневих, легеневих або ниркових захворювань, у відношенні яких була виявлена дієвість застосування антагоністів ангіотензину ІІ. Покладена в основу даного винаходу задача полягала в 7/0 тому, щоб запропонувати лікарські засоби, які були б придатні й для лікування підвищеного кров'яного тиску, і для лікування гіперліпідемії, які дозволяли б лікувати метаболічний синдром й інсулінорезистентність й які одночасно можна було б використовувати для лікування явного діабету типу 2, а також для лікування перших симптомів комплексного порушення обміну речовин на предіабетичній стадії й тим самим для запобігання цукрового діабету типу 2.

Раніше вже були запропоновані методи комбінованої терапії, засновані на застосуванні інгібіторів

ГМГ-КоА-редуктази й антагоністів ангіотензину ІЇ, і відповідні композиції, які їх містять.

Так, зокрема, в УУО 95/26188 описаний спосіб лікування атеросклерозу й зниження рівня холестерину, який передбачає застосування інгібітора ГМГ-КоА-редуктази й антагоніста ангіотензину ІІ. Як можливі інгібітори

ГМГ-КоА-редуктази, які можуть використовуватися в цих цілях, згадуються правастатин, симвастатин і ловастатин. Як можливий антагоніст ангіотензину ІІ згадується лосартан. во 97/37688 описане комбіноване застосування інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази й антагоністів ангіотензину

П для лікування численних захворювань, зокрема гіпертонії й атеросклерозу. Як можливі інгібітори

ГМГ-КоА-редуктази, які можуть використовуватися в цих цілях, згадуються правастатин, симвастатин, ловастатин і флувастатин. сч

В УМО 99/11260 описане комбіноване застосування особливого інгібітора ГМГ-КоА-редуктази й антагоністів ангіотензину І для зниження кров'яного тиску й рівня ліпідів, а також для лікування стенокардії й і) атеросклерозу в ссавців. Під особливим інгібітором ГМГ-КоА-редуктази мається на увазі аторвастатин. Як можливі, переважні для застосування антагоністи ангіотензину ІІ згадуються лосартан, ірбесартан і валсартан.

Іншими згаданими в вказаній публікації антагоністами ангіотензину ІІ є кандесартан й епросартан. о зо в УМО 00/45818 описане комбіноване застосування інгібітора ГМГ-КоА-редуктази й антагоніста ангіотензину ЇЇ для поліпшення стану пацієнтів, що страждають від діабетичної невропатії, і насамперед для підвищення Ме) швидкості проведення нервових імпульсів і поліпшення кровопостачання нервів у пацієнтів, які страждають від с діабету. Згадані в вказаній публікації приклади можливих комбінацій діючих речовин являють собою комбінації таких статинів, як правастатин, симвастатин, церивастатин, флувастатин, аторвастатин і статин (Е), з такими -- з5 антагоністами ангіотензину Ії, як лосартан, ірбесартан, валсартан і кандесартан, серед яких переважний со кандесартан.

В УМО 01/15674 описана комбінація інгібітора системи ренін-ангіотензин з іншим гіпотензивним засобом, який знижує рівень холестерину, діуретиком або аспірином, призначена для запобігання серцево-судинних подій, таких як апоплексичний удар, застійна серцева недостатність, серцево-судинна смерть, інфаркт міокарда, « погіршення стенокардії, зупинка серця, процеси реваскуляризації, діабет і діабетичні ускладнення. Як приклади з с можливих комбінацій при цьому згадуються комбінації інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АСЕ, . дипептидилкарбоксипептидаза І), тобто сполук, присвоєні яким назви закінчуються на "-прил", як, наприклад, и?» каптоприл, імідаприл, раміприл й ін., з одним з таких засобів, що знижують рівень холестерину в крові, як ловастатин, правастатин, симвастатин або флувастатин.

Згідно із даним винаходом несподівано було встановлено, що антагоніст рецептора ангіотензину ІЇ

Го! телмісартан і його солі поряд з відомою знижуючою кров'яний тиск дією здатні також підвищувати в клітинній системі ступінь експресії генів, про транскрипції яких відомо, що вона регулюється рецептором РРАК у. Для - забезпечення порівнянних умов цей ефект згідно із даним винаходом можна виявити й кількісно оцінити за ка допомогою лінії стабільно трансформованих клітин (див. приклад 2). При цьому мова йде про СНО-клітини 50р (клітини яєчника китайського хом'ячка), отримані у результаті трансформації двома генетичними конструкціями. о Перша із цих конструкцій кодує ген люциферази з РІоїїпиз ругаїїв (де УуУеї 9У.К., Мої. СеїІ Віої. 7, 1987, с. о 725) під контролем штучного промотору з п'ятикратним повтором зв'язувальної ділянки дріжджового білка (аїй (див. послідовність у банку генів під номером АРОБ58756). Друга конструкція кодує злитий білок, який складається з лігандзв'язувального домену фактора транскрипції людського рецептора РРАК у2 (див. послідовність у банку генів під номером 79012) і із ДНК-зв'язувального домену дріжджового білка САЇ 4 (амінокислоти 1-147; ЗадомувкКі І., Мисіеїс Асідз Кезв. 17, 1989, с. 7539). о Про використовувані як антидіабетичні засоби тіазолідиндіони (наприклад, росиглітазон) відомо, що вони ко індукують транскрипцію регульованих рецептором РРАК, генів, зв'язуючись із рецептором РРАК,У і активуючи його. Кількісною оцінкою подібної дії в прийнятій згідно із даним винаходом тест-системі може служити 60 індукована люциферазна активність у лінії трансформованих клітин. У випадку телмісартану та ж сама індукція люциферазної активності відбувається всупереч очікуванням не в результаті зв'язування цієї діючої речовини з рецептором РРАКу. Зв'язування телмісартану з рецептором РРАК у не вдалося виявити в жодній з різних тест-систем. Тому передбачається, що підвищення афінності кофакторних білків до рецептора РРАК у під впливом телмісартану, який є антагоністом рецептора ангіотензину Ії, приводить до поповнення кофакторних бо білків навіть при відсутності високоафінних штучних лігандів рецептора РРАКу. Цим обумовлена наступна, опосередковувана такими кофакторами активація транскрипції генів, у регуляції яких бере участь рецептор

РРАКУ. Оскільки тим самим індукція цих генів відповідальна за антидіабетичну дію тіазолідиндіонів, можна виходити з того, що в результаті індукції тих же самих генів телмісартаном буде проявлятися порівняна антидіабетична дія. Відповідно до цього телмісартан придатний не тільки для лікування підвищеного кров'яного тиску, але й для лікування й запобігання цукрового діабету типу 2. Сюди ж стосується й лікування й запобігання метаболічного синдрому, синдрому Х, відповідно синдрому інсулінорезистентності.

Виявлення цієї нової терапевтичної дії в телмісартану і його солей означає, що вони можуть використовуватися для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування людей або ссавців, яким показана профілактика або терапія серцево-судинних, серцево-легеневих, легеневих або ниркових захворювань 7/0 і насамперед у яких діагностований цукровий діабет типу 2 або є підозра на предіабетичний стан або в яких незважаючи на нормальний кров'яний тиск інші дані дозволяють зробити висновок про наявність у них метаболічного синдрому, який називається синдромом інсулінорезистентності. Подібні лікарські засоби придатні, таким чином, для лікування й запобігання діабету типу 2 і предіабету типу 2. Сюди ж стосується й лікування й запобігання метаболічного синдрому, синдрому Х, відповідно синдрому інсулінорезистентності. Особливе 7/5 значення має при цьому можливість лікування людей, яким показана профілактика або терапія гіпертонії в сполученні з гіперліпідемією або атеросклерозом, або можливість лікування астми, бронхіту або інтерстиціальних легеневих захворювань.

Цукровий діабет типу 2 проявляється в тому, що рівень цукру в крові натще перевищує 125мг глюкози на дл плазми, при цьому визначення глюкози в крові є стандартним методом аналізу в повсякденній медичній практиці.

У хворого діабетом через 2 години після прийому натще 75г глюкози рівень цукру в крові, який визначається пробою на толерантність до глюкози, перевищує 200мг глюкози на дл плазми. При проведенні проби на толерантність до глюкози досліджуваному після голодування протягом 10-12 год дають прийняти перорально 75г глюкози й відразу ж після прийому глюкози, а також через 1, відповідно 2 год після прийому глюкози визначають рівень цукру в крові. У здорової людини рівень цукру в крові перед прийомом глюкози повинен знаходитися в с межах від 60 до 110мг на дл плазми, через годину після прийому глюкози повинен бути нижче 200мг на дл плазми, а після закінчення 2 годин після прийому глюкози повинен бути нижче 140мг на дл плазми. Вміст же і) цукру в крові після закінчення 2 годин після прийому глюкози на рівні від 140 до 200мг свідчить також про порушену толерантність до глюкози.

Найбільш показовою ознакою предіабету (предіабетичного стану) є можливість виявлення в пацієнта Га») інсулінорезистентності. Слід зазначити, що перевищення потреби однієї людини в інсуліні для підтримання Її глюкозного гомеостазу в 2-3 рази потреби іншої людини в інсуліні може не бути прямою вказівкою на наявність іа патологічного стану. Найбільш інформативним методом виявлення інсулінорезистентності є гіперінсулінемічний Га еуглікемічний "клемп"-тест (гіперінсулінемічне еуглікемічне навантаження). Цим методом визначають відношення концентрації інсуліну в крові до концентрації глюкози в крові при комбінованій тривалій інфузії інсуліну (ї7

З5 одночасно із глюкозою. Про інсулінорезистентність можна говорити, коли ступінь поглинання (засвоєння) глюкози /-ду лежить нижче 25-го процентилю від фонової популяції, що досліджувалася (відповідно до визначення ВООЗ).

Трохи менш складними в порівнянні з дослідженням "клемп'-методом є так звані мінімальні моделі, при використанні яких у ході внутрішньовенної проби на толерантність до глюкози через задані часові інтервали вимірюють концентрації інсуліну й глюкози в крові й на основі отриманих даних оцінюють « інсулінорезистентність. Іншим методом виявлення інсулінорезистентності є математична модель НОМА (від шщ с англ. "Нотеовіазіз Моде! Аззезтепі", модельна оцінка гомеостазу). У цьому випадку інсулінорезистентність й оцінюють за концентрацією глюкози й інсуліну в плазмі натще. Однак цей метод не дозволяє відрізнити печінкову «» інсулінорезистентність від периферичної. У повсякденній практиці всі ці методи мало придатні для оцінки інсулінорезистентності. У повсякденній клінічній практиці для оцінки інсулінорезистентності звичайно

Використовують інші параметри. Переважно в цих цілях використовувати метод, заснований на визначенні о концентрації триглицеридів у крові пацієнта, оскільки між підвищеним рівнем триглицеридів і наявністю інсулінорезистентності існує значима кореляція. - Так, зокрема, всі підстави підозрювати в пацієнта предіабетичний стан можна в тому випадку, коли рівень ко цукру в крові натще перевищує максимальне нормальне значення, що дорівнює 11Омг глюкози на дл плазми, 5р але не перевищує релевантного для діабету граничного значення, рівного 125мг глюкози на дл плазми, тобто о відповідає проміжному значенню між двома вказаними значеннями. Іншою ознакою, що вказує на о предіабетичний стан, є порушена толерантність до глюкози, тобто стан, при якому при проведенні проби на толерантність до глюкози рівень глюкози в крові через 2 години після прийому натще 75г глюкози становить від 140 до 200мг на дл плазми.

Підстави припускати наявність предіабетичного стану є й у тому випадку, коли концентрація триглицеридів у крові перевищує 15Омг/дл. Подібна підозра підсилюється при низькому рівні в крові холестерину, що входить до іФ) складу ЛВГ. У жінок за низький рівень холестерину, який входить до складу ЛВГ, (ЛНГ-холестерину) вважається ко рівень нижче 4Омг на дл плазми, а в чоловіків - нижче 5Омг на дл плазми. Метод визначення рівня триглицеридів і ЛНГ-холестерину в крові також стосується стандартних методів аналізу в медицині й описаний, наприклад, в во Тотавз І. (ред.) в "Гарог па Оіадпозе", вид-во ТН-Воокв Мепадздезеївснай тьН, Ргапкіип/Маїп, 2000.

Підозра на наявність предіабетичного стану додатково підсилюється в тому випадку, коли рівень цукру в крові натще одночасно перевищує 11Омг глюкози на дл плазми. Якщо виміряні рівні вказаних вище речовин не виходять за граничні значення, то як додатковий допоміжний критерій, що дозволяє судити про наявність або відсутність предіабетичного стану, можна використовувати відношення об'єму (обводу) талії до об'єму (обводу) б5 стегон. Показання до відповідного лікування є в тому випадку, коли в жінок це відношення перевищує 0,8, а в чоловіків перевищує 1.

Показання до застосування телмісартану для лікування діабету, відповідно передбачуваного предіабетичного стану є насамперед при необхідності лікування й гіпертонії. Про гіпертонію говорять у тому випадку, коли систолічний кров'яний тиск перевищує 140Омм рт. ст., а діастолічний кров'яний тиск перевищує

З9Омм рт. ст. Пацієнтові, який вже страждає від явного діабету, на сьогоднішній день рекомендується знижувати систолічний кров'яний тиск до величини менш 13ЗОмм рт. ст., а діастолічний кров'яний тиск - до величини менш 8Омм рт. ст. Для зниження кров'яного тиску до цих значень іноді показане застосування антагоніста рецептора ангіотензину ІІ у комбінації з діуретиком або антагоністом кальцію. Термін "діуретик' охоплює тіазиди, відповідно їх аналоги, такі як гідрохлортіазид (НСТ7), клопамід, ксипамід або хлорталідон, антагоністи /о альдостерону, такі як спіронолактон або еплеренон, а також інші діуретики, які придатні для лікування підвищеного кров'яного тиску, такі як фуросемід і піретанід, і їх комбінації з амілоридом і триамтереном.

Даний винахід означає, що людям, яким призначене лікування підвищеного кров'яного тиску, застосування телмісартану, який є антагоністом рецептора ангіотензину ІІ, завжди показано в тих випадках, коли потрібно попередити розвиток предіабетичного стану, відповідно потрібне лікування явного діабету.

Ідентифіковану причину підвищеного кров'яного тиску (вторинної гіпертензії), який може бути обумовлений, наприклад, захворюванням нирок, вдається встановити тільки в 10 відсотках всіх випадків його прояву. Звичайно вторинну гіпертензію вдається усунути за рахунок лікування відповідного захворювання, яким вона обумовлена, і тим самим за рахунок усунення її причини. Однак майже в 90 відсотках всіх випадків появи підвищеного кров'яного тиску мова йде про первинну гіпертензію, точна причина виникнення якої невідома й безпосереднє

Лікування від якої тим самим неможливо. Негативні наслідки підвищеного кров'яного тиску можна зменшити за рахунок зміни способу життя й правильного лікування. Імовірну причину підвищеного кров'яного тиску швидше за все слід вбачати у взаємозв'язку окремих факторів ризику, відповідно в спільній їх появі. За спостереженнями підвищений кров'яний тиск все частіше зустрічається при порушеннях жирового обміну й обміну цукру. Подібні порушення часто залишаються непоміченими на початковій стадії їх розвитку, однак їх можна виявити за сч Підвищеним рівнем триглицеридів і глюкози в крові, а також за зниженим рівнем ЛНІГ-холестерину в крові. Ці порушення на дещо більш пізній стадії їх прогресування можна додатково розпізнати за повільним прогресуючим і) ожирінням. Подібні порушення можна пояснити зростаючою |інсулінорезистентністю. Зі зменшенням ефективності інсуліну зростає ступінь порушення жирового обміну й обміну цукру. У сполученні всі ці порушення в остаточному підсумку збільшують імовірність розвитку цукрового діабету й передчасного виникнення серцевого (су зо або судинного захворювання або передчасної смерті від нього.

Оскільки первинна, або есенціальна, гіпертензія являє собою багатофакторне захворювання, Ме представляється малоймовірним, щоб інсулінорезистентність або гіперінсулінемія була єдиною причиною с підвищеного кров'яного тиску. Однак результати цілого ряду спостережень вказують на те, що порушення інсулінового обміну виявляють гіпертензивну дію й тим самим викликають схильність до підвищеного кров'яного --

Зв Тиску. Щодо цього можна говорити про гіпертензивну інсулінорезистентність. Так, зокрема, у приблизно 5090 со гіпертоніків з нормальною вагою тіла й у їх нормотензивних родичів першого ступеня вже можна виявити ознаки інсулінорезистентності. У пацієнтів, які страждають від ожиріння, виявляється не тільки підвищений ступінь інсулінорезистентності, але й більш тісний зв'язок (кореляція) між гіпертонією й гіперінсулінемією, ніж у худих гіпертоніків. «

За оцінкою приблизно в третини дорослого населення, що проживає в тих районах Землі, у яких в с спостерігається надлишок продовольства, підвищений кров'яний тиск зустрічається при порушеннях жирового . обміну й обміну цукру, причому це число буде тільки зростати. У зв'язку з вищевикладеним існує потреба в а лікарських засобах, які дозволяли б сповільнити або навіть повністю зупинити прогресування вказаних вище метаболічних порушень на як можна більш ранній стадії й застосування яких одночасно із цим не зумовлювало появу шкідливих для здоров'я наслідків, що проявляються в підвищенні кров'яного тиску. о Відповідно до цього в даному винаході пропонується лікарський засіб, який може використовуватися не тільки для одночасного лікування гіпертонії й гіперліпідемії, але й для лікування явного діабету типу 2, - відповідно перших ознак комплексного порушення обміну речовин, характерного для предіабетичного стану. ко Запропонована у винаході нова комбінація діючих речовин найбільш придатна для лікування й запобігання 5р вказаної вище гіпертензивної інсулінорезистентності, що являє собою стан, який характеризується недостатнім ік ступенем утилізації циркулюючого в системі кровообігу інсуліну, у сполученні з обумовленим нею підвищенням о кров'яного тиску. Тим самим даним винаходом передбачене також запобігання діабету в пацієнтів, яким призначене відповідне лікування із приводу підвищеного кров'яного тиску й гіперліпідемії. Призначення комбінації з телмісартану й симвастатину для контролю кров'яного тиску, гіперліпідемії або гіпертензивної дв Інсулінорезистентності відразу ж з появою однієї з вищевказаних ознак предіабетичного стану дозволяє сповільнити виникнення явного діабету типу 2 або навіть перешкодити його виникненню.

Ф) Резюмуючи сказане вище, можна констатувати, що телмісартан і його фармацевтично прийнятні солі не ка зв'язуються іп міо з лігандзв'язувальним доменом людського рецептора РРАК у, однак приводять до індукції люциферазної активності при додаванні до культурального середовища, яке містить лінію клітин, стабільно во трансформованих послідовністю, яка кодує рецептор РРАКУ з репортерним геном, які а) експресують злитий білок, який складається з лігандзв'язувального домену фактора транскрипції людського рецептора РРАКУ, а також із ДНК-зв'язувального домену дріжджового білка САЇГА, і б) містять ген люциферази під контролем п'ятикратно повторюваної зв'язувальної ділянки дріжджового білка саї!4. 6Е Одержання такої лінії клітин, стабільно трансформованих послідовністю, яка кодує рецептор РРАК у, що містять репортерний ген, описано в прикладі 2.

Зв'язування телмісартану іп міго з лігандзв'язувальним доменом людського рецептора РРАК у2 відсутній у тому випадку, коли його неможливо виявити при аналізі методом АІрпазЗсгееп (ШІтапп Е.Р. і ін., Ргос. Маї).

Асай. Зсі. ОБА 91, 1994, стор. 5426-5430). Замість аналізу методом АІрпазЗсгееп можна також використовувати ЗРА-аналіз (МиКпегієе МК. і ін., У. Зіегоїд Віоспет. Мої. Вісі. 81, 2002, стор. 217-225) або ЯМР-дослідження (Чоппзоп В.А. і ін., У. Мої. Віої. 298, 2000, стор. 187-194). Звичайно жодним із цих методів не вдається виявити зв'язування телмісартану з рецептором.

При доцільність або необхідність комбінованого застосування блокатора рецептора ангіотензину ІІ й одного або декількох інших терапевтичних діючих речовин як блокатора рецептора ангіотензину Ії переважно 7/0 використовувати телмісартан, оскільки він являє собою діючу речовину, яка поєднує в собі понижуючі кров'яний тиск властивості із протидіабетичними властивостями, відповідно яка сприяє запобіганню діабету. Із цієї причини вищеописані комбінації діючих речовин, однією із яких є телмісартан, а іншою - інгібітор

ГМГ-КоА-редуктази симвастатин, дозволяють досягти прогресу в терапевтичному лікуванні серцево-судинних, серцево-легеневих, легеневих або ниркових захворювань, насамперед у терапії потребуючого одночасного 7/5 лікування гіпертонії, гіперліпідемії, предіабетичного стану або явного діабету типу 2, остеопорозу або хвороби Альцгеймера, а також у профілактиці діабету.

За спостереженнями спільне застосування телмісартану або його поліморфа або солі в терапевтично ефективній кількості й симвастатину в терапевтично ефективній кількості незалежно від відомої понижуючої кров'яний тиск активності діючої речовини телмісартану й незалежно від антигіперліпідемічної активності діючої речовини симвастатину несподівано дозволяє досягти значних переваг, які проявляються у високій ефективності профілактики або терапії серцево-судинних, серцево-легеневих, легеневих або ниркових захворювань у людей, які потребують такого лікування, перед застосуванням вказаних антагоніста ангіотензину

ІІ й інгібітора ГМГ-КоА-редуктази окремо. Так, наприклад, запропонована у винаході комбінація діючих речовин дозволяє ефективно контролювати експресію матриксної металопротеїнази ММР-9, експресія якої підсилюється с при хронічних запаленнях дихальних шляхів або при діабеті типу 2. Запропонована у винаході комбінація діючих речовин дозволяє також перешкодити підвищенню рівня в плазмі цитокіну СО40ОЇ, що стимулює виникнення о запалень. Підвищений рівень у плазмі цитокіну СО40Ї є відомим чинником ризику розвитку серцево-судинних захворювань.

Крім цього при застосуванні запропонованої у винаході комбінації діючих речовин поліпшуються також Га»)

Зо результати профілактики або терапії ендотеліальної дисфункції, відповідно поліпшується ендотеліальна функція й забезпечується захист органів, тканин і судин при захворюваннях, при яких існує необхідність контролювати й о кров'яний тиск, і рівень ліпідів. Так, зокрема, застосування запропонованої у винаході комбінації діючих Га речовин дозволяє підвищити еластичність артерій й інтенсифікувати вироблення в шкірі фактора МО (фактора релаксації ендотелію), що представляє собою маркер ендотеліальної функції. -

Крім того, запропонована у винаході комбінація діючих речовин виявляє високоефективну профілактичну або о лікувальну дію в наступних ситуаціях: - при показаннях (А), на які можна позитивно впливати за рахунок інгібування опосередковуваної

АТІ-рецептором дії й підтримання опосередковуваної АТ2-рецептором дії ангіотензину ІІ (АМО Ії) ії за рахунок інгібування дії ГМГ-КоА-редуктази, завдяки чому тим самим можна також підсилювати опосередковувану « брадикініном дію й можна домогтися антигіперліпідемічної дії, або шщ с - при показаннях (Б), обумовлених збільшенням кількості АТІ-рецепторів у підепітеліальній ділянці або й збільшенням кількості АТ2-рецепторів в епітелії. «» При показаннях (А) запропоновану у винаході комбінацію діючих речовин доцільно використовувати в наступних цілях: - для комбінованого лікування гіпертонії й гіперліпідемії, о - для зменшення ймовірності апоплексичних ударів, гострих інфарктів міокарда або випадків серцево-судинної смерті, насамперед у людей з підвищеним ризиком небажаних серцево-судинних подій або - апоплексичних ударів, ка - для забезпечення захисної дії на нирки, наприклад, при нирковій недостатності або діабетичній нефропатії, - для запобігання лівошлуночкової гіпертрофії, потовщення судин, наприклад, для запобігання потовщення о стінок кровоносних судин після операцій на судинах, для збільшення ймовірності виживання після пересадки о серця, для запобігання артеріального рестенозу після ангіопластики, для профілактики або лікування атерогенних порушень, таких як атеросклероз, для захисту від захворювань коронарної артерії, для запобігання прогресування атероми й для профілактики діабетичної ангіопатії, - для зниження рівня холестерину, рівня фібриногену в плазмі й в'язкості плазми, для інгібування проліферації клітин гладеньких м'язів, для зниження здатності макрофагів окисляти ЛНГ, для захисту клітин іФ) серцевого м'яза від уражень внаслідок гіпоксії й для зниження рівня інгібітора-1 активатора плазміногену (РАЇ1-1), ко - для профілактики або лікування ішемічних порушень периферичного кровообігу й ішемії міокарда (стенокардії), во - для запобігання прогресування серцевої недостатності після інфарктів міокарда.

До показань (Б) для застосування запропонованої у винаході комбінації діючих речовин належать наступні: - обструктивні захворювання дихальних шляхів, хронічні обструктивні легеневі захворювання, такі як бронхіт або хронічний бронхіт, емфізема, наприклад, внаслідок астми, кістозний фіброз, інтерстиціальні легеневі захворювання, рак легені, захворювання легеневих судин і підвищений опір потоку повітря при 65 форсованому видиху, - респіраторний дистрес-синдром у дорослих (РДСД), зниження проліферативної активності епітелію при раку легень і молочної залози, септичні синдроми, ураження легень, такі як пневмонія, відсмоктування вмісту шлунка, травма грудної клітки, шок, опіки, жирові емболії, загальний штучний кровообіг, кисневий отруєння, геморагічний панкреатит, інтерстиціальні й бронхоальвеолярні запалення, насамперед обумовлені підвищеною експресією матриксної металопротеїнази, такої як ММР-9, проліферація епітеліальних й інтерстиціальних клітин, відкладення колагену і фіброз.

Відповідно до цього в даному винаході пропонується спосіб профілактики або лікування гіпертонії й гіперліпідемії, насамперед у ссавця з діагностованим діабетом або з підозрою на предіабетичний стан, який полягає в спільному введенні в організм ефективної кількості симвастатину, який представляє собою інгібітор 7/0 ГМГ-КоА-редуктази, і ефективної кількості телмісартану, який представляє собою антагоніст ангіотензину ЇЇ, або його поліморфа або солі.

Даний винахід стосується також комбінованого застосування симвастатину й телмісартану або його поліморфа або солі для одержання фармацевтичної композиції, призначеної для профілактики або терапевтичного лікування гіпертонії в сполученні з гіперліпідемією, насамперед при наявності діагностованого діабету або підозри на предіабетичний стан.

Тим самим забезпечуваний запропонованим у винаході способом позитивний ефект заснований переважно на захисній дії комбінованого лікування на органи, тканини й судини, а також на профілактичній дії, спрямованій на запобігання діабету.

Згадані вище несподівані переваги можна пояснити більш ефективною блокадою опосередковуваної

АТІ-рецептором дії ангіотензину Ії, опосередковуваною АТ2-рецептором дією ангіотензину Ії, що не зачіпається подібним специфічним антагоністом ангіотензину ИЙ, у сполученні з посиленням опосередковуваного брадикініном дії, аналогічної рецептору РРАКу активацією транскрипції й досягненням антигіперліпідемічної дії, яка здійснюється симвастатином. Так, наприклад, за спостереженнями спільне введення в організм специфічного антагоніста ангіотензину ІІ, яким є телмісартан, або його поліморфа або солі й специфічного с інгібітора ГМГ-КоА-редуктази, яким є симвастатин, значною мірою сприяє запобіганню випадків серцево-судинної смерті й скороченню загальної летальності, насамперед запобіганню апоплексичних ударів і гострих інфарктів о міокарда, у порівнянні із введенням в організм тільки однієї із цих діючих речовин.

З урахуванням цього в переважному варіанті запропонований у винаході спосіб дозволяє за рахунок спільного введення в організм телмісартану або його поліморфа або солі й симвастатину знизити ризик Га») зо апоплексичних ударів і гострих інфарктів міокарда в людей або ссавців, які цього потребують, насамперед у людей з явним діабетом типу 2 або з підозрою на предіабетичний стан або з підвищеним ризиком несприятливих о серцево-судинних подій або апоплексичних ударів. с

Крім цього за спостереженнями комбіноване лікування й відповідні композиції, які містять певну кількість симвастатину, який є інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, разом з певною кількістю телмісартану, який є - антагоністом ангіотензину Ії, або його поліморфа або солі, високо активні при регулюванні кров'яного тиску й Ге) при регулюванні рівня ліпідів у ссавця. Очікується, що синергетичний ефект від застосування подібної особливої комбінації діючих речовин значно перевищить ефект від застосування відповідних традиційних комбінацій. Під синергетичною комбінацією діючих речовин, призначеною для регулювання кров'яного тиску й регулювання рівня ліпідів, мається на увазі комбінація, яка містить симвастатин і телмісартан або його « поліморф або сіль у таких кількостях, яких при застосуванні кожної із цих діючих речовин окремо було б шщ с недостатньо для досягнення такої ж терапевтичної дії, яка досягається при введенні в організм обох цих й засобів у комбінації між собою, і при яких комбінована дія терапевтичних засобів перевищує сумарну "» терапевтичну дію, що досягається при використанні кожного із цих терапевтичних засобів окремо в тих же кількостях.

Ще одним об'єктом даного винаходу є фармацевтичні композиції, які містять телмісартан або одну з його о солей у комбінації із симвастатином, а також спосіб одержання таких композицій. Запропоновані у винаході композиції призначені для лікування людини або ссавця з метою профілактики або терапії вказаних вище - захворювань або симптомів і містять телмісартан і симвастатин, необов'язково в сполученні з фармацевтично ко прийнятними розріджувачами й/або носіями, а саме, у вигляді комбінованого препарату для одночасного, 5р окремого або послідовного застосування при профілактиці або терапії цих захворювань або симптомів. іс, Такі комбінації діючих речовин, звичайно разом з однією або декількома допоміжними речовинами, які о використовуються в технології приготування лікарських засобів, такими як маніт, сорбіт, ксиліт, сахароза, карбонат кальцію, фосфат кальцію, лактоза, натрієва сіль кроскармелози (натрієва сіль карбоксиметилцелюлози, яка зшита), кросповідон, натрійкрохмальгліколят, гідроксипропілцелюлоза (з низьким ступенем заміщення), кукурудзяний крохмаль, полівінілпіролідон, співполімери вінілпіролідону з іншими похідними вінілу (коповідон), гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, мікрокристалічна іФ) целюлоза, крохмаль, стеарат магнію, стеарилфумарат натрію, тальк, карбоксиметилцелюлоза, ацетофталат ко целюлози, полівінілацетат, вода, вода/етанол, вода/гліцерин, вода/сорбіт, вода/поліетиленгліколь, пропіленгліколь, цетилстеариловий спирт або жировмісні речовини, наприклад, отверділий жир, або їх бо Відповідними сумішами переробляють у звичайні галенові форми, такі як таблетки, драже, капсули, порошки, суспензії або супозиторії.

Таблетки виготовляють, наприклад, змішуванням діючої речовини або діючих речовин з однією або декількома допоміжними речовинами з наступним пресуванням отриманої суміші. Таблетки можуть також складатися з декількох шарів. Як приклад допоміжних речовин, які використовуються при виготовленні таблеток, 65 Можна назвати інертні розріджувачі, такі як маніт, сорбіт, ксиліт, сахароза, карбонат кальцію, фосфат кальцію й лактоза, розпушувачі, такі як натрієва сіль кроскармелози (натрієва сіль карбоксиметилцелюлози, яка зшита),

кросповідон, натрійкрохмальгліколят, гідроксипропілцелюлоза (з низьким ступенем заміщення) і кукурудзяний крохмаль, сполучні, такі як полівінілпіролідон, співполімери вінілпіролідону з іншими похідними вінілу (коповідон), гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, мікрокристалічна целюлоза й крохмаль, Змащувальні речовини, такі як стеарат магнію, стеарилфумарат натрію й тальк, засоби для забезпечення пролонгованої дії (депо-ефекту), такі як гідроксипропілметилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, ацетофталат целюлози й полівінілацетат, і допущені до застосування у фармацевтиці барвники, такі як оксиди заліза.

У всіх аспектах винаходу під антагоністом ангіотензину І телмісартаном мається на увазі сполуки 4-(2-н-пропіл-4-метил-6-(1-метилбензимідазол-2-іл)бензимідазол-1-ілметил|біфеніл-2-карбонова кислота або її 7/0 поліморфи або солі, переважно натрієва сіль. Телмісартан уже є на ринку, наприклад, під назвою Місагаїі5Ф).

Телмісартан описаний, наприклад, в ЕР 0502314 й 05 5591762. Поліморфні модифікації телмісартану описані, наприклад, в УМО 00/43370, 5 6358986 й 05 6410742. Солі телмісартану описані, наприклад, в УУО 03/037876.

Так, наприклад, в УМО 03/037876 зазначається, що натрієву сіль телмісартану формули е сх їе г. можна вибірково одержувати в кристалічній поліморфній формі за рахунок відповідного вибору технологічних умов. Ця кристалічна форма натрієвої солі телмісартану має температуру плавлення 1-245.--52С (яку визначали диференціальною сканувальною калориметрією з використанням пристрою Мейег-Тоїедо 05С82 при швидкості су нагрівання 10К/хв). Натрієву сіль телмісартану можна одержувати одним із двох методів, які розглянуті нижче в прикладах. о

У всіх аспектах винаходу під інгібітором ГМГ-КоА-редуктази симвастатином мається на увазі сполуки 1,2,3,7,8,ва-гексагідро-3,7-диметил-8-(2-тетрагідро-4-гідрокси-6-оксо-2Н-піран-2-іл)етил-1-нафталініловий ефір 2,2-диметилмасляної кислоти, який випускається й постачається на ринок, наприклад, під товарним знаком Га») ХосогФ. Симвастатин описаний, наприклад, в ЕР 0033538 й 05 4444784.

Під спільним введенням в організм обох діючих речовин мається на увазі послідовне в часі або одночасне, б» переважно одночасне, їх введення в організм. При послідовному введенні телмісартан можна вводити в організм Га до або після введення симвастатину.

Діючі речовини можна вводити в організм перорально, трансбукально, парентерально, шляхом інгаляції або - 3з5 ректально або застосовувати місцево, переважно перорально. При парентеральному застосуванні діючі од речовини можна вводити в організм шляхом підшкірних, внутрішньовенних, внутрішньом'язових і внутрішньогрудинних ін'єкцій, а також шляхом інфузії.

Для перорального введення в організм діючих речовин можна використовувати найрізноманітніші лікарські форми, тобто діючі речовини можна переробляти разом з різними фармацевтично прийнятними інертними « 70 Носіями В таблетки, капсули, пастилки, льодяники, порошки, спреї, водні суспензії, мікстури (еліксири), шщ с сиропи й т.п. До використовуваних в цих цілях носіїв належать тверді розріджувачі або наповнювачі, стерильні й водні середовища й різні нетоксичні органічні розчинники. Крім цього до складу подібних лікарських форм для "» перорального застосування можна включати підсолоджувальні й/або смакові речовини, як які можна використовувати різноманітні засоби, звичайно використовувані в цих цілях. У цілому застосовувані відповідно до винаходу діючі речовини повинні бути присутніми у подібних лікарських формах для перорального о застосування в таких, вибраних в інтервалі концентрацій від приблизно 0,5 до приблизно 90 мас.9о у перерахунку на масу всієї композиції кількостях, які забезпечують одержання необхідних лікарських форм у дозах на один - прийом. До інших прийнятних лікарських форм, у вигляді яких можна застосовувати використовувані відповідно ка до винаходу діючі речовини, належать відомі фахівцям у даній галузі форми приготування й пристрої з Контрольованим вивільненням діючої(-их) речовини(речовин). Для перорального введення діючих речовин о можна використовувати таблетки, які містять різні носії, такі як цитрат натрію, карбонат кальцію й фосфат о кальцію, разом з різними розпушувачами, такими як крохмаль, переважно картопляний крохмаль або тапіока, альгінова кислота й певні комплексні силікати, а також спільно зі сполучними, такими як полівінілпіролідон, сахароза, желатин і гуміарабік. Крім цього в складі таблеток можуть використовуватися змащувальні речовини, до яких належать, наприклад, стеарат магнію, лаурилсульфат натрію й тальк або склади аналогічного типу і які можуть застосовуватися також як наповнювачі в заповнені м'яко- і твердожелатинових капсулах. Сюди ж іФ) належать лактоза або молочний цукор, а також високомолекулярні поліетиленгліколі. Якщо для перорального ко застосування передбачається використовувати водні суспензії й/або мікстури (еліксири), то діючі речовини можна об'єднувати з різними підсолоджувальними або смаковими речовинами, підфарбовуючими засобами або бо барвниками й необов'язково емульгаторами й/або водою, етанолом, пропіленгліколем, гліцерином й їх найрізноманітнішими комбінаціями. Для парентерального застосування можна використовувати розчини діючих речовин у кунжутній або арахісовій олії або у водному пропіленгліколі, а також у стерильних водних розчинах відповідних фармацевтично прийнятних солей. Подібним водним розчинам при необхідності треба відповідним чином надавати буферні властивості, а рідкому розріджувачу при необхідності варто надавати ізотонічність 65 додаванням достатніх кількостей кухонної солі або глюкози. Такі особливі водні розчини придатні насамперед для внутрішньовенних, внутрішньом'язових і підшкірних ін'єкцій. При цьому стерильні водні середовища можна легко одержувати відомими фахівцям у даній галузі звичайними методами. Так, наприклад, як рідкий розріджувач звичайно використовується дистильована вода. Готовий препарат пропускають через прийнятний бактеріальний (стерилізаційний) фільтр, наприклад, фільтр зі спеченого скла, діатомової землі або неглазурованої порцеляни. До переважних фільтрів такого типу належать фільтри Беркефельда, свічки

Шамберлана й фільтри Зейтца (металевий фільтр із асбестоцелюлозними пластинами, які встановлюються в його циліндричній частині), через які рідина прокачується всмоктувальною помпою і зливається в стерильну посудину. При проведенні необхідних для приготування таких ін'єкційних розчинів стадій у ході всього процесу їх одержання слід дотримуватися умов, які забезпечують одержання стерильних кінцевих продуктів. До переліку 7/0 лікарських форм для трансдермального введення в організм особливих діючих речовин, відповідно їх комбінацій належать, наприклад, розчини, примочки, мазі, креми, гелі, супозиторії, препарати з уповільненим вивільненням діючих речовин і пристрої для цих цілей. До складу подібних лікарських форм входить(-ять) насамперед діючас-ї) речовина(-и), а також можуть входити етанол, вода, речовини, які інтенсифікують проникнення через шкіру, й інертні носії, наприклад, гелеутворювачі, мінеральне масло, емульгатори, бензиловий спирт і т.п.

Готові лікарські форми містять симвастатин у кількостях, еквівалентних, наприклад, 2,5-40мг, переважно 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 або 4Омг, симвастатину. Симвастатин призначають при пероральному застосуванні в добовому дозуванні від приблизно 0,625мг (або 0,009мг/кг ваги тіла людини масою 7О0кг) до приблизно 450мг (або 6,4Змг/кг ваги тіла людини масою 7Окг), а при парентеральному застосуванні - у добовому дозуванні, яке дорівнює приблизно 20мг (0,28бмг/кг ваги тіла людини масою 7Окг), переважно призначають перорально у добовому дозуванні від приблизно 1,25мг (0,018мг/кг ваги тіла людини масою 7Окг) до приблизно 8Омг (1,428мг/кг ваги тіла людини масою 7Окг). При пероральному застосуванні симвастатин найбільш переважно призначати в добовому дозуванні, яке дорівнює приблизно 2,5мг (0,03бмг/кг ваги тіла людини масою 7ОКгГ), приблизно Бмг (0,071мг/кг ваги тіла людини масою 7Окг), приблизно 10мг (0,14Змг/кг ваги тіла людини масою 7Окг), приблизно 20мг (0,28бмг/кг ваги тіла людини масою 7Окг) або приблизно 40мг (0,571мг/кг ваги тіла сч ов людини масою 7Окг), а безпосередньо на початку курсу лікування - у добовому дозуванні, яке дорівнює приблизно 1Омг. і)

Готові лікарські форми містять телмісартан у кількостях, еквівалентних, наприклад, 20-200мг, переважно 20, 40, 80, 120, 160 або 200мг, телмісартану у формі вільної кислоти. При комбінуванні цієї діючої речовини з

НСТ7 або хлорталідоном вміст такого діуретику в лікарській формі повинен становити, наприклад, від 10 до о зо ЗОмг, переважно 50, 25 або 12,5мг. Телмісартан або його поліморфи або солі призначають при пероральному застосуванні в добовому дозуванні від 1Омг (або 0,14Змг/кг ваги тіла людини масою 7Окг) до 500мг (7,14Змг/кг Ме) ваги тіла людини масою 7Окг), а при парентеральному застосуванні - у добовому дозуванні, яке дорівнює с приблизно 20мг (0,28бмг/кг ваги тіла людини масою 7Окг), переважно призначають перорально у добовому дозуванні від 20мг (0,28бмг/кг ваги тіла людини масою 7Окг) до 100мг (1,429мг/кг ваги тіла людини масою -ї"7 7Окг). При пероральному застосуванні телмісартан або його поліморфи або солі найбільш переважно со призначати в добовому дозуванні, яке становить від 40мг (0,571мг/кг ваги тіла людини масою 7Окг) до 8Омг (1,143Змг/кг ваги тіла людини масою 7Окг), або, зокрема, у дозуванні, яке дорівнює приблизно 8Омг (1,14Змг/кг ваги тіла людини масою 7Окг).

У переважному варіанті співвідношення (за масою) між симвастатином і телмісартаном або його « поліморфами або солями у фармацевтичній комбінації повинне становити від 1:100 до 100:1. з с У найбільш переважних варіантах симвастатин призначають разом з телмісартаном або його поліморфом або сіллю перорально в наступних добових дозуваннях: 5мг симвастатину й 4О0мг телмісартану (або його ;» поліморфа або солі), 5мг симвастатину й 8Омг телмісартану (або його поліморфа або солі), 1Омг симвастатину й 40мг телмісартану (або його поліморфа або солі), 10мг симвастатину й 8Омг телмісартану (або його поліморфа або солі), 20мг симвастатину й 40мг телмісартану (або його поліморфа або солі), 20мг симвастатину й 8Омг о телмісартану (або його поліморфа або солі).

Відповідно до одного із переважних варіантів запропоновані у винаході фармацевтичні композиції містять - симвастатин у кількості від 0,625 до 45Омг і телмісартан у кількості від 10 до 500мг в окремих лікарських

ГІ формах у дозах на один прийом, необов'язково разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними розріджувачами й/або носіями. ік В інших переважних варіантах запропоновані у винаході фармацевтичні композиції містять симвастатин у о кількості від 1,25 до 8Омг і телмісартан у кількості від 20 до 100мг в окремих лікарських формах у дозах на один прийом, необов'язково разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними розріджувачами й/або носіями.

В іншій переважній підгрупі запропонованих у винаході фармацевтичних композицій вони містять симвастатин у кількості від 2,5 до 2Омг і телмісартан у кількості від 40 до 8Омг в окремих лікарських формах (Ф, у дозах на один прийом, необов'язково разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними ка розріджувачами й/або носіями.

У наступній переважній підгрупі запропонованих у винаході фармацевтичних композицій вони містять бо симвастатин у кількості 5, 10 або 2Омг і телмісартан у кількості 40 або 8Омг в окремих лікарських формах у дозах на один прийом, необов'язково разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними розріджувачами й/або носіями.

Як уже згадувалося вище, даний винахід стосується також застосування телмісартану для одержання фармацевтичної композиції, призначеної для лікування людини або ссавця з метою профілактики або терапії 65 вказаних вище симптомів, при застосуванні в комбінації із симвастатином. Під таким застосуванням мається на увазі застосування для одержання всіх вищевказаних запропонованих у винаході фармацевтичних композицій.

Приклади

Приклад 1: Телмісартан, лосартан й ірбесартан не зв'язуються іп міго з лігандзв'язувальним доменом рецептора РРАКУу

Білок, який містить лігандзв'язувальний домен (ЛЗД) людського рецептора РРАК у, одержують у вигляді злитого з О5Т (глутатіон-З-трансфераза) білка в Е.соїї й очищають афінною хроматографією. Із цією метою фрагмент ДНК, який кодує амінокислоти 205-505 фактора транскрипції людського РРАКУ2 (див. послідовність у банку генів під номером 79012), субклонують з використанням додатково введених сайтів рестрикції Ват | й

Хпо | в експресуючий вектор рОЕХ-4Т-І (фірма Атегепат) і контролюють послідовність фрагмента ДНК. 70 Експресія злитого білка відбувається в рекомендованому для векторів РОЕХ штамі Е.соїї ВІ 21(ОЕ3) після індукції 0,2-мілімолярним ІПТГ (ізопропіл- Д-ЮО-тіогалактопіранозид) протягом 4 год при 2520. Після закінчення індукції бактерії центрифугують і порціями виморожують у забуференому фосфатом фізіологічному розчині (ЗФР) з рН 7.4. Після руйнування в пристрої "френч-прес" розчинений злитий білок З5Т-РРАКУ-ЛЗД очищають за допомогою колонки СЗТгар (фірма РІаптасіа) Елюювання здійснюють додаванням 20-мілімолярного 75 відновленого глутатіону. Фракції, які містять злитий білок З5І-РРАК уУ-ЛЗД, знесолюють за допомогою знесолювальної колонки НіТгар (фірма РІіагтасіа) і шляхом стандартного аналізу визначають концентрацію білка.

Білок, який містить лігандзв'язувальний домен (ЛЗД) людського рецептора КХК о, одержують у вигляді білка, злитого з Ніз-міченим білком, в Е.соїї й очищають афінною хроматографією. Із цією метою фрагмент ДНК, який кодує амінокислоти 220-461 фактора транскрипції людського ЕХЕ со, (див. послідовність у банку генів під номером ММ 002957, пі 729-1457), субклонують з використанням додатково введених сайтів рестрикції Ват І й

Мої | в експресуючий вектор рЕТ28с (фірма Момадеп) і контролюють послідовність фрагмента ДНК. Експресія злитого білка відбувається в рекомендованому для векторів рЕТ штамі Е.соїї ВІ 21(ОЕЗ) після індукції 0,2-мілімолярним ІПТГ протягом 4 год при 2520. Після закінчення експресії бактерії центрифугують і порціями с 29 виморожують у ЗФР із рН 7,4. Після руйнування в пристрої "френч-прес" розчинений злитий білок Ніз-АХКОо-ЛЗдД Ге) очищають за допомогою хелатувальної колонки НіТгар (фірма РІаптасіа) Елюювання здійснюють із використанням 500-мілімолярного імідазолу. Фракції, які містять злитий білок Ні-ХК о-ЛЗД, знесолюють за допомогою знесолювальної колонки НіТгар (фірма РІагтасіа) і шляхом стандартного аналізу визначають о 20 концентрацію білка. а) Аналіз методом АІрпазстееп (о)

Метод АІрпазЗсгееп вперше був описаний в ШІтапп Е.Р. і ін., Ргос. Май). Асад. Зсі. ОБА 91, 1994, стор. сч 5426-5430. У даному прикладі вимірювання проводили за методикою, описаною в СіісКтап ..Р. і ін., У. Віото).

Зсгееп 7, 2002, стор. 3-10. Буфер для аналізу складався з НЕРЕ5 - з (М-2-гідроксіетилпіперазин-М'-2-етансульфонова кислота) з рН 7,4 у концентрації 25мММ, Масі у концентрації со 100мММ, ДТТ (дитіотреїтол) у концентрації мМ, 0,195 твіну 20 й 0,195 БСА (бичачий сироватковий альбумін).

Злитий білок З5Т-РРАКУ-ЛЗД у концентрації ЗНМ, біотинілований пептид ХХІ. кофактора СВР (відповідає пептиду, описаному на с.218 в МиКПегієеє МК й ін., У. (егоїй Віоспет. Мої. Віої. 81, 2002, стор. 217-225, з додатковим М-кінцевим цистеїном) у концентрації 15НМ і покриті антитілом до ЗТ кульки-акцептори й покриті « 20 стрептавідином кульки-донори (фірма Арріїеа Віозувіетв) у кількості по 1Омкг/мл протягом 4 год інкубували при з кімнатній температурі в загальному об'ємі 12,5мкл у присутності тестованої речовини в різних концентраціях (у с ДМСО). Кінцева концентрація ДМСО при аналізі становила 1 об.95. Як фоновий контроль (М5В) служив 195-ний :з» розчин ДМСО. Вимірювання проводили у вимірювальному приладі Раскага Ризіоп. в - юю 0010000вю в ю олермют во ловляве

Ф о й о вожюв 50101000 о На відміну від росиглітазону, відомого з літератури агоніста РРАКУ, зі зв'язуванням у ЛЗД, у присутності телмісартану, лосартану й ірбесартану, використовуваних у зростаючих концентраціях (аж до Б5ОмкМ), не відбувається безпосередня активація ЛЗД рецептора РРАК у і ніяке пов'язане із цим значне поповнення бо пептиду Г ХХІ Ї.. б) ЗРА-аналіз

Опис формату проведення ЗРА-аналізу ("ЗсіпійШайоп Ргохітйу Авззау") можна знайти в МикКНегієе К. і ін.,

У. З(егоїд Віоспет. Мої. Вісі. 81, 2002, стор. 217-225. Використовуваний буфер для аналізу складався із трис в із рН 7,5 у концентрації 20ОмММ, КСІ у концентрації 25мММ, ДТТ у концентрації 10мММ й 0,295 тритону Х-100. Злитий білок З5Т-РРАКУ-ЛЗД у концентрації ЗОНМ, злитий білок Ніз-АХКо-ЛЗД у концентрації ЗОНМ, антитіло до С5Т

(1:600, фірма Атегепат РвВагтасіа), 0,25мг покритих протеїном А кульок з полівінілтолуолу, які зв'язують антитіла, для 5РА-аналізу (фірма Атегзпат Рпагтасіа) і мічений ЗН-ізотопом росиглітазон у концентрації ЗОнмМ протягом 5 год інкубували при кімнатній температурі в загальному об'ємі 100мкл із різними розведеннями тестованих речовин. Як фоновий контроль (М5В) замість радіоактивного росиглітазону додавали немічений росиглітазон у концентрації 1ОмкМ, а як речовину, якій відповідає максимальне значення (Втах), замість тестованої речовини додавали використовуваний розчинник, наприклад, ДМСО. Після закінчення інкубації дослідні суміші центрифугували протягом 5хв при 2000об/хв у центрифузі Нецісп Опімегза! ЗОКІ й аналізували за допомогою приладу РасКага ТорСошпі МХТ. тім одн дня какая пвх Кісти ван; во ррвявяв ія » зюкоз (вел

На відміну від безпосередніх агоністів рецептора РРАКУ, які зв'язуються з його ЛЗД, навіть у присутності об Високих надлишкових кількостей телмісартану, лосартану або ірбесартану не відбувається залежне від сч концентрації витиснення радіоактивного росиглітазону з зв'язувальної "кишені". (о) в) ЯМР-дослідження

На відміну від безпосереднього ліганду рецептора РРАКУу, наприклад, росиглітазону, при вимірюванні "М-ТВО5У-спектра лігандзв'язувального домену рецептора РРАК, у присутності телмісартану ця о тестована речовина не взаємодіє з амінокислотами зв'язувальної "кишені". Амінокислоти зв'язувальної "кишені" мають у присутності тестованих речовин те ж місце розташування, що й під час відсутності ліганду. о

Приклад 2: Одержання лінії клітин, стабільно трансформованих послідовністю, яка кодує рецептор РРАКу з. с репортерним геном

Фрагмент ДНК, який кодує амінокислоти 205-505 фактора транскрипції людського РРАК у2 (відповідає -- нуклеотидам 703-1605 послідовності в банку генів під номером 79012), вбудовують із використанням додатково (ее) введених сайтів рестрикції Ват І й Ніпа І у сайт вектора РЕА-СММ (фірма 5Зігаїадепе), що представляє собою сайт множинного клонування, і перевіряють послідовність. Отримана плазміда рРЕА-СММ/ПРРАК у2-ЛЗД кодує

М-кінець лігандзв'язувального домену рецептора РРАК у у тій же рамці зчитування, що й рамка зчитування «

ДНК-зв'язувального домену білка Са1І4. Ця плазміда додатково кодує резистентність до неоміцину.

Клітини лінії СНО-К1І (АТОС ССІ-61) спільно трансфектують плазмідами рРЕА-СМУМ/пПРРАКУ2-ЛЗД й рЕК-Ї ис т с (фірма бігаїадепе). Плазміда рЕК-Іис кодує ген люциферази під контролем п'ятикратно повторюваної "» зв'язувальної ділянки дріжджового білка Заі4. Трансфекцію здійснюють із використанням ліпофектаміну 2000 " відповідно до інструкції виробника. Після трансфекції клітини культивують у середовищі Хема Е12, доповненому 1095 фетальної телячої сироватки, у присутності 0-418 у кількості О,5мг/мл. Після шостигодинного культивування клітини пасивують і витримують у культуральному середовищі протягом наступних 10 днів. Отримані резистентні со до неоміцину колонії збирають під мікроскопом, окремо переносять у лунки 96-лункових планшетів і культивують - у них. Таким шляхом одержують різні лінії трансформованих клітин із плазмідами, які в них містяться, (наприклад, клон Мо10, 11, 13 і т.д.), які (клітини) залишають у культуральному середовищі. ко Клітини отриманих ліній досліджують на предмет індуцибельності гена люциферази агоністом рецептора

Ге! 20 РРАКУ, наприклад, росиглітазоном, реакція яких на стимуляцію агоністом рецептора РРАК у проявляється в підвищеному люциферазному сигналі. м Приклад 3: Телмісартан, лосартан й ірбесартан активують рецептор РРАКУ у клітинах

Клітини лінії СНО-КІ, які є похідними трансформованого клону Мо11 із приклада 2, висівають в 9б-лункові плоскодонні планшети із щільністю 3х107 клітин/200мкл/лунку й культивують протягом ночі в середовищі Хема 59 Е12, доповненому 10956 фетальної телячої сироватки й 0-418 у кількості О,5мг/мл. Через 24 год середовище

ГФ) заміняють на аналогічне, але без додавання до нього -418. Тестовані речовини розчиняють у прийнятному 7 розчиннику, наприклад, у ДМСО, до концентрації, в 100 разів перевищуючої необхідну, а потім розводять у попередньо поміщеному у культуральний планшет середовищі, зменшуючи концентрацію в 100 разів. Фоновим контролем служить використовуваний розчинник, наприклад, ДМСО, у такій же концентрації. Через 24 год після бо додавання тестованої речовини супернатанти видаляють, а клітини двічі промивають промивним буфером порціями по 150мкл (що містить трицин у концентрації 25МмМ й Мо950О ) у концентрації 16,3мММ, рН 7,8). Після промивання до кожної дослідної суміші додають по 5ХО0мкл промивного буфера з 150мкл буферу для аналізу, що містить люциферазу, (що містить трицин у концентрації 25мММ, ЕДТК у концентрації О,5мМ, МатРР у концентрації 0,54ММ, Мо95О, у концентрації 16,3мММ, АТФ у концентрації 1,2мММ, люциферин у концентрації 0,05мММ, 65 2-меркаптоетанол у концентрації 56,8мММ й 0,195 тритону Х-100, рН 7,8). Люмінесценцію вимірюють за допомогою приладу Раскагіа ТорСоцпі МХТ після п'ятихвилинної витримки. Люциферазну активність обчислюють інтегруванням відносних світлових одиниць (ВСІ) за першими десятьма секундами після початку вимірювання. й юю 1111 вв 1111111 ї юю 01000010 вв й зюююв вв же зе ахе зибвв 00000000 юю 101 во) вв маю во 11

Отримані результати свідчать про те, що антагоніст рецептора ангіотензину Ії телмісартан викликає особливо сильну активацію метаболічних шляхів за участю РРАК у у лінії клітин, трансформованих послідовністю, яка кодує рецептор РРАКу з репортерним геном. Активація іншими антагоністами рецептора ангіотензину ІІ, такими як лосартан й ірбесартан, відбувається лише при більш високих концентраціях тестованих речовин і проявляється в меншому ступені.

Приклад 4: Приклади композицій (лікарських форм) сч

Таблетка 1

Шляхом безпосереднього пресування натрієвої солі телмісартану з допоміжними речовинами й стеаратом і) магнію одержують таблетки наступного складу:

Компоненти Кількість у мг о зо натрієва сіль телмісартану 1,708 маніт 149,542 (22) мікрокристалічна целюлоза 50000 с натрієва сіль кроскармелози 5,000 стеарат магнію 3,750 ьо

Усього 250,000 с

Таблетка 2

Шляхом безпосереднього пресування натрієвої солі телмісартану з допоміжними речовинами й стеаратом магнію одержують таблетки наступного складу: « 70 Компоненти Кількість у мг 8 с натрієва сіль телмісартану 83,417 ; » сорбіт 384,083 полівідон К25 25,000 стеарат магнію 7,500 оо Усього 5БО0,О00 - Таблетка З

У гравітаційному змішувачі змішують гідрохлортіазид, натрієву сіль телмісартану, сорбіт і червоний оксид ді заліза (барвник), отриману суміш просівають через сито з розміром комірок 0,вмм і після додавання стеарату (се) 20 магнію переробляють у гравітаційному змішувачі в порошкоподібну суміш. Потім із цієї суміші діючих речовин і допоміжних речовин у таблетувальному пресі (наприклад, Когеспй ЕКО або Реце Р1200) пресують таблетки. с Таким шляхом одержують таблетки наступного складу, у яких кількість натрієвої солі телмісартану, яка міститься в одній таблетці, еквівалентна 8Омг телмісартану у формі вільної кислоти: 22 Інгредієнт Кількість у мг в одній таблетці до

ГФ) натрієва сіль телмісартану 83,417 13,903 гідрохлортіазид 12,500 2,083 ді сорбіт 494483 82,А1А червоний оксид заліза 0,600 0,100 6о стеарат магнію 9,000 1,500

Усього 600,000 100,000

Натрієва сіль телмісартану таблеток трьох партій після перемішування протягом ЗОохв (75об/хв) розчиняється в У9ООмл 0,1-молярного фосфатного буфера з рН 7,5 на 92 -1,595, 96-1,895, відповідно 100--1,095. бо Гідрохлортіазид після перемішування протягом ЗОхв (100об/хв) розчиняється в 900мл 0,1-молярної НСІ на

69--6,3905, 72-2,1905, відповідно 78--1,8905.

Приклад 5: Одержання кристалічної натрієвої солі телмісартану виходячи з телмісартану

Як вихідний матеріал для одержання кристалічної натрієвої солі телмісартану може використовуватися телмісартан у формі вільної кислоти, яку одержують традиційним методом (наприклад, згідно із ЕР 0502314). 154 4г телмісартану суспендують у відповідній реакційній посудині в 308,8мл толуолу, отриману суспензію об'єднують із 27,8г 44,6895-ного розчину гідроксиду натрію й 84,9мл етанолу, нагрівають до 789 і витримують при цій температурі протягом приблизно ЗОхв. Потім суміш фільтрують. Після цього фільтр, якщо на ньому залишилася велика кількість затриманої ним твердої речовини, можна при необхідності промити сумішшю з 70. 81,вмл толуолу й 15,3мл етанолу.

В іншу реакційну посудину заливають 463,2мл толуолу й нагрівають зі зворотним холодильником. Потім до толуолу при температурі його кипіння повільно додають отриманий описаним вище методом фільтрат й одночасно піддають азеотропній перегонці. Після додавання всієї кількості фільтрату додатково додають розчин, можливо отриманий при промиванні фільтра, і знову піддають азеотропній перегонці. Далі суміш продовжують 75 переганяти доти, поки температура не досягне 10320. Після цього суспензії дають охолонути до навколишньої температури. Отримані кристали відокремлюють вакуум-фільтрацією, промивають 154,4мл толуолу й сушать при 602С у сушильній шафі із циркуляцією повітря.

Вихід: 154,6г (96905) безбарвних кристалів.

СззНооМаОо Ма . 0,5Н2о: розр. С 72,51 Н 5,72 М 10,25 виявл.: С 72,57 Н 5,69 М 10,21

Приклад 6: Одержання кристалічної натрієвої солі телмісартану виходячи з гідрохлориду телмісартану с 1. Одержання гідрохлориду телмісартану аг о трет-бутил-2-((2-н-пропіл-4-метил-6-(1-метилбензимідазол-2-іл)бензимідазол-1-іл|метилібіфеніл-2-карбоксилату суспендують в 822мл льодяної оцтової кислоти й об'єднують із 213г концентрованої водної соляної кислоти (3790-ної). Суміш нагрівають зі зворотним холодильником. Далі відганяють приблизно б40мл розчинника. Га»)

Отриманий залишок повільно об'єднують із приблизно 620мл води з температурою 50-602С. Цю суміш змішують із 20г активованого вугілля (наприклад, марки Могії ЗХ 2 ОГга). о

Отриману суміш перемішують протягом приблизно 1Охв при постійній температурі. Отриманий після сі фільтрації осад тричі промивають 25мл льодяної оцтової кислоти й приблизно 6б20мл води. Отриманий фільтрат знову нагрівають до температури приблизно 50-60 і змішують із приблизно 2л води. Утворені після - перемішування протягом приблизно 12 год при температурі близько 23 оС кристали відокремлюють (00 вакуум-фільтрацією й двічі промивають приблизно 500мл води й однократно приблизно 9О0Омл ацетону, після чого сушать при температурі близько 602С.

Вихід: 367г (92,596) безбарвних кристалів з температурою плавлення 278260. « 2. Одержання кристалічної натрієвої солі телмісартану з гідрохлориду телмісартану 55,1г гідрохлориду телмісартану розчиняють в 110,2мл толуолу, 5,5мл води й 55,1мл ізопропанолу. Цю суміш об'єднують із 36,9г о) с метоксиду натрію (З0950-ного в метанолі) і 2,75г активованого вугілля (наприклад, марки Могй ЗХ 2 ОКга). "» Після цього суміш нагрівають приблизно до 752. Далі при постійній температурі протягом приблизно ЗОхв " відганяють приблизно БОмл суміші розчинників. Отриману суспензію фільтрують. Залишок промивають приблизно 20мл толуолу. Фільтрат об'єднують із приблизно 5мл води й приблизно 150мл толуолу. Отриману суміш нагрівають зі зворотним холодильником. При цьому азеотропно відганяють приблизно 150мл суміші со розчинників (поки температура не досягне 1022). Потім суміш залишають кристалізуватися на 1 год при 10020. - Отримані кристали відокремлюють вакуум-фільтрацією, промивають приблизно 5Омл толуолу й сушать при температурі близько 6020. о Вихід: 53,6 г (9995) безбарвних кристалів. со 070 СзаНооМаОоМа . 0,5Н»0: с розр. С 72,51 Н 5,72 М 10,25 виявл.: С 72,44 Н 5,68 М 10,20 (Ф,

Claims (18)

Формула винаходу іме)

1. Застосування телмісартану, який являє собою антагоніст рецептора ангіотензину ІІ, або однієї з його 60 солей і симвастатину, який являє собою інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування людей або ссавців, яким показана профілактика або терапія серцево-судинних, серцево-легеневих або ниркових захворювань.

2. Застосування за п. 1 для лікування людей, яким показана профілактика або терапія гіпертонії в сполученні з гіперліпідемією або атеросклерозом. 65

3. Застосування за п. 1 для лікування людей, яким показана терапія астми, бронхіту або інтерстиціальних легеневих захворювань.

4. Застосування за п. 1 для лікування людей з діагностованим цукровим діабетом типу 2 або з підозрою на предіабетичний стан для запобігання діабету й предіабетичному стану або для лікування метаболічного синдрому й інсулінорезистентності в пацієнтів з нормальним кров'яним тиском.

5. Застосування за п. 1 для терапії або профілактики гіпертензивної інсулінорезистентності.

6. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що в людей, яких піддають лікуванню, рівень цукру в крові натще перевищує 110 мг глюкози на дл плазми.

7. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що в людей, яких піддають лікуванню, рівень тригліцеридів у крові перевищує 150 мг/дл. 70

8. Застосування за п. 7, яке відрізняється тим, що в людей, яких піддають лікуванню, рівень ліпопротеїнів високої густини в крові не перевищує 40 мг на дл плазми в жінок й 50 мг на дл плазми в чоловіків.

9. Застосування за п. 4, яке відрізняється тим, що в людей, яких піддають лікуванню, систолічний кров'яний тиск перевищує 130 мм рт.ст., а діастолічний кров'яний тиск перевищує 80 мм рт.ст.

10. Застосування за п. 8, яке відрізняється тим, що симвастатин призначають перорально в добовому дозуванні приблизно від 0,009 до 6,43 мг на кг ваги тіла, а телмісартан або його поліморф, або сіль призначають перорально в добовому дозуванні приблизно від 0,143 до 7,143 мг на кг ваги тіла.

11. Застосування за п. 8, яке відрізняється тим, що симвастатин призначають парентерально в добовому дозуванні приблизно 0,286 мг на кг ваги тіла, а телмісартан або його поліморф, або сіль призначають парентерально в добовому дозуванні приблизно 0,286 мг на кг ваги тіла.

12. Спосіб лікування людей, яким показана профілактика або терапія серцево-судинних, серцево-легеневих або ниркових захворювань, який відрізняється тим, що в організм вводять лікарський засіб, який містить телмісартан, який являє собою антагоніст рецептора ангіотензину ІІ, або одну з його солей і симвастатин, що являє собою інгібітор ГМГ-КоА-редуктази.

13. Фармацевтична композиція, призначена для лікування людей або ссавців, яким показана профілактика сч ов або терапія серцево-судинних, серцево-легеневих або ниркових захворювань, яка містить телмісартан у комбінації із симвастатином, необов'язково в сполученні з однією або декількома допоміжними речовинами. (8)

14. Фармацевтична композиція за п. 13, яка відрізняється тим, що лікарська форма фармацевтичної композиції містить від 20 до 200 мг телмісартану й від 2,5 до 40 мг симвастатину. о зо

15. Фармацевтична композиція за п. 14, яка відрізняється тим, що співвідношення (за масою) між симвастатином і телмісартаном або його поліморфом, або сіллю становить від 1:2 до 1:16. Ме)

16. Фармацевтична композиція за п. 13, яка відрізняється тим, що обидві діючі речовини додатково с скомбіновані з діуретиком.

17. Фармацевтична композиція за п. 16, яка відрізняється тим, що -- лікарська форма фармацевтичної композиції містить від 10 до 50 мг гідрохлортіазиду або хлорталідону. со

18. Фармацевтична композиція за п. 13 у вигляді лікарської форми для одночасного, окремого або послідовного лікування діючими речовинами. Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних « Мікросхем", 2008, М 21, 25.12.2008. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і п) с науки України. ;» (ее) - іме) о 50 (42) Ф) іме) 60 б5