DE10301372A1

DE10301372A1 - Pharmazeutische Kombination zur Prophylaxe oder Therapie von kardiovaskulären, kardiopulmonalen, pulmonalen oder renalen Krankheiten

Info

Publication number: DE10301372A1
Application number: DE10301372A
Authority: DE
Inventors: Axel Dr. Riedel; Josep-Maria Sendra; Josef M. E. Leiter
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 2003-01-16
Filing date: 2003-01-16
Publication date: 2004-07-29
Also published as: CN1738665A; ZA200503809B; UA81290C2

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Kombination zur Prophylaxe oder Therapie von kardiovaskulären, kardiopulmonalen, pulmonalen oder renalen Krankheiten durch Besserung der endothelialen Funktion und Erzielung eines Schutzes von Organen, Geweben und Gefäßen bei Indikationen, bei denen eine Blutdruckkontrolle und eine Lipidspiegelkontrolle erforderlich sind. Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Prophylaxe oder Therapie dieser Krankheiten, das die gemeinsame Verabreichung wirksamer Mengen bestimmter Wirkstoffe in einem solchen Verhältnis umfasst, das sich eine additive und synergistische Wirkung ergibt. Ferner betrifft die Erfindung die kombinierte Verwendung dieser speziellen Verbindungen zur Herstellung entsprechender pharmazeutischer Kombinationspräparate.

Description

Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft: ein Verfahren zur Prophylaxe oder Therapie von kardiovaskulären, kardiopulmonalen, pulmonalen oder renalen Krankheiten, wobei das Verfahren die gemeinsame Verabreichung wirksamer Mengen an Telmisartan oder eines Polymorphen oder Salzes davon und Simvastatin an eine behandlungsbedürftige Person umfasst; geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen, die Telmisartan oder ein Polymorphes oder Salz davon und Simvastatin enthalten, als Kombinationspräparat für die gleichzeitige, getrennte oder sequenzielle Anwendung bei der Prophylaxe oder Therapie dieser Krankheiten; die kombinierte Verwendung von Telmisartan oder eines Polymorphen oder Salzes davon und von Simvastatin zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Therapie dieser Krankheiten.
Hintergrund der Erfindung
Angiotensin II (ANG II) spielt eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie, insbesondere als das wirkungsstärkste Mittel zur Erhöhung des Blutdrucks beim Menschen. Es ist bekannt, dass ANG II neben seiner blutdrucksteigernden Wirkung ferner wachstumsfördernde Wirkungen aufweist, die zu linker ventrikulärer Hypertrophie, vaskulärer Verdickung, Atherosklerose, Nierenversagen und Schlaganfall beitragen. Auf der anderen Seite übt Bradykinin gefäßerweiternde und gewebeschützende Wirkungen aus.
Daher eignen sich ANG II-Antagonisten zur Behandlung von erhöhtem Blutdruck und kongestiver Herzinsuffizienz bei Säugetieren. Beispiele für ANG II-Antagonisten sind in EP-A-0 502 314 , EP-A-0 253 310 , EP-A-0 323 841 , EP-A-0 324 377 , US-A-4 355 040 und US-A-4 880 804 beschrieben. Beispiele für ANG II-Antagonisten sind Candesartan, Eprosartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan, Tasosartan, Valsartan oder Telmisartan.
Die antihypertonischen und nierenschützenden Wirkungen von ANG II-Antagonisten sind beispielsweise in den folgenden Veröffentlichungen beschrieben:

W. Wienen et al.: Antihypertensive and renoprotective effects of telmisartan after long term treatment in hypertensive diabetic (D) rats, 2^nd Int. Symposium on Angiotensin II Antagonism, February 15–18, 1999, The Queen Elizabeth II Conference Center, London, UK, Book of Abstracts, Abstract No. 50;
J. Wagner et al.: Effects of AT₁ receptor blockade on blood pressure and the renin angiotensin system in spontaneously hypertensive rats of the stroke prone strain, Clin. Exp. Hypertens., Bd. 20 (1998), S. 205–221; und
M. Böhm et al.: Angiotensin II receptor blockade in TGR(mREN2)27: effects of renin-angiotensin-system gene expression and cardiovascular functions, J. Hypertens., Bd. 13 (8) (1995), S. 891–899.

Weitere Nierenschutzwirkungen von ANG II-Antagonisten, die bei ersten klinischen Studien festgestellt wurden, sind beispielsweise in folgenden Veröffentlichungen beschrieben:

S. Andersen et al.: Renoprotective effects of angiotensin II receptor blockade in type 1 diabetic patients with diabetic nephropathy, Kidney Int., Bd. 57 (2) (2000), S. 601–606;
L.M. Ruilope: Renoprotection and renin-angiotensin system blockade in diabetes mellitus, Am. J. Hypertens., Bd. 10(12 PT 2) Suppl. (1997), S. 325–331; und
J.F.E. Mann: Valsartan and the kidney: Present and future, J. Cardiovasc. Pharmacol., Bd. 33, Suppl. 1 (1999), S. 37–40.

Ferner sind die Wirkungen von ANG II-Antagonisten auf eine endotheliale Dysfunktion beispielsweise in folgenden Veröffentlichungen beschrieben:

E.L. Schiffrin et al.: Correction of arterial structure and endothelial dysfunction in human essential hypertension by the angiotensin receptor antagonist losartan, Circulation, Bd. 101(14) (2000), S. 1653–1659;
R.M. Touyz et al.: Angiotensin II stimulates DNA and protein synthesis in vascular smooth muscle cells from human arteries: role of extracellular signal-regulated kinases, J. Hypertens., Bd. 17(7) (1999), S. 907–916;
E.L. Schiffrin: Vascular remodelling and endothelial function in hypertensive patients: Effects of antihypertensive therapy, Scand. Cardiovasc. J., Bd. 32, Suppl. 47 (1998) S. 15–21; und
A. Prasad: Acute and chronic angiotensin-1 receptor antagonism reverses endothelial dysfunction in atherosclerosis, Circulation, Bd. 101 (2000), S: 2349 ff..

Ferner ist bekannt, dass ANG II-Antagonisten in selektiver Weise den AT1-Rezeptor blockieren, wobei der AT2-Rezeptor, der eine Rolle bei Antiwachstumswirkungen und Geweberegenerationswirkungen zeigt, unberührt bleibt.
EP-A-1 013 273 beschreibt ferner die Verwendung von AT1-Rezeptor-Antagonisten oder AT2-Rezeptor-Modulatoren zur Behandlung von Krankheiten, die mit einer Zunahme der AT1-Rezeptoren im subepithelialen Bereich oder einer Zunahme der AT2-Rezeptoren im Epithel einhergehen, insbesondere zur Behandlung von verschiedenen Lungenkrankheiten.
In anderer Hinsicht wurde festgestellt, dass Hypertonie häufig gleichzeitig mit Hyperlipidämie vorliegt. Beide Erscheinungen gelten als Hauptrisikofaktoren bei der Entwicklung kardiovaskulärer Krankheiten, die häufig zu ungünstigen kardiovaskulären Ereignissen führen.
Hohe Blut-Cholesterinspiegel und hohe Blut-Lipidspiegel sind beispielsweise bei beginnender Atherosklerose beteiligt, einem Zustand, der durch unregelmäßig verteilte Lipidablagerungen in der Intima von Arterien, einschließlich Koronar-, Carotis- und peripheren Arterien gekennzeichnet ist.
Diese unregelmäßige Lipidverteilung ist auch charakteristisch für koronare Herzleiden, kardiovaskuläre Erkrankungen, deren Schwere und Auftreten auch durch das Vorliegen von Diabetes, durch das Geschlecht der Person, durch Zigarettenrauchen und eine als Nebenerscheinung bei Hypertonie auftretende linke ventrikuläre Hypertrophie beeinflusst wird (Wilson et al., Am. J. Cardiol., Bd. 59(14) (1987), S. 91G–94G).
Angina pectoris, ein Zustand, der durch starke Konstriktionsschmerzen in der Brust gekennzeichnet ist, die häufig von der Herzgegend in die linke Schulter und hinunter zum linken Arm ausstrahlen, muss ebenfalls häufig durch eine Kombinationstherapie mit einem Lipidsenker zusammen mit β-Blockern, Nitraten oder Calciumkanal-Blockern behandelt werden. Häufig ist Angina pectoris auf eine Herzischämie zurückzuführen und wird üblicherweise durch eine Koronarkrankheit verursacht. Bei Behandlung durch chirurgische Maßnahmen kommt es bei Angina pectoris-Patienten häufig zu Komplikationen, wie Restenose, die sich entweder als eine kurzzeitige proliferative Reaktion auf das durch die Angioplastik herbeigeführte Trauma oder als Langzeitprogression des arteriosklerotischen Vorgangs sowohl in transplantierten Gefäßen als auch in Angioplastik-Segmenten bemerkbar machen.
Einige Therapiemöglichkeiten zur Senkung von Lipiden und Cholesterin beruhen auf der Hemmung der Aktivität des Enzyms 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A-Reduktase (HMG-CoA-Reduktase), das die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A zu Mevalonat katalysiert, eine frühe Stufe im biosynthetischen Cholesterin-Stoffwechselweg.
Bekannte Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase sind beispielsweise Verbindungen, die sich von einem Pilzmetaboliten ableiten und deren eingeführte Bezeichnungen mit "statin" enden, z. B. Pravastatin, Lovastatin, Fluvastatin, Simvastatin oder Atorvastatin.
Beispielsweise ist Simvastatin als wirkungsstarker Inhibitor des Enzyms 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A-Reduktase (HMG-CoA-Reduktase) und als Inhibitor der Cholesterin-Biosynthese bekannt, dessen Wirkung über eine Senkung von Lipoprotein-Cholesterin niedriger Dichte (LDL-C) verläuft. Diese Wirkungen begründen die Attraktivität dieses Moleküls bei der Behandlung einer kombinierten Hyperlipidämie, einer üblichen atherogenen Störung in der klinischen Praxis, und somit auch bei der Prophylaxe der Atherom-Progression.
Untersuchungen haben ferner ergeben, dass eine Senkung der LDL-C-Spiegel einen Schutz gegen koronare Herzkrankheiten bietet (vergl. z. B. "Scandinavian Simvastatin Survival Study" oder 4S-Studie, veröffentlicht in The Lancet, Bd. 344 (1994), S. 1383–1389, oder die Studie "Prevention of coronary heart disease with privastatin in men with hypercholesterolemia", veröffentlicht von Shepherd et al., in The New England Journal of Medicine, Bd. 333 (1995), S. 1301–1307).
Weitere Studien werden durchgeführt, um das Schutzvermögen von Statinen gegen das Auftreten von Herzanfällen, Schlaganfällen und koronaren Herzkrankheiten bei nicht-insulinabhängigen Diabetikern zu bestimmen; "Collaborative Atorvastatin Diabetes Study" oder die CARDS-Studie "Atorvastatin Versus Revascularisation Treatment", die AVERT-Studie und die "Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes trial" oder ASCOT-Studie.
Da, wie vorstehend erwähnt, Hochdruck häufig zusammen mit Hyperlipidämie auftritt und da beide Erscheinungen Hauptrisikofaktoren bei der Entwicklung von kardiovaskulären Krankheiten, die häufig zu nachteiligen kardiovaskulären Ereignissen führen, darstellen, wäre es für die Patienten von Vorteil, über eine einzige Therapie zu verfügen, die diesen beiden Zuständen vorbeugt oder diese behandelt.
Außerdem wäre es von Vorteil, wenn die Kombinationstherapie auch eine Verbesserung der Prophylaxe oder Therapie von kardiopulmonalen, pulmonalen oder renalen Krankheiten, für die festgestellt wurde, dass ANG II-Antagonisten wirksam sind, bewirken würde.
Es wurden bereits Kombinationsbehandlungen und entsprechende Zusammensetzungen, die HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und ANG II-Antagonisten enthalten, vorgeschlagen.
WO-95/26188 beschreibt ein Verfahren zur Behandlung von Atherosklerose und zur Verringerung von Cholesterin, wobei man sich eines HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors und eines ANG II-Antagonisten bedient. Pravastatin, Simvastatin und Lovastatin werden als mögliche HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, die für den Einsatz in Frage kommen, erwähnt. Losartran wird als möglicherweise einzusetzender ANG II-Antagonist erwähnt.
WO-97/37688 beschreibt die kombinierte Verwendung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und ANG II-Antagonisten zur Behandlung zahlreicher Zustände, darunter Hypertonie und Atherosklerose. Pravastatin, Simvastatin, Lovastatin and Fluvastatin werden als mögliche HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, die verwendet werden können, erwähnt.
WO-99/11260 beschreibt die kombinierte Verwendung eines speziellen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors und von ANG II-Antagonisten zur Senkung des Blutdrucks und der Lipidspiegel sowie zur Behandlung von Angina pectoris und Atherosklerose bei Säugetieren. Beim speziellen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor handelt es sich um Atorvastatin. Losartan, Irbesartan und Valsartan werden als mögliche ANG II-Antagonisten, die vorzugsweise zu verwenden sind, erwähnt. Weitere erwähnte ANG II-Antagonisten sind Candesartan und Eprosartan.
WO-00/45818 beschreibt die kombinierte Verwendung eines HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors und eines ANG II-Antagonisten zur Besserung von diabetischer Neuropathie und insbesondere zur Verbesserung der Nervenleitungsgeschwindigkeit und der Nervendurchblutung bei an Diabetes leidenden Patienten. Bei den erwähnten Beispielen für mögliche Kombinationen handelt es sich um Kombinationen aus den Statinen Pravastatin, Simvastatin, Cerivastatin, Fluvastatin, Atorvastatin und Statin (E) zusammen mit den ANG II-Antagonisten Losartan, Irbesartan, Valsartan und Candesartan, wobei Candesartan bevorzugt wird.
WO-01/15674 beschreibt die Kombination eines Inhibitors des Renin-Angiotensin-Systems zusammen mit einem weiteren antihypertonischen, cholesterinsenkenden Mittel, einem Diuretikum oder Aspirin zur Verhinderung kardiovaskulärer Ereignisse, wie Schlaganfall, kongestiver Herzinsuffizienz, kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt, Verschlechterung von Angina, Herzstillstand, Revaskularisationsvorgänge, Diabetes und diabetische Komplikationen. Als Beispiele für mögliche Kombinationen sind die Kombinationen von Inhibitoren des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE), d. h. Verbindungen, deren eingeführte Namen die Endung "-pril" tragen, wie Captopril, Imidapril, Ramipril und dergl., mit den Cholesterinspiegelsenkern Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin oder Fluvastatin erwähnt.
Zusammenfassende Darstellung der Erfindung
Es wurde festgestellt, dass durch eine gemeinsame Verabreichung einer wirksamen Menge eines spezifischen ANG II-Antagonisten, nämlich Telmisartan oder eines Polymorphen oder Salzes davon, mit einer wirksamen Menge eines bestimmten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors, nämlich Simvastatin, überraschende Vorteile bei der Prophylaxe oder Therapie von kardiovaskulären, kardiopulmonalen, pulmonalen oder renalen Krankheiten bei behandlungsbedürftigen Personen mit hohem Wirkungsgrad erzielt werden können, unabhängig von der bekannten blutdrucksenkenden Aktivität des ANG II-Antagonisten und unabhängig von der antihyperlipidämischen Aktivität des HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors, verglichen mit der Verabreichung des ANG II-Antagonisten oder des HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors allein.
Ferner wurde festgestellt, dass die Prophylaxe oder Therapie die endotheliale Funktion bessert und einen Schutz von Organen, Geweben und Gefäßen bei Krankheiten, bei denen die Notwendigkeit zur Kontrolle sowohl des Blutdrucks als auch der Lipidspiegel besteht, bewirkt.
Ferner wurde festgestellt, dass die Prophylaxe oder Therapie in folgenden Situationen besonders wirksam ist:
Indikationen (A), die in positiver Weise durch eine Hemmung von durch den AT1-Rezeptor vermittelten Wirkungen und eine Aufrechterhaltung von durch den AT2-Rezeptor vermittelten Wirkungen von Angiotensin II (ANG II) und durch eine Hemmung der HMG-CoA-Reduktase-Wirkungen beeinflusst werden können, wodurch somit auch die durch Bradykinin vermittelten Wirkungen verstärkt und antihyperlipidämische Wirkungen erzielt werden können; oder
Indikationen (B), die mit einer Zunahme der AT1-Rezeptoren im subepithelialen Bereich oder einer Zunahme der AT2-Rezeptoren im Epithel einhergehen.
Geeignete Indikationen (A) werden unter folgenden Indikationen ausgewählt:
Behandlung von kombinierter Hypertonie und Hyperlipidämie;
vermindertes Auftreten von Schlaganfällen, akuten Myokardinfarkten oder kardiovaskulären Todesfällen, insbesondere bei Personen mit einem erhöhten Risiko von nachteiligen kardiovaskulären Ereignissen oder Schlaganfällen;
Bereitstellung einer Nierenschutzwirkung, z. B. bei Niereninsuffizienz oder diabetischer Nephropathie;
Verhinderung von linker ventrikulärer Hypertrophie, vaskulärer Verdickung, z. B. Verhinderung der Verdickung von Blutgefäßwänden nach Gefäßoperationen, Besserung der Überlebenschancen nach Herztransplantationen, Verhinderung von arterieller Restenose nach Angioplastik, Prophylaxe oder Therapie von atherogenen Störungen, wie Atherosklerose, Schutz gegen Koronararterienkrankheiten, Verhinderung der Atherom-Progression und Prophylaxe von diabetischer Angiopathie;
Senkung von Cholesterin, Senkung von Plasma-Fibrinogen und der Plasma-Viskosität, Hemmung der Proliferation von glatten Muskelzellen, Verringerung der Fähigkeit von Makrophagen zur Oxidation von LDL, Schutz von Herzmuskelzellen gegen hypoxische Schädigungen und Senkung des Plasminogenaktivator-Inhibitors-1 (PAI-1);
Prophylaxe oder Therapie von ischämischen peripheren Kreislaufstörungen und Myokardischämie (Angina); und
Verhinderung der Progression von Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkten.
Geeignete Indikationen (B) werden unter folgenden Indikationen ausgewählt:
obstruktive Luftwegerkrankungen, chronische obstruktive Lungenerkrankungen, wie Bronchitis oder chronische Bronchitis, Emphyseme, beispielsweise aufgrund von Asthma, zystische Fibrose, interstitielle Lungenkrankheiten, Lungenkrebs, pulmonale Gefäßerkrankungen und erhöhter Widerstand gegen den Luftstrom bei forcierter Ausatmung;
Atemnotsyndrom bei Erwachsenen (ARDS), Verringerung der proliferativen Kapazität des Epithels bei Lungen- und Brustkrebs, Behandlung von Sepsissyndromen, Lungenschädigungen, wie Lungenentzündung, Absaugen von Mageninhalt, Brustkorbtrauma, Schock, Verbrennungen, Fettembolien, kardiopulmonaler Bypass, O₂-Toxizität, hämorrhagische Pankreatitis, interstitielle und bronchoalveoläre Entzündungen, Proliferation von epithelialen und interstitiellen Zellen, Kollagenanreicherung und Fibrose.
Somit stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Prophylaxe oder Therapie von Hypertonie und Hyperlipidämie bei einem Säugetier bereit, wobei das Verfahren die gemeinsame Verabreichung einer wirksamen Menge des HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors Simvastatin zusammen mit einer wirksamen Menge des ANG II-Antagonisten Telmisartan oder eines Polymorphen oder Salzes davon umfasst.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die kombinierte Verwendung von Simvastatin und Telmisartan oder eines Polymorphen oder Salzes davon bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Therapie von Hypertonie in Kombination mit Hyperlipidämie.
Somit beruht die vorteilhafte Wirkung der erfindungsgemäßen Verfahren vorwiegend auf der Schutzwirkung der Kombinationsbehandlung für Organe, Gewebe und Gefäße.
Die vorerwähnten unerwarteten Vorteile können auf eine wirksamere Blockade der durch den AT₁-Rezeptor vermittelten Wirkungen von ANG II, auf die durch den AT₂-Rezeptor vermittelte Wirkung von ANG II, die durch diesen spezifischen ANG II-Antagonisten unbeeinflusst bleibt, zusammen mit einem Anstieg der durch Bradykinin vermittelten Wirkungen und auf die Erzielung einer antihyperlipidämischen Wirkung durch den spezifischen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor zurückzuführen sein.
Beispielweise wurde festgestellt, dass die gemeinsame Verabreichung des spezifischen ANG II-Antagonisten Telmisartan oder eines Polymorphen oder Salzes davon mit dem spezifischen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor Simvastatin eine signifikante Verhinderung von kardiovaskulären Todesfällen und der Gesamtmortalität, insbesondere in Bezug auf das Auftreten von Schlaganfällen und akuten Myokardinfarkten bewirkt, verglichen mit der Verabreichung eines dieser Wirkstoffe allein.
Daher besteht ein bevorzugtes erfindungsgemäßes Verfahren darin, das Auftreten von Schlaganfällen und akuten Myokardinfarkten bei Menschen oder nicht-humanen Säugetieren, die einer Behandlung bedürfen, insbesondere bei Personen mit einem erhöhten Risiko von nachteiligen kardiovaskulären Ereignissen oder Schlaganfällen, zu verringern, indem man Telmisartan oder ein Polymorphes oder Salz davon gemeinsam mit Simvastatin verabreicht.
Ferner wurde festgestellt, dass die Kombinationsbehandlung und die entsprechenden Zusammensetzungen, die spezifisch eine Menge des HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors Simvastatin zusammen mit einer Menge des ANG II-Antagonisten Telmisartan oder eines Polymorphen oder Salzes davon enthalten, eine hohe Aktivität bei der Regulierung des Blutdrucks und bei der Lipidregulierung bei einem Säugetier bewirken. Es wird erwartet, dass die synergistische Wirkung, die durch diese spezielle Kombination erreicht wird, in überraschender Weise der Wirkung entsprechender herkömmlicher Kombinationen überlegen ist.
Unter einer synergistischen Kombination zur Blutdruckregulierung und Lipidregulierung ist zu verstehen, dass sie eine Menge an Simvastatin und eine Menge an Telmisartan oder eines Polymorphen oder Salzes dieses Wirkstoffes enthält, wobei die Menge des einzelnen Wirkstoffes allein nicht ausreicht, die therapeutische Wirkung zu erzielen, die durch Verabreichung der Kombination der Mittel erreicht wird, und wobei die kombinierten Wirkungen der Mengen der therapeutischen Mittel größer sind als die Summe der therapeutischen Wirkungen, die mit den Mengen der einzelnen therapeutischen Mittel erreichbar ist.
Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung des humanen oder nicht-humanen Säugetierkörpers zur Prophylaxe oder Therapie der vorerwähnten Krankheiten oder Indikationen, wobei die Zusammensetzungen einen bestimmten ANG II-Antagonisten und einen bestimmten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen umfassen, und zwar in Form eines Kombinationspräparats zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Verwendung bei der Prophylaxe oder Therapie dieser Krankheiten oder Indikationen.
Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung eines selektiven ANG II-Antagonisten in Kombination mit einem bestimmten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Therapie der vorerwähnten Krankheiten oder Indikationen.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Bei sämtlichen Aspekten der Erfindung handelt es sich beim bestimmten ANG II-Antagonisten um Telmisartan {4'-[2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-methylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1-ylmethyl]-biphenyl-2-carbonsäure} oder um Polymorphe oder Salze davon, vorzugsweise das Natriumsalz. Telmisartan befindet sich bereits auf dem Markt, z. B. unter der Bezeichnung Micardis^R.
Telmisartan ist beispielsweise in EP-0 502 314 und US-5 591 762 beschrieben. Polymorphe von Telmisartan sind beispielsweise in WO-00/43370, US-6 358 986 und US-6 410 742 beschrieben. Salze von Telmisartan sind beispielsweise in der unveröffentlichten deutschen Patentanmeldung DE-101 53 737.9 beschrieben.
Beispielsweise wird in DE-101 53 737.9 ausgeführt, dass sich das Natriumsalz von Telmisartan der Formel
in selektiver Weise in einer kristallinen polymorphen Form durch geeignete Wahl der Herstellungsbedingungen erhalten lässt.
Diese kristalline Form des Natriumsalzes von Telmisartan ist durch den Schmelzpunkt T = 245 ± 5 °C gekennzeichnet (bestimmt durch Differentialscanningkalorimetrie unter Verwendung der Mettler-Toledo DSC82-Vorrichtung; Aufheizgeschwindigkeit: 10° K/min).
Zur Herstellung des Telmisartan-natriumsalzes kann man gemäß einem der beiden folgenden Herstellungsverfahren vorgehen.
Herstellungsverfahren 1: Herstellung eines kristallinen Telmisartannatriumsalzes, ausgehend von Telmisartan
Beim Ausgangsmaterial zur Herstellung von kristallinem Telmisartannatriumsalz kann es sich um die freie Säure von Telmisartan handeln, die nach herkömmlichen Verfahren (z. B. gemäß EP-0 502 314 ) erhältlich ist.
154,4 g Telmisartan werden in einem geeigneten Reaktionsgefäß in 308,8 ml Toluol vorgelegt, die Suspension wird mit 27,8 g einer 44,68%igen Natriumhydroxidlösung und 84,9 ml Ethanol vereinigt und etwa 30 Minuten auf 78 °C erwärmt. Sodann wird das Gemisch filtriert. Gegebenenfalls kann dann, wenn große Mengen an Feststoff im Filter verblieben sind, der Filter mit einem Gemisch aus 61,8 ml Toluol und 15,3 ml Ethanol gewaschen werden.
463,2 ml Toluol werden in einem weiteren Reaktionsgefäß vorgelegt und unter Rückfluss erwärmt. Das gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltene Filtrat wird langsam bei der Siedetemperatur zugegeben und gleichzeitig azeotrop destilliert. Nach der vollständigen Zugabe wird die Lösung, die gegebenenfalls durch Waschen des Filters erhalten worden ist, ebenfalls zugegeben und erneut azeotrop abdestilliert. Das Gemisch wird bis zu einer Temperatur von 103 °C destilliert. Sodann lässt man die Suspension auf Umgebungstemperatur abkühlen. Die Kristalle werden unter Absaugen filtriert, mit 154,4 ml Toluol gewaschen und bei 60 °C in einem Umlufttrockenschrank getrocknet.
Ausbeute: 154,6 g (96 %)
Farblose Kristalle
C₃₃H₂₉N₄O₂Na × 0,5H₂O ber.: C 72,51 H 5,72 N 10,25
gef.: C 72,57 H 5,69 N 10,21
Herstellungsverfahren 2: Herstellung von kristallinem Telmisartannatriumsalz aus Telmisartan-hydrochlorid
Herstellung von Telmisartan-hydrochlorid: 411 g tert.-Butyl-4'-[[2-n-propyl-4-methyl-6-(1-methylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carboxylat werden in 822 ml Eisessig suspendiert und mit 213 g konzentrierter wässriger Salzsäure (37 %) vereinigt. Das Gemisch wird unter Rückfluss erwärmt. Etwa 640 ml des Lösungsmittels werden abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird langsam mit etwa 620 ml Wasser von 50–60 °C vereinigt. Dieses Gemisch wird mit 20 g Aktivkohle (z. B. Norit SX 2 Ultra) versetzt. Das erhaltene Gemisch wird etwa 10 Minuten bei konstanter Temperatur gerührt. Nach der Filtration wird der Rückstand 3-mal mit 25 ml Eisessig und etwa 620 ml Wasser gewaschen. Das erhaltene Filtrat wird erneut auf etwa 50–60 °C erwärmt und mit etwa 2 Liter Wasser versetzt. Nach etwa 12-ständigem Rühren bei etwa 23 °C werden die gebildeten Kristalle unter Absaugen abfiltriert und 2-mal mit etwa 500 ml Wasser und 1-mal mit etwa 900 ml Aceton gewaschen und sodann bei etwa 60 °C getrocknet.
Ausbeute: 367 g (92,5 %)
Farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 278 °C
Herstellung von kristallinem Telmisartan-natriumsalz aus Telmisartanhydrochlorid: 55,1 g Telmisartan-hydrochlorid werden in 110,2 ml Toluol, 5,5 ml Wasser und 55,1 ml Isopropanol aufgenommen. Dieses Gemisch wird mit 36,9 g Natriummethoxid (30 % in Methanol) und 2,75 g Aktivkohle (z. B. Norit SX 2 Ultra) vereinigt. Anschließend wird das Gemisch auf etwa 75 °C erwärmt. Etwa 50 ml des Lösungsmittelgemisches werden bei konstanter Temperatur innerhalb von etwa 30 Minuten abdestilliert. Die erhaltene Suspension wird filtriert. Der Rückstand wird mit etwa 20 ml Toluol gewaschen. Das Filtrat wird mit etwa 5 ml Wasser und etwa 150 ml Toluol vereinigt. Das erhaltene Gemisch wird unter Rückfluss erwärmt. Dabei werden etwa 150 ml Lösungsmittelgemisch azeotrop abdestilliert (bis zu 102 °C). Man lässt das Gemisch 1 Stunde bei 100 °C kristallisieren. Die Kristalle werden durch Absaugen abfiltriert, mit etwa 50 ml Toluol gewaschen und bei etwa 60 °C getrocknet.
Ausbeute: 53,6 g (99 %)
Farblose Kristalle
C₃₃H₂₉N₄O₂Na·0,5H₂O ber.: C 72,51 H 5,72 N 10,25
gef.: C 72,44 H 5,68 N 10,20
Gemäß sämtlichen Aspekten der Erfindung handelt es sich bei dem bestimmten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor um Simvastatin {[R-(R*,R*)]-2-(4-fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)-carbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansäure-hemicalciumsalz), das beispielsweise unter den Handelsbezeichnungen Lipitor^R, Zarator^R und Sortis^R vertrieben wird.
Simvastatin ist beispielweise in EP 0 033 538 und US-4 444 784 beschrieben.
Unter gemeinsamer Verabreichung des bestimmten ANG II-Antagonisten und des bestimmten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors ist eine zeitlich aufeinanderfolgende oder gleichzeitige Verabreichung zu verstehen, wobei die gleichzeitige Verabreichung bevorzugt wird. Zur aufeinanderfolgenden Verabreichung kann der ANG II-Antagonist vor oder nach Verabreichung des HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors gegeben werden.
Die Wirkstoffe können oral, bukkal, parenteral, durch Inhalation, rektal oder topisch verabreicht werden, wobei die orale Verabreichung bevorzugt wird. Eine parenterale Verabreichung kann subkutane, intravenöse, intramuskuläre und intrasternale Injektionen sowie Infusionstechniken umfassen.
Die Wirkstoffe können oral in einer Vielzahl unterschiedlicher Dosierungsformen verabreicht werden, d. h. sie können mit verschiedenen pharmazeutisch verträglichen inerten Trägerstoffen zu Tabletten, Kapseln, Pastillen, Bonbons, Pulvern, Sprühmitteln, wässrigen Suspensionen, Elixieren, Sirups und dergl. zubereitet werden. Zu derartigen Trägerstoffen gehören feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel. Außerdem können derartige orale pharmazeutische Zubereitungen in geeigneter Weise mit Süßstoffen und/oder Geschmackstoffen versehen werden, wobei man sich verschiedener Mittel, die für derartige Zwecke gebräuchlich sind, bedient. Im allgemeinen liegen die erfindungsgemäßen Verbindungen in derartigen oralen Dosierungsformen in Konzentrationsbereichen von etwa 0,5 bis etwa 90 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, in solchen Mengen vor, dass sie zur Bildung der gewünschten Dosiseinheiten führen. Zu weiteren geeigneten Dosierungsformen für die erfindungsgemäßen Verbindungen gehören Zubereitungen und Vorrichtungen mit kontrollierter Freisetzung, die dem Fachmann geläufig sind.
Für die orale Verabreichung können Tabletten mit einem Gehalt an verschiedenen Trägern, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke und vorzugsweise Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure und bestimmten komplexen Silicaten, zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Gummi arabicum, verwendet werden. Ferner können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talcum oder Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs ebenfalls als Füllstoffe in gefüllten Weich- und Hartgelatinekapseln verwendet werden. Hierzu gehören auch Lactose oder Milchzucker sowie hochmolekulare Polyethylenglykole. Sofern wässrige Suspensionen und/oder Elixiere für die orale Verabreichung erwünscht sind, kann der wesentliche Wirkstoff mit verschiedenen Süßungs- oder Geschmackstofen, farbgebenden Mitteln oder Farbstoffen und gegebenenfalls Emulgiermitteln und/oder Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und verschiedenartigen Kombinationen davon vereinigt werden.
Für eine parenterale Verabreichung können Lösungen der Verbindungen in Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglykol sowie sterile wässrige Lösungen der entsprechenden pharmazeutisch verträglichen Salze verwendet werden. Derartige wässrige Lösungen sind gegebenenfalls in geeigneter Weise zu puffern und das flüssige Verdünnungsmittel ist gegebenenfalls mit ausreichenden Mengen an Kochsalz oder Glucose isotonisch zu machen. Diese speziellen wässrigen Lösungen eignen sich insbesondere für die intravenöse, intramuskuläre und subkutane Injektion. Dabei lassen sich sterile wässrige Medien leicht gemäß dem Fachmann bekannten üblichen Techniken erhalten. Beispielsweise wird üblicherweise destilliertes Wasser als flüssiges Verdünnungsmittel verwendet. Das fertige Präparat wird durch ein geeignetes Bakterienfilter, z. B. ein Filter aus gesintertem Glas, Diatomeenerde oder unglasiertem Porzellan, gegeben. Zu bevorzugten Filtern dieses Typs gehören Berkefeld-, Chamberland- und Asbestscheiben-Metall-Seitz-Filter, wobei die Flüssigkeit mit Hilfe einer Saugpumpe in einen sterilen Behälter gesaugt wird. Die erforderlichen Stufen sind während der gesamten Herstellung dieser injizierbaren Lösungen so durchzuführen, dass die Endprodukte in einem sterilen Zustand vorliegen.
Für die transdermale Verabreichung gehören zu den Dosierungsformen der speziellen Verbindung oder Verbindungen beispielsweise Lösungen, Lotionen, Salben, Cremes, Gele, Suppositorien, Präparate mit verzögerter Freisetzung und Vorrichtungen hierfür. Derartige Dosierungsformen umfassen insbesondere die Verbindungen) und können Ethanol, Wasser, Penetrationsverstärker und inerte Trägerstoffe, z. B. gelbildende Materialien, Mineralöl, Emulgiermittel, Benzylalkohol und dergl., enthalten.
Der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor Simvastatin lässt sich in Tagesdosen von etwa 0,625 mg (oder 0,009 mg/kg Körpergewicht, bezogen auf eine Person mit einem Gewicht von 70 kg) bis etwa 450 mg (6,43 mg/kg Körpergewicht, bezogen auf eine Person mit einem Gewicht von 70 kg) auf oralem Wege, von etwa 20 mg (0,286 mg/kg Körpergewicht, bezogen auf eine Person mit einem Gewicht von 70 kg) auf parenteralem Wege und vorzugsweise in einer Dosis von etwa 1,25 mg (0,018 mg/kg Körpergewicht, bezogen auf eine Person mit einem Gewicht von 70 kg) bis etwa 80 mg (1,428 mg/kg Körpergewicht, bezogen auf eine Person mit einem Gewicht von 70 kg) auf oralem Wege verabreichen. Besonders bevorzugt wird eine orale tägliche Dosierung von etwa 2,5 mg (0,036 mg/kg Körpergewicht, bezogen auf eine Person mit einem Gewicht von 70 kg), etwa 5 mg (0,071 mg/kg Körpergewicht, bezogen auf eine Person mit einem Gewicht von 70 kg), etwa 10 mg (0,143 mg/kg Körpergewicht, bezogen auf eine Person mit einem Gewicht von 70 kg), etwa 20 mg (0,286 mg/kg Körpergewicht, bezogen auf eine Person mit einem Gewicht von 70 kg) oder etwa 40 mg (0,571 mg/kg Körpergewicht, bezogen auf eine Person mit einem Gewicht von 70 kg) oder speziell zu Beginn eine orale tägliche Dosis von etwa 10 mg (0,143 mg/kg Körpergewicht, bezogen auf eine Person mit einem Gewicht von 70 kg) auf oralem Wege.
Der ANG II-Antagonist Telmisartan oder Polymorphe oder Salze davon lassen sich in einer täglichen Dosis von 10 mg (oder 0,143 mg/kg Körpergewicht, bezogen auf eine Person mit einem Gewicht von 70 kg) bis 500 mg (7,143 mg/kg Körpergewicht, bezogen auf eine Person mit einem Gewicht von 70 kg) auf oralem Wege und von etwa 20 mg (0,286 mg/kg Körpergewicht, bezogen auf eine Person mit einem Gewicht von 70 kg) auf parenteralem Wege, vorzugsweise von 20 mg (0,286 mg/kg Körpergewicht, bezogen auf eine Person mit einem Gewicht von 70 kg) bis 100 mg (1,429 mg/kg Körpergewicht, bezogen auf eine Person mit einem Gewicht von 70 kg) auf oralem Wege verabreichen. Besonders bevorzugt wird eine orale tägliche Dosis von 40 mg (0,571 mg/kg Körpergewicht, bezogen auf eine Person mit einem Gewicht von 70 kg) bis 80 mg (1,143 mg/kg Körpergewicht, bezogen auf eine Person mit einem Gewicht von 70 kg) oder speziell eine Dosis von etwa 80 mg (1,143 mg/kg Körpergewicht, bezogen auf eine Person mit einem Gewicht von 70 kg).
Vorzugsweise beträgt in der pharmazeutischen Kombination das Verhältnis von Simvastatin zu Telmisartan oder den Polymorphen oder Salzen davon 1:100 bis 100:1 (bezogen auf das Gewicht).
In besonders bevorzugten Ausführungsformen werden Simvastatin gleichzeitig zusammen mit Telmisartan oder einem Polymorphen oder Salz davon auf oralem Wege in folgenden täglichen Dosen verabreicht:
5 mg Simvastatin und 40 mg Telmisartan (oder ein Polymorphes oder Salz davon);
5 mg Simvastatin und 80 mg Telmisartan (oder ein Polymorphes oder Salz davon);
10 mg Simvastatin und 40 mg Telmisartan (oder ein Polymorphes oder Salz davon);
10 mg Simvastatin und 80 mg Telmisartan (oder ein Polymorphes oder Salz davon);
20 mg Simvastatin und 40 mg Telmisartan (oder ein Polymorphes oder Salz davon);
20 mg Simvastatin und 80 mg Telmisartan (oder ein Polymorphes oder Salz davon).
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor in einer Menge von 0,625 mg bis 450 mg und den ANG II-Antagonisten in einer Menge von 10 mg bis 500 mg in einzelnen Dosiseinheiten, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor in einer Menge von 1,25 mg bis 80 mg und den ANG II-Antagonisten in einer Menge von 20 bis 100 mg in einzelnen Dosiseinheiten, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.
Eine weitere bevorzugte Untergruppe von erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthält den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor in einer Menge von 2,5 bis 20 mg und den ANG II-Antagonisten in einer Menge von 40 mg bis 80 mg in einzelnen Dosiseinheiten, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.
Eine weitere bevorzugte Untergruppe von erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthält den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor in einer Menge von 5, 10 oder 20 mg und den ANG II-Antagonisten in einer Menge von 40 oder 80 mg in einzelnen Dosiseinheiten, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.
Wie bereits erwähnt, betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung eines bestimmten ANG II-Antagonisten zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung des humanen oder nicht-humanen Säugetierkörpers zur Prophylaxe oder Therapie der vorerwähnten Indikationen bei Verwendung in Kombination mit einem bestimmten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor. Unter dieser Verwendung ist die Herstellung sämtlicher vorerwähnter erfindungsgemäßer pharmazeutischer Zusammensetzungen zu verstehen.

Claims

Verfahren zur Prophylaxe oder Therapie von kardiovaskulären, kardiopulmonalen, pulmonalen oder renalen Krankheiten, wobei das Verfahren die gemeinsame Verabreichung wirksamer Mengen der Wirkstoffe Simvastatin und Telmisartan oder eines Polymorphen oder Salzes davon an eine behandlungsbedürftige Person umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei es sich bei den Wirkstoffen um Simvastatin und das Natriumsalz von Telmisartan handelt.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Prophylaxe oder Therapie die endotheliale Funktion bessert und den Schutz von Organen, Geweben und Gefäßen bei Krankheiten, bei denen eine Blutdruckkontrolle und eine Lipidspiegelkontrolle erforderlich sind, ergibt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Prophylaxe oder Therapie bei folgenden Indikationen vorgenommen wird: Indikationen (A), die in positiver Weise durch eine Hemmung von durch den AT₁-Rezeptor vermittelten Wirkungen und eine Aufrechterhaltung von durch den AT₂-Rezeptor vermittelten Wirkungen von Angiotensin II (ANG II) und durch eine Hemmung der HMG-CoA-Reduktase-Wirkungen beeinflusst werden können, wodurch somit auch die durch Bradykinin vermittelten Wirkungen verstärkt und antihyperlipidämische Wirkungen erzielt werden können; oder Indikationen (B), die mit einer Zunahme der AT₁-Rezeptoren im subepithelialen Bereich oder einer Zunahme der AT₂-Rezeptoren im Epithel einhergehen.
Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Indikationen (A) aus folgender Gruppe ausgewählt sind: Behandlung von kombinierter Hypertonie und Hyperlipidämie; vermindertes Auftreten von Schlaganfällen, akuten Myokardinfarkten oder kardiovaskulären Todesfällen, insbesondere bei Personen mit einem erhöhten Risiko von nachteiligen kardiovaskulären Ereignissen oder Schlaganfällen; Bereitstellung einer Nierenschutzwirkung, z. B. bei Niereninsuffizienz oder diabetischer Nephropathie; Verhinderung von linker ventrikulärer Hypertrophie, vaskulärer Verdickung, z. B. Verhinderung der Verdickung von Blutgefäßwänden nach Gefäßoperationen, Besserung der Überlebenschancen nach Herztransplantationen, Verhinderung von arterieller Restenose nach Angioplastik, Prophylaxe oder Therapie von atherogenen Störungen, wie Atherosklerose, Schutz gegen Koronararterienkrankheiten, Verhinderung der Atherom-Progression und Prophylaxe von diabetischer Angiopathie; Senkung von Cholesterin, Senkung von Plasma-Fibrinogen und der Plasma-Viskosität, Hemmung der Proliferation von glatten Muskelzellen, Verringerung der Fähigkeit von Makrophagen zur Oxidation von LDL, Schutz von Herzmuskelzellen gegen hypoxische Schädigungen und Senkung des Plasminogenaktivator-Inhibitors-1 (PAI-1); Prophylaxe oder Therapie von ischämischen peripheren Kreislaufstörungen und Myokardischämie (Angina); und Verhinderung der Progression von Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkten.
Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Indikationen (B) aus folgender Gruppe ausgewählt sind: obstruktive Luftwegerkrankungen, chronische obstruktive Lungenerkrankungen, wie Bronchitis oder chronische Bronchitis, Emphyseme, beispielsweise aufgrund von Asthma, zystische Fibrose, interstitielle Lungenkrankheiten, Lungenkrebs, pulmonale Gefäßerkrankungen und erhöhter Widerstand gegen den Luftstrom bei forcierter Ausatmung; Atemnotsyndrom bei Erwachsenen (ARDS), Verringerung der proliferativen Kapazität des Epithels bei Lungen- und Brustkrebs, Behandlung von Sepsissyndromen, Lungenschädigungen, wie Lungenentzündung, Absaugen von Mageninhalt, Brustkorbtrauma, Schock, Verbrennungen, Fettembolien, kardiopulmonaler Bypass, O₂-Toxizität, hämorrhagische Pankreatitis, interstitielle und bronchoalveoläre Entzündungen, Proliferation von epithelialen und interstitiellen Zellen, Kollagenanreicherung und Fibrose.
Verfahren zur Prophylaxe oder Therapie von Hypertonie und Hyperlipidämie bei einem Säugetier, umfassend die gemeinsame Verabreichung einer wirksamen Menge des Wirkstoffes Simvastatin zusammen mit einer wirksamen Menge des Wirkstoffes Telmisartan oder von Polymorphen oder Salzen davon.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei es sich bei den Wirkstoffen um Simvastatin und das Natriumsalz von Telmisartan handelt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass Simvastatin in einer täglichen Dosis von etwa 0,009 mg/kg Körpergewicht bis 6,43 mg/kg Körpergewicht auf oralem Wege und Telmisartan oder ein Polymorphes oder Salz davon in einer täglichen Dosis von etwa 0,143 mg/kg bis 7,143 mg/kg Körpergewicht auf oralem Wege verabreicht werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass Simvastatin in einer täglichen Dosis von etwa 0,286 mg/kg Körpergewicht auf parenteralem Wege und Telmisartan oder ein Polymorphes oder Salz davon in einer täglichen Dosis von etwa 0,286 mg/kg Körpergewicht auf parenteralem Wege verabreicht werden.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung des humanen oder nicht-humanen Säugetierkörpers zur Prophylaxe oder Therapie der in den Ansprüchen 1 und 3 bis 7 erwähnten Krankheiten oder Indikationen, umfassend Simvastatin und Telmisartan oder ein Polymorphes oder Salz davon als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Verwendung bei der Behandlung der Krankheiten oder Indikationen, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei das Verhältnis von Simvastatin zu Telmisartan oder einem Polymorphen oder Salz davon 1:100 bis 100:1 (bezogen auf das Gewicht) beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11 oder 12, wobei das Verhältnis von Simvastatin zu Telmisartan oder einem Polymorphen oder Salz davon 1:10 bis 10:1 (bezogen auf das Gewicht) beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 11 bis 13, wobei das Verhältnis von Simvastatin zu Telmisartan oder einem Polymorphen oder Salz davon 1:2 bis 1:16 (bezogen auf das Gewicht) beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 11 bis 13, enthaltend Simvastatin in einer Menge von 10 mg bis 100 mg und Telmisartan oder ein Polymorphes oder Salz davon in einer Menge von 10 bis 100 mg in einzelnen Dosiseinheiten.
Verwendung von Telmisartan oder eines Polymorphen oder Salzes davon in Kombination mit Simvastatin zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 11 bis 15 zur Prophylaxe oder Therapie der in den Ansprüchen 1 und 3 bis 7 erwähnten Krankheiten oder Indikationen in einem humanen oder nicht-humanen Säugetierkörper.
Verwendung von Telmisartan oder eines Polymorphen oder Salzes davon in Kombination mit Simvastatin zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 11 bis 15 zur Prophylaxe oder Therapie von Hypertonie in Kombination mit Hyperlipidämie.