ES2287689T3 - Combinacion farmaceutica para la prevencion o terapia de enfermedades cardiovasculares, cardiopulmonares, pulmonares o renales. - Google Patents
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Abstract
Uso del antagonista del receptor de la angiotensina II, telmisartan o de una de sus sales y del inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA, simvastatina, para la preparación de un fármaco para el tratamiento de personas o mamíferos en los que está indicada la prevención o la terapia de enfermedades cardiovasculares, cardiopulmonares o renales.
Description
\global\parskip0.900000\baselineskip
Combinación farmacéutica para la prevención o
terapia de enfermedades cardiovasculares, cardiopulmonares,
pulmonares o renales.
La invención se refiere al uso combinado del
antagonista de los receptores de la angiotensina II, telmisartan, o
de un polimorfo o una sal del mismo y de simvastatina, para la
preparación de una composición farmacéutica para la prevención o la
terapia de enfermedades cardiovasculares, cardiopulmonares,
pulmonares o renales, especialmente en personas a las que se ha
diagnosticado diabetes o en las que existe la sospecha de
prediabetes, para la prevención de la diabetes y la prediabetes o
para el tratamiento del síndrome metabólico y la resistencia a
insulina en pacientes con tensión arterial normal. La invención
también se refiere a composiciones farmacéuticas adecuadas que
contienen telmisartan o un polimorfo o una sal del mismo y
simvastatina, en forma de una preparación combinada para uso
simultáneo, separado o secuencial en la prevención o la terapia de
estas enfermedades.
La angiotensina II (ANG II) tiene un papel
importante en la patofisiología, en particular como el medio más
eficaz para aumentar la tensión arterial en los seres humanos. Es
conocido que la ANG II, además de su efecto de elevar la tensión
arterial, muestra otros efectos favorables al crecimiento que
contribuyen a la hipertrofia ventricular izquierda, el
engrosamiento vascular, la aterosclerosis, el fallo renal y el
accidente cerebro vascular. Por otro lado, la bradiquinina tiene
una acción vasodilatadora y protectora de los tejidos. Por ello,
los antagonistas de la ANG II son adecuados para el tratamiento de
la presión arterial elevada y de la insuficiencia cardíaca
congestiva en los mamíferos. Se describen ejemplos de antagonistas
de la ANG II en los documentos de patentes
EP-A-0 502 314,
EP-A-0 253 310,
EP-A-0 323 841,
EP-A-0 324 377,
US-A-4 355 040 y
US-A-4 880 804. Ejemplos de
antagonistas de ANG II son candesartan, eprosartan, irbesartan,
losartan, olmesartan, tasosartan, valsartan o telmisartan.
Los efectos antihipertensores y renoprotectores
de los antagonistas de la ANG II se describen, por ejemplo, en las
siguientes publicaciones:
\bullet W. Wienen y col.:
Antihypertensive and renoprotective effects of telmisartan after
long term treatment in hypertensive diabetic (D) rats, 2º Int.
Symposium on Angiotensin II Antagonism, Febrero
15-18, 1999, The Queen Elizabeth II
Conference Center, Londres, GB, Book of Abstracts, Artículo Nº.
50;
\bullet J. Wagner y col.: Effects of
AT1 receptor blockade on blood pressure and the renin angiotensin
system in spontaneously hypertensive rats of the stroke prone
strain, Clin. Exp. Hypertens., Vol. 20 (1998), p.
205-221; y
\bullet M. Böhm y col.: Angiotensin II
receptor blockade in TGR(mREN2)27: effects of
renin-angiotensin-system gene
expression and cardiovascular functions, J. Hypertens., Vol.
13 (8) (1995), p. 891-899.
Otros efectos renoprotectores de los
antagonistas de la ANG II que se encontraron en los primeros ensayos
clínicos, se describen, por ejemplo, en las siguientes
publicaciones:
\bullet S. Andersen y col.:
Renoprotective effects of angiotensin II receptor blockade in type 1
diabetic patients with diabetic nephropathy, Kidney Int.,
Vol. 57 (2) (2000), p. 601-606;
\bullet L.M. Ruilope: Renoprotection
and renin-angiotensin system blockade in diabetes
mellitus, Am. J. Hypertens., Vol. 10(12 PT 2) Supl.
(1997), p. 325-331; y
\bullet J.F.E. Mann: Valsartan and the
kidney: Present and future, J. Cardiovasc. Pharmacol., Vol.
33, Supl. 1 (1999), p. 37-40.
También se conocen los efectos de los
antagonistas de la ANG II sobre una disfunción endotelial, tal y
como se describen por ejemplo en las siguientes publicaciones:
\bullet E.L. Schiffrin y col.:
Correction of arterial structure and endothelial dysfunction in
human essential hypertension by the angiotensin receptor antagonist
losartan, Circulation, Vol. 101(14) (2000), p.
1653-1659;
\bullet R.M. Touyz y col.: Angiotensin
II stimulates DNA and protein synthesis in vascular smooth muscle
cells from human arteries: role of extracellular
signal-regulated kinases, J. Hypertens., Vol.
17(7) (1999), p. 907-916;
\bullet E.L. Schiffrin: Vascular
remodelling and endothelial function in hypertensive patients:
Effects of antihypertensive therapy, Scand. Cardiovasc. J.,
Vol. 32, Supl. 47 (1998), p. 15-21; y
\bulletPrasad: Acute and chronic
angiotensin-1 receptor antagonism reverses
endothelial dysfunction in atherosclerosis, Circulation,
Vol. 101 (2000), p: 2349 ff.
También se conoce que los antagonistas de la ANG
II bloquean de forma selectiva el receptor AT1, permaneciendo
intacto el receptor AT2 que tiene efectos
anti-crecimiento y de regeneración de tejidos.
En el documento de patente europea
EP-A-1 013 273 se describe, además,
el uso de antagonistas del receptor AT1 o de moduladores del
receptor AT2 para el tratamiento de enfermedades asociadas con un
aumento de los receptores AT1 en la región subepitelial o con un
incremento de los receptores AT2 en el epitelio, en particular,
para el tratamiento de diversas enfermedades pulmonares.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Por otro lado, se ha observado que la
hipertensión está presente frecuentemente junto con hiperlipidemia.
Ambos síntomas se consideran como factores principales de riesgo en
el desarrollo de enfermedades cardiovasculares que conducen
frecuentemente a sucesos cardiovasculares no favorables.
Unos niveles elevados de colesterol en sangre y
unos niveles elevados de lípidos en sangre están implicados por
ejemplo en los comienzos de una aterosclerosis, un estado que se
caracteriza por depósitos de lípidos, distribuidos de forma
irregular por la capa íntima de las arterias, que incluyen las
arterias coronarias, carótidas y periféricas.
Esta distribución irregular de los lípidos
también es característica de lesiones cardíacas coronarias,
enfermedades cardiovasculares cuya gravedad y prevalencia también
están afectadas por la existencia de diabetes, por el sexo de la
persona, por fumar cigarrillos y una hipertrofia ventricular
izquierda que aparece como un efecto colateral de la hipertensión
(Wilson y col., Am. J. Cardiol., Vol. 59(14) (1987), p.
91G-94G).
La diabetes mellitus de tipo 2 es la
manifestación de dos fenómenos patofisiológicos, a saber, una
secreción de insulina reducida en las células beta del páncreas y
una resistencia a la insulina de los órganos diana hígado,
musculatura esquelética y tejido graso. Generalmente, hay una
alteración compleja de ambos componentes. La enfermedad se
diagnostica como glucemia en ayunas, es decir, la concentración de
azúcar en sangre después de 10-12 horas de ayuno,
se encuentra por encima del valor límite de 125 mg de glucosa por dl
de plasma. Un tratamiento controlado de la diabetes de tipo 2
manifiesta es posible mediante compuestos de la categoría de las
tiazolidindionas (glitazonas). Estos compuestos mejoran el uso de la
insulina circulante y conducen de este modo a una reducción de los
niveles de azúcar en sangre (sensibilizador de la insulina).
Simultáneamente, se reducen los niveles de insulina incrementados
mediante mecanismos de realimentación y de este modo se reduce la
carga del páncreas. Los sensibilizadores de la insulina como
troglitazona, rosiglitazona o pioglitazona desarrollan esta
actividad uniéndose a determinados receptores nucleares, denominados
PPAR-gamma (del inglés, "Peroxisomal Proliferator
Activated Receptor").
El documento de patente WO 95/06410 describe el
uso de antagonistas del receptor de la angiotensina II para el
tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas, incluidas las
enfermedades autoinmunes sistémicas. Entre otros ejemplos de
enfermedades autoinmunes sistémicas, se menciona la diabetes. La
diabetes mellitus de tipo 1 está incluida entre las enfermedades
autoinmunes, la cual aparece principalmente en personas jóvenes de
menos de 30 años con una predisposición genética, dando lugar a una
insulitis bajo la influencia de diversos factores, con una
posterior destrucción de las células B, de modo que el páncreas sólo
puede producir poca insulina o ninguna. La diabetes mellitus de
tipo 2 no se considera una enfermedad autoinmune.
Debido a que uno de cada dos pacientes con
diabetes de tipo 2 muestra señales de enfermedad coronaria cardíaca
en el momento de la diagnosis, por ejemplo, se sospecha cada vez más
que las causas de la diabetes residen en una alteración metabólica
compleja, que se puede indicar por una serie de factores de riesgo,
tales como una tolerancia anormal a la glucosa, glucemia elevada en
ayunas, resistencia a la insulina, tensión arterial alta,
dislipidemia u obesidad. Está bastante extendida la prevalencia de
una resistencia a la insulina en pacientes con hipertrigliceridemia
y bajo colesterol HDL. Se hace referencia a la prediabetes de tipo
2, síndrome metabólico, síndrome X o síndrome de resistencia a la
insulina. En una primera fase, una respuesta reducida a la insulina
de los órganos diana, provoca un aumento de la secreción de insulina
pancreática para mantener el nivel de azúcar en sangre en el
intervalo normal. Después de varios años de una producción de
insulina excesiva o en aumento, no se puede aumentar más la
secreción de insulina a través de las células beta del páncreas.
Con ello comienza la fase de tolerancia anormal a la glucosa. El
organismo ya no puede absorber lo suficientemente rápido los
valores pico de la glucosa. Si la glucemia en ayunas permanece
elevada de forma persistente, se manifiesta la diabetes.
La angina de pecho, un estado caracterizado por
dolores graves de constricción en el pecho, que frecuentemente
irradian desde el área del pecho hacia el hombro izquierdo y hacia
abajo hacia el brazo izquierdo, se trata frecuentemente con una
terapia de combinación de \beta-bloqueantes,
bloqueantes de canales de nitrato o de calcio junto con un agente
que disminuye los lípidos. La angina de pecho es frecuentemente el
resultado de isquemia cardíaca y generalmente está causada por
enfermedad coronaria. Cuando se trata quirúrgicamente, los
pacientes con angina de pecho padecen frecuentemente complicaciones
tales como restenosis que se advierte por una reacción
proliferativa a corto plazo frente al trauma causado por la
angioplastia o por una progresión a largo plazo del proceso
arteriosclerótico, tanto en vasos trasplantados como en segmentos de
angioplastia.
Algunos posibles tratamientos para disminuir los
lípidos y el colesterol se basan en la inhibición de la actividad
de la enzima reductasa de la
3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima
A (reductasa de la HMG-CoA), que cataliza la
conversión de
3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima
A a mevalonato, una etapa previa en la ruta metabólica del
colesterol biosintético. Inhibidores conocidos de la reductasa de la
HMG-CoA son por ejemplo compuestos derivados de un
metabolito fúngico, cuyos nombres terminan en "estatina", tales
como pravastatina, lovastatina, fluvastatina, simvastatina o
atorvastatina.
La simvastatina es un potente inhibidor de la
enzima reductasa de la
3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima
A (reductasa de la HMG-CoA) y se conoce como un
inhibidor de la biosíntesis del colesterol, cuyo efecto implica una
disminución del colesterol-lipoproteína de baja
densidad (LDL-C). Estas actividades son la razón del
interés de esta molécula para el tratamiento de una hiperlipidemia
combinada, un trastorno aterogénico normal en la práctica clínica
y, por tanto, también en la prevención de la progresión del
ateroma.
Las investigaciones han mostrado también que la
disminución del nivel de LDL-C proporciona
protección contra las enfermedades cardíacas coronarias (compárese,
p. ej., "Scandinavian Simvastatin Survival Study" o
4S-Studie, publicado en The Lancet, vol. 344
(1994), p. 1383-1389, o el estudio "Prevention of
coronary heart disease with privastatin in men with
hypercholesterolemia", publicado por Shepherd y col., en The New
England Journal of Medicine, vol. 333 (1995), p.
1301-1307).
Otros estudios se han realizado para determinar
el efecto protector de las estatinas contra la aparición de
accidente cerebro vascular y enfermedades cardíacas coronarias en
diabéticos no dependientes de insulina; "Collaborative
Atorvastatin Diabetes Study" o el estudio CARDS "Atorvastatin
Versus Revascularisation Treatment", el estudio AVERT y el
"Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes trial" o
estudio ASCOT.
Puesto que la tensión arterial alta aparece
frecuentemente junto con hiperlipidemia o señales de diabetes de
tipo 2, tal y como ya se ha mencionado, y puesto que estas señales
son factores de riesgo principales en el desarrollo de enfermedades
cardiovasculares que conducen frecuentemente a sucesos
cardiovasculares adversos, sería beneficioso para el paciente tener
acceso a una terapia única que prevenga o trate estos estados.
También sería ventajoso, si la terapia de
combinación también aporta una mejora en la prevención o la terapia
de enfermedades cardiopulmonares, pulmonares o renales, en las que
se ha observado que los antagonistas de ANG II son eficaces.
Es objeto de la presente invención proporcionar
fármacos que son adecuados para el tratamiento de la tensión
arterial alta y también para el tratamiento de la hiperlipidemia que
hacen posible el tratamiento del síndrome metabólico y la
resistencia a la insulina y simultáneamente para el tratamiento de
la diabetes de tipo 2 manifiesta y también para el tratamiento de
los primeros síntomas del trastorno metabólico complejo de la
prediabetes y con ello se puede emplear para evitar la diabetes
mellitus de tipo 2.
Ya se han propuesto tratamientos combinados y
las composiciones correspondientes que contienen inhibidores de la
reductasa de la HMG-CoA y antagonistas de la ANG
II.
\bullet En el documento
WO-95/26188 se describe un método para tratar la
aterosclerosis y reducir el colesterol, empleando un inhibidor de
la reductasa de la HMG-CoA y un antagonista de la
ANG II. La pravastatina, la simvastatina y la lovastatina se
mencionan como posibles inhibidores de la reductasa de la
HMG-CoA que se pueden utilizar. Losartan se
menciona como un antagonista de la ANG II que se podría
utilizar.
\bullet En el documento
WO-97/37688 se describe el uso combinado de
inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA y de
antagonistas de la ANG II para el tratamiento de numerosos estados,
incluyendo la hipertensión y la aterosclerosis. La pravastatina, la
simvastatina, la lovastatina y la fluvastatina se mencionan como
posibles inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA
que se podrían utilizar.
\bullet En el documento
WO-99/11260 se describe el uso combinado de un
inhibidor especial de la reductasa de la HMG-CoA y
de antagonistas de la ANG II para disminuir la tensión arterial y
los niveles de lípidos y también para el tratamiento de la angina
de pecho y de la aterosclerosis en mamíferos. El inhibidor especial
de la reductasa de la HMG-CoA es simvastatina.
Losartan, irbesartan y valsartan se mencionan como posibles
antagonistas de la ANG II, que se emplean preferentemente. Otros
antagonistas de la ANG II mencionados son candesartan y
eprosartan.
\bullet En el documento
WO-00/45818 se describe el uso combinado de un
inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA y un
antagonista de la ANG II para aliviar la neuropatía diabética y,
particularmente, para mejorar la velocidad conductora de los
nervios y el riego sanguíneo de los nervios en pacientes que padecen
diabetes. Los ejemplos anteriores de posibles combinaciones, son
combinaciones que comprenden las estatinas, pravastatina,
simvastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina y estatina
(E) junto con los antagonistas de la ANG II, losartan, irbesartan,
valsartan y candesartan, prefiriéndose el candesartan.
\bullet En el documento
WO-01/15674 se describe la combinación de un
inhibidor del sistema renina-angiotensina junto con
otro agente antihipertensor reductor del colesterol, un diurético o
aspirina para evitar sucesos cardiovasculares tales como accidente
cerebro vascular, insuficiencia cardíaca congestiva, muerte
cardiovascular, infarto de miocardio, empeoramiento de la angina,
paro cardíaco, procesos de revascularización, diabetes y
complicaciones diabéticas. Ejemplos de posibles combinaciones son
las combinaciones de los inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina (ACE), es decir, compuestos cuyos nombres terminan en
"-pril", como captopril, imidapril, ramipril y similares, con
los agentes reductores del nivel de colesterol lovastatina,
pravastatina, simvastatina o fluvastatina.
El documento
EP-A-1314425 da a conocer
pravastatina, simvastatina, lovastatina, pitavastatina y
ZD-4522 como participantes en la combinación de
bloqueadores de receptores de angiotensina II en el tratamiento y la
prevención de fallo cardíaco.
\newpage
En el marco de la presente invención se ha
encontrado ahora sorprendentemente que el antagonista del receptor
de la angiotensina II, telmisartan y sus sales, no sólo actúan
reduciendo la tensión arterial de modo conocido, sino que también
son capaces de incrementar la expresión de genes en un sistema
celular, cuya transcripción se conoce que está regulada por el
receptor PPARgamma. Para asegurar unas condiciones comparables, se
observa este efecto y se cuantifica dentro del marco de la presente
invención, mediante una línea celular transformada de forma estable
(compárese con el Ejemplo 2). Las células empleadas son CHO que son
el resultado de una transformación con dos estructuras génicas
artificiales. La primera de estas estructuras codifica el gen de la
luciferasa de Photinus pyralis (de Wet JR, Mol Cell Biol
(1987) 7:725) bajo el control de un promotor sintético que tiene 5
veces repetido un sitio de unión a Gal4 de levadura (compárese con
la secuencia de Genbank AF058756). La segunda estructura codifica
una proteína de fusión que consta del dominio de unión al ligando
del factor de transcripción humano PPARgamma2 (compárese con la
secuencia de Genbank U79012) así como el dominio de unión al ADN de
GAL4 de levadura (aminoácidos 1-147; Sadowski I,
Nucleic Acids Res (1989) 17:7539).
La inducción de la transcripción regulada con
los genes PPARgamma, se conoce de las tiazolidindionas (p. ej.,
rosiglitazona) utilizadas como antidiabéticos y se realiza por su
unión al receptor PPARgamma y su activación. Dentro del marco del
sistema de ensayo empleado en esta memoria, este efecto se puede
cuantificar como una actividad inducida de luciferasa de la línea
celular transformada. En el caso de telmisartan, contrariamente a
lo esperado, no tiene lugar la misma actividad luciferasa por la
unión de la sustancia activa al receptor PPARgamma. La unión de
telmisartan al receptor PPARgamma no se puede detectar en diversos
sistemas de ensayo. Por ello se supone que el incremento de la
afinidad de las proteínas del cofactor hacia el PPARgamma gracias al
antagonista del receptor de la angiotensina II telmisartan, también
conduce al reclutamiento de las proteínas del cofactor si no están
presentes ligandos sintéticos de PPARgamma de alta afinidad. Esto
proporciona una activación de la transcripción de genes regulados
por el receptor PPARgamma mediada por estos cofactores. Ya que la
inducción de estos genes es responsable de la actividad
antidiabética de las tiazolidindionas, se puede asumir que la
inducción de los mismos genes con telmisartan produce una actividad
antidiabética comparable. Por tanto, el telmisartan es adecuado no
sólo para tratar la tensión arterial alta, sino para tratar también
y prevenir la diabetes mellitus de tipo 2. Esto incluye el
tratamiento y la prevención del síndrome metabólico, el síndrome X
o el síndrome de resistencia a la insulina.
El descubrimiento de este efecto terapéutico de
telmisartan y de sus sales, significa que se pueden utilizar para
producir un fármaco para el tratamiento de personas o de mamíferos
para los que está indicada la prevención o la terapia de
enfermedades cardiovasculares, cardiopulmonares, pulmonares o
renales, particularmente si se ha diagnosticado diabetes mellitus
de tipo 2 o si existe una sospecha de prediabetes o cuando, a pesar
de una tensión arterial normal, los otros datos indican la presencia
de síndrome metabólico o resistencia a la insulina. También son
adecuadas para el tratamiento y la prevención de la diabetes de tipo
2 y la diabetes de pre-tipo 2. Esto incluye el
tratamiento y la prevención del síndrome metabólico, el síndrome X o
el síndrome de resistencia a la insulina. Es de particular
importancia el tratamiento de personas en las que está indicada la
prevención o la terapia de la hipertensión combinada con
hiperlipidemia o aterosclerosis, o el tratamiento de asma,
bronquitis o enfermedades pulmonares intersticiales.
La diabetes mellitus de tipo 2 se manifiesta por
un valor de glucemia en ayunas que supera los 125 mg de glucosa por
dl de plasma, determinándose los valores de glucosa en sangre por un
procedimiento convencional en el análisis médico de rutina. Si se
realiza un ensayo de tolerancia a la glucosa, el nivel de azúcar en
sangre de un diabético tendrá un exceso de 200 mg de glucosa por dl
de plasma, 2 horas después de haber ingerido 75 g de glucosa en
ayunas. En un ensayo de tolerancia a la glucosa, se administran
oralmente 75 g de glucosa a la persona a la que se va a someter a
ensayo, después de 10-12 horas de ayuno y se
registra el nivel de azúcar en sangre inmediatamente antes de
ingerir la glucosa y 1 y 2 horas después de la ingestión. En una
persona sana, el nivel de azúcar en sangre inmediatamente antes de
ingerir la glucosa será de 60 y 110 mg por dl de plasma, menos de
200 mg por dl una hora después de ingerir la glucosa y menos de 140
mg por dl de plasma al cabo de 2 horas. Si después de 2 horas el
valor está entre 140 y 200 mg, esto se contempla como una
tolerancia anormal a la glucosa.
Si se puede detectar una resistencia a la
insulina, esto es un indicio especialmente importante de la
presencia de diabetes. Por tanto, puede ser que para mantener la
homeostasis de la glucosa, una persona necesite 2-3
veces más insulina que otra persona, sin tener esto ningún
significado directamente patológico. El método más certero para
determinar la resistencia a la insulina es el ensayo Clamp de
euglicemia-hiperinsulina. La proporción de insulina
a glucosa se determina en el marco de una técnica combinada de
infusión de insulina-glucosa. Se observa una
resistencia a la insulina si la absorción de glucosa es inferior a
25 percentiles de la población estudiada (definición de OMS). Algo
menos laborioso que el ensayo Clamp, son los modelos denominados
mínimos en los que, durante un ensayo de tolerancia a glucosa por
vía intravenosa, se miden las concentraciones de insulina y glucosa
en sangre a intervalos de tiempo fijos y a partir de éstos se
calcula la resistencia a la insulina. Otro método de medición es el
modelo matemático HOMA. La resistencia a la insulina se calcula
mediante la glucosa en plasma en ayunas y la concentración de
insulina en ayunas. En este método no es posible distinguir entre
resistencia a la insulina hepática y periférica. Estos
procedimientos no son realmente adecuados para evaluar la
resistencia a la insulina en la práctica diaria. Como norma, se
emplean otros parámetros en la práctica clínica diaria para
determinar la resistencia a la insulina. Preferentemente, se emplea
la concentración de triglicéridos en el paciente, ya que niveles de
triglicéridos incrementados se correlacionan significativamente con
la presencia de una resistencia a la insulina.
Por tanto, existe una sospecha de prediabetes si
el nivel de azúcar en sangre en ayunas es superior al nivel máximo
normal de 110 mg de glucosa por dl de plasma, pero no excede el
valor límite de 125 mg de glucosa por dl de plasma. Otro indicio de
prediabetes es una tolerancia anormal a la glucosa, es decir, un
nivel de azúcar en sangre de 140-200 mg de glucosa
por dl de plasma, 2 horas después de ingerir 75 g de glucosa después
de ayunar, en el marco de un ensayo de tolerancia a la glucosa.
Un nivel de triglicéridos en sangre superior a
150 mg/dl, también indica la sospecha de prediabetes. Esta sospecha
se confirma con un bajo nivel en sangre de colesterol HDL. En las
mujeres, los niveles por debajo de 40 mg por dl de plasma se
consideran muy bajos mientras que en los varones los niveles por
debajo de 50 mg por dl de plasma se consideran muy bajos. Los
triglicéridos y el colesterol HDL en sangre también se pueden
determinar por métodos convencionales en la analítica médica y se
describen, por ejemplo, en: Thomas L (compilador): "Labor und
Diagnose", TH-Books Verlagsgesellschaft mbH,
Frankfurt/Main, 2000. Una sospecha de prediabetes se confirma
adicionalmente si los niveles de azúcar en sangre en ayunas también
exceden los 110 mg de glucosa por dl de plasma. Si los niveles
medidos en sangre están en la región de estos valores límite, se
puede emplear la proporción de la medida del pecho con la medida de
las caderas como ayuda adicional para tomar una decisión. Si esta
proporción excede un valor de 0,8 en mujeres o 1 en varones, está
indicado un tratamiento.
El telmisartan está particularmente indicado
para el tratamiento de la diabetes o la sospecha de prediabetes, si
también hay que tratar una hipertensión. Este es el caso si la
tensión arterial sistólica excede un valor de 140 mm de Hg y la
tensión arterial diastólica supera un valor de 90 mm de Hg. Si un
paciente padece diabetes manifiesta se recomienda generalmente que
se reduzca la tensión arterial sistólica hasta un nivel inferior a
130 mm de Hg y la tensión arterial diastólica se disminuya por
debajo de 80 mm de Hg. Para alcanzar estos niveles puede estar
indicado en algunos casos combinar antagonistas del receptor II de
angiotensina con un diurético o un antagonista de calcio. El
término "diurético" incluye tiazidas o análogos de tiazidas
tales como hidroclorotiazida (HCTZ), clopamida, xipamida o
clortalidona, antagonistas de la aldosterona como espironolactona o
eperenona y también otros diuréticos adecuados para tratar la
tensión arterial alta, tales como furosemida y piretanida y
combinaciones de los mismos con amilorida y triamtereno.
La presente invención significa que para
personas a las que se va a tratar una tensión arterial elevada, el
antagonista del receptor de la angiotensina II, telmisartan está
indicado cuando se tiene que evitar el desarrollo de prediabetes o
cuando se tiene que tratar diabetes manifiesta.
En sólo el 10% de todos las casos de tensión
arterial elevada (hipertensión secundaria) es posible determinar
una causa identificable, tal como p. ej., enfermedad renal.
Generalmente, esta hipertensión secundaria se puede remediar
tratando y eliminando la causa. Sin embargo, en casi el 90% de todos
los casos es hipertensión primaria, cuya causa exacta no se conoce
y que por ello no se puede curar directamente. Los efectos negativos
de la tensión arterial elevada se pueden reducir cambiando el
estilo de vida y un tratamiento correcto. La interacción de
diferentes factores de riesgo o la presencia combinada de factores
de riesgo individuales, parece ser la causa de la tensión arterial
alta.
En particular, la combinación de tensión
arterial alta con trastornos del metabolismo de grasas y del azúcar
se ha observado repetidamente. Estos trastornos no se notan al
comienzo frecuentemente, pero se pueden reconocer por niveles
elevados de triglicéridos y glucosa en sangre y niveles bajos de
colesterol HDL. En un estado algo avanzado, también se pueden
detectar por una corpulencia que va aumentando lentamente. Estos
trastornos se pueden aclarar por una resistencia creciente a la
insulina. Cuanto menos eficaz sea la insulina, más se alteran los
metabolismos de grasas y azúcares. La combinación de todos estos
trastornos, incrementa la posibilidad de contraer la enfermedad
diabetes y de padecer prematuramente o morir por enfermedad cardíaca
o vascular.
Ya que la hipertensión primaria o esencial es
una enfermedad multifactorial, no parece probable que la resistencia
a la insulina o la hiperinsulinemia sea la causa única de una
tensión arterial elevada. Una serie de observaciones indica, sin
embargo, que defectos en el metabolismo de la insulina tienen un
efecto hipertensor y, por tanto, predisponen a una tensión arterial
elevada. En este contexto, se puede hablar de una resistencia a la
insulina con hipertensión. Por tanto, se puede detectar la
presencia de resistencia a la insulina en aproximadamente 50% de
los hipertensos con peso normal y en los familiares de primer grado
normotensos. En pacientes obesos hay, no sólo un mayor nivel de
resistencia a la insulina, sino que existe también una correlación
más fuerte entre hipertensión e hiperinsulinemia que en los
hipertensos delgados.
Las estimaciones se basan en el supuesto de que
aproximadamente un tercio de los adultos en las partes del mundo
que tienen un aporte excesivo de alimentos, están afectados por la
combinación de alta tensión arterial y trastornos del metabolismo
de lípidos y azúcares y que esta cantidad va a continuar aumentando.
Como consecuencia, existe una necesidad de fármacos que sean
capaces de ayudar a ralentizar o detener el avance de los trastornos
metabólicos mencionados anteriormente, en la fase más temprana
posible y al mismo tiempo evitar los efectos perjudiciales para la
salud de una tensión arterial elevada.
La presente invención describe ahora un fármaco
que se puede utilizar para tratar la hipertensión y la
hiperlipidemia simultáneamente y para tratar la diabetes de tipo 2
manifiesta o las primeras señales del trastorno metabólico complejo
de la prediabetes. La nueva combinación de sustancias activas es
particularmente adecuada para el tratamiento y la prevención de la
resistencia a la insulina con hipertensión, mencionada
anteriormente, que muestra un uso insuficiente de la insulina
circulante en la corriente sanguínea, combinada con un incremento
resultante de la tensión arterial. Por tanto, la presente invención
incluye la prevención de la diabetes en pacientes en los que se va
a tratar una tensión arterial alta e hiperlipidemia. Si se emplea
inmediatamente para ello la combinación de telmisartan y
simvastatina para controlar la tensión arterial, la hiperlipidemia
o la resistencia a la insulina con hipertensión, en cuanto se
presente una de las señales mencionadas anteriormente de
prediabetes, se puede retrasar o evitar la aparición de la diabetes
de tipo 2 manifiesta.
El telmisartan y sus sales adecuadas tampoco
muestran
\bullet ninguna unión in vitro al
dominio de unión del ligando de un receptor PPARgamma, pero conducen
a
\bullet la inducción de la actividad
luciferasa cuando se añaden a un medio de cultivo de una línea
celular indicadora transformada de PPARgamma en la que
- a)
- se expresa una proteína de fusión que consta del dominio de unión al ligando del factor de transcripción humano de PPARgamma y el dominio de unión al ADN de GAL4 de levadura y
- b)
- contiene un gen de luciferasa bajo el control de un sitio de unión a Gal4 de levadura, repetido cinco veces.
La preparación de una línea indicadora de
PPARgamma de este tipo se describe en el Ejemplo 2.
No hay una unión in vitro al dominio de
unión del ligando del receptor PPARgamma2 humano si no se puede
detectar en un escrutinio Alpha (Ullmann EF y col., Proc Natl Acad
Sci USA (1994) 91:5426-5430). En lugar de un
escrutinio Alpha también se puede realizar un ensayo SPA (Mukherjee
R y col., J Steroid Biochem Mol Biol (2002)
81:217-225) o un análisis de la RMN (Johnson BA y
col., J Mol Biol (2000) 298:187-194). Generalmente,
la unión con el receptor no se puede detectar con ninguno de estos
métodos.
Si parece útil o necesario emplear un bloqueador
del receptor de la angiotensina II junto con una o varias
sustancias activas terapéuticas, telmisartan es un bloqueador
preferido del receptor de la angiotensina II porque combina una
disminución de la tensión arterial y una actividad antidiabética en
una sola sustancia activa y ayuda a prevenir la diabetes. Por esta
razón, las combinaciones de sustancias activas preformuladas de
telmisartan con el inhibidor de la reductasa de la
HMG-CoA, simvastatina, constituyen un avance
principal en la terapia de enfermedades cardiovasculares,
cardiopulmonares, pulmonares o renales, pero particularmente cuando
existe una necesidad de tratar la hiperlipidemia, la prediabetes o
la diabetes de tipo 2 manifiesta, la osteoporosis o la enfermedad
de Alzheimer, así como para prevenir la diabetes.
Se ha observado que con la administración
conjunta de una cantidad eficaz de telmisartan o un polimorfo o una
sal del mismo, con una cantidad eficaz de simvastatina se pueden
conseguir ventajas sorprendentes en la prevención o la terapia de
enfermedades cardiovasculares, cardiopulmonares, pulmonares o
renales en personas que requieren un tratamiento con un alto grado
de eficacia, independientemente de la actividad hipertensora
conocida de la sustancia activa telmisartan e independientemente de
la actividad antihiperlipidémica de la sustancia activa
simvastatina, comparado con la administración del antagonista de la
ANG II o el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA
por sí solo. Por tanto, es posible, por ejemplo, controlar la
expresión de la metaloproteinasa de la matriz MMP-9
que se expresa en alto grado en una inflamación crónica del tracto
respiratorio o en la diabetes de tipo 2. También se pueden impedir
niveles elevados en plasma de la citoquina promotora de la
inflamación CD40L. Niveles elevados en plasma de CD40L son un factor
de riesgo conocido para las enfermedades cardiovasculares.
También se ha observado que la prevención o la
terapia mejora la función endotelial y proporciona una protección
de los órganos, los tejidos y los vasos sanguíneos en enfermedades
en las que existe una necesidad de controlar la tensión arterial y
también los niveles de lípidos. Por tanto, la elasticidad de las
arterias se puede mejorar y en la piel se puede conseguir una
producción mejorada de NO, un marcador de la función endotelial.
Además, se ha observado que la prevención o la
terapia es particularmente eficaz en las siguientes situaciones:
indicaciones (A), que pueden estar influidas
positivamente por la inhibición de las actividades mediadas por el
receptor AT1 y el mantenimiento de las actividades de la
angiotensina II (ANG II) mediadas por el receptor AT2 y por la
inhibición de las actividades de la reductasa de la
HMG-CoA, con lo que las actividades mediadas por la
bradiquinina se pueden potenciar de este modo y se pueden conseguir
actividades antihiperlipidémicas; o
indicaciones (B), que van acompañadas con un
incremento de los receptores AT1 en la región subepitelial o un
incremento de los receptores AT2 en el epitelio.
Las indicaciones (A) adecuadas se seleccionan
entre las siguientes indicaciones:
tratamiento de la hipertensión y la
hiperlipidemia combinadas;
aparición reducida de accidente cerebro
vascular, infarto agudo de miocardio o muertes cardiovasculares,
especialmente en personas con un mayor riesgo de sucesos
cardiovasculares adversos o accidente cerebro vascular;
proporcionar un efecto renoprotector, p. ej., en
caso de insuficiencia renal o nefropatía diabética;
\newpage
prevención de la hipertrofia ventricular
izquierda, engrosamiento vascular, p. ej., prevención del
engrosamiento de las paredes de los vasos sanguíneos después de una
cirugía de los vasos, mejora de las posibilidades de supervivencia
después de trasplantes de corazón, prevención de la restenosis
arterial después de angioplastia, prevención o terapia de
trastornos aterogénicos, tales como aterosclerosis, protección
contra enfermedades de las arterias coronarias, prevención de la
progresión de ateroma y prevención de angiopatía diabética;
la disminución del colesterol, disminución del
fibrinógeno en plasma y la viscosidad plasmática, inhibición de la
proliferación de las células del músculo liso, reducción de la
capacidad de los macrófagos de oxidar LDL, protección de las
células del músculo cardíaco contra lesiones hipóxicas y disminución
del inhibidor 1 del activador del plasminógeno
(PAI-1);
prevención o terapia de trastornos circulatorios
periféricos isquémicos e isquemia miocárdica (angina); y
prevención de la progresión de insuficiencia
cardíaca después de infartos de miocardio.
Las indicaciones (B) adecuadas se seleccionan
entre las siguientes indicaciones:
enfermedades respiratorias obstructivas,
enfermedades respiratorias crónicas tales como bronquitis o
bronquitis crónica, enfisema, por ejemplo, causado por asma,
fibrosis quística, enfermedades pulmonares intersticiales, cáncer
de pulmón, enfermedades pulmonares vasculares y resistencia
incrementada a la corriente de aire con ventilación forza-
da;
da;
síndrome de dificultad respiratoria del adulto
(ARDS), reducción de la capacidad proliferativa del epitelio en
cáncer de pulmón y de mama, tratamiento de síndromes de sepsis,
lesiones pulmonares tales como inflamación del pulmón, aspiración
de los contenidos estomacales, trauma torácico, choque, quemaduras,
embolias grasas, derivación cardio-pulmonar,
toxicidad de O2, pancreatitis hemorrágica, inflamaciones
intersticiales y bronquioalveolares, particularmente cuando están
acompañadas de una expresión incrementada de la metaloproteinasa de
la matriz tal como MMP-9, proliferación de las
células epiteliales e intersticiales, acumulación de colágeno y
fibrosis.
Por tanto, la presente invención encuentra
aplicación en un procedimiento para la prevención o la terapia de
la hipertensión y la hiperlipidemia, particularmente en un mamífero
al que se ha diagnosticado diabetes o existe una sospecha de
prediabetes, comprendiendo el procedimiento la administración
combinada de una cantidad eficaz del inhibidor de la reductasa de
la HMG-CoA, simvastatina, junto con una cantidad
eficaz del antagonista de la ANG II, telmisartan, o un polimorfo o
una sal del mismo.
La presente invención se refiere adicionalmente
al uso combinado de simvastatina y telmisartan o un polimorfo o una
sal del mismo, en la preparación de una composición farmacéutica
para la prevención o la terapia de la hipertensión junto con
hiperlipidemia, particularmente si se ha diagnosticado diabetes o
existe una sospecha de prediabetes.
Por tanto, la actividad ventajosa de los
procedimientos de acuerdo con la invención, se basa principalmente
en el efecto protector del tratamiento combinado para órganos,
tejidos y vasos sanguíneos, así como el efecto de prevención en
relación con la diabetes.
Las ventajas mencionadas anteriormente y no
esperadas pueden ser atribuibles a un bloqueo más eficaz de las
actividades de ANG II mediadas por el receptor AT1, frente a la
actividad de ANG II mediada por el receptor AT2, que está influida
por este antagonista específico de la ANG II, junto con un
incremento de las actividades mediadas por la bradiquinina sobre la
activación de la transcripción de tipo PPARgamma y conseguir una
actividad antihiperlipidémica con la simvastatina.
Se ha observado, por ejemplo, que la
administración combinada del antagonista específico de la ANG II,
telmisartan o un polimorfo o una sal del mismo, con el inhibidor
específico de la reductasa de la HMG-CoA,
simvastatina, proporciona una prevención significativa de las
muertes cardiovasculares y de la mortalidad en general,
particularmente en relación con la aparición de accidente cerebro
vascular e infarto agudo de miocardio, comparado con la
administración de sólo una de estas sustancias activas.
Por ello, un procedimiento preferido comprende
reducir la aparición de accidente cerebro vascular y de infarto
agudo de miocardio en seres humanos o en mamíferos no humanos que
requieren el tratamiento, particularmente en individuos con
diabetes de tipo 2 manifiesta o con sospecha de prediabetes o con un
alto riesgo de sucesos cardiovasculares adversos o accidente
cerebro vascular, administrando telmisartan o un polimorfo o una sal
del mismo junto con simvastatina.
Adicionalmente se ha observado que el
tratamiento combinado y las composiciones correspondientes que
contienen específicamente una cantidad del inhibidor de la
reductasa de la HMG-CoA, simvastatina junto con una
cantidad del antagonista de la ANG II, telmisartan o un polimorfo o
una sal del mismo, dan como resultado una alta actividad en la
regulación de la tensión arterial y en la regulación de los lípidos
en mamíferos. Se espera que la actividad sinérgica conseguida
utilizando esa combinación especial sea sorprendentemente superior a
la actividad correspondiente de las combinaciones
convencionales.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Por combinación sinérgica para regular la
tensión arterial y regular los lípidos se entiende que contiene una
cantidad de simvastatina y una cantidad de telmisartan o un
polimorfo o una sal de esta sustancia activa, en donde la cantidad
de la sustancia activa individual no es suficiente por sí misma para
conseguir el efecto terapéutico que se obtiene administrando la
combinación de los agentes y los efectos combinados de las
cantidades de agentes terapéuticos son mayores que la suma de las
actividades terapéuticas que se pueden conseguir con las cantidades
de los agentes terapéuticos individuales.
La presente invención se refiere adicionalmente
a composiciones farmacéuticas que contienen telmisartan o una de
sus sales junto con simvastatina, así como a su preparación. Las
composiciones farmacéuticas se emplean para tratar seres humanos o
mamíferos no humanos para la prevención o la terapia de las
enfermedades o indicaciones mencionadas anteriormente y contienen
telmisartan y simvastatina, opcionalmente junto con diluyentes y/o
vehículos farmacéuticamente aceptables en forma de una preparación
combinada para uso simultáneo, separado o sucesivo en la prevención
o la terapia de estas enfermedades o indicaciones.
Estas combinaciones de sustancias activas se
incorporan generalmente con uno o varios aditivos de la formulación,
tales como manitol, sorbitol, xilitol, sacarosa, carbonato cálcico,
fosfato cálcico, lactosa, sal sódica de croscarmelosa (sal sódica
de éter carboximetílico de celulosa, reticulada), crospovidona,
glicolato de almidón sódico, hidroxipropilcelulosa (poco
sustituida), almidón de maíz, polivinilpirrolidona, copolímeros de
vinilpirrolidona con otros derivados de vinilo (copovidona),
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa
microcristalina o almidón, estearato de magnesio, estearilfumarato
sódico, talco, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa,
acetato ftalato de celulosa, poli(acetato de vinilo), agua,
agua/etanol, agua/glicerol, agua/sorbitol, agua/polietilenglicol,
propilenglicol, alcohol cetilestearílico, carboximetilcelulosa o
sustancias grasas tales como grasa dura o mezclas adecuadas de las
mismas, en preparaciones galénicas convencionales tales como
comprimidos, grageas, cápsulas, polvos, suspensiones o
supositorios.
Los comprimidos se pueden obtener mezclando la
sustancia activa o las sustancias activas con uno o varios
excipientes y comprimiéndolos a continuación. Los comprimidos
también pueden constar de varias capas. Ejemplos de excipientes
son
\bullet diluyentes inertes tales como manitol,
sorbitol, xilitol, sacarosa, carbonato cálcico, fosfato cálcico y
lactosa;
\bullet agentes disgregantes tales como sal
sódica de croscarmelosa (sal sódica de éter carboximetílico y
celulosa reticulada), crospovidona, glicolato de almidón de maíz,
hidroxipropilcelulosa (poco sustituida) y almidón de maíz;
\bullet agentes de ligación tales como
polivinilpirrolidona, copolímeros de vinilpirrolidona con otros
derivados de vinilo (copovidona), hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina o almidón;
\bullet agentes lubricantes tales como
estearato de magnesio, fumarato de sodio-estearilo y
talco;
\bullet agentes para conseguir un efecto de
acumulación, tales como hidroxipropilmetilcelulosa,
carboximetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa y
poli(acetato de vinilo); y
\bullet colorantes permitidos
farmacéuticamente, tales como óxidos de hierro con color.
En todos los aspectos de la presente invención,
el antagonista particular de la ANG II, telmisartan, es ácido
{4'-[2-n-propil-4-metil-6-(1-metilbencimidazol-2-il)-bencimidazol-1-ilmetil]-bifenil-2-carboxílico}
o polimorfos o sales de los mismos, preferentemente la sal sódica.
Telmisartan ya está comercializado, p. ej., con el nombre
Micardis®.
Telmisartan se describe por ejemplo en los
documentos EP-0 502 314 y US-5 591
762. Los polimorfos de telmisartan se describen por ejemplo en los
documentos WO-00/43370, US-6 358 986
y US-6 410 742. Las sales de telmisartan se
describen por ejemplo en el documento WO 03/037876.
Por ejemplo, en el documento WO 03/037876 se
indica que la sal de sodio de telmisartan de fórmula
se puede obtener selectivamente en
forma polimorfa cristalina mediante la elección adecuada de las
condiciones de
preparación.
Esta forma cristalina de la sal sódica de
telmisartan se caracteriza por el punto de fusión T = 245 \pm 5ºC
(determinado por calorimetría diferencial de barrido empleando el
aparato Mettler-Toledo DSC82; tasa de
calentamiento: 10ºK/min).
La sal sódica de telmisartan se puede preparar
utilizando uno de los dos procedimientos de preparación
siguientes.
Según todos los aspectos de la invención, el
inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es
simvastatina, {ácido
2,2-dimetil-butanoico, éster
1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)-etil-1-naftalénico},
que se comercializa por ejemplo con el nombre comercial ZocorR.
La simvastatina se describe por ejemplo en los
documentos EP 0 033 538 y US-4 444 784.
Mediante la administración combinada de las dos
sustancias activas, se entiende una administración sucesiva o
simultánea, entre las cuales se prefiere la administración
simultánea. Para la administración sucesiva, se puede suministrar
telmisartan antes o después de la administración de la
simvastatina.
Las sustancias activas se pueden administrar por
vía oral, bucal o parenteral, por inhalación, rectal o tópicamente;
prefiriéndose la administración oral. La administración parenteral
puede comprender inyecciones subcutáneas, intravenosas,
intramusculares e intraesternales, así como técnicas de
infusión.
Las sustancias activas se pueden administrar
oralmente mediante una variedad de formas de dosificación
diferentes, es decir, se pueden preparar con diversos vehículos
inertes farmacéuticamente aceptables para formar comprimidos,
cápsulas, pastillas, caramelos, polvos, aerosoles, suspensiones
acuosas, elixires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen
diluyentes o cargas sólidas, medios acuosos estériles y diversos
disolventes orgánicos no tóxicos. Además, las preparaciones
farmacéuticas orales de este tipo se pueden proporcionar con agentes
edulcorantes adecuados y/o agentes saboreantes, empleando diversos
agentes empleados convencionalmente para dichos fines. En general,
los compuestos de acuerdo con la invención están presentes en
formulaciones orales de este tipo, en concentraciones desde
aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 90% en peso, referido a la
composición total, en cantidades tales que se producen las unidades
de dosificación deseadas. Otras formas de dosificación adecuadas
para los compuestos de acuerdo con la invención, incluyen
preparaciones y dispositivos de liberación controlada, conocidas
por el experto en la técnica.
Para la administración oral se pueden emplear
comprimidos que contienen diversos vehículos tales como citrato
sódico, carbonato cálcico y fosfato cálcico, junto con diversos
agentes disgregantes, tales como almidón y preferentemente patatas
o almidón de tapioca, ácido algínico y ciertos silicatos complejos,
junto con agentes ligantes tales como polivinilpirrolidona,
sacarosa, gelatina y goma arábiga. Los agentes lubricantes tales
como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco o
composiciones de un tipo similar, también se pueden utilizar como
cargas en cápsulas rellenas de gelatina dura y blanda. También
pueden incluir lactosa, así como polietilenglicoles de alto peso
molecular. Si se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la
administración oral, las sustancias activas se pueden combinar con
diversos edulcorantes o saboreantes, agentes colorantes o tintes y
opcionalmente emulsionantes y/o agua, etanol, propilenglicol,
glicerol y diversas combinaciones de los mismos.
Para una administración parenteral, se pueden
emplear soluciones de los compuestos en aceite de sésamo o de
cacahuete o en propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas
estériles de las sales correspondientes, farmacéuticamente
aceptables. Las soluciones acuosas de este tipo se pueden tamponar
opcionalmente de forma adecuada y el diluyente líquido se puede
hacer opcionalmente isotónico con cantidades suficientes de sal
común o glucosa. Estas soluciones acuosas especiales son
particularmente adecuadas para inyección intravenosa, intramuscular
y subcutánea. Los medios acuosos estériles se pueden obtener
fácilmente por métodos convencionales conocidos por el experto en
la técnica. Por ejemplo, el agua destilada se emplea generalmente
como diluyente líquido. La preparación terminada se hace pasar a
través de un filtro de bacterias adecuado, p. ej., un filtro de
vidrio sinterizado, tierra de diatomeas o porcelana sin glasear.
Los filtros preferidos de este tipo incluyen los filtros Berkefeld,
Chamberland y Seitz de metal en discos de asbesto, en donde el
líquido se aspira en un recipiente estéril empleando una bomba de
succión. A lo largo de todo el procedimiento de preparación de estas
soluciones inyectables, se deben realizar las etapas necesarias de
modo que se obtengan los productos finales en un estado
estéril.
Para la administración transdérmica, la
formulación de los compuestos o las combinaciones especiales
incluyen por ejemplo soluciones, lociones, ungüentos, cremas,
geles, supositorios, preparaciones de liberación retardada y
dispositivos para la misma. Estas formas de dosificación comprenden
el (los) compuesto(s) en particular y pueden contener
etanol, agua, promotores de la penetración y vehículos inertes, p.
ej., materiales formadores de gel, aceite mineral, emulsionantes,
alcohol bencílico y similares.
Las formas de administración preparadas
contienen, p. ej. un equivalente de 2,5-40 mg,
preferentemente de 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 o 40 mg de
simvastatina. La simvastatina se puede administrar en dosis diarias
desde aproximadamente 0,625 mg (o 0,009 mg/kg de peso corporal,
referido a una persona con un peso de 70 kg) hasta aproximadamente
450 mg (6,43 mg/kg de peso corporal, referido a una persona con un
peso de 70 kg) por la vía oral, desde aproximadamente 20 mg (0,286
mg/kg de peso corporal, referido a una persona con un peso de 70
kg) por la vía parenteral y preferentemente en una dosis desde
aproximadamente 1,25 mg (0,018 mg/kg de peso corporal, referido a
una persona con un peso de 70 kg) hasta aproximadamente 80 mg (1,428
mg/kg de peso corporal, referido a una persona con un peso de 70
kg) por la vía oral. Se prefiere especialmente una dosificación
diaria oral de aproximadamente 2,5 mg (0,036 mg/kg de peso
corporal, referido a una persona con un peso de 70 kg),
aproximadamente 5 mg (0,071 mg/kg de peso corporal, referido a una
persona con un peso de 70 kg), aproximadamente 10 mg (0,143 mg/kg
de peso corporal, referido a una persona con un peso de 70 kg),
aproximadamente 20 mg (0,286 mg/kg de peso corporal, referido a una
persona con un peso de 70 kg) o aproximadamente 40 mg (0,571 mg/kg
de peso corporal, referido a una persona con un peso de 70 kg) o
especialmente al comienzo con una dosis oral diaria de
aproximadamente 10 mg por vía oral.
Las formulaciones preparadas contienen, por
ejemplo, un equivalente de 20-200 mg,
preferentemente de 20, 40, 80, 120, 160 o 200 mg del ácido libre de
telmisartan. Si la sustancia activa se combina con HCTZ o
clortalidona, la formulación contiene, p. ej.,
10-50 mg, preferentemente 50, 25 o 12,5 mg del
diurético. El telmisartan o sus polimorfos o sales se pueden
administrar en dosis diarias desde 10 mg (o 0,143 mg/kg de peso
corporal, referido a una persona con un peso de 70 kg) hasta 500 mg
(7,143 mg/kg de peso corporal, referido a una persona con un peso
de 70 kg) por vía oral y desde aproximadamente 20 mg (0,286 mg/kg de
peso corporal, referido a una persona con un peso de 70 kg) por la
vía parenteral, preferentemente 20 mg (0,286 mg/kg de peso corporal,
referido a una persona con un peso de 70 kg) hasta aproximadamente
100 mg (1,429 mg/kg de peso corporal, referido a una persona con un
peso de 70 kg) por la vía oral. Se prefiere particularmente una
dosis oral diaria de 40 mg (0,571 mg/kg de peso corporal, referido
a una persona con un peso de 70 kg) hasta 80 mg (1,143 mg/kg de
peso corporal, referido a una persona con un peso de 70 kg) o en
particular una dosis de aproximadamente 80 mg (1,143 mg/kg de peso
corporal, referido a una persona con un peso de 70 kg).
Preferentemente, la proporción de simvastatina
frente a telmisartan o de sus polimorfos o sales en la combinación
farmacéutica, es de 1:100 hasta 100:1 (referida al peso).
En realizaciones especialmente preferidas, la
simvastatina junto con telmisartan o un polimorfo o una sal del
mismo, se administra por vía oral con las siguientes dosis
diarias:
5 mg de simvastatina y 40 mg de telmisartan (o
sus polimorfos o sus sales);
5 mg de simvastatina y 80 mg de telmisartan (o
sus polimorfos o sus sales);
10 mg de simvastatina y 40 mg de telmisartan (o
sus polimorfos o sus sales);
10 mg de simvastatina y 80 mg de telmisartan (o
sus polimorfos o sus sales);
20 mg de simvastatina y 40 mg de telmisartan (o
sus polimorfos o sus sales);
20 mg de simvastatina y 80 mg de telmisartan (o
sus polimorfos o sus sales);
Según una realización preferida, las
composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención contienen
simvastatina en una cantidad de 0,625 mg hasta 450 mg y telmisartan
en una cantidad de 10 mg a 500 mg en unidades de dosificación
individuales, opcionalmente, junto con uno o varios diluyentes y/o
vehículos farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con otra realización preferida, las
composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención contienen
simvastatina en una cantidad de 1,25 mg hasta 80 mg y telmisartan en
una cantidad de 20 hasta 100 mg en unidades de dosificación
individuales, opcionalmente junto con uno o varios diluyentes y/o
vehículos farmacéuticamente aceptables.
Otro subgrupo preferido de composiciones
farmacéuticas de acuerdo con la invención contiene simvastatina en
una cantidad de 2,5 mg hasta 20 mg y telmisartan en una cantidad de
40 mg hasta 80 mg en unidades de dosificación individuales,
opcionalmente junto con uno o varios diluyentes y/o vehículos
farmacéuticamente aceptables.
Otro subgrupo preferido de composiciones
farmacéuticas de acuerdo con la invención contiene simvastatina en
una cantidad de 5, 10 mg o 20 mg y telmisartan en una cantidad de 40
mg o 80 mg en unidades de dosificación individuales, opcionalmente
junto con uno o varios diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente
aceptables.
Como ya se ha mencionado anteriormente, la
presente invención también se refiere al uso de telmisartan para
preparar una composición farmacéutica para tratar el cuerpo de
mamíferos humanos o no humanos, para la prevención o la terapia de
las indicaciones mencionadas anteriormente, cuando se emplea junto
con simvastatina. Con este uso se entiende la preparación de todas
las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención,
mencionadas anteriormente.
La proteína que contiene el dominio humano de
unión al ligando PPARgamma (LBD) se prepara como una proteína de
fusión GST en E. coli y se purifica por cromatografía de
afinidad.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Para ello, se subclona una sección del ADN que
codifica los aminoácidos 205-505 del factor de
transcripción humano de PPARgamma2 (compárese con la entrada de
Genbank U79012) mediante los sitios de corte por restricción,
insertados adicionalmente, BamH I y Xho I en el vector de expresión
pGEX-4T-1 (Amersham) y se vigila la
secuencia de la sección. La proteína de fusión se expresa en la
cepa de E. coli BL21(DE3) recomendada para vectores
pGEX, después de inducir con IPTG 0,2 mM durante 4 horas a 25ºC. Las
bacterias se sedimentan después de inducir y se congelan en cargas
en PBS, pH 7,4. Después de tratamiento inicial en una prensa
francesa, la proteína de fusión disuelta
GST-PPARgamma-LBD se purifica
empleando una columna GSTrap (Pharmacia). La elución tenía lugar
mediante la adición de glutatión reducido 20 mM.
Las fracciones de la proteína
GST-PPARgamma-LBD se desalinizan
empleando una columna de desalinización HiTrap (Pharmacia) y se
determina la concentración de proteínas empleando un ensayo
convencional.
La proteína que contiene el dominio de unión al
ligando PPARgamma (LBD) se prepara como una proteína de fusión His
tag en E. coli y se purifica por cromatografía de
afinidad.
Para ello, se subclona una sección del ADN que
codifica los aminoácidos 220-461 del factor de
transcripción humano RXRalpha (compárese con la entrada de Genbank
NM 002957, nt 729-1457) mediante los sitios de corte
por restricción insertados adicionalmente, BamH I y Not I en el
vector de expresión pET28c (Novagen) y se vigila la secuencia de la
sección. La proteína de fusión se expresa en la cepa de E.
coli BL21(DE3) recomendada para vectores pET después de
inducir con IPTG 0,2 mM durante 4 horas a 25ºC. Las bacterias se
sedimentan después de la expresión y se congelan en cargas en PBS,
pH 7,4. Después de abrir en una prensa francesa, la proteína de
fusión disuelta His-RXRalpha-LBD se
purifica empleando una columna de quelación HiTrap (Pharmacia). La
elución tenía lugar empleando una etapa con imidazol 500 mM. Las
fracciones de la proteína
His-RXRalpha-LBD se desalinizan
empleando una columna de desalinización HiTrap (Pharmacia) y se
determina la concentración de proteína empleando un ensayo
convencional.
Los ensayos de tipo escrutinio Alpha fueron
descritos en primer lugar por Ullmann EF y col., Proc Natl Acad Sci
USA (1994) 91:5426-5430. Las mediciones realizadas
en el ámbito de este ejemplo, tenían lugar como las descritas por
Glickman JF y col., J Biomol Screen (2002) 7:3-10.
El tampón del ensayo contiene Hepes 25 mM pH 7,4, NaCl 100 mM, DTT
1 mM, 0,1% de Tween-20, 0,1% de BSA. Se incuba la
proteína de fusión
GST-PPARgamma-LBD- 3 nM, péptido
biotinilado LXXLL 15 nM del cofactor CBP (que se corresponde con el
péptido descrito en la página 218 de Mukherjee R y col., J Steroid
Biochem Mol Biol (2002) 81:217-225 con una cisteína
N-terminal adicional) y en cada caso, 10 \mug/ml
de lechos de aceptor anti-GST o de lechos de donante
de estreptavidina (Applied Biosystems) en un volumen total de 12,5
\mul, en presencia de diferentes concentraciones de una sustancia
del ensayo (en DMSO), durante 4 horas a temperatura ambiente. La
concentración final de DMSO en el ensayo es de 1% (v/v). Como
testigo de fondo (NSB) se emplea una solución de DMSO al 1%. La
medición se realiza empleando un dispositivo de medición de la
fusión de Packard.
Al contrario que la rosiglitazona, un agonista
de PPARgamma conocido en la bibliografía, que se une a LBD, el uso
de concentraciones crecientes de telmisartan, losartan e irbesartan
(concentraciones hasta 50 \muM), no proporcionaba ninguna
activación directa de PPARgamma-LBD y, por tanto, no
tenía lugar ningún reclutamiento significativo del péptido
LXXLL.
Una descripción del formato del ensayo SPA se
puede encontrar en Mukherjee R y col., J Steroid Biochem Mol Biol
(2002) 81:217-225. El tampón del ensayo consiste en
Tris 20 mM pH 7,5, KCl 25 mM, DTT 10 mM, 0,2% de Triton
X-100). La proteína de fusión
GST-PPARgamma-LBD 30 nM,
His-RXRalpha-LBD 30 nM, anticuerpo
anti-GST (1:600, Amersham Pharmacia), 0,25 mg de
lechos de unión a anticuerpo de proteína A SPA PVT (Amersham
Pharmacia), rosiglitazona marcada con 3H 30 nM, se incuban con
diluciones de la sustancia del ensayo, durante 5 horas a
temperatura ambiente en un volumen total de 100 \mul.
Como testigo de fondo (NSB) se añade
rosiglitazona 10 \muM sin marcar en lugar de la rosiglitazona
marcada y se añade el disolvente empleado, p. ej., DMSO, como el
valor máximo (Bmáx), en lugar de una sustancia del ensayo.
Después de la incubación, las preparaciones del
ensayo se separan por centrifugación durante 5 minutos a 2000 rpm
en una centrífuga 30Rf de Hettich Universal y se miden empleando un
TopCount NXT de Packard.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Al contrario que los agonistas directos de
PPARgamma que se unen a PPARgamma-LBD, no hay ningún
desplazamiento dependiente de la concentración de rosiglitazona
radiactiva en el bolsillo o cavidad de unión, incluso en presencia
de grandes excesos de telmisartan, losartan o irbesartan.
Al contrario que el ligando directo de
PPARgamma, p. ej., rosiglitazona, no hay interacción de la sustancia
del ensayo con los aminoácidos en el bolsillo de unión durante la
medición del espectro de 15N TROSY de PPARgamma-LBD,
en presencia de la sustancia del ensayo telmisartan. Los
aminoácidos del bolsillo de unión tienen la misma posición en
presencia de las sustancias del ensayo que en ausencia de un
ligando.
Una sección de ADN que codifica los aminoácidos
205-505 del factor de transcripción humano
PPARgamma2 (que se corresponde con los nucleótidos
703-1605 de la secuencia de Genbank U79012) se
incorpora en el sitio de clonación múltiple del vector
pFA-CMV (Stratagene), mediante los sitios de corte
por restricción con BamHI y Hind III, insertados adicionalmente y
la secuencia se verifica. El plásmido resultante
pFA-CMV/hPPARgamma2-LBD codifica de
forma N-terminal a PPARgamma-LBD un
dominio de unión al ADN de Gal4 con el mismo marco de lectura.
Además, el plásmido codifica una resistencia a la neomicina.
La línea celular CHO-K1 (ATCC
CCL-61) se cotransfecta con los plásmidos
pFA-CMV/hPPARgamma2-LBD y
pFR-Luc (Stratagene). pFR-Luc
codifica el gen de la luciferasa bajo el control del sitio de unión
a Gal4 de levadura, repetido cinco veces. La transfección se
realiza con Lipofectamin2000 según las instrucciones del
fabricante.
Después de la transfección, las células se
cultivan en medio (de Ham F12 con 10% suero de ternera fetal) en
presencia de 0,5 mg/ml de G-418. Después de cultivar
durante seis días, se hacen pases con las células y se continúan
cultivando durante otros 10 días. Las colonias resultantes
resistentes a la neomicina se repican bajo el microscopio y se
transfieren a placas de 96 pocillos y se cultivan. Se obtienen
varias líneas celulares transformadas con los plásmidos contenidos
en las mismas (p. ej., el clon nº 10, 11, 13, etc.), que se
mantienen en el medio de cultivo.
Las líneas celulares se examinan para estudiar
la capacidad de inducción del gen de la luciferasa empleando un
agonista de PPARgamma, p. ej., rosiglitazona, y reaccionan con una
señal de luciferasa aumentada a la estimulación a través del
agonista de PPARgamma.
La línea celular CHO-K1 obtenida
a partir del clon 11 transformado del Ejemplo 2, se siembra en
placas de 96 pocillos de fondo plano con una densidad de 3x104
células/200 \mul/pocillo y se cultiva durante una noche en medio
F12 de Ham con 10% de suero de ternera fetal y 0,5 mg/ml de
G-418. Después de 24 horas se cambia el medio por
uno sin adición de G-418.
Las sustancias del ensayo se llevan hasta 100
veces la concentración deseada con un disolvente adecuado, p. ej.,
DMSO, y se diluyen 1:100 con el medio situado en la placa del
cultivo celular. El disolvente utilizado, p. ej., DMSO, se emplea
como el testigo de fondo con la misma concentración.
Veinticuatro horas después de la adición de la
sustancia, se elimina el material sobrenadante y las células se
lavan dos veces con 150 \mul de tampón de lavado (Tricina 25 mM,
MgSO4 16,3 mM, pH 7,8). Después de las etapas de lavado, se añaden
50 \mul de tampón de lavado con 150 \mul de tampón del ensayo
con luciferasa (Tricina 25 mM, EDTA 0,5 mM, NaTPP 0,54 mM, MgSO4
16,3 mM, ATP 1,2 mM, luciferina 0,05 mM,
2-mercaptoetanol 56,8 mM, 0,1% de Trition
X-100, pH 7,8) a cada preparación del ensayo. La
luminiscencia se mide después de cinco minutos de espera, empleando
un TopCount NXT de Packard. La actividad luciferasa se obtiene
integrando las unidades relativas de luciferasa (RLU) de los
primeros diez segundos después del inicio de la medición.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El antagonista del receptor de la angiotensina
II, telmisartan, proporciona una activación particularmente potente
de la ruta de PPARgamma en la línea de células indicadoras de
PPARgamma. Una activación a través de otros antagonistas del
receptor de la angiotensina II, tales como losartan e irbesartan,
tiene lugar sólo con concentraciones mayores del ensayo y en un
menor grado.
Los comprimidos que tenían la composición
siguiente se obtienen por compresión directa de la sal sódica de
telmisartan con excipientes y estearato de magnesio:
\vskip1.000000\baselineskip
Los comprimidos que tenían la composición
siguiente se obtienen por compresión directa de la sal sódica de
telmisartan con excipientes y estearato de magnesio:
Se mezclan hidroclorotiazida, sal sódica de
telmisartan, sorbitol y óxido de hierro rojo en un mezclador de
caída libre ("Free Fall Blender") y se hace pasar a través de
un tamiz de 0,8 mm y, después de la adición de estearato de
magnesio, se procesa en un mezclador de caída libre para obtener una
mezcla en polvo.
Esta combinación de sustancias activas y
excipientes se comprime a continuación con una prensa de comprimidos
adecuada (p. ej., Korsch EK0 o Fette P1200) para formar los
comprimidos. Se obtienen comprimidos con la siguiente composición,
correspondiéndose la cantidad de sal sódica de telmisartan en cada
comprimido con una cantidad de 80 mg del ácido libre de
telmisartan.
La sal sódica de telmisartan de los comprimidos
de las tres cargas se disuelve en 900 ml de tampón fosfato 0,1 M,
pH 7,5, con una tasa de 92 \pm 1,5%, 96 \pm 1,8% o 100 \pm
1,0%, respectivamente, después de 30 minutos de agitación (75 rpm).
La hidroclorotiazida se disolvió en 900 ml de HCl 0,1 M (100 rpm)
después de 30 minutos, con una tasa de 69 \pm 6,3%, 72 \pm 2,1%
o 78 \pm 1,8%.
\vskip1.000000\baselineskip
El material de partida para preparar la sal
sódica cristalina de telmisartan puede ser el ácido libre de
telmisartan, que se puede obtener por métodos convencionales (p.
ej., según el documento EP-0 502 314).
154,4 g de telmisartan se reúnen con 308,8 ml de
tolueno en un recipiente de reacción adecuado, la suspensión se
combina con 27,8 g de una solución al 44,68% de hidróxido sódico y
84,9 ml de etanol y se calienta durante aproximadamente 30 minutos
a 78ºC. A continuación se filtra la mezcla. Si quedaban grandes
cantidades de sólido en el filtro, el filtro se lava opcionalmente
con una mezcla de 61,8 ml de tolueno y 15,3 ml de etanol.
Se disponen 463,2 ml de tolueno en otro
recipiente de reacción y se calienta a reflujo. El material filtrado
obtenido según el procedimiento descrito anteriormente, se añade
lentamente a temperatura de ebullición y simultáneamente se destila
azeotrópicamente. Después de completar la adición, la solución
obtenida por el lavado del filtro también se añade y de nuevo se
separa por destilación azeotrópica. La mezcla se destila hasta una
temperatura de 103ºC. A continuación, la suspensión se enfría hasta
temperatura ambiente. Los cristales se filtran con succión, se
lavan con 154,4 ml de tolueno y se secan a 60ºC en una secadora de
aire circulante.
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento: 154,6 g (96%)
Cristales incoloros
C33H29N4O2Na x 0,5H2O | cal.: | C 72,51 | H 5,72 | N 10,25 |
enc.: | C 72,57 | H 5,69 | N 10,21 |
\vskip1.000000\baselineskip
411 g de 2-carboxilato de
terc-butil-4'-[[2-n-propil-4-metil-6-(1-metilbencimidazol-2-il)-bencimidazol-1-il]-metil]-bifenilo
se suspenden en 822 ml de ácido acético glacial y se combinan con
213 g de ácido clorhídrico (37%) acuoso concentrado. La mezcla se
calienta a reflujo. Aproximadamente 640 ml del disolvente se separan
por destilación. El residuo restante se combina lentamente con
aproximadamente 620 ml de agua a 50-60ºC. Esta
mezcla se combina con 20 g de carbón activo (p. ej., Norit SX 2
Ultra). La mezcla obtenida se agita aproximadamente 10 minutos a
temperatura constante. Después de filtrar, el residuo se lava 3
veces con 25 ml de ácido acético glacial y aproximadamente 620 ml
de agua. El material filtrado obtenido se calienta de nuevo hasta
aproximadamente 50-60ºC y se combina con
aproximadamente 2 litros de agua. Después de aproximadamente 12
horas de agitación a aproximadamente 23ºC, los cristales formados
se filtran con succión y se lavan dos veces con aproximadamente 500
ml de agua y 1 vez con aproximadamente 900 ml de acetona y a
continuación se secan a aproximadamente 60ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento: 367 g (92,5%)
Cristales incoloros
Punto de fusión 278ºC
\vskip1.000000\baselineskip
55,1 g de hidrocloruro de telmisartan se toman
en 110,2 ml de tolueno, 5,5 ml de agua y 55,1 ml de isopropanol.
Esta mezcla se combina con 36,9 g de metóxido sódico (30% en
metanol) y 2,75 g de carbón activo (p. ej., Norit SX 2 Ultra). A
continuación, la mezcla se calienta hasta aproximadamente 75ºC.
Aproximadamente 50 ml de la mezcla del disolvente se separan por
destilación a temperatura constante en aproximadamente 30 minutos.
La suspensión obtenida se filtra. El residuo se lava con
aproximadamente 20 ml de tolueno. El material filtrado se combina
con aproximadamente 5 ml de agua y aproximadamente 150 ml de
tolueno. La mezcla obtenida se calienta a reflujo. Se separa por
destilación azeotrópica aproximadamente 150 ml de la mezcla del
disolvente (hasta 102ºC). Se deja cristalizar la mezcla 1 hora a
100ºC. Los cristales se separan por filtración con succión, se
lavan con aproximadamente 50 ml de tolueno y se secan a
aproximadamente 60ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento: 53,6 g (99%)
Cristales incoloros
C33H29N4O2Na\cdot0,5H2O | cal.: | C 72,51 | H 5,72 | N 10,25 |
enc.: | C 72,44 | H 5,68 | N 10,20 |
Claims (17)
1. Uso del antagonista del receptor de la
angiotensina II, telmisartan o de una de sus sales y del inhibidor
de la reductasa de la HMG-CoA, simvastatina, para la
preparación de un fármaco para el tratamiento de personas o
mamíferos en los que está indicada la prevención o la terapia de
enfermedades cardiovasculares, cardiopulmonares o renales.
2. Uso según la reivindicación 1, para el
tratamiento de personas en las que está indicada la prevención o la
terapia de hipertensión combinada con hiperlipidemia o
aterosclerosis.
3. Uso según la reivindicación 1, para el
tratamiento de personas en las que está indicada la terapia de asma,
bronquitis o enfermedades pulmonares intersticiales.
4. Uso según la reivindicación 1, para el
tratamiento de personas a las que se ha diagnosticado diabetes
mellitus de tipo 2 o existe la sospecha de prediabetes, para la
prevención de la diabetes y la prediabetes o para el tratamiento
del síndrome metabólico y la resistencia a la insulina en pacientes
con tensión arterial normal.
5. Uso según la reivindicación 1, para la
terapia o la prevención de una resistencia a la insulina con
hipertensión.
6. Uso según la reivindicación 1,
caracterizado porque el valor de glucemia en ayunas de la
persona a tratar excede de 110 mg de glucosa por dl de plasma.
7. Uso según la reivindicación 1,
caracterizado porque el nivel sanguíneo de triglicéridos en
la persona a tratar excede de 150 mg/dl.
8. Uso según la reivindicación 7,
caracterizado porque el nivel sanguíneo de HDL en la persona
a tratar excede en las mujeres de 40 mg por dl de plasma y en los
varones de 50 mg por dl de plasma.
9. Uso según la reivindicación 4,
caracterizado porque la tensión arterial sistólica en la
persona a tratar excede un valor de 130 mm de Hg y la tensión
arterial diastólica excede un valor de 80 mm de Hg.
10. Uso según la reivindicación 8,
caracterizado porque la simvastatina se administra oralmente
con una dosis diaria de aproximadamente 0,009 mg/kg de peso
corporal hasta 6,43 mg/kg de peso corporal y el telmisartan o un
polimorfo o una sal del mismo se administra oralmente con una dosis
diaria de aproximadamente 0,143 mg/kg hasta 7,143 mg/kg de peso
corporal.
11. Uso según la reivindicación 8,
caracterizado porque la simvastatina se administra
parenteralmente con una dosis diaria de aproximadamente 0,286 mg/kg
de peso corporal y el telmisartan o un polimorfo o una sal del
mismo se administra parenteralmente con una dosis diaria de
aproximadamente 0,286 mg/kg de peso corporal.
12. Composición farmacéutica para el tratamiento
de personas o mamíferos en los que está indicada la prevención o la
terapia de enfermedades cardiovasculares, cardiopulmonares o
renales, que contiene telmisartan junto con simvastatina,
eventualmente con uno o varios excipientes.
13. Composición farmacéutica según la
reivindicación 12, caracterizada porque las formas de
administración del fármaco comprenden 20-200 mg de
telmisartan y 2,5-40 mg de simvastatina.
14. Composición farmacéutica según la
reivindicación 13, caracterizada porque la proporción de
simvastatina a telmisartan o un polimorfo o una sal del mismo es de
1:2 hasta 1:16 (referida al peso).
15. Composición farmacéutica según la
reivindicación 12, caracterizada porque ambas sustancias
activas se combinan adicionalmente con un diurético.
16. Composición farmacéutica según la
reivindicación 15, caracterizada porque la forma de
administración del fármaco contiene 10-50 mg de
HCTZ o clortalidona.
17. Composición farmacéutica según la
reivindicación 12, para el tratamiento simultáneo, separado o
secuencial con las sustancias activas.
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