ES2287689T3 - Combinacion farmaceutica para la prevencion o terapia de enfermedades cardiovasculares, cardiopulmonares, pulmonares o renales. - Google Patents

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Abstract

Uso del antagonista del receptor de la angiotensina II, telmisartan o de una de sus sales y del inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA, simvastatina, para la preparación de un fármaco para el tratamiento de personas o mamíferos en los que está indicada la prevención o la terapia de enfermedades cardiovasculares, cardiopulmonares o renales.

Description

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Combinación farmacéutica para la prevención o terapia de enfermedades cardiovasculares, cardiopulmonares, pulmonares o renales.
La invención se refiere al uso combinado del antagonista de los receptores de la angiotensina II, telmisartan, o de un polimorfo o una sal del mismo y de simvastatina, para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención o la terapia de enfermedades cardiovasculares, cardiopulmonares, pulmonares o renales, especialmente en personas a las que se ha diagnosticado diabetes o en las que existe la sospecha de prediabetes, para la prevención de la diabetes y la prediabetes o para el tratamiento del síndrome metabólico y la resistencia a insulina en pacientes con tensión arterial normal. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas adecuadas que contienen telmisartan o un polimorfo o una sal del mismo y simvastatina, en forma de una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en la prevención o la terapia de estas enfermedades.
La angiotensina II (ANG II) tiene un papel importante en la patofisiología, en particular como el medio más eficaz para aumentar la tensión arterial en los seres humanos. Es conocido que la ANG II, además de su efecto de elevar la tensión arterial, muestra otros efectos favorables al crecimiento que contribuyen a la hipertrofia ventricular izquierda, el engrosamiento vascular, la aterosclerosis, el fallo renal y el accidente cerebro vascular. Por otro lado, la bradiquinina tiene una acción vasodilatadora y protectora de los tejidos. Por ello, los antagonistas de la ANG II son adecuados para el tratamiento de la presión arterial elevada y de la insuficiencia cardíaca congestiva en los mamíferos. Se describen ejemplos de antagonistas de la ANG II en los documentos de patentes EP-A-0 502 314, EP-A-0 253 310, EP-A-0 323 841, EP-A-0 324 377, US-A-4 355 040 y US-A-4 880 804. Ejemplos de antagonistas de ANG II son candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan, tasosartan, valsartan o telmisartan.
Los efectos antihipertensores y renoprotectores de los antagonistas de la ANG II se describen, por ejemplo, en las siguientes publicaciones:
\bullet W. Wienen y col.: Antihypertensive and renoprotective effects of telmisartan after long term treatment in hypertensive diabetic (D) rats, 2º Int. Symposium on Angiotensin II Antagonism, Febrero 15-18, 1999, The Queen Elizabeth II Conference Center, Londres, GB, Book of Abstracts, Artículo Nº. 50;
\bullet J. Wagner y col.: Effects of AT1 receptor blockade on blood pressure and the renin angiotensin system in spontaneously hypertensive rats of the stroke prone strain, Clin. Exp. Hypertens., Vol. 20 (1998), p. 205-221; y
\bullet M. Böhm y col.: Angiotensin II receptor blockade in TGR(mREN2)27: effects of renin-angiotensin-system gene expression and cardiovascular functions, J. Hypertens., Vol. 13 (8) (1995), p. 891-899.
Otros efectos renoprotectores de los antagonistas de la ANG II que se encontraron en los primeros ensayos clínicos, se describen, por ejemplo, en las siguientes publicaciones:
\bullet S. Andersen y col.: Renoprotective effects of angiotensin II receptor blockade in type 1 diabetic patients with diabetic nephropathy, Kidney Int., Vol. 57 (2) (2000), p. 601-606;
\bullet L.M. Ruilope: Renoprotection and renin-angiotensin system blockade in diabetes mellitus, Am. J. Hypertens., Vol. 10(12 PT 2) Supl. (1997), p. 325-331; y
\bullet J.F.E. Mann: Valsartan and the kidney: Present and future, J. Cardiovasc. Pharmacol., Vol. 33, Supl. 1 (1999), p. 37-40.
También se conocen los efectos de los antagonistas de la ANG II sobre una disfunción endotelial, tal y como se describen por ejemplo en las siguientes publicaciones:
\bullet E.L. Schiffrin y col.: Correction of arterial structure and endothelial dysfunction in human essential hypertension by the angiotensin receptor antagonist losartan, Circulation, Vol. 101(14) (2000), p. 1653-1659;
\bullet R.M. Touyz y col.: Angiotensin II stimulates DNA and protein synthesis in vascular smooth muscle cells from human arteries: role of extracellular signal-regulated kinases, J. Hypertens., Vol. 17(7) (1999), p. 907-916;
\bullet E.L. Schiffrin: Vascular remodelling and endothelial function in hypertensive patients: Effects of antihypertensive therapy, Scand. Cardiovasc. J., Vol. 32, Supl. 47 (1998), p. 15-21; y
\bulletPrasad: Acute and chronic angiotensin-1 receptor antagonism reverses endothelial dysfunction in atherosclerosis, Circulation, Vol. 101 (2000), p: 2349 ff.
También se conoce que los antagonistas de la ANG II bloquean de forma selectiva el receptor AT1, permaneciendo intacto el receptor AT2 que tiene efectos anti-crecimiento y de regeneración de tejidos.
En el documento de patente europea EP-A-1 013 273 se describe, además, el uso de antagonistas del receptor AT1 o de moduladores del receptor AT2 para el tratamiento de enfermedades asociadas con un aumento de los receptores AT1 en la región subepitelial o con un incremento de los receptores AT2 en el epitelio, en particular, para el tratamiento de diversas enfermedades pulmonares.
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Por otro lado, se ha observado que la hipertensión está presente frecuentemente junto con hiperlipidemia. Ambos síntomas se consideran como factores principales de riesgo en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares que conducen frecuentemente a sucesos cardiovasculares no favorables.
Unos niveles elevados de colesterol en sangre y unos niveles elevados de lípidos en sangre están implicados por ejemplo en los comienzos de una aterosclerosis, un estado que se caracteriza por depósitos de lípidos, distribuidos de forma irregular por la capa íntima de las arterias, que incluyen las arterias coronarias, carótidas y periféricas.
Esta distribución irregular de los lípidos también es característica de lesiones cardíacas coronarias, enfermedades cardiovasculares cuya gravedad y prevalencia también están afectadas por la existencia de diabetes, por el sexo de la persona, por fumar cigarrillos y una hipertrofia ventricular izquierda que aparece como un efecto colateral de la hipertensión (Wilson y col., Am. J. Cardiol., Vol. 59(14) (1987), p. 91G-94G).
La diabetes mellitus de tipo 2 es la manifestación de dos fenómenos patofisiológicos, a saber, una secreción de insulina reducida en las células beta del páncreas y una resistencia a la insulina de los órganos diana hígado, musculatura esquelética y tejido graso. Generalmente, hay una alteración compleja de ambos componentes. La enfermedad se diagnostica como glucemia en ayunas, es decir, la concentración de azúcar en sangre después de 10-12 horas de ayuno, se encuentra por encima del valor límite de 125 mg de glucosa por dl de plasma. Un tratamiento controlado de la diabetes de tipo 2 manifiesta es posible mediante compuestos de la categoría de las tiazolidindionas (glitazonas). Estos compuestos mejoran el uso de la insulina circulante y conducen de este modo a una reducción de los niveles de azúcar en sangre (sensibilizador de la insulina). Simultáneamente, se reducen los niveles de insulina incrementados mediante mecanismos de realimentación y de este modo se reduce la carga del páncreas. Los sensibilizadores de la insulina como troglitazona, rosiglitazona o pioglitazona desarrollan esta actividad uniéndose a determinados receptores nucleares, denominados PPAR-gamma (del inglés, "Peroxisomal Proliferator Activated Receptor").
El documento de patente WO 95/06410 describe el uso de antagonistas del receptor de la angiotensina II para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas, incluidas las enfermedades autoinmunes sistémicas. Entre otros ejemplos de enfermedades autoinmunes sistémicas, se menciona la diabetes. La diabetes mellitus de tipo 1 está incluida entre las enfermedades autoinmunes, la cual aparece principalmente en personas jóvenes de menos de 30 años con una predisposición genética, dando lugar a una insulitis bajo la influencia de diversos factores, con una posterior destrucción de las células B, de modo que el páncreas sólo puede producir poca insulina o ninguna. La diabetes mellitus de tipo 2 no se considera una enfermedad autoinmune.
Debido a que uno de cada dos pacientes con diabetes de tipo 2 muestra señales de enfermedad coronaria cardíaca en el momento de la diagnosis, por ejemplo, se sospecha cada vez más que las causas de la diabetes residen en una alteración metabólica compleja, que se puede indicar por una serie de factores de riesgo, tales como una tolerancia anormal a la glucosa, glucemia elevada en ayunas, resistencia a la insulina, tensión arterial alta, dislipidemia u obesidad. Está bastante extendida la prevalencia de una resistencia a la insulina en pacientes con hipertrigliceridemia y bajo colesterol HDL. Se hace referencia a la prediabetes de tipo 2, síndrome metabólico, síndrome X o síndrome de resistencia a la insulina. En una primera fase, una respuesta reducida a la insulina de los órganos diana, provoca un aumento de la secreción de insulina pancreática para mantener el nivel de azúcar en sangre en el intervalo normal. Después de varios años de una producción de insulina excesiva o en aumento, no se puede aumentar más la secreción de insulina a través de las células beta del páncreas. Con ello comienza la fase de tolerancia anormal a la glucosa. El organismo ya no puede absorber lo suficientemente rápido los valores pico de la glucosa. Si la glucemia en ayunas permanece elevada de forma persistente, se manifiesta la diabetes.
La angina de pecho, un estado caracterizado por dolores graves de constricción en el pecho, que frecuentemente irradian desde el área del pecho hacia el hombro izquierdo y hacia abajo hacia el brazo izquierdo, se trata frecuentemente con una terapia de combinación de \beta-bloqueantes, bloqueantes de canales de nitrato o de calcio junto con un agente que disminuye los lípidos. La angina de pecho es frecuentemente el resultado de isquemia cardíaca y generalmente está causada por enfermedad coronaria. Cuando se trata quirúrgicamente, los pacientes con angina de pecho padecen frecuentemente complicaciones tales como restenosis que se advierte por una reacción proliferativa a corto plazo frente al trauma causado por la angioplastia o por una progresión a largo plazo del proceso arteriosclerótico, tanto en vasos trasplantados como en segmentos de angioplastia.
Algunos posibles tratamientos para disminuir los lípidos y el colesterol se basan en la inhibición de la actividad de la enzima reductasa de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (reductasa de la HMG-CoA), que cataliza la conversión de 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A a mevalonato, una etapa previa en la ruta metabólica del colesterol biosintético. Inhibidores conocidos de la reductasa de la HMG-CoA son por ejemplo compuestos derivados de un metabolito fúngico, cuyos nombres terminan en "estatina", tales como pravastatina, lovastatina, fluvastatina, simvastatina o atorvastatina.
La simvastatina es un potente inhibidor de la enzima reductasa de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (reductasa de la HMG-CoA) y se conoce como un inhibidor de la biosíntesis del colesterol, cuyo efecto implica una disminución del colesterol-lipoproteína de baja densidad (LDL-C). Estas actividades son la razón del interés de esta molécula para el tratamiento de una hiperlipidemia combinada, un trastorno aterogénico normal en la práctica clínica y, por tanto, también en la prevención de la progresión del ateroma.
Las investigaciones han mostrado también que la disminución del nivel de LDL-C proporciona protección contra las enfermedades cardíacas coronarias (compárese, p. ej., "Scandinavian Simvastatin Survival Study" o 4S-Studie, publicado en The Lancet, vol. 344 (1994), p. 1383-1389, o el estudio "Prevention of coronary heart disease with privastatin in men with hypercholesterolemia", publicado por Shepherd y col., en The New England Journal of Medicine, vol. 333 (1995), p. 1301-1307).
Otros estudios se han realizado para determinar el efecto protector de las estatinas contra la aparición de accidente cerebro vascular y enfermedades cardíacas coronarias en diabéticos no dependientes de insulina; "Collaborative Atorvastatin Diabetes Study" o el estudio CARDS "Atorvastatin Versus Revascularisation Treatment", el estudio AVERT y el "Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes trial" o estudio ASCOT.
Puesto que la tensión arterial alta aparece frecuentemente junto con hiperlipidemia o señales de diabetes de tipo 2, tal y como ya se ha mencionado, y puesto que estas señales son factores de riesgo principales en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares que conducen frecuentemente a sucesos cardiovasculares adversos, sería beneficioso para el paciente tener acceso a una terapia única que prevenga o trate estos estados.
También sería ventajoso, si la terapia de combinación también aporta una mejora en la prevención o la terapia de enfermedades cardiopulmonares, pulmonares o renales, en las que se ha observado que los antagonistas de ANG II son eficaces.
Es objeto de la presente invención proporcionar fármacos que son adecuados para el tratamiento de la tensión arterial alta y también para el tratamiento de la hiperlipidemia que hacen posible el tratamiento del síndrome metabólico y la resistencia a la insulina y simultáneamente para el tratamiento de la diabetes de tipo 2 manifiesta y también para el tratamiento de los primeros síntomas del trastorno metabólico complejo de la prediabetes y con ello se puede emplear para evitar la diabetes mellitus de tipo 2.
Ya se han propuesto tratamientos combinados y las composiciones correspondientes que contienen inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA y antagonistas de la ANG II.
\bullet En el documento WO-95/26188 se describe un método para tratar la aterosclerosis y reducir el colesterol, empleando un inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA y un antagonista de la ANG II. La pravastatina, la simvastatina y la lovastatina se mencionan como posibles inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA que se pueden utilizar. Losartan se menciona como un antagonista de la ANG II que se podría utilizar.
\bullet En el documento WO-97/37688 se describe el uso combinado de inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA y de antagonistas de la ANG II para el tratamiento de numerosos estados, incluyendo la hipertensión y la aterosclerosis. La pravastatina, la simvastatina, la lovastatina y la fluvastatina se mencionan como posibles inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA que se podrían utilizar.
\bullet En el documento WO-99/11260 se describe el uso combinado de un inhibidor especial de la reductasa de la HMG-CoA y de antagonistas de la ANG II para disminuir la tensión arterial y los niveles de lípidos y también para el tratamiento de la angina de pecho y de la aterosclerosis en mamíferos. El inhibidor especial de la reductasa de la HMG-CoA es simvastatina. Losartan, irbesartan y valsartan se mencionan como posibles antagonistas de la ANG II, que se emplean preferentemente. Otros antagonistas de la ANG II mencionados son candesartan y eprosartan.
\bullet En el documento WO-00/45818 se describe el uso combinado de un inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA y un antagonista de la ANG II para aliviar la neuropatía diabética y, particularmente, para mejorar la velocidad conductora de los nervios y el riego sanguíneo de los nervios en pacientes que padecen diabetes. Los ejemplos anteriores de posibles combinaciones, son combinaciones que comprenden las estatinas, pravastatina, simvastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina y estatina (E) junto con los antagonistas de la ANG II, losartan, irbesartan, valsartan y candesartan, prefiriéndose el candesartan.
\bullet En el documento WO-01/15674 se describe la combinación de un inhibidor del sistema renina-angiotensina junto con otro agente antihipertensor reductor del colesterol, un diurético o aspirina para evitar sucesos cardiovasculares tales como accidente cerebro vascular, insuficiencia cardíaca congestiva, muerte cardiovascular, infarto de miocardio, empeoramiento de la angina, paro cardíaco, procesos de revascularización, diabetes y complicaciones diabéticas. Ejemplos de posibles combinaciones son las combinaciones de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), es decir, compuestos cuyos nombres terminan en "-pril", como captopril, imidapril, ramipril y similares, con los agentes reductores del nivel de colesterol lovastatina, pravastatina, simvastatina o fluvastatina.
El documento EP-A-1314425 da a conocer pravastatina, simvastatina, lovastatina, pitavastatina y ZD-4522 como participantes en la combinación de bloqueadores de receptores de angiotensina II en el tratamiento y la prevención de fallo cardíaco.
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En el marco de la presente invención se ha encontrado ahora sorprendentemente que el antagonista del receptor de la angiotensina II, telmisartan y sus sales, no sólo actúan reduciendo la tensión arterial de modo conocido, sino que también son capaces de incrementar la expresión de genes en un sistema celular, cuya transcripción se conoce que está regulada por el receptor PPARgamma. Para asegurar unas condiciones comparables, se observa este efecto y se cuantifica dentro del marco de la presente invención, mediante una línea celular transformada de forma estable (compárese con el Ejemplo 2). Las células empleadas son CHO que son el resultado de una transformación con dos estructuras génicas artificiales. La primera de estas estructuras codifica el gen de la luciferasa de Photinus pyralis (de Wet JR, Mol Cell Biol (1987) 7:725) bajo el control de un promotor sintético que tiene 5 veces repetido un sitio de unión a Gal4 de levadura (compárese con la secuencia de Genbank AF058756). La segunda estructura codifica una proteína de fusión que consta del dominio de unión al ligando del factor de transcripción humano PPARgamma2 (compárese con la secuencia de Genbank U79012) así como el dominio de unión al ADN de GAL4 de levadura (aminoácidos 1-147; Sadowski I, Nucleic Acids Res (1989) 17:7539).
La inducción de la transcripción regulada con los genes PPARgamma, se conoce de las tiazolidindionas (p. ej., rosiglitazona) utilizadas como antidiabéticos y se realiza por su unión al receptor PPARgamma y su activación. Dentro del marco del sistema de ensayo empleado en esta memoria, este efecto se puede cuantificar como una actividad inducida de luciferasa de la línea celular transformada. En el caso de telmisartan, contrariamente a lo esperado, no tiene lugar la misma actividad luciferasa por la unión de la sustancia activa al receptor PPARgamma. La unión de telmisartan al receptor PPARgamma no se puede detectar en diversos sistemas de ensayo. Por ello se supone que el incremento de la afinidad de las proteínas del cofactor hacia el PPARgamma gracias al antagonista del receptor de la angiotensina II telmisartan, también conduce al reclutamiento de las proteínas del cofactor si no están presentes ligandos sintéticos de PPARgamma de alta afinidad. Esto proporciona una activación de la transcripción de genes regulados por el receptor PPARgamma mediada por estos cofactores. Ya que la inducción de estos genes es responsable de la actividad antidiabética de las tiazolidindionas, se puede asumir que la inducción de los mismos genes con telmisartan produce una actividad antidiabética comparable. Por tanto, el telmisartan es adecuado no sólo para tratar la tensión arterial alta, sino para tratar también y prevenir la diabetes mellitus de tipo 2. Esto incluye el tratamiento y la prevención del síndrome metabólico, el síndrome X o el síndrome de resistencia a la insulina.
El descubrimiento de este efecto terapéutico de telmisartan y de sus sales, significa que se pueden utilizar para producir un fármaco para el tratamiento de personas o de mamíferos para los que está indicada la prevención o la terapia de enfermedades cardiovasculares, cardiopulmonares, pulmonares o renales, particularmente si se ha diagnosticado diabetes mellitus de tipo 2 o si existe una sospecha de prediabetes o cuando, a pesar de una tensión arterial normal, los otros datos indican la presencia de síndrome metabólico o resistencia a la insulina. También son adecuadas para el tratamiento y la prevención de la diabetes de tipo 2 y la diabetes de pre-tipo 2. Esto incluye el tratamiento y la prevención del síndrome metabólico, el síndrome X o el síndrome de resistencia a la insulina. Es de particular importancia el tratamiento de personas en las que está indicada la prevención o la terapia de la hipertensión combinada con hiperlipidemia o aterosclerosis, o el tratamiento de asma, bronquitis o enfermedades pulmonares intersticiales.
La diabetes mellitus de tipo 2 se manifiesta por un valor de glucemia en ayunas que supera los 125 mg de glucosa por dl de plasma, determinándose los valores de glucosa en sangre por un procedimiento convencional en el análisis médico de rutina. Si se realiza un ensayo de tolerancia a la glucosa, el nivel de azúcar en sangre de un diabético tendrá un exceso de 200 mg de glucosa por dl de plasma, 2 horas después de haber ingerido 75 g de glucosa en ayunas. En un ensayo de tolerancia a la glucosa, se administran oralmente 75 g de glucosa a la persona a la que se va a someter a ensayo, después de 10-12 horas de ayuno y se registra el nivel de azúcar en sangre inmediatamente antes de ingerir la glucosa y 1 y 2 horas después de la ingestión. En una persona sana, el nivel de azúcar en sangre inmediatamente antes de ingerir la glucosa será de 60 y 110 mg por dl de plasma, menos de 200 mg por dl una hora después de ingerir la glucosa y menos de 140 mg por dl de plasma al cabo de 2 horas. Si después de 2 horas el valor está entre 140 y 200 mg, esto se contempla como una tolerancia anormal a la glucosa.
Si se puede detectar una resistencia a la insulina, esto es un indicio especialmente importante de la presencia de diabetes. Por tanto, puede ser que para mantener la homeostasis de la glucosa, una persona necesite 2-3 veces más insulina que otra persona, sin tener esto ningún significado directamente patológico. El método más certero para determinar la resistencia a la insulina es el ensayo Clamp de euglicemia-hiperinsulina. La proporción de insulina a glucosa se determina en el marco de una técnica combinada de infusión de insulina-glucosa. Se observa una resistencia a la insulina si la absorción de glucosa es inferior a 25 percentiles de la población estudiada (definición de OMS). Algo menos laborioso que el ensayo Clamp, son los modelos denominados mínimos en los que, durante un ensayo de tolerancia a glucosa por vía intravenosa, se miden las concentraciones de insulina y glucosa en sangre a intervalos de tiempo fijos y a partir de éstos se calcula la resistencia a la insulina. Otro método de medición es el modelo matemático HOMA. La resistencia a la insulina se calcula mediante la glucosa en plasma en ayunas y la concentración de insulina en ayunas. En este método no es posible distinguir entre resistencia a la insulina hepática y periférica. Estos procedimientos no son realmente adecuados para evaluar la resistencia a la insulina en la práctica diaria. Como norma, se emplean otros parámetros en la práctica clínica diaria para determinar la resistencia a la insulina. Preferentemente, se emplea la concentración de triglicéridos en el paciente, ya que niveles de triglicéridos incrementados se correlacionan significativamente con la presencia de una resistencia a la insulina.
Por tanto, existe una sospecha de prediabetes si el nivel de azúcar en sangre en ayunas es superior al nivel máximo normal de 110 mg de glucosa por dl de plasma, pero no excede el valor límite de 125 mg de glucosa por dl de plasma. Otro indicio de prediabetes es una tolerancia anormal a la glucosa, es decir, un nivel de azúcar en sangre de 140-200 mg de glucosa por dl de plasma, 2 horas después de ingerir 75 g de glucosa después de ayunar, en el marco de un ensayo de tolerancia a la glucosa.
Un nivel de triglicéridos en sangre superior a 150 mg/dl, también indica la sospecha de prediabetes. Esta sospecha se confirma con un bajo nivel en sangre de colesterol HDL. En las mujeres, los niveles por debajo de 40 mg por dl de plasma se consideran muy bajos mientras que en los varones los niveles por debajo de 50 mg por dl de plasma se consideran muy bajos. Los triglicéridos y el colesterol HDL en sangre también se pueden determinar por métodos convencionales en la analítica médica y se describen, por ejemplo, en: Thomas L (compilador): "Labor und Diagnose", TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000. Una sospecha de prediabetes se confirma adicionalmente si los niveles de azúcar en sangre en ayunas también exceden los 110 mg de glucosa por dl de plasma. Si los niveles medidos en sangre están en la región de estos valores límite, se puede emplear la proporción de la medida del pecho con la medida de las caderas como ayuda adicional para tomar una decisión. Si esta proporción excede un valor de 0,8 en mujeres o 1 en varones, está indicado un tratamiento.
El telmisartan está particularmente indicado para el tratamiento de la diabetes o la sospecha de prediabetes, si también hay que tratar una hipertensión. Este es el caso si la tensión arterial sistólica excede un valor de 140 mm de Hg y la tensión arterial diastólica supera un valor de 90 mm de Hg. Si un paciente padece diabetes manifiesta se recomienda generalmente que se reduzca la tensión arterial sistólica hasta un nivel inferior a 130 mm de Hg y la tensión arterial diastólica se disminuya por debajo de 80 mm de Hg. Para alcanzar estos niveles puede estar indicado en algunos casos combinar antagonistas del receptor II de angiotensina con un diurético o un antagonista de calcio. El término "diurético" incluye tiazidas o análogos de tiazidas tales como hidroclorotiazida (HCTZ), clopamida, xipamida o clortalidona, antagonistas de la aldosterona como espironolactona o eperenona y también otros diuréticos adecuados para tratar la tensión arterial alta, tales como furosemida y piretanida y combinaciones de los mismos con amilorida y triamtereno.
La presente invención significa que para personas a las que se va a tratar una tensión arterial elevada, el antagonista del receptor de la angiotensina II, telmisartan está indicado cuando se tiene que evitar el desarrollo de prediabetes o cuando se tiene que tratar diabetes manifiesta.
En sólo el 10% de todos las casos de tensión arterial elevada (hipertensión secundaria) es posible determinar una causa identificable, tal como p. ej., enfermedad renal. Generalmente, esta hipertensión secundaria se puede remediar tratando y eliminando la causa. Sin embargo, en casi el 90% de todos los casos es hipertensión primaria, cuya causa exacta no se conoce y que por ello no se puede curar directamente. Los efectos negativos de la tensión arterial elevada se pueden reducir cambiando el estilo de vida y un tratamiento correcto. La interacción de diferentes factores de riesgo o la presencia combinada de factores de riesgo individuales, parece ser la causa de la tensión arterial alta.
En particular, la combinación de tensión arterial alta con trastornos del metabolismo de grasas y del azúcar se ha observado repetidamente. Estos trastornos no se notan al comienzo frecuentemente, pero se pueden reconocer por niveles elevados de triglicéridos y glucosa en sangre y niveles bajos de colesterol HDL. En un estado algo avanzado, también se pueden detectar por una corpulencia que va aumentando lentamente. Estos trastornos se pueden aclarar por una resistencia creciente a la insulina. Cuanto menos eficaz sea la insulina, más se alteran los metabolismos de grasas y azúcares. La combinación de todos estos trastornos, incrementa la posibilidad de contraer la enfermedad diabetes y de padecer prematuramente o morir por enfermedad cardíaca o vascular.
Ya que la hipertensión primaria o esencial es una enfermedad multifactorial, no parece probable que la resistencia a la insulina o la hiperinsulinemia sea la causa única de una tensión arterial elevada. Una serie de observaciones indica, sin embargo, que defectos en el metabolismo de la insulina tienen un efecto hipertensor y, por tanto, predisponen a una tensión arterial elevada. En este contexto, se puede hablar de una resistencia a la insulina con hipertensión. Por tanto, se puede detectar la presencia de resistencia a la insulina en aproximadamente 50% de los hipertensos con peso normal y en los familiares de primer grado normotensos. En pacientes obesos hay, no sólo un mayor nivel de resistencia a la insulina, sino que existe también una correlación más fuerte entre hipertensión e hiperinsulinemia que en los hipertensos delgados.
Las estimaciones se basan en el supuesto de que aproximadamente un tercio de los adultos en las partes del mundo que tienen un aporte excesivo de alimentos, están afectados por la combinación de alta tensión arterial y trastornos del metabolismo de lípidos y azúcares y que esta cantidad va a continuar aumentando. Como consecuencia, existe una necesidad de fármacos que sean capaces de ayudar a ralentizar o detener el avance de los trastornos metabólicos mencionados anteriormente, en la fase más temprana posible y al mismo tiempo evitar los efectos perjudiciales para la salud de una tensión arterial elevada.
La presente invención describe ahora un fármaco que se puede utilizar para tratar la hipertensión y la hiperlipidemia simultáneamente y para tratar la diabetes de tipo 2 manifiesta o las primeras señales del trastorno metabólico complejo de la prediabetes. La nueva combinación de sustancias activas es particularmente adecuada para el tratamiento y la prevención de la resistencia a la insulina con hipertensión, mencionada anteriormente, que muestra un uso insuficiente de la insulina circulante en la corriente sanguínea, combinada con un incremento resultante de la tensión arterial. Por tanto, la presente invención incluye la prevención de la diabetes en pacientes en los que se va a tratar una tensión arterial alta e hiperlipidemia. Si se emplea inmediatamente para ello la combinación de telmisartan y simvastatina para controlar la tensión arterial, la hiperlipidemia o la resistencia a la insulina con hipertensión, en cuanto se presente una de las señales mencionadas anteriormente de prediabetes, se puede retrasar o evitar la aparición de la diabetes de tipo 2 manifiesta.
El telmisartan y sus sales adecuadas tampoco muestran
\bullet ninguna unión in vitro al dominio de unión del ligando de un receptor PPARgamma, pero conducen a
\bullet la inducción de la actividad luciferasa cuando se añaden a un medio de cultivo de una línea celular indicadora transformada de PPARgamma en la que
a)
se expresa una proteína de fusión que consta del dominio de unión al ligando del factor de transcripción humano de PPARgamma y el dominio de unión al ADN de GAL4 de levadura y
b)
contiene un gen de luciferasa bajo el control de un sitio de unión a Gal4 de levadura, repetido cinco veces.
La preparación de una línea indicadora de PPARgamma de este tipo se describe en el Ejemplo 2.
No hay una unión in vitro al dominio de unión del ligando del receptor PPARgamma2 humano si no se puede detectar en un escrutinio Alpha (Ullmann EF y col., Proc Natl Acad Sci USA (1994) 91:5426-5430). En lugar de un escrutinio Alpha también se puede realizar un ensayo SPA (Mukherjee R y col., J Steroid Biochem Mol Biol (2002) 81:217-225) o un análisis de la RMN (Johnson BA y col., J Mol Biol (2000) 298:187-194). Generalmente, la unión con el receptor no se puede detectar con ninguno de estos métodos.
Si parece útil o necesario emplear un bloqueador del receptor de la angiotensina II junto con una o varias sustancias activas terapéuticas, telmisartan es un bloqueador preferido del receptor de la angiotensina II porque combina una disminución de la tensión arterial y una actividad antidiabética en una sola sustancia activa y ayuda a prevenir la diabetes. Por esta razón, las combinaciones de sustancias activas preformuladas de telmisartan con el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA, simvastatina, constituyen un avance principal en la terapia de enfermedades cardiovasculares, cardiopulmonares, pulmonares o renales, pero particularmente cuando existe una necesidad de tratar la hiperlipidemia, la prediabetes o la diabetes de tipo 2 manifiesta, la osteoporosis o la enfermedad de Alzheimer, así como para prevenir la diabetes.
Se ha observado que con la administración conjunta de una cantidad eficaz de telmisartan o un polimorfo o una sal del mismo, con una cantidad eficaz de simvastatina se pueden conseguir ventajas sorprendentes en la prevención o la terapia de enfermedades cardiovasculares, cardiopulmonares, pulmonares o renales en personas que requieren un tratamiento con un alto grado de eficacia, independientemente de la actividad hipertensora conocida de la sustancia activa telmisartan e independientemente de la actividad antihiperlipidémica de la sustancia activa simvastatina, comparado con la administración del antagonista de la ANG II o el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA por sí solo. Por tanto, es posible, por ejemplo, controlar la expresión de la metaloproteinasa de la matriz MMP-9 que se expresa en alto grado en una inflamación crónica del tracto respiratorio o en la diabetes de tipo 2. También se pueden impedir niveles elevados en plasma de la citoquina promotora de la inflamación CD40L. Niveles elevados en plasma de CD40L son un factor de riesgo conocido para las enfermedades cardiovasculares.
También se ha observado que la prevención o la terapia mejora la función endotelial y proporciona una protección de los órganos, los tejidos y los vasos sanguíneos en enfermedades en las que existe una necesidad de controlar la tensión arterial y también los niveles de lípidos. Por tanto, la elasticidad de las arterias se puede mejorar y en la piel se puede conseguir una producción mejorada de NO, un marcador de la función endotelial.
Además, se ha observado que la prevención o la terapia es particularmente eficaz en las siguientes situaciones:
indicaciones (A), que pueden estar influidas positivamente por la inhibición de las actividades mediadas por el receptor AT1 y el mantenimiento de las actividades de la angiotensina II (ANG II) mediadas por el receptor AT2 y por la inhibición de las actividades de la reductasa de la HMG-CoA, con lo que las actividades mediadas por la bradiquinina se pueden potenciar de este modo y se pueden conseguir actividades antihiperlipidémicas; o
indicaciones (B), que van acompañadas con un incremento de los receptores AT1 en la región subepitelial o un incremento de los receptores AT2 en el epitelio.
Las indicaciones (A) adecuadas se seleccionan entre las siguientes indicaciones:
tratamiento de la hipertensión y la hiperlipidemia combinadas;
aparición reducida de accidente cerebro vascular, infarto agudo de miocardio o muertes cardiovasculares, especialmente en personas con un mayor riesgo de sucesos cardiovasculares adversos o accidente cerebro vascular;
proporcionar un efecto renoprotector, p. ej., en caso de insuficiencia renal o nefropatía diabética;
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prevención de la hipertrofia ventricular izquierda, engrosamiento vascular, p. ej., prevención del engrosamiento de las paredes de los vasos sanguíneos después de una cirugía de los vasos, mejora de las posibilidades de supervivencia después de trasplantes de corazón, prevención de la restenosis arterial después de angioplastia, prevención o terapia de trastornos aterogénicos, tales como aterosclerosis, protección contra enfermedades de las arterias coronarias, prevención de la progresión de ateroma y prevención de angiopatía diabética;
la disminución del colesterol, disminución del fibrinógeno en plasma y la viscosidad plasmática, inhibición de la proliferación de las células del músculo liso, reducción de la capacidad de los macrófagos de oxidar LDL, protección de las células del músculo cardíaco contra lesiones hipóxicas y disminución del inhibidor 1 del activador del plasminógeno (PAI-1);
prevención o terapia de trastornos circulatorios periféricos isquémicos e isquemia miocárdica (angina); y
prevención de la progresión de insuficiencia cardíaca después de infartos de miocardio.
Las indicaciones (B) adecuadas se seleccionan entre las siguientes indicaciones:
enfermedades respiratorias obstructivas, enfermedades respiratorias crónicas tales como bronquitis o bronquitis crónica, enfisema, por ejemplo, causado por asma, fibrosis quística, enfermedades pulmonares intersticiales, cáncer de pulmón, enfermedades pulmonares vasculares y resistencia incrementada a la corriente de aire con ventilación forza-
da;
síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS), reducción de la capacidad proliferativa del epitelio en cáncer de pulmón y de mama, tratamiento de síndromes de sepsis, lesiones pulmonares tales como inflamación del pulmón, aspiración de los contenidos estomacales, trauma torácico, choque, quemaduras, embolias grasas, derivación cardio-pulmonar, toxicidad de O2, pancreatitis hemorrágica, inflamaciones intersticiales y bronquioalveolares, particularmente cuando están acompañadas de una expresión incrementada de la metaloproteinasa de la matriz tal como MMP-9, proliferación de las células epiteliales e intersticiales, acumulación de colágeno y fibrosis.
Por tanto, la presente invención encuentra aplicación en un procedimiento para la prevención o la terapia de la hipertensión y la hiperlipidemia, particularmente en un mamífero al que se ha diagnosticado diabetes o existe una sospecha de prediabetes, comprendiendo el procedimiento la administración combinada de una cantidad eficaz del inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA, simvastatina, junto con una cantidad eficaz del antagonista de la ANG II, telmisartan, o un polimorfo o una sal del mismo.
La presente invención se refiere adicionalmente al uso combinado de simvastatina y telmisartan o un polimorfo o una sal del mismo, en la preparación de una composición farmacéutica para la prevención o la terapia de la hipertensión junto con hiperlipidemia, particularmente si se ha diagnosticado diabetes o existe una sospecha de prediabetes.
Por tanto, la actividad ventajosa de los procedimientos de acuerdo con la invención, se basa principalmente en el efecto protector del tratamiento combinado para órganos, tejidos y vasos sanguíneos, así como el efecto de prevención en relación con la diabetes.
Las ventajas mencionadas anteriormente y no esperadas pueden ser atribuibles a un bloqueo más eficaz de las actividades de ANG II mediadas por el receptor AT1, frente a la actividad de ANG II mediada por el receptor AT2, que está influida por este antagonista específico de la ANG II, junto con un incremento de las actividades mediadas por la bradiquinina sobre la activación de la transcripción de tipo PPARgamma y conseguir una actividad antihiperlipidémica con la simvastatina.
Se ha observado, por ejemplo, que la administración combinada del antagonista específico de la ANG II, telmisartan o un polimorfo o una sal del mismo, con el inhibidor específico de la reductasa de la HMG-CoA, simvastatina, proporciona una prevención significativa de las muertes cardiovasculares y de la mortalidad en general, particularmente en relación con la aparición de accidente cerebro vascular e infarto agudo de miocardio, comparado con la administración de sólo una de estas sustancias activas.
Por ello, un procedimiento preferido comprende reducir la aparición de accidente cerebro vascular y de infarto agudo de miocardio en seres humanos o en mamíferos no humanos que requieren el tratamiento, particularmente en individuos con diabetes de tipo 2 manifiesta o con sospecha de prediabetes o con un alto riesgo de sucesos cardiovasculares adversos o accidente cerebro vascular, administrando telmisartan o un polimorfo o una sal del mismo junto con simvastatina.
Adicionalmente se ha observado que el tratamiento combinado y las composiciones correspondientes que contienen específicamente una cantidad del inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA, simvastatina junto con una cantidad del antagonista de la ANG II, telmisartan o un polimorfo o una sal del mismo, dan como resultado una alta actividad en la regulación de la tensión arterial y en la regulación de los lípidos en mamíferos. Se espera que la actividad sinérgica conseguida utilizando esa combinación especial sea sorprendentemente superior a la actividad correspondiente de las combinaciones convencionales.
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Por combinación sinérgica para regular la tensión arterial y regular los lípidos se entiende que contiene una cantidad de simvastatina y una cantidad de telmisartan o un polimorfo o una sal de esta sustancia activa, en donde la cantidad de la sustancia activa individual no es suficiente por sí misma para conseguir el efecto terapéutico que se obtiene administrando la combinación de los agentes y los efectos combinados de las cantidades de agentes terapéuticos son mayores que la suma de las actividades terapéuticas que se pueden conseguir con las cantidades de los agentes terapéuticos individuales.
La presente invención se refiere adicionalmente a composiciones farmacéuticas que contienen telmisartan o una de sus sales junto con simvastatina, así como a su preparación. Las composiciones farmacéuticas se emplean para tratar seres humanos o mamíferos no humanos para la prevención o la terapia de las enfermedades o indicaciones mencionadas anteriormente y contienen telmisartan y simvastatina, opcionalmente junto con diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables en forma de una preparación combinada para uso simultáneo, separado o sucesivo en la prevención o la terapia de estas enfermedades o indicaciones.
Estas combinaciones de sustancias activas se incorporan generalmente con uno o varios aditivos de la formulación, tales como manitol, sorbitol, xilitol, sacarosa, carbonato cálcico, fosfato cálcico, lactosa, sal sódica de croscarmelosa (sal sódica de éter carboximetílico de celulosa, reticulada), crospovidona, glicolato de almidón sódico, hidroxipropilcelulosa (poco sustituida), almidón de maíz, polivinilpirrolidona, copolímeros de vinilpirrolidona con otros derivados de vinilo (copovidona), hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina o almidón, estearato de magnesio, estearilfumarato sódico, talco, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, poli(acetato de vinilo), agua, agua/etanol, agua/glicerol, agua/sorbitol, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilestearílico, carboximetilcelulosa o sustancias grasas tales como grasa dura o mezclas adecuadas de las mismas, en preparaciones galénicas convencionales tales como comprimidos, grageas, cápsulas, polvos, suspensiones o supositorios.
Los comprimidos se pueden obtener mezclando la sustancia activa o las sustancias activas con uno o varios excipientes y comprimiéndolos a continuación. Los comprimidos también pueden constar de varias capas. Ejemplos de excipientes son
\bullet diluyentes inertes tales como manitol, sorbitol, xilitol, sacarosa, carbonato cálcico, fosfato cálcico y lactosa;
\bullet agentes disgregantes tales como sal sódica de croscarmelosa (sal sódica de éter carboximetílico y celulosa reticulada), crospovidona, glicolato de almidón de maíz, hidroxipropilcelulosa (poco sustituida) y almidón de maíz;
\bullet agentes de ligación tales como polivinilpirrolidona, copolímeros de vinilpirrolidona con otros derivados de vinilo (copovidona), hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina o almidón;
\bullet agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, fumarato de sodio-estearilo y talco;
\bullet agentes para conseguir un efecto de acumulación, tales como hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa y poli(acetato de vinilo); y
\bullet colorantes permitidos farmacéuticamente, tales como óxidos de hierro con color.
En todos los aspectos de la presente invención, el antagonista particular de la ANG II, telmisartan, es ácido {4'-[2-n-propil-4-metil-6-(1-metilbencimidazol-2-il)-bencimidazol-1-ilmetil]-bifenil-2-carboxílico} o polimorfos o sales de los mismos, preferentemente la sal sódica. Telmisartan ya está comercializado, p. ej., con el nombre Micardis®.
Telmisartan se describe por ejemplo en los documentos EP-0 502 314 y US-5 591 762. Los polimorfos de telmisartan se describen por ejemplo en los documentos WO-00/43370, US-6 358 986 y US-6 410 742. Las sales de telmisartan se describen por ejemplo en el documento WO 03/037876.
Por ejemplo, en el documento WO 03/037876 se indica que la sal de sodio de telmisartan de fórmula
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se puede obtener selectivamente en forma polimorfa cristalina mediante la elección adecuada de las condiciones de preparación.
Esta forma cristalina de la sal sódica de telmisartan se caracteriza por el punto de fusión T = 245 \pm 5ºC (determinado por calorimetría diferencial de barrido empleando el aparato Mettler-Toledo DSC82; tasa de calentamiento: 10ºK/min).
La sal sódica de telmisartan se puede preparar utilizando uno de los dos procedimientos de preparación siguientes.
Según todos los aspectos de la invención, el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es simvastatina, {ácido 2,2-dimetil-butanoico, éster 1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)-etil-1-naftalénico}, que se comercializa por ejemplo con el nombre comercial ZocorR.
La simvastatina se describe por ejemplo en los documentos EP 0 033 538 y US-4 444 784.
Mediante la administración combinada de las dos sustancias activas, se entiende una administración sucesiva o simultánea, entre las cuales se prefiere la administración simultánea. Para la administración sucesiva, se puede suministrar telmisartan antes o después de la administración de la simvastatina.
Las sustancias activas se pueden administrar por vía oral, bucal o parenteral, por inhalación, rectal o tópicamente; prefiriéndose la administración oral. La administración parenteral puede comprender inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares e intraesternales, así como técnicas de infusión.
Las sustancias activas se pueden administrar oralmente mediante una variedad de formas de dosificación diferentes, es decir, se pueden preparar con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables para formar comprimidos, cápsulas, pastillas, caramelos, polvos, aerosoles, suspensiones acuosas, elixires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes o cargas sólidas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos. Además, las preparaciones farmacéuticas orales de este tipo se pueden proporcionar con agentes edulcorantes adecuados y/o agentes saboreantes, empleando diversos agentes empleados convencionalmente para dichos fines. En general, los compuestos de acuerdo con la invención están presentes en formulaciones orales de este tipo, en concentraciones desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 90% en peso, referido a la composición total, en cantidades tales que se producen las unidades de dosificación deseadas. Otras formas de dosificación adecuadas para los compuestos de acuerdo con la invención, incluyen preparaciones y dispositivos de liberación controlada, conocidas por el experto en la técnica.
Para la administración oral se pueden emplear comprimidos que contienen diversos vehículos tales como citrato sódico, carbonato cálcico y fosfato cálcico, junto con diversos agentes disgregantes, tales como almidón y preferentemente patatas o almidón de tapioca, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con agentes ligantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Los agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco o composiciones de un tipo similar, también se pueden utilizar como cargas en cápsulas rellenas de gelatina dura y blanda. También pueden incluir lactosa, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Si se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, las sustancias activas se pueden combinar con diversos edulcorantes o saboreantes, agentes colorantes o tintes y opcionalmente emulsionantes y/o agua, etanol, propilenglicol, glicerol y diversas combinaciones de los mismos.
Para una administración parenteral, se pueden emplear soluciones de los compuestos en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas estériles de las sales correspondientes, farmacéuticamente aceptables. Las soluciones acuosas de este tipo se pueden tamponar opcionalmente de forma adecuada y el diluyente líquido se puede hacer opcionalmente isotónico con cantidades suficientes de sal común o glucosa. Estas soluciones acuosas especiales son particularmente adecuadas para inyección intravenosa, intramuscular y subcutánea. Los medios acuosos estériles se pueden obtener fácilmente por métodos convencionales conocidos por el experto en la técnica. Por ejemplo, el agua destilada se emplea generalmente como diluyente líquido. La preparación terminada se hace pasar a través de un filtro de bacterias adecuado, p. ej., un filtro de vidrio sinterizado, tierra de diatomeas o porcelana sin glasear. Los filtros preferidos de este tipo incluyen los filtros Berkefeld, Chamberland y Seitz de metal en discos de asbesto, en donde el líquido se aspira en un recipiente estéril empleando una bomba de succión. A lo largo de todo el procedimiento de preparación de estas soluciones inyectables, se deben realizar las etapas necesarias de modo que se obtengan los productos finales en un estado estéril.
Para la administración transdérmica, la formulación de los compuestos o las combinaciones especiales incluyen por ejemplo soluciones, lociones, ungüentos, cremas, geles, supositorios, preparaciones de liberación retardada y dispositivos para la misma. Estas formas de dosificación comprenden el (los) compuesto(s) en particular y pueden contener etanol, agua, promotores de la penetración y vehículos inertes, p. ej., materiales formadores de gel, aceite mineral, emulsionantes, alcohol bencílico y similares.
Las formas de administración preparadas contienen, p. ej. un equivalente de 2,5-40 mg, preferentemente de 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 o 40 mg de simvastatina. La simvastatina se puede administrar en dosis diarias desde aproximadamente 0,625 mg (o 0,009 mg/kg de peso corporal, referido a una persona con un peso de 70 kg) hasta aproximadamente 450 mg (6,43 mg/kg de peso corporal, referido a una persona con un peso de 70 kg) por la vía oral, desde aproximadamente 20 mg (0,286 mg/kg de peso corporal, referido a una persona con un peso de 70 kg) por la vía parenteral y preferentemente en una dosis desde aproximadamente 1,25 mg (0,018 mg/kg de peso corporal, referido a una persona con un peso de 70 kg) hasta aproximadamente 80 mg (1,428 mg/kg de peso corporal, referido a una persona con un peso de 70 kg) por la vía oral. Se prefiere especialmente una dosificación diaria oral de aproximadamente 2,5 mg (0,036 mg/kg de peso corporal, referido a una persona con un peso de 70 kg), aproximadamente 5 mg (0,071 mg/kg de peso corporal, referido a una persona con un peso de 70 kg), aproximadamente 10 mg (0,143 mg/kg de peso corporal, referido a una persona con un peso de 70 kg), aproximadamente 20 mg (0,286 mg/kg de peso corporal, referido a una persona con un peso de 70 kg) o aproximadamente 40 mg (0,571 mg/kg de peso corporal, referido a una persona con un peso de 70 kg) o especialmente al comienzo con una dosis oral diaria de aproximadamente 10 mg por vía oral.
Las formulaciones preparadas contienen, por ejemplo, un equivalente de 20-200 mg, preferentemente de 20, 40, 80, 120, 160 o 200 mg del ácido libre de telmisartan. Si la sustancia activa se combina con HCTZ o clortalidona, la formulación contiene, p. ej., 10-50 mg, preferentemente 50, 25 o 12,5 mg del diurético. El telmisartan o sus polimorfos o sales se pueden administrar en dosis diarias desde 10 mg (o 0,143 mg/kg de peso corporal, referido a una persona con un peso de 70 kg) hasta 500 mg (7,143 mg/kg de peso corporal, referido a una persona con un peso de 70 kg) por vía oral y desde aproximadamente 20 mg (0,286 mg/kg de peso corporal, referido a una persona con un peso de 70 kg) por la vía parenteral, preferentemente 20 mg (0,286 mg/kg de peso corporal, referido a una persona con un peso de 70 kg) hasta aproximadamente 100 mg (1,429 mg/kg de peso corporal, referido a una persona con un peso de 70 kg) por la vía oral. Se prefiere particularmente una dosis oral diaria de 40 mg (0,571 mg/kg de peso corporal, referido a una persona con un peso de 70 kg) hasta 80 mg (1,143 mg/kg de peso corporal, referido a una persona con un peso de 70 kg) o en particular una dosis de aproximadamente 80 mg (1,143 mg/kg de peso corporal, referido a una persona con un peso de 70 kg).
Preferentemente, la proporción de simvastatina frente a telmisartan o de sus polimorfos o sales en la combinación farmacéutica, es de 1:100 hasta 100:1 (referida al peso).
En realizaciones especialmente preferidas, la simvastatina junto con telmisartan o un polimorfo o una sal del mismo, se administra por vía oral con las siguientes dosis diarias:
5 mg de simvastatina y 40 mg de telmisartan (o sus polimorfos o sus sales);
5 mg de simvastatina y 80 mg de telmisartan (o sus polimorfos o sus sales);
10 mg de simvastatina y 40 mg de telmisartan (o sus polimorfos o sus sales);
10 mg de simvastatina y 80 mg de telmisartan (o sus polimorfos o sus sales);
20 mg de simvastatina y 40 mg de telmisartan (o sus polimorfos o sus sales);
20 mg de simvastatina y 80 mg de telmisartan (o sus polimorfos o sus sales);
Según una realización preferida, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención contienen simvastatina en una cantidad de 0,625 mg hasta 450 mg y telmisartan en una cantidad de 10 mg a 500 mg en unidades de dosificación individuales, opcionalmente, junto con uno o varios diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con otra realización preferida, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención contienen simvastatina en una cantidad de 1,25 mg hasta 80 mg y telmisartan en una cantidad de 20 hasta 100 mg en unidades de dosificación individuales, opcionalmente junto con uno o varios diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.
Otro subgrupo preferido de composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención contiene simvastatina en una cantidad de 2,5 mg hasta 20 mg y telmisartan en una cantidad de 40 mg hasta 80 mg en unidades de dosificación individuales, opcionalmente junto con uno o varios diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.
Otro subgrupo preferido de composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención contiene simvastatina en una cantidad de 5, 10 mg o 20 mg y telmisartan en una cantidad de 40 mg o 80 mg en unidades de dosificación individuales, opcionalmente junto con uno o varios diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.
Como ya se ha mencionado anteriormente, la presente invención también se refiere al uso de telmisartan para preparar una composición farmacéutica para tratar el cuerpo de mamíferos humanos o no humanos, para la prevención o la terapia de las indicaciones mencionadas anteriormente, cuando se emplea junto con simvastatina. Con este uso se entiende la preparación de todas las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, mencionadas anteriormente.
Ejemplos Ejemplo 1 Telmisartan, Losartan e Irbesartan no se unen in vitro al dominio de unión al ligando PPARgamma
La proteína que contiene el dominio humano de unión al ligando PPARgamma (LBD) se prepara como una proteína de fusión GST en E. coli y se purifica por cromatografía de afinidad.
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Para ello, se subclona una sección del ADN que codifica los aminoácidos 205-505 del factor de transcripción humano de PPARgamma2 (compárese con la entrada de Genbank U79012) mediante los sitios de corte por restricción, insertados adicionalmente, BamH I y Xho I en el vector de expresión pGEX-4T-1 (Amersham) y se vigila la secuencia de la sección. La proteína de fusión se expresa en la cepa de E. coli BL21(DE3) recomendada para vectores pGEX, después de inducir con IPTG 0,2 mM durante 4 horas a 25ºC. Las bacterias se sedimentan después de inducir y se congelan en cargas en PBS, pH 7,4. Después de tratamiento inicial en una prensa francesa, la proteína de fusión disuelta GST-PPARgamma-LBD se purifica empleando una columna GSTrap (Pharmacia). La elución tenía lugar mediante la adición de glutatión reducido 20 mM.
Las fracciones de la proteína GST-PPARgamma-LBD se desalinizan empleando una columna de desalinización HiTrap (Pharmacia) y se determina la concentración de proteínas empleando un ensayo convencional.
La proteína que contiene el dominio de unión al ligando PPARgamma (LBD) se prepara como una proteína de fusión His tag en E. coli y se purifica por cromatografía de afinidad.
Para ello, se subclona una sección del ADN que codifica los aminoácidos 220-461 del factor de transcripción humano RXRalpha (compárese con la entrada de Genbank NM 002957, nt 729-1457) mediante los sitios de corte por restricción insertados adicionalmente, BamH I y Not I en el vector de expresión pET28c (Novagen) y se vigila la secuencia de la sección. La proteína de fusión se expresa en la cepa de E. coli BL21(DE3) recomendada para vectores pET después de inducir con IPTG 0,2 mM durante 4 horas a 25ºC. Las bacterias se sedimentan después de la expresión y se congelan en cargas en PBS, pH 7,4. Después de abrir en una prensa francesa, la proteína de fusión disuelta His-RXRalpha-LBD se purifica empleando una columna de quelación HiTrap (Pharmacia). La elución tenía lugar empleando una etapa con imidazol 500 mM. Las fracciones de la proteína His-RXRalpha-LBD se desalinizan empleando una columna de desalinización HiTrap (Pharmacia) y se determina la concentración de proteína empleando un ensayo convencional.
a) Escrutinio Alpha
Los ensayos de tipo escrutinio Alpha fueron descritos en primer lugar por Ullmann EF y col., Proc Natl Acad Sci USA (1994) 91:5426-5430. Las mediciones realizadas en el ámbito de este ejemplo, tenían lugar como las descritas por Glickman JF y col., J Biomol Screen (2002) 7:3-10. El tampón del ensayo contiene Hepes 25 mM pH 7,4, NaCl 100 mM, DTT 1 mM, 0,1% de Tween-20, 0,1% de BSA. Se incuba la proteína de fusión GST-PPARgamma-LBD- 3 nM, péptido biotinilado LXXLL 15 nM del cofactor CBP (que se corresponde con el péptido descrito en la página 218 de Mukherjee R y col., J Steroid Biochem Mol Biol (2002) 81:217-225 con una cisteína N-terminal adicional) y en cada caso, 10 \mug/ml de lechos de aceptor anti-GST o de lechos de donante de estreptavidina (Applied Biosystems) en un volumen total de 12,5 \mul, en presencia de diferentes concentraciones de una sustancia del ensayo (en DMSO), durante 4 horas a temperatura ambiente. La concentración final de DMSO en el ensayo es de 1% (v/v). Como testigo de fondo (NSB) se emplea una solución de DMSO al 1%. La medición se realiza empleando un dispositivo de medición de la fusión de Packard.
2
Al contrario que la rosiglitazona, un agonista de PPARgamma conocido en la bibliografía, que se une a LBD, el uso de concentraciones crecientes de telmisartan, losartan e irbesartan (concentraciones hasta 50 \muM), no proporcionaba ninguna activación directa de PPARgamma-LBD y, por tanto, no tenía lugar ningún reclutamiento significativo del péptido LXXLL.
b) Ensayo SPA
Una descripción del formato del ensayo SPA se puede encontrar en Mukherjee R y col., J Steroid Biochem Mol Biol (2002) 81:217-225. El tampón del ensayo consiste en Tris 20 mM pH 7,5, KCl 25 mM, DTT 10 mM, 0,2% de Triton X-100). La proteína de fusión GST-PPARgamma-LBD 30 nM, His-RXRalpha-LBD 30 nM, anticuerpo anti-GST (1:600, Amersham Pharmacia), 0,25 mg de lechos de unión a anticuerpo de proteína A SPA PVT (Amersham Pharmacia), rosiglitazona marcada con 3H 30 nM, se incuban con diluciones de la sustancia del ensayo, durante 5 horas a temperatura ambiente en un volumen total de 100 \mul.
Como testigo de fondo (NSB) se añade rosiglitazona 10 \muM sin marcar en lugar de la rosiglitazona marcada y se añade el disolvente empleado, p. ej., DMSO, como el valor máximo (Bmáx), en lugar de una sustancia del ensayo.
Después de la incubación, las preparaciones del ensayo se separan por centrifugación durante 5 minutos a 2000 rpm en una centrífuga 30Rf de Hettich Universal y se miden empleando un TopCount NXT de Packard.
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3 
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Al contrario que los agonistas directos de PPARgamma que se unen a PPARgamma-LBD, no hay ningún desplazamiento dependiente de la concentración de rosiglitazona radiactiva en el bolsillo o cavidad de unión, incluso en presencia de grandes excesos de telmisartan, losartan o irbesartan.
c) Análisis de la RMN
Al contrario que el ligando directo de PPARgamma, p. ej., rosiglitazona, no hay interacción de la sustancia del ensayo con los aminoácidos en el bolsillo de unión durante la medición del espectro de 15N TROSY de PPARgamma-LBD, en presencia de la sustancia del ensayo telmisartan. Los aminoácidos del bolsillo de unión tienen la misma posición en presencia de las sustancias del ensayo que en ausencia de un ligando.
Ejemplo 2 Preparación de una línea estable de células indicadoras transformadas con PPARgamma
Una sección de ADN que codifica los aminoácidos 205-505 del factor de transcripción humano PPARgamma2 (que se corresponde con los nucleótidos 703-1605 de la secuencia de Genbank U79012) se incorpora en el sitio de clonación múltiple del vector pFA-CMV (Stratagene), mediante los sitios de corte por restricción con BamHI y Hind III, insertados adicionalmente y la secuencia se verifica. El plásmido resultante pFA-CMV/hPPARgamma2-LBD codifica de forma N-terminal a PPARgamma-LBD un dominio de unión al ADN de Gal4 con el mismo marco de lectura. Además, el plásmido codifica una resistencia a la neomicina.
La línea celular CHO-K1 (ATCC CCL-61) se cotransfecta con los plásmidos pFA-CMV/hPPARgamma2-LBD y pFR-Luc (Stratagene). pFR-Luc codifica el gen de la luciferasa bajo el control del sitio de unión a Gal4 de levadura, repetido cinco veces. La transfección se realiza con Lipofectamin2000 según las instrucciones del fabricante.
Después de la transfección, las células se cultivan en medio (de Ham F12 con 10% suero de ternera fetal) en presencia de 0,5 mg/ml de G-418. Después de cultivar durante seis días, se hacen pases con las células y se continúan cultivando durante otros 10 días. Las colonias resultantes resistentes a la neomicina se repican bajo el microscopio y se transfieren a placas de 96 pocillos y se cultivan. Se obtienen varias líneas celulares transformadas con los plásmidos contenidos en las mismas (p. ej., el clon nº 10, 11, 13, etc.), que se mantienen en el medio de cultivo.
Las líneas celulares se examinan para estudiar la capacidad de inducción del gen de la luciferasa empleando un agonista de PPARgamma, p. ej., rosiglitazona, y reaccionan con una señal de luciferasa aumentada a la estimulación a través del agonista de PPARgamma.
Ejemplo 3 Telmisartan, Losartan e Irbesartan activan PPARgamma a nivel celular
La línea celular CHO-K1 obtenida a partir del clon 11 transformado del Ejemplo 2, se siembra en placas de 96 pocillos de fondo plano con una densidad de 3x104 células/200 \mul/pocillo y se cultiva durante una noche en medio F12 de Ham con 10% de suero de ternera fetal y 0,5 mg/ml de G-418. Después de 24 horas se cambia el medio por uno sin adición de G-418.
Las sustancias del ensayo se llevan hasta 100 veces la concentración deseada con un disolvente adecuado, p. ej., DMSO, y se diluyen 1:100 con el medio situado en la placa del cultivo celular. El disolvente utilizado, p. ej., DMSO, se emplea como el testigo de fondo con la misma concentración.
Veinticuatro horas después de la adición de la sustancia, se elimina el material sobrenadante y las células se lavan dos veces con 150 \mul de tampón de lavado (Tricina 25 mM, MgSO4 16,3 mM, pH 7,8). Después de las etapas de lavado, se añaden 50 \mul de tampón de lavado con 150 \mul de tampón del ensayo con luciferasa (Tricina 25 mM, EDTA 0,5 mM, NaTPP 0,54 mM, MgSO4 16,3 mM, ATP 1,2 mM, luciferina 0,05 mM, 2-mercaptoetanol 56,8 mM, 0,1% de Trition X-100, pH 7,8) a cada preparación del ensayo. La luminiscencia se mide después de cinco minutos de espera, empleando un TopCount NXT de Packard. La actividad luciferasa se obtiene integrando las unidades relativas de luciferasa (RLU) de los primeros diez segundos después del inicio de la medición.
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4 
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El antagonista del receptor de la angiotensina II, telmisartan, proporciona una activación particularmente potente de la ruta de PPARgamma en la línea de células indicadoras de PPARgamma. Una activación a través de otros antagonistas del receptor de la angiotensina II, tales como losartan e irbesartan, tiene lugar sólo con concentraciones mayores del ensayo y en un menor grado.
Ejemplo 4 Ejemplos de formulaciones Comprimido 1
Los comprimidos que tenían la composición siguiente se obtienen por compresión directa de la sal sódica de telmisartan con excipientes y estearato de magnesio:
5 
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Comprimido 2
Los comprimidos que tenían la composición siguiente se obtienen por compresión directa de la sal sódica de telmisartan con excipientes y estearato de magnesio:
6
Comprimido 3
Se mezclan hidroclorotiazida, sal sódica de telmisartan, sorbitol y óxido de hierro rojo en un mezclador de caída libre ("Free Fall Blender") y se hace pasar a través de un tamiz de 0,8 mm y, después de la adición de estearato de magnesio, se procesa en un mezclador de caída libre para obtener una mezcla en polvo.
Esta combinación de sustancias activas y excipientes se comprime a continuación con una prensa de comprimidos adecuada (p. ej., Korsch EK0 o Fette P1200) para formar los comprimidos. Se obtienen comprimidos con la siguiente composición, correspondiéndose la cantidad de sal sódica de telmisartan en cada comprimido con una cantidad de 80 mg del ácido libre de telmisartan.
7
La sal sódica de telmisartan de los comprimidos de las tres cargas se disuelve en 900 ml de tampón fosfato 0,1 M, pH 7,5, con una tasa de 92 \pm 1,5%, 96 \pm 1,8% o 100 \pm 1,0%, respectivamente, después de 30 minutos de agitación (75 rpm). La hidroclorotiazida se disolvió en 900 ml de HCl 0,1 M (100 rpm) después de 30 minutos, con una tasa de 69 \pm 6,3%, 72 \pm 2,1% o 78 \pm 1,8%.
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Ejemplo 5 Preparación de la sal sódica de telmisartan partiendo de telmisartan
El material de partida para preparar la sal sódica cristalina de telmisartan puede ser el ácido libre de telmisartan, que se puede obtener por métodos convencionales (p. ej., según el documento EP-0 502 314).
154,4 g de telmisartan se reúnen con 308,8 ml de tolueno en un recipiente de reacción adecuado, la suspensión se combina con 27,8 g de una solución al 44,68% de hidróxido sódico y 84,9 ml de etanol y se calienta durante aproximadamente 30 minutos a 78ºC. A continuación se filtra la mezcla. Si quedaban grandes cantidades de sólido en el filtro, el filtro se lava opcionalmente con una mezcla de 61,8 ml de tolueno y 15,3 ml de etanol.
Se disponen 463,2 ml de tolueno en otro recipiente de reacción y se calienta a reflujo. El material filtrado obtenido según el procedimiento descrito anteriormente, se añade lentamente a temperatura de ebullición y simultáneamente se destila azeotrópicamente. Después de completar la adición, la solución obtenida por el lavado del filtro también se añade y de nuevo se separa por destilación azeotrópica. La mezcla se destila hasta una temperatura de 103ºC. A continuación, la suspensión se enfría hasta temperatura ambiente. Los cristales se filtran con succión, se lavan con 154,4 ml de tolueno y se secan a 60ºC en una secadora de aire circulante.
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Rendimiento: 154,6 g (96%)
Cristales incoloros
C33H29N4O2Na x 0,5H2O cal.: C 72,51 H 5,72 N 10,25
enc.: C 72,57 H 5,69 N 10,21 
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Ejemplo 6 Preparación de la sal sódica cristalina de telmisartan a partir de hidrocloruro de telmisartan Preparación de hidrocloruro de telmisartan
411 g de 2-carboxilato de terc-butil-4'-[[2-n-propil-4-metil-6-(1-metilbencimidazol-2-il)-bencimidazol-1-il]-metil]-bifenilo se suspenden en 822 ml de ácido acético glacial y se combinan con 213 g de ácido clorhídrico (37%) acuoso concentrado. La mezcla se calienta a reflujo. Aproximadamente 640 ml del disolvente se separan por destilación. El residuo restante se combina lentamente con aproximadamente 620 ml de agua a 50-60ºC. Esta mezcla se combina con 20 g de carbón activo (p. ej., Norit SX 2 Ultra). La mezcla obtenida se agita aproximadamente 10 minutos a temperatura constante. Después de filtrar, el residuo se lava 3 veces con 25 ml de ácido acético glacial y aproximadamente 620 ml de agua. El material filtrado obtenido se calienta de nuevo hasta aproximadamente 50-60ºC y se combina con aproximadamente 2 litros de agua. Después de aproximadamente 12 horas de agitación a aproximadamente 23ºC, los cristales formados se filtran con succión y se lavan dos veces con aproximadamente 500 ml de agua y 1 vez con aproximadamente 900 ml de acetona y a continuación se secan a aproximadamente 60ºC.
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Rendimiento: 367 g (92,5%)
Cristales incoloros
Punto de fusión 278ºC
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Preparación de la sal sódica cristalina de telmisartan a partir de hidrocloruro de telmisartan
55,1 g de hidrocloruro de telmisartan se toman en 110,2 ml de tolueno, 5,5 ml de agua y 55,1 ml de isopropanol. Esta mezcla se combina con 36,9 g de metóxido sódico (30% en metanol) y 2,75 g de carbón activo (p. ej., Norit SX 2 Ultra). A continuación, la mezcla se calienta hasta aproximadamente 75ºC. Aproximadamente 50 ml de la mezcla del disolvente se separan por destilación a temperatura constante en aproximadamente 30 minutos. La suspensión obtenida se filtra. El residuo se lava con aproximadamente 20 ml de tolueno. El material filtrado se combina con aproximadamente 5 ml de agua y aproximadamente 150 ml de tolueno. La mezcla obtenida se calienta a reflujo. Se separa por destilación azeotrópica aproximadamente 150 ml de la mezcla del disolvente (hasta 102ºC). Se deja cristalizar la mezcla 1 hora a 100ºC. Los cristales se separan por filtración con succión, se lavan con aproximadamente 50 ml de tolueno y se secan a aproximadamente 60ºC.
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Rendimiento: 53,6 g (99%)
Cristales incoloros
C33H29N4O2Na\cdot0,5H2O cal.: C 72,51 H 5,72 N 10,25
enc.: C 72,44 H 5,68 N 10,20

Claims (17)

1. Uso del antagonista del receptor de la angiotensina II, telmisartan o de una de sus sales y del inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA, simvastatina, para la preparación de un fármaco para el tratamiento de personas o mamíferos en los que está indicada la prevención o la terapia de enfermedades cardiovasculares, cardiopulmonares o renales.
2. Uso según la reivindicación 1, para el tratamiento de personas en las que está indicada la prevención o la terapia de hipertensión combinada con hiperlipidemia o aterosclerosis.
3. Uso según la reivindicación 1, para el tratamiento de personas en las que está indicada la terapia de asma, bronquitis o enfermedades pulmonares intersticiales.
4. Uso según la reivindicación 1, para el tratamiento de personas a las que se ha diagnosticado diabetes mellitus de tipo 2 o existe la sospecha de prediabetes, para la prevención de la diabetes y la prediabetes o para el tratamiento del síndrome metabólico y la resistencia a la insulina en pacientes con tensión arterial normal.
5. Uso según la reivindicación 1, para la terapia o la prevención de una resistencia a la insulina con hipertensión.
6. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque el valor de glucemia en ayunas de la persona a tratar excede de 110 mg de glucosa por dl de plasma.
7. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque el nivel sanguíneo de triglicéridos en la persona a tratar excede de 150 mg/dl.
8. Uso según la reivindicación 7, caracterizado porque el nivel sanguíneo de HDL en la persona a tratar excede en las mujeres de 40 mg por dl de plasma y en los varones de 50 mg por dl de plasma.
9. Uso según la reivindicación 4, caracterizado porque la tensión arterial sistólica en la persona a tratar excede un valor de 130 mm de Hg y la tensión arterial diastólica excede un valor de 80 mm de Hg.
10. Uso según la reivindicación 8, caracterizado porque la simvastatina se administra oralmente con una dosis diaria de aproximadamente 0,009 mg/kg de peso corporal hasta 6,43 mg/kg de peso corporal y el telmisartan o un polimorfo o una sal del mismo se administra oralmente con una dosis diaria de aproximadamente 0,143 mg/kg hasta 7,143 mg/kg de peso corporal.
11. Uso según la reivindicación 8, caracterizado porque la simvastatina se administra parenteralmente con una dosis diaria de aproximadamente 0,286 mg/kg de peso corporal y el telmisartan o un polimorfo o una sal del mismo se administra parenteralmente con una dosis diaria de aproximadamente 0,286 mg/kg de peso corporal.
12. Composición farmacéutica para el tratamiento de personas o mamíferos en los que está indicada la prevención o la terapia de enfermedades cardiovasculares, cardiopulmonares o renales, que contiene telmisartan junto con simvastatina, eventualmente con uno o varios excipientes.
13. Composición farmacéutica según la reivindicación 12, caracterizada porque las formas de administración del fármaco comprenden 20-200 mg de telmisartan y 2,5-40 mg de simvastatina.
14. Composición farmacéutica según la reivindicación 13, caracterizada porque la proporción de simvastatina a telmisartan o un polimorfo o una sal del mismo es de 1:2 hasta 1:16 (referida al peso).
15. Composición farmacéutica según la reivindicación 12, caracterizada porque ambas sustancias activas se combinan adicionalmente con un diurético.
16. Composición farmacéutica según la reivindicación 15, caracterizada porque la forma de administración del fármaco contiene 10-50 mg de HCTZ o clortalidona.
17. Composición farmacéutica según la reivindicación 12, para el tratamiento simultáneo, separado o secuencial con las sustancias activas.
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