PT1587584E - Combinação farmacêutica para a profilaxia ou terapia de doenças cardiovasculares, cardiopulmonares, pulmonares ou renais - Google Patents

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DESCRIÇÃO "COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA PARA A PROFILAXIA OU TERAPIA DE DOENÇAS CARDIOVASCULARES, CARDIOPULMONARES, PULMONARES OU RENAIS" A invenção refere-se à utilização combinada do antagonista do receptor da angiotensina II telmisartan ou um polimorfo ou sal deste e simvastatina para a preparação de uma composição farmacêutica para a profilaxia ou terapia de doenças cardiovasculares, cardiopulmonares, pulmonares ou renais, em especial de pessoas nas quais foi diagnosticada diabetes ou existe a suspeita de pré-diabetes, para a prevenção da diabetes e pré-diabetes, ou para o tratamento do síndroma metabólico e a resistência à insulina em doentes com pressão arterial normal. Além disso, a invenção refere-se a composições farmacêuticas adequadas que contêm telmisartan ou um polimorfo ou sal deste e simvastatina, como preparado de combinação para a aplicação simultânea, separada ou sequencial na profilaxia ou terapia destas doenças. A angiotensina II (ANG II) desempenha um papel importante na patofisiologia, em especial como o agente mais fortemente efectivo para o aumento da pressão arterial em seres humanos. É conhecido que a ANG II a par do seu efeito aumentador da pressão arterial apresenta além disso efeitos promotores de crescimento que contribuem para a hipertrofia ventricular esquerda, espessamento vascular, aterosclerose, colapso renal, e apoplexia. Por outro lado, a bradiquinina actua com efeitos de dilatação vascular e protecção dos tecidos. Por isso, os antagonistas de ANG II adequam-se em mamíferos, para o 1 tratamento de pressão arterial elevada e insuficiência cardíaca congestiva. São descritos exemplos para antagonistas de ANG II nos documentos EP A 0502314, EP A 0253310, EP A 0323841, EP A 0324377, US A 4355040 e US A 4880804. Exemplos para antagonistas de ANG II são candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan, tasosartan, valsartan ou telmisartan. Os efeitos anti-hipertónicos e de protecção renal dos antagonistas de ANG II são descritos por exemplo, nas seguintes publicações: • W. Wienen et al.: Antihypertensive and renoprotective effects of telmisartan after long term treatment in hypertensive diabetic (D) rats, 2nd Int. Symposium on Angiotensin II Antagonism, Fevereiro 15-18, 1999, The Queen Elizabeth II Conference Center, Londres, UK, Book of Abstracts, resumo N° 50; • J. Wagner et al.: Effects of ATI receptor blockade on blood pressure and the renin angiotensin system in spontaneously hypertensive rats of the stroke prone strain, Clin. Exp. Hypertens., volume 20 (1998), páginas 205-221; e • M. Bõhm et al.: Angiotensin II receptor blockade in TGR (mREN2)27: effects of renin-angiotensin-system gene expression and cardiovascular functions, J. Hypertens., volume 13(8) (1995), páginas 891-899.

Outros efeitos de protecção renal dos antagonistas de ANG II que foram verificados nos primeiros ensaios clínicos, são descritos, por exemplo, nas seguintes publicações: • S. Andersen et al.: Renoprotective effects of angiotensin II receptor blockade in type 1 diabetic patients with diabetic nephropathy, Kidney Int., volume 57 (2) (2000), páginas 601-606; 2 • L. M. Ruilope: Renoprotection and renin-angiotensin system blockade in diabetes mellitus, Am. J. Hypertens., volume 10 (12 PT 2) suplemento (1997), páginas 325-331; e • J. F. E. Mann: Valsartan and the kidney: Present and future, J. Cardiovasc. Pharmacol., volume 33, suplemento 1 (1999), páginas 37-40.

Além disso, os efeitos dos antagonistas de ANG II sobre uma disfunção endotelial são descritos, por exemplo, nas seguintes publicações: • E. L. Schiffrin et al.: Correction of arterial structure and endothelial dysfunction in human essential hypertension by the angiotensin receptor antagonist losartan, Circulation, volume 101(14) (2000), páginas 1653—1659; • R. M. Touyz et al.: Angiotensin II stimulates DNA and protein synthesis in vascular smooth muscle cells from human arteries: role of extracellular signal-regulated kinases, J. Hypertens., volume 17(7) (1999), páginas 907—916; • E. L. Schiffrin: Vascular remodelling and endothelial function in hypertensive patients: Effects of antihypertensive therapy, Scand. Cardiovasc. J., volume 32, suplemento 47 (1998), páginas 15-21; e • Prasad: Acute and chronic angiotensin-1 receptor antagonism reverses endothelial dysfunction in atherosclerosis, Circulation, volume 101 (2000), páginas: 2349 e seguintes. 3

Além disso é conhecido que os antagonistas de ANG II bloqueiam de forma selectiva o receptor de ATI, em que o receptor de AT2 que tem um papel nos efeitos de anticrescimento e nos efeitos de regeneração de tecidos permanece sem ser perturbado. 0 documento EP-A-1013273 descreve além disso a utilização de antagonistas do receptor de ATI ou moduladores do receptor de AT2 para o tratamento de doenças, que estão associadas com um aumento dos receptores de ATI na zona subepitelial ou um aumento dos receptores de AT2 no epitélio, em especial para o tratamento de diferentes doenças pulmonares.

Num outro aspecto foi verificado que a hipertonia existe frequentemente em simultâneo com hiperlipidemia. Ambos os fenómenos são considerados como factores de risco principal no desenvolvimento de doenças cardiovasculares, que frequentemente conduzem a acontecimentos cardiovasculares desfavoráveis. Níveis elevados de colesterol no sangue, e níveis elevados de lípidos participam, por exemplo, na aterosclerose incipiente, um estado que é caracterizado através de armazenamento de lípidos distribuídos de forma irregular na parte interna das artérias, inclusivamente artérias coronárias, carótidas e periféricas. Esta distribuição irregular dos lípidos é também característica para padecimentos cardíacos coronários, doenças cardiovasculares, cuja gravidade e ocorrência é também influenciada através da diabetes existente, pelo sexo da pessoa, pelo tabagismo e de uma hipertrofia ventricular esquerda que ocorre como fenómeno lateral em hipertonia (Wilson et al.r Am. J. Cardiol., volume 59 (14) (1987), páginas 91G-94G). 4 A diabetes mellitus tipo 2 é a manifestação de dois fenómenos patofisiológicos, nomeadamente uma secreção reduzida de insulina das células beta do pâncreas e uma resistência à insulina dos órgãos alvo fígado, musculatura do esqueleto e tecidos gordos. Em geral existe uma perturbação complexa de ambos os componentes. A doença é diagnosticada como hiperglicemia em jejum, isto é, a concentração de açúcar no sangue encontra-se depois de 10-12 horas de jejum acima do valor limite de 125 mg de glucose por dL de plasma. Um tratamento orientado da diabetes tipo II manifestada é possível através de compostos da classe de substâncias da tiazolidinediona (glitazona) . Estes compostos melhoram a utilização da insulina em circulação e conduzem assim a uma redução do valor do açúcar no sangue (sensibilizadores de insulina). Em simultâneo são reduzidos os elevados níveis de insulina por mecanismos de retroacoplamento e assim descongestionado o pâncreas. Sensibilizadores de insulina como a troglitazona, rosiglitazona ou pioglitazona despoletam este efeito através de ligação a determinados receptores nucleares, designados PPARgama (Peroxisomal Proliferator Activated Receptor). O documento WO 95/06410 publica a utilização de antagonistas do receptor de angiotensina II para o tratamento de doenças inflamatórias crónicas, inclusivamente doenças auto-imunes sistémicas. Como um dos vários exemplos para doenças auto-imunes sistémicas menciona-se a diabetes. Às doenças auto-imunes atribuí-se a diabetes mellitus tipo 1, que na maioria dos casos ocorre em jovens com menos de 30 anos, ocorrendo no caso de uma disposição genética correspondente sob a influência de diferentes factores, uma insulite com a consequente destruição das células B, de maneira que o pâncreas 5 apenas pode produzir pouca ou nenhuma insulina. A diabetes mellitus tipo 2 não é considerada como doença auto-imune.

Uma vez que na altura do diagnóstico, por exemplo, cada segundo doente de diabetes tipo 2 mostra sintomas de uma doença cardiaca coronária, é presumido que as causas da diabetes estão crescentemente numa perturbação complexa do metabolismo que pode ser indicada através de uma série de factores de risco, como tolerância à perturbada glucose, elevado açúcar no sangue em jejum, resistência à insulina, elevada tensão arterial, dislipidemia ou obesidade adrenocortical. É especialmente pronunciada a prevalência de uma resistência à insulina em doentes com hipertrigliceridemia e baixo colesterol HDL. Fala-se de pré-diabetes tipo 2, síndroma metabólico, síndroma X ou síndroma da resistência à insulina. Numa primeira fase, uma resposta à insulina diminuída dos órgãos alvo provoca um aumento da secreção pancreática de insulina, de maneira a manter, numa gama normal, o nível de açúcar no sangue. Depois de vários anos de produção excessiva ou crescente de insulina, acontece que a distribuição de insulina através das células beta do pâncreas não pode crescer mais. Assim, inicia-se a fase da tolerância perturbada à glucose. 0 organismo já não pode absorver os picos altos de valores de glucose de forma suficientemente rápida. Se o açúcar no sangue em jejum se mantém no final inalteravelmente elevado manifesta-se a diabetes. A angina de peito, um estado que é caracterizado através de intensas dores de constrição no peito, que frequentemente irradiam da zona do coração ao ombro esquerdo e para baixo para o braço esquerdo, é frequentemente tratada através de uma terapia de combinação de bloqueadores β, bloqueadores do canal de nitrato ou cálcio em conjunto com um agente que diminui os 6 lípidos. A angina de peito deve-se frequentemente a uma isquemia cardíaca e é habitualmente causada por uma doença coronária. Por tratamento através de medidas cirúrgicas ocorrem frequentemente, em doentes de angina de peito, complicações, como restenose que se manifestam como uma reacção proliferativa momentânea sobre o trauma angioplástico provocado ou como progressão a longo prazo da actividade arteriosclerótica tanto em vasos transplantados como também em segmentos angioplásticos. Algumas possibilidades de terapia para a diminuição de lipidos e colesterol baseiam-se na inibição da actividade da enzima redutase da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (redutase da HMG-CoA), que catalisa a conversão de 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A a mevalonato, uma fase inicial na via metabólica biossintética do colesterol. Inibidores conhecidos da redutase da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A são, por exemplo, compostos que derivam de metabolitos de um fungo e cujas designações introduzidas terminam em "statina", por exemplo, pravastatina, lovastatina, fluvastatina, simvastatina ou atorvastatina. A simvastatina é conhecida como inibidor de forte actividade da enzima redutase da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (redutase da HMG-CoA) e como inibidor da biossíntese do colesterol, cuja actividade decorre através de uma diminuição de lipoproteina-colesterol de baixa densidade (LDL-C). Estes efeitos justificam a atractividade desta molécula no tratamento de uma hiperlipidemia combinada, de uma perturbação aterogénica habitual na prática clinica, e assim também na profilaxia da progressão de ateroma.

Além disso, resultaram de pesquisas que uma diminuição do nivel de LDL-C oferece uma protecção contra doenças cardíacas coronárias (comparar, por exemplo, "Scandinavian Simvastatin 7

Survival Study" ou estudo 4S, publicado em The Lancet, volume 344 (1994), páginas 1383-1389, ou o estudo "Prevention of coronary heart disease with privastatin in men with hypercholesterolemia", publicado por Shepherd et al., em The New England Journal of Medicine, volume 333 (1995), páginas 1301-1307). São efectuados outros estudos de maneira a determinar a capacidade de protecção de estatinas contra a ocorrência de ataques de coração, apoplexias e doenças cardíacas coronárias em diabéticos não dependentes da insulina; "Collaborative Atorvastatin Diabetes Study" ou o estudo CARDS "Atorvastatin Versus Revascularisation Treatment", o estudo AVERT e o estudo "Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes trial" ou ASCOT.

Uma vez que, como se mencionou acima, a hipertensão ocorre frequentemente com hiperlipidemia ou indícios de diabetes tipo 2, e uma vez que estes fenómenos representam factores principais de risco no desenvolvimento de doenças cardiovasculares, que frequentemente conduzem a acontecimentos cardiovasculares desvantajosos, seria vantajoso para os doentes ter à disposição uma única terapia que prevenisse estes estados ou os tratasse.

Além disso seria vantajoso, se a terapia de combinação pudesse originar também uma melhoria da profilaxia ou terapia de doenças cardiopulmonares, pulmonares ou renais, para as quais foi verificado serem activos os antagonistas de ANG II. 0 objectivo da presente invenção é disponibilizar medicamentos que se adequam, tanto para o tratamento de elevada pressão arterial, como também para o tratamento de uma hiperlipidemia, que possibilitem o tratamento do síndroma metabólico e a resistência à insulina e em simultâneo possam ser utilizados para o tratamento de uma diabetes tipo 2 manifestada como também para o tratamento dos primeiros indícios de perturbação complexa do metabolismo da pré-diabetes e assim para a prevenção de uma diabetes mellitus tipo 2. Já foram propostos tratamentos de combinação e composições correspondentes que contêm inibidores da redutase da HMG-CoA e antagonistas de ANG II. • 0 documento WO-95/26188 descreve um processo para o tratamento de aterosclerose e para a diminuição de colesterol, em que se serve de um inibidor da redutase da HMG-CoA e de um antagonista de ANG II. Pravastatina, simvastatina e lovastatina são os inibidores da redutase da HMG-CoA mencionados como possíveis, que se sugerem para ser utilizados. Losartan é mencionado como antagonista de ANG II possível de ser utilizado • 0 documento WO 97/37688 descreve a utilização combinada de inibidores da redutase da HMG-CoA e antagonistas de ANG II para o tratamento de numerosos estados, entre os quais, hipertonia e aterosclerose. Pravastatina, simvastatina, lovastatina e fluvastatina são os inibidores da redutase da HMG-CoA mencionados como possíveis, que podem ser utilizados. • 0 documento WO 99/11260 descreve a utilização combinada de um inibidor especial da redutase da HMG-CoA e de antagonistas de ANG II para diminuir a tensão arterial e o nível de lípidos bem como para o tratamento da angina de peito e aterosclerose em mamíferos. No caso do inibidor especial da redutase da HMG-CoA trata-se de atorvastatina. Losartan, irbesartan e valsartan são 9 mencionados como antagonistas de ANG II possíveis que são passíveis de ser utilizados de um modo preferido. Outros antagonistas de ANG II mencionados são candesartan e eprosartan. • 0 documento WO 00/45818 descreve a utilização combinada de um inibidor da redutase da HMG-CoA e um antagonista de ANG II para a melhoria de neuropatia diabética e em especial para a melhoria da velocidade de condução nervosa e da irrigação sanguínea dos nervos em doentes que padecem da diabetes. Nos exemplos mencionados para combinações possíveis, trata-se de combinações das estatinas, pravastatina, simvastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina e estatina (E) em conjunto com os antagonistas de ANG II losartan, irbesartan, valsartan e candesartan, em que candesartan é preferido. • O documento WO 01/15674 descreve a combinação de um inibidor do sistema da angiotensina renina em conjunto com um outro agente anti-hipertónico, diminuidor de colesterol, um diurético ou aspirina, para prevenir acontecimentos cardiovasculares, como apoplexia, insuficiência cardíaca congestiva, morte cardiovascular, enfarte do miocárdio, agravamento da angina, paragem cardíaca, processos de revascularização, diabetes e complicações da diabetes. Como exemplos para combinações possíveis são mencionadas as combinações de inibidores da enzima conversora da angiotensina (ACE), isto é compostos cujos nomes introduzidos terminam em "pril", tal como captopril, imidapril, ramipril e similares, com os agentes que diminuem o nível de colesterol lovastatina, pravastatina, simvastatina ou fluvastatina. • O documento EP-A-1314425 publica pravastatina, simvastatina, lovastatina, pitavastina e ZD-4522 como parceiros 10 de combinação de bloqueadores do receptor da angiotensina II para o tratamento e prevenção de colapso cardíaco.

No âmbito da presente invenção foi agora verificado de forma surpreendente que o antagonista do receptor da angiotensina II telmisartan e seus sais, a par do efeito conhecido de diminuir a tensão arterial, promove também num sistema celular o aumento da expressão de genes, de cuja a transcripção é conhecida, que é regulada através do receptor de PPARgama. De maneira a garantir condições comparáveis, este efeito é observado e quantificado, no âmbito da presente invenção, com o auxílio de uma linha de células estável transformadas (comparar exemplo 2) . Aqui trata-se de células CHO, que representam o resultado de uma transformação com duas construções genéticas. A primeira destas construções codifica para o gene da luciferase a partir de Photinus pyralis (de Wet JR, Mol Cell Biol (1987) 7:725) sob o controlo de um promotor sintético com uma repetição de cinco vezes de uma posição de ligação Gal4 de levedura (comparar sequência do Genbank AF058756) . A segunda construção codifica para uma proteína de fusão constituída pelo domínio de ligação de ligandos do factor de transcripção humana PPARgama 2 (comparar sequência do Genbank U79012) bem como pelo domínio de ligação Gal4 de levedura a DNA (aminoácidos 1-147; Sadowski I, Nucleic Acids Res (1989) 17:7539). A indução da transcripção dos genes regulados por PPARgama é conhecida das tiazolidinedionas utilizadas como antidiabéticos (por exemplo, rosiglitazona) e é originada através da sua ligação ao receptor de PPARgama e da sua activação. No âmbito do sistema de teste aqui aplicado, este efeito pode ser quantificado como actividade induzida da luciferase da linha de 11 células transformada. Contra o esperado, a mesma indução de uma actividade da luciferase ocorre no telmisartan, não através da ligação da substância activa ao receptor de PPARgama. Em diferentes sistemas teste não pode ser determinada uma ligação de telmisartan ao receptor de PPAR. Assim, é presumido que o aumento da afinidade de proteínas de co-factor para a PPARgama conduz também, através do antagonista do receptor de angiotensina II telmisartan, ao recrutamento das proteínas de co-factor, quando não existirem ligandos de elevada afinidade de PPARgama sintético. Isto origina então uma activaçâo, promovida através destes co-factores, da transcripção de genes que são regulados através do receptor de PPARgama. Uma vez que a indução destes genes é agora responsável pelo efeito antidiabético das tiazolidinedionas, pode-se concluir daqui, que a indução dos mesmos genes despoleta, através de telmisartan, um efeito antidiabético comparável. Desta maneira, o telmisartan adequa-se não só para o tratamento da tensão arterial elevada mas também para o tratamento e prevenção da diabetes mellitus tipo II. Aqui está incluído o tratamento e prevenção do síndroma metabólico, síndroma X, ou síndroma da resistência à insulina. A verificação deste efeito terapêutico do telmisartan e seus sais significa que podem ser utilizados para a preparação de um medicamento para o tratamento de pessoas ou mamíferos para os quais é indicada a profilaxia ou terapia de doenças cardiovasculares, cardiopulmoares, pulmonares ou renais, sobretudo quando foi diagnosticada diabetes mellitus tipo 2 ou existe a suspeita de pré-diabetes ou quando apesar da tensão arterial normal os restantes dados apontam para a existência do síndroma metabólico ou de uma resistência à insulina. Eles são portanto adequados para o tratamento e prevenção da diabetes tipo 2 e da pré-diabetes tipo 2. Aqui está incluído o tratamento 12 e prevenção do síndroma metabólico, síndroma X, ou síndroma da resistência à insulina. É de especial significado o tratamento de pessoas para as quais é indicada a profilaxia ou terapia de hipertonia combinada com hiperlipidemia ou aterosclerose, ou o tratamento de asma, bronquite ou doenças pulmonares intersticiais. A diabetes mellitus tipo 2 manifesta-se num valor de açúcar no sangue em jejum que ultrapassa 125 mg de glucose por dL de plasma, em que a determinação dos valores de glucose no sangue representa um processo estandartizado na rotina analítica da medicina. Se for efectuado um teste de tolerância à glucose, então 2 horas depois do consumo em jejum de 75 g de glucose, o valor de açúcar no sangue de um diabético fica acima de 200 mg de glucose por dL de plasma. Num teste de tolerância à glucose à pessoa a ser testada são administrados oralmente, depois de 10-12 horas de jejum, 75 g de glucose, sendo o valor de açúcar no sangue determinado imediatamente antes da toma bem como 1 ou 2 horas depois da toma de glucose. Numa pessoa saudável, o valor de açúcar no sangue antes da toma encontra-se entre 60 e 110 mg por dL de plasma, uma hora depois da toma abaixo de 200 mg por dL de plasma e depois de 2 horas abaixo de 14 0 mg por dL. Se o valor depois de 2 horas se encontrar entre 140 e 200 mg, então fala-se também de uma tolerância à perturbada glucose.

Um indício especialmente forte para a existência de uma pré-diabetes é quando pode ser demonstrada uma resistência à insulina. Assim pode ser que uma pessoa para a manutenção da homeostase da glucose necessite 2-3 vezes a quantidade em insulina que uma outra, sem que isso tenha um significado patológico directo. Como o método mais significativo para a determinação da resistência à insulina é considerado o teste de 13

Clamp euglicémico-hiperinsulinémico. A relação insulina para glucose é determinada no âmbito de uma técnica de infusão combinada insulina-glucose. Fala-se de uma resistência à insulina quando a absorção de glucose se encontra abaixo do percentil 25 da população de base estudada (definição da OMS) . Um pouco menos trabalhosos que o estudo de Clamp são os designados modelos minimais, nos quais durante um teste intravenoso de tolerância à glucose em intervalos determinados de tempo são medidas as concentrações de insulina e glucose no sangue e daqui calculada a resistência à insulina. Um outro processo de determinação é o modelo matemático HOMA. A resistência à insulina é calculada através da glucose plasmática em jejum e a concentração de insulina em jejum. No âmbito deste método não é possível diferenciar entre resistência à insulina hepática e periférica. Para uma determinação da resistência à insulina na prática diária estes processos são pouco adequados. No quotidiano clínico são consultados, em geral, outros parâmetros para avaliar a resistência à insulina. De um modo preferido são consultadas para esse efeito, as concentrações de triglicerídeos do doente, uma vez que um nível de triglicerídeos elevado está significativamente correlacionado com a existência de uma resistência à insulina.

Assim existe uma suspeita de pré-diabetes quando o valor de açúcar no sangue em jejum se encontra acima do valor normal máximo de 110 mg de glucose por dL de plasma porém não ultrapassando o valor limite relevante da diabetes de 125 mg de glucose por dL de plasma. Um outro indício para a pré-diabetes é uma tolerância perturbada à glucose, isto é, um valor de açúcar no sangue de 140-200 mg de glucose por dL de plasma 2 horas depois da toma em jejum de 75 g de glucose no âmbito de um teste de tolerância à glucose. 14

Também um valor no sangue para triglicerídeos maior que 150 mg/dL deixa presumir a existência de pré-diabetes. Esta suspeita é intensificada através de baixos valores no sangue para colesterol HDL. Em mulheres, os valores abaixo de 40 mg por dL de plasma, em homens os valores abaixo de 50 mg por dL de plasma são considerados demasiado baixos. A determinação de triglicerídeos e colesterol HDL no sangue pertence igualmente ao processo estandartizado na medicina analítica e é descrita, por exemplo em: Thomas L (editor): "Labor und Diagnose", TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000. Uma suspeita de pré-diabetes é mais intensificada quando os valores de açúcar no sangue em jejum ultrapassam simultaneamente 110 mg de glucose por dL de plasma. Se os valores medidos no sangue se encontrarem na zona dos valores limite, então pode ser consultada como auxiliar de decisão adicional a relação do perímetro da cintura relativamente ao perímetro da anca. Se esta relação ultrapassar nas mulheres o valor de 0,8 ou nos homens o valor de 1 é assim indicado um tratamento. É especialmente indicado telmisartan para o tratamento da diabetes ou presumida pré-diabetes, quando deve também ser tratada uma hipertonia. Isto é o caso quando a tensão arterial sistólica ultrapassa um valor de 140 mm Hg e a tensão arterial diastólica um valor de 90 mm Hg. Se um doente padecer já de diabetes manifesta, aconselha-se, hoje, baixar a tensão arterial sistólica a um valor abaixo de 130 mm Hg e a tensão arterial diastólica a um valor abaixo de 80 mm Hg. De maneira a atingir estee valores pode, conforme o caso, ser indicada a combinação do antagonista do receptor de angiotensina II com um diurético ou um antagonista do cálcio. A designação de "diurético" compreende tiazida ou análogos de tiazida, tal como cloridrato 15 de tiazida (HCTZ), clopamida, xipamida ou clorotalidona, antagonistas de aldosterona, tal como espironolactona ou eplerenona como também outros diuréticos, que se adequam para o tratamento da tensão arterial elevada, tal como furosemida e piretanida, e suas combinações com amilorido e triamtereno. A presente invenção significa que, para pessoas que têm de ser tratadas por causa de uma tensão arterial elevada, é sempre indicado o antagonista do receptor da angiotensina II telmisartan, quando deve ser prevenida o desenvolvimento de uma pré-diabetes ou deve ser tratada uma diabetes manifesta.

Em apenas 10 porcento de todos os casos de elevada tensão arterial (hipertonia secundária) é verificável uma causa identificável, como por exemplo, uma doença renal. Através do tratamento e eliminação da causa, esta hipertonia secundária pode geralmente ser tratada. Em quase 90 porcento de todos os casos trata-se porém de uma hipertonia primária, cuja causa exacta não é conhecida, não sendo assim possível uma cura directa. As implicações negativas da tensão arterial elevada podem ser reduzidas através de alteração dos hábitos de vida e de um tratamento certo. A combinação de diferentes ocorrências ou do conjunto de factores de risco individuais parece causar a tensão arterial elevada. Sobretudo a conjugação de tensão arterial elevada com perturbações do metabolismo da gordura e do açúcar é crescentemente observado. Estas perturbações, em primeiro lugar, permanecem frequentemente imperceptíveis, podendo porém ser reconhecidas mediante valores de triglicerídeos e glucose no sangue elevados, bem como baixos valores no sangue de colesterol HDL. No estádio mais progressivo elas são adicionalmente passíveis de ser reconhecidas numa obesidade lentamente crescente. Estas perturbações podem ser 16 clarificadas através de resistência crescente à insulina. Quanto menos efectiva for a insulina, mais confuso funciona o metabolismo da gordura e do açúcar. A combinação de todas estas perturbações aumenta finalmente a probabilidade de padecer da doença do açúcar, diabetes, e de padecer de forma prematura de uma doença cardiaca ou vascular ou de morrer.

Uma vez que a hipertonia primária ou essencial representa uma doença multifuncional, parece pouco provável que a resistência à insulina ou hiperinsulinemia signifique a única causa de uma elevada tensão arterial. Uma série de observações indica contudo que defeitos no metabolismo da insulina actuam de forma hipertensiva e assim predispõem para tensão arterial elevada. Neste contexto pode-se falar de uma resistência à insulina hipertensiva. Assim pode-se demonstrar já, para aproximadamente 50% dos hipertónicos de peso normal e para parentes de primeiro grau normotensivos, a existência de uma resistência à insulina. Para doentes adiposos encontra-se não só uma magnitude mais elevada da resistência à insulina como também uma correlação mais intensa entre hipertonia e hiperinsulinemia que para hipertónicos magros.

Segundo estimativas, aproximadamente um terço dos adultos nas regiões da terra que são sobre-alimentadas, são atingidos pela conjugação de uma tensão arterial elevada com perturbações do metabolismo da gordura e do açúcar e este número ainda vai aumentar. Daqui resulta uma necessidade em medicamentos que se encontrem em posição para contribuir para tornar mais lenta ou parar a progressão das perturbações metabólicas mencionadas, numa fase o mais cedo possivel, e simultaneamente evitar as implicações danosas para a saúde de uma tensão arterial elevada. 17 A presente invenção divulga agora um medicamento que pode ser utilizado tanto para o tratamento simultâneo de hipertonia e hiperlipidemia como também para o tratamento de uma diabetes do tipo 2 manifesta ou primeiros indícios de perturbações complexas do metabolismo da pré-diabetes. A nova combinação de substâncias activas é especialmente adequada para o tratamento e prevenção da resistência à insulina hipertensiva acima mencionada, a qual representa uma utilização insuficiente da insulina a circular no sistema circulatório sanguíneo, associada com aumento da tensão arterial deste modo causado. Assim, a presente invenção compreende também a prevenção da diabetes em doentes que são tratados por causa de tensão arterial elevada e hiperlipidemia. Se for utilizada imediatamente a combinação de telmisartan e simvastatina para o controlo da tensão arterial, hiperlipidemia ou resistência à insulina hipertensiva, quando existir um dos indícios mencionados de pré-diabetes, a ocorrência de uma diabetes tipo 2 manifesta pode deste modo ser atrasada ou evitada.

Telmisartan e os seus sais adequados mostram assim • nenhuma ligação in vitro ao domínio de ligação de ligandos de um receptor de PPARgama humano, conduzindo porém à • indução de uma actividade da luciferase quando adicionados ao meio de cultura de uma linha de células transformadas de forma estável reportando PPARgama, a qual a) exprime uma proteína de fusão constituída pelo domínio de ligação de ligandos do factor de transcripção humano PPARgama bem como do domínio de ligação GAL4 de levedura a DNA e 18 b) contém um gene da luciferase sob o controlo de uma posição de ligação GAL4 de levedura repetida cinco vezes. A preparação de uma tal linha de células reportando PPARgama é descrita no exemplo 2.

Uma ligação in vitro ao domínio de ligação de ligandos do receptor humano de PPARgama2 não existe quando ela não pode ser demonstrada num Alpha Screen (Ullmann EF et al., Proc Natl Acad Sei USA (1994) 91:5426-5430). Em lugar de um Alpha Screen, pode também ser efectuado um ensaio SPA (Mukherjee R et al., J Steroid Biochem Mol Biol (2002) 81:217-225) ou um estudo de RMN (Johnson BA et al., J Mol Biol (2000) 298: 187-194). Em geral não pode ser demonstrada uma ligação ao receptor com nenhum destes processos.

Quando parece razoável ou necessária a aplicação combinada de um bloqueador do receptor da angiotensina II com uma ou várias outras substâncias activas terapêuticas, o telmisartan representa um bloqueador do receptor da angiotensina II preferido, porque ele combina numa única substância activa uma actividade que diminui a tensão arterial com uma actividade antidiabética ou contribui para a prevenção da diabetes. Por esta razão uma combinação de substâncias activas pré-formuladas de telmisartan com o inibidor da redutase da HMG-CoA simvastatina significa um desenvolvimento futuro inovador na terapia de doenças cardiovasculares, cardiopulmonares, pulmonares ou renais, sobretudo no necessário tratamento simultâneo de hipertonia, hiperlipidemia, pré-diabetes ou diabetes tipo 2 manifesta, osteoporose ou doença de Alzheimer bem como na prevenção da diabetes. 19 É observado que através da administração conjunta de uma quantidade eficaz de telmisartan ou de um polimorfo ou sal deste, com uma quantidade eficaz de simvastatina, podem ser conseguidas vantagens surpreendentes na profilaxia ou terapia de doenças cardiovasculares, cardiopulmonares, pulmonares ou renais, em pessoas que requerem tratamento com um elevado grau de eficácia, independentemente da conhecida actividade redutora da tensão arterial da substância activa telmisartan e independentemente da actividade anti-hiperlipidémica da substância activa simvastatina, comparativamente com a administração do antagonista de ANG II ou do inibidor da redutase da HMG-CoA individualmente. Assim é possível, por exemplo, um controlo da expressão da metaloproteínase da matriz MMP-9, que em inflamações crónicas das vias respiratórias ou na diabetes tipo 2 é exprimida de forma intensificada. Valores de plasma elevados da citoquina CD40L promotora de inflamações também podem contra-actuar. Valores de plasma elevados de CD40L são um factor de risco conhecido para doenças cardiovasculares.

Além disso é observado, que a profilaxia ou terapia melhora a função endotelial e origina uma protecção de órgãos, tecidos e vasos em doenças nas quais existe a necessidade para controlar tanto a tensão arterial como também o nível de lípidos. Assim, a elasticidade das artérias pode ser melhorada e é conseguido na pele uma produção mais intensa de NO, um marcador da função endotelial.

Além disso é observado que é especialmente eficaz a profilaxia ou terapia nas seguintes situações: 20

Indicações (A), que podem ser influenciadas de forma positiva através de uma inibição das actividades mediadas através do receptor de ATI e uma manutenção das actividades mediadas através do receptor AT2 da angiotensina II (ANG II) e através de uma inibição das actividades da redutase da HMG-CoA, através das quais as actividades mediadas através da bradiquinina podem assim também ser intensificadas e ser alcançadas actividades anti-hiperlipidémicas; ou

Indicações (B) , implicadas com um aumento dos receptores de ATI na zona subepitelial ou um aumento dos receptores de AT2 no epitélio.

As indicações (A) adequadas são seleccionadas entre as indicações seguintes:

Tratamento de hipertonia e hiperlipidemia combinada; ocorrência reduzida de apoplexias, enfartes agudos do miocárdio ou casos de morte cardiovascular, em especial em pessoas com um risco elevado de incidentes cardiovasculares adversos ou apoplexias; disponibilização de uma actividade protectora renal, por exemplo, em insuficiência renal ou nefropatia diabética;

Prevenção da hipertrofia ventricular esquerda, espessamento vascular, por exemplo, prevenção do espessamento das paredes dos vasos sanguíneos depois de operações vasculares, melhoria das possibilidades de sobrevivência depois de transplantes cardíacos, prevenção de restenose arterial depois de angioplastia, profilaxia ou terapia de perturbações aterogénicas, tal como aterosclerose, protecção contra doenças artero-coronárias, prevenção da progressão de ateroma e profilaxia de angiopatia diabética; 21

Diminuição de colesterol, diminuição de fibrinogéneo plasmático e da viscosidade plasmática, inibição da proliferação das células lisas do músculo, redução da capacidade dos macrofagos para oxidação de LDL, protecção das células do músculo cardíaco contra danos hipóxicos e diminuição do inibidor 1 do activador do plasminogéneo (PAI-1);

Profilaxia ou terapia de perturbações circulatórias isguémicas periféricas e miocardioisquemia (angina); e

Prevenção da progressão de insuficiência cardíaca depois de enfartes do miocárdio.

As indicações (B) adequadas são seleccionadas entre as indicações seguintes:

Doenças obstrutivas das vias respiratórias, doenças pulmonares obstrutivas crónicas, tal como bronquite ou bronquite crónica, enfisema, por exemplo, por causa de asma, fibrose cística, doenças pulmonares intersticiais, cancro do pulmão, doenças vasculares pulmonares e resistência aumentada contra a corrente de ar na expiração forçada; Síndroma da dispneia em adultos (ARDS), diminuição da capacidade proliferativa do epitélio em cancro do pulmão e da mama, tratamento dos síndromas de sepsia, danos pulmonares, tal como inflamação pulmonar, sucção do conteúdo gástrico, trauma torácico, choque, queimaduras, embolias lipídicas, bypass cardiopulmonar, toxicidade de Cg, pancreatite hemorrágica, inflamações intersticiais e bronquioalveolares, sobretudo, quando são acompanhadas com uma expressão aumentada da metaloproteínase da matriz como MMP-9, proliferação de células 22 epiteliais e intersticiais, enriquecimento de colagéneo e fibrose.

Desta maneira, a presente invenção encontra utilização num processo para a profilaxia ou terapia de hipertonia e hiperlipidemia, sobretudo em mamíferos, nos quais foi diagnosticada a diabetes ou existe a suspeita de pré-diabetes, em que o processo compreende a administração conjunta de uma quantidade eficaz do inibidor da redutase da HMG-CoA simvastatina em conjunto com uma quantidade eficaz do antagonista de ANG II telmisartan ou um polimorfo ou sal deste.

Além disso, a presente invenção refere-se à utilização combinada de simvastatina e telmisartan ou um polimorfo ou sal deste na preparação de uma composição farmacêutica para a profilaxia ou terapia de hipertonia em combinação com hiperlipidemia, sobretudo quando foi diagnosticada diabetes ou existe a suspeita de pré-diabetes.

Desta maneira, a acção vantajosa dos processos de acordo com a invenção consiste, predominantemente, no efeito protector do tratamento de combinação para órgãos, tecidos e vasos bem como no efeito preventivo em relação à diabetes.

As vantagens inesperadas acima mencionadas podem ser devidas a um bloqueamento mais efectivo das actividades mediadas através do receptor ATI de ANG II, à actividade mediada através do receptor de AT2 de ANG II, que permanece não influenciada através deste antagonista específico de ANG II, em conjunto com um aumento das actividades mediadas pela bradiquinina, à activação da transcripção semelhante a PPARgama e ao alcance de um efeito anti-hiperlipidémico através da simvastatina. 23 É observado, por exemplo, que a administração conjunta do antagonista específico de ANG II telmisartan ou de um polimorfo ou sal deste com o inibidor específico da redutase da HMG-CoA simvastatina origina um impedimento significativo dos casos de morte cardiovascular e da mortalidade total, em especial em relação à ocorrência de apoplexias e enfartes agudos do miocárdio, em comparação com a administração de uma destas substâncias activas individualmente.

Assim, um processo preferido consiste em diminuir a ocorrência de apoplexias e enfartes agudos do miocárdio em seres humanos ou mamíferos não humanos, que necessitam um tratamento, em especial em pessoas com diabetes do tipo 2 manifesta ou suspeita de pré-diabetes ou com um risco elevado de incidentes cardiovasculares adversos ou apoplexias, em que é administrado telmisartan ou um polimorfo ou sal deste em conjunto com simvastatina.

Além disso é observado que o tratamento de combinação e as correspondentes composições, que contêm especificamente uma quantidade do inibidor da redutase da HMG-CoA simvastatina em conjunto com uma quantidade do antagonista de ANG II telmisartan ou um polimorfo ou sal deste, originam num mamífero uma elevada actividade na regulação da tensão arterial e na regulação de lípidos. É esperado que a actividade sinérgica que é conseguida através desta combinação especial, ultrapasse de forma surpreendente o efeito das combinações correspondentes convencionais.

Por uma combinação sinérgica para a regulação da tensão arterial e regulação de lípidos entende-se que contém uma 24 quantidade de simvastatina e uma quantidade de telmisartan ou um polimorfo ou sal desta substância activa, em que a quantidade por si só da substância activa individual não é suficiente para atingir o efeito terapêutico, que é atingido através da administração da combinação dos agentes, e em que as actividades combinadas das quantidades dos agentes terapêuticos são superiores à soma dos efeitos terapêuticos que são alcançáveis com as quantidades dos agentes terapêuticos individuais.

Um outro objectivo da presente invenção são composições farmacêuticas compreendendo telmisartan ou um seu sal em combinação com simvastatina bem como sua preparação. Elas destinam-se ao tratamento do corpo de mamíferos humanos ou não humanos para a profilaxia ou terapia das doenças ou indicações anteriormente mencionadas, em que compreendem telmisartan e simvastatina eventualmente em conjunto com agentes de diluição e/ou substâncias de suporte farmaceuticamente aceitáveis, e isto na forma de um preparado de combinação para a utilização simultânea, separada ou sequencial na profilaxia ou terapia destas doenças ou indicações.

Estas combinações de substância activa são, em geral, incorporadas com uma ou várias substâncias auxiliares de formulação, tal como manitol, sorbitol, xilitol, sacarose, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, lactose, sal de sódio de croscarmelose (sal de sódio de éter carboximetílico de celulose, reticulado), crospovidona, amidoglicolato de sódio, hidroxipropilcelulose (pouco substituída), amido de milho, polivinilpirrolidona, copolimerizados de vinilpirrolidona com outros derivados vinílicos (copovidona), hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, celulose ou amido microcristalino, estearato de magnésio, estearilfumarato de sódio, talco, 25 hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose, acetoftalato de celulose, acetato de polivinilo, água, água/etanol, água/glicerina, água/sorbitol, água/polietilenoglicol, propilenoglicol, álcool cetilestearílico, carboximetilcelulose ou substâncias contendo gordura, tal como gordura dura ou suas misturas adequadas, em preparações galénicas habituais tal como comprimidos, drageias, cápsulas, pós, suspensões ou supositórios.

Comprimidos obtêm-se, por exemplo, através de mistura da ou das substâncias activas com um ou vários agentes auxiliares e compressão subsequente. Os comprimidos podem também ser constituídos por várias camadas. Exemplos para substâncias auxiliares são • agentes de diluição inertes, tal como manitol, sorbitol, xilitol, sacarose, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio e lactose; • agentes propelentes, tal como sal de sódio de croscarmelose (sal de sódio de éter carboximetílico de celulose, reticulado), crospovidona, amidoglicolato de sódio, hidroxipropilcelulose (pouco substituída) e amido de milho; • aglutinantes, tal como polivinilpirrolidona, copolimerizados de vinilpirrolidona com outros derivados vinílicos (copovidona) , hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, celulose ou amido microcristalino; • lubrificantes, tal como estearato de magnésio, estearilfumarato de sódio e talco; 26 • agentes para conseguir o efeito de depósito, tal como hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose, acetoftalato de celulose e acetato de polivinilo; e • substâncias corantes farmaceuticamente acessíveis, tal como óxidos de ferro corados.

Em todos os aspectos da invenção, o antagonista de ANG II telmisartan é ácido {4'-[2-n-propil-4-metil-6-(1- metilbenzimidazol-2-il)-benzimidazol-l-ilmetil]-bifenil-2-carboxílico} ou polimorfos ou sais deste, de um modo preferido o sal de sódio. Telmisartan encontra-se já no mercado, por exemplo, sob a designação de Micardis®. 0 telmisartan é descrito, por exemplo, nos documentos EP-0502314 e US 5591762.

Polimorfos do telmisartan são descritos, por exemplo, nos documentos WO 00/43370, US 6358986 e US 6410742. Sais de telmisartan são descritos, por exemplo, no documento WO 03/037876.

Por exemplo, é indicado no documento WO 03/037876, que o sal de sódio de telmisartan da fórmula

Me

27 deixa-se obter de forma selectiva, numa forma polimórfica cristalina através da selecção adequada das condições de preparação.

Esta forma cristalina do sal de sódio de telmisartan é caracterizada através do ponto de fusão T = 245+5 °C (determinado através de uma monitorização calorimétrica diferencial utilizando o dispositivo Mettler-Toledo DSC82; velocidade de aquecimento: 10 K/min).

Para a preparação do sal de sódio de telmisartan pode-se proceder de acordo com um de ambos os processos de preparação seguintes.

De acordo com todos os aspectos da invenção, o inibidor da redutase da HMG-CoA simvastatina é 2,2-dimetil-butanoato de {1,2,3,7,8,8a-hexa-hidro-3,7-dimetil-8-[2-tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)-etil-l-naftalenilo} que é comercializado, por exemplo, sob a designação comercial de Zocor®.

Simvastatina é descrita, por exemplo, nos documentos EP 0033538 e US 4444784.

Por administração conjunta de ambas as substâncias activas entende-se uma administração sequencial no tempo ou em simultâneo, em que a administração simultânea é preferida. Para a administração sequencial, o telmisartan pode ser administrado antes ou depois da simvastatina.

As substâncias activas podem ser administradas de forma oral, bucal, parentérica, através de inalação, rectal ou topicamente, em que a administração oral é preferida. Uma 28 administração parentérica pode compreender injecções subcutâneas, intravenosas, intramusculares e intrasternais bem como técnicas de infusão.

As substâncias activas podem ser administradas de forma oral numa multiplicidade de diferentes formas de doseamento, isto é, elas podem ser preparadas com diferentes substâncias de suporte inertes farmaceuticamente aceitáveis a comprimidos, cápsulas, pastilhas, rebuçados, pós, agentes de aspersão, suspensões aquosas, elixires, xaropes e similares. Pertencem a tais substâncias de suporte agentes de diluição sólidos ou agentes de enchimento, meios aquosos estéreis e diferentes solventes orgânicos não tóxicos. Além disso, tais preparações farmacêuticas orais podem ser providas de forma adequada com edulcorantes e/ou substâncias de sabor, em que são usados diferentes agentes que são habituais para tais objectivos. De maneira geral, os compostos de acordo com a invenção, encontram-se em tais formas de doseamento oral, em tais quantidade, numa gama de concentrações de aproximadamente 0,5 até aproximadamente 90% em peso em relação à totalidade da composição, que conduzem à formação das unidades de doseamento desejadas. Pertencem a outras formas adequadas de doseamento para os compostos de acordo com a invenção, preparações e dispositivos para libertação controlada, que são bem conhecidas do especialista. Para a administração oral podem ser utilizados comprimidos com um teor em diferentes suportes, como citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de cálcio em conjunto com diferentes agentes propelentes, tal como amido, e de um modo preferido, amido de batata ou tapioca, ácido algínico e determinados silicatos complexos, em conjunto com aglutinantes, tal como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e goma arábica. Além disso podem ser utilizados lubrificantes, tal como estearato de 29 magnésio, laurilsulfato de sódio e talco ou composições de um tipo similar, igualmente como substâncias de enchimento em cápsulas de gelatina mole e dura. A estas pertencem também lactose ou açúcar de leite, bem como polietilenoglicóis de elevada massa molecular. Desde que sejam desejadas suspensões e/ou elixires aquosos para a administração oral, as substâncias activas podem ser reunidas com diferentes edulcorantes, substâncias de sabor, agentes promotores de cor ou corantes e eventualmente emulsionantes e/ou água, etanol, propilenoglicol, glicerina e diferentes tipos de combinações destes. Para uma administração parentérica, podem ser utilizadas soluções dos compostos em óleo de sésamo ou óleo de amendoim, ou em propilenoglicol aquoso bem como soluções aquosas esterilizadas dos sais correspondentes farmaceuticamente aceitáveis. Tais soluções aquosas devem eventualmente ser tamponadas de forma adequada, e o agente de diluição liquido deve eventualmente ser feito isotónico com quantidades suficientes de cloreto de sódio ou glucose. Estas soluções aquosas especiais adequam-se em especial para a injecção intravenosa, intramuscular e subcutânea. Aqui deixam-se obter meios aquosos esterilizados de forma simples de acordo com as técnicas habituais conhecidas do especialista. Por exemplo, é utilizada habitualmente água destilada como agente de diluição liquido. 0 preparado acabado é passado através de um filtro de bactérias adequado, por exemplo, um filtro de vidro sinterizado, terra de diatomáceas ou porcelana não vidrada. A filtros preferidos deste tipo pertencem filtros Berkefeld, Chamberland e de discos de asbesto-metal-Seitz, em que o liquido é sugado com auxilio de uma bomba de sucção para um recipiente esterilizado. Os passos necessários são para serem conduzidos, durante a totalidade da preparação destas soluções injectáveis, de maneira que os produtos finais se encontrem num estado esterilizado. 30

Para a administração transdérmica pertencem às formas de doseamento dos compostos ou combinações especiais, por exemplo, soluções, loções, unguentos, cremes, geis, supositórios, preparados com libertação retardada e dispositivos para este efeito. Tais formas de doseamento compreendem, em especial, o(s) composto(s) e podem conter etanol, água, intensificadores de penetração, e substâncias de suporte inertes, por exemplo, materiais de aglutinação, óleo mineral, emulsionante, álcool benzilico e similares.

As formas de administração preparadas contêm, por exemplo, um equivalente de 2,5-40 mg, de um modo preferido de 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 ou 40 mg de simvastatina. A simvastatina pode ser administrada em doses diárias de aproximadamente 0,625 mg (ou 0,009 mg/kg de peso corporal, em relação a uma pessoa com um peso de 70 kg) até aproximadamente 450 mg (6,43 mg/kg de peso corporal, em relação a uma pessoa com um peso de 70 kg) por via oral, de aproximadamente 20 mg (0,286 mg/kg de peso corporal, em relação a uma pessoa com um peso de 70 kg) por via parentérica e de um modo preferido numa dose de aproximadamente 1,25 mg (0,018 mg/kg de peso corporal, em relação a uma pessoa com um peso de 70 kg) até aproximadamente 80 mg (1,428 mg/kg de peso corporal, em relação a uma pessoa com um peso de 70 kg) por via oral. É especialmente preferida uma dose oral diária de aproximadamente 2,5 mg (0,036 mg/kg de peso corporal, em relação a uma pessoa com um peso de 70 kg), aproximadamente 5 mg (0,071 mg/kg de peso corporal, em relação a uma pessoa com um peso de 70 kg) , aproximadamente 10 mg (0,143 mg/kg de peso corporal, em relação a uma pessoa com um peso de 70 kg), aproximadamente 20 mg (0,286 mg/kg de peso corporal, em relação a uma pessoa com um peso de 70 kg) ou aproximadamente 40 mg (0,571 mg/kg de peso corporal, 31 em relação a uma pessoa com um peso de 70 kg) ou especialmente para o inicio uma dose oral diária de aproximadamente 10 mg por via oral.

As formas de administração preparadas contêm, por exemplo, um equivalente de 20-200 mg, de um modo preferido de 20, 40, 80, 120, 160 ou 200 mg do ácido livro de telmisartan. Se a substância activa for combinada com HCTZ ou clorotalidona, então a forma de administração contém, por exemplo, 10-50 mg, de um modo preferido, 50, 25 ou 12,5 mg do diurético. Telmisartan ou polimorfos ou sais deste podem ser administrados numa dose diária de 10 mg (ou 0,143 mg/kg de peso corporal, em relação a uma pessoa com um peso de 70 kg) até 500 mg (7,143 mg/kg de peso corporal, em relação a uma pessoa com um peso de 70 kg) por via oral e de aproximadamente 20 mg (0,286 mg/kg de peso corporal, em relação a uma pessoa com um peso de 70 kg) por via parentérica, de um modo preferido de 20 mg (0,286 mg/kg de peso corporal, em relação a uma pessoa com um peso de 70 kg) até 100 mg (1, 429 mg/kg de peso corporal, em relação a uma pessoa com um peso de 70 kg) por via oral. É especialmente preferida uma dose oral diária de 40 mg (0,571 mg/kg de peso corporal, em relação a uma pessoa com um peso de 70 kg) até 80 mg (1,143 mg/kg de peso corporal, em relação a uma pessoa com um peso de 7 0 kg) ou especialmente uma dose de aproximadamente 80 mg (1,143 mg/kg de peso corporal, em relação a uma pessoa com um peso de 70 kg).

De um modo preferido a relação na combinação farmacêutica de simvastatina para telmisartan ou polimorfos ou sais deste é de 1:100 até 100:1 (em relação ao peso). 32

Em formas de execução especialmente preferidas, a simvastatina é administrada em conjunto com telmisartan ou um polimorfo ou sal deste por via oral nas doses diárias seguintes: 5 mg i de simvastatina e 40 mg de telmisartan (ou um polimorfo ou sal deste); 5 mg ( de simvastatina e 80 mg de telmisartan (ou um polimorfo ou sal deste); 10 mg de simvastatina e 40 mg de telmisartan (ou um polimorfo ou sal deste); 10 mg de simvastatina e 80 mg de telmisartan (ou um polimorfo ou sal deste); 20 mg de simvastatina e 40 mg de telmisartan (ou um polimorfo ou sal deste); 20 mg de simvastatina e 80 mg de telmisartan (ou um polimorfo ou sal deste) . De acordo com uma forma de execução preferida, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção contêm simvastatina numa quantidade de o,< 525 mg até 450 mg e telmisartan numa quantidade de 10 mg até 500 mg em unidades de doses individuais, eventualmente em conjunto com um ou vários agentes de diluição e/ou de suporte farmaceuticamente aceitáveis.

De acordo com uma outra forma de execução preferida, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção contêm simvastatina numa quantidade de 1,25 mg até 80 mg e telmisartan 33 numa quantidade de 20 até 100 mg em unidades de doses individuais, eventualmente em conjunto com um ou vários agentes de diluição e/ou de suporte farmaceuticamente aceitáveis.

Um outro subgrupo preferido das composições farmacêuticas de acordo com a invenção contém simvastatina numa quantidade de 2,5 mg até 20 mg e telmisartan numa quantidade de 40 mg até 80 mg em unidades de doses individuais, eventualmente em conjunto com um ou vários agentes de diluição e/ou de suporte farmaceuticamente aceitáveis.

Um outro subgrupo preferido das composições farmacêuticas de acordo com a invenção contém simvastatina numa quantidade de 5, 10 ou 20 mg e telmisartan numa quantidade de 40 ou 80 mg em unidades de doses individuais, eventualmente em conjunto com um ou vários agentes de diluição e/ou de suporte farmaceuticamente aceitáveis.

Como já foi mencionado, a presente invenção refere-se também à utilização de telmisartan para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento do corpo de mamíferos humanos ou não humanos para a profilaxia ou terapia das indicações anteriormente mencionadas na utilização em combinação com simvastatina. Por esta utilização entende-se a preparação de todas as composições farmacêuticas de acordo com a invenção anteriormente mencionadas. 34

Exemplos:

Exemplo 1: Telmisartan, losartan e irbesartan não se ligam in vitro ao domínio de ligação de ligandos de PPARgama

Proteína contendo o domínio de ligação de ligandos (LBD) de PPARgama humano é preparada como proteína de fusão GST em E. coli e purificada por cromatografia de afinidade.

Para este efeito um fragmento de DNA, que codifica para os aminoácidos 205-505 do factor de transcipção PPARgama2 humano (comparar entrada U79012 do Genbank) é subclonado nas posições de corte de restrição adicionalmente introduzidas BamH I e Xho I no vector de expressão pGEX-4T-l (Amersham) e a sequência do fragmento é controlada. A expressão da proteína de fusão decorre na estirpe de E. coli BL21(DE3) aconselhada para vectores pGEX depois da indução com 0,2 mM de IPTG por 4 horas a 25 °C. As bactérias são peletizadas a seguir à indução e removidas por congelação em porções em PBS, pH 7,4. Depois da extrusão numa "French Press", a proteína de fusão dissolvida GST-PPARgama-LBD é purificada com auxílio de uma coluna de GSTrap (Pharmacia). A eluição decorreu através da adição de 20 mM de glutationa reduzida.

As fracções de proteína de fusão GST-PPARgama-LBD são dessalinizadas com auxílio de uma coluna de dessalinização HiTrap (Pharmacia) e a concentração de proteína é determinada num ensaio estandartizado.

Proteína contendo o domínio de ligação de ligandos (LBD) RXRalfa é preparada como proteína de fusão His tag em E. coli e purificada por cromatografia de afinidade. 35

Para este efeito um fragmento de DNA, que codifica para os aminoácidos 220-461 do factor de transcipção RXRalfa humano (comparar entrada NM_002957, nt 729-1457 do Genbank) é subclonada nas posições de corte de restrição adicionalmente introduzidas BamH I e Not I no vector de expressão pET28c (Novagen) e a sequência do fragmento é controlada. A expressão da proteína de fusão decorre na estirpe de E. coli BL21(DE3) aconselhada para vectores pET depois da indução com 0,2 mM de IPTG por 4 horas a 25 °C. As bactérias são peletizadas a seguir à expressão e removidas por congelação em porções em PBS, pH 7,4. Depois de extrusão numa "French Press", a proteína de fusão dissolvida His-RXRalfa-LBD é purificada com auxílio de uma coluna de quelação HiTrap (Pharmacia). A eluição decorreu através de um passo de 500 mM de imidazole.

As fracções de proteína de fusão His-RXRalfa-LBD são dessalinizadas com auxílio de uma coluna de dessalinização HiTrap (Pharmacia) e a concentração de proteína é determinada num ensaio estandartizado. a) AlphaScreen

Ensaios de AlphaScreen foram descritos pela primeira vez em Ullmann EF et ai., Proc Natl Acad Sei USA (1994) 91:5426-5430.

As medições efectuadas no âmbito deste exemplo decorreram de acordo com o descrito por Glickman J F et ai., J Biomol Screen (2002) 7:3-10. O tampão do ensaio consiste em 25 mL de Hepes pH 7,4, 100 mM de NaCl, lmM de DTT, 0,1% de Tween-20, 0,1% de BSA. 3nM de proteína de fusão GST-PPARgama-LBD, 15 nM de peptídeo LXXLL biotinizado do cofactor CBP (correspondendo ao peptídeo 36 publicado, na página 218 de Mukherjee R et al., J Steroid

Biochem Mol Biol (2002) 81:217-225, com uma cisteína N-terminal adicional) e respectivamente 10 pg/mL de esferas aceitadoras anti-GST ou esferas dadoras de estreptavidina (Applied Biosystems), são incubados num volume total de 12,5 pL na presença de diferentes concentrações de uma substância teste (em DMSO) durante 4 horas à temperatura ambiente. A concentração final de DMSO no ensaio é de 1% (v/v) . Como controlo de base (NBS) serve uma solução de 1% de DMSO. A medição decorre num aparelho de medida Packard Fusion.

Telmisartan Rosiglitazona Conc./M MM DP MM DP NSB 619 21 573 17 1,00E-08 820 18 3,00E-08 642 41 1720 48 1, 00E-07 606 10 8704 59 3,00E-07 644 56 27176 1232 1,00E-06 677 14 43233 1083 3,00E-06 720 35 52691 3771 1,00E-05 847 82 56366 4303 5,00E-05 1111 135

Ao contrário da rosiglitazona, um agonista conhecido da literatura de PPARgama com ligação com LBD, não ocorre nenhuma activação directa da PPARgama-LBD, através de crescentes concentrações de telmisartan, losartan e irbesartan (concentrações até 50 pM), assim nenhum recrutamento significativo do peptideo LXXLL. 37

b) Ensaio SPA

Uma descrição do formato do ensaio SPA encontra-se em Mukherjee R et al., J Steroid Biochem Mol Biol (2002) 81:217-225. O tampão do ensaio consiste em 20 mM de tris pH 7,5, 25mM de KC1, 10 mM de DTT, 0,2% de triton X-100. 30 nM de proteína de fusão GST-PPARgama-LBD, 30 nM de His-RXRalfa-LBD, anticorpos anti-GST (1:600, Amersham Pharmacia), 0,25 mg de proteína A SPA PVT esferas ligadoras de anticorpos (Amersham Pharmacia), 30 nM de rosiglitazona marcada com 3H são incubados num volume total de 100 pL com diluições da substância teste durante 5 horas à temperatura ambiente.

Como controlo de base (NSB) é adicionado 10 μΜ de rosiglitazona não marcada em lugar da rosiglitazona radioactiva, como valor máximo (Bmax) é adicionado em lugar de uma substância teste, o solvente utilizado, por exemplo, DMSO. A seguir à incubação, as misturas teste são centrifugadas durante 5 minutos a 2000 rpm numa centrífuga Hettich Universal 30Rf e medidas no Packard TopCount NXT.

Telmisartan Irbesartan Losartan Cone./M MM DP MM DP MM DP NSB 217 9 217 9 217 9 Bmax 911 15 911 15 911 15 1,00E-07 837 49 913 54 915 43 3,00E-07 802 28 810 49 835 11 1,00E-06 818 27 815 51 901 10 3,00E-06 818 20 779 26 814 53 1,00E-05 703 30 723 37 787 46 3,00E-05 691 222 648 40 784 96 1,00E-04 545 18 510 81 611 17 38

Ao contrário de agonistas directos PPARgama, que se ligam à PPARgama-LBD, não ocorre também para elevados excessos de telmisartan, losartan ou irbesartan nenhuma supressão da radioactividade da rosiglitazona em função da concentração a partir da bolsa de ligação.

c) Estudos de RMN

Ao contrário de um ligando directo de PPARgama, por exemplo rosiglitazona, não ocorre, na medição do espectro TROSY de 1SN da PPARgama-LBD na presença das substâncias teste telmisartan, nenhum efeito metabólico da substância teste com aminoácidos da bolsa de ligação. Os aminoácidos da bolsa de ligação apresentam na presença das substâncias teste o mesmo posicionamento que na ausência de um ligando.

Exemplo 2: Preparação de uma linha de células reportando PPARgama transformada de forma estável

Um fragmento de DNA, que codifica para os aminoácidos 205-505 do factor de transcipção PPARgama2 humano (correspondendo aos nucleotideos 703-1605 da sequência U79012 do Genbank) é incorporado através de posições de corte de restrição BamH I e Hind III adicionalmente introduzidas no "Multiple Cloning Site" do vector pFA-CMV (Stratagene) e a sequência é verificada. O plasmideo resultante pFA-CMV/hPPARgama2-LBD codifica o N-terminal da PPARgama-LBD na mesma grelha de leitura para um domínio de ligação Gal4 a ADN. Adicionalmente, o plasmideo, codifica para uma resistência à neomicina. 39 A linha de células CH0-K1 (ATCC CCL-61) é co-transfectada com os plasmídeos pFA-CMV/hPPARgama2-LBD e pFR-Luc(Stratagene). pFR-Luc codifica para o gene da luciferase sob o controlo de uma posição de ligação Gal4 de levedura repetida cinco vezes. A transfecção é efectuada com Lipofectamin2000 de acordo com as indicações do fabricante.

Depois da transfecção as células são cultivadas em meio (meio de Ham F12 com 10% de soro fetal de vitelo) na presença de 0,5 mg/mL de G-418. Depois de seis dias de cultivo as células são transferidas e mantidas por mais 10 dias em cultura. As colónias resultantes resistentes à neomicina são seleccionadas ao microscópio, individualizadas em placas de 96 poços e cultivadas. Obtém-se diferentes linhas de células transformadas com os plasmidedos contidos (por exemplo, clone N° 10, 11, 13 etc.), que são posteriormente mantidas em meio de cultura.

As linhas de células são estudadas, no que se refere à capacidade do gene da luciferase ser induzido, através de um agonista de PPARgama, por exemplo, rosiglitazona, e reagem com um sinal crescente da luciferase à estimulação através do agonista de PPARgama.

Exemplo 3: Telmisartan, losartan e irbesartan activam PPARgama celular A linha de células CHO-Kl derivada do clone 11 transformado do exemplo 2 é semeada em placas de fundo plano de 96 poços numa densidade de 3xl04 células/200 pL/poço e cultivada durante a noite em meio de Ham F-12 com 10% de soro fetal de vitelo e 40 0,5 mg/mL de G-418. Depois de 24 horas é permutada para meio sem adição de G-418.

As substâncias teste são lavadas com um solvente adequado, por exemplo, DMSO a 100 vezes a concentração desejada e diluídas 1:100 através do meio colocado na placa de cultura de células. Como controlo de base serve o solvente utilizado, por exemplo, DMSO na mesma concentração. 24 horas depois da adição das substâncias são rejeitados os sobrenadantes e as células são lavadas duas vezes de cada vez com 150 pL de tampão de lavagem (25 mM de tricina, 16,3mM de MgS04, pH 7,8). Depois dos passos de lavagem, a cada mistura teste é adicionado 50 pL de tampão de lavagem com 150 pL de tampão de ensaio de luciferase (25 mM de tricina, 0,5 mM de EDTA, 0,54 mM de NaTPP, 16,3 mM de MgS04, 1,2 mM de ATP, 0,05 mM de luciferina, 56,8 mM de 2-mercaptoetanol, 0,1% de trition X-100, pH 7,8). A medição da luminiscência decorre depois de cinco minutos de repouso em Packard TopCount NXT. A actividade da luciferase é obtida através da integração das unidades relativas de luciferase (RLU) dos primeiros dez segundos depois do início da medição.

Telmisartan Irbesartan Losartan Rosiglitazona Cone. /M MM DP MM DP MM DP MM DP NSB 466 188 466 188 466 188 741 141 1,00E-08 2761 178 3,00E-08 8256 708 1,00E-07 35265 2947 3,00E-07 760 255 491 70 874 475 86859 6139 1,00E-06 2859 455 657 65 589 70 106252 30018 3,00E-06 24498 2290 1028 342 672 88 143232 14064 41

Telmisartan Irbesartan Losartan Rosiglitazona Cone. /M MM DP MM DP MM DP MM DP 1,00E-05 61397 7853 3292 556 709 163 150989 24245 3,00E-05 58790 2055 22133 4202 3271 585 1,00E-04 29600 6936 11322 1668

Através do antagonista do receptor da angiotensina II telmisartan ocorre uma especialmente forte activação do percurso da PPARgama na linha de células reportadora de PPARgama. Uma activação através de outros antagonistas do receptor da angiotensina II como losartan e ibersatan ocorre só para concentrações teste mais elevadas e numa magnitude mais pequena.

Exemplo 4: Exemplos de formulação Comprimido 1

Através de compressão directa do sal de sódio de telmisartan com substâncias auxiliares e estearato de magnésio, são obtidos comprimidos com a seguinte composição:

Componentes: mg Sal de sódio de telmisartan 41,708 Manitol 149,542 Celulose microcristalina 50,000 Sal de sódio de croscarmelose 5,000 Estearato de magnésio 3,750 Total 250,000 42

Comprimido 2

Através de compressão directa do sal de sódio de telmisartan com substâncias auxiliares e estearato de magnésio, são obtidos comprimidos com a seguinte composição:

Componentes: mg Sal de sódio de telmisartan 83,417 Sorbitol 384,083 Polividona K25 25,000 Estearato de magnésio 7,500 Total 500,000

Comprimido 3

Cloridrato de tiazida, sal de sódio de telmisartan, sorbitol e óxido de ferro vermelho são misturados num misturador de porções ("Free Fali Blender"), crivados através de um crivo de 0,8 mm e, depois da adição de estearato de magnésio, processados num misturador de porções a uma mistura na forma de pó.

Esta composição de substâncias activas e substâncias auxiliares é então comprimida com uma prensa de comprimidos adequada (por exemplo, Korsch EKO ou Fette P1200) a comprimidos. Preparam-se comprimidos com a seguinte composição, em que a quantidade de sal de sódio de telmisartan contida por comprimido corresponde a uma quantidade de 80 mg do ácido livre do telmisartan. 43

Substância contida mg/comprimido % Sal de sódio de telmisartan 83,417 13,903 Cloridrato de tiazida 12,500 2,083 Sorbitol 494,483 82,414 Óxido de ferro vermelho 0, 600 0,100 Estearato de magnésio 9, 000 1,500 Total 600,000 100,000 0 sal de sódio de telmisartan dos comprimidos das três cargas dissolve-se depois de 30 minutos de agitação (75 rpm) em 900 mL de 0,1 M de tampão fosfato pH 7,5 a 92+1,5%, 96±1,8% ou 100+1,0%. O cloridrato de tiazida dissolveu-se depois de 30 minutos em 900 mL de 0,1 M de HC1 (100 rpm) a 69+6,3%, 72+2,1% ou 78+1,8%.

Exemplo 5: Preparação de um sal de sódio de telmisartan cristalino partindo de telmisartan

No material de partida para a preparação de sal de sódio de telmisartan cristalino pode-se tratar do ácido livre de telmisartan, que é passível de ser obtido de acordo com processos convencionais (por exemplo, de acordo com o documento EP 0502314) . 154,4 g de telmisartan são colocados num recipiente reaccional adequado em 308,8 mL de tolueno, a suspensão é misturada com 27,8 g de uma solução a 44, 68% de hidróxido de sódio e 84,9 mL de etanol e aquece-se aproximadamente 30 minutos 44 a 78 °C. Depois a mistura é filtrada. Eventualmente pode-se, quando grandes quantidades de substância sólida ficaram no filtro, lavar o filtro com uma mistura de 61,8 mL de tolueno e 15,3 mL de etanol. 463,2 mL de tolueno são colocados num outro recipiente reaccional e aquece-se a refluxo. 0 filtrado obtido de acordo com o processo acima descrito é lentamente adicionado à temperatura de ebulição e destila-se em simultâneo azeotropicamente. Depois da adição completa, a solução que foi eventualmente obtida através de lavagem do filtro, é igualmente adicionada e de novo azeotropicamente destilada. A mistura é destilada até a uma temperatura de 103 °C. Depois deixa-se arrefecer a suspensão à temperatura ambiente. Os cristais são filtrados por sucção, lavados com 154,4 mL de tolueno e secos a 60 °C numa estufa com fluxo de ar.

Rendimento: 154,6 g (96%)

Cristais inclores C33H29N402Na x 0,5 H20 Calculado: C 72,51 H 5,72 N 10,25

Encontrado: C 72,57 H 5,69 N 10,21

Exemplo 6: Preparação de um sal de sódio de telmisartan cristalino a partir de cloridrato de telmisartan

Preparação de cloridrato de telmisartan: 411 g de terc-butil-4'-[[2-n-propil-4-metil-6-(1- metilbenzimidazol-2-il)-benzimidazol-l-il]-metil]-bifenil-2-carboxolato são suspendidos em 822 mL de ácido acético glacial e misturados com 213 g de ácido clorídrico concentrado aquoso 45 (37%). A mistura é aquecida a refluxo. São destilados aproximadamente 640 mL do solvente. O residuo que resta é lentamente misturado com aproximadamente 620 mL de água de 50-60 °C. Esta mistura é misturada com 20 g de carvão activado (por exemplo, Norit SX 2 Ultra) . A mistura obtida é agitada aproximadamente 10 minutos à temperatura constante. Depois da filtração o resíduo é lavado 3 vezes com 25 mL de ácido acético glacial e aproximadamente 620 mL de água. O filtrado obtido é de novo aquecido a aproximadamente 50-60 °C e misturado com aproximadamente 2 litros de água. Depois de aproximadamente 12 horas de agitação a aproximadamente 23 °C, são filtrados por sucção os cristais formados e lava-se 2 vezes com aproximadamente 500 mL de água e 1 vez com aproximadamente 900 mL de acetona e depois seca-se a aproximadamente 60 °C.

Rendimento: 367 g (92,5%)

Cristais incolores

Ponto de fusão: 278 °C

Preparação de sal de sódio de telmisartan cristalino a partir de cloridrato de telmisartan: 55,1 g de cloridrato de telmisartan são retomados em 110,2 mL de tolueno, 5,5 mL de água e 55,1 mL de isopropanol. Esta mistura é misturada com 36,9 g de metóxido de sódio (30% em metanol) e 2,75 g de carvão activado (por exemplo, Norit SX 2 Ultra). De seguida a mistura é aquecida a aproximadamente 75 °C. Aproximadamente 50 mL da mistura de solventes são destilados à temperatura constante durante aproximadamente 30 minutos. A suspensão obtida é filtrada. O resíduo é lavado com aproximadamente 20 mL de tolueno. O filtrado é misturado com aproximadamente 5 mL de água e aproximadamente 150 mL de 46 tolueno. A mistura obtida é aquecida a refluxo. Aqui são destilados azeotropicamente aproximadamente 150 mL de mistura de solventes (até 102 °C) . Deixa-se cristalizar a mistura 1 hora a 100 °C. Os cristais são filtrados por sucção, lavados com aproximadamente 50 mL de tolueno e secos a aproximadamente 60 °C.

Rendimento: 53,6 g (99%)

Cristais incolores C33H29N402Na x 0,5 H20 Calculado: C 72,51 H 5,72 N 10,25

Encontrado: C 72,44 H 5,68 N 10,20

Lisboa, 25 de Maio de 2007 47

Claims (17)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização do antagonista do receptor da angiotensina II telmisartan ou de um seu sal e do inibidor da redutase da HMG-CoA simvastatina para a preparação de um medicamento para o tratamento de pessoas ou mamíferos para os quais é indicada a profilaxia ou terapia de doenças cardiovasculares, cardiopulmonares ou renais.
2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1 para o tratamento de pessoas para as quais é indicada a profilaxia ou terapia de hipertonia combinada com hiperlipidemia ou aterosclerose.
3. 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1 para o tratamento de pessoas para as quais é indicada a terapia de asma, bronquite ou doenças pulmonares intersticiais.
4. 4. Utilização de acordo com a reivindicação 1 para o tratamento de pessoas nas quais foi diagnosticada diabetes mellitus tipo 2 ou existe a suspeita de pré-diabetes, para a prevenção da diabetes e pré-diabetes, ou para o tratamento do síndroma metabólico e da resistência à insulina em doentes com tensão arterial normal.
5. 5. Utilização de acordo com a reivindicação 1 para a terapia ou profilaxia de uma resistência à insulina hipertensiva.
6. 6. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por nas pessoas a serem tratadas o valor de açúcar no 1 sangue em jejum ultrapassar 110 mg de glucose por dL de plasma.
7. 7. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por nas pessoas a serem tratadas o valor no sangue para triglicerideos ultrapassar 150 mg/dL.
8. 8. Utilização de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por nas pessoas a serem tratadas o valor no sangue para HDL ser inferior a 40 mg por dL de plasma em mulheres, 50 mg por dL de plasma em homens.
9. 9. Utilização de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por nas pessoas a serem tratadas a tensão arterial sistólica ultrapassar um valor de 130 mm Hg e a tensão arterial diastólica um valor de 80 mm Hg.
10. 10. Utilização de acordo com a reivindicação 8 caracterizada por simvastatina ser administrada numa dose diária de aproximadamente 0,009 mg/kg de peso corporal até 6,43 mg/kg de peso corporal por via oral e telmisartan ou um polimorfo ou sal deste numa dose diária de aproximadamente 0,143 mg/kg de peso corporal até 7,143 mg/kg de peso corporal por via oral.
11. 11. Utilização de acordo com a reivindicação 8 caracterizada por simvastatina ser administrada numa dose diária de aproximadamente 0,286 mg/kg de peso corporal por via parentérica e telmisartan ou um polimorfo ou sal deste numa dose diária de aproximadamente 0,286 mg/kg de peso corporal por via parentérica. 2
12. 12. Composição farmacêutica para o tratamento de pessoas ou mamíferos para os quais é indicada a profilaxia ou terapia de doenças cardiovasculares, cardiopulmonares ou renais compreendendo telmisartan em combinação com simvastatina eventualmente com uma ou várias substâncias auxiliares.
13. 13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por a forma de administração do medicamento conter 20-200 mg de telmisartan e 2,5-40 mg de simvastatina.
14. 14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada por a relação de simvastatina para telmisartan ou um polimorfo ou sal deste ser de 1:2 até 1:16 (em relação ao peso).
15. 15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por ambas as substâncias activas serem adicionalmente combinadas com um diurético.
16. 16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, caracterizada por a forma de administração do medicamento conter 10-50 mg de HCTZ ou clorotalidona.
17. 17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, para o tratamento simultâneo, separado ou sequencial com as substâncias activas. Lisboa, 25 de Maio de 2007 3