KR20230024354A - 만성 신장 질환을 치료 또는 예방하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본원에서는 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온, 및 그의 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 만성 신장 질환, 및 다른 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 기술한다.
Description
상호 참조
본 출원은 2020년 6월 10일 출원된 미국 특허 가출원 제63/037,469호 및 2021년 6월 1일 출원된 미국 특허 가출원 제63/195,411호의 이익을 주장하고, 이 둘 모두는 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다.
배경
만성 신장 질환은 신장 기능의 점진적 손실을 뜻한다. 신장은 혈액에서 노폐물 및 과잉 체액을 여과하여 소변으로 배설한다. 만성 신장 질환이 진행 단계에 도달하면, 위험한 수준의 체액, 전해질 및 노폐물이 체내에 축적될 수 있다. 만성 신장 질환은 투석 또는 신장 이식 없이는 치명적인 말기 신부전으로 진행될 수 있다. 만성 신장 질환을 치료 또는 예방하기 위해서는 만성 신장 질환 신약이 요구된다.
본 발명의 요약
한 측면에서, 본원에서는 만성 신장 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온, 또는 그의 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 만성 신장 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에서 만성 신장 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 기술한다. 일부 실시양태에서, 만성 신장 질환의 치료를 필요로 하는 개체에서 만성 신장 질환을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 만성 신장 질환의 예방을 필요로 하는 개체에서 만성 신장 질환을 예방하는 방법이다.
또 다른 측면에서, 본원에서는 심부전의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온, 또는 그의 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 심부전의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에서 심부전을 치료 또는 예방하는 방법을 기술한다. 일부 실시양태에서, 심부전의 치료를 필요로 하는 개체에서 심부전을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 심부전의 예방을 필요로 하는 개체에서 심부전을 예방하는 방법이다.
또 다른 측면에서, 본원에서는 고혈압, 관상 동맥 질환, 레쉬-니한 증후군(Lesch-Nyhan syndrome), 켈리-시그밀러 증후군(Kelley-Seegmiller syndrome), 신장 결석, 신부전, 당뇨병성 신장 질환, 관절 염증, 관절염, 요로결석증, 납중독, 부갑상선 기능 항진증, 건선, 사르코이드증, 하이포크산틴구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HPRT: hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase) 결핍
또는 그의 조합 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온, 또는 그의 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 개체에서 고혈압, 관상 동맥 질환, 레쉬-니한 증후군, 켈리-시그밀러 증후군, 신장 결석, 신부전, 당뇨병성 신장 질환, 관절 염증, 관절염, 요로결석증, 납중독, 부갑상선 기능 항진증, 건선, 사르코이드증, 하이포크산틴구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HPRT) 결핍 는 그의 조합을 치료하는 방법을 기술한다. 일부 실시양태에서, 심부전의 치료를 필요로 하는 개체에서 심부전을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 심부전의 예방을 필요로 하는 개체에서 예방하는 방법이다.
일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온, 또는 그의 용매화물의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg이다. 일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온, 또는 그의 용매화물의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 600 mg이다. 일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온, 또는 그의 용매화물의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 300 mg이다. 일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온, 또는 그의 용매화물의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 200 mg이다. 일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온, 또는 그의 용매화물의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 100 mg이다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온, 또는 그의 용매화물이 경구적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온, 또는 그의 용매화물은 음식물과 함께 섭취된다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온, 또는 그의 용매화물은 음식물 없이 섭취된다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온, 또는 그의 용매화물은 개체에게 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온, 또는 그의 용매화물은 개체에게 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온, 또는 그의 용매화물은 적어도 하나의 추가 치료제와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온, 또는 그의 용매화물은 크산틴 옥시다제 억제제와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온, 또는 그의 용매화물은 알로퓨리놀, 옥시퓨리놀, 페북소스타트, 토피록소스타트, 및 이노시톨로부터 선택되는 크산틴 옥시다제 억제제와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온, 또는 그의 용매화물은 나트륨-글루코스 공동 수송체-2(SGLT2: sodium-glucose co-transporter-2) 억제제와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온, 또는 그의 용매화물은 카나글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진, 엠파글리플로진/리나글립틴, 엠파글리플로진/메트포르민, 및 다파글리플로진/메트포르민으로부터 선택되는 SGLT2 억제제와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온, 또는 그의 용매화물은 크산틴 옥시다제 억제제 및 SGLT2 억제제와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온, 또는 그의 용매화물은 크산틴 옥시다제 억제제 및 SGLT2 억제제와 함께 투여되고, 여기서, 크산틴 옥시다제 억제제는 알로퓨리놀, 옥시퓨리놀, 페북소스타트, 토피록소스타트, 및 이노시톨로부터 선택되고, SGLT2 억제제는 카나글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진, 엠파글리플로진/리나글립틴, 엠파글리플로진/메트포르민, 및 다파글리플로진/메트포르민으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 만성 신장 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 및 부형제로부터 선택되는 적어도 하나의 비활성 성분을 포함하는 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 만성 신장 질환의 치료를 필요로 하는 개체에서의 만성 신장 질환의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 만성 신장 질환의 예방을 필요로 하는 개체에서의 만성 신장 질환의 예방에서 사용하기 위한 약학적 조성물이다.
또 다른 측면에서 심부전의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 및 부형제로부터 선택되는 적어도 하나의 비활성 성분을 포함하는 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 심부전의 치료를 필요로 하는 개체에서의 심부전의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 심부전의 예방을 필요로 하는 개체에서의 심부전의 예방에서 사용하기 위한 약학적 조성물이다.
또 다른 측면에서 고혈압, 관상 동맥 질환, 레쉬-니한 증후군, 켈리-시그밀러 증후군, 신장 결석, 신부전, 당뇨병성 신장 질환, 관절 염증, 관절염, 요로결석증, 납중독, 부갑상선 기능 항진증, 건선, 사르코이드증, 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HPRT) 결핍, 또는 그의 조합의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 및 부형제로부터 선택되는 적어도 하나의 비활성 성분을 포함하는 것인 약학적 조성물이다.
일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온, 또는 그의 용매화물의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg이다. 일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온, 또는 그의 용매화물의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 600 mg이다. 일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온, 또는 그의 용매화물의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 300 mg이다. 일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온, 또는 그의 용매화물의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 200 mg이다. 일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온, 또는 그의 용매화물의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 100 mg이다. 일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온, 또는 그의 용매화물의 치료 유효량은 약 25 mg 내지 약 75 mg이다. 일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온, 또는 그의 용매화물의 약학적 조성물은 경구적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온, 또는 그의 용매화물의 약학적 조성물은 음식물과 함께 섭취된다. 일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온, 또는 그의 용매화물의 약학적 조성물은 음식물 없이 섭취된다. 일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온, 또는 그의 용매화물의 약학적 조성물은 개체에게 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온, 또는 그의 용매화물의 약학적 조성물은 개체에게 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온, 또는 그의 용매화물의 약학적 조성물은 적어도 하나의 추가 치료제와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온, 또는 그의 용매화물의 약학적 조성물은 크산틴 옥시다제 억제제와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온, 또는 그의 용매화물의 약학적 조성물은 알로퓨리놀, 옥시퓨리놀, 페북소스타트, 토피록소스타트, 및 이노시톨로부터 선택되는 크산틴 옥시다제 억제제와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온, 또는 그의 용매화물의 약학적 조성물은 SGLT2 억제제와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온, 또는 그의 용매화물의 약학적 조성물은 카나글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진, 엠파글리플로진/리나글립틴, 엠파글리플로진/메트포르민, 및 다파글리플로진/메트포르민으로부터 선택되는 SGLT2 억제제와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온, 또는 그의 용매화물의 약학적 조성물은 크산틴 옥시다제 억제제 및 SGLT2 억제제와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온, 또는 그의 용매화물의 약학적 조성물은 크산틴 옥시다제 억제제 및 SGLT2 억제제와 함께 투여되고, 여기서, 크산틴 옥시다제 억제제는 알로퓨리놀, 옥시퓨리놀, 페북소스타트, 토피록소스타트, 및 이노시톨로부터 선택되고, SGLT2 억제제는 카나글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진, 엠파글리플로진/리나글립틴, 엠파글리플로진/메트포르민, 및 다파글리플로진/메트포르민으로부터 선택된다.
참조에 의한 인용
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 적용가능하고, 관련성이 있는 범위까지 및 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 명시된 것과 동일한 정도로 본원에서 참조로 포함된다.
도 1은 공복 상태에서 화합물 1(15 mg, 50 mg, 100 mg 및 150 mg)의 단일 경구 투여 후 화합물 1의 평균 혈장 농도 프로파일을 도시한 것이다.
도 2는 공복 상태 대 섭식 상태에서 50 mg의 화합물 1의 단일 경구 투여 후 화합물 1의 평균 혈장 농도 프로파일을 도시한 것이다.
도 3은 공복 상태에서 화합물 1(15 mg, 50 mg, 100 mg 및 150 mg)의 단일 경구 투여 후 화합물 1 AUC의 용량 비례성을 도시한 것이다.
도 4는 공복 상태에서 화합물 1(15 mg, 50 mg, 100 mg 및 150 mg)의 단일 경구 투여 후 화합물 1 Cmax의 용량 비례성을 도시한 것이다.
도 5는 공복 조건하에 다양한 용량으로 화합물 1의 단일 경구 투여 후 평균 혈청 요산 수준(mg/dL)을 도시한 것이다.
도 6은 공복 조건하에 다양한 용량으로 화합물 1의 단일 경구 투여 후 기준선으로부터 혈청 요산 농도의 평균 변화율(%)(시간 매칭(-1일째))을 도시한 것이다.
도 7은 공복 상태 대 섭식 상태에서 50 mg의 화합물 1의 단일 경구 투여 후 기준선으로부터 혈청 요산 농도의 평균 변화율(%)(시간 매칭(-1일째))을 도시한 것이다.
도 8은 공복 조건하에 다양한 용량으로 10일 동안 화합물 1의 1일 1회 경구 투여 후 화합물 1의 평균 혈장 농도 프로파일을 도시한 것이다.
도 9는 공복 조건하에 다양한 용량으로 10일 동안 화합물 1의 1일 1회 경구 투여 후 평균 혈청 요산 수준(mg/dL)을 도시한 것이다.
도 10은 공복 조건하에 다양한 용량으로 10일 동안 화합물 1의 1일 1회 경구 투여 후 기준선으로부터 혈청 요산 농도의 평균 변화율(%)(시간 매칭(-1일째))을 도시한 것이다.
도 2는 공복 상태 대 섭식 상태에서 50 mg의 화합물 1의 단일 경구 투여 후 화합물 1의 평균 혈장 농도 프로파일을 도시한 것이다.
도 3은 공복 상태에서 화합물 1(15 mg, 50 mg, 100 mg 및 150 mg)의 단일 경구 투여 후 화합물 1 AUC의 용량 비례성을 도시한 것이다.
도 4는 공복 상태에서 화합물 1(15 mg, 50 mg, 100 mg 및 150 mg)의 단일 경구 투여 후 화합물 1 Cmax의 용량 비례성을 도시한 것이다.
도 5는 공복 조건하에 다양한 용량으로 화합물 1의 단일 경구 투여 후 평균 혈청 요산 수준(mg/dL)을 도시한 것이다.
도 6은 공복 조건하에 다양한 용량으로 화합물 1의 단일 경구 투여 후 기준선으로부터 혈청 요산 농도의 평균 변화율(%)(시간 매칭(-1일째))을 도시한 것이다.
도 7은 공복 상태 대 섭식 상태에서 50 mg의 화합물 1의 단일 경구 투여 후 기준선으로부터 혈청 요산 농도의 평균 변화율(%)(시간 매칭(-1일째))을 도시한 것이다.
도 8은 공복 조건하에 다양한 용량으로 10일 동안 화합물 1의 1일 1회 경구 투여 후 화합물 1의 평균 혈장 농도 프로파일을 도시한 것이다.
도 9는 공복 조건하에 다양한 용량으로 10일 동안 화합물 1의 1일 1회 경구 투여 후 평균 혈청 요산 수준(mg/dL)을 도시한 것이다.
도 10은 공복 조건하에 다양한 용량으로 10일 동안 화합물 1의 1일 1회 경구 투여 후 기준선으로부터 혈청 요산 농도의 평균 변화율(%)(시간 매칭(-1일째))을 도시한 것이다.
본 발명의 상세한 설명
벤즈브로마론은 혈청 요산(sUA: serum uric acid)을 저하시키는 데 효과적인 요산 배설 촉진제이다. 벤즈브로마론을 이용하는 요법은 단일 투여 후에도 sUA를 저하시키고, 다회 투여 후에 계속해서 저하시킬 수 있으며, 만성 요법은 sUA를 <6 mg/dL의 표적 수준이 되도록 만들 수 있다고 밝혀졌다. 그러나, 특정 환자에서, 벤즈브로마론은 간독성과 연관이 있다. 높은 비율의 상기 환자에서 급성 간부전이 발생하였으며, 이는 사망을 초래하거나, 또는 응급 간 이식으로 이어졌다. 그 결과로 미국에서는 벤즈브로마론 사용이 승인받지 못했다. 추가로, 벤즈브로마론의 간독성으로 인해 유럽에서는 2003년에 승인이 철회되었다. 벤즈브로마론은 CYP2C9에 의해 반응성 대사산물로 전환된다. 벤즈브로마론은 CYP2C9에 의해 6-OH 벤즈브로마론을 통해 5,6-디하이드록시벤즈브로마론으로 대사된 후, 이어서, 5,6-디하이드록시벤즈브로마론은 반응성 오르토-퀴논 중간체로 산화된다. 벤즈브로마론 간독성의 메커니즘은 그의 CYP2C9에 의한 간 대사 및 미토콘드리아 기능에 대한 6-OH 벤즈브로마론 및 그의 추가의 대사산물의 가능한 효과의 결과인 것으로 간주된다(문헌 [Iwamura et al., Drug Metabolism and Disposition, 2011, 39, 838-846]; [Uchida et al., Drug Metab. Pharmacokinet., 2010, 25, 605-610]).
본원에서는 벤즈브로마론의 4,5,6,7-테트라듀테로(tertradeutero) 유사체인 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 기술한다. 화합물 1은 벤즈브로마론보다 우수한 시험관내 URAT1 효능을 보였다. 화합물 1은 또한 벤즈브로마론과 비교하여 개선된 대사 프로파일을 보였다. 화합물 1은 인간 마이크로솜에서 벤즈브로마론보다 더 안정적이다. 화합물의 CYP2C9 대사 경로는 유의적으로 감소되고, 6-OH 벤즈브로마론 5,6-디-OH 벤즈브로마론 대사산물은 형성되지 않는다. 따라서, 화합물 1은 개선된 간독성 프로파일을 갖는 만성 신장 질환의 치료 또는 예방에 유망한 치료제를 나타낸다. 추가로, 화합물 1은 심부전의 치료 또는 예방에 유망한 치료제이다.
화합물 1
한 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온이다. "화합물 1" 또는 "(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온"은 하기 구조식을 갖는 화합물을 지칭한다:
일부 실시양태에서, 화합물 1은 용매 부가 형태(용매화물)를 포함한다. 용매화물은 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하며, 약학적으로 허용되는 용매, 예컨대, 물, 에탄올, 메탄올, tert-부틸 메틸 에테르(MTBE), 디이소프로필 에테르(DIPE), 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소프로필 알콜, 메틸 이소부틸 케톤(MIBK), 메틸 에틸 케톤(MEK), 아세톤, 니트로메탄, 테트라하이드로푸란(THF), 디클로로메탄(DCM), 디옥산, 헵탄, 톨루엔, 아니솔, 아세토니트릴 등을 사용한 생성물 형성 또는 단리 프로세스 동안 형성된다. 일부 실시양태에서, 용매화물은 제한하는 것은 아니지만, 클래스 3 용매(들)를 사용하여 형성된다. 일부 실시양태에서, 용매화물은 클래스 2 용매(들)를 사용하여 형성된다. 용매의 범주는 예를 들어, 문헌 [International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), "Impurities: Guidelines for Residual Solvents Q3C(R6)," (October 2016)]에 규정되어 있다. 용매가 물이면, 수화물이 형성되고, 용매가 알콜이면, 알콜레이트가 형성된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1은 용매화된 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 비용매화된 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 약학적으로 허용되는 염 형태이다. 다른 실시양태에서, 화합물 1은 비정질 상, 결정질 형태, 밀링된 형태, 및 나노-미립자 형태를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 다양한 형태로 제조된다.
화합물 2
본원에서는 추가로 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4 )메탄온(화합물 1)의 활성 대사산물인, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 3 )메탄온(화합물 2)을 기술한다.
"화합물 2" 또는 "(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 3 )메탄온"은 하기 구조식을 갖는 화합물을 지칭한다:
일부 실시양태에서, 화합물 2는 용매 부가 형태(용매화물)를 포함한다. 용매화물은 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하며, 약학적으로 허용되는 용매, 예컨대, 물, 에탄올, 메탄올, tert-부틸 메틸 에테르(MTBE), 디이소프로필 에테르(DIPE), 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소프로필 알콜, 메틸 이소부틸 케톤(MIBK), 메틸 에틸 케톤(MEK), 아세톤, 니트로메탄, 테트라하이드로푸란(THF), 디클로로메탄(DCM), 디옥산, 헵탄, 톨루엔, 아니솔, 아세토니트릴 등을 사용한 생성물 형성 또는 단리 프로세스 동안 형성된다. 일부 실시양태에서, 용매화물은 제한하는 것은 아니지만, 클래스 3 용매(들)를 사용하여 형성된다. 일부 실시양태에서, 용매화물은 클래스 2 용매(들)를 사용하여 형성된다. 용매의 범주는 예를 들어, 문헌 [International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), "Impurities: Guidelines for Residual Solvents Q3C(R6)," (October 2016)]에 규정되어 있다. 용매가 물이면, 수화물이 형성되고, 용매가 알콜이면, 알콜레이트가 형성된다.
일부 실시양태에서, 화합물 2는 용매화된 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물 2는 비용매화된. 일부 실시양태에서, 화합물 2는 약학적으로 허용되는 염 형태이다. 다른 실시양태에서, 화합물 2는 비정질 상, 결정질 형태, 밀링된 형태, 및 나노-미립자 형태를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 다양한 형태로 제조된다.
임의의 특정 이론에 구속되는 것을 의도하지 않지만, 특정 고체 형태는 약학적 및 치료 투여 형태에 적절한 물리적 특성, 예컨대, 안정성, 용해도 및 해리 속도를 특징으로 한다. 더욱이, 임의의 특정 이론에 구속되고 싶지는 않지만, 특정 고체 형태는 특정 고체 형태를 고체 투여 형태의 제조에 적합하게 만드는 특정 프로세스(예컨대, 수율, 여과, 세척, 건조, 밀링, 혼합, 타정, 유동성, 해리, 제제화 및 동결건조)에 영향을 미치는 물리적 특성(예컨대, 밀도, 압축성, 경도, 형태, 분열, 점착성, 용해도, 수분 흡수, 전기적 특성, 열적 거동, 고체 상태 반응성, 물리적 안정성 및 화학적 안정성)을 특징으로 한다. 이러한 특성은 본원에 기술된 바와 같이, 고체 상태 분석 기술(예컨대, X선 회절, 현미경 검사, 분광법 및 열 분석)을 비롯한, 특정 분석 화학 기술을 사용하여 측정될 수 있다.
특정 용어
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 청구된 주제가 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 상기 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명은 단지 예시적이고, 설명적인 것이며 청구된 주제를 제한하지 않는다는 것을 이해하여야 한다. 본 출원에서, 단수의 사용은 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 복수를 포함한다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, "하나"("a," "an") 및 "그"라는 단수 형태는 문맥상달리 명확하게 명시하지 않는 한, 복수의 지시대상을 포함한다는 점에 유의하여야 한다. 본 출원에서, "또는"의 사용은 달리 언급되지 않는 한, "및/또는"을 의미한다. 추가로, "포함하는(including)" 뿐만 아니라, "포함하다(include)," "포함하다(includes)" 및 "포함된(included)"이라는 다른 형태의 용어 사용은 제한적인 것이 아니다. "포함하는(comprising)"(및 예컨대, "포함하다(comprise)" 또는 "포함하다(comprises)," 또는 "갖는" 또는 포함하는(including)"과 같은 관련된 용어)이라는 용어는 다른 특정 실시양태에서, 예를 들어, 본원에 기술된 물질의 임의의 조성물, 조성물, 방법 또는 프로세스 등의 실시양태가 기술된 특징으로 "구성되거나 또는 "본질적으로 구성"될 수 있음을 배제하려는 것을 의도하지 않는다. 수치 또는 수치 범위를 지칭할 때 "약"이라는 용어는 언급된 수치 또는 수치 범위가 실험적 변동성 이내(또는 통계적 실험 오차 이내)의 근사치를 의미하며, 따라서, 수치 또는 수치 범위는 언급된 수치 또는 수치 범위의 1% 내지 15%에서 변할 수 있다.
본원에서 사용된 섹션 표제는 단지 구성 목적만을 위한 것으로서, 설명된 주제를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 특허, 특허 출원, 기사, 서적, 매뉴얼 및 논문을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 본 출원에 인용된 모든 문헌 또는 문헌의 일부는 그 전체가 본원에서 참조로 명시적으로 포함된다.
본원에서 사용되는 바, 제제, 조성물 또는 성분과 관련하여 "허용되는" 또는 "약학적으로 허용되는"이라는 용어는 치료받는 대상체의 일반적인 건강에 지속적인 해로운 영향이 없거나, 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 없애지 않으며, 비교적 독성이 없음을 의미한다.
본원에서 사용되는 바, 특정 화합물 또는 약학적 조성물의 투여에 의한 특정 질환, 장애 또는 병태의 증상의 "호전"은 화합물 또는 조성물의 투여에 기인하거나, 상기 투여와 연관될 수 있는, 영구적 또는 일시적, 지속적 또는 일시적이든 상관없이 임의의 중증도 감소, 발병 지연, 진행 속도 저하 또는 지속 기간 단축을 지칭한다.
"생체이용률"은 투여된 화합물 1이 연구되는 동물 또는 인간의 전체적인 순환계로 전달되는 백분율(%)을 지칭한다. 정맥내로 투여되었을 때 약물의 총 노출(AUC(0-∞))이 일반적으로 100% 생체이용률(F%)로 정의된다. "경구 생체이용률"은 정맥 주사와 비교하여, 약학적 조성물이 경구로 투여되었을 때 화합물 1이 전체 순환계 내로 흡수되는 정도를 지칭한다.
"혈장 농도"는 대상체의 혈액의 혈장 성분 중 화합물 1의 농도를 지칭한다. 화합물 1의 혈장 농도는 대사에 대한 가변성 및/또는 다른 치료제와의 가능한 상호작용으로 인해 대상체마다 크게 상이할 수 있다는 것을 이해한다. 본원에서 개시된 한 실시양태에 따라, 화합물 1의 혈장 농도는 대상체마다 상이할 수 있다. 유사하게, 예컨대, 최대 혈장 농도(Cmax) 또는 최대 혈장 농도 도달 시간(Tmax), 또는 혈장 농도 시간 곡선하 총 면적(AUC(0-∞))과 같은 값은 대상체마다 상이할 수 있다. 이러한 가변성으로 인해, 화합물 1의 "치료 유효량"을 구성하는 데 필요한 양은 대상체마다 상이할 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "공동 투여" 등은 선택된 치료제들을 단일 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 지칭하고, 치료제가 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 또는 동시에 또는 상이한 시간에 투여되는 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 치료되는 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시키는, 투여되는 작용제 또는 화합물의 충분한 양을 지칭한다. 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 경감 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변경일 수 있다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "유효량"은 과도한 부작용 없이 질환 증상의 임상적으로 유의적인 감소를 제공하는 데 필요한, 본원에서 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별 사례에서 적절한 "유효량"은 예컨대, 용량 증량 연구와 같은 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 용어 "치료 유효량"은 예를 들어, 예방 유효량을 포함한다. 본원에서 개시된 화합물의 "유효량"은 과도한 유해한 부작용 없이 원하는 약리학적 효과 또는 치료적 개선을 달성하는 데 효과적인 양이다. "유효량" 또는 "치료 유효량"은 화합물 1의 대사의 변화, 대상체의 연령, 체중, 일반적인 상태, 치료되는 병태, 치료되는 병태의 중증도 및 처방 의사의 판단으로 인해 대상체마다 상이할 수 있는 것으로 이해된다. 단지 예로서, 치료 유효량은 용량 증가 임상 시험에 의해 결정될 수 있다.
"증진시키다" 또는 "증진시키는"이라는 용어는 효능 또는 원하는 효과의 지속 기간을 증가시키거나, 또는 연장시키는 것을 지칭한다. 예로서, 치료제의 효과를 "증진시키는"이라는 것은 질환, 장애 또는 병태 치료 동안 치료제의 효능 또는 지속 기간, 효과를 증가시키거나, 또는 연장시키는 능력을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바, "증진 유효량"은 질환, 장애 또는 병태의 치료에서 치료제의 효과를 증진시키는 데 적절한 양을 지칭한다. 환자에서 사용되는 경우, 상기 용도에 효과적인 양은 질환, 장애 또는 병태의 중증도 및 경과, 이전 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 치료 의사의 판단에 따라 달라질 것이다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "예방 유효량"은 치료되는 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시키는, 환자에게 적용되는 조성물의 양을 의미한다. 이러한 예방적 적용에서, 상기 양은 환자의 건강 상태, 체중 등에 따라 달라질 수 있다. 예로서, 용량 증량 임상 시험에 의해 이러한 예방 유효량이 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "대상체," "환자," 또는 "개체"는 인간 또는 비인간을 비롯한, 동물, 바람직하게, 포유동물을 의미하는 것으로 사용된다. 용어 개체, 환자 및 대상체는 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "표적 활성"은 선택적 조정제에 의해 조정될 수 있는 생물학적 활성을 지칭한다. 예시적인 특정 표적 활성은 결합 친화성, 신호 전달, 효소 활성, 종양 성장, 염증 또는 염증 관련 프로세스, 및 질환 또는 병태와 연관된 하나 이상의 증상의 호전을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "치료하다," "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 병태 증상의 경감, 완화 또는 호전, 추가 증상의 예방, 증상의 근본적인 대사 원인의 호전 또는 예방, 질환 또는 병태의 억제, 예컨대, 질환 또는 병태의 발생 저지, 질환 또는 병태의 완화, 질환 또는 병태의 퇴행 유발, 질환 또는 병태에 의해 유발되는 병태의 완화, 또는 질환 또는 병태의 증상의 중지를 포함한다. 용어 "치료하다," "치료하는" 또는 "치료"는 예방적 및/또는 치료적 처치를 포함하너, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바, IC50은 특정 시험 화합물에 의해 유도, 유발 또는 강화되는 특정 반응의 최대 발현의 50%로 용량 의존적 반응을 유도하는 특정 시험 화합물의 용량, 농도 또는 양을 지칭한다.
약학적 조성물/제제
약학적 조성물은 활성 화합물의 약학적으로 사용될 수 있는 제제로의 프로세싱을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다. 적절한 제제는 선택되는 투여 경로에 따라 결정된다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 요약은 예를 들어, 문헌 [Remington : The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)]; [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975]; [Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980]; 및 [Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)](그 전문이 본원에서 참조로 포함된다)에서 살펴볼 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 사용되는 바, 약학적 조성물은 다른 화학 성분, 예컨대, 담체, 안정제, 희석제, 분산화제, 현탁화제, 증점제, 및/또는 부형제와 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1) 또는 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 3 )메탄온(화합물 2)의 혼합물을 지칭한다. 약학적 조성물은 포유동물에게로의 화합물의 투여를 용이하게 한다. 본원에서 제공된 치료 또는 사용 방법을 실시함에 있어서, 치료 유효량의 화합물 1이 치료하고자 하는 질환, 장애 또는 병태를 앓는 포유동물에게 약학적 조성물로 투여된다. 바람직하게, 포유동물은 인간이다. 치료 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적인 건강, 사용되는 화합물의 효능 및 다른 요인에 따라 크게 달라질 수 있다. 화합물은 단독으로 또는 혼합물의 성분으로서 하나 이상의 치료제와 함께 조합하여 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1), 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 및 부형제로부터 선택되는 적어도 하나의 비활성 성분을 포함하는 약학적 조성물이다.
일부 실시양태에서, 만성 신장 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1) 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 및 부형제로부터 선택되는 적어도 하나의 비활성 성분을 포함하는 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 만성 신장 질환의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1) 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 및 부형제로부터 선택되는 적어도 하나의 비활성 성분을 포함하는 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 만성 신장 질환의 예방에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1) 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 및 부형제로부터 선택되는 적어도 하나의 비활성 성분을 포함하는 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 만성 신장 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1), 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 및 부형제로부터 선택되는 적어도 하나의 비활성 성분을 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 만성 신장 질환의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1), 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 및 부형제로부터 선택되는 적어도 하나의 비활성 성분을 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 만성 신장 질환의 예방에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1), 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 및 부형제로부터 선택되는 적어도 하나의 비활성 성분을 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인 약학적 조성물이다.
일부 실시양태에서, 심부전의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1) 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 및 부형제로부터 선택되는 적어도 하나의 비활성 성분을 포함하는 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 심부전의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1) 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 및 부형제로부터 선택되는 적어도 하나의 비활성 성분을 포함하는 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 심부전의 예방에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1) 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 및 부형제로부터 선택되는 적어도 하나의 비활성 성분을 포함하는 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 심부전의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1) 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 및 부형제로부터 선택되는 적어도 하나의 비활성 성분을 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 심부전의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1) 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 및 부형제로부터 선택되는 적어도 하나의 비활성 성분을 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 심부전의 예방에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1) 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 및 부형제로부터 선택되는 적어도 하나의 비활성 성분을 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인 약학적 조성물이다.
일부 실시양태에서, 고혈압, 관상 동맥 질환, 레쉬-니한 증후군, 켈리-시그밀러 증후군, 신장 결석, 신부전, 당뇨병성 신장 질환, 관절 염증, 관절염, 요로결석증, 납중독, 부갑상선 기능 항진증, 건선, 사르코이드증, 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HPRT) 결핍, 또는 그의 조합의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 포함하는 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 고혈압의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 포함하는 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 관상 동맥 질환의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 포함하는 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 레쉬-니한 증후군의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 포함하는 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 켈리-시그밀러 증후군의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 포함하는 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 신장 결석의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 포함하는 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 신부전의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 포함하는 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 당뇨병성 신장 질환의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 포함하는 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 관절 염증의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 포함하는 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 관절염의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 포함하는 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 요로결석증의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 포함하는 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 납중독의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 포함하는 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 부갑상선 기능 항진증의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 포함하는 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 건선의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 포함하는 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 사르코이드증의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 포함하는 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HPRT) 결핍의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 포함하는 것인 약학적 조성물이다.
일부 실시양태에서, 고혈압, 관상 동맥 질환, 레쉬-니한 증후군, 켈리-시그밀러 증후군, 신장 결석, 신부전, 당뇨병성 신장 질환, 관절 염증, 관절염, 요로결석증, 납중독, 부갑상선 기능 항진증, 건선, 사르코이드증, 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HPRT) 결핍, 또는 그의 조합의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 고혈압의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 관상 동맥 질환의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 레쉬-니한 증후군의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 켈리-시그밀러 증후군의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 신장 결석의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 신부전의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 당뇨병성 신장 질환의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 관절 염증의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 관절염의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 요로결석증의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 납중독의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 부갑상선 기능 항진증의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 건선의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 사르코이드증의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HPRT) 결핍의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인 약학적 조성물이다.
본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1250 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1000 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 750 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 600 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 500 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 400 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 300 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 250 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 200 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 150 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 100 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 75 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 50 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 45 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 40 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 35 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 30 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 25 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 300 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 250 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 200 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 150 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 100 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 75 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 50 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 45 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 40 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 35 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 30 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 25 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 200 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 150 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 100 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 75 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 25 mg 내지 약 75 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 50 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 45 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 40 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 35 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 30 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 25 mg이다.
일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 4)메탄온(화합물 2), 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 및 부형제로부터 선택되는 적어도 하나의 비활성 성분을 포함하는 약학적 조성물이다.
일부 실시양태에서, 만성 신장 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 4)메탄온(화합물 2) 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 및 부형제로부터 선택되는 적어도 하나의 비활성 성분을 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 만성 신장 질환의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 4)메탄온(화합물 2) 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 및 부형제로부터 선택되는 적어도 하나의 비활성 성분을 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 만성 신장 질환의 예방에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 4)메탄온(화합물 2) 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 및 부형제로부터 선택되는 적어도 하나의 비활성 성분을 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인 약학적 조성물이다.
일부 실시양태에서, 심부전의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 4)메탄온(화합물 2) 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 및 부형제로부터 선택되는 적어도 하나의 비활성 성분을 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 심부전의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 4)메탄온(화합물 2) 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 및 부형제로부터 선택되는 적어도 하나의 비활성 성분을 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 심부전의 예방에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 4)메탄온(화합물 2) 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 및 부형제로부터 선택되는 적어도 하나의 비활성 성분을 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인 약학적 조성물이다.
일부 실시양태에서, 고혈압, 관상 동맥 질환, 레쉬-니한 증후군, 켈리-시그밀러 증후군, 신장 결석, 신부전, 당뇨병성 신장 질환, 관절 염증, 관절염, 요로결석증, 납중독, 부갑상선 기능 항진증, 건선, 사르코이드증, 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HPRT) 결핍, 또는 그의 조합의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 3 )메탄온(화합물 2)을 포함하는 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 고혈압의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 3 )메탄온(화합물 2)을 포함하는 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 관상 동맥 질환의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 3 )메탄온(화합물 2)을 포함하는 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 레쉬-니한 증후군의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 3 )메탄온(화합물 2)을 포함하는 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 켈리-시그밀러 증후군의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 3 )메탄온(화합물 2)을 포함하는 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 신장 결석의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 3 )메탄온(화합물 2)을 포함하는 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 신부전의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 3 )메탄온(화합물 2)을 포함하는 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 당뇨병성 신장 질환의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 3 )메탄온(화합물 2)을 포함하는 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 관절 염증의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 3 )메탄온(화합물 2)을 포함하는 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 관절염의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 3 )메탄온(화합물 2)을 포함하는 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 요로결석증의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 3 )메탄온(화합물 2)을 포함하는 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 납중독의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 3 )메탄온(화합물 2)을 포함하는 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 부갑상선 기능 항진증의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 3 )메탄온(화합물 2)을 포함하는 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 건선의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 3 )메탄온(화합물 2)을 포함하는 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 사르코이드증의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 3 )메탄온(화합물 2)을 포함하는 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HPRT) 결핍의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 3 )메탄온(화합물 2)을 포함하는 것인 약학적 조성물이다.
일부 실시양태에서, 고혈압, 관상 동맥 질환, 레쉬-니한 증후군, 켈리-시그밀러 증후군, 신장 결석, 신부전, 당뇨병성 신장 질환, 관절 염증, 관절염, 요로결석증, 납중독, 부갑상선 기능 항진증, 건선, 사르코이드증, 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HPRT) 결핍, 또는 그의 조합의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 3 )메탄온(화합물 2)을 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 고혈압의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 3 )메탄온(화합물 2)을 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 관상 동맥 질환의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 3 )메탄온(화합물 2)을 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 레쉬-니한 증후군의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 3 )메탄온(화합물 2)을 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 켈리-시그밀러 증후군의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 3 )메탄온(화합물 2)을 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 신장 결석의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 3 )메탄온(화합물 2)을 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 신부전의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 3 )메탄온(화합물 2)을 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 당뇨병성 신장 질환의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 3 )메탄온(화합물 2)을 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 관절 염증의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 3 )메탄온(화합물 2)을 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 관절염의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 3 )메탄온(화합물 2)을 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 요로결석증의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 3 )메탄온(화합물 2)을 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 납중독의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 3 )메탄온(화합물 2)을 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 부갑상선 기능 항진증의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 3 )메탄온(화합물 2)을 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 건선의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 3 )메탄온(화합물 2)을 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 사르코이드증의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 3 )메탄온(화합물 2)을 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HPRT) 결핍의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 3 )메탄온(화합물 2)을 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인 약학적 조성물이다.
본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 3 )메탄온(화합물 2)의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1250 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1000 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 750 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 600 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 500 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 400 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 300 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 250 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 200 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 150 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 100 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 75 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 50 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 45 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 40 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 35 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 30 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 25 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 300 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 250 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 200 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 150 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 100 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 75 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 50 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 45 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 40 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 35 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 30 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 25 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 200 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 150 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 100 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 75 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 25 mg 내지 약 75 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 50 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 45 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 40 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 35 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 30 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 25 mg이다.
일부 실시양태에서, 만성 신장 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은
일부 실시양태에서, 심부전의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은
일부 실시양태에서, 고혈압, 관상 동맥 질환, 레쉬-니한 증후군, 켈리-시그밀러 증후군, 신장 결석, 신부전, 당뇨병성 신장 질환, 관절 염증, 관절염, 요로결석증, 납중독, 부갑상선 기능 항진증, 건선, 사르코이드증, 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HPRT) 결핍, 또는 그의 조합에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서, 약학적 조성물은
본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1250 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1000 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 750 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 600 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 500 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 400 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 300 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 250 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 200 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 150 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 100 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 75 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 50 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 45 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 40 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 35 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 30 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 25 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 300 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 250 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 200 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 150 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 100 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 75 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 50 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 45 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 40 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 35 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 30 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 25 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 200 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 150 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 100 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 75 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 25 mg 내지 약 75 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 50 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 45 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 40 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 35 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 30 mg이다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 25 mg이다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "약학적 조합물"은 1 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성되는 생성물을 의미하고, 활성 성분의 고정 및 비고정 조합을 모두 포함한다. 용어 "고정 조합"은 활성 성분, 예컨대, 화합물 1 또는 화합물 2, 및 공동 작용제, 둘 모두가 단일 엔티티 또는 투여물의 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비고정 조합"은 활성 성분, 예컨대, 화합물 1 또는 화합물 2, 및 공동 작용제를 개입 시간에 대한 특별한 제한 없이 동시에, 공동으로 또는 순차적으로 별개의 엔티티로서 환자에게 투여하는 것을 의미하며, 이러한 투여는 환자의 신체 내에서 두 화합물을 효과적인 수준으로 제공한다. 또한, 후자는 칵테일 요법, 예컨대, 3개 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 경구용 고체 투여 형태를 제공하기 위해 약학적 조성물에 혼입된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 경구용 고체 투여 형태 이외의 다른 약학적 조성물을 제조하는 데 사용된다. 본원에 기술된 약학적 제제는 경구, 비경구(예컨대, 정맥내, 피하, 근육내), 비내, 협측, 국부, 직장 또는 경피 투여 경로를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 다중 투여 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 본원에 기술된 약학적 제제는 수성 액체 분산제, 자가 유화 분산제, 고체 액제, 리포솜 분산제, 에어로졸, 고체 투여 형태, 산제, 즉시 방출형 제제, 조절 방출형 제제, 신속 용융 제제, 정제, 캡슐, 환제, 지연 방출형 제제, 연장 방출형 제제, 박동성 방출형 제제, 다중 미립자 제제, 및 혼합식 즉시 및 조절 방출형 제제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 기술된 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 통상적인 방식으로, 예컨대, 단지 예로서, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정화, 연화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 압축 프로세스에 의해 제조될 수 있다.
방법
일부 실시양태에서, 만성 신장 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 투여하는 단계를 포함하는, 만성 신장 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에서 만성 신장 질환을 치료 또는 예방하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 만성 신장 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 투여하는 단계를 포함하는, 만성 신장 질환의 치료를 필요로 하는 개체에서 만성 신장 질환을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 만성 신장 질환의 예방을 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 투여하는 단계를 포함하는, 만성 신장 질환의 예방을 필요로 하는 개체에서 만성 신장 질환을 예방하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 만성 신장 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인, 만성 신장 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에서 만성 신장 질환을 치료 또는 예방하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 만성 신장 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인, 만성 신장 질환의 치료를 필요로 하는 개체에서 만성 신장 질환을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 만성 신장 질환의 예방을 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인, 만성 신장 질환의 예방을 필요로 하는 개체에서 만성 신장 질환을 예방하는 방법이다.
일부 실시양태에서, 심부전의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 투여하는 단계를 포함하는, 심부전의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에서 심부전을 치료 또는 예방하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 심부전의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 투여하는 단계를 포함하는, 심부전의 치료를 필요로 하는 개체에서 심부전을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 심부전의 예방을 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 투여하는 단계를 포함하는, 심부전의 예방을 필요로 하는 개체에서 심부전을 예방하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 심부전의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인, 심부전의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에서 심부전을 치료 또는 예방하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 심부전의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인, 심부전의 치료를 필요로 하는 개체에서 심부전을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 심부전의 예방을 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인, 심부전의 예방을 필요로 하는 개체에서 심부전을 예방하는 방법이다.
일부 실시양태에서, 고혈압, 관상 동맥 질환, 레쉬-니한 증후군, 켈리-시그밀러 증후군, 신장 결석, 신부전, 당뇨병성 신장 질환, 관절 염증, 관절염, 요로결석증, 납중독, 부갑상선 기능 항진증, 건선, 사르코이드증, 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HPRT) 결핍, 또는 그의 조합 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 투여하는 단계를 포함하는, 고혈압, 관상 동맥 질환, 레쉬-니한 증후군, 켈리-시그밀러 증후군, 신장 결석, 신부전, 당뇨병성 신장 질환, 관절 염증, 관절염, 요로결석증, 납중독, 부갑상선 기능 항진증, 건선, 사르코이드증, 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HPRT) 결핍, 또는 그의 조합 치료를 필요로 하는 개체에서 고혈압, 관상 동맥 질환, 레쉬-니한 증후군, 켈리-시그밀러 증후군, 신장 결석, 신부전, 당뇨병성 신장 질환, 관절 염증, 관절염, 요로결석증, 납중독, 부갑상선 기능 항진증, 건선, 사르코이드증, 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HPRT) 결핍, 또는 그의 조합을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 고혈압 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 투여하는 단계를 포함하는, 고혈압 치료를 필요로 하는 개체에서 고혈압을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 관상 동맥 질환 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 투여하는 단계를 포함하는, 관상 동맥 질환 치료를 필요로 하는 개체에서 관상 동맥 질환을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 레쉬-니한 증후군 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 투여하는 단계를 포함하는, 레쉬-니한 증후군 치료를 필요로 하는 개체에서 레쉬-니한 증후군을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 켈리-시그밀러 증후군 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 투여하는 단계를 포함하는, 켈리-시그밀러 증후군 치료를 필요로 하는 개체에서 켈리-시그밀러 증후군을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 신장 결석 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 투여하는 단계를 포함하는, 신장 결석 치료를 필요로 하는 개체에서 신장 결석을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 신부전 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 투여하는 단계를 포함하는, 신부전 치료를 필요로 하는 개체에서 신부전을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 당뇨병성 신장 질환 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병성 신장 질환 치료를 필요로 하는 개체에서 당뇨병성 신장 질환을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 관절 염증 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 투여하는 단계를 포함하는, 관절 염증 치료를 필요로 하는 개체에서 관절 염증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 관절염 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 투여하는 단계를 포함하는, 관절염 치료를 필요로 하는 개체에서 관절염을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 요로결석증 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 투여하는 단계를 포함하는, 요로결석증 치료를 필요로 하는 개체에서 요로결석증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 납중독 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 투여하는 단계를 포함하는, 납중독 치료를 필요로 하는 개체에서 납중독을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 부갑상선 기능 항진증 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 투여하는 단계를 포함하는, 부갑상선 기능 항진증 치료를 필요로 하는 개체에서 부갑상선 기능 항진증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 건선 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 투여하는 단계를 포함하는, 건선 치료를 필요로 하는 개체에서 건선을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 사르코이드증 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 투여하는 단계를 포함하는, 사르코이드증 치료를 필요로 하는 개체에서 사르코이드증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HPRT) 결핍 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 투여하는 단계를 포함하는, 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HPRT) 결핍 치료를 필요로 하는 개체에서 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HPRT) 결핍을 치료하는 방법이다.
일부 실시양태에서, 고혈압, 관상 동맥 질환, 레쉬-니한 증후군, 켈리-시그밀러 증후군, 신장 결석, 신부전, 당뇨병성 신장 질환, 관절 염증, 관절염, 요로결석증, 납중독, 부갑상선 기능 항진증, 건선, 사르코이드증, 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HPRT) 결핍, 또는 그의 조합 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인, 고혈압, 관상 동맥 질환, 레쉬-니한 증후군, 켈리-시그밀러 증후군, 신장 결석, 신부전, 당뇨병성 신장 질환, 관절 염증, 관절염, 요로결석증, 납중독, 부갑상선 기능 항진증, 건선, 사르코이드증, 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HPRT) 결핍, 또는 그의 조합 치료를 필요로 하는 개체에서 고혈압, 관상 동맥 질환, 레쉬-니한 증후군, 켈리-시그밀러 증후군, 신장 결석, 신부전, 당뇨병성 신장 질환, 관절 염증, 관절염, 요로결석증, 납중독, 부갑상선 기능 항진증, 건선, 사르코이드증, 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HPRT) 결핍, 또는 그의 조합을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 고혈압 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인, 고혈압 치료를 필요로 하는 개체에서 고혈압을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 관상 동맥 질환 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인, 관상 동맥 질환 치료를 필요로 하는 개체에서 관상 동맥 질환을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 레쉬-니한 증후군 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인, 레쉬-니한 증후군 치료를 필요로 하는 개체에서 레쉬-니한 증후군을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 켈리-시그밀러 증후군 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인, 켈리-시그밀러 증후군 치료를 필요로 하는 개체에서 켈리-시그밀러 증후군을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 신장 결석 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인, 신장 결석 치료를 필요로 하는 개체에서 신장 결석을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 신부전 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인, 신부전 치료를 필요로 하는 개체에서 신부전을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 당뇨병성 신장 질환 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인, 당뇨병성 신장 질환 치료를 필요로 하는 개체에서 당뇨병성 신장 질환을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 관절 염증 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인, 관절 염증 치료를 필요로 하는 개체에서 관절 염증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 관절염 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인, 관절염 치료를 필요로 하는 개체에서 관절염을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 요로결석증 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인, 요로결석증 치료를 필요로 하는 개체에서 요로결석증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 납중독 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인, 납중독 치료를 필요로 하는 개체에서 납중독을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 부갑상선 기능 항진증 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인, 부갑상선 기능 항진증 치료를 필요로 하는 개체에서 부갑상선 기능 항진증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 건선 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인, 건선 치료를 필요로 하는 개체에서 건선을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 사르코이드증 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인, 사르코이드증 치료를 필요로 하는 개체에서 사르코이드증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HPRT) 결핍 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인, 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HPRT) 결핍 치료를 필요로 하는 개체에서 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HPRT) 결핍을 치료하는 방법이다.
본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1250 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1000 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 750 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 600 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 500 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 400 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 300 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 250 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 200 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 150 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 100 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 75 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 50 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 45 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 40 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 35 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 30 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 25 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 300 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 250 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 200 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 150 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 100 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 75 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 50 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 45 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 40 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 35 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 30 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 25 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 200 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 150 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 100 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 75 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 25 mg 내지 약 75 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 50 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 45 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 40 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 35 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 30 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 25 mg이다.
일부 실시양태에서, 만성 신장 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 4)메탄온(화합물 2)을 투여하는 단계를 포함하는, 만성 신장 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에서 만성 신장 질환을 치료 또는 예방하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 만성 신장 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 4)메탄온(화합물 2)을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인, 만성 신장 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에서 만성 신장 질환을 치료 또는 예방하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 만성 신장 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 4)메탄온(화합물 2)을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인, 만성 신장 질환의 치료를 필요로 하는 개체에서 만성 신장 질환을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 만성 신장 질환의 예방을 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 4)메탄온(화합물 2)을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인, 만성 신장 질환의 예방을 필요로 하는 개체에서 만성 신장 질환을 예방하는 방법이다.
일부 실시양태에서, 심부전의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 4)메탄온(화합물 2)을 투여하는 단계를 포함하는, 심부전의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에서 심부전을 치료 또는 예방하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 심부전의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 4)메탄온(화합물 2)을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인, 심부전의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에서 심부전을 치료 또는 예방하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 심부전의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 4)메탄온(화합물 2)을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인, 심부전의 치료를 필요로 하는 개체에서 심부전을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 심부전의 예방을 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 4)메탄온(화합물 2)을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인, 심부전의 예방을 필요로 하는 개체에서 심부전을 예방하는 방법이다.
일부 실시양태에서, 고혈압, 관상 동맥 질환, 레쉬-니한 증후군, 켈리-시그밀러 증후군, 신장 결석, 신부전, 당뇨병성 신장 질환, 관절 염증, 관절염, 요로결석증, 납중독, 부갑상선 기능 항진증, 건선, 사르코이드증, 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HPRT) 결핍, 또는 그의 조합 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 4)메탄온(화합물 2)을 투여하는 단계를 포함하는, 고혈압, 관상 동맥 질환, 레쉬-니한 증후군, 켈리-시그밀러 증후군, 신장 결석, 신부전, 당뇨병성 신장 질환, 관절 염증, 관절염, 요로결석증, 납중독, 부갑상선 기능 항진증, 건선, 사르코이드증, 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HPRT) 결핍, 또는 그의 조합 치료를 필요로 하는 개체에서 고혈압, 관상 동맥 질환, 레쉬-니한 증후군, 켈리-시그밀러 증후군, 신장 결석, 신부전, 당뇨병성 신장 질환, 관절 염증, 관절염, 요로결석증, 납중독, 부갑상선 기능 항진증, 건선, 사르코이드증, 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HPRT) 결핍, 또는 그의 조합을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 고혈압 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 4)메탄온(화합물 2)을 투여하는 단계를 포함하는, 고혈압 치료를 필요로 하는 개체에서 고혈압을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 관상 동맥 질환 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 4)메탄온(화합물 2)을 투여하는 단계를 포함하는, 관상 동맥 질환 치료를 필요로 하는 개체에서 관상 동맥 질환을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 레쉬-니한 증후군 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 4)메탄온(화합물 2)을 투여하는 단계를 포함하는, 레쉬-니한 증후군 치료를 필요로 하는 개체에서 레쉬-니한 증후군을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 켈리-시그밀러 증후군 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 4)메탄온(화합물 2)을 투여하는 단계를 포함하는, 켈리-시그밀러 증후군 치료를 필요로 하는 개체에서 켈리-시그밀러 증후군을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 신장 결석 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 4)메탄온(화합물 2)을 투여하는 단계를 포함하는, 신장 결석 치료를 필요로 하는 개체에서 신장 결석을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 신부전 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 4)메탄온(화합물 2)을 투여하는 단계를 포함하는, 신부전 치료를 필요로 하는 개체에서 신부전을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 당뇨병성 신장 질환 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 4)메탄온(화합물 2)을 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병성 신장 질환 치료를 필요로 하는 개체에서 당뇨병성 신장 질환을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 관절 염증 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 4)메탄온(화합물 2)을 투여하는 단계를 포함하는, 관절 염증 치료를 필요로 하는 개체에서 관절 염증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 관절염 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 4)메탄온(화합물 2)을 투여하는 단계를 포함하는, 관절염 치료를 필요로 하는 개체에서 관절염을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 요로결석증 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 4)메탄온(화합물 2)을 투여하는 단계를 포함하는, 요로결석증 치료를 필요로 하는 개체에서 요로결석증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 납중독 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 4)메탄온(화합물 2)을 투여하는 단계를 포함하는, 납중독 치료를 필요로 하는 개체에서 납중독을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 부갑상선 기능 항진증 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 4)메탄온(화합물 2)을 투여하는 단계를 포함하는, 부갑상선 기능 항진증 치료를 필요로 하는 개체에서 부갑상선 기능 항진증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 건선 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 4)메탄온(화합물 2)을 투여하는 단계를 포함하는, 건선 치료를 필요로 하는 개체에서 건선을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 사르코이드증 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 4)메탄온(화합물 2)을 투여하는 단계를 포함하는, 사르코이드증 치료를 필요로 하는 개체에서 사르코이드증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HPRT) 결핍 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 4)메탄온(화합물 2)을 투여하는 단계를 포함하는, 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HPRT) 결핍 치료를 필요로 하는 개체에서 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HPRT) 결핍을 치료하는 방법이다.
일부 실시양태에서, 고혈압, 관상 동맥 질환, 레쉬-니한 증후군, 켈리-시그밀러 증후군, 신장 결석, 신부전, 당뇨병성 신장 질환, 관절 염증, 관절염, 요로결석증, 납중독, 부갑상선 기능 항진증, 건선, 사르코이드증, 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HPRT) 결핍, 또는 그의 조합 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 4)메탄온(화합물 2)을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인, 고혈압, 관상 동맥 질환, 레쉬-니한 증후군, 켈리-시그밀러 증후군, 신장 결석, 신부전, 당뇨병성 신장 질환, 관절 염증, 관절염, 요로결석증, 납중독, 부갑상선 기능 항진증, 건선, 사르코이드증, 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HPRT) 결핍, 또는 그의 조합 치료를 필요로 하는 개체에서 고혈압, 관상 동맥 질환, 레쉬-니한 증후군, 켈리-시그밀러 증후군, 신장 결석, 신부전, 당뇨병성 신장 질환, 관절 염증, 관절염, 요로결석증, 납중독, 부갑상선 기능 항진증, 건선, 사르코이드증, 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HPRT) 결핍, 또는 그의 조합을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 고혈압 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 4)메탄온(화합물 2)을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인, 고혈압 치료를 필요로 하는 개체에서 고혈압을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 관상 동맥 질환 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 4)메탄온(화합물 2)을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인, 관상 동맥 질환 치료를 필요로 하는 개체에서 관상 동맥 질환을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 레쉬-니한 증후군 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 4)메탄온(화합물 2)을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인, 레쉬-니한 증후군 치료를 필요로 하는 개체에서 레쉬-니한 증후군을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 켈리-시그밀러 증후군 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 4)메탄온(화합물 2)을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인, 켈리-시그밀러 증후군 치료를 필요로 하는 개체에서 켈리-시그밀러 증후군을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 신장 결석 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 4)메탄온(화합물 2)을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인, 신장 결석 치료를 필요로 하는 개체에서 신장 결석을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 신부전 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 4)메탄온(화합물 2)을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인, 신부전 치료를 필요로 하는 개체에서 신부전을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 당뇨병성 신장 질환 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 4)메탄온(화합물 2)을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인, 당뇨병성 신장 질환 치료를 필요로 하는 개체에서 당뇨병성 신장 질환을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 관절 염증 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 4)메탄온(화합물 2)을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인, 관절 염증 치료를 필요로 하는 개체에서 관절 염증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 관절염 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 4)메탄온(화합물 2)을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인, 관절염 치료를 필요로 하는 개체에서 관절염을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 요로결석증 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 4)메탄온(화합물 2)을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인, 요로결석증 치료를 필요로 하는 개체에서 요로결석증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 납중독 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 4)메탄온(화합물 2)을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인, 납중독 치료를 필요로 하는 개체에서 납중독을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 부갑상선 기능 항진증 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 4)메탄온(화합물 2)을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인, 부갑상선 기능 항진증 치료를 필요로 하는 개체에서 부갑상선 기능 항진증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 건선 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 4)메탄온(화합물 2)을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인, 건선 치료를 필요로 하는 개체에서 건선을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 사르코이드증 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 4)메탄온(화합물 2)을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인, 사르코이드증 치료를 필요로 하는 개체에서 사르코이드증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HPRT) 결핍 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 4)메탄온(화합물 2)을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 것인, 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HPRT) 결핍 치료를 필요로 하는 개체에서 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HPRT) 결핍을 치료하는 방법이다.
본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 3 )메탄온(화합물 2)의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1250 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1000 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 750 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 600 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 500 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 400 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 300 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 250 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 200 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 150 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 100 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 75 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 50 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 45 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 40 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 35 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 30 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 25 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 300 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 250 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 200 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 150 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 100 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 75 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 50 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 45 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 40 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 35 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 30 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 25 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 200 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 150 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 100 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 75 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 25 mg 내지 약 75 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 50 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 45 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 40 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 35 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 30 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 2의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 25 mg이다.
일부 실시양태에서, 본원에서는 만성 신장 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에게 
으로부터 선택되는 화합물을 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 만성 신장 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 기술한다.
일부 실시양태에서, 본원에서는 심부전의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에게 
으로부터 선택되는 화합물을 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 심부전을 치료 또는 예방하는 방법을 기술한다.
일부 실시양태에서, 본원에서는 고혈압, 관상 동맥 질환, 레쉬-니한 증후군, 켈리-시그밀러 증후군, 신장 결석, 신부전, 당뇨병성 신장 질환, 관절 염증, 관절염, 요로결석증, 납중독, 부갑상선 기능 항진증, 건선, 사르코이드증, 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HPRT) 결핍, 또는 그의 조합 치료를 필요로 하는 개체에게 
으로부터 선택되는 화합물을 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 고혈압, 관상 동맥 질환, 레쉬-니한 증후군, 켈리-시그밀러 증후군, 신장 결석, 신부전, 당뇨병성 신장 질환, 관절 염증, 관절염, 요로결석증, 납중독, 부갑상선 기능 항진증, 건선, 사르코이드증, 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HPRT) 결핍, 또는 그의 조합을 치료하는 방법을 기술한다.
본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1250 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1000 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 750 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 600 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 500 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 400 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 300 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 250 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 200 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 150 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 100 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 75 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 50 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 45 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 40 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 35 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 30 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 25 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 300 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 250 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 200 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 150 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 100 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 75 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 50 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 45 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 40 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 35 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 30 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 25 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 200 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 150 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 100 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 75 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 25 mg 내지 약 75 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 50 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 45 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 40 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 35 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 30 mg이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 3-20 중 어느 하나의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 25 mg이다.
투여 방법 및 치료 요법
일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2는 혈청 요산(sUA)의 저하가 도움이 되는 질환 또는 병태의 치료를 위한 약물의 제조에 사용된다. 추가로, 본원에 기술된 임의의 질환 또는 병태 중 임의의 것의 치료를 필요로 하는 개체에서 그를 치료하는 방법은 상기 개체에게 화합물 1 또는 화합물 2, 또는 그의 약학적으로 허용되는 용매화물을 함유하는 약학적 조성물을 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2를 함유하는 조성물은 예방, 치료 또는 유지 처치를 위해 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2를 함유하는 조성물은 치료적 적용을 위해 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2를 함유하는 조성물은 예방적 적용을 위해 투여된다.
치료적 적용에서, 조성물은 질환 또는 병태의 증상을 치유하거나, 또는 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분한 양으로, 이미 질환 또는 병태를 앓고 있는 환자에게 투여된다. 상기 용도에 효과적인 양은 질환 또는 병태의 중증도 및 경과, 이전 요법, 환자의 건강 상태, 체중, 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단에 따라 달라질 것이다.
예방적 적용에서, 본원에 기술된 화합물을 함유하는 조성물은 특정 질환, 장애 또는 병태에 민감하거나, 또는 그러한 위험이 있는 환자에게 투여된다. 상기 양은 "예방 유효량 또는 용량"으로 정의된다. 상기 용도에서, 정확한 양은 또한 환자의 건강 상태, 체중 등에 따라 달라진다. 환자에서 사용되는 경우, 상기 용도에 대한 유효량은 질환, 장애 또는 병태의 중증도 및 경과, 이전 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단에 따라 달라질 것이다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2는 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2는 격일로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2는 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2는 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2는 1일 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2는 1일 4회 투여된다.
환자의 상태가 개선되지 않는 경우, 의사의 재량에 따라 화합물 투여는 만성적으로, 즉, 환자의 질환 또는 병태의 증상을 호전시키거나, 또는 다르게는 제어하거나, 또는 제한하기 위해 환자의 일생 동안인 기간을 비롯한, 연장된 기간 동안 투여될 수 있다.
일단 환자의 상태가 개선되고 나면, 필요한 경우, 유지 용량이 투여된다. 이어서, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 그 둘 모두는 증상의 함수로서 개선된 질환, 장애 또는 병태가 유지되는 수준으로 감소될 수 있다. 그러나, 환자는 증상이 재발할 경우, 장기적으로 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
상기 양에 상응하는 주어진 작용제의 양은 예컨대, 특정 화합물, 질환 또는 병태 및 그의 중증도, 치료를 필요로 하는 대상체 또는 숙주의 아이덴티티(예컨대, 체중)과 같은 인자에 따라 달라질 수 있지만, 그럼에도 불구하고, 예컨대, 투여되는 특정 작용제, 투여 경로, 치료되는 병태, 및 치료되는 대상체 또는 숙주를 포함하는, 사례를 둘러싼 특정 상황에 따라 현장에서 인식되는 방식으로 결정될 수 있다. 그러나, 일반적으로 성인 인간 치료에 사용되는 용량은 전형적으로 1일 약 0.02 - 약 5000 mg, 일부 실시양태에서, 1일 약 1 - 약 1500 mg의 범위일 것이다. 원하는 용량은 단일 용량으로 또는 동시에(또는 짧은 기간에 걸쳐) 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할 용량으로, 예를 들어, 1일당 2, 3, 4개 이상의 하위 용량으로 편리하게 제공될 수 있다.
본원에 기술된 약학적 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 단위 투여 형태에서, 제제는 적절한 양의 하나 이상의 화합물을 함유하는 단위 용량으로 분할된다. 단위 투여량은 개별적인 양의 제제를 포함하는 패키지 형태일 수 있다. 비제한적인 예는 포장된 정제 또는 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 내의 산제이다. 수성 현탁제 조성물은 단일 용량의 재밀봉이 불가능한 용기에 패키징될 수 있다. 대안적으로, 다중 용량 재밀봉이 가능한 용기가 사용될 수 있으며, 이 경우, 조성물에 보존제를 포함하는 것이 전형적이다. 단지 예로서, 비경구 주사용 제제는 앰플을 포함하나, 이에 제한되지 않는 단위 투여 형태로, 또는 다중 용량 용기로, 첨가된 보존제와 함께 제공될 수 있다.
본원에 기술된 화합물에 적합한 1일 투여량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 20 mg/kg이다. 한 실시양태에서, 1일 투여량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 인간을 포함하나, 이에 제한되지 않는 더 큰 포유동물에서 명시된 1일 투여량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg 범위이고, 단일 용량으로, 1일 4번까지를 포함하나, 이에 제한되지 않는 분할 용량으로 또는 연장 방출 형태로 편리하게 투여된다. 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 약 1 내지 약 500 mg의 활성 성분을 포함한다. 한 실시양태에서, 단위 투여량은 약 1 mg, 약 5 mg, 약, 10 mg, 약 20 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 400 mg, 또는 약 500 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 단위 투여량은 약 1 mg, 약 5 mg, 약, 10 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 400 mg, 또는 약 500 mg이다. 상기 범위는 단지 제안하는 것으로서, 이는 개별 치료 요법과 관련된 변수의 수가 많고, 이러한 권장 값에서의 상당한 이탈이 드문 일이 아니기 때문이다. 이러한 투여량은 제한하는 것은 아니지만, 사용된 화합물의 활성, 치료하고자 하는 질환 또는 병태, 투여 방식, 개별 대상체의 요구 사항, 치료되는 질환 또는 병태의 중증도 및 담당의 판단과 같은 많은 변수에 따라 변경될 수 있다.
상기 치료 요법의 독성 및 치료 효능은 LD50(집단의 50%에 대해 치명적인 용량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료상 효과적인 용량)의 결정을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 약학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성 효과와 치료 효과 사이의 용량 비가 치료 지수이며, 이는 LD50과 ED50 사이의 비로 표현할 수 있다. 세포 배양물 검정법 및 동물 연구에서 수득된 데이터는 인간에서 사용하기 위한 다양한 투여량을 제제화하는 데 사용될 수 있다. 상기 화합물의 투여량은 바람직하게는 최소의 독성으로 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있다. 투여량은 사용되는 투여 형태 및 사용되는 투여 경로에 따라 상기 범위 내에서 달라질 수 있다.
조합 치료
본원에 기술된 화합물 1 또는 화합물 2, 및 그의 조성물은 또한 치료하고자 하는 병태에 대한 그의 치료적 가치를 위해 선택된 다른 치료제와 함께 조합하여 사용될 수 있다. 일반적으로, 본원에 기술된 조성물, 및 조합 요법이 사용되는 실시양태에서 다른 작용제는 동일한 약학적 조성물로 투여될 필요가 없고, 상이한 물리적 및 화학적 특성으로 인해 상이한 경로로 투여되어야 할 수 있다. 가능한 경우, 동일한 약학적 조성물에서 투여 방식의 결정 및 투여 권고는 임상의의 지식 내에서 충분히 이루어질 수 있다. 초기 투여는 현장에서 인정된 확립된 프로토콜에 따라 이루어질 수 있으며, 이후에 관찰된 효과에 기초하여 투여량, 투여 방식 및 투여 시간은 임상의에 의해 수정될 수 있다.
특정 경우에, 본원에 기술된 화합물 1 또는 화합물 2를 또 다른 치료제와 함께 조합하여 투여하는 것이 적절할 수 있다. 단지 예로서, 예컨대, 예컨대, 화합물 1 또는 화합물 2와 같은 본원의 화합물 중 하나를 받았을 때 환자가 경험하는 부작용 중 하나가 오심인 경우, 항오심제를 초기 치료제와 함께 조합하여 투여하는 것이 적절할 수 있다. 또는, 단지 예로서, 본원에 기술된 화합물 중 하나의 치료 효과는 애주번트의 투여에 의해 증진될 수 있다(즉, 보조제는 그 자체로 최소한의 치료 이익을 가질 수 있지만, 또 다른 치료제와 함께 조합될 때, 환자에 대한 전체 치료 이익이 증진된다). 또는, 단지 예로서, 환자가 경험하는 이익은 또한 치료 이익을 갖는 또 다른 치료제(치료 요법도 포함)와 함께 본원에 기술된 화합물 중 하나를 투여함으로써 증가될 수 있다. 어느 경우에서든, 치료되는 질환, 장애 또는 병태에 관계없이 환자가 경험하는 전반적인 이익은 단순히 두 치료제의 상가적 효과일 수 있거나, 또는 환자가 시너지 효과를 경험할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2는 크산틴 옥시다제 억제제와 함께 조합하여 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2는 크산틴 옥시다제 억제제와 함께 조합하여 투여되고, 여기서, 크산틴 옥시다제 억제제는 알로퓨리놀, 옥시퓨리놀, 페북소스타트, 토피록소스타트, 또는 이노시톨이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2는 크산틴 옥시다제 억제제와 함께 조합하여 투여되고, 여기서, 크산틴 옥시다제 억제제는 알로퓨리놀이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2는 크산틴 옥시다제 억제제와 함께 조합하여 투여되고, 여기서, 크산틴 옥시다제 억제제는 옥시퓨리놀이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2는 크산틴 옥시다제 억제제와 함께 조합하여 투여되고, 여기서, 크산틴 옥시다제 억제제는 페북소스타트이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2는 크산틴 옥시다제 억제제와 함께 조합하여 투여되고, 여기서, 크산틴 옥시다제 억제제는 토피록소스타트이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2는 크산틴 옥시다제 억제제와 함께 조합하여 투여되고, 여기서, 크산틴 옥시다제 억제제는 이노시톨이다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2 및 크산틴 옥시다제 억제제는 단일 투여 형태로 조합하여 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2 및 크산틴 옥시다제 억제제는 별개의 투여 형태로 조합하여 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2는 SGLT2 억제제와 함께 조합하여 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2는 SGLT2 억제제와 함께 조합하여 투여되고, 여기서, SGLT2 억제제는 카나글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진, 엠파글리플로진/리나글립틴, 엠파글리플로진/메트포르민, 또는 다파글리플로진/메트포르민이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2는 SGLT2 억제제와 함께 조합하여 투여되고, 여기서, SGLT2 억제제는 카나글리플로진이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2는 SGLT2 억제제와 함께 조합하여 투여되고, 여기서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2는 SGLT2 억제제와 함께 조합하여 투여되고, 여기서, SGLT2 억제제는 엠파글리플로진이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2는 SGLT2 억제제와 함께 조합하여 투여되고, 여기서, SGLT2 억제제는 엠파글리플로진/리나글립틴이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2는 SGLT2 억제제와 함께 조합하여 투여되고, 여기서, SGLT2 억제제는 엠파글리플로진/메트포르민이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2는 SGLT2 억제제와 함께 조합하여 투여되고, 여기서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진/메트포르민이다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2 및 SGLT2 억제제는 단일 투여 형태로 조합하여 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2 및 SGLT2 억제제는 별개의 투여 형태로 조합하여 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2는 크산틴 옥시다제 억제제 및 SGLT2 억제제와 함께 조합하여 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2는 크산틴 옥시다제 억제제 및 SGLT2 억제제와 함께 조합하여 투여되고, 여기서, 크산틴 옥시다제 억제제는 알로퓨리놀, 옥시퓨리놀, 페북소스타트, 토피록소스타트, 또는 이노시톨이고, SGLT2 억제제는 카나글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진, 엠파글리플로진/리나글립틴, 엠파글리플로진/메트포르민, 또는 다파글리플로진/메트포르민이다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2, 크산틴 옥시다제 억제제는 단일 투여 형태로 조합하여 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2, 크산틴 옥시다제 억제제, 및 SGLT2 억제제는 별개의 투여 형태로 조합하여 투여된다.
사용되는 화합물의 특정 선택은 치료 의사의 진단 및 환자의 상태에 대한 그의 판단 및 적절한 치료 프로토콜에 따라 달라질 것이다. 화합물은 질환, 장애 또는 병태의 성질, 환자의 상태 및 사용된 화합물의 실제 선택에 따라 공동으로(예컨대, 동시에, 본질적으로 동시에 또는 동일한 치료 프로토콜 내에서) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 투여 순서 및 치료 프로토콜 동안 각각의 치료제의 투여 반복 횟수는 치료되는 질환 및 환자의 상태를 평가한 후에 의사의 지식 범위 내에서 결정될 수 있다.
치료 유효 투여량은 약물이 치료 조합에 사용될 때 달라질 수 있다. 조합 치료 요법에 사용하기 위한 약물 및 다른 작용제의 치료 유효 투여량을 실험적으로 결정하는 방법은 문헌에 기술되어 있다. 예를 들어, 독성 부작용을 최소화하기 위해 보다 메트로놈 투여를 사용하는 것, 즉, 더 빈번하고, 더 낮은 용량으로 제공하는 것이 문헌에 광범위하게 기술되어 있다. 조합 치료는 환자의 임상 관리를 돕기 위해 다양한 시점에 시작하고, 중단되는 주기적 치료를 추가로 포함한다.
본원에 기술된 조합 요법의 경우, 공동 투여되는 화합물의 투여량은 물론 사용되는 공동 약물의 유형, 사용되는 특정 약물, 치료되는 질환 또는 병태 등에 따라 달라질 것이다. 추가로, 하나 이상의 생물학적 활성제와 함께 공동 투여되는 경우, 본원에서 제공되는 화합물은 생물학적 활성제(들)와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우, 치료 의사는 생물학적 활성제(들)와 조합하여 단백질을 투여하는 적절한 순서를 결정할 것이다.
임의의 경우에, 다중 치료제(그 중 하나는 본원에 기술된 화합물 1 또는 화합물 2이다)가 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여될 수 있다. 동시에 투여되는 경우, 다수의 치료제는 단일의 통합된 형태로, 또는 다중 형태로 제공될 수 있다(단지 예로서, 한 환제로서 또는 별개의 두 환제로서). 치료제 중 하나는 다중 용량으로 제공될 수 있거나, 또는 둘 모두 다중 용량으로 제공될 수 있다. 동시에 투여되지 않는 경우, 다중 투여 사이의 타이밍은 0주 초과 내지 4주 미만까지로 다양할 수 있다. 추가로, 조합 방법, 조성물 및 제제는 단지 2개의 작용제의 사용으로 제한되지 않고; 여러 치료 조합의 사용 또한 구상된다.
완화가 요구되는 병태(들)를 치료, 예방 또는 호전시키기 위한 투여 요법은 다양한 인자에 따라 수정될 수 있다. 상기 인자는 대상체의 연령, 체중, 성별, 식이 및 의학적 상태 뿐만 아니라, 대상체가 앓고 있는 장애 또는 병태를 포함한다. 따라서, 실제로 사용되는 투여 요법은 광범위하게 달라질 수 있고, 따라서, 본원에 기재된 투여 요법에서 벗어날 수 있다.
본원에 개시된 조합 요법을 구성하는 약제는 조합된 투여 형태 또는 실질적으로 동시 투여가 의도되는 별도의 투여 형태일 수 있다. 조합 요법을 구성하는 약제는 또한 순차적으로 투여될 수 있으며, 여기서, 어느 하나의 치료 화합물은 2단계 투여를 요구하는 요법에 의해 투여된다. 2단계 투여 요법은 활성제의 순차적 투여 또는 개별 활성제를 간격을 두고 투여할 것을 요구할 수 있다. 다중 투여 단계 사이의 기간은 예컨대, 약제의 효능, 용해도, 생체이용률, 혈장 반감기 및 동적 프로파일과 같은 각 약제의 특성에 따라 몇 분에서 몇 시간까지의 범위일 수 있다. 또한, 표적 분자 농도의 일주기 변화 또한 최적의 투여 간격을 결정할 수 있다.
추가로, 본원에 기술된 화합물은 또한 환자에게 상가적 또는 시너지적 이익을 제공할 수 있는 절차와 함께 조합하여 사용될 수 있다. 단지 예로서, 환자는 본원에 기술된 방법에서 치료 및/또는 예방적 이득을 발견할 것으로 예상되며, 여기서, 본원에 개시된 화합물의 약학적 조성물 및/또는 다른 치료제와의 조합은 개체가 특정 질환 또는 병태와 상관관계가 있는 돌연변이 유전자의 보유자인지 여부를 결정하기 위해 유전자 검사와 함께 조합된다.
본원에 기술된 화합물 및 조합 요법은 질환 또는 병태의 발생 이전, 그 동안 또는 그 이후에 투여될 수 있으며, 화합물을 함유하는 조성물의 투여 타이밍은 달라질 수 있다. 따라서, 화합물은 예방제로서 사용될 수 있으며, 질환 또는 병태의 발생을 예방하기 위해 병태 또는 질환이 발생할 수 있는 경향이 있는 대상체에게 계속 투여될 수 있다. 초기 투여는 예컨대, 예를 들어, 정맥내 주사, 볼루스 주사, 약 5분 내지 약 5시간에 걸친 주입, 환제, 캡슐, 경피용 패치, 협측 전달 등, 또는 그의 조합과 같은 임의의 실제적인 경로를 통해 이루어질 수 있다. 화합물은 바람직하게는 질환 또는 병태의 발병이 검출되거나 의심된 후에 실행가능한 한 빨리 및 질환 또는 병태의 치료에 필요한 기간 동안 투여된다. 치료 기간은 각 대상체마다 다를 수 있으며, 지정된 기준을 사용하여 기간을 결정할 수 있다.
실시예
약어 목록
본 발명의 설명 전역에 걸쳐 사용되는 바, 달리 명시되지 않는 한, 하기 약어는 다음 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
ACN 또는 MeCN
아세토니트릴
Bn
벤질
BOC 또는 Boc
tert-부틸 카바메이트
t-Bu
tert-부틸
Cy
사이클로헥실
DCE
디클로로에탄(ClCH2CH2Cl)
DCM
디클로로메탄(CH2Cl2)
DIPEA 또는 DIEA
디이소프로필에틸아민
DMAP
4-(N,N-디메틸아미노)피리딘
DMF
디메틸포름아미드
DMA
N,N-디메틸아세트아미드
DMSO
디메틸술폭시드
eq 또는 equiv
당량(들)
Et
에틸
Et2O
디에틸 에테르
EtOH
에탄올
EtOAc
에틸 아세테이트
HPLC
고성능 액체 크로마토그래피
Me
메틸
MeOH
메탄올
MS
질량 분광법
GC
가스 크로마토그래피
h
시간(들)
KF(Karl Fischer)
칼 피셔
min
분
MsOH
메탄술폰산
NMR
핵 자기 공명
RP-HPLC
역상 고성능 액체 크로마토그래피
r.t.
실온
TFA
트리플루오로아세트산
THF
테트라하이드로푸란
TLC
박층 크로마토그래피
V
부피
I. 화학적 합성
달리 명시되지 않는 한, 시약 및 용매는 상업적 공급업체로부터 공급받은 상태로 사용되었다. 수분 및/또는 산소에 민감한 합성 변환을 위해 무수 용매 및 오븐 건조된 유리 제품이 사용되었다. 수율은 최적화되지 않았다. 반응 시간은 대략적인 것이며, 최적화되지 않았다. 컬럼 크로마토그래피 및 박층 크로마토그래피(TLC)는 달리 명시되지 않는 한 실리카겔에서 수행되었다.
실시예
1:
(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)
(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-
d
4
)메탄온(화합물 1) 제조
단계
1: 2
-
하이드록시벤즈알데히드
-3,4,5,6-
d
4
(
Int
-1)
ACN(10 V) 중의 펜-d 6 -올(10 eq), 염화마그네슘(1.5 eq) 및 트리에틸아민(3.7 eq)의 용액을 20℃에서 0.5 h 동안 교반하였다. 포름알데하이드(8.0 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3 h 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10% HCl 용액(10 V)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 6V)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수(6 V)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 황색 오일로서 2-하이드록시벤즈알데히드-3,4,5,6-d 4(Int-1)를 수득하였다.
단계
2: 1
-(벤조푸란-2-일-4,5,6,7-d4)에탄-1-온(
Int
-2)
아세톤(14 V) 중의 2-하이드록시벤즈알데히드-3,4,5,6-d 4(Int - 1)(1.0 eq), 브로모프로파논(1.0 eq) 및 탄산칼륨(3.0 eq)의 용액을 6 h 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 미정제 생성물을 재결정(석유 에테르/EtOAc 10:1)하여 황색 고체로서 1-(벤조푸란-2-일-4,5,6,7-d4)에탄-1-온(Int-2)을 수득하였다.
단계
3: 2
-
에틸벤조푸란
-4,5,6,7-
d
4
(
Int
-3)
디에틸렌 글리콜(16 V) 중의 1-(벤조푸란-2-일-4,5,6,7-d4)에탄-1-온(Int - 2)(1.0 eq)의 용액을 120℃에서 가열하였다. N2H4.H2O(2.0 eq) 및 물(1 V)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 180℃에서 10 min 동안 가열한 후, 120℃로 냉각시켰다. KOH(2.0 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 6 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물에 붓고, EtOAc(20 V x 3)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수(20 V)로 세척하고, 농축시켜 무색 오일로서 2-에틸벤조푸란-4,5,6,7-d 4(Int - 3)를 수득하였다.
단계 4:
(2-에틸벤조푸란-3-일-4,5,6,7-
d
4
)(4-메톡시페닐)메탄온(Int-4)
DCM(30 V) 중의 2-에틸벤조푸란-4,5,6,7-d 4(Int - 3)(1.0 eq) 및 4-메톡시벤조일 클로라이드(1.15 eq)의 용액을 0℃로 냉각시키고, AlCl3(1.1 eq)을 충전하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 h 동안 교반하였다. D2O(2 V)를 5℃에서 혼합물에 적가하고, 혼합물을 0.5 h 동안 교반하였다. 물(8 V)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염수(10 V)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 40℃에서 진공하에 농축시켜 황색 고체로서 (2-에틸벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)(4-메톡시페닐)메탄온(Int-4)을 수득하였다.
단계 5:
(2-에틸벤조푸란-3-일-4,5,6,7-
d
4
)(4-하이드록시페닐)메탄온(Int-5)
0℃에서 DCM(10 V) 중의 (2-에틸벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)(4-메톡시페닐)메탄온(Int-4)(1.0 eq)의 용액에 BBr3(2.2 eq)을 0-5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 14 h 동안 교반하였다. 빙수(10 V)를 첨가하고, 혼합물을 0.5 h 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 염수(10 V)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 40℃에서 진공하에 농축시켜 갈색 고체로서 (2-에틸벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)(4-하이드록시페닐)메탄온(Int-5)을 수득하였다.
단계 6:
(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-에틸벤조푸란-3-일-4,5,6,7-
d
4
)
메탄온(Int-6)
10℃에서 DCM(10 V) 중의 (2-에틸벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)(4-하이드록시페닐)메탄온(Int- 5)(1.0 eq)의 용액에 NBS(1.7 eq)를 0-5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 18℃로 가온시키고, 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10℃에서 추가의 NBS(0.14 eq)를 충전하고, 18℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10℃에서 추가의 NBS(0.05 eq)를 충전하고, 18℃에서 3 h 동안 교반하였다. 물(15 V)을 첨가하고, 혼합물을 0.5 h 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 염수(15 V)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 40℃에서 진공하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 황색 고체를 60℃에서 2 h 동안 EtOAc/n-헵탄(1 V/10 V)에서 슬러리화하였다. 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 여과하여 황색 고체로서 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-에틸벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(Int-6)을 수득하였다.
단계
7: 2
,6-
디브로모
-4-(2-
에틸벤조푸란
-3-카르보닐-4,5,6,7-
d
4
)페닐 아세테이트(Int-7)
0℃에서 DCM(10 V) 중의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-에틸벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(Int-6)(1.0 eq) 및 트리에틸아민(2.5 eq)의 용액에 아세틸 클로라이드(2.0 eq)를 0-5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 15℃로 가온시키고, 2 h 동안 교반하였다. 물(10 V)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염수(10 V)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 40℃에서 진공하에 농축시켜 미정제 고체를 수득하였다. 미정제 고체를 50℃에서 1 h 동안 EtOAc(10 V) 내에서 활성탄(0.5 w/w)으로 탈색시켰다. 혼합물을 30℃로 냉각시키고, 규조토 보조제로 여과하여 활성탄을 제거하였다. 여액을 40℃에서 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 i-PrOH(2 V)에 용해시키고, 60℃에서 1 h 동안 가열하였다. 용액을 45℃로 냉각시키고, 종자 결정(0.5% w/w)을 충전하고, 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 16 h 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 건조시켜 황색 고체로서 2,6-디브로모-4-(2-에틸벤조푸란-3-카르보닐-4,5,6,7-d 4)페닐 아세테이트(Int - 7)를 수득하였다.
단계
8: 2
,6-
디브로모
-4-(2-(1-
브로모에틸
)벤조푸란-3-카르보닐-4,5,6,7-
d
4
)페닐 아세테이트(Int-8)
클로로벤젠(10 V) 중의 2,6-디브로모-4-(2-에틸벤조푸란-3-카르보닐-4,5,6,7-d 4)페닐 아세테이트(Int - 7)(1.0 eq) NBS (1.1 eq) 및 AIBN (0.1 eq)의 혼합물을 교반하면서 55℃에서 6 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고, 물(10 V)을 첨가하고, 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 1.5 내지 2 V로 농축시켰다. 용액에 헵탄(5 V)을 충전하고, 진공하에서 1.5 내지 2 V로 농축시켰다. 이를 3회 반복하였다. 용액에 헵탄(3 V)을 충전하고, 5℃로 냉각하고, 4 h 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 헵탄(1 V x 2)으로 세척하고, 건조시켜 황색 고체로서 2,6-디브로모-4-(2-(1-브로모에틸)벤조푸란-3-카르보닐-4,5,6,7-d 4)페닐 아세테이트(Int-8)를 수득하였다.
단계
9: 1
-(3-(3,5-
디브로모
-4-
하이드록시벤조일
)벤조푸란-2-일-4,5,6,7-
d
4
)에틸 아세테이트(Int-9)
N-메틸피롤리딘(8 V) 중의 2,6-디브로모-4-(2-(1-브로모에틸)벤조푸란-3-카르보닐-4,5,6,7-d 4)페닐 아세테이트(Int - 8)(1.0 eq) 및 CsOAc(5.0 eq)의 혼합물을 25℃에서 12 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여액에 물(15 V) 및 EtOAc(10 V)를 첨가하였다. 생성된 혼합물의 pH는 12 N HCl를 사용하여 2-3으로 조정하였다. 혼합물을 1 h 동안 교반한 후, 0.5 h 동안 그대로 방치하였다. 유기 용액을 수집하고, 수용액을 EtOAc(10 V)로 추출하였다. 혼합된 유기 용액을 물(10 V x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 회백색 고체로서 1-(3-(3,5-디브로모-4-하이드록시벤조일)벤조푸란-2-일-4,5,6,7-d 4)에틸 아세테이트(Int - 9)를 수득하였다.
단계 10: (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-
d
4
)메탄온(화합물 1)
메탄올(10 V) 중의 1-(3-(3,5-디브로모-4-하이드록시벤조일)벤조푸란-2-일-4,5,6,7-d 4)에틸 아세테이트(Int - 9)(1.0 eq)의 혼합물에 Cs2CO3(3.0 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 28℃에서 12 h 동안 교반하였다. 물(20 V)을 첨가하고, 생성된 혼합물의 pH는 12 N HCl을 사용하여 2-3으로 조정하였다. 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물(2 V x 2)로 세척하였다. 필터 케이크, EtOAc(15 V) 및 1 N HCl(5 V)의 용액을 25℃에서 1 h 동안 교반하였다. 유기 용액을 수집하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 2 내지 3 V로 농축시켰다. 용액을 50℃에서 1 h 동안 가열하고, 종자 결정(1% w/w)을 충전한 후, 50℃에서 2 h 동안 가열하였다. n-헵탄(10 V)을 적가하고, 혼합물을 50℃에서 2 h 동안 가열하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 12 h 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조하여 회백색 고체로서 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온(화합물 1)을 수득하였다.
실시예
2:
(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)
(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-
d
4
)메탄온(화합물 2) 제조
단계 1:
(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)
(2-에틸-6-니트로벤조푸란-3-일-4,5,7-
d
3
)메탄온(Int-10)
0℃에서 디클로로메탄(250 mL) 중 2,6-디브로모-4-(2-에틸벤조푸란-3-카르보닐-4,5,6,7-d4)페닐 아세테이트(34 g, 72.3 mmol)(Int - 7)의 혼합물에 니트로늄 테트라플루오로보레이트(11.5 g, 86.8 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 염수로 ??칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 (3,5-디브로모-4- 하이드록시페닐)(2-에틸-6-니트로벤조푸란-3-일-4,5,7-d 3 )메탄온(Int-10)(12.5 g, 37%)을 수득하였다.
단계 2: (6-아미노-2-에틸벤조푸란-3-일-4,5,7-
d
3
)(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)메탄온(Int-11)
(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-에틸-6-니트로벤조푸란-3-일-4,5,7-d 3 )메탄온(Int-10)(12.5 g, 26.5 mol), 철 분말(7.4 g, 132 mmol), 진한 하이드로클로라이드(1.2 mL, 13.3 mmol), 에탄올(250 mL), 및 H2O(50 mL)의 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 여과하여 철 분말을 제거하였다. 용액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 (6-아미노-2-에틸벤조-푸란-3-일-4,5,7-d 3 )(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)메탄온(Int-11)(9.2 g, 79%)을 수득하였다. ESIMS (m/z): 441.9, 439.9, 437.9 (M+H)+.
단계
3: 3
-(3,5-
디브로모
-4-
하이드록시벤조일
)-2-
에틸벤조푸란
-6-
디아조늄
-4,5,7-
d
3
테트라플루오로-보레이트(Int-12)
H2O(100 mL) 중 (6-아미노-2-에틸벤조-푸란-3-일-4,5,7-d 3 )(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)메탄온(Int-11)(9.2 g, 20.8 mmol) 및 플루오로보린산(4.2 g, 22.9 mmol)의 혼합물에 H2O 중 아질산나트륨(1.58 g, 22.9 mmol) 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이어서, 수득된 현탁액을 진공하에서 여과하였다. 잔류물을 빙수로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 분홍색 고체로서 3-(3,5-디브로모-4-하이드록시벤조일)-2-에틸벤조푸란-6-디아조늄-4,5,7-d 3 테트라플루오로보레이트(Int-12)(11 g, 98%)를 수득하였고, 다음 단계를 위해서 추가 정제 없이 사용하였다. ESIMS (m/z): 455.9, 453.9, 451.9 (M+H)+.
단계 4:
(3-(3,5-디브로모-4-하이드록시벤조일)
-2-
에틸벤조푸란
-6-일-4,5,7-
d
3
)보론산(Int-13)
실온에서 DMF(160 mL) 중 히포디보린산(3.65 g, 40.6 mmol)의 혼합물에 3-(3,5-디브로모-4-하이드록시벤조일)-2-에틸벤조푸란-6-디아조늄-4,5,7-d 3 테트라플루오로보레이트(Int-12)(11 g, 20.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 같은 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수로 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 (3-(3,5-디브로모-4-하이드록시벤조일)-2-에틸벤조푸란-6-일-4,5,7-d 3 )보론산(Int-13)(3.9 g, 41%)을 수득하였다. ESIMS (m/z): 473.9, 471.9, 469.9 (M+H)+.
단계 5: (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-에틸-6-하이드록시
벤조푸란
-3-
일
-4,5,7-
d
3
)메탄온(
Int
-14)
0℃에서 THF(60 mL) 중 (3-(3,5-디브로모-4-하이드록시벤조일)-2-에틸벤조푸란-6-일-4,5,7-d 3 )보론산(Int-13)(3.9 g, 8.28 mmol), 및 수산화나트륨(662 mg, 16.6 mmol)의 혼합물에 과산화수소(w/w 48%, 1.2 g, 16.6 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 1 M 하이드로클로라이드로 ??칭하여 pH 5-6으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-에틸-6-하이드록시벤조푸란-3-일-4,5,7-d 3 )메탄온(Int-14)(3.0 g, 83%)을 수득하였다.
단계
6: 4
-(6-
아세톡시
-2-
에틸벤조푸란
-3-카르보닐-4,5,7-
d
3
)-2,6-
디브로모페닐
아세테이트(
Int
-15)
0℃에서 디클로로메탄(60 mL) 중 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-에틸-6-하이드록시벤조푸란-3-일-4,5,7-d 3 )메탄온(Int-14)(3.0 g. 6.78 mmol), 및 트리에틸아민(1.71 g, 17.0 mmol)의 혼합물에 아세?K 클로라이드(1.06 g, 13.6 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 염수로 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 4-(6-아세톡시-2-에틸벤조푸란-3-카르보닐-4,5,7-d 3 )-2,6-디브로모페닐 아세테이트(Int-15)(2.8 g, 78%)를 수득하였다.
단계
7: 4
-(6-
아세톡시
-2-(1-브로모
에틸
)벤조푸란-3-카르보닐-4,5,7-
d
3
)-2,6-디브로모페닐 아세테이트(
Int
-16)
퍼클로로메탄(80 mL) 중 4-(6-아세톡시-2-에틸벤조푸란-3-카르보닐-4,5,7-d 3 )-2,6-디브로모페닐 아세테이트(Int - 15)(2.8 g, 5.31 mmol), N-브로모숙신이미드(945 mg, 5.31 mmol), 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)(87 mg, 0.53 mmol)의 혼합물을 밤새도록 환류 가열하였다. 혼합물을 증발 건조시켰다. 미정제 물질을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 4-(6-아세톡시-2-(1-브로모에틸)벤조푸란-3-카르보닐-4,5,7-d 3 )-2,6-디브로모페닐 아세테이트(Int-16)(3.06 g, 95%)를 수득하였다.
단계
8: 4
-(6-
아세톡시
-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-카르보닐-4,5,7-
d
3
)-2,6-디브로모페닐 아세테이트(Int-17)
N,N-디메틸포름아미드(40 mL) 및 H2O(8 mL) 중 4-(6-아세톡시-2-(1-브로모에틸)벤조푸란-3-카르보닐-4,5,7-d 3 )-2,6-디브로모페닐 아세테이트(Int -16) 및 산화은(I)(1.75 g, 7.57 mmol)을 6시간 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 여과하여 산화은(I)을 제거하였다. 여액을 염수로 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 4-(6-아세톡시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-카르보닐-4,5,7-d 3 )-2,6-디브로모페닐 아세테이트(Int-17)(2.3 g, 84%)를 수득하였다.
단계 9: (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-
d
3
)메탄온(화합물 2)
메탄올(40 mL) 및 H2O(5 mL) 중 4-(6-아세톡시-2-(1- 하이드록시에틸)벤조푸란-3-카르보닐-4,5,7-d 3 )-2,6-디브로모페닐 아세테이트(Int - 17)(2.3 g, 4.24 mmol) 및 수산화리튬 수화물(427 mg, 10.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 30 mL의 H2O에 붓고, 진공하에서 증발시켜 메탄올을 제거하였다. 1 M 하이드로클로라이드를 이용하여 수득된 용액을 pH 5-6으로 산화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-하이드록시-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,7-d 3 )메탄온(화합물 2)(1.06 g, 55%)을 수득하였다.
II. 생물학적 데이터
실시예
3: 인간
URAT1
흡수
수송체와
화합물 1, 화합물 2,
벤즈브로마론
및 1'-OH 벤즈브로마론의 시험관내 상호작용 연구
인간 URAT1 흡수 수송체를 안정적으로 발현하는 MDCKII 세포를 사용하여 흡수 실험을 수행하였다. 세포를 95:5 공기:CO2 대기하에 37 ± 1℃에서 배양하고, 표 1에 기술된 세포수로 표준 96웰 조직 배양 플레이트에 플레이팅하였다.
실험 전에, 배지를 제거하고, 세포를 Cl- 무함유의 HBSS 100 ㎕로 2회 세척하였다. 흡수 실험은 프로브 기질(20 μM 요산) 및 시험 물품(TA: test article) 또는 용매를 함유하는, pH 7.4의 Cl- 무함유의 HBSS 50 ㎕ 내에서 37 ± 1℃에서 수행하였다. 유기 용매 농도는 모든 웰에서 동일하였고, 1%(v/v)를 초과하지 않았다.
처리군은 표 2에 제시되어 있다.
실험 후, 세포를 Cl- 무함유의 빙냉 HBSS 100 ㎕로 2회 세척하고, 50 ㎕의 0.1 M NaOH로 용해시켰다. 방사성 표지된 기질 수송은 액체 섬광 계수를 위해 각 웰로부터의 분취액(35 ㎕)을 측정함으로서 결정되었다.
결과: 시험 물품(화합물 1, 화합물 2, 벤즈브로마론, 및 1'-OH 벤즈브로마론)은 모든 시험 농도에서 HBSS 완충제에서 가용성이었고; 시험된 최고 농도는 10 μM이었다. 화합물 1은 10 μM의 농도에서 URAT1 매개 요산 축적을 100%만큼 억제시켰고, 여기서, IC50 = 0.067 μM이었다. 화합물 2는 URAT1 매개 요산 축적을 억제시켰고, 여기서, IC50 = 0.913 μM이었다. 벤즈브로마론은 10 μM의 농도에서 URAT1 매개 요산 축적을 98%만큼 억제시켰고, 여기서, IC50 = 0.196 μM이었다. 1'-OH 벤즈브로마론은 1.67 μM 농도에서 URAT1 매개 요산 축적을 94%만큼 억제시켰고, 여기서, IC50 = 0.050 μM이었다.
실시예
4: 화합물 1의 단일 경구 투여 후
래트에서의
신장 기능 안전성 약리학 연구
64마리의 스프라그 돌리(Sprague Dawley) 래트(성별당 32마리)를 무작위로 4개 군(군당 성별당 8마리)으로 배정하고, 물 중 0.5% 메틸셀룰로스(MC)(0 mg/kg의 화합물 1), 또는 화합물 1을 수컷의 경우, 10, 30, 100 mg/kg의 용량으로, 및 암컷의 경우, 5, 15, 50 mg/kg의 용량으로 단일 경구 위관영양 투여했다. 케이지사이드 및 상세한 임상 관찰결과, 체중, 물 섭취량, 혈액 임상 화학, 소변 화학 및 소변 검사를 수행하였다. 오스몰 농도, 오스몰 농도 차이, 소변량, 수분 섭취율, 체액 균형, 소변 배설량, 신장 크레아티닌 제거, 신장 제거, 유리 수분 제거, 및 부분 전해질 제거율을 계산하고, 평가하였다. 예정된 관찰 후 2일째에 모든 동물을 안락사시켰다. 임상 화학 분석을 위한 혈액 샘플은 각각의 예정된 안락사 전 투여 후 24시간째에 모든 동물로부터 수집하였다. 투여 이전(~24시간) 및 투여 후 0-6시간 및 6-24시간에 모든 동물로부터 임상 화학 및 소변 검사를 위한 소변 샘플을 수집하였다.
표 3에 제시된 바와 같이, 화합물 1은 래트에서 소변 알부민-대-크레아티닌 비(UACR)를 감소시켰다. UACR은 만성 신장 질환의 주요 마커인 바, 따라서, 화합물 1은 잠재적으로 CKD 환자에게 도움이 될 수 있다.
실시예
5: 인간 간
마이크로솜에서
화합물 1 및
벤즈브로마론의
시험관내
대사
인큐베이션 혼합물은 0.5 mL의 총 부피에 인간 간 마이크로솜(0.5 mg/mL 단백질), 인산칼륨 완충제(100 mM, pH 7.4), 10 mM MgCl2 및 시험 물품(2 μM의 화합물 1)로 이루어졌다. 혼합물을 37℃에서 5분 동안 가온시킨 후, 1 mM의 NADPH를 첨가하여 반응을 개시시키고, 진탕 수조에서 37℃에서 60분 동안 인큐베이션시켰다. 0.5 mL의 빙냉 아세토니트릴을 첨가하여 반응을 종료시켰다. 아세토니트릴을 첨가함으로써 시간 0 인큐베이션 또한 수행한 후, 각 종에 대한 참조 샘플로서 인큐베이션 혼합물에 마이크로솜을 첨가하였다. 실온에서 3분 동안 15,000 g로 볼텍싱 및 원심분리한 후, 대략 0.5 mL의 샘플이 남을 때까지, 생성된 상청액을 33℃에서 질소 유동하에 농축시켰다. 이어서, 3분 동안 15,000 g로 원심분리하기 위해 추출물을 1.5 mL 원심분리 바이알로 옮겼다. 마지막으로, 상청액의 분취물을 HPLC-MS 분석을 위해 HPLC 바이알로 옮겼다.
HPLC 분석: 화합물 1의 대사 프로파일링은 역상 C18 컬럼을 사용하여 수행하였고, 조건은 하기에 요약되어 있다:
MS 분석: 질량 스펙트럼 분석은 애질런트(Agilent) 1100 HPLC 시스템이 장착된 애질런트 단일 사중극자 질량 분석기에서 수행하였다. 질량 분석기에 전기분무 이온화(ESI: electrospray ionization) 소스를 장착하고, 400 내지 500 amu 사이에서 네거티브 스캔 모드로 작동시켰다:
결과: 화합물 1은 60분 인큐베이션 후 인간 마이크로솜에서 안정적이었고, 여기서, 모체 중 82.5%가 그대로 유지되었다. 화합물 1은 NADPH의 존재하에 인간 간 마이크로솜에서 카보닐 대사산물(M1) 및 단일 산화 대사산물(M3)로 전환되었다.
벤즈브로마론의 대사 프로파일링을 상기 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 수행하였다. 인큐베이션 후, 벤즈브로마론 대부분은 6-OH 벤즈브로마론, 1'-OH 벤즈브로마론, 및 벤즈브로마론의 2개의 디-하이드록시 대사산물로 대사되었으며, 여기서, 벤즈브로마론은 최종 혼합물 중에서 13.1%를 차지하였다.
실시예
6:
스프라그
돌리
래트에서
화합물 1의 4주 독성 연구
연구 디자인: 연구군은 표 4에 제시되어 있다.
동물에게 10 mL/kg의 투여 부피로 경구 위관영양을 통해 표 4에 개략된 바와 같이 비히클(주사용수 중의 0.5% (w/v) 메틸셀룰로스(MC)) 또는 비히클 중의 화합물 1을 사용하여 28일 동안 화합물 1을 연속적으로 투여하였다. 29일째, 생존한 TS 동물(연구 중인 모든 동물)을 안락사시키고, 신체의 외부 표면, 모든 구멍, 두개강, 뇌의 외부 표면, 흉강, 복강 및 골반강 및 그의 내장, 자궁경부, 시체 및 생식기의 육안 검사를 포함하는 전체 육안 부검을 수행하였다. 예정된 부검에서 모든 주요 연구 동물로부터 가능한 한 빨리 기관의 중량을 측정하였다. 최종 희생시에 군 1 및 5 동물로부터의 조직, 사망 상태로 발견되거나, 또는 빈사 상태로 희생된 동물로부터의 조직, 및 모든 동물로부터의 전체 병변을 파라핀에 포매시키고, 절단하고, 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하고, 위원회 인증 수의학 병리학자에 의해 현미경으로 검사하였다.
결과: 화합물 1을 28일 동안 투여한 후, 임의의 투여군(2, 5, 15 및 50 mg/kg/일)에서 사망이 관찰되지 않았다. 비정상적인 임상 징후는 관찰되지 않았다. 추가로, 연구에 참여한 임의의 동물에서 체중이 음식물 섭취량에는 어떤 영향도 미치지 않았다. 수컷은 50 mg/kg/일에서, 및 암컷은 ≥ 15 mg/kg/일에서 간 중량이 증가하였고; 신장 중량은 암컷에서는 50 mg/kg/일에서 증가하였다. 고용량 또는 중간 고용량에서의 관찰결과는 4주의 회복 기간 후에 해명되었다. NOAEL 수준은 50 mg/kg(인간에서 500 mg에 대해 등가)에서 확인되었다.
실시예
7:
시노몰구스
원숭이에서 화합물 1의 4주 독성 연구
연구 디자인: 연구 군은 표 5에 제시되어 있다.
동물에게 5 mL/kg의 투여 부피로 경구 삽관을 통해 표 5에 개략된 바와 같이 비히클(주사용수 중의 0.5% (w/v) 메틸셀룰로스(MC)) 또는 비히클 중의 화합물 1을 사용하여 28일 동안 화합물 1을 연속적으로 투여하고, ~5 mL의 음용수로 세정하였다. 29일째, 생존한 TS 동물(연구 중인 모든 동물)을 안락사시키고, 신체의 외부 표면, 모든 구멍, 두개강, 뇌의 외부 표면, 흉강, 복강 및 골반강 및 그의 내장, 자궁경부, 시체 및 생식기의 육안 검사를 포함하는 전체 육안 부검을 수행하였다. 예정된 부검에서 모든 주요 연구 동물로부터 가능한 한 빨리 기관의 중량을 측정하였다. 최종 희생시에 동물로부터의 조직, 사망 상태로 발견되거나, 또는 빈사 상태로 희생된 동물로부터의 조직, 및 모든 동물로부터의 전체 병변을 파라핀에 포매시키고, 절단하고, 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하고, 위원회 인증 수의학 병리학자에 의해 현미경으로 검사하였다.
결과: 화합물 1을 28일 동안 투여한 후, 임의의 투여군(10, 30, 및 150 mg/kg/일)에서 사망이 관찰되지 않았다. 비정상적인 임상 징후는 관찰되지 않았다. 추가로, 연구에 참여한 임의의 동물에서 체중이 음식물 섭취량에는 어떤 영향도 미치지 않았다. 간 중량은 수컷에서 150 mg/kg/일에서 증가하는 경향이 있었지만; 통계적 차이는 없었다. 4주의 회복 기간 후에는 발견되지 않았다. NOAEL 수준은 30 mg/kg(인간에서 600 mg에 대해 등가)에서 확인되었다.
실시예
8: 화합물 1을 사용한
1상
임상 시험(단일 용량)
화합물 1을 건강한 성인 남성에서 단일 용량의 화합물 1의 안전성, 내약성, 약동학적 성질(PK), 약력학적 성질(PD) 및 예비 식품 효과를 평가하기 위해 수행된 1상, 인간을 최초로 대상으로 하는, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 연구에서 시험하였다. 투여군은 코호트 1(15 mg 또는 위약, 공복 상태, 경구 현탁제), 코호트 2(50 mg 또는 위약, 공복 상태, 현탁제), 코호트 3(100 mg 또는 위약, 공복 상태, 경구 현탁제), 코호트 4(150 mg 또는 위약, 공복 상태, 경구 현탁제), 코호트 6(50 mg 또는 위약, 섭식 상태, 경구 현탁제), 및 코호트 7(50 mg 또는 위약, 공복 상태, 경구 캡슐)을 포함하였다. 총 35명의 대상체가 섭식 또는 공복 상태에서 단일 용량의 화합물 1(15 내지 150 mg)을 받았다. 추가로 8명의 대상체는 위약을 받았다.
약동학적 성질
건강한 성인 남성에서 화합물 1을 사용한 1상 연구는 화합물 1 또는 위약의 단일 투여 후 혈장 PK를 평가하였다. 화합물 1을 1:1 비의 2개의 거울상 이성질체와 함께 라세미 화합물로서 투여하였다. 화합물 1의 R-거울상 이성질체 및 S-거울상 이성질체 둘 모두를 라세미 화합물 1의 단일 경구 투여 후에 모니터링하였다. 화합물 1의 흡수율은 중간 정도였고, 여기서, Tmax 중앙값은 공복 조건하에서 투여 후 3 내지 5시간 범위였다(도 1 및 표 6). 화합물 1이 섭식 상태에서 투여되었을 때 흡수가 지연되었다(Tmax 중앙값 8시간)(도 2 및 표 6). 화합물 1의 혈장 농도는 대략 10 내지 13시간의 평균 소실기 반감기 값으로 감소하였다(표 6). 화합물 1의 총 혈장 제거는 대략 1.0 L/hr였고, 여기서, 분포 부피는 14-18 L 범위였다. 순환계에서, 화합물 1의 S-거울상 이성질체의 노출은 화합물 1의 R-거울상 이성질체보다 더 높은 것으로 관찰되었다. S/R의 비는 AUCinf의 경우 대략 1.7-1.8이고, Cmax의 경우, 1.1 내지 1.3이었다(표 7). 결과는 동물 시험에서의 관찰결과와 일치하고, S-거울상 이성질체의 더 높은 노출은 생체내에서 R-거울상 이성질체의 전환에 기인하였다.
용량 비례성의 통계적 평가는 화합물 1의 혈장 노출 AUC(AUCinf)가 공복 조건하에서 15 내지 150 mg의 용량 범위에서 용량 비례 증가(거듭제곱 모델 지수=1.0, CI95%는 0.8-1.25 한계 내이다)를 나타낸 반면, Cmax는 용량 비례 증가보다 약간 더 낮은 증가를 나타냄(거듭제곱 모델 지수=0.88, CI95%는 0.8-1.25 한계를 벗어남)을 보여주었다(표 8). 도 3 및 도 4는 용량에 따른 AUC(도 3) 및 Cmax(도 4)의 증가 및 용량 비례성 라인과의 일치 또는 편차를 보여준다.
50 mg 용량 수준에서 음식의 효과를 평가하였다. 섭식 상태(고지방, 고칼로리 식사)에서 화합물 1을 투여받은 군은 화합물 1을 공복 조건하에서 투여받은 경우보다 더 느린 흡수(Tmax는 공복 상태에서의 3-5시간으로부터 투여 후의 8시간으로 지연) 및 더 낮은 노출을 보였다(표 6 및 9). 섭식 조건하에서의 투여의 영향은 AUC보다 Cmax에 대해 더 유의적인 영향을 미치는 것으로 나타났다(표 9 및 도 2). 섭식 상태에서, Cmax는 ~33%이었고, AUC는 음식물 섭취와 함께 대략 13% 감소하였다.
약력학적
성질
공복 조건하에서 화합물 1을 15, 50, 100 및 150 mg의 단일 경구 용량으로 투여했을 때, 평균 sUA 수준은 위약군과 비교하여 50 mg 이상의 용량에서 용량 의존적 감소를 나타냈다(표 10 및 도 5). sUA의 감소는 100 mg 이하에서 평탄기에 도달하는 것으로 나타났다. 50 mg 이상의 용량에서, sUA 저하 효과의 시작은 투여 후 6시간째에 관찰되었으며, 투여 후 24-36시간에 최저점에 도달하였다. sUA는 투여 후 최대 72시간 동안 기준선 수준보다 낮게 유지되었으며, 이는 지속적인 sUA 저하 효과 및 화합물 1의 PK 반감기보다 유의적으로 더 긴 PD 효과를 시사하는 것이다. 공복 조건하에서, 15, 50, 100 및 150 mg의 화합물 1의 투여는 풀링된 위약군에서의 대략 0.2% 증가와 비교하여 각각 투여 후 24시간째에 sUA 수준을 평균 대략 -6%, -42%, -59% 및 -59%감소시켰다(표 11 및 도 6). 투여 후 24시간째 sUA 수준 감소는 부분적으로는 화합물 1 대사산물인 6-OH 화합물 1의 형성에 기인한다.
섭식 상태의 결과로서 Cmax의 감소에도 불구하고, 화합물 1이 음식물과 함께 또는 음식물 없이 투여되었을 때(50 mg), 투여 후 120시간 전 기간에 걸쳐 sUA 감소에서 차이는 관찰되지 않았다(도 7).
실시예
9: 화합물 1을 사용한
1상
임상 시험(다중 상승 용량)
화합물 1을 건강한 성인 남성에서 다중 용량의 화합물 1의 안전성, 내약성, 약동학적 성질(PK), 및 약력학적 성질(PD)을 평가하기 위해 수행된 1상, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 연구에서 시험하였다. 총 24명의 대상체는 공복 상태에서 다중 용량(25 내지 75 mg)의 화합물 1을 받았다. 추가로 6명의 대상체는 위약을 받았다.
약동학적 성질
10일 동안 25, 50 또는 75 mg의 화합물 1을 1일 1회 투여한 후, 경미한 정도 내지 중간 정도의 축적이 관찰되었다. 축적은 Cmax의 경우 대략 1.3 내지 1.4배였고, AUC0 -24의 경우, 1.4 내지 1.5배였다(표 12 및 도 8).
약력학적
성질
10일 동안 공복 조건하에서 25, 50 또는 75 mg 경구 캡슐로 화합물 1을 1일 1회 투여했을 때, 평균 sUA 수준은 위약군과 비교하여 용량 의존적 감소를 보였다(도 9). 10일째, 화합물 1은 10일 동안 sUA 농도를 25 mg 용량에서 최대 44%(최저 41%)까지, 50 mg 용량으로 최대 67%(최저 58%)까지, 75 mg 용량으로 최대 69%(최저 65%)까지 유의적으로 감소시켰다(도 10). 그와 대조적으로, 위약군에서는 투여 전 10일째 단지 7.2%의 감소가 관찰되었다. 정상 상태 sUA 저하 효과는 대략 5일 후에 달성되었다.
실시예
10: 화합물 1을 이용한
2a상
임상 시험
2a상, 단일 기관, 2개 순서, 교차 연구에서, 통풍(sUA > 7mg/dL)을 앓는 성인을 1일 1회, 화합물 1 50 mg 단독, 페북소스타트 40 mg 단독, 또는 페북소스타트 40 mg과 함께 조합된 화합물 1 50 mg으로의 3주 처리를 받는 것으로 무작위화하였다. 연구 추가 아암은 알로퓨리놀 300 mg 단독 또는 알로퓨리놀 300 mg과 함께 조합된 화합물 1 50 mg을 포함하였다. 처리 종료가 이루어지는 주(7일째, 14일째 및 21일째) sUA, 화합물 1, 페북소스타트, 또는 알로퓨리놀 약동학적 성질 및 약력학적 성질 측정을 위해 연속 혈액 샘플을 수집하였다. 요산 배설 평가를 위해 소변 샘플을 수집하였다. 실험실 안전 시험, 활력 징후 및 심전도는 연구 전 기간 동안에 걸쳐 수집하였다.
화합물 1 처리 후, 환자 중 96%는 sUA 수준이 6 mg/dL 미만이고, 환자 중 93%는 5 mg/dL 미만이었다. 화합물 1은 7일째/21일째 sUA를 평균 기준선(8.9 mg/dL)으로부터 최대 4.2 mg/dL까지 감소시켰고, 이는 53% 감소에 상응하는 값이다. 비교하면, 페북소스타트 40 mg은 7일째/21일째 평균 sUA 수준을 최대 5.5 mg/dL(38.9%)로 감소시켰고, 67% 및 33% 환자에서는 각각 6 및 5 mg/dL 미만이었고, 알로퓨리놀 300 mg은 7일째/21일째 평균 sUA 수준을 최대 5.8 mg/dl로 감소시켰고, 56% 및 11% 환자에서는 각각 6 및 5 mg/dL 미만이었다. 화합물 1 및 페북소스타트의 조합은 추가로 평균 sUA 수준을 2.7 mg/dL로 감소시켰고(70.7% 감소), < 6, 5, 4 mg/dL인 환자의 분율은 각각 100%, 100%, 88%였다. 화합물 1 및 알로퓨리놀의 조합은 추가로 평균 sUA 수준을 3.0 mg/dL로 감소시켰고(66.0% 감소), < 6, 5, 4 mg/dL인 환자의 분율은 각각 100%, 100%, 100%였다. 본 연구에서 통풍 환자의 증가된 BMI 및 체중을 고려하면, 통풍 환자에서의 화합물 1 약동학적 성질은 건강한 대상체와 유사하였다. 화합물 1은 정상 환자와 경미한 신장 손상 환자 사이에서 유사한 노출을 보였다. 경미한 신장 손상 환자에서, 화합물 1은 sUA를 8.6±1.1 mg/dL mg/dL에서 4.5±0.8 mg/dL로 감소시켰다. 화합물 1은 내약성이 우수하였다. 임상적으로 유의적인 실험실 또는 ECG 이상은 관찰되지 않았다. 마지막으로, 본 연구에서 알부민뇨증을 앓는 대상체는 7일 동안 화합물 1로 처리하였을 때, 기준선에서의 96 mg/g으로부터 41 mg/g으로 소변 알부민-크레아티닌 비(UACR)의 유의적인 감소를 보였다(표 13). 7일 동안 화합물 1 및 알로퓨리놀 조합을 사용하여 투여하였을 때, UACR은 35 mg/g으로 추가로 감소되었다(14일째). 그러나, 추가로 7일 동안 알로퓨리놀로만 단독으로 처리한 후에는 대상체의 UACR은 55 mg/g으로 증가하였다(21일째).
요약하면, 화합물 1은 통풍 환자에서 50mg에서 높은 반응률로 sUA 수준을 감소시키는 뛰어난 능력을 보였다. sUA 수준은 화합물 1을 7일 동안 투여한 후 모든 환자에서 투여 후 24 hr째에 6 mg/dL 미만으로 감소하였다.
실시예
11:
박출률
보존 심부전(
HFpEF
: Heart Failure With Preserved Ejection Fractio)에서의 화합물 1 또는 화합물 2의 II상 임상 시험
본 2상 연구의 1차 목적은 화합물 1 또는 화합물 2 및 알로퓨리놀의 조합이 HFpEF 환자의 운동 능력에 미치는 효과를 평가하는 것이다.
환자: 적격 대상체는 40세 이상의 남녀일 것이다.
기준:
포함 기준:
· 사전 동의 양식 및 프로토콜에 열거된 요구 사항 및 제한 사항을 준수하는 것을 포함하는 서명된 사전 동의를 제공할 수 있다.
· 필수 연구 특정 절차, 샘플링 및 분석 전에 서명하고 날짜를 기입한 서면 동의서 제공.
· 유전자 분석을 위한 샘플 수집 전에 서명하고 날짜를 기입한 서면 유전 동의서 제공.
· 사전 동의서에 서명할 당시 환자의 연령은 ≥40세이어야 한다.
· 혈청 요산 수준이 > 6 mg/dL인 것으로 정의되는 고요산혈증 환자.
· 하기의 모든 기준에 따라 심실 박출률이 보존된 증후성 심부전 진단을 받은 환자:
· 등록시 뉴욕 심장 학회(New York Heart Association) 기능 부류 II-III 보유.
· 등록 > 6주 전에 의학적으로 안정적으로 치료되는 심부전의 전형적인 증상/징후의 병력이 있고, 적어도 간헐적인 이뇨제 치료가 필요. 심부전의 전형적인 증상으로 호흡곤란, 기좌호흡, 발작성 야간 호흡곤란, 운동 내구성 감소, 피로, 권태, 운동 후 회복 시간 증가, 발목 부기 포함. 심부전과 연관된 전형적인 징후로는 경정맥압 상승, 간경정맥 반사, 제3심음(갤럽 리듬) 포함. 덜 특별한 증상으로 체중 증가(> 2 kg/주), 체중 감소(진행성 심부전에서), 조직 소모(악액질), 심잡음, 말초 부종(발목, 천골, 음낭), 폐 염발음, 공기 유입 감소 및 폐 기저부의 타진에 대한 둔감(흉막 삼출), 빈맥, 불규칙한 맥박, 빈호흡, 체인 스토크스 호흡(Cheyne-Stokes respiration), 간비대, 복수, 한랭 사지, 핍뇨, 좁은 맥압 포함.
· 좌심실 박출률 ≥ 45%.
· 진행 중인 심방 세동/조동이 없는 환자의 경우 방문 2에서 N-말단 프로 b형 나트륨 이뇨 펩티드 ≥ 125 pg/mL(≥ 14.75 pmol/L). 샘플 수집 시점에 심방 세동/조동이 진행 중인 경우, N-말단 프로 b형 나트륨 이뇨 펩티드는 ≥ 250 pg/mL(≥ 29.51 pmol/L)이어야 하거나, 또는 환자는 휴식 중 폐 모세혈관 쐐기압이 ≥ 15 mm Hg이거나, 또는 운동 중 폐 모세혈관 쐐기압이 ≥ 20 mm Hg인 병력을 보유하여야 한다.
· 스크리닝 기간 동안 수행된 심폐 운동 검사에서 호흡 교환 비율이 ≥ 1.05인 것으로 나타나는 심폐 운동 검사 중 거의 탈진 상태까지 운동할 수 있는 환자. 환자가 호흡 교환 비율 ≥ 1.05에 도달하지 못한 경우, 심폐 운동 검사는 최초 검사 후 최소 48시간에서 2주 미만(그러나 무작위 배정 이전)에 1회 반복될 수 있; 이러한 경우 두 번째 검사가 기준선 역할을 할 것이다.
· 정상 값 기준으로 최고 산소량이 러닝머신을 사용하였을 때 예상되는 것의 ≤ 75%이거나, 또는 최고 산소량이 사이클 에르고미터를 사용하였을 때 예상되는 것의 ≤ 68%인 환자.
· 심실 박출률 보존된 심부전 환자를 위한 치료 표준 치료에 대한 지역적으로 인정받은 지침에 따라 치료받은 환자. 요법은 개별적으로 최적화되고, ≥ 4주 동안 안정적이어야 하며(이뇨제 제외), 금기 사항이 없거나 용인되지 않는 한, 고혈압 치료(2017 미국 심장 학회(American College of Cardiology)/미국 심장 협회(American Heart Association)/미국 심부전 학회(Heart Failure Society of America) 심부전 가이드라인에서 제안된 바와 같이 수축기 혈압이 < 130 mm Hg인 것으로 표적화), 허혈성 심장 질환 및 심방 세동 포함.
· 나트륨-글루코스 수송 단백질 2 억제제 또는 사쿠비트릴/발사르탄으로 치료받은 환자는 무작위화 전 ≥ 4주 동안 안정적인 용량을 유지해야 한다.
· 남성 또는 여성
· 임신 가능성이 있는 여성 환자에 대한 임신 테스트(소변 또는 혈청)에서 음성. 여성 환자는 폐경 후 1년이거나, 수술에 의해 불임 상태이거나, 또는 임신을 막기 위해 (동의서 서명 시점부터) 연구 기간 동안 및 연구 처리의 마지막 투여 후 4주 동안 허용되는 피임 방법(연간 실패율 < 1%)을 사용하여야 한다. 평소 생활 방식이라고 가정하면, 완전한 성적 금욕에 동의하는 환자도 포함할 수 있다.
제외 기준:
· 사구체 여과율 예상치 < 30 ml/min/1.73 ㎡(만성 신장 질환 역학 협력(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) 공식 기준).
· 중증 간 장애(차일드-퍼(Child-Pugh) 부류 C).
· 예컨대, 하기와 같은 운동 검사를 방해하는 임의 병태의 존재:
· 활동을 제한하는 파행.
· 비제어된 서맥 또는 빈맥(연구원의 판단에 따라, 기준선 및 추적 심폐 운동 검사에서 동일한 페이싱 모드/활동이 사용될 수 있는 한, 심박 조율기 치료가 허용된다).
· 임상적으로 중요한 근골격계 질환 또는 심폐 운동 검사 수행 능력을 제한하는 정형외과 질환(예컨대, 관절염 또는 발, 다리, 무릎 또는 고관절 부상).
· 중증 비만(체질량 지수 ≥ 50.0 kg/m2).
· 지난 3개월 동안 안정적인 보철물 기능이 없는 인공 사지 절단.
· 연구원의 의견에 따르면, 심폐 운동 검사 평가를 금하는 임의의 병태(예컨대, 중증 시각 장애).
· 연구원의 의견에 따르면, 운동에 대한 주요 제한 사항인 심부전 이외의 다른 임의의 병태.
· 문서화된 좌심실 박출률이 < 40%인 공지된 이력.
· 연구원의 의견에 따르면, 환자의 심부전 증상 및 징후(예컨대, 빈혈, 갑상선기능저하증)를 설명할 수 있는 가능한 대안적 또는 동반 진단.
· 인간 백혈구 항원 HLA-B *58:01 대립유전자의 알려진 보인자. 한족, 한국, 태국계가 의심되는 환자, 및 인간 백혈구 항원 HLA*B58:01 대립유전자가 높은 것으로 알려진 집단의 환자는 유전자 검사를 수행하여야 하며, 그 외의 경우, 유전자 검사는 연구원의 재량에 따라 이루어진다.
· 종양 용해 증후군 또는 레쉬-니한 증후군 진단을 받은 환자.
· 심각하게 신체적 또는 정신적으로 무능력하고, 연구원의 의견에 따르면, 프로토콜과 연관된 환자의 과제를 수행할 수 없는 환자.
· 연구원의 의견에 따르면, 환자를 과도한 위험에 처하게 하거나, 또는 잠재적으로 생성할 데이터의 품질을 위태롭게 하는 임의의 병태의 존재.
· 현재 급성 비대상성 심부전이거나, 또는 등록 전 < 4주 비대상성 심부전에 기인하여 입원.
· 등록 전 6개월 이내 심근경색, 불안정 협심증, 관상동맥 혈관재형성(경피 관상동맥 중재 또는 관상 동맥 우회 이식), 심방 조동/세동 절제, 판막 성형/치환, 심장 재동기 치료 장치 장치 이식, 뇌졸중 또는 일과성 허혈성 발작.
· 계획된 관상동맥 혈관재형성, 심방 조동/세동 제거 및/또는 판막 성형/치환.
· 안정시 심박동수가 분당 > 110회인 심방 세동.
· 원발성 폐 고혈압, 만성 폐 색전증, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD: chronic obstructive pulmonary disease)을 포함하는 중증 폐 질환(즉, 등록 전 12개월 이내에 가정에서 산소 보충이 요구되거나, 프레드니손 10mg 이상에 대한 등가 용량의 만성 경구 스테로이드 요법 사용이 요구되거나, 또는 인공 호흡 보조 장치를 필요로 하는 만성 폐쇄성 폐 질환 COPD 악화로 인한 입원이 요구되는 경우).
· 이전의 심장 이식, 또는 복합 선천성 심장 질환. 계획된 심장 재동기 치료. 이전의 심실 보조 장치 또는 유사 장치 이식, 또는 연구 과정 동안 예상되는 이식.
· 공지된 침윤성 심근병증(예컨대, 아밀로이드, 사르코이드, 림프종, 심내막 섬유증, 혈색소침착증), 활동성 심근염, 수축성 심낭염, 심장 압전증, 공지된 유전성 비대성 심근병증 또는 폐쇄성 비대성 심근병증, 부정맥 유발성 우심실 심근병증/이형성증 또는 교정되지 않은 중증 원발성 판막 질환에 기인하는 심부전.
· 프레데리시아 공식을 이용한 보정 QT 간격(QTcF: QT interval corrected by the Fridericia formula) > 470 msec; QRS 간격(< 120 ms)을 갖는 환자, QT 연장 증후군 진단을 받은 환자에서; QT 연장 증후군 가족력인 있는 환자.
· 수축기 혈압 >160 mmHg 및/또는 확장기 혈압 >100 mmHg인 비조절 고혈압.
· 혈액병: 혈액 질환 병력: 골수억제(예컨대, 혈소판감소증, 백혈구감소증, 과립구감소증, 범혈구감소증) 및 재생불량성 빈혈 병력.
· 하기와 같은 양측 상완 또는 하완 병리를 가진 환자를 연구에 무작위화할 수 있지만, 반응성 충혈 평가에 참여하는 것은 허용되지 않는다:
· 누공/동정맥(AV) 션트의 존재
· 다른 구조적 또는 혈관 이상
· 무작위화 전 6개월 동안 임의의 고요산혈증용 약물로 치료받은 경우. 고요산혈증용 약물로는 모든 크산틴 옥시다제 억제제(알로퓨리놀, 페북소스타트 및 토피록소스타트) 및 요산 수송체 1 억제제(레시누라드, 베리누라드, 프로베네시드, 및 벤즈브로마론) 및 유레이트 옥시다제(페글로티카제, 라스부리카제)를 포함한다.
· 강력하거나, 중간 정도의 유기 음이온 수송 폴리펩티드(OATP: organic anion transporting polypeptide)로 치료받은 경우.
·억제제(엔트레스토(Entresto)는 강력하거나, 중간 정도의 유기 음이온 수송 폴리펩티드(OATP) 억제제로 간주되지 않는다).
· 콜히친과의 잠재적인 약물-약물 상호작용에 기인하여 강력한 P-당단백질 및/또는 CYP3A4 억제제로 치료받은 환자.
· (현재 또는 스크리닝 전 1개월 이내에) 조사 제품이 투여된 다른 임상 연구에 참여한 경우.
· 스크리닝 전 1개월 이내에 구조화된 운동 훈련 프로그램에 참여하였거나, 또는 시험 기간 동안 시작할 예정인 경우.
· 밀실공포증
· 연구 계획 및/또는 수행에 참여한 경우(AZ 직원 및/또는 연구 현장 직원 모두에게 적용).
· 환자가 연구 절차, 제한 사항 및 요구 사항을 준수할 것 같지 않은 경우, 환자는 연구에 참여해서는 안된다는 연구원의 판단이 있는 경우.
· 본 연구에서 1회 이상 스크리닝되거나, 또는 이전 무작위화가 이루어진 경우.
· 알로퓨리놀에 의해 유발된 심각한 피부 부작용을 포함하는, 알로퓨리놀 또는 임의의 유기 음이온 수송 폴리펩티드 억제제에 대한 공지된 과민성 또는 이전의 아나필락시스 반응.
· 임신 상태이거나(임신 테스트로 확인), 수유 중이거나, 또는 임신 계획 중인 환자.
연구 디자인:
· 할당: 무작위
· 개입 모델: 평행 배정
· 눈가림: 삼중 맹검(참가자, 의료 제공자, 연구원)
· 1차 목적: 치료
1차 결과 척도:
· 위약과 비교하여 화합물 1 또는 2 + 알로퓨리놀이 운동 능력에 미치는 효과를 평가하는, 운동 능력에 있어서 28주째의 기준선으로부터의 피크 V02 변화(화합물 1 또는 2 + 알로퓨리놀 대 위약)[시간 프레임: 기준선으로부터 28주째].
2차 결과 척도:
· 알로퓨리놀 단일요법과 비교하여 화합물 1 또는 2 + 알로퓨리놀이 운동 능력에 미치는 효과를 평가하는, 운동 능력에 있어서 28주째의 기준선으로부터의 피크 V02 변화(화합물 1 또는 2 + 알로퓨리놀 대 위약 + 알로퓨리놀)[시간 프레임: 기준선으로부터 28주째].
· 위약과 비교하여 화합물 1 또는 2 + 알로퓨리놀이 캔자스 대학 심근병증 설문지-총 증상 점수(KCCQ-TSS: Kansas-City Cardiomyopathy Questionnaire-Total Symptom Score)에 미치는 효과를 평가하는, 캔자스 대학 심근병증 설문지-총 증상 점수(KCCQ-TSS)에 있어서 28주째의 기준선으로부터의 변화[시간 프레임: 기준선으로부터 28주째]. 점수 범위는 0에서 100까지이며, 점수가 높을수록 환자 결과가 더 우수하다는 것을 나타낸다.
· 알로퓨리놀 단일요법과 비교하여 화합물 1 또는 2 + 알로퓨리놀이 캔자스 대학 심근병증 설문지-총 증상 점수(KCCQ-TSS)에 미치는 효과를 평가하는, 캔자스 대학 심근병증 설문지-총 증상 점수(KCCQ-TSS)에 있어서 28주째의 기준선으로부터의 변화[시간 프레임: 기준선으로부터 28주째]. 점수 범위는 0에서 100까지이며, 점수가 높을수록 환자 결과가 더 우수하다는 것을 나타낸다.
본원에 기술된 실시예 및 실시양태는 단지 예시를 위한 것이며, 일부 실시양태에서, 다양한 수정 또는 변경이 개시의 범위 및 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되어야 한다.
Claims (46)
- 만성 신장 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에서 만성 신장 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 만성 신장 질환의 치료를 필요로 하는 개체에서 만성 신장 질환을 치료하는 방법.
- 제1항에 있어서, 만성 신장 질환의 예방을 필요로 하는 개체에서 만성 신장 질환을 예방하는 방법.
- 심부전의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에서 심부전을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제4항에 있어서, 심부전의 치료를 필요로 하는 개체에서 심부전을 치료하는 방법.
- 제4항에 있어서, 심부전의 예방을 필요로 하는 개체에서 심부전을 예방하는 방법.
- 고혈압, 관상 동맥 질환, 레쉬-니한 증후군, 켈리-시그밀러 증후군, 신장 결석, 신부전, 당뇨병성 신장 질환, 관절 염증, 관절염, 요로결석증, 납중독, 부갑상선 기능 항진증, 건선, 사르코이드증, 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HPRT) 결핍, 또는 그의 조합의 치료를 필요로 하는 개체에서 이를 치료하는 방법으로서, 상기 개체에게 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 600 mg인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 300 mg인 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 200 mg인 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 100 mg인 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온이 경구적으로 투여되는 것인 방법.
- 제13항에 있어서, 치료 유효량은 음식물과 함께 섭취되는 것인 방법.
- 제13항에 있어서, 치료 유효량은 음식물 없이 섭취되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량은 개체에게 1일 1회 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량은 개체에게 1일 2회 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 추가 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 크산틴 옥시다제 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제19항에 있어서, 크산틴 옥시다제 억제제는 알로퓨리놀, 옥시퓨리놀, 페북소스타트, 토피록소스타트, 또는 이노시톨인 방법.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, SGLT2 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제21항에 있어서, SGLT2 억제제는 카나글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진, 엠파글리플로진/리나글립틴, 엠파글리플로진/메트포르민, 또는 다파글리플로진/메트포르민인 방법.
- 만성 신장 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 및 부형제로부터 선택되는 적어도 하나의 비활성 성분을 포함하는 것인 약학적 조성물.
- 제23항에 있어서, 만성 신장 질환의 치료를 필요로 하는 개체에서 만성 신장 질환의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
- 제23항에 있어서, 만성 신장 질환의 예방을 필요로 하는 개체에서 만성 신장 질환의 예방에 사용하기 위한 약학적 조성물.
- 심부전의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 및 부형제로부터 선택되는 적어도 하나의 비활성 성분을 포함하는 것인 약학적 조성물.
- 제26항에 있어서, 심부전의 치료를 필요로 하는 개체에서 심부전의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
- 제26항에 있어서, 심부전의 예방을 필요로 하는 개체에서 심부전의 예방에 사용하기 위한 약학적 조성물.
- 고혈압, 관상 동맥 질환, 레쉬-니한 증후군, 켈리-시그밀러 증후군, 신장 결석, 신부전, 당뇨병성 신장 질환, 관절 염증, 관절염, 요로결석증, 납중독, 부갑상선 기능 항진증, 건선, 사르코이드증, 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HPRT) 결핍, 또는 그의 조합의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서 약학적 조성물은 치료 유효량의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d 4)메탄온, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 및 부형제로부터 선택되는 적어도 하나의 비활성 성분을 포함하는 것인 약학적 조성물.
- 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 1500 mg인 약학적 조성물.
- 제23항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량은 약 3 mg 내지 약 600 mg인 약학적 조성물.
- 제23항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량은 약 5 mg 내지 약 300 mg인 약학적 조성물.
- 제23항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 200 mg인 약학적 조성물.
- 제23항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 100 mg인 약학적 조성물.
- 제23항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량은 약 25 mg 내지 약 75 mg인 약학적 조성물.
- 제23항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 경구, 정맥내, 근육내, 또는 피하 투여용으로 제제화되는 약학적 조성물.
- 제23항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여용으로 제제화되는 약학적 조성물.
- 제37항에 있어서, 치료 유효량은 음식물과 함께 섭취되는 것인 약학적 조성물.
- 제37항에 있어서, 치료 유효량은 음식물 없이 섭취되는 것인 약학적 조성물.
- 제23항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량은 1일 1회 투여되는 것인 약학적 조성물.
- 제23항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량은 1일 2회 투여되는 것인 약학적 조성물.
- 제23항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 추가 치료제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
- 제23항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 크산틴 옥시다제 억제제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
- 제43항에 있어서, 크산틴 옥시다제 억제제는 알로퓨리놀, 옥시퓨리놀, 페북소스타트, 토피록소스타트, 또는 이노시톨인 약학적 조성물.
- 제23항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, SGLT2 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 약학적 조성물.
- 제45항에 있어서, SGLT2 억제제는 카나글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진, 엠파글리플로진/리나글립틴, 엠파글리플로진/메트포르민, 또는 다파글리플로진/메트포르민인 약학적 조성물.
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