TW202214228A - 治療或預防慢性腎臟病之方法 - Google Patents

治療或預防慢性腎臟病之方法 Download PDF

Info

Publication number
TW202214228A
TW202214228A TW110120962A TW110120962A TW202214228A TW 202214228 A TW202214228 A TW 202214228A TW 110120962 A TW110120962 A TW 110120962A TW 110120962 A TW110120962 A TW 110120962A TW 202214228 A TW202214228 A TW 202214228A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
effective amount
therapeutically effective
compound
pharmaceutical composition
hydroxyphenyl
Prior art date
Application number
TW110120962A
Other languages
English (en)
Inventor
立天 葉
順啟 顏
戎子 顏
贊聰 沈
Original Assignee
美商安索治療公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商安索治療公司 filed Critical 美商安索治療公司
Publication of TW202214228A publication Critical patent/TW202214228A/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本發明係關於治療或預防慢性腎臟病及其他疾病之方法，其包括投與(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮，及其溶劑化物。

Description

治療或預防慢性腎臟病之方法
本發明係關於治療或預防慢性腎臟病及其他疾病之方法，其包括投與(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮，及其溶劑化物。
慢性腎臟病描述腎臟功能之逐漸喪失。腎臟過濾來自血液之廢物及過量流體，然後將其於尿液中排泄。當慢性腎臟病到達晚期時，危險含量之流體、電解質及廢物可於體內累積。慢性腎臟病可進展至末期腎臟衰竭，其在無透析或腎臟移植下係致命的。需要治療或預防此疾病之新穎慢性腎臟病藥劑。
於一個態樣中，本文中描述一種治療或預防有需要個體之慢性腎臟病之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑化物。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之慢性腎臟病之方法。於一些實施例中，為一種預防有需要個體之慢性腎臟病之方法。
於另一態樣中，本文中描述一種治療或預防有需要個體之心臟衰竭之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑化物。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之心臟衰竭之方法。於一些實施例中，為一種預防有需要個體之心臟衰竭之方法。
於另一態樣中，本文中描述一種治療有需要個體之高血壓、冠狀動脈疾病、勒-奈二氏(Lesch-Nyhan)症候群、凱利-西格米勒(Kelley-Seegmiller)症候群、腎臟結石、腎臟衰竭、糖尿病性腎臟病、關節發炎、關節炎、尿石病、鉛中毒、副甲狀腺機能亢進症、牛皮癬、類肉瘤病、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶 (HPRT)缺乏、或其組合之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑化物。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之心臟衰竭之方法。於一些實施例中，為一種預防有需要個體之心臟衰竭之方法。
於一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑化物之治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑化物之治療上有效量為約3 mg至約600 mg。於一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑化物之治療上有效量為約5 mg至約300 mg。於一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑化物之治療上有效量為約10 mg至約200 mg。於一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑化物之治療上有效量為約10 mg至約100 mg。於一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑化物之治療上有效量係經口投與。於一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑化物之治療上有效量係隨食物服用。於一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑化物之治療上有效量係不隨食物服用。於一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑化物之治療上有效量係每日一次向該個體投與。於一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑化物之治療上有效量係每日兩次向該個體投與。於一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑化物之治療上有效量係併與至少一種額外治療劑投與。於一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑化物之治療上有效量係併與黃嘌呤氧化酶抑制劑投與。於一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑化物之治療上有效量係併與選自別嘌呤醇(allopurinol)、羥嘌呤醇(oxypurinol)、非佈索坦(febuxostat)、托匹司他(topiroxostat)及肌醇(inositol)之黃嘌呤氧化酶抑制劑投與。於一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑化物之治療上有效量係併與葡萄糖鈉共轉運蛋白-2 (SGLT2)抑制劑投與。於一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑化物之治療上有效量係併與選自卡格列淨(canagliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)、恩格列淨(empagliflozin)、恩格列淨/利格列汀(linagliptin)、恩格列淨/甲福明(metformin)及達格列淨/甲福明之SGLT2抑制劑投與。於一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑化物之治療上有效量係併與黃嘌呤氧化酶抑制劑及SGLT2抑制劑投與。於一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑化物之治療上有效量係併與黃嘌呤氧化酶抑制劑及SGLT2抑制劑投與，其中該黃嘌呤氧化酶抑制劑係選自別嘌呤醇、羥嘌呤醇、非佈索坦、托匹司他及肌醇，及該SGLT2抑制劑係選自卡格列淨、達格列淨、恩格列淨、恩格列淨/利格列汀、恩格列淨/甲福明及達格列淨/甲福明。
於另一態樣中，為用於治療或預防慢性腎臟病之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮及選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之至少一種非活性成分。於一些實施例中，為用於治療有需要個體之慢性腎臟病之醫藥組合物。於一些實施例中，為用於預防有需要個體之慢性腎臟病之醫藥組合物。
於另一態樣中，為用於治療或預防心臟衰竭之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮及選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之至少一種非活性成分。於一些實施例中，為用於治療有需要個體之心臟衰竭之醫藥組合物。於一些實施例中，為用於預防有需要個體之心臟衰竭之醫藥組合物。
於另一態樣中，為用於治療高血壓、冠狀動脈疾病、勒-奈二氏症候群、凱利-西格米勒症候群、腎臟結石、腎臟衰竭、糖尿病性腎臟病、關節發炎、關節炎、尿石病、鉛中毒、副甲狀腺機能亢進症、牛皮癬、類肉瘤病、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶 (HPRT)缺乏、或其組合之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮及選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之至少一種非活性成分。
於一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑化物之治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑化物之治療上有效量為約3 mg至約600 mg。於一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑化物之治療上有效量為約5 mg至約300 mg。於一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑化物之治療上有效量為約10 mg至約200 mg。於一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑化物之治療上有效量為約10 mg至約100 mg。於一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑化物之治療上有效量為約25 mg至約75 mg。於一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑化物之醫藥組合物係經口投與。於一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑化物之醫藥組合物係隨食物服用。於一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑化物之醫藥組合物係不隨食物服用。於一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑化物之醫藥組合物係每日一次向該個體投與。於一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑化物之醫藥組合物係每日兩次向該個體投與。於一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑化物之醫藥組合物係併與至少一種額外治療劑投與。於一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑化物之醫藥組合物係併與黃嘌呤氧化酶抑制劑投與。於一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑化物之醫藥組合物係併與選自別嘌呤醇、羥嘌呤醇、非佈索坦、托匹司他及肌醇之黃嘌呤氧化酶抑制劑投與。於一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑化物之醫藥組合物係併與SGLT2抑制劑投與。於一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑化物之醫藥組合物係併與選自卡格列淨、達格列淨、恩格列淨、恩格列淨/利格列汀、恩格列淨/甲福明及達格列淨/甲福明之SGLT2抑制劑投與。於一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑化物之醫藥組合物係併與黃嘌呤氧化酶抑制劑及SGLT2抑制劑投與。於一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑化物之醫藥組合物係併與黃嘌呤氧化酶抑制劑及SGLT2抑制劑投與，其中該黃嘌呤氧化酶抑制劑係選自別嘌呤醇、羥嘌呤醇、非佈索坦、托匹司他及肌醇，及該SGLT2抑制劑係選自卡格列淨、達格列淨、恩格列淨、恩格列淨/利格列汀、恩格列淨/甲福明及達格列淨/甲福明。
交互參照
本申請案主張2020年6月10日申請之美國臨時專利申請案第63/037,469號及2021年6月1日申請之美國臨時專利申請案第63/195,411號之權利，該等案之全文係以引用的方式併入本文中。 以引用的方式併入
本說明書中提及之所有公開案、專利及專利申請案係以引用的方式併入本文中，併入程度為可適用及相關程度及程度上如同特定且個別指定各個別公開案、專利或專利申請案以引用的方式併入般。
苯溴馬隆(Benzbromarone)為有效降低血清尿酸(sUA)之排尿酸劑。已發現，使用苯溴馬隆之療法可導致甚至於單次劑量後sUA之降低及於多個劑量後繼續降低，及該長期療法可使sUA至＜6 mg/dL之目標含量。然而，於某些患者中，苯溴馬隆與肝毒性相關聯。高比例之此等患者發展急性肝臟衰竭，從而導致死亡或緊急肝臟移植。因此，苯溴馬隆於美國從未批准使用。此外，苯溴馬隆之肝毒性導致其於2003年於歐洲撤回。苯溴馬隆藉由CYP2C9轉化成反應性代謝物。苯溴馬隆藉由CYP2C9經由6-OH苯溴馬隆代謝為5,6-二羥基苯溴馬隆，接著將5,6-二羥基苯溴馬隆氧化為反應性鄰醌中間體。據信，苯溴馬隆肝毒性之機理為其藉由CYP2C9之肝代謝及6-OH苯溴馬隆及其進一步代謝物對粒線體功能之可能效應之結果(Iwamura等人，Drug Metabolism and Disposition, 2011, 39, 838-846；Uchida等人，Drug Metab. Pharmacokinet., 2010, 25, 605-610)。
Figure 02_image003
本文中描述(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)，苯溴馬隆之4,5,6,7-四氘代類似物。化合物1顯示較苯溴馬隆更佳的活體外URAT1效能。化合物1亦證實與苯溴馬隆相比改善之代謝譜。化合物1於人類微粒體中較苯溴馬隆更穩定。該化合物之CYP2C9代謝路徑顯著減少及6-OH苯溴馬隆5,6-二-OH苯溴馬隆代謝物不形成。因此，化合物1表示用於治療或預防慢性腎臟病之前瞻性治療劑，具有改善之肝毒性譜。此外，化合物1為用於治療或預防心臟衰竭之前瞻性治療劑。 化合物 1
於一個實施例中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮。「化合物1」或「(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮」係指具有下列結構之化合物：
Figure 02_image005
。
於一些實施例中，化合物1包含溶劑加成形式(溶劑化物)。溶劑化物含有化學計量或非化學計量量之溶劑，及在產物形成或分離製程期間與醫藥上可接受之溶劑，諸如水、乙醇、甲醇、第三丁基甲基醚(MTBE)、二異丙醚(DIPE)、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、異丙醇、甲基異丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)、丙酮、硝基甲烷、四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二噁烷、庚烷、甲苯、苯甲醚、乙腈及類似者形成。於一些實施例中，使用(但不限於)第3類溶劑形成溶劑化物。於一些實施例中，使用(但不限於)第2類溶劑形成溶劑化物。溶劑之分類於(例如)關於協調人類用藥品註冊之技術要求的國際會議(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH)，「Impurities: Guidelines for Residual Solvents Q3C(R6),」 (2016年10月)中定義。當溶劑為水時，形成水合物，或當溶劑為醇時，形成醇化物。
於一些實施例中，化合物1經溶劑化。於一些實施例中，化合物1未經溶劑化。於一些實施例中，化合物1係呈醫藥上可接受之鹽形式。於其他實施例中，化合物1係以各種形式，包括(但不限於)非晶型相、結晶形式、經研磨形式及奈米粒子形式製備。 化合物 2
本文中進一步描述(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)之活性代謝物。
「化合物2」或「(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮」係指具有下列結構之化合物：
Figure 02_image007
。
於一些實施例中，化合物2包含溶劑加成形式(溶劑化物)。溶劑化物含有化學計量或非化學計量量之溶劑，及在產物形成或分離製程期間與醫藥上可接受之溶劑，諸如水、乙醇、甲醇、第三丁基甲基醚(MTBE)、二異丙醚(DIPE)、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、異丙醇、甲基異丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)、丙酮、硝基甲烷、四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二噁烷、庚烷、甲苯、苯甲醚、乙腈及類似者形成。於一些實施例中，使用(但不限於)第3類溶劑形成溶劑化物。於一些實施例中，使用(但不限於)第2類溶劑形成溶劑化物。溶劑之分類於(例如)關於協調人類用藥品註冊之技術要求的國際會議(ICH)，「Impurities: Guidelines for Residual Solvents Q3C(R6),」 (2016年10月)中定義。當溶劑為水時，形成水合物，或當溶劑為醇時，形成醇化物。
於一些實施例中，化合物2經溶劑化。於一些實施例中，化合物2未經溶劑化。於一些實施例中，化合物2係呈醫藥上可接受之鹽形式。於其他實施例中，化合物2係以各種形式，包括(但不限於)非晶型相、結晶形式、經研磨形式及奈米粒子形式製備。
雖然不意在侷限於任何特定理論，但是某些固體形式藉由適用於醫藥及治療劑型之物理性質，例如，穩定性、溶解度及溶解速率表徵。此外，雖然不希望侷限於任何特定理論，某些固體形式藉由影響使某些固體形式適用於製造固體劑型之特定製程(例如，產率、過濾、洗滌、乾燥、研磨、混合、製錠、流動性、溶解、調配及凍乾)之物理性質(例如，密度、可壓縮性、硬度、形態學、裂解、黏性、溶解度、吸水性、電性質、熱行為、固態反應性、物理穩定性及化學穩定性)表徵。此等性質可使用特定分析化學技術，包括固態分析技術(例如，X-射線繞射、顯微鏡、光譜學及熱分析)測定，如本文中所述。 某些術語
除非另有指定，否則本文中所用之所有技術及科學技術具有與熟習所主張標的所屬之技術者通常所瞭解相同之含義。應瞭解，上述一般描述及下列詳細描述係示例性及僅解釋性且不限制所主張之任何標的。於本申請案中，除非另有特定指定，否則單數之使用包含複數。必須注意，如本說明書及隨附申請專利範圍中所用，除非上下文另有明確指定，否則單數形式「一(a/an)及該(the)」包含複數個提及物。於本申請案中，除非另有指定，否則使用「或」意指「及/或」。此外，使用術語「包含(including)」以及其他形式，諸如「包含(include/includes/included)」係非限制性。術語「包括(comprising)」 (及相關術語，諸如「包括(comprise/comprises)」或「具有」或「包含」)不意在排除，於其他某些實施例中，例如，本文中所述之物質、組合物、方法或製程或類似者之任何組成之實施例可「由」或「基本上由」所述特徵組成。當提及數字或數值範圍時，術語「約」意指所提及之數字或數值範圍為實驗可變性內(或統計實驗誤差內)之近似值，及因此該數字或數值範圍可在指定數字或數值範圍之1%與15%之間變化。
本文中所用之小節標題係僅出於組織目的且不應解釋為限制所述標的。本申請案中所引用之所有文件或文件之部分(包括但不限於專利、專利申請案、文章、書籍、手冊及論文)之全文係以引用的方式明確地併入本文中。
如本文中所用，關於調配物、組合物或成分之術語「可接受」或「醫藥上可接受」意指對正在治療之個體之一般健康不具有持久有害作用或不廢除該化合物之生物活性或性質，及係相對無毒。
如本文中所用，特定疾病、病症或病狀之症狀藉由投與特定化合物或醫藥組合物之「改善」係指嚴重度之任何減輕、發作延遲、進展減慢或持續時間縮短，無論永久或暫時，持久或短暫，其可歸因於化合物或組合物之投與或與之相關聯。
「生物可利用率」係指遞送進入正在研究之動物或人類之一般循環之所給藥化合物1的百分比。當經靜脈內投與時，藥物之總暴露(AUC (0-∞))通常經定義為100%生物可利用率(F%)。「口服生物可利用率」係指當醫藥組合物經口服用時，如與靜脈內注射相比，化合物1吸收進入一般循環之程度。
「血漿濃度」係指化合物1於個體之血液之血漿組分中之濃度。應瞭解，化合物1之血漿濃度可在個體之間顯著變化，此歸因於關於代謝及/或與其他治療劑之可能相互作用之可變性。根據本文中所揭示之一個實施例，化合物1之血漿濃度可在個體間變化。同樣，諸如最大血漿濃度(C max)或達到最大血漿濃度之時間(T max)或血漿濃度時間曲線下之總面積(AUC (0-∞))之值可在個體間變化。由於此可變性，構成化合物1之「治療上有效量」所需之量可在個體間變化。
如本文中所用，術語「共同投與」或類似者意在包含向單一患者投與所選治療劑，及意在包含治療方案，其中該等劑藉由相同或不同投與途徑或在相同或不同時間投與。
如本文中所用，術語「有效量」或「治療上有效量」係指將正在治療之疾病或病狀之症狀中之一或多者減輕至一定程度之正在投與之劑或化合物之足夠量。結果可為減少及/或減輕疾病之徵兆、症狀或原因或生物系統之任何其他所需更改。例如，用於治療用途之「有效量」為提供疾病症狀之臨床顯著減少而無不當不良副作用所需之包含如本文中所揭示之化合物之組合物的量。可使用技術(諸如劑量遞增研究)測定任何個別情況之適宜「有效量」。術語「治療上有效量」包括(例如)預防上有效量。本文中所揭示化合物之「有效量」為有效達成所需藥理學效應或治療改善而無不當不良副作用之量。應瞭解，「有效量」或「治療上有效量」可在個體間變化，由於化合物1之代謝、個體之年齡、體重、一般狀況、正在治療之病狀、正在治療之病狀之嚴重度、及處方醫師之判斷方面的變化。僅舉例而言，治療上有效量可藉由劑量遞增臨床試驗確定。
術語「增強(enhance/enhancing)」意指在效能或持續時間方面增加或延長所需效應。舉例而言，「增強」治療劑之效應係指在效能或持續時間方面增加或延長治療劑對治療疾病、病症或病狀之效應的能力。如本文中所用，「增強有效量」係指適當增強治療劑於治療疾病、病症或病狀中之效應之量。當於患者中使用時，有效用於此用途之量將取決於疾病、病症或病狀之嚴重度及原因、先前療法、患者之健康狀態及對藥物之反應、及治療醫師之判斷。
如本文中所用，術語「預防上有效量」係指將正在治療之疾病、病狀或病症之症狀中之一或多者減輕至一定程度之應用於患者之組合物的量。於此等預防性應用中，此等量可取決於患者之健康狀態、體重及類似者。舉例而言，吾人可藉由劑量遞增臨床試驗確定此等預防上有效量。
如本文中所用，使用術語「受試者」、「患者」或「個體」意指動物，較佳地哺乳動物，包括人類或非人類。術語個體、患者及受試者可互換使用。
如本文中所用，術語「目標活性」係指能藉由選擇性調節劑進行調節之生物活性。某些示例性目標活性包括(但不限於)結合親和力、信號轉導、酶促活性、腫瘤生長、發炎或發炎相關過程及與疾病或病狀相關聯之一或多種症狀之改善。
如本文中所用，術語「治療(treat/treating/treatment)」包括減輕、廢除或改善疾病或病狀症狀，預防另外症狀，改善或預防症狀之基礎代謝原因，抑制疾病或病狀，例如，抑制疾病或病狀之發展，減輕疾病或病狀，引起疾病或病狀之衰退，減輕由疾病或病狀引起之狀況，或停止疾病或病狀之症狀。術語「治療(treat/treating/treatment)」包括(但不限於)預防性及/或治療性治療。
如本文中所用，IC 50係指以50%之特定反應之最大表現引起劑量依賴性反應之特定測試化合物的劑量、濃度或量，該特定反應藉由特定測試化合物誘導、激發或加強。 醫藥組合物 / 調配物
醫藥組合物可以習知方式使用一或多種生理上可接受之載劑調配，該等載劑包括促進活性化合物加工成可醫藥上使用之製劑之賦形劑及助劑。適當調配物係取決於所選投與途徑。本文中所述之醫藥組合物之概述可見於(例如) Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第19版(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A.及Lachman, L.編輯， Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及 Pharmaceutical Dosage Fo rms and Drug DeliverySystems，第7版(Lippincott Williams & Wilkins1999)中，其全文係以引用的方式併入本文中。
於一些實施例中，如本文中所用，醫藥組合物係指(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)或(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)與其他化學組分，諸如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑及/或賦形劑之混合物。該醫藥組合物促進化合物向哺乳動物之投與。於實踐本文中所提供之治療方法或用途中，以醫藥組合物向患有待治療之疾病、病症或病狀之哺乳動物投與治療上有效量之化合物1。較佳地，該哺乳動物為人類。治療上有效量可取決於疾病之嚴重度、個體之年齡及相對健康、所用化合物之效能及其他因素廣泛變化。化合物可單獨或與作為混合物之組分之一或多種治療劑組合使用。
於一些實施例中，為醫藥組合物，其包含(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)及選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之至少一種非活性成分。
於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療或預防慢性腎臟病，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)及選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之至少一種非活性成分。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療慢性腎臟病，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)及選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之至少一種非活性成分。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於預防慢性腎臟病，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)及選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之至少一種非活性成分。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療或預防慢性腎臟病，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg，及選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之至少一種非活性成分。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療慢性腎臟病，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg，及選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之至少一種非活性成分。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於預防慢性腎臟病，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg，及選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之至少一種非活性成分。
於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療或預防心臟衰竭，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)及選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之至少一種非活性成分。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療心臟衰竭，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)及選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之至少一種非活性成分。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於預防心臟衰竭，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)及選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之至少一種非活性成分。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療或預防心臟衰竭，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg，及選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之至少一種非活性成分。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療心臟衰竭，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg，及選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之至少一種非活性成分。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於預防心臟衰竭，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg，及選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之至少一種非活性成分。
於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療高血壓、冠狀動脈疾病、勒-奈二氏症候群、凱利-西格米勒症候群、腎臟結石、腎臟衰竭、糖尿病性腎臟病、關節發炎、關節炎、尿石病、鉛中毒、副甲狀腺機能亢進症、牛皮癬、類肉瘤病、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶 (HPRT)缺乏、或其組合，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療高血壓，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療冠狀動脈疾病，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療勒-奈二氏症候群，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療凱利-西格米勒症候群，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療腎臟結石，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療腎臟衰竭，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療糖尿病性腎臟病，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療關節發炎，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療關節炎，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療尿石病，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療鉛中毒，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療副甲狀腺機能亢進症，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療牛皮癬，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療類肉瘤病，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶 (HPRT)缺乏，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)。
於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療高血壓、冠狀動脈疾病、勒-奈二氏症候群、凱利-西格米勒症候群、腎臟結石、腎臟衰竭、糖尿病性腎臟病、關節發炎、關節炎、尿石病、鉛中毒、副甲狀腺機能亢進症、牛皮癬、類肉瘤病、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶 (HPRT)缺乏、或其組合，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療高血壓，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療冠狀動脈疾病，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療勒-奈二氏症候群，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療凱利-西格米勒症候群，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療腎臟結石，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療腎臟衰竭，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療糖尿病性腎臟病，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療關節發炎，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療關節炎，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療尿石病，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療鉛中毒，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療副甲狀腺機能亢進症，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療牛皮癬，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療類肉瘤病，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶 (HPRT)缺乏，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。
於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)之治療上有效量為約3 mg至約1250 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約3 mg至約1000 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約3 mg至約750 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約3 mg至約600 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約3 mg至約500 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約3 mg至約400 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約3 mg至約300 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約3 mg至約250 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約3 mg至約200 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約3 mg至約150 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約3 mg至約100 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約3 mg至約75 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約3 mg至約50 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約3 mg至約45 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約3 mg至約40 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約3 mg至約35 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約3 mg至約30 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約3 mg至約25 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約5 mg至約300 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約5 mg至約250 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約5 mg至約200 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約5 mg至約150 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約5 mg至約100 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約5 mg至約75 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約5 mg至約50 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約5 mg至約45 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約5 mg至約40 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約5 mg至約35 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約5 mg至約30 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約5 mg至約25 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約10 mg至約200 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約10 mg至約150 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約10 mg至約100 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約10 mg至約75 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約25 mg至約75 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約10 mg至約50 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約10 mg至約45 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約10 mg至約40 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約10 mg至約35 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約10 mg至約30 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約10 mg至約25 mg。
於一些實施例中，為醫藥組合物，其包含(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)，及選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之至少一種非活性成分。
於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療或預防慢性腎臟病，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg，及選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之至少一種非活性成分。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療慢性腎臟病，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg，及選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之至少一種非活性成分。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於預防慢性腎臟病，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg，及選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之至少一種非活性成分。
於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療或預防心臟衰竭，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg，及選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之至少一種非活性成分。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療心臟衰竭，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg，及選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之至少一種非活性成分。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於預防心臟衰竭，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg，及選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之至少一種非活性成分。
於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療高血壓、冠狀動脈疾病、勒-奈二氏症候群、凱利-西格米勒症候群、腎臟結石、腎臟衰竭、糖尿病性腎臟病、關節發炎、關節炎、尿石病、鉛中毒、副甲狀腺機能亢進症、牛皮癬、類肉瘤病、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶 (HPRT)缺乏、或其組合，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療高血壓，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療冠狀動脈疾病，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療勒-奈二氏症候群，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療凱利-西格米勒症候群，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療腎臟結石，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療腎臟衰竭，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療糖尿病性腎臟病，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療關節發炎，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療關節炎，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療尿石病，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療鉛中毒，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療副甲狀腺機能亢進症，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療牛皮癬，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療類肉瘤病，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶 (HPRT)缺乏，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)。
於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療高血壓、冠狀動脈疾病、勒-奈二氏症候群、凱利-西格米勒症候群、腎臟結石、腎臟衰竭、糖尿病性腎臟病、關節發炎、關節炎、尿石病、鉛中毒、副甲狀腺機能亢進症、牛皮癬、類肉瘤病、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶 (HPRT)缺乏、或其組合，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療高血壓，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療冠狀動脈疾病，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療勒-奈二氏症候群，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療凱利-西格米勒症候群，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療腎臟結石，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療腎臟衰竭，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療糖尿病性腎臟病，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療關節發炎，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療關節炎，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療尿石病，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療鉛中毒，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療副甲狀腺機能亢進症，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療牛皮癬，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療類肉瘤病，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶 (HPRT)缺乏，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。
於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)之治療上有效量為約3 mg至約1250 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約3 mg至約1000 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約3 mg至約750 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約3 mg至約600 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約3 mg至約500 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約3 mg至約400 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約3 mg至約300 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約3 mg至約250 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約3 mg至約200 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約3 mg至約150 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約3 mg至約100 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約3 mg至約75 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約3 mg至約50 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約3 mg至約45 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約3 mg至約40 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約3 mg至約35 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約3 mg至約30 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約3 mg至約25 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約5 mg至約300 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約5 mg至約250 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約5 mg至約200 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約5 mg至約150 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約5 mg至約100 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約5 mg至約75 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約5 mg至約50 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約5 mg至約45 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約5 mg至約40 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約5 mg至約35 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約5 mg至約30 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約5 mg至約25 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約10 mg至約200 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約10 mg至約150 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約10 mg至約100 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約10 mg至約75 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約25 mg至約75 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約10 mg至約50 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約10 mg至約45 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約10 mg至約40 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約10 mg至約35 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約10 mg至約30 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約10 mg至約25 mg。
於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療或預防慢性腎臟病，其中該醫藥組合物包含選自以下之化合物：
Figure 02_image009
Figure 02_image011
及選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之至少一種非活性成分。
於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療或預防心臟衰竭，其中該醫藥組合物包含選自以下之化合物：
Figure 02_image009
Figure 02_image011
及選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之至少一種非活性成分。
於一些實施例中，為醫藥組合物，其用於治療高血壓、冠狀動脈疾病、勒-奈二氏症候群、凱利-西格米勒症候群、腎臟結石、腎臟衰竭、糖尿病性腎臟病、關節發炎、關節炎、尿石病、鉛中毒、副甲狀腺機能亢進症、牛皮癬、類肉瘤病、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶 (HPRT)缺乏、或其組合，其中該醫藥組合物包含選自以下之化合物：
Figure 02_image009
Figure 02_image011
及選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之至少一種非活性成分。
於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約3 mg至約1250 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約3 mg至約1000 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約3 mg至約750 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約3 mg至約600 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約3 mg至約500 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約3 mg至約400 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約3 mg至約300 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約3 mg至約250 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約3 mg至約200 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約3 mg至約150 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約3 mg至約100 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約3 mg至約75 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約3 mg至約50 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約3 mg至約45 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約3 mg至約40 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約3 mg至約35 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約3 mg至約30 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約3 mg至約25 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約5 mg至約300 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約5 mg至約250 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約5 mg至約200 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約5 mg至約150 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約5 mg至約100 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約5 mg至約75 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約5 mg至約50 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約5 mg至約45 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約5 mg至約40 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約5 mg至約35 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約5 mg至約30 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約5 mg至約25 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約10 mg至約200 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約10 mg至約150 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約10 mg至約100 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約10 mg至約75 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約25 mg至約75 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約10 mg至約50 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約10 mg至約45 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約10 mg至約40 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約10 mg至約35 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約10 mg至約30 mg。於本文中所述醫藥組合物之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約10 mg至約25 mg。
如本文中所用，術語「醫藥組合」意指自將超過一種活性成分混合或組合產生之產品及包括活性成分之固定及非固定組合二者。術語「固定組合」意指活性成分(例如，化合物1或化合物2)及共劑均同時以單一實體或劑量之形式向患者投與。術語「非固定組合」意指活性成分(例如，化合物1或化合物2)及共劑作為分開實體同時、合併或依序向患者投與而無特定介入時間限制，其中此投與提供兩種化合物於患者體內之有效含量。後者亦適用於混合療法，例如，投與三種或更多種活性成分。
於一些實施例中，將本文中所述化合物併入醫藥組合物中以提供固體口服劑型。於其他實施例中，使用本文中所述化合物製備除了口服固體劑型以外之醫藥組合物。本文中所述醫藥調配物可藉由多重投與途徑向個體投與，該等途徑包括(但不限於)口服、非經腸(例如，靜脈內、皮下、肌肉內)、鼻內、頰、局部、直腸或經皮投與途徑。本文中所述醫藥調配物包括(但不限於)水性液體分散液、自乳化分散液、固體溶液、脂質體分散液、氣溶膠、固體劑型、粉末、即時釋放調配物、可控釋放調配物、快熔調配物、錠劑、膠囊劑、丸劑、延遲釋放調配物、延長釋放調配物、脈動釋放調配物、多粒子調配物、及混合型即時及可控釋放調配物。
包含本文中所述化合物之醫藥組合物可以習知方式，諸如，僅舉例而言，藉助習知混合、溶解、造粒、製糖衣丸、磨細、乳化、封裝、包埋或壓縮製程製造。 方法
於一些實施例中，為一種治療或預防有需要個體之慢性腎臟病之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之慢性腎臟病之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)。於一些實施例中，為一種預防有需要個體之慢性腎臟病之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)。於一些實施例中，為一種治療或預防有需要個體之慢性腎臟病之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之慢性腎臟病之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為一種預防有需要個體之慢性腎臟病之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。
於一些實施例中，為一種治療或預防有需要個體之心臟衰竭之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之心臟衰竭之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)。於一些實施例中，為一種預防有需要個體之心臟衰竭之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)。於一些實施例中，為一種治療或預防有需要個體之心臟衰竭之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之心臟衰竭之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為一種預防有需要個體之心臟衰竭之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。
於一些實施例中，為一種治療有需要個體之高血壓、冠狀動脈疾病、勒-奈二氏症候群、凱利-西格米勒症候群、腎臟結石、腎臟衰竭、糖尿病性腎臟病、關節發炎、關節炎、尿石病、鉛中毒、副甲狀腺機能亢進症、牛皮癬、類肉瘤病、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶 (HPRT)缺乏、或其組合之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之高血壓之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之冠狀動脈疾病之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之勒-奈二氏症候群之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之凱利-西格米勒症候群之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之腎臟結石之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之腎臟衰竭之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之糖尿病性腎臟病之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之關節發炎之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之關節炎之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之尿石病之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之鉛中毒之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之副甲狀腺機能亢進症之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之牛皮癬之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之類肉瘤病之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶 (HPRT)缺乏之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)。
於一些實施例中，為一種治療有需要個體之高血壓、冠狀動脈疾病、勒-奈二氏症候群、凱利-西格米勒症候群、腎臟結石、腎臟衰竭、糖尿病性腎臟病、關節發炎、關節炎、尿石病、鉛中毒、副甲狀腺機能亢進症、牛皮癬、類肉瘤病、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶 (HPRT)缺乏、或其組合之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之高血壓之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之冠狀動脈疾病之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之勒-奈二氏症候群之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之凱利-西格米勒症候群之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之腎臟結石之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之腎臟衰竭之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之糖尿病性腎臟病之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之關節發炎之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之關節炎之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之尿石病之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之鉛中毒之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之副甲狀腺機能亢進症之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之牛皮癬之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之類肉瘤病之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶 (HPRT)缺乏之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。
於本文中所述方法之一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)之治療上有效量為約3 mg至約1250 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約3 mg至約1000 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約3 mg至約750 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約3 mg至約600 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約3 mg至約500 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約3 mg至約400 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約3 mg至約300 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約3 mg至約250 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約3 mg至約200 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約3 mg至約150 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約3 mg至約100 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約3 mg至約75 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約3 mg至約50 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約3 mg至約45 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約3 mg至約40 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約3 mg至約35 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約3 mg至約30 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約3 mg至約25 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約5 mg至約300 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約5 mg至約250 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約5 mg至約200 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約5 mg至約150 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約5 mg至約100 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約5 mg至約75 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約5 mg至約50 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約5 mg至約45 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約5 mg至約40 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約5 mg至約35 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約5 mg至約30 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約5 mg至約25 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約10 mg至約200 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約10 mg至約150 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約10 mg至約100 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約10 mg至約75 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約25 mg至約75 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約10 mg至約50 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約10 mg至約45 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約10 mg至約40 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約10 mg至約35 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約10 mg至約30 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約10 mg至約25 mg。
於一些實施例中，為一種治療或預防慢性腎臟病之方法，其包括向有需要個體投與治療上有效量之本文中所述之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)。於一些實施例中，為一種治療或預防有需要個體之慢性腎臟病之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之慢性腎臟病之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為一種預防有需要個體之慢性腎臟病之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。
於一些實施例中，為一種治療或預防心臟衰竭之方法，其包括向有需要個體投與治療上有效量之本文中所述之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)。於一些實施例中，為一種治療或預防有需要個體之心臟衰竭之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之心臟衰竭之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為一種預防有需要個體之心臟衰竭之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。
於一些實施例中，為一種治療有需要個體之高血壓、冠狀動脈疾病、勒-奈二氏症候群、凱利-西格米勒症候群、腎臟結石、腎臟衰竭、糖尿病性腎臟病、關節發炎、關節炎、尿石病、鉛中毒、副甲狀腺機能亢進症、牛皮癬、類肉瘤病、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶 (HPRT)缺乏、或其組合之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之高血壓之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之冠狀動脈疾病之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之勒-奈二氏症候群之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之凱利-西格米勒症候群之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之腎臟結石之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之腎臟衰竭之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之糖尿病性腎臟病之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之關節發炎之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之關節炎之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之尿石病之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之鉛中毒之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之副甲狀腺機能亢進症之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之牛皮癬之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之類肉瘤病之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶 (HPRT)缺乏之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)。
於一些實施例中，為一種治療有需要個體之高血壓、冠狀動脈疾病、勒-奈二氏症候群、凱利-西格米勒症候群、腎臟結石、腎臟衰竭、糖尿病性腎臟病、關節發炎、關節炎、尿石病、鉛中毒、副甲狀腺機能亢進症、牛皮癬、類肉瘤病、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶 (HPRT)缺乏、或其組合之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之高血壓之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之冠狀動脈疾病之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之勒-奈二氏症候群之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之凱利-西格米勒症候群之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之腎臟結石之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之腎臟衰竭之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之糖尿病性腎臟病之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之關節發炎之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之關節炎之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之尿石病之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之鉛中毒之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之副甲狀腺機能亢進症之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之牛皮癬之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之類肉瘤病之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶 (HPRT)缺乏之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。
於本文中所述方法之一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3)甲酮(化合物2)之治療上有效量為約3 mg至約1250 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約3 mg至約1000 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約3 mg至約750 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約3 mg至約600 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約3 mg至約500 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約3 mg至約400 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約3 mg至約300 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約3 mg至約250 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約3 mg至約200 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約3 mg至約150 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約3 mg至約100 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約3 mg至約75 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約3 mg至約50 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約3 mg至約45 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約3 mg至約40 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約3 mg至約35 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約3 mg至約30 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約3 mg至約25 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約5 mg至約300 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約5 mg至約250 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約5 mg至約200 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約5 mg至約150 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約5 mg至約100 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約5 mg至約75 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約5 mg至約50 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約5 mg至約45 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約5 mg至約40 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約5 mg至約35 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物1之治療上有效量為約5 mg至約30 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約5 mg至約25 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約10 mg至約200 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約10 mg至約150 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約10 mg至約100 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約10 mg至約75 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約25 mg至約75 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約10 mg至約50 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約10 mg至約45 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約10 mg至約40 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約10 mg至約35 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約10 mg至約30 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物2之治療上有效量為約10 mg至約25 mg。
於本文中所述之一些實施例中，為一種治療或預防慢性腎臟病之方法，其包括向有需要個體投與治療上有效量之選自以下之化合物：
Figure 02_image009
Figure 02_image018
於本文中所述之一些實施例中，為一種治療或預防心臟衰竭之方法，其包括向有需要個體投與治療上有效量之選自以下之化合物：
Figure 02_image009
Figure 02_image018
於本文中所述之一些實施例中，為一種治療高血壓、冠狀動脈疾病、勒-奈二氏症候群、凱利-西格米勒症候群、腎臟結石、腎臟衰竭、糖尿病性腎臟病、關節發炎、關節炎、尿石病、鉛中毒、副甲狀腺機能亢進症、牛皮癬、類肉瘤病、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶 (HPRT)缺乏、或其組合之方法，其包括向有需要個體投與治療上有效量之選自以下之化合物：
Figure 02_image009
Figure 02_image018
於本文中所述方法之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約3 mg至約1250 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約3 mg至約1000 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約3 mg至約750 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約3 mg至約600 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約3 mg至約500 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約3 mg至約400 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約3 mg至約300 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約3 mg至約250 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約3 mg至約200 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約3 mg至約150 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約3 mg至約100 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約3 mg至約75 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約3 mg至約50 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約3 mg至約45 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約3 mg至約40 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約3 mg至約35 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約3 mg至約30 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約3 mg至約25 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約5 mg至約300 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約5 mg至約250 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約5 mg至約200 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約5 mg至約150 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約5 mg至約100 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約5 mg至約75 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約5 mg至約50 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約5 mg至約45 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約5 mg至約40 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約5 mg至約35 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約5 mg至約30 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約5 mg至約25 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約10 mg至約200 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約10 mg至約150 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約10 mg至約100 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約10 mg至約75 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約25 mg至約75 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約10 mg至約50 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約10 mg至約45 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約10 mg至約40 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約10 mg至約35 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約10 mg至約30 mg。於本文中所述方法之一些實施例中，化合物3至20中之任一者之治療上有效量為約10 mg至約25 mg。 給藥方法及治療方案
於一些實施例中，化合物1或化合物2係用於製備用於治療將自降低血清尿酸(sUA)受益之疾病或病狀之藥劑。此外，用於治療有需要此治療之個體之本文中所述之疾病或病狀中之任一者的方法涉及以治療上有效量向該個體投與含有化合物1或化合物2或其醫藥上可接受之溶劑化物之醫藥組合物。
於一些實施例中，投與含有化合物1或化合物2之組合物用於預防性、治療性或維持治療。於一些實施例中，投與含有化合物1或化合物2之組合物用於治療性應用。於一些實施例中，投與含有化合物1或化合物2之組合物用於預防性應用。
於治療性應用中，以足以治癒或至少部分抑制疾病或病狀之症狀之量向已患有疾病或病狀之患者投與該等組合物。有效用於此用途之量將取決於疾病或病狀之嚴重度及過程、先前療法、患者之健康狀態、體重、及對藥物之反應及治療醫師之判斷。
於預防性應用中，向易感或原本處於特定疾病、病症或病狀之風險之患者投與含有本文中所述化合物之組合物。此量經定義為「預防上有效量或劑量」。於此用途中，精確量亦取決於患者之健康狀態、體重及類似者。當用於患者中時，用於此用途之有效量將取決於疾病、病症或病狀之嚴重度及過程、先前療法、患者之健康狀態及對藥物之反應、及治療醫師之判斷。
於一些實施例中，化合物1或化合物2係每日投與。於一些實施例中，化合物1或化合物2係每隔一天投與。
於一些實施例中，化合物1或化合物2係每天一次投與。於一些實施例中，化合物1或化合物2係每天兩次投與。於一些實施例中，化合物1或化合物2係每天三次投與。於一些實施例中，化合物1或化合物2係每天四次投與。
於患者之病狀不改善之情況下，在醫生之裁量後，化合物之投與可為長期投與，即，持續延長之時間段，包括整個患者生命之持續時間以改善或以其他方式控制或限制患者之疾病或病狀之症狀。
一旦患者之病狀之改善發生，若必要，則投與維持劑量。隨後，可減少呈症狀之函數關係之投與劑量或頻率或二者至保持改善之疾病、病症或病狀之程度。然而，患者可基於症狀之任何復發需要長期間歇治療。
将對應於此量之給定劑之量將取決於諸如特定化合物、疾病或病狀及其嚴重度、需要治療之個體或宿主之身份(例如，體重)之因素變化，但是仍然可以該領域中知曉之方式根據病例周圍之特定情況，包括，例如，正在投與之特定劑、投與途徑、正在治療之病狀及正在治療之受试者或宿主確定。一般而言，然而，針對成人治療採用之劑量通常係於約0.02至約5000 mg/天之範圍內，於一些實施例中，約1至約1500 mg/天。所需劑量可方便地以單一劑量或同時(或在短的時間段内)或以適當間隔(例如以每天2、3、4個或更多個子劑量)投與之分開劑量呈現。
本文中所述之醫藥組合物可呈適用於單次投與精確劑量之單位劑型。於單位劑型中，將調配物分成含有適當量之一或多種化合物之單位劑量。該單位劑量可呈含有離散量之調配物之包裝的形式。非限制性實例為包裝錠劑或膠囊及含於小瓶或安瓿中之粉末。水性懸浮液組合物可於單劑量打開後不能重新蓋緊之容器中包裝。或者，可使用多劑量打開後能重新蓋緊容器，於該情況下，其通常於組合物中包含防腐劑。僅舉例而言，用於非經腸注射之調配物可以包括(但不限於)安瓿之單位劑型或以多劑量容器隨添加之防腐劑呈現。
適用於本文中所述化合物之每日劑量為約0.01 mg/kg至約20 mg/kg。於一個實施例中，該每日劑量為約0.1 mg/kg至約10 mg/kg。於較大哺乳動物(包括但不限於人類)中之指定每日劑量係於約3 mg至約1500 mg之範圍內，方便地以單劑量或以分開劑量投與，包括(但不限於)每天至多四次或以緩釋形式。用於口服投與之適宜單位劑型包含約1至約500 mg活性成分。於一個實施例中，該單位劑量為約1 mg、約5 mg、約10 mg、約20 mg、約50 mg、約100 mg、約200 mg、約250 mg、約400 mg或約500 mg。於另一實施例中，該單位劑量為約1 mg、約5 mg、約10 mg、約20 mg、約25 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約400 mg或約500 mg。上述範圍僅係建議性，因為關於個別治療方案之變量數目係大的，及自此等建議值之相當大的偏移係常見。此等劑量可取決於許多變量，不限於所用化合物之活性、待治療之疾病或病狀、投與模式、個別受試者之需求、正在治療之疾病或病狀之嚴重度及實務者之判斷改變。
此等治療方案之毒性及治療功效可藉由標準醫藥程序於細胞培養物或實驗動物中測定，包括(但不限於) LD 50(50%群體致死之劑量)及ED 50(於50%群體中治療上有效之劑量)之測定。在毒性與治療效應之間之劑量比率為治療指數及可將其表示為LD 50與ED 50之間之比率。自細胞培養檢定及動物研究獲得之數據可用於調配用於人類之劑量範圍。此等化合物之劑量較佳地位於包含ED 50與最小毒性之循環濃度之範圍內。劑量可於此範圍內變化，取決於所採用之劑型及所利用之投與途徑。 組合治療
本文中所述之化合物1或化合物2及其組合物亦可與針對其對待治療之病狀具治療價值選擇之其他治療劑組合使用。一般而言，本文中所述組合物及於採用組合療法之實施例中，不必於相同醫藥組合物中投與其他劑，及因為不同物理及化學特性，可不得不藉由不同途徑進行投與。在可能的情況下，於相同醫藥組合物中，投與模式及投與可取性之確定於臨床醫生之知識內。可根據該領域中公認之已確立協定進行初次投與，及然後基於觀察到之效應，可由臨床醫生修改劑量、投與模式及投與時間。
於某些實例中，可適宜投與本文中所述之化合物1或化合物2與另一治療劑組合。僅舉例而言，若患者在接受本文中化合物(諸如化合物1或化合物2)中之一者後所經歷之副作用中之一者為噁心，則可適宜投與抗噁心劑與初始治療劑組合。或者，僅舉例而言，本文中所述化合物中之一者之治療有效性可藉由投與佐劑增強(即，佐劑自身可具有最小治療效益，但是與另一治療劑組合，對患者之總體治療效益增強)。或者，僅舉例而言，由患者所經歷之效益可藉由投與本文中所述化合物中之一者與亦具有治療效益之另一治療劑(其亦包括治療方案)增加。於任何情況下，不管正在治療之疾病、病症或病狀，由患者所經歷之總體效益可為兩種治療劑之簡單加成或患者可經歷協同效應。
於一些實施例中，化合物1或化合物2係與黃嘌呤氧化酶抑制劑組合投與。於一些實施例中，化合物1或化合物2係與黃嘌呤氧化酶抑制劑組合投與，其中該黃嘌呤氧化酶抑制劑為別嘌呤醇、羥嘌呤醇、非佈索坦、托匹司他或肌醇。於一些實施例中，化合物1或化合物2係與黃嘌呤氧化酶抑制劑組合投與，其中該黃嘌呤氧化酶抑制劑為別嘌呤醇。於一些實施例中，化合物1或化合物2係與黃嘌呤氧化酶抑制劑組合投與，其中該黃嘌呤氧化酶抑制劑為羥嘌呤醇。於一些實施例中，化合物1或化合物2係與黃嘌呤氧化酶抑制劑組合投與，其中該黃嘌呤氧化酶抑制劑為非佈索坦。於一些實施例中，化合物1或化合物2係與黃嘌呤氧化酶抑制劑組合投與，其中該黃嘌呤氧化酶抑制劑為托匹司他。於一些實施例中，化合物1或化合物2係與黃嘌呤氧化酶抑制劑組合投與，其中該黃嘌呤氧化酶抑制劑為肌醇。
於一些實施例中，化合物1或化合物2及黃嘌呤氧化酶抑制劑以單一劑型組合投與。於一些實施例中，化合物1或化合物2及黃嘌呤氧化酶抑制劑以分開劑型組合投與。
於一些實施例中，化合物1或化合物2係與SGLT2抑制劑組合投與。於一些實施例中，化合物1或化合物2係與SGLT2抑制劑組合投與，其中該SGLT2抑制劑為卡格列淨、達格列淨、恩格列淨、恩格列淨/利格列汀、恩格列淨/甲福明或達格列淨/甲福明。於一些實施例中，化合物1或化合物2係與SGLT2抑制劑組合投與，其中該SGLT2抑制劑為卡格列淨。於一些實施例中，化合物1或化合物2係與SGLT2抑制劑組合投與，其中該SGLT2抑制劑為達格列淨。於一些實施例中，化合物1或化合物2係與SGLT2抑制劑組合投與，其中該SGLT2抑制劑為恩格列淨。於一些實施例中，化合物1或化合物2係與SGLT2抑制劑組合投與，其中該SGLT2抑制劑為恩格列淨/利格列汀。於一些實施例中，化合物1或化合物2係與SGLT2抑制劑組合投與，其中該SGLT2抑制劑為恩格列淨/甲福明。於一些實施例中，化合物1或化合物2係與SGLT2抑制劑組合投與，其中該SGLT2抑制劑為達格列淨/甲福明。
於一些實施例中，化合物1或化合物2及SGLT2抑制劑係以單一劑型組合投與。於一些實施例中，化合物1或化合物2及SGLT2抑制劑係以分開劑型組合投與。
於一些實施例中，化合物1或化合物2係與黃嘌呤氧化酶抑制劑及SGLT2抑制劑組合投與。於一些實施例中，化合物1或化合物2係與黃嘌呤氧化酶抑制劑及SGLT2抑制劑組合投與，其中該黃嘌呤氧化酶抑制劑為別嘌呤醇、羥嘌呤醇、非佈索坦、托匹司他或肌醇，及該SGLT2抑制劑為卡格列淨、達格列淨、恩格列淨、恩格列淨/利格列汀、恩格列淨/甲福明或達格列淨/甲福明。
於一些實施例中，化合物1或化合物2、黃嘌呤氧化酶抑制劑及SGLT2抑制劑係以單一劑型組合投與。於一些實施例中，化合物1或化合物2、黃嘌呤氧化酶抑制劑及SGLT2抑制劑係以分開劑型組合投與。
所用化合物之特定選擇將取決於主治醫師之診斷及其對患者病狀之判斷及適宜治療方案。化合物可合併(例如，同時、基本上同時或於相同治療協定內)或依序投與，取決於疾病、病症或病狀之性質、患者之狀況及所用化合物之實際選擇。於評價正在治療之疾病及患者之狀況後，投與順序及各治療劑在治療協定期間之投與之重複次數之判定係在醫生之知識內。
當於治療組合中使用藥物時，治療上有效劑量可變化。實驗測定藥物及用於組合治療方案之其他劑之治療上有效劑量之方法述於文獻中。例如，使用節拍式給藥，即，提供更頻繁更低劑量以最小化毒性副作用，已於文獻中廣泛描述。組合治療進一步包括在各種時間開始及停止之週期治療以輔助患者之臨床管理。
針對本文中所述之組合療法，共同投與之化合物之劑量當然將取決於所採用之共藥物之類型、所採用之特定藥物、正在治療之疾病或病狀等等變化。此外，當與一或多種生物活性劑共同投與時，本文中所提供之化合物可與該(等)生物活性劑同時或依序投與。若依序投與，則主治醫師將決定投與蛋白質與該(等)生物活性劑組合之適宜順序。
於任何情況下，多重治療劑(本文中所述化合物1或化合物2中之一者)可以任何順序或甚至同時投與。若同時，則多重治療劑可以單一均勻形式或以多重形式(僅舉例而言，呈單一丸劑或呈兩個單獨丸劑)提供。治療劑中之一者可以多重劑量提供，或均可以多重劑量提供。若不是同時，則多重劑量之間之時間可自超過0週至少於四週變化。此外，組合方法、組合物及調配物不限於使用僅兩種劑；亦設想考量多重治療組合之使用。
以治療、預防或改善正尋求緩解之該(等)病狀之劑量方案可根據各種因素修改。此等因素包括個體患有之病症或病狀以及個體之年齡、體重、性別、飲食及醫療狀況。因此，實際上採用之劑量方案可廣泛變化及因此可自本文中闡述之劑量方案偏離。
組成本文中所揭示之組合療法之醫藥劑可為組合劑型或意欲用於實質上同時投與之分開劑型。組成組合療法之醫藥劑亦可依序投與，其中任一治療化合物正藉由稱作兩步投與之方案投與。該兩步投與方案可稱作活性劑之依序投與或單獨活性劑之間隔投與。在多個投與步驟之間之時間段範圍可自幾分鐘至若干小時，取決於各醫藥劑之性質，諸如醫藥劑之效能、溶解度、生物可利用率、血漿半衰期及動力學特性。目標分子濃度之節律變化亦可確定最佳劑量間隔。
此外，本文中所述化合物亦可與可對患者提供附加或協同效益之程序組合使用。僅舉例而言，預期患者於本文中所述方法中發現治療及/或預防效益，其中本文中所揭示化合物及/或與其他治療劑組合之醫藥組合物與基因檢測組合以確定個體是否為與某些疾病或病狀相關之突變基因之載體。
本文中所述化合物及組合療法可在疾病或病狀發生之前、期間或之後投與，及投與含有化合物之組合物之時間可變化。因此，例如，化合物可用作預防劑及可向具有發展病狀或疾病之傾向之個體連續投與以預防疾病或病狀之發生。初次投與可經由任何實際途徑，諸如，例如，靜脈內注射、團式注射、歷時約5分鐘至約5小時之輸注、丸劑、膠囊、透皮貼片、頰遞送及類似者或其組合。於檢測到或懷疑疾病或病狀之發作後，就儘快較佳地投與化合物，及持續用於治療該疾病或病狀所需之時間長度。治療長度可針對各受試者變化，及長度可使用指定標準測定。 實例 縮略語列表
如整篇本發明之描述所用，除非另有指定，否則下列縮略語應理解為具有下列含義： ACN或MeCN              乙腈  Bn                              苄基  BOC或Boc                  胺基甲酸第三丁酯 t‑Bu                           第三丁基  Cy                              環己基  DCE                           二氯乙烷(ClCH 2CH 2Cl)  DCM                          二氯甲烷(CH 2Cl 2)  DIPEA或DIEA            二異丙基乙胺  DMAP                        4-( N,N-二甲胺基)吡啶  DMF                           二甲基甲醯胺  DMA N,N-二甲基乙醯胺  DMSO                        二甲亞碸  eq或equiv                   當量  Et                               乙基  Et 2O                           乙醚  EtOH                          乙醇  EtOAc                        乙酸乙酯  HPLC                         高效液相層析法  Me                             甲基  MeOH                        甲醇  MS                             質譜法  GC                             氣相層析法  h                                小時  KF                              卡爾費休(Karl Fischer)  min                            分鐘  MsOH                         甲磺酸  NMR                          核磁共振  RP-HPLC                   逆相-高效液相層析法  r.t.                              室溫  TFA                           三氟乙酸  THF                           四氫呋喃  TLC                           薄層層析法  V                                體積 I. 化學合成
除非另有指定，否則試劑及溶劑係如自商業供應商接受般使用。無水溶劑及經烘箱乾燥之玻璃器皿係用於對水分及/或氧氣敏感之合成轉化。產率未經最佳化。反應時間係近似且未經最佳化。除非另有指定，否則管柱層析法及薄層層析法(TLC)係在矽膠上進行。 實例 1 ：製備 (3,5- 二溴 -4- 羥基苯基 )(2- (1- 羥乙基 ) 苯并呋喃 -3- 基 -4,5,6,7- d 4) 甲酮 ( 化合物 1)
Figure 02_image023
步驟 1 ： 2- 羥基苯甲醛 -3,4,5,6- d 4(Int-1)
Figure 02_image025
將含於ACN (10 V)中之苯- d 6 -酚(1.0 eq)、氯化鎂(1.5 eq)及三乙胺(3.7 eq)之溶液在20℃下攪拌0.5小時。添加甲醛(8.0 eq)及將反應混合物在回流下加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫及添加10% HCl溶液(10V)。將混合物用EtOAc (3 x 6V)萃取。將合併之有機層用鹽水(6 V)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，及濃縮，以得到呈黃色油之2-羥基苯甲醛-3,4,5,6- d 4( Int-1)。 步驟 2 ： 1-( 苯并呋喃 -2- 基 -4,5,6,7-d4) 乙 -1- 酮 (Int-2)
Figure 02_image027
將含於丙酮(14 V)中之2-羥基苯甲醛-3,4,5,6- d 4( Int-1) (1.0 eq)、溴丙酮(1.0 eq)及碳酸鉀(3.0 eq)之溶液在回流下加熱6小時。將反應混合物冷卻至室溫及過濾。將濾液濃縮及將粗產物再結晶(石油醚/EtOAc 10:1)，以得到呈黃色固體之1-(苯并呋喃-2-基-4,5,6,7-d4)乙-1-酮( Int-2)。 步驟 3 ： 2- 乙基苯并呋喃 -4,5,6,7- d 4 (Int-3)
Figure 02_image029
將含於二乙二醇(16 V)中之1-(苯并呋喃-2-基-4,5,6,7-d4)乙-1-酮( Int-2) (1.0 eq)之溶液在120℃下加熱。添加N 2H 4.H 2O (2.0 eq)及水(1 V)。將反應混合物在180℃下加熱10分鐘及然後冷卻至120℃。添加KOH (2.0 eq)及將反應混合物在120℃下加熱6小時。將反應混合物冷卻，倒入水中，及用EtOAc (20 V x 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 V)洗滌並濃縮，以得到呈無色油之2-乙基苯并呋喃-4,5,6,7- d 4( Int-3)。 步驟 4 ： (2- 乙基苯并呋喃 -3- 基 -4,5,6,7- d 4)(4- 甲氧基苯基 ) 甲酮 (Int-4)
Figure 02_image031
將含於DCM (30 V)中之2-乙基苯并呋喃-4,5,6,7- d 4( Int-3) (1.0 eq)及4-甲氧基苯甲醯氯(1.15 eq)之溶液冷卻至0℃及放入AlCl 3(1.1 eq)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時。在5℃下，將D 2O (2 V)逐滴添加至混合物中及將混合物攪拌0.5小時。添加水(8 V)。分離有機層，用鹽水(10 V)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，及在真空下在40℃下濃縮，以得到呈黃色固體之(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)(4-甲氧基苯基)甲酮( Int-4)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 7.81-7.77 (dd, 2H), 7.12-7.08 (dd, 2H), 3.88(s, 3H), 2.86-2.78 (q, 2H), 1.28-1.23 (t, 3H)；LCMS：285 [M+H] +。 步驟 5 ： (2- 乙基苯并呋喃 -3- 基 -4,5,6,7- d 4)(4- 羥基苯基 ) 甲酮 (Int-5)
Figure 02_image033
在0至5℃下，向在0℃下之含於DCM (10 V)中之(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)(4-甲氧基苯基)甲酮( Int-4) (1.0 eq)之溶液中逐滴添加BBr 3(2.2 eq)。將反應混合物升溫至室溫及攪拌14小時。添加冰水(10 V)及將混合物攪拌0.5小時。分離有機層，用鹽水(10 V)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，及在真空下在40℃下濃縮，以得到呈棕色固體之(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)(4-羥基苯基)甲酮( Int-5)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 10.47 (s, 1H), 7.71-7.68 (dd, 2H), 6.92-6.88 (dd, 2H), 2.84-2.78 (q, 2H), 1.28-1.24 (t, 3H)；LCMS：271 [M+H] +。 步驟 6 ： (3,5- 二溴 -4- 羥基苯基 )(2- 乙基苯并呋喃 -3- 基 -4,5,6,7- d 4) 甲酮 (Int-6)
Figure 02_image035
在0至5℃下，向在10℃下之含於DCM (10 V)中之(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)(4-羥基苯基)甲酮( Int-5) (1.0 eq)之溶液中逐滴添加NBS (1.7 eq)。將反應混合物升溫至18℃及攪拌16小時。在10℃下，向反應混合物中放入另外NBS (0.14 eq)及在18℃下攪拌16小時。在10℃下，向反應混合物中放入另外NBS (0.05 eq)及在18℃下攪拌3小時。添加水(15 V)及將混合物攪拌0.5小時。分離有機層，用鹽水(15 V)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，及在真空下在40℃下濃縮，以得到黃色固體。將黃色固體於EtOAc/正庚烷(1 V/10 V)中在60℃下漿化2小時。將混合物冷卻至10℃及過濾，以得到呈黃色固體之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d 4)甲酮( Int-6)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 11.05 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 2.84-2.75 (q, 2H), 1.27-1.20 (t, 3H)；LCMS：429 [M+H] +。 步驟 7 ：乙酸 2,6- 二溴 -4-(2- 乙基苯并呋喃 -3- 羰基 -4,5,6,7- d 4) 苯酯 (Int-7)
Figure 02_image037
在0至5℃下，向在0℃下之含於DCM (10 V)中之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d 4)甲酮( Int-6) (1.0 eq)及三乙胺(2.5 eq)之溶液中逐滴添加乙醯氯(2.0 eq)。將反應混合物升溫至15℃及攪拌2小時。添加水(10 V)。分離有機層，用鹽水(10 V)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，及在真空下在40℃下濃縮，以得到粗製固體。將該粗製固體在50℃下於EtOAc (10 V)中用活性炭(0.5 w/w)脫色1小時。將混合物冷卻至30℃及用矽藻土過濾，幫助移除活性炭。將濾液在真空下在40℃下濃縮。將殘餘物溶解於i-PrOH (2 V)中及在60℃下加熱1小時。將溶液冷卻至45℃，放入晶種(0.5% w/w)，及攪拌1小時。將混合物冷卻至25℃及攪拌16小時。將混合物過濾及將固體乾燥，以得到呈黃色固體之乙酸2,6-二溴-4-(2-乙基苯并呋喃-3-羰基-4,5,6,7- d 4)苯酯( Int-7)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 8.08 (s, 2H), 2.81-2.74 (q, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.27-1.22 (t, 3H)；LCMS：471 [M+H] +。 步驟 8 ：乙酸 2,6- 二溴 -4-(2-(1- 溴乙基 ) 苯并呋喃 -3- 羰基 -4,5,6,7- d 4) 苯酯 (Int-8)
Figure 02_image039
將含於氯苯(10 V)中之乙酸2,6-二溴-4-(2-乙基苯并呋喃-3-羰基-4,5,6,7- d 4)苯酯( Int-7) (1.0 eq)、NBS (1.1 eq)及AIBN (0.1 eq)之混合物在55℃下加熱6小時，伴隨攪拌。將反應混合物冷卻至25℃，添加水(10 V)，及將混合物攪拌1小時。分離有機層，經Na 2SO 4乾燥，及在真空下濃縮至1.5至2 V。向溶液中放入庚烷(5 V)及在真空下濃縮至1.5至2 V。重複此三次。向溶液中放入庚烷(3 V)，冷卻至5℃，及攪拌4小時。將混合物過濾及將固體用庚烷(1 V x 2)洗滌及乾燥，以得到呈黃色固體之乙酸2,6-二溴-4-(2-(1-溴乙基)苯并呋喃-3-羰基-4,5,6,7- d 4)苯酯( Int-8)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 8.11 (s, 2H), 5.47-5,40 (q, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.05-2.03 (d, 3H)；LCMS：469 [M+H - HBr] +。 步驟 9 ：乙酸 1-(3-(3,5- 二溴 -4- 羥基苯甲醯基 ) 苯并呋喃 -2- 基 -4,5,6,7- d 4) 乙酯 (Int-9)
Figure 02_image041
將含於N-甲基吡咯啶(8 V)中之乙酸2,6-二溴-4-(2-(1-溴乙基)苯并呋喃-3-羰基-4,5,6,7- d 4)苯酯( Int-8) (1.0 eq)及CsOAc (5.0 eq)之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物過濾。向濾液中添加水(15 V)及EtOAc (10 V)。將所得混合物之pH用12N HCl調整至2至3。將混合物攪拌1小時及然後靜置0.5小時。收集有機溶液及將水溶液用EtOAc (10 V)萃取。將合併之有機溶液用水(10 V x 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，及在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化，以得到呈灰白色固體之乙酸1-(3-(3,5-二溴-4-羥基苯甲醯基)苯并呋喃-2-基-4,5,6,7- d 4)乙酯( Int-9)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 7.93 (s, 2H), 5.88-5.87(q, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.63-1.61 (d, 3H)；LCMS：427 [M+H – CH 3CO 2H] +。 步驟 10 ： (3,5- 二溴 -4- 羥基苯基 )(2-(1- 羥乙基 ) 苯并呋喃 -3- 基 -4,5,6,7- d 4) 甲酮 ( 化合物 1)
Figure 02_image043
向含於甲醇(10 V)中之乙酸1-(3-(3,5-二溴-4-羥基苯甲醯基)苯并呋喃-2-基-4,5,6,7- d 4)乙酯( Int-9) (1.0 eq)之混合物中添加Cs 2CO 3(3.0 eq)。將反應混合物在28℃下攪拌12小時。添加水(20 V)及將所得混合物之pH用12N HCl調整至2至3。將混合物攪拌1小時。將混合物過濾及將濾餅用水(2 V x 2)洗滌。將濾餅、EtOAc (15 V)及1N HCl (5 V)之溶液在25℃下攪拌1小時。收集有機溶液，經Na 2SO 4乾燥，及在真空下濃縮至2至3 V。將溶液在50℃下加熱1小時，放入晶種(1% w/w)，及在50℃下加熱2小時。逐滴添加正庚烷(10 V)及將混合物在50℃下加熱2小時，將混合物冷卻至25℃及攪拌12小時。藉由過濾收集固體及乾燥，以得到呈灰白色固體之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮( 化合物 1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 11.11 (bs, 1H), 7.95 (s, 1H), 5.60 (bs, 1H), 4.88-4.83 (q, 1H), 1.49-1.48 (d, 3H)；LCMS：427 [M+H –H 2O] +。 實例 2 ：製備 (3,5- 二溴 -4- 羥基苯基 )(2-(1- 羥乙基 ) 苯并呋喃 -3- 基 -4,5,6,7- d 4) 甲酮 ( 化合物 2)
Figure 02_image045
步驟 1 ： (3,5- 二溴 -4- 羥基苯基 )(2- 乙基 -6- 硝基苯并呋喃 -3- 基 -4,5,7- d 3 ) 甲酮 (Int-10)
Figure 02_image047
在0℃下，向含於二氯甲烷(250 mL)中之乙酸2,6-二溴-4-(2-乙基苯并呋喃-3-羰基-4,5,6,7-d4)苯酯(34 g，72.3 mmol) ( Int-7)之混合物中緩慢添加四氟硼酸硝鎓(11.5 g，86.8 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用鹽水中止及用二氯甲烷萃取。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，及蒸發至乾。將粗產物利用管柱層析法在矽膠上純化，以得到呈黃色固體之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-乙基-6-硝基苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3 )甲酮( Int-10) (12.5 g，37 %)。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 11.1 (bs, 1 H), 7.98 (s, 2 H), 2.87 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 1.3 (t, J=7.2 Hz, 3 H)。 步驟 2 ： (6- 胺基 -2- 乙基苯并呋喃 -3- 基 -4,5,7- d 3 )(3,5- 二溴 -4- 羥基苯基 ) 甲酮 (Int-11)
Figure 02_image049
將(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-乙基-6-硝基苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3 )甲酮( Int-10) (12.5 g，26.5 mol)、鐵粉(7.4 g，132 mmol)、濃鹽酸(1.2 mL，13.3 mmol)、乙醇(250 mL)及H 2O (50 mL)之混合物加熱至回流持續2小時。將混合物過濾以移除鐵粉。將溶液蒸發至乾。將殘餘物利用管柱層析法在矽膠上純化，以得到呈黃色固體之(6-胺基-2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3 )(3,5-二溴-4-羥基苯基)甲酮( Int-11) (9.2 g，79%)。ESIMS (m/z)：441.9, 439.9, 437.9 (M+H) +。 步驟 3 ： 4,5,7- d 3 四氟硼酸 3-(3,5- 二溴 -4- 羥基苯甲醯基 )-2- 乙基苯并呋喃 -6- 重氮 (Int-12)
Figure 02_image051
向含於H 2O (100 mL)中之(6-胺基-2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3 )(3,5-二溴-4-羥基苯基)甲酮( Int-11) (9.2 g，20.8 mmol)及氟硼酸(4.2 g，22.9 mmol)之混合物中緩慢添加含於H 2O中之亞硝酸鈉(1.58 g，22.9 mmol)之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。然後將獲得之懸浮液於真空中過濾。將殘餘物用冰水洗滌及於真空中乾燥，以得到呈粉紅色個體之4,5,7- d 3 四氟硼酸3-(3,5-二溴-4-羥基苯甲醯基)-2-乙基苯并呋喃-6-重氮( Int-12) (11 g，98%)，將其用於下個步驟無需進一步純化。ESIMS (m/z)：455.9, 453.9, 451.9 (M+H) +。 步驟 4 ： (3-(3,5- 二溴 -4- 羥基苯甲醯基 )-2- 乙基苯并呋喃 -6- 基 -4,5,7- d 3 ) 硼酸 (Int-13)
Figure 02_image053
在室溫下，向含於DMF (160 mL)中之次二硼酸(3.65 g，40.6 mmol)之混合物中添加4,5,7- d 3 四氟硼酸3-(3,5-二溴-4-羥基苯甲醯基)-2-乙基苯并呋喃-6-重氮( Int-12) (11 g，20.3 mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。將混合物用鹽水中止及用乙酸乙酯萃取。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，及蒸發至乾。將殘餘物利用管柱層析法在矽膠上純化，以得到呈白色固體之(3-(3,5-二溴-4-羥基苯甲醯基)-2-乙基苯并呋喃-6-基-4,5,7- d 3 )硼酸( Int-13) (3.9 g，41%)。ESIMS (m/z)：473.9, 471.9, 469.9 (M+H) +。 步驟 5 ： (3,5- 二溴 -4- 羥基苯基 )(2- 乙基 -6- 羥基苯并呋喃 -3- 基 -4,5,7- d 3 ) 甲酮 (Int-14)
Figure 02_image055
在0℃下，向含於THF (60 mL)中之(3-(3,5-二溴-4-羥基苯甲醯基)-2-乙基苯并呋喃-6-基-4,5,7- d 3 )硼酸( Int-13) (3.9 g，8.28 mmol)及氫氧化鈉(662 mg，16.6 mmol)之混合物中逐滴添加過氧化氫(w/w 48%，1.2 g，16.6 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將其用1M鹽酸中止至pH 5至6，用乙酸乙酯萃取。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥及蒸發至乾。將殘餘物在矽膠上利用管柱層析法純化，以得到呈白色固體之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-乙基-6-羥基苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3 )甲酮( Int-14) (3.0 g，83%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.9 (bs, 1 H), 9.68 (bs, 1 H), 7.91 (s, 2 H), 2.74 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 1.24 (t, J=7.6 Hz, 3 H)。ESIMS (m/z)：445.9, 443.9, 441.9 (M+H) +。 步驟 6 ：乙酸 4-(6- 乙醯氧基 -2- 乙基苯并呋喃 -3- 羰基 -4,5,7- d 3 )-2,6- 二溴苯酯 (Int-15)
Figure 02_image057
在0℃下，向含於二氯甲烷(60 mL)中之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-乙基-6-羥基苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3 )甲酮( Int-14) (3.0 g，6.78 mmol)及三乙胺(1.71 g，17.0 mmol)之混合物中逐滴添加乙醯氯(1.06 g，13.6 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物用鹽水中止及用乙酸乙酯萃取。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，及蒸發至乾。將殘餘物在矽膠上利用管柱層析法純化，以得到呈白色固體之乙酸4-(6-乙醯氧基-2-乙基苯并呋喃-3-羰基-4,5,7- d 3 )-2,6-二溴苯酯( Int-15) (2.8 g, 78%)。 步驟 7 ：乙酸 4-(6- 乙醯氧基 -2-(1- 溴乙基 ) 苯并呋喃 -3- 羰基 -4,5,7- d 3 )-2,6- 二溴苯酯 (Int-16)
Figure 02_image059
將含於全氯甲烷(80 mL)中之乙酸4-(6-乙醯氧基-2-乙基苯并呋喃-3-羰基-4,5,7- d 3 )-2,6-二溴苯酯( Int-15) (2.8 g，5.31 mmol)、 N-溴琥珀醯亞胺(945 mg，5.31 mmol)及2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈) (87 mg，0.53 mmol)之混合物加熱至回流過夜。將混合物蒸發至乾。將粗製物利用管柱層析法在矽膠上純化，以得到呈白色固體之乙酸4-(6-乙醯氧基-2-(1-溴乙基)苯并呋喃-3-羰基-4,5,7- d 3 )-2,6-二溴苯酯( Int-16) (3.06 g，95%)。 步驟 8 ：乙酸 4-(6- 乙醯氧基 -2-(1- 羥乙基 ) 苯并呋喃 -3- 羰基 -4,5,7- d 3 )-2,6- 二溴苯酯 (Int-17)
Figure 02_image061
將含於 N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)及H 2O (8 mL)中之乙酸4-(6-乙醯氧基-2-(1-溴乙基)苯并呋喃-3-羰基-4,5,7- d 3 )-2,6-二溴苯酯( Int-16)及氧化銀(I) (1.75 g，7.57 mmol)之混合物加熱至70℃持續6小時。將混合物過濾，以移除氧化銀(I)。將濾液用鹽水中止及用乙酸乙酯萃取。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，及蒸發至乾。將殘餘物在矽膠上利用管柱層析法純化，以得到呈白色固體之乙酸4-(6-乙醯氧基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-羰基-4,5,7- d 3 )-2,6-二溴苯酯( Int-17) (2.3 g，84 %)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.7 (bs, 1 H), 8.14 (bs, 1 H), 5.65 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 4.80 (dd, J=6.8 Hz, 4.8 Hz, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 1.48 (d, J=4.8 Hz, 3 H)。ESIMS (m/z)：527.9, 525.9, 523.9 (M+H) +。 步驟 9 ： (3,5- 二溴 -4- 羥基苯基 )(6- 羥基 -2-(1- 羥乙基 ) 苯并呋喃 -3- 基 -4,5,7- d 3 ) 甲酮 ( 化合物 2)
Figure 02_image063
將含於甲醇(40 mL)及H 2O (5 mL)中之乙酸4-(6-乙醯氧基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-羰基-4,5,7- d 3 )-2,6-二溴苯酯( Int-17) (2.3 g，4.24 mmol)及氫氧化鋰水合物(427 mg，10.2 mmol)之混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物倒入30 mL H 2O水中及於真空中蒸發，以移除甲醇。將獲得之溶液用1M鹽酸酸化至pH 5至6及用乙酸乙酯萃取。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，及蒸發至乾。將殘餘物利用管柱層析法在矽膠上純化，以得到呈黃色固體之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(6-羥基-2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d 3 )甲酮 ( 化合物 2)(1.06 g，55%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.1 (bs, 1 H), 9.75 (bs, 1 H), 7.92 (s, 2 H), 5.47 (bs, 1 H), 4.77 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 1.45 (d, J=6.8 Hz, 3 H)。ESIMS (m/z)：443.9, 441.9, 439.9 (M+H) +。 II. 生物學 資料 實例 3 ：活體外 利用 人類 URAT1 攝取轉運蛋白之化合物 1 、化合物 2 、苯溴馬隆及 1’-OH 苯溴馬隆 之 相互作用研究
攝取實驗係使用穩定表現人類URAT1攝取轉運蛋白之MDCKII細胞進行。將細胞在37 ± 1℃下於95:5空氣:CO 2之氛圍中培養及以表1中所述之細胞數目平板接種至標準96孔組織培養板中。 表 1
轉運蛋白 對照細胞系 細胞數目/孔 培養基 在檢定之前培育 緩衝液
人類URAT1 模擬轉染之MDCKII 1×10 5 DMEM 4.5 g/L葡萄糖 24小時 HBSS w/o Cl -(pH 7.4)
DMEM：杜貝克氏(Dulbecco’s)改良之伊格氏(Eagle’s)培養基；HBSS：漢克氏(Hank's)平衡鹽溶液；w/o：無
在實驗之前，移除培養基及將細胞用100 µL無Cl -之HBSS洗滌兩次。在37 ± 1℃下於含有探針受質(20 µM尿酸)及試驗品(TA)或溶劑之50 µL無Cl -之HBSS，pH 7.4中進行攝取實驗。有機溶劑濃度於所有孔中相等，且不超過1% (v/v)。
表2中呈現處理組。 表 2
以96孔板形式之處理組 孔之數目
於檢定緩衝液中之化合物1 (0.01、0.04、0.12、0.37、1.11、3.33及10.0 µM)於轉染細胞中 3個/ TA濃度
於檢定緩衝液中之苯溴馬隆(0.01、0.04、0.12、0.37、1.11、3.33及10.0 µM)於對照細胞中 3個/ TA濃度
於檢定緩衝液中之1’-OH苯溴馬隆(0.01、0.02、0.06、0.19、0.56、1.67及5.0 µM)於對照細胞中 3個/ TA濃度
1% DMSO對照於轉染細胞中 3
1% DMSO對照於對照細胞中 3
於具有1% DMSO之檢定緩衝液中之參考抑制劑於轉染細胞中 3
於具有1% DMSO之檢定緩衝液中之參考抑制劑於對照細胞中 3
於實驗後，將細胞用100 µL冰冷無Cl -之HBSS洗滌兩次及用50 µL 0.1M NaOH裂解。藉由量測來自各孔之等分試樣(35 µL)之液體閃爍計數來測定經放射性標記探針受質轉運。
結果：試驗品(化合物1、化合物2、苯溴馬隆及1’-OH苯溴馬隆)在所有測試濃度下於HBSS緩衝液中可溶；最高測試濃度為10 µM。化合物1在10 µM之濃度下100%抑制URAT1介導之尿酸累積，其中IC 50= 0.067 µM。化合物2抑制URAT1介導之尿酸累積，其中IC 50= 0.913 µM。苯溴馬隆在10 µM之濃度下98%抑制URAT1介導之尿酸累積，其中IC 50= 0.196 µM。1’-OH苯溴馬隆在1.67 µM之濃度下94%抑制URAT1介導之尿酸累積，其中IC 50= 0.050 µM。 實例 4 ：於單次口服投與化合物 1 後大鼠之腎功能安全性藥理學研究
將64隻史-道二氏 (Sprague Dawley)大鼠(每種性別32隻)隨機分配成四組(每種性別每組8隻動物)，及接受含於水中之0.5%甲基纖維素(MC) (0 mg/kg之化合物1)或於雄性中以10、30、100 mg/kg之劑量及於雌性中以5、15、50 mg/kg之劑量之化合物1之單次口服管飼劑量。進行籠內及詳細臨床觀察、體重、水消耗、血液臨床化學、尿液化學及尿液分析。計算及評價滲透壓、滲透壓差距、尿液體積、水攝入速率、液體平衡、尿液排泄、腎肌酐清除率、腎清除率、游離水清除率及部分電解質清除率。於排程觀察後第2天將所有動物安樂死。在各排程安樂死之前在給藥後24小時時自所有動物收集血液樣品用於臨床化學分析。在給藥前(約24小時)及給藥後0至6小時及6至24小時時自所有動物收集尿液樣品用於臨床化學及尿液分析。
如表3中所示，化合物1降低大鼠中之尿白蛋白與肌酐比率(UACR)。UACR為慢性腎臟病之重要標誌物及因此，化合物1可潛在使CKD患者受益。 表 3
給藥前(基線) 給藥後0至6小時
劑量 (mg/kg) UALB (mg/L)  UCRE (g/L) UACR (mg/g) UALB (mg/L)  UCRE (g/L) UACR (mg/g) 相對於基線之UACR變化% 相對於對照之UACR變化%
雄性 0 22.56 1.130 20.0 11.8 0.313 37.7 47%  
10 20.55 0.890 23.1 6.22 0.438 14.2 -62% -62%
30 27.51 1.217 22.6 8.73 0.563 15.5 -46% -59%
100 23.28 1.216 19.1 9.25 0.666 13.9 -38% -63%
雌性 0 26.64 1.037 25.7 16.38 0.382 42.9 40%  
5 26.81 0.958 28.0 33.71 0.328 102.7 73% 140%
15 18.53 1.000 18.5 5.22 0.298 17.5 -6% -53%
50 34.54 1.203 28.7 9.58 0.409 23.4 -23% -38%
給藥後6至24小時
劑量 (mg/kg) UALB (mg/L)  UCRE (g/L) UACR (mg/g) 相對於基線之UACR變化% 相對於對照之UACR變化%
雄性 0 22.56 0.546 41.3 107%  
10 14.79 0.523 28.3 23% -32%
30 12.38 0.418 29.6 31% -28%
100 15.18 0.542 28.0 46% -32%
雌性 0 23.95 0.704 34.0 32%  
5 24.2 0.600 40.3 44% 19%
15 11.93 0.593 20.1 9% -41%
50 21.15 0.790 26.8 -7% -21%
實例 5 ：化合物 1 及苯溴馬隆於人類肝臟微粒體中之活體外代謝
培育混合物由人類肝臟微粒體(0.5 mg/mL蛋白質)、磷酸鉀緩衝液(100 mM，pH 7.4)、10 mM MgCl 2及試驗品(2 µM化合物1)組成，總體積為0.5 mL。於將混合物在37℃下預加熱5分鐘後，藉由添加1 mM NADPH啟動反應及在37℃下於振盪水浴中培育60分鐘。藉由添加0.5 mL冰冷乙腈終止反應。亦在添加微粒體至培育混合物之前藉由添加乙腈進行時間0培育作為針對各物質之參考樣品。於室溫下在15,000 g下渦旋及離心3分鐘後，將所得上清液在氮氣流下在33℃下濃縮，直至約0.5 mL樣品保留。然後將提取物轉移至1.5-mL離心小瓶中用於在15,000 g下離心3分鐘。最後，將上清液之等分試樣轉移至HPLC小瓶中用於HPLC-MS分析。
HPLC分析：化合物1之代謝特性分析(profiling)係使用逆相C 18管柱進行及條件在以下概述：
分析型管柱：    Supelco，Discovery C 18，4.6 × 150 mm，5 µm，
管柱溫度：    環境
流率    0.9 mL/min
注射體積：    10 μL
注射環路：    100 μL
自動進樣器溫度    環境         
運行時間：    25分鐘
流動相：    A = 10 mM乙酸銨/水
      B =乙腈
MS分析：質譜分析係在配備有Agilent 1100 HPLC系統之Agilent單四質譜儀上進行。該質譜儀安裝有電噴霧電離(ESI)源及在400與500 amu之間以負掃描模式操作：
乾燥氣體流率： 12 L/min
噴霧器壓力 25 psi
乾燥氣體溫度 275℃
毛細管電壓 4000 V
極性 負
質量掃描範圍 400至500
結果：化合物1於60分鐘培育後於人類微粒體中穩定，其中留下82.5%之親本。化合物1在存在NADPH下於人類肝臟微粒體中轉化成羰基代謝物(M1)及單氧化代謝物(M3)。
物種 MS反應%
M1 (M-2) M2 (M+13) M3 (M+15) M4 (M+32) 親本(化合物1) 總計
人類 2.5 0.0 15.0 0.0 82.5 100.0
苯溴馬隆之代謝特性分析係使用與上述相似方法進行。於培育後，大多數苯溴馬隆經代謝為6-OH苯溴馬隆、1'-OH苯溴馬隆及苯溴馬隆之兩種二羥基代謝物，其中苯溴馬隆占最終混合物之13.1%。
物種 MS反應%
M1 (1'-OH) M2 (6-OH) M3 (M+32) M4 (M+32) 親本(苯溴馬隆) 總計
人類 26.8 52.1 4.9 3.2 13.1 100.0
實例 6 ：化合物 1 於史 - 道二氏大鼠中之 4 週毒性研究
研究設計：研究組示於表4中。 表 4
組 處理 劑量水平 (mg/kg/ 天 ) 濃度 主要研究 (M/F 之 數目 ) TK (M/F 之數目 )
TS a RS b
1 媒劑 c 0 0 10/10 5/5 3/3
2 化合物1 2 0.2 10/10 -/- 6/6
3 化合物1 5 0.5 10/10 -/- 6/6
4 化合物1 15 1.5 10/10 5/5 6/6
5 化合物1 50 5 10/10 5/5 6/6
Main =主要研究動物；TK = TK動物；M =雄性；F =雌性；― =不適用。 a:在第29天待處死之最終處死動物。 b:恢復處死動物；於第28天後不處理及在第57天處死。 c：0.5% MC含於水中
將動物利用化合物1如表4中所概述以媒劑(含0.5 % (w/v)甲基纖維素(MC)之注射用水)或含化合物1之媒劑經由口服管飼以10 mL/kg之給藥體積給藥持續28個連續日。在第29天，將存活之TS動物(研究中之所有動物)安樂死及經受全面屍檢，其包括身體外表面、所有孔、顱腔、腦外表面、胸腔、腹腔及盆腔及其內臟、子宮頸區域、屍體及生殖器之宏觀檢查。在排程屍檢時，儘可能快將來自所有主要研究動物之器官稱重。將來自組1及在最終處死時之5隻動物，來自發現死亡或垂死-處死之動物之組織及來自所有動物之肉眼病變包埋於石蠟中，切片，用蘇木精(hematoxylin)及曙紅染色及由委員會認證之獸醫藥理學家用顯微鏡檢查。
結果：於利用化合物1給藥28天後於給藥組(2、5、15及50 mg/kg/天)中之任一者中未見到死亡。未觀察到異常臨床徵兆。此外，針對研究中動物中之任一者，不存在對體重之食物消耗之影響。肝臟重量於雄性中以50 mg/kg/天增加及於雌性中以 ＞15 mg/kg/天增加；腎臟重量於雌性中以50 mg/kg/天增加。高劑量或中高劑量之發現結果於4週恢復期後解決。NOAEL水平在50 mg/kg (人類等效於500 mg)下識別。 實例 7 ：化合物 1 於食蟹猴中之 4 週毒性研究
研究設計：研究組示於表5中。 表 5
組 處理 劑量水平 (mg/kg/ 天 ) 濃度 動物之數目 (M/F)
TS RS
1 媒劑 0 0 4/4 2/2
2 化合物1 10 2 4/4 -/-
3 化合物1 30 6 4/4 -/-
4 化合物1 150 30 4/4 2/2
M =雄性；F =雌性； TS =在第29天待處死之最終處死動物。 RS =恢復處死動物；於第28天後不處理及在第57天處死。
將動物利用化合物1如表5中所概述以媒劑(含0.5 % (w/v)甲基纖維素(MC)之注射用水)或含化合物1之媒劑經由口服管飼以5 mL/kg之給藥體積給藥持續28個連續日及藉由約5 mL飲用水沖洗。在第29天，將存活之TS動物(研究中之所有動物)安樂死及經受全面屍檢，其包括身體外表面、所有孔、顱腔、腦外表面、胸腔、腹腔及盆腔及其內臟、子宮頸區域、屍體及生殖器之宏觀檢查。在排程屍檢時，儘可能快將來自所有主要研究動物之器官稱重。將來自在最終處死時之動物，來自發現死亡或垂死-處死之動物之組織及來自所有動物之肉眼病變包埋於石蠟中，切片，用蘇木精及曙紅染色及由委員會認證之獸醫藥理學家用顯微鏡檢查。  結果：於利用化合物1給藥28天後於給藥組(10、30及150 mg/kg/天)中之任一者中未見到死亡。未觀察到異常臨床徵兆。此外，針對研究動物中之任一者，不存在對體重之食物消耗之影響。肝臟重量於雄性中以150 mg/kg/天趨於上升，但是無統計差異。於4週恢復期無發現。NOAEL水平在30 mg/kg (人類等效於600 mg)下識別。 實例 8 ：利用化合物 1 ( 單劑量 ) 之 1 期臨床試驗
於所進行之1期，人類中首次，隨機雙盲安慰劑對照之研究中測試化合物1以評價化合物1之單劑量於健康成年男性中之安全性、耐受性、藥物動力學(PK)、藥效動力學(PD)及初步食物影響。劑量組包含隊組1 (15 mg或安慰劑，禁食，口服懸浮液)、隊組2 (50 mg或安慰劑，禁食，口服懸浮液)、隊組3 (100 mg或安慰劑，禁食，口服懸浮液)、隊組4 (150 mg或安慰劑，禁食，口服懸浮液)、隊組6 (50 mg或安慰劑，進食，口服懸浮液)及隊組7 (50 mg或安慰劑，禁食，口服膠囊)。總計35個受試者以進食或禁食狀態接受單劑量化合物1 (15至150 mg)。另外8個受試者接受安慰劑。 藥物動力學
於健康成年男性中利用化合物1之1期研究評價於單劑量之化合物1或安慰劑之後之血漿PK。化合物1呈具有1:1比率之兩種對映異構體之外消旋化合物投與。於單次口服投與外消旋化合物1後監測化合物1之R-對映異構體及S-對映異構體二者。化合物1之吸收速率係中等，在禁食條件下中值Tmax為給藥後3至5小時之範圍(圖1及表6)。當在進食狀態下投與化合物1時，吸收延遲(中值Tmax為8小時) (圖2及表6)。化合物1之血漿濃度下降，平均終末半衰期值為約10至13小時(表6)。化合物1之總血漿清除率為約1.0 L/hr，分佈體積為14至18 L之範圍。於循環中，觀察到化合物1之S-對映異構體之暴露較化合物1之R-對映異構體更高。S/R之比率針對AUC inf為約1.7至1.8及針對Cmax為1.1至1.3 (表7)。結果與動物測試中之觀察結果一致及S-對映異構體之更高暴露歸因於R-對映異構體於活體內之轉化。 表 6
劑量 (mg) 食物 N 隊組 / Form a T max (hr) C max (µg/mL) AUC 0-24 (µg·h/mL) AUC inf (µg·h/mL) V z/F (L) CL/F (L/hr) t 1/2 (hr)
15 禁食 N=6 C1/Susp 3.50 (2.50-5.00) 1.06 (0.170) 12.1 (1.66) 15.0 (2.32) 14.1 (2.38) 1.02 (0.194) 9.69 (1.72)
50 禁食 N=5 C2/Susp 3.00 (3.00-5.00) 3.33 (0.834) 42.6 (11.3) 59.6 (18.5) 16.0 (3.90) 0.906 (0.279) 12.5 (1.84)
進食 N=6 C6/Susp 8.00 (6.00-10.0) 2.21 (0.478) 34.0 (6.03) 51.2 (13.2) 16.3 (1.85) 1.03 (0.262) 11.7 (3.80)
禁食 N=6 C7/Cap 1.75 (1.00-2.85) 3.97 (0.626) 41.9 (8.30) 51.3 (11.6) 14.9 (1.99) 1.01 (0.202) 10.5 (1.95)
100 禁食 N=6 C3/Susp 4.00 (2.00-6.03) 5.51 (1.05) 71.0 (11.5) 99.7 (20.9) 18.6 (4.82) 1.04 (0.224) 12.5 (2.63)
150 禁食 N=6 C4/Susp 4.00 (3.00-5.00) 8.33 (1.27) 114 (21.3) 173 (56.3) 15.5 (2.84) 0.944 (0.302) 12.0 (2.90)
縮略語：AUC inf，自0至無限之濃度-時間曲線下面積；CL/F，針對生物可利用率校正之總身體清除率；Cap，IR膠囊；C max，最大濃度；Form，調配物；N，受試者之數目；Susp，懸浮液；t½，表觀終末半衰期；T max，達到最大濃度之時間；V z/F，針對生物可利用率校正之分佈體積。 aT max值由中值(範圍)表示。 表7
Figure 02_image065
Cap：膠囊；Form：調配物；Susp：懸浮液。
劑量比例性之統計評估顯示，化合物1之血漿暴露AUC (AUC inf)顯示在禁食條件下於15至150 mg劑量範圍內之劑量成比例增加(冪模型指數=1.0，CI 95%於0.8至1.25限值內)，同時Cmax展示稍微少於劑量比例性增加(冪模型指數=0.88，CI 95%於0.8至1.25限值外) (表8)。圖3及圖4顯示AUC (圖3)及Cmax (圖4)隨劑量之增加及其與劑量比例線一致或偏離。 表 8
依賴性 截距 冪指數 下 _CI 95% 上 _CI 95%
C max(µg/mL) 0.0966 0.884 0.790 0.978
AUC inf(µg·h/mL) 0.944 1.03 0.902 1.15
冪模型表示為C max或AUC=a×劑量 b，其中a為截距且b為冪指數。若b接近於1之單位性，其中CI95%落入0.8及1.25內，則推斷劑量比例性。
評估50 mg劑量水平之食物影響。利用以進食狀態(高脂肪，高熱量餐食)下投與之化合物1之組顯示，較當在禁食條件下投與化合物1時更慢吸收(Tmax於禁食狀態下延遲3至5個小時至給藥後8小時)及更低暴露(表6及9)。指出在進食條件下給藥之影響，如具有對Cmax較AUC更顯著的影響(表9及圖2)。於進食狀態下，Cmax為約33%，而AUC隨食物減少約13%。 表 9
劑量 N 變量 幾何最小二乘平均值 幾何平均值比率， % (90% CI)
進食 禁食 ( 進食 / 禁食 )
50 mg 5 (禁食) 6 (進食) C max 2.17 3.25 66.7 (51.1-87.2)
AUC last 49.6 57.1 86.9 (63.5-119)
AUC inf 49.9 57.4 86.9 (63.5-119)
藥效動力學
在禁食條件下投與15、50、100及150 mg之化合物1之單次口服劑量後，平均sUA含量顯示，當與安慰劑組相比時，50 mg或更高劑量下之劑量依賴性減少(表10及圖5)。sUA之減少在100 mg或更低下似乎達到平穩。在50 mg或更高劑量下，在給藥後6小時時觀察到sUA降低效應之開始及在給藥後24至36小時時達到最低點。sUA保持低於基線含量持續至多給藥後72小時，這指示持續sUA降低效應及較化合物1之PK半衰期顯著更長PD效應。在禁食條件下，15、50、100及150 mg化合物1之投與各自產生sUA含量在給藥後24小時時之約-6%、-42%、-59%及-59%平均降低，與匯集之安慰劑組之約0.2%增加相比(表11及圖6)。sUA含量在給藥後24小時時之降低部分歸因於化合物1代謝物6-OH化合物1之形成。 表 10
Figure 02_image067
表 11
Figure 02_image069
儘管Cmax之減少作為進食狀態之結果，但當隨食物或不隨食物投與化合物1 (50 mg)時，給藥後整120小時期間未觀察到sUA降低之差異(圖7)。 實例 9 ：利用化合物 1 之 1 期臨床試驗 ( 多重遞增劑量 )
於所進行之1期，隨機，雙盲，安慰劑對照之研究中測試化合物1以評價化合物1之多重劑量於健康成年男性中之安全性、耐受性、藥物動力學(PK)及藥效動力學(PD)。總計24個受試者於禁食狀態下接受化合物1之多重劑量(25至75 mg)。另外6個受試者接受安慰劑。 藥物動力學
於以25、50或75 mg之化合物1之每日一次劑量10天後，觀察到輕度至中度累積。累積針對C max為約1.3至1.4倍及針對AUC 0-24為1.4至1.5倍(表12及圖8)。 表 12
劑量 (mg) 食物 N    a T max (hr) C max (µg/mL) AUC 0-24 (µg·h/mL) Rac C max Rac AUC 0-24
25 禁食 N=8 第1天 3.5 (2.0-4.0) 1.76 (0.314) 21.2 (6.27) - -
禁食 N=8 第10天 2.25 (1.5-4.0) 2.48 (0.648) 30.8 (11.1) 1.42 (0.328) 1.44 (0.220)
50 禁食 N=8 第1天 2.0 (1.0-4.0) 3.55 (0.625) 39.6 (6.48) - -
禁食 N=7 第10天 2.5 (1.0-5.0) 4.59 (0.653) 58.2 (12.5) 1.30 (0.158) 1.47 (0.104)
75 禁食 N=8 第1天 1.75 (1.0-3.0) 5.20 (0.711) 55.6 (13.4) - -
禁食 N=8 第10天 1.50 (1.0-3.0) 6.77 (1.52) 84.7 (28.0) 1.29 (0.172) 1.51 (0.212)
縮略語：AUC 0-24，自0至24小時之濃度-時間曲線下面積；C max，最大濃度；N，受試者之數目；Rac：累積比率；T max，達到最大濃度之時間 aT max值由中值(範圍)表示。 藥效動力學
在禁食條件下以25、50或75 mg口服膠囊投與化合物1之每日一次劑量10天後，平均sUA含量顯示，當與安慰組比較時，劑量依賴性減少(圖9)。在第10天，化合物1利用25 mg劑量10天顯著降低sUA濃度至多44% (在低谷處41%)，利用50 mg至多降低67% (在低谷處58%)及利用75 mg劑量至多降低69% (在低谷處65%) (圖10)。相比之下，於安慰劑組中，在第10天給藥前觀察到僅7.2%減少。sUA降低效應之穩態於約5天後達成。 實例 10 ：利用化合物 1 之 2a 期臨床試驗
於2a期，單中心，二順序交叉研究中，將患有痛風之成人(sUA＞ 7 mg/dL)隨機分組以接受利用化合物1 50 mg單獨、非佈索坦40 mg單獨或化合物1 50 mg與非佈索坦40 mg組合之每日一次的三週治療。研究中之另外小組包含別嘌呤醇300 mg單獨或化合物1 50 mg與別嘌呤醇300 mg組合。在治療週結束(第7天、第14天及第21天)時收集系列血液樣品用於量測sUA、化合物1、非佈索坦或別嘌呤醇藥物動力學及藥效動力學。收集尿液樣品用於評估尿酸排泄。整個研究期間收集實驗室安全性測試、生命體徵及心電圖。
於化合物1之治療後，96%患者具有低於6 mg/dL之sUA含量，其中93%患者低於5 mg/dL。化合物1在第7天/第21天將sUA自基線平均值(8.9 mg/dL)最大降低至4.2 mg/dL，這對應於53%降低。相比之下，非佈索坦40 mg在第7天/第21天將平均sUA含量最大降低至5.5 mg/dL (38.9%)，其中67%及33%患者各自低於6及5 mg/dL，及別嘌呤醇300 mg在第7天/第21天將平均sUA含量最大降低至5.8 mg/dl，其中56%及11%患者各自低於6及5 mg/dL。化合物1及非佈索坦之組合進一步將平均sUA含量降低至2.7 mg/dL (降低70.7%)，其中患者＜ 6、5、4 mg/dL之分率各自為100%、100%、88%。化合物1及別嘌呤醇之組合進一步將平均sUA含量降低至3.0 mg/dL (降低66.0%)，其中患者＜ 6、5、4 mg/dL之分率各自為100%、100%、100%。研究中之痛風患者遭遇BMI及體重增加，痛風患者中之化合物1藥物動力學與健康受試者相似。化合物1在正常與輕度腎損傷患者之間顯示相似暴露。於輕度腎損傷患者中，化合物1將sUA自8.6 ± 1.1 mg/dL降低至4.5 ± 0.8 mg/dL。化合物1係耐受良好。不存在註明之臨床顯著實驗室或ECG異常。最後，於研究中具有蛋白尿之受試者顯示，尿白蛋白與肌酐比率(UACR)自基線時之96 mg/g至於利用化合物1治療7天後之41 mg/g之顯著減少(表13)。利用化合物1及別嘌呤醇組合給藥7天進一步將UACR降低至35 mg/g (第14天)。然而，於僅利用別嘌呤醇再治療7天後，受試者之UACR增加至55 mg/g (第21天)。 表 13
治療 基線 化合物 1 50 mg 化合物 1 50 mg/ ALLO 300 mg 組合 ALLO 300 mg 隨訪
天 -1 7 14 21 28
UACR (mg/g) 96 41 35 55 83
自基線 之 UACR 變化 % 0.0 -57.4 -63.9 -42.6 -13.0
自基線 之 sUA 變 化 % 0 -50.9 -61.8 -40 NA
總之，化合物1展示降低sUA含量之傑出能力，於痛風患者中在50 mg下具有高的反應率。sUA含量於化合物1給藥7天後於所有患者中在給藥後24小時時降低到6 mg/dL以下。 實例 11 ：化合物 1 或化合物 2 於射血分數保留型心臟衰竭 (HFpEF) 中之 II 期臨床試驗
此2期研究之主要目標為評估化合物1或化合物2及別嘌呤醇之組合對患有HFpEF之患者之運動能力的影響。
患者：合格受試者將為40歲及以上之男性及婦女。
標準： 納入標準：•       能簽署知情同意書，其包括順從知情同意書及協定中所列之要求及限制。 •       在任何強制性研究特定程序、採樣及分析之前，提供簽署及註明日期之書面知情同意書。 •       在收集樣品用於遺傳分析之前，提供簽署及註明日期之書面遺傳知情同意書。 •       患者在簽署知情同意書時必須≥ 40歲。 •       具有經定義為血清尿酸含量＞ 6 mg/dL之高尿酸血症之患者。 •       根據下列標準中之所有，具有登記在案之症狀性射血分數保留型心臟衰竭之診斷的患者： •       在招募時，具有紐約心臟協會功能II-III級 •       在招募之前，具有心臟衰竭之典型症狀/徵兆＞ 6週之醫學史，其經醫學上穩定治療，至少間歇需要利尿劑治療。心臟衰竭之典型症狀包括呼吸急促、端坐呼吸、陣發性夜間呼吸困難、降低之運動耐受、疲勞、疲倦、增加之運動後恢復時間、踝關節腫脹。與心臟衰竭相關聯之典型徵兆包括升高之頸靜脈壓力、肝頸靜脈逆流、第三心音(快步舞節律)。較不特定症狀包括：體重增加(＞ 2 kg/週)、體重損失(於晚期心臟衰竭中)、組織衰竭(惡病質)、心雜音、外周水腫(腳踝、骶骨、陰囊)、肺捻髮音、減少之空氣進入及對肺基底之叩診遲鈍(胸膜積液)、心動過速、不規則脈搏、呼吸急促、切斯氏(Cheyne-Stokes)呼吸、肝腫大、腹水、四肢冰冷、少尿、脈壓窄。 •       左心室射血分數≥ 45% •       在第2次訪問時，針對無持續心房顫動/撲動之患者，N-端原b型利尿鈉肽≥ 125 pg/mL (≥ 14.75 pmol/L)。若在樣品收集時持續心房顫動/撲動，則N-端原b型利尿鈉肽必須≥ 250 pg/mL (≥ 29.51 pmol/L)或患者必須具有在休息期間肺毛細血管楔壓≥ 15 mm Hg或在運動期間肺毛細血管楔壓≥ 20 mm Hg。 •       在心肺運動測試期間患者能運動至幾乎精疲力竭，如由在篩選期間進行之心肺運動測試期間換氣比率≥ 1.05所展示。若患者不達成換氣比率≥ 1.05，則於初始測試後至少48小時但是小於2週(但是在隨機分組之前)，可重複心肺運動測試一次；於此等情況下，第二測試將用作基線。 •       具有基於正常值，使用跑步機峰值氧氣體積≤ 75%之期望值，或使用自行車測力計峰值氧氣體積≤ 68%之期望值之患者。 •       根據對患有射血分數保留型心臟衰竭之患者之標準護理治療之當地公認之指導方針治療的患者。療法應已經個別最佳化及穩定≥ 4週(除了利尿劑)及除非禁忌或不耐受，否則包括高血壓(目標收縮壓＜ 130mm Hg，如於2017年美國心臟病協會/美國心臟協會/美國心臟衰竭之心臟衰竭協會指定方針中所建議)、缺血性心臟病及心房顫動之治療。 •       經鈉-葡萄糖轉運蛋白2抑制劑或沙庫比曲(sacubitril)/纈沙坦(valsartan)治療之患者必須在隨機分組之前處在穩定劑量下≥ 4週。 •       男性或女性 •       針對育齡女性患者之陰性妊娠測試(尿液或血清)。女性患者必須為絕經後1年、手術不孕或使用可接受之避孕方法(其中失敗率＜ 1%/年)持續該研究之持續時間(自其簽署同意書之時)及持續於研究治療之最後一次劑量後4週以防止懷孕。亦可包含同意完全禁慾之患者，假設其為其通常生活方式。 排除標準：•       估計腎小球過濾速率＜ 30 ml/min/1.73m 2(基於慢性腎臟病流行病學合作公式) •       嚴重肝損傷(Child-Pugh C級) •       妨礙運動測試之任何情況之存在，諸如： •       限制發揮之跛行 •       未受控制之心動過緩或心動過速(根據研究者判斷，允許起搏器治療，只要可在基線或隨訪心肺運動測試時使用相同起搏方式/活動) •       限制進行心肺運動測試之能力之臨床顯著骨骼肌疾病或骨科病狀(例如，關節炎或足、腿、膝蓋或臀部之損傷) •       重度肥胖(身體質量指數≥ 50.0 kg/m 2) •       利用假肢之截肢而無穩定假肢功能持續過去3個月 •       以研究者之見解，將禁忌心肺運動測試評估之任何病狀(例如，嚴重視覺損傷) •       以研究者之意見，為對運動主要限制之除了心臟衰竭以外之任何病狀 •       登記在案之左心室射血分數＜ 40%之已知歷史 •       可能替代或伴隨診斷，其以研究者之意見可對患者之心臟衰竭症狀及徵兆(例如，貧血、甲狀腺功能減退)作出解釋 •       人類白血球抗原HLA-B *58:01對偶基因之已知載體。疑似漢族、朝鮮或泰國血統之患者及來自已知人類白血球抗原HLA*B58:01對偶基因係高的群體之患者應進行遺傳測試，針對其他人，遺傳測試係根據研究者之裁量 •       診斷患有腫瘤溶解症候群或勒-奈二氏症候群之患者 •       嚴重身體上或精神上喪失能力及以研究者之意見不能進行患者之與協定相關聯之任務的患者 •       存在以研究者之意見，其將患者置於不當風險或潛在危害待生成之資料之品質的任何狀況 •       目前急性代償失調心臟衰竭或在招募之前由於代償失調心臟衰竭住院＜ 4週 •       在招募之前之6個月內心肌梗塞、不穩定性心絞痛、冠狀動脈重建術(經皮冠狀動脈介入或冠狀動脈旁路移植術)、心房撲動/顫動消融、瓣膜修復/更換、心臟再同步療法裝置植入、中風或短暫缺血性發作 •       計劃之冠狀動脈重建術、心房撲動/顫動消融及/或瓣膜修復/更換 •       具有持久靜息心率＞ 110次/分鐘之心房顫動 •       在招募之前之12個月內原發性肺動脈高壓、慢性肺栓塞、嚴重肺病(包括慢性阻塞性肺病(COPD)) (即，要求住家補充氧氣，長期口服類固醇療法以等效於10 mg潑尼松或更大之劑量使用，或需要通氣輔助之因慢性阻塞性肺病之惡化住院) •       先前心臟移植，或複雜先天性心臟病。計劃之心臟再同步療法。心室輔助裝置或相似裝置之先前植入，或在研究過程期間期望之植入 •       由於已知浸潤性心肌病(例如，澱粉樣蛋白、肉樣瘤、淋巴瘤、心肌內膜纖維化、血色沉著病)之心臟衰竭、活動性心肌炎、縮窄性心包炎、心臟填塞、已知遺傳性肥厚型心肌病或阻塞性肥厚型心肌病、致心率失常性右心室心肌病/發育不良或未校正之嚴重原發性瓣膜病 •       藉由Fridericia公式校正之QT間隔(QTcF) ＞ 470 msec；於具有QRS間隔(＜ 120 ms)之患者中，經診斷患有長QT症候群的患者；具有長QT症候群之家族史的患者 •       未控制之高血壓，其中收縮壓＞160 mm Hg及/或舒張壓＞100 mm Hg •       血性惡液質：骨髓抑制(例如，血小板減少症、白血球減少症、粒細胞減少症、全血細胞減少症)及再生障礙性貧血之歷史 •       可將具有下列雙邊上或下臂病理學之患者隨機分組至該研究，但是不允許參與反應性充血評估： •       存在瘺管/動靜脈(AV)分流 •       其他結構或血管異常 •       於隨機分組之前之6個月內利用針對高尿酸血症之任何藥物治療。針對高尿酸血症之藥物包括所有黃嘌呤氧化酶抑制劑(別嘌呤醇、非佈索坦及托匹司他)及尿酸轉運蛋白1抑制劑(雷西那德(lesinurad)、維立那德(verinurad)、丙磺舒(probenecid)及苯溴馬隆)及尿酸鹽氧化酶(培戈洛酶(pegloticase)、拉布立酶(rasburicase))。 •       利用強或中等有機陰離子轉運多肽(OATP)治療 •       抑制劑(不認為Entresto為強或中等有機陰離子轉運多肽(OATP)抑制劑)。 •       由於與秋水仙鹼(colchicine)潛在藥物間相互作用，利用強P-醣蛋白及/或CYP3A4抑制劑治療之患者 •       參與利用所投與之研究產品之另一臨床研究(目前或在篩選之前之1個月內)。 •       在篩選之前之1個月內或在試驗期間計劃開始參與結構化運動訓練項目 •       幽閉恐懼症 •       涉及計劃及/或進行該研究(適用於AZ員工及/或研究現場之員工)。 •       若患者不可能遵守研究程序、限制及要求，則由研究者判斷該患者不應參與該研究。 •       於目前研究中超過一次篩選或先前隨機分組。 •       對別嘌呤醇或任何有機陰離子轉運多肽抑制劑之已知過敏性或先前過敏反應(包括由別嘌呤醇觸發之嚴重皮膚不良反應)。 •       懷孕(利用妊娠測試證實)、哺乳或計劃懷孕之患者。
研究設計：•       分配：隨機分組 •       介入模式：平行分配 •       掩蔽：三盲(參與者、護理提供者、研究者) •       主要目的：治療
一級結果量測：•       在第28週在運動能力方面峰V02自基線之變化(化合物1或2 +別嘌呤醇相對於安慰劑) [時間框：在第28週自基線]以評估化合物1或2 +別嘌呤醇與安慰劑相比對運動能力之影響。
二級結果量測：•       在第28週在運動能力方面峰V02自基線之變化(化合物1或2 +別嘌呤醇相對於安慰劑+別嘌呤醇) [時間框：在第28週自基線]以評估化合物1或2 +別嘌呤醇與別嘌呤醇單藥療法相比對運動能力之影響 •       在第28週堪薩斯市心肌病調查表-總症狀評分(KCCQ-TSS)自基線之變化[時間框：在第28週自基線]以評估化合物1或2 +別嘌呤醇與安慰劑相比對堪薩斯市心肌病調查表-總症狀評分(KCCQ-TSS)之影響。分數範圍自0至100，其中較高分數表示較佳患者結果 •       在第28週堪薩斯市心肌病調查表-總症狀評分(KCCQ-TSS)自基線之變化[時間框：在第28週自基線]以評估化合物1或2 +別嘌呤醇與別嘌呤醇單藥療法相比對堪薩斯市心肌病調查表-總症狀評分(KCCQ-TSS)之影響。分數範圍自0至100，其中較高分數表示較佳患者結果。
小組 指定之介入
實驗：化合物1或2 +別嘌呤醇 劑量[mg]化合物1或2 /別嘌呤醇： 步驟1 – 滴定25/100步驟 2 – 滴定50/200步驟2 –目標劑量75/300 藥物：化合物1或2 針對化合物1或2之目標低劑量(25 mg)、中間劑量(50 mg)及高劑量(75 mg)，該治療將分3個步驟滴定。 藥物：別嘌呤醇 該治療將分3個步驟滴定。低劑量(100 mg)、中間(200 mg)及高劑量(300 mg)之別嘌呤醇。 其他名稱： 化合物1或2滴定25 - 50 - 75 mg 別嘌呤醇滴定100 - 200 - 300 mg
實驗：別嘌呤醇單獨 劑量[mg]化合物1或2 /別嘌呤醇： 步驟1 –滴定0/100步驟2 –滴定0/200 步驟3 –目標劑量0/300 藥物：別嘌呤醇 研究治療將分3個步驟滴定：低劑量(100 mg)、中間(200 mg)及高劑量(300 mg)之別嘌呤醇 其他名稱：別嘌呤醇滴定100 - 200 - 300 mg
安慰劑比較：安慰劑 安慰劑[mg]分3個步驟0/0 藥物：針對化合物1或2之安慰劑 匹配膠囊 其他名稱：安慰劑 藥物：針對別嘌呤醇之安慰劑 匹配錠劑 其他名稱：安慰劑
本文中所述之實例及實施例係僅出於說明目的，及於一些實施例中，各種修改或變化將包含於本發明之權限及隨附申請專利範圍之範圍內。
圖 1.說明於禁食狀態下於化合物1之單次口服劑量(15 mg、50 mg、100 mg及150 mg)後化合物1之平均血漿濃度譜。
圖 2.說明於禁食相對於進食狀態下於50 mg之化合物1之單次口服劑量後化合物1之平均血漿濃度譜。
圖 3.說明於禁食狀態下於化合物1之單次口服劑量(15 mg、50 mg、100 mg及150 mg)後化合物1 AUC之劑量比例性。
圖 4.說明於禁食狀態下於化合物1之單次口服劑量(15 mg、50 mg、100 mg及150 mg)後化合物1 Cmax之劑量比例性。
圖 5.說明在禁食條件下於各種劑量之化合物1之單次口服劑量後平均血清尿酸含量(mg/dL)。
圖 6.說明在禁食條件下於各種劑量之化合物1之單次口服劑量後血清尿酸濃度自基線之平均時間匹配之(第-1天)變化百分比。
圖 7.說明於禁食相對於進食狀態下於50 mg之化合物1之單次口服劑量後血清尿酸濃度自基線之平均時間匹配之(第-1天)變化百分比。
圖 8.說明在禁食條件下於各種劑量之化合物1之每日一次口服劑量10天後化合物1之平均血漿濃度譜。
圖 9.說明在禁食條件下於各種劑量之化合物1之每日一次口服劑量10天後之平均血清尿酸含量(mg/dL)。
圖 10.說明在禁食條件下於各種劑量之化合物1之每日一次口服劑量10天後血清尿酸濃度自基線之平均時間匹配之(第-1天)變化百分比。
Figure 110120962-A0101-11-0002-1

Claims (46)

  1. 一種用於治療或預防有需要個體中慢性腎臟病之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮。
  2. 如請求項1之方法，其用於治療有需要個體之慢性腎臟病。
  3. 如請求項1之方法，其用於預防有需要個體之慢性腎臟病。
  4. 一種用於治療或預防有需要個體中心臟衰竭之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮。
  5. 如請求項4之方法，其用於治療有需要個體之心臟衰竭。
  6. 如請求項4之方法，其用於預防有需要個體之心臟衰竭。
  7. 一種用於治療有需要個體中以下疾病之方法：高血壓、冠狀動脈疾病、勒-奈二氏(Lesch-Nyhan)症候群、凱利-西格米勒(Kelley-Seegmiller)症候群、腎臟結石、腎臟衰竭、糖尿病性腎臟病、關節發炎、關節炎、尿石病、鉛中毒、副甲狀腺機能亢進症、牛皮癬、類肉瘤病、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase；HPRT)缺乏或其組合，該方法包括向該個體投與治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該治療上有效量為約3 mg至約600 mg。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該治療上有效量為約5 mg至約300 mg。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中該治療上有效量為約10 mg至約200 mg。
  12. 如請求項1至11中任一項之方法，其中該治療上有效量為約10 mg至約100 mg。
  13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮係經口投與。
  14. 如請求項13之方法，其中該治療上有效量係與食物併服。
  15. 如請求項13之方法，其中該治療上有效量不與食物併服。
  16. 如請求項1至15中任一項之方法，其中該治療上有效量每日一次向該個體投與。
  17. 如請求項1至15中任一項之方法，其中該治療上有效量每日兩次向該個體投與。
  18. 如請求項1至17中任一項之方法，其進一步包括投與至少一種額外治療劑。
  19. 如請求項1至18中任一項之方法，其進一步包括投與黃嘌呤氧化酶抑制劑。
  20. 如請求項19之方法，其中該黃嘌呤氧化酶抑制劑為別嘌呤醇(allopurinol)、羥嘌呤醇(oxypurinol)、非佈索坦(febuxostat)、托匹司他(topiroxostat)或肌醇(inositol)。
  21. 如請求項1至20中任一項之方法，其進一步包括投與SGLT2抑制劑。
  22. 如請求項21之方法，其中該SGLT2抑制劑為卡格列淨(canagliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)、恩格列淨(empagliflozin)、恩格列淨/利格列汀(linagliptin)、恩格列淨/甲福明(metformin)或達格列淨/甲福明。
  23. 一種醫藥組合物，其用於治療或預防慢性腎臟病，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮，及選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑中至少一種非活性成分。
  24. 如請求項23之醫藥組合物，其用於治療有需要個體之慢性腎臟病。
  25. 如請求項23之醫藥組合物，其用於預防有需要個體之慢性腎臟病。
  26. 一種醫藥組合物，其用於治療或預防心臟衰竭，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮，及選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑中至少一種非活性成分。
  27. 如請求項26之醫藥組合物，其用於治療有需要個體之心臟衰竭。
  28. 如請求項26之醫藥組合物，其用於預防有需要個體之心臟衰竭。
  29. 一種醫藥組合物，其用於治療高血壓、冠狀動脈疾病、勒-奈二氏症候群、凱利-西格米勒症候群、腎臟結石、腎臟衰竭、糖尿病性腎臟病、關節發炎、關節炎、尿石病、鉛中毒、副甲狀腺機能亢進症、牛皮癬、類肉瘤病、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶 (HPRT)缺乏或其組合，其中該醫藥組合物包含治療上有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮，及選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑中至少一種非活性成分。
  30. 如請求項23至29中任一項之醫藥組合物，其中該治療上有效量為約3 mg至約1500 mg。
  31. 如請求項23至30中任一項之醫藥組合物，其中該治療上有效量為約3 mg至約600 mg。
  32. 如請求項23至31中任一項之醫藥組合物，其中該治療上有效量為約5 mg至約300 mg。
  33. 如請求項23至32中任一項之醫藥組合物，其中該治療上有效量為約10 mg至約200 mg。
  34. 如請求項23至33中任一項之醫藥組合物，其中該治療上有效量為約10 mg至約100 mg。
  35. 如請求項23至34中任一項之醫藥組合物，其中該治療上有效量為約25 mg至約75 mg。
  36. 如請求項23至35中任一項之醫藥組合物，其經調配用於口服、靜脈內、肌肉內或皮下投與。
  37. 如請求項23至36中任一項之醫藥組合物，其經調配用於經口投與。
  38. 如請求項37之醫藥組合物，其中該治療上有效量與食物併服。
  39. 如請求項37之醫藥組合物，其中該治療上有效量不與食物併服。
  40. 如請求項23至39中任一項之醫藥組合物，其中該治療上有效量係每日一次投與。
  41. 如請求項23至39中任一項之醫藥組合物，其中該治療上有效量係每日兩次投與。
  42. 如請求項23至41中任一項之醫藥組合物，其進一步包含至少一種額外治療劑。
  43. 如請求項23至42中任一項之醫藥組合物，其進一步包含黃嘌呤氧化酶抑制劑。
  44. 如請求項43之醫藥組合物，其中該黃嘌呤氧化酶抑制劑為別嘌呤醇、羥嘌呤醇、非佈索坦、托匹司他或肌醇。
  45. 如請求項23至44中任一項之醫藥組合物，其進一步包括投與SGLT2抑制劑。
  46. 如請求項45之醫藥組合物，其中該SGLT2抑制劑為卡格列淨、達格列淨、恩格列淨、恩格列淨/利格列汀、恩格列淨/甲福明或達格列淨/甲福明。
TW110120962A 2020-06-10 2021-06-09 治療或預防慢性腎臟病之方法 TW202214228A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063037469P 2020-06-10 2020-06-10
US63/037,469 2020-06-10
US202163195411P 2021-06-01 2021-06-01
US63/195,411 2021-06-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202214228A true TW202214228A (zh) 2022-04-16

Family

ID=78846498

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW110120962A TW202214228A (zh) 2020-06-10 2021-06-09 治療或預防慢性腎臟病之方法

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20230218563A1 (zh)
EP (1) EP4164624A1 (zh)
JP (1) JP2023529691A (zh)
KR (1) KR20230024354A (zh)
AU (1) AU2021288679A1 (zh)
CA (1) CA3181902A1 (zh)
IL (1) IL298833A (zh)
MX (1) MX2022015678A (zh)
TW (1) TW202214228A (zh)
WO (1) WO2021252630A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202334103A (zh) * 2021-12-30 2023-09-01 美商安索治療公司 用於治療痛風或高尿酸血症之化合物之製備

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9962362B2 (en) * 2012-03-29 2018-05-08 Children's Hospital Medical Center Use of small molecule inhibitors targeting EYA tyrosine phosphatase
JP2019524747A (ja) * 2016-07-18 2019-09-05 アースローシ セラピューティクス，インク． 痛風または高尿酸血症に関連する症状を処置または予防するための化合物、組成物、および方法
WO2019195118A1 (en) * 2018-04-03 2019-10-10 Children's Hospital Medical Center Inhibitors of eya3-protein tyrosine phosphatase in dna damage repair signaling of pulmonary arterial hypertension
KR20210069685A (ko) * 2018-10-01 2021-06-11 아스트라제네카 아베 혈청 요산을 감소시키기 위한 조성물
KR20210100677A (ko) * 2018-12-06 2021-08-17 아쓰로시 테라퓨틱스, 인크. 통풍 또는 고뇨산혈증의 치료 또는 예방을 위한 화합물의 결정형
MX2021013980A (es) * 2019-05-14 2022-04-01 Arthrosi Therapeutics Inc Compuesto para el tratamiento de gota o hiperuricemia.

Also Published As

Publication number Publication date
KR20230024354A (ko) 2023-02-20
AU2021288679A1 (en) 2023-02-02
EP4164624A1 (en) 2023-04-19
US20230218563A1 (en) 2023-07-13
MX2022015678A (es) 2023-03-14
JP2023529691A (ja) 2023-07-11
CA3181902A1 (en) 2021-12-16
IL298833A (en) 2023-02-01
WO2021252630A1 (en) 2021-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11685738B2 (en) Fluorinated tetrahydronaphthyridinyl nonanoic acid derivatives and uses thereof
JP6208603B2 (ja) ピラゾール−アミド化合物およびその医薬用途
JP7069253B2 (ja) 統合失調症を治療するための２－（（１－（２（４－フルオロフェニル）－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）イソインドリン－１－オン
IL285832B2 (en) Methods for the treatment and prevention of impaired functioning of the endothelium using brodoxolone methyl or its analogs
DE602004002394T2 (de) (3-{3-'(2,4-bis-trifluormethyl-benzyl)-(5-ethyl-pyrimidin-2-yl)-amino]-propoxy}-phenyl)-essigsäure und verwandte verbindungen als modulatoren von ppars und verfahren zur behandlung von stoffwechselstörungen
JP2022542804A (ja) 心臓サルコメア阻害剤の経口用製剤
JP2022533958A (ja) 痛風または高尿酸血症を処置するための化合物
US8822519B2 (en) Compound with agitation effect on peroxisome proliferator-activated receptor process for its preparation and use thereof
TW202214228A (zh) 治療或預防慢性腎臟病之方法
JP2015028010A (ja) フルオレン−アミド化合物およびその医薬用途
CN115916208A (zh) 用于治疗肌肉萎缩症的方法和组合物
US20050004193A1 (en) Pharmaceutical combination for the prevention or treatment of cardiovascular, cardiopulmonary, pulmonary, or renal diseases
CN116648445A (zh) 治疗或预防慢性肾脏病的方法
US20110150767A1 (en) Alpha-substituted and alpha-unsubstituted aromatic amino acid derivatives and compositions thereof for use to treat, diagnose, or monitor a medical condition
WO2011002011A1 (ja) Sglt1阻害薬とdpp-iv阻害薬を組み合わせてなる医薬
WO2023083139A1 (zh) 一种电荷平衡的复合物、其制备方法及其用途
US20220144804A1 (en) Compound for Specifically Enhancing Spatial Coupling Degree of TRPV4-KCa2.3 Complex and Use thereof
KR20030087051A (ko) 아릴에텐술폰아미드 유도체의 신규한 용도
UA81290C2 (en) Use of telmisartan and simvastatin, pharmaceutical composition and treatment method