KR20210100677A

KR20210100677A - 통풍 또는 고뇨산혈증의 치료 또는 예방을 위한 화합물의 결정형

Info

Publication number: KR20210100677A
Application number: KR1020217021172A
Authority: KR
Inventors: 슌키 얀; 키 얀; 리테인 예; 젱 제인 리; 루이핑 왕
Original assignee: 아쓰로시 테라퓨틱스, 인크.
Priority date: 2018-12-06
Filing date: 2019-12-05
Publication date: 2021-08-17
Also published as: AU2019394974A1; CA3121913A1; SG11202105745UA; IL283663A; WO2020118113A1; JP2022511800A; TWI828817B; BR112021010708A2; EP3890723A4; US20220024889A1; CN113226302B; CN113226302A; EP3890723A1; TW202039453A; EA202191545A1

Abstract

(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형, 및 이의 용매화물이 본원에서 설명된다.

Description

통풍 또는 고뇨산혈증의 치료 또는 예방을 위한 화합물의 결정형

상호 참조

본 출원은 2018년 12월 6일에 출원된 PCT/CN2018/119567을 우선권으로 주장하며, 이는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.

고뇨산혈증은 요산의 과잉 생산 또는 과소 배출로 인해 발생하며, 삶의 질을 현저하게 저하시키는 여러 질병의 원인으로 고려된다. 예를 들어, 고뇨산혈증은 요산염 결정 축적으로 인해 발생하는 관절의 심한 통증 및 압통을 특징으로 하는, 염증성 관절염의 가장 흔한 형태인 통풍의 원인 인자로 고려된다. 독성이 감소된, 혈청 요산(sUA)을 낮추는 데 효과적인 통풍/고뇨산혈증 약물의 확인은 환자에게 유익한 영향을 미칠 수 있는 충족되지 않은 의학적 요구를 나타낸다.

발명의 요약

한 측면에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형, 또는 이의 용매화물이 본원에 기재된다.

한 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형, 또는 이의 용매화물이 제공되고, 여기서 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형은 다음 특성 중 적어도 하나의 특성을 갖는 형태 3이다:

(a) 도 1에 표시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴;

(b) 6.8°2-쎄타, 13.6°2-쎄타, 14.6°2-쎄타, 21.2°2-쎄타, 24.2°2-쎄타, 24.7°2-쎄타, 26.7°2-쎄타 및 27.5°2-쎄타에서 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴;

(c) 도 2에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA);

(d) 도 3에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램(thermogram);

(e) 약 147℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램;

(f) 비흡습성; 또는

(g) 이들의 조합.

일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형, 또는 이의 용매화물이 제공되고, 여기서 결정형은 도 1에 표시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형, 또는 이의 용매화물이 제공되고, 여기서 결정형은 6.8°2-쎄타, 13.6°2-쎄타, 14.6°2-쎄타, 21.2°2-쎄타, 24.2°2-쎄타, 24.7°2-쎄타, 26.7°2-쎄타 및 27.5°2-쎄타에서 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형, 또는 이의 용매화물이 제공되고, 여기서 결정형은 도 2에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA)을 갖는다.

일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형, 또는 이의 용매화물이 제공되고, 여기서 결정형은 도 3에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 갖는다.

일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형, 또는 이의 용매화물이 제공되고, 여기서 결정형은 약 147℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램을 갖는다.

일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형, 또는 이의 용매화물이 제공되고, 여기서 결정형은 비흡습성이다.

일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형, 또는 이의 용매화물이 제공되고, 여기서 결정형은 다음과 같은 특성을 갖는 것을 특징으로 한다: (a) 도 1에 표시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; (b) 6.8°2-쎄타, 13.6°2-쎄타, 14.6°2-쎄타, 21.2°2-쎄타, 24.2°2-쎄타, 24.7°2-쎄타, 26.7°2-쎄타 및 27.5°2-쎄타에서 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; (c) 도 2에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA); (d) 도 3에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램; (e) 약 147℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램; 및 (f) 비흡습성.

일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형, 또는 이의 용매화물이 제공되고, 여기서 결정형은 톨루엔, 톨루엔/헵탄, 또는 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 수득된다.

또 다른 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형, 또는 이의 용매화물이 제공되고, 여기서 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형은 다음 특성 중 적어도 하나의 특성을 갖는 형태 2이다:

(a) 도 4에 표시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴;

(b) 8.3°2-쎄타, 10.7°2-쎄타, 16.6°2-쎄타, 19.7°2-쎄타, 23.7°2-쎄타, 25.0°2-쎄타, 25.6°2-쎄타, 및 27.1°2-쎄타에서 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴;

(c) 도 5에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA);

(d) 도 6에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램;

(e) 약 139℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램;

(f) 비흡습성; 또는

(g) 이들의 조합.

일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형, 또는 이의 용매화물이 제공되고, 여기서 결정형은 도 4에 표시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형, 또는 이의 용매화물이 제공되고, 여기서 결정형은 8.3°2-쎄타, 10.7°2-쎄타, 16.6°2-쎄타, 19.7°2-쎄타, 23.7°2-쎄타, 25.0°2-쎄타, 25.6°2-쎄타, 및 27.1°2-쎄타에서 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형, 또는 이의 용매화물이 제공되고, 여기서 결정형은 도 5에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA)을 갖는다.

일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형, 또는 이의 용매화물이 제공되고, 여기서 결정형은 도 6에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 갖는다.

일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형, 또는 이의 용매화물이 제공되고, 여기서 결정형은 약 139℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램을 갖는다.

일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형, 또는 이의 용매화물이 제공되고, 여기서 결정형은 다음과 같은 특성을 갖는 것을 특징으로 한다: (a) 도 4에 표시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; (b) 8.3°2-쎄타, 10.7°2-쎄타, 16.6°2-쎄타, 19.7°2-쎄타, 23.7°2-쎄타, 25.0°2-쎄타, 25.6°2-쎄타, 및 27.1°2-쎄타에서 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; (c) 도 5에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA); (d) 도 6에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램; (e) 약 139℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램; 및 (f) 비흡습성.

일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형, 또는 이의 용매화물이 제공되고, 여기서 결정형은 헵탄 또는 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 수득된다.

일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형이 제공되고, 여기서 결정형은 용매화되지 않는다.

일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형이 제공되고, 여기서 결정형은 무수성이다.

또 다른 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형, 또는 이의 용매화물이 제공되고, 여기서 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형은 다음 특성 중 적어도 하나의 특성을 갖는 형태 1이다:

(a) 도 7에 표시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴;

(b) 5.6°2-쎄타, 11.5°2-쎄타, 13.8°2-쎄타, 14.3°2-쎄타, 17.0°2-쎄타, 18.9°2-쎄타, 27.9°2-쎄타 및 31.4°2-쎄타에서 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴;

(c) 도 8에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA);

(d) 도 9에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램;

(e) 약 80℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램; 또는

(f) 이들의 조합.

일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형, 또는 이의 용매화물이 제공되고, 여기서 결정형은 도 7에 표시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형, 또는 이의 용매화물이 제공되고, 여기서 결정형은 5.6°2-쎄타, 11.5°2-쎄타, 13.8°2-쎄타, 14.3°2-쎄타, 17.0°2-쎄타, 18.9°2-쎄타, 27.9°2-쎄타 및 31.4°2-쎄타에서 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형, 또는 이의 용매화물이 제공되고, 여기서 결정형은 도 8에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA)을 갖는다.

일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형, 또는 이의 용매화물이 제공되고, 여기서 결정형은 도 9에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 갖는다.

일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형, 또는 이의 용매화물이 제공되고, 여기서 결정형은 약 80℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램을 갖는다.

일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형, 또는 이의 용매화물이 제공되고, 여기서 결정형은 다음과 같은 특성을 갖는 것을 특징으로 한다: (a) 도 7에 표시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; (b) 5.6°2-쎄타, 11.5°2-쎄타, 13.8°2-쎄타, 14.3°2-쎄타, 17.0°2-쎄타, 18.9°2-쎄타, 27.9°2-쎄타 및 31.4°2-쎄타에서 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; (c) 도 8에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA); (d) 도 9에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램; 및 (e) 약 80℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램.

일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형, 또는 이의 용매화물이 제공되고, 여기서 결정형은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 톨루엔, 물, 아세토니트릴, 헵탄, 아세톤, tert-부틸 메틸 에테르, 2-부탄온, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 또는 이들의 조합으로부터 수득된다.

일부 실시양태에서, 의약에 사용하기 위한 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형, 또는 이의 용매화물이 제공된다.

일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온은 무정형이다.

또 다른 측면에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형, 또는 이의 용매화물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 부형제로부터 선택되는 적어도 하나의 불활성 성분을 포함하는 약학적 조성물이 본원에서 설명된다.

또 다른 측면에서, 경구, 정맥내, 근육내 또는 피하 투여용으로 제제화된, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형, 또는 이의 용매화물을 포함하는 약학적 조성물이 본원에서 설명된다.

또 다른 측면에서, 치료 유효량의 본원에서 설명되는 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형, 또는 이의 용매화물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 고뇨산혈증 또는 통풍의 치료를 필요로 하는 개체에서 고뇨산혈증 또는 통풍을 치료하는 방법이 본원에서 설명된다. 치료 유효량의 본원에서 설명되는 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형, 또는 이의 용매화물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 고뇨산혈증 또는 통풍의 치료를 필요로 하는 개체에서 고뇨산혈증 또는 통풍을 치료하는 방법이 제공되고, 여기서 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온은 경구 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에서 설명되는 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형, 또는 이의 용매화물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 고뇨산혈증 또는 통풍의 치료를 필요로 하는 개체에서 고뇨산혈증 또는 통풍을 치료하는 방법이 제공되고, 여기서 치료 유효량은 음식과 함께 섭취된다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에서 설명되는 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형, 또는 이의 용매화물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 고뇨산혈증 또는 통풍의 치료를 필요로 하는 개체에서 고뇨산혈증 또는 통풍을 치료하는 방법이 제공되고, 여기서 치료 유효량은 음식 없이 섭취된다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에서 설명되는 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형, 또는 이의 용매화물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 고뇨산혈증 또는 통풍의 치료를 필요로 하는 개체에서 고뇨산혈증 또는 통풍을 치료하는 방법이 제공되고, 여기서 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온은 개체에게 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에서 설명되는 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형, 또는 이의 용매화물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 고뇨산혈증 또는 통풍의 치료를 필요로 하는 개체에서 고뇨산혈증 또는 통풍을 치료하는 방법이 제공되고, 여기서 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온은 개체에게 1일 2회 투여된다.

일부 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에서 설명되는 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형, 또는 이의 용매화물을 개체에게 투여하는 것을 포함하고, 적어도 하나의 추가 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 고뇨산혈증 또는 통풍의 치료를 필요로 하는 개체에서 고뇨산혈증 또는 통풍을 치료하는 방법이 본원에서 설명된다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에서 설명되는 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형, 또는 이의 용매화물을 개체에게 투여하는 것을 포함하고, 크산틴 옥시다제 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 고뇨산혈증 또는 통풍의 치료를 필요로 하는 개체에서 고뇨산혈증 또는 통풍을 치료하는 방법이 본원에서 설명된다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에서 설명되는 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형, 또는 이의 용매화물을 개체에게 투여하는 것을 포함하고, 크산틴 옥시다제 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 고뇨산혈증 또는 통풍의 치료를 필요로 하는 개체에서 고뇨산혈증 또는 통풍을 치료하는 방법이 본원에서 설명되고, 여기서 크산틴 옥시다제 억제제는 알로푸리놀, 옥시푸리놀, 페북소스타트, 토피록소스타트 또는 이노시톨이다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에서 설명되는 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형, 또는 이의 용매화물을 개체에게 투여하는 것을 포함하고, 나트륨-글루코스 공수송체-2(SGLT2) 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 고뇨산혈증 또는 통풍의 치료를 필요로 하는 개체에서 고뇨산혈증 또는 통풍을 치료하는 방법이 본원에서 설명된다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에서 설명되는 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형, 또는 이의 용매화물을 개체에게 투여하는 것을 포함하고, SGLT2 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 고뇨산혈증 또는 통풍의 치료를 필요로 하는 개체에서 고뇨산혈증 또는 통풍을 치료하는 방법이 본원에서 설명되고, 여기서 SGLT2 억제제는 카나글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진, 엠파글리플로진/리나글립틴, 엠파글리플로진/메트포르민 및 다파글리플로진/메트포르민으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에서 설명되는 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형, 또는 이의 용매화물을 개체에게 투여하는 것을 포함하고, 크산틴 옥시다제 억제제 및 SGLT2 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 고뇨산혈증 또는 통풍의 치료를 필요로 하는 개체에서 고뇨산혈증 또는 통풍을 치료하는 방법이 본원에서 설명된다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에서 설명되는 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형, 또는 이의 용매화물을 개체에게 투여하는 것을 포함하고, 크산틴 옥시다제 억제제 및 SGLT2 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 고뇨산혈증 또는 통풍의 치료를 필요로 하는 개체에서 고뇨산혈증 또는 통풍을 치료하는 방법이 본원에서 설명되고, 여기서 크산틴 옥시다제 억제제는 알로푸리놀, 옥시푸리놀, 페북소스타트, 토피록소스타트 또는 이노시톨이고, SGLT2 억제제는 카나글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진, 엠파글리플로진/리나글립틴, 엠파글리플로진/메트포르민 및 다파글리플로진/메트포민으로부터 선택된다.

참조에 의한 인용

본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 적용 가능하고 관련성이 있는 범위까지 및 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 참고로 포함되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 본 명세서에 참고로 인용된다.

도 1은 결정질 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온(화합물 1), 형태 3의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한 것이다.
도 2. 결정질 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온(화합물 1), 형태 3의 열 중량 분석(TGA) 써모그램을 도시한 것이다.
도 3. 결정질 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온(화합물 1), 형태 3의 시차 주사 열량 측정(DSC) 써모그램을 도시한 것이다.
도 4. 결정질 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온(화합물 1), 형태 2의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한 것이다.
도 5. 결정질 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온(화합물 1), 형태 2의 열 중량 분석(TGA) 써모그램을 도시한 것이다.
도 6은 결정질 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온(화합물 1), 형태 2의 시차 주사 열량 측정(DSC) 써모그램을 도시한 것이다.
도 7은 결정질 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온(화합물 1), 형태 1의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한 것이다.
도 8. 결정질 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온(화합물 1), 형태 1의 열 중량 분석(TGA) 써모그램을 도시한 것이다.
도 9. 결정질 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온(화합물 1), 형태 1의 시차 주사 열량 측정(DSC) 써모그램을 도시한 것이다.
도 10. 결정질 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온(화합물 1), 형태 3의 중량 측정 증기 흡수(GVS) 분석을 도시한 것이다.
도 11. 결정질 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온(화합물 1), 형태 2의 중량 측정 증기 흡수(GVS) 분석을 도시한 것이다.
도 12. 결정질 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온(화합물 1), 형태 1의 중량 측정 증기 흡수(GVS) 분석을 도시한 것이다.

발명의 상세한 설명

벤즈브로마론은 혈청 요산 sUA를 낮추고 통풍을 치료하는 데 효과적인 요산 배설 촉진제이다. 벤즈브로마론을 사용한 치료는 단일 투여 후에도 sUA를 낮추고 여러 투여 후에 계속해서 낮출 수 있으며, 만성 치료는 sUA를 6 mg/dL 미만의 목표 수준으로 만들 수 있다는 것이 밝혀졌다. 그러나, 특정 환자에서, 벤즈브로마론은 간독성과 관련이 있다. 이들 환자의 높은 비율은 급성 간부전이 발생하여 사망하거나 응급 간 이식을 받았다. 따라서, 벤즈브로마론은 미국에서 사용이 승인된 적이 없다. 또한, 벤즈브로마론은 간독성 때문에 2003년도에 유럽에서 철수되었다. 벤즈브로마론은 CYP2C9에 의해 반응성 대사산물로 전환된다. 벤즈브로마론은 CYP2C9에 의해 6-OH 벤즈브로마론을 통해 5,6-디하이드록시벤즈브로마론으로 대사된 후, 5,6-디하이드록시벤즈브로마론은 반응성 오르토-퀴논 중간체로 산화된다. 벤즈브로마론 간독성의 메카니즘은 그의 CYP2C9에 의한 간 대사 및 미토콘드리아 기능에 대한 6-OH 벤즈브로마론 및 그의 추가의 대사산물의 가능한 효과의 결과로 생각된다(Iwamura et al., Drug Metabolism and Disposition, 2011, 39, 838-846; Uchida et al., Drug Metab. Pharmacokinet., 2010, 25, 605-610).

(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온(화합물 1)의 결정형, 즉 벤즈브로마론의 4,5,6,7-테트라듀테로 유사체가 본원에서 설명된다. 화합물 1은 벤즈브로마론보다 우수한 시험관내 URAT1 효능을 보여주었다. 화합물 1은 또한 벤즈브로마론에 비해 개선된 대사 프로파일을 보여주었다. 화합물 1은 인간 마이크로솜에서 벤즈브로마론보다 더 안정적이다. 화합물의 CYP2C9 대사 경로가 크게 감소하고, 6-OH 벤즈브로마론 5,6-디-OH 벤즈브로마론 대사산물은 형성되지 않는다. 따라서, 화합물 1은 개선된 간독성 프로파일을 갖는 고뇨산혈증 및 통풍의 치료를 위한 유망한 치료제를 나타낸다.

화합물 1

한 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온이 제공된다. "화합물 1" 또는 "(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온"은 다음 구조를 갖는 화합물을 의미한다:

일부 실시양태에서, 화합물 1은 용매 부가 형태(용매화물)를 포함한다. 용매화물은 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하며, 물, 에탄올, 메탄올, tert-부틸 메틸 에테르(MTBE), 디이소프로필 에테르(DIPE), 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소프로필 알코올, 메틸 이소부틸 케톤(MPBK), 메틸 에틸 케톤(MEK), 아세톤, 니트로메탄, 테트라하이드로푸란(THF), 디클로로메탄(DCM), 디옥산, 헵탄, 톨루엔, 아니솔, 아세토니트릴 등과 같은 약학적으로 허용되는 용매를 사용한 생성물 형성 또는 단리 과정 동안 형성된다. 일부 실시양태에서, 용매화물은 클래스 3 용매(들)(이로 제한되지는 않음)를 사용하여 형성된다. 일부 실시양태에서, 용매화물은 클래스 2 용매(들)(이로 제한되지는 않음)를 사용하여 형성된다. 용매의 범주는 예를 들어 문헌 [International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), "Impurities: Guidelines for Residual Solvents Q3C(R6)," (October 2016)]에 규정되어 있다. 용매가 물이면 수화물이 형성되고, 용매가 알코올이면 알코올레이트이 형성된다.

다른 실시양태에서, 화합물 1은 무정형 상, 결정형, 밀링 형태 및 나노-입자 형태를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 형태로 제조된다.

임의의 특정 이론에 구속되는 것을 의도하지 않지만, 특정 고체 형태는 약학적 및 치료 투여 형태에 적합한 물리적 특성, 예를 들어 안정성, 용해도 및 용해 속도를 특징으로 한다. 더욱이, 임의의 특정 이론에 구속되고 싶지는 않지만, 특정 고체 형태는 특정 고체 형태를 고체 투여 형태의 제조에 적합하게 만드는 특정 공정(예를 들어, 수율, 여과, 세척, 건조, 밀링, 혼합, 타정, 유동성, 용해, 제제화 및 동결건조)에 영향을 미치는 물리적 특성(예를 들어, 밀도, 압축성, 경도, 형태, 분열, 끈적임, 용해도, 수분 흡수, 전기적 특성, 열적 거동, 고체 상태 반응성, 물리적 안정성 및 화학적 안정성)을 특징으로 한다. 이러한 특성은 본원에서 설명되는 바와 같이 고체 상태 분석 기술(예를 들어, X-선 회절, 현미경 검사, 분광법 및 열 분석)을 포함한 특정 분석 화학 기술을 사용하여 결정될 수 있다.

결정형

고체 형태의 변화가 다양한 물리적 및 화학적 특성에 영향을 미칠 수 있고, 이것이 다른 중요한 약학적 특성 중에서 가공, 제제화, 안정성, 생체 이용률, 보관 및 취급(예를 들어, 수송)에서 이점 또는 단점을 제공할 수 있다는 점을 감안할 때, 고체 형태의 약학적 화합물의 확인 및 선택은 복잡하다. 유용한 약학적 고체는 생성물 및 그의 투여 방식에 따라 결정질 고체 및 무정형 고체를 포함한다. 무정형 고체는 장기적인 구조적 질서가 부족한 반면, 결정질 고체는 구조적 주기성을 특징으로 한다. 원하는 종류의 약학적 고체는 특정 적용 분야에 따라 다르고, 무정형 고체는 때때로 예를 들어 향상된 용해 프로파일을 기초로 하여로 선택되는 반면, 결정질 고체는 예를 들어 물리적 또는 화학적 안정성과 같은 특성을 위해 바람직할 수 있다.

결정질이든 무정형이든, 약학적 화합물의 고체 형태는 단일 성분 및 다중 성분 고체를 포함한다. 단일 성분 고체는 본질적으로 다른 화합물이 없는 약학적 화합물 또는 활성 성분으로 이루어진다. 단일 성분 결정질 물질들 사이의 다양성은 잠재적으로 다형성 현상으로부터 발생할 수 있으며, 여기서 다중 3차원 배열이 특정 약학적 화합물에 대해 존재한다.

특히, 성공적으로 제조하는 방법은 말할 것도 없이, 화합물의 결정형이 존재하는지 여부 조차 선험적으로 예측하는 것은 불가능하다(예를 들어, 문헌 [Braga and Grepioni, 2005, "Making crystals from crystals: a green route to crystal engineering and polymorphism," Chem. Commun.:3635-3645 (with respect to crystal engineering, if instructions are not very precise and/or if other external factors affect the process, the result can be unpredictable)]; [Jones et al., 2006, Pharmaceutical Cocrystals: An Emerging Approach to Physical Property Enhancement," MRS Bulletin 31:875-879 (At present it is not generally possible to computationally predict the number of observable polymorphs of even the simplest molecules)]; [Price, 2004, "The computational prediction of pharmaceutical crystal structures and polymorphism," Advanced Drug Delivery Reviews 56:301-319 ("Price")]; 및 [Bernstein, 2004, "Crystal Structure Prediction and Polymorphism," ACA Transactions 39:14-23 (a great deal still needs to be learned and done before one can state with any degree of confidence the ability to predict a crystal structure, much less polymorphic forms)] 참조).

다양한 가능한 고체 형태는 주어진 약학적 화합물에 대한 물리적 및 화학적 특성의 잠재적 다양성을 생성한다. 고체 형태의 발견 및 선택은 효과적이고 안정적이며 시장성이 있는 의약품 개발에 매우 중요하다.

결정질 화합물 1, 형태 3

일부 실시양태에서, 화합물 1은 결정질이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 결정질 및 무수성이다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 다음 특성 중 적어도 하나의 특성을 갖는 것을 특징으로 하는 형태 3이다:

(c) 도 2에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA);

(d) 도 3에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램;

(e) 약 147℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램;

(f) 비흡습성; 또는

(g) 이들의 조합.

일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 3은 (a) 내지 (f)로부터 선택된 특성 중 적어도 2개를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 3은 (a) 내지 (f)로부터 선택된 특성 중 적어도 3개를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 3은 (a) 내지 (f)로부터 선택된 특성 중 적어도 4개를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 3은 (a) 내지 (f)로부터 선택된 특성 중 적어도 5개를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 3은 특성 (a) 내지 (f)를 갖는 것을 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 3은 도 1에 표시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 3은 6.8°2-쎄타, 13.6°2-쎄타, 14.6°2-쎄타, 21.2°2-쎄타, 24.2°2-쎄타, 24.7°2-쎄타, 26.7°2-쎄타 및 27.5°2-쎄타에서 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 3은 도 2에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA) 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 3은 도 3에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 3은 약 147℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 3은 비흡습성이다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 3은 톨루엔, 톨루엔/헵탄 또는 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 3은 톨루엔으로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 3은 톨루엔/헵탄으로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 3은 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 3은 용매화된다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 3은 용매화되지 않는다.

결정질 화합물 1, 형태 2

일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 다음 특성 중 적어도 하나의 특성을 갖는 형태 2이다:

(c) 도 5에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA);

(d) 도 6에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램;

(e) 약 139℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램;

(f) 비흡습성; 또는

(g) 이들의 조합.

일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 2는 (a) 내지 (f)로부터 선택된 특성 중 적어도 2개를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 2는 (a) 내지 (f)로부터 선택된 특성 중 적어도 3개를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 2는 (a) 내지 (f)로부터 선택된 특성 중 적어도 4개를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 2는 (a) 내지 (f)로부터 선택된 특성 중 적어도 5개를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 2는 특성 (a) 내지 (f)를 갖는 것을 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 2는 도 4에 표시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 2는 8.3°2-쎄타, 10.7°2-쎄타, 16.6°2-쎄타, 19.7°2-쎄타, 23.7°2-쎄타, 25.0°2-쎄타, 25.6°2-쎄타, 및 27.1°2-쎄타에서 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 2는 도 5에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA) 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 2는 도 6에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 2는 약 139℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 2는 비흡습성이다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 2는 톨루엔, 톨루엔/헵탄 또는 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 2는 톨루엔으로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 2는 톨루엔/헵탄으로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 2는 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 2는 용매화된다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 2는 용매화되지 않는다.

결정질 화합물 1, 형태 1

일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 다음 특성 중 적어도 하나의 특성을 갖는 형태 1이다:

(c) 도 8에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA);

(d) 도 9에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램;

(e) 약 80℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램; 또는

(f) 이들의 조합.

일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 1은 (a) 내지 (e)로부터 선택된 특성 중 적어도 2개를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 1은 (a) 내지 (e)로부터 선택된 특성 중 적어도 3개를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 1은 (a) 내지 (e)로부터 선택된 특성 중 적어도 4개를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 1은 특성 (a) 내지 (e)를 갖는 것을 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 1은 도 7에 표시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 1은 5.6°2-쎄타, 11.5°2-쎄타, 13.8°2-쎄타, 14.3°2-쎄타, 17.0°2-쎄타, 18.9°2-쎄타, 27.9°2-쎄타 및 31.4°2-쎄타에서 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 1은 도 8에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA) 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 1은 도 9에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 1은 약 80℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 1은 비흡습성이다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 1은 톨루엔, 톨루엔/헵탄 또는 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 1은 톨루엔으로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 1은 톨루엔/헵탄으로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 1은 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 1은 용매화된다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 1은 용매화되지 않는다.

결정질 화합물 1의 제조

일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정형은 실시예에서 요약되는 바와 같이 제조된다. 본원에서 제시되는 용매, 온도 및 기타 반응 조건은 다양할 수 있음에 유의한다.

특정 실시양태에서, 고체 형태의 화합물 1을 제조하는 방법이 본원에서 제공되고, 이 방법은 1) 제1 온도(예를 들어, 약 50℃)에서 용매 중의 화합물 1의 포화 용액을 수득하는 단계; 2) 제1 온도에서 포화 용액에 반용매(anti-solvent)를 첨가하는 단계; 3) 제2 온도(예를 들어, 약 -5℃ 내지 실온)로 냉각하는 단계; 4) 침전물이 있으면 고체를 수집하고, 침전물이 없으면 용매를 증발시켜 고체를 수집하는 단계; 및 5) 선택적으로 건조하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 고체 형태의 화합물 1을 제조하는 방법이 본원에서 제공되고, 이 방법은 1) 약 50℃에서 용매 중의 화합물 1의 포화 용액을 수득하는 단계; 2) 50℃에서 포화 용액에 반용매를 첨가하는 단계; 3) 약 실온으로 냉각하는 단계; 4) 침전물이 있으면 고체를 수집하고, 침전물이 없으면 용매를 증발시켜 고체를 수집하는 단계; 및 5) 선택적으로 건조하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 용매 및 반용매의 부피비는 약 1:9이다. 특정 실시양태에서, 용매 및 반용매의 부피비는 약 1:4이다. 특정 실시양태에서, 용매 및 반용매의 부피비는 약 1:2이다. 특정 실시양태에서, 용매 및 반용매의 부피비는 약 1:1이다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 고체 형태를 제조하는 방법은 반용매 재결정화 실험이다.

또 다른 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 3은 실질적으로 순수하다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 결정질 화합물 1, 형태 3에는 다른 고체 형태, 예를 들어 무정형 고체가 실질적으로 없다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 결정질 화합물 1, 형태 3의 순도는 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 98.5%, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상, 또는 약 99.8% 이상이다.

또 다른 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 2는 실질적으로 순수하다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 결정질 화합물 1, 형태 2에는 다른 고체 형태, 예를 들어 무정형 고체가 실질적으로 없다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 결정질 화합물 1, 형태 2의 순도는 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 98.5%, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상, 또는 약 99.8% 이상이다.

또 다른 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 형태 1은 실질적으로 순수하다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 결정질 화합물 1, 형태 1에는 다른 고체 형태, 예를 들어 무정형 고체가 실질적으로 없다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 결정질 화합물 1, 형태 1의 순도는 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 98.5%, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상, 또는 약 99.8% 이상이다.

적합한 용매

인간과 같은 포유동물에게 투여되는 치료제는 규제 가이드라인을 준수하여 제조하여야 한다. 이러한 정부 규제 가이드라인은 우수 의약품 제조 관리 기준(Good Manufacturing Practice: GMP)으로 칭해진다. GMP 가이드라인은 예를 들어 최종 제품의 잔류 용매의 양과 같은 활성 치료제의 허용 가능한 오염 수준을 제시한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 개시되는 용매는 GMP 시설에서 사용하기에 적합하고 산업 안전 문제와 부합하는 용매이다. 용매의 범주는 예를 들어 문헌 [International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), "Impurities: Guidelines for Residual Solvents Q3C(R6)," (October 2016)]에 규정되어 있다.

용매는 세 가지 클래스로 분류된다. 클래스 1 용매는 독성이 있으므로 피해야한다. 클래스 2 용매는 치료제 제조 동안 사용이 제한되는 용매이다. 클래스 3 용매는 독성 가능성이 낮고 인체 건강에 대한 위험이 보다 낮은 용매이다. 클래스 3 용매에 대한 데이터에 따르면, 이 용매는 급성 또는 단기 연구에서는 독성이 적고 유전독성 연구에서는 음성이다.

피해야 할 클래스 1 용매는 다음을 포함한다: 벤젠; 사염화탄소; 1,2-디클로로에탄; 1,1-디클로로에텐; 및 1,1,1-트리클로로에탄.

클래스 2 용매의 예는 다음과 같다: 아세토니트릴, 클로로벤젠, 클로로포름, 쿠멘, 사이클로헥산, 1,2-디클로로에텐, 디클로로메탄, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 2-에톡시에탄올, 에틸렌 글리콜, 포름아미드, 헥산, 메탄올, 2-메톡시에탄올, 메틸부틸 케톤, 메틸사이클로헥산, 메틸이소부틸케톤, N-메틸피롤리돈, 니트로메탄, 피리딘, 설폴란, 테트라하이드로푸란, 테트랄린, 톨루엔, 1,1,2-트리클로로에텐 및 크실렌.

독성이 낮은 클래스 3 용매는 다음을 포함한다: 아세트산, 아세톤, 아니솔, 1-부탄올, 2-부탄올, 부틸 아세테이트, tert-부틸 메틸 에테르(MTBE), 디메틸 설폭사이드, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르, 에틸 포르메이트, 포름산, 헵탄, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트, 3-메틸-1-부탄올, 메틸에틸 케톤, 2-메틸-1-프로판올, 펜탄, 1-펜탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 프로필 아세테이트 및 트리에틸아민.

활성 약학적 성분(API) 내의 잔류 용매는 API의 제조에서 비롯된다. 일부 경우에, 용매는 실제 제조 기술에 의해 완전히 제거되지는 않는다. API 합성을 위한 용매의 적절한 선택은 수율을 향상시키거나, 결정 형태, 순도 및 용해도와 같은 특징을 결정할 수 있다. 따라서, 용매는 합성 공정에서 중요한 파라미터이다.

일부 실시양태에서, 화합물 1을 포함하는 조성물은 유기 용매(들)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1을 포함하는 조성물은 잔류량의 유기 용매(들)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1을 포함하는 조성물은 잔류량의 클래스 3 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유기 용매는 클래스 3 용매이다. 일부 실시양태에서, 클래스 3 용매는 아세트산, 아세톤, 아니솔, 1-부탄올, 2-부탄올, 부틸 아세테이트, tert-부틸 메틸 에테르(MTBE), 디메틸 설폭사이드, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르, 에틸 포르메이트, 포름산, 헵탄, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트, 3-메틸-1-부탄올, 메틸에틸 케톤, 2-메틸-1-프로판올, 펜탄, 1-펜탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 프로필 아세테이트 및 트리에틸아민으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 클래스 3 용매는 아세톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, tert-부틸 메틸 에테르, 헵탄, 이소프로판올 및 에탄올로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1을 포함하는 조성물은 잔류량의 클래스 2 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유기 용매는 클래스 2 용매이다. 일부 실시양태에서, 클래스 2 용매는 아세토니트릴, 클로로벤젠, 클로로포름, 쿠멘, 사이클로헥산, 1,2-디클로로에텐, 디클로로메탄, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 2-에톡시에탄올, 에틸렌 글리콜, 포름아미드, 헥산, 메탄올, 2-메톡시에탄올, 메틸부틸 케톤, 메틸사이클로헥산, 메틸이소부틸케톤, N-메틸피롤리돈, 니트로메탄, 피리딘, 설폴란, 테트라하이드로푸란, 테트랄린, 톨루엔, 1,1,2-트리클로로에텐 및 크실렌으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 클래스 2 용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란 및 톨루엔으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 클래스 2 용매는 아세토니트릴이다.

일부 실시양태에서, 화합물 1을 포함하는 조성물은 그에 대한 적절한 독성학적 데이터가 발견되지 않은 잔류량의 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유기 용매는 그에 대한 적절한 독성학적 데이터가 발견되지 않은 용매이다. 일부 실시양태에서, 용매는 2-부타논 및 2-메틸테트라하이드로푸란으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

특정 용어

달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 특허 청구된 주제가 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 상기한 일반적인 설명 및 다음의 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명적인 것이며 특허 청구된 임의의 주제를 제한하지 않는다는 것을 이해하여야 한다. 본 출원에서, 단수의 사용은 특별히 달리 언급하지 않는 한, 복수를 포함한다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 달리 명확하게 지시하지 않는 한, 복수의 지시 대상을 포함한다는 점에 유의하여야 한다. 본 출원에서 "또는"의 사용은 달리 명시되지 않는 한, "및/또는"을 의미한다. 또한, "포함하는", 및 "포함하다", "포함한다" 및 "포함되는"이라는 다른 형태의 용어의 사용은 제한적인 의미가 아니다. 용어 "포괄하는"(및 "포괄하는" 또는 "포괄한다" 또는 "갖는" 또는 "포함하는"과 같은 관련 용어)은 다른 특정 실시양태에서, 예를 들어, 본 명세서에 설명되는 물질의 임의의 조성물, 조성물, 방법 또는 프로세스 등의 실시양태가 설명된 특징으로 "구성"되거나 또는 "본질적으로 구성"될 수 있음을 배제하려는 것을 의도하지 않는다. 숫자 또는 수치 범위를 지칭할 때 "약"이라는 용어는 언급된 숫자 또는 수치 범위가 실험적 변동성 내(또는 통계적 실험 오차 내)의 근사치를 의미하며, 따라서 숫자 또는 수치 범위는 언급된 숫자 또는 수치 범위의 1% 내지 15%에서 변할 수 있다.

본 명세서에서 사용된 섹션 표제는 단지 구성 목적만을 위한 것으로서, 설명된 주제를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 특허, 특허 출원, 기사, 서적, 매뉴얼 및 논문을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 본 출원에 인용된 모든 문서 또는 문서의 일부는 그 전체가 본원에 참조로 명시적으로 인용된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 제제, 조성물 또는 성분과 관련하여 용어 "허용되는" 또는 "약학적으로 허용되는"은 치료되는 대상체의 일반적인 건강에 지속적인 해로운 영향이 없거나 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 없애지 않으며, 비교적 독성이 없음을 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 특정 화합물 또는 약학적 조성물의 투여에 의한 특정 질환, 장애 또는 병태의 증상의 "개선"은 화합물 또는 조성물의 투여에 기인하거나 상기 투여와 관련될 수 있는, 영구적 또는 일시적, 지속적 또는 일시적이든 상관없이 임의의 중증도 감소, 발병 지연, 진행 속도 저하 또는 지속 기간 단축을 의미한다.

"생체 이용률"은 투여된 화합물 1이 연구되는 동물 또는 인간의 전체적인 순환계로 전달되는 백분율을 지칭한다. 정맥 내로 투여될 때 약물의 총 노출(AUC_(0-∞))이 일반적으로 100% 생체 이용률(F%)로 정의된다. "경구 생체 이용률"은 정맥 주사와 비교하여, 약학적 조성물이 경구로 투여될 때 화합물 1이 전체적인 순환계 내로 흡수되는 정도를 의미한다.

"혈장 농도"는 대상체의 혈액의 혈장 성분 중 화합물 1의 농도를 지칭한다. 화합물 1의 혈장 농도는 대사에 대한 가변성 및/또는 다른 치료제와의 가능한 상호작용으로 인해 대상체마다 크게 상이할 수 있음이 이해된다. 본원에서 개시되는 한 실시양태에 따르면, 화합물 1의 혈장 농도는 대상체마다 상이할 수 있다. 마찬가지로, 최대 혈장 농도(C_max) 또는 최대 혈장 농도 도달 시간(T_max) 또는 혈장 농도 시간 곡선 아래의 총 면적(AUC_(0-∞))과 같은 값은 대상체마다 상이할 수 있다. 이러한 가변성으로 인해, 화합물 1의 "치료 유효량"을 구성하는 데 필요한 양은 대상체마다 상이할 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "공동 투여" 등은 선택된 치료제들을 단일 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 의미하고, 치료제가 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 또는 동시에 또는 상이한 시간에 투여되는 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 치료되는 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시키는, 투여되는 치료제 또는 화합물의 충분한 양을 지칭한다. 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화 또는 생물학적 시스템의 원하는 임의의 다른 변경일 수 있다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "유효량"은 과도한 부작용없이 질환 증상의 임상적으로 유의한 감소를 제공하는 데 필요한, 본원에서 개시되는 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별 사례에서 적절한 "유효량"은 용량 증량 연구와 같은 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 용어 "치료 유효량"은 예를 들어 예방 유효량을 포함한다. 본원에서 개시되는 화합물의 "유효량"은 과도한 유해한 부작용없이 원하는 약리학적 효과 또는 치료적 개선을 달성하는 데 효과적인 양이다. "유효량" 또는 "치료 유효량"은 화합물 1의 대사의 변화, 대상체의 연령, 체중, 일반적인 상태, 치료되는 병태, 치료되는 병태의 중증도 및 처방 의사의 판단으로 인해 대상체마다 상이할 수 있는 것으로 이해된다. 단지 예로서, 치료 유효량은 용량 증가 임상 시험에 의해 결정될 수 있다.

용어 "향상시키다" 또는 "향상시키는"은 효능 또는 원하는 효과의 지속 기간을 증가시키거나 연장하는 것을 의미한다. 예를 들어, 치료제의 효과를 "향상시키는"은 질환, 장애 또는 병태의 치료 동안 치료제의 효능 또는 지속 기간을 증가시키거나 연장하는 능력을 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "향상 유효량"은 질환, 장애 또는 병태의 치료에서 치료제의 효과를 향상시키기에 적합한 양을 지칭한다. 환자에게 사용되는 경우, 상기 사용을 위해 효과적인 양은 질환, 장애 또는 병태의 중증도 및 경과, 이전의 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 치료 의사의 판단에 따라 달라질 것이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "예방 유효량"은 치료되는 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시키는, 환자에게 적용되는 조성물의 양을 의미한다. 이러한 예방적 적용에서, 상기 양은 환자의 건강 상태, 체중 등에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 용량 증량 임상 시험에 의해 이러한 예방 유효량을 결정할 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 동물을 의미한다. 단지 예로서, 대상체는 인간을 포함하지만 이에 제한되지 않는 포유동물일 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "표적 활성"은 선택적 조절제에 의해 조절될 수 있는 생물학적 활성을 지칭한다. 예시적인 특정 표적 활성은 결합 친화성, 신호 전달, 효소 활성, 종양 성장, 염증 또는 염증 관련 과정, 및 질환 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상의 개선을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 병태 증상의 완화, 경감 또는 개선, 추가의 증상의 예방, 증상의 근본적인 대사 원인의 개선 또는 예방, 질환 또는 병태의 억제, 예를 들어, 질환 또는 병태의 발생의 억제, 질환 또는 병태의 완화, 질환 또는 병태의 퇴행 유발, 질환 또는 병태에 의해 야기되는 병태의 완화, 또는 질환 또는 병태의 증상의 중지를 포함한다. 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 예방적 및/또는 치료적 처치를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용되는 바와 같이, IC₅₀은 특정 시험 화합물에 의해 유도, 유발 또는 강화되는 특정 반응의 최대 발현의 50%로 용량 의존적 반응을 유도하는 특정 시험 화합물의 용량, 농도 또는 양을 지칭한다.

약학적 조성물/제제

약학적 조성물은 활성 화합물의 약학적으로 사용될 수 있는 제제로의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다. 적절한 제제는 선택되는 투여 경로에 따라 결정된다. 본원에서 설명되는 약학적 조성물의 요약은 예를 들어 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)]; [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975]; [Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980]; 및 [Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)]에서 볼 수 있다.

본원에서 사용되는 약학적 조성물은 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온(화합물 1)과 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제 및/또는 부형제와 같은 다른 화학 성분의 혼합물을 의미한다. 약학적 조성물은 포유동물에 대한 화합물의 투여를 용이하게 한다. 본원에서 제공되는 치료 또는 사용 방법을 실시함에 있어서, 치료 유효량의 화합물 1이 치료되는 질환, 장애 또는 병태를 갖는 포유동물에게 약학적 조성물로 투여된다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이다. 치료 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적인 건강, 사용되는 화합물의 효능 및 기타 요인에 따라 크게 달라질 수 있다. 화합물은 단독으로 또는 혼합물의 성분으로서 하나 이상의 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온(화합물 1), 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 부형제로부터 선택되는 적어도 하나의 불활성 성분을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정형과, 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 부형제로부터 선택되는 적어도 하나의 불활성 성분을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 형태 3의 결정형과, 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 부형제로부터 선택되는 적어도 하나의 불활성 성분을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 형태 2의 결정형과, 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 부형제로부터 선택되는 적어도 하나의 불활성 성분을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 형태 1의 결정형과, 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 부형제로부터 선택되는 적어도 하나의 불활성 성분을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적 조합물"은 하나 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성되는 생성물을 의미하고, 활성 성분의 고정 및 비고정 조합물을 모두 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화합물 1, 및 공동 작용제 둘 모두가 단일 엔티티 또는 투여물의 형태로 환자에게 동시에 투여됨을 의미한다. 용어 "비고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화합물 1, 및 공동 작용제를 개입 시간에 대한 특별한 제한없이 동시에, 병용하여 또는 순차적으로 별개의 엔티티로서 환자에게 투여하는 것을 의미하며, 이러한 투여는 환자의 신체 내의 두 화합물의 효과적인 수준을 제공한다. 또한, 후자는 칵테일 요법, 예를 들어 3개 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.

본 명세서에서 설명되는 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 통상적인 방식으로, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정화, 연화(levigating), 유화, 캡슐화, 포획 또는 압축 공정에 의해서 제조될 수 있다.

투여 형태

본원에서 설명되는 약학적 조성물은 경구, 비경구(예를 들어, 정맥내, 피하 또는 근육내), 협측, 비강내, 직장 또는 경피 투여 경로를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 통상적인 수단을 통해 포유동물에게 투여하기 위해 제제화될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체" 또는 "개체"는 동물, 바람직하게는 인간 또는 비인간을 포함하는 포유동물을 의미하기 위해 사용된다. 개체, 환자 및 대상체라는 용어는 서로 바꿔서 사용할 수 있다.

또한, 화합물 1을 포함하는 본원에서 설명되는 약학적 조성물은 고체 경구 투여 형태, 제어 방출 제제, 신속 용융 제제, 발포성 제제, 정제, 분말, 알약, 캡슐, 지연 방출 제제, 연장 방출 제제, 박동성 방출 제제, 다중 미립자 제제, 및 혼합 즉시 방출 및 제어 방출 제제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 투여 형태로 제제화될 수 있다.

경구 사용을 위한 약학적 제제는 하나 이상의 고체 부형제를 본원에서 설명되는 하나 이상의 화합물과 혼합하고, 선택적으로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 원하는 경우 적합한 보조제를 첨가한 후 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로서 수득할 수 있다. 적합한 부형제는 예를 들어 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당과 같은 충전제; 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스와 같은 셀룰로스 제제; 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 포비돈) 또는 인산칼슘과 같은 기타 성분을 포함한다. 원한다면, 가교결합된 크로스카르멜로스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예를 들어 알긴산나트륨과 같은 붕해제를 첨가할 수 있다.

경구로 사용될 수 있는 약학적 제제는 젤라틴으로 만들어진 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐뿐만 아니라, 젤라틴 및 가소제, 예를 들어 글리세롤 또는 소르비톨로 만들어진 밀봉된 연질 캡슐을 포함한다. 푸시-핏 캡슐은 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 활석 또는 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제, 및 선택적으로 안정화제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제를 첨가할 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제제는 상기 투여에 적합한 용량이어야 한다.

일부 실시양태에서, 본원에서 개시되는 고체 투여 형태는 정제(현탁 정제, 신속 용융 정제, 깨물면 부서지는(bite-disintegration) 정제, 신속 붕해 정제, 발포성 정제, 또는 캐플릿 포함), 알약, 분말(멸균 포장 분말, 분배 가능 분말 또는 발포성 분말 포함), 캡슐(연질 또는 경질 캡슐 둘 모두 포함, 예를 들어 동물 유래 젤라틴 또는 식물 유래 HPMC로 만든 캡슐, 또는 "스프링클 캡슐"), 고체 분산액, 고체 용액, 생분해성 투여 형태, 제어 방출 제제, 박동성 방출 투여 형태, 다중 미립자 투여 형태, 펠렛, 과립 또는 에어로졸의 형태일 수 있다. 다른 실시양태에서, 약학적 제제는 분말 형태이다. 또 다른 실시양태에서, 약학적 제제는 신속 용융 정제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 정제의 형태로 존재한다. 추가로, 본원에서 설명되는 약학적 제제는 단일 캡슐 또는 다중 캡슐 투여 형태로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약학적 제제는 2개, 3개 또는 4개의 캡슐 또는 정제로 투여된다.

일부 실시양태에서, 고체 투여 형태, 예를 들어 정제, 발포성 정제 및 캡슐은 화합물 1의 입자를 하나 이상의 약학적 부형제와 혼합하여 벌크 블렌드 조성물을 형성함으로써 제조된다. 이러한 벌크 블렌드 조성물을 균질한 것으로 언급할 때, 이는 화합물 1의 입자가 조성물 전체에 걸쳐 균일하게 분산되어 조성물이 정제, 알약 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 단위 투여 형태로 쉽게 세분될 수 있음을 의미한다. 개별 단위 투여량은 또한 경구 섭취시 또는 희석제와 접촉시 붕해되는 필름 코팅을 포함할 수 있다. 이러한 제제는 통상적인 약리학적 기술에 의해 제조할 수 있다.

통상적인 약리학적 기술은 예를 들어 다음 방법 중의 하나 또는 조합을 포함한다: (1) 건식 혼합, (2) 직접 압축, (3) 밀링, (4) 건식 또는 비수성 과립화, (5) 습식 과립화, 또는 (6) 융합. 예를 들어, 문헌 [Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986)]을 참조한다. 다른 방법은 예를 들어 분무 건조, 팬 코팅, 용융 과립화, 과립화, 유동층 분무 건조 또는 코팅(예를 들어, 우르스터(wurster) 코팅), 접선 코팅(tangential coating), 탑 분무(top spraying), 타정, 압출 등을 포함한다.

본원에서 설명되는 약학적 고체 투여 형태는 화합물 1, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 첨가제, 예를 들어 상용성 담체, 결합제, 충전제, 현탁제, 향미제, 감미제, 붕해제, 분산제, 계면활성제, 윤활제, 착색제, 희석제, 가용화제, 보습제, 가소제, 안정화제, 침투 향상제, 습윤제, 소포제, 산화 방지제, 방부제 또는 이들의 하나 이상의 조합물을 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)]에 기재된 것과 같은 표준 코팅 절차를 사용하여, 필름 코팅이 화합물 1의 제제 주위에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 입자의 일부 또는 전부가 코팅된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 입자의 일부 또는 전부는 마이크로캡슐화된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 입자는 마이크로캡슐화되지 않고, 코팅되지 않는다.

본원에서 설명되는 고체 투여 형태에 사용하기에 적합한 담체는 아카시아, 젤라틴, 콜로이드성 이산화규소, 글리세로인산칼슘, 락트산칼슘, 말토덱스트린, 글리세린, 규산마그네슘, 카제인산나트륨, 대두 레시틴, 염화나트륨, 인산삼칼슘, 인산이칼륨, 나트륨 스테아로일 락틸레이트, 카라기난, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 전호화 전분, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 수크로스, 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

본원에서 설명되는 고체 투여 형태에 사용하기에 적합한 충전제는 락토스, 탄산칼슘, 인산칼슘, 제이인산칼슘, 황산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 셀룰로스 분말, 덱스트로스, 덱스트레이트, 덱스트란, 전분, 전호화 전분, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트(HPMCAS), 수크로스, 자일리톨, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

가능한 한 효율적으로 고체 투여 형태 매트릭스로부터 화합물 1을 방출하기 위해, 특히 투여 형태가 결합제와 함께 압축될 때 붕해제가 제제에 종종 사용된다. 붕해제는 수분이 투여 형태 내에 흡수될 때 팽창 또는 모세관 작용에 의해 투여 형태 매트릭스를 파열시키는 데 도움이 된다. 본원에서 설명되는 고체 투여 형태에 사용하기에 적합한 붕해제는 천연 전분, 예를 들어 옥수수 전분 또는 감자 전분, 전호화 전분, 예를 들어 내셔널(National) 1551 또는 아미젤(Amijel)^®, 또는 나트륨 전분 글리콜레이트, 예를 들어 프로모겔(Promogel)^® 또는 엑스플로탑(Explotab)^®, 셀룰로스, 예를 들어 목재 제품, 메틸결정질 셀룰로스, 예를 들어 아비셀(Avicel)^®, 아비셀^® PH101, 아비셀^® PH102, 아비셀^® PH105, 엘세마(Elcema)^® P100, 엠코셀(Emcocel)^®, 비바셀(Vivacel)^®, 밍 티아(Ming Tia)^® 및 솔카-플록(Solka-Floc)^®, 메틸셀룰로스, 크로스카르멜로스, 또는 가교결합된 셀룰로스, 예를 들어 가교결합된 나트륨 카르복시메틸셀룰로스(Ac-Di-Sol^®), 가교결합된 카르복시메틸셀룰로스, 또는 가교결합된 크로스카르멜로스, 가교결합된 전분, 예를 들어 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교결합된 중합체, 예를 들어 크로스포비돈, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 알기네이트, 예를 들어 알긴산 또는 알긴산의 염, 예를 들어 알긴산나트륨, 점토, 예를 들어 비검(Veegum)^® HV(규산알루미늄마그네슘), 검, 예를 들어 아가, 구아, 로커스트 빈, 카라야, 펙틴 또는 트라가칸트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 벤토나이트, 천연 스펀지, 계면활성제, 수지, 예를 들어 양이온 교환 수지, 감귤류 펄프, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 라우릴 설페이트 조합 전분 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 본원에서 제공되는 일부 실시양태에서, 붕해제는 천연 전분, 전호화 전분, 나트륨 전분, 메틸결정질 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 크로스카르멜로스, 크로스카르멜 로스 나트륨, 가교결합된 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 가교결합된 카르복시메틸셀룰로스, 가교결합된 크로스카르멜로스, 가교결합된 전분, 예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교결합된 중합체, 예를 들어, 크로스포비돈, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 알긴산나트륨, 점토, 또는 검으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 본원에서 제공되는 일부 실시양태에서, 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨이다.

결합제는 고체 경구 투여 형태 제제에 응집력을 부여한다: 분말 충전 캡슐 제제의 경우, 결합제는 연질 또는 경질 쉘 캡슐 내에 채울 수 있는 플러그 형성을 돕고, 정제 제제의 경우, 결합제는 압축 후 정제가 손상되지 않도록 보장하고 압축 또는 충전 단계 전에 블렌드 균일성을 보장하는 데 도움이 된다. 본원에서 설명되는 고체 투여 형태에서 결합제로서 사용하기에 적합한 물질은 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스(예를 들어, 메토셀(Methocel)^®), 하이드록시프로필메틸셀룰로스(예를 들어, 히프로멜로스 USP 파마코트(Pharmacoat)-603, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트(아쿼에이트(Aqoate) HS-LF 및 HS), 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스(예를 들어, 클루셀(Klucel)^®), 에틸셀룰로스(예를 들어, 에토셀(Ethocel)^®) 및 미세결정질 셀룰로스(예를 들어, 아비셀^®), 미세결정질 덱스트로스, 아밀로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 폴리사카라이드 산, 벤토나이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 크로스포비돈, 포비돈, 전분, 전호화 전분, 트라가칸트, 덱스트린, 당, 예를 들어 수크로스(예를 들어, 디팍(Dipac)^®), 글루코스, 덱스트로스, 당밀, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨(예를 들어, 자일리탑(Xylitab)^®), 락토스, 천연 또는 합성 검, 예를 들어, 아카시아, 트라가칸트, 가티 검, 이사폴 껍질의 점액, 전분, 폴리비닐피롤리돈(예를 들어, 포비돈(Povidone)^® CL, 콜리돈(Kollidon)^® CL, 폴리플라스돈(Polyplasdone)^® XL-10 및 포비돈^® K-12), 낙엽송 아라보갈락탄, 비검^®, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 알긴산나트륨 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

일반적으로, 분말 충전 젤라틴 캡슐 제제에는 20-70%의 결합제 수준이 사용된다. 정제 제제의 결합제 사용량 수준은 직접 압축, 습식 과립화, 롤러 압축 또는 기타 부형제, 예를 들어 그 자체가 중간 결합제로서 기능할 수 있는 충전제의 사용 여부에 따라 상이하다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 제제에 대한 결합제 수준을 결정할 수 있지만, 정제 제제에서 최대 70%의 결합제 사용 수준이 일반적이다.

본원에서 설명되는 고체 투여 형태에 사용하기에 적합한 윤활제 또는 활택제는 스테아르산, 수산화칼슘, 활석, 옥수수 전분, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘, 마그네슘, 스테아르산, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 스테아르산아연, 왁스, 스테아로웨트(Stearowet)^®, 붕산, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 류신, 폴리에틸렌 글리콜 또는 메톡시폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어, 카르보왁스(Carbowax)™, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, 프로필렌 글리콜, 올레산나트륨, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 벤조에이트, 마그네슘 또는 나트륨 라우릴 설페이트 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 본원에서 제공되는 일부 실시양태에서, 윤활제는 스테아르산, 수산화칼슘, 활석, 옥수수 전분, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 스테아르산아연 및 왁스로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 본원에서 제공되는 일부 실시양태에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다.

본원에서 설명되는 고체 투여 형태에 사용하기에 적합한 희석제는 당(락토스, 수크로스 및 덱스트로스 포함), 폴리사카라이드(덱스트레이트 및 말토덱스트린 포함), 폴리올(만니톨, 자일리톨 및 소르비톨 포함), 사이클로덱스트린 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 본원에서 제공되는 일부 실시양태에서, 희석제는 락토스, 수 크로스, 덱스트로스, 덱스트레이트, 말토덱스트린, 만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 사이클로덱스트린, 인산칼슘, 황산칼슘, 전분, 개질 전분, 미세결정질 셀룰로스, 마이크로셀룰로스, 및 활석으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 본원에서 제공되는 일부 실시양태에서, 희석제는 미세결정질 셀룰로스이다.

용어 "비수용성 희석제"는 인산칼슘, 황산칼슘, 전분, 개질 전분, 미세결정질 셀룰로스, 마이크로셀룰로스(예를 들어, 약 0.45 g/cm³의 밀도를 가짐, 예를 들어 아비셀, 분말 셀룰로스) 및 활석과 같은 약학적 제제에 전형적으로 사용되는 화합물을 나타낸다.

본원에서 설명되는 고체 투여 형태에 사용하기에 적합한 습윤제는 예를 들어 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 4차 암모늄 화합물(예를 들어, 폴리쿼트(Polyquat) 10^®), 올레산나트륨, 나트륨 라우릴 설페이트, 스테아르산마그네슘, 나트륨 도큐세이트, 트리아세틴, 비타민 E TPGS 등을 포함한다.

본원에서 설명되는 고체 투여 형태에 사용하기에 적합한 계면활성제는 예를 들어 나트륨 라우릴 설페이트, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리소르베이트, 폴락소머, 담즙 염, 글리세릴 모노스테아레이트, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체, 예를 들어, 플루로닉(Pluronic)^®(BASF) 등을 포함한다. 본원에서 제공되는 일부 실시양태에서, 계면활성제는 나트륨 라우릴 설페이트, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리소르베이트, 폴락소머, 담즙 염, 글리세릴 모노스테아레이트, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 본원에서 제공되는 일부 실시양태에서, 계면활성제는 나트륨 라우릴 설페이트이다.

본원에서 설명되는 고체 투여 형태에 사용하기에 적합한 현탁제는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다: 폴리비닐피롤리돈, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈 K12, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25, 또는 폴리비닐피롤리돈 K30, 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 분자량이 약 300 내지 약 6000, 또는 약 3350 내지 약 4000, 또는 약 7000 내지 약 5400일 수 있는 폴리에틸렌 글리콜, 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체(S630), 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시-프로필메틸셀룰로스, 폴리소르베이트-80, 하이드록시에틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 검, 예를 들어, 트라가칸트 검 및 아카시아 검, 구아 검, 잔탄 검을 포함하는 잔탄, 당, 셀룰로직, 예를 들어, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 폴리소르베이트-80, 알긴산나트륨, 폴리에톡실화 소르비탄 모노라우레이트, 폴리에톡실화 소르비탄 모노라우레이트, 포비돈 등.

본원에서 설명되는 고체 투여 형태에 사용하기에 적합한 항산화제는 예를 들어 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 아스코르브산나트륨 및 토코페롤을 포함한다.

본원에서 설명되는 고체 투여 형태에 사용되는 첨가제 사이에는 상당한 중복이 있음을 이해하여야 한다. 따라서, 상기 열거된 첨가제는 본원에서 설명되는 고체 투여 형태에 포함될 수 있는 첨가제 유형을 단지 예시하는 것으로서 제한하는 것이 아닌 것으로 간주되어야 한다. 이러한 첨가제의 양은 원하는 특정 특성에 따라 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

다른 실시양태에서, 약학적 제제의 하나 이상의 층이 가소화된다. 예시적으로, 가소제는 일반적으로 고비점 고체 또는 액체이다. 적합한 가소제는 코팅 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 50 중량%(w/w)로 첨가될 수 있다. 가소제는 디에틸 프탈레이트, 시트레이트 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 아세틸화 글리세라이드, 트리아세틴, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 스테아르산, 스테아롤, 스테아레이트 및 피마자유를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

압축 정제는 상기 설명한 제제의 벌크 블렌드를 압축함으로써 제조된 고체 투여 형태이다. 다양한 실시양태에서, 입안에서 용해되도록 설계된 압축 정제는 하나 이상의 향미제를 포함할 것이다. 다른 실시양태에서, 압축 정제는 최종 압축 정제를 둘러싸는 필름을 포함할 것이다. 일부 실시양태에서, 필름 코팅은 제제로부터 화합물 1의 지연 방출을 제공할 수 있다. 다른 실시양태에서, 필름 코팅은 환자 순응도를 돕는다(예를 들어, 오파드리(Opadry)^® 코팅 또는 당 코팅). 오파드리^®를 포함하는 필름 코팅은 일반적으로 정제 중량의 약 1% 내지 약 3% 범위이다. 다른 실시양태에서, 압축 정제는 하나 이상의 부형제를 포함한다.

캡슐은 예를 들어 화합물 1의 제제의 벌크 블렌드를 캡슐 내부에 배치함으로써 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제제(비수성 현탁액 및 용액)은 연질 젤라틴 캡슐에 배치된다. 일부 실시양태에서, 제제(비수성 현탁액 및 용액)은 경질 쉘 젤라틴 캡슐에 배치된다. 다른 실시양태에서, 제제는 표준 젤라틴 캡슐 또는 비-젤라틴 캡슐, 예를 들어 HPMC를 포함하는 캡슐에 배치된다. 다른 실시양태에서, 제제는 스프링클 캡슐에 배치되며, 여기서 캡슐은 그 전체를 삼킬 수 있거나 또는 캡슐을 개봉하고 내용물을 먹기 전에 음식에 뿌릴 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료 용량은 다중(예를 들어, 2개, 3개 또는 4개) 캡슐로 분할된다. 일부 실시양태에서, 제제의 전체 용량은 캡슐 형태로 전달된다.

다양한 실시양태에서, 화합물 1의 입자 및 하나 이상의 부형제는 건조 블렌딩되고, 경구 투여 후 약 30분 미만, 약 35분 미만, 약 40분 미만, 약 45분 미만, 약 50분 미만, 약 55분 미만 또는 약 60분 미만 내에 실질적으로 붕해되고 이에 의해 위장액 내로 제제가 방출되는 약학적 조성물을 제공하기에 충분한 경도를 갖는 덩어리, 예를 들어 정제로 압축된다.

또 다른 측면에서, 투여 형태는 마이크로캡슐화된 제제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 다른 상용성 물질이 마이크로캡슐화 물질에 존재한다. 예시적인 물질은 pH 조절제, 침식 촉진제, 소포제, 산화 방지제, 향미제, 및 담체 물질, 예를 들어 결합제, 현탁제, 붕해제, 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정화제, 윤활제, 습윤제 및 희석제를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

본원에서 설명되는 마이크로캡슐화에 유용한 물질은 화합물 1을 다른 비상용성 부형제로부터 충분히 분리하는, 화합물 1과 상용성인 물질을 포함한다. 화합물 1과 상용성인 물질은 생체 내에서 화합물 1의 화합물의 방출을 지연시키는 물질이다.

본원에서 설명되는 화합물을 포함하는 제제의 방출을 지연시키는 데 유용한 예시적인 마이크로캡슐화 물질은 다음을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다: 하이드록시프로필 셀룰로스 에테르(HPC), 예를 들어 클루셀^® 또는 니쏘(Nisso) HPC, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로스 에테르(L-HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 에테르(HPMC), 예를 들어 세피필름(Seppifilm)-LC, 파마코트^®, 메톨로즈(Metolose) SR, 메토셀^®-E, 오파드리 YS, 프리마플로(PrimaFlo), 베네셀(Benecel) MP824, 및 베네셀 MP843, 메틸셀룰로스 중합체, 예를 들어 메토셀^®-A, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트 아쿼에이트(HF-LS, HF-LG, HF-MS) 및 메톨로즈^®, 에틸셀룰로스(EC) 및 이들의 혼합물, 예를 들어 E461, 에토셀^®, 아쿠알론(Aqualon)^®-EC, 슈어리스(Surelease)^®, 폴리비닐 알코올(PVA), 예를 들어 오파드리 AMB, 하이드록시에틸셀룰로스, 예를 들어 나트로솔(Natrosol)^®, 카르복시메틸셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스의 염(CMC), 예를 들어 아쿠알론^®-CMC, 폴리비닐 알코올 및 폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 예를 들어 콜리코트(Kollicoat) IR^®, 모노글리세라이드(미베롤(Myverol)), 트리글리세라이드(KLX), 폴리에틸렌 글리콜, 개질 식품 전분, 아크릴 중합체 및 아크릴 중합체와 셀룰로스 에테르의 혼합물, 예를 들어 유드라기트(Eudragit)^® EPO, 유드라기트^® L30D-55, 유드라기트^® FS 30D, 유드라기트^® L100-55, 유드라기트^® L100, 유드라기트^® S100, 유드라기트^® RD100, 유드라기트^® E100, 유드라기트^® L12.5, 유드라기트^® S12.5, 유드라기트^® NE30D 및 유드라기트^® NE 40D, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 세피필름, 예를 들어, HPMC 및 스테아르산의 혼합물, 사이클로덱스트린 및 이들 물질의 혼합물.

또 다른 실시양태에서, 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350 및 PEG 800, 스테아르산, 프로필렌 글리콜, 올레산 및 트리아세틴과 같은 가소제가 마이크로캡슐화 물질에 혼입된다. 다른 실시양태에서, 약학적 조성물의 방출을 지연시키는 데 유용한 마이크로캡슐화 물질은 USP 또는 NF(National Formulary)에 포함된 것이다. 또 다른 실시양태에서, 마이크로캡슐화 물질은 클루셀이다. 또 다른 실시양태에서, 마이크로캡슐화 물질은 메토셀이다.

마이크로캡슐화된 화합물 1은 예를 들어 분무 건조 공정, 방사 디스크-용매 공정, 고온 용융 공정, 분무 냉각 방법, 유동층, 정전기 증착, 원심분리 압출, 회전 현탁액 분리, 액체-가스 또는 고체-가스 계면에서의 중합, 압력 압출 또는 분무 용매 추출조를 포함하는 여러 방법에 의해 제제화될 수 있다. 이에 더하여, 복합 코아세르베이션, 용매 증발, 중합체-중합체 비상용성, 액체 매질에서의 계면 중합, 현장 중합, 액체 내 건조 및 액체 매질에서의 탈용매와 같은 여러 화학적 기술도 사용될 수 있다. 또한, 롤러 압축, 압출/구형화, 코아세르베이션 또는 나노 입자 코팅과 같은 다른 방법도 사용할 수 있다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 입자는 상기 형태 중 하나로 제제화되기 전에 마이크로캡슐화된다. 또 다른 실시양태에서, 입자의 일부 또는 대부분은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)]에 기재된 것과 같은 표준 코팅 절차를 사용하여 추가로 제제화되기 전에 코팅된다.

다른 실시양태에서, 화합물 1의 고체 투여 제제는 하나 이상의 층으로 가소 화(코팅)된다. 예시적으로, 가소제는 일반적으로 고비점 고체 또는 액체이다. 적합한 가소제는 코팅 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 50 중량%(w/w)로 첨가될 수 있다. 가소제는 디에틸 프탈레이트, 시트레이트 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 아세틸화 글리세라이드, 트리아세틴, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 스테아르산, 스테아롤, 스테아레이트 및 피마자유를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

다른 실시양태에서, 화합물 1을 함유하는 제제를 포함하는 분말은 하나 이상의 약학적 부형제 및 향미제를 포함하도록 제제화될 수 있다. 이러한 분말은 예를 들어 제제 및 선택적인 약학적 부형제를 혼합하여 벌크 블렌드 조성물을 형성함으로써 제조될 수 있다. 추가의 실시양태는 또한 현탁제 및/또는 습윤제를 포함한다. 이 벌크 블렌드는 단위 용량 포장 또는 다중 용량 포장 단위로 균일하게 세분된다.

또 다른 실시양태에서, 발포성 분말도 본 개시내용에 따라 제조된다. 발포성 염은 경구 투여를 위해 물에 약물을 분산시키는 데 사용되었다. 발포성 염은 일반적으로 중탄산나트륨, 시트르산 및/또는 타르타르산으로 구성된 건조 혼합물에 약제를 포함하는 과립 또는 거친 분말이다. 본원에서 설명되는 조성물의 염이 물에 첨가될 때, 산 및 염기가 반응하여 이산화탄소 가스를 방출하여 "발포"를 유발한다. 발포성 염의 예는 예를 들어 다음 성분을 포함한다: 중탄산나트륨 또는 중탄산나트륨과 탄산나트륨의 혼합물, 시트르산 및/또는 타르타르산. 이산화탄소의 방출을 야기하는 임의의 산-염기 조합물은 성분이 약학적 용도에 적합하고 약 6.0 이상의 pH를 생성하다면 중탄산나트륨 및 시트르산 및 타르타르산의 조합물 대신에 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 고체 투여 형태는 장용 코팅 지연 방출 경구 투여 형태로서, 즉, 장용 코팅을 사용하여 위장관의 소장에서의 방출에 영향을 미치는 본원에서 설명되는 바와 같은 약학적 조성물의 경구 투여 형태로서 제제화될 수 있다. 장용 코팅된 투여 형태는 그 자체가 코팅되거나 코팅되지 않은 활성 성분 및/또는 기타 조성물 성분의 과립, 분말, 펠렛, 비드 또는 입자를 함유하는 압축 또는 성형 또는 압출된 정제/몰드(코팅 또는 비코팅)일 수 있다. 장용 코팅된 경구 투여 형태는 또한 자체적으로 코팅되거나 코팅되지 않은 고체 담체 또는 조성물의 펠렛, 비드 또는 과립을 함유하는 캡슐(코팅 또는 비코팅)일 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "지연 방출"은 지연 방출 변경이 없었다면 달성되었을 것보다 더 먼 장의 일반적으로 예측 가능한 일부 위치에서 방출이 달성될 수 있도록 하는 전달을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 방출 지연 방법은 코팅이다. 임의의 코팅은 전체 코팅이 약 5 미만의 pH에서 위장관액에 용해되지 않고 약 5 이상의 pH에서 용해되도록 충분한 두께로 도포되어야 한다. pH 의존성 용해도 프로파일을 나타내는 임의의 음이온성 중합체는 하부 위장관으로의 전달을 달성하기 위해 본원에서 설명되는 방법 및 조성물에서 장용 코팅으로서 사용될 수 있는 것으로 예상된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 중합체는 음이온성 카르복실산 중합체이다. 다른 실시양태에서, 중합체 및 이들의 상용성 혼합물, 및 이들의 일부 특성은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:

곤충의 수지 분비물로부터 얻은 정제된 제품인, 정제된 락(lac)이라고도하는 셸락(shellac). 이 코팅은 pH >7의 매질에서 용해된다.

아크릴 중합체. 아크릴 중합체의 성능(주로 생물학적 유체에서의 용해도)은 치환 정도 및 유형에 따라 달라질 수 있다. 적합한 아크릴 중합체의 예는 메타크릴산 공중합체 및 암모늄 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다. 유드라기트 시리즈 E, L, S, RL, RS 및 NE(Rohm Pharma)는 유기 용매, 수성 분산액에 용해된 상태로 또는 건조 분말로서 이용 가능하다. 유드라기트 시리즈 RL, NE 및 RS는 위장관에서 불용성이지만 투과성이 있으며 주로 결장 표적화에 사용된다. 유드라기트 시리즈 E는 위장에서 용해된다. 유드라기트 시리즈 L, L-30D 및 S는 위에서 불용성이며, 장에서 용해된다.

셀룰로스 유도체. 적합한 셀룰로스 유도체의 예는 에틸 셀룰로스; 및 셀룰로스의 부분 아세테이트 에스테르와 프탈산 무수물의 반응 혼합물이다. 성능은 대체 정도 및 유형에 따라 달라질 수 있다. 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP)는 pH >6에서 용해된다. 아쿠아테릭(Aquateric)(FMC)은 수성 기반 시스템이며, 입자가 1 μm 미만인 분무 건조된 CAP 슈도라텍스(psuedolatex)이다. 아쿠아테릭의 다른 구성 요소에는 플루로닉, 트윈(Tween) 및 아세틸화 모노글리세라이드가 포함될 수 있다. 다른 적합한 셀룰로스 유도체는 다음을 포함한다: 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트(Eastman); 메틸셀룰로스(파마코트, 메토셀); 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP); 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 숙시네이트(HPMCS); 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(예를 들어, AQOAT(Shin Etsu)). 성능은 대체 정도 및 유형에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어 HP-50, HP-55, HP-55S 또는 HP-55F 등급과 같은 HPMCP가 적합하다. 성능은 대체 정도 및 유형에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 적합한 등급의 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시 네이트는 pH 5에서 용해되는 AS-LG(LF), pH 5.5에서 용해되는 AS-MG(MF) 및 보다 높은 pH에서 용해되는 AS-HG(HF)가 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 중합체는 과립 또는 수분산액용 미세 분말; 폴리 비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP)로서 제공된다. PVAP는 pH >5에서 용해되며, 수증기 및 위장액에 대한 투과성이 훨씬 더 작다.

일부 실시양태에서, 코팅은 가소제 및 가능하게는 다른 코팅 부형제, 착색제, 활석 및/또는 스테아르산마그네슘을 함유할 수 있고, 일반적으로 함유한다. 적합한 가소제는 트리에틸 시트레이트(시트로플렉스(Citroflex) 2), 트리아세틴(글리세릴 트리아세테이트), 아세틸 트리에틸 시트레이트(시트로플렉(Citroflec) A2), 카르보왁스 400(폴리에틸렌 글리콜 400), 디에틸 프탈레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸화 모노글리세라이드, 글리세롤, 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜, 및 디부틸 프탈레이트를 포함한다. 특히, 음이온성 카르복실산 아크릴 중합체는 일반적으로 10-25 중량%의 가소제, 특히 디부틸 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트 및 트리아세틴을 함유할 것이다. 스프레이 또는 팬 코팅과 같은 기존의 코팅 기술이 코팅을 적용하는 데 사용된다. 코팅 두께는 장관에서 원하는 국소 전달 부위에 도달 할 때까지 경구 투여 형태가 손상되지 않도록 하기에 충분하여야 한다.

착색제, 점착 감소제, 계면활성제, 소포제, 윤활제(예를 들어, 카르나우바 왁스 또는 PEG)가 가소제에 추가하여 코팅에 첨가되어 코팅 물질을 가용화 또는 분산시키고, 코팅 성능 및 코팅된 제품을 개선할 수 있다.

다른 실시양태에서, 화합물 1을 포함하는, 본원에서 설명되는 제제는 박동성 투여 형태를 사용하여 전달된다. 박동성 투여 형태는 제어된 지연 시간 후 또는 특정 부위에서 미리 결정된 시점에서 하나 이상의 즉시 방출 펄스를 제공할 수 있다. 다른 유형의 제어 방출 시스템을 사용할 수 있다. 이러한 전달 시스템의 예는 예를 들어 폴리락트산 및 폴리글리콜산, 폴리무수물 및 폴리카프로락톤과 같은 중합체 기반 시스템; 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르 및 지방산과 같은 스테롤, 또는 모노-, 디- 및 트리글리세라이드와 같은 중성 지방을 포함하는 지질인 비중합체 기반 시스템인 다공성 매트릭스; 하이드로겔 방출 시스템; 실라스틱(silastic) 시스템; 펩타이드 기반 시스템; 왁스 코팅, 생침식성 투여 형태, 기존의 결합제를 사용하는 압축 정제 등을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Liberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2 Ed., Vol. 1, pp. 209-214 (1990)]; [Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2^nd Ed., pp. 751-753 (2002)]; 미국 특허 4,327,725, 4,624,848, 4,968,509, 5,461,140, 5,456,923, 5,516,527, 5,622,721, 5,686,105, 5,700,410, 5,977,175, 6,465,014 및 6,932,983을 참조하고, 이들 문헌은 각각 구체적으로 참조로 포함된다.

일부 실시양태에서, 대상체에게 경구 투여하기 위한, 화합물 1의 입자 및 적어도 하나의 분산제 또는 현탁제를 포함하는 약학적 제제가 제공된다. 제제는 현탁액을 위한 분말 및/또는 과립일 수 있고, 물과 혼합시 실질적으로 균일한 현탁액이 수득된다.

제시된 첨가제는 종종 현장의 상이한 실무자에 의해 상이하게 분류되거나 일반적으로 임의의 여러 상이한 기능을 위해 사용되기 때문에, 본원에서 설명되는 수성 분산액 또는 현탁액에 사용되는 상기 나열된 첨가제 사이에 중첩이 있음을 이해하여야 한다. 따라서, 상기 열거된 첨가제는 본 명세서에서 설명되는 제제에 포함될 수 있는 첨가제 유형을 단지 예시하는 것이며 제한적인 의미가 아닌 것으로 간주되어야 한다. 이러한 첨가제의 양은 원하는 특정 특성에 따라 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.

방법

일부 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1의 결정형을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 고뇨산혈증 또는 통풍을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1의 결정형을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 고뇨산혈증을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1의 결정형을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 통풍을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 형태 3의 결정형을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 고뇨산혈증 또는 통풍을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 형태 3의 결정형을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 고뇨산혈증을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 형태 3의 결정형을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 통풍을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 형태 2의 결정형을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 고뇨산혈증 또는 통풍을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 형태 2의 결정형을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 고뇨산혈증을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 형태 2의 결정형을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 통풍을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 형태 1의 결정형을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 고뇨산혈증 또는 통풍을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 형태 1의 결정형을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 고뇨산혈증을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 형태 1의 결정형을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 통풍을 치료하는 방법이 제공된다.

투여 방법 및 치료 요법

일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 혈청 요산(sUA)의 저하가 도움이 되는 질환 또는 병태의 치료를 위한 약물의 제조에 사용된다. 또한, 본원에서 설명되는 임의의 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 개체에서 상기 질환 또는 병태를 치료하는 방법은 결정질 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물을 치료 유효량으로 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1을 함유하는 조성물은 예방, 치료 또는 유지 처치를 위해 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1을 함유하는 조성물은 치료적 적용을 위해 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1을 함유하는 조성물은 예방적 적용을 위해 투여된다.

치료적 적용에서, 조성물은 질환 또는 병태의 증상을 치료하거나 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분한 양으로, 이미 질환 또는 병태를 앓고 있는 환자에게 투여된다. 상기 용도에 효과적인 양은 질환 또는 병태의 중증도 및 경과, 이전의 요법, 환자의 건강 상태, 체중, 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단에 따라 결정될 것이다.

예방적 적용에서, 본원에서 설명되는 화합물을 함유하는 조성물은 특정 질환, 장애 또는 병태에 민감하거나 그 위험이 있는 환자에게 투여된다. 그러한 양은 "예방 유효량 또는 용량"으로 정의된다. 상기 용도에서, 정확한 양은 또한 환자의 건강 상태, 체중 등에 따라 결정된다. 환자에게 사용하는 경우, 상기 용도에 대한 유효량은 질환, 장애 또는 병태의 중증도 및 경과, 이전의 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단에 따라 결정될 것이다.

일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 격일로 투여된다.

일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 1일 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 1일 4회 투여된다.

환자의 상태가 개선되지 않는 경우, 의사의 재량에 따라 화합물의 투여는 만성적으로, 즉, 환자의 질환 또는 병태의 증상을 개선하거나 달리 제어하거나 제한하기 위해 환자의 일생 동안을 포함하는 연장된 기간 동안 투여될 수 있다.

환자의 상태가 개선되면, 필요한 경우 유지 용량이 투여된다. 그 후, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 둘 모두는 증상의 함수로서 개선된 질환, 장애 또는 병태가 유지되는 수준으로 감소될 수 있다. 그러나, 환자는 증상이 재발할 경우 장기적으로 간헐적 치료가 필요할 수 있다.

상기 양에 상응하는 주어진 제시된 작용제의 양은 특정 화합물, 질환 또는 병태 및 그의 중증도, 치료를 필요로 하는 대상체 또는 숙주의 정체성(예를 들어, 체중)과 같은 인자에 따라 달라질 수 있지만, 그럼에도 불구하고, 예를 들어 투여되는 특정 작용제, 투여 경로, 치료되는 병태, 및 치료되는 대상체 또는 숙주를 포함하는, 환자를 둘러싼 특정 상황에 따라 현장에서 인식되는 방식으로 결정될 수 있다. 그러나, 일반적으로 성인 인간 치료에 사용되는 용량은 일반적으로 하루에 약 0.02 - 약 5000 mg, 일부 실시양태에서, 하루에 약 1 - 약 1500 mg의 범위일 것이다. 요구되는 용량은 단일 용량으로 또는 동시에(또는 짧은 시간에 걸쳐) 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할 용량으로, 예를 들어 하루에 2, 3, 4개 또는 그 초과의 하위 용량으로 편리하게 제시될 수 있다.

본원에서 설명되는 약학적 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 단위 투여 형태에서, 제제는 적절한 양의 하나 이상의 화합물을 함유하는 단위 용량으로 분할된다. 단위 투여량은 개별적인 양의 제제를 포함하는 패키지 형태일 수 있다. 비제한적인 예는 포장된 정제 또는 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 내의 분말이다. 수성 현탁액 조성물은 단일 용량의 재밀봉 불가능한 용기에 포장될 수 있다. 대안적으로, 다중 용량 재밀봉 가능한 용기가 사용될 수 있으며, 이 경우 조성물에 방부제를 포함하는 것이 일반적이다. 단지 예로서, 비경구 주사용 제제는 앰플 또는 다중 용량 용기를 포함하지만 이에 제한되지 않는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다.

본원에서 설명되는 화합물에 적합한 일일 투여량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 20 mg/kg이다. 한 실시양태에서, 일일 투여량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 인간을 포함하지만 이에 제한되지 않는 더 큰 포유동물에서 지시된 일일 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 1000 mg 범위이고, 단일 용량으로, 하루에 4번까지를 포함하지만 이에 제한되지 않는 분할 용량으로 또는 연장 방출 형태로 편리하게 투여된다. 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 약 1 내지 약 500 mg의 활성 성분을 포함한다. 한 실시양태에서, 단위 투여량은 약 1 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 400 mg, 또는 약 500 mg이다. 상기 범위는 단지 제안하는 것으로서, 이것은 개별 치료 요법과 관련된 변수의 수가 많고 이러한 권장 값에서의 상당한 이탈이 드문 일이 아니기 때문이다. 이러한 투여량은 사용된 화합물의 활성, 치료할 질환 또는 병태, 투여 방식, 개별 대상체의 요구 사항, 치료되는 질환 또는 병태의 중증도 및 담당의 판단에 제한되지 않는 많은 변수에 따라 변경될 수 있다.

상기 치료 요법의 독성 및 치료 효과는 LD₅₀(집단의 50%에 대해 치사적인 용량) 및 ED₅₀(집단의 50%에서 치료적으로 효과적인 용량)의 결정을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 세포 배양액 또는 실험 동물에서 표준 약학적 과정에 의해 결정될 수 있다. 독성 효과와 치료 효과 사이의 용량 비율은 치료 지수이며, 이것은 LD₅₀과 ED₅₀ 사이의 비율로 표현할 수 있다. 세포 배양물 분석 및 동물 연구에서 얻은 데이터는 인간에서 사용하기 위한 다양한 투여량을 제제화하기 위해 사용할 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 최소의 독성으로 ED₅₀을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있다. 투여량은 사용되는 투여 형태 및 사용되는 투여 경로에 따라 상기 범위 내에서 달라질 수 있다.

조합 치료

본원에서 설명되는 화합물 1 및 이의 조성물은 또한 치료되는 병태에 대한 치료적 가치를 위해 선택된 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 일반적으로, 본원에서 설명되는 조성물, 및 조합 요법이 사용되는 실시양태에서 다른 치료제는 동일한 약학적 조성물로 투여될 필요가 없고, 상이한 물리적 및 화학적 특성으로 인해 상이한 경로로 투여되어야 할 수 있다. 가능한 경우, 동일한 약학적 조성물에서 투여 방식의 결정 및 투여 권고는 임상의의 지식 내에서 이루어질 수 있다. 초기 투여는 현장에서 인정된 확립된 프로토콜에 따라 이루어질 수 있으며, 이후에 관찰된 효과에 따라 투여량, 투여 방식 및 투여 시간은 임상의에 의해 조정될 수 있다.

특정 예에서, 본원에서 설명되는 결정질 화합물 1을 또 다른 치료제와 조합하여 투여하는 것이 적절할 수 있다. 단지 예로서, 결정질 화합물 1과 같은 본원의 화합물 중 하나를 투여할 때 환자가 경험하는 부작용 중 하나가 메스꺼움인 경우, 항-메스꺼움제를 초기 치료제와 조합하여 투여하는 것이 적절할 수 있다. 또는, 단지 예로서, 본원에서 설명되는 화합물 중 하나의 치료 효과는 보조제의 투여에 의해 향상될 수 있다(즉, 보조제는 그 자체로 최소한의 치료 이익을 가질 수 있지만, 또 다른 치료제와 조합할 때 환자에 대한 전체 치료 이익이 향상된다). 또는, 단지 예로서, 환자가 경험하는 이익은 또한 치료 이익을 갖는 또 다른 치료제(치료 요법도 포함)와 함께 본원에서 설명되는 화합물 중 하나를 투여함으로써 증가될 수 있다. 어떤 경우이든, 치료되는 질환, 장애 또는 병태에 관계없이 환자가 경험하는 전반적인 이익은 단순히 두 치료제의 상가적 효과일 수 있거나 또는 환자가 시너지 효과를 경험할 수 있다.

일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 크산틴 옥시다제 억제제와 조합하여 투여된다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 크산틴 옥시다제 억제제와 조합하여 투여되며, 여기서 크산틴 옥시다제 억제제는 알로푸리놀, 옥시푸리놀, 페북소스타트, 토피록소스타트 또는 이노시톨이다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 크산틴 옥시다제 억제제와 조합하여 투여되며, 여기서 크산틴 옥시다제 억제제는 알로푸리놀이다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 크산틴 옥시다제 억제제와 조합하여 투여되며, 여기서 크산틴 옥시다제 억제제는 옥시푸리놀이다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 크산틴 옥시다제 억제제와 조합하여 투여되며, 여기서 크산틴 옥시다제 억제제는 페북소스타트이다. 일부 실시예에서, 결정질 화합물 1은 크산틴 옥시다제 억제제와 조합하여 투여되며, 여기서 크산틴 옥시다제 억제제는 토피록소스타트이다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 크산틴 옥시다제 억제제와 조합하여 투여되며, 여기서 크산틴 옥시다제 억제제는 오시톨이다.

일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1 및 크산틴 옥시다제 억제제는 단일 투여 형태로 조합하여 투여된다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1 및 크산틴 옥시다제 억제제는 별도의 투여 형태로 조합하여 투여된다.

일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 SGLT2 억제제와 조합하여 투여된다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 SGLT2 억제제와 조합하여 투여되며, 여기서 SGLT2 억제제는 카나글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진, 엠파글리플로진/리나글립틴, 엠파글리플로진/메트포르민 또는 다파글리플로진/메트포르민이다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 SGLT2 억제제와 조합하여 투여되며, 여기서 SGLT2 억제제는 카나글리플로진이다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 SGLT2 억제제와 조합하여 투여되며, 여기서 SGLT2 억제제는 다파글리플로진이다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 SGLT2 억제제와 조합하여 투여되며, 여기서 SGLT2 억제제는 엠파글리플로진이다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 SGLT2 억제제와 조합하여 투여되며, 여기서 SGLT2 억제제는 엠파글리플로진/리나글립틴이다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 SGLT2 억제제와 조합하여 투여되며, 여기서 SGLT2 억제제는 엠파글리플로진/메트포르민이다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 SGLT2 억제제와 조합하여 투여되며, 여기서 SGLT2 억제제는 다파글리플로진/메트포르민이다.

일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1 및 SGLT2 억제제는 단일 투여 형태로 조합하여 투여된다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1 및 SGLT2 억제제는 별도의 투여 형태로 조합하여 투여된다.

일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 크산틴 옥시다제 억제제 및 SGLT2 억제제와 조합하여 투여된다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 크산틴 옥시다제 억제제 및 SGLT2 억제제와 조합하여 투여되며, 여기서 크산틴 옥시다제 억제제는 알로푸리놀, 옥시푸리놀, 페북소스타트, 토피록소스타트 또는 이노시톨이고, SGLT2 억제제는 카나글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진, 엠파글리플로진/리나글립틴, 엠파글리플로진/메트포르민, 또는 다파글리플로진/메트포르민이다.

일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 크산틴 옥시다제 억제제 및 SGLT2 억제제는 단일 투여 형태로 조합하여 투여된다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 크산틴 옥시다제 억제제 및 SGLT2 억제제는 별도의 투여 형태로 조합하여 투여된다.

사용되는 화합물의 특정 선택은 치료 의사의 진단 및 환자의 상태에 대한 판단 및 적절한 치료 프로토콜에 따라 결정될 것이다. 화합물은 질환, 장애 또는 병태의 특성, 환자의 상태 및 사용된 화합물의 실제 선택에 따라 병용하여(예를 들어, 동시에, 본질적으로 동시에 또는 동일한 치료 프로토콜 내에서) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 투여 순서 및 치료 프로토콜 동안 각각의 치료제의 투여 반복 횟수는 치료되는 질환 및 환자의 상태를 평가한 후에 의사의 지식 범위 내에서 결정될 수 있다.

치료 유효 투여량은 약물이 치료 조합에 사용될 때 다양할 수 있다. 조합 치료 요법에 사용하기 위한 약물 및 다른 작용제의 치료 유효 용량을 실험적으로 결정하는 방법은 문헌에 설명되어 있다. 예를 들어, 독성 부작용을 최소화하기 위해 보다 빈번하고 더 낮은 용량을 제공하는 것과 같은 규칙적인(metronomic) 투여의 사용이 문헌에 광범위하게 설명되어 있다. 조합 치료에는 환자의 임상 관리를 돕기 위해 다양한 시간에 시작하고 중지되는 주기적 치료가 추가로 포함된다.

본원에서 설명되는 조합 요법의 경우, 공동 투여된 화합물의 투여량은 사용되는 공동 약물의 유형, 사용되는 특정 약물, 치료되는 질환 또는 병태 등에 따라 물론 달라질 것이다. 또한, 하나 이상의 생물학적 활성제와 공동 투여되는 경우, 본원에서 제공되는 화합물은 생물학적 활성제(들)와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우, 치료 의사는 생물학적 활성제(들)와 조합하여 단백질을 투여하는 적절한 순서를 결정할 것이다.

임의의 경우에, 다중 치료제(그 중 하나는 본원에서 설명되는 결정질 화합물 1 임)가 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여될 수 있다. 동시에 투여되는 경우, 다수의 치료제는 하나의 통합된 형태 또는 다수의 형태로 제공될 수 있다(단지 예를 들어, 하나의 알약 또는 두 개의 개별 알약으로서). 치료제 중 하나는 다중 용량으로 제공될 수 있거나, 둘 모두 다중 용량으로 제공될 수 있다. 동시에 투여되지 않는 경우에는, 다중 투여 사이의 타이밍은 0주 초과 내지 4주 미만까지 다양할 수 있다. 추가로, 조합 방법, 조성물 및 제제는 단지 2개의 작용제의 사용으로 제한되지 않고; 여러 치료 조합의 사용도 고려된다.

완화가 요구되는 병태(들)를 치료, 예방 또는 개선하기 위한 투여 요법은 다양한 요인에 따라 조정될 수 있다. 이러한 인자에는 대상체의 연령, 체중, 성별, 식이 및 의학적 상태뿐만 아니라 대상체가 앓고 있는 장애 또는 병태가 포함된다. 따라서, 실제로 사용되는 투여 요법은 광범위하게 변할 수 있고, 따라서 본원에서 제시되는 투여 요법에서 벗어날 수 있다.

본원에서 개시되는 조합 요법을 구성하는 약제는 조합된 투여 형태 또는 실질적으로 동시 투여가 의도되는 별도의 투여 형태일 수 있다. 조합 요법을 구성하는 약제는 또한 순차적으로 투여될 수 있으며, 여기서 어느 하나의 치료 화합물은 2단계 투여를 요구하는 요법에 의해 투여된다. 2단계 투여 요법은 활성제의 순차적 투여 또는 개별 활성제를 간격을 두고 투여할 것을 요구할 수 있다. 다중 투여 단계 사이의 시간은 약제의 효능, 용해도, 생체 이용률, 혈장 반감기 및 운동학적 프로파일과 같은 각각의 약제의 특성에 따라 몇 분에서 몇 시간까지의 범위일 수 있다. 또한, 표적 분자 농도의 일주기 변화 역시 최적의 투여 간격을 결정할 수 있다.

추가로, 본원에서 설명되는 화합물은 또한 환자에게 상가적 또는 상승적 효과를 제공할 수 있는 절차와 조합하여 사용될 수 있다. 단지 예로서, 환자는 본원에서 설명되는 방법에서 치료 및/또는 예방적 이득을 발견할 것으로 예상되며, 여기서 본원에서 개시되는 화합물의 약학적 조성물 및/또는 다른 치료제와의 조합물은 개체가 특정 질환 또는 병태와 상호 관련된 돌연변이 유전자의 보유자인지 결정하기 위해 유전자 검사와 조합된다.

본원에서 설명되는 화합물 및 조합 요법은 질환 또는 병태의 발생 전, 발생 동안 또는 발생 후에 투여될 수 있으며, 화합물을 함유하는 조성물의 투여 타이밍은 다양할 수 있다. 따라서, 예를 들어 상기 화합물은 예방제로서 사용될 수 있으며, 질환 또는 병태의 발생을 예방하기 위해 병태 또는 질환이 발생하는 경향이 있는 대상체에게 지속적으로 투여될 수 있다. 초기 투여는 예를 들어 정맥내 주사, 볼루스 주사, 약 5분 내지 약 5시간에 걸친 주입, 알약, 캡슐, 경피 패치, 협측 전달 등, 또는 이들의 조합과 같은 임의의 실제적인 경로를 통해 이루어질 수 있다. 화합물은 바람직하게는 질환 또는 병태의 발병이 검출되거나 의심된 후에 실행 가능한 한 빨리 및 질환 또는 병태의 치료에 필요한 시간 동안 투여된다. 치료 기간은 각각의 대상체마다 다를 수 있으며, 지정된 기준을 사용하여 기간을 결정할 수 있다.

키트/제조품

본원에서 설명되는 치료 목적의 사용 방법에 사용하기 위해, 키트 및 제조품이 또한 본원에서 설명된다. 이러한 키트는 캐리어, 패키지, 또는 하나 이상의 용기, 예를 들어 바이알, 튜브 등을 수용하도록 구획화된 용기를 포함하며, 각각의 용기(들)는 본원에서 설명되는 방법에 사용되는 개별 요소 중 하나를 포함한다. 적합한 용기는 예를 들어 병, 바이알, 주사기 및 시험관을 포함한다. 한 실시양태에서, 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 재료로 형성된다.

본원에서 제공되는 제조품은 포장 재료를 포함한다. 의약품 포장에 사용하기 위한 포장 재료는 예를 들어 미국 특허 제5,323,907호를 포함한다. 약학적 포장 재료의 예는 블리스터 팩, 병, 튜브, 백, 용기, 병, 및 선택된 제제 및 의도된 투여 및 치료 방식에 적합한 임의의 포장 재료를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 화합물 또는 조성물은 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유할 수 있는 패키지 또는 디스펜서 장치에 제공된다. 본원에서 설명되는 화합물 또는 조성물은 단독으로 포장되거나, 또 다른 화합물 또는 또 다른 성분 또는 첨가제와 함께 포장된다. 일부 실시양태에서, 패키지는 약학적 조성물의 성분 중 하나 이상으로 채워진 하나 이상의 용기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 패키지는 금속 또는 플라스틱 포일, 예를 들어 블리스터 팩을 포함한다. 일부 실시양태에서, 패키지 또는 디스펜서 장치는 신생물성 질환을 치료하기 위한 화합물 또는 조성물의 투여 설명서와 같은 투여 설명서를 수반한다. 일부 실시양태에서, 패키지 또는 디스펜서에는 의약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에서 규정한 형식으로 용기와 결합된 통지가 함께 제공되며, 상기 통지는 인체 또는 수의학적 투여를 위한 약물 형태에 대한 상기 기관의 승인을 반영하는 것이다. 일부 실시양태에서, 이러한 통지는 예를 들어 처방 약물에 대해 미국 식품의약국(FDA)에 의해 승인된 라벨링, 또는 승인된 제품 삽입물이다. 일부 실시양태에서, 적합한 약학적 담체 내에 제제화된 본원에서 제공되는 화합물을 포함하는 조성물이 제조되고, 적절한 용기에 배치되고, 지시된 병태의 치료를 위해 라벨링된다.

예를 들어, 용기(들)는 선택적으로 조성물 내의 또는 본원에서 개시되는 또 다른 작용제와 조합된 결정질 화합물 1을 포함한다. 이러한 키트는 선택적으로 본원에서 설명되는 방법에서의 그의 사용과 관련된 식별 설명 또는 라벨 또는 설명서를 포함한다.

키트는 일반적으로 내용물을 나열하는 라벨 및/또는 사용 설명서, 및 사용 설명서가 있는 패키지 삽입물을 포함한다. 또한, 일반적으로 설명서의 세트도 포함될 것이다.

한 실시양태에서, 라벨은 용기 상에 있거나 용기와 결합되어 있다. 한 실시양태에서, 라벨을 형성하는 문자, 숫자 또는 기타 문자가 용기 자체에 부착, 성형 또는 에칭될 때 라벨은 용기 상에 있고; 라벨은 예를 들어 패키지 삽입물로서 용기를 유지하는 수용체 또는 캐리어 내에 존재할 때 용기와 결합된 것이다. 한 실시양태에서, 라벨은 내용물이 특정 치료 적용을 위해 사용될 것임을 표시하기 위해 사용된다. 라벨은 또한 본원에서 설명되는 방법에서와 같이 내용물의 사용 지시를 나타낸다.

특정 실시양태에서, 약학적 조성물은 본원에서 제공되는 화합물을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유하는 팩 또는 디스펜서 장치에 제공된다. 예를 들어, 팩에는 블리스터 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 포일이 포함되어 있다. 한 실시양태에서, 팩 또는 디스펜서 장치는 투여 설명서를 수반한다. 한 실시양태에서, 팩 또는 디스펜서는 또한 의약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에서 규정한 형식으로 용기와 결합된 통지가 함께 제공되며, 상기 통지는 인체 또는 수의학적 투여를 위한 약물 형태에 대한 상기 기관의 승인을 반영하는 것이다. 이러한 통지는 예를 들어 처방 약물에 대해 미국 식품의약국(FDA)에 의해 승인된 라벨링, 또는 승인된 제품 삽입물이다. 한 실시양태에서, 적합한 약학적 담체 내에 제제화된 본원에서 제공되는 화합물을 포함하는 조성물이 제조되고, 적절한 용기에 배치되고, 지시된 병태의 치료를 위해 라벨링된다.

실시예

약어 목록

본 발명의 설명 전반에 걸쳐 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않는 한, 다음 약어는 다음 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:

ACN 또는 MeCN 아세토니트릴

Bn 벤질

BOC 또는 Boc tert-부틸 카르바메이트

t-Bu tert-부틸

Cy 사이클로헥실

DCE 디클로로에탄(ClCH₂CH₂Cl)

DCM 디클로로메탄(CH₂ Cl₂)

DIPEA 또는 DIEA 디이소프로필에틸아민

DMAP 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘

DMF 디메틸포름아미드

DMA N,N-디메틸아세트아미드

DMSO 디메틸설폭사이드

eq 또는 equiv 당량

Et 에틸

Et₂O 디에틸 에테르

EtOH 에탄올

EtOAc 에틸 아세테이트

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

Me 메틸

MeOH 메탄올

MS 질량 분광법

GC 가스 크로마토그래피

h 시간

KF 칼 피셔

min 분

MsOH 메탄설폰산

NMR 핵 자기 공명

RP-HPLC 역상 고성능 액체 크로마토그래피

r.t. 실온

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라하이드로푸란

TLC 박층 크로마토그래피

V 부피

I. 화학적 합성

달리 명시되지 않는 한, 시약 및 용매는 상업적 공급업체로부터 공급받은 상태로 사용되었다. 수분 및/또는 산소에 민감한 합성 변형을 위해 무수 용매 및 오븐 건조된 유리 제품이 사용되었다. 수율은 최적화되지 않았다. 반응 시간은 대략적인 것이며, 최적화되지 않았다. 컬럼 크로마토그래피 및 박층 크로마토그래피(TLC)는 달리 명시되지 않는 한 실리카겔에서 수행되었다.

실시예 1: (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7- d ₄ )메탄온(화합물 1)의 제조

단계 1: 2-하이드록시벤즈알데하이드-3,4,5,6- d ₄ (Int-1)

ACN(10 V) 중의 펜-d ₆ -올(1.0 eq), 염화마그네슘(1.5 eq) 및 트리에틸아민(3.7 eq)의 용액을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 포름알데하이드(8.0 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 10% HCl 용액(10V)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 6V)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(6V)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 2-하이드록시벤즈알데하이드-3,4,5,6-d ₄(Int-1)를 황색 오일로 수득하였다.

단계 2: 1- [벤조푸란-2-일-4,5,6,7- d ₄ ]에탄-1-온(Int-2)

아세톤(14V) 중의 2-하이드록시벤즈알데하이드-3,4,5,6-d ₄(Int-1)(1.0 eq), 브로모프로파논(1.0 eq) 및 탄산칼륨(3.0 eq)의 용액을 환류에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 조질 생성물을 재결정(석유 에테르/EtOAc 10:1)하여 1-(벤조푸란-2-일-4,5,6,7-d ₄)에탄-1-온(Int-2)을 황색 고체로 수득하였다.

단계 3: 2-에틸벤조푸란-4,5,6,7- d ₄ (Int-3)

디에틸렌 글리콜(16V) 중의 1-(벤조푸란-2-일-4,5,6,7-d ₄)에탄-1-온(Int-2)(1.0 eq)의 용액을 120℃에서 가열하였다. N₂H₄.H₂O(2.0 eq) 및 물(1V)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 180℃에서 10분 동안 가열한 다음, 120℃로 냉각하였다. KOH(2.0 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물에 붓고, EtOAc(20 V x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 V)로 세척하고, 농축하여 2-에틸벤조푸란-4,5,6,7-d ₄(Int-3)를 무색 오일로서 수득하였다.

단계 4: (2-에틸벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)(4-메톡시페닐)메탄온(Int-4)

DCM(30 V) 중의 2-에틸벤조푸란-4,5,6,7--d ₄(Int-3)(1.0 eq) 및 4-메톡시벤조일 클로라이드(1.15 eq)의 용액을 0℃로 냉각하고, AlCl₃(1.1 eq)를 충전하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. D₂O(2 V)를 5℃에서 혼합물에 적가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 물(8 V)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염수(10 V)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 40℃에서 진공 하에 농축하여 (2-에틸벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)(4-메톡시페닐)메탄온(Int-4)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 7.81-7.77 (dd, 2H), 7.12-7.08 (dd, 2H), 3.88(s, 3H), 2.86-2.78 (q, 2H), 1.28-1.23 (t, 3H); LCMS: 285 [M+H]⁺.

단계 5: (2-에틸벤조푸란-3-일-4,5,6,7- d ₄ )(4-하이드록시페닐)메탄온(Int-5)

0℃에서 DCM(10 V) 중의 (2-에틸벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)(4-메톡시페닐)메탄온(Int-4)(1.0 eq)의 용액에 BBr₃(2.2 eq)을 0-5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 14시간 동안 교반하였다. 얼음물(10 V)을 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 염수(10 V)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 40℃에서 진공 하에 농축하여 (2-에틸벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)(4-하이드록시페닐)메탄온(Int-5)를 갈색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.47 (s, 1H), 7.71-7.68 (dd, 2H), 6.92-6.88 (dd, 2H), 2.84-2.78 (q, 2H), 1.28-1.24 (t, 3H); LCMS: 271 [M+H]⁺.

단계 6: (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-에틸벤조푸란-3-일-4,5,6,7- d ₄ )메탄온(Int-6)

10℃에서 DCM(10 V) 중의 (2-에틸벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)(4-하이드록시페닐)메탄온(Int-5)(1.0 eq)의 용액에 NBS(1.7 eq)를 0-5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 18℃로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10℃에서 추가의 NBS(0.14 eq)를 충전하고, 18℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10℃에서 추가의 NBS(0.05 eq)를 충전하고, 18℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물(15 V)을 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 염수(15 V)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 40℃에서 진공 하에 농축하여 황색 고체를 수득하였다. 황색 고체를 60℃에서 2시간 동안 EtOAc/n-헵탄(1 V/10 V)에서 슬러리화하였다. 혼합물을 10℃로 냉각하고, 여과하여 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-에틸벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온(Int-6)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 11.05 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 2.84-2.75 (q, 2H), 1.27-1.20 (t, 3H); LCMS: 429 [M+H]⁺.

단계 7: 2,6-디브로모-4-(2-에틸벤조푸란-3-카르보닐-4,5,6,7-d ₄)페닐 아세테이트(Int-7)

0℃에서 DCM(10 V) 중의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-에틸벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온(Int-6)(1.0 eq) 및 트리에틸아민(2.5 eq)의 용액에 아세틸 클로라이드(2.0 eq)를 0-5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 15℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 물(10 V)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염수(10 V)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 40℃에서 진공 하에 농축하여 조질 고체를 수득하였다. 조질 고체를 50℃에서 1시간 동안 EtOAc(10 V) 내에서 활성탄(0.5 w/w)으로 탈색시켰다. 혼합물을 30℃로 냉각하고, 규조토 보조제로 여과하여 활성탄을 제거하였다. 여액을 40℃에서 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 i-PrOH(2 V)에 용해시키고, 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용액을 45℃로 냉각하고, 종자 결정(0.5% w/w)을 충전하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 건조하여 2,6-디브로모-4-(2-에틸벤조푸란-3-카르보닐-4,5,6,7-d ₄)페닐 아세테이트(Int-7)를 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 8.08 (s, 2H), 2.81-2.74 (q, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.27-1.22 (t, 3H); LCMS: 471 [M+H]⁺.

단계 8: 2,6-디브로모-4-(2-(1-브로모에틸)벤조푸란-3-카르보닐-4,5,6,7- d ₄ )페닐 아세테이트(Int-8)

클로로 벤젠(10 V) 중의 2,6-디브로모-4-(2-에틸벤조푸란-3-카르보닐-4,5,6,7-d ₄)페닐 아세테이트(Int-7)(1.0 eq) NBS(1.1 eq) 및 AIBN(0.1 eq)의 혼합물을 교반하면서 55℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고, 물(10 V)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공 하에서 1.5 내지 2 V로 농축하였다. 용액에 헵탄(5 V)을 충전하고, 진공 하에서 1.5 내지 2 V로 농축하였다. 이를 세 번 반복하였다. 용액에 헵탄(3 V)을 충전하고, 5℃로 냉각하고, 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 헵탄(1 V x 2)으로 세척하고, 건조하여 2,6-디브로모-4-(2-(1-브로모에틸)벤조푸란-3-카르보닐-4,5,6,7-d ₄)페닐 아세테이트(Int-8)를 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 8.11 (s, 2H), 5.47-5,40 (q, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.05-2.03 (d, 3H); LCMS: 469 [M+H - HBr]⁺.

단계 9: 1-(3-(3,5-디브로모-4-하이드록시벤조일)벤조푸란-2-일-4,5,6,7- d ₄ )에틸 아세테이트(Int-9)

N-메틸피롤리딘(8 V) 중의 2,6-디브로모-4-(2-(1-브로모에틸)벤조푸란-3-카르보닐-4,5,6,7-d ₄)페닐 아세테이트(Int-8)(1.0 eq) 및 CsOAc(5.0 eq)를 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여액에 물(15 V) 및 EtOAc(10 V)를 첨가하였다. 생성된 혼합물의 pH는 12 N HCl를 사용하여 2-3으로 조정하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 0.5시간 동안 그대로 두었다. 유기 용액을 수집하고, 수용액을 EtOAc(10 V)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 물(10 V x 3)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류 물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(3-(3,5-디브로모-4-하이드록시벤조일)벤조푸란-2-일-4,5,6,7-d ₄)에틸 아세테이트(Int-9)를 회백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 7.93 (s, 2H), 5.88-5.87(q, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.63-1.61 (d, 3H); LCMS: 427 [M+H - CH₃CO₂H]⁺.

단계 10: (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7- d ₄ )메탄온(화합물 1)

메탄올(10 V) 중의 1-(3-(3,5-디브로모-4-하이드록시벤조일)벤조푸란-2-일-4,5,6,7-d ₄)에틸 아세테이트(Int-9)(1.0 eq)의 혼합물에 Cs₂CO₃(3.0 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 28℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(20 V)을 첨가하고, 생성된 혼합물의 pH는 12 N HCl을 사용하여 2-3으로 조정하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물(2 V x 2)로 세척하였다. 필터 케이크, EtOAc(15 V) 및 1 N HCl(5 V)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 유기 용액을 수집하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공 하에서 2 내지 3 V로 농축하였다. 용액을 50℃에서 1시간 동안 가열하고, 종자 결정(1% w/w)을 충전한 다음, 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. n-헵탄(10 V)을 적가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 25℃로 냉각하고, 12시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조하여 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온(화합물 1)을 회백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 11.11 (bs, 1H), 7.95 (s, 1H), 5.60 (bs, 1H), 4.88-4.83 (q, 1H), 1.49-1.48 (d, 3H); LCMS: 427 [M+H -H₂O]⁺.

II. 다형체의 특성화

실시예 2: X-선 분말 회절(XRPD)

X-선 분말 회절 연구는 다음 기기 파라미터로 브루커 D8 어드밴스(Bruker D8 Advance)를 사용하여 수행되었다:

스캔: 3°(2θ) 내지 40°(2θ)

증분: 0.02°(2θ)

스캔 속도: 0.3 sec/단계

전압: 40 KV

전류: 40 mA

회전: On

샘플 보유: 제로 배경 샘플 홀더

화합물 1의 형태 3의 XRPD 분석(도 1)은 형태 3이 6.8°2-쎄타, 13.6°2-쎄타, 14.6°2-쎄타, 21.2°2-쎄타, 24.2°2-쎄타, 24.7°2-쎄타, 26.7°2-쎄타 및 27.5°2-쎄타에서 특징적인 피크를 갖는 결정질임을 보여주었다.

화합물 1의 형태 2의 XRPD 분석(도 4)은 형태 2가 8.3°2-쎄타, 10.7°2-쎄타, 16.6°2-쎄타, 19.7°2-쎄타, 23.7°2-쎄타, 25.0°2-쎄타, 25.6°2-쎄타 및 27.1°2-쎄타에서 특징적인 피크를 갖는 결정질임을 보여주었다.

화합물 1의 형태 1의 XRPD 분석(도 7)은 형태 1이 5.6°2-쎄타, 11.5°2-쎄타, 13.8°2-쎄타, 14.3°2-쎄타, 17.0°2-쎄타, 18.9°2-쎄타, 27.9°2-쎄타 및 31.4°2-쎄타에서 특징적인 피크를 갖는 결정질임을 보여주었다.

실시예 3: 편광 현미경(PLM)

니콘 이클립스(Nikon Eclipse) LV100N POL을 사용하여 광학 현미경 연구를 수행하였다. 고체를 유리 슬라이드에 놓고, 시더 오일(cedar oil)로 분산시킨 다음, 적절한 배율로 관찰하였다.

화합물 1의 형태 3에 대한 PLM 분석은 크기가 최대 50 μm인 불규칙한 결정을 보여주었다.

화합물 1의 형태 2에 대한 PLM 분석은 크기가 최대 100 μm인 불규칙한 입자를 보여주었다.

화합물 1의 형태 1에 대한 PLM 분석은 크기가 최대 50 μm인 바늘형 결정을 보여주었다.

실시예 4: 열 중량 분석

고체의 열 중량 분석은 TA 디스커버리(Discovery) TGA 55 또는 동등물을 사용하여 수행되었다. 샘플을 열린 알루미늄 팬에 넣고, 양을 자동으로 칭량하였다. 샘플은 최종 온도까지 10℃/min의 가열 속도로 가열하였다.

화합물 1의 형태 3의 TGA(도 2)는 약 147℃에서 개시와 함께 분해되기 전에 중량 손실이 없음을 보여주었다.

화합물 1의 형태 2의 TGA(도 5)는 약 139℃에서 개시와 함께 분해되기 전에 중량 손실이 없음을 보여주었다.

화합물 1의 형태 1의 TGA(도 8)는 일수화물과 일치하는, 100℃ 전에 약 4%의 중량 손실을 나타냈다.

실시예 5: 시차 주사 열량 측정(DSC)

DSC 연구는 TA 디스커버리 DSC 250을 사용하여 수행되었다. 샘플을 핀홀 알루미늄 팬에서 칭량하고, 정확한 양을 기록하였다. 샘플을 25℃로부터 최종 온도까지 50 mL/분의 질소 퍼지와 함께 10℃/분의 가열 속도로 가열하였다.

화합물 1의 형태 3에 대한 DSC 분석(도 3)은 147℃(81 J/g)에서 시작되는 급격한 용융 흡열을 보여주었다.

화합물 1의 형태 2에 대한 DSC 분석(도 6)은 139℃(77 J/g)에서 시작되는 급격한 용융 흡열을 보여주었다.

화합물 1의 형태 1에 대한 DSC 분석(도 9)은 80℃(74 J/g)에서 시작되는 광범위한 흡열을 보여주었다.

실시예 6: 동적 증기 흡수(DVS)

DVS 연구는 DVS 인트린식(Intrinsic)(SMS, 영국 소재) 또는 IGASORP(Hiden, 영국 소재)를 사용하여 수행되었다. 10 내지 50 mg의 화합물을 DVS로 옮기고, 다음 파라미터를 사용하여 25℃에서 다양한 대기 습도와 관련하여 중량 변화를 기록하였다:

dm/dt<±0.002%/min까지 40℃에서 건조,

최소 시간: 30분, 최대 시간: 120분(IGASORP의 경우),

평형: 60분,

사이클: 0, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 80, 70, 60, 50, 40,

30, 20, 10, 5, 0,

XRPD에 의한 DVS 실험 후 샘플의 특성화.

화합물 1의 형태 3에 대한 DVS 분석(도 10)은 0-90% RH 사이에서 0.04% 수분 흡수를 보여주었다. XRPD에 의한 GVS 실험 후 분석은 변화를 보여주지 않았다. 재료는 비흡습성이었다.

화합물 1의 형태 2에 대한 DVS 분석(도 11)은 0-90% RH 사이에서 0.08% 수분 흡수를 보여주었다. XRPD에 의한 GVS 실험 후 분석은 변화를 보여주지 않았다. 재료는 비흡습성이었다.

화합물 1의 형태 1에 대한 DVS 분석(도 12)은 탈수된 형태가 RH ≥ 20%에서 수화된 형태로 전환되었음을 보여주었다.

III. 다형체 스크리닝

화합물 1, 형태 1을 다형체 스크리닝 실시예 7, 8 및 9에 사용하였다.

실시예 7: 이원 용매 연구

느린 증발을 이용하여 13개의 용매(아세톤, 아세토니트릴, 2-부탄온, 에탄올, 에틸 아세테이트, 헵탄, 이소프로판올, 이소프로필 아세테이트, 메탄올, 메틸 t-부틸 에테르(MTBE), 테트라하이드로푸란(THF), 톨루엔 및 물)의 조합을 사용하여 이원 용매 연구를 수행하였다. 각각 화합물 1, 형태 1(40-80 mg)을 함유하는 91개의 바이알에 3 mL의 용매를 충전하였다. 2 mL의 화합물 1 용액/현탁액을 원심분리 튜브 내로 여과하였다(나머지 1 mL의 화합물 1 현탁액은 실시예 8에서 사용함). 100 μL의 각각의 여액을 96웰 플레이트에 분배하였다. 플레이트를 핀홀이 있는 밀봉 필름으로 덮고, 주변 조건 하에서 퓸 후드에서 천천히 증발되도록 하였다. 21개의 고체 샘플을 XRPD로 시험하였다. 결과는 표 1에 나와 있다.

실시예 8: 슬러리 연구

실시예 7의 나머지 화합물 1 현탁액을 4일 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, XRPD에 의해 분석하였다. 또한, 1.5 mL의 용매 중의 화합물 1, 형태 1(50 mg)의 슬러리를 특정된 시간 동안 50℃에서 가열하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, XRPD에 의해 분석하였다. 결과는 표 2에 나와 있다.

실시예 9: 항-용매 침전 연구

화합물 1, 형태 1(약 50 mg)을 샘플 바이알에 칭량하여 넣고, 다양한 용매를 첨가하여 고체를 용해시켰다. 헵탄을 서서히 첨가하여 현탁액을 만들고, 현탁액을 실온 또는 50℃에서 특정된 시간 동안 교반하였다. 모든 고체는 여과에 의해 수집하고, XRPD에 의해 분석하였다. 결과는 표 3에 나와 있다.

실시예 10: 상호전환 연구

동일한 양의 화합물 1, 형태 2 및 화합물 1, 형태 3을 EtOAc/헵탄 혼합물에 첨가하고, 실온(r.t.) 또는 50℃에서 특정된 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, XRPD에 의해 분석하였다. 상호전환 결과는 형태 3이 고온 및 r.t.에서 보다 안정한 형태임을 보여주었다. 결과는 표 4에 나와 있다.

IV. 생물학적 데이터

실시예 11: 인간 URAT1 흡수 수송체와 화합물 1 및 벤즈브로마론의 시험관내 상호작용 연구

인간 URAT1 흡수 수송체를 안정적으로 발현하는 MDCKII 세포를 사용하여 흡수 실험을 수행하였다. 세포를 95:5 공기:CO₂의 분위기에서 37 ± 1℃에서 배양하고, 표 5에 기재된 세포수로 표준 96웰 조직 배양 플레이트에 플레이팅하였다.

DMEM: 둘베코 변형 이글 배지; HBSS: 행크의 균형잡힌 염 용액; w/o: 미함유

실험 전에, 배지를 제거하고, 세포를 Cl^- 미함유 HBSS 100 μL로 2회 세척하였다. 흡수 실험은 프로브 기질(20 μM 요산) 및 시험 물품(TA) 또는 용매를 포함하는, pH 7.4의 Cl^- 미함유 HBSS 50 μL 내에서 37 ± 1℃에서 수행되었다. 유기 용매 농도는 모든 웰에서 동일하였고, 1%(v/v)를 초과하지 않았다.

처리군은 표 6에 제시되어 있다.

실험 후, 세포를 Cl^- 미함유 빙냉 HBSS 100 μL로 2회 세척하고, 50 μL의 0.1 M NaOH로 용해시켰다. 방사성 표지된 프로브 기질 수송은 액체 섬광 계수를 각각의 웰로부터의 분취액(35 μL)에서 측정함으로서 결정되었다.

결과: 두 시험 물품(화합물 1 및 벤즈브로마론)은 모든 시험 농도에서 HBSS 완충제에서 가용성이었고; 시험된 최고 농도는 10 μM이었다. 화합물 1은 10 μM의 농도에서 URAT1 매개 요산 축적을 100% 억제하였고, IC₅₀은 0.067 μM이었다. 벤즈브로마론은 10 μM의 농도에서 URAT1 매개 요산 축적을 98% 억제하였고, IC₅₀은 0.196 μM이었다.

Claims

(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형, 또는 이의 용매화물.
제1항에 있어서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형은 다음 특성 중 적어도 하나의 특성을 갖는 형태 3인 결정형:
(a) 도 1에 표시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(b) 6.8°2-쎄타, 13.6°2-쎄타, 14.6°2-쎄타, 21.2°2-쎄타, 24.2°2-쎄타, 24.7°2-쎄타, 26.7°2-쎄타 및 27.5°2-쎄타에서 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(c) 도 2에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA);
(d) 도 3에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램;
(e) 약 147℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램;
(f) 비흡습성; 또는
(g) 이들의 조합.
제1항 또는 제2항에 있어서, 도 1에 표시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 결정형.
제1항 또는 제2항에 있어서, 6.8°2-쎄타, 13.6°2-쎄타, 14.6°2-쎄타, 21.2°2-쎄타, 24.2°2-쎄타, 24.7°2-쎄타, 26.7°2-쎄타 및 27.5°2-쎄타에서 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 결정형.
제1항 또는 제2항에 있어서, 도 2에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA)을 갖는 결정형.
제1항 또는 제2항에 있어서, 도 3에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 갖는 결정형.
제1항 또는 제2항에 있어서, 약 147℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램을 갖는 결정형.
제1항 또는 제2항에 있어서, 비흡습성인 결정형.
제2항에 있어서, 특성 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f)를 갖는 것을 특징으로 하는 결정형.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 톨루엔, 톨루엔/헵탄, 또는 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 수득되는 결정형.
제1항에 있어서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형은 다음 특성 중 적어도 하나의 특성을 갖는 형태 2인 결정형:
(a) 도 4에 표시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(b) 8.3°2-쎄타, 10.7°2-쎄타, 16.6°2-쎄타, 19.7°2-쎄타, 23.7°2-쎄타, 25.0°2-쎄타, 25.6°2-쎄타, 및 27.1°2-쎄타에서 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(c) 도 5에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA);
(d) 도 6에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램;
(e) 약 139℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램;
(f) 비흡습성; 또는
(g) 이들의 조합.
제1항 또는 제11항에 있어서, 도 4에 표시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 결정형.
제1항 또는 제11항에 있어서, 8.3°2-쎄타, 10.7°2-쎄타, 16.6°2-쎄타, 19.7°2-쎄타, 23.7°2-쎄타, 25.0°2-쎄타, 25.6°2-쎄타, 및 27.1°2-쎄타에서 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 결정형.
제1항 또는 제11항에 있어서, 도 5에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA)을 갖는 결정형.
제1항 또는 제11항에 있어서, 도 6에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 갖는 결정형.
제1항 또는 제11항에 있어서, 약 139℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램을 갖는 결정형.
제1항 또는 제11항에 있어서, 비흡습성인 결정형.
제11항에 있어서, 특성 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f)를 갖는 것을 특징으로 하는 결정형.
제11항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 헵탄 또는 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 수득되는 결정형.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 용매화되지 않은 결정형.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 무수성인 결정형.
제1항에 있어서, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-d ₄)메탄온의 결정형은 다음 특성 중 적어도 하나의 특성을 갖는 형태 1인 결정형:
(a) 도 7에 표시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(b) 5.6°2-쎄타, 11.5°2-쎄타, 13.8°2-쎄타, 14.3°2-쎄타, 17.0°2-쎄타, 18.9°2-쎄타, 27.9°2-쎄타 및 31.4°2-쎄타에서 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(c) 도 8에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA);
(d) 도 9에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램;
(e) 약 80℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램; 또는
(f) 이들의 조합.
제1항 또는 제22항에 있어서, 도 7에 표시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 결정형.
제1항 또는 제22항에 있어서, 5.6°2-쎄타, 11.5°2-쎄타, 13.8°2-쎄타, 14.3°2-쎄타, 17.0°2-쎄타, 18.9°2-쎄타, 27.9°2-쎄타 및 31.4°2-쎄타에서 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 결정형.
제1항 또는 제22항에 있어서, 도 8에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA)을 갖는 결정형.
제1항 또는 제22항에 있어서, 도 9에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 갖는 결정형.
제1항 또는 제22항에 있어서, 약 80℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램을 갖는 결정형.
제22항에 있어서, 특성 (a), (b), (c), (d) 및 (e)를 갖는 것을 특징으로 하는 결정형.
제22항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 톨루엔, 물, 아세토니트릴, 헵탄, 아세톤, tert-부틸 메틸 에테르, 2-부탄온, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 또는 이들의 조합으로부터 수득되는 결정형.
의약에 사용하기 위한 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 결정형.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 결정형과, 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 부형제로부터 선택되는 적어도 하나의 불활성 성분을 포함하는 약학적 조성물.
제31항에 있어서, 경구, 정맥내, 근육내 또는 피하 투여용으로 제제화된 약학적 조성물.
치료 유효량의 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 결정형을 고뇨산혈증 또는 통풍의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 치료를 필요로 하는 개체에서 고뇨산혈증 또는 통풍을 치료하는 방법.
제33항에 있어서, 결정형은 경구 투여되는 것인 방법.
제33항 또는 제34항에 있어서, 치료 유효량은 음식과 함께 섭취되는 것인 방법.
제33항 또는 제34항에 있어서, 치료 유효량은 음식 없이 섭취되는 것인 방법.
제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량은 1일 1회 개체에게 투여되는 것인 방법.
제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량은 1일 2회 개체에게 투여되는 것인 방법.
제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 추가 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제33항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 크산틴 옥시다제 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제40항에 있어서, 크산틴 옥시다제 억제제는 알로푸리놀, 옥시푸리놀, 페북소스타트, 토피록소스타트 또는 이노시톨인 방법.
제33항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, SGLT2 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제42항에 있어서, SGLT2 억제제는 카나글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진, 엠파글리플로진/리나글립틴, 엠파글리플로진/메트포르민, 또는 다파글리플로진/메트포르민인 방법.