JP2022542804A - 心臓サルコメア阻害剤の経口用製剤 - Google Patents

心臓サルコメア阻害剤の経口用製剤 Download PDF

Info

Publication number
JP2022542804A
JP2022542804A JP2022502218A JP2022502218A JP2022542804A JP 2022542804 A JP2022542804 A JP 2022542804A JP 2022502218 A JP2022502218 A JP 2022502218A JP 2022502218 A JP2022502218 A JP 2022502218A JP 2022542804 A JP2022542804 A JP 2022542804A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
weight
total core
intragranular
sodium
iii
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022502218A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2021011808A5 (ja
Inventor
チュンシェン チャオ，
Original Assignee
サイトキネティックス， インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by サイトキネティックス， インコーポレイテッド filed Critical サイトキネティックス， インコーポレイテッド
Publication of JP2022542804A publication Critical patent/JP2022542804A/ja
Publication of JPWO2021011808A5 publication Critical patent/JPWO2021011808A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

心臓サルコメア阻害剤である（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを含む製剤、そのような製剤を作製する方法、ならびにそのような製剤を用いて様々な心臓疾患および状態を処置する方法が本明細書において提供される。一態様では、（ｉ）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ｉｉ）充填剤；（ｉｉｉ）結合剤；（ｉｖ）崩壊剤；（ｖ）界面活性剤；および（ｖｉ）滑沢剤を含む製剤が提供される。

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１９年７月１７日出願の米国仮特許出願第６２／８７５，３５８号の優先利益を請求し、その開示の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
分野
心臓サルコメア阻害剤である（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを含む製剤、そのような製剤を作製する方法、ならびにそのような製剤を用いて様々な心臓疾患および状態を処置する方法が本明細書において提供される。
背景
心臓サルコメアは、心臓における筋肉収縮の基本単位である。心臓サルコメアは、心筋ミオシン、アクチンおよび一連の調節タンパク質からなる、高度に配列した細胞骨格構造体である。心筋ミオシンは、心筋細胞における細胞骨格モータータンパク質である。心筋ミオシンは、化学エネルギーの機械力への変換を直接、担い、心筋収縮をもたらす。心臓サルコメアは、心筋機能を調節する収縮性の構造タンパク質の網目構造から構成される。心臓サルコメアの構成成分は、例えば、収縮性を増大するか、または完全な弛緩を促進して、それぞれ収縮機能および拡張機能をモジュレートすることによって、様々な心臓疾患および状態を処置するための標的を提示する。心筋収縮の力および速度は、臓器機能の主要決定因子であり、アクチンおよびミオシンの周期的相互作用によってモジュレートされる。アクチンとミオシンの結合の調節は、筋フィラメント調節タンパク質の網目構造および細胞内Ｃａ２＋のレベルによって決定される。トロポニン複合体およびトロポミオシンは、アクチン結合部位の利用性を支配する細いフィラメントタンパク質であり、必須軽鎖および調節軽鎖、ならびにミオシン結合タンパク質Ｃは、ミオシンの位置および機械特性をモジュレートする。
心臓サルコメアの異常は、様々な心臓疾患および状態、例えば肥大型心筋症（ＨＣＭ）および駆出分画が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）の推進原因として特定されている。サルコメアのタンパク質における変異は、心筋を、「高」または「低」収縮のいずれかにすることによって疾患を引き起こす。心臓サルコメアのモジュレーターは、収縮性のバランスを取り戻し、疾患経過を停止または逆行させるために使用することができる。
心臓サルコメアを標的にする現在の薬剤、例えば変力物質（心臓の収縮能を増大する薬物）は、心臓組織に対する選択性が低く、認識されている有害効果をもたらし、それにより使用が制限される。これらの有害効果には、変力的に刺激された心筋における細胞質Ｃａ＋＋およびサイクリックＡＭＰ濃度の上昇から生じ得る、エネルギー消費率の増大、弛緩異常の増悪、および潜在的な不整脈原性副作用によって引き起こされた細胞損傷が含まれる。現在の薬剤の限界を考慮すると、ＨＣＭおよびＨＦｐＥＦにおいて心臓機能を改善するための新しい手法が必要である。
新しい作用機序を活用し、短期間および長期間の両方にわたって、症状の軽減、安全性、および対象死亡率に関してより良好なアウトカムを有することができる薬剤への必要性は、まだ非常に大きい。現在の薬剤を上回る改善された治療指数を有する新しい薬剤は、これらの臨床アウトカムを達成するための手段を提供する。心臓サルコメアを対象とする（例えば、心臓ミオシンを標的にすることによって）薬剤の選択性は、この治療指数の改善を達成するための重要な手段として特定されている。
新規に開発された心臓サルコメア阻害剤が、参照により本明細書に組み込まれている、国際公開第２０１９／１４４０４１号として公開された、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０１４３４４号に記載されている。具体的には、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０１４３４４は、以下の構造：
Figure 2022542804000002
 を有する、化合物（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを含めた、同族の化合物を記載している。
本開示は、心臓サルコメア阻害剤（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを含む製剤を提供する。（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドは、平滑筋ミオシンに対してほとんどまたは全く影響を及ぼさない、心臓ミオシンの選択的なアロステリック阻害剤である。この化合物の利点には、幅広い治療指数、心臓弛緩に及ぼす影響が低いこと、ならびに有利な薬物動態プロファイルおよび安全性プロファイルが挙げられる。本開示はまた、化合物（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを含む製剤を作製する方法、ならびに例えばＨＣＭおよびＨＦｐＥＦを含めた心不全を処置する方法などの、そのような製剤を用いて様々な心臓疾患および状態を処置する方法を提供する。
国際公開第２０１９／１４４０４１号
概要
一態様では、（ｉ）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ｉｉ）充填剤；（ｉｉｉ）結合剤；（ｉｖ）崩壊剤；（ｖ）界面活性剤；および（ｖｉ）滑沢剤を含む製剤が提供される。
別の態様では、（ｉ）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；（ｉｉ）充填剤；（ｉｉｉ）結合剤；（ｉｖ）崩壊剤；（ｖ）界面活性剤；および（ｖｉ）滑沢剤を含む製剤が提供される。
別の態様では、（ｉ）コアであって、（ａ）（ａ－ｉ）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ａ－ｉｉ）粒内充填剤；（ａ－ｉｉｉ）粒内結合剤；（ａ－ｉｖ）粒内崩壊剤；および（ａ－ｖ）粒内界面活性剤を含む粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）粒外充填剤；（ｂ－ｉｉ）粒外崩壊剤；および（ｂ－ｉｉｉ）粒外滑沢剤を含む粒外構成成分を含む全コア重量を有するコア；および必要に応じて（ｉｉ）コーティング剤を含むコーティング層を含む錠剤が提供される。
さらに別の態様では、（ｉ）コアであって、（ａ）（ａ－ｉ）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；（ａ－ｉｉ）粒内充填剤；（ａ－ｉｉｉ）粒内結合剤；（ａ－ｉｖ）粒内崩壊剤；および（ａ－ｖ）粒内界面活性剤を含む粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）粒外充填剤；（ｂ－ｉｉ）粒外崩壊剤；および（ｂ－ｉｉｉ）粒外滑沢剤を含む粒外構成成分を含む全コア重量を有するコア；および必要に応じて（ｉｉ）コーティング剤を含むコーティング層を含む錠剤が提供される。
さらに別の態様では、（ｉ）コアであって、（ａ）（ａ－ｉ）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ａ－ｉｉ）粒内充填剤；（ａ－ｉｉｉ）粒内結合剤；（ａ－ｉｖ）粒内崩壊剤；および（ａ－ｖ）粒内界面活性剤を含む粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）粒外充填剤；（ｂ－ｉｉ）粒外崩壊剤；および（ｂ－ｉｉｉ）粒外滑沢剤を含む粒外構成成分を含む全コア重量を有するコア；および（ｉｉ）コーティング剤を含むコーティング層を含む錠剤を作製する方法であって、（１）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩、粒内充填剤、粒内結合剤、粒内崩壊剤および粒内界面活性剤を含む顆粒を調製するステップ；（２）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩、粒内充填剤、粒内結合剤、粒内崩壊剤および粒内界面活性剤を含む顆粒をミル粉砕して、粒内構成成分を形成するステップ；（３）粒内構成成分と粒外充填剤、粒外崩壊剤および粒外滑沢剤とをブレンドして、最終ブレンド混合物を形成するステップ；（４）最終ブレンド混合物を圧縮してコアを形成するステップ；および（５）コアをコーティング層によりコーティングするステップを含む方法が提供される。
さらに別の態様では、（ｉ）コアであって、（ａ）（ａ－ｉ）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；（ａ－ｉｉ）粒内充填剤；（ａ－ｉｉｉ）粒内結合剤；（ａ－ｉｖ）粒内崩壊剤；および（ａ－ｖ）粒内界面活性剤を含む粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）粒外充填剤；（ｂ－ｉｉ）粒外崩壊剤；および（ｂ－ｉｉｉ）粒外滑沢剤を含む粒外構成成分を含む全コア重量を有するコア；および（ｉｉ）コーティング剤を含むコーティング層を含む錠剤を作製する方法であって、（１）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、粒内充填剤、粒内結合剤、粒内崩壊剤および粒内界面活性剤を含む顆粒を調製するステップ；（２）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、粒内充填剤、粒内結合剤、粒内崩壊剤および粒内界面活性剤を含む顆粒をミル粉砕して、粒内構成成分を形成するステップ；（３）粒内構成成分と粒外充填剤、粒外崩壊剤および粒外滑沢剤とをブレンドして、最終ブレンド混合物を形成するステップ；（４）最終ブレンド混合物を圧縮してコアを形成するステップ；および（５）コアをコーティング層によりコーティングするステップを含む方法が提供される。
さらに他の態様では、心臓疾患の処置を必要とする対象において、心臓疾患を処置する方法であって、対象に本明細書に記載されている製剤または本明細書に記載されている錠剤を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、心臓疾患は、肥大型心筋症（ＨＣＭ）である。一部の実施形態では、ＨＣＭは、閉塞性もしくは非閉塞性であるか、またはサルコメアおよび／もしくは非サルコメア変異によって引き起こされる。一部の実施形態では、心臓疾患は、駆出分画が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）である。一部の実施形態では、心臓疾患は、拡張機能障害、原発性または続発性拘束型心筋症、心筋梗塞および狭心症、ならびに左心室流出路閉塞からなる群から選択される。一部の実施形態では、心臓疾患は、高血圧性心臓疾患、先天性心臓疾患、心虚血、冠状動脈性心臓疾患、糖尿病性心臓疾患、うっ血性心不全、右心不全、心腎症候群、または浸潤性心筋症である。一部の実施形態では、心臓疾患は、心臓老化および／または加齢に起因する拡張機能障害である状態、またはそれに関係する状態である。一部の実施形態では、心臓疾患は、左心室肥大および／または求心性左心室リモデリングである状態、またはそれに関係する状態である。
他の態様では、ＨＣＭと関連する疾患または状態を処置することを必要とする対象におけるＨＣＭと関連する疾患または状態を処置する方法であって、対象に、本明細書に記載されている製剤または本明細書に記載されている錠剤を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、疾患または状態は、ファブリー病、ダノン病、ミトコンドリア心筋症およびヌーナン症候群からなる群から選択される。
一部の態様では、続発性左心室壁肥厚と関連する疾患または状態を処置することを必要とする対象における続発性左心室壁肥厚と関連する疾患または状態を処置する方法であって、対象に、本明細書に記載されている製剤または本明細書に記載されている錠剤を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、疾患または状態は、高血圧、心臓弁膜症（例えば、大動脈弁狭窄および僧帽弁逆流）、メタボリック症候群（糖尿病、肥満）、末期腎疾患、強皮症、睡眠時無呼吸、アミロイドーシス、ファブリー病、フリードライヒ運動失調、ダノン病、ヌーナン症候群およびポンペ病からなる群から選択される。
他の態様では、小左心室内腔および内腔閉塞、運動過多性左心室収縮、心筋虚血または心臓線維症と関連する疾患または状態を処置する方法であって、対象に、本明細書に記載されている製剤または本明細書に記載されている錠剤を投与するステップを含む、方法が提供される。同様に、筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー）または糖原病を処置する方法が提供される。
同様に、心臓サルコメアを阻害することを必要とする対象における心臓サルコメアを阻害する方法であって、対象に、本明細書に記載されている製剤または本明細書に記載されている錠剤を投与するステップを含む、方法が提供される。
図１は、本明細書に記載されている製剤の調製における単位操作を例示するフローチャートを表す。
図２は、本明細書に記載されている非コート錠剤の調製における単位操作を例示するフローチャートを表す。
図３は、本明細書に記載されているコート錠剤の調製における単位操作を例示するフローチャートを表す。
詳細な説明
定義
本明細書において使用する場合、以下の語および言い回しは、一般に、それらが使用される文脈が他を示す程度を除いて、以下に示される通りの意味を有することが意図されている。
用語「ａ」、「ａｎ」などの使用は、本明細書において使用する場合、特に明確に示されない限り、１つまたはそれより多くを指す。
本明細書における「約」の値またはパラメーターへの言及は、その値またはパラメーター自体を対象とする実施形態を含む（および記載する）。例えば、「約Ｘ」と述べている説明は、「Ｘ」の説明を含む。
用語「薬学的に許容される塩」とは、非毒性であることが知られており、医薬品の文献に一般に使用されている、本明細書における化合物のいずれかの塩を指す。一部の実施形態では、化合物の薬学的に許容される塩は、本明細書に記載されている化合物の生物学的有効性を保持しており、かつ生物学的にまたは他に望ましくないものではない。薬学的に許容される塩の例は、Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharmaceutical Sciences, January 1977, 66(1), 1-19に見いだすことができる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と共に形成され得る。塩を誘導することができる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸が含まれる。塩を誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエチルスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ステアリン酸およびサリチル酸が含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基と形成され得る。塩を誘導することができる無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガンおよびアルミニウムが含まれる。塩を誘導することができる有機塩基には、例えば、一級、二級および三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環式アミンならびに塩基性イオン交換樹脂が含まれる。有機塩基の例には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンが含まれる。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩から選択される。
本明細書に記載される化合物が、酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸塩の溶液を塩基性にすることによって得ることができる。それとは逆に、化合物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解させ、その溶液を酸で処理することによって生成することができる（例えば、Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharmaceutical Sciences, January 1977, 66(1), 1-19を参照されたい）。当業者は、薬学的に許容される付加塩を調製するために使用することができる様々な合成法を認識されよう。
「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用によって形成される。適切な溶媒には、例えば、水およびアルコール（例えば、エタノール）が含まれる。溶媒和物には、水に対して任意の比の化合物を有する水和物、例えば一水和物、二水和物および半水和物が含まれる。
用語「水和物」とは、例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物などを含めた、水および化合物の相互作用によって形成される化学実体を指す。
本明細書で使用する場合、用語「多形」または「多形形態」とは、化合物の結晶形態を指す。異なる多形は、例えば、結晶格子中の分子もしくはイオンの配列または立体構造の結果として、融解温度、融解熱、溶解度、溶解速度および／または振動スペクトルなどの異なる物理特性を有することがある。多形によって示される物理特性の差異は、医薬パラメーター、例えば、保管安定性、圧縮性、密度（製剤化および製品の製造において重要である）および溶解速度（バイオアベイラビリティにおける重要因子である）に影響を及ぼすことがある。安定性の差異は、化学反応性の変化（例えば、ある剤形が、１つの多形から構成される場合に、別の多形から構成される場合よりも迅速に変色するような酸化の差異）、機械的変化（例えば、速度論的に有利な多形が、熱力学的に一層安定な多形に変換すると、保管時に錠剤が砕ける）、またはそれらの両方（例えば、１つの多形の錠剤は、高湿度時に分解を一層、受けやすい）から生じ得る。極端な場合、溶解度／溶解の差異の結果として、いくつかの多形遷移が、効力の欠如、または他の極端な場合では、毒性をもたらす恐れがある。さらに、結晶形態の物理特性は、処理において重要となることがある；例えば、１つの多形は溶媒和物を形成する可能性が一層高いか、または濾過して不純物不含になるよう洗浄するのは困難である（例えば、粒子形状およびサイズ分布は、多形間で異なることがある）。
本明細書で使用される場合、用語「対象」は、動物、例えば哺乳動物、鳥または魚を指す。一部の実施形態では、対象は哺乳動物である。哺乳動物には、例えば、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシおよびヒトが含まれる。一部の実施形態では、対象は、ヒト、例えば、処置、観察または実験の対象となっているか、または対象となる予定であるヒトである。本明細書に記載される製剤、錠剤および方法は、ヒトの治療および獣医学的適用の両方において有用となり得る。
本明細書で使用される場合、「治療的」という用語は、心臓サルコメアをモジュレートする能力を指す。本明細書で使用される場合、「モジュレーション」は、化学実体がない状態の活性と比較した、本明細書に記載される通りの化学実体の存在に対する直接的または間接的応答としての活性の変化を指す。変化は、活性の増大または活性の低減であってよく、化学実体と標的との直接的な相互作用に起因し得るか、または化学実体と、次いで、標的の活性に影響を及ぼす他の１つもしくはそれより多くの因子との相互作用に起因し得る。例えば、化学実体の存在は、例えば、標的との直接的な結合によって、別の因子に標的活性を（直接的または間接的に）増大もしくは低減させることによって、または細胞もしくは生物中に存在する標的の量を（直接的または間接的に）増大もしくは低減することによって、標的活性を増大または低減することができる。
「治療有効量」または「有効量」という用語は、このような処置を必要とする対象に投与される場合、本明細書で定義される通り処置を行うのに十分な、本明細書に開示および／または記載される化合物の量を指す。化合物の治療有効量は、心臓サルコメアのモジュレーションに対して応答性の疾患を処置するのに十分な量であり得る。治療有効量は、例えば、処置される対象および疾患状態、対象の体重および年齢、疾患状態の重症度、特定の化合物、従うべき投薬レジメン、投与のタイミング、投与方式に応じて変わることになるが、それらはすべて、当業者によって容易に決定され得る。治療有効量は、例えば化学実体の血液濃度をアッセイすることによって実験的に、またはバイオアベイラビリティを算出することによって理論的に、確認することができる。
「処置」（および関連用語、例えば「処置する」、「処置される」、「処置すること」）には、疾患もしくは障害を予防すること（すなわち、疾患または障害の臨床症候が発症しないようにする）、疾患もしくは障害を阻止すること、疾患もしくは障害の臨床症候の発症を緩徐または停止すること、および／あるいは疾患もしくは障害を緩和すること（すなわち、臨床症候からの緩和または退縮を引き起こすこと）のうちの１つまたはそれより多くが含まれる。この用語は、疾患または障害が、対象によって既に経験されている状況、および疾患または障害が、現在、経験されていないが、発生することが予期される状況を包含する。この用語は、状態もしくは障害の完全なおよび部分的な低減または予防、ならびに疾患もしくは障害の臨床症候の完全なまたは部分的な低減の両方を網羅する。したがって、本明細書に記載および／または開示される化合物は、既存の疾患もしくは障害が悪化するのを防止し、疾患もしくは障害の管理を助け、または疾患もしくは障害を低減または排除することができる。本明細書に開示および／または記載されている化合物は、予防的に使用される場合、疾患もしくは障害が発症するのを予防することができるか、または発症する恐れがある疾患または障害の程度を低下させることができる。
「ＡＴＰアーゼ」は、ＡＴＰを加水分解する酵素を指す。ＡＴＰアーゼには、ミオシンなどの分子モーターを含むタンパク質が含まれる。
本明細書において図示されている化合物は、塩が図示されていない場合でも塩として表されていることがあり、本明細書において提供される製剤、錠剤および方法は、当業者によって十分に理解されている通り、ここで図示されている化合物の塩および溶媒和物のすべて、ならびに該化合物の非塩形態および非溶媒和物形態を包含することが理解される。一部の実施形態では、本明細書において提供されている化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。
製剤
（ｉ）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ｉｉ）充填剤；（ｉｉｉ）結合剤；（ｉｖ）崩壊剤；、（ｖ）界面活性剤；、および（ｖｉ）滑沢剤を含む製剤が本明細書において提供される。
一部の実施形態では、（ｉ）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；（ｉｉ）充填剤；（ｉｉｉ）結合剤；（ｉｖ）崩壊剤；（ｖ）界面活性剤；および（ｖｉ）滑沢剤を含む製剤が提供される。
一部の実施形態では、充填剤は、粉末セルロース、結晶セルロース、ケイ化結晶セルロース、カオリン、コーンスターチ（corn starch）、トウモロコシデンプン（maize starch）、デンプン誘導体、アルファ化デンプン、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、圧縮糖、糖アルコール、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、ラクチトール、ラクトース、デキストロース、マルトース、スクロース、グルコース、フルクトース、サッカロース、ラフィノーゼ、デキストレート（dextrates）、トレハロース、マルトデキストリン、および上述のいずれかの混合物からなる群から選択される。
一部の実施形態では、結合剤は、アラビアガム、アカシアガム、アルギネート、アルギン酸、コーンスターチ、コポリビドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ベヘン酸グリセリル、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒプロメロース、ラクトース、ポリビニルアルコール、ポビドン、ポリエチレンオキシド、ポリアクリレート、バレイショデンプン、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デンプン、および上述のいずれかの混合物からなる群から選択される。
一部の実施形態では、崩壊剤は、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルファ化デンプン、部分加水分解デンプン、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、デンプン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および上述のいずれかの混合物からなる群から選択される。
一部の実施形態では、界面活性剤は、塩化セチルピリジン、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ポリオキシエチレンステアレート、ノノキシノール９、ノノキシノール１０、オクトキシノール９、ソルビタン脂肪酸エステル、Ｓｐａｎ２０、Ｓｐａｎ４０、Ｓｐａｎ６０、Ｓｐａｎ８０、Ｓｐａｎ８５、ポリソルベート、ポリソルベート２０、ポリソルベート２１、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、脂肪アルコール硫酸エステルのナトリウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸エステルのナトリウム塩、二オクチルスルホコハク酸ナトリウム、脂肪酸とアルコールとの部分エステル、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリル、脂肪アルコールとポリオキシエチレンとのエーテル、脂肪酸とポリオキシエチレンとのエステル、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））、塩化ベンザルコニウム、エトキシル化トリグリセリド、および上述のいずれかの混合物からなる群から選択される。
一部の実施形態では、滑沢剤は、水素化ヒマシ油、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、二ステアリン酸グリセロール、二パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘノイルポリオキシル－８グリセリド、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、滑石、ステアリン酸亜鉛、鉱物油、ポリエチレングリコール、ポロキサマー（polaxamer）、ラウリル硫酸ナトリウム、および上述のいずれかの混合物からなる群から選択される。
一部の実施形態では、本製剤は、（ｉ）約１重量％～約８０重量％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ｉｉ）約１５重量％～約９０重量％の充填剤；（ｉｉｉ）約０．１重量％～約１０重量％の結合剤；（ｉｖ）約１重量％～約１０重量％の崩壊剤；（ｖ）約０．１重量％～約１０重量％の界面活性剤；および（ｖｉ）約０．１重量％～約１０重量％の滑沢剤を含む。
一部の実施形態では、本製剤は、（ｉ）約１重量％～約８０重量％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；（ｉｉ）約１５重量％～約９０重量％の充填剤；（ｉｉｉ）約０．１重量％～約１０重量％の結合剤；（ｉｖ）約１重量％～約１０重量％の崩壊剤；（ｖ）約０．１重量％～約１０重量％の界面活性剤；および（ｖｉ）約０．１重量％～約１０重量％の滑沢剤を含む。
一部の実施形態では、本製剤は、（ｉ）約１重量％～約５０重量％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ｉｉ）約４０重量％～約８０重量％の充填剤；（ｉｉｉ）約０．５重量％～約５重量％の結合剤；（ｉｖ）約２重量％～約８重量％の崩壊剤；（ｖ）約０．５重量％～約５重量％の界面活性剤；および（ｖｉ）約０．５重量％～約５重量％の滑沢剤を含む。
一部の実施形態では、本製剤は、（ｉ）約１重量％～約５０重量％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；（ｉｉ）約４０重量％～約８０重量％の充填剤；（ｉｉｉ）約０．５重量％～約５重量％の結合剤；（ｉｖ）約２重量％～約８重量％の崩壊剤；（ｖ）約０．５重量％～約５重量％の界面活性剤；および（ｖｉ）約０．５重量％～約５重量％の滑沢剤を含む。
一部の実施形態では、本製剤は、（ｉ）約１０重量％～約３０重量％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ｉｉ）約６０重量％～約８０重量％の充填剤；（ｉｉｉ）約１重量％～約３重量％の結合剤；（ｉｖ）約４重量％～約６重量％の崩壊剤；、（ｖ）約１重量％～約３重量％の界面活性剤；および（ｖｉ）約０．５重量％～約１．５重量％の滑沢剤を含む。
一部の実施形態では、本製剤は、（ｉ）約１０重量％～約３０重量％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；（ｉｉ）約６０重量％～約８０重量％の充填剤；（ｉｉｉ）約１重量％～約３重量％の結合剤；（ｉｖ）約４重量％～約６重量％の崩壊剤；（ｖ）約１重量％～約３重量％の界面活性剤；および（ｖｉ）約０．５重量％～約１．５重量％の滑沢剤を含む。
一部の実施形態では、本製剤は、（ｉ）約２０重量％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ｉｉ）約７０重量％の充填剤；（ｉｉｉ）約２重量％の結合剤；（ｉｖ）約５重量％の崩壊剤；（ｖ）約２重量％の界面活性剤；および（ｖｉ）約１重量％の滑沢剤を含む。
一部の実施形態では、本製剤は、（ｉ）約２０重量％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；（ｉｉ）約７０重量％の充填剤；（ｉｉｉ）約２重量％の結合剤；（ｉｖ）約５重量％の崩壊剤；（ｖ）約２重量％の界面活性剤；および（ｖｉ）約１重量％の滑沢剤を含む。
一部の実施形態では、本製剤は、（ｉ）約１重量％～約１０重量％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ｉｉ）約７０重量％～約９０重量％の充填剤；（ｉｉｉ）約１重量％～約３重量％の結合剤；（ｉｖ）約４重量％～約６重量％の崩壊剤；（ｖ）約１重量％～約３重量％の界面活性剤；および（ｖｉ）約０．５重量％～約１．５重量％の滑沢剤を含む。
一部の実施形態では、本製剤は、（ｉ）約１重量％～約１０重量％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；（ｉｉ）約７０重量％～約９０重量％の充填剤；（ｉｉｉ）約１重量％～約３重量％の結合剤；（ｉｖ）約４重量％～約６重量％の崩壊剤；（ｖ）約１重量％～約３重量％の界面活性剤；および（ｖｉ）約０．５重量％～約１．５重量％の滑沢剤を含む。
一部の実施形態では、本製剤は、（ｉ）約５重量％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ｉｉ）約８５重量％の充填剤；（ｉｉｉ）約２重量％の結合剤；（ｉｖ）約５重量％の崩壊剤；（ｖ）約２重量％の界面活性剤；および（ｖｉ）約１重量％の滑沢剤を含む。
一部の実施形態では、本製剤は、（ｉ）約５重量％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；（ｉｉ）約８５重量％の充填剤；（ｉｉｉ）約２重量％の結合剤；、（ｉｖ）約５重量％の崩壊剤；（ｖ）約２重量％の界面活性剤；および（ｖｉ）約１重量％の滑沢剤を含む。
一部の実施形態では、本製剤は、（ｉ）約１０重量％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ｉｉ）約８０重量％の充填剤；（ｉｉｉ）約２重量％の結合剤；（ｉｖ）約５重量％の崩壊剤；（ｖ）約２重量％の界面活性剤；および（ｖｉ）約１重量％の滑沢剤を含む。
一部の実施形態では、本製剤は、（ｉ）約１０重量％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；（ｉｉ）約８０重量％の充填剤；（ｉｉｉ）約２重量％の結合剤；、（ｉｖ）約５重量％の崩壊剤；（ｖ）約２重量％の界面活性剤；および（ｖｉ）約１重量％の滑沢剤を含む。
一部の実施形態では、充填剤はマンニトールを含む。一部の実施形態では、充填剤は、結晶セルロースを含む。一部の実施形態では、充填剤は、マンニトールおよび結晶セルロースからなる。一部の実施形態では、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである。一部の実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。一部の実施形態では、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。一部の実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
一部の実施形態では、本製剤は、（ｉ）約１重量％～約５０重量％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ｉｉ－１）約１０重量％～約６０重量％のマンニトール；（ｉｉ－２）約５重量％～約４５重量％の結晶セルロース；（ｉｉｉ）約０．１重量％～約１０重量％のヒドロキシプロピルセルロース；（ｉｖ）約１重量％～約１０重量％のクロスカルメロースナトリウム；（ｖ）約０．１重量％～約１０重量％のラウリル硫酸ナトリウム；および（ｖｉ）約０．１重量％～約１０重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
一部の実施形態では、本製剤は、（ｉ）約１重量％～約５０重量％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；（ｉｉ－１）約１０重量％～約６０重量％のマンニトール；（ｉｉ－２）約５重量％～約４５重量％の結晶セルロース；（ｉｉｉ）約０．１重量％～約１０重量％のヒドロキシプロピルセルロース；（ｉｖ）約１重量％～約１０重量％のクロスカルメロースナトリウム；（ｖ）約０．１重量％～約１０重量％のラウリル硫酸ナトリウム；および（ｖｉ）約０．１重量％～約１０重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
一部の実施形態では、本製剤は、（ｉ）約１０重量％～約３０重量％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ｉｉ－１）約４０重量％～約５０重量％のマンニトール；（ｉｉ－２）約２０重量％～約３０重量％の結晶セルロース；（ｉｉｉ）約１重量％～約３重量％のヒドロキシプロピルセルロース；（ｉｖ）約４重量％～約６重量％のクロスカルメロースナトリウム；（ｖ）約１重量％～約３重量％のラウリル硫酸ナトリウム；および（ｖｉ）約０．５重量％～約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
一部の実施形態では、本製剤は、（ｉ）約１０重量％～約３０重量％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；（ｉｉ－１）約４０重量％～約５０重量％のマンニトール；（ｉｉ－２）約２０重量％～約３０重量％の結晶セルロース；（ｉｉｉ）約１重量％～約３重量％のヒドロキシプロピルセルロース；（ｉｖ）約４重量％～約６重量％のクロスカルメロースナトリウム；（ｖ）約１重量％～約３重量％のラウリル硫酸ナトリウム；および（ｖｉ）約０．５重量％～約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
一部の実施形態では、本製剤は、（ｉ）約１重量％～約１０重量％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ｉｉ－１）約５０重量％～約６０重量％のマンニトール；（ｉｉ－２）約２５重量％～約３５重量％の結晶セルロース；（ｉｉｉ）約１重量％～約３重量％のヒドロキシプロピルセルロース；（ｉｖ）約４重量％～約６重量％のクロスカルメロースナトリウム；（ｖ）約１重量％～約３重量％のラウリル硫酸ナトリウム；および（ｖｉ）約０．５重量％～約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
一部の実施形態では、本製剤は、（ｉ）約１重量％～約１０重量％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；（ｉｉ－１）約５０重量％～約６０重量％のマンニトール；（ｉｉ－２）約２５重量％～約３５重量％の結晶セルロース；（ｉｉｉ）約１重量％～約３重量％のヒドロキシプロピルセルロース；（ｉｖ）約４重量％～約６重量％のクロスカルメロースナトリウム；（ｖ）約１重量％～約３重量％のラウリル硫酸ナトリウム；および（ｖｉ）約０．５重量％～約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
一部の実施形態では、本製剤は、（ｉ）約２０重量％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ｉｉ－１）約４４重量％のマンニトール；（ｉｉ－２）約２６重量％の結晶セルロース；（ｉｉｉ）約２重量％のヒドロキシプロピルセルロース；（ｉｖ）約５重量％のクロスカルメロースナトリウム；（ｖ）約２重量％のラウリル硫酸ナトリウム；および（ｖｉ）約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
一部の実施形態では、本製剤は、（ｉ）約２０重量％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；（ｉｉ－１）約４４重量％のマンニトール；（ｉｉ－２）約２６重量％の結晶セルロース；（ｉｉｉ）約２重量％のヒドロキシプロピルセルロース；（ｉｖ）約５重量％のクロスカルメロースナトリウム；（ｖ）約２重量％のラウリル硫酸ナトリウム；および（ｖｉ）約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
一部の実施形態では、本製剤は、（ｉ）約１０重量％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ｉｉ－１）約５０重量％のマンニトール；（ｉｉ－２）約３０重量％の結晶セルロース；（ｉｉｉ）約２重量％のヒドロキシプロピルセルロース；（ｉｖ）約５重量％のクロスカルメロースナトリウム；（ｖ）約２重量％のラウリル硫酸ナトリウム；および（ｖｉ）約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
一部の実施形態では、本製剤は、（ｉ）約１０重量％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；（ｉｉ－１）約５０重量％のマンニトール；（ｉｉ－２）約３０重量％の結晶セルロース；（ｉｉｉ）約２重量％のヒドロキシプロピルセルロース；（ｉｖ）約５重量％のクロスカルメロースナトリウム；（ｖ）約２重量％のラウリル硫酸ナトリウム；および（ｖｉ）約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
一部の実施形態では、本製剤は、（ｉ）約５重量％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ｉｉ－１）約５４重量％のマンニトール；、（ｉｉ－２）約３１重量％の結晶セルロース；（ｉｉｉ）約２重量％のヒドロキシプロピルセルロース；（ｉｖ）約５重量％のクロスカルメロースナトリウム；（ｖ）約２重量％のラウリル硫酸ナトリウム；および（ｖｉ）約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
一部の実施形態では、本製剤は、（ｉ）約５重量％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；（ｉｉ－１）約５４重量％のマンニトール；（ｉｉ－２）約３１重量％の結晶セルロース；（ｉｉｉ）約２重量％のヒドロキシプロピルセルロース；（ｉｖ）約５重量％のクロスカルメロースナトリウム；（ｖ）約２重量％のラウリル硫酸ナトリウム；および（ｖｉ）約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
本明細書に開示されている組成物の投与は、限定されるものではないが、経口、舌下、皮下、非経口、鼻内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、膣内、直腸または眼内投与を含めた、固体製剤および半固体製剤向けに許容される任意の投与様式によるものであり得る。一部の実施形態では、本製剤は、経口または舌下投与向けである。一部の実施形態では、本製剤は、経口投与向けである。
一部の実施形態では、本製剤は、１日１回の投与向けである。一部の実施形態では、本製剤は、１日２回の投与向けである。一部の実施形態では、本製剤は、１日３回の投与向けである。一部の実施形態では、本製剤は、１日４回の投与向けである。一部の実施形態では、本製剤は、１日５回の投与向けである。
一部の実施形態では、本製剤は、丸剤、カプセル剤または錠剤の形態をとる。一部の実施形態では、本製剤は錠剤である。
錠剤
（ｉ）コアであって、（ａ）（ａ－ｉ）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ａ－ｉｉ）粒内充填剤；（ａ－ｉｉｉ）粒内結合剤；（ａ－ｉｖ）粒内崩壊剤；および（ａ－ｖ）粒内界面活性剤を含む、粒内構成成分；および（ｂ）（ｂ－ｉ）粒外充填剤；（ｂ－ｉｉ）粒外崩壊剤；および（ｂ－ｉｉｉ）粒外滑沢剤を含む、粒外構成成分を含む全コア重量を有するコア；および必要に応じて（ｉｉ）コーティング剤を含むコーティング層を含む錠剤が本明細書において提供される。
一部の実施形態では、（ｉ）コアであって、（ａ）（ａ－ｉ）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；（ａ－ｉｉ）粒内充填剤；（ａ－ｉｉｉ）粒内結合剤；（ａ－ｉｖ）粒内崩壊剤；および（ａ－ｖ）粒内界面活性剤を含む、粒内構成成分；および（ｂ）（ｂ－ｉ）粒外充填剤；（ｂ－ｉｉ）粒外崩壊剤；および（ｂ－ｉｉｉ）粒外滑沢剤を含む、粒外構成成分を含む全コア重量を有するコア；および必要に応じて（ｉｉ）コーティング剤を含むコーティング層を含む錠剤が提供される。
一部の実施形態では、粒内充填剤は、粉末セルロース、結晶セルロース、ケイ化結晶セルロース、カオリン、コーンスターチ、トウモロコシデンプン、デンプン誘導体、アルファ化デンプン、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、圧縮糖、糖アルコール、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、ラクチトール、ラクトース、デキストロース、マルトース、スクロース、グルコース、フルクトース、サッカロース、ラフィノーゼ、デキストレート、トレハロース、マルトデキストリン、および上述のいずれかの混合物からなる群から選択される。
一部の実施形態では、粒内結合剤は、アラビアガム、アカシアガム、アルギネート、アルギン酸、コーンスターチ、コポリビドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ベヘン酸グリセリル、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒプロメロース、ラクトース、ポリビニルアルコール、ポビドン、ポリエチレンオキシド、ポリアクリレート、バレイショデンプン、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デンプン、および上述のいずれかの混合物からなる群から選択される。
一部の実施形態では、粒内崩壊剤は、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルファ化デンプン、部分加水分解デンプン、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、デンプン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および上述のいずれかの混合物からなる群から選択される。
一部の実施形態では、粒内界面活性剤は、塩化セチルピリジン、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ポリオキシエチレンステアレート、ノノキシノール９、ノノキシノール１０、オクトキシノール９、ソルビタン脂肪酸エステル、Ｓｐａｎ２０、Ｓｐａｎ４０、Ｓｐａｎ６０、Ｓｐａｎ８０、Ｓｐａｎ８５、ポリソルベート、ポリソルベート２０、ポリソルベート２１、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、脂肪アルコール硫酸エステルのナトリウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸エステルのナトリウム塩、二オクチルスルホコハク酸ナトリウム、脂肪酸とアルコールとの部分エステル、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリル、脂肪アルコールとポリオキシエチレンとのエーテル、脂肪酸とポリオキシエチレンとのエステル、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））、塩化ベンザルコニウム、エトキシル化トリグリセリド、および上述のいずれかの混合物からなる群から選択される。
一部の実施形態では、粒外充填剤は、粉末セルロース、結晶セルロース、ケイ化結晶セルロース、カオリン、コーンスターチ、トウモロコシデンプン、デンプン誘導体、アルファ化デンプン、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、圧縮糖、糖アルコール、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、ラクチトール、ラクトース、デキストロース、マルトース、スクロース、グルコース、フルクトース、サッカロース、ラフィノーゼ、デキストレート、トレハロース、マルトデキストリン、および上述のいずれかの混合物からなる群から選択される。
一部の実施形態では、粒外崩壊剤は、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルファ化デンプン、部分加水分解デンプン、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、デンプン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および上述のいずれかの混合物からなる群から選択される。
一部の実施形態では、粒外滑沢剤は、水素化ヒマシ油、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、二ステアリン酸グリセロール、二パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘノイルポリオキシル－８グリセリド、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、滑石、ステアリン酸亜鉛、鉱物油、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウム、および上述のいずれかの混合物からなる群から選択される。
一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）全コア重量の約１％～約８０％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ａ－ｉｉ）全コア重量の約１０％～約８０％の粒内充填剤；（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約０．１％～約１０％の粒内結合剤；（ａ－ｉｖ）全コア重量の約０．１％～約５％の粒内崩壊剤；および（ａ－ｖ）全コア重量の約０．１％～約５％の粒内界面活性剤を含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）全コア重量の約５％～約１５％の粒外充填剤；（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約０．１％～約５％の粒外崩壊剤；および（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約０．１％～約５％の粒外滑沢剤を含む、粒外構成成分を含む。
一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）全コア重量の約１％～約８０％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；（ａ－ｉｉ）全コア重量の約１０％～約８０％の粒内充填剤；（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約０．１％～約１０％の粒内結合剤；（ａ－ｉｖ）全コア重量の約０．１％～約５％の粒内崩壊剤；および（ａ－ｖ）全コア重量の約０．１％～約５％の粒内界面活性剤を含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）全コア重量の約５％～約１５％の粒外充填剤；（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約０．１％～約５％の粒外崩壊剤；および（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約０．１％～約５％の粒外滑沢剤を含む、粒外構成成分を含む。
一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）全コア重量の約１％～約５０％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ａ－ｉｉ）全コア重量の約４０％～約８０％の粒内充填剤；（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約１％～約５％の粒内結合剤；（ａ－ｉｖ）全コア重量の約１％～約５％の粒内崩壊剤；および（ａ－ｖ）全コア重量の約１％～約５％の粒内界面活性剤を含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）全コア重量の約５％～約１５％の粒外充填剤；（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約１％～約５％の粒外崩壊剤；および（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約０．１％～約２％の粒外滑沢剤を含む、粒外構成成分を含む。
一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）全コア重量の約１％～約５０％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；（ａ－ｉｉ）全コア重量の約４０％～約８０％の粒内充填剤；（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約１％～約５％の粒内結合剤；（ａ－ｉｖ）全コア重量の約１％～約５％の粒内崩壊剤；および（ａ－ｖ）全コア重量の約１％～約５％の粒内界面活性剤を含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）全コア重量の約５％～約１５％の粒外充填剤；（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約１％～約５％の粒外崩壊剤；および（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約０．１％～約２％の粒外滑沢剤を含む、粒外構成成分を含む。
一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）全コア重量の約１０％～約３０％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ａ－ｉｉ）全コア重量の約５０％～約７０％の粒内充填剤；（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約１％～約３％の粒内結合剤；（ａ－ｉｖ）全コア重量の約２％～約４％の粒内崩壊剤；および（ａ－ｖ）全コア重量の約１％～約３％の粒内界面活性剤を含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）全コア重量の約５％～約１５％の粒外充填剤；（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約１％～約３％の粒外崩壊剤；および（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約０．１％～約１．５％の粒外滑沢剤を含む、粒外構成成分を含む。
一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）全コア重量の約１０％～約３０％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；（ａ－ｉｉ）全コア重量の約５０％～約７０％の粒内充填剤；（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約１％～約３％の粒内結合剤；（ａ－ｉｖ）全コア重量の約２％～約４％の粒内崩壊剤；および（ａ－ｖ）全コア重量の約１％～約３％の粒内界面活性剤を含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）全コア重量の約５％～約１５％の粒外充填剤；（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約１％～約３％の粒外崩壊剤；および（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約０．１％～約１．５％の粒外滑沢剤を含む、粒外構成成分を含む。
一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）全コア重量の約１％～約１０％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ａ－ｉｉ）全コア重量の約６０％～約８０％の粒内充填剤；（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約１％～約３％の粒内結合剤；（ａ－ｉｖ）全コア重量の約２％～約４％の粒内崩壊剤；および（ａ－ｖ）全コア重量の約１％～約３％の粒内界面活性剤を含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）全コア重量の約５％～約１５％の粒外充填剤；（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約１％～約３％の粒外崩壊剤；および（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約０．１％～約１．５％の粒外滑沢剤を含む、粒外構成成分を含む。
一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）全コア重量の約１％～約１０％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；（ａ－ｉｉ）全コア重量の約６０％～約８０％の粒内充填剤；（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約１％～約３％の粒内結合剤；（ａ－ｉｖ）全コア重量の約２％～約４％の粒内崩壊剤；および（ａ－ｖ）全コア重量の約１％～約３％の粒内界面活性剤を含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）全コア重量の約５％～約１５％の粒外充填剤；（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約１％～約３％の粒外崩壊剤；および（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約０．１％～約１．５％の粒外滑沢剤を含む、粒外構成成分を含む。
一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）全コア重量の約５％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ａ－ｉｉ）全コア重量の約７４％の粒内充填剤；（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約２％の粒内結合剤；（ａ－ｉｖ）全コア重量の約３％の粒内崩壊剤；および（ａ－ｖ）全コア重量の約２％の粒内界面活性剤を含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）全コア重量の約１１％の粒外充填剤；（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約２％の粒外崩壊剤；および（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約１％の粒外滑沢剤を含む粒外構成成分を含む。
一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）全コア重量の約５％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；（ａ－ｉｉ）全コア重量の約７４％の粒内充填剤；（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約２％の粒内結合剤；（ａ－ｉｖ）全コア重量の約３％の粒内崩壊剤；および（ａ－ｖ）全コア重量の約２％の粒内界面活性剤を含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）全コア重量の約１１％の粒外充填剤；（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約２％の粒外崩壊剤；および（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約１％の粒外滑沢剤を含む粒外構成成分を含む。
一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）全コア重量の約１０％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ａ－ｉｉ）全コア重量の約６９％の粒内充填剤；（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約２％の粒内結合剤；（ａ－ｉｖ）全コア重量の約３％の粒内崩壊剤；および（ａ－ｖ）全コア重量の約２％の粒内界面活性剤を含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）全コア重量の約１１％の粒外充填剤；（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約２％の粒外崩壊剤；および（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約１％の粒外滑沢剤を含む粒外構成成分を含む。
一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）全コア重量の約１０％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；（ａ－ｉｉ）全コア重量の約６９％の粒内充填剤；（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約２％の粒内結合剤；（ａ－ｉｖ）全コア重量の約３％の粒内崩壊剤；および（ａ－ｖ）全コア重量の約２％の粒内界面活性剤を含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）全コア重量の約１１％の粒外充填剤；（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約２％の粒外崩壊剤；および（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約１％の粒外滑沢剤を含む粒外構成成分を含む。
一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）全コア重量の約２０％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ａ－ｉｉ）全コア重量の約５９％の粒内充填剤；（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約２％の粒内結合剤；（ａ－ｉｖ）全コア重量の約３％の粒内崩壊剤；および（ａ－ｖ）全コア重量の約２％の粒内界面活性剤を含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）全コア重量の約１１％の粒外充填剤；（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約２％の粒外崩壊剤；および（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約１％の粒外滑沢剤を含む粒外構成成分を含む。
一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）全コア重量の約２０％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；（ａ－ｉｉ）全コア重量の約５９％の粒内充填剤；（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約２％の粒内結合剤；（ａ－ｉｖ）全コア重量の約３％の粒内崩壊剤；および（ａ－ｖ）全コア重量の約２％の粒内界面活性剤を含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）全コア重量の約１１％の粒外充填剤；（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約２％の粒外崩壊剤；および（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約１％の粒外滑沢剤を含む粒外構成成分を含む。
一部の実施形態では、粒内充填剤は、マンニトールを含む。一部の実施形態では、粒内充填剤は、結晶セルロースを含む。一部の実施形態では、粒内充填剤は、マンニトールおよび結晶セルロースからなる。一部の実施形態では、粒内結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである。一部の実施形態では、粒内崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。一部の実施形態では、粒内界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。一部の実施形態では、粒外充填剤は、結晶セルロースである。一部の実施形態では、粒外崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。一部の実施形態では、粒外滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）全コア重量の約１％～約５０％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ａ－ｉｉ－１）全コア重量の約４０％～約６０％のマンニトール；（ａ－ｉｉ－２）全コア重量の約１０％～約３０％の結晶セルロース；（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約１％～約５％のヒドロキシプロピルセルロース；（ａ－ｉｖ）全コア重量の約１％～約５％のクロスカルメロースナトリウム；および（ａ－ｖ）全コア重量の約１％～約５％のラウリル硫酸ナトリウムを含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）全コア重量の約５％～約１５％の結晶セルロース；（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約１％～約５％のクロスカルメロースナトリウム；および（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約０．１％～約２％の粒外滑沢剤を含む、粒外構成成分を含む。
一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）全コア重量の約１％～約５０％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ａ－ｉｉ－１）全コア重量の約４０％～約６０％のマンニトール；（ａ－ｉｉ－２）全コア重量の約１０％～約３０％の結晶セルロース；（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約１％～約５％のヒドロキシプロピルセルロース；（ａ－ｉｖ）全コア重量の約１％～約５％のクロスカルメロースナトリウム；および（ａ－ｖ）全コア重量の約１％～約５％のラウリル硫酸ナトリウムを含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）全コア重量の約５％～約１５％の結晶セルロース；（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約１％～約５％のクロスカルメロースナトリウム；および（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約０．１％～約２％のステアリン酸マグネシウムを含む、粒外構成成分を含む。
一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）全コア重量の約１％～約５０％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；（ａ－ｉｉ－１）全コア重量の約４０％～約６０％のマンニトール；（ａ－ｉｉ－２）全コア重量の約１０％～約３０％の結晶セルロース；（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約１％～約５％のヒドロキシプロピルセルロース；（ａ－ｉｖ）全コア重量の約１％～約５％のクロスカルメロースナトリウム；および（ａ－ｖ）全コア重量の約１％～約５％のラウリル硫酸ナトリウムを含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）全コア重量の約５％～約１５％の結晶セルロース；（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約１％～約５％のクロスカルメロースナトリウム；および（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約０．１％～約２％のステアリン酸マグネシウムを含む、粒外構成成分を含む。
一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）全コア重量の約１０％～約３０％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ａ－ｉｉ－１）全コア重量の約４０％～約５０％のマンニトール；（ａ－ｉｉ－２）全コア重量の約１０％～約２０％の結晶セルロース；（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約１％～約３％のヒドロキシプロピルセルロース；（ａ－ｉｖ）全コア重量の約２％～約４％のクロスカルメロースナトリウム；および（ａ－ｖ）全コア重量の約１％～約３％のラウリル硫酸ナトリウムを含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）全コア重量の約５％～約１５％の結晶セルロース；（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約１％～約３％のクロスカルメロースナトリウム；および（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約０．１％～約１．５％の粒外滑沢剤を含む、粒外構成成分を含む。
一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）全コア重量の約１０％～約３０％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ａ－ｉｉ－１）全コア重量の約４０％～約５０％のマンニトール；（ａ－ｉｉ－２）全コア重量の約１０％～約２０％の結晶セルロース；（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約１％～約３％のヒドロキシプロピルセルロース；（ａ－ｉｖ）全コア重量の約２％～約４％のクロスカルメロースナトリウム；および（ａ－ｖ）全コア重量の約１％～約３％のラウリル硫酸ナトリウムを含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）全コア重量の約５％～約１５％の結晶セルロース；（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約１％～約３％のクロスカルメロースナトリウム；および（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約０．１％～約１．５％のステアリン酸マグネシウムを含む、粒外構成成分を含む。
一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）全コア重量の約１０％～約３０％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；（ａ－ｉｉ－１）全コア重量の約４０％～約５０％のマンニトール；（ａ－ｉｉ－２）全コア重量の約１０％～約２０％の結晶セルロース；（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約１％～約３％のヒドロキシプロピルセルロース；（ａ－ｉｖ）全コア重量の約２％～約４％のクロスカルメロースナトリウム；および（ａ－ｖ）全コア重量の約１％～約３％のラウリル硫酸ナトリウムを含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）全コア重量の約５％～約１５％の結晶セルロース；（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約１％～約３％のクロスカルメロースナトリウム；および（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約０．１％～約１．５％のステアリン酸マグネシウムを含む、粒外構成成分を含む。
一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）全コア重量の約１重量％～約１０％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ａ－ｉｉ－１）全コア重量の約５０％～約６０％のマンニトール；（ａ－ｉｉ－２）全コア重量の約１５％～約２５％の結晶セルロース；（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約１％～約３％のヒドロキシプロピルセルロース；（ａ－ｉｖ）全コア重量の約２％～約４％のクロスカルメロースナトリウム；および（ａ－ｖ）全コア重量の約１％～約３％のラウリル硫酸ナトリウムを含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）全コア重量の約５％～約１５％の結晶セルロース；（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約１％～約３％のクロスカルメロースナトリウム；および（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約０．１％～約１．５％の粒外滑沢剤を含む、粒外構成成分を含む。
一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）全コア重量の約１重量％～約１０％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ａ－ｉｉ－１）全コア重量の約５０％～約６０％のマンニトール；（ａ－ｉｉ－２）全コア重量の約１５％～約２５％の結晶セルロース；（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約１％～約３％のヒドロキシプロピルセルロース；（ａ－ｉｖ）全コア重量の約２％～約４％のクロスカルメロースナトリウム；および（ａ－ｖ）全コア重量の約１％～約３％のラウリル硫酸ナトリウムを含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）全コア重量の約５％～約１５％の結晶セルロース；（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約１％～約３％のクロスカルメロースナトリウム；および（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約０．１％～約１．５％のステアリン酸マグネシウムを含む、粒外構成成分を含む。
一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）全コア重量の約１重量％～約１０％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；（ａ－ｉｉ－１）全コア重量の約５０％～約６０％のマンニトール；（ａ－ｉｉ－２）全コア重量の約１５％～約２５％の結晶セルロース；（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約１％～約３％のヒドロキシプロピルセルロース；（ａ－ｉｖ）全コア重量の約２％～約４％のクロスカルメロースナトリウム；および（ａ－ｖ）全コア重量の約１％～約３％のラウリル硫酸ナトリウムを含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）全コア重量の約５％～約１５％の結晶セルロース；（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約１％～約３％のクロスカルメロースナトリウム；および（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約０．１％～約１．５％のステアリン酸マグネシウムを含む、粒外構成成分を含む。
一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）全コア重量の約２０％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ａ－ｉｉ－１）全コア重量の約４４％のマンニトール；（ａ－ｉｉ－２）全コア重量の約１５％の結晶セルロース；（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約２％のヒドロキシプロピルセルロース；（ａ－ｉｖ）全コア重量の約３％のクロスカルメロースナトリウム；および（ａ－ｖ）全コア重量の約２％のラウリル硫酸ナトリウムを含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）全コア重量の約１１％の結晶セルロース；（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約２％のクロスカルメロースナトリウム；および（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約１％の粒外滑沢剤を含む、粒外構成成分を含む。
一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）全コア重量の約２０％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ａ－ｉｉ－１）全コア重量の約４４％のマンニトール；（ａ－ｉｉ－２）全コア重量の約１５％の結晶セルロース；（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約２％のヒドロキシプロピルセルロース；（ａ－ｉｖ）全コア重量の約３％のクロスカルメロースナトリウム；および（ａ－ｖ）全コア重量の約２％のラウリル硫酸ナトリウムを含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）全コア重量の約１１％の結晶セルロース；（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約２％のクロスカルメロースナトリウム；および（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約１％のステアリン酸マグネシウムを含む、粒外構成成分を含む。
一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）全コア重量の約２０％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；（ａ－ｉｉ－１）全コア重量の約４４％のマンニトール；（ａ－ｉｉ－２）全コア重量の約１５％の結晶セルロース；（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約２％のヒドロキシプロピルセルロース；（ａ－ｉｖ）全コア重量の約３％のクロスカルメロースナトリウム；および（ａ－ｖ）全コア重量の約２％のラウリル硫酸ナトリウムを含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）全コア重量の約１１％の結晶セルロース；（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約２％のクロスカルメロースナトリウム；および（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約１％のステアリン酸マグネシウムを含む、粒外構成成分を含む。
一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）全コア重量の約１０％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ａ－ｉｉ－１）全コア重量の約５０％のマンニトール；（ａ－ｉｉ－２）全コア重量の約１９％の結晶セルロース；（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約２％のヒドロキシプロピルセルロース；（ａ－ｉｖ）全コア重量の約３％のクロスカルメロースナトリウム；および（ａ－ｖ）全コア重量の約２％のラウリル硫酸ナトリウムを含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）全コア重量の約１１％の結晶セルロース；（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約２％のクロスカルメロースナトリウム；および（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約１％の粒外滑沢剤を含む、粒外構成成分を含む。
一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）全コア重量の約１０％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ａ－ｉｉ－１）全コア重量の約５０％のマンニトール；（ａ－ｉｉ－２）全コア重量の約１９％の結晶セルロース；（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約２％のヒドロキシプロピルセルロース；（ａ－ｉｖ）全コア重量の約３％のクロスカルメロースナトリウム；および（ａ－ｖ）全コア重量の約２％のラウリル硫酸ナトリウムを含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）全コア重量の約１１％の結晶セルロース；（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約２％のクロスカルメロースナトリウム；および（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約１％のステアリン酸マグネシウムを含む、粒外構成成分を含む。
一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）全コア重量の約１０％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；（ａ－ｉｉ－１）全コア重量の約５０％のマンニトール；（ａ－ｉｉ－２）全コア重量の約１９％の結晶セルロース；（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約２％のヒドロキシプロピルセルロース；（ａ－ｉｖ）全コア重量の約３％のクロスカルメロースナトリウム；および（ａ－ｖ）全コア重量の約２％のラウリル硫酸ナトリウムを含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）全コア重量の約１１％の結晶セルロース；（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約２％のクロスカルメロースナトリウム；および（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約１％のステアリン酸マグネシウムを含む、粒外構成成分を含む。
一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）約５重量％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ａ－ｉｉ－１）約５４重量％のマンニトール；（ａ－ｉｉ－２）約２０重量％の結晶セルロース；（ａ－ｉｉｉ）約２重量％のヒドロキシプロピルセルロース；（ａ－ｉｖ）約３重量％のクロスカルメロースナトリウム；および（ａ－ｖ）約２重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）約１１重量％の結晶セルロース；（ｂ－ｉｉ）約２重量％のクロスカルメロースナトリウム；および（ｂ－ｉｉｉ）約１重量％の粒外滑沢剤を含む、粒外構成成分を含む。
一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）約５重量％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ａ－ｉｉ－１）約５４重量％のマンニトール；（ａ－ｉｉ－２）約２０重量％の結晶セルロース；（ａ－ｉｉｉ）約２重量％のヒドロキシプロピルセルロース；（ａ－ｉｖ）約３重量％のクロスカルメロースナトリウム；および（ａ－ｖ）約２重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）約１１重量％の結晶セルロース；（ｂ－ｉｉ）約２重量％のクロスカルメロースナトリウム；および（ｂ－ｉｉｉ）約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、粒外構成成分を含む。
一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）約５重量％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；（ａ－ｉｉ－１）約５４重量％のマンニトール；（ａ－ｉｉ－２）約２０重量％の結晶セルロース；（ａ－ｉｉｉ）約２重量％のヒドロキシプロピルセルロース；（ａ－ｉｖ）約３重量％のクロスカルメロースナトリウム；および（ａ－ｖ）約２重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）約１１重量％の結晶セルロース；（ｂ－ｉｉ）約２重量％のクロスカルメロースナトリウム；および（ｂ－ｉｉｉ）約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、粒外構成成分を含む。
一部の実施形態では、本錠剤は、コーティング剤を含むコーティング層を備える。一部の実施形態では、コーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ ＱＸ Ｗｈｉｔｅ ２１Ａ１８００２５、Ｏｐａｄｒｙ ＩおよびＯｐａｄｒｙ ＩＩからなる群から選択される。一部の実施形態では、コーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ ＱＸ Ｗｈｉｔｅ ２１Ａ１８００２５である。一部の実施形態では、本錠剤は、全コア重量の約０．５％～約１０％のコーティング剤を含む。一部の実施形態では、本錠剤は、全コア重量の約１％～約５％のコーティング剤を含む。一部の実施形態では、本錠剤は、全コア重量の約２％～約４％のコーティング剤を含む。一部の実施形態では、本錠剤は、全コア重量の約３％のコーティング剤を含む。一部の実施形態では、本錠剤は、全コア重量の約０．５％～約１０％のＯｐａｄｒｙ ＱＸ Ｗｈｉｔｅ ２１Ａ１８００２５を含む。一部の実施形態では、本錠剤は、全コア重量の約１％～約５％のＯｐａｄｒｙ ＱＸ Ｗｈｉｔｅ ２１Ａ１８００２５を含む。一部の実施形態では、本錠剤は、全コア重量の約２％～約４％のＯｐａｄｒｙ ＱＸ Ｗｈｉｔｅ ２１Ａ１８００２５を含む。一部の実施形態では、本錠剤は、全コア重量の約３％のＯｐａｄｒｙ ＱＸ Ｗｈｉｔｅ ２１Ａ１８００２５を含む。
一部の実施形態では、全コア重量は、約５０ｍｇである。一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）約２．５ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩、（ａ－ｉｉ－１）全コア重量の約２７ｍｇのマンニトール；（ａ－ｉｉ－２）全コア重量の約１０ｍｇの結晶セルロース；（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約１ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース；（ａ－ｉｖ）全コア重量の約１．５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および（ａ－ｖ）全コア重量の約１ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムを含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）全コア重量の約５．５ｍｇの結晶セルロース；（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約１ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約０．５ｍｇの粒外滑沢剤を含む、粒外構成成分を含む。一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）約２．５ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ａ－ｉｉ－１）全コア重量の約２７ｍｇのマンニトール；（ａ－ｉｉ－２）全コア重量の約１０ｍｇの結晶セルロース；（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約１ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース；（ａ－ｉｖ）全コア重量の約１．５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および（ａ－ｖ）全コア重量の約１ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムを含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）全コア重量の約５．５ｍｇの結晶セルロース；（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約１ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約０．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、粒外構成成分を含む。一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）約２．５ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；（ａ－ｉｉ－１）全コア重量の約２７ｍｇのマンニトール；（ａ－ｉｉ－２）全コア重量の約１０ｍｇの結晶セルロース；（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約１ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース；（ａ－ｉｖ）全コア重量の約１．５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および（ａ－ｖ）全コア重量の約１ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムを含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）全コア重量の約５．５ｍｇの結晶セルロース；（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約１ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約０．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、粒外構成成分を含む。一部の実施形態では、本錠剤は、約１．５ｍｇのコーティング剤を含む。一部の実施形態では、コーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ ＱＸ Ｗｈｉｔｅ ２１Ａ１８００２５である。
一部の実施形態では、全コア重量は、約１００ｍｇである。一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）約２０ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ａ－ｉｉ－１）全コア重量の約４４ｍｇのマンニトール；（ａ－ｉｉ－２）全コア重量の約１５ｍｇの結晶セルロース；（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約２ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース；（ａ－ｉｖ）全コア重量の約３ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および（ａ－ｖ）全コア重量の約２ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムを含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）全コア重量の約１１ｍｇの結晶セルロース；（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約２ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約１ｍｇの粒外滑沢剤を含む、粒外構成成分を含む。一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）約２０ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ａ－ｉｉ－１）全コア重量の約４４ｍｇのマンニトール；（ａ－ｉｉ－２）全コア重量の約１５ｍｇの結晶セルロース；（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約２ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース；（ａ－ｉｖ）全コア重量の約３ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および（ａ－ｖ）全コア重量の約２ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムを含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）全コア重量の約１１ｍｇの結晶セルロース；（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約２ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約１ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、粒外構成成分を含む。一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）約２０ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；（ａ－ｉｉ－１）全コア重量の約４４ｍｇのマンニトール；（ａ－ｉｉ－２）全コア重量の約１５ｍｇの結晶セルロース；（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約２ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース；（ａ－ｉｖ）全コア重量の約３ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および（ａ－ｖ）全コア重量の約２ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムを含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）全コア重量の約１１ｍｇの結晶セルロース；（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約２ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約１ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、粒外構成成分を含む。一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）約５ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ａ－ｉｉ－１）約５４ｍｇのマンニトール；（ａ－ｉｉ－２）約２０ｍｇの結晶セルロース；（ａ－ｉｉｉ）約２ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース；（ａ－ｉｖ）約３ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および（ａ－ｖ）約２ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムを含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）約１１ｍｇの結晶セルロース；（ｂ－ｉｉ）約２ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および（ｂ－ｉｉｉ）約１ｍｇの粒外滑沢剤を含む、粒外構成成分を含む。一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）約５ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ａ－ｉｉ－１）約５４ｍｇのマンニトール；（ａ－ｉｉ－２）約２０ｍｇの結晶セルロース；（ａ－ｉｉｉ）約２ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース；（ａ－ｉｖ）約３ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および（ａ－ｖ）約２ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムを含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）約１１ｍｇの結晶セルロース；（ｂ－ｉｉ）約２ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および（ｂ－ｉｉｉ）約１ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、粒外構成成分を含む。一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）約５ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；（ａ－ｉｉ－１）約５４ｍｇのマンニトール；（ａ－ｉｉ－２）約２０ｍｇの結晶セルロース；（ａ－ｉｉｉ）約２ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース；（ａ－ｉｖ）約３ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および（ａ－ｖ）約２ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムを含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）約１１ｍｇの結晶セルロース；（ｂ－ｉｉ）約２ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および（ｂ－ｉｉｉ）約１ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、粒外構成成分を含む。一部の実施形態では、本錠剤は、約３ｍｇのコーティング剤を含む。一部の実施形態では、コーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ ＱＸ Ｗｈｉｔｅ ２１Ａ１８００２５である。
一部の実施形態では、全コア重量は、約２００ｍｇである。一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）全コア重量の約４０ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ａ－ｉｉ－１）全コア重量の約８８ｍｇのマンニトール；（ａ－ｉｉ－２）全コア重量の約３０ｍｇの結晶セルロース；（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約４ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース；（ａ－ｉｖ）全コア重量の約６ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および（ａ－ｖ）全コア重量の約４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムを含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）全コア重量の約２２ｍｇの結晶セルロース；（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約４ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約２ｍｇの粒外滑沢剤を含む、粒外構成成分を含む。一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）全コア重量の約４０ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ａ－ｉｉ－１）全コア重量の約８８ｍｇのマンニトール；（ａ－ｉｉ－２）全コア重量の約３０ｍｇの結晶セルロース；（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約４ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース；（ａ－ｉｖ）全コア重量の約６ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および（ａ－ｖ）全コア重量の約４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムを含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）全コア重量の約２２ｍｇの結晶セルロース；（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約４ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、粒外構成成分を含む。一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）全コア重量の約４０ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；（ａ－ｉｉ－１）全コア重量の約８８ｍｇのマンニトール；（ａ－ｉｉ－２）全コア重量の約３０ｍｇの結晶セルロース；（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約４ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース；（ａ－ｉｖ）全コア重量の約６ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および（ａ－ｖ）全コア重量の約４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムを含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）全コア重量の約２２ｍｇの結晶セルロース；（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約４ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、粒外構成成分を含む。一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）約１０ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ａ－ｉｉ－１）約１０８ｍｇのマンニトール；（ａ－ｉｉ－２）約４０ｍｇの結晶セルロース；（ａ－ｉｉｉ）約４ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース；（ａ－ｉｖ）約６ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および（ａ－ｖ）約４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムを含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）約２２ｍｇの結晶セルロース；（ｂ－ｉｉ）約４ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および（ｂ－ｉｉｉ）約２ｍｇの粒外滑沢剤を含む、粒外構成成分を含む。一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）約１０ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ａ－ｉｉ－１）約１０８ｍｇのマンニトール；（ａ－ｉｉ－２）約４０ｍｇの結晶セルロース；（ａ－ｉｉｉ）約４ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース；（ａ－ｉｖ）約６ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および（ａ－ｖ）約４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムを含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）約２２ｍｇの結晶セルロース；（ｂ－ｉｉ）約４ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および（ｂ－ｉｉｉ）約２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、粒外構成成分を含む。一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）約１０ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；（ａ－ｉｉ－１）約１０８ｍｇのマンニトール；（ａ－ｉｉ－２）約４０ｍｇの結晶セルロース；（ａ－ｉｉｉ）約４ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース；（ａ－ｉｖ）約６ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および（ａ－ｖ）約４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムを含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）約２２ｍｇの結晶セルロース；（ｂ－ｉｉ）約４ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および（ｂ－ｉｉｉ）約２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、粒外構成成分を含む。一部の実施形態では、本錠剤は、約６ｍｇのコーティング剤を含む。一部の実施形態では、コーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ ＱＸ Ｗｈｉｔｅ ２１Ａ１８００２５である。
一部の実施形態では、全コア重量は、約７０ｍｇである。一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）約７ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ａ－ｉｉ－１）約３５ｍｇのマンニトール；（ａ－ｉｉ－２）約１３．３ｍｇの結晶セルロース；（ａ－ｉｉｉ）約１．４ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース；（ａ－ｉｖ）約２．１ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および（ａ－ｖ）約１．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムを含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）約７．７ｍｇの結晶セルロース；（ｂ－ｉｉ）約１．４ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および（ｂ－ｉｉｉ）約０．７ｍｇの粒外滑沢剤を含む、粒外構成成分を含む。一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）約７ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ａ－ｉｉ－１）約３５ｍｇのマンニトール；（ａ－ｉｉ－２）約１３．３ｍｇの結晶セルロース；（ａ－ｉｉｉ）約１．４ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース；（ａ－ｉｖ）約２．１ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および（ａ－ｖ）約１．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）約７．７ｍｇの結晶セルロース；（ｂ－ｉｉ）約１．４ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および（ｂ－ｉｉｉ）約０．７ｍｇの粒外滑沢剤を含む、粒外構成成分を含む。一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）約７ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；（ａ－ｉｉ－１）約３５ｍｇのマンニトール；（ａ－ｉｉ－２）約１３．３ｍｇの結晶セルロース；（ａ－ｉｉｉ）約１．４ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース；（ａ－ｉｖ）約２．１ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および（ａ－ｖ）約１．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）約７．７ｍｇの結晶セルロース；（ｂ－ｉｉ）約１．４ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および（ｂ－ｉｉｉ）約０．７ｍｇの粒外滑沢剤を含む、粒外構成成分を含む。一部の実施形態では、本錠剤は、約２．１ｍｇのコーティング剤を含む。一部の実施形態では、コーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ ＱＸ Ｗｈｉｔｅ ２１Ａ１８００２５である。
一部の実施形態では、全コア重量は、約４００ｍｇである。一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）約４０ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ａ－ｉｉ－１）約２００ｍｇのマンニトール；（ａ－ｉｉ－２）約７６ｍｇの結晶セルロース；（ａ－ｉｉｉ）約８ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース；（ａ－ｉｖ）約１２ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および（ａ－ｖ）約８ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムを含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）約４４ｍｇの結晶セルロース；（ｂ－ｉｉ）約８ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および（ｂ－ｉｉｉ）約４ｍｇの粒外滑沢剤を含む、粒外構成成分を含む。一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）約４０ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；（ａ－ｉｉ－１）約２００ｍｇのマンニトール；（ａ－ｉｉ－２）約７６ｍｇの結晶セルロース；（ａ－ｉｉｉ）約８ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース；（ａ－ｉｖ）約１２ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および（ａ－ｖ）約８ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムを含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）約４４ｍｇの結晶セルロース；（ｂ－ｉｉ）約８ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および（ｂ－ｉｉｉ）約４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、粒外構成成分を含む。一部の実施形態では、コアは、（ａ）（ａ－ｉ）約４０ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；（ａ－ｉｉ－１）約２００ｍｇのマンニトール；（ａ－ｉｉ－２）約７６ｍｇの結晶セルロース；（ａ－ｉｉｉ）約８ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース；（ａ－ｉｖ）約１２ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および（ａ－ｖ）約８ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムを含む、粒内構成成分；ならびに（ｂ）（ｂ－ｉ）約４４ｍｇの結晶セルロース；（ｂ－ｉｉ）約８ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および（ｂ－ｉｉｉ）約４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、粒外構成成分を含む。一部の実施形態では、本錠剤は、約１２ｍｇのコーティング剤を含む。一部の実施形態では、コーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ ＱＸ Ｗｈｉｔｅ ２１Ａ１８００２５である。
充填剤
充填剤は、所望の重量を達成するため、製剤化、例えば錠剤化されることになる物質のバルク重量を増加させるために、医薬組成物または製剤の構成成分に添加することができる物質である。充填剤には、限定されるものではないが、粉末セルロース、結晶セルロース、ケイ化結晶セルロース、カオリン、コーンスターチ、トウモロコシデンプン、デンプン誘導体、アルファ化デンプン、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、圧縮糖、糖アルコール、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、ラクチトール、ラクトース、デキストロース、マルトース、スクロース、グルコース、フルクトース、サッカロース、ラフィノーゼ、デキストレート、トレハロース、マルトデキストリンなどが含まれる。一部の実施形態では、充填剤は、粉末セルロース、結晶セルロース、ケイ化結晶セルロース、カオリン、コーンスターチ、トウモロコシデンプン、デンプン誘導体、アルファ化デンプン、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、圧縮糖、糖アルコール、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、ラクチトール、ラクトース、デキストロース、マルトース、スクロース、グルコース、フルクトース、サッカロース、ラフィノーゼ、デキストレート、トレハロース、マルトデキストリン、および上述のいずれかの混合物からなる群から選択される。一部の実施形態では、充填剤は、結晶セルロース、マンニトール、および上述のいずれかの混合物からなる群から選択される。一部の実施形態では、充填剤はマンニトールを含む。一部の実施形態では、充填剤は、結晶セルロースを含む。一部の実施形態では、充填剤は、結晶セルロースおよびマンニトールを含む。
結合剤
結合剤とは、粉末、顆粒および医薬組成物または製剤に含まれる他の乾燥成分を一緒に結合させるための接着剤として作用させるため、医薬組成物または製剤の構成成分に添加することができる物質であって、医薬組成物または製剤に所望の機械的強度を付与する物質のことである。結合剤には、限定されるものではないが、アラビアガム、アカシアガム、アルギネート、アルギン酸、コーンスターチ、コポリビドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ベヘン酸グリセリル、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒプロメロース、ラクトース、ポリビニルアルコール、ポビドン、ポリエチレンオキシド、ポリアクリレート、バレイショデンプン、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デンプンなどが含まれる。一部の実施形態では、結合剤は、アラビアガム、アカシアガム、アルギネート、アルギン酸、コーンスターチ、コポリビドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ベヘン酸グリセリル、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒプロメロース、ラクトース、ポリビニルアルコール、ポビドン、ポリエチレンオキシド、ポリアクリレート、バレイショデンプン、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デンプン、および上述のいずれかの混合物からなる群から選択される。一部の実施形態では、結合剤は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒプロメロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および上述のいずれかの混合物からなる群から選択される。一部の実施形態では、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである。
崩壊剤
崩壊剤とは、医薬組成物または製剤の解凝集を手助けするため、それらの構成成分に添加することができる物質のことである。崩壊剤は、水分に接触すると、固形の医薬組成物または製剤の迅速な崩壊をもたらすよう製剤化され得る。崩壊剤には、限定されるものではないが、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルファ化デンプン、部分加水分解デンプン、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、デンプン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および上述のいずれかの混合物が含まれる。一部の実施形態では、崩壊剤は、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルファ化デンプン、部分加水分解デンプン、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、デンプン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および上述のいずれかの混合物からなる群から選択される。一部の実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、および上述のいずれかの混合物からなる群から選択される。一部の実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。
界面活性剤
界面活性剤とは、２種の液体間、または固体と液体との間の表面張力を低下させるため、医薬組成物または製剤の構成成分に添加することができる物質であって、溶解度を向上させる物質のことである。界面活性剤には、限定されるものではないが、塩化セチルピリジン、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ポリオキシエチレンステアレート、ノノキシノール９、ノノキシノール１０、オクトキシノール９、ソルビタン脂肪酸エステル、Ｓｐａｎ２０、Ｓｐａｎ４０、Ｓｐａｎ６０、Ｓｐａｎ８０、Ｓｐａｎ８５、ポリソルベート、ポリソルベート２０、ポリソルベート２１、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、脂肪アルコール硫酸エステルのナトリウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸エステルのナトリウム塩、二オクチルスルホコハク酸ナトリウム、脂肪酸とアルコールとの部分エステル、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリル、脂肪アルコールとポリオキシエチレンとのエーテル、脂肪酸とポリオキシエチレンとのエステル、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））、塩化ベンザルコニウム、エトキシル化トリグリセリドなどが含まれる。一部の実施形態では、界面活性剤は、脂肪アルコール硫酸エステルのナトリウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、および上述のいずれかの混合物からなる群から選択される。一部の実施形態では、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。
滑沢剤
滑沢剤とは、単位用量形態（doss form）を生成するために使用される装置への固形製剤による付着を低減するために、本発明の組成物の構成成分に添加することができる物質のことである。滑沢剤には、限定されるものではないが、水素化ヒマシ油、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、二ステアリン酸グリセロール、二パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘノイルポリオキシル－８グリセリド、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、滑石、ステアリン酸亜鉛、鉱物油、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウムなどが含まれる。一部の実施形態では、滑沢剤は、水素化ヒマシ油、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、および上述のいずれかの混合物からなる群から選択される。一部の実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
コーティング剤
コーティング剤とは、医薬組成物または製剤の構成成分を取り囲む外側層として添加することができる物質のことである。界面活性剤には、限定されるものではないが、Ｏｐａｄｒｙ ＱＸ Ｗｈｉｔｅ ２１Ａ１８００２５、Ｏｐａｄｒｙ Ｉ、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩなどが含まれる。一部の実施形態では、コーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ ＱＸ Ｗｈｉｔｅ ２１Ａ１８００２５、Ｏｐａｄｒｙ ＩおよびＯｐａｄｒｙ ＩＩからなる群から選択される。一部の実施形態では、コーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ ＱＸ Ｗｈｉｔｅ ２１Ａ１８００２５である。
追加作用剤
経口剤形（例えば、錠剤およびカプセル剤）の調製向けの医薬組成物または製剤は、薬学的に洗練された口当たりのよい調製物を得るため、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される、１つまたはそれより多くの作用剤をさらに含有してもよい。
方法
同様に、（１）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩、粒内充填剤、粒内結合剤、粒内崩壊剤および粒内界面活性剤を含む顆粒を調製するステップ；（２）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩、粒内充填剤、粒内結合剤、粒内崩壊剤および粒内界面活性剤を含む顆粒をミル粉砕して、粒内構成成分を形成するステップ；（３）粒内構成成分と粒外充填剤、粒外崩壊剤および粒外滑沢剤とをブレンドして、最終ブレンド混合物を形成するステップ；（４）最終ブレンド混合物を圧縮してコアを形成するステップ；（５）必要に応じて、コアをコーティング層によりコーティングするステップを含む、本明細書に記載されている錠剤を作製する方法が本明細書において提供される。
一部の実施形態では、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩、粒内充填剤、粒内結合剤、粒内崩壊剤および粒内界面活性剤を含む顆粒を調製するステップは、湿式造粒工程を含む。一部の実施形態では、湿式造粒工程は、高せん断造粒器を用いて行われる。一部の実施形態では、湿式造粒工程は、流動床造粒器を用いて行われる。一部の実施形態では、湿式造粒工程は、造粒器ドラムを用いて行われる。一部の実施形態では、湿式造粒工程は、湿式ミル粉砕工程をさらに含む。一部の実施形態では、湿式ミル粉砕工程は、コニカルミルを用いて行われる。一部の実施形態では、湿式ミル粉砕工程は、ターボミルまたはハンマーミルを用いて行われる。一部の実施形態では、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩、粒内充填剤、粒内結合剤、粒内崩壊剤および粒内界面活性剤を含む顆粒を調製するステップは、顆粒を乾燥するステップをさらに含む。一部の実施形態では、顆粒を乾燥するステップは、流動床乾燥器で行われる。一部の実施形態では、顆粒を乾燥するステップは、トレイ式乾燥器で行われる。一部の実施形態では、顆粒を乾燥するステップは、ベルト式乾燥器で行われる。一部の実施形態では、顆粒を乾燥するステップは、真空トレイ式乾燥器で行われる。一部の実施形態では、顆粒を乾燥するステップは、回転式乾燥器で行われる。
一部の実施形態では、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩、粒内充填剤、粒内結合剤、粒内崩壊剤および粒内界面活性剤を含む顆粒をミル粉砕するステップは、コニカルミルを用いて行われる。一部の実施形態では、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩、粒内充填剤、粒内結合剤、粒内崩壊剤および粒内界面活性剤を含む顆粒をミル粉砕するステップは、ターボミルまたはハンマーミルを用いて行われる。
一部の実施形態では、粒内構成成分と粒外充填剤、粒外崩壊剤および粒外滑沢剤とをブレンドするステップは、Ｖ－ブレンダーにおいて行われる。一部の実施形態では、粒内構成成分と粒外充填剤、粒外崩壊剤および粒外滑沢剤とをブレンドするステップは、八角形ブレンダーにおいて行われる。一部の実施形態では、粒内構成成分と粒外充填剤、粒外崩壊剤および粒外滑沢剤とをブレンドするステップは、マスブレンダーにおいて行われる。一部の実施形態では、粒内構成成分と粒外充填剤、粒外崩壊剤および粒外滑沢剤とをブレンドするステップは、ダブルコーンブレンダーにおいて行われる。一部の実施形態では、粒内構成成分と粒外充填剤、粒外崩壊剤および粒外滑沢剤とをブレンドするステップは、縦型ブレンダーにおいて行われる。
一部の実施形態では、最終ブレンド混合物を圧縮してコアを形成するステップは、回転式打錠器を用いて行われる。一部の実施形態では、最終ブレンド混合物を圧縮してコアを形成するステップは、シングルパンチ打錠器を用いて行われる。
一部の実施形態では、本方法は、コアをコーティング層によりコーティングするステップを含む。一部の実施形態では、コアをコーティング層によりコーティングするステップは、従来のコーティング用パン、例えば、Ｐｅｌｌｉｇｒｉｎｉパン、浸漬ソード型パンまたは浸漬管型パンを使用して行われる。一部の実施形態では、コアをコーティング層によりコーティングするステップは、穴付きコーティング用パン、例えば、Ａｃｃｅｌａ－Ｃｏｔａパン、ハイコーター、ドリアコーター、Ｇｌａｔｔパンコーティング装置、ＨｕｔｔｌｉｎバタフライパンまたはＤｕｍｏｕｌｉｎコーティング装置を使用して行われる。
一部の実施形態では、（１）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、粒内充填剤、粒内結合剤、粒内崩壊剤および粒内界面活性剤を含む顆粒を調製するステップ；（２）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、粒内充填剤、粒内結合剤、粒内崩壊剤および粒内界面活性剤を含む顆粒をミル粉砕して、粒内構成成分を形成するステップ；（３）粒内構成成分と粒外充填剤、粒外崩壊剤および粒外滑沢剤とをブレンドして、最終ブレンド混合物を形成するステップ；（４）最終ブレンド混合物を圧縮してコアを形成するステップ；（５）必要に応じて、コアをコーティング層によりコーティングするステップを含む、本明細書に記載されている錠剤を作製する方法が提供される。
一部の実施形態では、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、粒内充填剤、粒内結合剤、粒内崩壊剤および粒内界面活性剤を含む顆粒を調製するステップは、湿式造粒工程を含む。一部の実施形態では、湿式造粒工程は、高せん断造粒器を用いて行われる。一部の実施形態では、湿式造粒工程は、流動床造粒器を用いて行われる。一部の実施形態では、湿式造粒工程は、造粒器ドラムを用いて行われる。一部の実施形態では、湿式造粒工程は、湿式ミル粉砕工程をさらに含む。一部の実施形態では、湿式ミル粉砕工程は、コニカルミルを用いて行われる。一部の実施形態では、湿式ミル粉砕工程は、ターボミルまたはハンマーミルを用いて行われる。一部の実施形態では、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、粒内充填剤、粒内結合剤、粒内崩壊剤および粒内界面活性剤を含む顆粒を調製するステップは、顆粒を乾燥するステップをさらに含む。一部の実施形態では、顆粒を乾燥するステップは、流動床乾燥器で行われる。一部の実施形態では、顆粒を乾燥するステップは、トレイ式乾燥器で行われる。一部の実施形態では、顆粒を乾燥するステップは、ベルト式乾燥器で行われる。一部の実施形態では、顆粒を乾燥するステップは、真空トレイ式乾燥器で行われる。一部の実施形態では、顆粒を乾燥するステップは、回転式乾燥器で行われる。
一部の実施形態では、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、粒内充填剤、粒内結合剤、粒内崩壊剤および粒内界面活性剤を含む顆粒をミル粉砕するステップは、コニカルミルを用いて行われる。一部の実施形態では、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、粒内充填剤、粒内結合剤、粒内崩壊剤および粒内界面活性剤を含む顆粒をミル粉砕するステップは、ターボミルまたはハンマーミルを用いて行われる。
一部の実施形態では、粒内構成成分と粒外充填剤、粒外崩壊剤および粒外滑沢剤とをブレンドするステップは、Ｖ－ブレンダーにおいて行われる。一部の実施形態では、粒内構成成分と粒外充填剤、粒外崩壊剤および粒外滑沢剤とをブレンドするステップは、八角形ブレンダーにおいて行われる。一部の実施形態では、粒内構成成分と粒外充填剤、粒外崩壊剤および粒外滑沢剤とをブレンドするステップは、マスブレンダーにおいて行われる。一部の実施形態では、粒内構成成分と粒外充填剤、粒外崩壊剤および粒外滑沢剤とをブレンドするステップは、ダブルコーンブレンダーにおいて行われる。一部の実施形態では、粒内構成成分と粒外充填剤、粒外崩壊剤および粒外滑沢剤とをブレンドするステップは、縦型ブレンダーにおいて行われる。
一部の実施形態では、最終ブレンド混合物を圧縮してコアを形成するステップは、回転式打錠器を用いて行われる。一部の実施形態では、最終ブレンド混合物を圧縮してコアを形成するステップは、シングルパンチ打錠器を用いて行われる。
一部の実施形態では、本方法は、コアをコーティング層によりコーティングするステップを含む。一部の実施形態では、コアをコーティング層によりコーティングするステップは、従来のコーティング用パン、例えば、Ｐｅｌｌｉｇｒｉｎｉパン、浸漬ソード型パンまたは浸漬管型パンを使用して行われる。一部の実施形態では、コアをコーティング層によりコーティングするステップは、穴付きコーティング用パン、例えば、Ａｃｃｅｌａ－Ｃｏｔａパン、ハイコーター、ドリアコーター、Ｇｌａｔｔパンコーティング装置、ＨｕｔｔｌｉｎバタフライパンまたはＤｕｍｏｕｌｉｎコーティング装置を使用して行われる。
使用方法
本明細書に記載および／または開示される製剤または錠剤は、対象における疾患もしくは状態を処置または予防するために使用されてもよい。
理論に拘泥するものではないが、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドは、ミオシンを阻害することによって作用すると考えられる。この阻害は、潜在的に、アクチンフィラメントと相互作用する独立なミオシン頭部の数を減少させて、収縮量を低減する。心筋収縮の低減は、過剰収縮が問題となる心臓疾患の処置にとって重要となり得る。一部の実施形態では、対象における心臓疾患を処置または防止する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される製剤または錠剤を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、心臓疾患を処置または防止することを必要とする対象における心臓疾患を処置または防止する方法であって、対象に、治療有効量の本明細書に記載される製剤または錠剤を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、心臓疾患を処置することを必要とする対象における心臓疾患を処置する方法であって、対象に、治療有効量の本明細書に記載される製剤または錠剤を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、確立または診断された心臓疾患を処置することを必要とする対象における確立または診断された心臓疾患を処置する方法であって、対象に、治療有効量の本明細書に記載される製剤または錠剤を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、心臓疾患を防止することを必要とする対象における心臓疾患を防止する方法であって、対象に、治療有効量の本明細書に記載される製剤または錠剤を投与するステップを含む、方法が提供される。
また本明細書では、対象における心臓疾患を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される製剤または錠剤の使用が提供される。一部の態様では、治療によってヒトまたは動物の身体を処置する方法において使用するための、本明細書に記載される製剤または錠剤が提供される。本明細書において一部の実施形態では、治療によってヒトまたは動物の身体を処置する方法において使用するための、本明細書に記載される製剤または錠剤が提供される。本明細書において一部の実施形態では、心臓疾患の処置または防止に使用するための、本明細書に記載される製剤または錠剤が提供される。本明細書において一部の実施形態では、心臓疾患の処置において使用するための、本明細書に記載される製剤または錠剤が提供される。本明細書において一部の実施形態では、確立または診断された心臓疾患の処置において使用するための、本明細書に記載される製剤または錠剤が提供される。本明細書において他の実施形態では、心臓疾患の防止に使用するための、本明細書に記載される製剤または錠剤が提供される。本明細書において一部の実施形態では、ＨＣＭと関連する疾患または状態の処置において使用するための、本明細書に記載される製剤または錠剤が提供される。本明細書において一部の実施形態では、続発性左心室壁肥厚と関連する疾患または状態の処置において使用するための、本明細書に記載される製剤または錠剤が提供される。本明細書において一部の実施形態では、心臓疾患と関連する症候の寛解に使用するための、本明細書に記載される製剤または錠剤が提供される。本明細書において一部の実施形態では、心臓疾患と関連する症候のリスクの低減に使用するための、本明細書に記載される製剤または錠剤が提供される。本明細書において一部の実施形態では、小左心室内腔、内腔閉塞、運動過多性左心室収縮、左心室から出る血流の閉塞、心肥大、心拍出量の減少、左心室の弛緩不全、高左心室充満圧、心筋虚血、または心臓線維症と関連する疾患または状態の処置において使用するための、本明細書に記載される製剤または錠剤が提供される。本明細書において一部の実施形態では、小左心室内腔および内腔閉塞、運動過多性左心室収縮、心筋虚血、または心臓線維症と関連する疾患または状態の処置において使用するための、本明細書に記載される製剤または錠剤が提供される。本明細書において一部の実施形態では、筋ジストロフィーの処置において使用するための、本明細書に記載される製剤または錠剤が提供される。本明細書において一部の実施形態では、糖原病の処置において使用するための、本明細書に記載される製剤または錠剤が提供される。本明細書において一部の実施形態では、心臓サルコメアのモジュレート、例えば心臓サルコメアの阻害に使用するための、本明細書に記載される製剤または錠剤が提供される。本明細書において一部の実施形態では、心臓ミオシンの増強に使用するための、本明細書に記載される製剤または錠剤が提供される。
一部の実施形態では、対象は、哺乳動物である。一部の実施形態では、対象は、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、またはヒトである。一部の実施形態では、対象は、ヒトである。一部の実施形態では、対象は、確立または診断された心臓疾患を有する。一部の実施形態では、対象は、確立または診断された肥大型心筋症（ＨＣＭ）を有する。一部の実施形態では、対象は、心臓疾患を発症するリスクがある。一部の実施形態では、対象は、心臓疾患のリスクを増大する変異を有する。一部の実施形態では、対象は、肥大型心筋症（ＨＣＭ）のリスクを増大する変異を有する。一部の実施形態では、変異は、サルコメア変異である。一部の実施形態では、変異は、ミオシン重鎖β（ＭＨＣ－β）、心筋トロポニンＴ（ｃＴｎＴ）、トロポミオシンアルファ－１鎖（ＴＰＭ１）、ミオシン結合タンパク質Ｃ心臓型（ＭＹＢＰＣ３）、心臓トロポニンＩ（ｃＴｎＩ）、ミオシン必須軽鎖（ＥＬＣ）、タイチン（ＴＴＮ）、ミオシン調節軽鎖２心室／心筋アイソフォーム（ＭＬＣ－２）、心筋アルファアクチン、筋肉ＬＩＭタンパク質（ＭＬＰ）、またはタンパク質キナーゼＡＭＰ活性化非触媒サブユニットガンマ２（ＰＲＫＡＧ２）における変異である。一部の実施形態では、変異は、ＭＨＣ－βにおける変異である。一部の実施形態では、対象は、確認されている遺伝的病因が存在しない、確立または診断された肥大型心筋症を有する。
一部の実施形態では、対象は、進行性症状の高いリスクを有する。一部の実施形態では、対象は、心房細動、心室頻脈性不整脈、脳卒中、および／または急死の高いリスクを有する。一部の実施形態では、対象は、運動能力の低減を有する。一部の実施形態では、運動能力の低減は、同齢の対照集団と比較したものである。一部の実施形態では、対象は、心臓疾患を処置するための外科的介入または経皮的アブレーションに適格である。
一部の実施形態では、心臓疾患は、肥大型心筋症（ＨＣＭ）である。一部の実施形態では、心臓疾患は、閉塞性ＨＣＭである。一部の実施形態では、心臓疾患は、非閉塞性ＨＣＭである。一部の実施形態では、ＨＣＭは、サルコメア変異と関連する。一部の実施形態では、ＨＣＭは、非サルコメア変異と関連する。一部の実施形態では、心臓疾患は、サルコメアおよび／または非サルコメア変異によって引き起こされた閉塞性または非閉塞性ＨＣＭである。一部の実施形態では、サルコメア変異は、ミオシン重鎖β（ＭＨＣ－β）、心筋トロポニンＴ（ｃＴｎＴ）、トロポミオシンアルファ－１鎖（ＴＰＭ１）、ミオシン結合タンパク質Ｃ心臓型（ＭＹＢＰＣ３）、心臓トロポニンＩ（ｃＴｎＩ）、ミオシン必須軽鎖（ＥＬＣ）、タイチン（ＴＴＮ）、ミオシン調節軽鎖２心室／心筋アイソフォーム（ＭＬＣ－２）、心筋アルファアクチン、または筋肉ＬＩＭタンパク質（ＭＬＰ）における変異である。一部の実施形態では、サルコメア変異は、ＭＨＣ－βにおける変異である。一部の実施形態では、非サルコメア変異は、タンパク質キナーゼＡＭＰ活性化非触媒サブユニットガンマ２（ＰＲＫＡＧ２）における変異である。
本明細書において一部の実施形態では、ＨＣＭと関連する疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される製剤または錠剤を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、疾患または状態は、ファブリー病、ダノン病、ミトコンドリア心筋症、およびヌーナン症候群である。
また本明細書では、ＨＣＭと関連する疾患または状態を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される製剤または錠剤の使用が提供される。
一部の実施形態では、心臓疾患は、駆出分画が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）である。一部の実施形態では、心臓疾患は、拡張機能障害である。一部の実施形態では、心臓疾患は、心筋症である。一部の実施形態では、心臓疾患は、原発性または続発性拘束型心筋症である。一部の実施形態では、心臓疾患は、冠動脈疾患によって引き起こされた状態または症状である。一部の実施形態では、心臓疾患は、心筋梗塞または狭心症である。一部の実施形態では、心臓疾患は、左心室流出路閉塞である。一部の実施形態では、心臓疾患は、高血圧性心臓疾患である。一部の実施形態では、心臓疾患は、先天性心臓疾患である。一部の実施形態では、心臓疾患は、心虚血および／または冠状動脈性心臓疾患である。一部の実施形態では、心臓疾患は、糖尿病性心臓疾患である。他の実施形態では、心臓疾患は、うっ血性心不全である。一部の実施形態では、心臓疾患は、右心不全である。他の実施形態では、心臓疾患は、心腎症候群である。一部の実施形態では、心臓疾患は、浸潤性心筋症である。一部の実施形態では、心臓疾患は、心臓老化または加齢に起因する拡張機能障害であるか、またはそれに関係する状態である。一部の実施形態では、心臓疾患は、左心室肥大および／または求心性左心室リモデリングであるか、またはそれに関係する状態である。
一部の実施形態では、対象における続発性左心室壁肥厚と関連する疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される製剤または錠剤を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、疾患は、高血圧、心臓弁膜症（大動脈弁狭窄、僧帽弁逆流）、メタボリック症候群（糖尿病、肥満）、末期腎疾患、強皮症、睡眠時無呼吸、アミロイドーシス、ファブリー病、フリードライヒ運動失調、ダノン病、ヌーナン症候群、またはポンペ病である。
また本明細書では、続発性左心室壁肥厚と関連する疾患または状態を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される製剤または錠剤の使用が提供される。
一部の実施形態では、対象における心臓疾患と関連する症候を寛解させる方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される製剤または錠剤を投与するステップを含み、症候が、心臓の弾力性の不良または低減、拡張期左心室弛緩の不良または低減、左心房圧異常（例えば、異常に高い左心房圧）、発作性または永久的心房細動、左心房および肺毛細血管楔入圧の増大、左心室拡張期圧の増大、失神、拡張期中の心室弛緩、心室線維症、左心室肥大、左心室腫瘤、左心室壁厚の増大、左心室中部内腔（ｍｉｄ－ｃａｖｉｔｙ）閉塞、僧帽弁の収縮期前方運動の増大、左心室流出路閉塞、胸痛、労作時呼吸困難、失神寸前状態、運動能力異常、ならびに疲労から選択される１つまたはそれより多くである、方法が提供される。
一部の実施形態では、心臓疾患に関連する症候のリスクを低減することを必要とする対象に、本明細書に記載される製剤または錠剤を投与するステップを含む、対象における心臓疾患に関連する症候のリスクを低減する方法であって、症候が、心臓性突然死、心臓の弾力性の不良または低減、拡張期左心室弛緩の不良または低減、左心房圧異常（例えば、異常に高い左心房圧）、発作性または永久的心房細動、左心房および肺毛細血管楔入圧の増大、左心室拡張期圧の増大、失神、拡張期中の心室弛緩、心室線維症、左心室肥大、左心室腫瘤、左心室壁厚の増大、左心室中部内腔閉塞、僧帽弁の収縮期前方運動の増大、左心室流出路閉塞、胸痛、労作時呼吸困難、失神寸前状態、運動能力異常ならびに疲労から選択される１つまたはそれより多くである、方法が提供される。
一部の実施形態では、個体または対象における小左心室内腔、内腔閉塞、運動過多性左心室収縮、左心室から出る血流の閉塞、心肥大、心拍出量の減少、左心室の弛緩不全、高左心室充満圧、心筋虚血、または心臓線維症と関連する疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される製剤または錠剤を投与するステップを含む、方法が提供される。
一部の実施形態では、対象における小左心室内腔および内腔閉塞、運動過多性左心室収縮、心筋虚血、または心臓線維症と関連する疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される製剤または錠剤を投与するステップを含む、方法が提供される。
また本明細書では、小左心室内腔および内腔閉塞、運動過多性左心室収縮、心筋虚血、または心臓線維症と関連する疾患または状態を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される製剤または錠剤の使用が提供される。
一部の実施形態では、対象における筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー）を処置する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される製剤または錠剤を投与するステップを含む、方法が提供される。また本明細書では、筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー）を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される製剤または錠剤の使用が提供される。
一部の実施形態では、対象における糖原病を処置する方法であって、それを必要とする個体または対象に、本明細書に記載される製剤または錠剤を投与するステップを含む、方法が提供される。また本明細書では、糖原病を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される製剤または錠剤の使用が提供される。
また、対象における心臓サルコメアをモジュレートするための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載される製剤または錠剤を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、心臓サルコメアを阻害する方法であって、心臓サルコメアを、本明細書に記載される製剤または錠剤と接触させるステップを含む、方法が提供される。さらに本明細書では、対象の心臓サルコメアの阻害のための医薬の製造における、本明細書に記載される製剤または錠剤の使用が提供される。
また、対象における心臓ミオシンを増強するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載される製剤または錠剤を投与するステップを含む、方法が提供される。さらに本明細書では、個体または対象における心臓ミオシンの増強のための医薬の製造における、本明細書に記載される製剤または錠剤の使用が提供される。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、処置の有効性をモニタリングするステップをさらに含む。指標の例として、限定されるものではないが、以下の、ニューヨーク心臓病学会（ＮＹＨＡ）機能分類、運動能力、心臓の弾力性、拡張期左心室弛緩、左心房圧、発作性または永久的心房細動、左心房および肺毛細血管楔入圧、左心室拡張期圧、失神、拡張期中の心室弛緩、心室線維症、左心室肥大、左心室腫瘤、左心室壁厚、左心室中部内腔閉塞 僧帽弁の収縮期前方運動、左心室流出路閉塞、胸痛、労作時呼吸困難、失神寸前状態、運動能力異常、および疲労の１つまたはそれより多くの改善が挙げられる。これらの指標は、自己報告、歩行時ＥＣＧを含むＥＣＧ、心エコー検査、心臓ＭＲＩ、ＣＴ、生検、心肺運動負荷試験（ＣＰＥＴ）、およびアクティグラフィーを含む、当技術分野で公知の技術によってモニタリングすることができる。
一部の実施形態では、本明細書に記載および／または開示される製剤または錠剤は、心筋細胞の収縮性を低減する。一部の実施形態では、本明細書に記載および／または開示される製剤または錠剤は、心筋細胞の収縮性を、４０％超、例えば４５％超、５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、または９０％超低減する。一部の実施形態では、本明細書に記載および／または開示される製剤または錠剤は、心筋細胞の収縮性を、４０％～９０％、例えば４０％～８０％、４０～７０％、５０％～９０％、５０％～８０％または５０％～７０％低減する。一部の実施形態では、本明細書に記載および／または開示される製剤または錠剤は、心筋細胞におけるカルシウムトランジェントを著しく変えない。一部の実施形態では、本明細書に記載および／または開示される製剤または錠剤は、心筋細胞におけるＡＴＰアーゼ活性を低減する。収縮性、ＡＴＰアーゼ活性、およびカルシウムトランジェントを測定する方法は、当技術分野で公知であり、例えば、カルシウム標識化、電気生理学的記録、および顕微鏡的イメージングによるものである。一部の実施形態では、本明細書に記載および／または開示される製剤または錠剤は、チトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）タンパク質を、著しく阻害も誘導もしない。
一部の実施形態では、対象は、処置前に、正常よりも厚い左心室壁を有する。一部の実施形態では、対象は、処置前に、１５ｍｍ超、例えば１８ｍｍ超、２０ｍｍ超、２２ｍｍ超、２５ｍｍ超、または３０ｍｍ超の左心室壁厚を有する。一部の実施形態では、左心室壁厚は、処置後に、５％超、例えば８％超、１０％超、１２％超、１５％超、２０％超、または３０％超低減される。左心室壁厚は、当技術分野で公知の方法によって、例えば心エコー検査、ＣＴスキャン、または心臓ＭＲＩによって測定することができる。
一部の実施形態では、対象は、処置前に、異常心臓線維症を有する。一部の実施形態では、異常心臓線維症は、処置後に、５％超、例えば８％超、１０％超、１２％超、１５％超、２０％超、または３０％超低減される。心臓線維症は、当技術分野で公知の方法によって、例えば生検または心臓ＭＲＩによって測定することができる。
一部の実施形態では、対象は、処置前に、運動能力の低減を有する。一部の実施形態では、対象の運動能力は、処置後に、５％超、例えば８％超、１０％超、１２％超、１５％超、２０％超、または３０％超増大する。一部の実施形態では、運動能力は、心肺運動負荷試験（ＣＰＥＴ）によって測定される。ＣＰＥＴは、酸素消費の変化（ＶＯ２最大値）を測定する。ＣＰＥＴおよびＶＯ２最大値を測定する方法は、当技術分野で周知である（Malhotra et al., JACC：Heart Failure, 2016, 4(8)：607-616、Guazzi et al., J Amer College Cardiol, 2017, 70 (13)：1618-1636、Rowin et al., JACC：Cariovasc Imaging, 2017, 10(11):1374-1386）。一部の実施形態では、ＶＯ２最大値は、処置後に、１ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、例えば１．２ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、１．４ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、１．５ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、１．７ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、２ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、２．２ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、２．５ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、３ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、３．２ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、または３．５ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超改善される。
一部の実施形態では、対象は、処置前に、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶのニューヨーク心臓病学会（ＮＹＨＡ）機能分類を有する。一部の実施形態では、対象は、処置前に、ＩＩＩまたはＩＶのニューヨーク心臓病学会（ＮＹＨＡ）機能分類を有する。一部の実施形態では、対象は、処置前に、ＩＶのニューヨーク心臓病学会（ＮＹＨＡ）機能分類を有する。一部の実施形態では、対象は、処置後に、同じＮＹＨＡ機能分類を維持するか、またはＮＹＨＡ機能分類が低減する。
一部の実施形態では、ＶＯ２最大値は、処置後に、１ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、例えば１．２ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、１．４ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、１．５ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、１．７ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、または２ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超改善され、対象は、ＮＹＨＡ機能分類が低減する。一部の実施形態では、ＶＯ２最大値は、処置後に、２．５ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、３ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、３．２ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、または３．５ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超改善され、対象は、同じＮＹＨＡ機能分類を維持するか、またはＮＹＨＡ機能分類が低減する。
一部の実施形態では、対象の毎日の機能および／または活性レベルは、処置後に改善される。毎日の機能および／または活性レベルの改善は、例えば、ジャーナル処理またはアクティグラフィー、例えばＦＩＴＢＩＴ（登録商標）またはＦＩＴＢＩＴ（登録商標）様モニターによって測定することができる。
一部の実施形態では、対象は、処置後に、息切れの低減、胸痛の低減、不整脈の負荷、例えば心房細動および心室不整脈の低減、心不全の発生率の低減、ならびに心室流出路閉塞の低減の１つまたはそれより多くを有する。
キット
また、本明細書に提供される製剤または錠剤のいずれかを含む製造品およびキットが提供される。製造品は、ラベル付きの容器を含むことができる。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、および試験管が含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成することができる。容器は、本明細書で提供される医薬組成物を保持することができる。容器上のラベルは、医薬組成物が、本明細書に記載される状態を防止、処置または抑制するために使用されることを示すことができ、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏのいずれかで使用するための指示を示すこともできる。
一態様では、本明細書に記載される製剤または錠剤、および使用するための使用説明書を含むキットが本明細書で提供される。キットは、心臓疾患の処置を必要とする対象における心臓疾患の処置において使用するための使用説明書を含むことができる。キットは、無菌パッケージングを含むこともできる。
組合せ物
本明細書に記載および／または開示される製剤または錠剤は、単独で、または前述の障害、疾患もしくは状態の処置において有用な他の治療薬および／もしくは治療剤と組み合わせて投与することができる。
本明細書に記載および／または開示される製剤または錠剤は、心臓疾患、例えばＨＣＭまたはＨＦｐＥＦを処置するための他の１つまたはそれより多くの治療薬と組み合わせることができる。一部の実施形態では、１つまたはそれより多くの治療薬には、心臓の神経ホルモン刺激を下方調節することによって心不全の進行を遅延させ、心臓リモデリングを防止することを試みる治療薬（例えば、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）、β－遮断薬、アルドステロン受容体アンタゴニスト、または神経エンドペプチダーゼ阻害剤）が含まれる。一部の実施形態では、１つまたはそれより多くの治療薬には、心臓収縮性を刺激することによって心臓機能を改善する治療薬（例えば、陽性変力剤、例えば、β－アドレナリンアゴニストであるドブタミンまたはホスホジエステラーゼ阻害剤であるミルリノン）が含まれる。他の実施形態では、１つまたはそれより多くの治療薬には、心臓前負荷を低減する治療薬（例えば、利尿剤、例えばフロセミド）または後負荷を低減する治療薬（それに限定されるものではないが、カルシウムチャネル遮断薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤、または平滑筋ミオシンモジュレーターを含む任意のクラスの血管拡張薬）が含まれる。
本明細書に記載および／または開示される製剤または錠剤は、ＨＣＭまたはＨＦｐＥＦを処置するための他の１つまたはそれより多くの治療薬と組み合わせることができる。一部の実施形態では、本明細書に記載および／または開示される製剤または錠剤は、β－遮断薬、ベラパミル、および／またはジソピラミドと組み合わせることができる。
列挙された実施形態
実施形態１．
（ｉ）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）充填剤；
（ｉｉｉ）結合剤；
（ｉｖ）崩壊剤；
（ｖ）界面活性剤；および
（ｖｉ）滑沢剤
を含む、製剤。
実施形態２．
充填剤が、粉末セルロース、結晶セルロース、ケイ化結晶セルロース、カオリン、コーンスターチ、トウモロコシデンプン、デンプン誘導体、アルファ化デンプン、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、圧縮糖、糖アルコール、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、ラクチトール、ラクトース、デキストロース、マルトース、スクロース、グルコース、フルクトース、サッカロース、ラフィノーゼ、デキストレート、トレハロース、マルトデキストリン、および上述のいずれかの混合物からなる群から選択される、実施形態１の製剤。
実施形態３．
結合剤が、アラビアガム、アカシアガム、アルギネート、アルギン酸、コーンスターチ、コポリビドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ベヘン酸グリセリル、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒプロメロース、ラクトース、ポリビニルアルコール、ポビドン、ポリエチレンオキシド、ポリアクリレート、バレイショデンプン、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デンプン、および上述のいずれかの混合物からなる群から選択される、実施形態１または２の製剤。
実施形態４．
崩壊剤が、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルファ化デンプン、部分加水分解デンプン、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、デンプン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および上述のいずれかの混合物からなる群から選択される、実施形態１～３のいずれか１つの製剤。
実施形態５．
界面活性剤が、塩化セチルピリジン、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ポリオキシエチレンステアレート、ノノキシノール９、ノノキシノール１０、オクトキシノール９、ソルビタン脂肪酸エステル、Ｓｐａｎ２０、Ｓｐａｎ４０、Ｓｐａｎ６０、Ｓｐａｎ８０、Ｓｐａｎ８５、ポリソルベート、ポリソルベート２０、ポリソルベート２１、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、脂肪アルコール硫酸エステルのナトリウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸エステルのナトリウム塩、二オクチルスルホコハク酸ナトリウム、脂肪酸とアルコールとの部分エステル、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリル、脂肪アルコールとポリオキシエチレンとのエーテル、脂肪酸とポリオキシエチレンとのエステル、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））、塩化ベンザルコニウム、エトキシル化トリグリセリド、および上述のいずれかの混合物からなる群から選択される、実施形態１～４のいずれか１つの製剤。
実施形態６．
滑沢剤が、水素化ヒマシ油、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、二ステアリン酸グリセロール、二パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘノイルポリオキシル－８グリセリド、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、滑石、ステアリン酸亜鉛、鉱物油、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウム、および上述のいずれかの混合物からなる群から選択される、実施形態１～５のいずれか１つの製剤。
実施形態７．
製剤が、
（ｉ）約１重量％～約８０重量％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約１５重量％～約９０重量％の充填剤；
（ｉｉｉ）約０．１重量％～約１０重量％の結合剤；
（ｉｖ）約１重量％～約１０重量％の崩壊剤；
（ｖ）約０．１重量％～約１０重量％の界面活性剤；および
（ｖｉ）約０．１重量％～約１０重量％の；
を含む、実施形態１～６のいずれか１つの製剤。
実施形態８．
製剤が、
（ｉ）約１重量％～約５０重量％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約４０重量％～約８０重量％の充填剤；
（ｉｉｉ）約０．５重量％～約５重量％の結合剤；
（ｉｖ）約２重量％～約８重量％の崩壊剤；
（ｖ）約０．５重量％～約５重量％の界面活性剤；および
（ｖｉ）約０．５重量％～約５重量％の；
を含む、実施形態１～７のいずれか１つの製剤。
実施形態９．
製剤が、
（ｉ）約１０重量％～約３０重量％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約６０重量％～約８０重量％の充填剤；
（ｉｉｉ）約１重量％～約３重量％の結合剤；
（ｉｖ）約４重量％～約６重量％の崩壊剤；
（ｖ）約１重量％～約３重量％の界面活性剤；および
（ｖｉ）約０．５重量％～約１．５重量％の；
を含む、実施形態１～８のいずれか１つの製剤。
実施形態１０．
製剤が、
（ｉ）約２０重量％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約７０重量％の充填剤；
（ｉｉｉ）約２重量％の結合剤；
（ｉｖ）約５重量％の崩壊剤；
（ｖ）約２重量％の界面活性剤；および
（ｖｉ）約１重量％の滑沢剤；
を含む、実施形態１～９のいずれか１つの製剤。
実施形態１１．
製剤が、
（ｉ）約１重量％～約１０重量％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約７０重量％～約９０重量％の充填剤；
（ｉｉｉ）約１重量％～約３重量％の結合剤；
（ｉｖ）約４重量％～約６重量％の崩壊剤；
（ｖ）約１重量％～約３重量％の界面活性剤；および
（ｖｉ）約０．５重量％～約１．５重量％の；
を含む、実施形態１～８のいずれか１つの製剤。
実施形態１２．
製剤が、
（ｉ）約５重量％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約８５重量％の充填剤；
（ｉｉｉ）約２重量％の結合剤；
（ｉｖ）約５重量％の崩壊剤；
（ｖ）約２重量％の界面活性剤；および
（ｖｉ）約１重量％の滑沢剤；
を含む、実施形態１～８および１１のいずれか１つの製剤。
実施形態１３．
製剤が、
（ｉ）約１０重量％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約８０重量％の充填剤；
（ｉｉｉ）約２重量％の結合剤；
（ｉｖ）約５重量％の崩壊剤；
（ｖ）約２重量％の界面活性剤；および
（ｖｉ）約１重量％の滑沢剤；
を含む、実施形態１～９および１１のいずれか１つの製剤。
実施形態１４．
充填剤が、マンニトールを含む、実施形態１～１３のいずれか１つの製剤。
実施形態１５．
充填剤が、結晶セルロースを含む、実施形態１～１４のいずれか１つの製剤。
実施形態１６．
充填剤が、マンニトールおよび結晶セルロースからなる、実施形態１～１５のいずれか１つの製剤。
実施形態１７．
結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロースである、実施形態１～１６のいずれか１つの製剤。
実施形態１８．
崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムである、実施形態１～１７のいずれか１つの製剤。
実施形態１９．
界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムである、実施形態１～１８のいずれか１つの製剤。
実施形態２０．
滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、実施形態１～１９のいずれか１つの製剤。
実施形態２１．
製剤が、
（ｉ）約１重量％～約５０重量％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；
（ｉｉ－１）約１０重量％～約６０重量％のマンニトール；
（ｉｉ－２）約５重量％～約４５重量％の結晶セルロース；
（ｉｉｉ）約０．１重量％～約１０重量％のヒドロキシプロピルセルロース；
（ｉｖ）約１重量％～約１０重量％のクロスカルメロースナトリウム；
（ｖ）約０．１重量％～約１０重量％のラウリル硫酸ナトリウム；および
（ｖｉ）約０．１重量％～約１０重量％のステアリン酸マグネシウム；
を含む、実施形態１～８のいずれか１つの製剤。
実施形態２２．
製剤が、
（ｉ）約１０重量％～約３０重量％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；
（ｉｉ－１）約４０重量％～約５０重量％のマンニトール；
（ｉｉ－２）約２０重量％～約３０重量％の結晶セルロース；
（ｉｉｉ）約１重量％～約３重量％のヒドロキシプロピルセルロース；
（ｉｖ）約４重量％～約６重量％のクロスカルメロースナトリウム；
（ｖ）約１重量％～約３重量％のラウリル硫酸ナトリウム；および
（ｖｉ）約０．５重量％～約１．５重量％のステアリン酸マグネシウム；
を含む、実施形態１～８および２１のいずれか１つの製剤。
実施形態２３．
製剤が、
（ｉ）約１重量％～約１０重量％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；
（ｉｉ－１）約５０重量％～約６０重量％のマンニトール；
（ｉｉ－２）約２５重量％～約３５重量％の結晶セルロース；
（ｉｉｉ）約１重量％～約３重量％のヒドロキシプロピルセルロース；
（ｉｖ）約４重量％～約６重量％のクロスカルメロースナトリウム；
（ｖ）約１重量％～約３重量％のラウリル硫酸ナトリウム；および
（ｖｉ）約０．５重量％～約１．５重量％のステアリン酸マグネシウム；
を含む、実施形態１～８および２１のいずれか１つの製剤。
実施形態２４．
製剤が、
（ｉ）約２０重量％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；
（ｉｉ－１）約４４重量％のマンニトール；
（ｉｉ－２）約２６重量％の結晶セルロース；
（ｉｉｉ）約２重量％のヒドロキシプロピルセルロース；
（ｉｖ）約５重量％のクロスカルメロースナトリウム；
（ｖ）約２重量％のラウリル硫酸ナトリウム；および
（ｖｉ）約１重量％のステアリン酸マグネシウム；
を含む、実施形態１～８、２１および２２のいずれか１つの製剤。
実施形態２５．
製剤が、
（ｉ）約１０重量％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；
（ｉｉ－１）約５０重量％のマンニトール；
（ｉｉ－２）約３０重量％の結晶セルロース；
（ｉｉｉ）約２重量％のヒドロキシプロピルセルロース；
（ｉｖ）約５重量％のクロスカルメロースナトリウム；
（ｖ）約２重量％のラウリル硫酸ナトリウム；および
（ｖｉ）約１重量％のステアリン酸マグネシウム；
を含む、実施形態１～８、２１～２３のいずれか１つの製剤。
実施形態２６．
製剤が、
（ｉ）約５重量％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；
（ｉｉ－１）約５４重量％のマンニトール；
（ｉｉ－２）約３１重量％の結晶セルロース；
（ｉｉｉ）約２重量％のヒドロキシプロピルセルロース；
（ｉｖ）約５重量％のクロスカルメロースナトリウム；
（ｖ）約２重量％のラウリル硫酸ナトリウム；および
（ｖｉ）約１重量％のステアリン酸マグネシウム；
を含む、実施形態１～８、２１および２３のいずれか１つの製剤。
実施形態２７．
製剤が、経口投与向けのものである、前記実施形態のいずれかの製剤。
実施形態２８．
製剤が、１日１回、投与するためのものである、前記実施形態のいずれかの製剤。
実施形態２９．
（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩が、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドである、前記実施形態のいずれかの製剤。
実施形態３０．
（ｉ）コアであって、
（ａ）
（ａ－ｉ）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；
（ａ－ｉｉ）粒内充填剤；
（ａ－ｉｉｉ）粒内結合剤；
（ａ－ｉｖ）粒内崩壊剤；および
（ａ－ｖ）粒内界面活性剤
を含む、粒内構成成分；
ならびに
（ｂ）
（ｂ－ｉ）粒外充填剤；
（ｂ－ｉｉ）粒外崩壊剤；および
（ｂ－ｉｉｉ）粒外滑沢剤
を含む、粒外構成成分
を含む全コア重量を有するコア；
ならびに必要に応じて、
（ｉｉ）コーティング剤を含むコーティング層
を含む錠剤。
実施形態３１．
粒内充填剤が、粉末セルロース、結晶セルロース、ケイ化結晶セルロース、カオリン、コーンスターチ、トウモロコシデンプン、デンプン誘導体、アルファ化デンプン、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、圧縮糖、糖アルコール、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、ラクチトール、ラクトース、デキストロース、マルトース、スクロース、グルコース、フルクトース、サッカロース、ラフィノーゼ、デキストレート、トレハロース、マルトデキストリン、および上述のいずれかの混合物からなる群から選択される、実施形態３０の錠剤。
実施形態３２．
粒内結合剤が、アラビアガム、アカシアガム、アルギネート、アルギン酸、コーンスターチ、コポリビドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ベヘン酸グリセリル、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒプロメロース、ラクトース、ポリビニルアルコール、ポビドン、ポリエチレンオキシド、ポリアクリレート、バレイショデンプン、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デンプン、および上述のいずれかの混合物からなる群から選択される、実施形態３０または３１の錠剤。
実施形態３３．
粒内崩壊剤が、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルファ化デンプン、部分加水分解デンプン、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、デンプン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および上述のいずれかの混合物からなる群から選択される、実施形態３０～３２のいずれか１つの錠剤。
実施形態３４．
粒内界面活性剤が、塩化セチルピリジン、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ポリオキシエチレンステアレート、ノノキシノール９、ノノキシノール１０、オクトキシノール９、ソルビタン脂肪酸エステル、Ｓｐａｎ２０、Ｓｐａｎ４０、Ｓｐａｎ６０、Ｓｐａｎ８０、Ｓｐａｎ８５、ポリソルベート、ポリソルベート２０、ポリソルベート２１、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、脂肪アルコール硫酸エステルのナトリウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸エステルのナトリウム塩、二オクチルスルホコハク酸ナトリウム、脂肪酸とアルコールとの部分エステル、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリル、脂肪アルコールとポリオキシエチレンとのエーテル、脂肪酸とポリオキシエチレンとのエステル、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））、塩化ベンザルコニウム、エトキシル化トリグリセリド、および上述のいずれかの混合物からなる群から選択される、実施形態３０～３３のいずれか１つの錠剤。
実施形態３５．
粒外充填剤が、粉末セルロース、結晶セルロース、ケイ化結晶セルロース、カオリン、コーンスターチ、トウモロコシデンプン、デンプン誘導体、アルファ化デンプン、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、圧縮糖、糖アルコール、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、ラクチトール、ラクトース、デキストロース、マルトース、スクロース、グルコース、フルクトース、サッカロース、ラフィノーゼ、デキストレート、トレハロース、マルトデキストリン、および上述のいずれかの混合物からなる群から選択される、実施形態３０～３４のいずれか１つの錠剤。
実施形態３６．
粒外崩壊剤が、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルファ化デンプン、部分加水分解デンプン、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、デンプン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および上述のいずれかの混合物からなる群から選択される、実施形態３０～３５のいずれか１つの錠剤。
実施形態３７．
粒外滑沢剤が、水素化ヒマシ油、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、二ステアリン酸グリセロール、二パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘノイルポリオキシル－８グリセリド、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、滑石、ステアリン酸亜鉛、鉱物油、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウム、および上述のいずれかの混合物からなる群から選択される、実施形態３０～３６のいずれか１つの錠剤。
実施形態３８．
コアが、
（ａ）
（ａ－ｉ）全コア重量の約１％～約８０％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；
（ａ－ｉｉ）全コア重量の約１０％～約８０％の粒内充填剤；
（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約０．１％～約１０％の粒内結合剤；
（ａ－ｉｖ）全コア重量の約０．１％～約５％の粒内崩壊剤；および
（ａ－ｖ）全コア重量の約０．１％～約５％の粒内界面活性剤；
を含む、粒内構成成分；
ならびに
（ｂ）
（ｂ－ｉ）全コア重量の約５％～約１５％の粒外充填剤；
（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約０．１％～約５％の粒外崩壊剤；および
（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約０．１％～約５％の粒外滑沢剤
を含む、粒外構成成分；
を含む、実施形態３０～３７のいずれか１つの錠剤。
実施形態３９．
コアが、
（ａ）
（ａ－ｉ）全コア重量の約１％～約５０％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；
（ａ－ｉｉ）全コア重量の約４０％～約８０％の粒内充填剤；
（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約１％～約５％の粒内結合剤；
（ａ－ｉｖ）全コア重量の約１％～約５％の粒内崩壊剤；および
（ａ－ｖ）全コア重量の約１％～約５％の粒内界面活性剤
を含む粒内構成成分；
ならびに
（ｂ）
（ｂ－ｉ）全コア重量の約５％～約１５％の粒外充填剤；
（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約１％～約５％の粒外崩壊剤；および
（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約０．１％～約２％の粒外滑沢剤
を含む、粒外構成成分；
を含む、実施形態３０～３８のいずれか１つの錠剤。
実施形態４０．
コアが、
（ａ）
（ａ－ｉ）全コア重量の約１０％～約３０％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；
（ａ－ｉｉ）全コア重量の約５０％～約７０％の粒内充填剤；
（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約１％～約３％の粒内結合剤；
（ａ－ｉｖ）全コア重量の約２％～約４％の粒内崩壊剤；および
（ａ－ｖ）全コア重量の約１％～約３％の粒内界面活性剤
を含む、粒内構成成分；
ならびに
（ｂ）
（ｂ－ｉ）全コア重量の約５％～約１５％の粒外充填剤；
（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約１％～約３％の粒外崩壊剤；および
（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約０．１％～約１．５％の粒外滑沢剤
を含む、粒外構成成分；
を含む、実施形態３０～３９のいずれか１つの錠剤。
実施形態４１．
コアが、
（ａ）
（ａ－ｉ）全コア重量の約１％～約１０％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；
（ａ－ｉｉ）全コア重量の約６０％～約８０％の粒内充填剤；
（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約１％～約３％の粒内結合剤；
（ａ－ｉｖ）全コア重量の約２％～約４％の粒内崩壊剤；および
（ａ－ｖ）全コア重量の約１％～約３％の粒内界面活性剤；
を含む、粒内構成成分；
ならびに
（ｂ）
（ｂ－ｉ）全コア重量の約５％～約１５％の粒外充填剤；
（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約１％～約３％の粒外崩壊剤；および
（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約０．１％～約１．５％の粒外滑沢剤
を含む、粒外構成成分；
を含む、実施形態３０～３９のいずれか１つの錠剤。
実施形態４２．
コアが、
（ａ）
（ａ－ｉ）全コア重量の約５％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；
（ａ－ｉｉ）全コア重量の約７４％の粒内充填剤；
（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約２％の粒内結合剤；
（ａ－ｉｖ）全コア重量の約３％の粒内崩壊剤；および
（ａ－ｖ）全コア重量の約２％の粒内界面活性剤
を含む、粒内構成成分；
ならびに
（ｂ）
（ｂ－ｉ）全コア重量の約１１％の粒外充填剤；
（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約２％の粒外崩壊剤；および
（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約１％の粒外滑沢剤
を含む、粒外構成成分；
を含む、実施形態３０～３９、および４１のいずれか１つの錠剤。
実施形態４３．
コアが、
（ａ）
（ａ－ｉ）全コア重量の約１０％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；
（ａ－ｉｉ）全コア重量の約６９％の粒内充填剤；
（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約２％の粒内結合剤；
（ａ－ｉｖ）全コア重量の約３％の粒内崩壊剤；および
（ａ－ｖ）全コア重量の約２％の粒内界面活性剤
を含む、粒内構成成分；
ならびに
（ｂ）
（ｂ－ｉ）全コア重量の約１１％の粒外充填剤；
（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約２％の粒外崩壊剤；および
（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約１％の粒外滑沢剤
を含む、粒外構成成分；
を含む、実施形態３０～４１のいずれか１つの錠剤。
実施形態４４．
コアが、
（ａ）
（ａ－ｉ）全コア重量の約２０％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；
（ａ－ｉｉ）全コア重量の約５９％の粒内充填剤；
（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約２％の粒内結合剤；
（ａ－ｉｖ）全コア重量の約３％の粒内崩壊剤；および
（ａ－ｖ）全コア重量の約２％の粒内界面活性剤
を含む、粒内構成成分；
ならびに
（ｂ）
（ｂ－ｉ）全コア重量の約１１％の粒外充填剤；
（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約２％の粒外崩壊剤；および
（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約１％の粒外滑沢剤
を含む、粒外構成成分；
を含む、実施形態３０～４０のいずれか１つの錠剤。
実施形態４５．
粒内充填剤が、マンニトールを含む、実施形態３０～４４のいずれか１つの錠剤。
実施形態４６．
粒内充填剤が、結晶セルロースを含む、実施形態３０～４５のいずれか１つの錠剤。
実施形態４７．
粒内充填剤が、マンニトールおよび結晶セルロースからなる、実施形態３０～４６のいずれか１つの錠剤。
実施形態４８．
粒内結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロースである、実施形態３０～４７のいずれか１つの錠剤。
実施形態４９．
粒内崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムである、実施形態３０～４８のいずれか１つの錠剤。
実施形態５０．
粒内界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムである、実施形態３０～４９のいずれか１つの錠剤。
実施形態５１．
粒外充填剤が、結晶セルロースである、実施形態３０～５０のいずれか１つの錠剤。
実施形態５２．
粒外崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムである、実施形態３０～５１のいずれか１つの錠剤。
実施形態５３．
粒外滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、実施形態３０～５２のいずれか１つの錠剤。
実施形態５４．
コアが、
（ａ）
（ａ－ｉ）全コア重量の約１％～約５０％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；
（ａ－ｉｉ－１）全コア重量の約４０％～約６０％のマンニトール；
（ａ－ｉｉ－２）全コア重量の約１０％～約３０％の結晶セルロース；
（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約１％～約５％のヒドロキシプロピルセルロース；
（ａ－ｉｖ）全コア重量の約１％～約５％のクロスカルメロースナトリウム；および
（ａ－ｖ）全コア重量の約１％～約５％のラウリル硫酸ナトリウム
を含む、粒内構成成分；
ならびに
（ｂ）
（ｂ－ｉ）全コア重量の約５％～約１５％の結晶セルロース；
（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約１％～約５％のクロスカルメロースナトリウム；および
（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約０．１％～約２％の粒外滑沢剤
を含む、粒外構成成分；
を含む、実施形態３０～３９および４５～５２のいずれか１つの錠剤。
実施形態５５．
コアが、
（ａ）
（ａ－ｉ）全コア重量の約１％～約５０％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；
（ａ－ｉｉ－１）全コア重量の約４０％～約６０％のマンニトール；
（ａ－ｉｉ－２）全コア重量の約１０％～約３０％の結晶セルロース；
（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約１％～約５％のヒドロキシプロピルセルロース；
（ａ－ｉｖ）全コア重量の約１％～約５％のクロスカルメロースナトリウム；および
（ａ－ｖ）全コア重量の約１％～約５％のラウリル硫酸ナトリウム
を含む、粒内構成成分；
ならびに
（ｂ）
（ｂ－ｉ）全コア重量の約５％～約１５％の結晶セルロース；
（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約１％～約５％のクロスカルメロースナトリウム；および
（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約０．１％～約２％のステアリン酸マグネシウム
を含む、粒外構成成分；
を含む、実施形態３０～３９および４５～５３のいずれか１つの錠剤。
実施形態５６．
コアが、
（ａ）
（ａ－ｉ）全コア重量の約１０％～約３０％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；
（ａ－ｉｉ－１）全コア重量の約４０％～約５０％のマンニトール；
（ａ－ｉｉ－２）全コア重量の約１０％～約２０％の結晶セルロース；
（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約１％～約３％のヒドロキシプロピルセルロース；
（ａ－ｉｖ）全コア重量の約２％～約４％のクロスカルメロースナトリウム；および
（ａ－ｖ）全コア重量の約１％～約３％のラウリル硫酸ナトリウム
を含む、粒内構成成分；
ならびに
（ｂ）
（ｂ－ｉ）全コア重量の約５％～約１５％の結晶セルロース；
（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約１％～約３％のクロスカルメロースナトリウム；および
（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約０．１％～約１．５％の粒外滑沢剤
を含む、粒外構成成分；
を含む、実施形態３０～４０、４５～５２および５４のいずれか１つの錠剤。
実施形態５７．
コアが、
（ａ）
（ａ－ｉ）全コア重量の約１０％～約３０％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；
（ａ－ｉｉ－１）全コア重量の約４０％～約５０％のマンニトール；
（ａ－ｉｉ－２）全コア重量の約１０％～約２０％の結晶セルロース；
（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約１％～約３％のヒドロキシプロピルセルロース；
（ａ－ｉｖ）全コア重量の約２％～約４％のクロスカルメロースナトリウム；および
（ａ－ｖ）全コア重量の約１％～約３％のラウリル硫酸ナトリウム
を含む、粒内構成成分；
ならびに
（ｂ）
（ｂ－ｉ）全コア重量の約５％～約１５％の結晶セルロース；
（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約１％～約３％のクロスカルメロースナトリウム；および
（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約０．１％～約１．５％のステアリン酸マグネシウム
を含む、粒外構成成分；
を含む、実施形態３０～４０、４５～５６のいずれか１つの錠剤。
実施形態５８．
コアが、
（ａ）
（ａ－ｉ）全コア重量の約１重量％～約１０％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；
（ａ－ｉｉ－１）全コア重量の約５０％～約６０％のマンニトール；
（ａ－ｉｉ－２）全コア重量の約１５％～約２５％の結晶セルロース；
（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約１％～約３％のヒドロキシプロピルセルロース；
（ａ－ｉｖ）全コア重量の約２％～約４％のクロスカルメロースナトリウム；および
（ａ－ｖ）全コア重量の約１％～約３％のラウリル硫酸ナトリウム
を含む、粒内構成成分；
ならびに
（ｂ）
（ｂ－ｉ）全コア重量の約５％～約１５％の結晶セルロース；
（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約１％～約３％のクロスカルメロースナトリウム；および
（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約０．１％～約１．５％の粒外滑沢剤
を含む、粒外構成成分；
を含む、実施形態３０～３９、４１、４５～５２および５４のいずれか１つの錠剤。
実施形態５９．
コアが、
（ａ）
（ａ－ｉ）全コア重量の約１重量％～約１０％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；
（ａ－ｉｉ－１）全コア重量の約５０％～約６０％のマンニトール；
（ａ－ｉｉ－２）全コア重量の約１５％～約２５％の結晶セルロース；
（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約１％～約３％のヒドロキシプロピルセルロース；
（ａ－ｉｖ）全コア重量の約２％～約４％のクロスカルメロースナトリウム；および
（ａ－ｖ）全コア重量の約１％～約３％のラウリル硫酸ナトリウム
を含む、粒内構成成分；
ならびに
（ｂ）
（ｂ－ｉ）全コア重量の約５％～約１５％の結晶セルロース；
（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約１％～約３％のクロスカルメロースナトリウム；および
（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約０．１％～約１．５％のステアリン酸マグネシウム
を含む、粒外構成成分；
を含む、実施形態３０～３９、４１、４５～５５のいずれか１つの錠剤。
実施形態６０．
コアが、
（ａ）
（ａ－ｉ）約５重量％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；
（ａ－ｉｉ－１）約５４重量％のマンニトール；
（ａ－ｉｉ－２）約２０重量％の結晶セルロース；
（ａ－ｉｉｉ）約２重量％のヒドロキシプロピルセルロース；
（ａ－ｉｖ）約３重量％のクロスカルメロースナトリウム；および
（ａ－ｖ）約２重量％のラウリル硫酸ナトリウム
を含む、粒内構成成分；
ならびに
（ｂ）
（ｂ－ｉ）約１１重量％の結晶セルロース；
（ｂ－ｉｉ）約２重量％のクロスカルメロースナトリウム；および
（ｂ－ｉｉｉ）約１重量％の粒外滑沢剤
を含む、粒外構成成分；
を含む、実施形態３０～３９、４１、４２、４５～５２、５４および５８のいずれか１つの錠剤。
実施形態６１．
コアが、
（ａ）
（ａ－ｉ）約５重量％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；
（ａ－ｉｉ－１）約５４重量％のマンニトール；
（ａ－ｉｉ－２）約２０重量％の結晶セルロース；
（ａ－ｉｉｉ）約２重量％のヒドロキシプロピルセルロース；
（ａ－ｉｖ）約３重量％のクロスカルメロースナトリウム；および
（ａ－ｖ）約２重量％のラウリル硫酸ナトリウム
を含む、粒内構成成分；
ならびに
（ｂ）
（ｂ－ｉ）約１１重量％の結晶セルロース；
（ｂ－ｉｉ）約２重量％のクロスカルメロースナトリウム；および
（ｂ－ｉｉｉ）約１重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む、粒外構成成分；
を含む、実施形態３０～３９、４１、４２、４５～５５、５８および５９のいずれか１つの錠剤。
実施形態６２．
コアが、
（ａ）
（ａ－ｉ）全コア重量の約１０％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；
（ａ－ｉｉ－１）全コア重量の約５０％のマンニトール；
（ａ－ｉｉ－２）全コア重量の約１９％の結晶セルロース；
（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約２％のヒドロキシプロピルセルロース；
（ａ－ｉｖ）全コア重量の約３％のクロスカルメロースナトリウム；および
（ａ－ｖ）全コア重量の約２％のラウリル硫酸ナトリウム
を含む、粒内構成成分；
ならびに
（ｂ）
（ｂ－ｉ）全コア重量の約１１％の結晶セルロース；
（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約２％のクロスカルメロースナトリウム；および
（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約１％の粒外滑沢剤
を含む、粒外構成成分；
を含む、実施形態３０～４１、４５～５２、５４、５６および５８のいずれか１つの錠剤。
実施形態６３．
コアが、
（ａ）
（ａ－ｉ）全コア重量の約１０％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；
（ａ－ｉｉ－１）全コア重量の約５０％のマンニトール；
（ａ－ｉｉ－２）全コア重量の約１９％の結晶セルロース；
（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約２％のヒドロキシプロピルセルロース；
（ａ－ｉｖ）全コア重量の約３％のクロスカルメロースナトリウム；および
（ａ－ｖ）全コア重量の約２％のラウリル硫酸ナトリウム
を含む、粒内構成成分；
ならびに
（ｂ）
（ｂ－ｉ）全コア重量の約１１％の結晶セルロース；
（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約２％のクロスカルメロースナトリウム；および
（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約１％のステアリン酸マグネシウム
を含む、粒外構成成分；
を含む、実施形態３０～４１、および４５～５９のいずれか１つの錠剤。
実施形態６４．
コアが、
（ａ）
（ａ－ｉ）全コア重量の約２０％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；
（ａ－ｉｉ－１）全コア重量の約４４％のマンニトール；
（ａ－ｉｉ－２）全コア重量の約１５％の結晶セルロース；
（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約２％のヒドロキシプロピルセルロース；
（ａ－ｉｖ）全コア重量の約３％のクロスカルメロースナトリウム；および
（ａ－ｖ）全コア重量の約２％のラウリル硫酸ナトリウム
を含む、粒内構成成分；
ならびに
（ｂ）
（ｂ－ｉ）全コア重量の約１１％の結晶セルロース；
（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約２％のクロスカルメロースナトリウム；および
（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約１％の粒外滑沢剤
を含む、粒外構成成分；
を含む、実施形態３０～４０、４４～５２、５４および５６のいずれか１つの錠剤。
実施形態６５．
コアが、
（ａ）
（ａ－ｉ）全コア重量の約２０％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；
（ａ－ｉｉ－１）全コア重量の約４４％のマンニトール；
（ａ－ｉｉ－２）全コア重量の約１５％の結晶セルロース；
（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約２％のヒドロキシプロピルセルロース；
（ａ－ｉｖ）全コア重量の約３％のクロスカルメロースナトリウム；および
（ａ－ｖ）全コア重量の約２％のラウリル硫酸ナトリウム
を含む、粒内構成成分；
ならびに
（ｂ）
（ｂ－ｉ）全コア重量の約１１％の結晶セルロース；
（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約２％のクロスカルメロースナトリウム；および
（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約１％のステアリン酸マグネシウム
を含む、粒外構成成分；
を含む、実施形態３０～４０、４４～５７のいずれか１つの錠剤。
実施形態６６．
コーティング層を含む、実施形態３０～６５のいずれか１つの錠剤。
実施形態６７．
コーティング剤が、Ｏｐａｄｒｙ ＱＸ Ｗｈｉｔｅ ２１Ａ１８００２５、Ｏｐａｄｒｙ ＩおよびＯｐａｄｒｙ ＩＩからなる群から選択される、実施形態３０～６６のいずれか１つの錠剤。
実施形態６８．
コーティング剤が、Ｏｐａｄｒｙ ＱＸ Ｗｈｉｔｅ ２１Ａ１８００２５である、実施形態３０～６７のいずれか１つの錠剤。
実施形態６９．
錠剤が、全コア重量の約０．５％～約１０％のコーティング剤を含む、実施形態３０～６８のいずれか１つの錠剤。
実施形態７０．
錠剤が、全コア重量の約１％～約５％のコーティング剤を含む、実施形態３０～６９のいずれか１つの錠剤。
実施形態７１．
錠剤が、全コア重量の約２％～約４％のコーティング剤を含む、実施形態３０～７１のいずれか１つの錠剤。
実施形態７２．
錠剤が、全コア重量の約３％のコーティング剤を含む、実施形態３０～７１のいずれか１つの錠剤。
実施形態７３．
全コア重量が、約５０ｍｇである、実施形態３０～７２のいずれか１つの錠剤。
実施形態７４．
コアが、
（ａ）
（ａ－ｉ）約２．５ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；
（ａ－ｉｉ－１）約２７ｍｇのマンニトール；
（ａ－ｉｉ－２）約１０ｍｇの結晶セルロース；
（ａ－ｉｉｉ）約１ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース；
（ａ－ｉｖ）約１．５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
（ａ－ｖ）約１ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム
を含む、粒内構成成分；
ならびに
（ｂ）
（ｂ－ｉ）約５．５ｍｇの結晶セルロース；
（ｂ－ｉｉ）約１ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
（ｂ－ｉｉｉ）約０．５ｍｇの粒外滑沢剤
を含む、粒外構成成分；
を含む、実施形態７３の錠剤。
実施形態７５．
コアが、
（ａ）
（ａ－ｉ）約２．５ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；
（ａ－ｉｉ－１）約２７ｍｇのマンニトール；
（ａ－ｉｉ－２）約１０ｍｇの結晶セルロース；
（ａ－ｉｉｉ）約１ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース；
（ａ－ｉｖ）約１．５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
（ａ－ｖ）約１ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム
を含む、粒内構成成分；
ならびに
（ｂ）
（ｂ－ｉ）約５．５ｍｇの結晶セルロース；
（ｂ－ｉｉ）約１ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
（ｂ－ｉｉｉ）約０．５ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、粒外構成成分；
を含む、実施形態７３または７４の錠剤。
実施形態７６．
錠剤が、約１．５ｍｇのコーティング剤を含む、実施形態７３～７５のいずれか１つの錠剤。
実施形態７７．
コーティング剤が、Ｏｐａｄｒｙ ＱＸ Ｗｈｉｔｅ ２１Ａ１８００２５である、実施形態７６の錠剤。
実施形態７８．
全コア重量が、約１００ｍｇである、実施形態３０～７２のいずれか１つの錠剤。
実施形態７９．
コアが、
（ａ）
（ａ－ｉ）約５ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；
（ａ－ｉｉ－１）約５４ｍｇのマンニトール；
（ａ－ｉｉ－２）約２０ｍｇの結晶セルロース；
（ａ－ｉｉｉ）約２ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース；
（ａ－ｉｖ）約３ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
（ａ－ｖ）約２ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム
を含む、粒内構成成分；
ならびに
（ｂ）
（ｂ－ｉ）約１１ｍｇの結晶セルロース；
（ｂ－ｉｉ）約２ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
（ｂ－ｉｉｉ）約１ｍｇの粒外滑沢剤
を含む、粒外構成成分；
を含む、実施形態７８の錠剤。
実施形態８０．
コアが、
（ａ）
（ａ－ｉ）約５ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；
（ａ－ｉｉ－１）約５４ｍｇのマンニトール；
（ａ－ｉｉ－２）約２０ｍｇの結晶セルロース；
（ａ－ｉｉｉ）約２ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース；
（ａ－ｉｖ）約３ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
（ａ－ｖ）約２ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム
を含む、粒内構成成分；
および
（ｂ）
（ｂ－ｉ）約１１ｍｇの結晶セルロース；
（ｂ－ｉｉ）約２ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
（ｂ－ｉｉｉ）約１ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、粒外構成成分；
を含む、実施形態７８または７９の錠剤。
実施形態８１．
コアが、
（ａ）
（ａ－ｉ）約２０ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；
（ａ－ｉｉ－１）全コア重量の約４４ｍｇのマンニトール；
（ａ－ｉｉ－２）全コア重量の約１５ｍｇの結晶セルロース；
（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約２ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース；
（ａ－ｉｖ）全コア重量の約３ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
（ａ－ｖ）全コア重量の約２ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム
を含む、粒内構成成分；
ならびに
（ｂ）
（ｂ－ｉ）全コア重量の約１１ｍｇの結晶セルロース；
（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約２ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約１ｍｇの粒外滑沢剤
を含む、粒外構成成分；
を含む、実施形態７８の錠剤。
実施形態８２．
コアが、
（ａ）
（ａ－ｉ）約２０ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；
（ａ－ｉｉ－１）全コア重量の約４４ｍｇのマンニトール；
（ａ－ｉｉ－２）全コア重量の約１５ｍｇの結晶セルロース；
（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約２ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース；
（ａ－ｉｖ）全コア重量の約３ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
（ａ－ｖ）全コア重量の約２ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム
を含む、粒内構成成分；
ならびに
（ｂ）
（ｂ－ｉ）全コア重量の約１１ｍｇの結晶セルロース；
（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約２ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約１ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、粒外構成成分；
を含む、実施形態７８または８１の錠剤。
実施形態８３．
錠剤が、約３ｍｇのコーティング剤を含む、実施形態７８～８２のいずれか１つの錠剤。
実施形態８４．
コーティング剤が、Ｏｐａｄｒｙ ＱＸ Ｗｈｉｔｅ ２１Ａ１８００２５である、実施形態８３の錠剤。
実施形態８５．
全コア重量が、約２００ｍｇである、実施形態３０～７２のいずれか１つの錠剤。
実施形態８６．
コアが、
（ａ）
（ａ－ｉ）約１０ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；
（ａ－ｉｉ－１）約１０８ｍｇのマンニトール；
（ａ－ｉｉ－２）約４０ｍｇの結晶セルロース；
（ａ－ｉｉｉ）約４ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース；
（ａ－ｉｖ）約６ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
（ａ－ｖ）約４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム
を含む、粒内構成成分；
ならびに
（ｂ）
（ｂ－ｉ）約２２ｍｇの結晶セルロース；
（ｂ－ｉｉ）約４ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
（ｂ－ｉｉｉ）約２ｍｇの粒外滑沢剤
を含む、粒外構成成分；
を含む、実施形態８５の錠剤。
実施形態８７．
コアが、
（ａ）
（ａ－ｉ）約１０ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；
（ａ－ｉｉ－１）約１０８ｍｇのマンニトール；
（ａ－ｉｉ－２）約４０ｍｇの結晶セルロース；
（ａ－ｉｉｉ）約４ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース；
（ａ－ｉｖ）約６ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
（ａ－ｖ）約４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム
を含む、粒内構成成分；
ならびに
（ｂ）
（ｂ－ｉ）約２２ｍｇの結晶セルロース；
（ｂ－ｉｉ）約４ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
（ｂ－ｉｉｉ）約２ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、粒外構成成分；
を含む、実施形態８５または８６の錠剤。
実施形態８８．
コアが、
（ａ）
（ａ－ｉ）全コア重量の約４０ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；
（ａ－ｉｉ－１）全コア重量の約８８ｍｇのマンニトール；
（ａ－ｉｉ－２）全コア重量の約３０ｍｇの結晶セルロース；
（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約４ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース；
（ａ－ｉｖ）全コア重量の約６ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
（ａ－ｖ）全コア重量の約４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム
を含む、粒内構成成分；
ならびに
（ｂ）
（ｂ－ｉ）全コア重量の約２２ｍｇの結晶セルロース；
（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約４ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約２ｍｇの粒外滑沢剤
を含む、粒外構成成分；
を含む、実施形態８５の錠剤。
実施形態８９．
コアが、
（ａ）
（ａ－ｉ）全コア重量の約４０ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；
（ａ－ｉｉ－１）全コア重量の約８８ｍｇのマンニトール；
（ａ－ｉｉ－２）全コア重量の約３０ｍｇの結晶セルロース；
（ａ－ｉｉｉ）全コア重量の約４ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース；
（ａ－ｉｖ）全コア重量の約６ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
（ａ－ｖ）全コア重量の約４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム
を含む、粒内構成成分；
ならびに
（ｂ）
（ｂ－ｉ）全コア重量の約２２ｍｇの結晶セルロース；
（ｂ－ｉｉ）全コア重量の約４ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
（ｂ－ｉｉｉ）全コア重量の約２ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、粒外構成成分；
を含む、実施形態８５または８８の錠剤。
実施形態９０．
錠剤が、約６ｍｇのコーティング剤を含む、実施形態８５～８９のいずれか１つの錠剤。
実施形態９１．
コーティング剤が、Ｏｐａｄｒｙ ＱＸ Ｗｈｉｔｅ ２１Ａ１８００２５である、実施形態９０の錠剤。
実施形態９２．
全コア重量が、約７０ｍｇである、実施形態３０～７２のいずれか１つの錠剤。
実施形態９３．
コアが
（ａ）
（ａ－ｉ）約７ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；
（ａ－ｉｉ－１）約３５ｍｇのマンニトール；
（ａ－ｉｉ－２）約１３．３ｍｇの結晶セルロース；
（ａ－ｉｉｉ）約１．４ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース；
（ａ－ｉｖ）約２．１ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
（ａ－ｖ）約１．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム
を含む、粒内構成成分；
ならびに
（ｂ）
（ｂ－ｉ）約７．７ｍｇの結晶セルロース；
（ｂ－ｉｉ）約１．４ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
（ｂ－ｉｉｉ）約０．７ｍｇの粒外滑沢剤
を含む、粒外構成成分；
を含む、実施形態９２の錠剤。
実施形態９４．
コアが、
（ａ）
（ａ－ｉ）約７ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；
（ａ－ｉｉ－１）約３５ｍｇのマンニトール；
（ａ－ｉｉ－２）約１３．３ｍｇの結晶セルロース；
（ａ－ｉｉｉ）約１．４ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース；
（ａ－ｉｖ）約２．１ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
（ａ－ｖ）約１．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム；
を含む、粒内構成成分；
ならびに
（ｂ）
（ｂ－ｉ）約７．７ｍｇの結晶セルロース；
（ｂ－ｉｉ）約１．４ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
（ｂ－ｉｉｉ）約０．７ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、粒外構成成分；
を含む、実施形態９２または９３の錠剤。
実施形態９５．
錠剤が、約２．１ｍｇのコーティング剤を含む、実施形態９２～９４のいずれか１つの錠剤。
実施形態９６．
コーティング剤が、Ｏｐａｄｒｙ ＱＸ Ｗｈｉｔｅ ２１Ａ１８００２５である、実施形態９５の錠剤。
実施形態９７．
全コア重量が、約４００ｍｇである、実施形態３０～７２のいずれか１つの錠剤。
実施形態９８．
コアが、
（ａ）
（ａ－ｉ）約４０ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；
（ａ－ｉｉ－１）約２００ｍｇのマンニトール；
（ａ－ｉｉ－２）約７６ｍｇの結晶セルロース；
（ａ－ｉｉｉ）約８ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース；
（ａ－ｉｖ）約１２ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
（ａ－ｖ）約８ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム
を含む、粒内構成成分；
ならびに
（ｂ）
（ｂ－ｉ）約４４ｍｇの結晶セルロース；
（ｂ－ｉｉ）約８ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
（ｂ－ｉｉｉ）約４ｍｇの粒外滑沢剤
を含む、粒外構成成分；
を含む、実施形態９７の錠剤。
実施形態９９．
コアが、
（ａ）
（ａ－ｉ）約４０ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；
（ａ－ｉｉ－１）約２００ｍｇのマンニトール；
（ａ－ｉｉ－２）約７６ｍｇの結晶セルロース；
（ａ－ｉｉｉ）約８ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース；
（ａ－ｉｖ）約１２ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
（ａ－ｖ）約８ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム
を含む、粒内構成成分；
ならびに
（ｂ）
（ｂ－ｉ）約４４ｍｇの結晶セルロース；
（ｂ－ｉｉ）約８ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
（ｂ－ｉｉｉ）約４ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、粒外構成成分；
を含む、実施形態９７または９８の錠剤。
実施形態１００．
錠剤が、約１２ｍｇのコーティング剤を含む、実施形態９７～９８のいずれか１つの錠剤。
実施形態１０１．
コーティング剤が、Ｏｐａｄｒｙ ＱＸ Ｗｈｉｔｅ ２１Ａ１８００２５である、実施形態１００の錠剤。
実施形態１０２．
（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩が、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドである、実施形態３０～１０１のいずれか１つの錠剤。
実施形態１０３．
実施形態３０～１０２のいずれか１つの錠剤を作製する方法であって、方法が、
（１）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩、粒内充填剤、粒内結合剤、粒内崩壊剤および粒内界面活性剤を含む顆粒を調製するステップ；
（２）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩、粒内充填剤、粒内結合剤、粒内崩壊剤および粒内界面活性剤を含む顆粒をミル粉砕して、粒内構成成分を形成するステップ；
（３）粒内構成成分と粒外充填剤、粒外崩壊剤および粒外滑沢剤とをブレンドして、最終ブレンド混合物を形成するステップ；
（４）最終ブレンド混合物を圧縮して、コアを形成するステップ；
（５）必要に応じて、コアをコーティング層によりコーティングするステップ
を含む、方法。
実施形態１０４．
（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩、粒内充填剤、粒内結合剤、粒内崩壊剤および粒内界面活性剤を含む顆粒を調製するステップが湿式造粒工程を含む、実施形態１０２の方法。
実施形態１０５．
湿式造粒工程が、高せん断造粒器を用いて行われる、実施形態１０４の方法。
実施形態１０６．
湿式造粒工程が、湿式ミル粉砕工程をさらに含む、実施形態１０４または１０５の方法。
実施形態１０７．
湿式ミル粉砕工程が、コニカルミルを用いて行われる、実施形態１０６の方法。
実施形態１０８．
（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩、粒内充填剤、粒内結合剤、粒内崩壊剤および粒内界面活性剤を含む顆粒を調製するステップが、顆粒を乾燥するステップをさらに含む、実施形態１０３～１０７のいずれか１つの方法。
実施形態１０９．
顆粒を乾燥するステップが、流動床乾燥器で行われる、実施形態１０８の方法。
実施形態１１０．
（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩、粒内充填剤、粒内結合剤、粒内崩壊剤および粒内界面活性剤を含む顆粒をミル粉砕するステップが、コニカルミルを用いて行われる、実施形態１０３～１０９のいずれか１つの方法。
実施形態１１１．
粒内構成成分と粒外充填剤、粒外崩壊剤および粒外滑沢剤とをブレンドするステップが、Ｖ－ブレンダーにおいて行われる、実施形態１０３～１１０のいずれか１つの方法。
実施形態１１２．
最終ブレンド混合物を圧縮してコアを形成するステップが、回転式打錠器を用いて行われる、実施形態１０３～１１１のいずれか１つの方法。
実施形態１１３．
コアをコーティング層でコーティングするステップを含む、実施形態１０３～１１２のいずれか１つの方法。
実施形態１１４．
従来のコーティング用パンを使用して、コアをコーティング層でコーティングするステップを含む、実施形態１０３～１１３のいずれか１つの方法。
実施形態１１５．
（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩が、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドである、実施形態１０３～１１４のいずれか１つの方法。
実施形態１１６．
（ｉ）コアであって、
（ａ）
（ａ－ｉ）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩；
（ａ－ｉｉ）粒内充填剤；
（ａ－ｉｉｉ）粒内結合剤；
（ａ－ｉｖ）粒内崩壊剤；および
（ａ－ｖ）粒内界面活性剤
を含む、粒内構成成分；
ならびに
（ｂ）
（ｂ－ｉ）粒外充填剤；
（ｂ－ｉｉ）粒外崩壊剤；および
（ｂ－ｉｉｉ）粒外滑沢剤
を含む、粒外構成成分を含む全コア重量を有するコア；
ならびに
（ｉｉ）コーティング剤を含むコーティング層
を含む錠剤を作製する方法であって、方法が、
（１）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩、粒内充填剤、粒内結合剤、粒内崩壊剤および粒内界面活性剤を含む顆粒を調製するステップ；
（２）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩、粒内充填剤、粒内結合剤、粒内崩壊剤および粒内界面活性剤を含む顆粒をミル粉砕して、粒内構成成分を形成するステップ；
（３）粒内構成成分と粒外充填剤、粒外崩壊剤および粒外滑沢剤とをブレンドして、最終ブレンド混合物を形成するステップ；
（４）最終ブレンド混合物を圧縮してコアを形成するステップ；
（５）コアをコーティング層によりコーティングするステップ
を含む、方法。
実施形態１１７．
（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩、粒内充填剤、粒内結合剤、粒内崩壊剤および粒内界面活性剤を含む顆粒を調製するステップが、湿式造粒工程を含む、実施形態１１６の方法。
実施形態１１８．
湿式造粒工程が、高せん断造粒器を用いて行われる、実施形態１１７の方法。
実施形態１１９．
湿式造粒工程が、湿式ミル粉砕工程をさらに含む、実施形態１１７または１１８の方法。
実施形態１２０．
湿式ミル粉砕工程が、コニカルミルを用いて行われる、実施形態１１９の方法。
実施形態１２１．
（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩、粒内充填剤、粒内結合剤、粒内崩壊剤および粒内界面活性剤を含む顆粒を調製するステップが、顆粒を乾燥するステップをさらに含む、実施形態１１６～１２０のいずれか１つの方法。
実施形態１２２．
顆粒を乾燥するステップが、流動床乾燥器で行われる、実施形態１２１の方法。
実施形態１２３．
（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩、粒内充填剤、粒内結合剤、粒内崩壊剤および粒内界面活性剤を含む顆粒をミル粉砕するステップが、コニカルミルを用いて行われる、実施形態１１６～１２２のいずれか１つの方法。
実施形態１２４．
粒内構成成分と粒外充填剤、粒外崩壊剤および粒外滑沢剤とをブレンドするステップが、Ｖ－ブレンダーにおいて行われる、実施形態１１６～１２３のいずれか１つの方法。
実施形態１２５．
最終ブレンド混合物を圧縮してコアを形成するステップが、回転式打錠器を用いて行われる、実施形態１１６～１２４のいずれか１つの方法。
実施形態１２６．コアをコーティング層でコーティングするステップを含む、実施形態１１６～１２５のいずれか１つの方法。
実施形態１２７．
コーティング用パンを用いて、コアをコーティング層でコーティングするステップを含む、実施形態１１６～１２６のいずれか１つの方法。
実施形態１２８．
（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは薬学的に許容される塩が、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドである、実施形態１１６～１２７のいずれか１つの方法。
実施形態１２９．
心臓疾患を処置することを必要とする対象の心臓疾患を処置する方法であって、実施形態１～２９のいずれか１つの製剤、または実施形態３０～１０２のいずれか１つの錠剤を対象に投与するステップを含む、方法。
実施形態１３０．
心臓疾患が、肥大型心筋症（ＨＣＭ）である、実施形態１２９の方法。
実施形態１３１．
ＨＣＭが、閉塞性もしくは非閉塞性であるか、またはサルコメアおよび／もしくは非サルコメア変異と関連する、実施形態１３０の方法。
実施形態１３２．
心臓疾患が、駆出分画が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）である、実施形態１２９の方法。
実施形態１３３．
心臓疾患が、拡張機能障害、原発性または続発性拘束型心筋症、心筋梗塞および狭心症、左心室流出路閉塞、高血圧性心臓疾患、先天性心臓疾患、心虚血、冠状動脈性心臓疾患、糖尿病性心臓疾患、うっ血性心不全、右心不全、心腎症候群、ならびに浸潤性心筋症からなる群から選択される、実施形態１２９の方法。
実施形態１３４．
心臓疾患が、心臓老化、加齢に起因する拡張機能障害、左心室肥大および求心性左心室リモデリングからなる群から選択される１つまたはそれより多くの状態であるか、またはそれに関係する、実施形態１２９の方法。
実施形態１３５．
ＨＣＭと関連する疾患または状態を処置することを必要とする対象における、肥大型心筋症と関連する疾患または状態を処置する方法であって、実施形態１～２９のいずれか１つの製剤、または実施形態３０～１０２のいずれか１つの錠剤を対象に投与するステップを含む、方法。
実施形態１３６．
疾患または状態が、ファブリー病、ダノン病、ミトコンドリア心筋症、およびヌーナン症候群からなる群から選択される、実施形態１３５の方法。
実施形態１３７．
続発性左心室壁肥厚と関連する疾患または状態を処置することを必要とする対象における、続発性左心室壁肥厚と関連する疾患または状態を処置する方法であって、実施形態１～２９のいずれか１つの製剤、または実施形態３０～１０２のいずれか１つの錠剤を対象に投与するステップを含む、方法。
実施形態１３８．
疾患または状態が、高血圧、心臓弁膜症、メタボリック症候群、末期腎疾患、強皮症、睡眠時無呼吸、アミロイドーシス、ファブリー病、フリードライヒ運動失調、ダノン病、ヌーナン症候群、およびポンペ病からなる群から選択される、実施形態１３７の方法。
実施形態１３９．
小左心室内腔および内腔閉塞、運動過多性左心室収縮、心筋虚血、または心臓線維症と関連する疾患または状態を処置することを必要とする対象における、小左心室内腔および内腔閉塞、運動過多性左心室収縮、心筋虚血、または心臓線維症と関連する疾患または状態を処置する方法であって、実施形態１～２９のいずれか１つの製剤、または実施形態３０～１０２のいずれか１つの錠剤を対象に投与するステップを含む、方法。
実施形態１４０．
筋ジストロフィーおよび糖原病から選択される疾患または状態を処置することを必要とする対象における、筋ジストロフィーおよび糖原病から選択される疾患または状態を処置する方法であって、実施形態１～２９のいずれか１つの製剤、または実施形態３０～１０２のいずれか１つの錠剤を対象に投与するステップを含む、方法。
実施形態１４１．
心臓サルコメアを阻害する方法であって、心臓サルコメアを、実施形態１～２９のいずれか１つの製剤、または実施形態３０～１０２のいずれか１つの錠剤と接触させるステップを含む、方法。
以下の実施例は、限定されるものではないが、本明細書において提示されている組成物、使用および方法を例示するために提示されている。
以下の略称が、本実施例全体を通じて使用される：ＴＥＡ（トリメチルアミン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート）、ＥＡ（酢酸エチル）、ＰＥ（石油エーテル）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）、ＤＩＥＡ（Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン）、ＨＡＴＵ（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート）、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール）、ＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＥＤＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ｉＰｒＯＨ（プロパン－２－オール）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）、ＤＢＵ（１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＰＰｈ３（トリフェニルホスファン）、ＳＭ（出発原料）、Ｈｅｘ（ヘキサン）、ＮＣＳ（Ｎ－クロロスクシンイミド）、ｒ．ｔ．（室温）、ＤＣＥ（ジクロロエタン）、ＦＡ（ギ酸）、ＣＨＣｌ３（クロロホルム）、ＢｎＢｒ（臭化ベンジル）、ＨＣｌ（塩化水素）、ｅｑｕｉｖ（当量）、ＤＳＣ（ビス（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）カーボネート）、ＲＨ（相対湿度）、ＱＬ（定量限界）、ＲＲＴ（相対保持時間）、ＲＳ（関連物質）。
（実施例１）
（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの合成
（ｉ）中間体Ａの合成
Figure 2022542804000003
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－５－（Ｎ－ヒドロキシカルバムイミドイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル］カルバメート（１６ｇ、５４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（３００ｍＬ）溶液に、プロパン酸プロパノイル（８．４ｇ、６４．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この混合物を１０５℃で８時間、撹拌し、室温まで冷却して減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、１／９）によって精製すると、１７．５ｇ（９７％）のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル］カルバメートが白色固体として得られた。
（ｉｉ）中間体Ｂの合成
Figure 2022542804000004
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル］カルバメート（１７．６ｇ、５３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２４ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で一晩、撹拌し、減圧下で濃縮した。次に、この混合物をエタノール（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に注ぎ入れて、ｐＨを水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ）により１２に調節した。次に、この混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）により３回、抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮すると、１１．２ｇの（１Ｒ）－５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－アミンが褐色油状物として得られた。
（ｉｉｉ）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの合成：
Figure 2022542804000005
１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（６．１ｇ、４８．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１２．６ｇ、９７．５ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（１９．８ｇ、１４５．８ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＥＤＣＩ（２８ｇ、１４６．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この混合物を１５分間、撹拌し、次に、（１Ｒ）－５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－アミン（１１．２ｇ、４８．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。次に、この混合物を３時間、撹拌してＤＣＭにより希釈し、ＮＨ４Ｃｌ溶液により３回、洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮してシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、７４／２６）によって精製すると、中間生成物が得られた。中間生成物をＥＡとＰＥとの混合物（１／１０）により摩砕して、１４．５ｇ（８８％）の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを白色固体として得た。LRMS (ES) m/z 338 (M+H). 1H-NMR: (DMSO, 300MHz, ppm): δ 8.41 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.16 (1H, s), 7.91-7.79 (3H, m), 7.34 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.53 (1H, q, J = 8.3 Hz), 3.84 (3H, s), 3.13-2.81 (4H, m), 2.44 (1H, dd, J = 7.9, 4.7 Hz), 1.95 (1H, m), 1.33 (3H, t, J = 7.5 Hz).
（実施例２）
例示的な製剤の調製
図１は、本明細書に記載されている製剤の調製における、単位操作を例示するフローチャートを表す。
（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、結晶セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースおよびラウリル硫酸ナトリウムを手ふるいで細かくした。ステアリン酸マグネシウムを手ふるいで細かくした。（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、結晶セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースおよびラウリル硫酸ナトリウムを高せん断造粒器中で混合し、湿式造粒工程、次いで、湿式ミル粉砕、乾燥および乾式ミル粉砕を行った。得られた固体混合物を結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムとブレンドした。最後に、得られた混合物をステアリン酸マグネシウムとブレンドし、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを含む製剤を得た。
（実施例３）
非コート錠剤の調製
図２は、本明細書に記載されている非コート錠剤の調製における、単位操作を例示するフローチャートを表す。
（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、結晶セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースおよびラウリル硫酸ナトリウムを手ふるいで細かくした。ステアリン酸マグネシウムを手ふるいで細かくした。（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、結晶セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースおよびラウリル硫酸ナトリウムを高せん断造粒器中で混合し、湿式造粒工程、次いで、湿式ミル粉砕、乾燥および乾式ミル粉砕を行った。得られた固体混合物を結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムとブレンドした。得られた混合物をステアリン酸マグネシウムとブレンドする。次に、この最終混合物を錠剤に圧縮し、非コート錠剤を得る。
（実施例４）
コート錠剤の調製
図３は、本明細書に記載されているコート錠剤の調製における、単位操作を例示するフローチャートを表す。
（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、結晶セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースおよびラウリル硫酸ナトリウムを手ふるいで細かくした。ステアリン酸マグネシウムを手ふるいで細かくした。（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、結晶セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースおよびラウリル硫酸ナトリウムを高せん断造粒器中で混合し、湿式造粒工程、次いで、湿式ミル粉砕、乾燥および乾式ミル粉砕を行った。得られた固体混合物を結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムとブレンドした。得られた混合物をステアリン酸マグネシウムとブレンドする。次に、この最終混合物を錠剤に圧縮し、非コート錠剤を得る。次に、これらの非コート錠剤をＯｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ ＱＸでコーティングし、コート錠剤を得る。
（実施例５）
２．５ｍｇ製剤
５ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを含む錠剤を、実施例４の方法に従い調製し、この方法のフローチャートが図３に示される。以下の成分および量を本方法に使用した。
Figure 2022542804000006
 （実施例６）
５ｍｇ製剤
５ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを含む錠剤を、実施例４の方法に従い調製し、この方法のフローチャートが図３に示される。以下の成分および量を本方法に使用した。
Figure 2022542804000007
 （実施例７）
１０ｍｇ製剤
１０ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを含む錠剤を、実施例４の方法に従い調製し、この方法のフローチャートが図３に示される。以下の成分および量を本方法に使用した。
Figure 2022542804000008
 （実施例８）
２０ｍｇ製剤
２０ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを含む錠剤を、実施例４の方法に従い調製し、この方法のフローチャートが図３に示される。以下の成分および量を本方法に使用した。
Figure 2022542804000009
 （実施例９）
４０ｍｇ製剤
４０ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを含む錠剤を、実施例４の方法に従い調製し、この方法のフローチャートが図３に示される。以下の成分および量を本方法に使用した。
Figure 2022542804000010
 （実施例１０）
７ｍｇ製剤
７ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを含む錠剤を、実施例４の方法に従い調製し、この方法のフローチャートが図３に示される。以下の成分および量を本方法に使用した。
Figure 2022542804000011
 （実施例１１）
４０ｍｇ製剤
４０ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを含む錠剤を、実施例４の方法に従い調製し、この方法のフローチャートが図３に示される。以下の成分および量を本方法に使用した。
Figure 2022542804000012
 （実施例１１）
５ｍｇ製剤の長期安定性
実施例６に記載されている、５ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを含む錠剤。この錠剤を、インダクションシールおよび２８ｍｍのＳｅｃｕｒｘキャップ、ＳＧ－７５Ｍライナーを備える白色の３０ｃｃ丸型広口ＨＤＰＥボトルにパッケージした。各ボトルに４０錠を入れた。この錠剤を３０℃＋／－２℃および６５％ ＲＨ＋／－５％ ＲＨで１２か月間、保管した。１２か月の期間後、錠剤の外観、効力、未知化合物の存在、溶解時に活性成分を放出する能力および水分含量を分析した。結果が表８に示される。
Figure 2022542804000013
 （実施例１２）
４０ｍｇ製剤の長期安定性
実施例９に記載されている、４０ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを含む錠剤。この錠剤を、インダクションシールおよび２８ｍｍのＳｅｃｕｒｘキャップ、ＳＧ－７５Ｍライナーを備える白色の３０ｃｃ丸型広口ＨＤＰＥボトルにパッケージした。各ボトルに４０錠を入れた。この錠剤を３０℃＋／－２℃および６５％ ＲＨ＋／－５％ ＲＨで１２か月間、保管した。１２か月の期間後、錠剤の外観、効力、未知化合物の存在、溶解時に活性成分を放出する能力および水分含量を分析した。結果が表９に示される。
Figure 2022542804000014
 （生物学的実施例Ｂ－１）
筋原線維アッセイ
未変性サルコメアの状況において、全長心臓ミオシンのＡＴＰアーゼ活性に対する（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの効果を評価するために、除膜筋原線維アッセイを実施した。トリトンＸ－１００などの洗浄剤の存在下でウシの心臓の左心室組織をホモジナイズすることによって、ウシ心臓筋原線維を得た。このような処置により、膜および可溶性細胞質タンパク質の大部分は除去されるが、心臓サルコメアアクトミオシン装置は無傷で残される。筋原線維調製物は、Ｃａ２＋調節方式でＡＴＰを加水分解する能力を保持する。（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの存在下および非存在下における、このような筋原線維調製物のＡＴＰアーゼ活性を、定義された最大率分画（すなわち、２５％、７５％）まで活性化するＣａ２＋濃度でアッセイした。（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを、ウシ心臓筋原線維の定常状態のＡＴＰアーゼ活性を阻害するそれらの能力について、ピルビン酸キナーゼおよび乳酸デヒドロゲナーゼ（ＰＫ／ＬＤＨ）共役酵素系を使用してアセスメントした。このアッセイは、ＮＡＤＨを酸化して３４０ｎｍでの吸光度変化をもたらすことによって、ミオシンによって生成されたＡＤＰをＡＴＰに再生する。（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを試験する前に、ウシ心臓筋原線維を、それらのカルシウム応答性についてアセスメントし、筋原線維系の５０％（ｐＣａ５０）または７５％（ｐＣａ７５）活性化のいずれかを達成するカルシウム濃度を、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの阻害活性をアセスメントするための最終的な条件として選択した。すべての酵素活性を、１２ｍＭのＰＩＰＥＳ（ピペラジン－Ｎ，Ｎ’－ビス（２－エタンスルホン酸）、ｐＨ６．８の２ｍＭ塩化マグネシウムを含有する緩衝溶液（ＰＭ１２緩衝剤）中で測定した。最終的なアッセイ条件は、１ｍｇ／ｍＬのウシ心臓筋原線維、４Ｕ／ｍＬのピルビン酸キナーゼ、６Ｕ／ｍＬの乳酸デヒドロゲナーゼ、５０μＭのＡＴＰ、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、１０ｐｐｍの消泡剤、１ｍＭのＤＴＴ、０．５ｍＭのＮＡＤＨ、１．５ｍＭのＰＥＰ、０．６ｍＭのＥＧＴＡ、および筋原線維ＡＴＰアーゼ活性の５０％または７５％活性化のいずれかを達成するのに十分な量のＣａＣｌ２であった。（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結果を表Ａに提供する。（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを、本明細書に記載の合成手順に従い調製した。
Figure 2022542804000015
 （生物学的実施例Ｂ－２）
筋細胞アッセイ
（ｉ）ラット成体心室筋細胞の調製：
成体雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットを麻酔し、心臓を速やかに切除し、すすぎ、上行大動脈をカニューレ処置した。６０ｃｍＨ２Ｏの灌流圧力で、連続的な逆行性灌流を心臓に対して開始した。最初に心臓を、名目的にＣａ２＋を含まない以下の組成の改変クレブス溶液で灌流した。１１３ｍＭのＮａＣｌ、４．７ｍＭのＫＣｌ、０．６ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、０．６ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、１．２ｍＭのＭｇＳＯ４、１２ｍＭのＮａＨＣＯ３、１０ｍＭのＫＨＣＯ３、３０ｍＭのタウリン、５．５ｍＭのグルコースおよび１０ｍＭのＨｅｐｅｓ（すべてＳｉｇｍａ）。この培地は再循環させず、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２混合物を用いて絶えず曝気する。およそ３分後、心臓を、コラゲナーゼ（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ）および１２．５μＭの最終カルシウム濃度を補充した改変クレブス緩衝剤で灌流した。心臓の外観が白く、軟らかく見えた後、心臓をカニューレから除去した。心房および血管を除去し、心室を、鉗子を用いて慎重により小さい切片に解剖した。組織を、ピペット研和の反復によってホモジナイズし、コラゲナーゼ反応を、１０％仔ウシ血清（ＢＣＳ）によって停止させ、沈殿させ、５％ＢＣＳおよび１２．５ｕＭのＣａＣｌ２を含有する灌流緩衝剤に再懸濁させた。ＣａＣｌ２溶液を最終濃度１．２ｍＭまで段階的に添加することによって、筋細胞をカルシウム耐性にした。次に、細胞を洗浄し、タイロード緩衝剤（１３７ｍＭのＮａＣｌ、３．７ｍＭのＫＣｌ、０．５ｍＭのＭｇＣｌ、１１ｍＭのグルコース、４ｍＭのＨｅｐｅｓ、および１．２ｍＭのＣａＣｌ２、ｐＨ７．４）に再懸濁させた。細胞を、実験を開始する前に３７℃で６０分間維持し、単離して５時間以内に使用した。細胞調製物は、細胞が最初に、標準（基底の＞１５０％）およびイソプロテレノール（ＩＳＯ、基底の＞２５０％）処置に対する収縮応答を実証することによってＱＣ基準に合格した場合のみ使用した。さらに、基底収縮性が３～８％の間であった細胞だけを、化合物を用いるその後の実験で使用した。
（ｉｉ）成体心室筋細胞収縮実験：
タイロード緩衝剤中一定分量の筋細胞を、加熱プラットフォームを備えた灌流チャンバ（シリーズ２０ ＲＣ－２７ＮＥ、Ｗａｒｎｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に入れた。筋細胞を接着させ、チャンバを３７℃に加熱し、細胞を３７℃のタイロード緩衝剤で灌流させた。筋細胞に、白金電極（閾値を２０％上回る）で１Ｈｚにおいてフィールド刺激を与えた。ペーシングの前に明らかな条線を有し、無活動であった細胞だけを、収縮性実験のために使用した。基底収縮性を決定するために、筋細胞を、４０倍対物レンズによって画像化した。可変フレーム率（６０～２４０Ｈｚ）の電荷結合デバイスカメラを使用し、画像をデジタル化し、２４０Ｈｚのサンプリング速度でコンピュータースクリーンにディスプレイした（ＩｏｎＯｐｔｉｘ Ｍｉｌｔｏｎ、ＭＡ）。細胞収縮が経時的に安定になったら、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（０．０１～１５μＭ）を、チャンバ内に筋細胞上で５分間灌流させた。次に、筋細胞の収縮性、ならびに収縮および弛緩の速度を、エッジ検出を使用して記録した。
（ｉｉｉ）収縮性分析：
２つまたはそれよりも多い異なる筋細胞調製物から５個またはそれよりも多い個々の筋細胞を試験した。細胞ごとに、基底における（化合物注入の１分前と定義される）および化合物を添加した後の（出発化合物を灌流して５分後と定義される）、２０またはそれを超える収縮性トランジェントを平均化し、比較した。これらの平均トランジェントを、ＩｏｎＷｉｚａｒｄソフトウェア（ＩｏｎＯｐｔｉｘ）を使用して分析して、拡張期の長さおよび短縮率の変化を決定した。短縮率は、（（静止時の長さ－収縮ピーク時の長さ）割る静止時の長さ）として算出した。ベースラインからの短縮率の変化パーセントは、（（投薬後の短縮率／基底の短縮率）×１００）として算出した。ベースラインからの短縮率の低減パーセントは、（１００－ベースラインからの短縮率の変化パーセント）として算出した。最大収縮および弛緩速度（ｕｍ／秒）も決定した。個々の細胞からの結果を平均化し、ＳＥＭを算出した。
筋細胞の短縮率（ＦＳ）に及ぼす（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの効果を表Ｂに示す。
Figure 2022542804000016
 ＦＳ％＝各細胞の（ベースライン後のピーク高さパーセント／ベースライン前のピーク高さパーセント）×１００の平均
（生物学的実施例Ｂ－３）
ラット心臓収縮性における急性薬力学的効果の心エコー検査アセスメント
心エコー検査によるｉｎ ｖｉｖｏ心臓機能のアセスメントを、イソフルラン（１～３％）麻酔下の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットで実施した。左心室の２－Ｄ Ｍ－モード画像を、連続的ＩＶ注入または経口胃管栄養法による（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの投与前、投与中、および投与後に、傍胸骨長軸図で取得した。ｉｎ ｖｉｖｏ短縮率を、Ｍ－モード画像分析によって、以下の算出を用いて決定した。（（拡張終期径－収縮終期径）／拡張終期径×１００）。連続的ＩＶ注入実験では、３つの投薬前ベースラインのＭ－モード画像を、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの注入前に１分間隔で得た。（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを、５０％プロピレングリコール（ＰＧ）：１６％Ｃａｐｔｉｓｏｌ：１０％ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）中で製剤化し、頸静脈カテーテルを介して１ｍＬ／ｋｇ／時の速度で送達した。注入中、Ｍ－モード画像を、５分間隔で得た。短縮率がベースラインから最大で６０％低減した時点で点滴を停止した。血液試料を採取して、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの血漿濃度を決定した。データは、短縮率が投薬前ベースライン収縮性の５０％となる濃度である、推定ＩＣ５０値として報告した。ＩＣ５０の結果は、表Ｃにまとめてある。
Figure 2022542804000017
経口投薬研究では、３つの投薬前ベースラインのＭ－モード画像を、化合物の投与前に１分間隔で得た。（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＨＰＭＣ２９１０）：０．１％Ｔｗｅｅｎ８０懸濁液中で製剤化し、単回用量（５ｍＬ／ｋｇ）として経口胃管栄養法によって送達した。２４時間の期間にわたる選択した時間点において、Ｍ－モード心エコー検査測定のために、ラットを軽く麻酔した。（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドに対して、様々な用量レベルを評価した。評価した最高用量における心臓短絡率に及ぼす化合物の効果を、ベースライン短縮率（＝１００％）の低減パーセントとして表Ｄに示す。
Figure 2022542804000018
心エコー検査測定と同時に、血液試料を摂取して、対応する（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの血漿濃度を決定した。表Ｅ中のデータは、短縮率が、それぞれ投薬前ベースライン収縮性の５０％および１０％となる濃度である、推定ＩＣ５０およびＩＣ１０値をまとめてある。
Figure 2022542804000019
本明細書に引用した書類のすべて、表および図を含めた、本明細書において引用されている特許、特許出願および刊行物を含めたすべての書類は、その全体がすべての目的のため参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
本明細書に記載される化合物、使用、および方法についての前述の記述により、当業者は、本明細書に記載される化合物、使用、および方法を作製し、使用することができるが、当業者は、本明細書の特定の実施形態、方法、および実施例の変形形態、組合せ、および均等物の存在を理解し、認識されよう。したがって、本明細書で提供される化合物、使用、および方法は、前述の実施形態、方法、または実施例によって限定されるべきではなく、むしろ本明細書で提供される化合物、使用、および方法の範囲および趣旨に含まれるあらゆる実施形態および方法を包含する。

Claims (46)

  1. （ｉ）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    （ｉｉ）充填剤；
    （ｉｉｉ）結合剤；
    （ｉｖ）崩壊剤；
    （ｖ）界面活性剤；および
    （ｖｉ）滑沢剤
    を含む、製剤。
  2. 前記充填剤が、粉末セルロース、結晶セルロース、ケイ化結晶セルロース、カオリン、コーンスターチ、トウモロコシデンプン、デンプン誘導体、アルファ化デンプン、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、圧縮糖、糖アルコール、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、ラクチトール、ラクトース、デキストロース、マルトース、スクロース、グルコース、フルクトース、サッカロース、ラフィノーゼ、デキストレート、トレハロース、マルトデキストリン、および上述のいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の製剤。
  3. 前記結合剤が、アラビアガム、アカシアガム、アルギネート、アルギン酸、コーンスターチ、コポリビドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ベヘン酸グリセリル、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒプロメロース、ラクトース、ポリビニルアルコール、ポビドン、ポリエチレンオキシド、ポリアクリレート、バレイショデンプン、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デンプン、および上述のいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項１または２に記載の製剤。
  4. 前記崩壊剤が、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルファ化デンプン、部分加水分解デンプン、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、デンプン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および上述のいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の製剤。
  5. 前記界面活性剤が、塩化セチルピリジン、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ポリオキシエチレンステアレート、ノノキシノール９、ノノキシノール１０、オクトキシノール９、ソルビタン脂肪酸エステル、Ｓｐａｎ２０、Ｓｐａｎ４０、Ｓｐａｎ６０、Ｓｐａｎ８０、Ｓｐａｎ８５、ポリソルベート、ポリソルベート２０、ポリソルベート２１、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、脂肪アルコール硫酸エステルのナトリウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸エステルのナトリウム塩、二オクチルスルホコハク酸ナトリウム、脂肪酸とアルコールとの部分エステル、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリル、脂肪アルコールとポリオキシエチレンとのエーテル、脂肪酸とポリオキシエチレンとのエステル、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））、塩化ベンザルコニウム、エトキシル化トリグリセリド、および上述のいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の製剤。
  6. 前記滑沢剤が、水素化ヒマシ油、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、二ステアリン酸グリセロール、二パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘノイルポリオキシル－８グリセリド、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、滑石、ステアリン酸亜鉛、鉱物油、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウム、および上述のいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の製剤。
  7. 前記製剤が、
    （ｉ）約１重量％～約８０重量％の前記（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    （ｉｉ）約１５重量％～約９０重量％の前記充填剤；
    （ｉｉｉ）約０．１重量％～約１０重量％の前記結合剤；
    （ｉｖ）約１重量％～約１０重量％の前記崩壊剤；
    （ｖ）約０．１重量％～約１０重量％の前記界面活性剤；および
    （ｖｉ）約０．１重量％～約１０重量％の前記滑沢剤；
    を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の製剤。
  8. 前記製剤が、
    （ｉ）約２０重量％の前記（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    （ｉｉ）約７０重量％の前記充填剤；
    （ｉｉｉ）約２重量％の前記結合剤；
    （ｉｖ）約５重量％の前記崩壊剤；
    （ｖ）約２重量％の前記界面活性剤；および
    （ｖｉ）約１重量％の前記滑沢剤；
    を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の製剤。
  9. 前記製剤が、
    （ｉ）約１０重量％の前記（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    （ｉｉ）約８０重量％の前記充填剤；
    （ｉｉｉ）約２重量％の前記結合剤；
    （ｉｖ）約５重量％の前記崩壊剤；
    （ｖ）約２重量％の前記界面活性剤；および
    （ｖｉ）約１重量％の前記滑沢剤；
    を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の製剤。
  10. 前記製剤が、
    （ｉ）約５重量％の前記（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    （ｉｉ）約８５重量％の前記充填剤；
    （ｉｉｉ）約２重量％の前記結合剤；
    （ｉｖ）約５重量％の前記崩壊剤；
    （ｖ）約２重量％の前記界面活性剤；および
    （ｖｉ）約１重量％の前記滑沢剤；
    を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の製剤。
  11. 前記製剤が、
    （ｉ）約２０重量％の前記（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    （ｉｉ－１）約４４重量％のマンニトール；
    （ｉｉ－２）約２６重量％の結晶セルロース；
    （ｉｉｉ）約２重量％のヒドロキシプロピルセルロース；
    （ｉｖ）約５重量％のクロスカルメロースナトリウム；
    （ｖ）約２重量％のラウリル硫酸ナトリウム；および
    （ｖｉ）約１重量％のステアリン酸マグネシウム；
    を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の製剤。
  12. 前記製剤が、
    （ｉ）約１０重量％の前記（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    （ｉｉ－１）約５０重量％のマンニトール；
    （ｉｉ－２）約３０重量％の結晶セルロース；
    （ｉｉｉ）約２重量％のヒドロキシプロピルセルロース；
    （ｉｖ）約５重量％のクロスカルメロースナトリウム；
    （ｖ）約２重量％のラウリル硫酸ナトリウム；および
    （ｖｉ）約１重量％のステアリン酸マグネシウム；
    を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の製剤。
  13. 前記製剤が、
    （ｉ）約５重量％の前記（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    （ｉｉ－１）約５４重量％のマンニトール；
    （ｉｉ－２）約３１重量％の結晶セルロース；
    （ｉｉｉ）約２重量％のヒドロキシプロピルセルロース；
    （ｉｖ）約５重量％のクロスカルメロースナトリウム；
    （ｖ）約２重量％のラウリル硫酸ナトリウム；および
    （ｖｉ）約１重量％のステアリン酸マグネシウム；
    を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の製剤。
  14. 前記製剤が、経口投与向けのものである、前記請求項のいずれかに記載の製剤。
  15. 前記製剤が、１日１回、投与するためのものである、前記請求項のいずれかに記載の製剤。
  16. （ｉ）コアであって、
    （ａ）
    （ａ－ｉ）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    （ａ－ｉｉ）粒内充填剤；
    （ａ－ｉｉｉ）粒内結合剤；
    （ａ－ｉｖ）粒内崩壊剤；および
    （ａ－ｖ）粒内界面活性剤
    を含む、粒内構成成分；
    ならびに
    （ｂ）
    （ｂ－ｉ）粒外充填剤；
    （ｂ－ｉｉ）粒外崩壊剤；および
    （ｂ－ｉｉｉ）粒外滑沢剤
    を含む、粒外構成成分
    を含む全コア重量を有する前記コア；
    ならびに必要に応じて、
    （ｉｉ）コーティング剤を含むコーティング層
    を含む錠剤。
  17. 前記粒内充填剤が、粉末セルロース、結晶セルロース、ケイ化結晶セルロース、カオリン、コーンスターチ、トウモロコシデンプン、デンプン誘導体、アルファ化デンプン、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、圧縮糖、糖アルコール、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、ラクチトール、ラクトース、デキストロース、マルトース、スクロース、グルコース、フルクトース、サッカロース、ラフィノーゼ、デキストレート、トレハロース、マルトデキストリン、および上述のいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項１６に記載の錠剤。
  18. 前記粒内結合剤が、アラビアガム、アカシアガム、アルギネート、アルギン酸、コーンスターチ、コポリビドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ベヘン酸グリセリル、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒプロメロース、ラクトース、ポリビニルアルコール、ポビドン、ポリエチレンオキシド、ポリアクリレート、バレイショデンプン、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デンプン、および上述のいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項１６または１７に記載の錠剤。
  19. 前記粒内崩壊剤が、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルファ化デンプン、部分加水分解デンプン、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、デンプン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および上述のいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の錠剤。
  20. 前記粒内界面活性剤が、塩化セチルピリジン、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ポリオキシエチレンステアレート、ノノキシノール９、ノノキシノール１０、オクトキシノール９、ソルビタン脂肪酸エステル、Ｓｐａｎ２０、Ｓｐａｎ４０、Ｓｐａｎ６０、Ｓｐａｎ８０、Ｓｐａｎ８５、ポリソルベート、ポリソルベート２０、ポリソルベート２１、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、脂肪アルコール硫酸エステルのナトリウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸エステルのナトリウム塩、二オクチルスルホコハク酸ナトリウム、脂肪酸とアルコールとの部分エステル、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリル、脂肪アルコールとポリオキシエチレンとのエーテル、脂肪酸とポリオキシエチレンとのエステル、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））、塩化ベンザルコニウム、エトキシル化トリグリセリド、および上述のいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項１６～１９のいずれか一項に記載の錠剤。
  21. 前記粒外充填剤が、粉末セルロース、結晶セルロース、ケイ化結晶セルロース、カオリン、コーンスターチ、トウモロコシデンプン、デンプン誘導体、アルファ化デンプン、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、圧縮糖、糖アルコール、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、ラクチトール、ラクトース、デキストロース、マルトース、スクロース、グルコース、フルクトース、サッカロース、ラフィノーゼ、デキストレート、トレハロース、マルトデキストリン、および上述のいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項１６～２０のいずれか一項に記載の錠剤。
  22. 前記粒外崩壊剤が、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルファ化デンプン、部分加水分解デンプン、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、デンプン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および上述のいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項１６～２１のいずれか一項に記載の錠剤。
  23. 前記粒外滑沢剤が、水素化ヒマシ油、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、二ステアリン酸グリセロール、二パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘノイルポリオキシル－８グリセリド、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、滑石、ステアリン酸亜鉛、鉱物油、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウム、および上述のいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項１６～２２のいずれか一項に記載の錠剤。
  24. 前記コアが、
    （ａ）
    （ａ－ｉ）前記全コア重量の約１％～約８０％の前記（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    （ａ－ｉｉ）前記全コア重量の約１０％～約８０％の前記粒内充填剤；
    （ａ－ｉｉｉ）前記全コア重量の約０．１％～約１０％の前記粒内結合剤；
    （ａ－ｉｖ）前記全コア重量の約０．１％～約５％の前記粒内崩壊剤；および
    （ａ－ｖ）前記全コア重量の約０．１％～約５％の前記粒内界面活性剤；
    を含む、粒内構成成分；
    ならびに
    （ｂ）
    （ｂ－ｉ）前記全コア重量の約５％～約１５％の前記粒外充填剤；
    （ｂ－ｉｉ）前記全コア重量の約０．１％～約５％の前記粒外崩壊剤；および
    （ｂ－ｉｉｉ）前記全コア重量の約０．１％～約５％の前記粒外滑沢剤
    を含む、粒外構成成分；
    を含む、請求項１６～２３のいずれか一項に記載の錠剤。
  25. 前記コアが、
    （ａ）
    （ａ－ｉ）前記全コア重量の約２０％の前記（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    （ａ－ｉｉ－１）前記全コア重量の約４４％のマンニトール；
    （ａ－ｉｉ－２）前記全コア重量の約１５％の結晶セルロース；
    （ａ－ｉｉｉ）前記全コア重量の約２％のヒドロキシプロピルセルロース；
    （ａ－ｉｖ）前記全コア重量の約３％のクロスカルメロースナトリウム；および
    （ａ－ｖ）前記全コア重量の約２％のラウリル硫酸ナトリウム
    を含む、粒内構成成分；
    ならびに
    （ｂ）
    （ｂ－ｉ）前記全コア重量の約１１％の結晶セルロース；
    （ｂ－ｉｉ）前記全コア重量の約２％のクロスカルメロースナトリウム；および
    （ｂ－ｉｉｉ）前記全コア重量の約１％のステアリン酸マグネシウム；
    を含む、粒外構成成分
    を含む、請求項１６～２４のいずれか一項に記載の錠剤。
  26. 前記コアが、
    （ａ）
    （ａ－ｉ）前記全コア重量の約１０％の前記（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    （ａ－ｉｉ－１）前記全コア重量の約５０％のマンニトール；
    （ａ－ｉｉ－２）前記全コア重量の約１９％の結晶セルロース；
    （ａ－ｉｉｉ）前記全コア重量の約２％のヒドロキシプロピルセルロース；
    （ａ－ｉｖ）前記全コア重量の約３％のクロスカルメロースナトリウム；および
    （ａ－ｖ）前記全コア重量の約２％のラウリル硫酸ナトリウム
    を含む、粒内構成成分；
    ならびに
    （ｂ）
    （ｂ－ｉ）前記全コア重量の約１１％の結晶セルロース；
    （ｂ－ｉｉ）前記全コア重量の約２％のクロスカルメロースナトリウム；および
    （ｂ－ｉｉｉ）前記全コア重量の約１％のステアリン酸マグネシウム
    を含む、粒外構成成分；
    を含む、請求項１６～２４のいずれか一項に記載の錠剤。
  27. 前記コアが、
    （ａ）
    （ａ－ｉ）約５重量％の前記（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    （ａ－ｉｉ－１）約５４重量％のマンニトール；
    （ａ－ｉｉ－２）約２０重量％の結晶セルロース；
    （ａ－ｉｉｉ）約２重量％のヒドロキシプロピルセルロース；
    （ａ－ｉｖ）約３重量％のクロスカルメロースナトリウム；および
    （ａ－ｖ）約２重量％のラウリル硫酸ナトリウム
    を含む、粒内構成成分；
    ならびに
    （ｂ）
    （ｂ－ｉ）約１１重量％の結晶セルロース；
    （ｂ－ｉｉ）約２重量％のクロスカルメロースナトリウム；および
    （ｂ－ｉｉｉ）約１重量％のステアリン酸マグネシウム
    を含む、粒外構成成分；
    を含む、請求項１６～２４のいずれか一項に記載の錠剤。
  28. コーティング剤を含むコーティング層を含む、請求項１６～２７のいずれか一項に記載の錠剤。
  29. 前記コーティング剤が、Ｏｐａｄｒｙ ＱＸ Ｗｈｉｔｅ ２１Ａ１８００２５、Ｏｐａｄｒｙ ＩおよびＯｐａｄｒｙ ＩＩからなる群から選択される、請求項２８に記載の錠剤。
  30. 前記コーティング剤が、Ｏｐａｄｒｙ ＱＸ Ｗｈｉｔｅ ２１Ａ１８００２５である、請求項２８または２９に記載の錠剤。
  31. 前記コアが、
    （ａ）
    （ａ－ｉ）約２．５ｍｇの前記（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    （ａ－ｉｉ－１）約２７ｍｇのマンニトール；
    （ａ－ｉｉ－２）約１０ｍｇの結晶セルロース；
    （ａ－ｉｉｉ）約１ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース；
    （ａ－ｉｖ）約１．５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
    （ａ－ｖ）約１ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム
    を含む、粒内構成成分；
    ならびに
    （ｂ）
    （ｂ－ｉ）約５．５ｍｇの結晶セルロース；
    （ｂ－ｉｉ）約１ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
    （ｂ－ｉｉｉ）約０．５ｍｇのステアリン酸マグネシウム
    を含む、粒外構成成分；
    を含む、請求項１６～２４に記載の錠剤。
  32. 前記コアが、
    （ａ）
    （ａ－ｉ）約２０ｍｇの前記（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    （ａ－ｉｉ－１）前記全コア重量の約４４ｍｇのマンニトール；
    （ａ－ｉｉ－２）前記全コア重量の約１５ｍｇの結晶セルロース；
    （ａ－ｉｉｉ）前記全コア重量の約２ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース；
    （ａ－ｉｖ）前記全コア重量の約３ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
    （ａ－ｖ）前記全コア重量の約２ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム
    を含む、粒内構成成分；
    ならびに
    （ｂ）
    （ｂ－ｉ）前記全コア重量の約１１ｍｇの結晶セルロース；
    （ｂ－ｉｉ）前記全コア重量の約２ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
    （ｂ－ｉｉｉ）前記全コア重量の約１ｍｇのステアリン酸マグネシウム
    を含む、粒外構成成分；
    を含む、請求項１６～２４に記載の錠剤。
  33. 前記コアが、
    （ａ）
    （ａ－ｉ）約５ｍｇの前記（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    （ａ－ｉｉ－１）約５４ｍｇのマンニトール；
    （ａ－ｉｉ－２）約２０ｍｇの結晶セルロース；
    （ａ－ｉｉｉ）約２ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース；
    （ａ－ｉｖ）約３ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
    （ａ－ｖ）約２ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム
    を含む、粒内構成成分；
    ならびに
    （ｂ）
    （ｂ－ｉ）約１１ｍｇの結晶セルロース；
    （ｂ－ｉｉ）約２ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
    （ｂ－ｉｉｉ）約１ｍｇのステアリン酸マグネシウム
    を含む、粒外構成成分；
    を含む、請求項１６～２４に記載の錠剤。
  34. 前記コアが、
    （ａ）
    （ａ－ｉ）前記全コア重量の約４０ｍｇの前記（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    （ａ－ｉｉ－１）前記全コア重量の約８８ｍｇのマンニトール；
    （ａ－ｉｉ－２）前記全コア重量の約３０ｍｇの結晶セルロース；
    （ａ－ｉｉｉ）前記全コア重量の約４ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース；
    （ａ－ｉｖ）前記全コア重量の約６ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
    （ａ－ｖ）前記全コア重量の約４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム
    を含む、粒内構成成分；
    ならびに
    （ｂ）
    （ｂ－ｉ）前記全コア重量の約２２ｍｇの結晶セルロース；
    （ｂ－ｉｉ）前記全コア重量の約４ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
    （ｂ－ｉｉｉ）前記全コア重量の約２ｍｇのステアリン酸マグネシウム
    を含む、粒外構成成分；
    を含む、請求項１６～２４に記載の錠剤。
  35. 前記コアが、
    （ａ）
    （ａ－ｉ）約１０ｍｇの前記（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    （ａ－ｉｉ－１）約１０８ｍｇのマンニトール；
    （ａ－ｉｉ－２）約４０ｍｇの結晶セルロース；
    （ａ－ｉｉｉ）約４ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース；
    （ａ－ｉｖ）約６ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
    （ａ－ｖ）約４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム
    を含む、粒内構成成分；
    ならびに
    （ｂ）
    （ｂ－ｉ）約２２ｍｇの結晶セルロース；
    （ｂ－ｉｉ）約４ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
    （ｂ－ｉｉｉ）約２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、
    粒外構成成分；
    を含む、請求項１６～２４に記載の錠剤。
  36. 前記コアが
    （ａ）
    （ａ－ｉ）約７ｍｇの前記（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    （ａ－ｉｉ－１）約３５ｍｇのマンニトール；
    （ａ－ｉｉ－２）約１３．３ｍｇの結晶セルロース；
    （ａ－ｉｉｉ）約１．４ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース；
    （ａ－ｉｖ）約２．１ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
    （ａ－ｖ）約１．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム
    を含む、粒内構成成分；
    ならびに
    （ｂ）
    （ｂ－ｉ）約７．７ｍｇの結晶セルロース；
    （ｂ－ｉｉ）約１．４ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
    （ｂ－ｉｉｉ）約０．７ｍｇのステアリン酸マグネシウム
    を含む、粒外構成成分；
    を含む、請求項１６～２４に記載の錠剤。
  37. 前記コアが、
    （ａ）
    （ａ－ｉ）約４０ｍｇの前記（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    （ａ－ｉｉ－１）約２００ｍｇのマンニトール；
    （ａ－ｉｉ－２）約７６ｍｇの結晶セルロース；
    （ａ－ｉｉｉ）約８ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース；
    （ａ－ｉｖ）約１２ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
    （ａ－ｖ）約８ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム
    を含む、粒内構成成分；
    ならびに
    （ｂ）
    （ｂ－ｉ）約４４ｍｇの結晶セルロース；
    （ｂ－ｉｉ）約８ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
    （ｂ－ｉｉｉ）約４ｍｇのステアリン酸マグネシウム
    を含む、粒外構成成分；
    を含む、請求項１６～２４に記載の錠剤。
  38. 請求項１６～３７のいずれか一項に記載の錠剤を作製する方法であって、前記方法が、
    （１）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、前記粒内充填剤、前記粒内結合剤、前記粒内崩壊剤および前記粒内界面活性剤を含む顆粒を調製するステップ；
    （２）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、前記粒内充填剤、前記粒内結合剤、前記粒内崩壊剤および前記粒内界面活性剤を含む前記顆粒をミル粉砕して、前記粒内構成成分を形成するステップ；
    （３）前記粒内構成成分と前記粒外充填剤、前記粒外崩壊剤および前記粒外滑沢剤とをブレンドして、最終ブレンド混合物を形成するステップ；
    （４）前記最終ブレンド混合物を圧縮して、前記コアを形成するステップ；
    （５）必要に応じて、前記コアを前記コーティング層によりコーティングするステップ
    を含む、方法。
  39. （Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、前記粒内充填剤、前記粒内結合剤、前記粒内崩壊剤および前記粒内界面活性剤を含む顆粒を調製するステップが湿式造粒工程を含む、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記湿式造粒工程が、湿式ミル粉砕工程をさらに含む、請求項３８または３９に記載の方法。
  41. （Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、前記粒内充填剤、前記粒内結合剤、前記粒内崩壊剤および前記粒内界面活性剤を含む顆粒を調製するステップが、前記顆粒を乾燥するステップをさらに含む、請求項３８～４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. 前記コアを前記コーティング層によりコーティングするステップを含む、請求項３８～４１のいずれか一項に記載の方法。
  43. 心臓疾患を処置することを必要とする対象の心臓疾患を処置する方法であって、請求項１～１５のいずれか一項に記載の製剤、または請求項１６～３７のいずれか一項に記載の錠剤を前記対象に投与するステップを含む、方法。
  44. 前記心臓疾患が、肥大型心筋症（ＨＣＭ）である、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記ＨＣＭが、閉塞性もしくは非閉塞性であるか、またはサルコメアおよび／もしくは非サルコメア変異と関連する、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記心臓疾患が、駆出分画が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）である、請求項４３に記載の方法。
JP2022502218A 2019-07-17 2020-07-16 心臓サルコメア阻害剤の経口用製剤 Pending JP2022542804A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962875358P 2019-07-17 2019-07-17
US62/875,358 2019-07-17
PCT/US2020/042389 WO2021011808A1 (en) 2019-07-17 2020-07-16 Cardiac sarcomere inhibitor oral formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022542804A true JP2022542804A (ja) 2022-10-07
JPWO2021011808A5 JPWO2021011808A5 (ja) 2023-07-25

Family

ID=71995104

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022502218A Pending JP2022542804A (ja) 2019-07-17 2020-07-16 心臓サルコメア阻害剤の経口用製剤

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20220265612A1 (ja)
EP (1) EP3999038B1 (ja)
JP (1) JP2022542804A (ja)
KR (1) KR20220082804A (ja)
CN (1) CN114765954B (ja)
AU (1) AU2020315642A1 (ja)
BR (1) BR112022000495A2 (ja)
CA (1) CA3144972A1 (ja)
CL (1) CL2022000108A1 (ja)
DK (1) DK3999038T3 (ja)
FI (1) FI3999038T3 (ja)
HR (1) HRP20240200T1 (ja)
IL (1) IL289884A (ja)
LT (1) LT3999038T (ja)
MX (1) MX2022000708A (ja)
PL (1) PL3999038T3 (ja)
PT (1) PT3999038T (ja)
RS (1) RS65302B1 (ja)
TW (1) TW202116307A (ja)
WO (1) WO2021011808A1 (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020005887A1 (en) 2018-06-26 2020-01-02 Cytokinetics, Inc. Cardiac sarcomere inhibitors
JP7447089B2 (ja) 2018-08-31 2024-03-11 サイトキネティックス， インコーポレイテッド 心筋サルコメア阻害剤
KR20240015622A (ko) 2021-03-04 2024-02-05 싸이토키네틱스, 인코포레이티드 심장 근절 억제제
CA3225787A1 (en) 2021-07-16 2023-01-19 Cytokinetics, Inc. Methods for treating hypertrophic cardiomyopathy
WO2024020468A1 (en) 2022-07-20 2024-01-25 Cytokinetics, Incorporated Methods for treating non-obstructive hypertrophic cardiomyopathy
US20240115554A1 (en) 2022-08-04 2024-04-11 Cytokinetics, Incorporated Methods for treating obstructive hypertrophic cardiomyopathy

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2620864A1 (en) * 2005-09-01 2007-03-08 Array Biopharma Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
NZ617025A (en) * 2009-09-18 2014-03-28 Sanofi Sa (z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4’-trifluormethylphenyl)-amide tablet formulations with improved stability
WO2014205234A1 (en) * 2013-06-21 2014-12-24 MyoKardia, Inc. Cycloalkyl-substituted pyrimidinedione compounds
US9902702B2 (en) * 2014-07-15 2018-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Spirocycloheptanes as inhibitors of rock
DK3356345T3 (da) * 2015-09-30 2024-02-12 Max Planck Gesellschaft Heteroaryl-derivater som sepiapterin-reduktase-inhibitorer
CA3087283A1 (en) 2018-01-19 2019-07-25 Cytokinetics, Inc. Dihydrobenzofuran and inden analogs as cardiac sarcomere inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IL289884A (en) 2022-03-01
WO2021011808A1 (en) 2021-01-21
US20220265612A1 (en) 2022-08-25
CL2022000108A1 (es) 2022-10-21
BR112022000495A2 (pt) 2022-03-03
CN114765954A (zh) 2022-07-19
DK3999038T3 (da) 2024-03-18
LT3999038T (lt) 2024-03-25
HRP20240200T1 (hr) 2024-04-26
EP3999038A1 (en) 2022-05-25
TW202116307A (zh) 2021-05-01
PT3999038T (pt) 2024-03-14
FI3999038T3 (fi) 2024-02-21
AU2020315642A1 (en) 2022-03-03
CN114765954B (zh) 2024-01-02
EP3999038B1 (en) 2024-01-10
KR20220082804A (ko) 2022-06-17
PL3999038T3 (pl) 2024-05-13
CA3144972A1 (en) 2021-01-21
MX2022000708A (es) 2022-02-23
RS65302B1 (sr) 2024-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2022542804A (ja) 心臓サルコメア阻害剤の経口用製剤
US11884630B2 (en) Heterocyclic compounds and their uses
TW202116763A (zh) （ｒ）－ｎ－（５－（５－乙基－１，２，４－二唑－３－基）－２，３－二氫－１ｈ－茚－１－基）－１－甲基－１ｈ－吡唑－４－羧醯胺之多晶型物
US20210221771A1 (en) Salts and crystal forms of omecamtiv mecarbil
JP2020172531A (ja) 統合失調症を治療するための２−（（１−（２（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）メチル）イソインドリン−１−オン
TWI731153B (zh) 用於治療神經性起立性低血壓之化合物
JP6340103B2 (ja) ベンゾチアゾロン化合物
JP2013529637A (ja) ５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾル−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジンの組成物
EP3999181B1 (en) Polymorphs of (r)-n-(5-(5-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-2-methyl-2h-tetrazole-5-carboxamide
US20230040902A1 (en) Pharmaceutical Formulation Comprising Cibenzoline or Salt Thereof
TW202214228A (zh) 治療或預防慢性腎臟病之方法
WO2024050539A1 (en) Crystalline forms of 5-(3,4-difluorobenzyl)-8-((1r,4r)-4-methylcyclohexyl)-6,9-dioxo-2,5,8-triazaspiro[3.5]nonane-2-carbaldehyde
WO2024031016A1 (en) Methods for treating obstructive hypertrophic cardiomyopathy
WO2010010141A1 (en) Pramipexole for treating cardiomyopathy

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230714

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230714