CN114765954A - 心脏肌节抑制剂口服制剂 - Google Patents
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Abstract
本文中提供包含心脏肌节抑制剂(R)‑N‑(5‑(5‑乙基‑1,2,4‑噁二唑‑3‑基)‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基)‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲酰胺的制剂、用于制备此类制剂的方法及用此类制剂治疗各种心脏疾病及病症的方法。
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本申请主张2019年7月17日提交的美国临时专利申请第62/875,358号的优先权，其公开内容以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本文中提供包含心脏肌节抑制剂(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制剂、用于制备此类制剂的方法及用此类制剂治疗各种心脏疾病及病症的方法。
背景技术
心脏肌节为心脏中的肌肉收缩的基本单元。心脏肌节为高度有序的细胞骨架结构，其由心肌肌球蛋白、肌动蛋白及一组调节性蛋白质构成。心肌肌球蛋白为心肌细胞中的细胞骨架马达蛋白。其直接负责将化学能转化成机械力，引起心肌收缩。心脏肌节由调节心肌功能的收缩性及结构性蛋白的网状物构成。心脏肌节的组分呈现用于治疗各种心脏疾病及病症的目标，例如通过提高收缩性或促进完全松弛以分别调节收缩及舒张功能。心肌收缩的力量及速度为器官功能的主要决定因素且由肌动蛋白及肌球蛋白的循环相互作用调节。肌动蛋白及肌球蛋白结合的调节由肌丝调节性蛋白质的网状物及细胞内Ca2+的含量决定。肌钙蛋白复合物及原肌球蛋白为细肌丝蛋白质，其管控肌动蛋白结合位点的可用性，且必需及调节性轻链以及肌球蛋白结合蛋白质C调节肌球蛋白的位置及机械特性。
已鉴别心脏肌节异常为多种心脏疾病及病症的起因，诸如肥厚性心肌病(HCM)及射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)。肌节的蛋白质的突变通过使心肌收缩“过度”或“不足”来引起疾病。可使用心脏肌节调节剂使收缩性恢复平衡及停止或逆转疾病的病程。
现有的靶向心脏肌节的药剂(诸如强心药，一种提高心脏的收缩能力的药物)对心脏组织的选择性不足，其引起公认的副作用，从而限制其用途。这些副作用包括由能量消耗速率增加引起的细胞损伤、松弛异常的恶化及潜在致心律失常性副作用，其可由以收缩方式刺激的心肌中的细胞溶质Ca++及环状AMP浓度增加引起。鉴于现有药剂的局限性，需要新的方法以改良HCM及HFpEF中的心脏功能。
仍极需要采用新的作用机制且可在症状缓解、安全性及受试者死亡率(短期及长期)方面具有更好的结果的药剂。与现有药剂相比具有改良的治疗指数的新型药剂将提供用于实现这些临床结果的方法。已鉴别针对心脏肌节的药剂的选择性(例如，通过靶向心脏肌球蛋白)为实现此经改良的治疗指数的重要手段。
新近研发的心脏肌节抑制剂描述于国际申请第PCT/US2019/014344号(公开为WO2019/144041)中，其以引用的方式并入本文中。具体地，国际申请第PCT/US2019/014344号描述一种具有以下结构的化合物(包括化合物(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺)：
本发明提供一种制剂，其包含心脏肌节抑制剂(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺为心脏肌球蛋白的选择性异位抑制剂，其对平滑肌肌球蛋白几乎无影响。此化合物的益处包括宽治疗指数、对心脏松弛的影响较低以及有利的药物动力学及安全性概况。本发明亦提供用于制备包含化合物(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制剂的方法及使用此类制剂治疗各种心脏疾病及病症的方法，诸如治疗心力衰竭(包括HCM及HFpEF)的方法。
发明内容
在一个方面中，提供一种制剂，其包含：(i)(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(ii)填充剂；(iii)结合剂；(iv)崩解剂；(v)表面活性剂；及(vi)润滑剂。
在另一方面中，提供一种制剂，其包含：(i)(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；(ii)填充剂；(iii)结合剂；(iv)崩解剂；(v)表面活性剂；及(vi)润滑剂。
在另一方面中，提供一种片剂，其包含：(i)具有总核心重量的核心，其包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(a-ii)颗粒内填充剂；(a-iii)颗粒内结合剂；(a-iv)颗粒内崩解剂；及(a-v)颗粒内表面活性剂；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)颗粒外填充剂；(b-ii)颗粒外崩解剂；及(b-iii)颗粒外润滑剂；及任选地(ii)包含包衣剂的包衣层。
在另一方面中，提供一种片剂，其包含：(i)具有总核心重量的核心，其包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；(a-ii)颗粒内填充剂；(a-iii)颗粒内结合剂；(a-iv)颗粒内崩解剂；及(a-v)颗粒内表面活性剂；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)颗粒外填充剂；(b-ii)颗粒外崩解剂；及(b-iii)颗粒外润滑剂；及任选地(ii)包含包衣剂的包衣层。
在另一方面中，提供一种用于制备片剂的方法，其包含：(i)具有总核心重量的核心，其包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(a-ii)颗粒内填充剂；(a-iii)颗粒内结合剂；(a-iv)颗粒内崩解剂；及(a-v)颗粒内表面活性剂；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)颗粒外填充剂；(b-ii)颗粒外崩解剂；及(b-iii)颗粒外润滑剂；及(ii)包含包衣剂的包衣层，其中该方法包含：(1)制备包含以下的颗粒：(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐、颗粒内填充剂、颗粒内结合剂、颗粒内崩解剂及颗粒内表面活性剂；(2)研磨包含以下的颗粒以形成颗粒内组分：(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐、颗粒内填充剂、颗粒内结合剂、颗粒内崩解剂及颗粒内表面活性剂；(3)共混颗粒内组分与颗粒外填充剂、颗粒外崩解剂及颗粒外润滑剂，以形成最终共混混合物；(4)压缩最终共混混合物以形成核心；及(5)用包衣层包覆核心。
在另一方面中，提供一种用于制备片剂的方法，其包含：(i)具有总核心重量的核心，其包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；(a-ii)颗粒内填充剂；(a-iii)颗粒内结合剂；(a-iv)颗粒内崩解剂；及(a-v)颗粒内表面活性剂；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)颗粒外填充剂；(b-ii)颗粒外崩解剂；及(b-iii)颗粒外润滑剂；及(ii)包含包衣剂的包衣层，其中该方法包含：(1)制备包含以下的颗粒：(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、颗粒内填充剂、颗粒内结合剂、颗粒内崩解剂及颗粒内表面活性剂；(2)研磨包含以下的颗粒以形成颗粒内组分：(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、颗粒内填充剂、颗粒内结合剂、颗粒内崩解剂及颗粒内表面活性剂；(3)共混颗粒内组分与颗粒外填充剂、颗粒外崩解剂及颗粒外润滑剂，以形成最终共混混合物；(4)压缩最终共混混合物以形成核心；及(5)用包衣层包覆核心。
在其他方面中，提供用于治疗有需要的受试者中的心脏病的方法，该方法包括向受试者给予本文中所描述的制剂或本文中所描述的片剂。在一些实施方案中，心脏病为肥厚性心肌病(HCM)。在一些实施方案中，HCM为阻塞性或非阻塞性或由肌节和/或非肌节突变引起。在一些实施方案中，心脏病为射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)。在一些实施方案中，心脏病选自：舒张功能障碍、原发性或继发性限制型心肌病、心肌梗塞及心绞痛以及左心室流出道阻塞。在一些实施方案中，心脏病为高血压性心脏病、先天性心脏病、心脏缺血、冠心病、糖尿病性心脏病、充血性心力衰竭、右心衰竭、心肾综合征或浸润性心肌病。在一些实施方案中，心脏病为心脏衰老和/或由衰老引起的舒张功能障碍病症或与心脏衰老和/或由衰老引起的舒张功能障碍相关的病症。在一些实施方案中，心脏病为左心室肥大和/或同心性左心室重构病症或与左心室肥大和/或同心性左心室重构相关的病症。
在其他方面中，提供用于治疗有需要的受试者中的与HCM相关的疾病或病症的方法，其中该方法涉及向受试者给予本文中所描述的制剂或本文中所描述的片剂。在一些实施方案中，疾病或病症选自：法布里氏病(Fabry's Disease)、达农氏病(Danon Disease)、线粒体心肌病及努南氏综合征(Noonan Syndrome)。
在一些方面中，提供用于治疗有需要的受试者中的与继发性左心室壁增厚相关的疾病或病症的方法，其中该方法涉及向受试者给予本文中所描述的制剂或本文中所描述的片剂。在一些实施方案中，疾病或病症选自：高血压、瓣膜性心脏病(主动脉瓣狭窄、二尖瓣反流)、代谢综合征(糖尿病、肥胖症)、末期肾病、硬皮病、睡眠呼吸暂停、淀粉样变性、法布里氏病、弗里德赖希氏共济失调(Friedreich Ataxia)、达农氏病、努南氏综合征及庞贝氏症(Pompe disease)。
在其他方面中，提供用于治疗与左心室腔过小及腔闭塞、高动力性左心室收缩、心肌缺血或心脏纤维化相关的疾病或病症的方法，其中该方法涉及向受试者给予本文中所描述的制剂或本文中所描述的片剂。亦提供用于治疗肌肉萎缩症(例如杜氏肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy))或糖原贮积症的方法。
亦提供用于抑制有需要的受试者中的心脏肌节的方法，其中该方法涉及向受试者给予本文中所描述的制剂或本文中所描述的片剂。
附图说明
图1呈现流程图，其说明本文中所描述的制剂的制备中的单元操作。
图2呈现流程图，其说明本文中所描述的非包衣片剂的制备中的单元操作。
图3呈现流程图，其说明本文中所描述的包衣片剂的制备中的单元操作。
具体实施方式
定义
如本说明书中所用，以下词语和短语一般意欲具有如在下文中阐述的含义，使用其的上下文另外指示的方面除外。
在本文中使用时，除非另有明确说明，否则术语“一(a/an)”及其类似术语的使用是指一或多个。
在本文中，对“约”一个值或参数的提及包括(及描述)针对该值或参数本身的实施方案。举例而言，涉及“约X”的描述包括“X”的描述。
术语“药学上可接受的盐”是指本文中的任何化合物的盐，其已知为无毒的且通常用于药学文献中。在一些实施方案中，化合物的药学上可接受的盐保留本文中所描述的化合物的生物学有效性且不为生物学上或在其他方面不合需要的。药学上可接受的盐的实施例可见于Berge等人,Pharmaceutical Salts,J.Pharmaceutical Sciences,1977年1月,66(1),1-19中。药学上可接受的酸加成盐可由无机酸及有机酸形成。可衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸及磷酸。可衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、草酸、苹果酸、顺丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯磺酸、硬脂酸及水杨酸。药学上可接受的碱加成盐可由无机及有机碱形成。可衍生盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰及铝。可衍生盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺及叔胺；包括天然存在的经取代的胺的经取代的胺；环胺；及碱离子交换树脂。有机碱的实施例包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐选自铵、钾、钠、钙及镁盐。
若本文中所描述的化合物以酸加成盐形式获得，则可通过使酸式盐溶液碱化来获得游离碱。相反，若化合物为游离碱，则可通过使游离碱在适合的有机溶剂中溶解且根据用于由碱化合物制备酸加成盐的常规程序(参见例如Berge等人,Pharmaceutical Salts,J.Pharmaceutical Sciences,1977年1月,66(1),1-19)，用酸处理溶液来产生加成盐，具体地，药学上可接受的加成盐。本领域技术人员将认识到可用于制备药学上可接受的加成盐的各种合成方法。
“溶剂合物”通过溶剂与化合物的相互作用形成。适合的溶剂包括例如水及醇(例如乙醇)。溶剂合物包括具有化合物与水的任何比率的水合物，诸如单水合物、二水合物及半水合物。
术语“水合物”是指由水与化合物的相互相用形成的化学实体，包括例如半水合物、单水合物、二水合物、三水合物等。
如本文中所使用，术语“多晶型物”或“多晶形式”是指化合物的结晶形式。作为分子或离子在晶格中的排列或构象的结果，不同多晶型物可具有不同物理性质，诸如熔融温度、熔解热(heats of fusion)、溶解度、溶出速率和/或振动谱。多晶型物所呈现的物理特性的差异可影响药学参数，诸如储存稳定性、可压缩性、密度(在制剂及产品制造中重要)及溶出速率(生物利用度中的重要因素)。稳定性的差异可由化学反应性的变化(例如差异氧化，使得包含一种多晶型物的剂型比包含另一多晶型物的剂型更快速地变色)、机械变化(例如片剂在储存时由于动力学上有利的多晶型物转变成热力学上更稳定的多晶型物而破碎)或其两者(例如一种多晶型物的片剂在高湿度下更易于破裂)引起。在极端情况下，由于溶解度/溶解差异，一些多晶型转变可引起效能不足或在其他极端情况下，产生毒性。此外，结晶形式的物理性质可加工中为重要的；举例而言，一种多晶型物可能更有可能形成溶剂合物或可能难以滤除及洗去杂质(例如多晶型物之间的粒子形状及尺寸分布可能不同)。
如本文中所使用，术语“受试者”是指动物，诸如哺乳动物、禽类或鱼。在一些实施方案中，受试者为哺乳动物。哺乳动物包括例如小鼠、大鼠、犬、猫、猪、羊、马、牛及人类。在一些实施方案中，受试者为人类，例如已成为或将成为治疗、观测或实验目标的人类。本文中所描述的制剂、片剂及方法可适用于人类疗法及兽医学应用。
如本文中所使用，术语“治疗性”是指调节心脏肌节的能力。如本文中所使用，“调节”是指相对于在不存在化学实体的情况下的活性，作为对存在如本文中所描述的化学实体的直接或间接反应的活性的变化。变化可为活性增加或活性降低，且可归因于化学实体与靶标的直接相互相用或归因于化学实体与一或多种其他因素的相互相用，该一或多种其他因素又影响靶标的活性。举例而言，存在化学实体可例如通过直接结合于靶标、通过引起(直接地或间接地)另一因素增加或降低靶标活性或通过(直接地或间接地)增加或降低细胞或生物体中的靶标的量来增加或降低靶标活性。
如本文中所定义，术语“治疗有效量”或“有效量”是指当向有需要的受试者给予治疗时，足以实现此类治疗的本文中所公开和/或描述的化合物的量。化合物的治疗有效量可为足以治疗对心脏肌节的调节起反应的疾病的量。治疗有效量将视例如所治疗的受试者及疾病病症、受试者的体重及年龄、疾病病症的严重程度、特定化合物、所遵循的给药方案、给药时机、给药方式而变化，其皆可由本领域普通技术人员容易地确定。治疗有效量可以实验方式确定，例如通过分析化学实体的血液浓度，或以理论方式确定，通过计算生物利用度。
“治疗(Treatment)”(及相关术语，诸如“治疗(treat)”、“所治疗(treated)”、“正在治疗(treating)”)包括以下中的一或多者：预防疾病或病症(亦即，引起疾病或病症的临床症状不发展)；抑制疾病或病症；减缓或遏制疾病或病症的临床症状的发展；和/或缓解疾病或病症(亦即，引起临床症状的缓解或消退)。该术语涵盖受试者已罹患疾病或病症的情形，以及当前未罹患，但预期将产生疾病或病症的情形。该术语涵盖病症或病症的完全及部分减轻或预防，及疾病或病症的临床症状的完全及部分减轻。因此，本文中所描述和/或公开的化合物可防止现有疾病或病症恶化、帮助管理疾病或病症或减轻或消除疾病或病症。当以预防性方式使用时，本文中所公开和/或描述的化合物可预防疾病或病症发展或减轻疾病或病症可发展的程度。
“ATP酶”是指使ATP水解的酶。ATP酶包括包含分子马达的蛋白质，诸如肌球蛋白。
本文中描绘的化合物可以盐形式存在(即使未描绘盐)且应理解，本文中所提供的制剂、片剂及方法涵盖本文中描绘的化合物的所有盐及溶剂合物，以及化合物的非盐及非溶剂合物形式，如本领域技术人员充分理解的那样。在一些实施方案中，本文中所提供的化合物的盐为药学上可接受的盐。
制剂
本文中提供一种制剂，其包含：(i)(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(ii)填充剂；(iii)结合剂；(iv)崩解剂；(v)表面活性剂；及(vi)润滑剂。
在一些实施方案中，提供一种制剂，其包含：(i)(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；(ii)填充剂；(iii)结合剂；(iv)崩解剂；(v)表面活性剂；及(vi)润滑剂。
在一些实施方案中，填充剂选自：粉末纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、高岭土、玉米淀粉、玉蜀黍淀粉、淀粉衍生物、预胶化淀粉、磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二钙、磷酸三钙、可压缩糖、糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、乳糖、右旋糖、麦芽糖、蔗糖(sucrose)、葡萄糖、果糖、蔗糖(saccharose)、棉子糖、葡萄糖结合剂、海藻糖、麦芽糊精及前述中的任一者的混合物。
在一些实施方案中，结合剂选自：阿拉伯胶(arabic gum)、阿拉伯树胶(acaciagum)、海藻酸盐、海藻酸、玉米淀粉、共聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、山嵛酸甘油酯、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羧基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钙、羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、乳糖、聚乙烯醇、聚维酮、聚氧化乙烯、聚丙烯酸酯、马铃薯淀粉、预胶化淀粉、海藻酸钠、淀粉钠、羧基甲基纤维素钠、淀粉及前述中的任一者的混合物。
在一些实施方案中，崩解剂选自：海藻酸、交联羧甲基纤维素钠、纤维素、羧基甲基纤维素钙、羧基甲基纤维素钠、微晶纤维素、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、低取代的羟基丙基纤维素、波拉克林钾(polacrillin potassium)、预胶化淀粉、部分水解淀粉、羧基甲基淀粉钠、淀粉、海藻酸钠、羧基甲基纤维素钠及前述中的任一者的混合物。
在一些实施方案中，表面活性剂选自：氯化十六烷基吡啶、十七亚乙基氧基十六醇、卵磷脂、聚氧乙烯硬脂酸酯、壬苯醇醚9、壬苯醇醚10、辛苯聚醇9、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、司盘20、司盘40、司盘60、司盘80、司盘85、聚山梨醇酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯21、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、脂肪醇硫酸酯的钠盐、月桂基硫酸钠、磺基丁二酸酯的钠盐、磺基丁二酸钠二辛酯(sodiumdioctylsulfosuccinate)、脂肪酸与醇的偏酯、单硬脂酸丙三醇酯、单油酸甘油酯、脂肪醇与聚氧乙烯的醚、脂肪酸与聚氧乙烯的酯、环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物
苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、乙氧基化三酸甘油酯及前述中的任一者的混合物。
在一些实施方案中，润滑剂选自：氢化蓖麻油、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸钙、山嵛酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、双棕榈酸硬脂酸甘油酯、山嵛酰基聚乙二醇-8甘油酯、硬脂酰反丁烯二酸钠、硬脂酸、滑石、硬脂酸锌、矿物油、聚乙二醇、泊洛沙姆(polaxamer)、月桂基硫酸钠及前述中的任一者的混合物。
在一些实施方案中，制剂包含：(i)约1重量％至约80重量％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(ii)约15重量％至约90重量％的填充剂；(iii)约0.1重量％至约10重量％的结合剂；(iv)约1重量％至约10重量％的崩解剂；(v)约0.1重量％至约10重量％的表面活性剂；及(vi)约0.1重量％至约10重量％的润滑剂。
在一些实施方案中，制剂包含：(i)约1重量％至约80重量％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；(ii)约15重量％至约90重量％的填充剂；(iii)约0.1重量％至约10重量％的结合剂；(iv)约1重量％至约10重量％的崩解剂；(v)约0.1重量％至约10重量％的表面活性剂；及(vi)约0.1重量％至约10重量％的润滑剂。
在一些实施方案中，制剂包含：(i)约1重量％至约50重量％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(ii)约40重量％至约80重量％的填充剂；(iii)约0.5重量％至约5重量％的结合剂；(iv)约2重量％至约8重量％的崩解剂；(v)约0.5重量％至约5重量％的表面活性剂；及(vi)约0.5重量％至约5重量％的润滑剂。
在一些实施方案中，制剂包含：(i)约1重量％至约50重量％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；(ii)约40重量％至约80重量％的填充剂；(iii)约0.5重量％至约5重量％的结合剂；(iv)约2重量％至约8重量％的崩解剂；(v)约0.5重量％至约5重量％的表面活性剂；及(vi)约0.5重量％至约5重量％的润滑剂。
在一些实施方案中，制剂包含：(i)约10重量％至约30重量％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(ii)约60重量％至约80重量％的填充剂；(iii)约1重量％至约3重量％的结合剂；(iv)约4重量％至约6重量％的崩解剂；(v)约1重量％至约3重量％的表面活性剂；及(vi)约0.5重量％至约1.5重量％的润滑剂。
在一些实施方案中，制剂包含：(i)约10重量％至约30重量％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；(ii)约60重量％至约80重量％的填充剂；(iii)约1重量％至约3重量％的结合剂；(iv)约4重量％至约6重量％的崩解剂；(v)约1重量％至约3重量％的表面活性剂；及(vi)约0.5重量％至约1.5重量％的润滑剂。
在一些实施方案中，制剂包含：(i)约20重量％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(ii)约70重量％的填充剂；(iii)约2重量％的结合剂；(iv)约5重量％的崩解剂；(v)约2重量％的表面活性剂；及(vi)约1重量％的润滑剂。
在一些实施方案中，制剂包含：(i)约20重量％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；(ii)约70重量％的填充剂；(iii)约2重量％的结合剂；(iv)约5重量％的崩解剂；(v)约2重量％的表面活性剂；及(vi)约1重量％的润滑剂。
在一些实施方案中，制剂包含：(i)约1重量％至约10重量％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(ii)约70重量％至约90重量％的填充剂；(iii)约1重量％至约3重量％的结合剂；(iv)约4重量％至约6重量％的崩解剂；(v)约1重量％至约3重量％的表面活性剂；及(vi)约0.5重量％至约1.5重量％的润滑剂。
在一些实施方案中，制剂包含：(i)约1重量％至约10重量％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；(ii)约70重量％至约90重量％的填充剂；(iii)约1重量％至约3重量％的结合剂；(iv)约4重量％至约6重量％的崩解剂；(v)约1重量％至约3重量％的表面活性剂；及(vi)约0.5重量％至约1.5重量％的润滑剂。
在一些实施方案中，制剂包含：(i)约5重量％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(ii)约85重量％的填充剂；(iii)约2重量％的结合剂；(iv)约5重量％的崩解剂；(v)约2重量％的表面活性剂；及(vi)约1重量％的润滑剂。
在一些实施方案中，制剂包含：(i)约5重量％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；(ii)约85重量％的填充剂；(iii)约2重量％的结合剂；(iv)约5重量％的崩解剂；(v)约2重量％的表面活性剂；及(vi)约1重量％的润滑剂。
在一些实施方案中，制剂包含：(i)约10重量％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(ii)约80重量％的填充剂；(iii)约2重量％的结合剂；(iv)约5重量％的崩解剂；(v)约2重量％的表面活性剂；及(vi)约1重量％的润滑剂。
在一些实施方案中，制剂包含：(i)约10重量％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；(ii)约80重量％的填充剂；(iii)约2重量％的结合剂；(iv)约5重量％的崩解剂；(v)约2重量％的表面活性剂；及(vi)约1重量％的润滑剂。
在一些实施方案中，填充剂包含甘露糖醇。在一些实施方案中，填充剂包含微晶纤维素。在一些实施方案中，填充剂由甘露糖醇及微晶纤维素组成。在一些实施方案中，结合剂为羟基丙基纤维素。在一些实施方案中，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，表面活性剂为月桂基硫酸钠。在一些实施方案中，润滑剂为硬脂酸镁。
在一些实施方案中，制剂包含：(i)约1重量％至约50重量％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(ii-1)约10重量％至约60重量％的甘露糖醇；(ii-2)约5重量％至约45重量％的微晶纤维素；(iii)约0.1重量％至约10重量％的羟基丙基纤维素；(iv)约1重量％至约10重量％的交联羧甲基纤维素钠；(v)约0.1重量％至约10重量％的月桂基硫酸钠；及(vi)约0.1重量％至约10重量％的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，制剂包含：(i)约1重量％至约50重量％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；(ii-1)约10重量％至约60重量％的甘露糖醇；(ii-2)约5重量％至约45重量％的微晶纤维素；(iii)约0.1重量％至约10重量％的羟基丙基纤维素；(iv)约1重量％至约10重量％的交联羧甲基纤维素钠；(v)约0.1重量％至约10重量％的月桂基硫酸钠；及(vi)约0.1重量％至约10重量％的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，制剂包含：(i)约10重量％至约30重量％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(ii-1)约40重量％至约50重量％的甘露糖醇；(ii-2)约20重量％至约30重量％的微晶纤维素；(iii)约1重量％至约3重量％的羟基丙基纤维素；(iv)约4重量％至约6重量％的交联羧甲基纤维素钠；(v)约1重量％至约3重量％的月桂基硫酸钠；及(vi)约0.5重量％至约1.5重量％的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，制剂包含：(i)约10重量％至约30重量％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；(ii-1)约40重量％至约50重量％的甘露糖醇；(ii-2)约20重量％至约30重量％的微晶纤维素；(iii)约1重量％至约3重量％的羟基丙基纤维素；(iv)约4重量％至约6重量％的交联羧甲基纤维素钠；(v)约1重量％至约3重量％的月桂基硫酸钠；及(vi)约0.5重量％至约1.5重量％的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，制剂包含：(i)约1重量％至约10重量％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(ii-1)约50重量％至约60重量％的甘露糖醇；(ii-2)约25重量％至约35重量％的微晶纤维素；(iii)约1重量％至约3重量％的羟基丙基纤维素；(iv)约4重量％至约6重量％的交联羧甲基纤维素钠；(v)约1重量％至约3重量％的月桂基硫酸钠；及(vi)约0.5重量％至约1.5重量％的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，制剂包含：(i)约1重量％至约10重量％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；(ii-1)约50重量％至约60重量％的甘露糖醇；(ii-2)约25重量％至约35重量％的微晶纤维素；(iii)约1重量％至约3重量％的羟基丙基纤维素；(iv)约4重量％至约6重量％的交联羧甲基纤维素钠；(v)约1重量％至约3重量％的月桂基硫酸钠；及(vi)约0.5重量％至约1.5重量％的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，制剂包含：(i)约20重量％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(ii-1)约44重量％的甘露糖醇；(ii-2)约26重量％的微晶纤维素；(iii)约2重量％的羟基丙基纤维素；(iv)约5重量％的交联羧甲基纤维素钠；(v)约2重量％的月桂基硫酸钠；及(vi)约1重量％的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，制剂包含：(i)约20重量％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；(ii-1)约44重量％的甘露糖醇；(ii-2)约26重量％的微晶纤维素；(iii)约2重量％的羟基丙基纤维素；(iv)约5重量％的交联羧甲基纤维素钠；(v)约2重量％的月桂基硫酸钠；及(vi)约1重量％的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，制剂包含：(i)约10重量％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(ii-1)约50重量％的甘露糖醇；(ii-2)约30重量％的微晶纤维素；(iii)约2重量％的羟基丙基纤维素；(iv)约5重量％的交联羧甲基纤维素钠；(v)约2重量％的月桂基硫酸钠；及(vi)约1重量％的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，制剂包含：(i)约10重量％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；(ii-1)约50重量％的甘露糖醇；(ii-2)约30重量％的微晶纤维素；(iii)约2重量％的羟基丙基纤维素；(iv)约5重量％的交联羧甲基纤维素钠；(v)约2重量％的月桂基硫酸钠；及(vi)约1重量％的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，制剂包含：(i)约5重量％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(ii-1)约54重量％的甘露糖醇；(ii-2)约31重量％的微晶纤维素；(iii)约2重量％的羟基丙基纤维素；(iv)约5重量％的交联羧甲基纤维素钠；(v)约2重量％的月桂基硫酸钠；及(vi)约1重量％的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，制剂包含：(i)约5重量％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；(ii-1)约54重量％的甘露糖醇；(ii-2)约31重量％的微晶纤维素；(iii)约2重量％的羟基丙基纤维素；(iv)约5重量％的交联羧甲基纤维素钠；(v)约2重量％的月桂基硫酸钠；及(vi)约1重量％的硬脂酸镁。
本文中所公开的制剂的给药可经由任何可接受的用于固体及半固体制剂的给药模式进行，包括(但不限于)口服、舌下、皮下、肠胃外、鼻内、局部、经皮、腹膜内、肌肉内、肺内、经阴道、经直肠或眼内给药。在一些实施方案中，制剂用于口服或舌下给药。在一些实施方案中，制剂用于口服给药。
在一些实施方案中，制剂用于每天一次给药。在一些实施方案中，制剂用于每天两次给药。在一些实施方案中，制剂用于每天三次给药。在一些实施方案中，制剂用于每天四次给药。在一些实施方案中，制剂用于每天五次给药。
在一些实施方案中，制剂呈丸剂、胶囊或片剂形式。在一些实施方案中，制剂为片剂。
片剂
本文中提供一种片剂，其包含：(i)具有总核心重量的核心，其包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(a-ii)颗粒内填充剂；(a-iii)颗粒内结合剂；(a-iv)颗粒内崩解剂；及(a-v)颗粒内表面活性剂；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)颗粒外填充剂；(b-ii)颗粒外崩解剂；及(b-iii)颗粒外润滑剂；及任选地(ii)包含包衣剂的包衣层。
在一些实施方案中，提供一种片剂，其包含：(i)具有总核心重量的核心，其包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；(a-ii)颗粒内填充剂；(a-iii)颗粒内结合剂；(a-iv)颗粒内崩解剂；及(a-v)颗粒内表面活性剂；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)颗粒外填充剂；(b-ii)颗粒外崩解剂；及(b-iii)颗粒外润滑剂；及任选地(ii)包含包衣剂的包衣层。
在一些实施方案中，颗粒内填充剂选自：粉末纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、高岭土、玉米淀粉、玉蜀黍淀粉、淀粉衍生物、预胶化淀粉、磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二钙、磷酸三钙、可压缩糖、糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、乳糖、右旋糖、麦芽糖、蔗糖(sucrose)、葡萄糖、果糖、蔗糖(saccharose)、棉子糖、葡萄糖结合剂、海藻糖、麦芽糊精及前述中的任一者的混合物。
在一些实施方案中，颗粒内结合剂选自：阿拉伯胶、阿拉伯树胶、海藻酸盐、海藻酸、玉米淀粉、共聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、山嵛酸甘油酯、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羧基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钙、羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、乳糖、聚乙烯醇、聚维酮、聚氧化乙烯、聚丙烯酸酯、马铃薯淀粉、预胶化淀粉、海藻酸钠、淀粉钠、羧基甲基纤维素钠、淀粉及前述中的任一者的混合物。
在一些实施方案中，颗粒内崩解剂选自：海藻酸、交联羧甲基纤维素钠、纤维素、羧基甲基纤维素钙、羧基甲基纤维素钠、微晶纤维素、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、低取代的羟基丙基纤维素、波拉克林钾、预胶化淀粉、部分水解淀粉、羧基甲基淀粉钠、淀粉、海藻酸钠、羧基甲基纤维素钠及前述中的任一者的混合物。
在一些实施方案中，表面活性剂选自：氯化十六烷基吡啶、十七亚乙基氧基十六醇、卵磷脂、聚氧乙烯硬脂酸酯、壬苯醇醚9、壬苯醇醚10、辛苯聚醇9、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、司盘20、司盘40、司盘60、司盘80、司盘85、聚山梨醇酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯21、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、脂肪醇硫酸酯的钠盐、月桂基硫酸钠、磺基丁二酸酯的钠盐、磺基丁二酸钠二辛酯、脂肪酸与醇的偏酯、单硬脂酸丙三醇酯、单油酸甘油酯、脂肪醇与聚氧乙烯的醚、脂肪酸与聚氧乙烯的酯、环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物
苯扎氯铵、乙氧基化三酸甘油酯及前述中的任一者的混合物。
在一些实施方案中，颗粒外填充剂选自：粉末纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、高岭土、玉米淀粉、玉蜀黍淀粉、淀粉衍生物、预胶化淀粉、磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二钙、磷酸三钙、可压缩糖、糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、乳糖、右旋糖、麦芽糖、蔗糖(sucrose)、葡萄糖、果糖、蔗糖(saccharose)、棉子糖、葡萄糖结合剂、海藻糖、麦芽糊精及前述中的任一者的混合物。
在一些实施方案中，颗粒外崩解剂选自：海藻酸、交联羧甲基纤维素钠、纤维素、羧基甲基纤维素钙、羧基甲基纤维素钠、微晶纤维素、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、低取代的羟基丙基纤维素、波拉克林钾、预胶化淀粉、部分水解淀粉、羧基甲基淀粉钠、淀粉、海藻酸钠、羧基甲基纤维素钠及前述中的任一者的混合物。
在一些实施方案中，颗粒外润滑剂选自：氢化蓖麻油、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸钙、山嵛酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、双棕榈酸硬脂酸甘油酯、山嵛酰基聚乙二醇-8甘油酯、硬脂酰反丁烯二酸钠、硬脂酸、滑石、硬脂酸锌、矿物油、聚乙二醇、泊洛沙姆、月桂基硫酸钠及前述中的任一者的混合物。
在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)占总核心重量的约1％至约80％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(a-ii)占总核心重量的约10％至约80％的颗粒内填充剂；(a-iii)占总核心重量的约0.1％至约10％的颗粒内结合剂；(a-iv)占总核心重量的约0.1％至约5％的颗粒内崩解剂；及(a-v)占总核心重量的约0.1％至约5％的颗粒内表面活性剂；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)占总核心重量的约5％至约15％的颗粒外填充剂；(b-ii)占总核心重量的约0.1％至约5％的颗粒外崩解剂；及(b-iii)占总核心重量的约0.1％至约5％的颗粒外润滑剂。
在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)占总核心重量的约1％至约80％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；(a-ii)占总核心重量的约10％至约80％的颗粒内填充剂；(a-iii)占总核心重量的约0.1％至约10％的颗粒内结合剂；(a-iv)占总核心重量的约0.1％至约5％的颗粒内崩解剂；及(a-v)占总核心重量的约0.1％至约5％的颗粒内表面活性剂；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)占总核心重量的约5％至约15％的颗粒外填充剂；(b-ii)占总核心重量的约0.1％至约5％的颗粒外崩解剂；及(b-iii)占总核心重量的约0.1％至约5％的颗粒外润滑剂。
在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)占总核心重量的约1％至约50％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(a-ii)占总核心重量的约40％至约80％的颗粒内填充剂；(a-iii)占总核心重量的约1％至约5％的颗粒内结合剂；(a-iv)占总核心重量的约1％至约5％的颗粒内崩解剂；及(a-v)占总核心重量的约1％至约5％的颗粒内表面活性剂；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)占总核心重量的约5％至约15％的颗粒外填充剂；(b-ii)占总核心重量的约1％至约5％的颗粒外崩解剂；及(b-iii)占总核心重量的约0.1％至约2％的颗粒外润滑剂。
在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)占总核心重量的约1％至约50％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；(a-ii)占总核心重量的约40％至约80％的颗粒内填充剂；(a-iii)占总核心重量的约1％至约5％的颗粒内结合剂；(a-iv)占总核心重量的约1％至约5％的颗粒内崩解剂；及(a-v)占总核心重量的约1％至约5％的颗粒内表面活性剂；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)占总核心重量的约5％至约15％的颗粒外填充剂；(b-ii)占总核心重量的约1％至约5％的颗粒外崩解剂；及(b-iii)占总核心重量的约0.1％至约2％的颗粒外润滑剂。
在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)占总核心重量的约10％至约30％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(a-ii)占总核心重量的约50％至约70％的颗粒内填充剂；(a-iii)占总核心重量的约1％至约3％的颗粒内结合剂；(a-iv)占总核心重量的约2％至约4％的颗粒内崩解剂；及(a-v)占总核心重量的约1％至约3％的颗粒内表面活性剂；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)占总核心重量的约5％至约15％的颗粒外填充剂；(b-ii)占总核心重量的约1％至约3％的颗粒外崩解剂；及(b-iii)占总核心重量的约0.1％至约1.5％的颗粒外润滑剂。
在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)占总核心重量的约10％至约30％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；(a-ii)占总核心重量的约50％至约70％的颗粒内填充剂；(a-iii)占总核心重量的约1％至约3％的颗粒内结合剂；(a-iv)占总核心重量的约2％至约4％的颗粒内崩解剂；及(a-v)占总核心重量的约1％至约3％的颗粒内表面活性剂；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)占总核心重量的约5％至约15％的颗粒外填充剂；(b-ii)占总核心重量的约1％至约3％的颗粒外崩解剂；及(b-iii)占总核心重量的约0.1％至约1.5％的颗粒外润滑剂。
在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)占总核心重量的约1％至约10％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(a-ii)占总核心重量的约60％至约80％的颗粒内填充剂；(a-iii)占总核心重量的约1％至约3％的颗粒内结合剂；(a-iv)占总核心重量的约2％至约4％的颗粒内崩解剂；及(a-v)占总核心重量的约1％至约3％的颗粒内表面活性剂；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)占总核心重量的约5％至约15％的颗粒外填充剂；(b-ii)占总核心重量的约1％至约3％的颗粒外崩解剂；及(b-iii)占总核心重量的约0.1％至约1.5％的颗粒外润滑剂。
在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)占总核心重量的约1％至约10％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；(a-ii)占总核心重量的约60％至约80％的颗粒内填充剂；(a-iii)占总核心重量的约1％至约3％的颗粒内结合剂；(a-iv)占总核心重量的约2％至约4％的颗粒内崩解剂；及(a-v)占总核心重量的约1％至约3％的颗粒内表面活性剂；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)占总核心重量的约5％至约15％的颗粒外填充剂；(b-ii)占总核心重量的约1％至约3％的颗粒外崩解剂；及(b-iii)占总核心重量的约0.1％至约1.5％的颗粒外润滑剂。
在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)占总核心重量的约5％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(a-ii)占总核心重量的约74％的颗粒内填充剂；(a-iii)占总核心重量的约2％的颗粒内结合剂；(a-iv)占总核心重量的约3％的颗粒内崩解剂；及(a-v)占总核心重量的约2％的颗粒内表面活性剂；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)占总核心重量的约11％的颗粒外填充剂；(b-ii)占总核心重量的约2％的颗粒外崩解剂；及(b-iii)占总核心重量的约1％的颗粒外润滑剂。
在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)占总核心重量的约5％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；(a-ii)占总核心重量的约74％的颗粒内填充剂；(a-iii)占总核心重量的约2％的颗粒内结合剂；(a-iv)占总核心重量的约3％的颗粒内崩解剂；及(a-v)占总核心重量的约2％的颗粒内表面活性剂；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)占总核心重量的约11％的颗粒外填充剂；(b-ii)占总核心重量的约2％的颗粒外崩解剂；及(b-iii)占总核心重量的约1％的颗粒外润滑剂。
在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)占总核心重量的约10％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(a-ii)占总核心重量的约69％的颗粒内填充剂；(a-iii)占总核心重量的约2％的颗粒内结合剂；(a-iv)占总核心重量的约3％的颗粒内崩解剂；及(a-v)占总核心重量的约2％的颗粒内表面活性剂；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)占总核心重量的约11％的颗粒外填充剂；(b-ii)占总核心重量的约2％的颗粒外崩解剂；及(b-iii)占总核心重量的约1％的颗粒外润滑剂。
在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)占总核心重量的约10％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；(a-ii)占总核心重量的约69％的颗粒内填充剂；(a-iii)占总核心重量的约2％的颗粒内结合剂；(a-iv)占总核心重量的约3％的颗粒内崩解剂；及(a-v)占总核心重量的约2％的颗粒内表面活性剂；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)占总核心重量的约11％的颗粒外填充剂；(b-ii)占总核心重量的约2％的颗粒外崩解剂；及(b-iii)占总核心重量的约1％的颗粒外润滑剂。
在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)占总核心重量的约20％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(a-ii)占总核心重量的约59％的颗粒内填充剂；(a-iii)占总核心重量的约2％的颗粒内结合剂；(a-iv)占总核心重量的约3％的颗粒内崩解剂；及(a-v)占总核心重量的约2％的颗粒内表面活性剂；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)占总核心重量的约11％的颗粒外填充剂；(b-ii)占总核心重量的约2％的颗粒外崩解剂；及(b-iii)占总核心重量的约1％的颗粒外润滑剂。
在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)占总核心重量的约20％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；(a-ii)占总核心重量的约59％的颗粒内填充剂；(a-iii)占总核心重量的约2％的颗粒内结合剂；(a-iv)占总核心重量的约3％的颗粒内崩解剂；及(a-v)占总核心重量的约2％的颗粒内表面活性剂；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)占总核心重量的约11％的颗粒外填充剂；(b-ii)占总核心重量的约2％的颗粒外崩解剂；及(b-iii)占总核心重量的约1％的颗粒外润滑剂。
在一些实施方案中，颗粒内填充剂包含甘露糖醇。在一些实施方案中，颗粒内填充剂包含微晶纤维素。在一些实施方案中，颗粒内填充剂由甘露糖醇及微晶纤维素组成。在一些实施方案中，颗粒内结合剂为羟基丙基纤维素。在一些实施方案中，颗粒内崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，颗粒内表面活性剂为月桂基硫酸钠。在一些实施方案中，颗粒外填充剂为微晶纤维素。在一些实施方案中，颗粒外崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，颗粒外润滑剂为硬脂酸镁。
在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)占总核心重量的约1％至约50％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(a-ii-1)占总核心重量的约40％至约60％的甘露糖醇；(a-ii-2)占总核心重量的约10％至约30％的微晶纤维素；(a-iii)占总核心重量的约1％至约5％的羟基丙基纤维素；(a-iv)占总核心重量的约1％至约5％的交联羧甲基纤维素钠；及(a-v)占总核心重量的约1％至约5％的月桂基硫酸钠；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)占总核心重量的约5％至约15％的微晶纤维素；(b-ii)占总核心重量的约1％至约5％的交联羧甲基纤维素钠；及(b-iii)占总核心重量的约0.1％至约2％的颗粒外润滑剂。
在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)占总核心重量的约1％至约50％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(a-ii-1)占总核心重量的约40％至约60％的甘露糖醇；(a-ii-2)占总核心重量的约10％至约30％的微晶纤维素；(a-iii)占总核心重量的约1％至约5％的羟基丙基纤维素；(a-iv)占总核心重量的约1％至约5％的交联羧甲基纤维素钠；及(a-v)占总核心重量的约1％至约5％的月桂基硫酸钠；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)占总核心重量的约5％至约15％的微晶纤维素；(b-ii)占总核心重量的约1％至约5％的交联羧甲基纤维素钠；及(b-iii)占总核心重量的约0.1％至约2％的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)占总核心重量的约1％至约50％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；(a-ii-1)占总核心重量的约40％至约60％的甘露糖醇；(a-ii-2)占总核心重量的约10％至约30％的微晶纤维素；(a-iii)占总核心重量的约1％至约5％的羟基丙基纤维素；(a-iv)占总核心重量的约1％至约5％的交联羧甲基纤维素钠；及(a-v)占总核心重量的约1％至约5％的月桂基硫酸钠；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)占总核心重量的约5％至约15％的微晶纤维素；(b-ii)占总核心重量的约1％至约5％的交联羧甲基纤维素钠；及(b-iii)占总核心重量的约0.1％至约2％的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)占总核心重量的约10％至约30％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(a-ii-1)占总核心重量的约40％至约50％的甘露糖醇；(a-ii-2)占总核心重量的约10％至约20％的微晶纤维素；(a-iii)占总核心重量的约1％至约3％的羟基丙基纤维素；(a-iv)占总核心重量的约2％至约4％的交联羧甲基纤维素钠；及(a-v)占总核心重量的约1％至约3％的月桂基硫酸钠；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)占总核心重量的约5％至约15％的微晶纤维素；(b-ii)占总核心重量的约1％至约3％的交联羧甲基纤维素钠；及(b-iii)占总核心重量的约0.1％至约1.5％的颗粒外润滑剂。
在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)占总核心重量的约10％至约30％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(a-ii-1)占总核心重量的约40％至约50％的甘露糖醇；(a-ii-2)占总核心重量的约10％至约20％的微晶纤维素；(a-iii)占总核心重量的约1％至约3％的羟基丙基纤维素；(a-iv)占总核心重量的约2％至约4％的交联羧甲基纤维素钠；及(a-v)占总核心重量的约1％至约3％的月桂基硫酸钠；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)占总核心重量的约5％至约15％的微晶纤维素；(b-ii)占总核心重量的约1％至约3％的交联羧甲基纤维素钠；及(b-iii)占总核心重量的约0.1％至约1.5％的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)占总核心重量的约10％至约30％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；(a-ii-1)占总核心重量的约40％至约50％的甘露糖醇；(a-ii-2)占总核心重量的约10％至约20％的微晶纤维素；(a-iii)占总核心重量的约1％至约3％的羟基丙基纤维素；(a-iv)占总核心重量的约2％至约4％的交联羧甲基纤维素钠；及(a-v)占总核心重量的约1％至约3％的月桂基硫酸钠；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)占总核心重量的约5％至约15％的微晶纤维素；(b-ii)占总核心重量的约1％至约3％的交联羧甲基纤维素钠；及(b-iii)占总核心重量的约0.1％至约1.5％的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)占总核心重量的约1％至约10％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(a-ii-1)占总核心重量的约50％至约60％的甘露糖醇；(a-ii-2)占总核心重量的约15％至约25％的微晶纤维素；(a-iii)占总核心重量的约1％至约3％的羟基丙基纤维素；(a-iv)占总核心重量的约2％至约4％的交联羧甲基纤维素钠；及(a-v)占总核心重量的约1％至约3％的月桂基硫酸钠；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)占总核心重量的约5％至约15％的微晶纤维素；(b-ii)占总核心重量的约1％至约3％的交联羧甲基纤维素钠；及(b-iii)占总核心重量的约0.1％至约1.5％的颗粒外润滑剂。
在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)占总核心重量的约1％至约10％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(a-ii-1)占总核心重量的约50％至约60％的甘露糖醇；(a-ii-2)占总核心重量的约15％至约25％的微晶纤维素；(a-iii)占总核心重量的约1％至约3％的羟基丙基纤维素；(a-iv)占总核心重量的约2％至约4％的交联羧甲基纤维素钠；及(a-v)占总核心重量的约1％至约3％的月桂基硫酸钠；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)占总核心重量的约5％至约15％的微晶纤维素；(b-ii)占总核心重量的约1％至约3％的交联羧甲基纤维素钠；及(b-iii)占总核心重量的约0.1％至约1.5％的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)占总核心重量的约1％至约10％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；(a-ii-1)占总核心重量的约50％至约60％的甘露糖醇；(a-ii-2)占总核心重量的约15％至约25％的微晶纤维素；(a-iii)占总核心重量的约1％至约3％的羟基丙基纤维素；(a-iv)占总核心重量的约2％至约4％的交联羧甲基纤维素钠；及(a-v)占总核心重量的约1％至约3％的月桂基硫酸钠；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)占总核心重量的约5％至约15％的微晶纤维素；(b-ii)占总核心重量的约1％至约3％的交联羧甲基纤维素钠；及(b-iii)占总核心重量的约0.1％至约1.5％的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)占总核心重量的约20％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(a-ii-1)占总核心重量的约44％的甘露糖醇；(a-ii-2)占总核心重量的约15％的微晶纤维素；(a-iii)占总核心重量的约2％的羟基丙基纤维素；(a-iv)占总核心重量的约3％的交联羧甲基纤维素钠；及(a-v)占总核心重量的约2％的月桂基硫酸钠；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)占总核心重量的约11％的微晶纤维素；(b-ii)占总核心重量的约2％的交联羧甲基纤维素钠；及(b-iii)占总核心重量的约1％的颗粒外润滑剂。
在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)占总核心重量的约20％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(a-ii-1)占总核心重量的约44％的甘露糖醇；(a-ii-2)占总核心重量的约15％的微晶纤维素；(a-iii)占总核心重量的约2％的羟基丙基纤维素；(a-iv)占总核心重量的约3％的交联羧甲基纤维素钠；及(a-v)占总核心重量的约2％的月桂基硫酸钠；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)占总核心重量的约11％的微晶纤维素；(b-ii)占总核心重量的约2％的交联羧甲基纤维素钠；及(b-iii)占总核心重量的约1％的颗粒外润滑剂。
在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)占总核心重量的约20％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；(a-ii-1)占总核心重量的约44％的甘露糖醇；(a-ii-2)占总核心重量的约15％的微晶纤维素；(a-iii)占总核心重量的约2％的羟基丙基纤维素；(a-iv)占总核心重量的约3％的交联羧甲基纤维素钠；及(a-v)占总核心重量的约2％的月桂基硫酸钠；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)占总核心重量的约11％的微晶纤维素；(b-ii)占总核心重量的约2％的交联羧甲基纤维素钠；及(b-iii)占总核心重量的约1％的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)占总核心重量的约10％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(a-ii-1)占总核心重量的约50％的甘露糖醇；(a-ii-2)占总核心重量的约19％的微晶纤维素；(a-iii)占总核心重量的约2％的羟基丙基纤维素；(a-iv)占总核心重量的约3％的交联羧甲基纤维素钠；及(a-v)占总核心重量的约2％的月桂基硫酸钠；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)占总核心重量的约11％的微晶纤维素；(b-ii)占总核心重量的约2％的交联羧甲基纤维素钠；及(b-iii)占总核心重量的约1％的颗粒外润滑剂。
在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)占总核心重量的约10％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(a-ii-1)占总核心重量的约50％的甘露糖醇；(a-ii-2)占总核心重量的约19％的微晶纤维素；(a-iii)占总核心重量的约2％的羟基丙基纤维素；(a-iv)占总核心重量的约3％的交联羧甲基纤维素钠；及(a-v)占总核心重量的约2％的月桂基硫酸钠；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)占总核心重量的约11％的微晶纤维素；(b-ii)占总核心重量的约2％的交联羧甲基纤维素钠；及(b-iii)占总核心重量的约1％的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)占总核心重量的约10％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；(a-ii-1)占总核心重量的约50％的甘露糖醇；(a-ii-2)占总核心重量的约19％的微晶纤维素；(a-iii)占总核心重量的约2％的羟基丙基纤维素；(a-iv)占总核心重量的约3％的交联羧甲基纤维素钠；及(a-v)占总核心重量的约2％的月桂基硫酸钠；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)占总核心重量的约11％的微晶纤维素；(b-ii)占总核心重量的约2％的交联羧甲基纤维素钠；及(b-iii)占总核心重量的约1％的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)约5重量％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(a-ii-1)约54重量％的甘露糖醇；(a-ii-2)约20重量％的微晶纤维素；(a-iii)约2重量％的羟基丙基纤维素；(a-iv)约3重量％的交联羧甲基纤维素钠；及(a-v)约2重量％的月桂基硫酸钠；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)约11重量％的微晶纤维素；(b-ii)约2重量％的交联羧甲基纤维素钠；及(b-iii)约1重量％的颗粒外润滑剂。
在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)约5重量％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(a-ii-1)约54重量％的甘露糖醇；(a-ii-2)约20重量％的微晶纤维素；(a-iii)约2重量％的羟基丙基纤维素；(a-iv)约3重量％的交联羧甲基纤维素钠；及(a-v)约2重量％的月桂基硫酸钠；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)约11重量％的微晶纤维素；(b-ii)约2重量％的交联羧甲基纤维素钠；及(b-iii)约1重量％的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)约5重量％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；(a-ii-1)约54重量％的甘露糖醇；(a-ii-2)约20重量％的微晶纤维素；(a-iii)约2重量％的羟基丙基纤维素；(a-iv)约3重量％的交联羧甲基纤维素钠；及(a-v)约2重量％的月桂基硫酸钠；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)约11重量％的微晶纤维素；(b-ii)约2重量％的交联羧甲基纤维素钠；及(b-iii)约1重量％的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，片剂包含有包含包衣剂的包衣层。在一些实施方案中，包衣剂选自：Opadry QX White 21A180025、Opadry I及Opadry II。在一些实施方案中，包衣剂为Opadry QX White 21A180025。在一些实施方案中，片剂包含占总核心重量的约0.5％至约10％的包衣剂。在一些实施方案中，片剂包含占总核心重量的约1％至约5％的包衣剂。在一些实施方案中，片剂包含占总核心重量的约2％至约4％的包衣剂。在一些实施方案中，片剂包含占总核心重量的约3％的包衣剂。在一些实施方案中，片剂包含占总核心重量的约0.5％至约10％的Opadry QX White 21A180025。在一些实施方案中，片剂包含占总核心重量的约1％至约5％的Opadry QX White 21A180025。在一些实施方案中，片剂包含占总核心重量的约2％至约4％的Opadry QX White 21A180025。在一些实施方案中，片剂包含占总核心重量的约3％的Opadry QX White 21A180025。
在一些实施方案中，总核心重量为约50mg。在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)约2.5mg(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(a-ii-1)占总核心重量的约27mg的甘露糖醇；(a-ii-2)占总核心重量的约10mg的微晶纤维素；(a-iii)占总核心重量的约1mg的羟基丙基纤维素；(a-iv)占总核心重量的约1.5mg的交联羧甲基纤维素钠；及(a-v)占总核心重量的约1mg的月桂基硫酸钠；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)占总核心重量的约5.5mg的微晶纤维素；(b-ii)占总核心重量的约1mg的交联羧甲基纤维素钠；及(b-iii)占总核心重量的约0.5mg的颗粒外润滑剂。在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)约2.5mg(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(a-ii-1)占总核心重量的约27mg的甘露糖醇；(a-ii-2)占总核心重量的约10mg的微晶纤维素；(a-iii)占总核心重量的约1mg的羟基丙基纤维素；(a-iv)占总核心重量的约1.5mg的交联羧甲基纤维素钠；及(a-v)占总核心重量的约1mg的月桂基硫酸钠；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)占总核心重量的约5.5mg的微晶纤维素；(b-ii)占总核心重量的约1mg的交联羧甲基纤维素钠；及(b-iii)占总核心重量的约0.5mg的硬脂酸镁。在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)约2.5mg(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；(a-ii-1)占总核心重量的约27mg的甘露糖醇；(a-ii-2)占总核心重量的约10mg的微晶纤维素；(a-iii)占总核心重量的约1mg的羟基丙基纤维素；(a-iv)占总核心重量的约1.5mg的交联羧甲基纤维素钠；及(a-v)占总核心重量的约1mg的月桂基硫酸钠；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)占总核心重量的约5.5mg的微晶纤维素；(b-ii)占总核心重量的约1mg的交联羧甲基纤维素钠；及(b-iii)占总核心重量的约0.5mg的硬脂酸镁。在一些实施方案中，片剂包含约1.5mg包衣剂。在一些实施方案中，包衣剂为Opadry QX White 21A180025。
在一些实施方案中，总核心重量为约100mg。在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)约20mg(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(a-ii-1)占总核心重量的约44mg的甘露糖醇；(a-ii-2)占总核心重量的约15mg的微晶纤维素；(a-iii)占总核心重量的约2mg的羟基丙基纤维素；(a-iv)占总核心重量的约3mg的交联羧甲基纤维素钠；及(a-v)占总核心重量的约2mg的月桂基硫酸钠；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)占总核心重量的约11mg的微晶纤维素；(b-ii)占总核心重量的约2mg的交联羧甲基纤维素钠；及(b-iii)占总核心重量的约1mg的颗粒外润滑剂。在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)约20mg(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(a-ii-1)占总核心重量的约44mg的甘露糖醇；(a-ii-2)占总核心重量的约15mg的微晶纤维素；(a-iii)占总核心重量的约2mg的羟基丙基纤维素；(a-iv)占总核心重量的约3mg的交联羧甲基纤维素钠；及(a-v)占总核心重量的约2mg的月桂基硫酸钠；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)占总核心重量的约11mg的微晶纤维素；(b-ii)占总核心重量的约2mg的交联羧甲基纤维素钠；及(b-iii)占总核心重量的约1mg的硬脂酸镁。在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)约20mg(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；(a-ii-1)占总核心重量的约44mg的甘露糖醇；(a-ii-2)占总核心重量的约15mg的微晶纤维素；(a-iii)占总核心重量的约2mg的羟基丙基纤维素；(a-iv)占总核心重量的约3mg的交联羧甲基纤维素钠；及(a-v)占总核心重量的约2mg的月桂基硫酸钠；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)占总核心重量的约11mg的微晶纤维素；(b-ii)占总核心重量的约2mg的交联羧甲基纤维素钠；及(b-iii)占总核心重量的约1mg的硬脂酸镁。在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)约5mg(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(a-ii-1)约54mg甘露糖醇；(a-ii-2)约20mg微晶纤维素；(a-iii)约2mg羟基丙基纤维素；(a-iv)约3mg交联羧甲基纤维素钠；及(a-v)约2mg月桂基硫酸钠；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)约11mg微晶纤维素；(b-ii)约2mg交联羧甲基纤维素钠；及(b-iii)约1mg颗粒外润滑剂。在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)约5mg(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(a-ii-1)约54mg甘露糖醇；(a-ii-2)约20mg微晶纤维素；(a-iii)约2mg羟基丙基纤维素；(a-iv)约3mg交联羧甲基纤维素钠；及(a-v)约2mg月桂基硫酸钠；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)约11mg微晶纤维素；(b-ii)约2mg交联羧甲基纤维素钠；及(b-iii)约1mg硬脂酸镁。在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)约5mg(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；(a-ii-1)约54mg甘露糖醇；(a-ii-2)约20mg微晶纤维素；(a-iii)约2mg羟基丙基纤维素；(a-iv)约3mg交联羧甲基纤维素钠；及(a-v)约2mg月桂基硫酸钠；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)约11mg微晶纤维素；(b-ii)约2mg交联羧甲基纤维素钠；及(b-iii)约1mg硬脂酸镁。在一些实施方案中，片剂包含约3mg包衣剂。在一些实施方案中，包衣剂为Opadry QXWhite 21A180025。
在一些实施方案中，总核心重量为约200mg。在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)占总核心重量的约40mg的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(a-ii-1)占总核心重量的约88mg的甘露糖醇；(a-ii-2)占总核心重量的约30mg的微晶纤维素；(a-iii)占总核心重量的约4mg的羟基丙基纤维素；(a-iv)占总核心重量的约6mg的交联羧甲基纤维素钠；及(a-v)占总核心重量的约4mg的月桂基硫酸钠；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)占总核心重量的约22mg的微晶纤维素；(b-ii)占总核心重量的约4mg的交联羧甲基纤维素钠；及(b-iii)占总核心重量的约2mg的颗粒外润滑剂。在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)占总核心重量的约40mg的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(a-ii-1)占总核心重量的约88mg的甘露糖醇；(a-ii-2)占总核心重量的约30mg的微晶纤维素；(a-iii)占总核心重量的约4mg的羟基丙基纤维素；(a-iv)占总核心重量的约6mg的交联羧甲基纤维素钠；及(a-v)占总核心重量的约4mg的月桂基硫酸钠；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)占总核心重量的约22mg的微晶纤维素；(b-ii)占总核心重量的约4mg的交联羧甲基纤维素钠；及(b-iii)占总核心重量的约2mg的硬脂酸镁。在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)占总核心重量的约40mg的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；(a-ii-1)占总核心重量的约88mg的甘露糖醇；(a-ii-2)占总核心重量的约30mg的微晶纤维素；(a-iii)占总核心重量的约4mg的羟基丙基纤维素；(a-iv)占总核心重量的约6mg的交联羧甲基纤维素钠；及(a-v)占总核心重量的约4mg的月桂基硫酸钠；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)占总核心重量的约22mg的微晶纤维素；(b-ii)占总核心重量的约4mg的交联羧甲基纤维素钠；及(b-iii)占总核心重量的约2mg的硬脂酸镁。在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)约10mg(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(a-ii-1)约108mg甘露糖醇；(a-ii-2)约40mg微晶纤维素；(a-iii)约4mg羟基丙基纤维素；(a-iv)约6mg交联羧甲基纤维素钠；及(a-v)约4mg月桂基硫酸钠；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)约22mg微晶纤维素；(b-ii)约4mg交联羧甲基纤维素钠；及(b-iii)约2mg颗粒外润滑剂。在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)约10mg(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(a-ii-1)约108mg甘露糖醇；(a-ii-2)约40mg微晶纤维素；(a-iii)约4mg羟基丙基纤维素；(a-iv)约6mg交联羧甲基纤维素钠；及(a-v)约4mg月桂基硫酸钠；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)约22mg微晶纤维素；(b-ii)约4mg交联羧甲基纤维素钠；及(b-iii)约2mg硬脂酸镁。在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)约10mg(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；(a-ii-1)约108mg甘露糖醇；(a-ii-2)约40mg微晶纤维素；(a-iii)约4mg羟基丙基纤维素；(a-iv)约6mg交联羧甲基纤维素钠；及(a-v)约4mg月桂基硫酸钠；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)约22mg微晶纤维素；(b-ii)约4mg交联羧甲基纤维素钠；及(b-iii)约2mg硬脂酸镁。在一些实施方案中，片剂包含约6mg包衣剂。在一些实施方案中，包衣剂为Opadry QX White 21A180025。
在一些实施方案中，总核心重量为约70mg。在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)约7mg(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(a-ii-1)约35mg甘露糖醇；(a-ii-2)约13.3mg微晶纤维素；(a-iii)约1.4mg羟基丙基纤维素；(a-iv)约2.1mg交联羧甲基纤维素钠；及(a-v)约1.4mg月桂基硫酸钠；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)约7.7mg微晶纤维素；(b-ii)约1.4mg交联羧甲基纤维素钠；及(b-iii)约0.7mg颗粒外润滑剂。在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)约7mg(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(a-ii-1)约35mg甘露糖醇；(a-ii-2)约13.3mg微晶纤维素；(a-iii)约1.4mg羟基丙基纤维素；(a-iv)约2.1mg交联羧甲基纤维素钠；及(a-v)约1.4mg硬脂酸镁；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)约7.7mg微晶纤维素；(b-ii)约1.4mg交联羧甲基纤维素钠；及(b-iii)约0.7mg颗粒外润滑剂。在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)约7mg(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；(a-ii-1)约35mg甘露糖醇；(a-ii-2)约13.3mg微晶纤维素；(a-iii)约1.4mg羟基丙基纤维素；(a-iv)约2.1mg交联羧甲基纤维素钠；及(a-v)约1.4mg硬脂酸镁；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)约7.7mg微晶纤维素；(b-ii)约1.4mg交联羧甲基纤维素钠；及(b-iii)约0.7mg颗粒外润滑剂。在一些实施方案中，片剂包含约2.1mg包衣剂。在一些实施方案中，包衣剂为Opadry QX White 21A180025。
在一些实施方案中，总核心重量为约400mg。在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)约40mg(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(a-ii-1)约200mg甘露糖醇；(a-ii-2)约76mg微晶纤维素；(a-iii)约8mg羟基丙基纤维素；(a-iv)约12mg交联羧甲基纤维素钠；及(a-v)约8mg月桂基硫酸钠；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)约44mg微晶纤维素；(b-ii)约8mg交联羧甲基纤维素钠；及(b-iii)约4mg颗粒外润滑剂。在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)约40mg(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；(a-ii-1)约200mg甘露糖醇；(a-ii-2)约76mg微晶纤维素；(a-iii)约8mg羟基丙基纤维素；(a-iv)约12mg交联羧甲基纤维素钠；及(a-v)约8mg月桂基硫酸钠；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)约44mg微晶纤维素；(b-ii)约8mg交联羧甲基纤维素钠；及(b-iii)约4mg硬脂酸镁。在一些实施方案中，核心包含：(a)颗粒内组分，其包含：(a-i)约40mg(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；(a-ii-1)约200mg甘露糖醇；(a-ii-2)约76mg微晶纤维素；(a-iii)约8mg羟基丙基纤维素；(a-iv)约12mg交联羧甲基纤维素钠；及(a-v)约8mg月桂基硫酸钠；及(b)颗粒外组分，其包含：(b-i)约44mg微晶纤维素；(b-ii)约8mg交联羧甲基纤维素钠；及(b-iii)约4mg硬脂酸镁。在一些实施方案中，片剂包含约12mg包衣剂。在一些实施方案中，包衣剂为Opadry QX White21A180025。
填充剂
填充剂为可添加至药物组合物或制剂的组分中以提高待配制(例如压片)的物质的散装重量，以达到所需重量的物质。填充剂包括(但不限于)粉末纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、高岭土、玉米淀粉、玉蜀黍淀粉、淀粉衍生物、预胶化淀粉、磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二钙、磷酸三钙、可压缩糖、糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、乳糖、右旋糖、麦芽糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、棉子糖、葡萄糖结合剂、海藻糖、麦芽糊精等。在一些实施方案中，填充剂选自：粉末纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、高岭土、玉米淀粉、玉蜀黍淀粉、淀粉衍生物、预胶化淀粉、磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二钙、磷酸三钙、可压缩糖、糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、乳糖、右旋糖、麦芽糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、棉子糖、葡萄糖结合剂、海藻糖、麦芽糊精及前述中的任一者的混合物。在一些实施方案中，填充剂选自：微晶纤维素、甘露糖醇及前述中的任一者的混合物。在一些实施方案中，填充剂包含甘露糖醇。在一些实施方案中，填充剂包含微晶纤维素。在一些实施方案中，填充剂包含微晶纤维素及甘露糖醇。
结合剂
结合剂为满足以下条件的物质：其可添加至药物组合物或制剂的组分中以充当粘合剂，以使药物组合物或制剂中所包含的粉末、颗粒及其他干燥成分结合在一起及赋予药物组合物或制剂所需机械强度。结合剂包括(但不限于)阿拉伯胶、阿拉伯树胶、海藻酸盐、海藻酸、玉米淀粉、共聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、山嵛酸甘油酯、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羧基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钙、羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、乳糖、聚乙烯醇、聚维酮、聚氧化乙烯、聚丙烯酸酯、马铃薯淀粉、预胶化淀粉、海藻酸钠、淀粉钠、羧基甲基纤维素钠、淀粉等。在一些实施方案中，结合剂选自：阿拉伯胶、阿拉伯树胶、海藻酸盐、海藻酸、玉米淀粉、共聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、山嵛酸甘油酯、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羧基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钙、羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、乳糖、聚乙烯醇、聚维酮、聚氧化乙烯、聚丙烯酸酯、马铃薯淀粉、预胶化淀粉、海藻酸钠、淀粉钠、羧基甲基纤维素钠、淀粉及前述中的任一者的混合物。在一些实施方案中，结合剂选自：羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羧基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钙、羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羧基甲基纤维素钠及前述中的任一者的混合物。在一些实施方案中，结合剂为羟基丙基纤维素。
崩解剂
崩解剂为可添加至药物组合物或制剂的组分中以帮助其崩解的物质。崩解剂可经配制以使得固体药物组合物或制剂在与水分接触时快速裂解。崩解剂包括(但不限于)海藻酸、交联羧甲基纤维素钠、纤维素、羧基甲基纤维素钙、羧基甲基纤维素钠、微晶纤维素、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、低取代的羟基丙基纤维素、波拉克林钾、预胶化淀粉、部分水解淀粉、羧基甲基淀粉钠、淀粉、海藻酸钠、羧基甲基纤维素钠及前述中的任一者的混合物。在一些实施方案中，崩解剂选自：海藻酸、交联羧甲基纤维素钠、纤维素、羧基甲基纤维素钙、羧基甲基纤维素钠、微晶纤维素、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、低取代的羟基丙基纤维素、波拉克林钾、预胶化淀粉、部分水解淀粉、羧基甲基淀粉钠、淀粉、海藻酸钠、羧基甲基纤维素钠及前述中的任一者的混合物。在一些实施方案中，崩解剂选自：交联羧甲基纤维素钠、纤维素、羧基甲基纤维素钙、羧基甲基纤维素钠、微晶纤维素、低取代的羟基丙基纤维素及前述中的任一者的混合物。在一些实施方案中，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
表面活性剂
表面活性剂为可添加至药物组合物或制剂的组分中以降低两种液体之间或固体与液体之间的表面张力及提高溶解性的物质。表面活性剂包括(但不限于)氯化十六烷基吡啶、十七亚乙基氧基十六醇、卵磷脂、聚氧乙烯硬脂酸酯、壬苯醇醚9、壬苯醇醚10、辛苯聚醇9、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、司盘20、司盘40、司盘60、司盘80、司盘85、聚山梨醇酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯21、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、脂肪醇硫酸酯的钠盐、月桂基硫酸钠、磺基丁二酸酯的钠盐、磺基丁二酸钠二辛酯、脂肪酸与醇的偏酯、单硬脂酸丙三醇酯、单油酸甘油酯、脂肪醇与聚氧乙烯的醚、脂肪酸与聚氧乙烯的酯、环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物
苯扎氯铵、乙氧基化三酸甘油酯等。在一些实施方案中，表面活性剂选自：脂肪醇硫酸酯的钠盐、月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠及前述中的任一者的混合物。在一些实施方案中，表面活性剂为月桂基硫酸钠。
润滑剂
润滑剂为可添加至本发明的组合物的组分中以减少固体制剂与用于产生单位剂型的设备的黏着的物质。润滑剂包括(但不限于)氢化蓖麻油、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸钙、山嵛酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、双棕榈酸硬脂酸甘油酯、山嵛酰基聚乙二醇-8甘油酯、硬脂酰反丁烯二酸钠、硬脂酸、滑石、硬脂酸锌、矿物油、聚乙二醇、泊洛沙姆、月桂基硫酸钠等。在一些实施方案中，润滑剂选自：氢化蓖麻油、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌及前述中的任一者的混合物。在一些实施方案中，润滑剂为硬脂酸镁。
包衣剂
包衣剂为可以包裹药物组合物或制剂的组分的外层形式添加的物质。包衣剂包括(但不限于)Opadry QX White 21A180025、Opadry I、Opadry II等。在一些实施方案中，包衣剂选自：Opadry QX White 21A180025、Opadry I及Opadry II。在一些实施方案中，包衣剂为Opadry QX White 21A180025。
其他试剂
意欲用于制备口服剂型(诸如片剂及胶囊)的药物组合物或制剂可进一步含有一或多种选自以下的试剂以提供药学上精致及适口的制剂：甜味剂、调味剂、着色剂及防腐剂。
方法
本文中亦提供用于制备本文中所描述的片剂的方法，其中该方法包含：(1)制备包含以下的颗粒：(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐、颗粒内填充剂、颗粒内结合剂、颗粒内崩解剂及颗粒内表面活性剂；(2)研磨包含以下的颗粒以形成颗粒内组分：(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐、颗粒内填充剂、颗粒内结合剂、颗粒内崩解剂及颗粒内表面活性剂；(3)共混颗粒内组分与颗粒外填充剂、颗粒外崩解剂及颗粒外润滑剂，以形成最终共混混合物；(4)压缩最终共混混合物以形成核心；(5)任选地用包衣层包覆核心。
在一些实施方案中，制备包含(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐、颗粒内填充剂、颗粒内结合剂、颗粒内崩解剂及颗粒内表面活性剂的颗粒包含湿法制粒步骤。在一些实施方案中，用高剪切力制粒机进行湿法制粒步骤。在一些实施方案中，用流化床制粒机进行湿法制粒步骤。在一些实施方案中，用鼓式制粒机进行湿法制粒步骤。在一些实施方案中，湿法制粒步骤进一步包含湿式研磨步骤。在一些实施方案中，用锥形研磨机进行湿式研磨步骤。在一些实施方案中，用涡轮研磨机或锤式研磨机进行湿式研磨步骤。在一些实施方案中，制备包含(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐、颗粒内填充剂、颗粒内结合剂、颗粒内崩解剂及颗粒内表面活性剂的颗粒进一步包含使颗粒干燥。在一些实施方案中，在流化床干燥器中进行颗粒干燥。在一些实施方案中，在盘式干燥器中进行颗粒干燥。在一些实施方案中，在带式干燥器中进行颗粒干燥。在一些实施方案中，在真空盘式干燥器中进行颗粒干燥。在一些实施方案中，在旋转干燥器中进行颗粒干燥。
在一些实施方案中，用锥形研磨机研磨包含以下的颗粒：(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐、颗粒内填充剂、颗粒内结合剂、颗粒内崩解剂及颗粒内表面活性剂。在一些实施方案中，用涡轮研磨机或锤式研磨机研磨包含以下的颗粒：(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐、颗粒内填充剂、颗粒内结合剂、颗粒内崩解剂及颗粒内表面活性剂。
在一些实施方案中，在V型共混器中共混颗粒内组分与颗粒外填充剂、颗粒外崩解剂及颗粒外润滑剂。在一些实施方案中，在八角形共混器中共混颗粒内组分与颗粒外填充剂、颗粒外崩解剂及颗粒外润滑剂。在一些实施方案中，在质量共混器(mass blender)中共混颗粒内组分与颗粒外填充剂、颗粒外崩解剂及颗粒外润滑剂。在一些实施方案中，在双锥式共混器中共混颗粒内组分与颗粒外填充剂、颗粒外崩解剂及颗粒外润滑剂。在一些实施方案中，在垂直共混器中共混颗粒内组分与颗粒外填充剂、颗粒外崩解剂及颗粒外润滑剂。
在一些实施方案中，用旋转式压片机进行压缩最终共混混合物以形成核心。在一些实施方案中，用单冲压片机进行压缩最终共混混合物以形成核心。
在一些实施方案中，方法包含用包衣层包覆核心。在一些实施方案中，使用常规包衣盘(诸如佩氏盘(Pelligrini pan)、浸入式剑型盘或浸入式管型盘)用包衣层包覆核心。在一些实施方案中，使用穿孔包衣盘(诸如Accela-Cota盘、hi-包衣器(hi-coater)、dria包衣器(dria coater)、Glatt盘包衣设备、Huttlin蝶形盘或Dumoulin Coating设备)用包衣层包覆核心。
在一些实施方案中，提供用于制备本文中所描述的片剂的方法，其中该方法包含：(1)制备包含以下的颗粒：(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、颗粒内填充剂、颗粒内结合剂、颗粒内崩解剂及颗粒内表面活性剂；(2)研磨包含以下的颗粒以形成颗粒内组分：(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、颗粒内填充剂、颗粒内结合剂、颗粒内崩解剂及颗粒内表面活性剂；(3)共混颗粒内组分与颗粒外填充剂、颗粒外崩解剂及颗粒外润滑剂，以形成最终共混混合物；(4)压缩最终共混混合物以形成核心；(5)任选地用包衣层包覆核心。
在一些实施方案中，制备包含(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、颗粒内填充剂、颗粒内结合剂、颗粒内崩解剂及颗粒内表面活性剂的颗粒包含湿法制粒步骤。在一些实施方案中，用高剪切力制粒机进行湿法制粒步骤。在一些实施方案中，用流化床制粒机进行湿法制粒步骤。在一些实施方案中，用鼓式制粒机进行湿法制粒步骤。在一些实施方案中，湿法制粒步骤进一步包含湿式研磨步骤。在一些实施方案中，用锥形研磨机进行湿式研磨步骤。在一些实施方案中，用涡轮研磨机或锤式研磨机进行湿式研磨步骤。在一些实施方案中，制备包含(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、颗粒内填充剂、颗粒内结合剂、颗粒内崩解剂及颗粒内表面活性剂的颗粒进一步包含使颗粒干燥。在一些实施方案中，在流化床干燥器中进行颗粒干燥。在一些实施方案中，在盘式干燥器中进行颗粒干燥。在一些实施方案中，在带式干燥器中进行颗粒干燥。在一些实施方案中，在真空盘式干燥器中进行颗粒干燥。在一些实施方案中，在旋转干燥器中进行颗粒干燥。
在一些实施方案中，用锥形研磨机研磨包含以下的颗粒：(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、颗粒内填充剂、颗粒内结合剂、颗粒内崩解剂及颗粒内表面活性剂。在一些实施方案中，用涡轮研磨机或锤式研磨机研磨包含以下的颗粒：(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、颗粒内填充剂、颗粒内结合剂、颗粒内崩解剂及颗粒内表面活性剂。
在一些实施方案中，在V型共混器中共混颗粒内组分与颗粒外填充剂、颗粒外崩解剂及颗粒外润滑剂。在一些实施方案中，在八角形共混器中共混颗粒内组分与颗粒外填充剂、颗粒外崩解剂及颗粒外润滑剂。在一些实施方案中，在质量共混器中共混颗粒内组分与颗粒外填充剂、颗粒外崩解剂及颗粒外润滑剂。在一些实施方案中，在双锥式共混器中共混颗粒内组分与颗粒外填充剂、颗粒外崩解剂及颗粒外润滑剂。在一些实施方案中，在垂直共混器中共混颗粒内组分与颗粒外填充剂、颗粒外崩解剂及颗粒外润滑剂。
在一些实施方案中，用旋转式压片机进行压缩最终共混混合物以形成核心。在一些实施方案中，用单冲压片机进行压缩最终共混混合物以形成核心。
在一些实施方案中，方法包含用包衣层包覆核心。在一些实施方案中，使用常规包衣盘(诸如佩氏盘、浸入式剑型盘或浸入式管型盘)用包衣层包覆核心。在一些实施方案中，使用穿孔包衣盘(诸如Accela-Cota盘、hi-包衣器、dria包衣器、Glatt盘包衣设备、Huttlin蝶形盘或Dumoulin Coating设备)用包衣层包覆核心。
使用方法
本文中所描述和/或公开的制剂或片剂可用于治疗或预防受试者中的疾病或病症。
不受理论约束，据信(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺通过抑制肌球蛋白来起作用。此抑制作用潜在地降低与肌动蛋白微丝相互作用的独立的肌球蛋白头的数目，从而减少收缩量。减少心肌的收缩对于治疗其中收缩过度为一种问题的心脏病而言可为重要的。在一些实施方案中，提供用于治疗或预防受试者中的心脏病的方法，其包括向有需要的受试者给予如本文中所描述的制剂或片剂。在一些实施方案中，提供用于治疗或预防有需要的受试者中的心脏病的方法，其包括向受试者给予治疗有效量的如本文中所描述的制剂或片剂。在一些实施方案中，提供用于治疗有需要的受试者中的心脏病的方法，其包括向受试者给予治疗有效量的如本文中所描述的制剂或片剂。在一些实施方案中，提供用于治疗有需要的受试者中的已确定的或已诊断的心脏病的方法，其包括向受试者给予治疗有效量的如本文中所描述的制剂或片剂。在一些实施方案中，提供用于预防有需要的受试者中的心脏病的方法，其包括向受试者给予治疗有效量的如本文中所描述的制剂或片剂。
本文中亦提供如本文中所描述的制剂或片剂的用途，其用于制造用以治疗受试者中的心脏病的药物。在一些方面中，提供如本文中所描述的制剂或片剂，其用于通过疗法来治疗人类或动物体的方法。在一些实施方案中，本文中提供如本文中所描述的制剂或片剂，其用于通过疗法来治疗人类或动物体的方法。在一些实施方案中，本文中提供如本文中所描述的制剂或片剂，其用于治疗或预防心脏病。在一些实施方案中，本文中提供如本文中所描述的制剂或片剂，其用于治疗心脏病。在一些实施方案中，本文中提供如本文中所描述的制剂或片剂，其用于治疗已确定的或已诊断的心脏病。在其他实施方案中，本文中提供如本文中所描述的制剂或片剂，其用于预防心脏病。在一些实施方案中，本文中提供如本文中所描述的制剂或片剂，其用于治疗与HCM相关的疾病或病症。在一些实施方案中，本文中提供如本文中所描述的制剂或片剂，其用于治疗与继发性左心室壁增厚相关的疾病或病症。在一些实施方案中，本文中提供如本文中所描述的制剂或片剂，其用于改善与心脏病相关的症状。在一些实施方案中，本文中提供如本文中所描述的制剂或片剂，其用于降低与心脏病相关的症状的风险。在一些实施方案中，本文中提供如本文中所描述的制剂或片剂，其用于治疗与左心室腔过小、腔闭塞、高动力性左心室收缩、左心室的血液流出受阻、心脏肥大、心搏出量过小、左心室松弛减弱、左心室充盈压力过高、心肌缺血或心脏纤维化相关的疾病或病症。在一些实施方案中，本文中提供如本文中所描述的制剂或片剂，其用于治疗与左心室腔过小及腔闭塞、高动力性左心室收缩、心肌缺血或心脏纤维化相关的疾病或病症。在一些实施方案中，本文中提供如本文中所描述的制剂或片剂，其用于治疗肌肉萎缩症。在一些实施方案中，本文中提供如本文中所描述的制剂或片剂，其用于治疗糖原贮积症。在一些实施方案中，本文中提供如本文中所描述的制剂或片剂，其用于调节心脏肌节，诸如抑制心脏肌节。在一些实施方案中，本文中提供如本文中所描述的制剂或片剂，其用于增强心脏肌球蛋白。
在一些实施方案中，受试者为哺乳动物。在一些实施方案中，受试者为小鼠、大鼠、犬、猫、猪、羊、马、牛或人类。在一些实施方案中，受试者为人类。在一些实施方案中，受试者患有已确定的或已诊断的心脏病。在一些实施方案中，受试者患有已确定的或已诊断的肥厚性心肌病(HCM)。在一些实施方案中，受试者具有产生心脏病的风险。在一些实施方案中，受试者具有可增加心脏病风险的突变。在一些实施方案中，受试者具有可增加肥厚性心肌病(HCM)风险的突变。在一些实施方案中，突变为肌节突变。在一些实施方案中，突变为肌球蛋白重链β(MHC-β)、心肌肌钙蛋白T(cTnT)、原肌球蛋白α-1链(TPM1)、心脏型肌球蛋白结合蛋白质C(MYBPC3)、心肌肌钙蛋白I(cTnI)、肌球蛋白必需轻链(ELC)、肌联蛋白(TTN)、肌球蛋白调节性轻链2心室/心肌同工型(MLC-2)、心肌α肌动蛋白、肌肉LIM蛋白质(MLP)或蛋白激酶AMP活化的非催化性亚基γ2(PRKAG2)中的突变。在一些实施方案中，突变为MHC-β中的突变。在一些实施方案中，受试者患有不具有经证实的遗传病因的已确定的或已诊断的肥厚性心肌病。
在一些实施方案中，受试者具有高进行性症状的风险。在一些实施方案中，受试者具有高心房纤颤、室性心动过速、中风和/或猝死的风险。在一些实施方案中，受试者具有降低的运动能力。在一些实施方案中，降低的运动能力是与年龄匹配的对照群体相比。在一些实施方案中，受试者符合用于治疗心脏病的手术介入或经皮消融术的条件。
在一些实施方案中，心脏病为肥厚性心肌病(HCM)。在一些实施方案中，心脏病为阻塞性HCM。在一些实施方案中，心脏病为非阻塞性HCM。在一些实施方案中，HCM与肌节突变相关。在一些实施方案中，HCM与非肌节突变相关。在一些实施方案中，心脏病为由肌节和/或非肌节突变引起的阻塞性或非阻塞性HCM。在一些实施方案中，肌节突变为肌球蛋白重链β(MHC-β)、心肌肌钙蛋白T(cTnT)、原肌球蛋白α-1链(TPM1)、心脏型肌球蛋白结合蛋白质C(MYBPC3)、心肌肌钙蛋白I(cTnI)、肌球蛋白必需轻链(ELC)、肌联蛋白(TTN)、肌球蛋白调节性轻链2心室/心肌同工型(MLC-2)、心肌α肌动蛋白或肌肉LIM蛋白质(MLP)中的突变。在一些实施方案中，肌节突变为MHC-β中的突变。在一些实施方案中，非肌节突变为蛋白激酶AMP活化的非催化性亚基γ2(PRKAG2)中的突变。
在一些实施方案中，本文中提供用于治疗与HCM相关的疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者给予如本文中所描述的制剂或片剂。在一些实施方案中，疾病或病症为法布里氏病、达农氏病、线粒体心肌病或努南氏综合征。
本文中亦提供如本文中所描述的制剂或片剂的用途，其用于制造用以治疗与HCM相关的疾病或病症的药物。
在一些实施方案中，心脏病为射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)。在一些实施方案中，心脏病为舒张功能障碍。在一些实施方案中，心脏病为心肌病。在一些实施方案中，心脏病为原发性或继发性限制型心肌病。在一些实施方案中，心脏病为由冠状动脉疾病引起的病症或症状。在一些实施方案中，心脏病为心肌梗塞或心绞痛。在一些实施方案中，心脏病为左心室流出道阻塞。在一些实施方案中，心脏病为高血压性心脏病。在一些实施方案中，心脏病为先天性心脏病。在一些实施方案中，心脏病为心脏缺血和/或冠心病。在一些实施方案中，心脏病为糖尿病性心脏病。在其他实施方案中，心脏病为充血性心力衰竭。在一些实施方案中，心脏病为右心衰竭。在其他实施方案中，心脏病为心肾综合征。在一些实施方案中，心脏病为浸润性心肌病。在一些实施方案中，心脏病为心脏衰老或由衰老引起的舒张功能障碍病症或与心脏衰老或由衰老引起的舒张功能障碍相关的病症。在一些实施方案中，心脏病为左心室肥大和/或同心性左心室重构病症或与左心室肥大和/或同心性左心室重构相关的病症。
在一些实施方案中，提供用于治疗受试者中的与继发性左心室壁增厚相关的疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者给予如本文中所描述的制剂或片剂。在一些实施方案中，疾病为高血压、瓣膜性心脏病(主动脉瓣狭窄、二尖瓣反流)、代谢综合征(糖尿病、肥胖症)、末期肾病、硬皮病、睡眠呼吸暂停、淀粉样变性、法布里氏病、弗里德赖希氏共济失调、达农氏病、努南氏综合征及庞贝氏症。
本文中亦提供如本文中所描述的制剂或片剂的用途，其用于制造用以治疗与继发性左心室壁增厚相关的疾病或病症的药物。
在一些实施方案中，提供用于改善受试者中的与心脏病相关的症状的方法，其包括向有需要的受试者给予如本文中所描述的制剂或片剂，其中该症状为一或多种选自以下的症状：心脏弹性不良或降低、舒张性左心室松弛不良或降低、左心房压力异常(例如左心房压力异常高)、突发性或永久性心房纤颤、左心房及肺毛细血管楔压增加、左心室舒张压力增加、晕厥、在舒张期间的心室松弛、心室纤维化、左心室肥大、左心室质量(leftventricular mass)、左心室壁厚度增加、左心室中腔阻塞、二尖瓣的收缩期前向运动增加、左心室流出道阻塞、胸部疼痛、劳力性呼吸困难、晕厥前、运动能力异常及疲劳。
在一些实施方案中，提供用于降低受试者中的与心脏病相关的症状的风险的方法，其包括向有需要的受试者给予如本文中所描述的制剂或片剂，其中该症状为一或多种选自以下的症状：心源性猝死、心脏弹性不良或降低、舒张性左心室松弛不良或降低、左心房压力异常(例如左心房压力异常高)、突发性或永久性心房纤颤、左心房及肺毛细血管楔压增加、左心室舒张压力增加、晕厥、在舒张期间的心室松弛、心室纤维化、左心室肥大、左心室质量、左心室壁厚度增加、左心室中腔阻塞、二尖瓣的收缩期前向运动增加、左心室流出道阻塞、胸部疼痛、劳力性呼吸困难、晕厥前、运动能力异常及疲劳。
在一些实施方案中，提供用于治疗受试者中的与左心室腔过小、腔闭塞、高动力性左心室收缩、左心室的血液流出受阻、心脏肥大、心搏出量过小、左心室松弛减弱、左心室充盈压力过高、心肌缺血或心脏纤维化相关的疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者给予如本文中所描述的制剂或片剂。
在一些实施方案中，提供用于治疗受试者中的与左心室腔过小及腔闭塞、高动力性左心室收缩、心肌缺血或心脏纤维化相关的疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者给予如本文中所描述的制剂或片剂。
本文中亦提供如本文中所描述的制剂或片剂的用途，其用于制造用以治疗与左心室腔过小及腔闭塞、高动力性左心室收缩、心肌缺血或心脏纤维化相关的疾病或病症的药物。
在一些实施方案中，提供用于治疗受试者中的肌肉萎缩症(例如杜氏肌营养不良)的方法，其包括向有需要的受试者给予如本文中所描述的制剂或片剂。本文中亦提供如本文中所描述的制剂或片剂的用途，其用于制造用以治疗肌肉萎缩症(例如杜氏肌营养不良)的药物。
在一些实施方案中，提供用于治疗受试者中的糖原贮积症的方法，其包括向有需要的受试者给予如本文中所描述的制剂或片剂。本文中亦提供如本文中所描述的制剂或片剂的用途，其用于制造用以治疗糖原贮积症的药物。
亦提供用于调节受试者中的心脏肌节的方法，该方法包含向有需要的受试者给予治疗有效量的如本文中所描述的制剂或片剂。在一些实施方案中，提供用于抑制心脏肌节的方法，其包含使心脏肌节与如本文中所描述的制剂或片剂接触。此外，本文中提供如本文中所描述的制剂或片剂的用途，其用于制造用以抑制受试者的心脏肌节的药物。
亦提供用于增强受试者的心脏肌球蛋白的方法，该方法包含向有需要的受试者给予治疗有效量的如本文中所描述的制剂或片剂。此外，本文中提供如本文中所描述的制剂或片剂的用途，其用于制造用以增强受试者的心脏肌球蛋白的药物。
在一些实施方案中，本文中提供的方法进一步包含监测治疗的有效性。指南的实施例包括(但不限于)以下中的一或多者的改良：纽约心脏协会(New York HeartAssociation；NYHA)功能分类、运动能力、心脏弹性、舒张性左心室松弛、左心房压力、突发性或永久性心房纤颤、左心房及肺毛细血管楔压、左心室舒张压力、晕厥、在舒张期间的心室松弛、心室纤维化、左心室肥大、左心室质量、左心室壁厚度、左心室中腔阻塞、二尖瓣的收缩期前向运动增加、左心室流出道阻塞、胸部疼痛、劳力性呼吸困难、晕厥前、运动能力异常及疲劳。这些指标可通过本领域已知的技术监测，包括自我报告；ECG，包括动态ECG；超声波心动描记术；心脏MRI；CT；活检；心肺运动测试(CPET)；及体动记录仪。
在一些实施方案中，本文中所描述和/或公开的制剂或片剂降低心肌细胞的收缩性。在一些实施方案中，本文中所描述和/或公开的制剂或片剂使心肌细胞的收缩性降低超过40％，诸如超过45％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施方案中，本文中所描述和/或公开的制剂或片剂使心肌细胞的收缩性降低40％-90％，诸如40％-80％、40-70％、50％-90％、50％-80％或50％-70％。在一些实施方案中，本文中所描述和/或公开的制剂或片剂不显著改变心肌细胞中的钙瞬变。在一些实施方案中，本文中所描述和/或公开的制剂或片剂降低心肌细胞中的ATP酶活性。用于测量收缩性、ATP酶活性及钙瞬变的方法为本领域已知的，例如通过钙标记、电生理学记录及显微成像。在一些实施方案中，本文中所描述和/或公开的制剂或片剂不显著抑制或诱导细胞色素P450(CYP)蛋白质。
在一些实施方案中，在治疗之前，受试者的左心室壁厚度高于正常值。在一些实施方案中，在治疗之前，受试者的左心室壁厚度大于15mm，诸如大于18mm、20mm、22mm、25mm或30mm。在一些实施方案中，在治疗后，左心室壁厚度降低超过5％，诸如超过8％、10％、12％、15％、20％或30％。可通过本领域已知的方法测量左心室壁厚度，诸如通过超声波心动描记术、CT扫描或心脏MRI。
在一些实施方案中，在治疗之前，受试者患有异常心脏纤维化。在一些实施方案中，在治疗后，异常心脏纤维化降低超过5％，诸如超过8％、10％、12％、15％、20％或30％。可通过本领域已知的方法测量心脏纤维化，诸如通过活检或心脏MRI。
在一些实施方案中，在治疗之前，受试者患有运动能力降低。在一些实施方案中，在治疗后，受试者的运动能力增加超过5％，诸如超过8％、10％、12％、15％、20％或30％。在一些实施方案中，通过心肺运动测试(CPET)测量运动能力。CPET测量耗氧量(最大VO2)的变化。测量CPET及最大VO2的方法为本领域熟知的(Malhotra等人,JACC:Heart Failure,2016,4(8):607-616；Guazzi等人,J Amer College Cardiol,2017,70(13):1618-1636；Rowin等人,JACC:Cariovasc Imaging,2017,10(11):1374-1386)。在一些实施方案中，在治疗后，最大VO2改良超过1mL/kg/m2，诸如超过1.2mL/kg/m2、1.4mL/kg/m2、1.5mL/kg/m2、1.7mL/kg/m2、2mL/kg/m2、2.2mL/kg/m2、2.5mL/kg/m2、3mL/kg/m2、3.2mL/kg/m2或3.5mL/kg/m2。
在一些实施方案中，在治疗之前，受试者的纽约心脏协会(NYHA)功能分类为II、III或IV。在一些实施方案中，在治疗之前，受试者的纽约心脏协会(NYHA)功能分类为III或IV。在一些实施方案中，在治疗之前，受试者的纽约心脏协会(NYHA)功能分类为IV。在一些实施方案中，在治疗后，受试者保持相同的NYHA功能类别或具有降低的NYHA功能类别。
在一些实施方案中，在治疗后，最大VO2改良超过1mL/kg/m2，诸如超过1.2mL/kg/m2、1.4mL/kg/m2、1.5mL/kg/m2、1.7mL/kg/m2或2mL/kg/m2，且受试者具有降低的NYHA功能类别。在一些实施方案中，在治疗后，最大VO2改良超过2.5mL/kg/m2、3mL/kg/m2、3.2mL/kg/m2或3.5mL/kg/m2且受试者保持相同的NYHA功能类别或具有降低的NYHA功能类别。
在一些实施方案中，在治疗后，受试者的每天功能和/或活性水平得到改良。经改良的每天功能和/或活动水平可例如通过日志或体动记录仪(诸如
或
类监测器)测量。
在一些实施方案中，在治疗后，受试者具有以下中的一或多者：呼吸短促降低、胸部疼痛降低、心律不齐负荷(诸如心房纤颤及心室性心律不齐)降低、心力衰竭的发病率降低及心室流出阻塞降低。
试剂盒
亦提供含有本文中所提供的制剂或片剂中的任一者的制品及试剂盒。制品可包含具有标签的容器。适合的容器包括例如瓶子、小瓶及试管。容器可由多种材料形成，诸如玻璃或塑料。容器可容纳本文中所提供的药物组合物。容器上的标签可指示药物组合物用于预防、治疗或抑制本文中所描述的病症，且亦可指示用于体内或体外用途的说明。
在一个方面中，本文中提供一种试剂盒，其含有如本文中所描述的制剂或片剂及使用说明书。试剂盒可含有用于治疗有需要的受试者中的心脏病的使用说明书。试剂盒亦可含有无菌封装。
组合
本文中所描述和/或公开的制剂或片剂可单独或与其他适用于治疗前述障碍、疾病或病症的疗法和/或治疗剂组合给予。
本文中所描述和/或公开的制剂或片剂可与一或多种其他疗法组合以治疗心脏病，诸如HCM或HFpEF。在一些实施方案中，该一或多种疗法包括通过下调心脏的神经激素刺激来阻滞心力衰竭的进程及尝试防止心脏重构的疗法(例如ACE抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(ARB)、β-阻断剂、醛固酮受体拮抗剂或神经内肽酶抑制剂)。在一些实施方案中，该一或多种疗法包括通过刺激心肌收缩性来改良心脏功能的疗法(例如正性心肌收缩剂，诸如β-肾上腺素激动剂多巴酚丁胺(dobutamine)或磷酸二酯酶抑制剂米利酮(milrinone))。在其他实施方案中，该一或多种疗法包括降低心脏前负荷(例如利尿剂，诸如呋喃苯胺酸(furosemide))或后负荷(任何类别的血管扩张剂，包括(但不限于)钙离子通道阻滞剂、磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、肾素抑制剂或平滑肌肌球蛋白调节剂)的疗法。
本文中所描述和/或公开的制剂或片剂可与一或多种其他疗法组合以治疗HCM或HFpEF。在一些实施方案中，本文中所描述和/或公开的制剂或片剂可与β-阻断剂、维拉帕米(verapamil)和/或丙吡胺(disopyramide)组合。
列举的实施方案
实施方案1.一种制剂，其包含：
(i).(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；
(ii).填充剂；
(iii).结合剂；
(iv).崩解剂；
(v).表面活性剂；及
(vi).润滑剂。
实施方案2.如实施方案1的制剂，其中填充剂选自：粉末纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、高岭土、玉米淀粉、玉蜀黍淀粉、淀粉衍生物、预胶化淀粉、磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二钙、磷酸三钙、可压缩糖、糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、乳糖、右旋糖、麦芽糖、蔗糖(sucrose)、葡萄糖、果糖、蔗糖(saccharose)、棉子糖、葡萄糖结合剂、海藻糖、麦芽糊精及前述中的任一者的混合物。
实施方案3.如实施方案1或2的制剂，其中结合剂选自：阿拉伯胶、阿拉伯树胶、海藻酸盐、海藻酸、玉米淀粉、共聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、山嵛酸甘油酯、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羧基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钙、羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、乳糖、聚乙烯醇、聚维酮、聚氧化乙烯、聚丙烯酸酯、马铃薯淀粉、预胶化淀粉、海藻酸钠、淀粉钠、羧基甲基纤维素钠、淀粉及前述中的任一者的混合物。
实施方案4.如实施方案1至3中任一项的制剂，其中崩解剂选自：海藻酸、交联羧甲基纤维素钠、纤维素、羧基甲基纤维素钙、羧基甲基纤维素钠、微晶纤维素、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、低取代的羟基丙基纤维素、波拉克林钾、预胶化淀粉、部分水解淀粉、羧基甲基淀粉钠、淀粉、海藻酸钠、羧基甲基纤维素钠及前述中的任一者的混合物。
实施方案5.如实施方案1至4中任一项的制剂，其中表面活性剂选自：氯化十六烷基吡啶、十七亚乙基氧基十六醇、卵磷脂、聚氧乙烯硬脂酸酯、壬苯醇醚9、壬苯醇醚10、辛苯聚醇9、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、司盘20、司盘40、司盘60、司盘80、司盘85、聚山梨醇酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯21、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、脂肪醇硫酸酯的钠盐、月桂基硫酸钠、磺基丁二酸酯的钠盐、磺基丁二酸钠二辛酯、脂肪酸与醇的偏酯、单硬脂酸丙三醇酯、单油酸甘油酯、脂肪醇与聚氧乙烯的醚、脂肪酸与聚氧乙烯的酯、环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物
苯扎氯铵、乙氧基化三酸甘油酯及前述中的任一者的混合物。
实施方案6.如实施方案1至5中任一项的制剂，其中润滑剂选自：氢化蓖麻油、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸钙、山嵛酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、双棕榈酸硬脂酸甘油酯、山嵛酰基聚乙二醇-8甘油酯、硬脂酰反丁烯二酸钠、硬脂酸、滑石、硬脂酸锌、矿物油、聚乙二醇、泊洛沙姆、月桂基硫酸钠及前述中的任一者的混合物。
实施方案7.如实施方案1至6中任一项的制剂，其中该制剂包含：
(i).约1重量％至约80重量％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；
(ii).约15重量％至约90重量％的填充剂；
(iii).约0.1重量％至约10重量％的结合剂；
(iv).约1重量％至约10重量％的崩解剂；
(v).约0.1重量％至约10重量％的表面活性剂；及
(vi).约0.1重量％至约10重量％的润滑剂。
实施方案8.如实施方案1至7中任一项的制剂，其中该制剂包含：
(i).约1重量％至约50重量％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；
(ii).约40重量％至约80重量％的填充剂；
(iii).约0.5重量％至约5重量％的结合剂；
(iv).约2重量％至约8重量％的崩解剂；
(v).约0.5重量％至约5重量％的表面活性剂；及
(vi).约0.5重量％至约5重量％的润滑剂。
实施方案9.如实施方案1至8中任一项的制剂，其中该制剂包含：
(i).约10重量％至约30重量％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；
(ii).约60重量％至约80重量％的填充剂；
(iii).约1重量％至约3重量％的结合剂；
(iv).约4重量％至约6重量％的崩解剂；
(v).约1重量％至约3重量％的表面活性剂；及
(vi).约0.5重量％至约1.5重量％的润滑剂。
实施方案10.如实施方案1至9中任一项的制剂，其中该制剂包含：
(i).约20重量％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；
(ii).约70重量％的填充剂；
(iii).约2重量％的结合剂；
(iv).约5重量％的崩解剂；
(v).约2重量％的表面活性剂；及
(vi).约1重量％的润滑剂。
实施方案11.如实施方案1至8中任一项的制剂，其中该制剂包含：
(i).约1重量％至约10重量％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；
(ii).约70重量％至约90重量％的填充剂；
(iii).约1重量％至约3重量％的结合剂；
(iv).约4重量％至约6重量％的崩解剂；
(v).约1重量％至约3重量％的表面活性剂；及
(vi).约0.5重量％至约1.5重量％的润滑剂。
实施方案12.如实施方案1至8及11中任一项的制剂，其中该制剂包含：
(i).约5重量％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；
(ii).约85重量％的填充剂；
(iii).约2重量％的结合剂；
(iv).约5重量％的崩解剂；
(v).约2重量％的表面活性剂；及
(vi).约1重量％的润滑剂。
实施方案13.如实施方案1至9及11中任一项的制剂，其中该制剂包含：
(i).约10重量％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；
(ii).约80重量％的填充剂；
(iii).约2重量％的结合剂；
(iv).约5重量％的崩解剂；
(v).约2重量％的表面活性剂；及
(vi).约1重量％的润滑剂。
实施方案14.如实施方案1至13中任一项的制剂，其中该填充剂包含甘露糖醇。
实施方案15.如实施方案1至14中任一项的制剂，其中该填充剂包含微晶纤维素。
实施方案16.如实施方案1至15中任一项的制剂，其中该填充剂由甘露糖醇及微晶纤维素组成。
实施方案17.如实施方案1至16中任一项的制剂，其中该结合剂为羟基丙基纤维素。
实施方案18.如实施方案1至17中任一项的制剂，其中该崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
实施方案19.如实施方案1至18中任一项的制剂，其中该表面活性剂为月桂基硫酸钠。
实施方案20.如实施方案1至19中任一项的制剂，其中该润滑剂为硬脂酸镁。
实施方案21.如实施方案1至8中任一项的制剂，其中该制剂包含：
(i)约1重量％至约50重量％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；
(ii-1)约10重量％至约60重量％的甘露糖醇；
(ii-2)约5重量％至约45重量％的微晶纤维素；
(iii)约0.1重量％至约10重量％的羟基丙基纤维素；
(iv)约1重量％至约10重量％的交联羧甲基纤维素钠；
(v)约0.1重量％至约10重量％的月桂基硫酸钠；及
(vi)约0.1重量％至约10重量％的硬脂酸镁。
实施方案22.如实施方案1至8及21中任一项的制剂，其中该制剂包含：
(i)约10重量％至约30重量％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；
(ii-1)约40重量％至约50重量％的甘露糖醇；
(ii-2)约20重量％至约30重量％的微晶纤维素；
(iii)约1重量％至约3重量％的羟基丙基纤维素；
(iv)约4重量％至约6重量％的交联羧甲基纤维素钠；
(v)约1重量％至约3重量％的月桂基硫酸钠；及
(vi)约0.5重量％至约1.5重量％的硬脂酸镁。
实施方案23.如实施方案1至8及21中任一项的制剂，其中该制剂包含：
(i)约1重量％至约10重量％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；
(ii-1)约50重量％至约60重量％的甘露糖醇；
(ii-2)约25重量％至约35重量％的微晶纤维素；
(iii)约1重量％至约3重量％的羟基丙基纤维素；
(iv)约4重量％至约6重量％的交联羧甲基纤维素钠；
(v)约1重量％至约3重量％的月桂基硫酸钠；及
(vi)约0.5重量％至约1.5重量％的硬脂酸镁。
实施方案24.如实施方案1至8、21及22中任一项的制剂，其中该制剂包含：
(i)约20重量％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；
(ii-1)约44重量％的甘露糖醇；
(ii-2)约26重量％的微晶纤维素；
(iii)约2重量％的羟基丙基纤维素；
(iv)约5重量％的交联羧甲基纤维素钠；
(v)约2重量％的月桂基硫酸钠；及
(vi)约1重量％的硬脂酸镁。
实施方案25.如实施方案1至8、21至23中任一项的制剂，其中该制剂包含：
(i)约10重量％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；
(ii-1)约50重量％的甘露糖醇；
(ii-2)约30重量％的微晶纤维素；
(iii)约2重量％的羟基丙基纤维素；
(iv)约5重量％的交联羧甲基纤维素钠；
(v)约2重量％的月桂基硫酸钠；及
(vi)约1重量％的硬脂酸镁。
实施方案26.如实施方案1至8、21及23中任一项的制剂，其中该制剂包含：
(i)约5重量％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；
(ii-1)约54重量％的甘露糖醇；
(ii-2)约31重量％的微晶纤维素；
(iii)约2重量％的羟基丙基纤维素；
(iv)约5重量％的交联羧甲基纤维素钠；
(v)约2重量％的月桂基硫酸钠；及
(vi)约1重量％的硬脂酸镁。
实施方案27.如前述实施方案中任一项的制剂，其中该制剂用于口服给药。
实施方案28.如前述实施方案中任一项的制剂，其中该制剂用于每天一次给药。
实施方案29.如前述实施方案中任一项的制剂，其中(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐为(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。
实施方案30.一种片剂，其包含：
(i)具有总核心重量的核心，其包含：
(a)颗粒内组分，其包含：
(a-i)(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；
(a-ii)颗粒内填充剂；
(a-iii)颗粒内结合剂；
(a-iv)颗粒内崩解剂；及
(a-v)颗粒内表面活性剂；
及
(b)颗粒外组分，其包含：
(b-i)颗粒外填充剂；
(b-ii)颗粒外崩解剂；及
(b-iii)颗粒外润滑剂；
及任选地
(ii)包含包衣剂的包衣层。
实施方案31.如实施方案30的片剂，其中颗粒内填充剂选自：粉末纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、高岭土、玉米淀粉、玉蜀黍淀粉、淀粉衍生物、预胶化淀粉、磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二钙、磷酸三钙、可压缩糖、糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、乳糖、右旋糖、麦芽糖、蔗糖(sucrose)、葡萄糖、果糖、蔗糖(saccharose)、棉子糖、葡萄糖结合剂、海藻糖、麦芽糊精及前述中的任一者的混合物。
实施方案32.如实施方案30或31的片剂，其中颗粒内结合剂选自：阿拉伯胶、阿拉伯树胶、海藻酸盐、海藻酸、玉米淀粉、共聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、山嵛酸甘油酯、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羧基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钙、羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、乳糖、聚乙烯醇、聚维酮、聚氧化乙烯、聚丙烯酸酯、马铃薯淀粉、预胶化淀粉、海藻酸钠、淀粉钠、羧基甲基纤维素钠、淀粉及前述中的任一者的混合物。
实施方案33.如实施方案30至32中任一项的片剂，其中颗粒内崩解剂选自：海藻酸、交联羧甲基纤维素钠、纤维素、羧基甲基纤维素钙、羧基甲基纤维素钠、微晶纤维素、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、低取代的羟基丙基纤维素、波拉克林钾、预胶化淀粉、部分水解淀粉、羧基甲基淀粉钠、淀粉、海藻酸钠、羧基甲基纤维素钠及前述中的任一者的混合物。
实施方案34.如实施方案30至33中任一项的片剂，其中颗粒内表面活性剂选自：氯化十六烷基吡啶、十七亚乙基氧基十六醇、卵磷脂、聚氧乙烯硬脂酸酯、壬苯醇醚9、壬苯醇醚10、辛苯聚醇9、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、司盘20、司盘40、司盘60、司盘80、司盘85、聚山梨醇酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯21、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、脂肪醇硫酸酯的钠盐、月桂基硫酸钠、磺基丁二酸酯的钠盐、磺基丁二酸钠二辛酯、脂肪酸与醇的偏酯、单硬脂酸丙三醇酯、单油酸甘油酯、脂肪醇与聚氧乙烯的醚、脂肪酸与聚氧乙烯的酯、环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物
苯扎氯铵、乙氧基化三酸甘油酯及前述中的任一者的混合物。
实施方案35.如实施方案30至34中任一项的片剂，其中颗粒外填充剂选自：粉末纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、高岭土、玉米淀粉、玉蜀黍淀粉、淀粉衍生物、预胶化淀粉、磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二钙、磷酸三钙、可压缩糖、糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、乳糖、右旋糖、麦芽糖、蔗糖(sucrose)、葡萄糖、果糖、蔗糖(saccharose)、棉子糖、葡萄糖结合剂、海藻糖、麦芽糊精及前述中的任一者的混合物。
实施方案36.如实施方案30至35中任一项的片剂，其中颗粒外崩解剂选自：海藻酸、交联羧甲基纤维素钠、纤维素、羧基甲基纤维素钙、羧基甲基纤维素钠、微晶纤维素、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、低取代的羟基丙基纤维素、波拉克林钾、预胶化淀粉、部分水解淀粉、羧基甲基淀粉钠、淀粉、海藻酸钠、羧基甲基纤维素钠及前述中的任一者的混合物。
实施方案37.如实施方案30至36中任一项的片剂，其中颗粒外润滑剂选自：氢化蓖麻油、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸钙、山嵛酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、双棕榈酸硬脂酸甘油酯、山嵛酰基聚乙二醇-8甘油酯、硬脂酰反丁烯二酸钠、硬脂酸、滑石、硬脂酸锌、矿物油、聚乙二醇、泊洛沙姆、月桂基硫酸钠及前述中的任一者的混合物。
实施方案38.如实施方案30至37中任一项的片剂，其中该核心包含：
(a)颗粒内组分，其包含：
(a-i)占总核心重量的约1％至约80％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；
(a-ii)占总核心重量的约10％至约80％的颗粒内填充剂；
(a-iii)占总核心重量的约0.1％至约10％的颗粒内结合剂；
(a-iv)占总核心重量的约0.1％至约5％的颗粒内崩解剂；及
(a-v)占总核心重量的约0.1％至约5％的颗粒内表面活性剂；
及
(b)颗粒外组分，其包含：
(b-i)占总核心重量的约5％至约15％的颗粒外填充剂；
(b-ii)占总核心重量的约0.1％至约5％的颗粒外崩解剂；及
(b-iii)占总核心重量的约0.1％至约5％的颗粒外润滑剂。
实施方案39.如实施方案30至38中任一项的片剂，其中该核心包含：
(a)颗粒内组分，其包含：
(a-i)占总核心重量的约1％至约50％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；
(a-ii)占总核心重量的约40％至约80％的颗粒内填充剂；
(a-iii)占总核心重量的约1％至约5％的颗粒内结合剂；
(a-iv)占总核心重量的约1％至约5％的颗粒内崩解剂；及
(a-v)占总核心重量的约1％至约5％的颗粒内表面活性剂；
及
(b)颗粒外组分，其包含：
(b-i)占总核心重量的约5％至约15％的颗粒外填充剂；
(b-ii)占总核心重量的约1％至约5％的颗粒外崩解剂；及
(b-iii)占总核心重量的约0.1％至约2％的颗粒外润滑剂。
实施方案40.如实施方案30至39中任一项的片剂，其中该核心包含：
(a)颗粒内组分，其包含：
(a-i)占总核心重量的约10％至约30％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；
(a-ii)占总核心重量的约50％至约70％的颗粒内填充剂；
(a-iii)占总核心重量的约1％至约3％的颗粒内结合剂；
(a-iv)占总核心重量的约2％至约4％的颗粒内崩解剂；及
(a-v)占总核心重量的约1％至约3％的颗粒内表面活性剂；
及
(b)颗粒外组分，其包含：
(b-i)占总核心重量的约5％至约15％的颗粒外填充剂；
(b-ii)占总核心重量的约1％至约3％的颗粒外崩解剂；及
(b-iii)占总核心重量的约0.1％至约1.5％的颗粒外润滑剂。
实施方案41.如实施方案30至39中任一项的片剂，其中该核心包含：
(a)颗粒内组分，其包含：
(a-i)占总核心重量的约1％至约10％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；
(a-ii)占总核心重量的约60％至约80％的颗粒内填充剂；
(a-iii)占总核心重量的约1％至约3％的颗粒内结合剂；
(a-iv)占总核心重量的约2％至约4％的颗粒内崩解剂；及
(a-v)占总核心重量的约1％至约3％的颗粒内表面活性剂；
及
(b)颗粒外组分，其包含：
(b-i)占总核心重量的约5％至约15％的颗粒外填充剂；
(b-ii)占总核心重量的约1％至约3％的颗粒外崩解剂；及
(b-iii)占总核心重量的约0.1％至约1.5％的颗粒外润滑剂。
实施方案42.如实施方案30至39及41中任一项的片剂，其中该核心包含：
(a)颗粒内组分，其包含：
(a-i)占总核心重量的约5％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；
(a-ii)占总核心重量的约74％的颗粒内填充剂；
(a-iii)占总核心重量的约2％的颗粒内结合剂；
(a-iv)占总核心重量的约3％的颗粒内崩解剂；及
(a-v)占总核心重量的约2％的颗粒内表面活性剂；及
(b)颗粒外组分，其包含：
(b-i)占总核心重量的约11％的颗粒外填充剂；
(b-ii)占总核心重量的约2％的颗粒外崩解剂；及
(b-iii)占总核心重量的约1％的颗粒外润滑剂。
实施方案43.如实施方案30至41中任一项的片剂，其中该核心包含：
(a)颗粒内组分，其包含：
(a-i)占总核心重量的约10％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；
(a-ii)占总核心重量的约69％的颗粒内填充剂；
(a-iii)占总核心重量的约2％的颗粒内结合剂；
(a-iv)占总核心重量的约3％的颗粒内崩解剂；及
(a-v)占总核心重量的约2％的颗粒内表面活性剂；及
(b)颗粒外组分，其包含：
(b-i)占总核心重量的约11％的颗粒外填充剂；
(b-ii)占总核心重量的约2％的颗粒外崩解剂；及
(b-iii)占总核心重量的约1％的颗粒外润滑剂。
实施方案44.如实施方案30至40中任一项的片剂，其中该核心包含：
(a)颗粒内组分，其包含：
(a-i)占总核心重量的约20％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；
(a-ii)占总核心重量的约59％的颗粒内填充剂；
(a-iii)占总核心重量的约2％的颗粒内结合剂；
(a-iv)占总核心重量的约3％的颗粒内崩解剂；及
(a-v)占总核心重量的约2％的颗粒内表面活性剂；及
(b)颗粒外组分，其包含：
(b-i)占总核心重量的约11％的颗粒外填充剂；
(b-ii)占总核心重量的约2％的颗粒外崩解剂；及
(b-iii)占总核心重量的约1％的颗粒外润滑剂。
实施方案45.如实施方案30至44中任一项的片剂，其中该颗粒内填充剂包含甘露糖醇。
实施方案46.如实施方案30至45中任一项的片剂，其中该颗粒内填充剂包含微晶纤维素。
实施方案47.如实施方案30至46中任一项的片剂，其中该颗粒内填充剂由甘露糖醇及微晶纤维素组成。
实施方案48.如实施方案30至47中任一项的片剂，其中该颗粒内结合剂为羟基丙基纤维素。
实施方案49.如实施方案30至48中任一项的片剂，其中该颗粒内崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
实施方案50.如实施方案30至49中任一项的片剂，其中该颗粒内表面活性剂为月桂基硫酸钠。
实施方案51.如实施方案30至50中任一项的片剂，其中该颗粒外填充剂为微晶纤维素。
实施方案52.如实施方案30至51中任一项的片剂，其中该颗粒外崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
实施方案53.如实施方案30至52中任一项的片剂，其中该颗粒外润滑剂为硬脂酸镁。
实施方案54.如实施方案30至39及45至52中任一项的片剂，其中该核心包含：
(a)颗粒内组分，其包含：
(a-i)占总核心重量的约1％至约50％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；
(a-ii-1)占总核心重量的约40％至约60％的甘露糖醇；
(a-ii-2)占总核心重量的约10％至约30％的微晶纤维素；
(a-iii)占总核心重量的约1％至约5％的羟基丙基纤维素；
(a-iv)占总核心重量的约1％至约5％的交联羧甲基纤维素钠；及
(a-v)占总核心重量的约1％至约5％的月桂基硫酸钠；
及
(b)颗粒外组分，其包含：
(b-i)占总核心重量的约5％至约15％的微晶纤维素；
(b-ii)占总核心重量的约1％至约5％的交联羧甲基纤维素钠；及
(b-iii)占总核心重量的约0.1％至约2％的颗粒外润滑剂。
实施方案55.如实施方案30至39及45至53中任一项的片剂，其中该核心包含：
(a)颗粒内组分，其包含：
(a-i)占总核心重量的约1％至约50％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；
(a-ii-1)占总核心重量的约40％至约60％的甘露糖醇；
(a-ii-2)占总核心重量的约10％至约30％的微晶纤维素；
(a-iii)占总核心重量的约1％至约5％的羟基丙基纤维素；
(a-iv)占总核心重量的约1％至约5％的交联羧甲基纤维素钠；及
(a-v)占总核心重量的约1％至约5％的月桂基硫酸钠；
及
(b)颗粒外组分，其包含：
(b-i)占总核心重量的约5％至约15％的微晶纤维素；
(b-ii)占总核心重量的约1％至约5％的交联羧甲基纤维素钠；及
(b-iii)占总核心重量的约0.1％至约2％的硬脂酸镁。
实施方案56.如实施方案30至40、45至52及54中任一项的片剂，其中该核心包含：
(a)颗粒内组分，其包含：
(a-i)占总核心重量的约10％至约30％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；
(a-ii-1)占总核心重量的约40％至约50％的甘露糖醇；
(a-ii-2)占总核心重量的约10％至约20％的微晶纤维素；
(a-iii)占总核心重量的约1％至约3％的羟基丙基纤维素；
(a-iv)占总核心重量的约2％至约4％的交联羧甲基纤维素钠；及
(a-v)占总核心重量的约1％至约3％的月桂基硫酸钠；
及
(b)颗粒外组分，其包含：
(b-i)占总核心重量的约5％至约15％的微晶纤维素；
(b-ii)占总核心重量的约1％至约3％的交联羧甲基纤维素钠；及
(b-iii)占总核心重量的约0.1％至约1.5％的颗粒外润滑剂。
实施方案57.如实施方案30至40、45至56中任一项的片剂，其中该核心包含：
(a)颗粒内组分，其包含：
(a-i)占总核心重量的约10％至约30％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；
(a-ii-1)占总核心重量的约40％至约50％的甘露糖醇；
(a-ii-2)占总核心重量的约10％至约20％的微晶纤维素；
(a-iii)占总核心重量的约1％至约3％的羟基丙基纤维素；
(a-iv)占总核心重量的约2％至约4％的交联羧甲基纤维素钠；及
(a-v)占总核心重量的约1％至约3％的月桂基硫酸钠；
及
(b)颗粒外组分，其包含：
(b-i)占总核心重量的约5％至约15％的微晶纤维素；
(b-ii)占总核心重量的约1％至约3％的交联羧甲基纤维素钠；及
(b-iii)占总核心重量的约0.1％至约1.5％的硬脂酸镁。
实施方案58.如实施方案30至39、41、45至52及54中任一项的片剂，其中该核心包含：
(a)颗粒内组分，其包含：
(a-i)占总核心重量的约1重量％至约10％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；
(a-ii-1)占总核心重量的约50％至约60％的甘露糖醇；
(a-ii-2)占总核心重量的约15％至约25％的微晶纤维素；
(a-iii)占总核心重量的约1％至约3％的羟基丙基纤维素；
(a-iv)占总核心重量的约2％至约4％的交联羧甲基纤维素钠；及
(a-v)占总核心重量的约1％至约3％的月桂基硫酸钠；
及
(b)颗粒外组分，其包含：
(b-i)占总核心重量的约5％至约15％的微晶纤维素；
(b-ii)占总核心重量的约1％至约3％的交联羧甲基纤维素钠；及
(b-iii)占总核心重量的约0.1％至约1.5％的颗粒外润滑剂。
实施方案59.如实施方案30至39、41、45至55中任一项的片剂，其中该核心包含：
(a)颗粒内组分，其包含：
(a-i)占总核心重量的约1重量％至约10％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；
(a-ii-1)占总核心重量的约50％至约60％的甘露糖醇；
(a-ii-2)占总核心重量的约15％至约25％的微晶纤维素；
(a-iii)占总核心重量的约1％至约3％的羟基丙基纤维素；
(a-iv)占总核心重量的约2％至约4％的交联羧甲基纤维素钠；及
(a-v)占总核心重量的约1％至约3％的月桂基硫酸钠；
及
(b)颗粒外组分，其包含：
(b-i)占总核心重量的约5％至约15％的微晶纤维素；
(b-ii)占总核心重量的约1％至约3％的交联羧甲基纤维素钠；及
(b-iii)占总核心重量的约0.1％至约1.5％的硬脂酸镁。
实施方案60.如实施方案30至39、41、42、45至52、54及58中任一项的片剂，其中该核心包含：
(a)颗粒内组分，其包含：
(a-i)约5重量％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；
(a-ii-1)约54重量％的甘露糖醇；
(a-ii-2)约20重量％的微晶纤维素；
(a-iii)约2重量％的羟基丙基纤维素；
(a-iv)约3重量％的交联羧甲基纤维素钠；及
(a-v)约2重量％的月桂基硫酸钠；
及
(b)颗粒外组分，其包含：
(b-i)约11重量％的微晶纤维素；
(b-ii)约2重量％的交联羧甲基纤维素钠；及
(b-iii)约1重量％的颗粒外润滑剂。
实施方案61.如实施方案30至39、41、42、45至55、58及59中任一项的片剂，其中该核心包含：
(a)颗粒内组分，其包含：
(a-i)约5重量％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；
(a-ii-1)约54重量％的甘露糖醇；
(a-ii-2)约20重量％的微晶纤维素；
(a-iii)约2重量％的羟基丙基纤维素；
(a-iv)约3重量％的交联羧甲基纤维素钠；及
(a-v)约2重量％的月桂基硫酸钠；
及
(b)颗粒外组分，其包含：
(b-i)约11重量％的微晶纤维素；
(b-ii)约2重量％的交联羧甲基纤维素钠；及
(b-iii)约1重量％的硬脂酸镁。
实施方案62.如实施方案30-41、45-52、54、56及58中任一项的片剂，其中该核心包含：
(a)颗粒内组分，其包含：
(a-i)占总核心重量的约10％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；
(a-ii-1)占总核心重量的约50％的甘露糖醇；
(a-ii-2)占总核心重量的约19％的微晶纤维素；
(a-iii)占总核心重量的约2％的羟基丙基纤维素；
(a-iv)占总核心重量的约3％的交联羧甲基纤维素钠；及
(a-v)占总核心重量的约2％的月桂基硫酸钠；
及
(b)颗粒外组分，其包含：
(b-i)占总核心重量的约11％的微晶纤维素；
(b-ii)占总核心重量的约2％的交联羧甲基纤维素钠；及
(b-iii)占总核心重量的约1％的颗粒外润滑剂。
实施方案63.如实施方案30-41及45-59中任一项的片剂，其中该核心包含：
(a)颗粒内组分，其包含：
(a-i)占总核心重量的约10％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；
(a-ii-1)占总核心重量的约50％的甘露糖醇；
(a-ii-2)占总核心重量的约19％的微晶纤维素；
(a-iii)占总核心重量的约2％的羟基丙基纤维素；
(a-iv)占总核心重量的约3％的交联羧甲基纤维素钠；及
(a-v)占总核心重量的约2％的月桂基硫酸钠；
及
(b)颗粒外组分，其包含：
(b-i)占总核心重量的约11％的微晶纤维素；
(b-ii)占总核心重量的约2％的交联羧甲基纤维素钠；及
(b-iii)占总核心重量的约1％的硬脂酸镁。
实施方案64.如实施方案30-40、44-52、54及56中任一项的片剂，其中该核心包含：
(a)颗粒内组分，其包含：
(a-i)占总核心重量的约20％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；
(a-ii-1)占总核心重量的约44％的甘露糖醇；
(a-ii-2)占总核心重量的约15％的微晶纤维素；
(a-iii)占总核心重量的约2％的羟基丙基纤维素；
(a-iv)占总核心重量的约3％的交联羧甲基纤维素钠；及
(a-v)占总核心重量的约2％的月桂基硫酸钠；
及
(b)颗粒外组分，其包含：
(b-i)占总核心重量的约11％的微晶纤维素；
(b-ii)占总核心重量的约2％的交联羧甲基纤维素钠；及
(b-iii)占总核心重量的约1％的颗粒外润滑剂。
实施方案65.如实施方案30-40、44-57中任一项的片剂，其中该核心包含：
(a)颗粒内组分，其包含：
(a-i)占总核心重量的约20％的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；
(a-ii-1)占总核心重量的约44％的甘露糖醇；
(a-ii-2)占总核心重量的约15％的微晶纤维素；
(a-iii)占总核心重量的约2％的羟基丙基纤维素；
(a-iv)占总核心重量的约3％的交联羧甲基纤维素钠；及
(a-v)占总核心重量的约2％的月桂基硫酸钠；
及
(b)颗粒外组分，其包含：
(b-i)占总核心重量的约11％的微晶纤维素；
(b-ii)占总核心重量的约2％的交联羧甲基纤维素钠；及
(b-iii)占总核心重量的约1％的硬脂酸镁。
实施方案66.如实施方案30-65中任一项的片剂，其包含包衣层。
实施方案67.如实施方案30-66中任一项的片剂，其中该包衣层选自：Opadry QXWhite 21A180025、Opadry I及Opadry II。
实施方案68.如实施方案30-67中任一项的片剂，其中该包衣层为Opadry QXWhite 21A180025。
实施方案69.如实施方案30-68中任一项的片剂，其中该片剂包含占总核心重量的约0.5％至约10％的包衣剂。
实施方案70.如实施方案30-69中任一项的片剂，其中该片剂包含占总核心重量的约1％至约5％的包衣剂。
实施方案71.如实施方案30-71中任一项的片剂，其中该片剂包含占总核心重量的约2％至约4％的包衣剂。
实施方案72.如实施方案30-71中任一项的片剂，其中该片剂包含占总核心重量的约3％的包衣剂。
实施方案73.如实施方案30-72中任一项的片剂，其中该总核心重量为约50mg。
实施方案74.如实施方案73的片剂，其中该核心包含：
(a)颗粒内组分，其包含：
(a-i)约2.5mg(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；
(a-ii-1)约27mg甘露糖醇；
(a-ii-2)约10mg微晶纤维素；
(a-iii)约1mg羟基丙基纤维素；
(a-iv)约1.5mg交联羧甲基纤维素钠；及
(a-v)约1mg月桂基硫酸钠；
及
(b)颗粒外组分，其包含：
(b-i)约5.5mg微晶纤维素；
(b-ii)约1mg交联羧甲基纤维素钠；及
(b-iii)约0.5mg颗粒外润滑剂。
实施方案75.如实施方案73或74的片剂，其中该核心包含：
(a)颗粒内组分，其包含：
(a-i)约2.5mg(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；
(a-ii-1)约27mg甘露糖醇；
(a-ii-2)约10mg微晶纤维素；
(a-iii)约1mg羟基丙基纤维素；
(a-iv)约1.5mg交联羧甲基纤维素钠；及
(a-v)约1mg月桂基硫酸钠；
及
(b)颗粒外组分，其包含：
(b-i)约5.5mg微晶纤维素；
(b-ii)约1mg交联羧甲基纤维素钠；及
(b-iii)约0.5mg硬脂酸镁。
实施方案76.如实施方案73-75中任一项的片剂，其中该片剂包含约1.5mg包衣剂。
实施方案77.如实施方案76的片剂，其中该包衣剂为Opadry QX White21A180025。
实施方案78.如实施方案30-72中任一项的片剂，其中该总核心重量为约100mg。
实施方案79.如实施方案78的片剂，其中该核心包含：
(a)颗粒内组分，其包含：
(a-i)约5mg(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；
(a-ii-1)约54mg甘露糖醇；
(a-ii-2)约20mg微晶纤维素；
(a-iii)约2mg羟基丙基纤维素；
(a-iv)约3mg交联羧甲基纤维素钠；及
(a-v)约2mg月桂基硫酸钠；
及
(b)颗粒外组分，其包含：
(b-i)约11mg微晶纤维素；
(b-ii)约2mg交联羧甲基纤维素钠；及
(b-iii)约1mg颗粒外润滑剂。
实施方案80.如实施方案78或79的片剂，其中该核心包含：
(a)颗粒内组分，其包含：
(a-i)约5mg(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；
(a-ii-1)约54mg甘露糖醇；
(a-ii-2)约20mg微晶纤维素；
(a-iii)约2mg羟基丙基纤维素；
(a-iv)约3mg交联羧甲基纤维素钠；及
(a-v)约2mg月桂基硫酸钠；
及
(b)颗粒外组分，其包含：
(b-i)约11mg微晶纤维素；
(b-ii)约2mg交联羧甲基纤维素钠；及
(b-iii)约1mg硬脂酸镁。
实施方案81.如实施方案78的片剂，其中该核心包含：
(a)颗粒内组分，其包含：
(a-i)约20mg(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；
(a-ii-1)占总核心重量的约44mg的甘露糖醇；
(a-ii-2)占总核心重量的约15mg的微晶纤维素；
(a-iii)占总核心重量的约2mg的羟基丙基纤维素；
(a-iv)占总核心重量的约3mg的交联羧甲基纤维素钠；及
(a-v)占总核心重量的约2mg的月桂基硫酸钠；
及
(b)颗粒外组分，其包含：
(b-i)占总核心重量的约11mg的微晶纤维素；
(b-ii)占总核心重量的约2mg的交联羧甲基纤维素钠；及
(b-iii)占总核心重量的约1mg的颗粒外润滑剂。
实施方案82.如实施方案78或81的片剂，其中该核心包含：
(a)颗粒内组分，其包含：
(a-i)约20mg(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；
(a-ii-1)占总核心重量的约44mg的甘露糖醇；
(a-ii-2)占总核心重量的约15mg的微晶纤维素；
(a-iii)占总核心重量的约2mg的羟基丙基纤维素；
(a-iv)占总核心重量的约3mg的交联羧甲基纤维素钠；及
(a-v)占总核心重量的约2mg的月桂基硫酸钠；
及
(b)颗粒外组分，其包含：
(b-i)占总核心重量的约11mg的微晶纤维素；
(b-ii)占总核心重量的约2mg的交联羧甲基纤维素钠；及
(b-iii)占总核心重量的约1mg的硬脂酸镁。
实施方案83.如实施方案78至82中任一项的片剂，其中该片剂包含约3mg包衣剂。
实施方案84.如实施方案83的片剂，其中该包衣剂为Opadry QX White21A180025。
实施方案85.如实施方案30至72中任一项的片剂，其中该总核心重量为约200mg。
实施方案86.如实施方案85的片剂，其中该核心包含：
(a)颗粒内组分，其包含：
(a-i)约10mg(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；
(a-ii-1)约108mg甘露糖醇；
(a-ii-2)约40mg微晶纤维素；
(a-iii)约4mg羟基丙基纤维素；
(a-iv)约6mg交联羧甲基纤维素钠；及
(a-v)约4mg月桂基硫酸钠；
及
(b)颗粒外组分，其包含：
(b-i)约22mg微晶纤维素；
(b-ii)约4mg交联羧甲基纤维素钠；及
(b-iii)约2mg颗粒外润滑剂。
实施方案87.如实施方案85或86的片剂，其中该核心包含：
(a)颗粒内组分，其包含：
(a-i)约10mg(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；
(a-ii-1)约108mg甘露糖醇；
(a-ii-2)约40mg微晶纤维素；
(a-iii)约4mg羟基丙基纤维素；
(a-iv)约6mg交联羧甲基纤维素钠；及
(a-v)约4mg月桂基硫酸钠；
及
(b)颗粒外组分，其包含：
(b-i)约22mg微晶纤维素；
(b-ii)约4mg交联羧甲基纤维素钠；及
(b-iii)约2mg硬脂酸镁。
实施方案88.如实施方案85的片剂，其中该核心包含：
(a)颗粒内组分，其包含：
(a-i)占总核心重量的约40mg的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；
(a-ii-1)占总核心重量的约88mg的甘露糖醇；
(a-ii-2)占总核心重量的约30mg的微晶纤维素；
(a-iii)占总核心重量的约4mg的羟基丙基纤维素；
(a-iv)占总核心重量的约6mg的交联羧甲基纤维素钠；及
(a-v)占总核心重量的约4mg的月桂基硫酸钠；
及
(b)颗粒外组分，其包含：
(b-i)占总核心重量的约22mg的微晶纤维素；
(b-ii)占总核心重量的约4mg的交联羧甲基纤维素钠；及
(b-iii)占总核心重量的约2mg的颗粒外润滑剂。
实施方案89.如实施方案85或88的片剂，其中该核心包含：
(a)颗粒内组分，其包含：
(a-i)占总核心重量的约40mg的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；
(a-ii-1)占总核心重量的约88mg的甘露糖醇；
(a-ii-2)占总核心重量的约30mg的微晶纤维素；
(a-iii)占总核心重量的约4mg的羟基丙基纤维素；
(a-iv)占总核心重量的约6mg的交联羧甲基纤维素钠；及
(a-v)占总核心重量的约4mg的月桂基硫酸钠；
及
(b)颗粒外组分，其包含：
(b-i)占总核心重量的约22mg的微晶纤维素；
(b-ii)占总核心重量的约4mg的交联羧甲基纤维素钠；及
(b-iii)占总核心重量的约2mg的硬脂酸镁。
实施方案90.如实施方案85-89中任一项的片剂，其中该片剂包含约6mg包衣剂。
实施方案91.如实施方案90的片剂，其中该包衣剂为Opadry QX White21A180025。
实施方案92.如实施方案30至72中任一项的片剂，其中该总核心重量为约70mg。
实施方案93.如实施方案92的片剂，其中该核心包含：
(a)颗粒内组分，其包含：
(a-i)约7mg(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；
(a-ii-1)约35mg甘露糖醇；
(a-ii-2)约13.3mg微晶纤维素；
(a-iii)约1.4mg羟基丙基纤维素；
(a-iv)约2.1mg交联羧甲基纤维素钠；及
(a-v)约1.4mg月桂基硫酸钠；
及
(b)颗粒外组分，其包含：
(b-i)约7.7mg微晶纤维素；
(b-ii)约1.4mg交联羧甲基纤维素钠；及
(b-iii)约0.7mg颗粒外润滑剂。
实施方案94.如实施方案92或93的片剂，其中该核心包含：
(a)颗粒内组分，其包含：
(a-i)约7mg(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；
(a-ii-1)约35mg甘露糖醇；
(a-ii-2)约13.3mg微晶纤维素；
(a-iii)约1.4mg羟基丙基纤维素；
(a-iv)约2.1mg交联羧甲基纤维素钠；及
(a-v)约1.4mg月桂基硫酸钠；
及
(b)颗粒外组分，其包含：
(b-i)约7.7mg微晶纤维素；
(b-ii)约1.4mg交联羧甲基纤维素钠；及
(b-iii)约0.7mg硬脂酸镁。
实施方案95.如实施方案92至94中任一项的片剂，其中该片剂包含约2.1mg包衣剂。
实施方案96.如实施方案95的片剂，其中该包衣剂为Opadry QX White21A180025。
实施方案97.如实施方案30至72中任一项的片剂，其中该总核心重量为约400mg。
实施方案98.如实施方案97的片剂，其中该核心包含：
(a)颗粒内组分，其包含：
(a-i)约40mg(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；
(a-ii-1)约200mg甘露糖醇；
(a-ii-2)约76mg微晶纤维素；
(a-iii)约8mg羟基丙基纤维素；
(a-iv)约12mg交联羧甲基纤维素钠；及
(a-v)约8mg月桂基硫酸钠；
及
(b)颗粒外组分，其包含：
(b-i)约44mg微晶纤维素；
(b-ii)约8mg交联羧甲基纤维素钠；及
(b-iii)约4mg颗粒外润滑剂。
实施方案99.如实施方案97或98的片剂，其中该核心包含：
(a)颗粒内组分，其包含：
(a-i)约40mg(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；
(a-ii-1)约200mg甘露糖醇；
(a-ii-2)约76mg微晶纤维素；
(a-iii)约8mg羟基丙基纤维素；
(a-iv)约12mg交联羧甲基纤维素钠；及
(a-v)约8mg月桂基硫酸钠；
及
(b)颗粒外组分，其包含：
(b-i)约44mg微晶纤维素；
(b-ii)约8mg交联羧甲基纤维素钠；及
(b-iii)约4mg硬脂酸镁。
实施方案100.如实施方案97至98中任一项的片剂，其中该片剂包含约12mg包衣剂。
实施方案101.如实施方案100的片剂，其中该包衣剂为Opadry QX White21A180025。
实施方案102.如实施方案30至101中任一项的片剂，其中(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐为(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。
实施方案103.一种用于制备如实施方案30至102中任一项的片剂的方法，其中该方法包含：
(1)制备包含以下的颗粒：(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐、颗粒内填充剂、颗粒内结合剂、颗粒内崩解剂及颗粒内表面活性剂；
(2)研磨包含以下的颗粒以形成颗粒内组分：(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐、颗粒内填充剂、颗粒内结合剂、颗粒内崩解剂及颗粒内表面活性剂；
(3)共混颗粒内组分与颗粒外填充剂、颗粒外崩解剂及颗粒外润滑剂，以形成最终共混混合物；
(4)压缩最终共混混合物以形成核心；
(5)任选地用包衣层包覆核心。
实施方案104.如实施方案102的方法，其中制备包含(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐、颗粒内填充剂、颗粒内结合剂、颗粒内崩解剂及颗粒内表面活性剂的颗粒包含湿法制粒步骤。
实施方案105.如实施方案104的方法，其中用高剪切力制粒机进行湿法制粒步骤。
实施方案106.如实施方案104或105的方法，其中湿法制粒步骤进一步包含湿式研磨步骤。
实施方案107.如实施方案106的方法，其中用锥形研磨机进行湿式研磨步骤。
实施方案108.如实施方案103至107中任一项的方法，其中制备包含(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐、颗粒内填充剂、颗粒内结合剂、颗粒内崩解剂及颗粒内表面活性剂的颗粒进一步包含使颗粒干燥。
实施方案109.如实施方案108的方法，其中用流化床干燥器进行颗粒干燥。
实施方案110.如实施方案103至109中任一项的方法，其中用锥形研磨机研磨包含(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐、颗粒内填充剂、颗粒内结合剂、颗粒内崩解剂及颗粒内表面活性剂的颗粒。
实施方案111.如实施方案103至110中任一项的方法，其中在V型共混器中共混颗粒内组分与颗粒外填充剂、颗粒外崩解剂及颗粒外润滑剂。
实施方案112.如实施方案103至111中任一项的方法，其中用旋转式压片机进行压缩最终共混混合物以形成核心。
实施方案113.如实施方案103至112中任一项的方法，其包含用包衣层包覆核心。
实施方案114.如实施方案103至113中任一项的方法，其包含使用常规包衣盘来用包衣层包覆核心。
实施方案115.如实施方案103至114中任一项的方法，其中(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐为(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。
实施方案116.一种用于制备片剂的方法，该片剂包含：
(i)具有总核心重量的核心，其包含：
(a)颗粒内组分，其包含：
(a-i)(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐；
(a-ii)颗粒内填充剂；
(a-iii)颗粒内结合剂；
(a-iv)颗粒内崩解剂；及
(a-v)颗粒内表面活性剂；
及
(b)颗粒外组分，其包含：
(b-i)颗粒外填充剂；
(b-ii)颗粒外崩解剂；及
(b-iii)颗粒外润滑剂；
及
(ii)包含包衣剂的包衣层，
其中该方法包含：
(1)制备包含以下的颗粒：(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐、颗粒内填充剂、颗粒内结合剂、颗粒内崩解剂及颗粒内表面活性剂；
(2)研磨包含以下的颗粒以形成颗粒内组分：(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐、颗粒内填充剂、颗粒内结合剂、颗粒内崩解剂及颗粒内表面活性剂；
(3)共混颗粒内组分与颗粒外填充剂、颗粒外崩解剂及颗粒外润滑剂，以形成最终共混混合物；
(4)压缩最终共混混合物以形成核心；
(5)用包衣层包覆核心。
实施方案117.如实施方案116的方法，其中制备包含(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐、颗粒内填充剂、颗粒内结合剂、颗粒内崩解剂及颗粒内表面活性剂的颗粒包含湿法制粒步骤。
实施方案118.如实施方案117的方法，其中用高剪切力制粒机进行湿法制粒步骤。
实施方案119.如实施方案117或118的方法，其中湿法制粒步骤进一步包含湿式研磨步骤。
实施方案120.如实施方案119的方法，其中用锥形研磨机进行湿式研磨步骤。
实施方案121.如实施方案116至120中任一项的方法，其中制备包含(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐、颗粒内填充剂、颗粒内结合剂、颗粒内崩解剂及颗粒内表面活性剂的颗粒进一步包含使颗粒干燥。
实施方案122.如实施方案121的方法，其中用流化床干燥器进行颗粒干燥。
实施方案123.如实施方案116至122中任一项的方法，其中用锥形研磨机研磨包含(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐、颗粒内填充剂、颗粒内结合剂、颗粒内崩解剂及颗粒内表面活性剂的颗粒。
实施方案124.如实施方案116至123中任一项的方法，其中在V型共混器中共混颗粒内组分与颗粒外填充剂、颗粒外崩解剂及颗粒外润滑剂。
实施方案125.如实施方案116至124中任一项的方法，其中用旋转式压片机进行压缩最终共混混合物以形成核心。
实施方案126.如实施方案116至125中任一项的方法，其包含用包衣层包覆核心。
实施方案127.如实施方案116至126中任一项的方法，其包含使用包衣盘来用包衣层包覆核心。
实施方案128.如实施方案116至127中任一项的方法，其中(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其水合物、溶剂合物、多晶型物或药学上可接受的盐为(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。
实施方案129.一种用于治疗有需要的受试者中的心脏病的方法，其包括向受试者给予如实施方案1至29中任一项的制剂或如实施方案30至102中任一项的片剂。
实施方案130.如实施方案129的方法，其中心脏病为肥厚性心肌病(HCM)。
实施方案131.如实施方案130的方法，其中HCM为阻塞性或非阻塞性或与肌节和/或非肌节突变相关。
实施方案132.如实施方案129的方法，其中心脏病为射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)。
实施方案133.如实施方案129的方法，其中心脏病选自：舒张功能障碍、原发性或继发性限制型心肌病、心肌梗塞及心绞痛、左心室流出道阻塞、高血压性心脏病、先天性心脏病、心脏缺血、冠心病、糖尿病性心脏病、充血性心力衰竭、右心衰竭、心肾综合征及浸润性心肌病。
实施方案134.如实施方案129的方法，其中心脏病为一或多种选自以下的病症或与其相关：心脏衰老、由衰老引起的舒张功能障碍、左心室肥大及同心性左心室重构。
实施方案135.一种用于治疗有需要的受试者中的与HCM相关的疾病或病症的方法，其包括向受试者给予如实施方案1至29中任一项的制剂或如实施方案30至102中任一项的片剂。
实施方案136.如实施方案135的方法，其中疾病或病症选自：法布里氏病、达农氏病、线粒体心肌病及努南氏综合征。
实施方案137.一种用于治疗有需要的受试者中的与继发性左心室壁增厚相关的疾病或病症的方法，其包括向受试者给予如实施方案1至29中任一项的制剂或如实施方案30至102中任一项的片剂。
实施方案138.如实施方案137的方法，其中疾病或病症选自：高血压、瓣膜性心脏病、代谢综合征、末期肾病、硬皮病、睡眠呼吸暂停、淀粉样变性、法布里氏病、弗里德赖希氏共济失调、达农氏病、努南氏综合征及庞贝氏症。
实施方案139.一种用于治疗有需要的受试者中的与左心室腔过小及腔闭塞、高动力性左心室收缩、心肌缺血或心脏纤维化相关的疾病或病症的方法，其包括向受试者给予如实施方案1至29中任一项的制剂或如实施方案30至102中任一项的片剂。
实施方案140.一种用于治疗有需要的受试者中的选自肌肉萎缩症及糖原贮积症的疾病或病症的方法，其包括向受试者给予如实施方案1至29中任一项的制剂或如实施方案30至102中任一项的片剂。
实施方案141.一种用于抑制心脏肌节的方法，其包含使心脏肌节与如实施方案1至29中任一项的制剂或如实施方案30至102中任一项的片剂接触。
实施例
提供以下实施例以说明而非限制本文中所提供的组合物、用途及方法。
实施例通篇使用以下缩写：TEA(三甲胺)、DCM(二氯甲烷)、
(Boc)2O(二碳酸二-叔丁酯)、EA(乙酸乙酯)、PE(石油醚)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DIEA(N-乙基-N-异丙基丙-2-胺)、HATU(1-[双(二甲基胺基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并三唑)、HOBt(羟基苯并三唑)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺)、MeOH(甲醇)、EtOH(乙醇)、iPrOH(丙-2-醇)、ACN(乙腈)、TFA(三氟乙酸)、DPPA(二苯基磷酰基叠氮化物)、DBU(1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯)、THF(四氢呋喃)、PPh3(三苯基膦)、SM(起始物质)、Hex(己烷)、NCS(N-氯丁二酰亚胺、r.t.(室温)、DCE(二氯乙烷)、FA(甲酸)、CHCl3(氯仿)、BnBr(苄基溴)、HCl(盐酸)、equiv(当量)、DSC(双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯)、RH(相对湿度)、QL(定量限)、RRT(相对保留时间)、RS(相关物质)。
实施例1-合成(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
合成中间体A：
向N-[(1R)-5-(N-羟基甲脒基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯(16g，54.9mmol，1.0当量)于二噁烷(300mL)中的溶液中添加丙酸丙酰酯(8.4g 64.5mmol，1.2当量)。在105℃下搅拌混合物8小时，冷却至室温，在减压下浓缩且通过硅胶色谱(EA/PE，1/9)纯化，得到17.5g(97％)呈白色固体状的N-[(1R)-5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯。
合成中间体B：
向N-[(1R)-5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯(17.6g，53.4mmol，1.0当量)于DCM(120mL)中的溶液中添加TFA(24mL)。在室温下搅拌混合物过夜且在减压下浓缩。接着，将混合物倒入乙醇(50mL)及水(5mL)中且用氢氧化钠溶液(2N)将pH值调节至12。接着，用二氯甲烷(200mL)萃取混合物三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，得到11.2g呈棕色油状的(1R)-5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺。
合成(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺：
向1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(6.1g，48.4mmol，1.0当量)于DMF(300mL)中的溶液中添加DIEA(12.6g，97.5mmol，2.0当量)、HOAt(19.8g，145.8mmol，3.0当量)及EDCI(28g，146.1mmol，3.0当量)。搅拌混合物15分钟且接着添加(1R)-5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(11.2g，48.9mmol，1.0当量)。接着搅拌混合物3小时，用DCM稀释，用NH4Cl溶液洗涤三次，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩且通过硅胶色谱(EA/PE，74/26)纯化，得到中间产物。用EA与及PE的混合物(1/10)研磨中间产物，得到14.5g(88％)呈白色固体状的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。LRMS(ES)m/z 338(M+H)。1H-NMR:(DMSO,300MHz,ppm):δ8.41(1H,d,J＝8.4Hz),8.16(1H,s),7.91-7.79(3H,m),7.34(1H,d,J＝7.9Hz),5.53(1H,q,J＝8.3Hz),3.84(3H,s),3.13-2.81(4H,m),2.44(1H,dd,J＝7.9,4.7Hz),1.95(1H,m),1.33(3H,t,J＝7.5Hz)。
实施例2-制备例示性制剂
图1呈现流程图，其说明本文中所描述的制剂的制备中的单元操作。
用手工筛使(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、微晶纤维素、甘露糖醇、交联羧甲基纤维素钠、羟基丙基纤维素及月桂基硫酸钠脱块(delump)。用手工筛使硬脂酸镁脱块。在高剪切力制粒机中混合(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、微晶纤维素、甘露糖醇、交联羧甲基纤维素钠、羟基丙基纤维素及月桂基硫酸钠且进行湿法制粒步骤，接着进行湿式研磨、干燥及干式研磨。共混所得固体混合物与微晶纤维素及交联羧甲基纤维素钠。最终，共混所得混合物与硬脂酸镁，得到包含(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制剂。
实施例3-制备非包衣片剂
图2呈现流程图，其说明本文中所描述的非包衣片剂的制备中的单元操作。
用手工筛使(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、微晶纤维素、甘露糖醇、交联羧甲基纤维素钠、羟基丙基纤维素及月桂基硫酸钠脱块。用手工筛使硬脂酸镁脱块。在高剪切力制粒机中混合(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、微晶纤维素、甘露糖醇、交联羧甲基纤维素钠、羟基丙基纤维素及月桂基硫酸钠且进行湿法制粒步骤，接着进行湿式研磨、干燥及干式研磨。共混所得固体混合物与微晶纤维素及交联羧甲基纤维素钠。共混所得混合物与硬脂酸镁。接着，将此最终混合物压缩成片剂，得到非包衣片剂。
实施例4-制备包衣片剂
图3呈现流程图，其说明本文中所描述的包衣片剂的制备中的单元操作。
用手工筛使(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、微晶纤维素、甘露糖醇、交联羧甲基纤维素钠、羟基丙基纤维素及月桂基硫酸钠脱块。用手工筛使硬脂酸镁脱块。在高剪切力制粒机中混合(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、微晶纤维素、甘露糖醇、交联羧甲基纤维素钠、羟基丙基纤维素及月桂基硫酸钠且进行湿法制粒步骤，接着进行湿式研磨、干燥及干式研磨。共混所得固体混合物与微晶纤维素及交联羧甲基纤维素钠。共混所得混合物与硬脂酸镁。接着，将此最终混合物压缩成片剂，得到非包衣片剂。接着，用Opadry White QX包覆这些非包衣片剂，得到包衣片剂。
实施例5-2.5mg制剂
根据实施例4的方法(其流程图展示于图3中)制备包含5mg(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的片剂。在此方法中使用以下成分及量。
表1
实施例6-5mg制剂
根据实施例4的方法(其流程图展示于图3中)制备包含5mg(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的片剂。在此方法中使用以下成分及量。
表2
实施例7-10mg制剂
根据实施例4的方法(其流程图展示于图3中)制备包含10mg(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的片剂。在此方法中使用以下成分及量。
表3
实施例8-20mg制剂
根据实施例4的方法(其流程图展示于图3中)制备包含20mg(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的片剂。在此方法中使用以下成分及量。
表4
实施例9-40mg制剂
根据实施例4的方法(其流程图展示于图3中)制备包含40mg(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的片剂。在此方法中使用以下成分及量。
表5
实施例10-7mg制剂
根据实施例4的方法(其流程图展示于图3中)制备包含7mg(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的片剂。在此方法中使用以下成分及量。
表6
实施例11-40mg制剂
根据实施例4的方法(其流程图展示于图3中)制备包含40mg(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的片剂。在此方法中使用以下成分及量。
表7
实施例11-5mg制剂的长期稳定性
如实施例6中所描述的包含5mg(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的片剂。将片剂封装于具有感应式密封件及28mm Securx帽、SG-75M衬垫的30cc白色圆形广口HDPE瓶中。每个瓶含有40个片剂。片剂在30℃+/-2℃及65％RH+/-5％RH下储存12个月。在12个月时间段之后，分析片剂的外观、效能、是否存在未知化合物、在溶出时释放活性成分的能力及水含量。结果展示于表8中。
表8
RRT：相对保留时间，如通过HPLC测定
％RS：相关物质百分比，如通过HPLC表面积测定
实施例12-40mg制剂的长期稳定性
如实施例9中所描述的包含40mg(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的片剂。将片剂封装于具有感应式密封件及28mm Securx帽、SG-75M衬垫的30cc白色圆形广口HDPE瓶中。每个瓶含有40个片剂。片剂在30℃+/-2℃及65％RH+/-5％RH下储存12个月。在12个月周期之后，分析片剂的外观、效能、是否存在未知化合物、在溶出时释放活性成分的能力及水含量。结果展示于表9中。
表9
RRT：相对保留时间，如通过HPLC测定
％RS：相关物质百分比，如通过HPLC表面积测定
生物实施例B-1
肌原纤维分析法
为了评估在原生肌节的情形下，(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺对全长心脏肌球蛋白的ATP酶活性的作用，进行去皮肌原纤维分析法。通过在存在去垢剂(诸如triton X-100)的情况下将牛心脏左心室组织均质化来获得牛心脏肌原纤维。此类处理移除膜及大部分可溶性胞质蛋白，但保留完整的心脏肌节肌动球蛋白装置。肌原纤维制剂保留以Ca2+调节方式水解ATP的能力。在活化至最大比率的所定义分数(亦即，25％、75％)的Ca2+浓度下分析此类肌原纤维制剂在存在及不存在(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的情况下的ATP酶活性。使用丙酮酸激酶及乳酸脱氢酶(PK/LDH)偶联的酶系统，评估(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺抑制牛心脏肌原纤维的稳态ATP酶活性的能力。此分析法通过氧化NADH来使肌球蛋白产生的ADP再生成ATP，产生在340nm下的吸光度变化。在测试(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺之前，评估牛心脏肌原纤维的钙反应且选择实现肌原纤维系统的50％(pCa50)或75％(pCa75)活化的钙浓度作为用于评估(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的抑制活性的最终条件。在pH 6.8下，在含有12mM PIPES(哌嗪-N,N'-双(2-乙烷磺酸))、2mM氯化镁的缓冲溶液(PM 12缓冲液)中测量所有酶活性。最终分析条件为1mg/mL的牛心脏肌原纤维、4U/mL的丙酮酸激酶、6U/mL的乳酸脱氢酶、50μM ATP、0.1mg/mL的BSA(牛血清白蛋白)、10ppm消泡剂、1mM DTT、0.5mM NADH、1.5mM PEP、0.6mM EGTA及足以实现肌原纤维ATP酶活性的50％或75％活化的量的CaCl2。(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的结果提供于表A中。根据本文中所描述的合成程序制备(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。
表A
| CDMF75 IC<sub>15</sub>(μM) | CDMF75 IC<sub>50</sub>(μM) |
| 0.4 | 1.4 |
生物实施例B-2
肌细胞分析法
(i)制备成年心室大鼠肌细胞：
将成年雄性史泊格多利大鼠(Sprague-Dawley rats)麻醉且快速切除心脏，冲洗且将升主动脉插管。在60cm H2O的灌注压力下，对心脏开始连续逆行灌注。首先用标称不含Ca2+的经改良的克雷布斯溶液(Krebs solution)灌注心脏，该溶液具有以下组成：113mMNaCl、4.7mM KCl、0.6mM KH2PO4、0.6mM Na2HPO4、1.2mM MgSO4、12mM NaHCO3、10mM KHCO3、30mM牛磺酸、5.5mM葡萄糖及10mM Hepes(皆来自Sigma)。此培养基不进行再循环且用95％O2/5％CO2混合物持续充气。在约3分钟之后，用补充有胶原酶(Worthington)及12.5μM最终钙浓度的经改良的克雷布斯缓冲液灌注心脏。在心脏的外观呈现发白及柔软之后，自插管移除心脏。移除心房及血管且用镊子将心室轻缓地剥离成较小片状物。通过重复滴管研磨将组织均质化且用10％小牛血清(BCS)停止胶原酶反应，在含有5％BCS及12.5μM CaCl2的灌注缓冲液中沉降及再悬浮。通过逐步添加CaCl2溶液达到1.2mM的最终浓度来使肌细胞具有钙耐受性。接着，洗涤细胞且再悬浮于台氏缓冲液(Tyrode's buffer)(137mM NaCl、3.7mM KCl、0.5mM MgCl、11mM葡萄糖、4mM Hepes及1.2mM CaCl2，pH 7.4)中。细胞在开始实验之前，在37℃下保持60分钟且在分离后5小时内使用。仅在细胞首先通过显示针对标准(>基础的150％)及异丙基肾上腺素(ISO；＞基础的250％)处理的收缩反应而符合QC准则时才使用细胞制品。此外，在用化合物进行的后续实验中，仅使用基础收缩性在3％与8％之间的细胞。
(ii)成年心室肌细胞收缩性实验：
将含肌细胞的台氏缓冲液的等分试样置放于配备有加热平台的灌注室(20RC-27NE系列；Warner Instruments)中。使肌细胞连接，将灌注室加热至37℃且用37℃台氏缓冲液灌注细胞。用铂电极在1Hz下对肌细胞进行场刺激(比阈值高20％)。仅使用具有清晰光条纹且在起搏之前静止的细胞进行收缩性实验。为了测定基础收缩性，经由40倍物镜对肌细胞进行成像。使用可变帧率(60-240Hz)电荷耦联装置照相机，将图像数字化且以240Hz的取样速度呈现于计算机屏幕上(IonOptix Milton,MA)。在细胞收缩随时间推移而稳定后，历时5分钟将(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(0.01-15μM)灌注至肌细胞上的腔室中。接着，使用边缘检测来记录肌细胞的收缩性以及收缩及松弛速度。
(iii)收缩性分析：
由两种或更多种不同的肌细胞制品测试五个或更多个单独肌细胞。对于每个细胞，将基础(定义为化合物输注之前1分钟)及在化合物添加之后(定义为在开始化合物灌注之后的5分钟)的二十次或更多次收缩性瞬变求平均值且比较。使用IonWizard软件(IonOptix)分析这些平均瞬变，以测定舒张长度及缩短分数的变化。缩短分数计算为：((静息长度-峰值收缩时的长度)除以静息长度)。缩短分数自基线的变化百分比计算为：((给药后缩短分数/基础缩短分数)×100)。缩短分数自基线的降低百分比计算为：(100-缩短分数自基线的变化百分比)。亦测定最大收缩及松弛速度(μm/sec)。将单独细胞的结果求平均值且计算SEM。
(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺对肌细胞的缩短分数(FS)的作用展示于表B中。
表B
％FS＝每个细胞的(基线后峰高度百分比/基线前峰高度百分比)×100的平均值
生物实施例B-3
大鼠心肌收缩性中的急性药效学作用的超声波心动描记术评估
在异氟醚(1-3％)麻醉下，在雄性史泊格多利大鼠中进行通过超声波心动描记术进行的体内心脏功能评估。在通过连续IV输注或经口管饲来给予(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺之前、期间及之后，在胸骨旁左室长轴位视图中获取左心室的2-DM模式图像。用以下计算通过M模式图像分析来测定体内缩短分数：((舒张末期直径-收缩末期直径)/舒张末期直径×100)。对于连续IV输注实验，在输注(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺之前，以1分钟间隔获取三个给药前基线M模式图像。在50％丙二醇(PG):16％Captisol:10％二甲基乙酰胺(DMA)中配制(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺且经由颈静脉导管以1mL/kg/h的速率递送。在输注期间，以5分钟间隔获取M模式图像。在缩短分数达到自基线降低60％时停止输注。获取血液样品以测定(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的血浆浓度。数据报告为所评估的IC50值，其为使得缩短分数为给药前基线收缩性的50％的浓度。IC50结果概述于表C中。
表C
对于口服给药研究，在化合物给药之前，以1分钟间隔获取三个给药前基线M模式图像。在0.5％羟基丙基甲基纤维素2910(HPMC 2910):0.1％Tween 80悬浮液中配制(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺且通过经口管饲以单次剂量(5mL/kg)形式递送。在24小时时段内，在所选择的时间点时将大鼠轻微麻醉以获得M模式超声波心动描记术测量值。评估(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的不同剂量水平。在所评估的最高剂量下，化合物对心脏缩短分数的作用以基线缩短分数(＝100％)的降低百分比形式呈现于表D中。
表D
在进行超声波心动描记术测量时，获取血液样品以测定相应的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺血浆浓度。表E中的数据概述所评估的IC50及IC10值，其分别为使得缩短分数为给药前基线收缩性的50％及10％的浓度。
表E
本文中所引用的所有文献(包括专利、专利申请及公开(包括其中所引用的所有文献)、表格及图)皆以全文引用的方式明确地并入本文中以用于所有目的。
尽管本文所描述的化合物、用途及方法的前述书面说明允许本领域普通技术人员制造及使用本文所描述的化合物、用途及方法，但本领域普通技术人员将理解且了解存在本文中的特定实施方案、方法及实施例的变化形式、组合及等效物。因此，本文中所提供的化合物、用途及方法不应受上述实施方案、方法或实施例限制，而是涵盖在本文中所提供的化合物、用途及方法的范畴及精神内的所有实施方案及方法。
Claims (46)
1.一种制剂，其包含：
(i)(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(ii)填充剂；
(iii)结合剂；
(iv)崩解剂；
(v)表面活性剂；及
(vi)润滑剂。
2.如权利要求1的制剂，其中该填充剂选自：粉末纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、高岭土、玉米淀粉、玉蜀黍淀粉、淀粉衍生物、预胶化淀粉、磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二钙、磷酸三钙、可压缩糖、糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、乳糖、右旋糖、麦芽糖、蔗糖(sucrose)、葡萄糖、果糖、蔗糖(saccharose)、棉子糖、葡萄糖结合剂、海藻糖、麦芽糊精及前述中的任一者的混合物。
3.如权利要求1或2的制剂，其中该结合剂选自：阿拉伯胶、阿拉伯树胶、海藻酸盐、海藻酸、玉米淀粉、共聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、山嵛酸甘油酯、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羧基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钙、羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、乳糖、聚乙烯醇、聚维酮、聚氧化乙烯、聚丙烯酸酯、马铃薯淀粉、预胶化淀粉、海藻酸钠、淀粉钠、羧基甲基纤维素钠、淀粉及前述中的任一者的混合物。
4.如权利要求1至3中任一项的制剂，其中该崩解剂选自：海藻酸、交联羧甲基纤维素钠、纤维素、羧基甲基纤维素钙、羧基甲基纤维素钠、微晶纤维素、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、低取代的羟基丙基纤维素、波拉克林钾、预胶化淀粉、部分水解淀粉、羧基甲基淀粉钠、淀粉、海藻酸钠、羧基甲基纤维素钠及前述中的任一者的混合物。
5.如权利要求1至4中任一项的制剂，其中该表面活性剂选自：氯化十六烷基吡啶、十七亚乙基氧基十六醇、卵磷脂、聚氧乙烯硬脂酸酯、壬苯醇醚9、壬苯醇醚10、辛苯聚醇9、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、司盘20、司盘40、司盘60、司盘80、司盘85、聚山梨醇酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯21、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、脂肪醇硫酸酯的钠盐、月桂基硫酸钠、磺基丁二酸酯的钠盐、磺基丁二酸钠二辛酯、脂肪酸与醇的偏酯、单硬脂酸丙三醇酯、单油酸甘油酯、脂肪醇与聚氧乙烯的醚、脂肪酸与聚氧乙烯的酯、环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物
苯扎氯铵、乙氧基化三酸甘油酯及前述中的任一者的混合物。
6.如权利要求1至5中任一项的制剂，其中该润滑剂选自：氢化蓖麻油、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸钙、山嵛酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、双棕榈酸硬脂酸甘油酯、山嵛酰基聚乙二醇-8甘油酯、硬脂酰反丁烯二酸钠、硬脂酸、滑石、硬脂酸锌、矿物油、聚乙二醇、泊洛沙姆、月桂基硫酸钠及前述中的任一者的混合物。
7.如权利要求1至6中任一项的制剂，其中该制剂包含：
(i)约1重量％至约80重量％的该(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(ii)约15重量％至约90重量％的该填充剂；
(iii)约0.1重量％至约10重量％的该结合剂；
(iv)约1重量％至约10重量％的该崩解剂；
(v)约0.1重量％至约10重量％的该表面活性剂；及
(vi)约0.1重量％至约10重量％的该润滑剂。
8.如权利要求1至7中任一项的制剂，其中该制剂包含：
(i)约20重量％的该(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(ii)约70重量％的该填充剂；
(iii)约2重量％的该结合剂；
(iv)约5重量％的该崩解剂；
(v)约2重量％的该表面活性剂；及
(vi)约1重量％的该润滑剂。
9.如权利要求1至7中任一项的制剂，其中该制剂包含：
(i)约10重量％的该(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(ii)约80重量％的该填充剂；
(iii)约2重量％的该结合剂；
(iv)约5重量％的该崩解剂；
(v)约2重量％的该表面活性剂；及
(vi)约1重量％的该润滑剂。
10.如权利要求1至7中任一项的制剂，其中该制剂包含：
(i)约5重量％的该(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(ii)约85重量％的该填充剂；
(iii)约2重量％的该结合剂；
(iv)约5重量％的该崩解剂；
(v)约2重量％的该表面活性剂；及
(vi)约1重量％的该润滑剂。
11.如权利要求1至7中任一项的制剂，其中该制剂包含：
(i)约20重量％的该(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(ii-1)约44重量％的甘露糖醇；
(ii-2)约26重量％的微晶纤维素；
(iii)约2重量％的羟基丙基纤维素；
(iv)约5重量％的交联羧甲基纤维素钠；
(v)约2重量％的月桂基硫酸钠；及
(vi)约1重量％的硬脂酸镁。
12.如权利要求1至7中任一项的制剂，其中该制剂包含：
(i)约10重量％的该(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(ii-1)约50重量％的甘露糖醇；
(ii-2)约30重量％的微晶纤维素；
(iii)约2重量％的羟基丙基纤维素；
(iv)约5重量％的交联羧甲基纤维素钠；
(v)约2重量％的月桂基硫酸钠；及
(vi)约1重量％的硬脂酸镁。
13.如权利要求1至7中任一项的制剂，其中该制剂包含：
(i)约5重量％的该(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(ii-1)约54重量％的甘露糖醇；
(ii-2)约31重量％的微晶纤维素；
(iii)约2重量％的羟基丙基纤维素；
(iv)约5重量％的交联羧甲基纤维素钠；
(v)约2重量％的月桂基硫酸钠；及
(vi)约1重量％的硬脂酸镁。
14.如前述权利要求中任一项的制剂，其中该制剂用于口服给药。
15.如前述权利要求中任一项的制剂，其中该制剂用于每天一次给药。
16.一种片剂，其包含：
(i)具有总核心重量的核心，其包含：
(a)颗粒内组分，其包含：
(a-i)(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(a-ii)颗粒内填充剂；
(a-iii)颗粒内结合剂；
(a-iv)颗粒内崩解剂；及
(a-v)颗粒内表面活性剂；
及
(b)颗粒外组分，其包含：
(b-i)颗粒外填充剂；
(b-ii)颗粒外崩解剂；及
(b-iii)颗粒外润滑剂；
及任选地
(ii)包含包衣剂的包衣层。
17.如权利要求16的片剂，其中该颗粒内填充剂选自：粉末纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、高岭土、玉米淀粉、玉蜀黍淀粉、淀粉衍生物、预胶化淀粉、磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二钙、磷酸三钙、可压缩糖、糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、乳糖、右旋糖、麦芽糖、蔗糖(sucrose)、葡萄糖、果糖、蔗糖(saccharose)、棉子糖、葡萄糖结合剂、海藻糖、麦芽糊精及前述中的任一者的混合物。
18.如权利要求16或17的片剂，其中该颗粒内结合剂选自：阿拉伯胶、阿拉伯树胶、海藻酸盐、海藻酸、玉米淀粉、共聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、山嵛酸甘油酯、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羧基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钙、羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、乳糖、聚乙烯醇、聚维酮、聚氧化乙烯、聚丙烯酸酯、马铃薯淀粉、预胶化淀粉、海藻酸钠、淀粉钠、羧基甲基纤维素钠、淀粉及前述中的任一者的混合物。
19.如权利要求16至18中任一项的片剂，其中该颗粒内崩解剂选自：海藻酸、交联羧甲基纤维素钠、纤维素、羧基甲基纤维素钙、羧基甲基纤维素钠、微晶纤维素、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、低取代的羟基丙基纤维素、波拉克林钾、预胶化淀粉、部分水解淀粉、羧基甲基淀粉钠、淀粉、海藻酸钠、羧基甲基纤维素钠及前述中的任一者的混合物。
20.如权利要求16至19中任一项的片剂，其中该颗粒内表面活性剂选自：氯化十六烷基吡啶、十七亚乙基氧基十六醇、卵磷脂、聚氧乙烯硬脂酸酯、壬苯醇醚9、壬苯醇醚10、辛苯聚醇9、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、司盘20、司盘40、司盘60、司盘80、司盘85、聚山梨醇酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯21、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、脂肪醇硫酸酯的钠盐、月桂基硫酸钠、磺基丁二酸酯的钠盐、磺基丁二酸钠二辛酯、脂肪酸与醇的偏酯、单硬脂酸丙三醇酯、单油酸甘油酯、脂肪醇与聚氧乙烯的醚、脂肪酸与聚氧乙烯的酯、环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物
苯扎氯铵、乙氧基化三酸甘油酯及前述中的任一者的混合物。
21.如权利要求16至20中任一项的片剂，其中该颗粒外填充剂选自：粉末纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、高岭土、玉米淀粉、玉蜀黍淀粉、淀粉衍生物、预胶化淀粉、磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二钙、磷酸三钙、可压缩糖、糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、乳糖、右旋糖、麦芽糖、蔗糖(sucrose)、葡萄糖、果糖、蔗糖(saccharose)、棉子糖、葡萄糖结合剂、海藻糖、麦芽糊精及前述中的任一者的混合物。
22.如权利要求16至21中任一项的片剂，其中该颗粒外崩解剂选自：海藻酸、交联羧甲基纤维素钠、纤维素、羧基甲基纤维素钙、羧基甲基纤维素钠、微晶纤维素、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、低取代的羟基丙基纤维素、波拉克林钾、预胶化淀粉、部分水解淀粉、羧基甲基淀粉钠、淀粉、海藻酸钠、羧基甲基纤维素钠及前述中的任一者的混合物。
23.如权利要求16至22中任一项的片剂，其中该颗粒外润滑剂选自：氢化蓖麻油、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸钙、山嵛酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、双棕榈酸硬脂酸甘油酯、山嵛酰基聚乙二醇-8甘油酯、硬脂酰反丁烯二酸钠、硬脂酸、滑石、硬脂酸锌、矿物油、聚乙二醇、泊洛沙姆、月桂基硫酸钠及前述中的任一者的混合物。
24.如权利要求16至23中任一项的片剂，其中该核心包含：
(a)颗粒内组分，其包含：
(a-i)占该总核心重量的约1％至约80％的该(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(a-ii)占该总核心重量的约10％至约80％的该颗粒内填充剂；
(a-iii)占该总核心重量的约0.1％至约10％的该颗粒内结合剂；
(a-iv)占该总核心重量的约0.1％至约5％的该颗粒内崩解剂；及
(a-v)占该总核心重量的约0.1％至约5％的该颗粒内表面活性剂；
及
(b)颗粒外组分，其包含：
(b-i)占该总核心重量的约5％至约15％的该颗粒外填充剂；
(b-ii)占该总核心重量的约0.1％至约5％的该颗粒外崩解剂；及
(b-iii)占该总核心重量的约0.1％至约5％的该颗粒外润滑剂。
25.如权利要求16至24中任一项的片剂，其中该核心包含：
(a)颗粒内组分，其包含：
(a-i)占该总核心重量的约20％的该(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(a-ii-1)占该总核心重量的约44％的甘露糖醇；
(a-ii-2)占该总核心重量的约15％的微晶纤维素；
(a-iii)占该总核心重量的约2％的羟基丙基纤维素；
(a-iv)占该总核心重量的约3％的交联羧甲基纤维素钠；及
(a-v)占该总核心重量的约2％的月桂基硫酸钠；
及
(b)颗粒外组分，其包含：
(b-i)占该总核心重量的约11％的微晶纤维素；
(b-ii)占该总核心重量的约2％的交联羧甲基纤维素钠；及
(b-iii)占该总核心重量的约1％的硬脂酸镁。
26.如权利要求16至24中任一项的片剂，其中该核心包含：
(a)颗粒内组分，其包含：
(a-i)占该总核心重量的约10％的该(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(a-ii-1)占该总核心重量的约50％的甘露糖醇；
(a-ii-2)占该总核心重量的约19％的微晶纤维素；
(a-iii)占该总核心重量的约2％的羟基丙基纤维素；
(a-iv)占该总核心重量的约3％的交联羧甲基纤维素钠；及
(a-v)占该总核心重量的约2％的月桂基硫酸钠；
及
(b)颗粒外组分，其包含：
(b-i)占该总核心重量的约11％的微晶纤维素；
(b-ii)占该总核心重量的约2％的交联羧甲基纤维素钠；及
(b-iii)占该总核心重量的约1％的硬脂酸镁。
27.如权利要求16至24中任一项的片剂，其中该核心包含：
(a)颗粒内组分，其包含：
(a-i)约5重量％的该(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(a-ii-1)约54重量％的甘露糖醇；
(a-ii-2)约20重量％的微晶纤维素；
(a-iii)约2重量％的羟基丙基纤维素；
(a-iv)约3重量％的交联羧甲基纤维素钠；及
(a-v)约2重量％的月桂基硫酸钠；
及
(b)颗粒外组分，其包含：
(b-i)约11重量％的微晶纤维素；
(b-ii)约2重量％的交联羧甲基纤维素钠；及
(b-iii)约1重量％的硬脂酸镁。
28.如权利要求16至27中任一项的片剂，其包含有包含包衣剂的包衣层。
29.如权利要求28的片剂，其中该包衣剂选自：Opadry QX White 21A180025、Opadry I及Opadry II。
30.如权利要求28或29的片剂，其中该包衣剂为Opadry QX White 21A180025。
31.如权利要求16至24的片剂，其中该核心包含：
(a)颗粒内组分，其包含：
(a-i)约2.5mg该(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(a-ii-1)约27mg甘露糖醇；
(a-ii-2)约10mg微晶纤维素；
(a-iii)约1mg羟基丙基纤维素；
(a-iv)约1.5mg交联羧甲基纤维素钠；及
(a-v)约1mg月桂基硫酸钠；
及
(b)颗粒外组分，其包含：
(b-i)约5.5mg微晶纤维素；
(b-ii)约1mg交联羧甲基纤维素钠；及
(b-iii)约0.5mg硬脂酸镁。
32.如权利要求16至24的片剂，其中该核心包含：
(a)颗粒内组分，其包含：
(a-i)约20mg该(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(a-ii-1)占该总核心重量的约44mg的甘露糖醇；
(a-ii-2)占该总核心重量的约15mg的微晶纤维素；
(a-iii)占该总核心重量的约2mg的羟基丙基纤维素；
(a-iv)占该总核心重量的约3mg的交联羧甲基纤维素钠；及
(a-v)占该总核心重量的约2mg的月桂基硫酸钠；
及
(b)颗粒外组分，其包含：
(b-i)占该总核心重量的约11mg的微晶纤维素；
(b-ii)占该总核心重量的约2mg的交联羧甲基纤维素钠；及
(b-iii)占该总核心重量的约1mg的硬脂酸镁。
33.如权利要求16至24的片剂，其中该核心包含：
(a)颗粒内组分，其包含：
(a-i)约5mg该(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(a-ii-1)约54mg甘露糖醇；
(a-ii-2)约20mg微晶纤维素；
(a-iii)约2mg羟基丙基纤维素；
(a-iv)约3mg交联羧甲基纤维素钠；及
(a-v)约2mg月桂基硫酸钠；
及
(b)颗粒外组分，其包含：
(b-i)约11mg微晶纤维素；
(b-ii)约2mg交联羧甲基纤维素钠；及
(b-iii)约1mg硬脂酸镁。
34.如权利要求16至24的片剂，其中该核心包含：
(a)颗粒内组分，其包含：
(a-i)占该总核心重量的约40mg的该(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(a-ii-1)占该总核心重量的约88mg的甘露糖醇；
(a-ii-2)占该总核心重量的约30mg的微晶纤维素；
(a-iii)占该总核心重量的约4mg的羟基丙基纤维素；
(a-iv)占该总核心重量的约6mg的交联羧甲基纤维素钠；及
(a-v)占该总核心重量的约4mg的月桂基硫酸钠；及
(b)颗粒外组分，其包含：
(b-i)占该总核心重量的约22mg的微晶纤维素；
(b-ii)占该总核心重量的约4mg的交联羧甲基纤维素钠；及
(b-iii)占该总核心重量的约2mg的硬脂酸镁。
35.如权利要求16至24的片剂，其中该核心包含：
(a)颗粒内组分，其包含：
(a-i)约10mg该(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(a-ii-1)约108mg甘露糖醇；
(a-ii-2)约40mg微晶纤维素；
(a-iii)约4mg羟基丙基纤维素；
(a-iv)约6mg交联羧甲基纤维素钠；及
(a-v)约4mg月桂基硫酸钠；
及
(b)颗粒外组分，其包含：
(b-i)约22mg微晶纤维素；
(b-ii)约4mg交联羧甲基纤维素钠；及
(b-iii)约2mg硬脂酸镁。
36.如权利要求16至24的片剂，其中该核心包含：
(a)颗粒内组分，其包含：
(a-i)约7mg该(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(a-ii-1)约35mg甘露糖醇；
(a-ii-2)约13.3mg微晶纤维素；
(a-iii)约1.4mg羟基丙基纤维素；
(a-iv)约2.1mg交联羧甲基纤维素钠；及
(a-v)约1.4mg月桂基硫酸钠；
及
(b)颗粒外组分，其包含：
(b-i)约7.7mg微晶纤维素；
(b-ii)约1.4mg交联羧甲基纤维素钠；及
(b-iii)约0.7mg硬脂酸镁。
37.如权利要求16至24的片剂，其中该核心包含：
(a)颗粒内组分，其包含：
(a-i)约40mg该(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(a-ii-1)约200mg甘露糖醇；
(a-ii-2)约76mg微晶纤维素；
(a-iii)约8mg羟基丙基纤维素；
(a-iv)约12mg交联羧甲基纤维素钠；及
(a-v)约8mg月桂基硫酸钠；
及
(b)颗粒外组分，其包含：
(b-i)约44mg微晶纤维素；
(b-ii)约8mg交联羧甲基纤维素钠；及
(b-iii)约4mg硬脂酸镁。
38.一种用于制备如权利要求16至37中任一项的片剂的方法，其中该方法包含：
(1)制备颗粒，所述颗粒包含(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、该颗粒内填充剂、该颗粒内结合剂、该颗粒内崩解剂及该颗粒内表面活性剂；
(2)研磨所述包含(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、该颗粒内填充剂、该颗粒内结合剂、该颗粒内崩解剂及该颗粒内表面活性剂的颗粒，以形成颗粒内组分；
(3)共混该颗粒内组分与该颗粒外填充剂、该颗粒外崩解剂及该颗粒外润滑剂，以形成最终共混混合物；
(4)压缩该最终共混混合物以形成核心；
(5)任选地用包衣层包覆该核心。
39.如权利要求38的方法，其中制备包含(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、该颗粒内填充剂、该颗粒内结合剂、该颗粒内崩解剂及该颗粒内表面活性剂的颗粒包含湿法制粒步骤。
40.如权利要求38或39的方法，其中该湿法制粒步骤进一步包含湿式研磨步骤。
41.如权利要求38至40中任一项的方法，其中制备包含(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、该颗粒内填充剂、该颗粒内结合剂、该颗粒内崩解剂及该颗粒内表面活性剂的颗粒进一步包含使所述颗粒干燥。
42.如权利要求38至41中任一项的方法，其包含用该包衣层包覆该核心。
43.一种用于治疗有需要的受试者中的心脏病的方法，其包括向该受试者给予如权利要求1至15中任一项的制剂或如权利要求16至37中任一项的片剂。
44.如权利要求43的方法，其中该心脏病为肥厚性心肌病(HCM)。
45.如权利要求44的方法，其中该HCM为阻塞性或非阻塞性或与肌节和/或非肌节突变相关。
46.如权利要求43的方法，其中该心脏病为射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)。
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