CN117083275A - 心脏肌节抑制剂 - Google Patents

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    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Abstract

提供了具有式(I)的化合物：或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4如本文所定义。还提供了药学上可接受的组合物，所述药学上可接受的组合物包含具有式(I)的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐。还提供了使用具有式(I)的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐的方法。

Description

心脏肌节抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年3月4日提出的美国临时专利申请第63/156,853号的优先权权益，所述申请的公开内容特此以引用的方式整体并入本文。
技术领域
本文提供了杂环化合物、包含此类化合物的药物组合物，以及用此类化合物治疗各种心脏疾病和疾患的方法。
技术背景
本公开涉及某些选择性地调节心脏肌节的化学实体，并且具体地说涉及某些用于治疗各种心脏疾病和疾患的化学实体、药物组合物和方法。
心脏肌节由调节心肌功能的收缩和结构蛋白的网络构成。心脏肌节的组成部分提供了治疗各种心脏疾病和疾患的目标，例如通过提高收缩性或促进完全松弛以相应地调节收缩和舒张功能。心肌收缩的力量和速度是器官功能的主要决定因素并且通过肌动蛋白和肌球蛋白的周期性相互作用来调节。肌动蛋白和肌球蛋白结合的调节由肌丝调节蛋白的网络和细胞内Ca2+的含量决定。肌钙蛋白复合物和原肌球蛋白是细丝蛋白，其控制肌动蛋白结合位点，以及必需的调节轻链的可用性，而结合蛋白C的肌球蛋白调节肌球蛋白的位置和机械性质。
心脏肌节异常已被鉴别为各种心脏疾病和疾患(诸如肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy)(HCM)和射血分数保留的心脏衰竭(heart failure withpreserved ejection fraction)(HFpEF))的推动原因。肌节的蛋白质的突变通过使心肌收缩‘过度’或‘不足’而引起疾病。心脏肌节的调节剂可用于使收缩性再平衡并且停止或逆转疾病的病程。
当前的靶向心脏肌节的药剂(诸如强心剂(inotropes)(提高心脏的收缩能力的药物))对心脏组织的选择性不良，这导致限制其用途的公认副作用。这些副作用包括由能量消耗速率增加引起的细胞损伤、松弛异常的恶化和潜在心律失常性副作用，这可能是由于在正性肌力刺激的心肌中细胞溶质Ca2+和环AMP浓度增加所致。考虑到当前药剂的限制，需要改进HCM和HFpEF中的心脏功能的新方法。
仍然极需要利用新的作用机制且可在症状缓解、安全性和患者死亡率(短期和长期两者)方面具有更好的结果的药剂。具有超越当前药剂的改进的治疗指数的新药剂将提供用于实现这些临床结果的方式。针对心脏肌节的药剂的选择性(例如，通过靶向心脏肌球蛋白)已被鉴别为实现这种改进的治疗指数的重要方式。本公开提供了此类药剂(尤其是心脏肌节抑制剂)以及其使用方法。这些药剂是心脏肌球蛋白的变构抑制剂。这些化合物的益处包括更宽的治疗指数、对心脏松弛的影响更低、更好的药代动力学和更好的安全性。本公开的药剂也是有用的，因为其可允许本文所述的使用方法进行每日一次给药。
本公开提供了用于治疗心脏衰竭(包括HCM和HFpEF)的化学实体、药物组合物和方法。所述组合物是心脏肌节的抑制剂，例如心脏肌球蛋白的抑制剂。
发明内容
在一方面，提供了一种具有式(I)的化合物：
或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中：
R1为卤基或C1-6卤代烷基；
R2为H、卤基、或C1-6烷基；
R3为：
(i)环己基，其中所述环己基可选地被一个或多个独立选择的C1-6烷基或C1-6卤代烷基取代基取代，或
(ii)C1-6烷基；并且
R4为：
(i)-C(O)H，
(ii)-C(O)NH2，
(iii)或
(iv)
其前提条件是：
(1)当R3为C1-6烷基时，则R4为
(2)当R3为异丙基时，则R1和R2中的卤原子的总数为至少2，并且
(3)当R3为被一个或多个独立选择的C1-6卤代烷基取代基取代的环己基时，则R4不同于-C(O)H。
在一方面，本文提供了一种具有式(I-A)的化合物：
或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3如本文针对具有式(I)的化合物所描述。
在一方面，本文提供了一种具有式(I-B)的化合物：
或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3如本文针对具有式(I)的化合物所描述。
在一方面，本文提供了一种具有式(I-C)的化合物：
或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3如本文针对具有式(I)的化合物所描述。
在一方面，本文提供了一种具有式(I-D)的化合物：
或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3如本文针对具有式(I)的化合物所描述。
一些方面中提供了选自由表1化合物组成的组的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐。
一些方面中提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：(i)具有式(I)的化合物、或其任何变型或实施方案、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，以及(ii)一或多种药学上可接受的赋形剂。
一些方面中提供了治疗有需要的受试者的心脏疾病的方法，所述方法包括将具有式(I)的化合物、或其任何变型、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，或含有具有式(I)的化合物、或其任何变型或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐的药物组合物施用于所述受试者。在一些实施方案中，心脏疾病是肥厚型心肌病(HCM)。在一些实施方案中，HCM是阻塞性或非阻塞性的或是由肌节和/或非肌节突变引起。在一些实施方案中，心脏疾病是射血分数保留的心脏衰竭(HFpEF)。在一些实施方案中，心脏疾病是选自由以下各者组成的组：舒张功能障碍、原发性或继发性限制型心肌病、心肌梗塞、心绞痛和左心室流出道阻塞。在一些实施方案中，心脏疾病是高血压性心脏疾病、先天性心脏疾病、心脏缺血、冠心病、糖尿病性心脏疾病、充血性心脏衰竭、右心衰竭、心肾综合征、或浸润性心肌病。在一些实施方案中，心脏疾病是心脏衰老和/或由于衰老所致的舒张功能障碍或与其相关的疾患。在一些实施方案中，心脏疾病是左心室肥大和/或左心室向心性重构或与其相关的疾患。
其他方面中提供了治疗有需要的受试者的与HCM相关联的疾病或疾患的方法，其中所述方法包括将具有式(I)的化合物、或其任何变型、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，或含有具有式(I)的化合物、或其任何变型或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐的药物组合物施用于所述受试者。在一些实施方案中，疾病或疾患是选自由以下各者组成的组：法布莱病(Fabry’sDisease)、Danon病、线粒体心肌病和努南综合征(Noonan Syndrome)。
一些方面中提供了治疗有需要的受试者的与继发性左心室壁增厚相关联的疾病或疾患的方法，其中所述方法包括将具有式(I)的化合物、或其任何变型、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，或含有具有式(I)的化合物、或其任何变型或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐的药物组合物施用于所述受试者。在一些实施方案中，疾病或疾患是选自由以下各者组成的组：高血压、心脏瓣膜病(诸如主动脉瓣狭窄和二尖瓣逆流)、代谢综合征(诸如糖尿病和肥胖)、终末期肾病、硬皮病、睡眠呼吸暂停、淀粉样沉积病(amyloidosis)、法布莱病、Friedreich运动失调(Friedreich Ataxia)、Danon病、努南综合征和庞贝病。
其他方面中提供了治疗与小左心室腔和腔闭塞、高动力性左心室收缩、心肌缺血、或心脏纤维化相关联的疾病或疾患的方法。还提供了治疗肌营养不良症(例如，杜氏肌营养不良症)或糖原沉积病的方法。
还提供了抑制心脏肌节的方法，其中所述方法包括使心脏肌节与以下各者接触：具有式(I)的化合物、或其任何变型、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，或含有具有式(I)的化合物、或其任何变型或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐的药物组合物。
附图说明
图1示出了5-(3,4-二氟苄基)-8-((1r,4r)-4-甲基环己基)-6,9-二氧代-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲醛的非晶形形式的实验X射线粉末衍射(XRPD)图案。
具体实施方式
定义
如本说明书中所用，除非在其使用的上下文中另有指示，否则以下字词和短语通常意图具有如下文所阐述的含义。
贯穿本申请，除非上下文另有指示，否则提及具有式(I)的化合物包括本文所定义的具有式(I)的所有子群，诸如式(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)、或(I-D1)，包括本文所定义和/或描述的所有子结构、亚属(subgenera)、优先选择、实施方案、实例和特定化合物。提及具有式(I)的化合物及其子群，诸如式(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)、或(I-D1)，包括其离子形式、多晶型物、假多晶型物(pseudopolymorphs)、非晶形形式、溶剂化物、共晶体、螯合物、异构体、互变异构体、氧化物(例如，N-氧化物、S-氧化物)、酯、前药、同位素和/或保护形式。在一些实施方案中，提及具有式(I)的化合物及其子群，诸如式(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)、或(I-D1)包括其多晶型物、溶剂化物、共晶体、异构体、互变异构体和/或氧化物。在一些实施方案中，提及具有式(I)的化合物及其子群，诸如式(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)、或(I-D1)包括其多晶型物、溶剂化物和/或共晶体。在一些实施方案中，提及具有式(I)的化合物及其子群，诸如式(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)、或(I-D1)包括其异构体、互变异构体和/或氧化物。在一些实施方案中，提及具有式(I)的化合物及其子群，诸如式(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)、或(I-D1)包括其溶剂化物。
“烷基”涵盖具有指示数量的碳原子(例如，1至20个碳原子，或1至8个碳原子，或1至6个碳原子)的直链和支链碳链。例如，C1-6烷基涵盖1至6个碳原子的直链和支链烷基两者。当命名具有特定碳数量的烷基残基时，具有该碳数量的所有支链和直链型式都意图涵盖在内；因此，例如，“丙基”包括正丙基和异丙基；并且“丁基”包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。
当给出某一值范围(例如，C1-6烷基)时，该范围内的每个值以及所有中间范围都包括在内。例如，“C1-6烷基”包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C2-6、C3-6、C4-6、C5-6、C1-5、C2-5、C3-5、C4-5、C1-4、C2-4、C3-4、C1-3、C2-3和C1-2烷基。
“卤素”或“卤基”是指氟基、氯基、溴基或碘基。
“卤代烷基”是指烷基部分，如本文所定义，其中烷基部分中的一个或多个氢原子被一个或多个独立选择的卤基部分替代。卤代烷基部分的实例包括但不限于-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CHCl2、-CH2-CCl3和-CHF-CH2Cl。
“环己基”是指部分。
除非另有指示，否则本文所公开和/或描述的化合物包括所有可能的对映体、非对映体、内消旋异构体和其他立体异构形式，包括其外消旋混合物、光学纯形式和中间混合物。对映体、非对映体、内消旋异构体和其他立体异构形式可使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术来解离。除非另有指明，否则当本文所公开和/或描述的化合物含有烯烃双键或其他几何不对称中心时，所述化合物意图包括E和Z异构体两者。当本文所述的化合物含有能够互变异构的部分时，且除非另有指明，否则所述化合物意图包括所有可能的互变异构体。
“保护基”具有有机合成中常规上与其相关联的含义，即，该基团选择性地阻断多官能化合物中的一个或多个反应位点，使得可选择性地在另一个未受保护的反应位点上进行化学反应并且可在选择性反应完成之后容易地去除该基团。各种保护基公开于例如T.H.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，JohnWiley&Sons,New York(1999)。例如，“羟基保护形式”含有用羟基保护基进行保护的至少一个羟基。同样，可类似地保护胺和其他反应基团。
术语“药学上可接受的盐”是指本文中已知为无毒并在医药文献中普遍使用的化合物中的任一者的盐。在一些实施方案中，化合物的药学上可接受的盐保留本文所述的化合物的生物有效性并且在生物学上或其他方面是合乎需要的。药学上可接受的盐的实例可见于Berge等人，Pharmaceutical Salts,J.Pharmaceutical Sciences，1977年1月，66(1),1-19。药学上可接受的酸加成盐可用无机酸和有机酸形成。可从中衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。可从中衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯磺酸、硬脂酸和水杨酸。药学上可接受的碱加成盐可用无机碱和有机碱形成。可从中衍生盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝。可从中衍生盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺；取代的胺，包括天然存在的取代的胺；环胺；以及碱离子交换树脂。有机碱的实例包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐是选自铵、钾、钠、钙和镁盐。
如果本文所述的化合物作为酸加成盐获得，则可通过碱化该酸式盐的溶液来获得游离碱。相反地，如果所述化合物是游离碱，则可根据用于由碱化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理该溶液来产生加成盐，尤其是药学上可接受的加成盐(参见，例如Berge等人，Pharmaceutical Salts,J.PharmaceuticalSciences，1977年1月，66(1),1-19)。本领域技术人员应认识到可使用来制备药学上可接受的加成盐的各种合成方法。
“溶剂化物”通过溶剂和化合物的相互作用来形成。合适的溶剂包括例如水和醇(例如，乙醇)。溶剂化物包括具有化合物与水的任何比率的水合物，诸如一水合物、二水合物和半水合物。
术语“取代的”意指指定基团或部分带有一个或多个取代基，例如，烷基取代基或卤代烷基取代基。术语“未取代的”意指指定基团不带有取代基。在术语“取代的”用于描述结构系统的情况下，取代意味着在系统上任何化合价允许的位置处发生。当基团或部分带有多于一个取代基时，应当理解，取代基可彼此相同或不同。在一些实施方案中，取代的基团或部分带有一至五个取代基。在一些实施方案中，取代的基团或部分带有一个取代基。在一些实施方案中，取代的基团或部分带有两个取代基。在一些实施方案中，取代的基团或部分带有三个取代基。在一些实施方案中，取代的基团或部分带有四个取代基。在一些实施方案中，取代的基团或部分带有五个取代基。
所谓“可选的”或“可选地”，其意指随后描述的事件或情况可能发生或不发生，并且该描述包括事件或情况发生的情形和不发生的情形。例如，“可选地取代的环己基”涵盖未取代的环己基和取代的环己基两者，如本文所定义。本领域技术人员应当理解，相对于含有一个或多个取代基的任何基团，此类基团不意图引入空间上不切实际、合成上不可行和/或固有地不稳定的任何取代或取代模式。还应当理解，在基团或部分可选地取代的情况下，本公开包括基团或部分被取代的实施方案以及基团或部分未被取代的实施方案两者。
本文所公开和/或描述的化合物可为富集的同位素形式，例如富集2H、3H、11C、13C和/或14C的含量。在一个实施方案中，化合物含有至少一个氘原子。此类氘化形式可例如通过美国专利第5,846,514号和第6,334,997号中描述的程序来制得。此类氘化化合物可提高功效并且增加本文所公开和/或描述的化合物的作用持续时间。可使用各种方法来合成氘取代的化合物，诸如以下各者中所描述的那些方法：Dean,D.,Recent Advances in theSynthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery andDevelopment,Curr.Pharm.Des.,2000；6(10)；Kabalka,G.等人，The Synthesis ofRadiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates,Tetrahedron,1989,45(21),6601-21；以及Evans,E.,Synthesis of radiolabeled compounds,J.Radioanal.Chem.,1981,64(1-2),9-32。
术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、涂料、抗细菌和抗真菌剂、等张和吸收延迟剂等。这种介质和剂在药物活性物质中的使用在本领域中是熟知的。除非任何常规介质或剂与活性成分不相容，否则将设想其在药物组合物中的使用。还可将补充活性成分并入药物组合物中。
术语“患者”、“个体”和“受试者”是指动物，诸如哺乳动物、鸟或鱼。在一些实施方案中，患者或受试者是哺乳动物。哺乳动物包括例如小鼠、大鼠、狗、猫、猪、绵羊、马、牛和人。在一些实施方案中，患者或受试者是人，例如已成为或将成为治疗、观察或实验对象的人。本文所述的化合物、组合物和方法可用于人类疗法和兽医应用两者。
如本文所用，术语“治疗”是指调节心脏肌节的能力。如本文所用，“调节”是指相对于不存在如本文所述的化学实体的活性，作为对存在所述化学实体的直接或间接反应，活性发生改变。改变可为活性的提高或活性的降低，并且可能是由于化学实体与靶标的直接相互作用所致，或者由于化学实体与一个或多个其他因子的相互作用所致，所述一个或多个其他因子进而影响靶标的活性。例如，化学实体的存在可例如通过直接结合到靶标，通过(直接或间接地)使另一个因子提高或降低靶标活性，或通过(直接或间接地)增加或减少存在于细胞或生物体中的靶标的量来提高或降低靶标活性。
术语“治疗有效量”或“有效量”是指当本文中所公开和/或描述的化合物施用于需要这种治疗的患者时，足以起到如本文所定义的治疗作用的量。化合物的治疗有效量可为足以治疗对心脏肌节的调节有反应的疾病的量。治疗有效量将根据例如正治疗的受试者和疾病病状、受试者的体重和年龄、疾病病状的严重程度、特定化合物、将遵循的给药方案、施用时序、施用方式而改变，这些全部都可由本领域普通技术人员容易地确定。治疗有效量可通过实验确定，例如通过测定化学实体的血液浓度，或通过计算生物利用率在理论上确定。
“治疗(Treatment)”(和相关术语，诸如“治疗(treat、treated、treating)”)包括以下各者中的一者或多者：抑制疾病或病症；减缓或遏制疾病或病症的临床症状的发展；和/或缓解疾病或病症(即，引起临床症状的缓解或消退)。该术语覆盖病状或病症的完全和部分减轻，以及疾病或病症的临床症状的完全或部分减轻。因此，本文所描述和/或公开的化合物可防止现有疾病或病症恶化、协助管理疾病或病症、或减轻或消除疾病或病症。
“ATP酶”是指使ATP水解的酶。ATP酶包括包含分子马达的蛋白质，诸如肌球蛋白。
如本文所用，“选择性结合”或“选择性地结合”是指优先结合到一种类型的肌肉或肌纤维而非其他类型的靶蛋白。例如，如果与慢速肌纤维或肌节的肌钙蛋白复合物中的肌钙蛋白C或与心脏肌节的肌钙蛋白复合物中的肌钙蛋白C相比，化合物优先结合快速骨骼肌纤维或肌节的肌钙蛋白复合物中的肌钙蛋白C，则所述化合物选择性地结合到快速骨骼肌钙蛋白C。
应当理解，本文描述为“包含”的实施方案包括“由实施方案组成”和“基本上由实施方案组成”。
化合物
本文中(包括发明内容和所附权利要求中)详述了化合物及其盐(诸如药学上可接受的盐)。还提供了本文所述的所有化合物的用途，包括本文所述的化合物的任何和所有立体异构体，包括几何异构体(顺式/反式)、E/Z异构物、对映体、非对映体及其任何比率的混合物(包括外消旋混合物)、盐和溶剂化物，以及制备此类化合物的方法。本文所述的任何化合物也可被称为药物。
在一方面，提供了具有式(I)的化合物：
或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中：
R1为卤基或C1-6卤代烷基；
R2为H、卤基、或C1-6烷基；
R3为：
(1)环己基，其中所述环己基可选地被一个或多个独立选择的C1-6烷基或C1-6卤代烷基取代基取代，或
(ii)C1-6烷基；并且
R4为：
(i)-C(O)H，
(ii)-C(O)NH2，
(iii)或
(iv)
其前提条件是：
(1)当R3为C1-6烷基时，则R4为
(2)当R3为异丙基时，则R1和R2中的卤原子的总数为至少2，并且
(3)当R3为被一个或多个独立选择的C1-6卤代烷基取代基取代的环己基时，则R4不同于-C(O)H。
在一些实施方案中，本文提供了具有式(I)的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R4为-C(O)H。在一些实施方案中，本文提供了具有式(I)的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(I-A)：
或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供了具有式(I)的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R4为-C(O)NH2。在一些实施方案中，本文提供了具有式(I)的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(I-B)：
或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供了具有式(I)的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R4为在一些实施方案中，本文提供了具有式(I)的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(I-C)：
或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供了具有式(I)的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R4为在一些实施方案中，本文提供了具有式(I)的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(I-D)：
或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供了具有式(I)的化合物，诸如具有式(I-A)、(I-B)、(I-C)、或(I-D)的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R3为环己基，其中所述环己基可选地被一个或多个独立选择的C1-6烷基或C1-6卤代烷基取代基取代。在一些实施方案中，R3为未取代的环己基。在一些实施方案中，R3为环己基，其中所述环己基被一个或多个独立选择的C1-6烷基或C1-6卤代烷基取代基取代。
在一些实施方案中，R3为环己基，其中所述环己基可选地被一个或多个独立选择的C1-6烷基取代基取代。在一些实施方案中，R3为环己基，其中所述环己基可选地被一个或多个独立选择的C1-3烷基取代基取代。在一些实施方案中，R3为环己基，其中所述环己基可选地被一个或多个独立选择的甲基或乙基取代基取代。在一些实施方案中，R3为环己基，其中所述环己基可选地被一个或多个甲基取代基取代。在一些实施方案中，R3为环己基，其中所述环己基可选地被一个或多个乙基取代基取代。在一些实施方案中，R3为环己基，其中所述环己基可选地被一个甲基取代基取代。在一些实施方案中，R3为环己基，其中所述环己基可选地被一个乙基取代基取代。在一些实施方案中，R3为在一些实施方案中，R3为/>
在一些实施方案中，R3为环己基，其中所述环己基被一个或多个独立选择的C1-6卤代烷基取代基取代。在一些实施方案中，R3为环己基，其中所述环己基被一个或多个独立选择的C1-3卤代烷基取代基取代。在一些实施方案中，R3为
在一些实施方案中，R3为
在一些实施方案中，本文提供了具有式(I)或式(I-A)的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R3为其中Rx为C1-6烷基，其中所述化合物具有式(I-A1)：/>
或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，Rx为甲基。
在一些实施方案中，本文提供了具有式(I)或式(I-B)的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R3为其中Rx为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其中所述化合物具有式(I-B1)：
或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文提供了具有式(I-B1)的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中Rx为C1-6烷基。在一些实施方案中，Rx为甲基。
在一些实施方案中，本文提供了具有式(I)或式(I-C)的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R3为其中Rx为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其中所述化合物具有式(I-C1)：/>
或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文提供了具有式(I-C1)的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中Rx为C1-6烷基。在一些实施方案中，Rx为甲基。
在一些实施方案中，本文提供了具有式(I)或式(I-D)的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R3为其中Rx为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其中所述化合物具有式(I-D1)：
或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文提供了具有式(I-D1)的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中Rx为C1-6烷基。在一些实施方案中，Rx为甲基。
在前述的一些实施方案中，R3为其中/>部分以(1r,4r)立体化学构型附接到分子的其余部分。在一些实施方案中，R3为/>在一些实施方案中，R3为/>
在一些实施方案中，本文提供了具有式(I)的化合物，诸如具有式(I-C)的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R3为C1-6烷基。在一些实施方案中，R3为C1-5烷基。在一些实施方案中，R3为C1-4烷基。在一些实施方案中，R3为C1-3烷基。在一些实施方案中，R3为C3-6烷基。在一些实施方案中，R3为C3-5烷基。在一些实施方案中，R3为 在一些实施方案中，R3为/>
在前述的一些实施方案中，R3为C1-6烷基，其中R3的C1-6烷基部分以S立体化学构型附接到分子的其余部分。在一些实施方案中，R3为
在一些实施方案中，本文提供了具有式(I)或式(I-C)的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R3为异丙基，其中所述化合物具有式(I-C2)：
或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文提供了具有式(I-C2)的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R1和R2中的卤原子的总数为至少2。在一些实施方案中，R1和R2中的卤原子的总数为2。在一些实施方案中，R1和R2中的卤原子的总数为至少3。在一些实施方案中，R1和R2中的卤原子的总数为3。在一些实施方案中，R1和R2中的卤原子的总数为至少4。在一些实施方案中，R1和R2中的卤原子的总数为4。
在一些实施方案中，本文提供了具有式(I)的化合物，诸如具有式(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)或(I-D1)的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R1为卤基。在一些实施方案中，R1为氟基或氯基。在一些实施方案中，R1为氟基。在其他实施方案中，R1为氯基。
在一些实施方案中，本文提供了具有式(I)的化合物，诸如具有式(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)或(I-D1)的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R1为C1-6卤代烷基。在一些实施方案中，R1为C1-6卤代烷基。在一些实施方案中，R1为C1-2卤代烷基。在一些实施方案中，R1为-CF3。
在一些实施方案中，本文提供了具有式(I)的化合物，诸如具有式(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)或(I-D1)的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R2为H。
在一些实施方案中，本文提供了具有式(I)的化合物，诸如具有式(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)或(I-D1)的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R2为卤基。在一些实施方案中，R2为氟基或氯基。在一些实施方案中，R2为氟基。在其他实施方案中，R2为氯基。
在一些实施方案中，本文提供了具有式(I)的化合物，诸如具有式(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)或(I-D1)的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R2为C1-6烷基。在一些实施方案中，R2为C1-3烷基。在一些实施方案中，R2为C1-3烷基。在一些实施方案中，R2为C1-2烷基。在一些实施方案中，R2为甲基。
在一些实施方案中，本文提供了具有式(I)的化合物，诸如具有式(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)或(I-D1)的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R1为卤基或C1-6卤代烷基并且R2为H。在一些实施方案中，R1为卤基或C1-6卤代烷基并且R2为卤基。在一些实施方案中，R1为卤基或C1-6卤代烷基并且R2为氯基或氟基。在一些实施方案中，R1为卤基或C1-6卤代烷基并且R2为C1-6烷基。在一些实施方案中，R1为卤基或C1-6卤代烷基并且R2为甲基。
在一些实施方案中，本文提供了具有式(I)的化合物，诸如具有式(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)或(I-D1)的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R1为卤基并且R2为H。在一些实施方案中，R1为氟基或氯基并且R2为H。在一些实施方案中，R1为氟基并且R2为H。在一些实施方案中，R1为氯基并且R2为H。在一些实施方案中，R1为C1-6卤代烷基并且R2为H。在一些实施方案中，R1为-CF3并且R2为H。
在一些实施方案中，R1为卤基并且R2为卤基。在一些实施方案中，R1为氟基或氯基并且R2为卤基。在一些实施方案中，R1为氟基或氯基并且R2为氟基或氯基。在一些实施方案中，R1为氟基并且R2为氟基。在一些实施方案中，R1为氯基并且R2为氯基。在一些实施方案中，R1为氟基并且R2为氯基。在一些实施方案中，R1为氯基并且R2为氟基。在一些实施方案中，R1为C1-6卤代烷基并且R2为卤基。在一些实施方案中，R1为-CF3并且R2为卤基。
在一些实施方案中，R1为卤基并且R2为C1-6烷基。在一些实施方案中，R1为氟基或氯基并且R2为C1-6烷基。在一些实施方案中，R1为氟基或氯基并且R2为甲基。在一些实施方案中，R1为氟基并且R2为甲基。在一些实施方案中，R1为氯基并且R2为甲基。在一些实施方案中，R1为C1-6卤代烷基并且R2为C1-6烷基。在一些实施方案中，R1为-CF3并且R2为C1-6烷基。
在一些实施方案中，本文提供了表1中所描述的化合物及其盐。
表1
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在一些实施方案中，本文提供了具有式(I)的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由以下各者组成的组
5-(4-氯苄基)-8-(4-乙基环己基)-6,9-二氧代-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺；
8-(4-乙基环己基)-5-(4-氟苄基)-6,9-二氧代-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺；
5-(4-氯基-3-氟苄基)-8-(4-甲基环己基)-6,9-二氧代-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺；
5-(3,4-二氟苄基)-8-(4-甲基环己基)-6,9-二氧代-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲醛；
5-(3,4-二氟苄基)-8-(4-甲基环己基)-6,9-二氧代-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺；
5-(4-氟基-3-甲苄基)-8-(4-甲基环己基)-6,9-二氧代-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺；
5-(3-氯基-4-氟苄基)-8-(4-甲基环己基)-6,9-二氧代-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺；
5-(4-氯基-3-氟苄基)-8-异丙基-2-(哒嗪-3-基)-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-6,9-二酮；
5-(3-氯基-4-氟苄基)-8-异丙基-2-(哒嗪-3-基)-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-6,9-二酮；
5-(4-氯苄基)-8-(4-甲基环己基)-2-(哒嗪-3-基)-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-6,9-二酮；
5-(3,4-二氟苄基)-8-(4-乙基环己基)-6,9-二氧代-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺；
5-(3,4-二氟苄基)-8-(4-甲基环己基)-2-(哒嗪-3-基)-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-6,9-二酮；
8-异丙基-2-(哒嗪-3-基)-5-(4-(三氟甲基)苄基)-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-6,9-二酮；
8-(仲丁基)-5-(3,4-二氟苄基)-2-(哒嗪-3-基)-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-6,9-二酮；
5-(3,4-二氟苄基)-8-(戊-3-基)-2-(哒嗪-3-基)-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-6,9-二酮；
8-(仲丁基)-5-(4-氟基-3-甲苄基)-2-(哒嗪-3-基)-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-6,9-二酮；
5-(4-氟苄基)-8-(4-甲基环己基)-2-(哒嗪-3-基)-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-6,9-二酮；
5-(4-氯苄基)-8-(4-甲基环己基)-6,9-二氧代-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺；
5-(4-氟苄基)-8-(4-甲基环己基)-2-(哒嗪-4-基)-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-6,9-二酮；以及
8-(4-(二氟甲基)环己基)-5-(4-氟苄基)-2-(哒嗪-4-基)-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-6,9-二酮，
或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐。
在一些变型中，本文所述的化合物中的任一者，诸如具有式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)、或(I-D1)的化合物、或其任何变型、或表1的化合物可被氘化(即，一个或多个氢原子被一个或多个氘原子替代)。在这些变型的一些中，所述化合物在单一位点处被氘化。在其他变型中，所述化合物在多个位点处被氘化。可由氘化起始材料以类似于制备对应的非氘化化合物的方式制备氘化化合物。氢原子还可使用本领域中已知的其他方法被替代为氘原子。
本文给出的任何式，诸如式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)、或(I-D1)意图表示具有由结构式描述的结构以及某些变型或形式的化合物。特别地，具有本文给出的任何式的化合物都可具有不对称中心并且因此以不同的对映体或非对映体形式存在。具有通式的化合物的所有光学异构体和立体异构体以及其任何比率的混合物都被视为在该式的范围内。因此，本文给出的任何式意图表示外消旋体、一种或多种对映体形式、一种或多种非对映体形式、一种或多种阻转异构形式及其任何比率的混合物。在用特定立体化学构型描述表1的化合物的情况下，本文也提供化合物的任何替代立体化学构型，以及化合物的立体异构体呈任何比率的混合物。例如，在表1的化合物具有呈“S”立体化学构型的立体中心的情况下，本文也提供立体中心呈“R”立体化学构型的化合物的对映体。同样，当表1的化合物具有呈“R”构型的立体中心时，本文也提供呈“S”立体化学构型的化合物的对映体。还提供具有“S”和“R”立体化学构型的化合物的混合物。如果表1的化合物具有两个或更多个立体中心，则也提供化合物的任何对映体或非对映体。例如，如果表1的化合物含有分别具有“R”和“R”立体化学构型的第一立体中心和第二立体中心，则也提供含有分别具有“S”和“S”立体化学构型、分别具有“S”和“R”立体化学构型以及分别具有“R”和“S”立体化学构型的第一立体中心和第二立体中心的化合物的立体异构体。如果表1的化合物含有分别具有“S”和“S”立体化学构型的第一立体中心和第二立体中心，则也提供含有分别具有“R”和“R”立体化学构型、分别具有“S”和“R”立体化学构型以及分别具有“R”和“S”立体化学构型的第一立体中心和第二立体中心的化合物的立体异构体。如果表1的化合物含有分别具有“S”和“R”立体化学构型的第一立体中心和第二立体中心，则也提供含有分别具有“R”和“S”立体化学构型、分别具有“R”和“R”立体化学构型以及分别具有“S”和“S”立体化学构型的第一立体中心和第二立体中心的化合物的立体异构体。类似地，如果表1的化合物含有分别具有“R”和“S”立体化学构型的第一立体中心和第二立体中心，则也提供含有分别具有“S”和“R”立体化学构型、分别具有“R”和“R”立体化学构型以及分别具有“S”和“S”立体化学构型的第一立体中心和第二立体中心的化合物的立体异构体。此外，某些结构可作为几何异构体(即，顺式异构体和反式异构体)、作为互变异构体或作为阻转异构体存在。另外，本文给出的任何式都还意图指此类化合物的水合物、溶剂化物以及非晶形和多晶型形式中的任一者，以及其混合物，即使未明确列出此类形式。在一些实施方案中，溶剂为水并且溶剂化物为水合物。
本文所详述的化合物(包括中间体和最终化合物)的代表性实例描述于表格和本文别处。应当理解，在一方面，所述化合物中的任一者都可用于本文所详述的方法中，包括(适用时)可分离并施用于个体或受试者的中间化合物。
本文所述的化合物即使没有描述成盐也可作为盐存在，并且应当理解，本文所提供的组合物和方法包括此处所描述的化合物的所有盐和溶剂化物，以及所述化合物的非盐和非溶剂化物形式，如技术人员充分理解的。在一些实施方案中，本文所提供的化合物的盐是药学上可接受的盐。
在一种变型中，本文的化合物是制备来施用于个体或受试者的合成化合物。在另一种变型中，提供了含有基本上为纯形式的化合物的组合物。在另一种变型中，提供了包含本文所详述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在另一种变型中，提供了施用化合物的方法。化合物的纯化形式、药物组合物和施用方法适合于本文所详述的任何化合物或其形式。
本文所提供的R1、R2、R3和R4的任何变型或实施方案都可与R1、R2、R3和R4的每一其他变型或实施方案组合，如同已经单独且具体地描述了每个组合。
如本文所用，当任何变量在化学式中出现超过一次时，其在每次出现时的定义与其在其他每次出现时的定义无关。
式(I)包括其所有子式。例如，式(I)包括具有式(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)、或(I-D1)的化合物。
本文所提供的某些化合物名称(包括表1中的化合物名称)由ChemBioDrawProfessional 15.0.0.106提供。本领域技术人员应当理解，可使用各种公认命名系统和符号来命名或标识化合物。举例来说，化合物可用通用名称、系统或非系统名称来命名或标识。化学领域中公认的命名系统和符号包括例如化学文摘服务社(Chemical AbstractService)(CAS)、ChemBioDraw Ultra和国际纯化学和应用化学联合会(InternationalUnion of Pure and Applied Chemistry)(IUPAC)。
在一些实施方案中，本公开的化合物、或其药学上可接受的盐可具有与以下各者中的一者或多者相关的优点：hERG曲线(profile)、毒性曲线、安全窗口、选择性、脱靶曲线、有利的药物/药物相互作用曲线、PK参数(包括生物利用率、清除率和半衰期)、作用机制、CYP抑制和时间依赖性抑制曲线、渗透性和/或流出、溶解度、代谢、未结合部分、足够的人体剂量和易于大规模合成。
组合物
还提供了包含本文所公开和/或描述的化合物和一种或多种附加药剂、药物制剂、助剂、载体、赋形剂等的组合物，诸如药物组合物。合适的药剂和药物制剂包括本文所述的那些。在一些实施方案中，药物组合物包含药学上可接受的赋形剂或助剂和如本文所述的至少一种化学实体。药学上可接受的赋形剂的实例包括但不限于甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖、明胶、蔗糖和碳酸镁。在一些实施方案中，提供了含有本文所述的一种或多种化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐的组合物，诸如药物组合物。
在一些实施方案中，提供了一种药学上可接受的组合物，其包含具有式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)、或(I-D1)的化合物、或表1的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐。在一些方面，组合物可含有可用于制备本文所述的化合物的合成中间体。本文所述的组合物可含有任何其他合适的活性剂或非活性剂。
本文所述的任何组合物都可为无菌的或含有无菌的组分。可通过本领域中已知的方法来达成灭菌。本文所述的任何组合物可含有基本上为纯的一种或多种化合物或缀合物。
还提供了经包装的药物组合物，其包括如本文所述的药物组合物以及使用所述组合物来治疗患有本文所述的疾病或疾患的患者的说明书。
使用方法
本文的化合物和药物组合物可用于治疗或预防个体或受试者的疾病或疾患。
当以预防方式使用时，本文所公开和/或描述的化合物可预防疾病或病症发展，或者减轻有发展疾病或病症风险的个体或受试者可能发展的疾病或病症的程度。
不受理论的约束，相信本文所公开的化合物和药物组合物通过抑制肌球蛋白来起作用。这种抑制潜在地减少与肌动蛋白丝相互作用的独立肌球蛋白头的数量，从而减小收缩量。减少心肌收缩对于治疗过度收缩成为问题的心脏疾病来说是重要的。在一些实施方案中，提供了治疗或预防个体或受试者的心脏疾病的方法，所述方法包括将具有式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)、或(I-D1)的化合物、或表1的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐施用于有需要的个体或受试者。在一些实施方案中，提供了治疗或预防有需要的受试者的心脏疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的如本文所述的至少一种化学实体施用于受试者。在一些实施方案中，提供了治疗有需要的受试者的心脏疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的如本文所述的至少一种化学实体施用于受试者。在一些实施方案中，提供了治疗有需要的受试者的经确定或经诊断的心脏疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的如本文所述的至少一种化学实体施用于受试者。在一些实施方案中，提供了预防有需要的受试者的心脏疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的如本文所述的至少一种化学实体施用于受试者。
本文还提供了具有式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)、或(I-D1)的化合物、或表1的化合物、或其立体异构体或互变异构物、或前述中任一者的药学上可接受的盐在制造用于治疗受试者的心脏疾病的药剂中的用途。在一些方面，提供了如本文所述的化合物或组合物，其用于通过疗法治疗人体或动物体的方法。在一些实施方案中，本文提供了具有式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)、或(I-D1)的化合物、或表1的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其用于通过疗法治疗人体或动物体的方法。在一些实施方案中，本文提供了具有式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)、或(I-D1)的化合物、或表1的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其用于治疗或预防心脏疾病。在一些实施方案中，本文提供了具有式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)、或(I-D1)的化合物、或表1的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其用于治疗心脏疾病。在一些实施方案中，本文提供了具有式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)、或(I-D1)的化合物、或表1的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其用于治疗经确定或经诊断的心脏疾病。在其他实施方案中，本文提供了具有式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)、或(I-D1)的化合物、或表1的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其用于预防心脏疾病。在一些实施方案中，本文提供了具有式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)、或(I-D1)的化合物、或表1的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其用于治疗与HCM相关联的疾病或疾患。在一些实施方案中，本文提供了具有式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)、或(I-D1)的化合物、或表1的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其用于治疗与继发性左心室壁增厚相关联的疾病或疾患。在一些实施方案中，本文提供了具有式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)、或(I-D1)的化合物、或表1的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其用于改善与心脏疾病相关联的症状。在其他实施方案中，本文提供了具有式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)、或(I-D1)的化合物、或表1的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其用于降低与心脏疾病相关联的症状的风险。在其他实施方案中，本文提供了具有式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)、或(I-D1)的化合物、或表1的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其用于治疗与小左心室腔、腔闭塞、高动力性左心室收缩、左心室血液流出受阻、心脏肥大、小心搏量、左心室松弛受损、高左心室充盈压、心肌缺血、或心脏纤维化相关联的疾病或疾患。在某些实施方案中，本文提供了具有式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)、或(I-D1)的化合物、或表1的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其用于治疗与小左心室腔和腔闭塞、高动力性左心室收缩、心肌缺血、或心脏纤维化相关联的疾病或疾患。在一些实施方案中，本文提供了具有式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)、或(I-D1)的化合物、或表1的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其用于治疗肌营养不良症。在一些实施方案中，本文提供了具有式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)、或(I-D1)的化合物、或表1的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其用于治疗糖原沉积病。在其他实施方案中，本文提供了具有式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)、或(I-D1)的化合物、或表1的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其用于调节心脏肌节，诸如抑制心脏肌节。在再一些其他实施方案中，本文提供了具有式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)、或(I-D1)的化合物、或表1的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其用于增强心脏肌球蛋白。
在一些实施方案中，受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，受试者是小鼠、大鼠、狗、猫、猪、绵羊、马、牛或人。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者患有经确定或经诊断的心脏疾病。在一些实施方案中，受试者患有经确定或经诊断的肥厚型心肌病(HCM)。在一些实施方案中，受试者有发展心脏疾病的风险。在一些实施方案中，受试者具有增加心脏疾病风险的突变。在一些实施方案中，受试者具有增加肥厚型心肌病(HCM)风险的突变。在一些实施方案中，突变是肌节突变。在一些实施方案中，突变是肌球蛋白重链β(MHC-β)、心肌肌钙蛋白T(cTnT)、原肌球蛋白α-1链(TPM1)、心脏型肌球蛋白结合蛋白C(MYBPC3)、心脏肌钙蛋白I(cTnI)、肌球蛋白必需轻链(ELC)、肌联蛋白(TTN)、肌球蛋白调节性轻链2心室/心肌同种型(MLC-2)、心肌α肌动蛋白、肌肉LIM蛋白(MLP)或蛋白激酶AMP活化的非催化亚基γ2(PRKAG2)中的突变。在一些实施方案中，突变是MHC-β中的突变。在一些实施方案中，受试者患有未经证实的遗传病因的经确定或经诊断的肥厚型心肌病。
在一些实施方案中，受试者具有进行性症状的高风险。在一些实施方案中，受试者具有心房颤动、室性快速型心律失常、中风和/或猝死的高风险。在一些实施方案中，受试者具有降低的运动能力。在一些实施方案中，降低的运动能力与年龄匹配的对照人群形成对比。在一些实施方案中，受试者有资格接受外科干预或经皮消融以治疗心脏疾病。
在一些实施方案中，心脏疾病是肥厚型心肌病(HCM)。在一些实施方案中，心脏疾病是阻塞性HCM。在一些实施方案中，心脏疾病是非阻塞性HCM。在一些实施方案中，HCM与肌节突变相关联。在一些实施方案中，HCM与非肌节突变相关联。在一些实施方案中，心脏疾病是由肌节和/或非肌节突变引起的阻塞性或非阻塞性HCM。在一些实施方案中，肌节突变是肌球蛋白重链β(MHC-β)、心肌肌钙蛋白T(cTnT)、原肌球蛋白α-1链(TPM1)、心脏型肌球蛋白结合蛋白C(MYBPC3)、心脏肌钙蛋白I(cTnI)、肌球蛋白必需轻链(ELC)、肌联蛋白(TTN)、肌球蛋白调节性轻链2心室/心肌同种型(MLC-2)、心肌α肌动蛋白或肌肉LIM蛋白(MLP)中的突变。在一些实施方案中，肌节突变是MHC-β中的突变。在一些实施方案中，非肌节突变是蛋白激酶AMP活化的非催化亚基γ2(PRKAG2)中的突变。
在一些实施方案中，本文提供了治疗与HCM相关联的疾病或疾患的方法，所述方法包括将具有式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)、或(I-D1)的化合物、或表1的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐施用于有需要的个体或受试者。在一些实施方案中，疾病或疾患是法布莱病、Danon病、线粒体心肌病或努南综合征。
本文还提供了具有式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)、或(I-D1)的化合物、或表1的化合物、或其立体异构体或互变异构物、或前述中任一者的药学上可接受的盐在制造用于治疗与HCM相关联的疾病或疾患的药剂中的用途。
在一些实施方案中，心脏疾病是射血分数保留的心脏衰竭(HFpEF)。在一些实施方案中，心脏疾病是舒张功能障碍。在一些实施方案中，心脏疾病是心肌病。在一些实施方案中，心脏疾病是原发性或继发性限制型心肌病。在一些实施方案中，心脏疾病是由冠心病引起的病状或症状。在一些实施方案中，心脏疾病是心肌梗塞或心绞痛。在一些实施方案中，心脏疾病是左心室流出道阻塞。在一些实施方案中，心脏疾病是高血压性心脏疾病。在一些实施方案中，心脏疾病是先天性心脏疾病。在一些实施方案中，心脏疾病是心肌缺血和/或冠心病。在一些实施方案中，心脏疾病是糖尿病性心脏疾病。在其他实施方案中，心脏疾病是充血性心脏衰竭。在其他实施方案中，心脏疾病是右心衰竭。在其他实施方案中，心脏疾病是心肾综合征。在一些实施方案中，心脏疾病是浸润性心肌病。在一些实施方案中，心脏疾病是心脏衰老或由于衰老所致的舒张功能障碍或与其相关的疾患。在一些实施方案中，心脏疾病是左心室肥大和/或左心室向心性重构或与其相关的疾患。
在一些实施方案中，提供了治疗个体或受试者的与继发性左心室壁增厚相关联的疾病或疾患的方法，所述方法包括将具有式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)、或(I-D1)的化合物、或表1的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐施用于有需要的个体或受试者。在一些实施方案中，疾病是高血压、心脏瓣膜病(主动脉瓣狭窄、二尖瓣逆流)、代谢综合征(糖尿病、肥胖)、终末期肾病、硬皮病、睡眠呼吸暂停、淀粉样沉积病、法布莱病、Friedreich运动失调、Danon病、努南综合征或庞贝病。
本文还提供了具有式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)、或(I-D1)的化合物、或表1的化合物、或其立体异构体或互变异构物、或前述中任一者的药学上可接受的盐在制造用于治疗与继发性左心室壁增厚相关联的疾病或疾患的药剂中的用途。
在一些实施方案中，提供了改善受试者的与心脏疾病相关联的症状的方法，所述方法包括将具有式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)、或(I-D1)的化合物、或表1的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐施用于有需要的个体或受试者，其中所述症状是选自以下各者中的一者或多者：心脏弹性不良或降低、舒张期左心室松弛不良或降低、左心房压异常(例如，左心房压异常高)、阵发性或永久性心房颤动、左心房和肺毛细血管楔压升高、左心室舒张压升高、晕厥、舒张期心室松弛、心室纤维化、左心室肥大、左心室质量、左心室壁厚度增加、左心室中腔阻塞、二尖瓣收缩期前向运动增加、左心室流出道阻塞、胸痛、劳力性呼吸困难、晕厥前期、运动能力异常和疲劳。
在一些实施方案中，提供了降低受试者的与心脏疾病相关联的症状风险的方法，所述方法包括将具有式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)、或(I-D1)的化合物、或表1的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐施用于有需要的个体或受试者，其中所述症状是选自以下各者中的一者或多者：心脏猝死、心脏弹性不良或降低、舒张期左心室松弛不良或降低、左心房压异常(例如，左心房压异常高)、阵发性或永久性心房颤动、左心房和肺毛细血管楔压升高、左心室舒张压升高、晕厥、舒张期心室松弛、心室纤维化、左心室肥大、左心室质量、左心室壁厚度增加、左心室中腔阻塞、二尖瓣收缩期前向运动增加、左心室流出道阻塞、胸痛、劳力性呼吸困难、晕厥前期、运动能力异常和疲劳。
在一些实施方案中，提供了治疗个体或受试者的与小左心室腔、腔闭塞、高动力性左心室收缩、左心室血液流出受阻、心脏肥大、小心搏量、左心室松弛受损、高左心室充盈压、心肌缺血、或心脏纤维化相关联的疾病或疾患的方法，所述方法包括将具有式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)、或(I-D1)的化合物、或表1的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐施用于有需要的个体或受试者。
在一些实施方案中，提供了治疗个体或受试者的与小左心室腔和腔闭塞、高动力性左心室收缩、心肌缺血、或心脏纤维化相关联的疾病或疾患的方法，所述方法包括将具有式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)、或(I-D1)的化合物、或表1的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐施用于有需要的个体或受试者。
本文还提供了具有式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)、或(I-D1)的化合物、或表1的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐在制造用于治疗与小左心室腔和腔闭塞、高动力性左心室收缩、心肌缺血、或心脏纤维化相关联的疾病或疾患的药剂中的用途。
在一些实施方案中，提供了治疗个体或受试者的肌营养不良症(例如，杜氏肌营养不良症)的方法，所述方法包括将具有式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)、或(I-D1)的化合物、或表1的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐施用于有需要的个体或受试者。本文还提供了具有式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)、或(I-D1)的化合物、或表1的化合物、或其立体异构体或互变异构物、或前述中任一者的药学上可接受的盐在制造用于治疗肌营养不良症(例如，杜氏肌营养不良症)的药剂中的用途。
在一些实施方案中，提供了治疗个体或受试者的糖原沉积病的方法，所述方法包括将具有式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)、或(I-D1)的化合物、或表1的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐施用于有需要的个体或受试者。本文还提供了具有式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)、或(I-D1)的化合物、或表1的化合物、或其立体异构体或互变异构物、或前述中任一者的药学上可接受的盐在制造用于治疗糖原沉积病的药剂中的用途。
还提供了用于调节个体或受试者的心脏肌节的方法，所述方法包括将治疗有效量的如本文所述的至少一种化学实体施用于有需要的个体或受试者。在一些实施方案中，提供了抑制心脏肌节的方法，所述方法包括使心脏肌节与如本文所述的至少一种化学实体接触，诸如具有式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)、或(I-D1)的化合物、或表1的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐。本文另外提供了如本文所述的至少一种化学实体，诸如具有式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)、或(I-D1)的化合物、或表1的化合物、或其立体异构体或互变异构物、或前述中任一者的药学上可接受的盐在制造用于抑制个体或受试者的心脏肌节的药剂中的用途。
还提供了用于增强个体或受试者的心脏肌球蛋白的方法，所述方法包括将治疗有效量的如本文所述的至少一种化学实体，诸如具有式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)、或(I-D1)的化合物、或表1的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐施用于有需要的个体或受试者。本文另外提供了如本文所述的至少一种化学实体，诸如具有式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)、或(I-D1)的化合物、或表1的化合物、或其立体异构体或互变异构物、或前述中任一者的药学上可接受的盐在制造用于增强个体或受试者的心脏肌球蛋白的药剂中的用途。
在一些实施方案中，本文所提供的方法还包括监测治疗的有效性。指标的实例包括但不限于以下各者中的一者或多者的改进：纽约心脏协会(New York HeartAssociation，NYHA)功能分类、运动能力、心脏弹性、舒张期左心室松弛、左心房压、阵发性或永久性心房颤动、左心房和肺毛细血管楔压、左心室舒张压、晕厥、舒张期心室松弛、心室纤维化、左心室肥大、左心室质量、左心室壁厚度、左心室中腔阻塞、二尖瓣收缩期前向运动、左心室流出道阻塞、胸痛、劳力性呼吸困难、晕厥前期、运动能力异常和疲劳。这些指标可通过本领域中已知的技术来监测，包括自我报告；ECG，包括动态ECG；超声心动图；心脏MRI；CT；活检；心肺运动测试(CPET)；以及腕动计。
在一些实施方案中，所述化合物降低心肌细胞的收缩性。在一些实施方案中，所述化合物将心肌细胞的收缩性降低超过40％，诸如超过45％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施方案中，所述化合物将心肌细胞的收缩性降低40％至90％，诸如40％至80％、40％至70％、50％至90％、50％至80％或50％至70％。在一些实施方案中，所述化合物不会显著改变心肌细胞中的钙瞬变。在一些实施方案中，所述化合物降低心肌细胞中的ATP酶活性。测量收缩性、ATP酶活性和钙瞬变的方法在本领域中是已知的，例如，通过钙标记、电生理记录和显微镜成像。在一些实施方案中，所述化合物不会显著抑制或诱导细胞色素P450(CYP)蛋白。
在一些实施方案中，本文提供了具有式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)、或(I-D1)的化合物、或表1的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中消除半衰期(t1/2；计算为ln(2)/k，其中消除速率常数k被计算为浓度-时间曲线的最后三个数据点的浓度对时间的对数的线性回归的斜率的绝对值)在人体内≤30小时。在一些实施方案中，在人体中，10小时≤t1/2≤30小时。在一些实施方案中，t1/2是在约10小时与约30小时之间、在约10小时与约25小时之间、在约15小时与约30小时之间、或在约15小时与约25小时之间。在一些实施方案中，t1/2为约12、15、18、21、24、27或30小时。在一些实施方案中，本文所提供的化合物的消除半衰期使得所述化合物适合于每日一次给药。
在一些实施方案中，受试者在治疗之前具有比正常厚的左心室壁。在一些实施方案中，受试者在治疗之前具有大于15mm，诸如大于18mm、20mm、22mm、25mm或30mm的左心室壁厚度。在一些实施方案中，在治疗之后，左心室壁厚度减小超过5％，诸如超过8％、10％、12％、15％、20％或30％。左心室壁厚度可通过本领域中已知的方法来测量，诸如通过超声心动图、CT扫描或心脏MRI。
在一些实施方案中，受试者在治疗之前具有异常心脏纤维化。在一些实施方案中，在治疗之后，异常心脏纤维化减少超过5％，诸如超过8％、10％、12％、15％、20％或30％。心脏纤维化可通过本领域中已知的方法来测量，诸如通过活检或心脏MRI。
在一些实施方案中，受试者在治疗之前具有降低的运动能力。在一些实施方案中，在治疗之后，受试者的运动能力提高超过5％，诸如超过8％、10％、12％、15％、20％或30％。在一些实施方案中，通过心肺运动测试(CPET)来测量运动能力。CPET测量氧消耗(VO2最大)的变化。测量CPET和VO2最大的方法是本领域中熟知的(Malhotra等人，JACC:HeartFailure,2016,4(8):607-616；Guazzi等人，J Amer College Cardiol,2017,70(13):1618-1636；Rowin等人，JACC:Cariovasc Imaging,2017,10(11):1374-1386)。在一些实施方案中，在治疗之后，VO2最大改进超过1mL/kg/m2，诸如超过1.2mL/kg/m2、1.4mL/kg/m2、1.5mL/kg/m2、1.7mL/kg/m2、2mL/kg/m2、2.2mL/kg/m2、2.5mL/kg/m2、3mL/kg/m2、3.2mL/kg/m2或3.5mL/kg/m2。
在一些实施方案中，受试者在治疗之前的纽约心脏协会(NYHA)功能分类为II、III或IV。在一些实施方案中，受试者在治疗之前的纽约心脏协会(NYHA)功能分类为III或IV。在一些实施方案中，受试者在治疗之前的纽约心脏协会(NYHA)功能分类为IV。在一些实施方案中，在治疗之后，受试者保持相同的NYHA功能类别或具有降低的NYHA功能类别。
在一些实施方案中，在治疗之后，VO2最大改进超过1mL/kg/m2，诸如超过1.2mL/kg/m2、1.4mL/kg/m2、1.5mL/kg/m2、1.7mL/kg/m2或2mL/kg/m2，并且受试者具有降低的NYHA功能类别。在一些实施方案中，在治疗之后，VO2最大改进超过2.5mL/kg/m2、3mL/kg/m2、3.2mL/kg/m2或3.5mL/kg/m2，并且受试者保持相同的NYHA功能类别或具有降低的NYHA功能类别。
在一些实施方案中，在治疗之后提高了受试者的日常机能和/或活动量。可例如通过日志记录或腕动计(诸如FitBit或类似FitBit的监测器)来测量提高的日常机能和/或活动量。
在一些实施方案中，受试者在治疗之后具有以下一种或多种情况：呼吸急促减少、胸痛减少、心律失常负担(诸如心房颤动和室性心律失常)减轻、心脏衰竭发病率降低和心室流出受阻减少。
剂量
本文所公开和/或描述的化合物和组合物以治疗有效剂量(例如，足以对疾病状态提供治疗的剂量)施用。虽然尚未针对本文所述的化学实体优化人体剂量水平，但是一般来说，每日剂量范围为约0.01至100mg/kg体重；在一些实施方案中为约0.05至10.0mg/kg体重，并且在一些实施方案中为约0.10至1.4mg/kg体重。因此，为了施用于70kg人体，在一些实施方案中，剂量范围将为每天约0.7至7000mg；在一些实施方案中，每天约3.5至700.0mg，并且在一些实施方案中，每天约7至100.0mg。所施用的化学实体的量将取决于例如正治疗的受试者和疾病状态、病痛的严重程度、施用方式和方案以及处方医师的判断。例如，用于口服施用的示例性剂量范围为每天约5mg至约500mg，并且示例性静脉内施用剂量为每天约5mg至约500mg，各自取决于化合物药代动力学。
每日剂量是一天内施用的总量。每日剂量可为但不限于每天、每隔一天、每周、每2周、每个月或以改变间隔施用。在一些实施方案中，在范围从一天到受试者一生的时段内施用每日剂量。在一些实施方案中，每日剂量一天施用一次。在一些实施方案中，每日剂量以多个分次剂量，诸如以2、3或4个分次剂量施用。在一些实施方案中，每日剂量以2个分次剂量施用。
本文所公开和/或描述的化合物和组合物的施用可经由治疗剂的任何接受的施用模式进行，包括但不限于口服、舌下、皮下、肠胃外、静脉内、鼻内、局部、经皮、腹膜内、肌内、肺内、阴道、直肠或眼内施用。在一些实施方案中，所述化合物或组合物是口服或静脉内施用。在一些实施方案中，本文所公开和/或描述的化合物或组合物是口服施用。
药学上可接受的组合物包括固体、半固体、液体和气溶胶剂型，诸如片剂、胶囊、粉末、液体、悬浮液、栓剂和气溶胶形式。本文所公开和/或描述的化合物还可以持续或控制释放剂型(例如，控制/持续释放丸剂、积存注射剂、渗透泵或经皮(包括电迁移)贴剂形式)施用延长的时间和/或以预定速率进行脉冲式施用。在一些实施方案中，所述组合物以适合于单次施用精确剂量的单位剂型提供。
本文所公开和/或描述的化合物可单独地或与一种或多种常规药物载体或赋形剂(例如，甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁)组合施用。如果需要，药物组合物还可含有微量无毒辅助物质，诸如润湿剂、乳化剂、增溶剂、pH缓冲剂等(例如，乙酸钠、柠檬酸钠、环糊精衍生物、山梨醇酐月桂酸酯、三乙醇胺乙酸盐、三乙醇胺油酸酯)。一般来说，取决于预期施用模式，药物组合物将含有按重量计约0.005％至95％，或约0.5％至50％的本文所公开和/或描述的化合物。制备此类剂型的实际方法对于本领域技术人员来说是已知的或将显而易见；例如，参见Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania。
在一些实施方案中，所述组合物将采取丸剂或片剂的形式，并且因此，所述组合物可连同本文所公开和/或描述的化合物一起含有稀释剂(例如，乳糖、蔗糖、磷酸二钙)、润滑剂(例如，硬脂酸镁)和/或粘合剂(例如，淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷、明胶、纤维素、纤维素衍生物)中的一者或多者。其他固体剂型包括封装在明胶胶囊中的粉末、丸粒(marume)、溶液或悬浮液(例如，在碳酸丙烯酯、植物油或三甘油酯中)。
液体的药学上可施用的组合物可例如通过将本文所公开和/或描述的化合物和可选的药物添加剂溶解、分散或悬浮(等)在载体(例如，水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、二醇、乙醇等)中以形成溶液或悬浮液来制备。注射剂可以常规形式制备，作为液体溶液或悬浮液、作为乳液或者呈在注射之前适合于溶解或悬浮在液体中的固体形式。此类肠胃外组合物中所含的化合物的百分比取决于例如化合物的物理性质、化合物的活性和受试者的需求。然而，在溶液中可采用0.01％至10％的活性成分百分比，并且在所述组合物是固体的情况下可能更高，随后将稀释到另一浓度。在一些实施方案中，在溶液中，所述组合物将包含约0.2％至2％的本文所公开和/或描述的化合物。
本文所公开和/或描述的化合物的药物组合物还可作为喷雾器用气溶胶或溶液，或者作为吹入用微细粉末单独地或与惰性载体(诸如乳糖)组合地施用于呼吸道。在这种情况下，药物组合物的颗粒的直径可小于50微米，或在一些实施方案中小于10微米。
此外，药物组合物可包含本文所公开和/或描述的化合物和一种或多种附加药剂、药物制剂、助剂等。合适的药剂和药物制剂包括本文所述的那些。
药盒
还提供了含有本文所提供的化合物或药物组合物中的任一者的制品和药盒。制品可包括具有标签的容器。合适的容器包括例如瓶子、小瓶和试管。容器可由诸如玻璃或塑料等各种材料形成。容器可容纳本文所提供的药物组合物。容器上的标签可指示药物组合物用于预防、治疗或抑制本文所述的疾患，并且还可指示关于体内或体外使用的用法说明。
在一方面，本文提供了含有本文所述的化合物或组合物和使用说明书的药盒。此类药盒可含有用于治疗有需要的个体或受试者的心脏疾病的说明书。药盒可另外含有可用于施用化合物或组合物的任何材料或设备，诸如小瓶、注射器或IV袋。药盒还可含有无菌包装。
组合
本文所描述和/或公开的化合物和组合物可单独地或与可用于治疗前述病症、疾病或疾患的其他疗法和/或治疗剂组合施用。
本文所描述和/或公开的化合物和组合物可与一种或多种其他疗法组合以治疗心脏疾病，诸如HCM或HFpEF。在一些实施方案中，一种或多种疗法包括通过下调心脏的神经激素刺激来延缓心脏衰竭进展并试图防止心脏重构的疗法(例如，ACE抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(ARB)、β-阻断剂、醛固酮受体拮抗剂或神经内肽酶抑制剂)。在一些实施方案中，一种或多种疗法包括通过刺激心脏收缩性来提高心脏功能的疗法(例如，正性肌力药，诸如β-肾上腺素能激动剂多巴酚丁胺或磷酸二酯酶抑制剂米力农(milrinone))。在其他实施方案中，一种或多种疗法包括降低心脏前负荷(例如，利尿剂，诸如速尿)或后负荷(任何类别的血管扩张剂，包括但不限于钙通道阻断剂、磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、肾素抑制剂或平滑肌肌球蛋白调节剂)的疗法。
本文所描述和/或公开的化合物和组合物可与一种或多种其他疗法组合以治疗HCM或HFpEF。在一些实施方案中，所述化合物和/或组合物可与β-阻断剂、戊脉安(verapamil)和/或二丙吡胺组合。
一般合成方法
现将参考以下关于具有式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)、或(I-D1)的化合物的一般制备的说明性合成方案和随后的特定实施例来描述所述化合物。技术人员应认识到，为了获得本文的各种化合物，可适当地选择起始材料，使得最终所需的取代基将视情况在有或没有保护的情况下通过反应方案携带来产生期望的产物。替代地，可能必需或需要采用可通过反应方案携带并视情况而被期望的取代基替代的合适的基团来取代最终所需的取代基。此外，本领域技术人员应认识到，可使用保护基来保护某些官能团(氨基、羧基或侧链基团)免受反应条件的影响并且在适当时在标准条件下去除此类基团。除非另有指明，否则变量如上文参考式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)或(I-D1)所定义。
在期望获得化合物的特定对映体的情况下，这可使用分离或解离对映体的任何合适的常规程序从对应的对映体混合物完成。因此，例如，非对映体衍生物可通过对映体混合物(例如，外消旋体)与适当的手性化合物的反应来产生。之后可通过任何方便的方式，例如通过结晶来分离非对映体，并且回收期望的对映体。在另一种解离过程中，可使用手性高效液相色谱法来分离外消旋体。替代地，如果需要，可通过在所描述的过程中的一个过程中使用适当的手性中间体来获得特定对映体。
在期望获得化合物的特定异构体或以其他方式纯化反应产物的情况下，色谱法、重结晶和其他常规分离程序还可与中间体或最终产物一起使用。
制备本文所述的化合物的一般方法描述于以下例示方法中。本文所提供的方案中的可变基团与针对式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-B)、(I-B1)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-D)或(I-D1)或其任何变型所定义一样地定义。本文所述的其他化合物可通过类似方法来制备。
在一些实施方案中，本文所提供的化合物可根据方案1来合成。
方案1
在方案1中，R1和R2如本文别处针对具有式(I)的化合物、其任何变型或实施方案、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐所定义；Rx为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；并且Ry为H或-NH2。
在一些实施方案中，本文所提供的化合物可根据方案2来合成。
方案2
在方案2中，R1和R2如本文别处针对具有式(I)的化合物、其任何变型或实施方案、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐所定义；并且Ry为H或-NH2。
在一些实施方案中，本文所提供的化合物可根据方案3来合成。
方案3
在方案3中，R1和R2如本文别处针对具有式(I)的化合物、其任何变型或实施方案、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐所定义。
以下实施例部分中提供了特定的非限制性实施例。
实施例
提供以下实施例是为了说明而非限制本文所提供的组合物、用途和方法。使用上述一般方法来制备化合物。
贯穿实施例，可使用以下缩写：TEA(三甲胺)、DCM(二氯甲烷)、(Boc)2O(脱碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl decarbonate))、EA(乙酸乙酯)、PE(石油醚)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DIEA(N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine))、HATU(1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并三唑)、HOBt(羟基苯并三氮唑)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺)、MeOH(甲醇)、EtOH(乙醇)、IPA(iPrOH；2-丙醇)、NMP(1-甲基吡咯烷-2-酮)、STAB(三乙酰氧基硼氢化钠(sodium triacetoxyhydroborate))、ACN(乙腈)、TFA(三氟乙酸)、DPPA(叠氮磷酸二苯酯)、DBU(1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯)、THF(四氢呋喃)、PPh3(三苯基磷烷)、SM(起始材料)、Hex(己烷)、NCS(N-氯代丁二酰亚胺)、r.t.(室温)、DCE(二氯乙烷)、FA(甲酸)、CHCl3(氯仿)、BnBr(苄基溴)、HCl(氯化氢)、equiv(当量)、RT(保留时间)、SFC(超临界流体色谱法)和DSC(双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯)。
使用以下参数来收集XRPD衍射图：
XRPD机：Rigaku MiniFlex600 6G台式X射线衍射系统；X射线发生器：递送600W功率(40kV/15mA)；密封型X射线管：Toshiba A-21-Cu管w/正常焦点；X射线辐射：CuKα；软件：Smartlab Studio II x64 ver.4.5.352.0(数据收集和分析)；入射索勒(Soller)狭缝：2.5°；发散狭缝：1.25°；限长狭缝：10；样品台：ASC-8PM_MF；滤光器：Cu_beta_X1.5；接收索勒狭缝：2.5°；散射狭缝：8.0mm；接收狭缝：0.3mm；检测器：高速D/tex Utra2 MF RAC；功率：40kV/15mA；扫描速率：2°θ/min；步长：0.01°θ；扫描范围：3°-30°θ或3°-40°θ；样品架：零背景Si样品架w/0.2mm凹口。
实施例1
5-(3,4-二氟苄基)-8-((1r,4r)-4-甲基环己基)-6,9-二氧代-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲醛的合成
(化合物4)
步骤1：3-((3,4-二氟苄基)氨基)杂氮环丁烷-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-乙基酯的合成：
将STAB(7.0g，32.8mmol，2.0当量)和AcOH(2.0g，32.8mmol，2.0当量)添加到3-氨基杂氮环丁烷-1,3-二羧酸1-叔丁基3-乙基酯(4.0g，16.4mmol，1.0当量)和3,4-二氟苯甲醛(2.4g，19.6mmol，1.2当量)在DCE(40.0mL)中处于0℃的溶液。将所得混合物在室温下搅拌过夜，用氢氧化铵将pH调整到8，添加水(50.0mL)并且用DCM(50.0mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤两次，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以提供6.0g呈黄色油的3-(3,4-二氟苄基)氨基)杂氮环丁烷-1,3-二羧酸1-叔丁基3-乙基酯。LRMS(ES)m/z 315(M+H-56)。
步骤2：3-(2-溴基-N-(3,4-二氟苄基)乙酰氨基)杂氮环丁烷-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-乙基酯的合成：
经过10min的时段先将K2CO3(3.4g，24.3mmol，1.50当量)在水(30mL)中的溶液，后将溴乙酰溴(3.9g，19.4mmol，1.2当量)逐滴地添加到3-[[(3,4-二氟苯基)甲基]氨基]杂氮环丁烷-1,3-二羧酸1-叔丁基3-乙基酯(6.0g，16.2mmol，1.0当量)在DCM(60.0mL)中处于0℃的溶液。将所得混合物在室温下搅拌过夜并且用DCM(50.0mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤两次，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以提供8.0g呈黄色油的3-(2-溴基-N-(3,4-二氟苄基)乙酰氨基)杂氮环丁烷-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-乙基酯。LRMS(ES)m/z 435(M+H-56)。
步骤3：5-(3,4-二氟苄基)-8-((1r,4r)-4-甲基环己基)-6,9-二氧代-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯的合成：
将TEA (4.9g，48.4mmol，3.0当量)和反式-(1r,4r)-4-甲基环己-1-胺(2.8g，24.7mmol，1.5当量)添加到3-(2-溴基-N-(3,4-二氟苄基)乙酰氨基)杂氮环丁烷-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-乙基酯(8.0g，16.3mmol，1.0当量)在ACN(80mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌1h，逐渐升温到80℃，并且在80℃下搅拌过夜。将混合物冷却到室温，在减压下浓缩，并且与PE和EA的混合物(7/1；80mL)一起研磨以提供7g(约80％纯度)呈灰白色固体的5-(3,4-二氟苄基)-8-((1r,4r)-4-甲基环己基)-6,9-二氧代-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯。LRMS(ES)m/z 422(M+H-56)。
步骤4：5-(3,4-二氟苄基)-8-((1r,4r)-4-甲基环己基)-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-6,9-二酮的合成：
将TFA(18.0mL)添加到5-(3,4-二氟苄基)-8-((1r,4r)-4-甲基环己基)-6,9-二氧代-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(7.0g，14.7mmol，1.0当量)在DCM(70.0mL)中的搅拌溶液。将所得混合物在室温下搅拌3h，用水(100.0mL)稀释，用NaOH水溶液(2N)将pH调整到13-14，并且用DCM(100mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(100.0mL)洗涤两次，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以提供4.5g(约80％纯度)呈黄色半固体的5-(3,4-二氟苄基)-8-((1r,4r)-4-甲基环己基)-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-6,9-二酮。LRMS(ES)m/z378(M+H)。
步骤5：5-(3,4-二氟苄基)-8-((1r,4r)-4-甲基环己基)-6,9-二氧代-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲醛(化合物4)的合成：
将5-(3,4-二氟苄基)-8-((1r,4r)-4-甲基环己基)-6,9-二氧代-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(1.5g，4.0mmol，1.0当量)在甲酸乙酯(15.0mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。将混合物冷却到室温，在减压下浓缩，并且通过C18柱色谱法纯化，用水(0.05％NH4HCO3)/CH3CN(3:2)的混合物洗脱以提供1.3g(81％)呈非晶形白色固体的5-(3,4-二氟苄基)-8-((1r,4r)-4-甲基环己基)-6,9-二氧代-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲醛。这种非晶形白色固体的实验X射线粉末衍射(XRPD)图案示出于图1中。LRMS(ES)m/z 406(M+H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.96(s,1H),7.47–7.29(m,2H),7.10(ddd,J＝9.4,4.4,2.0Hz,1H),4.82(s,2H),4.50(d,J＝9.6Hz,1H),4.15-4.28(m,J＝3H),4.01(s,2H),3.96(d,J＝10.8Hz,1H),1.80–1.69(m,2H),1.65–1.48(m,4H),1.35(d,J＝10.9Hz,1H),1.13–0.93(m,2H),0.88(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例2
5-(3,4-二氟苄基)-8-((1r,4r)-4-甲基环己基)-6,9-二氧代-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺(化合物5)的合成
步骤1：5-(3,4-二氟苄基)-8-((1r,4r)-4-甲基环己基)-6,9-二氧代-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺(化合物5)的合成：
经过5min的时段将TEA(1.2g，11.9mmol，3.0当量)和三甲硅烷基异氰酸酯(685mg，6.0mmol，1.5当量)逐滴地添加到5-(3,4-二氟苄基)-8-((1r,4r)-4-甲基环己基)-6,9-二氧代-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(1.5g，4.0mmol，1.0当量)在THF(15.0mL)中处于0℃的搅拌溶液。将所得混合物在室温下搅拌过夜，在减压下浓缩，并且先与PE和EA的混合物(5/1；20mL)一起研磨，然后与己烷(20mL)一起研磨以提供1.4g(84％)呈灰白色固体的5-(3,4-二氟苄基)-8-((1r,4r)-4-甲基环己基)-6,9-二氧代-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺。LRMS(ES)m/z 421(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55–7.30(m,2H),7.09(dd,J＝8.0,4.3Hz,1H),6.00(s,2H),4.82(s,2H),4.20(t,J＝9.1Hz,3H),3.99(s,2H),3.84(d,J＝9.3Hz,2H),1.74(d,J＝12.9Hz,2H),1.58(dtt,J＝20.6,12.1,6.1Hz,4H),1.42–1.29(m,1H),1.04(qd,J＝12.2,4.5Hz,2H),0.88(d,J＝6.5Hz,3H)。
以与化合物5类似的方式制备下表中的化合物。
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实施例3
5-(4-氯基-3-氟苄基)-8-异丙基-2-(哒嗪-3-基)-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-6,9-二酮(化合物8)的合成
步骤1：3-(4-氯基-3-氟苄基)氨基)杂氮环丁烷-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-乙基酯的合成：
将ACOH(984mg，16.4mmol，2.0当量)和STAB(3.5g，16.5mmol，2.0当量)分批添加到3-氨基杂氮环丁烷-1,3-二羧酸1-叔丁基3-乙基酯(2.0g，8.2mmol，1.0当量)和4-氯基-3-氟苯甲醛(2.0g，12.3mmol，1.5当量)在DCE(20.0mL)中处于0℃的溶液。将所得混合物在室温下搅拌过夜，用氢氧化铵将pH调整到8，添加水(30.0mL)并且用DCM(30.0mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(30.0mL)洗涤两次，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以提供3.0g呈黄色油的3-(4-氯基-3-氟苄基)氨基)杂氮环丁烷-1,3-二羧酸1-叔丁基3-乙基酯。LRMS(ES)m/z 331(M+H-56)。
步骤2：3-(2-溴基-N-(4-氯基-3-氟苄基)乙酰氨基)杂氮环丁烷-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-乙基酯的合成：
经过5min的时段先将K2CO3(1.7g，12.3mmol，1.50当量)在水(15mL)中的溶液，后将溴乙酰溴(1.9g，9.4mmol，1.2当量)逐滴地添加到3-(4-氯基-3-氟苄基)氨基)杂氮环丁烷-1,3-二羧酸1-叔丁基3-乙基酯(3.0g，7.8mmol，1.0当量)在DCM(30.0mL)中处于0℃的搅拌溶液。将所得混合物在室温下搅拌过夜并且用DCM(40.0mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤两次，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，并且通过C18柱色谱法纯化，用水(0.5％碳酸铵)和ACN(1/4)洗脱以提供3.9g(89％)呈黄色油的3-(2-溴基-N-(4-氯基-3-氟苄基)乙酰氨基)杂氮环丁烷-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-乙基酯。LRMS(ES)m/z 451(M+H-56)。
步骤3：5-(4-氯基-3-氟苄基)-8-异丙基-6,9-二氧代-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯的合成：
将TEA (898mg，8.9mmol，3.0当量)和异丙胺(262mg，4.4mmol，1.5当量)添加到3-(2-溴基-N-(4-氯基-3-氟苄基)乙酰氨基)杂氮环丁烷-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-乙基酯(1.5g，3.0mmol，1.0当量)在ACN(20mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌1h，逐渐升温到80℃，并且在80℃下搅拌过夜。将混合物冷却到室温并且添加水，同时搅拌。通过过滤收集沉淀的固体并且用水(50.0mL)洗涤以提供1.1g(85％)呈灰白色固体的5-(4-氯基-3-氟苄基)-8-异丙基-6,9-二氧代-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯。LRMS(ES)m/z384(M+H-56)。
步骤4：5-(4-氯基-3-氟苄基)-8-异丙基-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-6,9-二酮的合成：
将TFA (3.0mL)添加到5-(4-氯基-3-氟苄基)-8-异丙基-6,9-二氧代-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(1.1g，2.4mmol，1.0当量)在DCM(12.0mL)中的搅拌溶液。将所得混合物在室温下搅拌3h，用水(20.0mL)稀释，用NaOH水溶液(2N)将pH调整到13-14，并且用DCM(20mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤两次，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以提供950mg呈黄色固体的5-(4-氯基-3-氟苄基)-8-异丙基-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-6,9-二酮。LRMS(ES)m/z 340(M+H)。
步骤5：5-(4-氯基-3-氟苄基)-8-异丙基-2-(哒嗪-3-基)-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-6,9-二酮(化合物8)的合成：
将Cs2CO3(1.8g，5.5mmol，2.0当量)和Pd-PEPPSI-IPentCl 2-甲基吡啶(邻甲基吡啶)(117.6mg，0.14mmol，0.05当量)添加到5-(4-氯基-3-氟苄基)-8-异丙基-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-6,9-二酮(950mg，2.8mmol，1.0当量)和3-溴哒嗪(662.2mg，4.2mmol，1.5当量)在二噁烷(10mL)中的搅拌溶液。将所得混合物在氮气氛下，在90℃下搅拌过夜。使混合物冷却到室温，过滤所述混合物以去除固体，并且通过C18柱色谱法纯化，用水(0.05％碳酸铵)/ACN(2:1)洗脱以提供695mg(59％)呈黄色固体的5-(4-氯基-3-氟苄基)-8-异丙基-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-6,9-二酮。LRMS(ES)m/z 418(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(dd,J＝4.6,1.3Hz,1H),7.53(t,J＝8.0Hz,1H),7.43–7.34(m,2H),7.14(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.84(dd,J＝9.0,1.4Hz,1H),4.95(s,2H),4.60(h,J＝6.8Hz,1H),4.47(d,J＝9.5Hz,2H),4.18(d,J＝9.5Hz,2H),4.03(s,2H),1.15(d,J＝6.8Hz,6H)。
以与化合物8类似的方式制备下表中的化合物。
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实施例4
5-(3,4-二氟苄基)-8-((1r,4r)-4-甲基环己基)-2-(哒嗪-3-基)-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-6,9-二酮(化合物12)的合成
步骤1：3-氰基-3-((3,4-二氟苄基)氨基)杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成：
将在水(6.0mL)中的乙酸(1.0g，16.8mmol，1.2当量)和(3,4-二氟苯基)甲胺(2.0g，14.0mmol，1.0当量)添加到3-氧代杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯(3.1g，18.2mmol，1.3当量)在THF(12.0mL)中的溶液。在室温下搅拌5分钟之后，将氰化钠(5.7g，116.9mmol，1.0当量)在水(2.8mL)中的溶液添加到混合物。将混合物在油浴中在60℃下加热15h，冷却到室温，通过添加碳酸氢钠的饱和水溶液来中和，并且用乙酸乙酯(30.0mL X 2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将二乙醚(30.0mL)添加到所得的黄色固体，超音波处理1分钟，冷却到0℃，并且过滤。将所得的白色沉淀物用冰冷的二乙醚(15.0mL)洗涤并干燥过夜以提供3.4g(76％)的3-氰基-3-((3,4-二氟苄基)氨基)杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯。LRMS(ES)m/z 297.1(M+H-27)。
步骤2：3-(2-氯基-N-(3,4-二氟苄基)乙酰氨基)-3-氰基杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成：
将氯乙酰氯(1.9mL，24.2mmol，2.5当量)经20分钟逐滴地添加到3-氰基-3-((3,4-二氟苄基)氨基)杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯(3.1g，9.7mmol，1.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(5.0mL，29.0mmol，3.0当量)在DCM(125.0mL)中冷却到0℃的溶液。将混合物在0℃下搅拌15min，升温到室温，并搅拌2小时，用饱和碳酸氢钠稀释，并且用DCM萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(0％至40％ EtOAc/己烷梯度)纯化以提供3.3g(86％)的3-(2-氯基-N-(3,4-二氟苄基)乙酰氨基)-3-氰基杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯。LRMS(ES)m/z 400.1(M+H)。
步骤3：3-氰基-3-(N-(3,4-二氟苄基)-2-(((1r,4r)-4-甲基环己基)氨基)乙酰氨基)杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成：
将(1r,4r)-4-甲基环己-1-胺(641.6mg，5.7mmol，1.5当量)和DIPEA(2.0mL，11.3mmol，3.0当量)添加到3-(2-氯基-N-(3,4-二氟苄基)乙酰氨基)-3-氰基杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.5g，3.8mmol，1.0当量)在乙腈(15.0mL)中的溶液。将溶液在75℃下加热2小时，浓缩并且通过硅胶色谱法，使用梯度为30％至100％的EtOAc/己烷作为洗脱液来纯化以提供1.3g(70％)的3-氰基-3-(N-(3,4-二氟苄基)-2-(((1r,4r)-4-甲基环己基)氨基)乙酰氨基)杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯。LRMS(ES)m/z 477.3(M+H)。
步骤4：5-(3,4-二氟苄基)-8-((1r,4r)-4-甲基环己基)-6,9-二氧代-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯的合成：
将乙酸(2.3mL，40.0mmol，15.0当量)添加到3-氰基-3-(N-(3,4-二氟苄基)-2-(((1r,4r)-4-甲基环己基)氨基)乙酰氨基)杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.3g，2.6mmol，1.0当量)在乙醇(15.0mL)中的溶液。将反应在75℃下加热15h，接着在90℃下加热3h，冷却到室温，并且超音波处理10分钟。通过过滤收集沉淀物，用冰冷的乙醇洗涤，并且干燥以提供953.9mg(76％)的5-(3,4-二氟苄基)-8-((1r,4r)-4-甲基环己基)-6,9-二氧代-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯。LRMS(ES)m/z 422.2(M+H-56)。
步骤5：5-(3,4-二氟苄基)-8-((1r,4r)-4-甲基环己基)-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-6,9-二酮2,2,2-三氟乙酸盐的合成：
在室温下将TFA(2.0mL)添加到5-(3,4-二氟苄基)-8-((1r,4r)-4-甲基环己基)-6,9-二氧代-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(953.9mg，2.0mmol，1.0当量)在DCM(2.0mL)中的溶液。将混合物搅拌30分钟，浓缩，并且在高真空下干燥以提供981.0mg(99％)的5-(3,4-二氟苄基)-8-((1r,4r)-4-甲基环己基)-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-6,9-二酮2,2,2-三氟乙酸盐。LRMS(ES)m/z 378.20(M+H)。
步骤6：5-(3,4-二氟苄基)-8-((1r,4r)-4-甲基环己基)-2-(哒嗪-3-基)-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-6,9-二酮(化合物12)的合成：
将碳酸钾(171.5mg，1.2mmol，2.0当量)和6-氯哒嗪-3-羧酸甲基酯(159.5mg，0.92mmol，1.5当量)添加到5-(3,4-二氟苄基)-8-((1r,4r)-4-甲基环己基)-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-6,9-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(302.8mg，0.62mmol，1.0当量)在IPA(4.0mL)中的溶液。对反应瓶加盖，在120℃下加热30min，并且冷却到室温。将LiOH溶液(1M，1.8mL，1.8mmol，3.0当量)添加到混合物并将混合物搅拌10分钟，用水稀释，用HCl(1.0M)酸化到pH3，并且用DCM萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并且浓缩。将二苯醚(4.0mL)添加到所得固体并将混合物在180℃下加热5min，冷却到室温，并且通过硅胶柱色谱法，使用梯度为0％至10％的MeOH的DCM溶液来纯化以提供75.1mg(27％)的5-(3,4-二氟苄基)-8-((1r,4r)-4-甲基环己基)-2-(哒嗪-3-基)-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-6,9-二酮。LRMS(ES)m/z 456.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(dd,J＝4.5,1.3Hz,1H),7.41–7.32(m,3H),7.12–7.06(m,1H),6.83(dd,J＝9.0,1.4Hz,1H),4.92(s,2H),4.45(d,J＝9.5Hz,2H),4.20–7.11(m,1H),4.18(d,J＝9.5Hz,2H),4.04(s,2H),1.73(d,J＝13.1Hz,2H),1.64–1.49(m,4H),1.40–1.28(m,1H),1.01(qd,J＝12.1,4.6Hz,2H),0.87(d,J＝6.5Hz,3H)。
以与化合物12类似的方式制备下表中的化合物。
实施例5
5-(4-氯苄基)-8-((1r,4r)-4-甲基环己基)-6,9-二氧代-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺(化合物18)的合成
步骤1：3-((4-氯苄基)氨基)-3-氰基杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成：
将在水(45.0mL)中的乙酸(8.0mL，140.2mmol，1.2当量)和(4-氯苯基)甲胺(17.1mL，140.2mmol，1.2当量)添加到3-氧代杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯(20.0g，116.9mmol，1.0当量)在THF(60.0mL)中的溶液。在室温下搅拌5分钟之后，将氰化钠(5.7g，116.9mmol，1.0当量)在水(10.0mL)中的溶液添加到混合物。将混合物在油浴中在65℃下加热15h，冷却到室温，通过添加碳酸氢钠的饱和水溶液来中和，并且用乙酸乙酯(150.0mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将二乙醚/己烷(140.0mL，2:1)添加到所得的黄色固体并且将溶液超音波处理5分钟，冷却到0℃，并且过滤。将所得的白色沉淀物用冰冷的二乙醚(50.0mL)洗涤并干燥过夜以提供29.7g(92％)的3-((4-氯苄基)氨基)-3-氰基杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯。LRMS(ES)m/z 295.2(M+H-27)。
步骤2：3-(2-氯基-N-(4-氯苄基)乙酰氨基)-3-氰基杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成：
将在DCM(50.0mL)中的2-氯乙酰氯(8.7mL，108.8mmol，2.5当量)经25分钟逐滴地添加到3-((4-氯苄基)氨基)-3-氰基杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯(14.0g，43.5mmol，1.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(22.8mL，130.1mmol，3.0当量)在DCM(150.0mL)中冷却到0℃的溶液。将混合物在0℃下搅拌15min，升温到室温，并且搅拌20h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠稀释，并且用DCM萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(0％至40％EtOAc/己烷梯度)纯化以提供14.1g(81％)的3-(2-氯基-N-(4-氯苄基)乙酰氨基)-3-氰基杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯。LRMS(ES)m/z 398.1(M+H)。
步骤3：3-(N-(4-氯苄基)-2-(((1r,4r)-4-甲基环己基)氨基)乙酰氨基)-3-氰基杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成：
将(1r,4r)-4-甲基环己-1-胺(3.6g，30.4mmol，1.0当量)和DIPEA(9.6mL，69.1mmol，2.5当量)添加到3-(2-氯基-N-(4-氯苄基)乙酰氨基)-3-氰基杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯(11.0g，27.6mmol，1当量)在乙腈(90.0mL)中的溶液。将溶液在回流温度下加热3.5h并且另外添加(1r,4r)-4-甲基环己-1-胺(362.1mg，3.0mmol，0.1当量)。将混合物在搅拌下加热1小时，冷却，用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且浓缩以提供12.6g(96％)的3-(N-(4-氯苄基)-2-(((1r,4r)-4-甲基环己基)氨基)乙酰氨基)-3-氰基杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯。LRMS(ES)m/z 475.2(M+H)。
步骤4：5-(4-氯苄基)-8-((1r,4r)-4-甲基环己基)-6,9-二氧代-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯的合成：
在0h(15.1mL，264.7mmol，10.0当量)、14.5h(7.6mL，132.4mmol，5.0当量)和20.5h(7.6mL，132.4mmol，5.0当量)处将乙酸添加到3-(N-(4-氯苄基)-2-(((1r,4r)-4-甲基环己基)氨基)乙酰氨基)-3-氰基杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯(12.6g，26.4mmol，1.0当量)在乙醇(88.0mL)中的溶液。将反应在回流温度下搅拌总计21h，冷却到室温，并且超音波处理10分钟。过滤固体，用冰冷的乙醇洗涤，并且干燥。将滤液浓缩，溶解在乙醇中，并且另外将超音波处理/过滤重复3次(总共4次)以获得9.8g(78％)的5-(4-氯苄基)-8-((1r,4r)-4-甲基环己基)-6,9-二氧代-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯。LRMS(ES)m/z 420.1(M+H-56)。
步骤5：5-(4-氯苄基)-8-((1r,4r)-4-甲基环己基)-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-6,9-二酮2,2,2-三氟乙酸盐的合成：
在室温下将TFA(55.0mL)添加到5-(4-氯苄基)-8-((1r,4r)-4-甲基环己基)-6,9-二氧代-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(15.1g，31.8mmol，1.0当量)在DCM(55.0mL)中的溶液。将混合物搅拌30分钟，浓缩，并且在高真空下干燥以提供15.6g(99％)的5-(4-氯苄基)-8-((1r,4r)-4-甲基环己基)-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-6,9-二酮2,2,2-三氟乙酸盐。LRMS(ES)m/z 376.2(M+H)。
步骤6：5-(4-氯苄基)-8-((1r,4r)-4-甲基环己基)-6,9-二氧代-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺(化合物18)的合成：
将乙酸(175.0μL，3.1mmol，0.1当量)和氰酸钠(4.0g，61.2mmol，1.9当量)添加到5-(4-氯苄基)-8-((1r,4r)-4-甲基环己基)-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-6,9-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(15.6g，31.8mmol，1.0当量)在乙腈(102.0mL)中的溶液。将混合物在55℃下加热80min，冷却到室温，用水和饱和碳酸氢钠稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且浓缩以提供沉淀物，将所述沉淀物在乙醚(100.0mL)中进行超音波处理。通过过滤收集所得沉淀物，用冰冷的乙醚洗涤，并且干燥以产生白色固体，再次将所述白色固体在乙醇(100.0mL)中进行超音波处理。再次通过过滤收集沉淀物，用冰冷的乙醚洗涤，并且干燥以提供8.7g(65％)呈白色固体的5-(4-氯苄基)-8-((1r,4r)-4-甲基环己基)-6,9-二氧代-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺。LRMS(ES)m/z 419.2(M+H)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H),6.01(s,2H),4.82(s,2H),4.22–4.12(m,1H),4.19(d,J＝9.3Hz,2H),3.99(s,2H),3.83(d,J＝9.3Hz,2H),1.77–1.69(m,2H),1.63–1.48(m,4H),1.41–1.27(m,1H),1.03(qd,J＝12.3,4.1Hz,2H),0.87(d,J＝6.4Hz,3H)。
以与化合物18类似的方式制备下表中的化合物。
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实施例6
5-(4-氯苄基)-8-(2,4-二氟苯基)-6,9-二氧代-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲醛(比较物A)的合成
步骤1：3-((4-氯苄基)氨基)杂氮环丁烷-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-乙基酯的合成
将AcOH(5.0mL)添加到3-氨基杂氮环丁烷-1,3-二羧酸1-叔丁基3-乙基酯(10.6g，43.3mmol，1.0当量)和4-氯苯甲醛(6.1g，43.3mmol，1.0当量)在DCE(120.0mL)中处于0℃的溶液。在升温到室温并在室温下搅拌之后，在4h、8.5h和9h处分两次将另外的AcOH(5.0mL)添加到混合物(总计20.0mL)。将STAB(11.0g，52.0mmol，1.2当量)添加到这个混合物。将混合物在室温下搅拌过夜，用水性碳酸氢钠稀释，并且用DCM萃取三次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并且浓缩。在60℃下，在搅拌下将所得油溶解在升温的己烷和EA中(逐滴地溶解直到混合物变成均质溶液)。然后将混合物冷却到0℃，并且通过过滤收集沉淀并用冷己烷洗涤。将滤液浓缩并且再次重复该过程。将合并的固体在真空下干燥以提供13.8g(86％)呈白色固体的3-((4-氯苄基)氨基)杂氮环丁烷-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-乙基酯。LRMS(ES)m/z313.1(M+H-56)。
步骤2：3-((4-氯苄基)氨基)-3-((2,4-二氟苯基)氨基甲酰基)杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
经过20min的时段将LHMDS溶液(54.2mL，在THF中的1M，54.2mmol，2.0当量)逐滴地添加到3-((4-氯苄基)氨基)杂氮环丁烷-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-乙基酯(10.0g，27.1mmol，1.0当量)和2,4-二氟苯胺(3.0mL，29.8mmol，1.1当量)在THF(200.0mL)中在N2下处于0℃的搅拌溶液。将混合物在0℃下搅拌20min，用水(50mL)淬灭，使用水性HCl(0.5N)酸化到pH 5，并且用EA(100mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩以提供11.3g的3-((4-氯苄基)氨基)-3-((2,4-二氟苯基)氨基甲酰基)杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯，将其用于下一个步骤而无需纯化。LRMS(ES)m/z 396.1(M+H-56)。
步骤3：3-(2-氯基-N-(4-氯苄基)乙酰氨基)-3-((2,4-二氟苯基)氨基甲酰基)杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将TEA(4.8mL，34.7mmol，1.5当量)和2-氯乙酰氯(1.5mL，27.8mmol，1.2当量)添加到3-((4-氯苄基)氨基)-3-((2,4-二氟苯基)氨基甲酰基)杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯(11.3g，23.2mmol，1.0当量)在THF(20mL)中冷却到0℃的溶液。在0℃下搅拌30min之后，将另外的TEA(4.8mL，34.7mmol，1.5当量)和2-氯乙酰氯(1.8mL，23.2mmol，1.0当量)添加到混合物中并将混合物在0℃下搅拌30min。将另外的2-氯乙酰氯(0.6mL，6.9mmol，0.3当量)添加到这个混合物。将混合物逐渐升温到室温，搅拌45min，冷却到0℃，并且用水性碳酸氢钠淬灭。将混合物用EA萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且浓缩以提供13.2g的3-(2-氯基-N-(4-(三氟甲基)苄基)乙酰氨基)-3-((2,4-二氟苯基)氨基甲酰基)杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯，将其用于下一个步骤而无需进一步纯化。LRMS(ES)m/z 528.1(M+H)。
步骤4：5-(4-氯苄基)-8-(2,4-二氟苯基)-6,9-二氧代-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯的合成
将K2CO3(4.2g，30.1mmol，1.5当量)添加到3-(2-氯基-N-(4-(三氟甲基)苄基)乙酰氨基)-3-((2,4-二氟苯基)氨基甲酰基)杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯(13.2g，20.1mmol，1.0当量)在DMF(40.0mL)中在N2下的搅拌溶液。将所得混合物在室温下搅拌3.5h，用水稀释，并且用EA萃取两次。将合并的有机层用水洗涤两次并用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥，并且浓缩以提供11.7g的5-(4-氯苄基)-8-(2,4-二氟苯基)-6,9-二氧代-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯。LRMS(ES)m/z 436.1(M+H-56)。
步骤5：5-(4-氯苄基)-8-(2,4-二氟苯基)-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-6,9-二酮2,2,2-三氟乙酸盐的合成
将TFA(25.0mL)添加到5-(4-氯苄基)-8-(2,4-二氟苯基)-6,9-二氧代-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(14.7g，29.8mmol，1.0当量)在DCM(50.0mL)中的搅拌溶液。将所得混合物在室温下搅拌3h并且浓缩至干以提供15.1g的5-(4-氯苄基)-8-(2,4-二氟苯基)-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-6,9-二酮2,2,2-三氟乙酸盐，将其用于下一个步骤而无需进一步纯化。LRMS(ES)m/z 392.1(M+H)。
步骤6：5-(4-氯苄基)-8-(2,4-二氟苯基)-6,9-二氧代-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲醛的合成
将甲酸2,2,2-三氟乙酯(5.8mL，59.8mmol，2当量)添加到5-(4-氯苄基)-8-(2,4-二氟苯基)-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-6,9-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(15.1g，29.9mmol，1当量)和N,N-二异丙基乙胺(15.7mL，89.7mmol，3当量)在ACN(50mL)中的溶液。将反应在室温下搅拌1小时，用水稀释，并且用DCM萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，浓缩，并且通过硅胶色谱法，使用0％至100％ EtOAc梯度，接着0％至10％ MeOH，DCM梯度来纯化。使固体悬浮在EtOH/MTBE 1:1中，加热到80℃，在冰上冷却，过滤，用MTBE洗涤，并且干燥以提供8.3g(66％)的5-(4-氯苄基)-8-(2,4-二氟苯基)-6,9-二氧代-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲醛LRMS(ES)m/z 420.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(s,1H),7.65(td,J＝8.8,6.0Hz,1H),7.48–7.41(m,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.91(s,2H),4.55(d,J＝9.7Hz,1H),4.43(d,J＝1.6Hz,2H),4.37(d,J＝9.8Hz,1H),4.28(d,J＝10.8Hz,1H),4.08(d,J＝10.8Hz,1H)。
实施例7
8-(2,4-二氟苯基)-6,9-二氧代-5-(4-(三氟甲基)苄基)-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲醛(比较物B)的合成
3-((4-(三氟甲基)苄基)氨基)杂氮环丁烷-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-乙基酯的合成
将AcOH(7.4g，122.8mmol，2.0当量)和STAB(19.5g，92.1mmol，1.5当量)分批添加到3-氨基杂氮环丁烷-1,3-二羧酸1-叔丁基3-乙基酯(15.0g，61.4mmol，1.0当量)和4-(三氟甲基)苯甲醛(11.8g，67.5mmol，1.1当量)在DCE(60.0mL)中处于0℃的溶液。将所得混合物在室温下搅拌过夜，用氢氧化铵将pH调整到8，添加水(100.0mL)并且用DCM(300.0mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤两次，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以提供29.6g的3-((4-(三氟甲基)苄基)氨基)杂氮环丁烷-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-乙基酯，将其用于下一个步骤而无需纯化。LRMS(ES)m/z 347.1(M+H-56)
3-((2,4-二氟苯基)氨基甲酰基)-3-((4-(三氟甲基)苄基)氨基)杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
经过20min的时段将LHMDS溶液(88.3mL，在THF中的1M，88.3mmol，2.0当量)逐滴地添加到3-((4-(三氟甲基)苄基)氨基)杂氮环丁烷-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-乙基酯(29.6g，44.1mmol，1.0当量)和2,4-二氟苯胺(4.9mL，48.5mmol，1.1当量)在THF(200.0mL)中在N2下处于0℃的搅拌溶液。将混合物在0℃下搅拌20min，用水(50mL)淬灭，使用水性HCl(3N)酸化到pH 5，并且用EA(100mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩以提供36.2g的3-((2,4-二氟苯基)氨基甲酰基)-3-((4-(三氟甲基)苄基)氨基)杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯，将其用于下一个步骤而无需纯化。LRMS(ES)m/z 430.1(M+H-56)。
3-(2-氯基-N-(4-(三氟甲基)苄基)乙酰氨基)-3-((2,4-二氟苯基)氨基甲酰基)杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将TEA(8.5mL，60.9mmol，1.5当量)和2-氯乙酰氯(3.9mL，48.7mmol，1.2当量)添加到3-((2,4-二氟苯基)氨基甲酰基)-3-((4-(三氟甲基)苄基)氨基)杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯(36.2g，40.6mmol，1.0当量)在THF(100mL)中冷却到0℃的溶液。在0℃下搅拌30min之后，将另外的TEA(8.5mL，60.9mmol，1.5当量)和2-氯乙酰氯(3.3mL，40.6mmol，1.0当量)添加到混合物中并将混合物在0℃下搅拌30min。将另外的2-氯乙酰氯(1.0mL，12.2mmol，0.3当量)添加到这个混合物。将混合物逐渐升温到室温，搅拌45min，冷却到0℃，并且用水性碳酸氢钠淬灭。将混合物用EA萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且浓缩以提供42.0g的3-(2-氯基-N-(4-(三氟甲基)苄基)乙酰氨基)-3-((2,4-二氟苯基)氨基甲酰基)杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯，将其用于下一个步骤而无需进一步纯化。LRMS(ES)m/z562.1(M+H)。
8-(2,4-二氟苯基)-6,9-二氧代-5-(4-(三氟甲基)苄基)-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯的合成
将K2CO3(7.0g，50.1mmol，1.5当量)添加到3-(2-氯基-N-(4-(三氟甲基)苄基)乙酰氨基)-3-((2,4-二氟苯基)氨基甲酰基)杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯(42.0g，33.4mmol，1.0当量)在DMF(80.0mL)中在N2下的搅拌溶液。将所得混合物在室温下搅拌3.5h，用水稀释，并且用EA萃取两次。将合并的有机层用水洗涤两次并用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥，浓缩，并且通过硅胶，使用梯度为0％至60％的EA/己烷作为洗脱液来纯化以提供12.0g(37％，经4个步骤)的8-(2,4-二氟苯基)-6,9-二氧代-5-(4-(三氟甲基)苄基)-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯。LRMS(ES)m/z 469.7(M+H-56)。
8-(2,4-二氟苯基)-5-(4-(三氟甲基)苄基)-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-6,9-二酮2,2,2-三氟乙酸盐的合成
将TFA(40.0mL)添加到8-(2,4-二氟苯基)-6,9-二氧代-5-(4-(三氟甲基)苄基)-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(12.0g，22.8mmol，1.0当量)在DCM(12.0mL)中的搅拌溶液。将所得混合物在室温下搅拌3h并且浓缩至干以提供12.3g的8-(2,4-二氟苯基)-5-(4-(三氟甲基)苄基)-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-6,9-二酮2,2,2-三氟乙酸盐，将其用于下一个步骤而无需进一步纯化。LRMS(ES)m/z 426.1(M+H)。
8-(2,4-二氟苯基)-6,9-二氧代-5-(4-(三氟甲基)苄基)-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲醛的合成
将氰酸钠(4.4g，68.4mmol，3.0当量)和几滴乙酸添加到8-(2,4-二氟苯基)-5-(4-(三氟甲基)苄基)-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-6,9-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(12.3g，22.8mmol，1.0当量)在THF(50.0mL)中的搅拌溶液。将混合物在室温下搅拌30min，浓缩，并且通过硅胶柱色谱法，使用梯度为0％至10％的MeOH/DCM作为洗脱液来纯化以提供8.8g(73％，经两个步骤)的8-(2,4-二氟苯基)-6,9-二氧代-5-(4-(三氟甲基)苄基)-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲醛。LRMS(ES)m/z469.1(M+H)；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.70(d,J＝8.1Hz,2H),7.61–7.53(m,3H),7.20(ddd,J＝10.4,8.8,2.8Hz,1H),7.12(dddd,J＝9.1,8.0,2.8,1.4Hz,1H),5.15(s,2H),4.53–4.49(m,4H),4.20(d,J＝9.5Hz,2H)。
实施例8
8-((1r,4r)-4-(二氟甲基)环己基)-6,9-二氧代-5-(4-(三氟甲基)苄基)-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲醛(比较物E)的合成
步骤1：3-氰基-3-((4-(三氟甲基)苄基)氨基)杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成：
将在水(40.0mL)中的乙酸(10.5g，175.2mmol，1.2当量)和(4-(三氟甲基)苯基)甲胺(31.7g，181.1mmol，1.2当量)添加到3-氧代杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯(25g，146.0mmol，1.0当量)在THF(90mL)中的溶液。在室温下搅拌5分钟之后，将氰化钠(7.2g，146.0mmol，1.0当量)在水(10mL)中的溶液添加到混合物。将混合物在油浴中在60℃下加热18h，冷却到室温，通过添加碳酸氢钠的饱和水溶液来中和，并且用乙酸乙酯(150mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将二乙醚/己烷(200mL，1:2)添加到所得的黄色固体并且将溶液超音波处理一分钟，冷却到0℃，并且过滤。将所得的白色沉淀物用冰冷的二乙醚(50mL)洗涤并干燥过夜以提供3-氰基-3-((4-(三氟甲基)苄基)氨基)杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯(43.9g，85％产率)。LRMS(ES)m/z 329.2(M+H-27)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.60(d,J＝8.0Hz,2H),4.16(d,J＝8.8Hz,2H),3.92(t,J＝7.2Hz,1H),3.84(d,J＝9.2Hz,2H),3.81(dd,J＝7.3Hz,2H),1.39(s,9H)。
步骤2：3-(2-氯基-N-(4-(三氟甲基)苄基)乙酰氨基)-3-氰基杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成：
将氯乙酰氯(0.95g，8.4mmol，1.0当量)添加到3-氰基-3-((4-(三氟甲基)苄基)氨基)杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯(3.0g，8.4mmol，1.0当量)和三乙胺(1.3g，12.7mmol，1.5当量)在DCM(0.2M)中冷却到0℃的溶液。将混合物在0℃下搅拌15min，升温到室温，并且搅拌2h。将另外的2-氯乙酰氯(0.95g，8.4mmol，1.0当量)和三乙胺(1.3g，12.7mmol，1.5当量)添加到混合物。将反应搅拌2h，用氯化铵的饱和水溶液淬灭，并且将各层分开。将水层用DCM萃取一次。将合并的有机层经硫酸镁干燥，浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(5％至70％ EtOAc/己烷，Rf＝0.24(20％ EtOAc/己烷))来纯化以提供3.4g(92％)的3-(2-氯基-N-(4-(三氟甲基)苄基)乙酰氨基)-3-氰基杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯。LRMS(ES)m/z 432.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(d,J＝8.1Hz,2H),7.60(d,J＝8.0Hz,2H),4.95(s,2H),4.52(s,2H),4.15(s,4H),1.35(s,9H)。
步骤3：3-氰基-3-(2-(((1r,4r)-4-(二氟甲基)环己基)氨基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)乙酰氨基)杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成：
将(1r,4r)-4-(二氟甲基)环己-1-胺盐酸盐(0.51g，2.8mmol，1.5当量)和DIPEA(1.2g，9.3mmol，5当量)添加到3-(2-氯基-N-(4-(三氟甲基)苄基)乙酰氨基)-3-氰基杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.8g，1.9mmol，1当量)在乙腈(15mL)中的溶液。将溶液在65℃下加热4h，此时LCMS指示反应完成。用乙酸乙酯和水(1:1，80mL)稀释反应并且用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，并且通过硅胶色谱法，使用梯度为25％至100％的乙酸乙酯/己烷作为洗脱液来纯化以提供0.65g(64％)呈淡黄色油的3-氰基-3-(2-(((1r,4r)-4-(二氟甲基)环己基)氨基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)乙酰氨基)杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯。Rf＝0.55(100％乙酸乙酯，二氧化硅)。LRMS(ES)m/z 545.0(M+H)。
步骤4：8-((1r,4r)-4-(二氟甲基)环己基)-6,9-二氧代-5-(4-(三氟甲基)苄基)-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯的合成：
将乙酸(0.18g，3.0mmol，6.0当量)添加到3-氰基-3-(2-(((1r,4r)-4-(二氟甲基)环己基)氨基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)乙酰氨基)杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.27g，0.50mmol，1.0当量)在乙醇(2mL)中的溶液。将反应在70℃下加热15小时，冷却到室温，并且用己烷(1.0mL)稀释。通过过滤收集沉淀，用乙醇-己烷(1:2，2mL)洗涤，并且干燥以提供186mg(69％)呈淡黄色固体的8-((1r,4r)-4-(二氟甲基)环己基)-6,9-二氧代-5-(4-(三氟甲基)苄基)-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯。LRMS(ES)m/z 490.2(M+H-56)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.71(d,J＝8.1Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),5.89(td,J＝56.7,3.8Hz,1H),4.93(s,2H),4.29–4.15(m,3H),4.02(s,2H),3.93(d,J＝9.5Hz,2H),1.91–1.55(m,7H),1.35(s,9H),1.38–1.20(m,2H)。
步骤5：8-((1r,4r)-4-(二氟甲基)环己基)-5-(4-(三氟甲基)苄基)-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-6,9-二酮2,2,2-三氟乙酸盐的合成：
在室温下将TFA(1.5mL)添加到8-((1r,4r)-4-(二氟甲基)环己基)-6,9-二氧代-5-(4-(三氟甲基)苄基)-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(200mg，0.37mmol，1.0当量)在DCM(1.5mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1h，在减压下浓缩，并且在高真空下干燥以提供190mg(94％)的8-((1r,4r)-4-(二氟甲基)环己基)-5-(4-(三氟甲基)苄基)-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-6,9-二酮2,2,2-三氟乙酸盐，其无需进一步纯化即可使用。LRMS(ES)m/z 446.2(M+H)。
步骤6：8-((1r,4r)-4-(二氟甲基)环己基)-6,9-二氧代-5-(4-(三氟甲基)苄基)-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲醛(比较物E)的合成：
将DIPEA(37.0mg，0.29mmol，3.0当量)和甲酸2,2,2-三氟乙酯(124.0mg，0.97mmol，10.0当量)添加到8-((1r,4r)-4-(二氟甲基)环己基)-5-(4-(三氟甲基)苄基)-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-6,9-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(54.0mg，0.10mmol)在乙腈(0.6mL)中的溶液。将混合物在微波反应器中在110℃下加热20min，浓缩，并且通过HPLC，使用梯度为10％至100％的ACN/水(两者具有0.1％ HCOOH)作为洗脱液来纯化以提供21.0mg(46％)呈泡沫的8-((1r,4r)-4-(二氟甲基)环己基)-6,9-二氧代-5-(4-(三氟甲基)苄基)-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲醛。LRMS(ES)m/z 473.9(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),5.89(td,J＝56.4,4.5Hz,1H),4.94(s,2H),4.51(d,J＝9.6Hz,1H),4.30–4.15(m,3H),4.04(s,2H),3.96(d,J＝10.7Hz,1H),1.95–1.49(m,7H),1.41–1.06(m,2H)。
生物实施例B-1：肌原纤维测定
为了评估化合物在天然肌节的背景下对全长心脏肌球蛋白的ATP酶活性的影响，进行带皮肌原纤维测定。通过在存在诸如triton X-100的洗涤剂的情况下使牛心脏左心室组织均质化来获得牛心脏肌原纤维。这种处理去除了膜和大部分可溶性胞质蛋白，但留下了完整的心脏肌节肌动球蛋白组织(apparatus)。肌原纤维制剂保留了以Ca2+调节方式使ATP水解的能力。在活化至最大比率的限定分数(即25％，75％)的Ca2+浓度下测定此类肌原纤维制剂在存在和不存在化合物的情况下的ATP酶活性。使用丙酮酸激酶和乳酸脱氢酶(PK/LDH)偶联酶系统来评估小分子剂抑制牛心脏肌原纤维的稳态ATP酶活性的能力。这个测定通过使NADH氧化来将肌球蛋白产生的ADP再生为ATP，从而在340nm处产生吸光度变化。在测试小分子剂之前，评估牛心脏肌原纤维的钙反应性，并且将实现肌原纤维系统的50％(pCa50)或75％(pCa75)活化的钙浓度选择作为评估小分子剂的抑制活性的最终条件。在含有12mM PIPES(哌嗪-N,N’-双(2-乙磺酸)、2mM氯化镁的pH 6.8的缓冲溶液(PM 12缓冲液)中测量所有酶活性。最终测定条件是1mg/mL牛心脏肌原纤维、4U/mL丙酮酸激酶、6U/mL乳酸脱氢酶、50μM ATP、0.1mg/mL BSA(牛血清白蛋白)、10ppm消泡剂、1mM DTT、0.5mM NADH、1.5mM PEP、0.6mM EGTA和足以实现50％或75％肌原纤维ATP酶活性的活化的量的CaCl2。表A中提供了所测试的化合物的结果。根据本文所述的合成程序制备所测试的化合物。
表A
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比较物C和比较物D具有以下结构：
比较物C和比较物D的制备描述于WO2020/047447A1中。
生物实施例B-2：药代动力学单剂量研究
小鼠单剂量研究
雄性C57BL/6小鼠(18-25g，6-8周龄)获自Zhejiang Vital River LaboratoryAnimal Technology Co.,Ltd。用于IV施用的所有动物都可自由获取食物和水。通过尾静脉进行IV给药。在10％ DMA/20％PG/70％ HPβCD溶液(40％w/v水性HPβCD)中在0.1mg/mL的浓度下制备用于测试物品的IV给药溶液。通过使测试物品以0.2mg/mL的浓度悬浮在含0.5％HPMC/0.1％ Tween 80的水中来制备口服给药悬浮液。在研究结束时测量IV和PO剂量的浓度。如果测量值在标称值的20％以内，则使用标称剂量值计算药代动力学(PK)参数。一组15只小鼠接受IV剂量，其中体积为5mL/kg。另一组15只小鼠通过口服管饲法接受1mg/kg的测试物品。口服剂量体积为5mL/kg。经由眼球后采血从三只小鼠的组收集稀疏血液样品，将其放置到K2EDTA微量采血管(microtainer tube)中并且保持在冰上直至离心获得血浆。在两个时间点处对每个指定组的小鼠放血。时间点是给药前(仅PO)、给药后5(仅IV)、15、30分钟、1、2、4、6、8和24小时。将血液样品离心并且将所收集的血浆储存在-80℃下直至分析。使用LC/MS/MS方法来分析血浆样品的测试物品浓度。简而言之，将每个血浆样品的50μL等分试样与100μL含有内部标准品(IS)的乙腈混合。将混合物涡旋并离心。将十(10)μL所得溶液注射到反相C18柱上并且在配备有涡轮离子喷雾电离源的LC/MS/MS上检测所产生的峰。对于PK计算，低于定量限(BLQ)的样品浓度被视为零。根据每只小鼠最多两个采样点和每个采样点三只小鼠来估计复合PK参数，并且将WinNonlin的稀疏数据选项用于浓度-时间数据的非房室模型分析(Phoenix WinNonLin软件，版本64；Pharsight,Mountain View,CA)。消除速率常数(k)被计算为浓度-时间曲线的最后三个数据点的浓度对时间的对数的线性回归的斜率的绝对值。表观消除半衰期(t1/2)值被计算为ln(2)/k。使用线性梯形法估计浓度-时间曲线下面积(AUC)值。从给药时间到最后可测量的浓度计算AUCt值。AUC∞值被计算为对应的AUCt的总和以及最后可检测的浓度除以k的比率。根据剂量/AUC∞计算血浆清除率(CL)。通过动差分析(moment analysis)估计平均停留时间(MRT)。根据MRT∞×CL计算稳态的分布体积(Vss)。记录所观察的最大浓度(Cmax)和达到Cmax的时间(tmax)。计算生物利用率dAUC∞,po/dAUC∞,iv×100％，其中dAUC是剂量归一化的AUC值。表B中提供了所测试的化合物的数据。根据本文所述的合成程序制备所测试的化合物。
表B
大鼠单剂量研究
雄性Sprague Dawley大鼠获自Zhejiang Vital River Laboratory AnimalTechnology Co.,Ltd。IV组中的动物都可自由获取食物和水。使PO组中的动物在给药之前禁食过夜并且在给药后2小时对所述动物提供食物。在10％ DMA/50％ PG/40％ HPβCD溶液(40％w/v水性HPβCD)中在1mg/mL的浓度下制备IV给药溶液。通过使测试物品以0.2mg/mL的浓度悬浮在含0.5％ HPMC/0.1％ Tween 80的水中来制备口服给药悬浮液。在研究结束时测量IV和PO剂量的浓度。如果测量值在标称值的20％以内，则使用标称剂量值计算药代动力学参数。通过弹丸式注射经由尾静脉对三只大鼠进行IV给药。每一剂量组的三只大鼠通过口服管饲法来给药。在给药前、给药后5(仅IV)、15、30分钟以及1、2、4、6和24小时从颈静脉插管收集血液样品。用等量的无菌0.9％盐水替代血容量。将血液样品离心并且将所收集的血浆储存在-80℃下以供后续分析。使用LC/MS/MS方法来分析血浆样品的测试物品浓度。简而言之，将每个血浆样品的50μL等分试样与100μL含有内部标准品的乙腈混合。将混合物涡旋并离心。将十(10)μL所得溶液注射到反相C18柱上并且在配备有涡轮离子喷雾电离源的LC/MS/MS上检测所产生的峰。对于药代动力学计算，低于定量限(BLQ)的样品浓度被视为零。使用浓度-时间数据的非房室模型分析根据各个动物估计药代动力学参数(PhoenixWinNonLin软件，版本64；Pharsight,Mountain View,CA)。消除速率常数(k)被计算为浓度-时间曲线的最后三个数据点的浓度对时间的对数(log)的线性回归的斜率的绝对值。表观消除半衰期(t1/2)值被计算为ln(2)/k。使用线性梯形法估计浓度-时间曲线下面积(AUC)值。从给药时间到最后可测量的浓度计算AUCt值。AUC∞值被计算为对应的AUCt的总和以及最后可检测的浓度除以k(AUCt-∞)的比率。根据剂量/AUC∞计算血浆清除率(CL)。通过动差分析估计平均停留时间(MRT)。根据MRT∞×CL计算稳态的分布体积(Vss)。记录所观察的最大浓度(Cmax)和达到Cmax的时间(tmax)。根据各个大鼠的剂量归一化的AUC∞,po/平均dAUC∞,iv×100％的比率计算生物利用率，其中dAUC是剂量归一化的AUC值。表C中提供了所测试的化合物的数据。根据本文所述的合成程序制备所测试的化合物。
表C
狗单剂量研究
本研究中使用非首次用于实验的雄性比格犬(8个月至3岁龄，体重8-13kg)。用于IV施用的所有动物都可自由获取食物和水；用于PO施用的所有动物在给药之前禁食过夜并且在给药后大约6小时喂食。对于PO组中的动物，在给药PO配制物前20分钟和第一次五肽胃泌素给药后1.5小时施用五肽胃泌素(6.0μg/kg，i.m.)。给药体积是0.024mL/kg，浓度是250μg/mL，在DMSO/1N NaOH/PBS中。使用10mL的0.001N HCl洗涤每只动物的管饲导管。在10％DMA/50％ PG/40％ HPβCD溶液(40％w/v水性HPβCD)中在1.0mg/mL的浓度下制备IV给药溶液。通过使化合物以0.2mg/mL的浓度悬浮在含0.5％ HPMC/0.1％ Tween 80的蒸馏水中来制备口服给药悬浮液。在研究结束时测量IV和PO剂量的浓度。如果测量值在标称值的20％以内，则使用标称剂量值计算PK参数。在给药前、给药后5、15、30min、1、2、4、6、8、24和48h，除了给药静脉之外，通过外周静脉的静脉穿刺来收集血液样品。将血液样品离心并且将所得血浆冷冻用于生物分析。血浆样品在分析之前储存在-80℃下。-使用LC/MS/MS方法来分析血浆样品的化合物浓度。简而言之，将每个血浆样品的50μL等分试样与100μL含有内部标准品的乙腈混合。将混合物涡旋并离心。将十(10)μL所得溶液注射到反相C18柱上并且在配备有涡轮离子喷雾电离源的LC/MS/MS上检测所产生的峰。对于PK计算，低于定量限(BLQ)的样品浓度被视为零。使用浓度-时间数据的非房室模型分析根据各个动物估计PK参数(Phoenix WinNonLin软件，版本64；Pharsight,Mountain View,CA)。消除速率常数(k)被计算为浓度-时间曲线的最后三个数据点的浓度对时间的对数(log)的线性回归的斜率的绝对值。表观消除半衰期(t1/2)值被计算为ln(2)/k。使用线性梯形法估计浓度-时间曲线下面积(AUC)值。从给药时间到最后可测量的浓度计算AUCt值。AUC∞值被计算为对应的AUCt的总和以及最后可检测的浓度除以k的比率。根据剂量/AUC∞计算血浆清除率(CL)。通过动差分析估计外推到无穷大的平均停留时间(MRT∞)。根据MRT∞×CL计算Vss。记录所观察的最大浓度(Cmax)和达到Cmax的时间(tmax)。由于这是一项交叉研究，计算生物利用率dAUC∞,po/dAUC∞,iv×100％，其中dAUC是来自被给予IV和PO剂量的同一动物的剂量归一化的AUC值。表D中提供了所测试的化合物的数据。根据本文所述的合成程序制备所测试的化合物。
表D
猴单剂量研究
本研究中所使用的非首次用于实验的雄性食蟹猴(2-5岁龄，体重2-5kg)获自Topgene Biotechnology。用于IV施用的所有动物都可自由获取食物和水；用于PO施用的所有动物在给药之前禁食过夜并且在给药后大约6小时喂食。在10％ DMA/50％ PG/40％ HPβCD溶液(40％w/v水性HPβCD)中在1.0mg/mL的浓度下制备IV给药溶液。通过使化合物以0.2mg/mL的浓度悬浮在含0.5％ HPMC/0.1％ Tween80的蒸馏水中来制备口服给药悬浮液。在研究结束时测量IV和PO剂量的浓度。如果测量值在标称值的20％以内，则使用标称剂量值计算PK参数。在给药前、给药后5、15、30min、1、2、4、6、8、24和48h，除了给药静脉之外，通过外周静脉的静脉穿刺来收集血液样品。将血液样品离心并且将所得血浆冷冻用于生物分析。血浆样品在分析之前储存在-80℃下。使用LC/MS/MS方法来分析血浆样品的化合物浓度。简而言之，将每个血浆样品的50μL等分试样与100μL含有内部标准品的乙腈混合。将混合物涡旋并离心。将十(10)μL所得溶液注射到反相C18柱上并且在配备有涡轮离子喷雾电离源的LC/MS/MS上检测所产生的峰。对于PK计算，低于定量限(BLQ)的样品浓度被视为零。使用浓度-时间数据的非房室模型分析根据各个动物估计PK参数(Phoenix WinNonLin软件，版本64；Pharsight,Mountain View,CA)。消除速率常数(k)被计算为浓度-时间曲线的最后三个数据点的浓度对时间的对数(log)的线性回归的斜率的绝对值。表观消除半衰期(t1/2)值被计算为ln(2)/k。使用线性梯形法估计浓度-时间曲线下面积(AUC)值。从给药时间到最后可测量的浓度计算AUCt值。AUC∞值被计算为对应的AUCt的总和以及最后可检测的浓度除以k的比率。根据剂量/AUC∞计算血浆清除率(CL)。通过动差分析估计外推到无穷大的平均停留时间(MRT∞)。根据MRT∞×CL计算Vss。记录所观察的最大浓度(Cmax)和达到Cmax的时间(tmax)。由于这是一项交叉研究，计算生物利用率dAUC∞,po/dAUC∞,iv×100％，其中dAUC是来自被给予IV和PO剂量的同一动物的剂量归一化的AUC值。表E中提供了所测试的化合物的数据。根据本文所述的合成程序制备所测试的化合物。
表E
人类的预计单剂量CL和Vss值
用于预测人类清除率和分布体积的异速生长(allometric scaling)是基于小鼠、大鼠、狗和食蟹猴静脉内药代动力学参数的种间简单异速生长(Boxenbaum,JPharmacokinet Biopharm 10:201-27,1982)。通过外推临床前物种的血浆静脉内清除率来进行人类CL的预测。在此预测中检验‘指数规则’(Mahmood&Balian,Life Sci 59:579-85,1996)，其中已经提出，当简单异速生长的指数落在0.71与0.99之间时，可应用基于这种物种的最长寿命(MLP)的校正因子，并且当简单异速生长的指数大于1.0时，可应用基于脑重(BrW)的校正因子，或在可用时，可应用蛋白质结合校正。以类似的方式，采用简单异速生长来预测人类分布体积。这种方法已经成功用于各种药物(Ward&Smith,Drug Metab Dispos32:612-19,2004；McGinnity等人，Curr Drug Metab 8:463-79,2007)。表F中提供了选定化合物的预计数据。
表F
表F的说明：SA＝简单异速生长；ROE＝指数规则；fu校正＝血浆校正中未结合的功能；MLP校正＝最长寿命校正；BrW校正＝脑重校正
狗盒式给药
本研究中使用源自Jiangsu Johnsen Bioresource CO.和/或Beijing RixinkejiCO.,LTD和/或Beijing Marshall Biotechnology CO.,LTD的非首次用于实验的雄性比格犬(8个月至3岁龄，体重8-14kg)。用于IV施用的所有动物都可自由获取食物和水。在10％DMA/50％PG/40％ HPβCD溶液(40％w/v水性HPβCD)中在0.2mg/mL的浓度下制备IV给药溶液。在研究结束时测量IV剂量的浓度。如果测量值在标称值的20％以内，则使用标称剂量值计算PK参数。在给药前、给药后5、15、30min、1、2、4、6、8和24h，除了给药静脉之外，通过外周静脉的静脉穿刺来收集血液样品。将血液样品离心并且将所得血浆冷冻用于生物分析。血浆样品在分析之前储存在-80℃下。-使用LC/MS/MS方法来分析血浆样品的化合物浓度。简而言之，将每个血浆样品的50μL等分试样与100μL含有内部标准品的乙腈混合。将混合物涡旋并离心。将十(10)μL所得溶液注射到反相C18柱上并且在配备有涡轮离子喷雾电离源的LC/MS/MS上检测所产生的峰。对于PK计算，低于定量限(BLQ)的样品浓度被视为零。使用浓度-时间数据的非房室模型分析根据各个动物估计PK参数(Phoenix WinNonLin软件，版本64；Pharsight,Mountain View,CA)。消除速率常数(k)被计算为浓度-时间曲线的最后三个数据点的浓度对时间的对数(log)的线性回归的斜率的绝对值。表观消除半衰期(t1/2)值被计算为ln(2)/k。使用线性梯形法估计浓度-时间曲线下面积(AUC)值。从给药时间到最后可测量的浓度计算AUCt值。AUC∞值被计算为对应的AUCt的总和以及最后可检测的浓度除以k的比率。根据剂量/AUC∞计算血浆清除率(CL)。通过动差分析估计外推到无穷大的平均停留时间(MRT∞)。根据MRT∞×CL计算Vss。记录所观察的最大浓度(Cmax)和达到Cmax的时间(tmax)。由于这是一项交叉研究，计算生物利用率dAUC∞,po/dAUC∞,iv×100％，其中dAUC是来自被给予IV和PO剂量的同一动物的剂量归一化的AUC值。表G中提供了所测试的化合物的数据。根据本文所述的合成程序制备所测试的化合物。
表G
猴盒式给药
本研究中使用源自Topgene Biotechnology的非首次用于实验的雄性比格犬(2-5岁龄，体重2-5kg)。用于IV施用的所有动物都可自由获取食物和水。在10％ DMA/50％ PG/40％ HPβCD溶液(40％w/v水性HPβCD)中在0.2mg/mL的浓度下制备IV给药溶液。在研究结束时测量IV剂量的浓度。如果测量值在标称值的20％以内，则使用标称剂量值计算PK参数。在给药前、给药后5、15、30min、1、2、4、6、8和24h，除了给药静脉之外，通过外周静脉的静脉穿刺来收集血液样品。将血液样品离心并且将所得血浆冷冻用于生物分析。血浆样品在分析之前储存在-80℃下。使用LC/MS/MS方法来分析血浆样品的化合物浓度。简而言之，将每个血浆样品的50μL等分试样与100μL含有内部标准品的乙腈混合。将混合物涡旋并离心。将十(10)μL所得溶液注射到反相C18柱上并且在配备有涡轮离子喷雾电离源的LC/MS/MS上检测所产生的峰。对于PK计算，低于定量限(BLQ)的样品浓度被视为零。使用浓度-时间数据的非房室模型分析根据各个动物估计PK参数(Phoenix WinNonLin软件，版本64；Pharsight,Mountain View,CA)。消除速率常数(k)被计算为浓度-时间曲线的最后三个数据点的浓度对时间的对数(log)的线性回归的斜率的绝对值。表观消除半衰期(t1/2)值被计算为ln(2)/k。使用线性梯形法估计浓度-时间曲线下面积(AUC)值。从给药时间到最后可测量的浓度计算AUCt值。AUC∞值被计算为对应的AUCt的总和以及最后可检测的浓度除以k的比率。根据剂量/AUC∞计算血浆清除率(CL)。通过动差分析估计外推到无穷大的平均停留时间(MRT∞)。根据MRT∞×CL计算Vss。记录所观察的最大浓度(Cmax)和达到Cmax的时间(tmax)。由于这是一项交叉研究，计算生物利用率dAUC∞,po/dAUC∞,iv×100％，其中dAUC是来自被给予IV和PO剂量的同一动物的剂量归一化的AUC值。表H中提供了所测试的化合物的数据。根据本文所述的合成程序制备所测试的化合物。
表H
人类的预计盒式给药CL和Vss值
对于源自盒式IV剂量的PK数据，使用单一物种异速生长法进行人类清除率和分布体积的预测。在这种情况下，通过应用蛋白质结合校正根据狗和猴PK的血浆静脉内清除率预测值(Tang,Drug Metab Dispos 33:1294-96,2005；Patel,Journal of PharmaceuticalResearch International,22(3):1-7,2018)。表J和表K中提供了选定化合物的预计数据。
表J
表K
生物实施例B-3：对大鼠心肌收缩性的急性药效作用的超声心动图评估
在异氟醚(1％至3％)麻醉下的雄性Sprague Dawley大鼠中进行通过超声心动图对体内心脏功能进行的评估。在施用化合物之前、期间和之后，在胸骨旁长轴视图中获取左心室的2-D M模式图像。通过M模式图像分析利用以下计算来确定体内短缩分数(fractional shortening)：((舒张末期直径-收缩末期直径)/舒张末期直径x100)。在化合物施用之前以1分钟间隔拍摄三个给药前基线M模式图像。将化合物配制于0.5％羟丙基甲基纤维素2910(HPMC 2910):0.1％Tween 80悬浮液中，并且通过口服管饲法以单剂量(5mL/kg)递送。在给药后1小时和4小时处，将大鼠轻微麻醉以进行M模式超声心动图测量。在超声心动图测量的同时，取得血液样品以确定对应化合物的血浆浓度。将所得血浆浓度用于估计IC50和IC10值，其分别为短缩分数是给药前基线收缩性的50％和10％时的浓度。
表L：IC50、IC10值和IC50/IC10比
化合物编号 IC10(μM) IC50(μM) IC50/IC10
4 0.284 2.763 9.73
5 1.17 4.439 3.79
8 0.508 2.253 4.44
13 0.317 1.172 3.7
18 0.892 2.835 3.18
生物实施例B-4：CYP450酶的时间依赖性抑制的体外测定
还使用标准方法来实施使用人肝微粒体进行的测试化合物对主要人细胞色素P450同工酶的时间依赖性抑制潜力的评定(Grimm等人，Drug Metab.Dispos.,Jul；37(7):1355-70.doi:10.1124/dmd.109.026716,2009)。合并的(Pooled)人微粒体和选择性CYP探针底物用于体外评定25和50μM的测试化合物作为七种人肝细胞色素P450同工酶(CYP1A2、2B6、2C9、2C19、2D6和3A4)的时间依赖性抑制剂。使用LC-MS/MS来量化代谢物形成。对人肝微粒体中的每种P450酶的抑制被测量为在零时间处以及在30分钟孵育之后，如通过LC-MS/MS所测量的标记代谢物形成的活性与未被抑制的对照(＝100％活性)相比的百分比减少。然后将任何时间依赖性抑制的发生表示为零时间处的酶活性相对于30分钟孵育之后的活性的倍数变化。
表M：所测试的化合物对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4-M和CYP3A4-T的时间依赖性抑制
/>
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NA：不可用；CYP3A4-T：如通过睾酮探针底物所测量的CYP3A4活性；CYP3A4-M：如通过咪达唑仑探针底物所测量的CYP3A4活性
对于3A4，使用咪达唑仑和睪酮作为探针测量％活性，化合物13、化合物8、化合物7和化合物4没有显示任何时间依赖性抑制的指示，因为酶的活性改变不超过1.2倍。然而，比较物C确实显示了，在25和50μM浓度下，两种探针的倍数活性变化均>1.5倍。化合物18、化合物5和化合物6还显示了在所测试的浓度中的一个浓度下或在探针底物研究中的一种研究下的倍数活性>1.2倍的一些变化，从而表明当以时间依赖性形式测试这些化合物时，3A4活性可能存在一些变化。对于1A2和2B6，当以此形式测试时，所测试的所有化合物都没有显示出活性的变化。对于2C9，化合物7在25μM浓度下仅显示出1.3倍的活性变化，并且在50μM浓度下仅显示出1.3倍的活性变化。对于2C19，化合物5在50μM浓度下显示出1.3倍的活性变化，而化合物4在25μM浓度下显示出1.4倍的活性变化，但化合物4在50μM浓度下没有观察到活性变化。对于2D6，化合物13在50μM浓度下显示出1.4倍的活性变化，而化合物6和化合物4在25μM浓度下显示出1.3倍的活性变化，但这些化合物在50μM浓度下没有观察到活性变化。对于2C8，化合物18在50μM浓度下显示出1.3倍的活性变化，并且化合物5在50μM浓度下显示出2.0倍的活性变化。
虽然对本文所述的化合物、用途和方法的前述书面描述使得普通技术人员能够制备和使用本文所述的化合物、用途和方法，但普通技术人员应当理解和了解到本文的具体实施方案、方法和实施例的变型、组合和等效物的存在。本文所提供的化合物、用途和方法因此不应受到上述实施方案、方法或实施例的限制，而是涵盖在本文所提供的化合物、用途和方法的范围和精神内的所有实施方案和方法。
本文所公开的所有参考文献都以引用的方式整体并入。

Claims (38)

1.一种具有式(I)的化合物：
或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中：
R1为卤基或C1-6卤代烷基；
R2为H、卤基、或C1-6烷基；
R3为：
(i)环己基，其中所述环己基可选地被一个或多个独立选择的C1-6烷基或C1-6卤代烷基取代基取代，或
(ii)C1-6烷基；并且
R4为：
(i)-C(O)H，
(ii)-C(O)NH2，
(iii)或
(iv)
其前提条件是：
(1)当R3为C1-6烷基时，则R4为
(2)当R3为异丙基时，则R1和R2中的卤原子的总数为至少2，并且
(3)当R3为被一个或多个独立选择的C1-6卤代烷基取代基取代的环己基时，则R4不同于-C(O)H。
2.如权利要求1所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R4为-C(O)H。
3.如权利要求1所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R4为-C(O)NH2。
4.如权利要求1所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R4为
5.如权利要求1所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R4为
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R3为环己基，其中所述环己基可选地被一个或多个独立选择的C1-6烷基或C1-6卤代烷基取代基取代。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R3为
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R3为
9.如权利要求1或权利要求4所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R3为C1-6烷基。
10.如权利要求1、4和9中任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R3为
11.如权利要求1、4、9和10中任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R3为
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R1为卤基。
13.如权利要求1-11中任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R1为氯基或氟基。
14.如权利要求1-11中任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R1为C1-6卤代烷基。
15.如权利要求1-11和14中任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R1为-CF3。
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R2为H。
17.如权利要求1-15中任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R2为卤基。
18.如权利要求1-15和17中任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R2为氯基或氟基。
19.如权利要求1-15中任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R2为C1-6烷基。
20.如权利要求1-15和19中任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R2为甲基。
21.一种选自由表1化合物组成的组的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐。
22.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是化合物4：
或其药学上可接受的盐。
23.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是化合物13：
或其药学上可接受的盐。
24.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是化合物18：
或其药学上可接受的盐。
25.一种药物组合物，所述药物组合物包含：(i)如权利要求1-24中任一项所述的化合物、或其互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，以及(ii)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
26.一种治疗有需要的受试者的心脏疾病的方法，所述方法包括将如权利要求1-24中任一项所述的化合物、或其互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐、或如权利要求25所述的药物组合物施用于所述受试者。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述心脏疾病是肥厚型心肌病。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述肥厚型心肌病是阻塞性或非阻塞性的或是由(i)肌节突变，(ii)非肌节突变，或(iii)肌节突变和非肌节突变两者引起。
29.如权利要求26所述的方法，其中所述心脏疾病是射血分数保留的心脏衰竭。
30.如权利要求26所述的方法，其中所述心脏疾病是选自由以下各者组成的组：舒张功能障碍、原发性或继发性限制型心肌病、心肌梗塞和心绞痛、左心室流出道阻塞、高血压性心脏疾病、先天性心脏疾病、心脏缺血、冠心病、糖尿病性心脏疾病、充血性心脏衰竭、右心衰竭、心肾综合征和浸润性心肌病。
31.如权利要求26所述的方法，其中所述心脏疾病是选自由以下各者组成的组的一种或多种疾患或与其相关：心脏衰老、由于衰老所致的舒张功能障碍、左心室肥大和左心室向心性重构。
32.一种治疗有需要的受试者的与肥厚型心肌病相关联的疾病或疾患的方法，所述方法包括将如权利要求1-24中任一项所述的化合物、或其互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐、或如权利要求25所述的药物组合物施用于所述受试者。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述疾病或疾患是选自由以下各者组成的组：法布莱病、Danon病、线粒体心肌病和努南综合征。
34.一种治疗有需要的受试者的与继发性左心室壁增厚相关联的疾病或疾患的方法，所述方法包括将如权利要求1-24中任一项所述的化合物、或其互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐、或如权利要求25所述的药物组合物施用于所述受试者。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述疾病或疾患是选自由以下各者组成的组：高血压、心脏瓣膜病、主动脉瓣狭窄、二尖瓣逆流、代谢综合征、糖尿病、肥胖、终末期肾病、硬皮病、睡眠呼吸暂停、淀粉样沉积病、法布莱病、Friedreich运动失调、Danon病、努南综合征和庞贝病。
36.一种治疗有需要的受试者的与小左心室腔和腔闭塞、高动力性左心室收缩、心肌缺血、或心脏纤维化相关联的疾病或疾患的方法，所述方法包括将如权利要求1-24中任一项所述的化合物、或其互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐、或如权利要求25所述的药物组合物施用于所述受试者。
37.一种治疗有需要的受试者的选自肌营养不良症和糖原沉积病的疾病或疾患的方法，所述方法包括将如权利要求1-24中任一项所述的化合物、或其互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐、或如权利要求25所述的药物组合物施用于所述受试者。
38.一种抑制心脏肌节的方法，所述方法包括使所述心脏肌节与如权利要求1-24中任一项所述的化合物、或其互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐、或如权利要求25所述的药物组合物接触。
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