KR20240015622A - 심장 근절 억제제 - Google Patents
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- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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Abstract
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들 중의 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며,
여기서, R1, R2, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다. 또한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들 중의 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물이 제공된다. 또한 제공된 것은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들 중의 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염의 사용 방법이다.
여기서, R1, R2, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다. 또한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들 중의 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물이 제공된다. 또한 제공된 것은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들 중의 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염의 사용 방법이다.
Description
본원에 제공된 것은 헤테로사이클릭 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이러한 화합물로 다양한 심장 질환 및 병태를 치료하는 방법이다.
본 출원은 2021년 3월 4일에 출원된 미국 임시 특허출원 제63/156,853호를 우선권으로 수반하며, 상기 임시 출원의 전체 내용은 여기에 참조로 포함된다.
본 개시내용은 심장 근절을 선택적으로 조절하는 특정 화학 물질, 특히 다양한 심장 질환 및 상태를 치료하기 위한 특정 화학 물질, 약제학적 조성물 및 방법에 관한 것이다.
심장 근절은 심장 근육 기능을 조절하는 수축 및 구조 단백질의 네트워크로 구성된다. 심장 근절의 구성요소는 예를 들어 각각 수축기 및 확장기 기능을 조절하기 위해 수축성을 증가시키거나 완전한 이완을 촉진함으로써 다양한 심장 질환 및 상태의 치료를 위한 표적을 제시한다. 심장 근육 수축의 힘과 속도는 장기 기능의 주요 결정 요인이며 액틴과 미오신의 주기적 상호 작용에 의해 조절된다. 액틴과 미오신 결합의 조절은 근섬유 조절 단백질 네트워크와 세포 내 Ca2+ 수준에 의해 결정된다. 트로포닌 복합체와 트로포미오신은 액틴 결합 부위의 가용성을 지배하는 얇은 필라멘트 단백질이며 필수 및 조절 경쇄이며, 미오신 결합 단백질 C는 미오신의 위치와 기계적 특성을 조절한다.
심장 근절의 이상은 비대성 심근병증(HCM) 및 박출률 보존 심부전(HFpEF)과 같은 다양한 심장 질환 및 상태의 구동 원인으로 확인되었다. 근절 단백질의 돌연변이는 심장 근육을 '과도한' 또는 '낮은' 수축성으로 만들어 질병을 유발한다. 심장 근절의 조절자는 수축력의 균형을 재조정하고 질병 과정을 중단하거나 역전시키는 데 사용할 수 있다.
근육 수축제(심장의 수축 능력을 증가시키는 약물)와 같은 심장 근절을 표적으로 하는 현재 약제는 심장 조직에 대한 선택성이 낮고, 이는 그들의 사용을 제한하는 인식된 부작용을 초래한다. 이러한 부작용은 증가된 에너지 소비율로 인한 세포 손상, 이완 이상 악화, 근수축 자극된 심근에서 증가된 세포질 Ca2+ 및 순환 AMP 농도로 인해 발생할 수 있는 잠재적인 부정맥 유발 부작용을 포함한다. 현재 약제의 한계를 고려할 때 HCM 및 HFpEF의 심장 기능을 개선하기 위한 새로운 접근법이 필요하다.
새로운 작용 메커니즘을 이용하고 단기 및 장기적으로 증상 완화, 안전성 및 환자 사망률 양상에서 더 나은 결과를 가질 수 있는 물질에 대한 큰 필요성이 남아 있다. 현재 약제보다 치료 지수가 개선된 새로운 약제는 이러한 임상 결과를 달성할 수 있는 수단을 제공할 것이다. 심장 근절(예를 들어, 심장 미오신을 표적으로 함)에 대한 약제의 선택성은 개선된 치료 지수를 달성하기 위한 중요한 수단으로 확인되었다. 본 개시내용은 이러한 약제(특히 심장 근절 억제제) 및 그의 사용 방법을 제공한다. 이 약제는 심장 미오신의 알로스테릭 억제제이다. 이러한 화합물의 이점은 더 넓은 치료 지수, 심장 이완에 대한 영향 감소, 더 나은 약동학 및 더 나은 안전성을 포함한다. 본 개시내용의 약제는 또한 본원에 기재된 사용 방법에 대해 1일 1회 투여를 허용할 수 있다는 점에서 유용하다.
본 개시 내용은 HCM 및 HFpEF를 포함하는 심부전 치료를 위한 화학 물질, 약제학적 조성물 및 방법을 제공한다. 조성물은 심장 근절의 억제제, 예를 들어 심장 미오신의 억제제이다.
일 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며,
여기서,
R1은 할로 또는 C1-6 할로 알킬이고;
R2는 H, 할로, 또는 C1-6 알킬이며;
R3은,
(i) 사이클로헥실, 여기서 사이클로헥실은 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬 치환체로 임의로 치환되고, 또는
(ii)
C1-6알킬이고; 및
R4는,
(i) -C(O)H,
(ii) -C(O)NH2,
(iii)
또는
(iv)
다만,
(1) R3이 C1-6 알킬일 때, R4는
(2) R3이 이소-프로필일 때, R1 및 R2 내의 할로 원자의 총수는 적어도 두 개이고,
(3) R3이 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-6 할로 알킬 치환체로 치환된 사이클로헥실일 때, R4는 -C(O)H가 아니다.
일 측면에서, 본원에 화학식 (I-A)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며,
여기서 R1, R2 및 R3은 화학식 (I)의 화합물에 대해 본원에 기재된 바와 같다.
일 측면에서, 본원에 화학식 (I-B)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며,
여기서 R1, R2 및 R3는 화학식 (I)의 화합물에 대해 본원에 기재된 바와 같다.
일 측면에서, 본원에 화학식 (I-C)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며,
여기서 R1, R2 및 R3은 화학식 (I)의 화합물에 대해 본원에 기재된 바와 같다.
일 측면에서, 본원에 화학식 (I-D)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며,
여기서 R1, R2 및 R3은 화학식 (I)의 화합물에 대해 본원에 기재된 바와 같다.
일부 측면들에서, 표 1의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물이 제공된다.
일부 측면들에서, (i) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 변형 또는 구체 예, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염, 그리고 (ii) 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
일부 측면들에서, 대상체에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 조성물 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 심장 질환 치료를 필요로 하는 대상체에서의 심장 질환 치료 방법이 제공된다. 일부 구체 예에서, 심장 질환은 비대성 심근병증 (HCM)이다. 일부 구체 예에서, HCM은 폐색성 또는 비폐색성이거나 또는 육종 및/또는 비-육종 돌연변이에 의해 유발된다. 일부 구체 예에서, 심장 질환은 박출률 보존 심부전 (HFpEF)이다. 일부 구체 예에서, 심장 질환은 이완기 기능 장애, 원발성 또는 속발성 제한성 심근병증, 심근 경색, 협심증, 및 좌심실 유출관 폐색로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구체 예에서, 심장 질환은 고혈압성 심장 질환, 선천성 심장 질환, 심장 허혈, 관상 동맥 심장 질환, 당뇨병성 심장 질환, 울혈성 심부전, 우심부전, 심신 증후군, 또는 침윤성 심근병증이다. 일부 구체예에서, 심장 질환은 심장 노화 및/또는 노화로 인한 이완기 기능 장애이거나 이와 관련된 병태이다. 일부 구체 예에서, 심장 질환은 좌심실 비대 및/또는 동심성 좌심실 재형성이거나 이와 관련된 병태이다.
다른 측면에서, HCM와 관련된 질환 또는 병태 치료를 필요로 하는 대상체에서의 HCM와 관련된 질환 또는 병태 치료 방법이 제공되며, 여기서 방법은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체 예에서, 질환 또는 병태는 파브리병, 다농병, 미토콘드리아 심근병증 및 누난 증후군으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 측면들에서, 2차 좌심실 벽 비후와 관련된 질환 또는 병태 치료를 필요로 하는 대상체에서의 2차 좌심실 벽 비후와 관련된 질환 또는 병태 치료 방법이 제공되며, 여기서 방법은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 질환 또는 병태는 고혈압, 판막 심장 질환(가령 대동맥 협착증 및 승모판 역류증), 대사 증후군(가령 당뇨병 및 비만), 말기 신장 질환, 경피증, 수면 무호흡증, 아밀로이드증, 파브리병, 프리드라이히 운동실조증, 다농병, 누난 증후군 및 폼페병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 양상에서 소 좌심실 공동 및 공동 폐색, 과동적 좌심실 수축, 심근 허혈 또는 심장 섬유증과 관련된 질환 또는 병태의 치료 방법이 제공된다. 또한 제공된 것은 근이영양증(예를 들어, Duchenne 근이영양증) 또는 글리코겐 축적 질환 치료 방법이다.
또한, 심장 근절을 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 것을 수반하는 심장 근절 억제 방법, 또는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 조성물이 제공된다.
도 1은 5-(3,4-디플루오로벤질)-8-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-6,9-디옥소-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카브알데하이드의 무정형 형태의 실험적 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다.
정의
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 다음의 단어 및 구는 일반적으로 그들이 사용되는 문맥이 다르게 나타내는 정도를 제외하고는 아래에 제시된 의미를 갖도록 의도된다.
본 출원 전반에 걸쳐, 문맥상 달리 나타내지 않는 한, 화학식 (I)의 화합물에 대한 언급은 본원에 정의된 및/또는 기재된 모든 하위 구조, 하위 속, 선호도, 구체 예, 실시예 및 특정 화합물을 포함하고, 화학식 (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)와 같은 본원에 정의된 화학식 (I)의 모든 하위 그룹을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물 및 이의 하위 그룹, 가령 화학식 (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)에 대한 언급은 이의 이온 형태, 다형체, 슈도다형체, 무정형, 용매화물, 공결정, 킬레이트, 이성질체, 호변이성질체, 산화물(예를 들어, N-산화물, S-산화물), 에스테르, 전구약물, 동위원소 및/또는 보호된 형태를 포함한다. 일부 구체 예에서, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 하위 그룹, 가령 화학식 (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)에 대한 언급은 이의 다형체, 용매화물, 공결정, 이성질체, 호변이성질체 및/또는 산화물을 포함한다. 일부 구체 예에서, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 하위 그룹, 가령 화학식 (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)에 대한 언급은 이의 다형체, 용매화물, 및/또는 공결정을 포함한다. 일부 구체 예에서, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 하위 그룹, 가령 화학식 (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)에 대한 언급은 이의 이성질체, 호변이성질체 및/또는 산화물을 포함한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 하위 그룹, 가령 화학식 (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)에 대한 언급은 이의 용매화물을 포함한다.
"알킬"은 표시된 수의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 20개의 탄소 원자, 또는 1 내지 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 탄소 사슬을 포함한다. 예를 들어, C1-6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 및 분지쇄 알킬을 모두 포함한다. 특정 숫자의 탄소를 갖는 알킬 잔기가 명명될 때, 그 수의 탄소를 갖는 모든 분지형 및 직쇄 버전이 포함되는 것으로 의도되며; 따라서, 예를 들어 "프로필"은 n-프로필 및 이소프로필을 포함하고; "부틸"은 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 t-부틸을 포함한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2헥실, 3-헥실 및 3-메틸펜틸을 포함한다.
값의 범위가 주어지면(예를 들어, C1-6 알킬), 범위 내의 각각의 값은 물론 모든 중간 범위가 포함된다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C2-6, C3-6, C4-6, C5-6, C1-5, C2-5, C3-5, C4-5, C1-4, C2-4, C3-4, C1-3, C2-3 및 C1-2 알킬을 포함한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. "할로알킬"은, 여기에서 알킬 모이어티 내의 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 모이어티로 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 부분을 지칭한다. 할로알킬 모이어티의 예는 비제한적으로, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CHCl2, -CH2-CCl3 및 -CHF-CH2Cl을 포함한다.
"사이클로헥실"은
모이어티를 의미한다.
다르게 나타내지 않는 한, 본원에 개시 및/또는 기재된 화합물은 모든 가능한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 메조 이성질체, 및 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 이들의 중간 혼합물을 포함하는 다른 입체이성질체 형태를 포함한다. 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 메조 이성질체 및 기타 입체이성질체 형태는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나 기존 기술을 사용하여 분해할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 개시 및/또는 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 기타 기하학적 비대칭 중심을 함유하는 경우, 화합물은 E 및 Z 이성질체를 모두 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 화합물이 호변이성질체화할 수 있는 모이어티를 함유하는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 모든 가능한 호변이성질체를 포함하는 것으로 의도된다.
"보호기"는 유기 합성에서 이와 관련하여 통상적으로 관련된 의미를 갖는다, 즉 다작용기성 화합물에서 하나 이상의 반응성 부위를 선택적으로 차단하여 화학 반응이 또 다른 보호되지 않은 반응성 부위에서 선택적으로 수행될 수 있고 해당 기가 선택 반응이 완료된 후 쉽게 제거될 수 있는 기이다. 다양한 보호기가 예를 들어 T. H. Greene 및 P. G. M. Wuts의 "Protective Groups in Organic Synthesis"(Third Edition, John Wiley & Sons, New York(1999))에 개시되어 있다. 예를 들어, "하이드록시 보호된 형태"는 하이드록실 보호기로 보호된 적어도 하나의 하이드록실 기를 포함한다. 마찬가지로, 아민 및 기타 반응성 기도 유사하게 보호될 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 무독성인 것으로 알려져 있고 약제학 문헌에서 일반적으로 사용되는 본원의 임의의 화합물의 염을 지칭한다. 일부 구체예에서, 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 본원에 기재된 화합물의 생물학적 유효성을 유지하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아니다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 Berge 등의 "Pharmaceutical Salts, J. Pharmaceutical Sciences"(January 1977, 66(1), 1-19)에서 찾을 수 있다. 약제학적으로 허용되는 산부가염은 무기산 및 유기산으로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기산은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기산은 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 2-하이드록시에틸술폰산, p-톨루엔술폰산, 스테아르산 및 살리실산을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간 및 알루미늄을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는 예를 들어 1차, 2차 및 3차 아민; 자연적으로 발생하는 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민; 시클릭 아민; 및 염기성 이온 교환 수지를 포함한다. 유기 염기의 예는 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 에탄올아민을 포함한다. 일부 구체예에서, 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘염으로부터 선택된다.
본원에 기재된 화합물이 산 부가 염으로서 수득되는 경우, 유리 염기는 산성 염 용액을 염기화함으로써 수득될 수 있다. 역으로, 화합물이 유리 염기인 경우, 부가 염, 특히 약제학적으로 허용되는 부가 염은 유리 염기를 적합한 유기 용매에 용해시키고 용액을 산으로 처리함으로써, 염기 화합물로부터 산 부가염을 제조하기 위한 통상적인 제조 절차에 따라 제조될 수 있다(예를 들어, Berge 등의 "Pharmaceutical Salts, J. Pharmaceutical Sciences,"(1977년 1월, 66(1), 1-19) 참조). 당업자는 약제학적으로 허용되는 부가 염을 제조하는 데 사용될 수 있는 다양한 합성 방법론을 인지할 수 있을 것이다.
"용매화물"은 용매와 화합물의 상호작용에 의해 형성된다. 적합한 용매는 예를 들어 물 및 알코올(예를 들어, 에탄올)을 포함한다. 용매화물은 1수화물, 2수화물 및 반수화물과 같이 물에 대한 화합물의 비율이 임의인 수화물을 포함한다.
용어 "치환된"은 특정 기 또는 모이어티가 하나 이상의 치환기, 예를 들어 알킬 치환기 또는 할로 알킬 치환기를 보유함을 의미한다. "치환되지 않은"이라는 용어는 지정된 기가 치환기를 갖지 않음을 의미한다. 용어 "치환된"이 구조 시스템을 설명하는 데 사용되는 경우, 치환은 시스템의 원자가 허용 위치에서 발생하는 것을 의미한다. 기 또는 모이어티가 하나 이상의 치환기를 갖는 경우, 치환기는 서로 동일하거나 상이할 수 있는 것으로 이해된다. 일부 구체 예에서, 치환된 기 또는 모이어티는 1 내지 5개의 치환기를 갖는다. 일부 구체 예에서, 치환된 기 또는 모이어티는 1개의 치환기를 갖는다. 일부 구체 예에서, 치환된 기 또는 모이어티는 2개의 치환기를 갖는다. 일부 구체 예에서, 치환된 기 또는 모이어티는 3개의 치환기를 갖는다. 일부 구체 예에서, 치환된 기 또는 모이어티는 4개의 치환기를 갖는다. 일부 구체 예에서, 치환된 기 또는 모이어티는 5개의 치환기를 갖는다.
본원에 사용된, "임의의" 또는 "임의로"는 이후에 기재된 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 없음을 의미하고, 이는 사건 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "임의로 치환된 시클로헥실"은 본원에 정의된 바와 같이 치환되지 않은 시클로헥실 및 치환된 시클로헥실을 모두 포함한다. 당업자는 하나 이상의 치환체를 함유하는 임의의 기과 관련하고, 이러한 기가 입체적으로 비실용적이고, 합성적으로 실행 불가능하고/하거나 본질적으로 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하도록 의도되지 않는다는 것을 이해할 것이다. 기 또는 모이어티가 임의로 치환되는 경우, 본 개시내용은 기 또는 모이어티가 치환된 구체 예 및 기 또는 모이어티가 비치환된 구체 예 모두를 포함한다는 것이 또한 이해될 것이다.
본원에 개시 및/또는 기재된 화합물은 풍부한 동위원소 형태, 예를 들어 2H, 3H, 11C, 13C 및/또는 14C의 함량이 풍부한 것일 수 있다. 일 구체 예에서, 화합물은 적어도 하나의 중수소 원자를 함유한다. 이러한 중수소화 형태는 예를 들어 미국 특허 제5,846,514호 및 제6,334,997호에 기재된 절차에 의해 제조될 수 있다. 이러한 중수소화 화합물은 본원에 개시 및/또는 기재된 화합물의 효능을 개선하고 작용 지속 시간을 증가시킬 수 있다. 중수소 치환 화합물은 다양한 방법, 가령 Dean, D.의 "Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development, Curr. Pharm. Des.,"(2000; 6(10)); Kabalka, G. 등의 "The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron,"(1989, 45(21), 6601-21); 및 Evans, E.의 "Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem.,"(1981, 64(1-2), 9-32)에 기재된 방법을 사용하여 합성될 수 있다.
용어 "약학적으로 허용되는 담체" 또는 "약학적으로 허용되는 부형제"는 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약제학적 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 물질의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 물질이 활성 성분과 양립할 수 없는 경우를 제외하고, 약제학적 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 보충 활성 성분은 또한 약제학적 조성물에 함입될 수 있다.
용어 "환자", "개체" 및 "대상체"는 포유동물, 조류 또는 어류와 같은 동물을 지칭한다. 일부 구체예에서, 환자 또는 대상체는 포유동물이다. 포유동물은 예를 들어 생쥐, 쥐, 개, 고양이, 돼지, 양, 말, 소 및 인간을 포함한다. 일부 구체예에서, 환자 또는 대상은 인간, 예를 들어 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되었거나 대상이 될 인간이다. 본원에 기재된 화합물, 조성물 및 방법은 인간 요법 및 수의학 적용 모두에 유용할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료"는 심장 근절을 조절하는 능력을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, "조절"은 화학 물질의 부재에서의 활성에 비해 본원에 기재된 바와 같은 화학 물질의 존재에 대한 직접적 또는 간접적 반응으로서 활성의 변화를 지칭한다. 변화는 활성의 증가 또는 감소일 수 있으며, 대상의 활성에 결국 영향을 미치는 화학 물질와 표적의 직접적인 상호 작용으로 인한 것일 수도 있고 화학 물질와 하나 이상의 다른 요인과의 상호 작용으로 인한 것일 수도 있다. 예를 들어, 화학 물질의 존재는 예를 들어 표적에 직접 결합하거나, (직접 또는 간접적으로) 다른 요인을 유발하여 표적 활성을 증가 또는 감소시키거나, (직접 또는 간접적으로) 세포 또는 유기체에 존재하는 표적의 양을 증가시키거나 감소시킴에 의해 표적 활성을 증가 또는 감소시킬 수 있다.
용어 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 치료를 필요로 하는 환자에게 투여될 때 본원에 정의된 바와 같은 치료에 영향을 미치기에 충분한 본원에 개시 및/또는 기재된 화합물의 양을 지칭한다. 화합물의 치료적 유효량은 심장 근절의 조절에 반응하는 질병을 치료하기에 충분한 양일 수 있다. 치료적 유효량은 예를 들어 대상체 및 치료되는 질병 상태, 대상체의 체중 및 연령, 질병 상태의 중증도, 특정 화합물, 따라야 할 투여 요법, 투여 시기, 투여 방식에 따라 달라질 것이고, 모두 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 치료적 유효량은 실험적으로, 예를 들어 화학 물질의 혈중 농도를 분석하거나 이론적으로 생체이용률을 계산하여 확인할 수 있다.
"치료"(및 "치료하다", "치료된", "치료하는"와 같은 관련 용어)는 질병 또는 장애의 억제; 질병 또는 장애의 임상 증상의 발달을 늦추거나 정지시키는 것; 및/또는 질병 또는 장애의 완화(즉, 임상 증상의 완화 또는 퇴행 유발)를 포함한다. 이 용어는 병태 또는 장애의 완전 및 부분 감소와 질병 또는 장애의 임상 증상의 완전 또는 부분 감소를 모두 포함한다. 따라서, 본원에 기재된 및/또는 개시된 화합물은 기존 질병 또는 장애가 악화되는 것을 예방하거나, 질병 또는 장애의 관리를 보조하거나, 질병 또는 장애를 감소 또는 제거할 수 있다.
"ATPase"는 ATP를 가수분해하는 효소를 의미한다. ATPase는 미오신과 같은 분자 모터를 포함하는 단백질을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "선택적 결합" 또는 "선택적으로 결합"은 다른 유형과 대조적으로 한 유형의 근육 또는 근섬유에서 표적 단백질에 대한 우선적인 결합을 의미한다. 예를 들어, 화합물이 느린 근섬유 또는 근절의 트로포닌 복합체 내의 트로포닌 C 또는 심장 근절의 트로포닌 복합체 내 트로포닌 C와 비교하여 빠른 골격근 섬유 또는 근절의 트로포닌 복합체 내의 트로포닌 C에 우선적으로 결합하는 경우 화합물은 빠른 골격 트로포닌 C에 선택적으로 결합한다.
본 명세서에서 "포함하는"으로 기재된 구체 예는 "이루어진" 및 "본질적으로 이루어진" 구체 예를 포함하는 것으로 이해된다.
화합물
화합물 및 이의 염(예를 들어 약제학적으로 허용되는 염)은 간략 요약 및 첨부된 청구범위를 포함하여 본 명세서에 상술되어 있다. 또한 본원에 기재된 화합물의 기하 이성질체(시스/트랜스), E/Z 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 라세미 혼합물을 포함하는 이들의 임의의 비율의 혼합물을 포함하는 임의의 및 모든 입체이성질체, 염 및 용매화물을 포함하는 본원에 기재된 모든 화합물의 용도, 뿐만 아니라 이러한 화합물을 제조하는 방법이 제공된다. 본 명세서에 기재된 임의의 화합물은 또한 약물로 지칭될 수 있다.
일 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며,
여기서,
R1는 할로 또는 C1-6 할로 알킬;
R2는 H, 할로, 또는 C1-6 알킬;
R3은,
(i) 사이클로헥실, 여기서 사이클로헥실은 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로 알킬 치환체로 임의로 치환되고, 또는
(ii) C1-6 알킬이고;
R4는,
(i) -C(O)H,
(ii) -C(O)NH2,
(iii)
, 또는
(iv)
다만,
(1) R3이 C1-6 알킬일 때, R4는,
(2) R3이 이소-프로필일 때, R1및 R2 내 할로 원자의 총수는 적어도 두 개이고,
(3) R3이 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-6 할로 알킬 치환체로 치환된 사이클로헥실일 때, R4는 -C(O)H가 아니다.
일부 구체 예들에서, 본원에 R4는 -C(O)H인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 일부 구체 예들에서, 본원에 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 화합물은 화학식 (I-A)이거나 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일부 구체 예들에서, 본원에 R4는 -C(O)NH2인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 일부 구체 예들에서, 본원에 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 화합물은 화학식 (I-B) 이거나 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일부 구체 예들에서, 본원에 R4가,
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 일부 구체 예들에서, 본원에 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 화합물은 화학식 (I-C) 이거나 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일부 구체 예들에서, 본원에 R4가,
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 일부 구체 예들에서, 본원에 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 화합물은 화학식 (I-D)이거나 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일부 구체 예들에서, 본원에 화학식 (I)의 화합물, 가령 화학식 (I-A), (I-B), (I-C), 또는 (I-D)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R3은 사이클로헥실이고, 여기서 사이클로헥실은 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로 알킬 치환체로 임의로 치환된다. 일부 구체 예들에서, R3은 비치환된 사이클로헥실이다. 일부 구체 예들에서, R3는 사이클로헥실이고, 여기서 사이클로헥실은 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로 알킬 치환체로 치환된다.
일부 구체 예들에서, R3은 사이클로헥실이고, 여기서 사이클로헥실은 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-6 알킬 치환체로 임의로 치환된다. 일부 구체 예들에서, R3는 사이클로헥실이고, 여기서 사이클로헥실은 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-3 알킬 치환체로 임의로 치환된다. 일부 구체 예들에서, R3은 사이클로헥실이고, 여기서 사이클로헥실은 하나 이상의 독립적으로 선택된 메틸 또는 에틸 치환체로 임의로 치환된다. 일부 구체 예들에서, R3은 사이클로헥실이고, 여기서 사이클로헥실은 하나 이상의 메틸 치환체로 임의로 치환된다. 일부 구체 예들에서, R3은 사이클로헥실이고, 여기서 사이클로헥실은 하나 이상의 에틸 치환체로 임의로 치환된다. 일부 구체 예들에서, R3은 사이클로헥실이고, 여기서 사이클로헥실은 하나 메틸 치환체로 임의로 치환된다. 일부 구체 예들에서, R3은 사이클로헥실이고, 여기서 사이클로헥실은 하나 에틸 치환체로 임의로 치환된다. 일부 구체 예들에서, R3은,
또는
이다. 일부 구체 예들에서, R3은,
이다.
일부 구체 예들에서, R3은 사이클로헥실이고, 여기서 사이클로헥실은 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-6 할로 알킬 치환체로 치환된다. 일부 구체 예들에서, R3은 사이클로헥실이고, 여기서 사이클로헥실은 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-3 할로 알킬 치환체로 치환된다. 일부 구체 예들에서, R3은,
이다.
일부 구체 예들에서, R3은,
또는
이다.
일부 구체 예들에서, 본원에 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I-A), 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R3은,
이고, 여기서 Rx는 C1-6 알킬, 여기서 화합물은 화학식 (I-A1)이거나 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 구체 예들에서, Rx는 메틸이다.
일부 구체 예들에서, 본원에 제공된 것은 화학식 (I) 또는 화학식 (I-B)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이고, 여기서 R3은,
이고, 여기서 Rx는 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로 알킬이고, 여기서 화합물은 화학식 (I-B1)이거나 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일부 구체 예들에서, 본원에 화학식 (I-B1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 Rx는 C1-6 알킬이다. 일부 구체 예들에서, Rx는 메틸이다.
일부 구체 예들에서, 본원에 화학식 (I) 또는 화학식 (I-C)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R3은,
이고, 여기서 Rx는 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로 알킬이고, 여기서 화합물은 화학식 (I-C1)이거나 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일부 구체 예들에서, 본원에 제공된 것은 화학식 (I-C1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이고, 여기서 Rx는 C1-6 알킬이다. 일부 구체 예들에서, Rx는 메틸이다.
일부 구체 예들에서, 본원에 화학식 (I) 또는 화학식 (I-D)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R3은,
이고, 여기서 Rx는 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로 알킬이고, 여기서 화합물은 화학식 (I-D1)이거나 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일부 구체 예들에서, 본원에 화학식 (I-D1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 Rx는 C1-6 알킬이다. 일부 구체 예들에서, Rx는 메틸이다.
상술한 것의 일부 구체 예들에서, R3은,
이고, 여기서
모이어티는 (1r, 4r) 입체화학적 배열에서 분자의 나머지 부분에 부착된다. 일부 구체 예들에서, R3은
이다. 일부 구체 예들에서, R3은
이다.
일부 구체 예들에서, 본원에 화학식 (I)의 화합물, 가령 화학식 (I-C)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R3은 C1-6 알킬이다. 일부 구체 예들에서, R3은 C1-5 알킬이다. 일부 구체 예들에서, R3은 C1-4 알킬이다. 일부 구체 예들에서, R3은 C1-3 알킬이다. 일부 구체 예들에서, R3은 C3-6 알킬이다. 일부 구체 예들에서, R3은 C3-5 알킬이다. 일부 구체 예들에서, R3은
또는
이다. 일부 구체 예들에서, R3은
이다.
상술한 것의 일부 구체 예들에서, R3은 C1-6 알킬이고, 여기서 R3의 C1-6 알킬 모이어티는 S 입체화학적 배열에서 분자의 나머지 부분에 부착된다. 일부 구체 예들에서, R3은
이다.
일부 구체 예들에서, 본원에 화학식 (I) 또는 화학식 (I-C)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R3은 이소-프로필이고, 여기서 화합물은 화학식 (I-C2) 이거나 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일부 구체 예들에서, 본원에 화학식 (I-C2)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 이후 R1 및 R2 내 할로 원자의 총수는 적어도 두 개이다. 일부 구체 예들에서, R1 및 R2 내 할로 원자의 총수는 두 개이다. 일부 구체 예들에서, R1 및 R2 내 할로 원자의 총수는 적어도 세 개이다. 일부 구체 예들에서, R1및 R2 내 할로 원자의 총수는 세 개이다. 일부 구체 예들에서, R1 및 R2 내 할로 원자의 총수는 적어도 네 개이다. 일부 구체 예들에서, R1 및 R2 내 할로 원자의 총수는 네 개다.
일부 구체 예들에서, 본원에 화학식 (I)의 화합물, 가령 화학식 (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R1은 할로이다. 일부 구체 예들에서, R1은 플루오로 또는 클로로이다. 일부 구체 예들에서, R1은 플루오로이다. 다른 구체예에서, R1은 클로로이다.
일부 구체 예들에서, 본원에 제공된 것은 화학식 (I)의 화합물, 가령 화학식 (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이고, 여기서 R1은 C1-6 할로 알킬이다. 일부 구체 예들에서, R1은 C1-6 할로 알킬이다. 일부 구체 예들서, R1은 C1-2 할로 알킬이다. 일부 구체 예들에서, R1은 -CF3이다.
일부 구체 예들에서, 본원에 화학식 (I)의 화합물, 가령 화학식 (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R2는 H이다.
일부 구체 예들에서, 본원에 화학식 (I)의 화합물, 가령 화학식 (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R2는 할로이다. 일부 구체 예들에서, R2는 플루오로 또는 클로로이다. 일부 구체 예들에서, R2는 플루오로이다. 다른 구체 예들에서, R2는 클로로이다.
일부 구체 예들에서, 본원에 화학식 (I)의 화합물, 가령 화학식 (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R2는 C1-6 알킬이다. 일부 구체 예들에서, R2는 C1-3 알킬이다. 일부 구체 예들에서, R2는 C1-3 알킬이다. 일부 구체 예들에서, R2는 C1-2 알킬이다. 일부 구체 예들에서, R2는 메틸이다.
일부 구체 예들에서, 본원에 화학식 (I)의 화합물, 가령 화학식 (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R1은 할로 또는 C1-6 할로 알킬이고 R2는 H이다. 일부 구체 예들에서, R1은 할로 또는 C1-6 할로 알킬이고 R2는 할로이다. 일부 구체 예들에서, R1은 할로 또는 C1-6 할로 알킬이고 R2는 클로로 또는 플루오로이다. 일부 구체 예들에서, R1은 할로 또는 C1-6 할로 알킬이고 R2는 C1-6 알킬이다. 일부 구체 예들에서, R1은 할로 또는 C1-6 할로 알킬이고 R2는 메틸이다.
일부 구체 예들에서, 본원에 화학식 (I)의 화합물, 가령 화학식 (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R1는 할로이고 R2는 H이다. 일부 구체 예들에서, R1은 플루오로 또는 클로로이고 R2는 H이다. 일부 구체 예들에서, R1은 플루오로이고 R2는 H이다. 일부 구체 예들에서, R1은 클로로이고 R2는 H이다. 일부 구체 예들에서, R1은 C1-6 할로 알킬이고 R2는 H이다. 일부 구체 예들에서, R1은 -CF3 및 R2는 H이다.
일부 구체 예들에서, R1은 할로이고 R2는 할로이다. 일부 구체 예들에서, R1은 플루오로 또는 클로로이고 R2는 할로이다. 일부 구체예에서, R1은 플루오로 또는 클로로이고 R2는 플루오로 또는 클로로이다. 일부 구체 예들에서, R1은 플루오로이고 R2는 플루오로이다. 일부 구체예에서, R1는 클로로이고 R2는 클로로이다. 일부 구체 예들에서, R1은 플루오로이고 R2는 클로로이다. 일부 구체 예들에서, R1은 클로로이고 R2는 플루오로이다. 일부 구체 예들에서, R1은 C1-6 할로 알킬이고 R2는 할로이다. 일부 구체 예들에서, R1은 -CF3이고 R2는 할로이다.
일부 구체 예들에서, R1은 할로이고 R2는 C1-6 알킬이다. 일부 구체 예들에서, R1은 플루오로 또는 클로로이고 R2는 C1-6 알킬이다. 일부 구체 예들에서, R1은 플루오로 또는 클로로이고 R2는 메틸이다. 일부 구체 예들에서, R1은 플루오로이고 R2는 메틸이다. 일부 구체 예들에서, R1은 클로로이고 R2는 메틸이다. 일부 구체 예들에서, R1은 C1-6 할로알킬이고 R2는 C1-6 알킬이다. 일부 구체 예들에서, R1은 -CF3 및 R2는 C1-6 알킬이다.
일부 구체 예들에서, 본원에 표 1에 기재된 화합물 및 이의 염이 제공된다.
표 1
일부 구체 예들에서, 본원에 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 화합물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
5-(4-클로로벤질)-8-(4-에틸사이클로헥실)-6,9-디옥소-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카복스아미드;
8-(4-에틸사이클로헥실)-5-(4-플루오로벤질)-6,9-디옥소-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카복스아미드;
5-(4-클로로-3-플루오로벤질)-8-(4-메틸사이클로헥실)-6,9-디옥소-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카복스아미드;
5-(3,4-디플루오로벤질)-8-(4-메틸사이클로헥실)-6,9-디옥소-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카브알데하이드;
5-(3,4-디플루오로벤질)-8-(4-메틸사이클로헥실)-6,9-디옥소-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카복스아미드;
5-(4-플루오로-3-메틸벤질)-8-(4-메틸사이클로헥실)-6,9-디옥소-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카복스아미드;
5-(3-클로로-4-플루오로벤질)-8-(4-메틸사이클로헥실)-6,9-디옥소-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카복스아미드;
5-(4-클로로-3-플루오로벤질)-8-이소프로필-2-(피리다진-3-일)-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-6,9-디온;
5-(3-클로로-4-플루오로벤질)-8-이소프로필-2-(피리다진-3-일)-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-6,9-디온;
5-(4-클로로벤질)-8-(4-메틸사이클로헥실)-2-(피리다진-3-일)-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-6,9-디온;
5-(3,4-디플루오로벤질)-8-(4-에틸사이클로헥실)-6,9-디옥소-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카복스아미드;
5-(3,4-디플루오로벤질)-8-(4-메틸사이클로헥실)-2-(피리다진-3-일)-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-6,9-디온;
8-이소프로필-2-(피리다진-3-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-6,9-디온;
8-(sec-부틸)-5-(3,4-디플루오로벤질)-2-(피리다진-3-일)-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-6,9-디온;
5-(3,4-디플루오로벤질)-8-(펜탄-3-일)-2-(피리다진-3-일)-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-6,9-디온;
8-(sec-부틸)-5-(4-플루오로-3-메틸벤질)-2-(피리다진-3-일)-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-6,9-디온;
5-(4-플루오로벤질)-8-(4-메틸사이클로헥실)-2-(피리다진-3-일)-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-6,9-디온;
5-(4-클로로벤질)-8-(4-메틸사이클로헥실)-6,9-디옥소-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카복스아미드;
5-(4-플루오로벤질)-8-(4-메틸사이클로헥실)-2-(피리다진-4-일)-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-6,9-디온; 또는
8-(4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-5-(4-플루오로벤질)-2-(피리다진-4-일)-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-6,9-디온이거나 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염.
일부 변형 예들에서, 본원에 기재된 화합물 중 어느 것, 가령 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 또는 표 1의 화합물은 중수소화될 수 있다(즉, 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 중수소 원자로 대체될 수 있다). 이러한 변형 중 일부에서 화합물은 단일 부위에서 중수소화된다. 다른 변형에서, 화합물은 여러 부위에서 중수소화된다. 중수소화 화합물은 상응하는 중수소화되지 않은 화합물의 제조와 유사한 방식으로 중수소화 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 수소 원자는 또한 당업계에 공지된 다른 방법을 사용하여 중수소 원자로 대체될 수 있다.
화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D) 또는 (I-D1)과 같은 본원에 주어진 임의의 화학식은 특정 변형 또는 형태뿐만 아니라 구조식에 의해 묘사된 구조를 갖는 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 특히, 본원에 제공된 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로 상이한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 일반식의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체이성질체 및 이들의 임의의 비율의 혼합물은 화학식의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 따라서, 본원에 제공된 임의의 화학식은 라세미체, 하나 이상의 거울상이성질체 형태, 하나 이상의 부분 입체 이성질체 형태, 하나 이상의 회전 장애 이성질체 형태 및 이들의 임의의 비율의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 표 1의 화합물이 특정한 입체화학적 배열로 묘사되는 경우, 화합물의 임의의 대안적인 입체화학적 배열뿐만 아니라 임의의 비율의 화합물의 입체이성질체의 혼합물도 본원에 제공된다. 예를 들어, 표 1의 화합물이 "S" 입체화학적 배열에 있는 입체중심을 갖는 경우, 입체중심이 "R" 입체화학적 배열에 있는 화합물의 거울상이성질체도 본원에서 제공된다. 마찬가지로, 표 1의 화합물이 "R" 배열인 입체중심을 가질 때, "S" 입체화학적 배열인 화합물의 거울상이성질체도 본원에서 제공된다. 또한 "S" 및 "R" 입체화학적 배열을 갖는 화합물의 혼합물이 제공된다. 추가로, 표 1의 화합물이 2개 이상의 입체중심을 갖는 경우, 화합물의 임의의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체가 또한 제공된다. 예를 들어, 표 1의 화합물이 각각 "R" 및 "R" 입체화학적 배열을 갖는 제1 입체중심 및 제2 입체중심을 함유하는 경우, 각각 "S" 및 "S" 입체화학적 배열, 각각 "S" 및 "R" 입체화학적 배열, 각각 "R" 및 "S" 입체화학적 배열을 갖는 제1 및 제2 입체중심을 갖는 화합물의 입체이성질체도 제공된다. 표 1의 화합물이 각각 "S" 및 "S" 입체화학적 배열을 갖는 제1 입체중심 및 제2 입체중심을 함유하는 경우, 각각 "R" 및 "R" 입체화학적 배열, 각각 "S" 및 "R" 입체화학적 배열, 각각 "R" 및 "S" 입체화학적 배열을 갖는 제1 및 제2 입체중심을 갖는 화합물의 입체이성질체도 제공된다. 표 1의 화합물이 각각 "S" 및 "R" 입체화학적 배열을 갖는 제1 입체중심 및 제2 입체중심을 함유하는 경우, 각각 "R" 및 "S" 입체화학적 배열, 각각 "R" 및 "R" 입체화학적 배열, 각각 "S" 및 "S" 입체화학적 배열을 갖는 제1 및 제2 입체중심을 갖는 화합물의 입체이성질체도 제공된다. 유사하게, 표 1의 화합물이 각각 "R" 및 "S" 입체화학적 배열을 갖는 제1 입체중심 및 제2 입체중심을 함유하는 경우, 각각 "S" 및 "R" 입체화학적 배열, 각각 "R" 및 "R" 입체화학적 배열, 각각 "S" 및 "S" 입체화학적 배열을 갖는 제1 및 제2 입체중심을 갖는 화합물의 입체이성질체도 제공된다. 또한, 특정 구조는 기하 이성질체(즉, 시스 및 트랜스 이성질체), 호변이성질체 또는 회전장애이성질체로 존재할 수 있다. 추가로, 본원에 제공된 임의의 화학식은 이러한 화합물의 수화물, 용매화물, 무정형 및 다형 형태, 및 이들의 혼합물 중 임의의 하나를 지칭하는 것으로 의도되며, 그러한 형태가 명시적으로 나열되지 않더라도 마찬가지이다. 일부 구체 예들에서, 용매는 물이고 용매화물은 수화물이다.
중간체 및 최종 화합물을 포함하는 본원에 기재된 화합물의 대표적인 예는 표 및 본원의 다른 곳에 기재되어 있다. 일 측면에서, 적용 가능한 경우, 단리되어 개체 또는 대상체에게 투여될 수 있는 중간체 화합물을 포함하는 임의의 화합물이 본원에 상술된 방법에 사용될 수 있음이 이해된다.
본원에 기재된 화합물은 염이 기재되지 않은 경우에도 염으로서 존재할 수 있으며, 본원에 제공된 조성물 및 방법은 본원에 기재된 화합물의 모든 염 및 용매화물뿐만 아니라, 숙련가가 잘 이해하는 바와 같이 화합물의 비-염 및 비용매화물 형태를 포함하는 것으로 이해된다. 일부 구체 예들에서, 본원에 화합물의 염은 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일 변형 예에서, 본원의 화합물은 개체 또는 대상체에게 투여하기 위해 제조된 합성 화합물이다. 또 다른 변형 예에서, 실질적으로 순수한 형태의 화합물을 함유하는 조성물이 제공된다. 또 다른 변형 예에서, 본원에 상술된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 다른 변형에서, 화합물을 투여하는 방법이 제공된다. 화합물을 투여하는 정제된 형태, 약제학적 조성물 및 방법은 본원에 상술된 임의의 화합물 또는 이의 형태에 적합하다.
본원에 제공된 R1, R2, R3 및 R4의 임의의 변형 또는 구체 예는 각각의 조합이 개별적으로 구체적으로 기재된 것과 동일하게 R1, R2, R3 및 R4의 모든 다른 변형 또는 구체 예와 조합될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 임의의 변수가 화학식에서 1회 초과로 나타나는 경우, 각각의 경우에 대한 그의 정의는 다른 모든 경우에서의 그의 정의와 독립적이다.
화학식 (I)은 그의 모든 하위 화학식을 포함한다. 예를 들어, 화학식 (I)은 식 (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)의 화합물을 포함한다.
표 1을 포함하여 본원에 제공된 특정 화합물 이름은 ChemBioDraw Professional 15.0.0.106에 의해 제공된다. 당업자는 화합물이 일반적으로 인식되는 다양한 명명법 시스템 및 기호를 사용하여 명명되거나 식별될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 화합물은 일반적인 이름, 체계적 또는 비체계적 이름으로 명명되거나 식별될 수 있다. 화학 분야에서 일반적으로 인식되는 명명법 시스템 및 기호는 예를 들어 CAS(화학적 Abstract Service), ChemBioDraw Ultra 및 IUPAC(International Union of Pure and Applied Chemistry)을 포함한다.
일부 구체 예들에서, 본 개시 내용의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 다음 중 하나 이상과 관련된 이점을 가질 수 있다: hERG 프로필, 독성 프로필, 안전창, 선택성, 비표적 프로필, 유리한 약물/약물 상호작용 프로필, 생체이용률, 청소율 및 반감기를 포함하는 PK 매개변수, 작용 기전, CYP 억제 및 시간 의존적 억제 프로필, 투과성 및/또는 유출, 용해도, 대사, 비결합 분획, 적절한 인간 투여량 및 대규모의 합성 용이성.
조성물
또한, 본원에 개시 및/또는 기재된 화합물 및 하나 이상의 추가 의약 물질, 약제학적 물질, 보조제, 담체, 부형제 등을 포함하는 약제학적 조성물과 같은 조성물이 제공된다. 적합한 의약 및 약제학적 물질은 본원에 기재된 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 보조제 및 본원에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 화학 물질을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 부형제의 예는 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 사카린나트륨, 활석, 셀룰로오스, 크로스카르멜로스나트륨, 글루코스, 젤라틴, 수크로스 및 탄산마그네슘을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 조성물과 같은 조성물이 제공된다.
일부 구체 예들에서, 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물이 제공된다. 일부 양상에서, 조성물은 본원에 기재된 화합물의 제조에 사용될 수 있는 합성 중간체를 함유할 수 있다. 본원에 기재된 조성물은 임의의 다른 적합한 활성제 또는 불활성 물질을 함유할 수 있다.
본원에 기재된 임의의 조성물은 무균이거나 무균 성분을 함유할 수 있다. 살균은 당업계에 공지된 방법에 의해 달성될 수 있다. 본원에 기재된 임의의 조성물은 실질적으로 순수한 하나 이상의 화합물 또는 접합체를 함유할 수 있다.
또한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물 및 본 명세서에 기재된 질환 또는 병태를 앓고 있는 환자를 치료하기 위해 상기 조성물을 사용하기 위한 설명서를 포함하는 포장된 약제학적 조성물이 제공된다.
사용 방법
본원의 화합물 및 약제학적 조성물은 개체 또는 대상체에서 질병 또는 병태를 치료하거나 예방하기 위해 사용될 수 있다.
예방적 방식으로 사용되는 경우, 본원에 개시 및/또는 기재된 화합물은 질병 또는 장애가 발병하는 것을 예방하거나 질병 또는 장애가 발병할 위험이 있는 개체 또는 대상체에서 발병할 수 있는 질병 또는 장애의 정도를 감소시킬 수 있다.
이론에 얽매이지 않고, 본원에 개시된 화합물 및 약제학적 조성물은 미오신을 억제함으로써 작용하는 것으로 여겨진다. 이 억제는 잠재적으로 수축량을 감소시키는 액틴 필라멘트와 상호 작용하는 독립적인 미오신 헤드의 수를 감소시킨다. 심장 근육의 수축을 줄이는 것은 과도한 수축이 문제가 되는 심장 질환의 치료에 중요할 수 있다. 일부 구체 예들에서, 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 개체 또는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 개체 또는 대상체에서의 심장 질환의 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 일부 구체 예들에서, 치료적 유효량의 적어도 하나의 본원에 기재된 화학 물질을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서의 심장 질환의 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 일부 구체 예들에서, 치료적 유효량의 적어도 하나의 본원에 기재된 화학 물질을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 심장 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 심장 질환의 치료 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 치료적 유효량의 적어도 하나의 본원에 기재된 화학 물질을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 확립된 또는 진단된 심장 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 확립된 또는 진단된 심장 질환의 치료 방법이 제공된다. 일부 구체 예들에서, 치료적 유효량의 적어도 하나의 본원에 기재된 화학 물질을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 심장 질환의 예방을 필요로 하는 대상체에서의 심장 질환의 예방 방법이 제공된다.
또한, 대상체에서의 심장 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 본원에 제공된다. 일부 양상에서, 요법에 의한 인간 또는 동물 신체 치료방법에서의 사용을 위한 본원에 기재된 화합물 또는 조성물이 제공된다. 일부 구체예에서, 요법에 의한 인간 또는 동물 신체 치료방법에서의 사용을 위한 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다. 일부 구체 예들에서, 심장 질환 치료 또는 예방에서의 사용을 위한 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다. 일부 구체 예들에서, 심장 질환 치료에서의 사용을 위한 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다. 일부 구체 예들에서, 확립된 또는 진단된 심장 질환 치료에서의 사용을 위한 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다. 다른 구체 예들에서, 심장 질환 예방에서의 사용을 위한 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다. 일부 구체 예들에서, HCM과 관련된 질환 또는 병태의 치료에서의 사용을 위한 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다. 일부 구체 예들에서, 2차 좌심실 벽 비후와 관련된 질환 또는 병태의 치료에서의 사용을 위한 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 심장 질환과 관련된 증상 완화에서의 사용을 위한 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다. 다른 구체 예들에서, 심장 질환과 관련된 증상의 위험 감소에서의 사용을 위한 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다. 다른 구체예에서, 소 좌심실 공동, 공동 폐색, 과동적 좌심실 수축, 좌심실 혈액 유출 폐색, 심장 비대, 소 심박출량, 좌심실 이완 장애, 고 좌심실 충전압, 심근 허혈, 또는 심장 섬유증과 관련된 질환 또는 병태의 치료에서의 사용을 위한 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다. 특정 구체 예들에서, 소 좌심실 공동 및 공동 폐색, 과동적 좌심실 수축, 심근 허혈, 또는 심장 섬유증과 관련된 질환 또는 병태의 치료에서의 사용을 위한 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다. 일부 구체 예들에서, 근이양증 치료에서의 사용을 위한 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다. 일부 구체 예들에서, 글리코겐 축적 질환 치료에서의 사용을 위한 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다. 다른 구체 예들에서, 심장 근절 조절 가령 심장 근절 억제 에서의 사용을 위한 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다. 역시 다른 구체 예들에서, 심장 미오신 강화 에서의 사용을 위한 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다.
일부 구체 예들에서, 대상은 포유동물이다. 일부 구체 예들에서, 대상은 마우스, 래트, 개, 고양이, 돼지, 양, 말, 소 또는 인간이다. 일부 구체 예들에서, 대상은 인간이다. 일부 구체 예들에서, 대상체는 확립되거나 진단된 심장 질환을 갖는다. 일부 구체 예들에서, 대상체는 확립된 또는 진단된 비대성 심근병증 (HCM)을 갖는다. 일부 구체 예들에서, 대상체는 심장 질환이 발병할 위험이 있다. 일부 구체 예들에서, 대상체는 심장 질환에 대한 위험을 증가시키는 돌연변이를 갖는다. 일부 구체 예들에서, 대상체는 비대성 심근병증(HCM)에 대한 위험을 증가시키는 돌연변이를 갖는다. 일부 구체 예들에서, 돌연변이는 육종 돌연변이이다. 일부 구체 예들에서, 돌연변이는 미오신 중쇄 β(MHC-β), 심장 근육 트로포닌 T(cTnT), 트로포미오신 알파-1 사슬(TPM1), 미오신-결합 단백질 C 심장형(MYBPC3), 심장 트로포닌 I(cTnI), 미오신 필수 경쇄(ELC), 티틴(TTN), 미오신 조절 경쇄 2 심실/심장 근육 동형(MLC-2), 심장 근육 알파 액틴, 근육 LIM 단백질(MLP) 또는 단백질 키나아제 AMP-활성화 비촉매 소단위 감마 2(PRKAG2)에서의 돌연변이이다. 일부 구체 예들에서, 돌연변이는 MHC-β에서의 돌연변이이다. 일부 구체 예들에서, 대상체는 확인된 유전적 병인 없이 확립된 또는 진단된 비대성 심근병증을 갖는다.
일부 구체 예들에서, 대상체는 진행성 증상의 고위험을 갖는다. 일부 구체 예들에서, 대상체는 심방 세동, 심실 빈맥, 뇌졸중 및/또는 급사의의 고위험을 갖는다. 일부 구체예에서, 대상체는 감소된 운동 능력을 갖는다. 일부 구체 예들에서, 감소된 운동 능력은 연령에 맞는 대조군 집단과 비교된다. 일부 구체 예들에서, 대상체는 심장 질환을 치료하기 위해 외과적 개입 또는 경피적 절제에 적격이다.
일부 구체 예들에서, 심장 질환은 비대성 심근병증 (HCM)이다. 일부 구체 예들에서, 심장 질환은 폐색성 HCM이다. 일부 구체 예들에서, 심장 질환은 비폐색성 HCM이다. 일부 구체 예들에서, HCM은 육종 돌연변이와 연관된다. 일부 구체 예들에서, HCM은 비-육종 돌연변이와 연관된다. 일부 구체 예들에서, 심장 질환은 육종 및/또는 비-육종 돌연변이에 의해 유발된 폐색성 또는 비폐색성 HCM이다. 일부 구체 예들에서, 육종 돌연변이는 미오신 중쇄 β(MHC-β), 심장 근육 트로포닌 T(cTnT), 트로포미오신 알파-1 사슬(TPM1), 미오신-결합 단백질 C 심장형(MYBPC3), 심장 트로포닌 I(cTnI), 미오신 필수 경쇄(ELC), 티틴(TTN), 미오신 조절 경쇄 2 심실/심장 근육 동형(MLC-2), 심장 근육 알파 액틴 또는 근육 LIM 단백질(MLP) 에서의 돌연변이이다. 일부 구체 예들에서, 육종 돌연변이는 MHC-β에서의 돌연변이이다. 일부 구체 예들에서, 비-육종 돌연변이는 단백질 키나아제 AMP-활성화 비-촉매 소단위 감마 2(PRKAG2)에서의 돌연변이이다.
일부 구체 예들에서, 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 개체 또는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 HCM과 관련된 질환 또는 병태 치료 방법이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 질환 또는 병태는 파브리병, 다농병, 미토콘드리아 심근병증 및 누난 증후군이다.
또한, HCM과 관련된 질환 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 본원에 제공된다.
일부 구체 예들에서, 심장 질환은 박출률 보존 심부전(HFpEF)이다. 일부 구체 예들에서, 심장 질환은 이완기 기능 장애이다. 일부 구체 예들에서, 심장 질환은 심근병증이다. 일부 구체 예들에서, 심장 질환은 원발성 또는 속발성 제한성 심근병증이다. 일부 구체 예들에서, 심장 질환은 관상동맥 질환에 의해 유발되는 병태 또는 증상이다. 일부 구체 예들에서, 심장 질환은 심근 경색 또는 협심증이다. 일부 구체 예들에서, 심장 질환은 좌심실 유출관 폐색이다. 일부 구체 예들에서, 심장 질환은 고혈압성 심장 질환이다. 일부 구체 예들에서, 심장 질환은 선천성 심장 질환이다. 일부 구체 예들에서, 심장 질환은 심장 허혈 및/또는 관상동맥 심장 질환이다. 일부 구체 예들에서, 심장 질환은 당뇨병성 심장 질환이다. 다른 구체 예들에서, 심장 질환은 울혈성 심부전증이다. 일부 구체 예들에서, 심장 질환은 우측 심부전증이다. 다른 구체 예들에서, 심장 질환은 심장신증후군이다. 일부 구체예에서, 심장 질환은 침윤성 심근병증이다. 일부 구체 예들에서, 심장 질환은 심장 노화 또는 노화로 인한 이완기 기능 장애이거나 이와 관련된 병태이다. 일부 구체 예들에서, 심장 질환은 좌심실 비대 및/또는 동심성 좌심실 재형성이거나 이와 관련된 병태이다.
일부 구체 예들에서, 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 개체 또는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 대상체 또는 개체에서의 2차 좌심실 벽 비후와 관련된 질환 또는 병태 치료 방법이 제공된다. 일부 구체 예들에서, 질환은 고혈압, 판막 심장 질환(대동맥 협착증, 승모판 역류증), 대사 증후군(당뇨병, 비만), 말기 신장 질환, 경피증, 수면 무호흡증, 아밀로이드증, 파브리병, 프리드라이히 운동실조증, 다농병, 누난 증후군 또는 폼페병이다.
또한, 2차 좌심실 벽 비후와 관련된 질환 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 본원에 제공된다.
일부 구체 예들에서, 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 개체 또는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 심장 질환과 관련된 증상 완화방법이 제공되고, 여기서 증상은 심탄력 저하 또는 감소, 이완기 좌심실 이완 불량 또는 감소, 비정상적인 좌심방 압력(예를 들어, 비정상적으로 높은 좌심방 압력), 발작성 또는 영구 심방 세동, 증가된 좌심방 및 폐 모세혈관 쐐기 압력, 증가된 좌심실 이완기 압력, 실신, 확장 중 심실 이완, 심실 섬유증, 좌심실 비대, 좌심실 종괴, 좌호흡 증가 심벽두께, 좌심실중간폐쇄, 승모판의 수축기 전방운동 증가, 좌심실 유출관 폐색, 흉통, 운동성 호흡곤란, 실신 전, 비정상적인 운동능력 및 피로로부터 선택된 하나 이상이다.
일부 구체 예들에서, 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 개체 또는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 심장 질환과 관련된 증상 위험 감소 방법이 제공되고, 여기서 증상은 심장 돌연사, 심탄력 저하 또는 감소, 이완기 좌심실 이완 불량 또는 감소, 비정상적인 좌심방 압력(예를 들어, 비정상적으로 높은 좌심방 압력), 발작성 또는 영구 심방 세동, 증가된 좌심방 및 폐 모세혈관 쐐기 압력, 증가된 좌심실 이완기 압력, 실신, 확장 중 심실 이완, 심실 섬유증, 좌심실 비대, 좌심실 종괴, 좌심실 심벽두께 증가, 좌심실중간폐쇄, 승모판의 수축기 전방운동 증가, 좌심실 유출관 폐색, 흉통, 운동성 호흡곤란, 실신 전, 비정상적인 운동능력 및 피로로부터 선택된 하나 이상이다.
일부 구체 예들에서, 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 개체 또는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 개체 또는 대상체에서의 소 좌심실 공동, 공동 폐색, 과동적 좌심실 수축, 좌심실 혈액 유출폐색, 심장 비대, 소 심박출량, 좌심실 이완 장애, 고 좌심실 충전압, 심근 허혈, 또는 심장 섬유증과 관련된 질환 또는 병태 치료 방법이 제공된다.
일부 구체 예들에서, 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 개체 또는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 소 좌심실 공동 및 공동 폐색, 과동적 좌심실 수축, 심근 허혈, 또는 심장 섬유증과 관련된 질환 또는 병태 치료 방법이 제공된다.
또한, 소 좌심실 공동 및 공동 폐색, 과동적 좌심실 수축, 심근 허혈, 또는 심장 섬유증과 관련된 질환 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 본원에 제공된다.
일부 구체 예들에서, 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 개체 또는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 근이양증 개체 또는(예를 들어, Duchenne 근이양증) 치료 방법이 제공된다. 또한 근이양증(예를 들어, Duchenne 근이양증)의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 본원에 제공된다.
일부 구체 예들에서, 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 개체 또는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 개체 또는 대상체에서의 글리코겐 축적 질환의 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 또한, 대상체에서의 글리코겐 축적 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 본원에 제공된다.
또한, 개체 또는 대상체에서의 심장 근절 조절 방법이 제공되고, 이 방법은 치료적 유효량의 적어도 하나의 본원에 기재된 화학 물질을 이를 필요로 하는 개체 또는 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체 예들에서, 심장 근절을 본원에 기재된 적어도 하나의 화학 물질, 가령 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는 심장 근절 억제 방법이 제공된다. 또한 개체 또는 대상체의 심장 근절 억제를 위한 약제의 제조에서의 본원에 기재된 적어도 하나의 화학 물질, 가령 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 본원에 제공된다.
또한, 개체 또는 대상체에서의 심장 미오신 강화 방법이 제공되고 이 방법은 치료적 유효량의 적어도 하나의 본원에 기재된 화학 물질 가령 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 개체 또는 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 또한 개체 또는 대상체에서의 심장 미오신 강화를 위한 약제의 제조에서의 본원에 기재된 적어도 하나의 화학 물질, 가령 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 본원에 제공된다.
일부 구체 예들에서, 본원에 제공된 방법은 치료 효과를 모니터링하는 것을 추가로 포함한다. 지표의 예에는 다음 중 하나 이상의 개선이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 뉴욕 심장 협회(NYHA) 기능 분류, 운동 능력, 심탄력, 이완기 좌심실 이완, 좌심방 압력, 발작성 또는 영구 심방 세동, 좌심방 및 폐 모세혈관 쐐기 압력, 좌심실 이완기 압력, 실신, 확장 중 심실 이완, 심실 섬유증, 좌심실 비대, 좌심실 종괴, 좌심실 심벽두께, 좌심실중간폐쇄, 승모판의 수축기 전방운동, 좌심실유출관 폐색, 흉통, 운동성 호흡곤란, 실신 전, 비정상적인 운동능력 및 피로. 이들 지표는 자가 보고; 보행 ECG를 포함한 ECG; 심초음파; 심장 MRI; CT; 생검; 심폐 운동 검사(CPET); 그리고 액티그래피를 포함하는 당업계에 공지된 기술에 의해 모니터링될 수 있다.
일부 구체 예들에서, 화합물은 심근세포의 수축성을 감소시킨다. 일부 구체 예들에서, 화합물은 심근세포의 수축성을 40% 이상, 예컨대 45%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 이상 감소시킨다. 일부 구체 예들에서, 화합물은 심근세포의 수축성을 40%-90%, 예컨대 40%-80%, 40-70%, 50%-90%, 50%-80% 또는 50%-70% 감소시켰다. 일부 구체 예들에서, 화합물은 심근세포에서 칼슘 과도 현상을 유의하게 변경하지 않는다. 일부 구체 예들에서, 화합물은 심근세포에서 ATPase 활성을 감소시킨다. 수축성, ATPase 활성 및 칼슘 과도 현상을 측정하는 방법은 예를 들어 칼슘 라벨링, 전기 생리학적 기록 및 현미경 이미징에 의해 당업계에 알려져 있다. 일부 구체예에서, 화합물은 사이토크롬 P450(CYP) 단백질을 유의하게 억제하거나 유도하지 않는다.
일부 구체 예들에서, 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공되고, 여기서 제거 반감기(t½; ln(2)/k로 계산되며, 여기서 제거 속도 상수 k는 농도-시간 프로파일의 마지막 3개 데이터 포인트에 대한 농도 대 시간의 로그 선형 회귀 기울기의 절대값으로 계산됨)는 인간에서 30시간 이하이다. 일부 구체 예들에서, 인간에서 10 시간 ≤ t½ ≤ 30 시간이다. 일부 구체 예들에서, t½은 약 10시간 내지 약 30시간, 약 10시간 내지 약 25시간, 약 15시간 내지 약 30시간, 또는 약 15시간 내지 약 25시간이다. 일부 구체 예들에서, t½은 약 12, 15, 18, 21, 24, 27, 또는 30 시간이다. 일부 구체 예들에서, 본원에 제공된 화합물의 제거 반감기는 화합물이 1일 1회 투여에 적합하도록 하는 것이다.
일부 구체 예들에서, 대상체는 치료 전 정상보다 더 두꺼운 좌심실 벽을 갖는다. 일부 구체 예들에서, 대상체는 치료 전에 18mm, 20mm, 22mm, 25mm 또는 30mm보다 큰 것과 같이 15mm보다 큰 좌심실 벽 두께를 갖는다. 일부 구체예에서, 좌심실 벽두께는 치료 후 5% 초과, 예컨대 8%, 10%, 12%, 15%, 20% 또는 30% 초과로 감소된다. 좌심실 벽두께는 심초음파, CT 스캔 또는 심장 MRI와 같은 당업계에 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다.
일부 구체 예들에서, 대상체는 치료 전에 비정상적인 심장 섬유증을 갖는다. 일부 구체예에서, 비정상 심장 섬유증은 치료 후 5% 초과, 예컨대 8%, 10%, 12%, 15%, 20% 또는 30% 초과로 감소된다. 심장 섬유증은 생검 또는 심장 MRI와 같은 당업계에 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다.
일부 구체 예들에서, 대상체는 치료 전에 감소된 운동 능력을 갖는다. 일부 구체예에서, 대상체의 운동 능력은 치료 후 5% 초과, 예컨대 8%, 10%, 12%, 15%, 20% 또는 30% 초과 증가된다. 일부 구체예에서, 운동 능력은 심폐 운동 검사(CPET)에 의해 측정된다. CPET는 산소 소비량(VO2max)의 변화를 측정한다. CPET 및 VO2max를 측정하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다(Malhotra 등의 JACC: Heart Failure, 2016, 4(8): 607-616; Guazzi 등의 J Amer College Cardiol, 2017, 70 (13): 1618-1636; Rowin 등의 JACC: Cariovasc Imaging, 2017, 10(11):1374-1386). 일부 구체 예들에서, VO2max는 치료 후 1 mL/kg/m2 초과, 예를 들어 1.2 mL/kg/m2, 1.4mL/kg/m2, 1.5mL/kg/m2, 1.7mL/kg/m2, 2mL/kg/m2, 2.2mL/kg/m2, 2.5mL/kg/m2, 3mL/kg/m2, 3.2mL/kg/m2, 또는 3.5mL/kg/m2만큼 향상된다.
일부 구체 예들에서, 대상체는 치료 전에 II, III 또는 IV의 뉴욕심장협회(NYHA) 기능적 분류를 갖는다. 일부 구체 예들에서, 대상체는 치료 전에 III 또는 IV의 뉴욕심장협회(NYHA) 기능적 분류를 갖는다. 일부 구체 예들에서, 대상체는 치료 전에 IV의 뉴욕심장협회(NYHA) 기능적 분류를 갖는다. 일부 구체 예들에서, 대상체는 동일한 NYHA 기능 부류에 남아 있거나 치료 후 감소된 NYHA 기능 부류를 갖는다.
일부 구체 예들에서, VO2max는 1mL/kg/m2이상, 예를 들어 1.2mL/kg/m2, 1.4mL/kg/m2, 1.5mL/kg/m2, 1.7mL/kg/m2, 또는 2mL/kg/m2이상으로 개선되고 대상체는 치료 후 감소된 NYHA 기능 등급을 갖는다. 일부 구체 예들에서, VO2max는 2.5mL/kg/m2, 3mL/kg/m2, 3.2mL/kg/m2, 또는 3.5 mL/kg/m2 초과로 개선되고 대상체는 치료 후 동일한 NYHA 기능 등급에 남아 있거나 감소된 NYHA 기능 등급을 가진다.
일부 구체 예들에서, 대상체의 일일 기능 및/또는 활동 수준은 치료 후 개선된다. 개선된 일일 기능 및/또는 활동 수준은 예를 들어 저널링 또는 FitBit 또는 FitBit 유사 모니터와 같은 액티그래피에 의해 측정될 수 있다.
일부 구체 예들에서, 대상체는 호흡 곤란 감소, 흉통 감소, 심방 세동 및 심실 부정맥과 같은 부정맥 부담 감소, 심부전 발생률 감소, 및 치료 후 심실 유출 폐쇄 감소 중 하나 이상을 갖는다.
투여량
본원에 개시 및/또는 기재된 화합물 및 조성물은 치료학적 유효 용량, 예를 들어 질병 상태에 대한 치료를 제공하기에 충분한 용량으로 투여된다. 인간 투여량 수준은 본원에 기재된 화학 물질에 대해 아직 최적화되지 않았지만, 일반적으로 일일 투여량은 체중의 약 0.01 내지 100mg/kg 범위이고; 일부 구체 예들에서 약 0.05 내지 10.0mg/kg 체중, 일부 구체 예들에서 약 0.10 내지 1.4mg/kg 체중이다. 따라서, 체중이 70kg인 사람에게 투여하기 위해, 일부 구체 예들에서, 투여량 범위는 1일 약 0.7 내지 7000mg; 일부 구체 예들에서 1일 약 3.5 내지 700.0mg, 일부 구체 예들에서 1일 약 7 내지 100.0mg이다. 투여되는 화학 물질의 양은 예를 들어 대상체 및 치료되는 질병 상태, 고통의 중증도, 투여 방식 및 일정 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 경구 투여를 위한 예시적인 투여량 범위는 1일 약 5mg 내지 약 500mg이고, 예시적인 정맥 내 투여 투여량은 1일 약 5mg 내지 약 500mg이며, 각각은 화합물 약동학에 따라 다르다.
1일 용량은 1일에 투여된 총량이다. 1일 용량은 매일, 격일로, 매주, 2주마다, 매달 또는 다양한 간격으로 투여될 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구체 예들에서, 1일 용량은 1일부터 대상체의 수명까지 범위의 기간 동안 투여된다. 일부 구체 예들에서, 1일 용량은 1일 1회 투여된다. 일부 구체 예들에서, 1일 용량은 2, 3 또는 4 분할 용량과 같이 다중 분할 용량으로 투여된다. 일부 구체 예들에서, 1일 용량은 2회 분할 용량으로 투여된다.
본원에 개시 및/또는 기재된 화합물 및 조성물의 투여는 경구, 설하, 피하, 비경구, 정맥내, 비강내, 국소, 경피, 복강내, 근육내, 폐내, 질, 직장 또는 안내 투여를 포함하나 이에 제한되지 않는 치료제에 대한 임의의 허용된 투여 방식을 통해 이루어질 수 있다. 일부 구체 예들에서, 화합물 또는 조성물은 경구 또는 정맥내로 투여된다. 일부 구체 예들에서, 본원에 개시 및/또는 기재된 화합물 또는 조성물은 경구 투여된다.
약제학적으로 허용되는 조성물은 고체, 반고체, 액체 및 에어로졸 투여 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 액체, 현탁액, 좌제 및 에어로졸 형태를 포함한다. 본원에 개시 및/또는 기재된 화합물은 또한 연장된 시간 및/또는 예정된 속도로 펄스 투여를 위해 지속 또는 제어 방출 투여 형태(예를 들어, 제어/지속 방출 알약, 데포 주사, 삼투압 펌프 또는 경피(전기 수송 포함) 패치 형태)로 투여될 수 있다. 일부 구체 예들에서, 조성물은 정확한 용량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태로 제공된다.
본원에 개시 및/또는 기재된 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 통상적인 약제학적 담체 또는 부형제(예를 들어, 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 사카린나트륨, 활석, 셀룰로스, 크로스카르멜로스나트륨, 글루코스, 젤라틴, 수크로스, 탄산마그네슘)와 함께 투여될 수 있다. 원하는 경우, 약제학적 조성물은 또한 습윤제, 유화제, 가용화제, pH 완충제 등과 같은 소량의 비독성 보조 물질(예를 들어, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨, 사이클로덱스트린 유도체, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 아세테이트, 트리에탄올아민 올레이트)을 함유할 수 있다. 일반적으로, 의도된 투여 방식에 따라, 약제학적 조성물은 본원에 개시 및/또는 기재된 화합물을 중량 기준으로 약 0.005% 내지 95%, 또는 약 0.5% 내지 50% 함유할 것이다. 그러한 제형을 제조하는 실제 방법은 공지되어 있거나 당업자에게 자명할 것이다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania 참조.
일부 구체 예들에서, 조성물은 알약 또는 정제의 형태를 취할 것이고 따라서 조성물은 본원에 개시 및/또는 기재된 화합물과 함께 하나 이상의 희석제(예를 들어, 락토스, 수크로스, 인산이칼슘), 윤활제(예를 들어, 스테아르산마그네슘) 및/또는 결합제(예를 들어, 전분, 아카시아 검, 폴리비닐피롤리딘, 젤라틴, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체)를 함유할 수 있다. 다른 고체 투여 형태는 젤라틴 캡슐에 캡슐화된 분말, 마루메, 용액 또는 현탁액(예를 들어, 프로필렌 카보네이트, 식물성 오일 또는 트리글리세리드 내)을 포함한다.
약제학적으로 투여 가능한 액체 조성물은 예를 들어 본원에 개시 및/또는 기재된 화합물 및 임의의 약제학적 첨가제를 담체(예를 들어, 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 글리콜, 에탄올 등)에 용해, 분산 또는 현탁 등에 의해 제조하여 용액 또는 현탁액을 형성할 수 있다. 주사제는 액체 용액 또는 현탁액, 에멀젼 또는 주사 전에 액체에 용해 또는 현탁시키기에 적합한 고체 형태와 같은 통상적인 형태로 제조될 수 있다. 이러한 비경구 조성물에 함유된 화합물의 백분율은 예를 들어 화합물의 물리적 성질, 화합물의 활성 및 대상의 요구에 따라 달라진다. 그러나, 용액에서 0.01% 내지 10%의 활성 성분의 백분율이 사용될 수 있으며, 조성물이 고체이고 후속하여 다른 농도로 희석되는 경우 더 높을 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 0.2 내지 2%의 본원에 개시 및/또는 기재된 화합물을 용액으로 포함할 것이다.
본원에 개시 및/또는 기재된 화합물의 약제학적 조성물은 또한 분무기용 에어로졸 또는 용액으로서, 또는 흡입용 미세 분말로서, 단독으로 또는 락토스와 같은 불활성 담체와 조합하여 기도에 투여될 수 있다. 그러한 경우에, 약제학적 조성물의 입자는 50 미크론 미만, 또는 일부 구체 예들에서 10 미크론 미만의 직경을 가질 수 있다.
또한, 약제학적 조성물은 본원에 개시 및/또는 기재된 화합물 및 하나 이상의 추가 약제, 약제학적 물질, 보조제 등을 포함할 수 있다. 적합한 의약 및 약제학적 물질은 본원에 기재된 것을 포함한다.
키트
또한, 본원에 제공된 임의의 화합물 또는 약제학적 조성물을 함유하는 제조 물품 및 키트가 제공된다. 제조물품은 라벨이 있는 용기를 포함할 수 있다. 적합한 용기는 예를 들어 병, 바이알 및 시험관을 포함한다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 재료로 형성될 수 있다. 용기는 본 문서에 제공된 약학 조성물을 담을 수 있다. 용기의 라벨은 약제학적 조성물이 본원에 기재된 병태를 예방, 치료 또는 억제하는 데 사용됨을 나타낼 수 있으며, 또한 생체 내 또는 시험관 내 사용에 대한 지침을 나타낼 수 있다.
일 측면에서, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물 및 사용 지침서를 함유하는 키트가 본원에 제공된다. 키트는 심장 질환 치료를 필요로 하는 개인 또는 대상체의 심장 질환 치료에 사용하기 위한 설명서를 포함할 수 있다. 키트는 바이알, 주사기 또는 IV 백과 같은 화합물 또는 조성물의 투여에 사용될 수 있는 임의의 물질 또는 장비를 추가로 함유할 수 있다. 키트에는 멸균 포장이 포함될 수도 있다.
병용
본원에 기재된 및/또는 개시된 화합물 및 조성물은 단독으로 또는 전술한 장애, 질병 또는 병태의 치료에 유용한 다른 요법 및/또는 치료제와 함께 투여될 수 있다.
본원에 기재된 및/또는 개시된 화합물 및 조성물은 HCM 또는 HFpEF와 같은 심장 질환을 치료하기 위한 하나 이상의 다른 요법과 조합될 수 있다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 요법은 심장의 신경호르몬 자극을 하향 조절하여 심부전의 진행을 지연시키고 심장 리모델링을 방지하려고 시도하는 요법(예를 들어, ACE 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제(ARB), β-차단제, 알도스테론 수용체 길항제 또는 신경 엔도펩티다제 억제제)을 포함한다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 요법은 심장 수축성을 자극함으로써 심장 기능을 개선하는 요법(예를 들어, β-아드레날린 작용제 도부타민 또는 포스포디에스테라제 억제제 밀리논과 같은 양성 수축촉진제)을 포함한다. 다른 구체예에서, 하나 이상의 요법은 심장 전부하(예를 들어, 푸로세마이드와 같은 이뇨제) 또는 후부하(칼슘 채널 차단제, 포스포디에스테라제 억제제, 엔도텔린 수용체 길항제, 레닌 억제제 또는 평활근 미오신 조절제를 포함하나 이에 제한되지 않는 임의 부류의 혈관확장제)를 감소시키는 요법을 포함한다.
본원에 기재된 및/또는 개시된 화합물 및 조성물은 HCM 또는 HFpEF를 치료하기 위해 하나 이상의 다른 요법과 조합될 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물 및/조성물은 β-차단제, 베라파밀 및/또는 디소피라미드와 조합될 수 있다.
일반 합성 방법
화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D), 또는 (I-D1)의 화합물은 이제 하기의 일반적인 제조를 위한 예시적인 합성 반응식 및 하기 특정 실시예들을 참조하여 기재될 것이다. 당업자는 본원에서의 다양한 화합물을 얻기 위해 필요시 보호와 함께 또는 보호 없이 궁극적으로 원하는 치환체가 반응식을 통해 전달되어 원하는 생성물을 생성하도록 출발 물질을 적절하게 선택할 수 있음을 인식할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 원하는 치환기 대신에, 반응식을 통해 전달될 수 있고 원하는 치환기로 적절하게 대체될 수 있는 적합한 기를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 또한, 당업자는 보호기가 반응 조건으로부터 특정 작용기(아미노, 카르복시 또는 측쇄기)를 보호하기 위해 사용될 수 있고 이러한 기가 적절한 경우 표준 조건 하에서 제거된다는 것을 인지할 것이다. 달리 명시되지 않는 한, 변수는 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D) 또는 (I-D1)을 참조하여 상기 정의된 바와 같다.
화합물의 특정 거울상이성질체를 얻는 것이 바람직한 경우, 이는 거울상이성질체를 분리 또는 분해하기 위한 임의의 적합한 통상적인 절차를 사용하여 거울상이성질체의 상응하는 혼합물로부터 달성될 수 있다. 따라서, 예를 들어 부분입체이성질체 유도체는 거울상이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세메이트 및 적절한 키랄 화합물의 반응에 의해 생성될 수 있다. 부분입체이성질체는 이후 임의의 편리한 수단, 예를 들어 결정화에 의해 분리될 수 있고 원하는 거울상이성질체가 회수될 수 있다. 또 다른 분리 공정에서 라세메이트는 키랄 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 분리할 수 있다. 대안적으로, 원하는 경우 특정 거울상이성질체는 기재된 공정 중 하나에서 적절한 키랄 중간체를 사용하여 얻을 수 있다.
크로마토그래피, 재결정화 및 기타 통상적인 분리 절차는 또한 화합물의 특정 이성질체를 얻거나 달리 반응 생성물을 정제하는 것이 바람직한 경우 중간체 또는 최종 생성물과 함께 사용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물을 제조하는 일반적인 방법은 하기 예시된 방법에 기재되어 있다. 본원에 제공된 반응식의 변수 기는 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-B), (I-B1), (I-C), (I-C1), (I-C2), (I-D) 또는 (I-D1) 또는 이들의 임의의 변형에 대해 정의된다. 본원에 기재된 다른 화합물은 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
일부 구체 예들에서, 본원에 제공된 화합물은 반응식 1에 따라 합성될 수 있다.
반응식 1
반응식 1에서, R1 및 R2는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 임의의 변형 또는 구체 예, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염에 대해 본원의 다른 곳에서 정의된 바와 같고, Rx는 C1-6알킬 또는 C1-6 할로 알킬; 및 Ry는 H 또는 -NH2이다.
일부 구체 예들에서, 본원에 제공된 화합물은 반응식 2에 따라 합성될 수 있다.
반응식 2
반응식 2에서, R1 및 R2는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 임의의 변형 또는 구체 예, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염에 대해 본원의 다른 곳에서 정의된 바와 같고, Ry는 H 또는 -NH2이다.
일부 구체 예들에서, 본원에 제공된 화합물은 반응식 3에 따라 합성될 수 있다.
반응식 3
반응식 3에서, R1 및 R2는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 임의의 변형 또는 구체 예, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염에 대해 본원의 다른 곳에서 정의된 바와 같다.
특정 비제한적 예는 아래의 실시예 섹션에서 제공된다.
실시예
하기 실시예들은 개시를 설명하기 위해 제공되지만 본원에 제공된 조성물, 용도 및 방법을 제한하지 않는다. 화합물은 상기 기재된 일반 방법을 사용하여 제조된다.
다음 약어가 실시예를 통해 사용될 수 있다: TEA(트리메틸아민), DCM(디클로로메탄), (Boc)2O(디-tert-부틸 디카보네이트), EA(에틸 아세테이트), PE(석유 에테르, DMF(N,N-디메틸포름아미드), DIEA(N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민), HATU(1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트), HOAt(1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸), HOBt(하이드록시벤조트리아졸), EDCI(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드), MeOH(메탄올), EtOH(에탄올), IPA(iPrOH; 프로판-2-올), NMP(1-메틸피롤리딘-2-온), STAB(소듐 트리아세톡시하이드로보레이트), ACN(아세토니트릴), TFA(트리플루오로아세트산), DPPA(디페닐포스포릴 아지드), DBU(1,8-디아자바이사이클로(5.4.0)운데스-7-엔), THF(테트라하이드로푸란), PPh3(트리페닐포스판), SM(출발 물질), Hex(헥산), NCS(N-클로로숙신이미드), r.t.(실온), DCE(디클로로에탄), FA(포름산), CHCl3(클로로포름), BnBr(벤질 브로마이드), HCl(수소 클로라이드), equiv(당량), RT(체류 시간), SFC(초임계 유체 크로마토그래피) 및 DSC(비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 카보네이트).
XRPD 회절도는 다음 매개 변수를 사용하여 수집되었다.
XRPD 기계: Rigaku MiniFlex600 6G Benchtop X-선 회절 시스템; X선 발생기: 600W의 전력 제공(40kV/15mA); 봉인된 X선 튜브: Toshiba A-21-Cu 튜브(Normal Focus 포함); X선 방사선: CuKα; 소프트웨어: Smartlab Studio II x 64 ver. 4.5.352.0(데이터 수집 및 분석); 입사 솔러 슬릿: 2.5°; 발산 슬릿:1.25°; 길이 제한 슬릿: 10; 샘플 스테이지: ASC-8 PM_MF; 필터: Cu_beta_X1.5; 솔러 슬릿 수신: 2.5°; 산란 슬릿: 8.0mm; 수신 슬릿: 0.3mm; 검출기: 고속 D/tex Utra2 MF RAC; 전원: 40kV/15mA; 스캐닝 속도: 2°θ/min; 단계: 0.01°θ; 스캐닝 범위: 3°-30°θ 또는 3°-40° θ; 샘플 홀더: 제로 배경 Si 샘플 홀더(0.2mm 인덴트 포함).
실시예 1
5-(3,4-디플루오로벤질)-8-((1
r
,4
r
)-4-메틸사이클로헥실)-6,9-디옥소-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카브알데하이드의 합성
(화합물 4)
단계 1: 1-(tert-부틸) 3-에틸 3-((3,4-디플루오로벤질)아미노)아제티딘-1,3-디카복실레이트의 합성
DCE(40.0mL) 내 1-tert-부틸 3-에틸 3-아미노아제티딘-1,3-디카복실레이트(4.0g, 16.4mmol, 1.0equiv) 및 3,4-디플루오로벤즈알데하이드(2.4g, 19.6mmol, 1.2 equiv)의 용액에 0℃에서 STAB(7.0g, 32.8mmol, 2.0equiv) 및 AcOH(2.0g, 32.8mmol, 2.0equiv)를 부가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, pH를 8로 하이드록사이드로 조정하고, 부가하고 물(50.0mL) 및 DCM(50.0mL)로 2회 추출했다. 조합된 유기층을 염수(50mL)로 2회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 그리고 감압 하에서 농축시키고 6.0g의 1-tert-부틸 3-에틸 3-(3,4-디플루오로벤질)아미노)아제티딘-1,3-디카복실레이트를 황색 오일로서 얻었다. LRMS(ES) m/z 315(M+H-56).
단계 2: 1-(tert-부틸) 3-에틸 3-(2-브로모-N-(3,4-디플루오로벤질)아세트아미도)아제티딘-1,3-디카복실레이트의 합성
DCM(60.0mL) 내 1-tert-부틸 3-에틸 3-[[(3,4-디플루오로페닐)메틸]아미노]아제티딘-1,3-디카복실레이트(6.0g, 16.2mmol, 1.0equiv)의 용액에 0℃C에서 물(30mL) 내 K2CO3(3.4g, 24.3mmol, 1.50equiv)의 용액을 부가하고, 이후 브로모아세틸 브로마이드(3.9g, 19.4mmol, 1.2equiv)를 한 방울씩 10분의 기간에 걸쳐 부가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, DCM(50.0mL)로 2회 추출했다. 조합된 유기층을 염수(100mL)로 2회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 그리고 감압 하에서 농축시키고 8.0g의 1-(tert-부틸) 3-에틸 3-(2-브로모-N-(3,4-디플루오로벤질)아세트아미도)아제티딘-1,3-디카복실레이트를 황색 오일로서 얻었다. LRMS(ES) m/z 435(M+H-56).
단계 3: tert-부틸 5-(3,4-디플루오로벤질)-8-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-6,9-디옥소-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트의 합성
ACN(80mL) 내 1-(tert-부틸) 3-에틸 3-(2-브로모-N-(3,4-디플루오로벤질)아세트아미도)아제티딘-1,3-디카복실레이트(8.0g, 16.3mmol, 1.0equiv)의 용액에 TEA(4.9g, 48.4mmol, 3.0equiv) 및 trans-(1r,4r)-4-메틸사이클로헥산-1-아민(2.8g, 24.7mmol, 1.5equiv)를 부가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하고, 점차 80℃까지 데우고, 그리고 80 oC에서 밤새 교반했다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 감압 하에서 농축시키고, 그리고 PE 및 EA(7/1; 80mL)의 혼합물로 분쇄하여 7g(~80% 순도)의 tert-부틸 5-(3,4-디플루오로벤질)-8-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-6,9-디옥소-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트를 회백색 고체로서 얻었다. LRMS(ES)m/z422(M+H-56).
단계 4: 5-(3,4-디플루오로벤질)-8-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-6,9-디온의 합성
DCM(70.0mL) 내 tert-부틸 5-(3,4-디플루오로벤질)-8-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-6,9-디옥소-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트(7.0g, 14.7mmol, 1.0equiv)의 교반 용액에 TFA(18.0mL)을 부가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3h 동안 교반하고, 물(100.0mL)로 희석하고, pH를 13-14로 수성 NaOH 용액(2N)으로 조정하고, DCM(100mL)으로 2회 추출했다. 조합된 유기층을 염수(100.0mL)로 2회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고 4.5g (~80% 순도)의 5-(3,4-디플루오로벤질)-8-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-6,9-디온을 황색 반-고체로서 얻었다. LRMS(ES) m/z 378(M+H).
단계 5: 5-(3,4-디플루오로벤질)-8-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-6,9-디옥소-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카브알데하이드(화합물 4)의 합성
에틸 포르메이트(15.0mL) 내 tert-부틸 5-(3,4-디플루오로벤질)-8-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-6,9-디옥소-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트(1.5g, 4.0mmol, 1.0equiv)의 용액을 80oC에서 밤새 교반했다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 감압 하에서 농축시키고, C18 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 물(0.05% NH4HCO3)/CH3CN(3:2)의 혼합물로 용리하여 1.3g(81%)의 5-(3,4-디플루오로벤질)-8-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-6,9-디옥소-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카브알데하이드를 무정형 백색 고체로서 얻었다. 이 무정형 백색 고체의 실험적 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴이 도 1에 나타나 있다 LRMS(ES) m/z 406(M+H); 1HNMR(300MHz, DMSO-d6) δ 7.96(s, 1H), 7.47-7.29(m, 2H), 7.10(ddd, J=9.4, 4.4, 2.0Hz, 1H), 4.82(s, 2H), 4.50(d, J=9.6Hz, 1H), 4.15-4.28(m, J=3H), 4.01(s, 2H), 3.96(d, J=10.8Hz, 1H), 1.80-1.69(m, 2H), 1.65-1.48(m, 4H), 1.35(d, J=10.9Hz, 1H), 1.13-0.93(m, 2H), 0.88(d, J=6.5Hz, 3H).
실시예 2
5-(3,4-디플루오로벤질)-8-((1
r
,4
r
)-4-메틸사이클로헥실)-6,9-디옥소-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카복스아미드의 합성
(화합물 5)
단계 1: 5-(3,4-디플루오로벤질)-8-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-6,9-디옥소-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카복스아미드(화합물 5)의 합성
THF(15.0mL) 내 tert-부틸 5-(3,4-디플루오로벤질)-8-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-6,9-디옥소-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트(1.5g, 4.0mmol, 1.0equiv)의 교반 용액에 0℃C에서 TEA(1.2g, 11.9mmol, 3.0equiv) 및 이소시아네이토트리메틸실란(685mg, 6.0mmol, 1.5equiv)를 한 방울씩 5분의 기간에 걸쳐 부가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에서 농축시키고, 우선 PE 및 EA(5/1; 20mL)의 혼합물 및 이후 헥산 (20 mL) 로 분쇄하고 1.4g (84%)의 5-(3,4-디플루오로벤질)-8-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-6,9-디옥소-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카복스아미드를 회백색 고체로서 얻었다. LRMS(ES) m/z 421(M+H); 1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.55-7.30(m, 2H), 7.09(dd, J=8.0, 4.3Hz, 1H), 6.00(s, 2H), 4.82(s, 2H), 4.20(t, J=9.1Hz, 3H), 3.99(s, 2H), 3.84(d, J=9.3Hz, 2H), 1.74(d, J=12.9Hz, 2H), 1.58(dtt, J=20.6, 12.1, 6.1Hz, 4H), 1.42-1.29(m, 1H), 1.04(qd, J=12.2, 4.5Hz, 2H), 0.88 (d, J=6.5Hz, 3H).
다음 표의 화합물을 화합물 5와 유사한 방법으로 제조했다.
실시예 3
5-(4-클로로-3-플루오로벤질)-8-이소프로필-2-(피리다진-3-일)-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-6,9-디온의 합성
(화합물 8)
단계 1: 1-(tert-부틸) 3-에틸 3-(4-클로로-3-플루오로벤질)아미노)아제티딘-1,3-디카복실레이트의 합성
DCE(20.0mL) 내 1-tert-부틸 3-에틸 3-아미노아제티딘-1,3-디카복실레이트(2.0g, 8.2mmol, 1.0equiv) 및 4-클로로-3-플루오로벤즈알데하이드(2.0g, 12.3mmol, 1.5equiv)의 용액에 0℃C에서 ACOH(984mg, 16.4mmol, 2.0equiv.) 및 STAB(3.5g, 16.5mmol, 2.0equiv)를 조금씩 부가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, pH를 8로 하이드록사이드로 조정하고, 부가하고 물(30.0mL) 및 DCM(30.0mL)로 2회 추출했다. 조합된 유기층을 염수(30.0mL)로 2회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고 3.0g의 1-tert-부틸 3-에틸 3-(4-클로로-3-플루오로벤질)아미노)아제티딘-1,3-디카복실레이트를 황색 오일로서 얻었다. LRMS(ES) m/z 331(M+H-56).
단계 2: 1-(tert-부틸) 3-에틸 3-(2-브로모-N-(4-클로로-3-플루오로벤질)아세트아미도)아제티딘-1,3-디카복실레이트의 합성
DCM(30.0mL) 내 1-tert-부틸 3-에틸 3-(4-클로로-3-플루오로벤질)아미노)아제티딘-1,3-디카복실레이트(3.0g, 7.8mmol, 1.0equiv)의 교반 용액에 0℃C에서 물(15mL) 내 K2CO3(1.7g, 12.3mmol, 1.50equiv)의 용액, 및 이후 브로모아세틸 브로마이드(1.9g, 9.4mmol, 1.2equiv)를 한 방울씩 5분의 기간에 걸쳐 부가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, DCM(40.0mL)로 2회 추출했다. 조합된 유기층을 염수(40mL)로 2회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, C18 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 물(0.5% 암모늄 카보네이트) 및 ACN(1/4)로 용리하여 3.9g(89%)의 1-(tert-부틸) 3-에틸 3-(2-브로모-N-(4-클로로-3-플루오로벤질)아세트아미도)아제티딘-1,3-디카복실레이트를 황색 오일로서 얻었다. LRMS(ES) m/z 451(M+H-56).
단계 3: tert-부틸 5-(4-클로로-3-플루오로벤질)-8-이소프로필-6,9-디옥소-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트의 합성
ACN(20mL) 내 1-(tert-부틸) 3-에틸 3-(2-브로모-N-(4-클로로-3-플루오로벤질)아세트아미도)아제티딘-1,3-디카복실레이트(1.5g, 3.0mmol, 1.0equiv)의 용액에 TEA(898mg, 8.9mmol, 3.0equiv) 및 이소프로필아민(262mg, 4.4mmol, 1.5equiv)을 부가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하고, 점차 80℃까지 데우고, 그리고 80℃에서 밤새 교반했다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 교반하면서 물을 부가했다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물(50.0mL)로 세척하고 1.1g(85%)의 tert-부틸 5-(4-클로로-3-플루오로벤질)-8-이소프로필-6,9-디옥소-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트를 회백색 고체로서 얻었다. LRMS(ES) m/z 384(M+H-56).
단계 4: 5-(4-클로로-3-플루오로벤질)-8-이소프로필-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-6,9-디온의 합성
DCM(12.0mL) 내 tert-부틸 5-(4-클로로-3-플루오로벤질)-8-이소프로필-6,9-디옥소-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트(1.1g, 2.4mmol, 1.0equiv)의 교반 용액에 TFA(3.0mL)을 부가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3h 동안 교반하고, 물(20.0mL)로 희석하고, pH를 13-14로 수성 NaOH 용액(2N)로 조정하고, DCM(20mL)로 2회 추출했다. 조합된 유기층을 염수(20.0mL)로 2회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고 950mg의 5-(4-클로로-3-플루오로벤질)-8-이소프로필-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-6,9-디온을 황색 고체로서 얻었다. LRMS(ES) m/z 340(M+H).
단계 5: 5-(4-클로로-3-플루오로벤질)-8-이소프로필-2-(피리다진-3-일)-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-6,9-디온 (화합물 8)의 합성
디옥산(10mL) 내 5-(4-클로로-3-플루오로벤질)-8-이소프로필-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-6,9-디온(950mg, 2.8mmol, 1.0equiv) 및 3-브로모피리다진(662.2mg, 4.2mmol, 1.5equiv)의 교반 용액에 Cs2CO3(1.8g,5. 5mmol, 2.0equiv) 및 Pd-PEPPSI-IPentCl 2-메틸피리딘(o-피콜린)(117.6mg, 0.14mmol, 0.05equiv)을 부가했다. 얻어진 혼합물을 90℃에서 밤새 질소 분위기 하에서 교반했다. 혼합물을 실온까지 냉각하도록 방치하고, 여과하여 고체를 제거하고, C18 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 물(0.05% 암모늄 카보네이트)/ACN (2:1)로 용리하여 695mg(59%)의 5-(4-클로로-3-플루오로벤질)-8-이소프로필-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-6,9-디온을 황색 고체로서 얻었다. LRMS(ES) m/z 418(M+H); 1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.59(dd, J=4.6, 1.3Hz, 1H), 7.53(t, J=8.0Hz, 1H), 7.43-7.34(m, 2H), 7.14(dd, J=8.3, 2.0Hz, 1H), 6.84(dd, J=9.0, 1.4Hz, 1H), 4.95(s, 2H), 4.60(h, J=6.8Hz, 1H), 4.47(d, J=9.5Hz, 2H), 4.18(d, J=9.5Hz, 2H), 4.03(s, 2H), 1.15(d, J=6.8Hz, 6H).
다음 표의 화합물을 화합물 8과 유사한 방법으로 제조했다.
실시예 4
5-(3,4-디플루오로벤질)-8-((1
r
,4
r
)-4-메틸사이클로헥실)-2-(피리다진-3-일)-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-6,9-디온의 합성
(화합물 12)
단계 1: tert-부틸 3-시아노-3-((3,4-디플루오로벤질)아미노)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
THF(12.0mL) 내 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트(3.1g, 18.2mmol, 1.3equiv)의 용액에 물(6.0mL) 내 아세트산(1.0g, 16.8mmol, 1.2equiv) 및 (3,4-디플루오로페닐)메탄아민(2.0g, 14.0mmol, 1.0equiv)을 부가했다. 실온에서 5분 동안 교반 후, 혼합물에 물(2.8mL) 내 소듐 시아니드(5.7g, 116.9mmol, 1.0equiv)의 용액을 부가했다. 혼합물을 60˚C에서 15h 동안 오일 배스 내에서 가열하고, 실온까지 냉각하고, 소듐 바이카보네이트의 포화 수성 용액의 부가로 중화시키고, 에틸 아세테이트(30.0mL X 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 황색 고체에 디에틸에테르(30.0mL)를 부가하고, 1분 동안 초음파처리하고, 0˚C까지 냉각하고, 여과했다. 얻어진 백색 침전물을 빙냉 디에틸에테르(15.0mL)로 세척하고, 밤새 건조시키고 3.4g(76%)의 tert-부틸 3-시아노-3-((3,4-디플루오로벤질)아미노)아제티딘-1-카복실레이트를 얻었다. LRMS(ES) m/z 297.1(M+H-27).
단계 2: tert-부틸 3-(2-클로로-N-(3,4-디플루오로벤질)아세트아미도)-3-시아노아제티딘-1-카복실레이트의 합성
0℃까지 냉각한 DCM(125.0mL) 내 tert-부틸 3-시아노-3-((3,4-디플루오로벤질)아미노)아제티딘-1-카복실레이트(3.1g, 9.7mmol, 1.0equiv) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(5.0mL, 29.0mmol, 3.0equiv)의 용액에 클로로아세틸 클로라이드(1.9mL, 24.2mmol, 2.5equiv)을 한 방울씩 20분에 걸쳐 부가했다. 혼합물을 0˚C에서 15분 동안 교반하고, 실온까지 데우고, 2시간 동안 교반하고, 포화 소듐 바이카보네이트로 희석하고, DCM로 추출했다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고(0%-40% EtOAc/헥산 구배) 3.3g(86%)의 tert-부틸 3-(2-클로로-N-(3,4-디플루오로벤질)아세트아미도)-3-시아노아제티딘-1-카복실레이트를 얻었다. LRMS(ES) m/z 400.1(M+H).
단계 3: tert-부틸 3-시아노-3-(N-(3,4-디플루오로벤질)-2-(((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)아미노)아세트아미도)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
아세토니트릴(15.0mL) 내 tert-부틸 3-(2-클로로-N-(3,4-디플루오로벤질)아세트아미도)-3-시아노아제티딘-1-카복실레이트(1.5g, 3.8mmol, 1.0equiv)의 용액에 (1r,4r)-4-메틸사이클로헥산-1-아민(641.6mg, 5.7mmol, 1.5equiv) 및 DIPEA(2.0mL, 11.3mmol, 3.0equiv)를 부가했다. 용액을 75˚C에서 2시간 동안 가열하고, 농축시키고 용리제로서 헥산 내 30 내지 100% EtOAc의 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고 1.3g(70%)의 tert-부틸 3-시아노-3-(N-(3,4-디플루오로벤질)-2-(((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)아미노)아세트아미도)아제티딘-1-카복실레이트를 얻었다. LRMS(ES) m/z 477.3(M+H).
단계 4: tert-부틸 5-(3,4-디플루오로벤질)-8-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-6,9-디옥소-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트의 합성
에탄올(15.0mL) 내 tert-부틸 3-시아노-3-(N-(3,4-디플루오로벤질)-2-(((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)아미노)아세트아미도)아제티딘-1-카복실레이트(1.3g, 2.6mmol, 1.0 quiv)의 용액에 아세트산(2.3mL, 40.0mmol, 15.0equiv)을 부가했다. 반응을 75˚C에서 15h 동안, 이후 90˚C 3h 동안 가열하고, 실온까지 냉각하고, 10분 동안 초음파 처리했다. 침전물을 여과로 수집하고, 빙냉 에탄올로 세척하고, 건조시키고 953.9mg(76%)의 tert-부틸 5-(3,4-디플루오로벤질)-8-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-6,9-디옥소-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트를 얻었다. LRMS(ES) m/z 422.2(M+H-56).
단계 5: 5-(3,4-디플루오로벤질)-8-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-6,9-디온 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
DCM(2.0mL) 내 tert-부틸 5-(3,4-디플루오로벤질)-8-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-6,9-디옥소-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트(953.9mg, 2.0mmol, 1.0equiv)의 용액에 TFA(2.0mL)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 농축시키고, 고진공 하에서 건조시키고 981.0mg(99%)의 5-(3,4-디플루오로벤질)-8-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-6,9-디온 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 얻었다. LRMS(ES) m/z 378.20(M+H).
단계 6: 5-(3,4-디플루오로벤질)-8-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-2-(피리다진-3-일)-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-6,9-디온 (화합물 12)의 합성
IPA(4.0mL) 내 5-(3,4-디플루오로벤질)-8-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-6,9-디온 2,2,2-트리플루오로아세테이트(302.8mg, 0.62mmol, 1.0equiv)의 용액에 포타슘 카보네이트(171.5mg, 1.2mmol, 2.0equiv) 및 메틸 6-클로로피리다진-3-카복실레이트(159.5mg, 0.92mmol, 1.5equiv)를 부가했다. 반응 바이알을 막고, 120˚C에서 30분 동안 가열하고, 실온까지 냉각했다. 혼합물에 LiOH 용액(1M, 1.8mL, 1.8mmol, 3.0equiv)을 부가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하고, 물로 희석하고, HCl(1.0M)로 pH 3로 산성화시키고, DCM로 추출했다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 얻어진 고체에 디페닐 에테르(4.0mL)를 부가하고, 혼합물을 180˚C에서 5분 동안 가열하고, 실온까지 냉각하고, DCM 내 0 내지 10% MeOH 구배를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 75.1mg(27%)의 5-(3,4-디플루오로벤질)-8-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-2-(피리다진-3-일)-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-6,9-디온을 얻었다. LRMS(ES) m/z 456.2(M+H). 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 8.58(dd, J=4.5, 1.3Hz, 1H), 7.41-7.32(m, 3H), 7.12-7.06(m, 1H), 6.83(dd, J=9.0, 1.4Hz, 1H), 4.92(s, 2H), 4.45(d, J=9.5Hz, 2H), 4.20-7.11(m, 1H), 4.18(d, J=9.5Hz, 2H), 4.04(s, 2H), 1.73(d, J=13.1Hz, 2H), 1.64-1.49(m, 4H), 1.40-1.28(m, 1H), 1.01(qd, J=12.1, 4.6Hz, 2H), 0.87(d, J=6.5Hz, 3H).
다음 표의 화합물을 화합물 12와 유사한 방법으로 제조했다.
실시예 5
5-(4-클로로벤질)-8-((1
r
,4
r
)-4-메틸사이클로헥실)-6,9-디옥소-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카복스아미드의 합성
(화합물 18)
단계 1: tert-부틸 3-((4-클로로벤질)아미노)-3-시아노아제티딘-1-카복실레이트의 합성
THF(60.0mL) 내 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트(20.0g, 116.9mmol, 1.0equiv)의 용액에 물(45.0mL) 내 아세트산(8.0mL, 140.2mmol, 1.2equiv) 및 (4-클로로페닐)메탄아민(17.1mL, 140.2mmol, 1.2equiv)를 부가했다. 실온에서 5분 동안 교반 후, 혼합물에 물(10.0mL) 내 소듐 시아니드(5.7g, 116.9mmol, 1.0equiv)의 용액을 부가했다. 혼합물을 65˚C에서 15h 동안 오일 배스 내에서 가열하고, 실온까지 냉각하고, 소듐 바이카보네이트의 포화 수성 용액의 부가로 중화시키고, 에틸 아세테이트(150.0mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 황색 고체에 디에틸에테르/헥산(140.0mL, 2:1)을 부가하고, 용액을 5분 동안 초음파처리하고, 0˚C까지 냉각하고, 여과했다. 얻어진 백색 침전물을 빙냉 디에틸에테르(50.0mL)로 세척하고, 밤새 건조시키고 29.7g(92%)의 tert-부틸 3-((4-클로로벤질)아미노)-3-시아노아제티딘-1-카복실레이트를 얻었다. LRMS(ES) m/z 295.2(M+H-27).
단계 2: tert-부틸 3-(2-클로로-N-(4-클로로벤질)아세트아미도)-3-시아노아제티딘-1-카복실레이트의 합성
0˚C까지 냉각한 DCM(150.0mL) 내 tert-부틸 3-((4-클로로벤질)아미노)-3-시아노아제티딘-1-카복실레이트(14.0g, 43.5mmol, 1.0equiv) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(22.8mL, 130.1mmol, 3.0equiv)의 용액에 DCM(50.0mL) 내 2-클로로아세틸 클로라이드(8.7mL, 108.8mmol, 2.5equiv)를 한 방울씩 25분에 걸쳐 부가했다. 혼합물을 0˚C에서 15분 동안 교반하고, 실온까지 데우고, 20h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 소듐 바이카보네이트로 희석하고, DCM로 추출했다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고(0%-40% EtOAc/헥산 구배) 14.1g(81%)의 tert-부틸 3-(2-클로로-N-(4-클로로벤질)아세트아미도)-3-시아노아제티딘-1-카복실레이트를 얻었다. LRMS(ES) m/z 398.1(M+H).
단계 3: tert-부틸 3-(N-(4-클로로벤질)-2-(((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)아미노)아세트아미도)-3-시아노아제티딘-1-카복실레이트의 합성
아세토니트릴(90.0mL) 내 tert-부틸 tert-부틸 3-(2-클로로-N-(4-클로로벤질)아세트아미도)-3-시아노아제티딘-1-카복실레이트(11.0g, 27.6mmol, 1equiv)의 용액에 (1r,4r)-4-메틸사이클로헥산-1-아민(3.6g, 30.4mmol, 1.0equiv) 및 DIPEA(9.6mL, 69.1mmol, 2.5equiv)를 부가했다. 용액을 환류 온도에서 3.5h 동안 가열하고, 추가 (1r,4r)-4-메틸사이클로헥산-1-아민(362.1mg, 3.0mmol, 0.1equiv)을 부가했다. 혼합물을 교반하면서 1시간 동안 가열하고, 냉각하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 12.6g(96%)의 tert-부틸 3-(N-(4-클로로벤질)-2-(((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)아미노)아세트아미도)-3-시아노아제티딘-1-카복실레이트를 얻었다. LRMS(ES) m/z 475.2(M+H).
단계 4: tert-부틸 5-(4-클로로벤질)-8-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-6,9-디옥소-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트의 합성
에탄올(88.0mL) 내 tert-부틸 3-(N-(4-클로로벤질)-2-(((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)아미노)아세트아미도)-3-시아노아제티딘-1-카복실레이트(12.6g, 26.4mmol, 1.0equiv)의 용액에 0h(15.1mL, 264.7mmol, 10.0equiv), 14.5h(7.6mL, 132.4mmol, 5.0equiv) 및 20.5h(7.6mL, 132.4mmol, 5.0equiv)에서 아세트산을 부가했다. 반응을 환류 온도에서 총 21h 동안 교반하고, 실온까지 냉각하고, 10분 동안 초음파 처리했다. 고체를 여과하고, 빙냉 에탄올로 세척하고, 건조시켰다. 여액을 농축시키고, 에탄올 내에 용해시키고, 초음파/여과를 3회 더(총 4회) 반복하여 9.8g(78%)의 tert-부틸 5-(4-클로로벤질)-8-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-6,9-디옥소-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트를 얻었다. LRMS(ES) m/z 420.1(M+H-56).
단계 5: 5-(4-클로로벤질)-8-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-6,9-디온 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
DCM(55.0mL) 내 tert-부틸 5-(4-클로로벤질)-8-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-6,9-디옥소-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트(15.1g, 31.8mmol, 1.0equiv)의 용액에 TFA(55.0mL)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 농축시키고, 고진공 하에서 건조시키고 15.6g(99%)의 5-(4-클로로벤질)-8-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-6,9-디온 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 얻었다. LRMS(ES) m/z 376.2(M+H).
단계 6: 5-(4-클로로벤질)-8-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-6,9-디옥소-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카복스아미드(화합물 18)의 합성
아세토니트릴(102.0mL) 내 5-(4-클로로벤질)-8-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-6,9-디온 2,2,2-트리플루오로아세테이트(15.6g, 31.8mmol, 1.0equiv)의 용액에 아세트산(175.0μL, 3.1mmol, 0.1equiv) 및 소듐 시아네이트(4.0g, 61.2mmol, 1.9equiv)를 부가했다. 혼합물을 55˚C에서 80분 동안 가열하고, 실온까지 냉각하고, 물 및 포화 소듐 바이카보네이트로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 침전물을 얻었고 이를 에테르(100.0mL) 내에서 초음파 처리했다. 얻어진 침전물을 여과로 수집하고, 빙냉 에테르로 세척하고, 건조시키고 백색 고체를 얻었고, 이를 다시 에탄올(100.0mL) 내에서 초음파 처리했다. 침전물을 다시 여과로 수집하고, 빙냉 에테르로 세척하고, 건조시키고 8.7g(65%)의 5-(4-클로로벤질)-8-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-6,9-디옥소-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카복스아미드를 백색 고체로서 얻었다. LRMS(ES) m/z 419.2(M+H). 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 7.39(d, J=8.4Hz, 2H), 7.24(d, J=8.4Hz, 2H), 6.01(s, 2H), 4.82(s, 2H), 4.22-4.12(m, 1H), 4.19(d, J=9.3Hz, 2H), 3.99(s, 2H), 3.83(d, J=9.3Hz, 2H), 1.77-1.69(m, 2H), 1.63-1.48(m, 4H), 1.41-1.27(m, 1H), 1.03(qd, J=12.3, 4.1Hz, 2H), 0.87(d, J=6.4Hz, 3H).
다음 표의 화합물을 화합물 18과 유사한 방법으로 제조했다.
실시예 6
5-(4-클로로벤질)-8-(2,4-디플루오로페닐)-6,9-디옥소-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카브알데하이드의 합성
(비교예 A)
단계 1: 1-(tert-부틸) 3-에틸 3-((4-클로로벤질)아미노)아제티딘-1,3-디카복실레이트의 합성
DCE(120.0mL) 내 1-tert-부틸 3-에틸 3-아미노아제티딘-1,3-디카복실레이트(10.6g, 43.3mmol, 1.0equiv) 및 4-클로로벤즈알데하이드(6.1g, 43.3mmol, 1.0equiv)의 용액에 0℃C에서 AcOH(5.0mL)를 부가했다. 실온까지 데운 후, 실온에서 교반하고, 혼합물에 4h, 8.5h 및 9h(총 20.0mL)에서 부가적 AcOH(5.0mL)을 2회 부가했다. 이 혼합물에 STAB(11.0g, 52.0mmol, 1.2equiv.)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 수성 소듐 바이카보네이트로 희석하고, DCM로 3회 추출했다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 얻어진 오일을 60℃에서 교반하면서 데워진 헥산 및 EA(혼합물이 균질 용액이 될 때까지 한 방울씩) 내에 용해시켰다. 혼합물을 이후 0℃까지 냉각하고, 침전을 여과로 수집하고, 냉 헥산으로 세척했다. 여액을 농축시키고 공정을 다시 반복했다. 조합된 고체를 진공 하에서 건조시키고 13.8g(86%)의 1-(tert-부틸) 3-에틸 3-((4-클로로벤질)아미노)아제티딘-1,3-디카복실레이트를 백색 고체로서 얻었다. LRMS(ES) m/z 313.1(M+H-56).
단계 2: tert-부틸 3-((4-클로로벤질)아미노)-3-((2,4-디플루오로페닐)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
THF(200.0mL) 내 1-(tert-부틸) 3-에틸 3-((4-클로로벤질)아미노)아제티딘-1,3-디카복실레이트(10.0g, 27.1mmol, 1.0equiv) 및 2,4-디플루오로아닐린(3.0mL, 29.8mmol, 1.1equiv.)의 교반 용액에 0℃에서 N2 하에서 LHMDS(54.2mL, THF 내 1M, 54.2mmol, 2.0equiv)의 용액을 한 방울씩 20분의 기간에 걸쳐 부가했다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 물(50mL)로 급냉하고, 수성 HCl(0.5N)을 사용하여 pH 5로 산성화시키고, EA(100mL)로 2회 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 11.3g의 tert-부틸 3-((4-클로로벤질)아미노)-3-((2,4-디플루오로페닐)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트를 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. LRMS(ES) m/z 396.1(M+H-56).
단계 3: tert-부틸 3-(2-클로로-N-(4-클로로벤질)아세트아미도)-3-((2,4-디플루오로페닐)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
0℃까지 냉각한 THF(20mL) 내 tert-부틸 3-((4-클로로벤질)아미노)-3-((2,4-디플루오로페닐)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트(11.3g, 23.2mmol, 1.0equiv)의 용액에 TEA(4.8mL, 34.7mmol, 1.5equiv) 및 2-클로로아세틸 클로라이드(1.5mL, 27.8mmol, 1.2equiv)를 부가했다. 0℃에서 30분 동안 교반 후, 부가적 TEA(4.8mL, 34.7mmol, 1.5equiv) 및 2-클로로아세틸 클로라이드(1.8mL, 23.2mmol, 1.0equiv)를 혼합물에 부가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반했다. 이 혼합물에 부가적 2-클로로아세틸 클로라이드(0.6mL, 6.9mmol, 0.3 equiv)을 부가했다. 혼합물을 점차 실온까지 데우고, 45분 동안 교반하고, 0℃까지 냉각하고, 수성 소듐 바이카보네이트로 급냉했다. 혼합물을 EA로 3회 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 그리고 농축시켜 13.2g의 tert-부틸 3-(2-클로로-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아세트아미도)-3-((2,4-디플루오로페닐)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트를 얻었고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다. LRMS(ES) m/z 528.1(M+H).
단계 4: tert-부틸 5-(4-클로로벤질)-8-(2,4-디플루오로페닐)-6,9-디옥소-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트의 합성
DMF(40.0mL) 내 tert-부틸 3-(2-클로로-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아세트아미도)-3-((2,4-디플루오로페닐)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트(13.2g, 20.1mmol, 1.0equiv)의 교반 용액에 N2 하에서 K2CO3(4.2g, 30.1mmol, 1.5equiv.)을 부가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3.5h 동안 교반하고, 물로 희석하고, EA로 2회 추출했다. 조합된 유기층을 물로 2회 및 염수로 1회 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 11.7g의 tert-부틸 5-(4-클로로벤질)-8-(2,4-디플루오로페닐)-6,9-디옥소-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트를 얻었다. LRMS(ES) m/z 436.1(M+H-56).
단계 5: 5-(4-클로로벤질)-8-(2,4-디플루오로페닐)-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-6,9-디온 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
DCM(50.0mL) 내 tert-부틸 5-(4-클로로벤질)-8-(2,4-디플루오로페닐)-6,9-디옥소-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트(14.7g, 29.8mol, 1.0equiv)의 교반 용액에 TFA(25.0mL)을 부가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3h 동안 교반하고, 건조까지 농축시켜 15.1g의 5-(4-클로로벤질)-8-(2,4-디플루오로페닐)-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-6,9-디온 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 얻었고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다. LRMS(ES) m/z 392.1(M+H).
단계 6: 5-(4-클로로벤질)-8-(2,4-디플루오로페닐)-6,9-디옥소-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카브알데하이드의 합성
ACN(50mL) 내 5-(4-클로로벤질)-8-(2,4-디플루오로페닐)-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-6,9-디온 2,2,2-트리플루오로아세테이트(15.1g, 29.9mmol, 1equiv) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(15.7mL, 89.7mmol, 3equiv)의 용액에 2,2,2-트리플루오로에틸 포르메이트(5.8mL, 59.8mmol, 2equiv)을 부가했다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, DCM로 추출했다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시키고, 0 내지 100% EtOAc 구배, 이후 0-10% MeOH, DCM 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제했다. 고체를 EtOH/MTBE 1:1 내에 현탁시키고, 80˚C까지 가열하고, 얼음 상에서 냉각하고, 여과하고, MTBE로 세척하고, 건조시키고 8.3g(66%)의 5-(4-클로로벤질)-8-(2,4-디플루오로페닐)-6,9-디옥소-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카브알데하이드를 얻었다. LRMS(ES) m/z 420.1(M+H). 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 7.98(s, 1H), 7.65(td, J=8.8, 6.0Hz, 1H), 7.48-7.41(m, 1H), 7.43(d, J=8.5Hz, 2H), 7.34(d, J=8.4Hz, 2H), 7.22(td, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 4.91(s, 2H), 4.55(d, J=9.7Hz, 1H), 4.43(d, J=1.6Hz, 2H), 4.37(d, J=9.8Hz, 1H), 4.28(d, J=10.8Hz, 1H), 4.08(d, J=10.8Hz, 1H).
실시예 7
8-(2,4-디플루오로페닐)-6,9-디옥소-5-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카브알데하이드의 합성
(비교예 B)
1-(tert-부틸) 3-에틸 3-((4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)아제티딘-1,3-디카복실레이트의 합성
DCE(60.0mL) 내 1-tert-부틸 3-에틸 3-아미노아제티딘-1,3-디카복실레이트(15.0g, 61.4mmol, 1.0equiv) 및 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(11.8g, 67.5mmol, 1.1equiv)의 용액에 0℃C에서 AcOH(7.4g, 122.8mmol, 2.0equiv.) 및 STAB(19.5g, 92.1mmol, 1.5equiv)를 조금씩 부가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, pH를 8로 하이드록사이드로 조정하고, 물(100.0mL)을 부가하고, DCM(300.0mL)로 2회 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 2회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고 29.6g의 1-(tert-부틸) 3-에틸 3-((4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)아제티딘-1,3-디카복실레이트를 얻었고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용했다. LRMS(ES) m/z 347.1(M+H-56)
tert-부틸 3-((2,4-디플루오로페닐)카바모일)-3-((4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
THF(200.0mL) 내 1-(tert-부틸) 3-에틸 3-((4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)아제티딘-1,3-디카복실레이트(29.6g, 44.1mmol, 1.0equiv) 및 2,4-디플루오로아닐린(4.9mL, 48.5mmol, 1.1equiv.)의 교반 용액에 0℃에서 N2 하에서 LHMDS의 용액(88.3mL, THF 내 1M, 88.3mmol, 2.0equiv)을 한 방울씩 20분의 기간에 걸쳐 부가했다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 물(50mL로 급냉하고, 수성 HCl(3N)를 사용하여 pH 5로 산성화시키고, EA(100mL)로 2회 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 36.2g의 tert-부틸 3-((2,4-디플루오로페닐)카바모일)-3-((4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)아제티딘-1-카복실레이트를 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. LRMS(ES) m/z 430.1(M+H-56).
tert-부틸 3-(2-클로로-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아세트아미도)-3-((2,4-디플루오로페닐)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
0℃까지 냉각한 THF(100mL) 내 tert-부틸 3-((2,4-디플루오로페닐)카바모일)-3-((4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)아제티딘-1-카복실레이트(36.2g, 40.6mmol, 1.0equiv)의 용액에 TEA(8.5mL, 60.9mmol, 1.5equiv) 및 2-클로로아세틸 클로라이드(3.9mL, 48.7mmol, 1.2equiv)를 부가했다. 0℃에서 30분 동안 교반 후, 부가적 TEA(8.5mL, 60.9mmol, 1.5equiv) 및 2-클로로아세틸 클로라이드(3.3mL, 40.6mmol, 1.0equiv)를 혼합물에 부가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반했다. 이 혼합물에 부가적 2-클로로아세틸 클로라이드(1.0mL, 12.2mmol, 0.3equiv)를 부가했다. 혼합물을 점차 실온까지 데우고, 45분 동안 교반하고, 0℃까지 냉각하고, 수성 소듐 바이카보네이트로 급냉했다. 혼합물을 EA로 3회 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 그리고 농축시켜 42.0g의 tert-부틸 3-(2-클로로-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아세트아미도)-3-((2,4-디플루오로페닐)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트를 얻었고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다. LRMS(ES) m/z 562.1(M+H).
tert-부틸 8-(2,4-디플루오로페닐)-6,9-디옥소-5-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트의 합성
DMF(80.0mL) 내 tert-부틸 3-(2-클로로-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아세트아미도)-3-((2,4-디플루오로페닐)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트(42.0g, 33.4mmol, 1.0equiv)의 교반 용액에 N2 하에서 K2CO3(7.0g, 50.1mmol, 1.5equiv.)을 부가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3.5h 동안 교반하고, 물로 희석하고, EA로 2회 추출했다. 조합된 유기층을 물로 2회 및 염수로 1회 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시키고, 용리제로서 헥산 내 0-60% EA의 구배를 사용하여 실리카 겔로 정제하여 12.0g(4 단계에 걸쳐 37%)의 tert-부틸 8-(2,4-디플루오로페닐)-6,9-디옥소-5-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트를 얻었다. LRMS(ES) m/z 469.7(M+H-56).
8-(2,4-디플루오로페닐)-5-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-6,9-디온 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
DCM(12.0mL) 내 tert-부틸 8-(2,4-디플루오로페닐)-6,9-디옥소-5-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트(12.0g, 22.8mmol, 1.0equiv)의 교반 용액에 TFA(40.0mL)을 부가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3h 동안 교반하고, 건조까지 농축시켜 12.3g의 8-(2,4-디플루오로페닐)-5-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-6,9-디온 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 얻었고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다. LRMS(ES) m/z 426.1(M+H).
8-(2,4-디플루오로페닐)-6,9-디옥소-5-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카브알데하이드의 합성
THF(50.0mL) 내 8-(2,4-디플루오로페닐)-5-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-6,9-디온 2,2,2-트리플루오로아세트(12.3g, 22.8mmol, 1.0equiv)의 교반 용액에 소듐 시아네이트(4.4g, 68.4mmol, 3.0equiv.) 및 몇 방울의 아세트산을 부가했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 농축시키고, 용리제로서 DCM 내 0-10% MeOH의 구배를 사용하여 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 8.8g(73% 2 단계에 걸쳐)의 8-(2,4-디플루오로페닐)-6,9-디옥소-5-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카브알데하이드를 얻었다. LRMS(ES) m/z 469.1(M+H); 1HNMR(400MHz, 메탄올-d4) δ 7.70(d, J=8.1Hz, 2H), 7.61-7.53(m, 3H), 7.20(ddd, J=10.4, 8.8, 2.8Hz, 1H), 7.12(dddd, J=9.1, 8.0, 2.8, 1.4Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 4.53-4.49(m, 4H), 4.20(d, J=9.5Hz, 2H).
실시예 8
8-((1
r
,4
r
)-4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-6,9-디옥소-5-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카브알데하이드의 합성
(비교예 E)
단계 1: tert-부틸 3-시아노-3-((4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
THF(90mL) 내 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트(25g, 146.0mmol, 1.0equiv)의 용액에 물(40.0mL) 내 아세트산(10.5g, 175.2mmol, 1.2equiv) 및 (4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민(31.7g, 181.1mmol, 1.2equiv)를 부가했다. 실온에서 5분 동안 교반 후, 혼합물에 물(10mL) 내 소듐 시아니드(7.2g, 146.0mmol, 1.0equiv)의 용액을 부가했다. 혼합물을 60˚C에서 18h 동안 오일 배스 내에서 가열하고, 실온까지 냉각하고, 소듐 바이카보네이트의 포화 수성 용액의 부가로 중화시키고, 에틸 아세테이트(150.0mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 황색 고체에 디에틸에테르/헥산(200mL, 1:2)을 부가하고, 용액을 1분 동안 초음파 처리하고, 0˚C까지 냉각하고, 여과했다. 얻어진 백색 침전물을 빙냉 디에틸에테르(50mL)로 세척하고, 밤새 건조시키고 tert-부틸 3-시아노-3-((4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)아제티딘-1-카복실레이트(43.9g, 85% 수율)를 얻었다. LRMS(ES) m/z 329.2(M+H-27). 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 7.71(d, J= 8.0Hz, 2H), 7.60(d, J=8.0Hz, 2H), 4.16(d, J=8.8Hz, 2H), 3.92(t, J=7.2Hz, 1H), 3.84(d, J=9.2Hz, 2H), 3.81(dd, J=7.3Hz, 2H), 1.39 (s, 9H).
단계 2: tert-부틸 3-(2-클로로-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아세트아미도)-3-시아노아제티딘-1-카복실레이트의 합성
0℃까지 냉각한 DCM(0.2M) 내 tert-부틸 3-시아노-3-((4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)아제티딘-1-카복실레이트(3.0g, 8.4mmol, 1.0equiv) 및 트리에틸아민(1.3g, 12.7mmol, 1.5equiv)의 용액에 클로로아세틸 클로라이드(0.95g, 8.4mmol, 1.0equiv)을 부가했다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 실온까지 데우고, 2h 동안 교반했다. 혼합물에 부가적 2-클로로아세틸 클로라이드(0.95g, 8.4mmol, 1.0equiv) 및 트리에틸아민(1.3g, 12.7mmol, 1.5equiv)를 부가했다. 반응을 2h 동안 교반하고, 암모늄 클로라이드의 포화 수성 용액으로 급냉하고, 층을 분리했다. 수성 층을 DCM로 1회 추출했다. 조합된 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고(5%-70% EtOAc/헥산, R f =0.24(20% EtOAc/헥산) 3.4g(92%)의 tert-부틸 3-(2-클로로-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아세트아미도)-3-시아노아제티딘-1-카복실레이트를 얻었다. LRMS(ES) m/z 432.1(M+H). 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 7.77(d, J=8.1Hz, 2H), 7.60(d, J=8.0Hz, 2H), 4.95(s, 2H), 4.52(s, 2H), 4.15(s, 4H), 1.35(s, 9H).
단계 3: tert-부틸 3-시아노-3-(2-(((1r,4r)-4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아세트아미도)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
아세토니트릴(15mL) 내 tert-부틸 3-(2-클로로-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아세트아미도)-3-시아노아제티딘-1-카복실레이트(0.8g, 1.9mmol, 1equiv)의 용액에 (1r,4r)-4-(디플루오로메틸)사이클로헥산-1-아민 염산(0.51g, 2.8mmol, 1.5equiv) 및 DIPEA(1.2g, 9.3mmol, 5equiv)를 부가했다. 용액을 65˚C에서 4h 동안 가열하고, 이 시점에서 LCMS는 반응 완료를 나타냈다. 반응을 에틸 아세테이트 및 물(1:1, 80mL)로 희석하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시키고, 용리제로서 헥산 내 25% 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜 0.65g(64%)의 tert-부틸 3-시아노-3-(2-(((1r,4r)-4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아세트아미도)아제티딘-1-카복실레이트를 옅은 황색 오일로서 얻었다. R f =0.55(100% 에틸 아세테이트, 실리카). LRMS(ES) m/z 545.0(M+H).
단계 4: tert-부틸 8-((1r,4r)-4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-6,9-디옥소-5-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트의 합성
에탄올(2mL) 내 tert-부틸 3-시아노-3-(2-(((1r,4r)-4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아세트아미도)아제티딘-1-카복실레이트(0.27g, 0.50mmol, 1.0equiv)의 용액에 아세트산(0.18g, 3.0mmol, 6.0equiv)을 부가했다. 반응을 70˚C에서 15시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각하고, 헥산(1.0mL)으로 희석했다. 침전을 여과로 수집하고, 에탄올-헥산(1:2, 2mL)로 세척하고, 건조시키고 186mg(69%)의 tert-부틸 8-((1r,4r)-4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-6,9-디옥소-5-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트를 옅은 황색 고체로서 얻었다. LRMS(ES) m/z 490.2(M+H-56). 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 7.71(d, J=8.1Hz, 2H), 7.48(d, J=8.0Hz, 2H), 5.89(td, J=56.7, 3.8Hz, 1H), 4.93(s, 2H), 4.29-4.15(m, 3H), 4.02(s, 2H), 3.93(d, J=9.5Hz, 2H), 1.91-1.55(m, 7H), 1.35(s, 9H), 1.38-1.20(m, 2H).
단계 5: 8-((1r,4r)-4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-5-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-6,9-디온 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
DCM(1.5mL) 내 tert-부틸 8-((1r,4r)-4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-6,9-디옥소-5-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트(200mg, 0.37mmol, 1.0equiv)의 용액에 TFA(1.5mL)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시키고, 고진공 하에서 건조시키고 190mg(94%)의 8-((1r,4r)-4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-5-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-6,9-디온 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용했다. LRMS(ES) m/z 446.2(M+H).
단계 6: 8-((1r,4r)-4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-6,9-디옥소-5-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카브알데하이드 (비교예 E)의 합성
아세토니트릴(0.6mL) 내 8-((1r,4r)-4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-5-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-6,9-디온 2,2,2-트리플루오로아세테이트(54.0mg, 0.10mmol)의 용액에 DIPEA(37.0mg, 0.29mmol, 3.0equiv) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 포르메이트(124.0mg, 0.97mmol, 10.0equiv)를 부가했다. 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 110˚C에서 20분 동안 가열하고, 농축시키고, 용리제로서 물 내 10% 내지 100% ACN(둘 다 0.1% HCOOH 포함)의 구배를 사용하여 HPLC로 정제하고 21.0mg(46%)의 8-((1r,4r)-4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-6,9-디옥소-5-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-2-카브알데하이드를 발포물로서 얻었다. LRMS(ES) m/z 473.9(M+H). 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 7.96(s, 1H), 7.71(d, J=8.0Hz, 2H), 7.47(d, J=8.0Hz, 2H), 5.89(td, J=56.4, 4.5Hz, 1H), 4.94(s, 2H), 4.51(d, J=9.6Hz, 1H), 4.30-4.15(m, 3H), 4.04(s, 2H), 3.96(d, J=10.7Hz, 1H), 1.95-1.49(m, 7H), 1.41-1.06(m, 2H).
생물학적 실시예 B-1: 근섬유 분석
천연 근절과 관련하여 전체 길이 심장 미오신의 ATPase 활성에 대한 화합물의 효과를 평가하기 위해, 스킨 근섬유 분석을 수행했다. 트리톤 X-100과 같은 세제의 존재 하에 소 심장 좌심실 조직을 균질화하여 소 심장 근섬유를 얻었다. 이러한 처리는 세포막과 용해성 세포질 단백질의 대부분을 제거하지만 심장 육종 액토미오신 장치는 그대로 둔다. 근섬유 제제는 Ca2+ 조절 방식으로 ATP를 가수분해하는 능력을 유지한다. 화합물의 존재 및 부재에서 이러한 근섬유 제제의 ATPase 활성은 최대 속도의 정의된 비율(즉, 25%, 75%)로 활성화되는 Ca2+ 농도에서 분석되었다. 소분자 물질은 피루베이트 키나제 및 젖산 탈수소효소(PK/LDH) 결합 효소 시스템을 사용하여 소 심장 근섬유의 정상-상태 ATPase 활성을 억제하는 능력에 대해 평가되었다. 이 분석은 NADH를 산화시켜 미오신-생성된 ADP를 ATP로 재생시켜 340nm에서 흡광도 변화를 생성했다. 소분자 물질을 시험하기 전에, 소 심장 근섬유는 칼슘 반응성에 대해 평가되었고 근섬유 시스템의 50%(pCa50)또는 75%(pCa75)활성화를 달성하는 칼슘 농도는 소분자 물질의 억제 활성을 평가하기 위한 최종 조건으로 선택되었다. 모든 효소 활성은 pH 6.8에서 12mM PIPES(피페라진-N,N'-비스(2-에탄술폰산), 2mM 염화마그네슘(PM 12 완충액)을 함유하는 완충 용액에서 측정되었다. 최종 분석 조건은 소 심장 근섬유 1mg/mL, 4U/mL 피루베이트 키나제, 6U/mL 젖산 탈수소효소, 50μM ATP, 0.1mg/mL BSA(소 혈청 알부민), 10ppm 소포제, 1mM DTT, 0.5mM NADH, 1.5mM PEP, 0.6mM EGTA 및 근섬유 ATPase 활성의 50% 또는 75% 활성화를 달성하기에 충분한 양의 CaCl2였다. 시험된 화합물에 대한 결과가 표 A에 제공된다. 시험된 화합물은 본원에 기재된 합성 절차에 따라 제조했다.
표 A
비교예 C 및 비교예 D는 다음 구조를 가진다.
비교예 C 및 비교예 D의 제조는 WO2020/047447(A1)에 기재되어 있다.
생물학적 실시예 B-2: 약동학 단일 용량 연구
마우스 단일 용량 연구
수컷 C57BL/6 마우스(18-25g, 6-8주령)를 Zhejiang Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.에서 구입했다. IV 투여를 위한 모든 동물은 음식과 물에 자유롭게 접근할 수 있었다. IV 투약은 꼬리 정맥을 통해 수행되었다. 시험 물질을 위한 IV 용량 용액을 0.1 mg/mL의 농도에서 10% DMA/20% PG/70% HPβCD 용액(40% w/v 수성 HPβCD)에서 제조했다. 경구 투약 현탁액은 0.2 mg/mL 농도의 물에 0.5% HPMC/0.1% Tween 80에 시험 물질을 현탁시켜 제조했다. 연구 종료 시 IV 및 PO 용량의 농도를 측정했다. 약동학(PK) 매개변수를 측정값이 공칭 값의 20% 이내인 경우 공칭 용량 값을 사용하여 계산했다. 15마리 마우스 그룹에 부피가 5mL/kg인 IV 용량을 투여했다. 15마리 마우스의 또 다른 그룹은 1mg/kg의 시험 물질을 경구 위관영양으로 제공받았다. 경구 용량은 5mL/kg이었다. 안와후방 출혈을 통해 3마리의 마우스 그룹에서 희소 혈액 샘플을 수집하고, K2EDTA마이크로테이너 튜브에 넣고 원심 분리하여 혈장을 얻을 때까지 얼음 위에서 유지했다. 각각의 지정된 마우스 그룹을 2-시점에서 채혈했다. 시점은 투약 전(PO 단독), 투약 후 5(IV 단독), 15, 30분, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간이었다. 혈액 샘플을 원심 분리하고 수집된 혈장을 분석할 때까지 -80℃에서 보관했다. LC/MS/MS 방법을 사용하여 시험 물질 농도에 대해 혈장 샘플을 분석했다. 간단히, 각 혈장 샘플의 50μL 분취량을 내부 표준(IS)이 포함된 100μL의 아세토니트릴과 혼합했다. 혼합물을 볼텍싱하고 원심 분리했다. 생성된 용액(10μL)를 역상 C18 칼럼에 주입하고 생성된 피크를 터보 이온스프레이 이온화 소스가 장착된 LC/MS/MS에서 검출했다. 정량 한계(BLQ) 미만의 샘플 농도는 PK 계산에 대해 0으로 처리되었다. 마우스당 최대 2개의 샘플링 시점과 샘플링 시점당 3개의 마우스로부터 복합 PK 매개변수를 추정했고 WinNonlin의 희소 데이터 옵션이 농도-시간 데이터의 비구획 분석에 사용되었다(Phoenix WinNonLin 소프트웨어, 버전 64; Pharsight, Mountain View, CA). 제거 속도 상수(k)는 농도-시간 프로필의 마지막 3개 데이터 포인트에 대한 농도 대 시간의 로그 선형 회귀 기울기의 절대값으로 계산되었다. 겉보기 제거 반감기(t½) 값은 ln(2)/k로 계산되었다. 농도-시간 곡선하 면적(AUC) 값은 선형 사다리꼴 방법을 사용하여 추정되었다. AUCt값은 투여 시간부터 마지막 측정 가능한 농도까지 계산되었다. AUC∞ 값은 해당 AUCt의 합과 k로 나눈 마지막 검출 가능한 농도의 비율로 계산되었다. 혈장 청소율(CL)은 용량/AUC∞에서 계산되었다. 평균 체류 시간(MRT)은 모멘트 분석으로 추정되었다. 정상 상태에서의 분포 부피(Vss)는 MRT∞ x CL로부터 계산되었다. 최대 농도(Cmax)및 Cmax에 도달하는 시간(tmax)을 관찰된 대로 기록했다. 생체이용률은 dAUC∞,po/dAUC∞,iv x 100% 로 계산되었으며 여기서 dAUC는 용량 정규화 AUC 값이다. 시험된 화합물에 대한 데이터는 표 B에 제공되어 있다. 시험된 화합물을 본원에 기재된 합성 절차에 따라 제조했다.
표 B
래트 단일 용량 연구
수컷 Sprague Dawley 래트를 Zhejiang Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.에서 구입했다. 연구 IV 그룹의 동물은 물과 음식에 자유롭게 접근할 수 있었다. PO 그룹의 동물은 투약 전 밤새 금식되었고 투약 2시간 후 음식이 제공되었다. IV 용량 용액을 1mg/mL의 농도에서 10% DMA/50% PG/40% HPβCD 용액(40% w/v 수성 HPβCD)에서 제조했다. 경구 투약 현탁액은 0.2mg/mL 농도의 물에 0.5% HPMC/0.1% Tween 80에 시험 물질을 현탁시켜 제조했다. 연구 종료 시 IV 및 PO 용량의 농도를 측정했다. 약동학 매개변수는 측정값이 공칭 값의 20% 이내인 경우 공칭 용량 값을 사용하여 계산되었다. 꼬리 정맥을 통한 볼루스 주사를 통해 3마리의 쥐에게 IV를 투여했다. 용량 그룹당 3마리의 래트에게 경구 위관 영양법으로 투약했다. 투여 전, 투여 후 5(IV만), 15, 30분 및 1, 2, 4, 6 및 24시간에 경정맥 캐뉼라로부터 혈액 샘플을 수집했다. 혈액량을 동일한 양의 멸균 0.9% 식염수로 교체했다. 혈액 샘플을 원심 분리하고 수집된 혈장을 다음 분석을 위해 -80℃에서 보관했다. LC/MS/MS 방법을 사용하여 농도에 대해 혈장 샘플을 분석했다. 간단히, 각 혈장 샘플의 50μL 분취량을 내부 표준이 포함된 100μL의 아세토니트릴과 혼합했다. 혼합물을 볼텍싱하고 원심 분리했다. 생성된 용액(10μL)을 역상 C18 칼럼에 주입하고 생성된 피크를 터보 이온스프레이 이온화 소스가 장착된 LC/MS/MS에서 검출했다. 정량 한계(BLQ) 미만의 샘플 농도는 약동학 계산에 대해 0으로 처리되었다. 농도-시간 데이터의 비구획 분석(Phoenix WinNonLin 소프트웨어, 버전 64; Pharsight, Mountain View, CA)을 사용하여 개별 동물로부터 약동학적 파라미터를 추정했다. 제거 속도 상수(k)는 농도-시간 프로필의 마지막 3개 데이터 포인트에 대한 농도 대 시간의 로그(log) 선형 회귀 기울기의 절대값으로 계산되었다. 겉보기 제거 반감기(t½) 값은 ln(2)/k로 계산되었다. 농도-시간 곡선하 면적(AUC) 값은 선형 사다리꼴 방법을 사용하여 추정되었다. AUCt값은 투여 시간부터 마지막 측정 가능한 농도까지 계산되었다. AUC∞ 값은 해당 AUCt의 합과 k로 나눈 마지막 검출 가능한 농도(AUCt-∞)의 비율로 계산되었다. 혈장 청소율(CL)은 용량/AUC∞에서 계산되었다. 평균 체류 시간(MRT)은 모멘트 분석으로 추정되었다. 정상 상태에서의 분포 부피(Vss)는 MRT∞ x CL로부터 계산되었다. 최대 농도(Cmax)및 Cmax에 도달하는 시간(tmax)을 관찰된 대로 기록했다. 생체이용률은 개별 래트의 용량 정규화 AUC∞,po /평균 dAUC∞,iv x 100%의 비율로부터 계산되었으며, 여기서 dAUC는 용량 정규화 AUC 값이다. 시험된 화합물에 대한 데이터는 표 C에 제공되어 있다. 시험된 화합물을 본원에 기재된 합성 절차에 따라 제조했다.
표 C
개 단일 용량 연구
비-순종 수컷 비글 개(8개월~3세, 체중 8~13kg)를 이 연구에 사용했다. IV 투여를 위한 모든 동물은 음식과 물에 자유롭게 접근할 수 있었다. PO를 위한 모든 동물을 투약 전 밤새 금식시켰고 투약 후 약 6시간 후에 사료를 공급했다. PO 그룹의 동물에 대해 펜타가스트린(6.0μg/kg, i.m.)을 PO 제제 투여 20분 전 및 첫 펜타가스트린 투여 1.5시간 후 투여했다. 투여 부피는 0.024mL/kg이었고, 농도는 DMSO/1N NaOH/PBS에서 250μg/mL였다. 0.001N HCl 10mL를 사용하여 각 동물의 위관 카테터를 세척했다. IV 용량 용액을 1.0mg/mL의 농도에서 10% DMA/50% PG/40% HPβCD 용액(40% w/v 수성 HPβCD)에서 제조했다. 경구 용량 현탁액을 화합물을 0.2mg/mL의 농도로 증류수 중 0.5% HPMC/0.1% Tween 80에 현탁시켜 제조했다. 연구 종료 시 IV 및 PO 용량의 농도를 측정했다. PK 매개변수는 측정값이 공칭 값의 20% 이내인 경우 공칭 용량 값을 사용하여 계산되었다. 혈액 샘플을 투여 전, 투여 후 5, 15, 30분, 1, 2, 4, 6, 8, 24 및 48시간에 투여 정맥을 제외한 말초 정맥의 정맥 천자에 의해 수집했다. 혈액 샘플을 원심분리하고 생성된 혈장을 생분석을 위해 동결시켰다. 혈장 샘플은 분석 전에 -80℃에서 보관했다. 혈장 샘플은 LC/MS/MS 방법을 사용하여 화합물 농도에 대해 분석했다. 간단히, 각 혈장 샘플의 50μL 분취량을 내부 표준이 포함된 100μL의 아세토니트릴과 혼합했다. 혼합물을 볼텍싱하고 원심 분리했다. 생성된 용액(10μL)을 역상 C18 칼럼에 주입하고 생성된 피크를 터보 이온스프레이 이온화 소스가 장착된 LC/MS/MS에서 검출했다. 정량 한계(BLQ) 미만의 샘플 농도는 PK 계산에 대해 0으로 처리되었다. 농도-시간 데이터의 비구획 분석(Phoenix WinNonLin 소프트웨어, 버전 64; Pharsight, Mountain View, CA)을 사용하여 개별 동물로부터 PK 파라미터를 추정했다. 제거 속도 상수(k)는 농도-시간 프로필의 마지막 3개 데이터 포인트에 대한 농도 대 시간의 로그 (log) 선형 회귀 기울기의 절대값으로 계산되었다. 겉보기 제거 반감기(t½) 값은 ln(2)/k로 계산되었다. 농도-시간 곡선하 면적(AUC) 값은 선형 사다리꼴 방법을 사용하여 추정되었다. AUCt값은 투여 시간부터 마지막 측정 가능한 농도까지 계산되었다. AUC∞ 값은 해당 AUCt의 합과 k로 나눈 마지막 검출 가능한 농도의 비율로 계산되었다. 혈장 청소율(CL)은 용량/AUC∞에서 계산되었다. 무한대로 외삽된 평균 체류 시간(MRT∞)을 모멘트 분석에 의해 추정했다. Vss는 MRT∞ x CL로부터 계산되었다. 최대 농도(Cmax)및 Cmax에 도달하는 시간(tmax)을 관찰된 대로 기록했다. 이것은 교차 연구였기 때문에 생체이용률은 dAUC∞,po/dAUC∞,iv x 100%로 계산되었고 여기서 dAUC는 IV 및 PO 용량이 제공된 동일한 동물의 용량 정규화 AUC 값이다. 시험된 화합물에 대한 데이터는 표 D에 제공되어 있다. 시험된 화합물을 본원에 기재된 합성 절차에 따라 제조했다.
표 D
원숭이 단일 용량 연구
본 연구에 사용된 비-순종 수컷 사이노몰거스 원숭이(2-5세, 체중 2-5kg)는 Topgene Biotechnology에서 구입했다. IV 투여를 위한 모든 동물은 음식과 물에 자유롭게 접근할 수 있었다; PO를 위한 모든 동물을 투약 전 밤새 금식시켰고 투약 후 약 6시간 후에 사료를 공급했다. IV 용량 용액을 1.0mg/mL의 농도에서 10% DMA/50% PG/40% HPβCD 용액(40% w/v 수성 HPβCD)에서 제조했다. 경구 용량 현탁액을 화합물을 0.2mg/mL의 농도로 증류수 중 0.5% HPMC/0.1% Tween 80에 현탁시켜 제조했다. 연구 종료 시 IV 및 PO 용량의 농도를 측정했다. PK 매개변수는 측정값이 공칭 값의 20% 이내인 경우 공칭 용량 값을 사용하여 계산되었다. 혈액 샘플을 투여 전, 투여 후 5, 15, 30분, 1, 2, 4, 6, 8, 24 및 48시간에 투여 정맥을 제외한 말초 정맥의 정맥 천자에 의해 수집했다. 혈액 샘플을 원심 분리하고 생성된 혈장을 생분석을 위해 동결시켰다. 혈장 샘플은 분석 전에 -80℃에서 보관했다. 혈장 샘플은 LC/MS/MS 방법을 사용하여 화합물 농도에 대해 분석했다. 간단히, 각 혈장 샘플의 50μL 분취량을 내부 표준이 포함된 100μL의 아세토니트릴과 혼합했다. 혼합물을 볼텍싱하고 원심 분리했다. 생성된 용액(10μL)을 역상 C18 칼럼에 주입하고 생성된 피크를 터보 이온스프레이 이온화 소스가 장착된 LC/MS/MS에서 검출했다. 정량 한계(BLQ) 미만의 샘플 농도는 PK 계산에 대해 0으로 처리되었다. 농도-시간 데이터의 비구획 분석(Phoenix WinNonLin 소프트웨어, 버전 64; Pharsight, Mountain View, CA)을 사용하여 개별 동물로부터 PK 파라미터를 추정했다. 제거 속도 상수(k)는 농도-시간 프로필의 마지막 3개 데이터 포인트에 대한 농도 대 시간의 로그 (log) 선형 회귀 기울기의 절대값으로 계산되었다. 겉보기 제거 반감기(t½) 값은 ln(2)/k로 계산되었다. 농도-시간 곡선 하의 면적(AUC) 값은 선형 사다리꼴 방법을 사용하여 추정되었다. AUCt값은 투여 시간부터 마지막 측정 가능한 농도까지 계산되었다. AUC∞ 값은 해당 AUCt의 합과 k로 나눈 마지막 검출 가능한 농도의 비율로 계산되었다. 혈장 청소율(CL)은 용량/AUC∞에서 계산되었다. 무한대로 외삽된 평균 체류 시간(MRT∞)을 모멘트 분석에 의해 추정했다. Vss는 MRT∞ x CL로부터 계산되었다. 최대 농도(Cmax)및 Cmax에 도달하는 시간(tmax)을 관찰된 대로 기록했다. 이것은 교차 연구였기 때문에 생체이용률은 dAUC∞,po/dAUC∞,iv x 100%로 계산되었고 여기서 dAUC는 IV 및 PO 용량이 제공된 동일한 동물의 용량 정규화 AUC 값이다. 시험된 화합물에 대한 데이터는 표 E에 제공되어 있다. 시험된 화합물을 본원에 기재된 합성 절차에 따라 제조했다.
표 E
인간에서의 예상 단일 용량 CL 및 V
ss
값
인간 청소율 및 분포 용적의 예측을 위한 상대성장 스케일링은 마우스, 래트, 개 및 사이노몰구스 원숭이 정맥내 약동학 파라미터의 종간 단순 상대성장 스케일링(simple allometric scaling)에 기초했다(Boxenbaum, J Pharmacokinet Biopharm 10:201-27, 1982). 인간 CL의 예측은 전임상 종의 혈장 정맥 청소율을 외삽하여 수행되었다. 이 예측에서는 '지수의 법칙'(Mahmood & Balian, Life Sci 59:579-85, 1996)이 검사되었는데, 여기서 단순 상대성장의 지수가 0.71과 0.99 사이에 있을 때 이 종의 최대수명(Maximum Life Span, MLP)에 따른 보정 계수를 적용할 수 있고, 단순 상대성장의 지수가 1.0보다 크면 뇌 무게 (BrW)에 기초한 보정 계수를 적용할 수 있거나 가능한 경우 단백질 결합 보정을 적용할 수 있다고 제안했다. 유사한 방식으로 인간의 분포량을 예측하기 위해 단순 상대성장 스케일링을 사용했다. 이 방법은 다양한 약물에 성공적으로 사용되었다(Ward & Smith, Drug Metab Dispos 32:612-19, 2004; McGinnity 등의 Curr Drug Metab 8:463-79, 2007). 선택된 화합물에 대한 예상 데이터는 표 F에 제공된다.
표 F
표 F에 대한 기호설명: SA=단순 상대성장(Simple Allometry); ROE=지수 규칙(Rule of Exponents); fu 보정=혈장 보정에서 결합되지 않은 기능(function unbound in plasma correction); MLP 보정=최대 수명(Maximum Life Span) 보정; BrW 보정=뇌 무게(Brain Weight) 보정
개 카세트 투약
Jiangsu Johnsen Bioresource CO. 및/또는 Beijing Rixinkeji CO., LTD 및/또는 Beijing Marshall Biotechnology CO., LTD에서 구입한 비-순종 수컷 비글 개(8개월 내지 3세, 체중 8-14kg)를 이 연구에 사용했다. IV 투여를 위한 모든 동물은 음식과 물에 자유롭게 접근할 수 있었다. IV 용량 용액을 0.2mg/mL의 농도에서 10% DMA/50% PG/40% HPβCD 용액(40% w/v 수성 HPβCD)에서 제조했다. 연구 종료 시 IV 용량의 농도를 측정했다. PK 매개변수는 측정값이 공칭 값의 20% 이내인 경우 공칭 용량 값을 사용하여 계산되었다. 혈액 샘플을 투여 전, 투여 후 5, 15, 30분, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간에 투여 정맥을 제외한 말초 정맥의 정맥 천자에 의해 수집했다. 혈액 샘플을 원심분리하고 생성된 혈장을 생분석을 위해 동결시켰다. 혈장 샘플은 분석 전에 -80℃에서 보관했다. 혈장 샘플은 LC/MS/MS 방법을 사용하여 화합물 농도에 대해 분석했다. 간단히, 각 혈장 샘플의 50μL 분취량을 내부 표준이 포함된 100μL의 아세토니트릴과 혼합했다. 혼합물을 볼텍싱하고 원심 분리했다. 생성된 용액(10μL)을 역상 C18 칼럼에 주입하고 생성된 피크를 터보 이온스프레이 이온화 소스가 장착된 LC/MS/MS에서 검출했다. 정량 한계(BLQ) 미만의 샘플 농도는 PK 계산에 대해 0으로 처리되었다. 농도-시간 데이터의 비구획 분석(Phoenix WinNonLin 소프트웨어, 버전 64; Pharsight, Mountain View, CA)을 사용하여 개별 동물로부터 PK 파라미터를 추정했다. 제거 속도 상수(k)는 농도-시간 프로필의 마지막 3개 데이터 포인트에 대한 농도 대 시간의 로그(log) 선형 회귀 기울기의 절대값으로 계산되었다. 겉보기 제거 반감기(t½) 값은 ln(2)/k로 계산되었다. 농도-시간 곡선하 면적(AUC) 값은 선형 사다리꼴 방법을 사용하여 추정되었다. AUCt값은 투여 시간부터 마지막 측정 가능한 농도까지 계산되었다. AUC∞ 값은 해당 AUCt의 합과 k로 나눈 마지막 검출 가능한 농도의 비율로 계산되었다. 혈장 청소율(CL)은 용량/AUC∞에서 계산되었다. 무한대로 외삽된 평균 체류 시간(MRT∞)을 모멘트 분석에 의해 추정했다. Vss는 MRT∞ x CL로부터 계산되었다. 최대 농도(Cmax)및 Cmax에 도달하는 시간(tmax)을 관찰된 대로 기록했다. 이것은 교차 연구였기 때문에 생체이용률은 dAUC∞,po/dAUC∞,iv x 100%로 계산되었고 여기서 dAUC는 IV 및 PO 용량이 제공된 동일한 동물의 용량 정규화 AUC 값이다. 시험된 화합물에 대한 데이터는 표 G에 제공되어 있다. 시험된 화합물을 본원에 기재된 합성 절차에 따라 제조했다.
표 G
원숭이 카세트 투약
Topgene Biotechnology에서 구입한 비-순종 수컷 비글 개(2-5세, 체중 2-5 kg)를 이 연구에 사용했다. IV 투여를 위한 모든 동물은 음식과 물에 자유롭게 접근할 수 있었다. IV 용량 용액을 0.2mg/mL의 농도에서 10% DMA/50% PG/40% HPβCD 용액(40% w/v 수성 HPβCD)에서 제조했다. 연구 종료 시 IV 용량의 농도를 측정했다. PK 매개변수는 측정값이 공칭 값의 20% 이내인 경우 공칭 용량 값을 사용하여 계산되었다. 혈액 샘플을 투여 전, 투여 후 5, 15, 30분, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간에 투여 정맥을 제외한 말초 정맥의 정맥 천자에 의해 수집했다. 혈액 샘플을 원심분리하고 생성된 혈장을 생분석을 위해 동결시켰다. 혈장 샘플은 분석 전에 -80°C에서 보관했다. 혈장 샘플은 LC/MS/MS 방법을 사용하여 화합물 농도에 대해 분석했다. 간단히, 각 혈장 샘플의 50μL 분취량을 내부 표준이 포함된 100μL의 아세토니트릴과 혼합했다. 혼합물을 볼텍싱하고 원심분리했다. 생성된 용액(10μL)을 역상 C18 칼럼에 주입하고 생성된 피크를 터보 이온스프레이 이온화 소스가 장착된 LC/MS/MS에서 검출했다. 정량 한계(BLQ) 미만의 샘플 농도는 PK 계산에 대해 0으로 처리되었다. 농도-시간 데이터의 비구획 분석(Phoenix WinNonLin 소프트웨어, 버전 64; Pharsight, Mountain View, CA)을 사용하여 개별 동물로부터 PK 파라미터를 추정했다. 제거 속도 상수(k)는 농도-시간 프로필의 마지막 3개 데이터 포인트에 대한 농도 대 시간의 로그(log) 선형 회귀 기울기의 절대값으로 계산되었다. 겉보기 제거 반감기(t½) 값은 ln(2)/k로 계산되었다. 농도-시간 곡선하 면적(AUC) 값은 선형 사다리꼴 방법을 사용하여 추정되었다. AUCt값은 투여 시간부터 마지막 측정 가능한 농도까지 계산되었다. AUC∞ 값은 해당 AUCt의 합과 k로 나눈 마지막 검출 가능한 농도의 비율로 계산되었다. 혈장 청소율(CL)은 용량/AUC∞에서 계산되었다. 무한대로 외삽된 평균 체류 시간(MRT∞)을 모멘트 분석에 의해 추정했다. Vss는 MRT∞ x CL로부터 계산되었다. 최대 농도(Cmax)및 Cmax에 도달하는 시간(tmax)을 관찰된 대로 기록했다. 이것은 교차 연구였기 때문에 생체이용률은 dAUC∞,po/dAUC∞,iv x 100%로 계산되었고 여기서 dAUC는 IV 및 PO 용량이 제공된 동일한 동물의 용량 정규화 AUC 값이다. 시험된 화합물에 대한 데이터는 표 H에 제공되어 있다. 시험된 화합물을 본원에 기재된 합성 절차에 따라 제조했다.
표 H
인간에서의 예상 카세트 투약 CL 및 V
ss
값
카세트 IV 투약으로부터 도출된 PK 데이터에 대해, 인간 청소율 및 분포 부피의 예측을 단일 종 상대성장을 사용하여 수행했다. 이 경우 단백질 결합 보정을 적용하여 개 및 원숭이 PK의 혈장 정맥 내 청소율로부터 값을 예측했다(Tang, Drug Metab Dispos 33:1294-96, 2005; Patel, Journal of Pharmaceutical Research International, 22(3): 1-7, 2018). 선택된 화합물에 대한 예상 데이터는 표 J 및 표 K에 제공된다.
표 J
표 K
생물학적 실시예 B-3: 래트의 심장 수축력에서 급성 약력학적 효과의 심초음파 평가
이소플루란(1-3%) 마취하에 수컷 Sprague Dawley 래트에서 심초음파에 의한 생체내 심장 기능의 평가를 수행했다. 좌심실의 2-D M-모드 이미지를 화합물 투여 전, 투여 중 및 투여 후에 복장뼈 주위 긴축 단면도에서 획득했다. 생체 내 단편 단축을 M-모드 이미지 분석으로 다음 계산으로 결정했다. ((이완기말 직경-수축기말 직경)/이완기말 직경 x 100). 화합물 투여 전 1분 간격으로 3개의 투여 전 기준선 M-모드 이미지를 촬영했다. 화합물을 0.5% 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 2910(HPMC 2910): 0.1% Tween 80 현탁액으로 제형화하고 경구 위관 영양법에 의해 단일 용량(5mL/kg)으로 전달했다. 투여 후 1시간 및 4시간에 래트를 M-모드 심초음파 측정을 위해 가볍게 마취했다. 심초음파 측정과 동시에 혈액 샘플을 채취하여 해당 화합물 혈장 농도를 결정했다. 생성된 혈장 농도를 사용하여 IC50 및 IC10값을 추정했는데, 이는 단편 단축이 투여 전 기준선 수축성의 각각 50% 및 10%인 농도이다.
표 L: IC50, IC10 값 및 IC50/IC10 비
생물학적 실시예 B-4: CYP450 효소의 시간 의존적 억제의 시험관내 결정
인간 간 마이크로솜을 사용한 주요 인간 시토크롬 (Principal Human Cytochrome) P450 동종효소에 대한 시험 화합물의 시간 의존적 억제 가능성의 평가르 또한 표준 방법을 사용하여 수행했다(Grimm 등의 Drug Metab. Dispos., Jul; 37(7):1355-70. doi: 10.1124/dmd.109.026716, 2009). 풀링된 인간 마이크로솜 및 선택적 CYP 프로브 기질을, 7개의 인간 간 시토크롬 P450 동종효소(CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 및 3A4)의 시간-의존적 억제제로서 25 및 50μM에서 시험 화합물의 시험관내 평가를 위해 사용했다. LC-MS/MS를 사용하여 대사산물 형성을 정량화했다. 인간 간 마이크로솜에서 각 P450 효소의 억제는 0시간 및 30분 인큐베이션 후에 억제되지 않은 대조군(=100% 활성)과 비교하여 LC-MS/MS에 의해 측정된 마커 대사산물 형성 활성의 백분율 감소로 측정되었다. 임의의 시간 의존적 억제의 발생은 30분 인큐베이션 후 활성에 대한 시간 0에서의 효소 활성의 배수 변화로서 표현되었다.
표 M: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4-M 및 CYP3A4-T에 대한 시험 화합물에 대한 시간 의존적 억제
NA: 이용할 수 없음; CYP3A4-T: 테스토스테론 프로브 기질에 의해 측정된 CYP3A4 활성; CYP3A4-M: 미다졸람 프로브 기질에 의해 측정된 CYP3A4 활성
3A4의 경우, 프로브로서 미달졸람 및 테스토스테론 둘 모두를 사용하여 % 활성을 측정한 결과, 화합물 13, 화합물 8, 화합물 7 및 화합물 4는 효소의 활성이 1.2배 이상 변화하지 않았기 때문에 시간 의존적 억제의 어떠한 징후도 나타내지 않았다. 그러나 비교예 C는 25 및 50μM 농도에서 두 프로브 모두에 대해 > 1.5배의 배수 활성 변화를 보여주었다. 화합물 18, 화합물 5 및 화합물 6은 또한 시험된 농도 중 하나에서 또는 프로브 기질 연구 중 하나에서 배수 활성 > 1.2배의 일부 변화를 나타내었으며, 이는 이들 화합물에 대해 시간 의존적 형식으로 시험될 때 3A4 활성에 약간의 변화가 있을 수 있음을 시사한다. 시험한 모든 화합물은 이 형식으로 시험했을 때 1A2 및 2B6에 대한 활성 변화를 나타내지 않았다. 2C9의 경우, 화합물 7은 25μM 농도에서 1.3배의 활성 변화를 보였고 50μM 농도에서는 1.3배의 활성 변화를 보였다. 2C19의 경우, 화합물 5는 50μM 농도에서 1.3배의 활성 변화를 보였고 화합물 4는 25μM 농도에서 1.4배의 활성 변화를 보였지만, 화합물 4는 50μM 농도에서 활성 변화가 관찰되지 않았다. 2D6의 경우, 화합물 13은 50μM 농도에서 1.4배의 활성 변화를 보였고, 화합물 6과 화합물 4는 25μM 농도에서 1.3배의 활성 변화를 보였지만, 50μM 농도에서는 이들 화합물에 대한 활성 변화가 관찰되지 않았다. 2C8의 경우, 화합물 18은 50μM 농도에서 1.3배의 활성 변화를 보였고, 화합물 5는 50μM 농도에서 2.0배의 활성 변화를 보였다.
본원에 기재된 화합물, 용도 및 방법에 대한 전술한 기재는 당업자가 본원에 기재된 화합물, 용도 및 방법을 만들고 사용할 수 있게 하면서, 당업자는 본원의 특정 구체예, 방법 및 실시예의 변형, 조합 및 등가물의 존재를 이해하고 인식할 것이다. 따라서 본원에서 제공되는 화합물, 용도 및 방법은 전술한 구체예, 방법 또는 실시예에 의해 제한되지 않아야 하며, 오히려 본원에서 제공되는 화합물, 용도 및 방법의 범위 및 사상 내의 모든 구체 예들 및 방법을 포함한다.
본 명세서에 개시된 모든 참조 문헌들은 그 전체가 참고문헌으로 포함된다.
Claims (38)
- 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염으로서,
여기서,
R1은 할로 또는 C1-6 할로 알킬;
R2는 H, 할로, 또는 C1-6 알킬;
R3은,
(i) 사이클로헥실, 여기서 사이클로헥실은 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로 알킬 치환체로 임의로 치환되고, 또는
(ii) C1-6 알킬이고;
R4는,
(i) -C(O)H,
(ii) -C(O)NH2,
(iii)
또는
(iv)
이며,
다만,
(1) R3이 C1-6 알킬일 때, R4는
이고,
(2) R3이 아소-프로필일 때, R1 및 R2 내의 할로 원자의 총수는 적어도 두 개이고,
(3) R3이 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-6 할로 알킬 치환체로 치환된 사이클로헥실일 때, R4는 -C(O)H가 아닌 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염. - 제1항에 있어서, R4는 -C(O)H인 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, R4는 -C(O)NH2인 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, R4는
인 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염. - 제1항에 있어서, R4는
인 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 사이클로헥실이고, 여기서 사이클로헥실은 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로 알킬 치환체로 임의로 치환된 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3은
또는
인 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3은
인 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염. - 제1항 또는 제4항에 있어서, R3는 C1-6 알킬인 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항, 제4항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R3은
또는
인 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염. - 제1항, 제4항, 제9항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R3은
인 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 할로인 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 클로로 또는 플루오로인 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-6 할로 알킬인 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제11항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -CF3인 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H인 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 할로인 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제15항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 클로로 또는 플루오로인 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 C1-6 알킬인 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제15항 및 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 메틸인 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염.
- 표 1의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 화합물은 화합물 4인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
화합물 4 - 제1항에 있어서, 화합물은 화합물 13인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
화합물 13 - 제1항에 있어서, 화합물은 화합물 18인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
화합물 18 - (i) 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염, 및 (ii) 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 심장 질환 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1-24항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제25항의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 심장 질환 치료 방법.
- 제26항에 있어서, 심장 질환은 비대성 심근병증인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제27항에 있어서, 비대성 심근병증은 폐색성 또는 비폐색성 또는 (i) 육종 돌연변이, (ii) 비-육종 돌연변이, 또는 (iii) 둘 다 육종 돌연변이 및 비-육종 돌연변이에 의해 유발되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제26항에 있어서, 심장 질환은 박출률 보존 심부전인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제26항에 있어서, 심장 질환은 이완기 기능 장애, 원발성 또는 속발성 제한성 심근병증, 심근 경색 및 협심증, 좌심실 유출관 폐색, 고혈압성 심장 질환, 선천성 심장 질환, 심장 허혈, 관상 동맥 심장 질환, 당뇨병성 심장 질환으로 구성된 그룹에서 선택되며, 울혈성 심부전, 우심부전, 심신 증후군, 침윤성 심근병증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제26항에 있어서, 심장 질환이 심장 노화, 노화로 인한 이완기 기능 장애, 좌심실 비대 및 동심성 좌심실 재형성으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 병태이거나 이와 관련된 것을 특징으로 하는 방법.
- 비대성 심근병증과 관련된 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제25항의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 비대성 심근병증과 관련된 질환 또는 병태의 치료 방법.
- 제32항에 있어서, 질환 또는 병태가 파브리병, 다농병, 미토콘드리아 심근병증 및 누난 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 이차성 좌심실 벽 비후와 관련된 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지24항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제25항의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 이차성 좌심실 벽 비후와 관련된 질환 또는 병태의 치료 방법.
- 제34항에 있어서, 질병 또는 병태가 고혈압, 판막 심장 질환, 대동맥 협착증, 승모판 역류증, 대사 증후군, 당뇨병, 비만, 말기 신장 질환, 경피증, 수면 무호흡증, 아밀로이드증, 파브리병, 프리드라이히 운동실조증, 다농병, 누난 증후군 및 폼페병으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 소 좌심실 공동 및 공동 폐색, 과동적 좌심실 수축, 심근 허혈 또는 심장 섬유증과 관련된 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제25항의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 소 좌심실 공동 및 공동 폐색, 과동적 좌심실 수축, 심근 허혈 또는 심장 섬유증과 관련된 질환 또는 병태의 치료 방법.
- 근이영양증 및 글리코겐 축적 질환으로부터 선택되는 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제25항의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 근이영양증 및 글리코겐 축적 질환으로부터 선택되는 질환 또는 병태의 치료 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제25항의 약제학적 조성물과 심장 근절을 접촉시키는 것을 포함하는, 심장 근절을 억제하는 방법.
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