TW202134259A - 用肌凝蛋白調節劑之治療方法 - Google Patents

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Abstract

本文揭示治療方法及可結合該等治療使用的診斷方法，該等治療方法包含向有需要之受試者投與治療有效量肌凝蛋白調節劑或其醫藥學上可接受之鹽。由於在臨床前環境中用瑪伐凱泰以及用瑪伐凱泰及其他肌凝蛋白抑制劑進行的臨床試驗中展現的觀察結果，關於如何有利地使用肌凝蛋白抑制劑以影響HCM及其他疾病之疾病狀態的新見解將提供於此申請案中。

Description

用肌凝蛋白調節劑之治療方法
本揭露係關於治療方法及可結合該等治療使用的診斷方法，該等治療方法包含向有需要之受試者投與治療有效量肌凝蛋白調節劑或其醫藥學上可接受之鹽。
肥厚性心肌症(HCM)為一種慢性進行性疾病，在該疾病中心肌之過度收縮及左心室填充能力降低可導致使人虛弱的症狀及心臟功能障礙之發展。估計每500人中便有一人受HCM影響。HCM最常見的病因係心臟肌小節之蛋白質突變。在大約三分之二的HCM受試者中，血液離開心臟的路徑，稱為左心室流出道(left ventricular outflow tract；LVOT)，被腫大且患病的肌肉阻塞，限制血液自心臟向身體其餘部分的流動(阻塞性HCM)。在其他受試者中，增厚的心肌不阻斷LVOT，且他們的疾病係藉由心肌腫大及僵硬所致的舒張期障礙所引起(非阻塞性HCM)。在阻塞性或非阻塞性HCM受試者中，勞累可導致疲勞或呼吸急促，干擾受試者參與日常生活活動的能力。HCM亦與心房震顫、中風、心臟衰竭及心因性猝死的風險增加有關。
瑪伐凱泰(mavacamten)為經開發用於治療肥厚性心肌症(HCM)的一種新穎的口服心肌凝蛋白別構調節劑。此療法意欲藉由抑制過度的肌凝蛋白-肌動蛋白交叉橋形成來減小心肌收縮力，過度的肌凝蛋白-肌動蛋白交叉橋形成導致HCM之收縮力過度、左心室肥大及順從性特徵減少。目前在多個臨床試驗中針對阻塞性及非阻塞性HCM之治療對瑪伐凱泰進行評估。在患有症狀性阻塞性HCM之受試者中正進行樞紐性3期臨床試驗(稱為EXPLORER-HCM)，且此外，在患有症狀性非阻塞性HCM (nHCM)之受試者中正進行2期臨床試驗(稱為MAVERICK-HCM)；且兩項長期追蹤研究亦在進行中，來自2期PIONEER試驗之阻塞性HCM受試者之PIONEER開放式延伸研究(open-label extension study)以及針對完成EXPLORER-HCM或MAVERICK-HCM之受試者之延伸研究MAVA-LTE。瑪伐凱泰為首個進入臨床試驗的肌凝蛋白抑制劑。
由於在臨床前環境中用瑪伐凱泰以及用瑪伐凱泰及其他肌凝蛋白抑制劑進行的臨床試驗中展現的觀察結果，關於如何有利地使用肌凝蛋白抑制劑以影響HCM及其他疾病之疾病狀態的新見解將提供於此申請案中。
在一些實施例中，本揭露提供一種用於治療受試者之疾病之方法，其包含向有需要之該受試者投與治療有效量肌凝蛋白調節劑，其中該受試者具有(1)升高之心臟肌鈣蛋白水準及/或(2)升高之BNP或proBNP水準。在另一實施例中，此類受試者具有正常的收縮力或過度的收縮期收縮力。在一些實施例中，此位受試者之左心室射出分率(LVEF) ≥ 52%或≥ 50%。在一些實施例中，疾病為心臟疾病。
在一些實施例中，欲用肌凝蛋白抑制劑治療之受試者具有(1)升高之心臟肌鈣蛋白水準及/或(2)升高之BNP或proBNP水準，其中此類受試者具有正常的收縮力或過度的收縮期收縮力及(A)舒張期功能障礙或升高之填充壓力及/或(B)左心室肥大或左心房腫大。
在一些實施例中，此位受試者之左心室射出分率(LVEF) ≥ 52%或≥ 50%。在一些實施例中，受試者具有(1)舒張期功能障礙、(2)升高之左心室填充壓力或(3)左心室肥大及/或左心房大小腫大。
在一些實施例中，肌凝蛋白調節劑為肌凝蛋白抑制劑。在一些實施例中，肌凝蛋白抑制劑為此申請案中特別鑑別之肌凝蛋白抑制劑。在一些實施例中，肌凝蛋白抑制劑為瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭露提供一種用於治療受試者之疾病之方法，其包含向有需要之該受試者投與治療有效量肌凝蛋白調節劑或抑制劑，其中該受試者具有升高之心臟肌鈣蛋白I (cTnI)或心臟肌鈣蛋白T (cTnT)水準。在一些實施例中，心臟肌鈣蛋白為cTnI。在一些實施例中，心臟肌鈣蛋白為cTnT。在一些實施例中，心臟肌鈣蛋白為高敏感性cTnI (hs-cTnI)。在一些實施例中，心臟肌鈣蛋白為高敏感性cTnT (hs-cTnT)。在一些實施例中，肌凝蛋白抑制劑為瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，疾病為心臟疾病。
在一些實施例中，本揭露提供一種治療受試者之疾病之方法，其中該受試者罹患心血管疾病之症狀。
在一些實施例中，本揭露提供一種用於治療受試者之疾病之方法，其中該受試者罹患選自以下之症狀：呼吸急促、暈眩、胸痛、暈厥或日常生活活動之限制。在一些實施例中，日常生活活動之限制選自由以下組成之群：個人護理、運動能力或進食之限制。在一些實施例中，疾病為心臟疾病。
在一些實施例中，本揭露提供一種用於治療受試者之疾病之方法，其包含向有需要之該受試者投與治療有效量肌凝蛋白調節劑或抑制劑，其中該受試者具有升高之pro-BNP或BNP水準升高。在一些實施例中，肌凝蛋白抑制劑為瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，疾病為心臟疾病。
在一些實施例中，本揭露提供一種用於治療受試者之疾病之方法，其包含向有需要之該受試者投與治療有效量肌凝蛋白調節劑或抑制劑，其中該受試者具有(1)升高之心臟肌鈣蛋白I (cTnI)或心臟肌鈣蛋白T (cTnT)水準及(2)升高之pro-BNP水準。在一些實施例中，肌凝蛋白抑制劑為瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，疾病為心臟疾病。
在一些實施例中，本揭露提供一種用於治療受試者之疾病之方法，其包含向有需要之該受試者投與治療有效量肌凝蛋白調節劑或抑制劑，其中該受試者具有升高之E/e'。在一些實施例中，肌凝蛋白抑制劑為瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，疾病為心臟疾病。
在一些實施例中，本揭露提供一種用於治療受試者之疾病之方法，其包含向有需要之該受試者投與治療有效量肌凝蛋白調節劑或抑制劑，其中該受試者具有升高之心臟肌鈣蛋白水準及升高之E/e'。在一些實施例中，肌凝蛋白抑制劑為瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，疾病為心臟疾病。
在一些實施例中，本揭露提供一種用於治療受試者之疾病之方法，其包含向有需要之該受試者投與治療有效量肌凝蛋白調節劑或抑制劑，其中該受試者具有升高之心臟肌鈣蛋白I (cTnI)和/或心臟肌鈣蛋白T (cTnT)水準、及/或升高之pro-BNP水準、及/或升高之E/e'。在一些實施例中，肌凝蛋白抑制劑為瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，疾病為心臟疾病。
在一些實施例中，本揭露提供一種用於治療受試者之疾病之方法，其包含向有需要之該受試者投與治療有效量肌凝蛋白調節劑或抑制劑，其中該受試者具有正常或過度收縮性左心室射出分率(LVEF)。在一些實施例中，肌凝蛋白抑制劑為瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，疾病為心臟疾病。
在一些實施例中，本揭露提供一種用於治療受試者之疾病之方法，其包含向有需要之該受試者投與治療有效量肌凝蛋白調節劑或抑制劑，其中該受試者具有(1)升高之心臟肌鈣蛋白I (cTnI)或心臟肌鈣蛋白T (cTnT)水準、及/或(2)升高之pro-BNP水準、及/或(3)升高之E/e'、及/或(4)正常或過度收縮性左心室射出分率(LVEF)。在一些實施例中，肌凝蛋白抑制劑為瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，疾病為心臟疾病。
在一些實施例中，本揭露提供一種用於治療受試者之疾病之方法，其包含向有需要之該受試者投與治療有效量肌凝蛋白調節劑或抑制劑，其中該受試者罹患舒張期功能障礙、左心室肥大(LVH)、心絞痛、局部缺血、肥厚性心肌症(HCM)、限制性心肌症(RCM)或射出分率正常的心臟衰竭(HFpEF)；或其中該受試者罹患主動脈瓣膜狹窄、混合LV收縮期及舒張期功能障礙、自發性RV肥大、慢性腎臟疾病、主動脈瓣閉鎖不全、法洛氏四重症、二尖瓣狹窄或急性冠狀動脈症候群。在一些實施例中，肌凝蛋白抑制劑為瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，心絞痛為微血管心絞痛。在一些實施例中，LVH為惡性LVH。
在一些實施例中，本揭露提供一種用於治療受試者之疾病之方法，其包含向有需要之該受試者投與治療有效量肌凝蛋白調節劑或抑制劑，其中該受試者經診斷有HCM。在一些實施例中，HCM為阻塞性HCM。在一些實施例中，HCM為非阻塞性HCM。在一些實施例中，肌凝蛋白抑制劑為瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭露提供一種用於治療受試者之疾病之方法，其包含向有需要之該受試者投與治療有效量肌凝蛋白調節劑或抑制劑，其中該受試者經診斷有HFpEF。在一些實施例中，肌凝蛋白抑制劑為瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭露提供一種用於治療受試者之疾病之方法，其包含向有需要之該受試者投與治療有效量肌凝蛋白調節劑或抑制劑，其中該受試者罹患包含oHCM、nHCM、HFpEF、左心室肥大(LVH)或心絞痛之疾病，該方法包含以下步驟： 建議受試者測試是否具有升高之心臟肌鈣蛋白水準；及 若該受試者具有升高之心臟肌鈣蛋白水準，則向該受試者投與治療有效量肌凝蛋白調節劑或抑制劑。在一些實施例中，肌凝蛋白抑制劑為瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，所量測之心臟肌鈣蛋白為cTnI、cTnT、hs-cTnI或hs-cTnT。
在一些實施例中，該方法進一步包含以下步驟：建議受試者測試是否具有升高之NT-proBNP或BNP水準；隨後若觀察到升高之心臟肌鈣蛋白水準及升高之NT-proBNP或BNP水準，則投與肌凝蛋白調節劑或抑制劑。
在一些實施例中，該方法進一步包含以下步驟：建議受試者評估是否具有升高之E/e'；隨後若觀察到升高之心臟肌鈣蛋白水準及升高之E/e'，則投與肌凝蛋白調節劑或抑制劑。
在一些實施例中，升高之E/e'大於10。在一些實施例中，升高之E/e'大於13。在一些實施例中，升高之E/e'大於14。
在一些實施例中，該方法進一步包含以下步驟：建議受試者測試是否具有升高之NT-proBNP或BNP水準；隨後若觀察到(1)升高之NT-proBNP或BNP水準及(2)升高之E/e'，則投與肌凝蛋白調節劑或抑制劑。
在一些實施例中，該方法進一步包含以下步驟：建議受試者測試是否具有升高之心臟肌鈣蛋白水準(亦即，cTnI或cTnT)、及/或升高之NT-proBNP或BNP水準、及/或升高之E/e'；隨後若觀察到升高之心臟肌鈣蛋白、升高之NT-proBNP或BNP水準及/或升高之E/e'，則投與肌凝蛋白調節劑或抑制劑。
在一些實施例中，根據美國紐約心臟協會(New York Heart Association；NYHA)分類診斷受試者之疾病。在一些實施例中，治療包含以下步驟：在投與治療有效量肌凝蛋白調節劑或抑制劑之前及之後評定受試者之NYHA分類分數，其中在投與肌凝蛋白調節劑或抑制劑之後NYHA分數降低指示受試者之疾病程度減小。
在一些實施例中，治療包含以下步驟：投與肌凝蛋白調節劑或抑制劑直至受試者之NYHA分類自III類變成II類或自II類變成I類。在一些實施例中，肌凝蛋白抑制劑為瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，在投與治療有效量肌凝蛋白調節劑或抑制劑之後受試者之NYHA分類分數自III類降低至II類或自II類降低至I類。
在一些實施例中，根據堪薩斯市心肌症問卷(Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire；KCCQ)分數診斷受試者之疾病。
在一些實施例中，治療包含以下步驟：在投與治療有效量肌凝蛋白調節劑或抑制劑之前及之後確定受試者之KCCQ分數，其中在投與肌凝蛋白調節劑或抑制劑之後KCCQ分數增加指示受試者之疾病程度減小。
在一些實施例中，在投與治療有效量肌凝蛋白調節劑或抑制劑之前及之後評定受試者在運動期間的峰值耗氧量(VO2 )，其中在投與肌凝蛋白調節劑或抑制劑之後受試者之峰值耗氧量增加指示受試者之HCM或其至少一種症狀性組分或疾患之程度減小。在一些實施例中，在投與治療有效量肌凝蛋白調節劑或抑制劑之前及之後，評定受試者在運動期間的VE/VCO2 或VE/VCO2 斜率。在一些實施例中，肌凝蛋白抑制劑為瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，在投與治療有效量肌凝蛋白調節劑或抑制劑之後，受試者經歷pVO2 之改良。在一些實施例中，受試者經歷NYHA類別之改良。在一些實施例中，受試者經歷(i) pVO2 之至少1.5 mL/kg/min之改良及NYHA類別降低1或更多；或(ii) pVO2 之至少3.0 mL/kg/min之改良且NYHA類別無惡化。在一些實施例中，受試者經歷VE/VCO2 或VE/VCO2 斜率之改良。
在一些實施例中，受試者經歷主要心血管事件之風險降低。在一些實施例中，主要心血管事件選自由以下組成之群：死亡、因疾病惡化之住院及心肌梗塞。在一些實施例中，受試者經歷其心臟肌鈣蛋白及/或NT-proBNP或BNP水準之統計學顯著的降低。
在一些實施例中，患者已診斷為患有HCM且符合治療疾病的外科手術介入或經皮燒灼的條件。在一些實施例中，HCM為阻塞性HCM。在一些實施例中，HCM為非阻塞性HCM。
在一些實施例中，患者已診斷為患有HFpEF。
在一些實施例中，欲治療之受試者為兒童、青少年或成人。在一些實施例中，青少年為12-17歲。在一些實施例中，兒童為5-11歲。
在一些實施例中，本揭露提供一種降低罹患由心血管疾病引起之症狀之受試者之死亡率之方法，其包含向該受試者投與治療有效起始量肌凝蛋白調節劑或抑制劑以達成穩定的所要臨床狀態，接著投與肌凝蛋白調節劑或抑制劑之減少之劑量方案以維持或改良所要臨床狀態。在一些實施例中，該方法為治療心血管疾病之方法，其得到死亡率之降低。
在一些實施例中，由心血管疾病引起之症狀為呼吸急促、暈眩、胸痛、暈厥、疲勞或日常生活活動之限制。在一些實施例中，其中日常生活活動之限制選自由以下組成之群：個人護理、運動能力或進食之限制。在一些實施例中，心血管疾病選自由以下組成之群：oHCM、nHCM、HFpEF、LVH或心絞痛。在一些實施例中，肌凝蛋白抑制劑為瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，主要心血管事件選自由以下組成之群：死亡、因疾病惡化之住院及心肌梗塞。
在一些實施例中，該減少之每日劑量方案為維持受試者之瑪伐凱泰血漿水準所需的瑪伐凱泰之量的約1/3、1/4或1/5。在一些實施例中，其中瑪伐凱泰血漿水準在200至750 ng/mL之間。
在一些實施例中，減少之劑量方案為少於每天5 mg、每天4 mg或更少、每天3 mg或更少、每天2 mg或更少或每天1 mg或更少。在一些實施例中，瑪伐凱泰之起始治療有效量為約5 mg至約15 mg，且減少之劑量方案為每天少於每天5 mg瑪伐凱泰。
在一些實施例中，長期地向受試者投與減少之劑量方案。
在一些實施例中，本揭露提供一種在中隔減壓療法(septal reduction therapy；SRT)之後治療受試者之方法，其包含向該受試者投與肌凝蛋白調節劑或抑制劑之減少之劑量方案以在中隔減壓療法之後維持穩定的所要臨床狀態。在一些實施例中，肌凝蛋白抑制劑為瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，減少之劑量方案為達成50-350 ng/ml之間的血漿濃度的瑪伐凱泰之每日量或少於每天5 mg、每天4 mg或更少、每天3 mg或更少、每天2.5 mg或更少或每天1 mg或更少。
在一些實施例中，本揭露提供一種預防處於發展HCM或LVH之風險中的受試者之HCM或LVH之方法，其包含以下步驟：向有需要之處於風險中的受試者投與肌凝蛋白調節劑或抑制劑，其中該受試者具有升高之心臟肌鈣蛋白水準。在一些實施例中，處於風險中的受試者進一步具有升高之pro-BNP水準。在一些實施例中，肌凝蛋白抑制劑為瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭露提供一種預防處於發展HCM或LVH之風險中的受試者之HCM或LVH之方法，其包含以下步驟：向有需要之該受試者投與低劑量肌凝蛋白調節劑或抑制劑以完全或部分預防HCM或LVH之發展。在一些實施例中，長期投與肌凝蛋白調節劑或抑制劑。在一些實施例中，肌凝蛋白抑制劑為瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，欲治療之受試者為兒童、青少年或成人。在一些實施例中，受試者具有包含以下的HCM或LVH症狀：呼吸急促、暈眩、胸痛、暈厥、疲勞及日常生活活動之限制。
在一些實施例中，日常生活活動之限制選自由以下組成之群：個人護理、運動能力或進食之限制。在一些實施例中，肌凝蛋白調節劑或抑制劑之低劑量為此類肌凝蛋白抑制劑減少oHCM患者之LVOT梯度所需之量之1/3至1/5的量。在一些實施例中，肌凝蛋白抑制劑為瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，瑪伐凱泰之低劑量為少於每天5 mg或為維持瑪伐凱泰血漿濃度在50至350 ng/mL之間的量。在一些實施例中，瑪伐凱泰之低劑量為每天1 mg、2 mg、2.5 mg或3 mg。在一些實施例中，在發展HCM或LVH之早期階段向受試者投與肌凝蛋白調節劑或抑制劑之劑量方案。
在一些實施例中，本揭露提供一種在包含肌凝蛋白調節劑或抑制劑之治療之後減少受試者之與心輸出量減少相關的不良事件之方法，其包含以下步驟：向該受試者投與治療劑量β腎上腺素促效劑。在一些實施例中，肌凝蛋白抑制劑為瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，β腎上腺素促效劑為多保他命(dobutamine)或左西孟旦(levosimendan)。在一些實施例中，β腎上腺素促效劑之治療劑量為約5 µg/kg/min至約10 µg/kg/min多保他命輸注。在一些實施例中，β腎上腺素促效劑之治療劑量為在約30分鐘時期內輸注約0.2至約0.4 µmol/kg左西孟旦。
在一些實施例中，該方法進一步包含向該受試者投與靜脈內體積補充及/或動脈血管收縮劑。在一些實施例中，動脈血管收縮劑為腎上腺素促效劑。
在一些實施例中，該方法進一步包含：監測受試者之瑪伐凱泰血漿濃度；以及基於量測之血漿濃度，確定受試者已接受超治療劑量瑪伐凱泰。在一些實施例中，該方法進一步包含：監測LVEF及/或監測NT-proBNP；以及基於量測之LVEF及/或NT-proBNP，確定受試者已(或可能已)接受超治療劑量瑪伐凱泰。在一些實施例中，超治療劑量的瑪伐凱泰為使得受試者之瑪伐凱泰血漿濃度大於約1000 ng/mL的劑量的瑪伐凱泰。
在一些實施例中，本揭露提供一種用於用瑪伐凱泰治療受試者多於28週或多於48週之方法。(亦即，可包括更長期的給藥)。
在一些實施例中，本揭露提供一種用於治療受試者之疾病之方法，其包含向有需要之該受試者投與治療有效量肌凝蛋白調節劑或抑制劑，其中該受試者具有升高之心臟肌鈣蛋白水準及/或升高之E/e'，其中該心臟肌鈣蛋白為心臟肌鈣蛋白I (cTnI)或心臟肌鈣蛋白T (cTnT)。在一些實施例中，受試者進一步具有升高之NT-proBNP或BNP水準。在一些實施例中，受試者進一步具有升高之E/e'。
在一些實施例中，受試者具有正常或過度收縮性左心室射出分率(LVEF)。在一些實施例中，正常LVEF在52-74%之間，或在一些實施例中，在50-74%之間。
在一些實施例中，受試者罹患舒張期功能障礙、左心室肥大(LVH)、惡性LVH、心絞痛、局部缺血、肥厚性心肌症(HCM)、限制性心肌症(RCM)或射出分率正常的心臟衰竭(HFpEF)。
在一些實施例中，受試者罹患主動脈瓣膜狹窄、混合LV收縮期及舒張期功能障礙、自發性RV肥大、慢性腎臟疾病、主動脈瓣閉鎖不全、法洛氏四重症、二尖瓣狹窄或急性冠狀動脈症候群。
在一些實施例中，肌凝蛋白調節劑為肌凝蛋白抑制劑。在另外的實施例中，肌凝蛋白抑制劑為瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，受試者經歷主要心血管事件之風險降低，其中主要心血管事件選自由以下組成之群：死亡、因疾病惡化之住院及心肌梗塞。
在一些實施例中，受試者經歷其(a)心臟肌鈣蛋白及/或(b) NT-proBNP或BNP水準之統計學顯著的降低。
在一些實施例中，本揭露提供一種用於治療受試者之疾病之方法，其包含向有需要之該受試者投與治療有效量肌凝蛋白調節劑或抑制劑，其中該受試者罹患包含oHCM、nHCM、HFpEF、舒張期功能障礙、左心室肥大(LVH)、惡性LVH、局部缺血或心絞痛之疾病，該方法包含以下步驟：建議該受試者測試是否具有升高之心臟肌鈣蛋白水準及/或升高之E/e'；以及若該受試者具有升高之心臟肌鈣蛋白水準及/或升高之E/e'，則向該受試者投與治療有效量肌凝蛋白調節劑或抑制劑。
在一些實施例中，量測之心臟肌鈣蛋白為cTnI或cTnT。在一些實施例中，該方法進一步包含以下步驟：建議受試者測試是否具有升高之E/e'；隨後若觀察到升高之心臟肌鈣蛋白水準及升高之E/e'，則投與肌凝蛋白調節劑或抑制劑。
在一些實施例中，該方法進一步包含以下步驟：建議受試者評估是否具有升高之NT-proBNP或BNP；隨後若觀察到升高之心臟肌鈣蛋白水準、升高之NT-proBNP或BNP水準及升高之E/e'，則投與肌凝蛋白調節劑或抑制劑。
在一些實施例中，該方法進一步包括在投與治療有效量肌凝蛋白調節劑或抑制劑之前及之後，評定受試者在運動期間的峰值耗氧量pVO2及/或VE/VCO2 或VE/VCO2 斜率。在一些實施例中，受試者之峰值耗氧量(pVO2)增加。在一些實施例中，受試者之VE/VCO2 或VE/VCO2 斜率改良。在一些實施例中，疾病為HFpEF、阻塞性HCM、非阻塞性HCM。
在一些實施例中，受試者經歷主要心血管事件之風險降低，例如，其中主要心血管事件選自由以下組成之群：死亡、因疾病惡化之住院及心肌梗塞。在一些實施例中，受試者經歷其心臟肌鈣蛋白及/或NT-proBNP或BNP之一或多個水準之統計學顯著的降低。
在一些實施例中，本揭露提供在投與治療有效量肌凝蛋白調節劑或抑制劑之後，受試者經歷pVO2 之改良及任選地NYHA類別之改良，例如：(i) pVO2 之至少1.5 mL/kg/min之改良及NYHA類別降低1或更多；或(ii) pVO2 之至少3.0 mL/kg/min之改良且NYHA類別無惡化。
在一些實施例中，本揭露提供一種向罹患HFpEF之受試者投與瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽之方法，其包含：量測受試者之第一NT-proBNP或BNP水準；在第一治療期期間向受試者投與第一劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽；量測受試者之第二NT-proBNP或BNP水準；若第二NT-proBNP或BNP水準不比第一NT-proBNP或BNP水準少至少15-75%，則在第二治療期期間投與大於第一劑量的第二劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽；以及若第二NT-proBNP或BNP水準比第一NT-proBNP或BNP水準少至少15-75%，則在第二治療期期間投與第一劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該方法進一步包含：若第二NT-proBNP或BNP水準不比第一NT-proBNP或BNP水準少至少40-60%，則在第二治療期期間投與大於第一劑量的第二劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽；以及若第二NT-proBNP或BNP水準比第一NT-proBNP或BNP水準少至少40-60%，則在第二治療期期間投與第一劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽；或 若第二NT-proBNP或BNP水準不比第一NT-proBNP或BNP水準少至少50%，則在第二治療期期間投與大於第一劑量的第二劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽；以及若第二NT-proBNP或BNP水準比第一NT-proBNP或BNP水準少至少50%，則在第二治療期期間投與第一劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，第一NT-proBNP或BNP水準為升高之水準。
在一些實施例中，該方法進一步包含：量測受試者之第一LVEF；以及在第一LVEF之後且在第一治療期開始之後量測受試者之第二LVEF。在一些實施例中，該方法進一步包含在第一治療期結束時、在第一治療期之後或在第一治療期結束之前四週內量測第二LVEF。
在一些實施例中，若第二NT-proBNP或BNP水準不比第一NT-proBNP或BNP水準少至少15-75%且第二LVEF不比第一LVEF少至少10-20%，則在第二治療期期間投與大於第一劑量的第二劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽；以及若第二NT-proBNP或BNP水準比第一NT-proBNP或BNP水準少至少15-75%或第二LVEF比第一LVEF少至少10-20%，則在第二治療期期間投與第一劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽；或 若第二NT-proBNP或BNP水準不比第一NT-proBNP或BNP水準少至少40-60%且第二LVEF不比第一LVEF少至少10-20%，則在第二治療期期間投與大於第一劑量的第二劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽；以及若第二NT-proBNP或BNP水準比第一NT-proBNP或BNP水準少至少40-60%或第二LVEF比第一LVEF少至少10-20%，則在第二治療期期間投與第一劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽，或 若第二NT-proBNP或BNP水準不比第一NT-proBNP或BNP水準少至少50%且第二LVEF不比第一LVEF少至少15%，則在第二治療期期間投與大於第一劑量的第二劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽；以及若第二NT-proBNP或BNP水準比第一NT-proBNP或BNP水準少至少50%或第二LVEF比第一LVEF少至少15%，則在第二治療期期間投與第一劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，在第一治療期之前量測第一NT-proBNP或BNP水準。在一些實施例中，在第一治療期之前即刻或在第一治療期之前兩週內量測第一NT-proBNP或BNP水準。在一些實施例中，在第一治療期期間量測第二NT-proBNP或BNP水準。在一些實施例中，在第一治療期結束時或在第一治療期結束的四週內量測第二NT-proBNP或BNP水準。
在一些實施例中，本揭露提供一種向罹患HFpEF之受試者投與瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽之方法，其包含： 量測受試者之第一心臟肌鈣蛋白水準； 在第一治療期期間向受試者投與第一劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽； 量測受試者之第二心臟肌鈣蛋白水準； 若第二心臟肌鈣蛋白不比第一心臟肌鈣蛋白水準少至少10-50%，則在第二治療期期間投與大於第一劑量的第二劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽；且 若第二心臟肌鈣蛋白比第一心臟肌鈣蛋白水準少至少10-50%，則在第二治療期期間投與第一劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該方法進一步包含： 若第二心臟肌鈣蛋白不比第一心臟肌鈣蛋白水準少至少20-40%，則在第二治療期期間投與大於第一劑量的第二劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽；且 若第二心臟肌鈣蛋白比第一心臟肌鈣蛋白水準少至少20-40%，則在第二治療期期間投與第一劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該方法進一步包含： 若第二心臟肌鈣蛋白不比第一心臟肌鈣蛋白水準少至少30%，則在第二治療期期間投與大於第一劑量的第二劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽；且 若第二心臟肌鈣蛋白比第一心臟肌鈣蛋白水準少至少30%，則在第二治療期期間投與第一劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該方法進一步包含：量測受試者之第一LVEF；以及在第一LVEF之後且在第一治療期開始之後量測受試者之第二LVEF。在一些實施例中，該方法進一步包含在第一治療期結束時、在第一治療期之後或在第一治療期結束之前兩週內量測第二LVEF。
在一些實施例中，若第二心臟肌鈣蛋白水準不比第一心臟肌鈣蛋白水準少至少10-50%且第二LVEF不比第一LVEF少至少10-20%，則在第二治療期期間投與大於第一劑量的第二劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽；以及若第二心臟肌鈣蛋白水準比第一心臟肌鈣蛋白水準少至少10-50%或第二LVEF比第一LVEF少至少10-20%，則在第二治療期期間投與第一劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽，或 若第二心臟肌鈣蛋白水準不比第一心臟肌鈣蛋白水準少至少20-40%且第二LVEF不比第一LVEF少至少10-20%，則在第二治療期期間投與大於第一劑量的第二劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽；以及若第二心臟肌鈣蛋白水準比第一心臟肌鈣蛋白水準少至少20-40%或第二LVEF比第一LVEF少至少10-20%，則在第二治療期期間投與第一劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽，或 若第二心臟肌鈣蛋白水準不比第一心臟肌鈣蛋白水準少至少30%且第二LVEF不比第一LVEF少至少15%，則在第二治療期期間投與大於第一劑量的第二劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽；以及若第二心臟肌鈣蛋白水準比第一心臟肌鈣蛋白水準少至少30%或第二LVEF比第一LVEF少至少15%，則在第二治療期期間投與第一劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該方法進一步包含：量測受試者之第一NT-proBNP或BNP水準；以及在第一NT-proBNP或BNP水準之後且在第一治療期開始之後量測受試者之第二NT-proBNP或BNP水準。在一些實施例中，在第一治療期結束時、在第一治療期之後或在第一治療期結束之前的四週內量測第二NT-proBNP或BNP水準。
在一些實施例中，該方法進一步包含：若第二心臟肌鈣蛋白水準不比第一心臟肌鈣蛋白水準少至少10-50%且第二NT-proBNP或BNP水準不比第一NT-proBNP或BNP水準多多於20-60%，則在第二治療期期間投與大於第一劑量的第二劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽；以及其中若第二心臟肌鈣蛋白水準比第一心臟肌鈣蛋白水準少至少10-50%或第二NT-proBNP或BNP水準比第一NT-proBNP或BNP水準多多於20-60%，則在第二治療期期間投與第一劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽，或 若第二心臟肌鈣蛋白水準不比第一心臟肌鈣蛋白水準少至少20-40%且第二NT-proBNP或BNP水準不比第一NT-proBNP或BNP水準多多於40-55%，則在第二治療期期間投與大於第一劑量的第二劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽；以及若第二心臟肌鈣蛋白水準比第一心臟肌鈣蛋白水準少至少20-40%或第二NT-proBNP或BNP水準比第一NT-proBNP或BNP水準多多於40-55%，則在第二治療期期間投與第一劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽，或 若第二心臟肌鈣蛋白不比第一心臟肌鈣蛋白水準少至少30%且第二NT-proBNP或BNP水準不比第一NT-proBNP或BNP水準多多於50%，則在第二治療期期間投與大於第一劑量的第二劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽；且若第二心臟肌鈣蛋白比第一心臟肌鈣蛋白水準少至少30%或第二NT-proBNP或BNP水準比第一NT-proBNP或BNP水準多多於50%，則在第二治療期期間投與第一劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，在第一治療期之前量測第一心臟肌鈣蛋白水準。在一些實施例中，在第一治療期之前即刻或在第一治療期之前兩週內量測第一心臟肌鈣蛋白水準。在一些實施例中，在第一治療期期間量測第二心臟肌鈣蛋白水準。在一些實施例中，在第一治療期結束時或在第一治療期結束的四週內量測第二心臟肌鈣蛋白水準。
在一些實施例中，第一劑量為約1 mg至約5 mg。在一些實施例中，第一劑量為約2.5 mg。在一些實施例中，第二劑量為約2.5 mg至約10 mg。在一些實施例中，第二劑量為5 mg。在一些實施例中，第二劑量為第一劑量的約1.5倍至約3倍。在一些實施例中，第二劑量為第一劑量的約兩倍。
在一些實施例中，在第一治療期期間每日投與第一劑量。在一些實施例中，第一治療期為至少兩週、至少四週、至少六週、至少八週、至少十週、至少十二週、4-20週、10-16週或約14週。在一些實施例中，在第二治療期期間每日投與第二劑量。在一些實施例中，第二治療期為至少兩週、至少四週、至少六週、至少八週、至少十週或至少十二週。
在一些實施例中，受試者具有如以下一或多者展示之心臟衰竭之先前客觀證據： 先前因心臟衰竭住院，放射線攝影證據顯示肺充血； 靜態或運動時具有升高之左心室舒張末期壓力或肺毛細血管楔壓； 升高之NT-proBNP或BNP水準；及 心臟超音波證據顯示中位E/e'比率≥15或左心房腫大，以及長期環利尿劑治療。
在一些實施例中，心臟肌鈣蛋白為心臟肌鈣蛋白I (cTnI)或心臟肌鈣蛋白T (cTnT)、高敏感性cTnI (hs-cTnI)。在一些實施方案中，升高之肌鈣蛋白水準高於正常值上限(ULN)。在一些實施例中，對於cTnT，ULN為約0.014 ng/mL。在一些實施例中，對於cTnI，ULN為約47 pg/mL。
在一些實施例中，升高之E/e'大於10。在一些實施例中，E/e'為平均E/e'。在一些實施例中，升高之E/e'大於13。在一些實施例中，升高之E/e'大於14。
在一些實施例中，升高之BNP大於35 pg/mL。在一些實施例中，升高之NT-proBNP大於125 pg/mL。在一些實施例中，升高之NT-proBNP大於250 pg/mL。在一些實施例中，升高之NT-proBNP大於300 pg/mL。在一些實施例中，升高之T-proBNP大於450 pg/mL。在一些實施例中，受試者為74歲或年紀更小，NT-proBNP大於125 pg/mL。在一些實施例中，受試者為75歲或年紀更大，NT-proBNP大於125 pg/mL。
在一些實施例中，受試者罹患舒張期功能障礙、升高之填充壓力、升高之左心室填充壓力、左心房腫大、正常的收縮期功能或過度的收縮期收縮力。
在一些實施例中，受試者罹患左心室肥大(LVH)、惡性LVH、心絞痛、局部缺血、肥厚性心肌症(HCM)或限制性心肌症(RCM)。
在一些實施例中，受試者罹患射出分率正常的心臟衰竭(HFpEF)。
在一些實施例中，受試者罹患呼吸急促、疲勞、心悸(心房震顫)、胸痛及不適、暈眩、暈厥、心悸、日常生活活動之限制或水腫。
在一些實施例中，受試者罹患心肌舒張期功能障礙、升高之LV填充壓力、左心室壁肥大、左心房腫大、正常或過度的收縮力、心肌損傷及纖維化或異常的心肌能量。
在一些實施例中，受試者罹患減少之運動耐力、疲勞、疲乏、增加之運動後恢復時間、踝部腫脹。
在一些實施例中，受試者具有正常或過度收縮性左心室射出分率(LVEF)。在一些實施例中，正常LVEF在50-74%或52-74%之間。
在一些實施例中，肌凝蛋白抑制劑為瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，受試者經歷主要心血管事件之風險降低，例如，其中主要心血管事件選自由以下組成之群：死亡、因疾病惡化之住院及心肌梗塞。
在一些實施例中，本揭露提供一種用於治療受試者之疾病之方法，其包含向有需要之該受試者投與治療有效量肌凝蛋白抑制劑，其中該受試者具有大於52之LVEF以及升高之心臟肌鈣蛋白水準、升高之NT-proBNP或BNP及升高之E/e'中之一或多者。在一些實施例中，疾病為心臟疾病。
在一些實施例中，受試者具有正常的收縮期功能或者正常或過度的收縮期收縮力。在一些實施例中，用肌凝蛋白調節劑或抑制劑治療疾病導致受試者經歷整體縱向應變(global longitudinal strain)之減小。在一些實施例中，受試者患有舒張期功能障礙。
在一些實施例中，用肌凝蛋白調節劑或抑制劑治療疾病導致受試者經歷左心室填充壓力之減小。在一些實施例中，減小之特徵在於平均E/e'之改良。在一些實施例中，受試者患有左心室肥大或左心房大小腫大。在一些實施例中，受試者患有輕度左心室肥大。
在一些實施例中，用肌凝蛋白調節劑或抑制劑治療疾病導致受試者經歷左心室質量、左心室壁厚度、心室間中隔厚度或左心室中隔厚度減少。在一些實施例中，肌凝蛋白抑制劑為瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，治療有效量為約2.5 mg至約15 mg。在一些實施例中，治療有效量為每天約2.5 mg至約5 mg。在一些實施例中，治療有效量為每天約5 mg至約7.5 mg。在一些實施例中，治療有效量為每天約7.5 mg至約15 mg。
在一些實施例中，受試者具有大於50%之LVEF以及升高之心臟肌鈣蛋白水準、升高之NT-proBNP或BNP及升高之E/e'中之一或多者，其中心臟肌鈣蛋白為心臟肌鈣蛋白T (cTnT)、及/或心臟cTnI、及/或高敏感性cTnI (hs-cTnI)，其中升高之E/e'大於10或13，或其中E/e'為平均E/e'，其中BNP大於35 pg/mL，其中NT-proBNP大於125 pg/mL或其中NT-proBNP大於200或300 pg/mL。
在一些實施例中，本揭露提供一種用於藉由心臟超音波檢查(ECHO)、磁共振造影(MRI)、電腦斷層造影(CT)掃描或心臟導管來量測心臟疾病之方法。
本文亦揭示一種治療罹患oHCM之受試者之方法，其包含向受試者投與肌凝蛋白調節劑，其中受試者符合中隔減壓療法(SRT)的條件。
在一些實施例中，治療包含向受試者投與治療有效量肌凝蛋白調節劑。
在一些實施例中，治療減小受試者將經歷SRT的可能性。在一些實施例中，治療縮短受試者將經歷SRT的短期可能性。在一些實施例中，治療消除受試者經歷SRT的需要。
在一些實施例中，治療導致心室間中隔(IVS)壁厚度之減小。在一些實施例中，治療導致IVS壁厚度減小至少1 mm、至少2 mm、至少3 mm、至少4 mm或至少5 mm。在一些實施例中，相對於接受治療之前的心室間中隔(IVS)厚度，治療使IVS壁厚度減小。在一些實施例中，在投與肌凝蛋白調節劑之前，受試者之心室間中隔(IVS)壁厚度≥ 13 mm且具有HCM家族病史。在一些實施例中，在投與肌凝蛋白調節劑之前，受試者之心室間中隔(IVS)壁厚度≥ 15 mm。
在一些實施例中，在治療之前，受試者患有呼吸困難或胸痛。
在一些實施例中，在治療之前，受試者經診斷有III或IV類NYHA、或II類NYHA伴運動性症狀。在一些實施例中，運動性症狀為運動誘導之暈厥或先兆暈厥。
在一些實施例中，在治療之前，受試者具有與中隔肥大有關的≥ 50 mmHg之靜態或激發(provocation)時動態LVOT梯度。在一些實施例中，在Valsalva操作或運動期間確定激發。
在一些實施例中，在治療之前，受試者之LVEF ≥ 60%。
在一些實施例中，治療導致NYHA類別之改良。在一些實施例中，NYHA III類改良至II類，或NYHA II類改良至I類。在一些實施例中，治療導致KCCQ之改良。
在一些實施例中，肌凝蛋白調節劑為肌凝蛋白抑制劑。
在一些實施例中，肌凝蛋白抑制劑為瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽之治療有效量為約2.5 mg至約15 mg。在一些實施例中，治療有效量為每天約5 mg至約7.5 mg或每天約7.5 mg至約15 mg。在一些實施例中，治療有效量為每天約5 mg。在一些實施例中，投與治療有效量每天一次，達16週或更長時間。在一些實施例中，投與治療有效量每天一次，達32週或更長時間。在一些實施例中，投與治療有效量每天一次，達96週或更長時間。在一些實施例中，瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽之治療有效量為每天5 mg，達16週或更長時間。
在一些實施例中，視情況在第4週、第8週、第12週或第16週對受試者進行評估以實現劑量調整。在一些實施例中，瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽之治療有效量為每天5 mg，達32週或更長時間。在一些實施例中，視情況在第4週、第8週、第12週或第16週、第20週、第24週、第28週或第32週對受試者進行評估以實現劑量調整。
在一些實施例中，瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽之治療有效量為每天5 mg，達96週或更長時間。在一些實施例中，視情況在第4週、第8週、第12週或第16週、第20週、第24週、第28週或第32週、第44週、第56週、第68週、第80週、第92週、第104週、第116週或第128週對受試者進行評估以實現劑量調整。
在一些實施例中，各劑量調整包含將劑量減少至每天2.5 mg或1 mg。在一些實施例中，各劑量調整包含將劑量增加至每天7.5 mg或15 mg。
在一些實施例中，劑量調整之評估包含評定以下任一或多者：生命徵象、體重、NYHA功能分類、不良事件、合併用藥、體格檢查、KCCQ、靜態Valsalva、經胸心臟超音波、經胸心臟超音波檢查、運動後、加速計、霍特監測器應用、單12導程ECG、PK樣品、血液化學及凝固、心臟生物標記物或探索性生物標記物。
在一些實施例中，評估包含評定一或多種心臟生物標記物。在一些實施例中，該一或多種心臟標記物包含NT-proBNP或BNP。在一些實施例中，該一或多種心臟標記物包含心臟肌鈣蛋白。在一些實施例中，心臟肌鈣蛋白為心臟肌鈣蛋白I (cTnI)或高敏感性cTnI (hs-cTnI)。在一些實施例中，心臟肌鈣蛋白為心臟肌鈣蛋白T (cTnT)或高敏感性cTnT (hs-cTnT)。
在一些實施例中，生命徵象包含體溫、心率(HR)、呼吸速率或血壓。
在一些實施例中，評估包含分析受試者之LVOT梯度、左心室射出分率(LVEF)、左心室(LV)填充壓力或左心房大小。
在一些實施例中，評估包含評定用瑪伐凱泰治療之受試者與用安慰劑治療之受試者相比自基線至第16週的變化。在一些實施例中，評估包含評定用瑪伐凱泰治療之受試者自基線至第16週的變化與自基線至第32週的變化之比較。在一些實施例中，評估包含評定用瑪伐凱泰治療之受試者與第1週至第16週用安慰劑治療然後第17週至第32週用瑪伐凱泰治療之受試者相比自基線至第32週的變化。
在一些實施例中，評估欲評定受試者之NYHA功能分類、KCCQ-23分數、NT-proBNP或BNP、心臟肌鈣蛋白或LVOT梯度之變化。在一些實施例中，心臟肌鈣蛋白為心臟肌鈣蛋白I (cTnI)或高敏感性cTnI (hs-cTnI)。在一些實施例中，心臟肌鈣蛋白為心臟肌鈣蛋白T (cTnT)或高敏感性cTnT (hs-cTnT)。
在一些實施例中，評估包含分析LVOT梯度及/或LVEF。在一些實施例中，該方法包含若受試者之LVOT梯度大於30 mmHg且受試者之LVEF大於或等於50%，則增加瑪伐凱泰之劑量。
在一些實施例中，在第16週、第32週、第80週及/或第128週重新評估受試者之SRT資格。在一些實施例中，評估顯示如請求項1-33中任一項之方法減少受試者對SRT之需要。在一些實施例中，評估顯示如請求項1-33中任一項之方法消除受試者對SRT之需要。
在一些實施例中，受試者對於oHCM之標準照護治療為頑固性的。「頑固性」係指受試者之疾病(在這種情況下為oHCM)對治療無反應。在一個實施例中，若受試者在治療之後仍保持症狀性(例如，NYHA III或IV類)且具有大於或等於50 mmHg之LVOT梯度，則該受試者為頑固性的。「標準照護」治療係指在醫學領域中通常由醫學專業人員使用並接受的疾病(在這種情況下為oHCM)之治療。在一個實施例中，oHCM之標準照護包含投與β阻斷劑、鈣離子通道阻斷劑、待索匹拉邁(disopyramide)或其任何組合。在一些實施例中，受試者對於用β阻斷劑、鈣離子通道阻斷劑、待索匹拉邁或其任何組合治療oHCM為頑固性的。在一些實施例中，在用肌凝蛋白抑制劑或瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽治療之前，受試者達到其用標準照護oHCM療法之最大耐受醫學治療並保持症狀性NYHA III或IV類以及大於或等於50 mmHg之LVOT梯度。在一些實施例中，在用肌凝蛋白抑制劑或瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽治療之前，受試者達到其用β阻斷劑、鈣離子通道阻斷劑及/或待索匹拉邁之最大耐受醫學治療並保持症狀性NYHA III或IV類以及大於或等於50 mmHg之LVOT梯度。
在一些實施例中，受試者在用肌凝蛋白抑制劑或瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽治療之時程期間接受包含oHCM之標準照護治療之輔助療法。在一些實施例中，受試者在用肌凝蛋白抑制劑或瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽治療之時程期間接受包含β阻斷劑、鈣離子通道阻斷劑、待索匹拉邁或其任何組合之輔助療法。
在一些實施例中，將待治療以降低SRT之可能性的患有oHCM之受試者分類為NYHA IV類。在一些實施例中，oHCM為症狀性oHCM。在一些實施例中，將待治療以降低SRT之可能性的患有HCM之受試者滿足實例6之納入標準及排除標準。
在一些實施例中，本文提供一種治療或減輕經診斷有症狀性阻塞性HCM之患者之呼吸急促之方法，該方法包含向該患者投與治療有效量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽每天一次，達多於二十一週。
在一些實施例中，藉由患者報告問卷量測呼吸急促。
在一些實施例中，問卷包含二或更多個關於患者之呼吸急促症狀之問題。
在一些實施例中，問卷為HCMSQ-SoB。
在一些實施例中，治療有效量為每天約2.5 mg至約15 mg。
在一些實施例中，投與瑪伐凱泰達至少三十週。
在一些實施例中，患者之LVEF＞50%。
在一些實施例中，治療有效量導致患者之谷瑪伐凱泰血漿濃度為約350至約700 ng/mL。
在一些實施例中，治療有效量導致患者之運動後LVOT梯度小於約50 mmHg或小於約30 mmHg。
在一些實施例中，本文提供一種增加經診斷有症狀性阻塞性HCM之患者之生活品質之方法，該方法包含向該患者投與治療有效量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽達至少三十週，其中藉由相對於用瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽治療之前的患者之KCCQ分數之至少六個點之改良來量測患者之生活品質之改良。
在一些實施例中，KCCQ分數係基於使用KCCQ-CSS、KCCQ-OSS或KCCQ-TSS中任一者或全部。
在一些實施例中，另外藉由呼吸急促之改良來量測生活品質之改良。
在一些實施例中，藉由包含二或更多個問題的問卷來確定呼吸急促之改良。
在一些實施例中，藉由HCMSQ-SoB分數確定呼吸急促之改良。
在一些實施例中，患者達成KCCQ分數之六個點之改良。
在一些實施例中，治療有效量為每天約2.5 mg至約15 mg。
在一些實施例中，患者之LVEF＞50%。
在一些實施例中，治療有效量導致患者之谷瑪伐凱泰血漿濃度為約350至約700 ng/mL。
在一些實施例中，治療有效量導致患者之運動後LVOT梯度小於約30 mmHg或小於約50 mmHg。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之症狀性阻塞性HCM之方法，其包含： 向該患者投與起始劑量為每天約2.5至約5 mg的瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽；以及 將該起始劑量調定(titrating)至每天約2.5至約15 mg之第二劑量； 其中該患者達成以下中之一或多者： ● 峰值耗氧量(pVO2)之至少1.5 mL/kg/min之改良及NYHA功能分類之一或多個類別之降低； ● pVO2之3.0 mL/kg/min或更多之改良且NYHA功能類別未惡化； ● 運動後LVOT峰值LVOT梯度之改良； ● NYHA功能類別之至少1類改良； ● pVO2之改良； ● KCCQ分數之改良； ● HCMSQ分數之改良； ● 運動後LVOT峰值LVOT梯度＜ 50 mmHg； ● 運動後LVOT峰值LVOT梯度＜ 30 mmHg； ● NT-proBNP水準之改良；以及 ● hs-cTnI水準之改良； 在一些實施例中，患者達成以下中之一或多者： ● EuroQol五維5水準問卷分數之改良； ● 工作效率及活動受損問卷(Work Productivity and Activity Impairment questionnaire)分數之改良； ● 改變之患者整體印象及嚴重性之患者整體印象分數之改良； ● 每日步數及其他加速計參數之改良。
在一些實施例中，包含調定起始劑量以達成患者之約350至約700 ng/mL之穀瑪伐凱泰血漿濃度。
在一些實施例中，包含調定起始劑量以達成患者之約350至約700 ng/mL之穀瑪伐凱泰血漿濃度以及患者之小於約30 mmHg之Valsalva LVOT梯度。
在一些實施例中，起始劑量為每天2.5或5 mg。
在一些實施例中，第二劑量為每天2.5、5、10或15 mg。
在一些實施例中，每天投與瑪伐凱泰達至少約30週。
在一些實施例中，待治療之患者具有：(a)分類為NYHA II或NYHA III之oHCM；(b)如在靜態時、Valsalva操作之後或運動後藉由心臟超音波所評定，＞ 50 mmHG之LVOT峰值梯度；以及(c) ＞ 55%之LVEF。
在一些實施例中，患者滿足實例7之表7.0中所列出之納入及/或排除標準。
在一些實施例中，將起始劑量調定至每天約2.5至約15 mg之第二劑量包含若患者之Valsalva LVOT梯度小於20 mmHg，則將起始劑量調定至每天2.5 mg之第二劑量。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之症狀性阻塞性HCM之方法，其包含： 向該患者投與起始劑量為每天約2.5至約5 mg的瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽； 將該起始劑量調定至每天約2.5至約15 mg之第二劑量以達成該患者之小於約30 mmHg之Valsalva LVOT梯度； 其中該患者達成以下中之一或多者： ● 峰值耗氧量(pVO2)之至少1.5 mL/kg/min之改良及NYHA功能分類之一或多個類別之降低； ● pVO2之3.0 mL/kg/min或更多之改良且NYHA功能類別未惡化； ● 運動後LVOT峰值LVOT梯度之改良； ● NYHA功能類別之至少1類改良； ● pVO2之改良； ● KCCQ分數之改良； ● HCMSQ分數之改良； ● 運動後LVOT峰值LVOT梯度 ＜ 50 mmHg； ● 運動後LVOT峰值LVOT梯度＜ 30 mmHg； ● NT-proBNP水準之改良； ● hs-cTnI水準之改良； 在一些實施例中，患者達成以下中之一或多者： ● EuroQol五維5水準問卷分數之改良； ● 工作效率及活動受損問卷分數之改良； ● 改變之患者整體印象及嚴重性之患者整體印象分數之改良； ● 每日步數及其他加速計參數之改良。
在一些實施例中，包含調定起始劑量以達成患者之小於約30 mmHg之Valsalva LVOT梯度及患者之約350至約700 ng/mL之穀瑪伐凱泰血漿濃度。
在一些實施例中，起始劑量為每天2.5或5 mg。
在一些實施例中，第二劑量為每天2.5、5、10或15 mg。
在一些實施例中，每天投與瑪伐凱泰達至少約30週。
在一些實施例中，待治療之患者滿足實例7之表7.0之納入標準。在一些實施例中，待治療之患者滿足實例7之表7.0之排除標準。
在一些實施例中，將起始劑量調定至每天約2.5至約15 mg之第二劑量包含若患者之Valsalva LVOT梯度小於20 mmHg，則將起始劑量調定至每天2.5 mg之第二劑量。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之HCM之方法，其包含以下步驟： (a) 向該患者投與治療有效量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽每天一次； (b) 當患者之射出分率降低至低於臨限射出分率，則暫時中斷投與瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽；以及 (c) 恢復向患者投與治療有效量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽每天一次。
在一些實施例中，臨限射出分率為50%、52%或55%。在一些實施例中，臨限射出分率為50%。
在一些實施例中，該方法之步驟(b)進一步包含當患者之射出分率降低至低於臨限射出分率時，暫時中斷投與瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽達約1至約8週之時間段。在一些實施例中，該方法之步驟(b)進一步包含當患者之射出分率降低至低於臨限射出分率時，暫時中斷投與瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽達約2至約4週之時間段。在一些實施例中，該方法之步驟(b)進一步包含暫時中斷投與瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽，直至LVEF返回至正常範圍，例如高於50%。
在一些實施例中，該方法之步驟(c)包含恢復向患者投與治療有效量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽每天一次，達至少約4週。在一些實施例中，在較低劑量下恢復投與。在一些實施例中，在接受10 mg日劑量最少12週之後尚未達成所要臨床改良的HCM患者，若LVEF＞60%，則將劑量增加至15 mg。
在一些實施例中，治療有效量為每天約2.5 mg至約15 mg。
在一些實施例中，治療有效量導致患者之谷瑪伐凱泰血漿濃度為約350至約700 ng/mL。
在一些實施例中，治療有效量導致患者之Valsalva LVOT梯度小於約30 mmHg。
在一些實施例中，在根據步驟(c)之恢復投與之後，患者達成以下中之一或多者： ● 峰值耗氧量(pVO2)之至少1.5 mL/kg/min之改良及NYHA功能分類之一或多個類別之降低； ● pVO2之3.0 mL/kg/min或更多之改良且NYHA功能類別未惡化； ● 運動後LVOT峰值LVOT梯度之改良； ● NYHA功能類別之至少1類改良； ● pVO2之改良； ● KCCQ分數之改良； ● HCMSQ分數之改良； ● 運動後LVOT峰值LVOT梯度＜ 50 mmHg； ● 運動後LVOT峰值LVOT梯度＜ 30 mmHg； ● NT-proBNP水準之改良； ● hs-cTnI水準之改良； 在一些實施例中，患者達成以下中之一或多者： ● EuroQol五維5水準問卷分數之改良； ● 工作效率及活動受損問卷分數之改良； ● 改變之患者整體印象及嚴重性之患者整體印象分數之改良； ● 每日步數及其他加速計參數之改良。
在一些實施例中，患者達成運動後LVOT峰值LVOT梯度之改良及NYHA功能類別之至少1類改良。
在一些實施例中，患者達成＜ 50 mmHg之運動後LVOT峰值LVOT梯度及NYHA功能類別之至少1類改良。
在一些實施例中，患者達成＜ 30 mmHg之運動後LVOT峰值LVOT梯度及NYHA功能類別之至少1類改良。
本文亦揭示一種治療有需要之患者之症狀性oHCM之方法，其包含： 向該患者投與每天5 mg之起始劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽之達至少4週； 用Valsalva操作評定該患者之LVOT梯度以確定第一Valsalva梯度； 當該第一Valsalva梯度小於20 mmHg時，將瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽之劑量減少至每天2.5 mg； 繼續投與瑪伐凱泰或其醫藥學上可接觸之鹽； 用Valsalva操作評定該患者之LVOT梯度以確定第二Valsalva梯度；及 當該第二Valsalva梯度大於30 mmHg時，將劑量自每天2.5 mg增加至5 mg或自每天5 mg增加至10 mg。
在一些實施例中，在投與約4-6週之後量測第一Valsalva梯度。在一些實施例中，在投與約12週之後量測第二Valsalva梯度。
在一些實施例中，該方法進一步包含在投與之前評定患者之LVEF，其中當LVEF大於或等於55%時，開始投與起始劑量。
在一些實施例中，該方法進一步包含：在投與期間評定患者之LVEF；及當患者之LVEF小於50%時暫時中斷投與。
在一些實施例中，中斷投與2-4週或直至LVEF返回至大於或等於50%。
在一些實施例中，當第二Valsalva梯度大於30 mmHg且患者具有大於或等於55%之LVEF時，將劑量自每天2.5 mg增加至5 mg或自每天5 mg增加至10 mg。
在一些實施例中，該方法進一步包含：用Valsalva操作評定患者之LVOT梯度以確定第三Valsalva梯度；及當第三Valsalva梯度大於30 mg時，將劑量自每天2.5 mg增加至5 mg、自每天5 mg增加至10 mg或自每天10 mg增加至15 mg。
在一些實施例中，當第三Valsalva梯度大於30 mmHg且患者具有大於或等於55%之LVEF時，將劑量自每天2.5 mg增加至5 mg、自每天5 mg增加至10 mg或自每天10 mg增加至15 mg。
相關申請案之交互參照
本申請案主張2019年11月10日提交之美國臨時申請案第62/933,517號、2019年11月11日提交之美國臨時申請案第62/933,970號、2019年11月15日提交之美國臨時申請案第62/935,922號、2020年3月29日提交之美國臨時申請案第63/001,473號、2020年3月30日提交之美國臨時申請案第63/002,302號、2020年4月7日提交之美國臨時申請案第63/006,701號、2020年5月10日提交之美國臨時申請案第63/022,573號、2020年7月30日提交之美國臨時申請案第63/059,143號及2020年8月12日提交之美國臨時申請案第63/064,450號之優先權，該等案中之各者之全部內容以引用之方式併入本文。定義
儘管本文已顯示且描述本發明之各種實施例及態樣，但熟習此項技術者應明白，此類實施例及態樣僅以舉例方式提供。在不脫離本發明之情況下，熟習此項技術者現可作出許多變動、變化及代替。應理解，可在實踐本發明中採用對本文所述之本發明之實施例之各種替代實施例。
本文所用之章節標題僅用於組織目的且不應解釋為限制所述之標的物。本申請案中引用之所有文獻或文獻之部分(包括但不限於專利、專利申請案、文章、書籍、手冊及論文)特此明確地出於任何目的以引用之方式整體併入。
以下文件以引用之方式整體併入： • The American Society of Echocardiography, Recommendations for Cardiac Chamber Quantification in Adults: A Quick Reference Guide from the ASE Workflow and Lab Management Task Force, 2018年7月 • Lang等人, Recommendations for Cardiac Chamber Quantification by Echocardiography in Adults: An Update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging, Journal of the American Society of Echocardiography, 2015年1月 • Nagueh等人, Recommendations for the Evaluation of Left Ventricular Diastolic Function by Echocardiography: An Update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging, Journal of the American Society of Echocardiography, 2016; 29:277-314 • Caballero等人, Echocardiographic reference ranges for normal cardiac Doppler data: results form the NORRE Study, European Heart Journal – Cardiovascular Imaging (2015) 16, 1031-1041 • Jozine M. ter Maaten等人, Connectin heart failure with preserved ejection fraction and renal dysfunction: the role of endothelial dysfunction and inflammation, European Journal of Heart Failure (2016) 18, 588-598 • ATS/ACCP Statement on Cardiopulmonary Exercise Testing, American Thoracic Society/American College of Chest Physicians, 2001年11月1日 • Zaid等人, Pre- and Post-Operative Diastolic Dysfunction in Patients with Valvular Heart Disease, Journal of the American College of Cardiology, 2013, 62(21), 1922-1930 • Gupta等人, Racial differences in circulating natriuretic peptide levels: the atherosclerosis risk in communities study, Journal of the American Heart Association, 2015; 4:e001831 • Eugene Braunwald, Cardiomyopathies: An Overview, Circ Res. 2017; 121:711-721 • Towbin及Jefferies, Cardiomyopathies Due to Left Ventricular Noncompaction, Mitochondrial and Storage Diseases and Inborn Errors of Metabolism, Circ Res. 2017; 121:838-854 • Cirino及Ho, Hypertrophic Cardiomyopathy Overview. 2008., Adam等人編, GeneReviews®, Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2020。
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有如熟習此項技術者通常所理解之相同意義。參見例如Singleton等人, DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY, 第2版, J. Wiley & Sons (New York, NY 1994)；Sambrook等人, MOLECULAR CLONING, A LABORATORY MANUAL, Cold Springs Harbor Press (Cold Springs Harbor, NY 1989)。與本文所述者類似或等效之任何方法、裝置及材料均可用於本發明之實踐中。提供以下定義以促進本文頻繁使用之某些術語之理解但不意謂限制本發明之範疇。
如本文所用之術語「一個(一種)」意謂一或多個(種)。
術語「包含」、「包括」及「具有」以及其衍生語在本文可互換地用作總括性開放式術語。例如，使用「包含」、「包括」或「具有」意謂無論包含、具有或包括任一元件，均不為含有該動詞之子句之主題所涵蓋之唯一元件。
如本文所用，術語「約」意謂包括指定值之值，一般熟習此項技術者合理地認為其與指定值相似。在一些實施例中，術語「約」意謂使用此項技術中通常可接受之量測在標準偏差內。在一些實施例中，「約」意謂擴大至指定值之+/- 10%的範圍。在一些實施例中，「約」意謂指定值。
如本文所用，「治療」或「緩和」或「改善」或「減輕」可在本文互換使用。此等術語係指用於獲得包括但不限於治療益處之有益或所要結果的方法。治療益處意謂根除或改善正治療之隱伏病症。而且，如下達成治療益處：根除或改善一或多種與隱伏病症有關之生理症狀，使得觀察到受試者之改良，但受試者可能仍受隱伏病症折磨。治療包括：藉由投與組成物使疾病之臨床整張發展減慢；壓制疾病，即，導致疾病之臨床症狀減輕；抑制疾病，即，在初始出現症狀之後藉由投與組成物來組織臨床症狀之發展；及/或減輕疾病，即，在初始出現之後藉由投與組成物來導致臨床症狀之消退。例如，本文所述之某些方法藉由降低或減少HCM之發生或進展來治療肥厚性心肌症(HCM)；或藉由減輕HCM之症狀來治療HCM。HCM之症狀或指示HCM之測試結果將為已知的或可由一般熟習此項技術者確定，且可包括但不限於：呼吸急促(尤其在運動期間)；胸痛(尤其在運動期間)；昏厥(尤其在運動期間或就在運動之後)；快速、顫動或重擊的心跳感覺；心房及心室心律不整；心雜音；肥大且非擴張性左心室；增厚之心肌；增厚之左心室壁；在左心室流出道(LVOT)內升高之壓力梯度；及升高之運動後LVOT梯度。
「患者」、或「受試者」、或「有需要之受試者」係指罹患或易患可藉由使用本文所提供之方法進行治療的疾病或疾患的活生物體。該術語不一定指示受試者已診斷有具體疾病，但通常指在醫務監督下的個體。非限制性實例包括人類、其他哺乳動物、牛、大鼠、小鼠、狗、貓、猴、山羊、綿羊、奶牛、鹿及其他哺乳如動物。在一些實施例中，患者、受試者或有需要之受試者為人類。
如本文所用，「投與」所揭示之化合物涵蓋使用任何合適的調配物或例如本文所述之投與途徑向受試者遞送如本文所述之化合物或其前藥或其他醫藥學上可接受之衍生物。
「醫藥學上可接受」或「生理學上可接受」係指化合物、鹽、組成物、劑型及其他材料可用於製備適用於獸醫或人類醫藥用途之醫藥組成物。
「有效量」為足以實現說明之目的(例如，達成其投與效果、治療疾病、降低酶活性、減輕疾病或疾患之一或多種症狀、減少細胞之病毒複製)的量。「有效量」之實例為足以促成疾病之一或多種症狀之治療或減輕之量，其亦可稱為「治療有效量」。一或多種症狀之「減輕」(及此片語之語法等效用語)意謂降低該一或多種症狀之嚴重性或頻率或者消除該一或多種症狀。功效亦可表述為幾「倍」增加或減少。例如，治療有效量可具有至少高於對照1.2倍、1.5倍、2倍、5倍或更大效果。
「升高之肌鈣蛋白水準(elevated level of troponin或elevated troponin level)」係指血液樣品中超過健康參考群體濃度99個百分點的心臟肌鈣蛋白(cTn)複合蛋白之濃度。正常值上限(ULN)通常藉由個別檢定或偵測方法來最精確地確定。心臟肌鈣蛋白形成與細肌絲結合之三聚複合物(T:I:C)。根據本發明，欲在血液樣品中量測之心臟肌鈣蛋白複合物或其包含該複合物之蛋白成分之變化較佳通過偵測心臟肌鈣蛋白I (cTnI)或心臟肌鈣蛋白T (cTnT)。在一個實施例中，血液樣品為血漿或血清樣品。在一個實施例中，藉由免疫檢定偵測升高之肌鈣蛋白水準。
在另一實施例中，升高之cTnI濃度高於0.01 ng/ml、高於0.03 ng/ml或高於0.4 ng/ml。在另一實施例中，免疫檢定具有＜或＝10pg/ml之定量極限(LoQ)。LoQ係指樣品中可在偏差≤ 10%且不精密度≤ 10% CV之情況下準確定量的分析物之最低量。在另一實施例中，免疫檢定在精密度為10%變異係數(CV)之情況下具有≤ 0.010ng/ml之偵測極限(LOD)。在另一實施例中，升高之肌鈣蛋白水準高於正常值上限(ULN)，其中cTnT之ULN為0.014 ng/mL或cTnI之ULN為47 pg/mL。在另一實施例中，cTnT之定量極限(LLOQ)為0.003 ng/ml且cTnI之LLOQ為2.5 pg/ml。在一個實施例中，cTnT或cTnI檢定之「該靈敏度」係指分別地，cTnT之最低定量極限(LLOQ)為0.003 ng/ml且cTnI之LLOQ為2.5 pg/ml。
腦利鈉肽(BNP)為一種最初在腦中鑑別出但主要自心臟(特別是心室)釋放的利鈉激素。108個胺基酸的前激素proBNP之裂解產生生物活性的32個胺基酸的BNP以及生物惰性的76個胺基酸的N末端pro-BNP (NT-proBNP)。生物活性的BNP、proBNP及NT-proBNP各自均可在血液中量測出。BNP回應於由心室體積膨脹或壓力過度負荷所引起之肌細胞伸展而被釋放。
「升高之proBNP水準(elevated proBNP level)」、「升高之NT-proBNP水準(elevated NT-proBNP level)」、「升高之pro-BNP水準(elevated level of pro-BNP)」及「升高之NT-ProBNP水準(elevated level of NT-ProBNP)」為可互換的且指血液樣品中＞125 pg/ml的NT-proB型利鈉肽(NT-proBNP)濃度。在一些實施例中，升高之proBNP水準為＞300 pg/ml。在一些實施例中，升高之proBNP水準為＞200 pg/ml。在一些實施例中，對於具有心房震顫或撲動之受試者，升高之NT-proBNP為＞750 pg/mL。
「升高之調整NT-proBNP水準」、「升高之調整NT-proBNP」或「升高之調整pro-BNP水準」係指血液樣品中高於正常值的NT-proBNP濃度。在一些實施例中，任何具體檢定之正常值上限(ULN)均提供在其產品規格中。在一些實施例中，此類ULN為125 pg/ml。ULN可基於患者特徵諸如種族、身體質量指數(BMI)、年齡及性別而有所不同。例如，非洲裔美國人之ULN可能低於125 pg/ml。研究指示，BMI與NT-proBNP水準之間可能有相反關係。老年人之NT-proBNP之ULN傾向於隨著年齡增長而增加。其他研究指示，80歲以下的健康女性之NT-proBNP水準可能高於相同年齡的健康男性。在一些研究中，具有心房震顫之患者具有較高NT-proBNP水準(例如，＞750)。在一些實施例中，升高之NT-proBNP水準為升高之調整NT-proBNP水準。
「升高之BNP水準」或「升高之BNP」係指血液樣品中高於正常值的腦利鈉肽濃度。在一些實施例中，升高之BNP高於如給定檢定所提供之正常值上限。正常值上限(ULN)通常藉由個別檢定或偵測方法來最精確地確定。在一些實施例中，升高之BNP水準＞100 pg/ml。
E/e'係指早期二尖瓣流入速度與二尖瓣環舒張早期速度之間的比率(E/e')。E/e'為升高之左心室填充壓力之心臟超音波檢查(ECHO)替代量度。E/e'可量測並計算為中位或中隔E/e'比率、側向E/e'比率或平均E/e'比率。在一些實施例中，E/e'為E/e'平均 。升高之E/e'係指高於正常值上限的比率值。在一個實施例中，升高之E/e'＞14。在一個實施例中，升高之E/e'為＞ 14之E/e'平均 。在另一實施例中，升高之E/e'為＞ 15之E/e'中隔 。在另一實施例中，升高之E/e'為＞ 13或在另一實施例中＞12之E/e'側向 。
「所要臨床狀態」係指藉由選自由以下組成之群之量度中任一者或其組合所量測之較好臨床狀態：正常LVEF (52-74%)；正常LVOT (靜態梯度、Valsalva梯度或運動後梯度＜30 mmHg)；正常心室間中隔厚度(IVS)(6-10 mm)；正常LV後壁厚度(6-10 mm)；正常左心室質量或質量指數；正常LAVI (16-34 mL/m2 )；正常側向E/e' (＜8)正常NT-proBNP (＜125 pg/ml)；正常KCCQ總體症狀分數；及正常cTnI水準(低於升高之肌鈣蛋白水準)。
「穩定」係指醫師確定疾病在一段時間內的程度或嚴重性既不降低也不增加。
「處於發展HCM或LVH之風險中的受試者」為可為無症狀或具有NYHA I分類的個體。此類處於風險中的個體另外具有以下中任一者或其組合：升高之肌鈣蛋白水準；發展HCM或LVH之預先傾向性；HCM或LVH之症狀；或早期LV肥大或HCM之臨床懷疑。在一個實施例中，患者處於發展nHCM之風險中。
「發展HCM或LVH之預先傾向性」係指受試者由於以下而發展HCM或LVH之預先傾向性：(a)遺傳預先傾向性，其中受試者具有與HCM或LVH有關之突變；或(b)家族預先傾向性，其中受試者之家族具有發展HCM或LVH之病史但HCM或LVH之基因連鎖未知。有八種心臟肌小節基因最常引起HCM (MYH7 、MYBPC3 、TNNT2 、TNNI3 、TPM1 、ACTC 、MLC2 及MLC3 )且兩種肝醣代謝基因(稱為PRKAG2 及LAMP2 )引起模擬HCM之疾患，亦引起LVH。藉由分析五種基因MYH7 、MYBPC3 、TNNT2 、TNNI3 及TPM1 ，在50-60%被認為患有HCM的個體中可發現突變。藉由查看三種額外基因ACTC 、MLC2 及MLC3 ，在額外5-10%具有HCM之受試者中偵測到突變。總而言之，目前HCM之基因測試可在約55-70%疑似診斷有HCM的人中偵測到突變。
「降低將經歷中隔減壓療法(SRT)之受試者之可能性」或其類似者係指當受試者經歷治療時與缺乏治療(例如，安慰劑)相比受試者經歷SRT之可能性統計學顯著降低。在一些實施例中，受試者經歷中隔減壓療法之可能性之降低為降低至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少40%、至少50%或至少75%。在一個實施例中，降低受試者經歷SRT之可能性係指：(1)患者進行SRT之期望減小；及/或(2)所得SRT指導資格之變化，以使得患者不再符合接受SRT的資格。
「降低將經歷中隔減壓療法(SRT)之受試者之短期可能性」或其類似者係指當受試者經歷治療時與缺乏治療(例如，安慰劑)相比受試者在開始治療的一年內經歷SRT之可能性統計學顯著降低。在一些實施例中，受試者在開始治療之一年內經歷中隔減壓療法之可能性之降低為降低至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少40%、至少50%或至少75%。在一些實施例中，在治療16週之後評估短期可能性。在一些實施例中，在治療32週之後評估短期可能性。在一些實施例中，降低之受試者經歷SRT之可能性在16週至32週的時間段內維持。肌凝蛋白抑制劑
在一些實施例中，肌凝蛋白抑制劑為式(I)化合物：
Figure 02_image003
(I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1 為C1-8 烷基、C3-8 環烷基或苯基，其中R1 視情況經一或兩個鹵基取代； R2 為視情況經一或兩個鹵基取代之苯基； R3 為C1-8 烷基或C3-8 環烷基，其中各R3 視情況經鹵基、羥基或C1-2 烷氧基取代； R4 為H；且 X為H。
在一些實施例中，式(I)之肌凝蛋白抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽選自由以下組成之群(I)：
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
Figure 02_image011
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Figure 02_image021
Figure 02_image023
Figure 02_image025
。
在一些實施例中，式(I)之肌凝蛋白抑制劑為具有以下結構之瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image005
瑪伐凱泰。
瑪伐凱泰亦稱為MYK-461。其化學名稱為(S )-3-異丙基-6-((1-苯乙基)胺基)嘧啶-2,4(1H ,3H )-二酮或6-[[(1S)-1-苯乙基]胺基]-3-丙-2-基-1H-嘧啶-2,4-二酮。
在一些實施例中，式(I)之肌凝蛋白抑制劑為具有以下結構之MYK-581或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image007
MYK-581。
MYK-581之化學名稱為(S)-6-((1-(3-氟苯基)乙基)胺基)-3-異丙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
式(I)之肌凝蛋白抑制劑包括群(I)之化合物、瑪伐凱泰、或MYK-581或其醫藥學上可接受之鹽可根據美國專利第9,181,200號中所述之產生方法來獲得，該案出於所有目的以引用之方式整體併入本文。
在一些實施例中，瑪伐凱泰為結晶瑪伐凱泰。在一些實施例中，瑪伐凱泰為非晶瑪伐凱泰。在一些實施例中，瑪伐凱泰為結晶及非晶瑪伐凱泰之混合物。
在一些實施例中，瑪伐凱泰為形式A之結晶瑪伐凱泰。在一些實施例中，瑪伐凱泰為實質上為形式A的經純化之結晶形式。
如本文所用，術語「經純化之」係指化合物實質上不含雜質，包括所說明之化合物之鏡像異構物、非鏡像異構物或其他異構物以及製備過程之人為產物。通常，「經純化之」化合物或組成物之純度為相對於其他組分(雜質)之至少95%、96%、97%、98%、98.5%、99%、99.2%、99.4%、99.6%、99.8%或99.9%。
如應用於組成物或物質之術語「實質上」指示與指定物質具有至少80% (w/w)一致性，以及較佳水準較高，諸如至少85%、88%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%。
本文提供瑪伐凱泰之經純化之結晶形式，其實質上為形式A。
在一些實施例中，結晶形式A之純度為至少97%、或至少98%、或至少99%、或至少99.6%。
在一些態樣中，結晶固體具有以下微差掃描熱量法熱分析圖，其包含最大為238℃、242℃及252℃之三個吸熱峰。在一些實施例中，結晶固體具有實質上如圖3所示之DSC熱分析圖。
在一些態樣中，熱分析圖峰值之一或多者為± 0.5、± 0.796、± 0.8或± 1.0℃。
在一些態樣中，經純化之結晶形式(形式A)具有包含以下之X射線粉末繞射圖式：在18.8 °2θ ± 0.1° 2θ處之峰及至少四個選自由10.0、11.7、14.6、15.7、16.2、17.5、20.0、22.5、25.7、26.2及29.2 °2θ (± 0.1° 2θ)組成之群的峰。
在一些態樣中，經純化之結晶形式(形式A)具有包含以下之X射線粉末繞射圖式：在18.8 °2θ ± 0.1° 2θ處之峰及至少八個選自由10.0、11.7、14.6、15.7、16.2、17.5、20.0、22.5、25.7、26.2及29.2 °2θ (± 0.1° 2θ)組成之群的峰。
在一些態樣中，經純化之結晶形式(形式A)具有包含以下之X射線粉末繞射圖式：在10.0、11.7、14.6、15.7、16.2、17.5、18.8、20.0、22.5、25.7、26.2及29.2 °2θ (± 0.1° 2θ)處的峰。
在一些態樣中，XRPD圖包含至少四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或十一個選自以上群的峰。在一些態樣中，結晶固體具有實質上如圖1A中所示之X射線粉末繞射圖式。
在一些態樣中，經純化之結晶形式(形式A)具有斜方晶系。在一些態樣中，結晶固體具有原始布拉菲晶格。在一些態樣中，結晶固體具有空間群P21 21 21 。
在一些態樣中，經純化之結晶形式(形式A)具有斜方晶系。在一些態樣中，在約25℃下，結晶固體之單位晶胞參數為約a = 9.47 Å，b = 12.09 Å，c = 12.70 Å，α = 90.00°，β = 90.00°及γ = 90.00°。
在一些態樣中，經純化之結晶形式(形式A)為按重量計至少90%形式A。在一些態樣中，經純化之結晶形式(形式A)為按重量計至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或99.6%形式A。
在一個態樣中，本文提供一種製備形式A之結晶固體之方法，該方法包含將在乙醇或乙醇/水混合物中之(S )-3-異丙基-6-((1-苯乙基)胺基)-嘧啶-2,4(1H ,3H )-二酮再結晶以形成形式A之結晶固體。在另一態樣中，該方法進一步包含添加形式A之晶種。在另一態樣中，該方法進一步包含在約5℃與約10℃之間的內部溫度下攪拌結晶固體之漿料達約24小時之時間段。在另一態樣中，該方法進一步包含用甲基第三丁基醚洗滌固體再結晶產物。在另一態樣中，固體包含按重量計小於2%其他晶形。
在一個態樣中，本文提供一種製備瑪伐凱泰之方法，該方法包含將具有結構II之化合物：
Figure 02_image029
與POCl3 在存在乙腈之情況下反應，以形成具有結構III之化合物：
Figure 02_image031
；以及 將具有結構III之化合物與(S )-1-苯基乙胺一起加熱，以形成瑪伐凱泰：
Figure 02_image033
。
在一個態樣中，本文提供一種如上所示製備瑪伐凱泰之方法，該方法進一步包含如本文所示製備具有單晶形式(例如，形式A)之結晶固體。
在一些實施例中，肌凝蛋白抑制劑為式(II)化合物：
Figure 02_image035
(II) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1 為氟基、氯基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷氧基或C2-4 炔基，其中至少一個R1 為氟基；且R2a 及R2b 中之一者為氟基且R2a 及R2b 中之另一者為H。
在一些實施例中，式(II)之肌凝蛋白抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽選自由以下組成之群(II)：
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
、
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、
Figure 02_image043
、
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、
Figure 02_image047
、
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、
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、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
。
式(II)之肌凝蛋白抑制劑包括群(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可根據2019年10月29日申請之國際申請案第PCT/US2019/058297號中所述之產生方法來獲得，該案出於所有目的以引用之方式整體併入本文。
在一些實施例中，肌凝蛋白抑制劑為式(III)化合物：
Figure 02_image061
(III) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 G1 為-CR4 R5 -或-O-； G2 為鍵或-CR6 R7 -； G3 為-CR8 -或-N-； R1 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 及R8 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基、鹵基或羥基； R2 為H、C2 -C6 烷基、鹵基或羥基； Z為鍵、C1 -C6 烷基、-O-、-N(R9 )-、-RX O-、-ORY 或–RZ S-； R9 為H、C1 -C6 烷基或環烷基； A選自由以下組成之群：經取代之C2 炔基、未取代之C2 炔基、經取代之苯基、未取代之苯基及包含至少一個環N原子之5或6員雜芳基，其中該5或6員雜芳基未經取代或經一或多個R10 取代基取代； 各R10 獨立地為經取代或未取代之C1 -C6 烷基、經取代或未取代之C2 -C6 烯基、經取代或未取代之C2 -C6 炔基、經取代或未取代之環烷基、經取代或未取代之雜環烷基或–C(O)ORa ； B選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基，其中該C1 -C6 烷基、環烷基、芳基、雜環烷基或雜芳基B未經取代或經一或多個R11 取代基取代； 各R11 獨立地選自由以下組成之群：經取代或未取代之雜環烷基、經取代或未取代之雜芳基、經取代或未取代之環烷基、經取代或未取代之芳基、未取代之C1 -C6 烷基、經一或多個R12 取代基取代之C1 -C6 烷基、經取代或未取代之C2 -C6 烯基、經取代或未取代之C2 -C6 炔基、鹵基、—ORb 、—C(O)Rc 、—C(O)ORd 、側氧基及—NRe Rf ； 各R12 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-ORb 、—C(O)Rg 、—C(O)ORh 及—C(O)NRi Rj ； 各Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 、Rf 、Rg 、Rh 、Ri 及Rj 獨立地為H或C1 -C6 烷基；且 RX 、RY 及RZ 各自為C1 -C6 烷基。
在一些實施例中，式(III)之肌凝蛋白抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽選自由以下組成之群(III)：
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
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Figure 02_image075
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Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
。
式(III)之肌凝蛋白抑制劑包括群(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可根據2019年7月25日公開之國際公開案第WO 2019/144041號中所述之產生方法來獲得，該案出於所有目的以引用之方式整體併入本文。
在一些實施例中，肌凝蛋白抑制劑包括公開為WO2020/005887、WO2020/005888、WO2020/047447之PCT專利申請案中所揭示之化合物，該案以引用之方式整體併入本文且用於所有目的。
在一些實施例中，式(I)、(II)、(III)化合物、及/或群(I)、(II)、(III)之化合物、及/或瑪伐凱泰、及/或MYK-581係經口投與。
在一些實施例中，式(I)、(II)、(III)化合物、及/或群(I)、(II)、(III)之化合物、及/或瑪伐凱泰、及/或MYK-581以單位劑量之形式投與。
在一些實施例中，瑪伐凱泰及/或MYK-581以1 mg、2 mg、2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg或15 mg之日劑量投與。
在一些實施例中，瑪伐凱泰及/或MYK-581以1 mg、2 mg、2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg或15 mg之日劑量每天投與達4週、8週、12週、18週、24週、30週、36週、48週或56週。
在一些實施例中，瑪伐凱泰及/或MYK-581以每天2.5 mg之起始治療劑量每天投與且若遇到某些情況則視情況增加至每天5 mg。
在一些實施例中，瑪伐凱泰及/或MYK-581以1 mg、2 mg、2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg或15 mg之日劑量長期每天投與至少一年、兩年、三年、多於五年或如醫師所確定之長時間作為維持療法。
在一些實施例中，包含瑪伐凱泰之維持療法之日劑量小於7.5 mg。
在一些實施例中，包含瑪伐凱泰之維持療法之日劑量小於5 mg。
在一些實施例中，包含瑪伐凱泰之維持療法之日劑量在2 mg與2.5 mg之間。
術語「維持療法」是指經設計以幫助初步治療成功的治療方案。例如，可以對初步治療之後完全或部分恢復心臟功能的人進行維持療法，以預防、延緩疾病復發或進展或降低其可能性。維持療法可以提供任何長度的時間，包括多達受試者壽命的延長時間段。維持療法可在初步治療之後或結合額外療法來提供。與用於初步療法之劑量相比，用於維持療法之劑量可不同且可包括低強度劑量。
術語「初步療法」係指基於對受試者之心臟功能障礙之診斷向受試者給予之起始治療。
在一些實施例中，瑪伐凱泰及/或MYK-581之起始治療之治療有效量為約5 mg、7.5 mg、10 mg或15 mg。
在一些實施例中，以5 mg、7.5 mg、10 mg或15 mg之日劑量的治療有效量瑪伐凱泰及/或MYK-581足以將運動後或靜態LVOT梯度降低之小於30 mmHg (例如，約29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5 mmHg)。可藉由此項技術中已知之任何方法量測運動後(壓力)梯度LVOT。
在一些實施例中，以5 mg、7.5 mg、10 mg或15 mg之日劑量的治療有效量瑪伐凱泰及/或MYK-581足以改良、穩定或延緩受試者之根據美國紐約心臟協會(NYHA)功能分類的惡化。
NYHA功能分類將心臟衰竭症狀之嚴重性分級為四個功能類別之一。NYHA功能分類廣泛用於臨床實踐及研究，因為其提供可用於評定治療反應並指導管理的嚴重性之標準描述。基於症狀之嚴重性及身體活動之NYHA功能分類為： ● I類：身體活動沒有限制。普通的身體活動不引起過度的呼吸困難、疲勞或心悸 ● II類：身體活動有輕微限制。靜態時舒適，但普通的身體活動導致過度的呼吸困難、疲勞或心悸。 ● III類：身體活動有明顯限制。靜態時舒適，但不太普通的身體活動導致過度的呼吸困難、疲勞或心悸。 ● IV類：不能在無不適之情況下進行任何身體活動。可能存在靜態時症狀。若進行任何身體活動，則不適增加。
在一些實施例中，在投與式(I)、(II)、(III)化合物、及/或群(I)、(II)、(III)之化合物、及/或瑪伐凱泰、及/或MYK-581之後，NYHA功能分類自IV類降低至III類、自IV類降低至II類或自IV類降低至I類。在一些實施例中，NYHA功能分類自III類降低至II類。在一些實施例中，NYHA功能分類自III類降低至I類。在一些實施例中，NYHA功能分類自II類降低至I類。
在一些實施例中，治療有效量式(I)、(II)、(III)化合物、及/或群(I)、(II)、(III)之化合物、及/或瑪伐凱泰、及/或MYK-581改良、穩定或延緩受試者之美國紐約心臟協會(NYHA)功能分類之惡化。
在一些實施例中，治療有效量式(I)、(II)、(III)化合物、及/或群(I)、(II)、(III)之化合物、及/或瑪伐凱泰、及/或MYK-581改良峰值VO2 。
在一些實施例中，治療有效量式(I)、(II)、(III)化合物、及/或群(I)、(II)、(III)之化合物、及/或瑪伐凱泰、及/或MYK-581改良VE/VCO2 或VE/VCO2 斜率。在一些實施例中，受試者之VE/VCO2 為34或更高。在一些實施例中，改良包含VE/VCO2 降低至34或更低。
在一些實施例中，治療有效量式(I)、(II)、(III)化合物、及/或群(I)、(II)、(III)之化合物、及/或瑪伐凱泰、及/或MYK-581 (例如藉由統計學顯著的量或百分比)降低受試者之NT-proBNP或BNP水準。
在一些實施例中，治療有效量式(I)、(II)、(III)化合物、及/或群(I)、(II)、(III)之化合物、及/或瑪伐凱泰、及/或MYK-581 (例如藉由統計學顯著的量或百分比)降低受試者之心臟肌鈣蛋白(例如，cTnI、cTnT、hs-cTnI或hs-cTnT)水準。
在一些實施例中，如本文所述，用肌凝蛋白調節劑(例如，瑪伐凱泰)治療受試者之方法得到一或多個臨床終點(例如，一或多個功能終點或一或多個結果終點)之改良。在一些實施例中，改良之臨床終點為選自由以下組成之群之症狀：呼吸急促(例如，如藉由呼吸困難指數之變化所量測)、疲勞(例如，如藉由峰值VO2 或NYHA類別之變化所量測)、心悸(例如，如藉由心房震顫之變化所量測)、胸部不適、水腫及過早死亡率或其任何組合。在一些實施例中，改良之臨床終點為選自由以下組成之群之功能終點：峰值VO2 、VE/VCO2 、VE/VCO2 斜率、六分鐘行走測試、KCCQ子分數、加拿大心血管學會胸痛分數及西雅圖心絞痛分數或其任何組合。在一些實施例中，改良之臨床終點為選自由以下組成之群之結果終點：死亡率減小、住院或再次住院減少、主要不良心血管事件(MACE)減少、心房震顫減少及心房震顫栓塞現象減少或其任何組合。在一些實施例中，改良為百分比或量自基線之變化(例如，增加或減少)。在其他實施例中，改良為達成絕對臨限。
在一些實施例中，治療有效量式(I)、(II)、(III)化合物、及/或群(I)、(II)、(III)之化合物、及/或瑪伐凱泰、及/或MYK-581改良、穩定或延緩根據堪薩斯市心肌症問卷(KCCQ)分數之惡化。
在一些實施例中，治療有效量式(I)、(II)、(III)化合物、及/或群(I)、(II)、(III)之化合物、及/或瑪伐凱泰、及/或MYK-581例如藉由增加體積(亦即，增加LVEDV)來改良LV壁肥大。
KCCQ為經開發以獨立地量測受試者對其健康狀態的感知的23項自我實施工具(self-administered instrument)，心臟衰竭在2週回憶期內影響其生活品質(QOL)。在KCCQ中，從身體功能、症狀(頻率及嚴重性)、社會功能及生活品質範疇得出總體綜合分數。將分數變換成範圍0-100，在該範圍中，較高的分數反映較好的健康狀態。
在一些實施例中，治療有效量式(II)或群(II)之化合物之日劑量足以使LVOT梯度減小至小於30 mm/Hg。減小之劑量方案或低劑量可為日劑量之1/2至1/5。
在一些實施例中，治療有效量式(III)或群(III)之化合物之日劑量足以使LVOT梯度減小至小於30 mm/Hg。減小之劑量方案可為日劑量之1/2至1/5。
HCM受試者具有的一些症狀及徵象包括但不限於：呼吸急促(尤其在運動期間)；胸痛(尤其在運動期間)；昏厥(尤其在運動期間或就在運動之後)；快速、顫動或重擊的心跳感覺；及心雜音。
可以基於是否存在左心室流出道阻塞(LVOT)對具有HCM之個體進行細分。LVOT阻塞(亦即，阻塞性HCM (oHCM))之存在與較多的嚴重症狀以及較大的心臟衰竭及心血管死亡之風險有關。在此受試者亞組中有限的資料支持醫學治療(β阻斷劑、鈣離子通道阻斷劑、待索匹拉邁)，且持續症狀性受試者可能接受侵入式中隔減壓療法。
在靜態時或在激發時無流出道阻塞(亦即，非阻塞性HCM (nHCM))的個體佔接受照護之HCM受試者之約三分之一。無LVOT阻塞之受試者通常報導呼吸困難及/或心絞痛且可能進展至晚期心臟衰竭。nHCM受試者之潛在病理生理為引起舒張期功能障礙及填充壓力升高的過度收縮性僵硬心室。
非阻塞性HCM (nHCM)之臨床特徵通常在於靜態時、在Valsalva操作期間或就在其之後或者運動後個體之LVOT內之壓力梯度小於30 mmHg。
在一些實施例中，具有nHCM之個體之LVOT壓力梯度小於25 mmHg或小於20 mmHg。
在一些實施例中，靜態時量測LVOT內之壓力梯度。在一些實施例中，在進行Valsalva操作期間或就在其之後量測個體之LVOT內之壓力梯度。在一些實施例中，在運動後量測個體之LVOT內之壓力梯度。
截至今天，尚無美國食品藥物管理局(FDA)批准之針對具有症狀性nHCM之受試者的醫學療法，且除心臟移植之外，無介入性選項供使用。因此，需要針對具有nHCM之受試者的新療法。
在一些實施例中，本揭露提供一種向罹患nHCM之受試者投與瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽之方法。
在一些實施例中，該方法包含投與初始劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。初始劑量可為約1 mg至約10 mg，例如約5 mg。
在一些實施例中，將初始劑量調定至較高劑量。例如，可投與初始劑量達至少四週、至少六週、至少八週、6-14週、8-12週或約10週之初始治療時間，之後向上調定至較高劑量。
在一些實施例中，基於量測受試者之NT-proBNP或BNP水準或者NT-proBNP或BNP水準之變化，將向罹患nHCM之受試者投與之初始劑量向上調定至較高劑量。
在一些實施例中，若在初始治療期期間用第一劑量進行治療期間，NT-proBNP未降低至少20-60% (例如，至少30-50%或至少40%)，則將初始劑量向上調定至較高劑量。
在一些實施例中，若在初始治療期期間用第一劑量進行治療期間，NT-proBNP未降低至少20-60% (例如，至少30-50%或至少40%)，且NT-proBNP大於125-400 pg/mL (例如，大於300 pg/mL)，則將初始劑量向上調定至較高劑量。在一些實施例中，在投與初始劑量6-10週(例如，約8週)之後，量測NT-proBNP或BNP水準。
在一些實施例中，若NT-proBNP降低40%或更多，則以初始劑量繼續治療，不向上調定。在一些實施例中，較高劑量為約2.5 mg至約20 mg (例如，約5 mg至約15 mg或約10 mg)。
在一些實施例中，在第二治療期期間向罹患nHCM之受試者投與較高劑量或繼續的初始劑量。在一些實施例中，基於量測受試者之NT-proBNP或BNP水準或NT-proBNP或BNP水準之變化，將第二治療期之劑量向上調定至較高劑量。在一些實施例中，若在初始及第二治療期期間的治療期間，NT-proBNP未降低至少20-60% (例如，至少30-50%或至少40%)，且NT-proBNP大於125-400 pg/mL (例如，大於300 pg/mL)，則將第二治療期之劑量向上調定至較高劑量。
在一些實施例中，若在初始及第二治療期期間的治療之後，NT-proBNP大於400-600 pg/mL (例如，大於500 pg/mL)且NYHA為3類，則將第二治療期之劑量向上調定至較高劑量。
在一些實施例中，向罹患nHCM之受試者投與瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽之方法可包含若在治療期間LVEF降低，例如若LVEF小於基線之80-90% (例如，小於85%)或LVEF小於55%，則向下調定初始劑量。在一些實施例中，該方法可包含若在治療期間NT-proBNP或BNP增加，例如若增加大於20-40% (例如，大於30%)，則向下調定初始劑量。
舒張期功能障礙存在或為一系列疾病之重要特徵，包括但不限於肥厚性心肌症(HCM)、射出分率正常的心臟衰竭(HFpEF)、左心室肥大(LVH)，包括主動鬆弛之病症及腔室僵硬之病症(糖尿病HFpEF)。舒張期功能障礙可使用一或多種技術及量測法診斷，包括：侵入性手術諸如導管手術、E/e'、左心房大小及BNP或NT-proBNP。
射出分率為正常或過度收縮性收縮期功能之指標，亦即，具有正常或過度收縮性收縮期功能之受試者之射出分率大於約52%或50%。
特徵在於壁厚度的LVH可食用一或多種技術及量測法診斷，包括：心臟超音波檢查、心臟MRI、非侵入性造影技術(例如，組織都蔔勒造影)及E/e'。
需要治療舒張期功能障礙之受試者包括來自特徵在於nHCM、LVH或HFpEF之患者群體的受試者。需要治療舒張期功能障礙的受試者包括表現出如藉由心臟超音波所量測之左心室僵硬或如藉由心臟磁共振所量測之左心室僵硬的受試者。
在一些實施例中，有需要之受試者來自HFpEF患者群體。在一些實施例中，來自HFpEF患者群體之受試者經診斷有HCM。在一些實施例中，來自HFpEF患者群體之受試者未診斷有HCM。
在一些實施例中，患有HFpEF之受試者之射出分率≥ 50%且具有舒張期功能異常的證據。舒張期功能異常包括左心室鬆弛、填充、舒張期擴張性或僵硬度障礙。此等特性可使用心臟超音波量測。在一些實施例中，當滿足以下心臟超音波值中之至少一者時，受試者被視為患有舒張期功能異常：中隔e' ＜ 7 cm/s；側向e' ＜ 10 cm/s，平均E/e'比率＞ 14；LA體積指數＞ 34 mL/m2 ；峰值TR速度＞ 2.8 m/s。在一些實施例中，當滿足以上列出之值中之至少三者時，受試者被視為患有舒張期功能異常。
在一些實施例中，有需要之受試者來自HCM患者群體。在一些實施例中，來自HCM患者群體之受試者經診斷有HFpEF。在一些實施例中，來自HCM患者群體之受試者未診斷有HFpEF。
在一些實施例中，有需要之受試者表現出如藉由心臟超音波所量測之左心室僵硬度。當滿足以下特徵中之至少一者時，受試者被視為具有如藉由心臟超音波所量測之左心室僵硬度：二尖瓣E/A比率＞ 0.8；中隔e' ＜ 7 cm/s；側向e' ＜ 10 cm/s，平均E/e'≥ 14；LA體積指數＞ 34 mL/m2；峰值TR速度＞ 2.8 m/s。在一些實施例中，當滿足以上列出之值中之至少三者時，受試者被視為具有左心室僵硬度。
使用心臟超音波診斷舒張期功能障礙的進一步確定因數描述於J Am Soc Echocardiogr . 29(4):277-314 (2016)，其內容出於所有目的併入本文。
在一些實施例中，有需要之受試者表現出如藉由心臟磁共振所量測之左心室僵硬度。心臟磁共振用於確定峰值填充速率、峰值填充之時間及峰值舒張期應變速率。因此，在一些實施例中，當滿足以下特徵中之一者時，受試者具有如藉由心臟磁共振所量測之左心室僵硬度：峰值填充速率異常、峰值填充之時間或峰值舒張期應變速率。
在一些實施例中，有需要之受試者罹患：舒張期功能障礙、左心室肥大、左心室流出道阻塞、左心室壁厚度(或質量指數)增加、心室間中隔(IVS)壁厚度增加、心臟彈性不良或減小、舒張期左心室鬆弛不良或減小、左心房壓力異常高、E/e'比率減小、運動能力或耐力減小、峰值耗氧量(VO2 )減小、左心室舒張期壓力增加或其任何組合。
在一些實施例中，有需要之受試者罹患特徵在於至少一個選自以下之生物標記物的肥厚性心肌症(HCM)：NT-proB型利鈉肽(NT-proBNP)水準升高、心臟肌鈣蛋白I水準升高。在另一實施例中，有需要之HCM受試者具有發展HCM之預先傾向性。
在一些實施例中，有需要之受試者罹患胸痛、呼吸困難、心絞痛、暈厥或暈眩。
在一些實施例中，根據個別受試者需求調整總日劑量。例如，根據受試者之反應概況，可在用式(I)、(II)、(III)化合物、及/或群(I)、(II)、(III)之化合物、及/或瑪伐凱泰、及/或MYK-581起始療法4-16週之後(例如，4、5、6、7、8、8、10、11、12、13、14、15、16週或之間的任何天數之後)調整總日劑量。在一些實施例中，當受試者之美國紐約心臟協會(NYHA)功能分類降低時，降低總日劑量。
在一些實施例中，當受試者之美國紐約心臟協會(NYHA)功能分類不降低或惡化時，增加瑪伐凱泰之總日劑量。
在一些實施例中，用於調整總日劑量的個別受試者需求為受試者之靜態左心室射出分率及靜態左心室流出道(LVOT)峰值梯度。作為非限制性實例，在一些實施例中，瑪伐凱泰之總日劑量為5 mg，且當受試者之靜態左心室射出分率(LVEF)
Figure 02_image083
55%且靜態左心室流出道(LVOT)峰值梯度
Figure 02_image083
30 mm Hg時，增加該劑量。
在一些實施例中，當受試者之靜態左心室射出分率(LVEF)
Figure 02_image083
55%且靜態左心室流出道(LVOT)峰值梯度為＞30 mm Hg至＜50 mm Hg時，將瑪伐凱泰之總日劑量增加至7.5 mg。
在一些實施例中，當受試者之靜態左心室射出分率(LVEF)
Figure 02_image083
55%且靜態左心室流出道(LVOT)峰值梯度
Figure 02_image083
50 mm Hg時，將瑪伐凱泰之總日劑量增加至10 mg。
在一些實施例中，可根據受試者之左心室射出分率(LVEF)水準調整式(I)、(II)、(III)化合物、及/或群(I)、(II)、(III)之化合物、及/或瑪伐凱泰、及/或MYK-581之治療有效量。
在一些實施例中，本文所提供之方法亦包括量測受試者之左心室射出分率(LVEF)，之後投與式(I)、(II)、(III)化合物、及/或群(I)、(II)、(III)之化合物、及/或瑪伐凱泰、及/或MYK-581，從而提供第一LVEF值(基線)。
在一些實施例中，本文所提供之方法亦包括在仿製式(I)、(II)、(III)化合物、及/或群(I)、(II)、(III)之化合物、及/或瑪伐凱泰、及/或MYK-581之後間或(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28天)量測受試者之LVEF，從而提供第二LVEF值，並計算第二LVEF值與第一LVEF值相比之變化百分比。因此，在一些實施例中，根據LVEF之變化百分比調整總日劑量。最佳地，LVEF維持在正常範圍內。
在一些實施例中，在投與式(I)、(II)、(III)化合物、及/或群(I)、(II)、(III)之化合物、及/或瑪伐凱泰、及/或MYK-581之後4週量測第二LVEF。
在一些實施例中，可根據受試者之心臟肌鈣蛋白I水準調整式(I)、(II)或(III)化合物、及/或群(I)、(II)或(III)之化合物、及/或瑪伐凱泰、及/或MYK-581之治療有效量。可藉由熟習此項技術者已知之任一方法或根據經臨床驗證之檢定(諸如Abbott之ARCHITECT Stat肌鈣蛋白-I 2K41檢定或Siemens之Advia Centur® 高靈敏度肌鈣蛋白I (TNIH)檢定)中之程序描述來量測心臟肌鈣蛋白I水準。可藉由熟悉此項技術者已知之任一方法或根據Roche之Elecsys肌鈣蛋白T hs檢定中之程序描述來量測心臟肌鈣蛋白T水準。可藉由熟習此項技術者已知之任一方法或根據ADVIA Centaur XPT/XP/CP免疫檢定系統之程序描述來量測BNP水準。
在一些實施例中，可根據受試者之NT-proBNP或BNP水準調整式(I)、(II)或(III)化合物、及/或群(I)、(II)或(III)之化合物、及/或瑪伐凱泰、及/或MYK-581之治療有效量。可藉由熟悉此項技術者已知之任一方法或根據Roche之Elecsys proBNPII免疫檢定中之程序描述來量測受試者之NT-ProBNP水準。
在一些實施例中，將式(I)、(II)或(III)化合物、及/或群(I)、(II)或(III)之化合物、及/或瑪伐凱泰、及/或MYK-581投與於特徵在於至少一種選自以下之生物標記物或其組合物之罹患肥厚性心肌症(HCM)之受試者：升高之B型利鈉肽(BNP)水準、升高之NT-proB型利鈉肽(NT-proBNP)水準及升高之心臟肌鈣蛋白I水準。在另一實施例中，受試者額外具有發展HCM之預先傾向性。
在一些實施例中，可根據式(I)、(II)、(III)化合物、及/或群(I)、(II)、(III)之化合物、及/或瑪伐凱泰、及/或MYK-581之血漿濃度來調整治療有效量。
在一些實施例中，該方法亦包括在投與式(I)、(II)、(III)化合物、及/或群(I)、(II)、(III)之化合物、及/或瑪伐凱泰、及/或MYK-581之後至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28天量測化合物之血漿濃度。
在一些實施例中，可基於『穀』量測結果來調整治療有效量。『穀』量測結果(濃度或任何藥效學量測結果)係指正好在下一劑量之前取得之量測結果。例如，對於每天一次(QD)給藥，每24小時正好在受試者接受其下一劑量(通常為錠劑或膠囊)之前進行這些。出於藥物動力學原因，這些量測結果用作標準化評定結果並使變異性最小的方式。當個體「達成並維持」化合物之某一血漿濃度時，該個體之穀量測結果不低於參考最小水準或高於參考最大水準。
在一些實施例中，亦可基於個體代謝式(I)、(II)、(III)化合物、及/或群(I)、(II)、(III)之化合物、及/或瑪伐凱泰、及/或MYK-581之能力來進行給藥確定。在一些實施例中，向代謝不良者投與較低起始劑量。
在一些實施例中，瑪伐凱泰代謝不良者可包括具有CYP2C19多型性酶之個體。可向瑪伐凱泰代謝不良者投與較低起始劑量及/或可將劑量調整至諸如每天1 mg之較低量。
在一些實施例中，向瑪伐凱泰代謝不良者2.5 mg之初始日劑量，且若個體血漿中瑪伐凱泰之穀量測結果高於所要最大水準，則可將日劑量向下調整至1 mg。
在一些實施例中，向瑪伐凱泰代謝不良者5 mg之初始日劑量，且若個體血漿中瑪伐凱泰之穀量測結果高於所要最大水準，則可將日劑量向下調整至2.5或2 mg。
在一些實施例中，向瑪伐凱泰代謝不良者7.5 mg之初始日劑量，且若個體血漿中瑪伐凱泰之穀量測結果高於所要最大水準，則可將日劑量向下調整至5 mg。
在一些實施例中，瑪伐凱泰代謝不良者由於CYP2C19多型性酶而具有亞洲血統。在一些實施例中，瑪伐凱泰代謝不良者具有南亞血統。在一些實施例中，亞洲血統包括但不限於日本人群、中國人群、泰國人群、韓國人群、菲律賓人群、印尼人群及越南人群。
在一些實施例中，可向具有CYP2C19多型性酶之亞洲血統個體投與初始較低起始劑量及/或可將劑量調整至諸如每天1 mg之較低量。在一些實施例中，初始日劑量為約2.5 mg且可將劑量向下調整至每天1 mg。在一些實施例中，初始日劑量為約5 mg且可將劑量向下調整至每天2.5 mg或2 mg。
在一些實施例中，治療可包含以下步驟：藉由獲得或已獲得患者之生物樣品來確定患者是否為CYP2C19代謝不良者，以及對生物樣品進行或已進行基因分型檢定以確定患者是否具有CYP2C19代謝不良者基因型；以及若患者具有CYP2C19代謝不良者基因型，則以諸如小於每天5 mg (例如，每天5 mg、2.5 mg、2 mg或1 mg)之量向患者投與瑪伐凱泰，且若患者不具有CYP2C19代謝不良者基因型，則以每天約5 mg至約15 mg至多50 mg之量向患者投與瑪伐凱泰。
在一些實施例中，本文提供一種治療作為瑪伐凱泰代謝不良者之受試者之肥厚性心肌症(HCM)之方法，其包含：以每天2.5 mg之量向該受試者投與瑪伐凱泰之起始劑量；以及基於受試者之藥物動力學量測結果及/或LVOT梯度調定至後續劑量。
在一些實施例中，後續劑量係基於受試者之瑪伐凱泰血漿濃度。在一些實施例中，後續劑量係基於受試者之體重。在一些實施例中，後續劑量係基於受試者之瑪伐凱泰血漿濃度及受試者之體重。
在一些實施例中，後續劑量為1 mg。在一些實施例中，後續劑量為5 mg、10 mg或15 mg。
在一些實施例中，瑪伐凱泰代謝不良者具有CYP2C19代謝不良者基因型。在一些實施例中，瑪伐凱泰代謝不良者具有CYP2C19 *2/*2、*2/*3或*3/*3基因型。
在一些實施例中，瑪伐凱泰代謝不良者為亞洲後裔。在一些實施例中，瑪伐凱泰代謝不良者為日本後裔。
在一些實施例中，投與後續劑量使受試者之瑪伐凱泰血漿濃度維持在350與700 ng/mL之間。在一些實施例中，若投與起始劑量之後，受試者之瑪伐凱泰血漿濃度高於700 ng/mL，則後續劑量為約1 mg。在一些實施例中，若投與起始劑量之後，受試者之瑪伐凱泰血漿濃度低於350 ng/mL，且投與之後，受試者之Valsalva梯度大於或等於30 mmHg，則後續劑量為約5 mg。
在一些實施例中，HCM為阻塞性HCM (oHCM)。
在一些實施例中，該方法降低作為瑪伐凱泰代謝不良者之受試者之不良事件之風險。在一些實施例中，該方法降低作為瑪伐凱泰代謝不良者之受試者之收縮期功能障礙之風險。
在一些實施例中，本文提供一種治療作為亞洲後裔之受試者之HCM之方法，其包含：以每天2.5 mg之量向該受試者投與瑪伐凱泰之起始劑量；以及基於受試者之藥物動力學量測結果及/或LVOT梯度調定至後續劑量。
在一些實施例中，後續劑量係基於受試者之瑪伐凱泰血漿濃度。在一些實施例中，後續劑量係基於受試者之體重。在一些實施例中，後續劑量係基於受試者之瑪伐凱泰血漿濃度及受試者之體重。
在一些實施例中，後續劑量為1 mg。在一些實施例中，後續劑量為5 mg、10 mg或15 mg。
在一些實施例中，投與後續劑量使受試者之瑪伐凱泰血漿濃度維持在350與700 ng/mL之間。在一些實施例中，若受試者體重低於45 kg或低於50 kg，則後續劑量為約1 mg。在一些實施例中，若受試者體重高於70 kg，則後續劑量為約5 mg。
在一些實施例中，HCM為阻塞性HCM (oHCM)。
在一些實施例中，亞洲後裔為日本後裔。
在一些實施例中，亞洲後裔為日本後裔、中國後裔、泰國後裔、韓國後裔、菲律賓後裔、印尼後裔或越南後裔。醫藥組成物
用於投與式(I)、(II)、(III)化合物、及/或群(I)、(II)、(III)之化合物、及/或瑪伐凱泰、及/或MYK-581或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組成物可便利地以單位劑型呈現且可藉由藥劑學及藥物遞送技術領域中已知之任何方法製備。所有方法包括使活性成分與含有一或多種副成分之載劑結合之步驟。通常，藉由使活性成分與液體載劑、或細粉狀固體載劑、或兩者均勻且精細地結合，然後必要時使產物成形成所要調配物來製備醫藥組成物。在醫藥組成物中，活性劑通常以足以對心肌收縮力產生所要效果(亦即，降低HCM之經常超常的收縮期收縮力)且改良舒張期左心室鬆弛的量被包括在內。此類改良之鬆弛可減輕肥厚性心肌症之症狀及舒張期功能障礙之其他病因。其亦可改善舒張期功能障礙引起之冠狀動脈血流障礙之效果，作為心絞痛及缺血性心臟病之輔助劑改良後者。其亦可為HCM之不良左心室重塑及由於來自瓣膜性心臟病或全身性高血壓之長期體積或壓力過度負荷引起之左心室肥大之其他原因賦予益處。
含有式(I)、(II)、(III)化合物、及/或群(I)、(II)、(III)之化合物、及/或瑪伐凱泰、及/或MYK-581或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組成物可為合適於口腔使用的形式，例如，呈錠劑、喉錠、口含錠、水性或油性懸液劑、分散散劑或顆粒劑、乳劑、硬質或軟質膠囊、糖漿、酏劑、溶液、面頰貼片、口腔凝膠、口香糖、咀嚼錠、發泡散及發泡錠。用於口腔使用之組成物可以根據製備醫藥組成物之技術中已知之任何方法製備，且此類組成物可含有一或多種選自由甜味劑、調味劑、著色劑、抗氧化劑及防腐劑組成之群之劑以提供醫藥學上雅致且可口之製劑。錠劑含有活性成分以及合適於製造錠劑的無毒醫藥學上可接受之賦形劑。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如纖維素、二氧化矽、氧化鋁、碳酸鈣、碳酸鈉、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；制粒及崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如PVP、纖維素、PEG、澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未經包衣，或其可藉由已知技術以腸溶方式或以其他方式包衣以延緩在胃腸道中之崩解及吸收，且從而在較長時期內提供持續之作用。例如，可採用時間延遲物質，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。其亦可經包衣以形成滲透性治療錠劑以實現控制釋放。
用於口腔使用之調配物亦可呈硬質明膠膠囊而存在，其中活性成分與惰性固體稀釋劑混合，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土；或呈軟明膠膠囊而存在，其中活性成分與水或油介質混合，例如花生油、液體石蠟或橄欖油。此外，可用非水可混性成分諸如油製備乳劑且用界面活性劑諸如單-雙甘油酯、PEG酯及其類似者穩定。
在一些實施例中，式(I)、(II)、(III)化合物、及/或群(I)、(II)、(III)之化合物、及/或瑪伐凱泰、及/或MYK-581可呈醫藥學上可接受之鹽之形式使用。醫藥學上可接受之鹽之實例包括與無機鹼之鹽、與有機鹼之鹽、與無機酸之鹽、與有機酸之鹽及與鹼性或酸性胺基酸之鹽。醫藥劑型
本揭露包括瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽之新穎醫藥劑型。本文所述之劑型合適於向受試者經口投與。劑型可為合適於經口投與之任何形式，包括但不限於膠囊或錠劑。在一些實施例中，本揭露提供一種單一單位劑量膠囊或錠劑形式，其含有1-25 mg (例如，1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、7.5、8、9、10、11、12、12.5、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25 mg)瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，單位劑量中瑪伐凱泰之量為約2至5 mg、約5至10 mg、約2.5 mg或約5 mg。在一些實施例中，單一單位劑型為膠囊。在一些實施例中，單一單位劑型為錠劑。組合療法
本揭露提供肌凝蛋白抑制劑單一療法及組合療法。在組合療法中，本揭露之肌凝蛋白抑制劑方案與另一治療方案組合使用，例如針對患者心臟疾患之標準照護(SOC)療法或可用於治療相關疾病或病症之其他療法。額外治療劑可藉由針對該劑通常所用之途徑或量或以減少之劑量投與，且可與肌凝蛋白抑制劑同時、依次或並行投與。
在一些實施例中，肌凝蛋白抑制劑與另一治療劑一起投與，諸如β阻斷劑、血管張力素轉化酶(ACE)抑制劑、血管張力素受體拮抗劑(例如，血管張力素II受體阻斷劑)、血管張力素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)(例如，沙庫比曲(sacubitril)/纈沙坦(valsartan))、礦物皮質素受體拮抗劑(例如，醛固酮抑制劑諸如保鉀利尿劑諸如依普利酮(eplerenone)、螺內酯(spironolactone)或坎利酮(canrenone))、膽固醇降低藥物(例如，司他汀(statin))、中性肽鏈內切酶抑制劑(NEPi)、正性肌力藥(positive inotropic agent)(例如，地高辛、匹莫苯(pimobendane)、β腎上腺素受體促效劑諸如多保他命、磷酸二酯酶(PDE)-3抑制劑諸如米力農(milrinone)或鈣增敏劑諸如左西孟旦)、鉀或鎂、前蛋白轉化酶枯草溶菌素9 (proprotein convertase subtilisin kexin-type 9；PCSK9)抑制劑、血管舒張劑(例如，鈣離子通道阻斷劑、磷酸二酯酶抑制劑、內皮素受體拮抗劑、腎素抑制劑或平滑肌肌凝蛋白調節劑)、利尿劑(例如，呋塞米)、華法林、RAAS抑制劑、心律不整藥物、抗凝血劑、抗血栓劑、抗血小板劑或其任何組合。
合適的ARB可包括例如A-81988、A-81282、BIBR-363、BIBS39、BIBS-222、BMS-180560、BMS-184698、坎地沙坦(candesartan)、坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)、CGP-38560A、CGP-48369、CGP-49870、CGP-63170、CI-996、CV-11194、DA-2079、DE-3489、DMP-811、DuP-167、DuP-532、E-4177、依利沙坦(elisartan)、EMD-66397、EMD-73495、依普羅沙坦(eprosartan)、EXP-063、EXP-929、EXP-3174、EXP-6155、EXP-6803、EXP-7711、EXP-9270、FK-739、GA-0056、HN-65021、HR-720、ICI-D6888、ICI-D7155、ICI-D8731、厄貝沙坦(irbesartan)、伊索特林(isoteoline)、KRI-1177、KT3-671、KW-3433、氯沙坦(losartan)、LR-B/057、L-158809、L-158978、L-159282、L-159874、L-161177、L-162154、L-163017、L-159689、L-162234、L-162441、L-163007、LR-B/081、LR B087、LY-285434、LY-302289、LY-315995、LY-235656、LY-301875、ME-3221、奧美沙坦(olmesartan)、PD-150304、PD-123177、PD-123319、RG-13647、RWJ-38970、RWJ-46458、乙酸沙拉辛(saralasin acetate)、S-8307、S-8308、SC-52458、沙普立沙坦(saprisartan)、沙拉辛、薩美辛(sarmesin)、SL-91.0102、他索莎坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisartan)、UP-269-6、U-96849、U-97018、UP-275-22、WAY-126227、WK-1492.2K、YM-31472,WK-1360、X-6803、纈沙坦、XH-148、XR-510、YM-358、ZD-6888、ZD-7155、ZD-8731及佐拉沙坦(zolasartan)。
在具體實施例中，額外治療劑可為ARNI諸如沙庫比曲/纈沙坦(Entresto®)或鈉-葡萄糖共同轉運蛋白2抑制劑(SGLT2i)諸如恩格列淨(例如，Jardiance®)、達格列淨(例如，Farxiga®)或索格列淨(sotagliflozin)。
在另一實施例中，用肌凝蛋白抑制劑治療心臟衰竭之患者亦用ARNI、β阻斷劑及/或MRA治療。
在一個實施例中，抗心律不整藥物為待索匹拉邁。
若發生任何不良效果，則可治療患者之不良效果。例如，經歷由肌凝蛋白抑制劑治療所致之頭痛之患者可用止痛藥諸如伊布洛芬及乙醯胺酚治療。實例 縮寫：
AE 不良事件
AESI 特別感興趣的不良事件
ALP 鹼性磷酸酶
ALT 丙胺酸轉胺酶
ASA 酒精中隔燒灼
AST 天冬胺酸轉胺酶
BP 血壓
CPET 心肺運動測試
CV 心血管
DILI 藥物誘導之肝損傷
EC 倫理委員會；係指IRB或IEC或同等倫理委員會
ECG 心電圖
eCRF 電子病例報告表
EDC 電子資料摘取
EOS 研究結束
ET 提前終止
FDA 食品藥物管理局
FSH 卵泡刺激激素
GCP 優良臨床試驗規範
HCM 肥厚性心肌症
HR 心率
IUD 子宮內避孕器
IUS 子宮內投藥系統
IXRS 交互回應系統
KCCQ 堪薩斯市心肌症問卷
LV 左心室
LVEF 左心室射出分率
LVOT 左心室流出道
MAD 多劑量遞增
MedDRA 藥事管理醫學詞典
NT-proBNP N末端pro b型利鈉肽
NYHA 美國紐約心臟協會
oHCM 阻塞性肥厚性心肌症
PD 藥效學
PK 藥物動力學
PM 代謝不良者
QD 每天一次
QoL 生活品質
QTc 經校正之QT間期
QTcF 經Fridericia校正之QT間期
SAD 單劑量遞增
SAE 嚴重不良事件
SD 標準偏差
SOC 器官系統分類
SRT 中隔減壓療法
SUSAR 疑似未預期嚴重不良反應
Stress echo 壓力心臟超音波
TBL 總膽紅素
TEAE 治療突發不良事件
TTE 經胸心臟超音波、經胸心臟超音波檢查
ULN 正常值上限
實例 1. 瑪伐凱泰之PIONEER-OLE研究之第48週觀察結果
在患有阻塞性HCM之受試者之2期(PIONEER-HCM)臨床試驗中，瑪伐凱泰減少或消除了左心室流出道之阻塞，得到了受試者感覺(如藉由美國紐約心臟協會及堪薩斯市心肌症問卷所量測)及其心臟工作(基於藉由心肺運動測試所量測之峰值VO2 )之改良。Heitner, SB等人, (2019年4月線上)Ann. Intern. Med. 170(11):741-748
以下描述：(1) PIONEER OLE研究之試驗設計，該研究為先前完成了PIONEER-HCM研究的患有症狀性oHCM之成人之2期開放式多中心研究；以及(2)相對於PIONEER-OLE (該試驗目前正在進行中)中用瑪伐凱泰治療之受試者，在第48週的觀察結果。PIONEER-OLE 研究目標： (a) 主要目標：評定在患有症狀性阻塞性肥厚性心肌症(oHCM)之個體中瑪伐凱泰之長期安全性及耐受性。 (b) 次要目標：評定在患有症狀性oHCM之個體中瑪伐凱泰對左心室流出道(LVOT)阻塞、功能能力及oHCM症狀之長期效果。 (c) 藥物動力學目標：在接受瑪伐凱泰之患有症狀性oHCM之個體中進行群體藥物動力學(PK)分析。研究設計及計劃 :
如圖21及22所示設計研究。所有受試者均起始於5 mg QD之劑量。
為了使安全性最大化，所有受試者之起始劑量將為5 mg。受試者將在第4週(±4天)返回以取得血漿PK樣品以量測藥物水準並經歷心臟超音波以確定LVOT梯度(在靜態時、在Valsalva操作之後及在運動之後)及左心室射出分率(LVEF)。受試者將在第6週(±7天)返回以評估第4週結果並進行劑量調整以基於PK建模獲得約250 ng/mL至500 ng/mL之穩態穀血漿濃度(亦即，5、10或15 mg瑪伐凱泰QD)。
這些血漿濃度水準通常與LVOT梯度之顯著降低有關，且其在左心室射出分率(LVEF)未過度減小之情況下耐受良好。
對於有資格的受試者，在第6週之後的稍後時間點，劑量之增加超過靶標亦為可能的。若LVEF、PK或研究人員與醫學監測人員討論之臨床判斷有所指示，則第6週之後劑量減小亦為可能的。使受試者繼續進行用β阻斷劑或鈣離子通道阻斷劑之背景療法。
在第48週及第72週投與壓力心臟超音波檢查以評估運動後LVOT梯度及確定是否有必要進行進一步劑量調整。若運動後LVOT梯度經量測為≥50 mm Hg，則可考慮進行進一步劑量調整。
若滿足以下標準中之一或多項，則將不增加劑量： (a)    LVEF ＜55%，及/或 (b)    在運動之後，LVOT梯度＜30 mmHg，及/或 (c)    穀瑪伐凱泰血漿濃度＞350 ng/mL，及/或 (d)    研究人員之臨床判斷中不保證劑量增加。
劑量減小規則：基於研究人員之臨床判斷，在研究期間之任何時間，在藥理學效果過大之情況下，可減小或中斷劑量。
暫時中斷：若如中央實驗室根據任一訪視所報導之結果顯示瑪伐凱泰血漿濃度≥1000 ng/mL或LVEF ＜45% (中央讀數)，或經Fridericia校正之QT間期(QTcF)滿足以下標準，則研究場所/研究人員通知受試者進一步指令： (a)    若QRS窄(＜120 ms)，則暫時中斷標準為以下中之較小者：自基線QTcF之15%增加或QTcF ≥520 ms， (b)    若QRS寬(≥120 ms)，則暫時中斷標準為以下中之較小者：自基線QTcF之15%增加或QTcF ≥550 ms， (c)    若受試者接受5 mg、10 mg或15 mg，則暫時中斷研究藥物且其將在2至4週後返回以進行未排程訪視(用心電圖[ECG]及TTE評定)。 若在未排程訪視時LVEF ≥55%且QTcF ＜500 ms，則如下所示以較低劑量重新開始研究藥物(先前劑量→重新開始劑量)： (a)    5 mg → 恢復5 mg， (b)    10 mg → 5 mg， (c)    15 mg → 10 mg。
基於臨床評估暫時中斷治療的5 mg受試者可考慮以5 mg進行劑量重新引入。
若LVEF、血漿藥物濃度及/或QTcF在追蹤訪視時仍在範圍之外，則受試者將中斷研究。
在第6週之後，將在第8週(±7天)、第12週(±7天)及之後每12週(±7天)進行額外研究訪視。在第18週及之後每12週，在門診訪視之間亦將電話聯繫受試者。在最後一次投與研究藥物之後12週(±7天)，進行研究結束(EOS)訪視。訪視(包括充當基線的篩選訪視)將需要記錄生命徵象、針對性的體格檢查、ECG、安全性實驗室測試、N末端pro b型利鈉肽(NT-proBNP)、不良事件(AE)、美國紐約心臟協會(NYHA)功能分類、堪薩斯市心肌症問卷(KCCQ)分數及合併用藥。在第4週、第8週、第24週、第36週、第48週、第60週、第72週、第96週、第120週、第144週、第156週/提前終止(ET)及第168週/EOS，獲得劑量前血液樣品以用於評估藥物濃度。將在基線時、在第4週、第8週、第12週、第24週、第36週、第48週、第72週、第96週、第120週、第144週、第156週/ET及第168週/EOS進行標準TTE (包括但不限於評估靜態時及在Valsalva之後的LVOT梯度)。此外，亦將在基線時、在第4週、第48週、第72週、第156週/ET及第168週/EOS進行壓力心臟超音波檢查(在評定運動後LVOT梯度之情況下)。
將跟隨受試者直至EOS程序完成。收集自知情同意的時間至研究期間，直至且包括第168週/EOS訪視的所有AE，包括嚴重不良時間(SAE)。若有顯著的臨床異常或臨床上顯著的實驗室異常需要監測，則將追蹤受試者直至異常消失或直至研究人員認為其為穩定的。
在受試者接受10 mg或15 mg之穩定劑量的治療24週或更長時間之後，其可接受劑量減少。已減少劑量的受試者將在4至8週(±7天)之後經歷追蹤訪視(以監測第8週評定，包括TTE評定)。基於追蹤訪視時的結果及臨床症狀，確定後續劑量決定。這種潛在劑量減少及追蹤之循環可重複多於一次(在10或15 mg之穩定劑量的治療至少24週之後)。研究持續時間：
研究持續時間為172週(至多4週篩選、156週治療及12週治療後追蹤)。可修改研究計劃書以實現3年以上的延長。研究終點：
研究終點包括安全性、耐受性及使用個別化給藥之功效之選定量度。關鍵量測結果包括LVOT梯度、LVEF、NT-proBNP。 安全性終點包括： 1.   治療突發AE及SAE之頻率及嚴重性， 2.   心血管(CV)死亡之頻率， 3.   猝死之頻率， 4.   CV住院之頻率， 5.   需要起始經口環利尿劑或投與靜脈內環利尿劑的心臟衰竭之頻率， 6.   心肌梗塞之頻率， 7.   心室心律不整(心室心跳過速、心室震顫、心室撲動、尖端扭轉性室性心博過速(torsade de pointe))之頻率， 8.   暈厥之頻率， 9.   癲癇發作之頻率， 10.  中風之頻率， 11.  如藉由心臟超音波所量測之LVEF ≤45%之頻率， 12.  隨時間推移之QT及QTcF間期。 功效及藥效包括： 1.   隨時推移之運動後、Valsalva後及靜態LVOT梯度， 2.   隨時間推移之NYHA功能分類， 3.   隨時間推移之KCCQ分數， 4.   隨時間推移之NT-proBNP， 5.   中隔減壓療法之頻率。 藥物動力學終點包括： 隨時間推移之瑪伐凱泰血漿濃度及群體PK。受試者之基線特徵
特徵 PIONEER-HCM n = 13 PIONEER-OLE N = 13
年齡，平均歲數(SD) 56.5 (13.2) 57.8 (133)
男性, n (%) 9 (69.2)
NYHA功能分類，n (%)      
II類 9 (69.2) 12 (92.3)
III類 4 (30.8) 1 (7.7)
接受研究藥物時的背景HCM療法，n      
美托洛爾 7 (53.8) 11 (84.6)
畢索洛爾 0 1 (7.7)
心臟超音波參數      
靜態LVEF，%，平均值(SD) 73.0 (5.6) 72.0 (4.9)
LVOT梯度，mm Hg，平均值(SD)      
靜態 69.7 (53.9) 67.3 (42.8)
Valsalva 93.7 (55.6) 89.9 (30.7)
運動後 94.5 (45.0) 127.5 (33.4)
NT-pro BNP，pg/mL，平均值(SD) 1601 (2702) 1836 (2886)
PIONEER-OLE 研究結果： 結果 1. PIONEER-OLE 第 48 週結果： 12 名具有症狀性阻塞性 HCM 之受試者之開放式延伸研究中維持一年的安全性及功效。
在用瑪伐凱泰之48週治療下，十二名受試者之資料與在12、24及36週讀出下的先前安全性及功效觀察結果一致。資料之重點包括繼續的安全性及耐受性以及持續的臨床益處，包括左心室流出道(LVOT)梯度之減小、NYHA功能分類之改良及多個生物標記物向正常範圍之改良。首次觀察到中隔壁厚度之減小(HCM之明確特徵)，以及亦報導了如藉由堪薩斯市心肌症問卷(KCCQ)所兩個之受試者之生活品質之改良。
在此試驗中，48週時十二名受試者之資顯示繼續的安全性、減小之LVOT梯度概況及正常的LVEF。在整個一年治療期中，瑪伐凱泰耐受良好。在整個48週時期中，不存在由研究藥物引起之心臟相關不良事件(AE)。迄今為止，所有由治療引起之不良事件為輕度或中度的且為短暫的。
瑪伐凱泰療法之最長持續時間為1.5年。不存在歸因於AE之劑量變化。3名受試者中有4個SAE；無心血管且與研究藥物無關。有一個與研究藥物無關的心血管AE (NSVT)。在64個AE中，大部分為輕度或中度的，且為短暫的。3名受試者之8個AE被認為可能與研究藥物有關(疲勞、呼吸困難、暈眩、精神萎靡)；7個為輕度且1個為中度；一名受試者具有不相關的3個重度AE及1個嚴重AE，具有潰瘍性結腸炎病史之男性，在第24週訪視之後4天出現，伴有上腹痛、升高之AST (＞5× ULN)及膽道阻塞；隨後經診斷有Klatskin型膽管癌；該受試者中斷研究藥物給藥且提前終止研究。
在多種測試條件(亦即，靜態時、運動後及以Valsalva操作激發時)下，在所有時間點的可評估訪視之情況下，所有受試者之LVOT梯度(左心室阻塞之量度)始終自基線減小，統計顯著性p＜0.01。在第48週，所有受試者之靜態LVOT梯度低於50 mmHg (侵入性介入之基於指引之臨限)，且12名受試者中有11名低於30 mmHg臨限，此時診斷出阻塞性HCM。在第48週，在除了兩名受試者之外的所有受試者中，使用Valsalva操作及運動後取得之激發梯度量測結果亦低於50 mmHg。在圖1A至圖1C中，平均靜態LVOT梯度在基線時為67.3 mm Hg (標準偏差[SD]，42.8)且在第48週時為14.0 mm Hg (SD，9.7)(平均變化-52.7 mm Hg，P =0.0005)。在第48週時，在Valsalva LVOT梯度(平均變化-66.0 mm Hg，P =0.001)及運動後LVOT梯度(平均變化-85.1 mm Hg，P =0.001)方面看到類似改良。五名患者達成運動後LVOT梯度＜30 mm Hg。在第48週(1D)，LVEF之自基線之平均變化為-1.8% (P =0.3013)。在整個研究中的所有時間點，所有患者之LVEF維持高於50%。歸因於嚴重不良事件之殘餘效應，一名受試者未在第48週完成壓力心臟超音波檢查。在評定之所有時間，所有12名受試者之左心室射出分率(LVEF)保持高於正常值(50%)。參見圖1D。結果 2. 在第 48 週，觀察到 PIONEER-OLE 受試者之症狀負荷及生活品質之改良。
在基線時，招募於PIONEER-OLE中之受試者具有NYHA分類II類或III類之症狀。在第24週及第48週量測NYHA分類，且證明瞭改良，十二名受試者中有九名達成無症狀狀態(I類)。參見圖2A。
亦報導了經設計以量測受試者對其心臟衰竭健康狀態的感知及對日常生活活動之影響的堪薩斯市心肌症問卷(KCCQ)之正面結果。在PIONEER-OLE中，KCCQ平均分數自基線時的74.1變成第48週時的87.3 (分數範圍為0-100，且分數越高反映狀態越好)。KCCQ之臨床上顯著的變化定義為大於或等於6。參見圖2B。
在圖2B中，分數範圍為0至100。分數越高反映健康狀態越好。結果 3. 證據表明對心臟結構的有利影響，包括中隔壁厚度及左心室填充之減小。
如以下所示，在第12週、第24週、第36週及第48週，瑪伐凱泰改良了與心室填充有關的標記物。在此期間，舒張早期期間二尖瓣環速度(e'lat )顯著增加且伴隨E/e'lat 減小；左心房(LA)體積顯著減小，且NT-proBNP水準顯著降低。 ● NT-proBNP (確立的心臟壁壓力之循環血液標記物)顯著降低至接近正常值(認為低於125 pg/mL)的範圍。與水準≥310 pg/mL之受試者相比，＜310 pg/mL之HCM受試者之NT-proBNP水準與心臟衰竭相關之死亡或住院、進展至末期疾病及中風之比率降低75%有關。 ● E/e' (左心室填充壓力之心臟超音波量度)自平均基線量度12.8降低至9.1。 ● 左心房體積指數降低至正常水準，自基線平均值41 mL/m2 至平均值32 mL/m2 。左心房體積為左心室之填充壓力之量度，且在HCM受試者中，體積增加有可能與心房震顫之風險增加有關。 ● 在PIONEER-OLE受試者中，觀察到如藉由心臟超音波所量測之心室間中隔(IVS)厚度之減小。總體而言，PIONEER-OLE受試者在基線時以17 mm之平均IVS開始研究，且在48週瑪伐凱泰治療之後逐漸降低至15 mm。中隔減壓介入後的HCM受試者之研究顯示，HCM受試者之IVS減小與LVOT梯度、功能能力及症狀之改良有關。觀察到HCM受試者之心因性猝死之風險隨著壁厚度增加至高於15 mm而逐漸增加。
首次，以下資料顯示在第12週、第24週、第36週及第48週，人類之心室間中隔厚度藉由肌凝蛋白抑制劑而減小，而後壁厚度無變化。生物標記物量測結果、平均值(SD)、心臟壁厚度、舒張期及結構變化參見表1.1、表1.2以及圖3A及圖3B。
亦看到NT-proBNP之血清水準之顯著降低。在第48週，中位數血清NT-proBNP水準為136.5 pg/mL，得到-472 pg/mL之自基線之變化(P =0.0005)。在第60週觀察到類似的中位數NT-proBNP水準之降低(自基線之變化為-481 pg/mL，P =0.0005)。對於探索性評定，瑪伐凱泰改良了與心室填充有關的標記物。e'lat 顯著增加(平均自基線之變化為1.6 cm/s，P =0.002)且伴隨E/e'lat 減小(平均自基線之變化為-3.4，P =0.001)。在第48週，LA體積指數顯著降低(平均自基線之變化為-9.8 mL/m2 ，P =0.0269)。注意到基線時13名患者中之12名以及到第48週為止12名可評估患者中之4名有二尖瓣之收縮期前移(systolic anterior motion)。 表1.1
   正常範圍 基線(N=13) 第12週 (N=13) 第24週 (N=13) 第36週(N=12) 第48週 (N=12) 至第48週的自基線之變化
NT-proBNP (pg/mL)，中位數(IQR) ＜125 594 99 93 168 137 -472 (-2467, -157)**
e'lat，cm/s，平均值±SD ＞12 6.4±1.3 8.4±2.3 7.9±2.2 8.7±2.8 8.0±1.6 (n=11) 1.6±1.1*
E/e'側向 ＜13 12.8 (±2.9) 9.8 (±2.5) 10.2 (±2.7) 8.5 (±2.3) 9.1 (±2.0) † -3.4 (3.0)**
LA體積指數(mL/m2) 平均值±SD 16-34 40.9 (±16.4) 31.8 (±8.4) 30.8 (±8.0) 30.4 (±8.7) 31.5 (±6.9) -9.8 (±13.5)*
IVS (mm) 6-10mm 16.7 (2.8) 16.0 (2.7) 15.8 (2.7) 15.4 (2.7) 15.3 (2.2) -1.5 (2.6)
存在之二尖瓣之收縮期前移(Y/N n (%) N/A 12 (92.3) 6 (46.2) 6 (46.2) 7 (58.3) 4 (33.3) --
**p ＜ 0.01 ； *p ＜ 0.05 ；「 † 」 = n 為 11
瑪伐凱泰與在48週內心室間中隔厚度減小(平均自基線之變化為-1.2 mm，P =0.1294)而後壁厚度無任何明顯變化有關。在第48週時，亦看到LV質量指數(平均自基線之變化為-16.3 g/m2 ，P =0.021)及LV最大壁厚度(平均自基線之變化為-1.4 mm，P =0.0259)之顯著減小。 表1.2
參數 基線 N=13 第 12 週 N=13 第 24 週 N=13 第 36 週 n=12 第 48 週 n=12
心室間中隔厚度， mm               
平均值 ±SD 16.6±2.9 15.9±2.7 15.8±2.7 15.4±2.7 15.5±2.0
自基線之變化，平均值 ±SD – -0.7±0.7 -0.7±1.1 -1.2±1.7 -1.2±2.3
P 值 – 0.0007 0.0215 0.0425 0.1294
LV 後壁厚度， mm               
平均值 ±SD 11.7±2.2 11.9±2.2 11.8±2.0 11.7±1.7 11.1±1.9
自基線之變化，平均值 ±SD – 0.2±0.8 0.2±0.9 0.0±1.5 -0.5±1.9
P 值 – 0.3757 0.8394 0.8501 0.4697
LV 質量指數， g/m2               
平均值 ±SD 103.0±25.8 101.1±26.1 99.4±25.1 95.8±22.3 86.0±18.7
自基線之變化，平均值 ±SD – -1.9±8.0 -3.6±15.6 -6.4±17.5 -16.3±20.3
P 值 – 0.4548 0.2163 0.3013 0.0210
LV 最大壁厚度， mm               
平均值 ±SD 20.9±2.1 20.1±2.5 19.1±2.4 19.0±2.2 19.4±2.7
自基線之變化，平均值 ±SD – -0.8±2.0 -1.8±1.8 -1.8±1.9 -1.4±2.2
P 值 – 0.0596 0.0034 0.0054 0.0259
實例 2. 非阻塞肥厚性心肌症之迷你豬遺傳模型中MYK-581之長期效果：鬆弛及功能儲備改良之體內證據
介紹： 肥厚性心肌症(HCM)為特徵在於心臟重塑、鬆弛障礙及運動不耐的可遺傳疾病。用瑪伐凱泰直接減弱肌凝蛋白可使患有阻塞HCM之受試者之收縮力正常化並改良運動能力，得到持續的症狀緩解。然而，瑪伐凱泰及其替代物MYK-581亦可藉由限制舒張期期間的殘餘交叉橋來改良鬆弛，且因此，可提供超越阻塞暫緩的心臟益處。此體內研究評估了非阻塞HCM之遺傳大型動物模型中MYK-581之長期效果。
方法 ：將具有雜合MYH7 R403Q突變之年輕複製Yucatan迷你豬隨機化至兩組中之一者：時間對照(n=10)或每日MYK-581 (n=10；PO)。將迷你豬治療至少12週且如以下概要1所示進行評估。經治療之動物接受逐漸遞增的MYK-581劑量(每天5、7.5及10 mg PO)，以實現體重增加6.4±0.3至28.3±1.1 kg (P ＜ 0.05)，如以下概要1所示。在約14週治療之後，對所有豬進行體內cMR造影，以評定LV功能及幾何性質，以及經由釓延遲增強(Late Gadolinium Enhancement；LGE)及包括細胞外體積(ECV)評定之T1作圖技術來評定心肌組成。此外，亦對一小部分動物(MYK：n=6，CTRL：n=5)進行末端侵入性血液動力學評定，包括心輸出量(CO，經由熱稀釋)、與負荷無關的收縮期/舒張期功能(經由LV壓力-體積關係)及β-腎上腺素(β-AR)心臟儲備(經由5 ug/kg/min多保他命IV)。參見圖4。
可根據愛荷華大學醫學院之E. Green等人之標題為「A Minipig Genetic Model of Hypertrophic Cardiomyopathy Uncovers the Pathophysiological Mechanisms of Disease Evolution」之演示中所揭示之方法獲得迷你豬模型、結果：
在R403Q突變型豬中，MYK-581治療使EF (59 ± 2相對於65 ± 2%)及LV質量(51 ± 4相對於66 ±5 g)降低(P＜0.05)，同時保留CO。經治療之豬之左心房體積(16 ± 1相對於29 ± 4 mL，P＜0.05)較小，T1時間及ECV (27 ± 1相對於32 ± 2%，P＜0.05)較低，表明LV結構/順從性改良。實際上，MYK組之LV舒張末期壓力(9 ± 1相對於23 ± 4 mmHg)及僵硬度(1.3 ± 0.2相對於3.5 ± 0.3 mmHg/mL)降低(P＜0.05)，鬆弛之時間常數(45 ± 3相對於71 ± 5 ms，P＜0.05)較快。治療亦解救了β-AR心動容量補充(+15±4相對於-14±6%，P＜0.05)。
結果 1 長期 MYK-581 正常化之舒張期 a. 長期MYK-581保留了舒張末期壓力(EDP)/僵硬度(Eed ) ● 改良了順從性及早期鬆弛(tauw ；dP/dt)。 b. 長期MYK-581解救了β-AR心臟儲備(多保他命挑戰)： ● ↑ SV (CTRL：-14 ± 6%相對於MYK：+15 ± 4%，P＜0.05) ● ↑ CO (CTRL：+26 ± 2%相對於MYK：+60 ± 8%，P＜0.05)
結果1指示心肌對壓力作出反應的能力被保留，表明潛在的保留運動能力的能力。亦參見圖5A至圖5C。
結果 2 長期 MYK-581 正常化之心臟表現型 a. 長期MYK-581減少過度的收縮力，同時保留心輸出量，兩者均經由cMR及熱稀釋 b. 長期MYK-581保留了LA體積(LA vol)、平均左心室舒張期壁厚度(WTd)之鈍化增加及LV質量增加(LV質量)。 c. 長期MYK-581保留了LV結構(T1及ECV減小) d. 死亡率改良(趨勢)：CTRL：40%相對於MYK 0%，研究結束時(約5個月)。
參見圖6A至圖6I。
用瑪伐凱泰替代物MYK-581長期直接減弱肌凝蛋白保留了遺傳HCM模型中疾病之心臟重塑特徵且降低了死亡率。長期治療改良了舒張期功能及心臟儲備，同時減小了左心房大小(已知的HCM之預後指標)。這些觀察結果表明在患有HCM之受試者中有超越阻塞緩解的潛在有益效果，且早期並長期投與瑪伐凱泰抑制心室肥大、心肌細胞走向改變(disarray)之發展，減弱肥大基因表現。
根據此項長期豬研究，觀察到總血漿濃度在30與140 ng/mL之間。在校正血漿蛋白結合之物種差異以及MYK-581與瑪伐凱泰之間的效力差異之後，所觀察之豬水準轉換為人類血漿濃度，在50-250 ng/mL之範圍內，預期其具有同等效果。根據吾等對瑪伐凱泰PK之理解，其繼而轉換為劑量，在1-5 mg QD之範圍內，為緩解人類之阻塞所需之劑量的約1/2-1/5。
MYK-581及瑪伐凱泰之比較研究顯示，這兩種化合物在ATP酶抑制及填充超鬆弛狀態(SRX)方面表現類似。特別地，牛心臟合成肌凝蛋白絲之MYK-581及瑪伐凱泰研究顯示，在一定濃度範圍內，兩種化合物之DRX ATP酶率及SRX ATP酶率(作為對照之一部分)類似。參見圖26A至圖26C。歸因於這些類似性，預期瑪伐凱泰在此實例2中提供與nHCM有關之量度之類似益處。實例 3. MAVERICK-HCM試驗：在患有症狀性非阻塞性肥厚性心肌症(nHCM)且左心室射出分率正常的受試者中瑪伐凱泰之隨機化、雙盲、安慰劑對照、濃度指導研究探索性研究
此為經設計以評定在具有症狀性非阻塞性HCM之受試者中，在治療之16週內，一系列暴露之安全性及耐受性的2期試驗。所有研究受試者均需要經診斷有非阻塞性HCM，左心室壁厚度≥15 mm或≥13 mm伴HCM家族史，LVEF ≥ 55%，NYHA分類為II或III類，且靜態時NT-proBNP水準大於300 pg/mL。基線特徵，諸如年齡、體重、性別、致病突變狀態、背景β阻斷劑使用、NYHA分類及運動能力，大致平均地分佈在活性物組與安慰劑組之間。研究目標： (a)    主要目標：評估具有nHCM之個體中瑪伐凱泰之16週療程之安全性及耐受性。 (b)    探索性: 1. 評估瑪伐凱泰之16週療程對如藉由峰值攝氧量(VO2)所量測之運動能力的效果， 2. 評估瑪伐凱泰濃度與藥效反應(例如，舒張期及收縮期功能之心臟超音波量度)的關係， 3. 評定瑪伐凱泰之16週療程對病狀及生活品質的效果， 4. 評定瑪伐凱泰之16週療程對N末端pro b型利鈉肽(NT-proBNP)之循環水準的效果， 5. 評定瑪伐凱泰之16週療程對如藉由加速計所量測之每日活動水準的效果， 6. 評定在中斷治療之16週療程約8週之後，瑪伐凱泰之效果之可逆性。 (c)    藥物動力學目標：表徵瑪伐凱泰之藥物動力學(PK)概況。方法：
這項雙盲研究招募了59名具有nHCM (左心室流出道梯度＜30 mmHg；靜態或激發)、NYHA II或III類且LVEF ≥55%之個體。將受試者1:1:1隨機化至兩種目標血漿藥物濃度之一(第1組：約200 ng/mL，且第2組：約500 ng/mL)或安慰劑，達16週，接著進行8週洗除(washout)。瑪伐凱泰之起始劑量為每天5 mg，基於血漿藥物濃度在第6週進行一步劑量調定。預定義標準(包括LVEF (LVEF ≤ 45%))指導研究藥物中斷(若有所指示)。在基線及第16週進行心肺運動測試以評定對運動能力的影響。研究設計及計劃 :
這項研究評估在具有症狀性nHCM之受試者中2種目標藥物濃度的瑪伐凱泰與安慰劑相比的安全性、耐受性、初步功效、PD及PK。研究方案示於圖7。
約60名具有症狀性nHCM之受試者經隨機化且接受經調定以達成2種目標藥物濃度的瑪伐凱泰劑量(第1組：約200 ng/mL；第2組：約500 ng/mL)或安慰劑之16週療程每天一次(QD)。劑量調整將基於PK參數。評定包括安全性、具有峰值耗氧量之量測結果之標準心肺運動測試(CPET)、評估左心室射出分率(LVEF)及舒張期功能之參數的心臟超音波、症狀、生活品質、每日步數以及靜態及運動之後的NT-proBNP。此外，受試者可同意進行肥厚性心肌症基因分型及藥物遺傳學取樣。
對於同意且先前HCM基因型測試結果表明已知與HCM有關的致病突變的受試者，若可自臨床實驗室原始文件提供資料且受試者同意共享此資訊，則不進行進一步基因型評定。尚未測試的受試者及HCM基因型測試結果未表明已知與HCM有關的致病突變的受試者可單獨同意在第1天給藥之前抽血，以評定HCM基因型。對於同意進行藥物遺傳學評定的受試者，在給藥之前收集血液樣品以使用臨床上有意義的終點，通過額外DNA測序或其他遺傳測試分析如藉由將來研究所確定之功效、安全性、PD或PK參數之遺傳生物標記物。
在試驗(Abbott Architect Stat肌鈣蛋白-I檢定(Ref. 2K41))中在基線及不同時間點評估受試者之血漿及血清樣品之心臟肌鈣蛋白I水準。在cobas e 801分析儀上進行之試驗(Roche Elecsys肌鈣蛋白T hs檢定)(Ref. 08469873190)中在基線及不同時間點評估受試者之血漿及血清樣品之心臟肌鈣蛋白T水準。在cobas e 801分析儀上，使用Roche Elecsys proBNPII檢定(Ref. 07027664190)評估血漿樣品之NT-proBNP水準。
關鍵納入標準 ： 1.  篩選時至少18歲，篩選時體重大於45 kg， 2.  經診斷有nHCM (在不存在全身性或其他已知原因的情況下左心室肥大且非擴張)，與當前美國心臟病學會基金會/美國心臟學會(American College of Cardiology Foundation/American Heart Association)及歐洲心臟病學會(European Society of Cardiology)指導一致，其中： ● 左心室(LV)壁厚度≥ 15 mm，或 ● LV壁厚度≥ 13 mm伴陽性HCM家族史， 3.  LV射出分率≥ 55%， 4.  靜態時、及Valsalva期間、及運動後的LVOT峰值梯度＜ 30 mmHg， 5.  如藉由心臟超音波中央實驗室所確定，靜態時、及Valsalva期間、及運動後的最大腔內梯度＜ 30 mmHg， 6.  具有美國紐約心臟協會(NYHA) II或III類症狀， 7.  靜態時具有升高之NT-proBNP (＞ 300 pg/mL)。關鍵排除標準： 1.  具有模仿nHCM的、引起心臟肥大的已知浸潤性或貯積病症，諸如法布瑞氏病、類澱粉變性或努南氏症候群伴LV肥大， 2.  具有妨礙直立運動壓力測試的任何醫學疾患， 3.  在過去6個月內有暈厥史或運動時持續的心室快速心律不整之歷史， 4.  在6個月內有經復甦之心臟驟停(在任何時候)或者已知適當的可植入人工心臟去顫器(ICD)放電之歷史， 5.  具有陣發性、間歇性心房震顫，且在篩選時，根據研究人員對受試者之心電圖(ECG)的評估，存在心房震顫， 6.  在篩選之前至少4週內具有未進行抗凝的持久性或永久性心房震顫及/或在6個月內未適當控制心率， 7.  目前用待索匹拉邁或雷諾嗪進行治療， 8.  經Fridericia校正之QT間期(QTcF)＞ 480 ms或被認為對受試者安全造成風險的任何其他ECG異常， 9.  對於接受β阻斷劑、維拉帕米或地爾硫䓬之受試者，在篩選之前＜ 14天進行任何劑量調整， 10. 目前用β阻斷劑與維拉帕米之組合或β阻斷劑與地爾硫䓬之組合進行治療或計劃在研究期間用其進行治療， 11. 在篩選之前6個月內，用侵入性中隔減壓(外科肌切除術或經皮酒精中隔燒灼)進行了治療， 12. 記錄了靜態或運動後LVOT或腔內梯度＞ 30 mmHg的歷史，除非隨後藉由中隔減壓療法治療， 13. 在過去6個月內，記錄了阻塞性冠狀動脈疾病(一或多個心外膜冠狀動脈中＞70%狹窄)或心肌梗塞， 14. 篩選時具有已知的中度或重度主動脈瓣狹窄， 15. 患有限制運動能力或全身動脈氧飽和的肺部疾病， 16. 目前接受或在篩選之前14天內接受了違禁藥物，諸如細胞色素P450 (CYP) 2C19抑制劑(例如，奧美拉唑)、強CYP 3A4抑制劑或聖約翰草。研究治療：
使用濃度指導方法評估什麼劑量的瑪伐凱泰得到nHCM受試者之舒張期功能之改良。經由交互回應系統將受試者以1:1:1比率隨機化至3組：2個活性物治療組及1個匹配安慰劑組。
將5 mg QD用作研究之起始劑量。活性物治療組中之所有受試者均以5 mg QD開始。評估受試者在第4週訪視時取得之血液樣品中之瑪伐凱泰血漿濃度。基於在第4週收集之血漿濃度，在第6週訪視時使用PK建模指導盲法劑量調整。安慰劑組中之受試者經歷相同評定以保持盲法。研究藥物以可用強度2.5 mg、5 mg、10 mg及15 mg提供於瑪伐凱泰膠囊中。指示受試者在禁食條件下、在每天的相同時間且用8盎司水接受藥物。
第1組受試者之目標為200 ng/mL之目標瑪伐凱泰血漿濃度。為達成目標濃度，若受試者之4週濃度＞450 ng/mL，則將受試者之劑量降低至2.5 mg QD；若第4週濃度為110-450 ng/mL，則將劑量維持在5 mg QD；且若第4週濃度＜110 ng/mL，則將劑量增加至10 mg QD。
第2組受試者之目標為500 ng/mL之目標瑪伐凱泰血漿濃度。為達成目標濃度，若受試者之4週濃度＞450 ng/mL，則將受試者之劑量降低至2.5 mg QD；若第4週濃度為300-450 ng/mL，則將劑量維持在5 mg Qd；若第4週濃度大於或等於175 ng/mL且小於300 ng/mL，則將劑量增加至10 mg QD；且若第4週濃度＜175 ng/mL，則將劑量增加至15 mg QD。
監測受試者之不良事件(AE)，包括高血漿濃度、收縮期功能障礙、QT延長及LVEF降低。若達到以下臨限中之任一者，則中斷受試者之藥物：PK 1000或更大、或QTcF 500、或LVEF 45%。特定言之，高血漿濃度定義為血漿濃度大於或等於1000 ng/mL；QT延長定義為QTcF大於或等於500 ms；且LVEF縮短定義為LVEF小於或等於45% (包括LVEF小於或等於30%之嚴重不良事件(SAE))。
亦進行功效及藥效學評定。在第4週、第8週、第12週及第16週取得靜態經胸心臟超音波量測結果。分析了射出分率(2-D)及LV縮短分率，以及其他基線時心臟超音波量度，包括舒張期功能之量度。在受試者進行之標準症狀限制運動測試之後，亦進行運動後壓力心臟超音波。運動後即刻評價瞬時峰值LVOT梯度。亦進行了心肺運動測試(CPET)。在第1天及第16週使用標準跑步機或直立腳踏車測功器進行CPET。鼓勵受試者最大程度地表現以達成預期心率。評定攝氧量(VO2)、二氧化碳產生(VCO2)、呼出體積(VE)、VE/VO2、換氣效率(VE/VCO2)、呼吸交換率、循環功率及代謝當量。
亦在研究期間進行了藥物動力學評定。在第4週、第8週、第12週及第16週收集血液樣品以用於瑪伐凱泰血漿濃度評定。在第16週，取得劑量前及劑量後PK血液樣品。研究終點：
主要終點為治療突發不良事件之頻率及嚴重性。次要終點包括舒張期功能之心臟超音波量度、NT-proBNP水準、受試者報導之結果及藉由穿戴式加速計之身體活動。探索性終點： 1.  峰值VO2 之自基線至第16週的變化， 2.  收縮期功能之心臟超音波量度(例如，LVEF)之自基線至第16週的變化， 3.  舒張期功能之心臟超音波量度(舒張早期中隔及側向二尖瓣環運動之峰值速度[e']、舒張早期經二尖瓣流動之峰值速度[E]與e'之比[E/e']、E與後期經二尖瓣流動之峰值速度[A]之比[E/A]、肺動脈收縮期壓力、左心房大小)之自基線至第16週的變化， 4.  NYHA分類之自基線至第16週的變化， 5.  KCCQ分數之自基線至第16週的變化， 6.  EQ-5D分數之自基線至第16週的變化， 7.  如藉由HCMSQ分數所評定之受試者報導之HCM症狀嚴重性之自基線至第16週的變化， 8.  藉由PGIC及PGIS問卷分數所評定之感知之症狀嚴重性之自基線至第16週的變化， 9.  靜態時(運動之前)及最大運動之後NT-proBNP之自基線至第16週的變化， 10. 加速計每日步數之自基線至第16週的變化， 11. 第16週至第24週舒張期功能之心臟超音波量度(e'、E/e'、E/A、肺動脈收縮壓、左心房大小)的變化， 12. 第16週至第24週NYHA分類、KCCQ分數、EQ-5D分數、HCMSQ分數以及PGIC及PGIS問卷分數之變化， 13. 第16週至第24週靜態時NT-proBNP之變化。 亦研究了複合功能終點並描述在下文。結果：
將59名參與者19/21/19隨機化至200 ng/mL/500 ng/mL/安慰劑。基線特徵示於表3.1。40名參與者具有可偵測之cTnI水準，且其中，19名(32%)具有升高之cTnI (＞0.03 ng/mL或＞99個百分點；13名參與者接受瑪伐凱泰且6名參與者接受安慰劑)。對於具有可偵測之cTnI之參與者，基線幾何平均cTnI水準在混合瑪伐凱泰組中為0.03 ng/mL且在安慰劑組中為0.05 ng/mL。59名參與者中有25名(42.4%)之基線E/e'平均 升高(＞14)。 表3.1：人口統計及基線特徵
特徵 第 1 組瑪伐凱泰 約 200 ng/mL (n = 19) 第 2 組瑪伐凱泰 約 500 ng/mL (n = 21) 混合瑪伐凱泰 (n = 40) 安慰劑 (n = 19)
年齡，平均歲數(SD) 58.3 (13.7) 50.0 (14.7) 54.0 (14.6) 53.8 (18.2)
女性，n (%) 9 (47.4) 12 (57.1) 21 (52.5) 13 (68.4)
種族，n (%)
亞洲人 1 (5.3) 0 1 (2.5) 0
黑人或非裔美國人 1 (5.3) 1 (4.8) 2 (5.0) 0
白人 17 (89.5) 18 (85.7) 35 (87.5) 17 (89.5)
未知 0 2 (9.5) 2 (5.0) 2 (10.5)
BMI，kg/m2 (SD) 28.8 (4.1) 29.8 (6.1) 29.3 (5.2) 31.0 (4.9)
同意視情況選用之HCM基因分型，n (%) 14 (73.7) 14 (66.7) 28 (70.0) 12 (63.2)
在經遺傳測試的40名中致病或可能致病HCM基因突變，n (%) 7 (50.0) 7 (50.0) 14 (50.0) 8 (66.7)
NT-proBNP (pg/mL)幾何平均值 95% CI 889 747, 1575 763 606, 1261 821 790, 1293 914 770, 1558
cTnI (ng/mL) 幾何平均值 95% CI 0.024 0, 0.503 0.023 0.016, 0.080 0.023 0, 0.253 0.020 0.013, 0.119
cTnI ＞0.03 ng/mL,* n (%) 6 (31.6) 7 (33.3) 13 (32.5) 6 (31.6)
NYHA分類，n (%)
II類 15 (78.9) 18 (85.7) 33 (82.5) 13 (68.4)
III類 4 (21.1) 3 (14.3) 7 (17.5) 6 (31.6)
峰值VO2 (mL/kg/min)，平均值(SD) 19.5 (5.2) 21.0 (6.6) 20.4 (6.0) 17.9 (5.1)
最大LV壁厚度(mm)，平均值(SD) 20.9 (3.0) 20.4 (4.8)    20.6 (4.0) 18.8 (3.5)
LVEF, % (SD) 68.0 (5.2) 69.4 (5.8) 68.7 (5.5) 66.4 (7.7)
側向e' (cm/s)平均值(SD) 8.5 (3.8) 7.7 (2.6) 8.1 (3.2) 7.8 (3.6)
中隔e' (cm/s)平均值(SD) 5.3 (2.0) 4.5 (1.6) 4.9 (1.8) 4.4 (1.7)
E/e'平均，平均值(SD) 13.9 (5.4) 14.2 (7.7) 14.1 (6.6) 18.5 (9.9)
LVEDV (mL)平均值(SD) 59.5 (14.5) 58.5 (18.6) 58.9 (16.6) 60.5 (21.6)
LA體積指數(mL/m2 )，平均值(SD) 40.3 (16.1) 34.5 (8.9) 37.3 (13.0) 40.8 (15.2)
峰值梯度(mmHg)，平均值(SD) 8.1 (3.3) 9.4 (3.6) 8.8 (3.5) 7.8 (2.5)
背景HCM療法，n (%)
β阻斷劑 12 (63.2) 13 (61.9) 25 (62.5) 12 (63.2)
鈣離子通道阻斷劑 5 (26.3) 5 (23.8) 10 (25.0) 3 (15.8)
均無 3 (15.8) 3 (14.3) 6 (15.0) 4 (21.1)
*99個百分點，BMI，身體質量指數；IQR，四分位數間距；SD，標準偏差。
主要研究目標為說明在具有nHCM之受試者中的安全性及耐受性，其已達成。瑪伐凱泰組中的不良事件(AE)率大於安慰劑組。所報導之大多數AE及治療突發AE (TEAE)之嚴重性為輕度或中度且為可逆或自我解決的。安慰劑組(21%)中嚴重不良事件(SAE)之發生頻率為接受瑪伐凱泰之受試者(10%)的兩倍。在活性藥物組中的五名受試者中，短暫射出分率降低至低於45%之計劃書定義之臨限。
LVEF之總體變化如下：[平均變化百分比(SD)]：第1組-2.3% (5.3)；第2組-5.6% (9.7)；混合瑪伐凱泰-4.1% (8.0);安慰劑-2.3% (4.9)。在第11週至第12週的計劃性心臟超音波評定在接受活性物治療的40名參與者中鑑別出5名參與者(12.5%；2名參與者在第1組中，3名在第2組中)，其LVEF降低至≤45% (範圍為38%-45%)，根據預先指定之停止規則，中斷研究藥物。5名參與者中有四名(3名在第2組中且1名在第1組中)在第6週經歷自5 mg至10 mg的計劃書定義之濃度目標劑量向上調定。第五名參與者(參與者5，第1組)保持5 mg。
對於意向治療群體，在16週時活性物組與安慰劑組之間生物標記物NT-proBNP之探索性終點有統計學顯著的差異，與安慰劑組相比，其在兩個治療隊列中接受瑪伐凱泰之受試者中的水準顯著降低(p=0.004)。混合瑪伐凱泰組中在第16週時NT-proBNP幾何平均值降低了53% (第1組中為47%，第二組中為58%)，與之相比，安慰劑組中降低了1%，幾何平均值差分別為-435 pg/mL及-6 pg/mL (混合瑪伐凱泰組與安慰劑組之間的差之P = 0.0005)。參見圖8。在第4週至第16週的所有時間點，混合瑪伐凱泰組中之NT-proBNP低於安慰劑組。在向兩個組提供之每天5 mg給藥的第4週，觀察到NT-proBNP之初始下降。第2組參與者顯示在第8週(第6週調定之後) NT-proBNP之進一步降低，與劑量依賴性效果一致。這些較低的NT-proBNP水準維持至第16週，且在中斷藥物之後在第24週增加至基線值。NT-proBNP為完全建立的心臟壁壓力之生物標記物，且升高之NT-proBNP水準與心臟衰竭有關之死亡或住院、進展至末期疾病及中風之較高風險有關。藉由Elecsys ProBNP II免疫檢定在Cobas平台上量測NT-proBNP。
在被認為處於發病率及死亡率之較高風險出的具有升高之心臟肌鈣蛋白的受試者中，對於接受治療相對於安慰劑的受試者，跨越症狀、功能、心臟壓力生物標記物及舒張期順從性之多個終點，均觀察到表明臨床益處的有意義的趨勢。
此外，在具有升高之心臟填充壓力(藉由E/e'量測)的受試者亞組中觀察到類似趨勢，表明降低之左心室壓力驅動之改良，與瑪伐凱泰之目標機制一致。
除一致的安全性概況之外，試驗確定了其能夠鑑別出可自瑪伐凱泰治療達成益處的具有舒張期功能障礙之受試者概況。在美國，有三百萬人患有舒張期功能障礙疾病，稱為HFpEF，在歷史上，他們被視為單一群且以無差別的方式治療。利用MAVERICK試驗之資料，現在可將這些受試者分成亞型，具有HCM者及不具有HCM者，且以「精確」有效的方式推進瑪伐凱泰之開發。
對於具有升高之肌鈣蛋白水準之受試者，與安慰劑組相比，在合併之治療組(第1組及第2組)中，觀察到若干參數(參見下表中加星號的參數)且尤其關於中位E/e'比率(靜態)、平均E/e'比率(靜態)、血清NT-proBNP及峰值VO2之數值改良。參見下表3.2。升高之肌鈣蛋白水準與心肌纖維化之心臟磁共振造影證據相關，心肌纖維化為HCM之明確定義之預後因素。 表3.2
升高之肌鈣蛋白 其他  
終點 MYK-461 (N = 13) 平均值 安慰劑 (N = 6) 平均值 平均差 MYK-461 (N = 27) 平均值 安慰劑 (N = 13) 平均值 平均差
 
峰值VO2 (mL/kg/min)* 1.475 -1.220 2.695   -0.530 1.277 -1.807  
   
NYHA分類* -0.462 -0.200 -0.262   -0.417 -0.538 0.122  
 
側向E/E'比率，靜態* -2.258 0.325 -2.583   -0.304 -1.650 1.346  
 
中位E/E'比率，靜態* -3.169 3.875 -7.044   -3.896 -3.900 0.004  
 
平均E/E'比率，靜態* -2.754 2.075 -4.829   -2.492 -2.767 0.275  
 
LV舒張末期體積指數(mL/m2)，靜態 0.791 0.750 0.042   2.623 -0.709 3.332  
 
LV質量指數(g/m2)，靜態* -6.639 -1.941 -4.698   -3.564 -7.886 4.322  
 
LA體積指數(mL/m2)，靜態 0.899 -0.934 1.833   1.631 -0.767 2.398  
 
血清NT-proBNP (ng/L)* -950.462 -166.400 -784.062   -280.667 -102.154 -178.513  
 
血清肌鈣蛋白I (ng/mL) -0.123 -0.040 -0.083   -0.003 0.001 -0.004  
 
總體KCCQ綜合分數 6.410 4.514 1.896   2.210 6.705 -4.495  
 
臨床KCCQ綜合分數* 6.891 -1.875 8.766   1.195 7.159 -5.964  
 
平均每日加速度測量法單位* 136328 -214019 350347   82413 -210744 293157  
此外，在基線時具有升高之心臟肌鈣蛋白I (cTnI)之亞組中，在第16週，13名研究受試者中有11名(84.6%)之cTnI水準與基線相比為低，且13名受試者中有2名(15.4%)保持不變。13名受試者中11名減少的減少%之範圍為12.5%至75.0%。經治療之個體顯示心臟肌鈣蛋白I自基線之30-80%變化百分比。在第16週停止研究藥物之後，混合瑪伐凱泰組之cTnI水準增加至基線到第24週為止。參見圖9及圖10。該治療與NT-proBNP及cTnI之顯著的劑量依賴性減小有關，表明nHCM患者之心肌壁壓力及心臟損傷之改良，且大體上表明了生理益處。使用Abbott Stat Architect平台量測cTnI。
在意向治療(ITT)群體中，cTnI水準亦顯著下降。混合瑪伐凱泰組中在第16週時cTnI幾何平均值降低了34%，與之相比，安慰劑組中降低了4%，幾何平均值差分別為-0.008 ng/mL及+0.001 ng/mL (P = 0.009)。參見表3.3。在第16週停止研究藥物之後，混合瑪伐凱泰組之cTnI水準增加至基線到第24週為止。 表3.3：ITT群體中功效及藥效學參數之變化
參數，平均值 (SD) 第 1 組瑪伐凱泰 約 200 ng/mL (n = 19) 第 2 組瑪伐凱泰 約 500 ng/mL (n = 21) 混合瑪伐凱泰 (n = 40) 安慰劑 (n = 19)
LVEF (%) 95% CIP 值 -2.30 (5.30) -5.03, 0.42 0.91 -5.61 (9.65) -10.13, -1.09 0.42 -4.09 (8.02) -6.77, -1.42 0.45 -2.31 (4.94) -4.85, 0.23 -
側向e' (cm/s) 95% CIP 值 0.34 (2.57) -0.99, 1.66 0.66 1.46 (3.55) -0.20, 3.12 0.10 0.94 (3.15) -0.11, 1.99 0.35 0.32 (2.37) -0.94, 1.59 -
中隔e' (cm/s) 95% CIP 值 0.64 (1.63) -0.21, 1.48 0.79 1.60 (1.49) 0.92, 2.27 0.02 1.17 (1.61) 0.64, 1.69 0.14 0.41 (1.20) -0.23, 1.05 -
E/e'lat 比率 95% CIP 值 -0.71 (2.73) -2.12, 0.69 0.81 -1.13 (4.85) -3.40, 1.14 0.41 -0.94 (3.97) -2.26, 0.39 0.43 -1.16 (6.37) -4.55, 2.24 -
E/e'sep 比率 95% CIP 值 -1.42 (3.56) -3.25, 0.41 0.74 -5.45 (10.03) -10.0, -0.88 0.25 -3.65 (8.00) -6.28, -1.02 0.46 -1.96 (9.11) -6.81, 2.90 -
E/e'平均 比率 95% CIP 值 -1.51 (2.44) -2.77, -0.26 0.72 -3.45 (6.78) -6.54, -0.36 0.28 -2.58 (5.33) -4.33, -0.83 0.50 -1.56 (6.449) -4.993, 1.880 -
LVEDV (mL) 95% CIP 值 1.15 (10.9) -4.45, 6.75 0.46 6.50 (13.5) 0.19, 12.8 0.12 4.04 (12.5) -0.12, 8.2 0.22 -0.35 (10.4) -5.68, 4.97 -
LA vol (指數) (mL/m2 ) 95% CIP 值 0.25 (7.23) -3.47, 3.97 0.85 2.40 (9.13) -2.00, 6.80 0.88 1.39 (8.25) -1.40, 4.18 0.90 -0.82 (8.72) -5.30, 3.67 -
峰值VO2 (mL/kg/min) 95% CIP 值 0.36 (3.12) -1.44, 2.16 0.87 0.12 (3.76) -1.75, 1.99 0.67 0.22 (3.44) -1.02, 1.46 0.93    0.58 (2.39) -0.60, 1.77 -
NYHA分類 95% CIP 值 -0.6 (0.7) -1.0, -0.2 0.42 -0.3 (0.6) -0.5, -0.3 0.51 -0.4 (0.7) -0.7, -0.2 0.95 -0.4 (0.6) -0.8, -0.1 -
NT-proBNP* (%) 幾何平均值P 值    -47.1 0.01    -57.9 0.001    -53.2 0.0005    -0.7 -
cTnI* (%) 幾何平均值P 值    -23.4 0.09    -41.0 0.003    -34.0 0.009    3.8 -
總體KCCQ綜合分數 95% CIP 值 0.35 (8.71) -4.68, 5.38 0.52 6.24 (10.73) 1.22, 11.26 0.48 3.82 (10.24) 0.24, 7.39 ＞0.99 6.02 (17.63) -3.38, 15.42 -
臨床KCCQ綜合分數 95% CIP 值 0.11 (7.67) -4.32, 4.54 0.96 5.66 (10.01) 0.97, 10.34 0.40 3.37 (9.41) 0.09, 6.66 0.47 4.34 (16.05) -4.22, 12.89 -
*呈現了變化百分比。
使用ADVIA Centaur XPT免疫檢定系統(Siemens)對基線及第16週的存庫血清樣品進行高靈敏度cTnI (hs-cTnI)之事後分析。hs-cTnI之結果證實在瑪伐凱泰治療之情況下cTnI之降低。參見圖11A、 hs-cTnT之結果亦證實心臟肌鈣蛋白水準降低之趨勢。參見圖11B。亦使用ADVIA Centaur XPT免疫檢定系統(Siemens)對基線及第16週的存庫血清樣品進行hs-cTnT檢定。
在混合瑪伐凱泰組中，第4週NT-proBNP之變化與第16週cTnI之變化之間有統計學顯著的相關性(r = 0.45，P = 0.006)。參見圖12。在安慰劑組中未見到顯著的相關性(r = -0.31，P = 0.212)。
基線cTnI升高的參與者之關鍵功效及藥效學參數之自基線的變化呈現於表3.4。 表3.4：基線時cTnI升高的亞組中功效及藥效學參數之自基線的變化
參數 混合瑪伐凱泰 (n = 13) 平均值 (SD) 安慰劑 (n = 6) 平均值 (SD) 瑪伐凱泰相對於安慰劑之差， 平均值 (95% CI)
峰值VO2 (mL/kg/min) 1.47 (3.05) -1.22 (1.94) 2.70 (-0.48, 5.87)
NYHA分類 -0.5 (0.8) -0.2 (0.5) -0.3 (-1.1, 0.5)
E/e'lat 比率 -2.3 (5.1) 0.3 (1.1) -2.6 (-6.0, 0.8)
E/e'sep 比率 -3.2 (8.7) 3.9 (4.9) -7.0 (-16.9, 2.8)
E/e'平均 比率 -2.8 (6.6) 2.1 (3.0) -4.8 (-12.2, 2.5)
LVEDVi (mL/m2 ) 0.79 (7.69) 0.75 (8.43) 0.042 (-8.92, 9.00)
LA體積指數 0.9 (11.1) -0.9 (5.7) 1.8 (-9.5, 13.1)
NT-proBNP (ng/L) -951 (1040) -166 (496) -784 (-1826, 258)
cTnI (ng/mL) -0.12 (0.23) -0.04 (0.04) -0.083 (-0.23, 0.063)
總體KCCQ綜合分數 6.4 (11.2) 4.5 (11.3) 1.9 (-10.7, 14.5)
臨床KCCQ綜合分數 6.9 (9.7) -1.9 (9.1) 8.8 (-1.9, 19.4)
升高之cTnI定義為＞ 0.03 ng/mL (＞99個百分點)。
進行了探索性分析以評定16週瑪伐凱泰治療對舒張期功能之echo參數(E/e'、e'速度)及複合功能終點的影響，複合功能終點定義為： 1) pVO2 之至少1.5 mL/kg/min之改良及一或多個NYHA類別之降低，或 2) pVO2 之至少3.0 mL/kg/min之改良且NYHA類別未惡化。
藉由核心實驗室(Cardio-metabolic Diagnostic Research Institute, Palo Alto, CA)在基線及第16週確定了基於標準CPET之pVO2 。在ITT群體中，跨越治療組未鑑別出E/e'或e'速度之顯著變化。對於具有升高之基線E/e'之參與者，關鍵功效及藥效學參數之自基線的變化呈現於表3.5。 表3.5：基線時E/e'升高的亞組中功效及藥效學參數之自基線的變化
參數 混合瑪伐凱泰 (n = 14) 平均值 (SD) 安慰劑 (n = 11) 平均值 (SD) 瑪伐凱泰相對於安慰劑之差 平均值 (95% CI)
峰值VO2 (mL/kg/min) 1.2 (3.5) -0.7 (1.8) 1.9 (-0.7, 4.4)
NYHA分類 -0.4 (0.8) -0.4 (0.7) 0.0 (-0.6, 0.7)
E/e'lat 比率 -2.8 (4.8) -2.4 (8.3) -0.4 (-6.1, 5.3)
E/e'sep 比率 -8.7 (11.0) -3.3 (12.0) -5.4 (-15.5, 4.8)
E/e'平均 比率 -6.4 (6.7) -2.9 (8.3) -3.6 (-10.1, 3.0)
LVEDVi (mL/m2 ) 2.8 (7.0) -1.1 (5.7) 3.9 (-1.7, 9.4)
LA體積指數 2.8 (6.3) -0.2 (9.2) 3.0 (-3.7, 9.8)
NT-proBNP (ng/L) -656 (1103) -301 (520) -355 (-1060, 350)
cTnI (ng/mL) -0.09 (0.23) -0.02 (0.04) -0.07 (-0.20, 0.07)
總體KCCQ綜合分數 4.7 (8.6) 4.4 (8.8) 0.4 (-7.4, 8.2)
臨床KCCQ綜合分數 4.6 (8.7) 0.5 (8.1) 4.1 (-3.5, 11.8)
在ITT組中達成複合功能終點的參與者群體中未觀察到明顯差異，第1組，16%參與者；第2組，29%參與者；安慰劑組，22%參與者(p＞0.05)。然而，當分析基線時具有升高之cTnI (＞99個百分點)或E/e'平均(＞14)的參與者(21名參與者接受瑪伐凱泰且12名參與者接受安慰劑)之亞組(「合併亞組」)時，33%瑪伐凱泰治療之參與者滿足複合功能終點，而沒有安慰劑治療之參與者達成此終點(P = 0.03)。參見圖13及表3.6。因此，在此疾病表現更嚴重(由基線升高之E/e'及/或基線升高之cTnI反映)的參與者亞組之初始探索性分析中，瑪伐凱泰療法與改良之pVO2 及/或NYHA分類有關。基於表3.4及3.5之資料，跨症狀及功能之多種生物標記物及參數出現了有利的趨勢，包括：升高之肌鈣蛋白亞組：峰值VO2 、NYHA、E/e'及KCCQ；以及升高之E/e'亞組：峰值VO2 、E/e'、LVEDV及KCCQ。因此，此亞組可自瑪伐凱泰療法獲益最多。 表3.6：合併亞組中之複合功能終點* (亦即，具有基線升高之cTnI或E/e'平均＞14)。
參數 第 1 組瑪伐凱泰 約 200 ng/mL (n = 9) 第 2 組瑪伐凱泰 約 500 ng/mL (n = 12) 混合瑪伐凱泰 (n = 21) 安慰劑 (n = 12)
滿足終點，任一類型，n (%) 3 (33.3) 4 (33.3) 7 (33.3) 0
95% CI 7.5, 70.1 9.9, 65.1 14.6, 57.0 0, 26.5
P 值 0.0456 0.0336 0.0287 -
第1型，n (%) 1 (11.1) 1 (8.3) 2 (9.5) 0
95% CI 0.3, 48.3 0.2, 38.5 1.2, 30.4 0, 26.5
第2型，n (%) 2 (22.2) 3 (25.0) 5 (23.8) 0
95% CI 2.8, 60.0 5.5, 57.2 8.2, 47.2 -
*複合功能終點為pVO2之≥1.5 mL/kg/min增加及≥1 NYHA分類改良；或pVO2之≥ 3.0 mL/kg/min增加且NYHA分類無惡化在NT-proBNP水準與pVO2 (Maverick患者亞組中臨床益處之標記物(亦即，升高之肌鈣蛋白及/或升高之E/e'))之間觀察到反相關性。參見圖14。實例 4. 瑪伐凱泰之過量給藥
用經分離之成年大鼠心室肌細胞在體外進行及用麻醉大鼠在體內進行之實驗確定了，β腎上腺素促效劑(分別為異丙基腎上腺素及多保他命)可抵消瑪伐凱泰之藥理學效果。因此，在瑪伐凱泰臨床試驗中，若受試者經歷可能與由投與瑪伐凱泰引起之心輸出量減小有關的AE，則應考慮投與治療劑量β腎上腺素促效劑(例如，5至10 µg/kg/min多保他命輸注)。額外支持性量度例如靜脈內體積補充及/或使用動脈血管收縮劑(α腎上腺素促效劑)可補足β腎上腺素促效劑之使用。
方法： 評定了一組有知覺的史-道二氏大鼠之瑪伐凱泰誘導之心臟抑制對正性肌力挑戰的反應性。在這些動物中，經由在單劑量投與MAVA (在4 mg/kg下，PO)之後3小時給予之多保他命(+DOB，10 ug/kg/min IV，10 min，n = 7)或左西孟旦(+LEVO，0.3 µmol/kg IV經30；n = 6)挑戰評定功能儲備。在三個分開的時間點/天記錄心臟功能/幾何形狀並比較：給藥之前(亦即，基線時)及給藥後3小時(在肌力挑戰之前以及期間)；為了說明負荷條件中左西孟旦誘導之變化，在LEVO治療之大鼠(+LEVO/F，0.9% NaCl，在30 mL/kg/h下IV)中短期前負荷恢復之後進行額外心臟超音波檢查。
在這些實驗中，使用高頻轉換器及胸骨旁長軸經胸切面(Vevo2100, VisualSonic)量測左心室短縮分率(FS)、收縮期效能之指數以及LV尺寸/體積及心率。FS定義為心縮末期(LVESd)與舒張末期(LVEDd)之間左心室之內部尺寸/直徑之舒張末期正規化之變化(亦即，FS = 100· [LVEDd - LVESd]/LVEDd)。假定Teichholz模型導出LV體積(LVV = 7·[2.4+ LVid]-1·LVid3)。
此外，在具有正常心臟功能的、有知覺的、充分配備儀器之(LVPV組)狗(n = 8)中經由短期β-AR挑戰(多保他命：2、5及10 ug/kg/min IV)評估MAVA (在1.5 mg/kg PO下，經由管飼)對心臟儲備的效果。在對照治療及MAVA治療之動物中，在正常心臟生理條件下(n = 4)以及在經由選擇性β-AR阻斷(+BB，美托洛爾0.5 ± 0.1 mg/kg PO tid；n = 4)或L型Ca2+通道阻斷(+CCB，維拉帕米，在5 ± 1 mg/kg PO tid下；n = 4)誘導之(輕度)伴發心臟抑制下，在給藥之前/之後(+3小時)進行這些挑戰；在MAVA治療之前7天內建立藥理封鎖。在穩定狀態下評估峰值及劑量-響應。
在整個這些實驗中，以數位方式獲得(1000Hz)類比信號並用資料擷取/分析系統(IOX；EMKA Technologies)連續記錄。自LV壓力信號導出心率(HR)、收縮末期(ESP)及舒張末期壓力(EDP)、以及壓力上升/下降之峰值速率(dP/dtmax及dP/dtmin)、收縮力指數(CI：在dP/dtmax下之dP/dt/P)及心肌鬆弛之時間常數(tau1/2，自dP/dtmin之50%衰退之時間)。同時，自來源於植入之心肌晶體的LV體積信號量測收縮末期(ESV)及舒張末期體積(EDV)。假定Teichholz模型導出LV體積，且計算心動容量(SV = EDV - ESV)、射出分率(EF = SV/EDV)以及心輸出量(CO = SV · HR)；在一小部分動物中，自來源於植入之主動脈血流問題之資料驗證SV及CO值。在各實驗中，亦使用基於遙測之LV壓力及晶體來源之體積信號，在心臟前負荷減少(藉由植入之套袋之充氣來短暫閉塞下大靜脈)之短時間段期間評估LV壓力-體積關係。藉由使用線性模型之軟體(IOX；EMKA Technologies)導出前負荷補充搏功(PRSW；搏功相對於EDV)及收縮末期壓力-體積關係(ESPVR；收縮末期彈量，Ees)，且用作與負荷無關的肌力指數。藉由有效的動脈彈量估計心室負荷(Ea = ESP/SV)。此外，將舒張末期功能性左心室僵硬度(LV-b)估計為線性舒張末期壓力-體積關係(EDPVR)之斜率，而將EDV/EDP用作LV擴張性之指數。
多保他命(合成β-AR促效劑)及左西孟旦(磷酸二酯酶-3抑制劑)成功地解救/恢復了暴露於超治療劑量瑪伐凱泰之健康大鼠之心臟超音波來源之收縮期功能指數(導致射出分率之約50%減小)。在有知覺的長期配備儀器的狗中注意到類似的觀察結果。在狗中，儘管誘導了抑制，但在短期瑪伐凱泰治療之前(亦即，對照條件)及當時，多保他命觸發了相當的心動容量/心輸出量補充；值得注意的是，MAVA減弱了dP/dtmax及CI中之β-AR升高。此外，在這些動物中，瑪伐凱泰不僅允許收縮期補充，還增強了在任何給定dP/dtmax增益下β-AR誘導之加速tau (及/或dP/dtmin，資料未顯示)，觀察結果與上文指出之心肌擴張性之改良一致。實例 5. MYK-461-019試驗：在具有射出分率正常的心臟衰竭(HFpEF)以及心臟肌鈣蛋白-I及/或NT-proBNP之長期升高之患者中之瑪伐凱泰(MYK-461)之探索性、開放式、概念驗證研究
這項研究為在約35-40名具有(症狀性) HFpEF之診斷及升高之hs-cTnI或NT-proBNP之能走動的參與者(如納入/排除標準中所定義)中投與瑪伐凱泰之多中心、探索性、開放式研究。進入研究而hs-cTnI不升高(＞ 99個百分點)的參與者之數目限於23。參與者接受瑪伐凱泰之26週療程，之後進行8週洗除期。所有參與者初始接受每天經口2.5 mg。在第14週，如以下研究治療部分中所定義，可將一些參與者之劑量增加至每天經口5 mg。研究治療：
這項研究中所用之瑪伐凱泰之劑量為2.5及5 mg。基於在第12週訪視時量測之生物標記物(hs-cTnI及NT-proBNP)及左心室射出分率(LVEF)進行第14週的劑量調整。
對於進入研究且hs-cTnI ＞ 99個百分點的參與者，若滿足以下條件，則在第14週將劑量增加至5 mg： 1. 相對於所有可用治療前值(篩選前、篩選及第1天劑量前)之平均值，hs-cTnI (第12週)未降低至少30%；以及 2. 靜態LVEF (第12週)未降低≥ 15% (自所有可用篩選及第1天劑量前靜態LVEF之平均值之相對減小)；以及 3. 自所有可用篩選及第1天劑量前靜態量測結果之平均值，NT-proBNP未增加＞ 50% 若核心實驗室確定，由於技術因素而不可能精確定量估計第12週echo之LVEF，則可利用未排程訪視之重複echo (若到第14週進行)來實現此目的。若這不可能，則可利用第12週TTE之LVEF之定性評價結果。
對於進入研究且NT-proBNP升高並hs-cTnI ≤ 99個百分點的參與者，若滿足以下條件，則在第14週將劑量增加至5 mg： 1. 相對於所有可用治療前值(篩選前、篩選及第1天劑量前)之平均值，NT-proBNP (第12週)未降低至少50%或增加至少50%；以及 2. 靜態LVEF (第12週)未降低≥ 15% (自所有可用篩選及第1天劑量前靜態LVEF之平均值之相對減小)
亦在所有訪視之後，基於在訪視中量測之LVEF，規定暫時或永久治療中斷： ● 若當地超音波技術師確定LVEF ≤ 45%：在這些情況下，超音波技術師除通知研究人員之外，還應與至少另外一名有資格進行心臟超音波評定的專業人員(可為研究人員)一起審查並重新量測實驗值。若在當地確認了結果(LVEF ≤45%)，則將永久中斷研究藥物。 ● 若中央echo實驗室確定LVEF自基線降低(相對減少)20% (所有篩選/劑量前值之平均值)或者LVEF ＜50%但＞45%，則將暫時中斷研究藥物兩週。若中央核心實驗室認為TTE質量不足以精確估計LVEF，則應嘗試獲得重複未排程TTE以實現此目的；然而，若這不可能或若仍不可定量估計LVEF，則核心TTE實驗室應定性地確定LVEF是否有可能＜50%，且將此資訊用於給藥。 ● 若當地研究人員被通知非研究TTE之LVEF ＜ 50%，則應暫時中斷研究藥物且獲得TTE影像以用於核心TTE實驗室審查。若核心TTE實驗室確定TTE之LVEF ≤ 45%，則必須永久中斷研究藥物。若核心TTE實驗室確定LVEF ＜50%但＞ 45%：應遵循上文(2)中之程序。
若根據(2)暫時中斷研究藥物，若重複TTE顯示參與者不再滿足導致後續TTE之暫時中斷的標準，則可在2週之後重新開始研究藥物。不管暫時中斷時的劑量，重新開始時的劑量應為2.5 mg。若在重新開始研究藥物之後，參與者第二次滿足暫時中斷的標準，則將永久中斷研究藥物。
研究目標：
主要目標 ● 評估瑪伐凱泰之26週療程對hs-cTnI水準(靜態時及運動後)的效果 ● 評估瑪伐凱泰之26週療程對NT-proBNP水準(靜態時及運動後)的效果 ● 評估在具有HFpEF且cTn及/或NT-proBNP長期升高的個體中瑪伐凱泰之26週療程之安全性及耐受性
探索性目標 ● 評定瑪伐凱泰之26週療程對藉由CPET之峰值VO2 及VE/VCO2 斜率的效果 ● 評定瑪伐凱泰之26週療程對藉由TTE之舒張期功能(運動及不運動)的效果 ● 評定瑪伐凱泰之26週療程對藉由TTE之收縮期功能(運動及不運動)的效果 ● 評定瑪伐凱泰之26週療程對藉由加速度測量法所量測之活動的效果 ● 評定瑪伐凱泰之26週療程對NYHA分類的效果 ● 評估瑪伐凱泰之26週療程對KCCQ的效果 ● 評估瑪伐凱泰之26週療程對西雅圖心絞痛問卷的效果
藥物動力學目標 ● 表徵在具有HFpEF且cTn及/或NT-proBNP之長期升高的個體中瑪伐凱泰之藥物動力學(PK)概況
CMR 子研究探索性目標 ( 視情況選用 ) ● 評估瑪伐凱泰之26週療程對藉由心臟磁共振(CMR)造影所量測之左心室質量指數的效果 ● 評估瑪伐凱泰之26週療程對如藉由CMR所量測之心肌灌注的效果
研究標準
納入標準 各參與者必須滿足以下標準以納入此項研究： 1. 能夠理解並遵守研究程序，理解研究涉及之風險，並在進行第一個研究特有的程序之前，根據聯邦、當地及機構指導提供書面知情同意 2. 篩選時至少50歲 3. 篩選時體重大於45 kg 4. 如以下標準中一或多者所示之心臟衰竭之先前客觀證據： ● 先前因心臟衰竭住院，放射線攝影證據顯示肺充血 ● 靜態(≥15mm Hg)或運動(≥25 mm Hg)時具有升高之左心室舒張末期壓力或肺毛細血管楔壓 ● 具有升高之NT-proBNP (＞400 pg/mL)或BNP (＞200 pg/mL)水準。在不存在滿足此臨限的具備資格的歷史NT-proBNP或BNP水準之情況下，篩選滿足納入標準5之臨限的NT-proBNP將滿足納入標準4。 ● 心臟超音波證據顯示中位E/e'比率≥15或左心房腫大，以及長期環利尿劑治療 5. 具有： ● 篩選hs-cTnI ＞ 99個百分點。或 ● 篩選NT-proBNP ＞ 300 pg/mL (若不在心房震顫或心房撲動方面)或＞ 750 pg/mL (若在心房震顫或心房撲動方面)* *在沒有篩選hs-cTnI ＞ 99個百分點之情況下，不多於23名參與者可進入研究 6. 已證明如藉由心臟超音波中央實驗室所確定，篩選訪視時左心室射出分率≥ 60%，且無先前LVEF ≤ 45%。 7. 已證明藉由二維造影之左心室質量指數升高(女性＞95 g/m2 且男性＞115 g/m2 )。在資料之期中審查之後經研究共同協調研究人員及MyoKardia達成一致後，若認為適當，則可增加納入之LVMI臨限。 8. 如藉由心臟超音波中央實驗室所確定，在篩選靜態經胸心臟超音波檢查時具有足夠的聲窗，以在整個研究中實現高質量經胸心臟超音波檢查之高可能性。 9. 篩選時具有美國紐約心臟協會(NYHA) II或III類症狀 10.篩選時具有在正常限度(根據中央實驗室參考範圍)內的安全性實驗室參數(化學、血液學、凝血及尿分析)；然而，若安全性實驗室參數在正常限度外的參與者滿足所有以下標準，則可將其納入： ● 研究人員認為在正常限度外的安全性實驗室參數在臨床上不重要 ● 若有丙胺酸轉胺酶或天冬胺酸轉胺酶結果，則值必須＜3倍實驗室參考範圍之上限 ● 經體型調整之估計腎絲球過濾率≥ 45 mL/min/1.73 m2 11.自篩選訪視至最後一劑研究藥物之後3個月，女性參與者必須未懷孕或不在哺乳期且若有性行為，必須使用以下高效節育法之一。 ● 藉由經口、植入或注射投與途徑之與抑制排卵有關的組合(含雌激素及助孕素之)激素避孕或與抑制排卵有關的僅助孕素激素避孕 ● 宮內節育器(IUD) ● 宮內激素釋放系統(IUS) ● 女性經外科手術絕育達6個月或停經後1年。永久絕育包括子宮切除術、兩側卵巢切除術、兩側輸卵管切除術及/或在篩選之前至少6個月記錄之兩側輸卵管閉塞。若女性在停止所有外源激素治療之後無月經至少一年或更長時間且卵泡刺激激素水準在停經後範圍內，則認為其為停經後 男性伴侶亦必須避孕(例如，屏障法、避孕套或輸精管切除術)
排除標準 滿足以下排除標準中任一者的參與者不可參與這項研究： 1. 先前參與過瑪伐凱泰臨床研究 2. 對瑪伐凱泰調配物之任一組分過敏 3. 參與了臨床試驗，其中參與者在篩選之前30天或相應消除半衰期的5倍時間內(以較長時間為準)接受了任何研究藥物(或當前正使用研究裝置) 4. 具有已知的引起HFpEF及/或心臟肥大的浸潤性或貯積病症，諸如類澱粉變性、法布瑞氏病或努南氏症候群伴LV肥大；或這項研究之造影結果在中央審查時被共同領導的研究人員認為疑似類澱粉蛋白；或在篩選時具有異常的血清遊離輕鏈比率；或陽性血清免疫固定結果 5. 具有妨礙直立運動壓力測試(對於壓力心臟超音波檢查)的任何醫學疾患 6. 在最後6個月內有暈厥史或在過去6個月內有運動時持續的心室心跳過速 7. 在篩選之前6個月內有經復甦之心臟驟停(在任何時候)或者已知適當的可植入人工心臟去顫器(ICD)放電之歷史 8. 具有陣發性、間歇性心房震顫，且在篩選時，根據研究人員對參與者之心電圖(ECG)的評估，存在心房震顫 9. 在篩選之前至少4週內具有未進行抗凝的持久性或永久性心房震顫及/或在篩選之前6個月內未適當控制心率(注意：允許經抗凝且適當控制心率的具有持久性或永久性心房震顫的患者) 10. 對於接受β阻斷劑、維拉帕米或地爾硫䓬之參與者，在篩選之前＜ 14天進行任何劑量調整 11. 目前用β阻斷劑與維拉帕米之組合或β阻斷劑與地爾硫䓬之組合進行治療或計劃在研究期間用其進行治療 12. 經Fridericia校正之QT間期(QTcF)＞ 500 ms或被研究人員認為對參與者安全造成風險的任何其他ECG異常(例如，第二級房室傳導阻滯II型) 13. 患有已知未血管重建之冠狀動脈疾病 14. 篩選時具有已知的中度或重度(根據研究人員之判斷)主動脈瓣狹窄 15. 具有任何急性或嚴重的組合疾患(例如，重大感染或血液、腎臟、代謝、胃腸道或內分泌功能障礙)，其根據研究人員之判斷，可導致研究參與提前終止或干擾對研究中之功效及安全性評定之量測結果或解釋 16. 患有重度慢性阻塞性肺病(COPD)或其他重度肺病，需要家庭氧療、長期霧化器治療、長期口服類固醇治療或在12個月內因肺代償能減退而住院 17. 血紅素＜ 10 g/dL 18. 身體質量指數≥45 kg/m2 19. 篩選時針對人類免疫缺陷病毒、C型肝炎病毒或B型肝炎病毒感染之血清學測試呈陽性 20. 篩選或隨機化時發生活動性急性呼吸感染 21. 在篩選之10年內具有臨床上顯著的惡性疾病史： ● 已成功治療非轉移性皮膚鱗狀細胞或基底細胞癌或已適當治療原位子宮頸癌的參與者可納入研究 22. 研究人員或醫學監測人員認為可對參與者安全造成風險或干擾研究評估、程序或完成的任何其他臨床上顯著的病症、疾患或疾病(上文概括的那些除外)之歷史或證據 23. 目前接受或在篩選之前14天內接受了違禁藥物，諸如細胞色素P450 (CYP) 2C19抑制劑(例如，奧美拉唑、埃索美拉唑)、強CYP 3A4抑制劑或聖約翰草 24. 先前用心毒性劑諸如阿黴素或類似者進行治療 25. 不能遵守研究要求，包括至所需至臨床場所之訪視之次數 26. 被MyoKardia、研究人員或其員工或家庭雇傭或為被雇傭之人員之親屬
額外 CMR 子研究納入標準 1. 同意參與MRI子研究
額外 CMR 子研究排除標準 1. 基於當地臨床計劃書，任何對MRI的禁忌(包括對釓對比劑的禁忌)
研究終點：
主要終點 ● hs-cTnI之自基線至第26週的變化 ● NT-proBNP之自基線至第26週的變化
探索性終點 ● 峰值VO2 之自基線至第26週的變化 ● VE/VCO2 斜率之自基線至第26週的變化 ● 靜態舒張期功能之TTE量度(e'、E/e'、E/A、肺動脈收縮期壓力、左心房大小)之自基線至第26週的變化 ● 運動壓力echo時舒張期功能之TTE量度之自基線至第26週的變化 ● 收縮期功能之TTE量度(例如，LVEF)之自基線至第26週的變化 ● 運動壓力echo時收縮期功能之TTE量度之自基線至第26週的變化 ● 如藉由加速度測量法所量測之平均每日活動之自基線至第26週的變化 ● NYHA分類之自基線至第26週的變化 ● KCCQ分數之自基線至第26週的變化 ● 西雅圖心絞痛問卷分數之自基線至第26週的變化
探索性終點 -CMR 子研究 ● 藉由CMR之左心室質量指數之自基線至第26週的變化 ● 藉由CMR之最大左心室壁厚度之自基線至第26週的變化 ● 藉由CMR之灌注之自基線至第26週的變化
安全性終點 ● 治療突發不良事件、特別感興趣的不良事件(由LVEF降低所致之永久性或暫時性治療中斷)及嚴重不良事件之頻率及嚴重性；實驗室異常；生命徵象；及心節律異常
藥物動力學終點 ● 隨時間推移之瑪伐凱泰血漿濃度
實例 6. VALOR試驗：在符合中隔減壓療法的條件的具有症狀性、阻塞性、肥厚性心肌症之成人中評估瑪伐凱泰的隨機化、雙盲、安慰劑對照研究
其為評估瑪伐凱泰治療對減少在基於美國心臟病學會基金會(ACCF)/美國心臟學會(AHA)及/或歐洲心臟病學會指導(ESC)指導(亦即，指導)具有症狀性、阻塞性、肥厚性心肌症(oHCM [亦稱為HOCM])之符合中隔減壓療法(SRT)的條件的受試者中進行之SRT手術之數目的效果的3期研究。這項研究之資料將補足在具有症狀性oHCM受試者中瑪伐凱泰之完成的MYK-461-004 (PIONEER-HCM)及正在進行的MYK-461-005 (EXPLORER-HCM)研究之結果且有可能將瑪伐凱泰之益處擴大至具有對於最大藥物療法為頑固的重度症狀的oHCM患者群體。研究目標及終點：
研究之主要、次要、探索性及藥物動力學(PK)目標如下：
目標 終點
主要
評估瑪伐凱泰減少具有oHCM、接受SRT之符合指導資格的受試者對SRT的需要的能力。 主要終點為以下之複合： 1)決定在第16週之前或在第16週進行SRT；以及2)在第16週符合SRT指導資格(但被受試者拒絕)。
次要
評估瑪伐凱泰在減少SRT程序之數目方面的效果之持久性。 終點將為以下方面中瑪伐凱泰組中受試者在第32週之結果與第16週相比之複合： 1)決定在第32週之前或在第32週進行SRT；以及2)在第32週符合SRT指導資格(但被受試者拒絕)。
評估瑪伐凱泰對受試者症狀的效果。 以下方面中瑪伐凱泰組與安慰劑組相比自基線至第16週的變化： 美國紐約心臟協會(NYHA)功能分類 堪薩斯市心肌症問卷23項版(KCCQ-23)。
評估瑪伐凱泰對心臟生物標記物的效果 在N末端pro b型利鈉肽(NT-proBNP)及心臟肌鈣蛋白方面中瑪伐凱泰組與安慰劑組相比自基線至第16週的變化。
評估瑪伐凱泰對血液動力學參數的效果 在左心室流出道(LVOT)梯度方面中瑪伐凱泰組與安慰劑組相比自基線至第16週的變化。
探索性   
評估瑪伐凱泰減少經隨機化以接受安慰劑達研究之前16週的受試者對SRT的需要的能力。 終點將為關於以下的安慰劑-活性物組中受試者在第32週之結果與第16週相比之複合： 1)決定在第32週之前或在第32週進行SRT；以及2)在第32週符合SRT指導資格，但被受試者拒絕。
評估瑪伐凱泰減少症狀及血液動力學梯度的能力。 將針對以下進行NYHA功能分類、KCCQ-23及LVOT梯度之分析： 瑪伐凱泰組中自基線至第16週的變化與自基線至第32週的變化之比較；瑪伐凱泰組與安慰劑-活性物組相比自基線至第32週的變化。
評估瑪伐凱泰降低血液動力學參數及心臟生物標記物並改良受試者活動水準及生活品質的能力。 將針對以下進行左心室射出分率(LVEF)、左心室(LV)填充壓力、左心房大小、心臟生物標記物、加速度測量法及EuroQol五維5水準問卷： 瑪伐凱泰組與安慰劑組相比自基線至第16週的變化； 瑪伐凱泰組中自基線至第16週的變化與自基線至第32週的變化之比較； 瑪伐凱泰組與安慰劑-活性物組相比自基線至第32週的變化。
評估瑪伐凱泰對心臟藥物之類型及劑量的效果。 HCM標準照護心臟藥物之自基線至第16週、第16週至第32週及第32週至第128週的變化。
安全性   
評估瑪伐凱泰在研究期間的安全性。 藉由經胸心臟超音波(TTE)確定之劑量調定之後LVEF ＜ 50%之發生率 治療突發不良事件(TEAE)、治療突發嚴重不良事件(SAE)及實驗室異常(包括NT-proBNP之趨勢)之發生率； 接受瑪伐凱泰之受試者與接受安慰劑之受試者及經歷SRT之受試者相比SAE之發生率； 腫大不良心臟事件(MACE；死亡、中風、急性心肌梗塞)之發生率； 住院(由心血管[CV]及非CV事件所致)之發生率； 心臟衰竭(HF)事件(包括因HF及HF治療升級的住院及急診室/門診訪視)之發生率； 心房震顫/撲動(自篩選新發及復發)之發生率； 可植入人工心臟去顫器(ICD)療法及經復甦之心臟驟停之發生率 心室快速心律不整(包括心室心跳過速、心室震顫及尖端扭轉性室性心博過速)之發生率； 特別感興趣的不良事件(AESIs；症狀性過劑量、妊娠、LVEF ≤ 30%)之發生率。
藥物動力學   
評估瑪伐凱泰血漿濃度 自治療中樣品收集總結瑪伐凱泰血漿濃度
總體設計：
此為對≥ 18歲具有oHCM、滿足SRT之ACCF/AHA及/或ESC指導(例如，LVOT梯度≥50mmHg及NYHA III-IV類)且轉介侵入性手術的男性及女性進行的3期、隨機化、雙盲、安慰劑對照的多中心研究。完成篩選評定之後，將有資格的受試者1:1隨機化至瑪伐凱泰或安慰劑治療組。藉由推薦的SRT手術類型(肌切除術或酒精中隔燒灼[ASA])及NYHA功能分類將隨機化分層。
研究持續時間將長達138週，包括2週篩選期(第-2週)、128週治療及8週治療後追蹤訪視(第136週)。
有如下3個給藥期： ● 安慰劑對照給藥期(第1天至第16週)：受試者將接受雙盲瑪伐凱泰或安慰劑每天一次，達16週。 ● 活性物對照給藥期(第16週至第32週)：所有受試者將接受瑪伐凱泰每天一次，達16週。劑量為盲法的。 ● 長期延伸(LTE)給藥期(第32週至第128週)：所有受試者將接受瑪伐凱泰每天一次，達96週。劑量保持盲法，除非在完成主要分析之後，主持者選擇非盲。
研究程序及治療： ● 在篩選、第1天、每4週直至第32週、之後每12週直至第128週(EOT)及第136週(研究結束)進行研究訪視。必須在第1天、以及第8週、第16週、第24週及第32週、每12週直至第128週及第136週在研究中心進行訪視。對於選定的場所，可在第4週、第12週、第20週及第28週由主持者簽約的合格家庭健康照護專業人員在受試者家中進行研究訪視。在任何時間(除SRT之外)提前中斷研究藥物的受試者將在研究藥物中斷之14天內進行治療中斷訪視且之後將每24週進行追蹤，直至第128週。 ● 在第1天，將符合條件的受試者經由交互回應系統(IXRS)以雙盲訪視隨機化至瑪伐凱泰或安慰劑組。藉由推薦的SRT手術類型(肌切除術或ASA)及NYHA功能分類將隨機化分層。受試者開始口服5 mg瑪伐凱泰或匹配安慰劑每天一次，達16週，隨後針對劑量調整進行評定。 ● 在第16週、第32週、第80週及第128週，重新評估受試者之SRT資格。研究人員將確認受試者保持最大藥物療法，確定NYHA分類並在電子病例報告表(eCRF)中輸入資訊。應盡一切努力使在篩選時評估NYHA的同一研究人員亦在第16週、第32週、第80週及第128週評估NYHA。獨立地且不知曉研究人員，進行TTE以評定靜態時、激發及運動後的LVOT梯度。在第16週及第32週，在核心心臟超音波實驗室讀取TTE，且核心實驗室將類別LVOT梯度結果(＜ 50 mmHg或≥ 50 mmHg)報導給研究場所。在第80週及第128週，藉由場所讀取之心臟超音波確定LVOT ＜ 50 mmHg或≥ 50 mmHg。在將NYHA結果輸入於eCRF中之前，研究人員始終不知曉LVOT梯度結果。研究人員將審查藥物療法、NYHA功能分類及LVOT之結果，該研究人員將確定受試者是否滿足SRT之ACCF/AHA及/或ESC資格標準(是或否)。研究人員將與受試者討論建議。若建議進行SRT，則受試者可在≥ 6週的建議研究藥物洗除期之後在建議的HCM中心排程進行SRT，或者受試者可拒絕建議並保持接受研究藥物。 ● 在第16週評定之後，瑪伐凱泰治療組中選擇繼續治療(亦即，決定不進行SRT)的受試者將繼續以他們在第16週接受的劑量每天一次給藥瑪伐凱泰，達另16週；安慰劑組中選擇繼續治療(亦即，決定不進行SRT)的受試者將給藥5 mg瑪伐凱泰每天一次，達16週，隨後針對劑量調整進行評定(安慰劑-活性物組)。在活性物對照給藥期期間，瑪伐凱泰劑量保持盲法。 ● 在第32週評定之後，選擇繼續治療(亦即，決定不進行SRT)的所有受試者(瑪伐凱泰組及安慰劑-活性物組)將繼續以他們在第32週接受的劑量每天給藥瑪伐凱泰，達另96週，至第128週(EOT)。在LTE給藥期期間，瑪伐凱泰劑量保持盲法，除非在完成主要分析之後，主持者選擇非盲。在第80週及第128週重新評估受試者之SRT資格。 ● 在研究期間，可基於LVEF及LVOT，藉由在核心心臟超音波實驗室讀取之TTE且根據調定指導，對劑量進行調定。在整個研究中，經由IXRS，以盲法方式進行所有劑量調整。 ● 在安慰劑對照給藥期(第1天至第16週)期間，針對是否有可能在第4週向下調定以及在第8週及第12週向上調定，對所有受試者進行評估。儘管評估了安慰劑組之受試者之劑量調定，但其仍保持接受安慰劑。 ● 在活性物對照給藥期(第16週至第32週)期間，針對是否有可能在第20週向下調定以及在第24週及第28週向上調定，對安慰劑-活性物組中在第16週開始給藥瑪伐凱泰的受試者進行評估。 ● 在LTE給藥期(第32週至第128週)期間，若場所讀取之Valsalva操作LVOT梯度≥ 30 mmHg且LVEF≥ 50%，則可在第32週之後任何排程之訪視時向上調定瑪伐凱泰劑量。在LTE給藥期間的所有劑量增加均必須在實施之前得到醫學監測人員批準。在LTE期期間增加瑪伐凱泰劑量的受試者將在給藥增加之後4週進行未排程研究訪視，然後恢復常規研究訪視排程。 ● 可在任何時候針對安全性向下調定劑量。在整個研究中監測安全性。 ● 表6.0提供研究之劑量調定指導 表6.0 劑量調定指導
   LVEF ≥ 50%
瑪伐凱泰組 第1天至第16週 安慰劑-活性物組 第16週至第32週
研究週 研究週
4 8 12 20 24 28
Valsalva LVOT ≥ 30 mmHg 保持接受5 mg 增加劑量(2.5 mg至5 mg或5 mg至10 mg) 增加劑量(2.5 mg至5 mg、5 mg至10 mg或10 mg至15 mg) 保持接受5 mg 增加劑量(2.5 mg至5 mg或5 mg至10 mg) 增加劑量(2.5 mg至5 mg、5 mg至10 mg或10 mg至15 mg)
Valsalva LVOT ＜ 30 mmHg 降低劑量(5 mg至2.5 mg) 劑量保持不變 劑量保持不變 降低劑量(5 mg至2.5 mg) 劑量保持不變 劑量保持不變
LVOT不適用 LVEF ＜ 50%
若在任何時候LVEF ＜ 50%，則中斷瑪伐凱泰2-4週直至追蹤訪視。若在追蹤時LVEF ≥ 50%，則一步恢復降低之劑量(15 mg至10 mg、10 mg至5 mg或5 mg至2.5 mg、2.5 mg至 2.5 mg之再審) 若LVEF再次降低至＜ 50%，則永久中斷瑪伐凱泰 若在任何時候LVEF ≤ 30%，則永久中斷瑪伐凱泰。
研究方案：
研究方案示於圖15。研究方案說明：
a 在安慰劑對照給藥期(第1天至第16週)期間，針對是否有可能在第4週向下調定以及在第8週及第12週向上調定，藉由心臟超音波核心實驗室獨立評定TTE並根據劑量調定指導，對受試者進行評估。可在任何時候針對安全性向下調定劑量。 b 針對是否有可能在第20週向下調定以及在第24週及第28週向上調定，對安慰劑-活性物組中在第16週開始給藥瑪伐凱泰的受試者進行評估。可在任何時候針對安全性向下調定劑量。 c 在長期延長(LTE)給藥期(第32週至第128週)期間，若場所讀取之Valsalva操作LVOT梯度≥ 30 mmHg且LVEF≥ 50%，則可在第32週之後任何排程之訪視時向上調定瑪伐凱泰劑量。在LTE給藥期間的所有劑量增加均必須在實施之前得到MyoKardia醫學監測人員批準。在LTE期期間增加瑪伐凱泰劑量的受試者將在給藥增加之後4週進行未排程研究訪視，然後恢復常規研究訪視排程。可在任何時候針對安全性向下調定劑量。 d 在研究期間的任何時候，受試者可退出研究藥物並在≥ 6週建議研究藥物洗除期之後在公認的HCM中心進行SRT。中斷研究藥物以進行SRT的受試者將在14天內接受EOT評定，且在治療中斷之後8週(或在SRT之前，以較早時間為準)接受研究場所評定不良事件的電話追蹤。自SRT日期至第128週，每24週追蹤受試者。研究藥物排程：
在第1天，受試者將開始盲法給藥瑪伐凱泰或匹配安慰劑每天一次，達16週(安慰劑對照期)。在第16週研究評定之後，瑪伐凱泰組之受試者繼續接受瑪伐凱泰，且安慰劑組之受試者開始給藥瑪伐凱泰，自第16週至第32週每天一次(活性物對照期)。在活性物對照期期間，瑪伐凱泰劑量保持盲法。自第16週開始且在研究之整個剩餘時間，將安慰劑組稱為安慰劑-活性物組。在第32週評定之後，所有受試者繼續接受每天一次瑪伐凱泰，直至第128週(LTE期)。在LTE期期間，瑪伐凱泰劑量保持盲法，除非在完成主要分析之後，主持者選擇非盲。評估標準：
功效： 主要終點為以下之複合：1)在第16週之前或在第16週決定進行SRT之受試者的數目；以及2)瑪伐凱泰組與安慰劑組相比在第16週符合SRT指導條件但拒絕的受試者的數目。
安全性： 安全性評定包括監測AE及合併用藥、安全性實驗室評定、體格檢查、生命徵象量測結果、TTE、心臟活動監測及ECG。SRT 評估：
篩選時，研究人員將確認受試者之NYHA功能分類並基於基於ACCF/AHA及/或ESC指導確認其SRT資格。在研究期間的任何時候，受試者可退出研究藥物並在≥ 6週建議研究藥物洗除期之後在公認的HCM中心進行SRT。中斷研究藥物以進行SRT的受試者將在14天內接受治療結束(EOT)評定，且在治療中斷之後8週(或在SRT之前，以較早時間為準)接受研究場所評定不良事件(AE)的電話追蹤。自SRT日期至第128週，每24週追蹤受試者。
在第16週、第32週、第80週及第128週，藉由最大藥物療法、NYHA功能分類及TTE，重新評估受試者之SRT資格。應盡一切努力使在篩選時評估NYHA的同一研究人員亦在第16週、第32週、第80週及第128週評估NYHA。在第16週及第32週，在研究人員確定NYHA之後，核心心臟超音波實驗室將LVOT ＜ 50 mmHg或≥ 50 mmHg透露給場所。研究人員將作出基於指導之SRT建議(是或否)。受試者需要在48小時內決定是接受SRT建議還是繼續研究治療。在第80週及第128週，藉由場所讀取之心臟超音波確定LVOT ＜ 50 mmHg或≥ 50 mmHg。
在50名受試者完成評定功效結果的第16週研究訪視之後，進行期中分析。
納入標準： (A)   能夠理解並遵守研究程序，理解研究涉及之風險，並在起始任何研究特有的程序之前，根據聯邦、當地及機構指導提供書面知情同意。 (B)   篩選時至少18歲。 (C)   篩選時體重＞ 45 kg。 (D)   聲窗足以實現準確的TTE (參考中央心臟超音波實驗室之操作手冊)。 (E)   經診斷有oHCM (最大中隔厚度≥ 15 mm或≥ 13 mm，有HCM家族史)，與當前ACCF/AHA 2011及/或ESC 2014指導一致，且滿足其如下侵入性療法建議： a.  臨床標準：儘管最大程度耐受了藥物療法，但由重度呼吸困難或胸痛(NYHA III或IV類)或II類伴運動性症狀，諸如運動誘導之暈厥或瀕臨暈厥， b.  血液動力學標準：與中隔肥大有關的≥ 50 mmHg之靜態或激發(亦即，Valsalva或運動)時動態LVOT梯度(由核心心臟超音波實驗室讀取)；以及 c.  解剖學標準：在個別操作者之判斷中，針對的前中隔厚度足以安全且有效地進行該手術。 (F)    在過去12個月內轉介或主動考慮SRT程序且願意進行SRT程序。 (G)   轉介或考慮ASA的受試者必須具有組否操作人員進行程序的冠狀動脈解剖結構。 (H)   篩選時記錄之靜態氧飽和≥ 90%。 (I)    根據核心心臟超音波實驗室讀數，篩選時記錄之LVEF ≥ 60%。 (J)    女性受試者未懷孕或不在哺乳期。
排除標準： 1.   先前參與過瑪伐凱泰臨床研究(未能通過先前瑪伐凱泰研究之篩選的個體可參與)。 2.   對瑪伐凱泰調配物之任一組分過敏。 3.   參與了臨床試驗，其中受試者在篩選之前30天或相應消除半衰期的至少5倍時間內(以較長時間為準)接受了任何研究藥物(或當前正使用研究裝置)。 4.   模仿oHCM的、引起心臟肥大的已知浸潤性或貯積病症，諸如法布瑞氏病、類澱粉變性或努南氏症候群伴LV肥大。 5.   在研究之前32週期間計劃侵入性程序。 6.   乳頭狀肌或二尖瓣需要修復或計劃任何其他心內程序(然而，若在SRT程序期間發現需要進行二尖瓣修復，則受試者將繼續研究之追蹤)。 7.   對於接受β阻斷劑、鈣離子通道阻斷劑或待索匹拉邁之個體，在篩選之前＜ 14天有這些藥物之任何劑量調整或在研究之前16週期間有預期的方案變化。 8.   妨礙直立運動壓力測試的任何醫學疾患。 9.   陣發性、間歇性心房震顫，且在篩選時，根據研究人員對受試者之心電圖(ECG)的評估，存在心房震顫， 10.  持久性或永久性心房震顫，且受試者在篩選之前≥ 4週內未進行抗凝及/或在篩選之前≤ 6個月未適當控制心率。 11.  先前用侵入性中隔減壓(外科肌切除術或經皮ASA)治療。 12.  在研究的前32週期間有計劃之可植入ICD放置或脈衝發生器變化。 13.  若受試者具有左枝傳導阻滯，當QRS間期＜ 120 ms時，Fridericia校正之QT間期(QTcF) ＞ 500 ms或當QRS ≥ 120 ms時，QTcF ＞ 520 ms。 14.  急性或嚴重的組合疾患(例如，重大感染或血液、腎臟、代謝、胃腸道或內分泌功能障礙)，其根據研究人員之判斷，可導致研究參與提前終止或干擾對研究中之功效及安全性評定之量測結果或解釋 1.  限制運動能力或全身動脈氧飽和的肺部疾病 2.  在篩選之前10年內具有惡性疾病史： 1.  已成功治療非轉移性皮膚鱗狀細胞或基底細胞癌或已適當治療原位子宮頸癌或原位乳腺管癌的受試者可納入研究 2.  在篩選之前多於10年內無癌症的具有其他惡性腫瘤的受試者可納入研究 15.  研究人員人員認為可對受試者安全造成風險或干擾研究評估、程序或完成的任何其他臨床上顯著的病症、疾患或疾病之歷史或證據。 16.  如藉由中央實驗室所評定，篩選時安全性實驗室參數(化學、血液學、凝血及尿分析)在正常限度(根據中央實驗室參考範圍)外；然而，若安全性實驗室參數在正常限度外的受試者滿足所有以下標準，則可納入： a.  研究人員認為在正常限度外的安全性實驗室參數在臨床上不重要 b.  若有胺酸轉胺酶或天冬胺酸轉胺酶結果，則值必須＜3倍實驗室參考範圍之上限 c.  經體型調整之估計腎絲球過濾率≥ 30 mL/min/1.73 m2 。 17.  篩選時針對人類免疫缺陷病毒、C型肝炎病毒或B型肝炎病毒感染之血清學測試呈陽性；B型肝炎s抗體陽性除外，其為免疫之標記物。 18.  先前用心毒性劑諸如阿黴素或類似者進行治療。 19.  不能遵守研究要求，包括至所需至研究場所之訪視之次數。
研究評定之排程 表6.1 研究評定之排程(篩選至第32週)
評定 a,b 篩選第-14天至第-1天 安慰劑對照給藥 第 1 天至第 16 週 活性物對照給藥 第 16 週至第 32 週
第1天 第4週 (+7 d) 第8週 (+7 d) 第12週 (+7 d) 第16週 (+7 d) 第20週 (+7 d) 第24週 (+7 d) 第28週 (+7 d) 第32週 (+7 d)
知情同意 X                           
醫療、外科手術及HCM史 X                           
隨機化    X                        
生命徵象c X X X X X X X X X X
體重 X             X          X
NYHA功能分類d X             X          X
AE X X X X X X X X X X
合併用藥 X X X X X X X X X X
體格檢查e X       X    X    X    X
KCCQ，EQ-5D-5Lf X             X          X
靜態及Valsalva TTE X    X X X X X X X X
運動後壓力TTE,g X             X          X
單12導程ECGh X    X X X X X X X X
霍特監測器應用i X          X          X   
提供加速計j X          X          X   
ICD下載 Xk             X          X
PK樣品       X X X X X X X X
肝炎/HIV組 X                           
視情況選用之HCM基因分型l X                           
視情況選用之藥物遺傳學m X                           
血液化學及凝固 X       X    X    X    X
血液學 X             X          X
心臟生物標記物n X       X    X    X    X
探索性生物標記物 X       X    X          X
血清妊娠測試或FSHo X                           
尿分析 X             X          X
尿妊娠測試(β-hCG)p    X X X X X X X X X
研究藥物分配q    X X X X X X X X X
每天一次研究藥物    X X X X X X X X X
基於TTE之劑量調整       X X X    X X X   
SRT評估r X             X          X
研究藥物順從性       X X X X X X X X
AE =不良事件；β-hCG = β人類絨毛膜促性腺激素；ECG =心電圖；EQ-5D-5L = EuroQol五維5水準問卷；FSH =卵泡刺激激素；FU =追蹤；HCM =肥厚性心肌症；HIV =人類免疫缺陷病毒；ICD =可植入人工心臟去顫器；KCCQ-23 =堪薩斯市心肌症問卷(23項版)；NYHA =美國紐約心臟協會；PK =藥物動力學；SRT =中隔減壓療法；TTE =經胸心臟超音波檢查a 在第4週開始，各研究訪視之窗口為+7天。不管在窗口內哪一天進行研究訪視，下一次訪視均應遵循基於第1天訪視日期的訪視排程。研究訪視可進行數天。b 在研究訪視當天，應延遲研究藥物給藥，直到完成研究評定之後且研究員工通知受試者接受其日劑量。c 在篩選時、第1天、第16週及第32週訪視時獲得生命徵象，包括溫度、心率(HR)、呼吸速率(RR)及血壓(BP)。在所有其他訪視時，生命徵象將僅包括HR、RR及BP。d 應盡一切努力使同一研究人員在篩選時、第16週及第32週評估NYHA功能分類。e 在篩選時，進行完整的體格檢查包括神經檢查(粗大動作及深部肌腱反射)、身高及體重及以下評定：一般外貌、皮膚、頭頸部、嘴巴、淋巴結、甲狀腺、腹部、肌肉骨骼、心血管、神經及呼吸系統。在所有其他現場訪視中，將進行簡化心肺體格檢查。f 在收集KCCQ-23及EQ-5D-5L評定的研究訪視，評定應在任一其他程序之前完成。g 在篩選時、第16週及第32週，在運動後壓力TTE之前≥ 4小時內，受試者應避免進食。h 在篩選時以及第4週至第32週的所有研究訪視，在給藥之前及休息10分鐘時候進行單12導程ECG。每次ECG完成，獲得10秒紙質ECG並留存在受試者之源文件中。i 在篩選時、第12週及第28週訪視應用霍特監測器並分別在第1天、第16天及第32天訪視時取回。若受試者對霍特監測器所用之黏合劑有不良反應，則可免除監測要求。j 在篩選時、第12週及第28週訪視應用手腕式加速計並分別在第1天、第16天及第32天訪視時取回。k 可在篩選時或在第一天給藥之前進行ICD下載。l HCM基因分型需要單獨的視情況選用之同意書。若受試者已進行了HCM基因分型，則他們可同意提供其結果，該等結果將被摘取在電子病例報告表中。m 收集血液樣品以用於可能的藥物遺傳學分析需要單獨的視情況選用之同意書。n 在篩選時、第16週及第32週，在運動後壓力TTE之前收集NT-proBNP及心臟肌鈣蛋白之血液樣品。o 篩選時對停經後女性受試者進行FSH測試，以確認停經後狀態。p 僅對有生育能力的女性進行妊娠評定。若在任何時候出現陽性結果，則應進行血清妊娠測試。q 在針對劑量調定之TTE評定之後至多7天，可進行研究藥物分配。r 若研究場所將心肺運動測試(CPET)用作SRT評估之標準照護，則SRT之評估包括CPET，但其不是必需的。 表6.2 研究評定之排程(第44週至第136週)
評定a,b LTE給藥 (第32週至第128週) 第136週/EOS (+7 d) UVe
第44週 (+7 d) 第56週 (+7 d) 第68週 (+7 d) 第80週 (+7 d) 第92週 (+7 d) 第104週 (+7 d) 第116週 (+7 d) 第128週 /EOTc,d (+7 d)
生命徵象f X X X X X X X X X X
體重    X    X    X    X X X
NYHA功能分類g    X    X    X    X X X
AE X X X X X X X X X X
合併用藥 X X X X X X X X X X
體格檢查h X    X    X    X X X X
KCCQ，EQ-5D-5Li    X    X    X    X X   
靜態及Valsalva TTE X X    X    X    X X X
運動後壓力TTE,j          X          X      
單12導程ECGk X X    X    X    X X X
ICD下載    X    X    X    X    X
PK樣品 X X    X    X    X X X
血液化學及凝固 X X    X    X    X X X
血液學    X    X    X    X X X
心臟生物標記物 X X    X    X    X X X
探索性生物標記物    X    X    X    X      
尿分析    X    X    X    X    X
尿妊娠測試(β-hCG)l X X X X X X X X X X
研究藥物分配 X X X X X X X       Xm
每天一次研究藥物    X X X X X X X      
基於場所讀數TTE之劑量調整n X X X X X X X         
SRT評估o          X          X      
研究藥物順從性 X X X X X X X X    X
AE =不良事件；β-hCG = β人類絨毛膜促性腺激素；d =天；ECG =心電圖；EOS =研究結束；EOT =治療結束；ICD =可植入人工心臟去顫器；NYHA =美國紐約心臟協會；PK =藥物動力學；TTE =經胸心臟超音波檢查；UV =未排程訪視a 在第4週開始，各研究訪視之窗口為+7天。不管在窗口內哪一天進行研究訪視，下一次訪視均應遵循基於第1天訪視日期的訪視排程。研究訪視可進行數天。b 在研究訪視當天，應延遲研究藥物給藥，直到完成研究評定之後且研究員工通知受試者接受其日劑量。c 在第128週之前永久中斷研究藥物且不願意保持研究以評估合併用藥及臨床評定的受試者將在研究藥物中斷之14天內進行EOT評定，且在8週後進行EOS評定。d 若受試者提前中止研究(例如撤回同意)，則應聯繫醫學監測人員，並應進行EOT評定。e 可進行非排程訪視以評定AE、新的或惡化的症狀、體格檢查、生命徵象、實驗室測試、ECG及TTE且在中斷研究藥物時在SRT程序之前進行。自未排程訪視收集之所有資訊將記錄在eCRF中且納入臨床資料庫。f 將評定血壓、心率及呼吸速率。g 應盡一切努力使在篩選時、第16週及第32週評估NYHA功能分類的同一研究人員亦在第80週及第128週評估NYHA功能分類。h 將進行簡化心肺體格檢查。i 在收集KCCQ-23及EQ-5D-5L評定的研究訪視，評定應在任一其他程序之前完成。j 在運動後壓力TTE之前≥ 4小時內，受試者應避免進食。k 第44週至第56週、第80週、第104週、第128週及第136週以及未排程訪視(適用時)，在給藥之前及休息10分鐘之後進行單12導程ECG。每次ECG完成，獲得10秒紙質ECG並留存在受試者之源文件中。l 僅對有生育能力的女性進行妊娠評定。若在任何時候出現陽性結果，則應進行血清妊娠測試。m 若未排程訪視係追蹤暫時中斷，則可分配研究藥物，且重新引入研究藥物。n 若場所讀取之Valsalva操作LVOT梯度≥ 30 mmHg且LVEF≥ 50%，則可在第32週之後任何排程之訪視時向上調定瑪伐凱泰劑量。在LTE給藥期間的所有劑量增加均必須在實施之前得到MyoKardia醫學監測人員批準。在LTE期期間增加瑪伐凱泰劑量的受試者將在給藥增加之後4週進行未排程研究訪視，然後恢復常規研究訪視排程。o 若研究場所將心肺運動測試(CPET)用作SRT評估之標準照護，則SRT之評估包括CPET，但其不是必需的。 表6.3 中隔減壓療法之後的評定排程
   SRT 之後週數
評定a 24 (± 7 天) 48 (± 7 天) 72 (± 7 天) 96 (± 7 天)
手術後追蹤b X         
生命徵象c X X X X
AE X X X X
合併用藥 X X X X
體格檢查d X X X X
靜態及Valsalva TTE X X X X
NYHA功能分類 X X X X
KCCQ-23e X X X X
EQ-5D-5Le X X X X
AE =不良事件；EQ-5D-5L = EuroQol五維5水準問卷；KCCQ-23 =堪薩斯市心肌症問卷(23項版)；NYHA =美國紐約心臟協會；SRT =中隔減壓療法；TTE =經胸心臟超音波檢查a 中斷研究藥物以進行SRT的受試者將在14天內接受治療結束評定，且在治療中斷之後8週(或在SRT之前，以較早時間為準)接受研究場所評定不良事件的電話追蹤。自SRT日期至第128週，每24週追蹤受試者。b 在SRT之後的首次追蹤訪視時，應收集以下資訊：SRT日期、程序類型(肌切除術或酒精中隔燒灼)、住院資料、任何併發症、是否需要起搏器、圍手術期(periprocedure)不良事件c 將評定血壓、心率及呼吸速率。d 將進行簡化心肺體格檢查。e 應在任一其他程序之前完成KCCQ-23及EQ-5D-5L。 表6.4 中斷研究藥物之後的評定排程
評定a 中斷研究藥物之後的週數
24 (± 7 天) 48 (± 7 天) 72 (± 7 天) 96 (± 7 天)
AE X X X X
合併用藥 X X X X
生命徵象b X X X X
體格檢查c X X X X
單12導程ECG X X X X
ICD下載            
靜態及Valsalva TTE X X X X
NYHA功能分類 X X X X
KCCQ-23d X X X X
EQ-5D-5Ld X X X X
SRT評估e X X X X
AE =不良事件；ECG =心電圖；EQ-5D-5L = EuroQol五維5水準問卷；ICD =可植入人工心臟去顫器；KCCQ-23 =堪薩斯市心肌症問卷(23項版)；NYHA =美國紐約心臟協會；SRT =中隔減壓療法；TTE =經胸心臟超音波檢查a 在第128週之前永久中斷治療的受試者將在研究藥物中斷的14天內進行治療結束評定且之後將每24週進行追蹤，直至第128週。b 將評定血壓、心率及呼吸速率。c 將進行簡化心肺體格檢查。d 應在任一其他程序之前完成KCCQ-23及EQ-5D-5L。e 中斷研究藥物之後評估SRT應基於NYHA功能分類、最大藥物療法以及靜態及Valsalva TTE。不需要運動後TTE。實例 7. EXPLORER-HCM試驗：在具有症狀性oHCM之參與者中評估瑪伐凱泰相較於安慰劑(1:1)之安全性、耐受性及功效的3期、雙盲、隨機化、安慰劑對照、多中心、國際、平行組研究
進行了在具有症狀性oHCM之參與者中評估瑪伐凱泰相較於安慰劑(1:1)之安全性、耐受性及功效的3期、雙盲、隨機化、安慰劑對照、多中心、國際、平行組研究。招募了251名參與者(123名接受瑪伐凱泰，128名接受安慰劑)。一小部分參與者同意在選定場所參與CMR子研究。根據NYHA功能分類(II或III)、當前β-阻斷劑治療(是或否)、研究期間所用之計劃測功器類型(跑步機或運動腳踏車)以及同意CMR子研究(是或否)對隨機化進行分層。研究目標：
研究目標如下
主要目標 ●在具有症狀性阻塞性肥厚性心肌症(oHCM)之參與者中比較瑪伐凱泰之30週療程與安慰劑對包含運動能力及臨床症狀的臨床反應的效果
次要目標 ● 比較瑪伐凱泰之30週療程與安慰劑對如藉由都蔔勒心臟超音波所確定之症狀及左心室流出道(LVOT)阻塞的效果 ● 個別地比較瑪伐凱泰之30週療程與安慰劑對運動能力、臨床症狀及患者報導之結果的效果 ● 評定瑪伐凱泰之安全性及耐受性 ● 評定瑪伐凱泰之藥物動力學(PK)特徵
探索性目標 ● 評定瑪伐凱泰之30週療程對以下的效果：LVOT阻塞；疾病生物標記物；如藉由患者報導之結果(PRO)評定之症狀、健康相關的生活品質及工作活動；如藉由連續心節律監測所評定之心節律模式；如藉由加速計所評定之功能能力；以及如藉由HCM風險預測模型所評定之心因性猝死之風險
心臟磁共振造影子研究目標 ● 評定瑪伐凱泰對如藉由心臟磁共振造影(CMR)所評估之心臟質量及結構的效果
研究設計：
研究包括根據以下設計進行之3個時期：
1) 篩選期 ( 第 -35 天至第 -1 天 ) ： 參與者將在1至2天內進行多種一般、心肺、實驗室、症狀及PRO評定，以評定資格。關鍵的篩選測試包括：心電圖(ECG)；靜態時、Valsalva操作及運動後進行之經胸心臟超音波(TTE)；以及心肺運動測試(CPET)。可重複以下篩選評定，只要在35天篩選窗口內：血液測試、ECG及/或TTE。若中央核心實驗室出於質量原因且為了更好地評定納入/排除值而需要重複提交，則允許重複評定。考慮到未通過篩選之一或多種原因，可基於研究人員之決策考慮重新篩選未通過篩選的參與者。允許嘗試一次重複篩選，且必須重複所有程序。
2) 雙盲治療期 ( 第 1 天 [ 隨機化 ] 至第 30 週 / 治療結束 [EOT]) ： 雙盲治療期將包括兩步劑量調定方案，該方案經設計以基於各參與者自身之反應參數達成其安全且有效的給藥。在篩選時滿足所有資格標準的參與者將首先經由交互回應系統以1:1比率隨機化成接受5 mg起始劑量瑪伐凱泰或匹配安慰劑每天一次(QD)之治療。隨後，第4週開始，在7次研究訪視中之每一次均進行包括ECG、PK (穀血漿濃度)及TTE之評定，並由核心實驗室讀取。在第8週及第14週，分別基於第6週及第12週評定之結果且主要基於激發左心室流出道(LVOT)梯度之量測結果來使劑量增加、降低或保持不變，且藉由目標血漿濃度(PK)範圍及臨床耐受性(LVEF)進行界定。可將劑量在第8週增加至最大日劑量10 mg (亦即，自5 mg QD增加至10 mg QD)，且在第14週增加至最大日劑量15 mg (亦即，自10 mg QD增加至15 mg QD)。劑量增加設計為逐步的且不允許跳過劑量(例如，自5 mg跳過至15 mg)。
在第30週/EOT，參與者將完成CPET及運動後TTE。對於在第30週之前永久中斷治療的任何參與者，應儘可能快地進行提前終止(ET)訪視，包括CPET及運動後TTE。亦將鼓勵具有ET之參與者完成所有剩餘研究訪視及評定，包括第30週訪視。
3) 治療後追蹤期 ( 第 30 週 /EOT 至第 38 週 / 研究結束 [EOS]) ： 當在第30週雙盲治療結束時，參與者將在第34週進行電話聯繫且在第38週返回場所以進行EOS訪視。在EOS訪視時，將重複指定評定。此治療後追蹤期僅適用於在第22週之後接受研究藥物的參與者。研究設計示於圖16。安全性監測：
如下進行安全性監測：
為了在整個雙盲治療期中維持安全性，在第4週開始，每2至4週進行臨床方式，以便初始評估臨床耐受性及安全性。臨床方式包括但不限於臨床評估(症狀、PRO評估、不良事件[AE]/嚴重不良事件[SAE]評定)、ECG、PK樣品、TTE及實驗室評定。應保持研究人員及其他研究場所人員不知曉隨機化之後研究場所超音波技術師在各排程訪視時進行之TTE之結果。可能發生例外，若在場所量測到左心室射出分率(LVEF) ≤30%，則將立即通知研究人員且如計劃書內所述永久中斷研究藥物。
基於計劃書內詳述之預定義標準，第4週、第6週、第8週、第12週、第18週、第22週及第26週之評定將用於指導劑量減少或暫時中斷(若有所指示)。若在雙盲治療期期間的任何時間，瑪伐凱泰劑量自先前劑量減少，則在出現進一步安全性顧慮或不耐受性之前，參與者將繼續減少之劑量至EOT (第30週)。
在選定場所，參與者有參與CMR子研究的選擇權。將招募約80名參與者(每個治療組約40名)。除主要研究程序排程之外，參與者將在第1天及第30天(或在各訪視之前至多5天)接受CMR。研究治療：
參與者接受5 mg瑪伐凱泰直接釋放膠囊或匹配安慰劑QD，達給藥期之前8週，且在第4週、第6週及第8週抽取穀PK樣品。若在第4週，穀PK在700 ng/mL與1000 ng/mL之間，則在第6週將劑量降低至2.5 mg。
否則，基於第6週評定在第8週且基於第12週評定在第14週調整劑量(增加、降低或維持不變)。在第8週劑量調整之後的容許劑量為2.5 mg、5 mg、10 mg或安慰劑。在第14週劑量調整之後的容許劑量為2.5 mg、5 mg、10 mg、15 mg或安慰劑。
對於安全性增加，若700 ng/mL ＜第8週PK ＜ 1000 ng/mL，則在2週後(第10週)安排未排程訪視以減少劑量。第14週之後，繼續每4週進行評定至第30週/EOT，以實現安全性監測。
在任何時候，若PK血漿濃度≥ 1000 ng/mL，則暫時中斷研究藥物。
各參與者在研究中達至多43週：篩選至多5週；研究行為38週(±7天)。納入及排除標準 :
使用以下納入及排除標準。
表7.0  
納入標準 各參與者必須滿足以下標準以納入此項研究： 1.     能夠理解並遵守研究程序，理解研究涉及之風險，並在進行第一個研究特有的程序之前，根據聯邦、當地及機構指導提供書面知情同意 2.     篩選時至少18歲 3.     篩選時體重大於45 kg 4.     聲窗足以實現準確的TTE (參考中央心臟超音波實驗室之操作手冊) 5.     經診斷有oHCM，與當前美國心臟病學會基金會/美國心臟學會及歐洲心臟病學會指導一致，亦即，滿足以下兩種標準(心臟超音波核心實驗室欲記錄之標準)： A.    在不存在其他心臟(例如，高血壓、主動脈狹窄)或全身疾病之情況下，患有不明原因的左心室(LV)肥大伴非擴張性心室腔，且如藉由核心實驗室解釋所確定，最大LV壁厚度≥15 mm (或≥13 mm，肥厚性心肌症[HCM]之家族史呈陽性)；以及 B.    在篩選期間，如藉由心臟超音波所評定，在靜態時、Valsalva操作之後或運動後，LVOT峰值梯度≥50 mmHg (經心臟超音波核心實驗室解釋確認) 6.     靜態時篩選TTE之心臟超音波核心實驗室讀取之記錄LVEF ≥55% 7.     心臟超音波核心實驗室確定，篩選TTE時Valsalva操作LVOT梯度≥30 mmHg 8.     篩選時NYHA功能分類II或III症狀 9.     篩選時記錄之靜態氧飽和≥90% 10.   能夠進行直立CPET且篩選時每次中央讀數的呼吸交換率(RER) ≥1.0；若RER在0.91與1.0之間，則只有中央CPET實驗室確定受試者達成峰值運動時，才可招募參與者(亞峰值表現之唯一容許原因為[1]收縮期血壓降低或[2]重度心絞痛，如CPET實驗室手冊中所述) 11.   自篩選訪視至最後一劑研究性醫學產品(IMP)之後3個月，女性參與者必須未懷孕或不在哺乳期且若有性行為，必須使用以下高效節育法之一。 ● 藉由經口、植入或注射投與途徑之與抑制排卵有關的組合(含雌激素及助孕素之)激素避孕或與抑制排卵有關的僅助孕素激素避孕 ● 宮內節育器(IUD) ● 宮內激素釋放系統(IUS) ● 兩側輸卵管閉塞 ● 女性經外科手術絕育達6個月或停經後1年。永久絕育包括子宮切除術、兩側卵巢切除術、兩側輸卵管切除術及/或在篩選之前至少6個月記錄之兩側輸卵管閉塞。若女性在停止所有外源激素治療之後無月經至少一年或更長時間且卵泡刺激激素(FSH)水準在停經後範圍內，則認為其為停經後。 男性伴侶亦必須避孕(例如，屏障法、避孕套或輸精管切除術)
排除標準 滿足以下排除標準中任一者的參與者不可參與這項研究： 1. 先前參與過瑪伐凱泰臨床研究 2. 對瑪伐凱泰調配物之任一組分過敏 3. 參與了臨床試驗，其中參與者在篩選之前30天或相應消除半衰期的至少5倍時間內(以較長時間為準)接受了任何研究藥物(或當前正使用研究裝置) 4. 模仿oHCM的、引起心臟肥大的已知浸潤性或貯積病症，諸如法布瑞氏病、類澱粉變性或努南氏症候群伴LV肥大 5. 具有妨礙直立運動壓力測試的任何醫學疾患 6. 在篩選之前6個月內有暈厥史或在篩選之前6個月內有運動時持續的心室快速心律不整之歷史 7. 在篩選之前6個月內有經復甦之心臟驟停(在任何時候)之歷史或已知適當的可植入人工心臟去顫器(ICD)放電/因威脅生命的心室心律不整之休克之歷史(注意：允許6個月內或曾經抗心跳過速激搏(ATP)之歷史) 8. 具有陣發性、間歇性心房震顫，且在篩選時，根據研究人員對參與者之ECG的評估，存在心房震顫 9. 在篩選之前至少4週內具有未進行抗凝的持久性或永久性心房震顫及/或在篩選之前6個月內未適當控制心率(注意：允許經抗凝且適當控制心率的具有持久性或永久性心房震顫的患者) 10. 當前用待索匹拉邁或雷諾嗪治療(篩選之前14天內)或計劃在研究期間用待索匹拉邁或雷諾嗪治療 11. 當前用β-阻斷劑及維拉帕米或β-阻斷劑及地爾硫䓬之組合治療(篩選之前14天內)或計劃在研究期間用用β-阻斷劑及維拉帕米或β-阻斷劑及地爾硫䓬之組合治療 12. 對於接受β-阻斷劑、維拉帕米或地爾硫䓬之個體，在篩選之前＜14天有該藥物之任何劑量調整或在研究期間有任何預期的使用這些藥物之治療方案變化 13. 在篩選之前6個月內已成功用侵入性中隔減壓(外科肌切除術或經皮酒精酒精中隔燒灼[ASA])治療，或計劃在研究期間進行這些治療中任一者(注意：在篩選之前＞6個月進行肌切除術或經皮ASA手術之個體若滿足LVOT梯度標準之研究資格標準，則可招募) 14. 在篩選之前2個月內有ICD放置或脈衝發生器變化，或在研究期間有計劃新ICD放置(若研究期間需要脈衝發生器變化，則允許) 15. 篩選時Fridericia校正QT間期(QTcF)＞ 500 ms或被研究人員認為對參與者安全造成風險的任何其他ECG異常(例如，第二級房室傳導阻滯II型) 16. 有記錄之阻塞性冠狀動脈疾病(一或多個心外膜冠狀動脈中＞70%狹窄)或有心肌梗塞史 17. 篩選時具有已知的中度或重度(根據研究人員判斷)主動脈瓣狹窄 18. 具有任何急性或嚴重的組合疾患(例如，重大感染或血液、腎臟、代謝、胃腸道或內分泌功能障礙)，其根據研究人員之判斷，可導致研究參與提前終止或干擾對研究中之功效及安全性評定之量測結果或解釋 19. 患有限制運動能力或全身動脈氧飽和的肺部疾病 20. 在篩選之10年內具有惡性疾病史： ● 已成功治療非轉移性皮膚鱗狀細胞或基底細胞癌或已適當治療原位子宮頸癌或原位乳腺管癌(DCIS)的參與者可納入研究 ● 在篩選之前多於10年內無癌症的具有其他惡性腫瘤的參與者可納入研究 21. 如中心實驗室所評定，篩選時具有在正常限度(根據中央實驗室參考範圍)外的安全性實驗室參數(化學、血液學、凝血及尿分析)；然而，若安全性實驗室參數在正常限度外的參與者滿足所有以下標準，則可將其納入： ● 研究人員認為在正常限度外的安全性實驗室參數在臨床上不顯著 ● 若有丙胺酸轉胺酶或天冬胺酸轉胺酶結果，則值必須＜3倍實驗室參考範圍之上限 ● 經體型調整之估計腎絲球過濾率≥ 30 mL/min/1.73 m2 22. 篩選時針對人類免疫缺陷病毒、C型肝炎病毒或B型肝炎病毒感染之血清學測試呈陽性 23. 研究人員人員認為可對參與者安全造成風險或干擾研究評估、程序或完成的任何其他臨床上顯著的病症、疾患或疾病之歷史或證據 24. 目前接受或在篩選之前14天內接受了違禁藥物，諸如細胞色素P450 (CYP) 2C19抑制劑(例如，奧美拉唑、埃索美拉唑)、強CYP 3A4抑制劑或聖約翰草替代地，允許諸如泮托拉唑且可與醫學監測人員討論 25. 先前用心毒性劑諸如阿黴素或類似者進行治療 26. 不能遵守研究要求，包括至所需至臨床場所之訪視之次數 27. 為與臨床研究場所之研究、任何研究供應商或研究主持者有直接聯繫的個人之一等親屬
CMR子研究納入/排除標準 各參與者必須滿足納入/排除標準，且招募於完整的EXPLORER-HCM臨床試驗。此外，要納入這項子研究，參與者不得有： ICD或起搏器 篩選時心房震顫(在造影時有心房震顫之參與者將被要求在1個月內稍後時間返回，且若參與者仍心房震顫，則將取消參與者招募於CMR子研究的資格)
研究終點：
以下終點用於研究：
主要功效終點 臨床反應定義為達成：1)如藉由CPET所確定之峰值耗氧量(pVO2 )改良至少1.5 mL/kg/min且NYHA功能分類降低一或多類或 2) pVO2 改良3.0 mL/kg/min或更多且NYHA功能分類無惡化。
次要功效終點 • 運動後LVOT峰值梯度之自基線至第30週的變化 • 自基線至第30週，NYHA功能分類改良至少1類的參與者之比例 • 如藉由CPET所確定之(pVO2 )之自基線至第30週的變化 • 如藉由KCCQ所評定之參與者報導之健康相關的生活品質之自基線至第30週的變化 • 如藉由HCM症狀問卷分數(HCMSQ分數)所評定之患者報導之HCM症狀嚴重性之自基線至第30週的變化
探索性功效終點 • 在第30週達成運動後LVOT峰值梯度＜ 50 mmHg的參與者之比例 • 在第30週達成運動後LVOT峰值梯度＜ 30 mmHg的參與者之比例 • 心臟結構(LV壁厚度)及功能(收縮期及舒張期參數)之心臟超音波指數之自基線至第30週的變化 • 隨時間推移的N末端pro b型利鈉肽(NT-proBNP)濃度之自基線至第30週的變化 • 以下患者報導之終點之自基線至第30週的變化：○ 如藉由EuroQol五維5水準問卷分數所評定之感知健康狀態/健康相關生活品質○ 如藉由工作效率及活動受損問卷分數所評定之工作效率及活動受損○ 如藉由改變之患者整體印象及嚴重性分數之患者整體印象所評定之感知症狀嚴重性 • 心節律模式之自基線至第30週的變化 • 每日步數及其他加速計參數之自基線至第30週的變化 • HCM風險預測模型之自基線至第30週的變化 • hs-心臟肌鈣蛋白-I之自基線至第30週的變化
安全性終點 • 腫大不良心臟事件(死亡、中風、急性心肌梗塞)之發生率 • 住院(心血管(CV)及非CV)之發生率 • 心臟衰竭(HF)事件(包括HF住院及因HF之急診室(ER)/門診(OP)訪視) • 心房震顫/撲動(自篩選新發)之發生率 • 可植入ICD療法及經復甦之心臟驟停之發生率 • 心室快速心律不整(包括心室心跳過速(VT)、心室震顫(VF)及尖端扭轉性室性心博過速)之發生率 • 暈厥及癲癇發作之發生率 • 治療突發不良事件(TEAE)、治療突發SAE及實驗室異常(包括NT-proBNP之趨勢)之頻率；
藥物動力學終點 • 隨時間推移之瑪伐凱泰血漿濃度 • 使用群體PK方法的PK參數PK
CMR子研究終點 主要終點 • LV質量指數之自基線至第30週的變化 探索性終點 • 如藉由釓延遲增強所量測之心肌纖維化之自基線至第30週的變化 • 細胞肥大、左心房體積及功能以及LV功能之自基線至第30週的變化
結果 功效：
意向治療群體之123名患者中有45名(36.6%)滿足臨床反應之主要功效終點，其定義為達成：1)如藉由CPET所確定之峰值耗氧量(pVO2 )改良至少1.5 mL/kg/min且NYHA功能分類降低一或多類或2) pVO2 改良3.0 mL/kg/min或更多且NYHA功能分類無惡化(稱為「複合功能反應」)。安慰劑組之128名患者中僅有22名(17.2%)滿足主要功效終點。瑪伐凱泰為主要功效終點提供了統計學上顯著的益處。主要功效終點之資料示於表7.1 表7.1 – 主要功效終點結果
主要終點 瑪伐凱泰 (n = 123) 安慰劑 (n = 128) 瑪伐凱泰相對於安慰劑
滿足複合功能反應* ，任一類型，n (%) 45 (36.6) 22 (17.2) 19.4
95% CI (8.67, 30.13)
p 值 0.0005
反應第1型，n (%) 95% CI 41 (33.3) 18 (14.1) 19.3 (8.99, 29.55)
反應第2型，n (%) 95% CI 29 (23.6) 14 (10.9) 12.6 (3.39, 21.89)
 pVO2 ≥3.0 且 NYHA ≥1 95% CI 25 (20.3) 10 (7.8) 12.5 (4.02, 21.01)
* 反應定義： 第1型 - pVO2 ≥ 1.5 ml/kg/min且NYHA改良≥ 1 第2型 - pVO2 ≥ 3.0 ml/kg/min且NYHA無惡化
次要功效終點之資料示於表7.2。瑪伐凱泰為所有次要功效終點提供了統計學上顯著的益處。 表7.2 – 次要功效終點結果
次要終點 ( 自基線的變化) 瑪伐凱泰 (n=123) 安慰劑 (n=128) 瑪伐凱泰相對於安慰劑 差(95% CI) p 值
運動後LVOT峰值梯度，mmHg，平均值(SD) -47.2 (40.3) -10.7 (29.6) -35.5 (-43.1, -27.9) ＜0.0001
pVO2，mL/kg/min，平均值(SD) 1.4 (3.1) -0.05 (3.0) 1.35 (0.580, 2.116) 0.0006
NYHA改良≥ 1類，n (%) 80 (65) 40 (31.3) 33.8 (22.1, 45.4) ＜0.0001
KCCQ-CSS，平均值(SD) 13.6 (14.4) 4.2 (13.7) 9.1 (5.46, 12.66) ＜0.0001
KCCQ-OSS，平均值(SD) 14.87 (15.8) 5.45 (13.7) 9.12 (5.46, 12.80) ＜0.0001
KCCQ總症狀分數，平均值(SD) 12.44 (15.0) 4.79 (15.9) 7.60 (3.68, 11.52) 0.0002
HCMSQ-SoB分數，平均值(SD) -2.82 (2.7) -0.85 (2.4) -1.8 (-2.402, -1.196) ＜0.0001
堪薩斯市心肌症問卷(23項版)(KCCQ-23)為患者報導之問卷，其使用2週回憶來量測患者之心血管疾病或其治療對6種不同域的影響：症狀/徵象、身體限制、生活品質、社會限制、自我效能及症狀穩定性(Green 等人, 2000)。除個別域之外，可自KCCQ-23計算出2個綜合分數：總體綜合分數(OSS)(包括總症狀、身體限制、社會限制及生活品質分數)及臨床綜合分數(CSS)(將總症狀及身體限制量表合併)。分數之範圍為0至100，分數越高反映健康狀態越好。
HCMSQ分數為患者報導之結果工具(問卷)，其用於在臨床實踐中評估HCM症狀，以告知明確摘取HCM症狀之診斷並縱向評定治療反應。HCMSQ-SoB分數為HCMSQ之問題1至6的子分數。研究參與者在篩選時收到手持電子設備並接受培訓。在篩選期間，他們在至少7天內每天並在治療開始之後前6週內每天完成HCMSQ。參與者在第10週、第14週、第18週、第22週、第26週、第30週(EOT)及第38週(EOS)時間點之前的連續7天(1週)時期內每天在手持電子裝置上完成HCMSQ。
HCMSQ問卷：
核心症狀 項目 問題 反應選項
呼吸急促 1 在過去的24小時期間，您是否呼吸急促？ 0 =完全不 1 =輕度 2 =中度 3 =重度 4 =非常重
2 在過去的24小時期間，您在進行輕鬆的身體活動(諸如緩慢行走或做飯)時是否呼吸急促？ . =我未嘗試做這項活動 0 =完全不 1 =輕度 2 =中度 3 =重度 4 =非常重 5 =呼吸急促以致無法進行這項活動
3 您在進行中等身體活動(諸如打掃房子或提起重物)時是否呼吸急促？ .=我未嘗試做這項活動 0 =完全不 1 =輕度 2 =中度 3 =重度 4 =非常重 5 =呼吸急促以致無法進行這項活動
4 (移除) 在過去的24小時期間，您在進行劇烈的身體活動(諸如慢跑或參加體育運動)時是否呼吸急促？ .=我未嘗試做這項活動 0 =完全不 1 =輕度 2 =中度 3 =重度 4 =非常重 5 =呼吸急促以致無法進行這項活動
5 (移除) 請描述在過去的24小時期間最厲害的呼吸急促。 0 =無呼吸急促 1 =在劇烈的身體活動期間的呼吸急促 2 =在中等身體活動期間的呼吸急促 3 =在輕鬆身體活動期間的呼吸急促 4 =靜態時的呼吸急促
6 在過去的24小時期間，您出現呼吸急促的頻率如何？ 0 =從不 1 =很少 2 =有時 3 =經常 4 =幾乎總是
疲乏/疲勞 7 在過去的24小時期間，您是否出現疲乏？ 0 =完全不 1 =輕度 2 =中度 3 =重度 4 =非常重
心悸 8 在過去的24小時期間，您是否心臟跳動快速或(心悸)？ 0 =完全不 1 =輕度 2 =中度 3 =重度 4 =非常重
胸痛 9 在過去的24小時期間，您是否胸痛？ 0 =完全不 1 =輕度 2 =中度 3 =重度 4 =非常重
暈眩 10 在過去的24小時期間，您是否頭暈或頭昏？ 0 =完全不 1 =輕度 2 =中度 3 =重度 4 =非常重
暈厥 11 在過去的24小時期間，您是否昏倒或失去意識？ 1 =是 0 =否
65%接受瑪伐凱泰之患者達成NYHA I類狀態，與之相比，接受安慰劑之患者為21%。57%接受瑪伐凱泰之患者達成運動後LVOT峰值梯度低於30 mmHg，與之相比，接受安慰劑之患者為7%。27%接受瑪伐凱泰之患者達成完全反應(NYHA 1且所有LVOT梯度低於30 mmHg)，與之相比，接受安慰劑之患者為1%。
關鍵探索性功效終點之資料示於表7.3。對於各關鍵探索性功效終點，瑪伐凱泰均顯示優於安慰劑的統計學顯著的改良。 表7.3 – 關鍵探索性功效終點結果
探索性終點 瑪伐凱泰 n/ 可評定 (%) 安慰劑 n/ 可評定 (%) 瑪伐凱泰相對於安慰劑 差(95% CI) p 值
運動後LVOT峰值梯度＜50 mmHg 75/101 (74.3) 22/106 (20.8) 53.5 (42.0. 65.0) ＜0.0001
運動後LVOT峰值梯度＜30 mmHg 64/113 (56.6) 8/113 (7.1) 49.6 (39.3, 59.8) ＜0.0001
完全反應* 32/117 (27.4) 1/126 (0.8) 26.6 (18.3, 34.8) ＜0.0001
不存在SAM (二尖瓣之收縮期前移) 76/94 (80.9) 33/97 (34.0) 46.9 (34.5, 59.2) ＜0.0001
不存在MR (二尖瓣回流) 10/111 (9.0) 0/120 (0.0) 9.0 (3.7, 14.3) 0.0006
* 完全反應定義為NYHA I類且所有LVOT梯度＜30 mmHg
關鍵生物標記物結果之資料示於表7.4。瑪伐凱泰顯示NT-proBNP水準及hs-cTnI水準與安慰劑相比的統計學顯著的降低。 表7.4
生物標記物 瑪伐凱泰 幾何平均值(CV%) 基線 安慰劑 幾何平均值(CV%) 基線 瑪伐凱泰 第30 週與BL 之比率 (CV%) 安慰劑 第30 週與BL 之比率 (CV%) 瑪伐凱泰相對於安慰劑 模型Est RR (95% CI) p 值
NT-proBNP (ng/L) 777.4 (136) 615.7 (108) N=116 0.204 (266.9) N=121 1.024 (55.8) 0.202 (0.169, 0.241) ＜0.0001
hs-cTnI (ng/L) 12.51 (208) 12.45 (373) N=114 0.584 (49.2) N=111 0.993 (143.3) 0.589 (0.500, 0.693) ＜0.0001
研究群體之基線特徵示於表7.5。在治療之前量測基線特徵。相對於基線定義改良。 表7.5 -基線特徵
瑪伐凱泰 (n = 123) 安慰劑 (n = 128)
年齡，平均值，歲數(SD) 58.5 (12.2) 58.5 (11.8)
女性，n (%) 57 (46.3) 45 (35.2)
白人種族，n (%) 115 (93.5) 114 (89.1)
美國 美國以外 53 (43.1) 70 (56.9) 55 (43.0) 73 (57.0)
NYHA分類，n (%)
II類 88 (71.5) 95 (74.2)
III類 35 (28.5) 33 (25.8)
峰值VO2 ，mL/kg/min，平均值(SD) 18.93 (4.86) 19.90 (4.91)
NT-proBNP，pg/mL，中位數(Q1, Q3) 783.5 (373, 1759) 648 (354, 1360)
背景療法，n (%)
β阻斷劑 94 (76) 95 (74)
鈣離子通道阻斷劑 25 (20) 17 (13)
LVEF, % (SD) 74.1 (5.8) 74.2 (5.9)
靜態LVOT梯度，mmHg，平均值(SD) 51.7 (29.4) 51.1 (31.9)
Valsalva LVOT梯度，mmHg，平均值(SD) 72.3 (31.7) 73.9 (32.0)
運動後LVOT梯度，mmHg，平均值(SD) 85.7 (34.3) 84.7 (35.6)
心室間隔膜厚度，mm，平均值(SD) 16.8 (2.5) 16.7 (2.8)
後壁厚度，mm，平均值(SD) 11.7 (2.4) 11.4 (2.4)
側向e'，cm/s，平均值(SD) 6.3 (2.0) 6.6 (2.4)
中隔e'，cm/s，平均值(SD) 4.6 (1.2) 4.8 (1.5)
E/e'平均，平均值(SD) 19.1 (6.5) 19.3 (8.3)
LA體積指數，mL/m2 ，平均值(SD) 40.3 (12.1) 40.6 (13.8)
安全性：
報導了很少中斷。報導了在接受瑪伐凱泰之患者(所有患者之劑量均為5 mg)中有8名暫時中斷，且報導了在接受安慰劑之患者中有7名暫時中斷。接受安慰劑者中發生一例疾病相關猝死。未報導其他疾病相關SAE。報導了五例永久治療中斷：3例歸因於不良事件，其中2例接受瑪伐凱泰(心房震顫、暈厥)且1例接受安慰劑(猝死)；且2例歸因於受試者自我退出(1例接受瑪伐凱泰，1例接受安慰劑)，其中一例歸因於患者離開場所且另一例歸因於患者決定停止研究藥物。
瑪伐凱泰耐受良好且顯示在範圍為2.5至15 mg之劑量下與安慰劑一致的安全性概況。至第30週，10名(8.1%)接受瑪伐凱泰之受試者經歷了SAE。11名(8.6%)接受安慰劑之受試者經歷了AE。SAE數目為瑪伐凱泰12對安慰劑20。7名(5.7%)接受瑪伐凱泰之受試者發生重度TEAE，與之相比，接受安慰劑之受試者為13名(10.2%)。4名接受瑪伐凱泰之患者及4名接受安慰劑之患者發生心臟SAE。
基於標準心臟超音波量度之給藥方法效果良好且一直如此。251名參與者中有5名經歷與射出分率降低有關之暫時中斷(3名接受瑪伐凱泰，2名接受安慰劑)。劑量修改之後，所有瑪伐凱泰患者返回並完成研究。結論：
瑪伐凱泰顯示對3期EXPLORER樞紐性研究之主要及所有次要終點的穩健治療效果，具有統計學顯著性(所有終點p≤0.0006)。對於接受瑪伐凱泰治療之絕大多數患者，症狀減輕，運動能力增加且左心房之阻塞(其疾患之明確特徵)減輕或消除。
EXPLORER樞紐性試驗之資料證實瑪伐凱泰能夠安全給藥以達成統計學顯著、臨床上有意義的結果。瑪伐凱泰治療得到針對EXPLORER-HCM (經設計以摘取瑪伐凱泰對症狀及心臟功能的效果的複合功能分析)之主要終點的相對於安慰劑的統計學上顯著的益處(p=0.0005)。次要終點亦顯示與安慰劑相比的統計學上顯著的改良。
瑪伐凱泰耐受良好且顯示與先前瑪伐凱泰臨床研究一致且與安慰劑可比的安全性概況。安慰劑組相對於治療組(20相對於12)之患者中發生較大數目的嚴重不良事件(SAE)。活性物及安慰劑隊列中心臟AE之總體率類似，且不可直接歸因於使用瑪伐凱泰。實例 8. 基於基因型在CYP 2C19代謝正常或不良者的健康成人中單劑量瑪伐凱泰之藥物動力學之開放式研究介紹：
CYP2C19為參與瑪伐凱泰代謝的主要酶。特定言之，體外實驗顯示CYP2C19為瑪伐凱泰之代謝貢獻74%。其他CYP酶代謝瑪伐凱泰之程度較小；那些酶及其為代謝的貢獻百分比為CYP3A4/5 (18%)、CYP2C9 (7.5%)及CYP2J2 (可忽略不計)。因此，CYP2C19在瑪伐凱泰代謝及藥物動力學方面起主要作用。
這項研究探索了CYP2C19酶之多型性對瑪伐凱泰之代謝及藥物動力學的效果。影響CYP2C19功能的主要多型性包括：*2 (rs4244285)及*3 (rs4986893)，其造成功能喪失；及*17 (rs12248560)，其造成功能增益。目前亦進一步研究了CYP3A4/5及CYP2C9之多型性，但發現對瑪伐凱泰之藥物動力學的效果不顯著。
可藉由基因型/表現型將個體分類為代謝不良者(PM)、代謝中等者(IM)、代謝廣泛/正常者(EM/NM)、代謝快速者(RM)及代謝超快者(UM)。具有代謝不良者(PM)表現型之個體具有*2/*2、*2/*3或*3/*3基因型。代謝中等者(IM)具有*1/*2或*2/*17基因型。代謝正常者(NM)具有*1/*1基因型。代謝超快者(UM)具有*17/*17基因型且代謝快速者(RM)具有*1/*17基因型。
FDA批准了兩個基因分型平台用於CYP2C19。第一個為Amplichip® CYP450測試(Roche Molecular Systems, Inc., Pleasanton, CA)，其詢問CYP2C19*2及*3 (加CYP2D6變異體)。第二種為Infiniti® CYP2C19檢定(Autogenomics, Inc., Vista, CA)，其詢問CYP2C19*2、*3及*17。這些及其他合適方法均可用於確定本發明方法中之CYP2C19基因型。
目前研究了CYP2C19表現型及基因型對CYP2C19酶之代謝功能的效果。目前已顯示，CYP2C19表現型/基因型與瑪伐凱泰半衰期及廓清率有關。特定言之，基於當前人類資料，代謝正常者之半衰期通常為約6至約9天，例如約7天(1週)，而代謝不良者之半衰期較長，例如約12至約30天，或約16至約28天。此外，代謝正常者之廓清率通常為約10至約100 mL/min，而代謝不良者之廓清率較低，例如小於約15 mL/min (例如，小於約10 mL/min)。
歸因於觀察到之CYP2C19表現型/基因型對瑪伐凱泰藥物動力學的效果，目前開發出了治療方法，其對作為代謝不良者的患者安全且對代謝正常者有效。
可基於個體代謝瑪伐凱泰之能力來進行治療HCM之劑量調整。瑪伐凱泰之不良代謝者可包括具有CYP 2C19之突變體形式的個體。可向瑪伐凱泰代謝不良者投與較低起始劑量及/或可將劑量調整至諸如每天1 mg、1.5 mg、2 mg或2.5 mg之較低量，且基於echo上下調整劑量。例如，在一些實施例中，向瑪伐凱泰代謝不良者投與2或2.5 mg之初始劑量，且可基於LVOT及LVEF，將劑量下調至1 mg，且若高於1000 ng/ml，則可下調劑量。在一些實施例中，向瑪伐凱泰不良代謝者投與1 mg之初始劑量。
瑪伐凱泰經CYP 2C19 (受制於遺傳多型性的酶)部分代謝。CYP 2C19之代謝不良者(PM)多型性之發生率自高加索人之約2%變化至若干亞洲國家之10% (參見例如Yusuf等人, Advances in Experimental Medicine and Biology, 531, 第37-46頁(2003))。迄今，吾等分析指示，與CYP 2C19代謝正常者(NM)基因型相比，在具有PM基因型之個體中，瑪伐凱泰之暴露可增加約4倍。以下研究經設計以更精確地確定在具有PM相對於NM基因型之參與者中瑪伐凱泰之暴露。研究目標：
(1) 基於基因型，評定作為CYP 2C19代謝正常或不良者的健康參與者中單瑪伐凱泰劑量之PK。
(2) 評定以上參與者中單瑪伐凱泰劑量之安全性。研究設計及計劃 :
此為向展現CYP 2C19代謝正常者(NM；*1/*1)或代謝不良者(PM；*2/*2、或*3/*3、或*2/*3)基因型的健康參與者投與單15 mg口服劑量瑪伐凱泰的1期、單中心、開放式、平行組研究。
一旦簽署知情同意書並建立資格，在研究藥物投與前一天(第-1天)，約8名健康NM參與者及8並健康PM參與者進入臨床研究單元(CRU)。第1天，參與者將經口接受單一15 mg瑪伐凱泰劑量。其留在CRU中直到第3天(研究藥物投與之後48 h)。在CRU中獲得血漿樣品以確定劑量前及研究藥物投與之後0.5、1、1.5、2、3、4、8、12、24及48 h的瑪伐凱泰濃度。在第7天、第10天、第14天、第21天、第28天、第35天及第45天進行門診訪視，以獲得額外的血液樣品。在第60天終止訪視時收集最後一份血液樣品。此外，在內部期收集尿及糞便。對於鑑別之各PM參與者，將鑑別出與PM相對者具有相同種族且體重± 5 kg的NM參與者。基因型評定：
抽取血液以用於基因型評定兩次。在預篩選評定時第一次抽取血液以用於CYP 2C19基因分型。參與者將簽署在預篩選評定期間同意抽取血液的知情同意書(ICF)。在第-1天進行第二次抽取血液以用於CYP 2C9基因分型。研究治療：
各參與者在8小時隔夜禁食之後經口接受單一15 mg瑪伐凱泰直接釋放膠囊與約240 mL (8 fl oz)水。研究持續時間：
至多120天預篩選期、30天篩選期及之後至多61天(4天內部且57天門診)。關鍵納入標準：
關鍵納入標準為： 1.  年齡在18與60歲之間的男性或女性， 2.  如在預篩選期期間藉由中心實驗室所確定，為具有基因型*1/*1之CYP 2C19 NM或具有基因型*2/*2、*3/*3或*2/*3之PM； 3.  參與者之身體之量指數(BMI)在18 kg/m2 與30 kg/m2 之間， 4.  如藉由病史、體格檢查、生命徵象及例行實驗室參數(化學、血液學及尿分析)以及在篩選訪視及第-1天的心電圖(ECG)所確定，參與者為健康的。若認為臨床上不顯著，則可接受在正常值範圍外的實驗室值， 5.  可在篩選時及第-1天重複ECG及實驗室評定；關鍵排除標準：
關鍵排除標準為： 20.  參與者先前暴露於瑪伐凱泰； 21.  參與者具有臨床上顯著的心律不整、LV收縮期功能障礙或冠狀動脈疾病史； 22.  在第1天的10年內，除原位子宮頸癌或外科手術切除之非黑色素瘤皮膚癌之外，參與者具有任何類型的惡性腫瘤史； 23.  參與者在篩選時針對人類免疫缺陷病毒、C型肝炎病毒或B型肝炎病毒感染之血清學測試呈陽性； 24.  在篩選時或第-1天，參與者對酒精或濫用藥物的測試呈陽性； 25.  參與者在第1天的28天內使用了處方藥物或在第1天的14天內使用了成藥(包括草藥及補充劑)(允許每天至多1.5 g的乙醯胺酚)； 26.  研究人員或MyoKardia醫師認為參與者具有可對參與者安全造成風險或干擾研究評估、程序或完成的任何其他臨床上顯著的病症、疾患或疾病(上文概括的那些除外)之歷史或證據； 27.  參與者患有可能干擾研究進行或研究人員認為使參與者參與研究有風險的任何疾患或進行該疾患之治療。這包括但不限於酒精中毒、藥物依賴或濫用及精神病疾患； 28.  參與者當前使用含有煙草或尼古丁的產品，每天超過10支煙或等效； 29.  參與者在篩選之前30天或相應消除半衰期的至少5倍時間內(以較長時間為準)接受了研究藥物(或當前正使用研究裝置)； 30.  參與者不能遵守研究約束/要求，包括至所需至臨床場所之訪視之次數； 31.  參與者在篩選訪視之前最後60天內捐獻500 mL或更多血液或最後2週內捐獻血漿。研究終點：
藥物動力學終點包括： 3.  自0至無限大之濃度-時間曲線下面積(AUC(0–∞)) 4.  最大觀察濃度(Cmax) 5.  半衰期(t1 /2 )
安全性終點包括： 3.  AE 4.  體格檢查實驗值 5.  ECG參數 6.  生命徵象 7.  臨床實驗室資料，包括例行化學及血液學參數實例 9. 自瑪伐凱泰早期臨床研究之半衰期及廓清率分析
在第一臨床試驗中，34名患者給予不同劑量的瑪伐凱泰，1 mg QD至48 mg QD。單一口服劑量之後，分析半衰期及廓清率。廓清率計算為CL =劑量*F/AUCinf 。在第二臨床試驗中，21名患者給予不同劑量的瑪伐凱泰，1 mg BiD至18.5 mg QD。在最後一次劑量之後達到穩定狀態時，分析半衰期及廓清率。廓清率計算為CL,SS =劑量*F/AUC(0-T) 。將兩項試驗合併，並藉由單因子ANOVA，接著藉由杜凱多重比較檢驗進行分析。
圖17展示藉由代謝者表現型分組之患者之瑪伐凱泰半衰期。UM (代謝快速/超快者)為*1/*17或*17/*17；EM (代謝廣泛者)為*1/*1；IM (代謝中等者)為*1/*2或*17/*2；且PM (代謝不良者)為*2/*2或*2/*3。
圖18展示藉由代謝者表現型分組之患者之瑪伐凱泰廓清率(CL/F)。與其他患者(UM、EM及IM)相比，CYP2C19代謝不良者之廓清率較低且終末半衰期較長。
針對CYP3A5及CYP2C9多型性進行了類似研究。CYP3A5及CYP2C9基因型對瑪伐凱泰之半衰期及廓清率沒有顯著效果。實例 10. 10A. 初步群體PK建模
用在健康受試者及HCM患者中的瑪伐凱泰之臨床研究之資料建立模型。模型摘取群體中的暴露及變異性。
模型使用了在健康及oHCM患者中進行的以每天1至48 mg之不同劑量的溶液及錠劑形式的瑪伐凱泰之研究之資料。
以線性消除及一級吸收之二室線性PK模型很好地表徵了各劑量及研究之個別及平均濃度。發現了兩個主要共變量：CYP2C19基因型及體重。預測2*對偶基因之單拷貝將廓清率降低至野生型CYP2C19中廓清率之59%。預測2*對偶基因之雙拷貝將廓清率降低至野生型CYP2C19中廓清率之24%。表10.1展示不同基因型之預測廓清率及所得暴露(AUC)。圖19A至圖19C以散佈圖之形式展示了平均觀察血漿濃度(90% CI)，建模血漿濃度以實線形式展示。圖19A展示單劑量。圖19B展示多劑量。圖19C展示在延長時間段內的多劑量。 表10.1：基於基因型之預測廓清率及所得暴露
CYP2C19 CL 相對於野生型CL 95% CI 相對於野生型之所得暴露(AUC) ：
*2/*1 59% [45, 78] 168% [128, 221]
*2/*2 24% [16, 36] 422% [280, 635]
*17/*17 167% [95, 292] 60% [34, 105]
模型表明低起始劑量確保患者安全，包括代謝不良者。例如，根據模型，在低起始劑量(5 mg/天)下每天給藥至8週，所有患者包括代謝不良者之濃度均低於800 ng/mL。圖20展示具有不同CYP2C19基因型之1500名患者之模擬，為1500名患者之瑪伐凱泰血漿濃度提供預期濃度範圍。
日本群體之模擬表明由於較高百分比患者具有代謝不良者基因型，所以使用2.5 mg/天初始劑量。 10B. 群體PK建模
體重對總體暴露有顯著影響，受試者越重，廓清率越高(CL)且分佈體積越高。這導致相對於體重90 kg的受試者，體重70 kg的典型oHCM受試者中之預測濃度高1.25倍；且相對於體重90 kg的受試者，體重50 kg的典型oHCM受試者中之預測濃度高1.67倍。患者類型(oHCM相對於健康受試者)對總體暴露有顯著影響。者導致與體重相當的典型健康受試者相比，典型oHCM受試者之預測濃度高1.73倍。亦發現CYP2C19基因型顯著影響CL，且因此影響暴露，如表10.2所示。與野生型相比，代謝不良者中之暴露高約4倍。 表10.2：相對於野生型的CYP2C19對CL及暴露的影響
CYP2C19 表現型 CYP2C19 相對於野生型 CL 的 CL 比率 95% CI 相對於野生型的 AUC 比率 [95% CI]
IM *2/*1或*2/*17 0.62 [0.48, 0.81] 1.61 [1.23, 2.09]
PM *2/*2 0.25 [0.16, 0.37] 4.08 [2.73, 6.09]
UM *17/*17 1.67 [0.95, 2.92] 0.60 [0.34, 1.05]
注意：CI=信賴區間；PM =代謝不良者；IM =代謝中等者；EM =代謝廣泛者；UM =代謝超快者。AUC計算為劑量/CL；野生型定義為*1/*1或*1/*17。模擬
進行PK模擬以評定oHCM患者中之EXPLORER試驗之計劃書中提出之安全性監測及劑量調整算法之濃度相關態樣。模擬中未實施基於左心室射出分率(LVEF)及左心室流出道(LVOT)梯度之計劃書中的額外劑量調整標準，但預期將其增加至試驗之總體安全性中。在這些模擬中，創建了1500名模擬受試者。如oHCM患者研究(研究004部分A及B)中所見，受試者之平均(SD)體重為93.2 kg (14.1)，且範圍為44.6至142.6 kg。如藉由合併之研究資料所表明，這些模擬受試者亦具有CYP2C19基因型/表現型分佈：
EM IM PM UM
64.8% 26.7% 3.8% 4.8%
模擬受試者之PK參數之分佈如PK模型中所確定。CYP2C19基因型/表現型與體重之間無已知或預期的相關性。
在第一模擬中，向所有模擬受試者給藥5 mg每天一次(qd)，達30週。與合併研究中實際CYP2C19代謝不良者(*2/*2)受試者(PM)之5 mg qd給藥之預測PK的比較顯示其在模擬中得到良好表徵。到第30週為止，預期僅2.9%受試者超過700 ng/mL安全性臨限，其中絕大多數為PM。但是，到第30週為止，85%模擬受試者未能超過定義的最小功效臨限350 ng/mL，表明了劑量調定的必要。
在第二模擬中，所有模擬受試者以5 mg qd起始。根據EXPLORER研究計劃書中之給藥算法，在第4週、第6週、第12週、第18週、第22週及第26週進行安全性評定，其中對於記錄濃度高於700 ng/mL之受試者，兩週後劑量減少，或對於記錄濃度高於1000 ng/mL之受試者，中斷給藥。對於記錄濃度低於350 ng/mL之受試者，基於第6週及第12週的評定，考慮10或15 mg qd之劑量增加。
圖20展示所有1500名模擬受試者(第二模擬)之濃度時程，藉由最終劑量進行顏色編碼。豎直虛線指示進行安全性或劑量調整評定的幾週(兩週後調整了受影響的受試者之劑量)。水平虛線指示規定的安全性臨限(700及1000 ng/mL)及低濃度臨限(350 ng/mL)。
在第30週，預測85%受試者在350-700 ng/mL範圍內，其中15%低於該範圍且沒有高於該範圍。在第28週最終劑量調整之後，預測13%、38%及46%受試者分別接受5、10及15 mg劑量；其中2.7%接受2.5 mg，且0.73%需要中斷安慰劑。到第28週為止，代謝不良者(PM，*2/*2)佔所有需要中斷安慰劑的受試者且其中60%接受2.5 mg劑量。
在PM受試者中，17%需要中斷安慰劑；在第28週最終劑量調整之後，預測38%、42%及3%接受2.5、5及10 mg。無PM受試者給藥15 mg。
模擬展示，根據安全性監測及劑量調整算法，預期大多數受試者保持在350-700 ng/mL之估計治療窗口內。分析：
以一級吸收及吸收遲滯之二室線性PK模型很好地表徵了各劑量及研究之個別及平均濃度。體重對總體暴露有顯著影響，將模型輸入為對CL及Q的效果以及對V2及V3的效果(分佈之中央及週邊體積)。這導致相對於體重90 kg的受試者，體重70 kg的典型oHCM受試者中之預測濃度高1.25倍；且相對於體重90 kg的受試者，體重50 kg的典型oHCM受試者中之預測濃度高1.67倍。
發現關於*2對偶基因之一或兩個拷貝的CYP2C19基因型共變量顯著降低CL。發現*17對偶基因之兩個拷貝略顯著增加CL，而未發現*17對偶基因之單拷貝顯著影響CL。此測試證實表現型分組為共變量：代謝不良者(PM；*2/*2)；代謝中等者(IM；*1/*2、*2/*17)；代謝廣泛者(EM；*1/*1、*1/*17)；及代謝超快者(UM；*17/*17)。EM分組被視為基本案例。在最終模型中使用了其他表現型共變量。
綜上所述，亞洲國家中低體重與較高CYP2C19 PM基因型盛行率之組合表明，從安全角度來看，oHCM之一種給藥方案為起始劑量為每天1-2.5 mg之間(例如，QD)，接著定期基於患者反應(LVOT梯度及LVEF)及/或瑪伐凱泰血漿濃度來調整劑量。實例 11 在具有症狀性oHCM之日本成人中評估瑪伐凱泰的隨機化、雙盲、安慰劑對照之臨床研究及長期安全性延長研究
此為在具有症狀性oHCM之日本受試者中評估瑪伐凱泰相之安全性、耐受性及功效的3期、雙盲隨機化、安慰劑對照、多中心、平行組研究。將招募約45名受試者。將受試者2:1隨機化(30名接受瑪伐凱泰，15名接受安慰劑)。研究將包含4個時期：篩選期(5週)、治療期(30週)、長期延長(102週)及治療後追蹤(8週)。
在治療期期間，將基於各受試者自身的反應參數，使用劑量調定方案來達成其安全且有效的給藥。起始劑量為2.5 mg (或匹配安慰劑)每天一次。可將劑量調整至1、2.5、5、10及15 mg。在研究訪視時，將進行包括ECG、PK (劑量前血漿濃度)、CPET及TTE之評定。根據這些評定，對劑量進行調整或暫時中斷。完成安慰劑對照治療期的所有受試者均符合長期延長(LTE)的條件。在LTE期間允許劑量調整。在LTE期間，接受安慰劑的受試者將以2.5 mg開始。研究治療及投與
在安慰劑對照治療期期間，經隨機化之受試者接受2.5 mg瑪伐凱泰直接釋放膠囊或匹配安慰劑QD，達給藥期之前8週，其中在第4週、第6週及第8週抽取劑量前PK樣品。若在第4週，劑量前PK為700-1000 ng/mL，則在第6週將劑量降低至1 mg QD。在所有其他時間點，將基於劑量前PK及中央實驗室TTE評定對劑量進行調整，第8週係基於第6週評定，第14週係基於第12週，且第20週係基於第18週。第8週之容許劑量為1、2.5、5 mg或安慰劑。第14週開始，可用10 mg，且第20週開始，可用15 mg。劑量調整之調定標準示於表11.1及11.2。 表11.1 向下調定之PK標準(需要LVEF ≥ 50%)
評定時間 劑量前 PK (ng/mL) 時間及劑量減少
第4週 700 ＜ PK ＜ 1000 第6週：減少至1 mg
第6週 700 ＜ PK ＜ 1000 第8週：減少至下一較低劑量 (2.5至1 mg、1 mg至安慰劑)
第8週 700 ＜ PK ＜ 1000 2週後：減少至下一較低劑量 (5至2.5 mg、2.5至1 mg、1 mg至安慰劑)
第12週 700 ＜ PK ＜ 1000 第14週：減少至下一較低劑量 (5 mg至2.5 mg、2.5 mg至1 mg、1 mg至安慰劑)
第18週 700 ＜ PK ＜ 1000 第20週：減少至下一較低劑量 (10 mg至5 mg、5 mg至2.5 mg、2.5 mg至1 mg、1 mg至安慰劑)
表11.2 劑量向上調定標準(需要LVEF ≥ 55%)
評定時間：第 6 週、第 12 週及第 18 週 劑量 調定 第 8 週時間及劑量 第 14 週時間及劑量 第 20 週時間及劑量
PK ＜ 350 ng/mL及Valsalva梯度≥ 30 mmHg 增加 1 à 2.5 mg 2.5 à 5 mg 1 à 2.5 mg 2.5 à 5 mg 5 à 10 mg 1 à 2.5 mg 2.5 à 5 mg 5 à 10 mg 10 à 15 mg
PK ＜ 350 ng/mL及Valsalva梯度＜ 30 mmHg 無變化 繼續先前劑量 繼續先前劑量 繼續先前劑量
350 ≤ PK ≤ 700 ng/mL (不管Valsalva梯度如何) 無變化 繼續先前劑量 繼續先前劑量 繼續先前劑量
在第20週第三次劑量調定之後，不進行進一步向上調定；旨在使劑量保持不變，除非有安全性或其他永久中斷之原因。實例 12 在具有射出分率正常的心臟衰竭(HFpEF)以及心臟肌鈣蛋白-I及/或NT-proBNP之長期升高之參與者中之瑪伐凱泰(MYK-461)之探索性、開放式、概念驗證2a期研究
此為評定在具有射出分率正常的心臟衰竭(HFpEF)以及心臟肌鈣蛋白I (cTnI)及/或N末端pro b型利鈉肽(NT-proBNP)之長期升高的參與者中瑪伐凱泰治療對cTnI水準及NT-proBNP水準的安全性、耐受性及初步功效的2a期概念驗證研究。
目標及終點：研究之主要、探索性及藥物動力學(PK)目標如下：
目標 終點
主要
● 評估瑪伐凱泰之26週療程對cTnI水準(靜態時)的效果 ● cTnI (靜態)之自基線至第26週的變化，如以高靈敏度檢定所評定
● 評估瑪伐凱泰之26週療程對NT-proBNP水準(靜態時)的效果 ● NT-proBNP (靜態)之自基線至第26週的變化
● 評估瑪伐凱泰之26週療程之安全性及耐受性 ● 治療突發不良事件(AE)、特別感興趣的不良事件(症狀性過劑量、妊娠結果、左心室射出分率[LVEF] ≤30%)及嚴重不良事件之頻率及嚴重性；實驗室異常；生命徵象；及心節律異常
探索性
● 評定瑪伐凱泰之26週療程對心臟肌鈣蛋白T (cTnT)水準(靜態時)的效果 ● cTnT (靜態)之自基線至第26週的變化，如以高靈敏度檢定所評定
● 藉由經胸心臟超音波檢查(TTE)評定瑪伐凱泰之26週療程對舒張期功能(運動及不運動)的效果 ● 靜態舒張期功能之TTE量度之自基線至第26週的變化 ● 運動壓力心臟超音波檢查時舒張期功能之TTE量度之自基線至第26週的變化
● 評定瑪伐凱泰之26週療程對藉由TTE之收縮期功能(運動及不運動)的效果 ● 收縮期功能之TTE量度(例如，LVEF)之自基線至第26週的變化 ● 運動壓力心臟超音波檢查時收縮期功能之TTE量度之自基線至第26週的變化
● 評定瑪伐凱泰之26週療程對6分鐘行走測試(6MWT)距離的效果 ● 6MWT距離之自基線至第26週的變化
● 評定瑪伐凱泰之26週療程對藉由加速度測量法所量測之活動的效果 ● 如藉由加速度測量法所量測之平均每日活動之自基線至第26週的變化
● 評定瑪伐凱泰之26週療程對美國紐約心臟協會(NYHA)分類的效果 ● NYHA分類之自基線至第26週的變化
● 評估瑪伐凱泰之26週療程對堪薩斯市心肌症問卷(KCCQ)分數的效果 ● KCCQ分數之自基線至第26週的變化
● 評估瑪伐凱泰之26週療程對12項簡短版調查(SF-12)分數的效果 ● SF-12分數之自基線至第26週的變化
● 評估瑪伐凱泰之26週療程對運動後cTnI水準的效果 ● 運動後cTnI水準之自基線至第26週的變化，如以高靈敏度檢定所評定
● 評估瑪伐凱泰之26週療程對運動後cTnT水準的效果 ● 運動後cTnT水準之自基線至第26週的變化，如以高靈敏度檢定所評定
● 評估瑪伐凱泰之26週療程對運動後NT-proBNP水準的效果 ● 運動後NT-proBNP水準之自基線至第26週的變化
藥物動力學
● 表徵在具有HFpEF且cTnI及/或NT-proBNP之長期升高的個體中瑪伐凱泰之PK概況 ● 隨時間推移之瑪伐凱泰血漿濃度 ● 使用群體PK方法的PK參數PK
總體設計
此為探索在具有如納入/排除標準中所定義之症狀性HFpEF以及升高之cTnI及/或升高之NT-proBNP的約35名能走動的參與者中瑪伐凱泰之功效及/或藥效學效果、PK、安全性及耐受性的多中心、探索性、開放式研究。研究將包括至多7週篩選期(用可經由家庭健康護士遠程進行的初始生物標記物預篩選)、26週治療期及8週治療後追蹤期。進入研究而高靈敏度cTnI (hs-cTnI)不升高(＞99個百分點)的參與者之數目限於20。參與者接受瑪伐凱泰之26週療程，之後進行8週洗除期。所有參與者初始接受每天經口2.5 mg。在第14週，可將一些參與者之劑量增加至每天經口5 mg。在前10名參與者達到治療結束(第26週)之後，進行期中分析。資料將用於評定在針對的HFpEF部分中瑪伐凱泰對NT-proBNP及hs-cTnI的初步功效且確定給藥策略及/或參與者數目之任何變化是否適當。納入標準
納入標準： 1.  能夠理解並遵守研究程序，理解研究涉及之風險，並在進行第一個研究特有的程序之前，根據聯邦、當地及機構指導提供書面知情同意。 2.  篩選時至少50歲。 3.  篩選時體重大於45 kg。 4.  記錄了如以下標準中一或多者或示之心臟衰竭之先前客觀證據： · 先前因心臟衰竭住院，記錄之放射線攝影證據顯示肺充血。 · 靜態(≥15 mm Hg)或運動(≥25 mm Hg)時具有升高之左心室(LV)舒張末期壓力或肺毛細血管楔壓。 · 具有升高之NT-proBNP (＞400 pg/mL)或腦利鈉肽(BNP)(＞200 pg/mL)水準。在不存在滿足此臨限的具備資格的歷史NT-proBNP或BNP水準之情況下，篩選滿足納入標準5之臨限的NT-proBNP將滿足納入標準4。 · 心臟超音波證據顯示中位E/e'比率≥15或左心房腫大(左心房體積指數＞34 mL/m2 )，以及長期螺內酯、依普利酮或環利尿劑治療。 5.  滿足以下標準中之一或多者： · 篩選hs-cTnI ＞99個百分點(在初始篩選量測結果時，篩選期間之第二量測結果在初始量測結果之± 25%內)。或 · 在初始篩選量測時，NT-proBNP*＞300 pg/mL(若不在心房震顫或心房撲動方面)或＞ 750 pg/mL (若在心房震顫或心房撲動方面)。或 · 若篩選之參與者為非洲血統或具有身體質量指數230.0 kg/m2 ，則篩選NT-proBNP*＞240 pg/mL (若不在心房震顫或心房撲動方面)或＞600 pg/mL (若在心房震顫或心房撲動方面)。 *在沒有篩選hs-cTnI ＞ 99個百分點之情況下，不多於20名參與者可進入研究。 6.  已證明如藉由心臟超音波中央實驗室所確定，篩選訪視時LVEF ≥ 60%，且無先前LVEF ≤ 45%之歷史。 7.  已證明藉由二維造影之左心室質量指數(LVMI)升高(女性＞95 g/m2 且男性＞115 g/m2 )或最大左心室壁厚度為212 mm。在資料之期中審查之後經研究聯合主席及MyoKardia (且與此類審查之文件歸卷及文件注釋中的決定)達成一致後，若認為適當，則可增加納入之LVMI臨限。 8.  如藉由心臟超音波中央實驗室所確定，在篩選靜態TTE時具有足夠的聲窗，以在整個研究中實現高質量TTE之高可能性。 9.  篩選時NYHA II或III類症狀。 10. 篩選時具有在正常限度(根據中央實驗室參考範圍)內的安全性實驗室參數(化學、血液學、凝血及尿分析)；然而，若安全性實驗室參數在正常限度外的參與者滿足所有以下標準，則可將其納入： · 研究人員認為在正常限度外的安全性實驗室參數在臨床上不重要。在此情況下，研究人員應在招募之前與研究醫學監測人員討論考慮的結果。 · 若有丙胺酸轉胺酶或天冬胺酸轉胺酶結果，則值必須＜3倍實驗室參考範圍之上限。 · 經體型調整之估計腎絲球過濾率≥ 45 mL/min/1.73 m2 。 11. 自篩選訪視至最後一劑研究藥物之後3個月，女性參與者必須未懷孕或不在哺乳期且若有性行為(且不為根據以下定義之停經後或經外科手術絕育)，必須使用以下高效節育法之一。女性參與者之男性伴侶亦必須避孕(例如，屏障法、避孕套，或輸精管切除術)。 · 藉由經口、植入或注射投與途徑之與抑制排卵有關的組合(含雌激素及助孕素之)激素避孕或與抑制排卵有關的僅助孕素激素避孕。 · 宮內節育器。 · 宮內激素釋放系統。 · 女性經外科手術絕育達6個月或停經後1年。永久絕育包括子宮切除術、兩側卵巢切除術、兩側輸卵管切除術及/或在篩選之前至少6個月記錄之兩側輸卵管閉塞。若女性在停止所有外源激素治療之後無月經至少一年或更長時間且卵泡刺激激素水準在停經後範圍內，則認為其為停經後。排除標準
排除標準： 1.  先前參與接受過瑪伐凱泰的臨床研究。 2.  對瑪伐凱泰調配物之任一組分過敏。 3.  參與了臨床試驗，其中參與者在篩選之前30天或相應消除半衰期的5倍時間內(以較長時間為準)接受了任何研究藥物(或當前正使用研究裝置)。 4.  具有肥厚性心肌症之先前診斷或可引起HFpEF及/或心臟肥大的已知浸潤性或貯積病症，諸如類澱粉變性、法布瑞氏病或努南氏症候群伴LV肥大或陽性血清免疫固定結果。 5.  具有妨礙運動壓力測試(對於壓力心臟超音波檢查)的任何醫學疾患。 6.  在最後6個月內有暈厥史或在過去6個月內有運動時持續的心室心跳過速。 7.  在篩選之前6個月內有經復甦之心臟驟停(在任何時候)或者已知適當的可植入人工心臟去顫器放電之歷史。 8.  在篩選之前至少4週內具有未進行抗凝的持久性或永久性心房震顫及/或在篩選之前6個月內未適當控制心率(注意：允許經抗凝且適當控制心率的具有持久性或永久性心房震顫的參與者)。 9.  對於接受β阻斷劑、維拉帕米或地爾硫䓬之參與者，在篩選之前＜ 14天進行任何劑量調整。 10. 目前用以下進行治療或計劃在研究期間用以下進行治療：(a) β阻斷劑及維拉帕米之組合或β阻斷劑及地爾硫䓬之組合；(b)待索匹拉邁；或(c)生物素或含有生物素之補充劑/綜合維生素。 11. 具有研究人員認為對參與者安全造成風險的任何心電圖(ECG)異常(例如，第二級房室傳導阻滯II型)。 12. 在最後3個月內具有：(a)已知未血管重建之冠狀動脈疾病或(b)急性冠狀動脈症候群。 13. 在篩選時具有抑制的中度或重度主動脈瓣狹窄、血液動力學顯著的二尖瓣狹窄或重度二尖瓣或三尖瓣回流(所有均在研究人員判斷內)。 14. 具有任何急性或嚴重的組合疾患(例如，重大感染或血液、腎臟、代謝、胃腸道或內分泌功能障礙)，其根據研究人員之判斷，可導致研究參與提前終止或干擾對研究中之功效及安全性評定之量測結果或解釋。 15. 患有重度慢性阻塞性肺病或其他重度肺病，需要家庭氧療、長期霧化器治療、長期口服類固醇治療或在12個月內因肺代償能減退而住院。 16. 血紅素＜10.0 g/dL。 17. 身體質量指數≥45.0 kg/m2 。 18. 篩選時針對人類免疫缺陷病毒、C型肝炎病毒或B型肝炎病毒感染之血清學測試呈陽性。允許陽性肝炎BsAb參與者參加，因為這種陽性血清學測試表明存在中和保護性抗體且不表示慢性感染。 19. 在篩選或隨機化時有活動性冠狀病毒疾病2019 (COVID-19)感染及/或其他急性呼吸感染。 20. 在篩選之5年內具有臨床上顯著的惡性疾病史： · 已成功治療非轉移性皮膚鱗狀細胞或基底細胞癌或已適當治療原位子宮頸癌的參與者可納入研究。 21. 研究人員或醫學監測人員認為可對參與者安全造成風險或干擾研究評估、程序或完成的任何其他臨床上顯著的病症、疾患或疾病(上文概括的那些除外)之歷史或證據。 22. 目前接受或在篩選之前14天內接受了違禁藥物(包括成藥)，諸如細胞色素P450 (CYP) 2C19抑制劑(例如，奧美拉唑、埃索美拉唑)、強CYP3A4抑制劑或聖約翰草。 23. 先前或伴隨用心毒性劑諸如阿黴素或類似者進行治療。 24. 不能遵守研究要求，包括至所需至臨床場所之訪視之次數。 25. 被MyoKardia、研究人員或其員工或家庭雇傭或為被雇傭之人員之親屬。 26. 藉由TTE之左心室全縱向應變之範圍為0至-12.0 (由中央TTE讀取者評定)。 27. 不能參與6MWT (例如，臥床等)。 28. 篩選時NT-proBNP＞2000 pg/mL。研究程序及治療：
這項研究中所用之瑪伐凱泰之劑量為2.5及5 mg。基於在第12週訪視時量測之生物標記物(hs-cTnI及NT-proBNP)及LVEF進行第14週的劑量調整。
在篩選時、第1天、第6週、第12週、第14週、第20週、第26週及在第34週研究結束(EOS)訪視進行研究訪視。治療期期間的評定包括生命徵象、AE、合併用藥、簡化體格檢查、體重、12導程ECG、靜態TTE、PK取樣、安全性實驗室評定(化學、血液學、凝血組及尿分析)、hs-cTnI、高靈敏度cTnT、NT-proBNP、尿妊娠測試(僅針對具有分娩可能之女性)、探索性生物標記物之血液樣品、NYHA分類、KCCQ分數及SF-12分數。在篩選期間、在第26週及在第34週/EOS進行6MWT兩次。在第一劑量之前不多於5天、在第26週及第34週/EOS進行運動後壓力TTE。自第二篩選訪視至第34週進行加速度測量法。在第1天劑量前收集基因分型及藥物遺傳學樣品。此外，在第2週、第4週、第8週、第10週、第16週、第18週、第22週及第24週電話聯繫參與者以收集關於AE及合併用藥之資訊。在任何時候提前中斷研究藥物的參與者將在研究藥物中斷的14天內參加進行提前藥物中斷訪視並在第34週進行EOS訪視。
所有參與者初始接受經口2.5 mg瑪伐凱泰每天一次(QD)。在第14週，可基於在第12週訪視量測之生物標記物(hs-cTnI及NT-proBNP)及LVEF，將一些參與者之劑量增加至5 mg QD。
對於進入研究且hs-cTnI ＞ 99個百分點的參與者，若滿足以下所有條件，則在第14週將劑量增加至5 mg： -  hs-cTnI (第12週) ＞99個百分點且相對於所有可用治療前值(篩選前、篩選及第1天劑量前)之平均值，未降低至少30%；以及 -  靜態LVEF (第12週)未降低≥ 15% (自所有可用篩選及第1天劑量前靜態LVEF之平均值之相對減小)；以及 -  自所有可用篩選及第1天劑量前靜態量測結果之平均值，NT-proBNP未增加＞ 50%。
對於進入研究且NT-proBNP升高並hs-cTnI ≤ 99個百分點的參與者，若滿足以下所有條件，則在第14週將劑量增加至5 mg： -  NT-proBNP (第12週)大於正常值上限且相對於所有可用治療前值(篩選前、篩選及第1天劑量前)之平均值，既不降低至少50%也不增加至少50%；以及 -  靜態LVEF (第12週)未降低≥ 15% (自所有可用篩選及第1天劑量前靜態LVEF之平均值之相對減小)。
亦在所有訪視之後，基於在訪視中量測之LVEF，規定暫時或永久治療中斷： -  (1) 若當地超音波技術師確定LVEF ≤45%：在這些情況下，超音波技術師除通知研究人員之外，還應與至少另外一名有資格進行心臟超音波評定的專業人員(可為研究人員)一起審查並重新量測實驗值。若結果經當地確認(LVEF ≤ 45%)，則將暫時中斷研究藥物，隨後若經核心心臟超音波實驗室確認，則永久中斷治療。若中央讀取者未確認≤45%結果，則研究人員及醫學監測人員(按需要與共同協調研究人員之輸入)將討論研究參與者之結果，以確定是否可重新開始治療以及劑量如何(在重新開始治療之前有書面文件歸卷)。 -  (2) 若中央心臟超音波實驗室確定LVEF自基線降低(相對減少) 20%或更多(所有篩選/劑量前值之平均值)或者LVEF ＜50%但＞45%，則將暫時中斷研究藥物2週。若中央核心實驗室認為TTE質量不足以精確估計LVEF，則應嘗試獲得重複未排程TTE以實現此目的；然而，若這不可能或若仍不可定量估計LVEF，則核心TTE實驗室應定性地確定LVEF是否有可能＜50%，且將此資訊用於關於暫時中斷給藥的決定目的。 -  (3) 若當地研究人員被通知非研究TTE之LVEF ＜ 50%，則應暫時中斷研究藥物且獲得非研究TTE影像以用於核心TTE實驗室審查。若核心TTE實驗室確定TTE之LVEF ≤ 45%，則必須永久中斷研究藥物。若核心TTE實驗室確定LVEF ＜50%但＞ 45%：應遵循上文條件(2)中之程序。若觸發臨時中斷的非研究TTE影像不可得當地用於核心實驗室，則應及時進行非排程研究TTE，以獲得出於這些目的用於核心實驗室審查的影像。
若根據條件(2)暫時中斷研究藥物，若重複TTE顯示參與者不再滿足導致後續TTE之暫時中斷的標準，則可在2週之後重新開始研究藥物。不管暫時中斷時的劑量，重新開始時的劑量應為2.5 mg。若在重新開始研究藥物之後，參與者第二次滿足暫時中斷的標準，則將永久中斷研究藥物。
若出於與COVID-19大流行直接或間接相關的任何原因(包括但不限於不能獲得TTE及/或生物標記物、藥物供應問題等)而停止研究藥物，則研究人員及醫學監測人員(按需要與研究聯合主席的輸入)將討論並相互批準(以書面文件歸卷)針對個別研究參與者重新啟動研究藥物的任何計劃。
可針對安全性在任何時間向下調定劑量。在整個研究中監測安全性。實例 13. 瑪伐凱泰之結晶形式A。 縮寫 API = 活性醫藥成分 = 瑪伐凱泰 DCM = 二氯甲烷 DSC = 微差掃描熱量法 h = 小時 HFIPA = 六氟異丙醇 HPLC = 高效液相層析 HSM = 熱載台顯微術 IPC = 整合程序控制 MIBK = 甲基異丁基酮 MTBE = 甲基第三丁基醚 ND = 未偵測出 RT或rt = 室溫 TGA = 熱重分析 TMS-NCO = 異氰酸基三甲基矽烷(亦即，(三甲基烯基)異氰酸酯) XRPD = x射線粉末繞射實例 13.1 ： API 之製備
Figure 02_image085
化合物 1.1 。丙 -2- 基脲之合成。 向用氬氣惰性氣氛吹掃並維持之1 L圓底燒瓶中放置丙-2-胺(35.91 g，607.51 mmol，1.00當量)於二氯甲烷(1000 mL)中之溶液。向溶液中添加異氰酸基-三甲基矽烷(68.56 g，595.11 mmol，1.00當量)。將所得溶液在rt下攪拌隔夜。接著在0℃、攪拌下逐滴添加甲醇(300mL)。使所得溶液在rt、攪拌下再反應2 h。將所得混合物在真空下濃縮。將粗產物自乙醇/醚(1:40)再結晶。藉由過濾來收集固體。此舉得到53 g (85%)呈白色固體之丙-2-基脲(化合物1.1)。
Figure 02_image087
化合物 1.2. 1- 異丙基嘧啶 -2,4,6(1H ,3H ,5H )- 三酮 ( 甲醇 ) 之合成。 向用氬氣惰性氣氛吹掃並維持之2 L圓底燒瓶中放置甲醇(1000 mL)。接著在0℃下分批添加金屬鈉(39.1 g，1.70 mol，2.50當量)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時。向此溶液中添加丙-2-基脲(69 g，675.58 mmol，1.00當量；化合物1.1)及1,3-二甲基丙二醇(98.2 g，743.29 mmol，1.10當量)。將所得溶液在70℃油浴中攪拌隔夜。用濃鹽酸將溶液之pH值調整至3。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物施加至具有二氯甲烷/甲醇(20/1)之矽膠柱。此舉得到91 g (79%)呈黃色固體之1-(丙-2-基)-1,3-二嗪烷-2,4,6-三酮(化合物1.2)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 , ppm): δ 8.75 (s, 1H), 4.96–5.05 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 1.43–1.45 (m, 6H)。
Figure 02_image089
化合物 1.2 。 1- 異丙基嘧啶 -2,4,6(1H ,3H ,5H )- 三酮 ( 乙醇 ) 之合成。 將1-異丙基脲(4.983 kg，48.79 mol；化合物1.1)、絕對乙醇(15.8 kg)、丙二酸二乙酯(8.701 kg，54.32 mol，1.1當量)及乙氧鈉(在乙醇中21 wt%)(20.7 kg，63.9 mol，1.3當量)添加至100 L反應器中並在攪拌(145 rpm)下加熱至回流(75-80℃)達20.7小時。IPC LC/MS限量測試指示≤ 10% 1-異丙基脲。將混合物冷卻至24℃。藉由將飲用水(30.0 kg)及濃HCl (6.3 kg)混合來製備2N HCl溶液。在25 min內將2N HCl溶液添加至反應混合物中(23-25℃溫度範圍)，將pH調整至3。隨後藉由在維持鍋溫度低於50℃的同時進行真空蒸餾來將漿料濃縮至約27 L (5.5 L/kg)。IPC GC頂隙限量測試指示≤ 10%乙醇。將漿料冷卻至9℃並在5-10℃下混合15.5 h。藉由過濾分離固體，用飲用水(30.0 kg)洗滌並在40-45℃下真空乾燥39 h。經乾燥之產物得到6.579 kg (79%)呈淡黃色固體之1-異丙基嘧啶-2,4,6(1H ,3H ,5H)-三酮(化合物1.2)，純度為99.22% (a/a)。
Figure 02_image091
化合物 1.3 。 6- 氯 -3- 異丙基嘧啶 -2,4(1H ,3H )- 二酮 (BTEAC) 之合成。 向用氬氣惰性氣氛吹掃並維持之2 L圓底燒瓶中放置在400 mL三氯化磷醯(5.0-5.5當量)中之1-(丙-2-基)-1,3-二嗪烷-2,4,6-三酮(129 g，758.08 mmol，1.00當量；化合物1.2)及N-苯甲基-N,N-三乙基乙銨氯化物(241 g，1.06 mol，1.40當量)。將所得溶液在50℃下於油浴中攪拌3 h。將所得混合物在真空下濃縮。用水/冰浴將殘餘物冷卻至0℃。隨後藉由添加100 mL水/冰淬滅反應。用5×500 mL二氯甲烷萃取所得溶液，且將有機層合併並經由無水硫酸鎂乾燥。過濾出固體。將濾液在真空下濃縮。用100 mL二氯甲烷洗滌殘餘物。藉由過濾收集固體並用200 mL醚洗滌。此舉得到93 g (粗品)呈淡黃色固體之6-氯-3-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-2,4-二酮(化合物1.3)。LC-MS (ES,m/z) [M+H]+ 189.3, [M+CH3 CN]+ 230.3。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , ppm): δ 12.19 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.90–4.99 (m, 1H), 1.33–1.35 (m, 6H)。
Figure 02_image093
化合物 1.3 。 6- 氯 -3- 異丙基嘧啶 -2,4(1H ,3H )- 二酮 ( 乙腈 ) 之合成。 將1-異丙基嘧啶-2,4,6(1H ,3H ,5H )-三酮(6.200 kg，36.43 mol；化合物1.2)、無水乙腈(24.4 kg)及氧氯化磷(6.184 kg，40.33 mol，1.1當量)添加至100 L反應器中。將混合物加熱至55℃並保持在55-60℃達21.7 h。過程中HPLC分析顯示剩餘0.6%三酮起始材料。隨後將混合物冷卻至24℃，且在維持內部溫度低於35℃的同時在31 min內裝入飲用水(62.0 kg)。將所得懸浮液在23-26℃下攪拌3.1 h，隨後過濾。用飲用水(37.2 kg)洗滌固體，隨後在約60℃下真空乾燥18.5 h，以得到4.726 kg (69%)呈淡棕色固體之6-氯-3-異丙基嘧啶-2,4(1H ,3H )-二酮(化合物1.3)，純度為99.48% (a/a)。
Figure 02_image095
化合物 1.4 。 API ( 純 1- 苯乙 -1- 胺 ) 之合成。 向用氬氣惰性氣氛吹掃並維持之1000 mL圓底燒瓶中放置在(1S )-1-苯乙-1-胺(64.4 g，531.44 mmol，2.50當量)中之6-氯-3-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-2,4-二酮(40 g，212.08 mmol，1.00當量)。將所得溶液在100 ℃下於油浴中攪拌5 h。將殘餘物施加至具有二氯甲烷/甲醇(10/1)之矽膠柱。將粗產物自醚再結晶。此舉得到30.7127 g (53%)呈淡黃色固體之6-[[(1S )-1-苯乙基]胺基]-3-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-2,4-二酮(化合物1.4)。LC-MS (ES,m/z) [M+H]+ 274.10, [2M+H]+ 547.25。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , ppm): δ 9.78 (s, 1H), 7.31–7.39 (m, 4H), 7.23–7.29 (m, 1H), 6.50–6.52 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.85–4.95 (m, 1H), 4.44–4.54 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 1.38-1.40 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.25–1.28 (m, 6H)。
Figure 02_image097
化合物 1.4 。粗品 API ( 大規模 ) 之合成。 將100 L反應器裝入6-氯-3-異丙基嘧啶-2,4(1H ,3H )-二酮(3.715 kg，19.70 mol；化合物1.3)、1-丙醇(9.0 kg)及(S )-(-)-1-苯基乙胺(5.980 kg，49.35 mol，2.5當量)。將反應混合物在攪拌(250 RPM)下加熱至104℃，達20 h。HPLC分析顯示0.9%殘餘混合物1.3。隨後將溶液冷卻至87℃，且添加飲用水(22.3 kg)。將混合物冷卻至25℃，且將所得漿料在15-25℃下攪拌21.5 h。過濾所得懸浮液。用飲用水(19.7 kg)及MTBE (14.5 kg)洗滌固體，隨後在60℃下真空乾燥18 h，以得到4.949 kg (92%)粗品API (化合物1.4)。材料之HPLC分析指示100%純度(a/a)。
Figure 02_image099
化合物 1.5 。經純化之 API ( 大規模 ) 之製備。 將100 L反應器裝入粗品API (4.942 kg，18.08 mol；化合物1.4)及95%乙醇(39.0 kg)。將懸浮液在攪拌(250 RPM)下加熱至75℃。將所得溶液藉由通過1.2 µm濾筒之過濾來澄清至第二100 L反應器中。用95% EtOH (1.954 kg)沖洗濾筒，並將沖洗液轉移至100 L接收反應器中。將接受容器之內容物在回流下加熱(76-78℃)達10 min，隨後在3.5 h內將溶液冷卻至10℃。將所得漿料在約5-10℃下攪拌25 h，隨後將懸浮液過濾。用MTBE (14.5 kg)洗滌固體，隨後在60℃下真空乾燥15.5 h，以得到4.311 kg (87%)經純化之API。經純化之API之分析資料討論於以下表13.1。 表13.1. 經純化之API之分析資料
方法 限度 結果
        
XRPD NA 與參考值一致。
HPLC ＞ 99.5% (a/a) 所有雜質＜ 0.1%。 100.0% (a/a) 未偵測出雜質。
HPLC NA    99.97% (a/a) 0.026% MYK-460 (鏡像異構物)
        
殘餘溶劑 GC (TM1094) 物質 偵測之量
   CH3 CN EtOH MTBE 1-丙醇 (S )-1-苯基-乙胺 ND 523 ppm 20 ppm ND* 115 ppm
*ND = 未偵測出實例 13.2 ：形式 A 之鑑別及表徵
分析了API之三種樣品(批2-4、2-5及2-6)，並鑑別為結晶固體形式，指定為形式A。程序
X射線粉末繞射(XRPD)：PANalytical EXPERT Pro MPD 繞射儀 - 透射。 用PANalytical X'Pert PRO MPD繞射儀，使用由Optix長、細焦光源產生之Cu輻射入射束收集XRPD圖式。使用橢圓漸變多層鏡來聚焦Cu Kα X射線穿過試樣且到達偵測器上。在分析之前，對矽試樣(NIST SRM 640d)進行分析，以驗證觀察之Si 111峰位置與NIST認證之位置一致。將樣品之試樣夾在3 µm厚膜之間，並在透射幾何學方面進行分析。使用阻擋束、短的防散射外延、防散射刀口以最小化空氣生成之背景。使用針對入射及繞射束之索勒狹縫以最小化自軸向發散的加寬。使用定位於自試樣240 mm處之掃描位置感測偵測器(X'Celerator)及資料收集器軟體v. 2.2b收集繞射圖式。
PANalytical EXPERT Pro MPD 繞射儀 - 反射。 用PANalytical X'Pert PRO MPD繞射儀，使用由長、細焦光源及鎳濾波器產生之Cu Kα輻射入射束收集XRPD圖式。使用對稱的布拉格-布倫塔諾幾何形狀對繞射儀進行組態。在分析之前，對矽試樣(NIST SRM 640d)進行分析，以驗證觀察之Si 111峰位置與NIST認證之位置一致。將樣品之試樣製備成在矽零背景基材中心的薄的圓形層。在一些情況下，在氮氣氣氛下製備樣品。使用防散射狹縫(SS)以最小化空氣生成之背景。使用針對入射及繞射束之索勒狹縫以最小化自軸向發散的加寬。使用定位於自樣品240 mm處之掃描位置感測偵測器(X'Celerator)及資料收集器軟體v. 2.2b收集繞射圖式。
微差掃描熱量法(DSC)： 使用TA Instruments 2920微差掃描熱量儀進行DSC。使用NIST可追溯金屬銦進行溫度校準。將樣品放置於覆蓋了蓋子的鋁制DSC鍋中，並精確記錄重量。將組態為樣品盤的經稱重之鋁盤放置於池之參考側。熱分析圖上之方法代碼為開始及結束溫度以及加熱速率之縮寫；例如，-30-250-10意謂「以10℃/min自-30℃至250℃」。下表總結了用於盤組態的縮寫：
注釋中之縮寫 含義
TOC Tzero捲曲盤
HS 蓋子密封
HSLP 蓋子密封且用雷射針孔穿孔
C 蓋子捲曲
NC 蓋子未捲曲
熱重分析(TGA)：使用TA Instruments 2950熱重量分析儀進行TG分析。使用鎳及鎳-鋁合金(AlumelTM )進行溫度校準。將各樣品放置於鋁盤中並插入TG爐中。將爐在氮氣吹掃下加熱。熱分析圖上之方法代碼為開始及結束溫度以及加熱速率之縮寫；例如，25-350-10意謂「以10℃/min自25至350℃」。
熱載台顯微術(HSM)：使用安裝在配備有SPOT InsightTM彩色數位相機之Leica DM LP顯微鏡上的Linkam熱載台(型號FTIR 600)進行熱載台顯微術。使用USP熔點標準進行溫度校準。將樣品放置於蓋玻片上，並將第二蓋玻片放置於樣品頂部。隨著載台加熱，使用具有交叉偏光器及一階紅色補償器之20×物鏡目視觀察各樣品。使用SPOT高級軟體(v. 4.5.9)摘取影像。將樣品以20℃/min自環境溫度加熱至228℃，隨後以3℃/min加熱至243℃。隨後藉由關閉熱源使樣品冷卻至環境溫度。在到達27℃時，將樣品以20℃重新加熱至190℃，隨後以10℃/min降低至249℃。結果
藉由XRPD分析了API之三種樣品(批2-4、2-5及2-6)，並發現為結晶固體形式，將指定為形式A (圖23A及圖23B)。形式A為未經溶劑合化無水結晶形式。
藉由熱分析進一步表徵批2-4 (參見圖24及圖25)。在TGA跡線中觀察到自25℃至200℃ 0.2 wt%之可忽略不計的重量損失(圖24)。材料之DSC展示了寬吸熱峰，繼之以三個尖吸熱峰，最大峰值分別在214℃、238℃、242℃及252℃ (圖25)。
自熱載台顯微術(HSM)獲得之觀察結果(表13.2)與在DSC及TG跡線中觀察之熱事件一致。藉由顯微術，在將形式A之樣品以20℃/min自環境溫度加熱至222℃時，未觀察到變化，此時注意到雙折射率之變化。當觀察到熔化時，將加熱速率在228℃下減慢至3℃/min，接著在同一溫度下再結晶，以產生柱狀及針狀粒子。未觀察到進一步變化直至238℃，此時注意到熔化，接著在239℃下結晶。在243℃下發生第三熔化事件。冷卻樣品，且在27℃下觀察到包裹在液滴中之纖維狀粒子之結晶。將樣品以20℃/min重新加熱，直至在125℃觀察到板之結晶。在190℃下，將加熱速率降低至10℃/min。在207℃下記錄到同時熔化及結晶，接著在216℃下記錄到柱狀粒子之結晶。在226℃至230℃之間發生第二同時熔化/結晶，生成板。觀察到板粒子在245℃下開始熔化。熱資料表明，在所測試之溫度範圍內，API之多形體為有可能的。 表13.2. 原樣API樣品之表徵
批 號 分析 技術 結果 a
   XRPD 形式A
   DSC 吸熱1：br，200.3℃ (開始) 214.1℃ (最大峰值) 吸熱2：sh，237.6℃ (最大峰值) 吸熱3：sh，242.0℃ (最大峰值) 吸熱4：sh，251.6℃ (最大峰值)
  
   TGA 自24.8℃至200.0℃，損失0.15 wt%
      25.4℃，開始加熱20℃/min
      112.2℃，未觀察到變化
      221.5℃，雙折射率之一些變化
      227.6℃，熔化，加熱3℃/min
      228.4℃，結晶
      234.1℃，未觀察到變化
      238.1℃，熔化。
2-4    239.8℃，結晶
      242.6℃，熔化且幾乎沒有晶體留下
   HSM b 27.4℃，部分結晶，加熱20℃/min
      124.9℃，更多樣品開始結晶
      190.0℃，未觀察到變化，加熱10℃/min
      207.3℃，出現熔化/再結晶
      216.4℃，形成一些新晶體
      226.4℃，熔化/再結晶
      228.3℃，熔化/再結晶
      230.4℃，熔化/再結晶
      234.7℃，未觀察到變化
      244.6℃，熔化
      249.4℃，最後一次晶體熔化
   PLM 聚集體w/板、柱狀及針狀粒子，B/E
  
2-5a XRPD 形式A
2-6 XRPD 形式A
a 批2-5先前表徵為非晶。實例 13.3 ：多形體結果 I
在API上進行聚焦固體形式分析及XRPD表徵。在一系列條件下的大多數實驗獲得形式A。程序
使用與實例13.2中相同的XRPD、DSC及TGA程序。
溶解度估計：將各種溶劑之等分試樣在環境溫度下添加至經量測之量的瑪伐凱泰中，直至如藉由目視觀察所判斷，達成完全溶解。基於用於得到溶液的總溶劑計算溶解度；實際溶解度可能由於所利用之溶劑部分之體積或較慢的溶解速率而較大。若如藉由目視評定所確定，未發生溶解，則將值報告為「＜」。若在第一等分試樣時發生溶解，則將值報告為「＞」。
漿化。藉由在週圍溫度下或在升高之溫度下，將足夠的固體添加至給定溶劑或溶劑系統中，以使得存在未溶解的固體來製備API之漿料。隨後在週圍溫度或升高之溫度下在密閉小瓶中長時間攪拌混合物。藉由真空過濾收集固體並分析。
相互轉變實驗：藉由在升高之溫度下用API漿化一天來使選定之溶劑體系預飽和。藉由通過0.2 mm耐隆針筒過濾器過濾漿料來收集飽和母液。將選定之材料添加至各母液樣品中並在升高之溫度下漿化六至七天。藉由真空過濾收集固體並空氣乾燥。
溶液質子核磁共振光譜法(1 H NMR)：用Agilent DD2-400光譜儀獲得溶液NMR譜。藉由將約5 mg樣品溶解於含有DMSO-d6 之TMS中來製備樣品。結果
主要將原樣批2-5用作API來源進行實驗。藉由自HFIPA快速蒸發並藉由在約75% RH及40℃下對形式A批2-5加壓17天來製備樣品。觀察到形式A之兩種樣品之XRPD圖式在21.5 °2θ處有小峰，其不為形式A之特徵。此峰亦存在於起始材料批2-5中，且認為可歸因於過程雜質。溶解度估計
在25種溶劑及溶劑體系中使用形式A (批2-4)在週圍溫度下進行溶解度估計(表13.3)。觀察到形式A在HFIPA以及與DMSO、NMP及DMF之各種混合物中具有中等(亦即，在20 mg/mL與100 mg/mL之間)或較高溶解度。形式A顯示在甲醇、THF、THF/水(90/10，vol/vol)及DMSO/水(90/10，vol/vol)中溶解度有限。發現苯甲醚、異丙醇、MIBK、硝基甲烷及甲苯為反溶劑，估計為1 mg/mL或更少，且混合物DMSO/水(50/50，vol/vol)及MeOH/水(50/50及90:10，vol/vol)表現出類似低溶解度。 表13.3. 溶解度結果API 熱力學溶解度結果
溶劑 溶解度 (mg/ml)
水 0.01
丙酮 3.3
乙腈 0.9
DCM 1.1
乙醚 0.05
DMF 約130
DMSO ＞150
二噁烷 1.2
EtOAc 1.0
EtOH (7.4)
正庚烷 ＜0.01
正己烷 ＜0.01
己烷 ＜0.01
NMP ＞150
生成之補充溶解度資料支持多形體分析
溶劑(vol:vol) 溶解度(mg/mL)a
苯甲醚 ＜1
DMF:苯甲醚(90:10) 約28
DMF:CHCl3 (90:10) 約27
DMF:EtOAc (80:20) 約27
DMSO:水(50:50) ＜1
DMSO:水(90:10) 約5
DMSO:二噁烷(80:20) ＞42
DMF:EtOH (75:25) 約28
DMF:iPrOH (80:20) 約43
DMF:甲苯(90:10) 約42
HFIPA ＞60
HFIPA:水(90:10) 約28
iPrOH ＜1
MIBK ＜1
MeOH 約2
MeOH:水(50:50) ＜1
MeOH:水(90:10) ＜1
硝基甲烷 ＜1
NMP:MeOH (75:25) 約38
NMP:EtOAc (80:20) 約45
NMP:甲苯(80:20) 約27
NMP:水(90:10) 約23
THF 約2
THF:水(90:10) 約13
甲苯 ＜1.0
a 基於用於得到溶液的總溶劑計算溶解度；實際溶解度可能由於所利用之溶劑部分之體積或較慢的溶解速率而較大(參見上表中之熱力學溶解度資料)。除非另外說明，否者溶解度均捨入最接近的mg/mL。穩定形式分析
進行API (批2-4)之穩定形式分析，以鑑別在典型過程條件(例如，周圍溫度至85℃、大氣壓、與多種溶劑包括水)內的較佳固體形式。
在周圍溫度下或以在20℃與30℃或40℃之間的溫度循環(短暫暴露於約46℃)使總計17種漿料長時間保持攪拌(表13.4)。將漿料實驗之固體過濾，空氣乾燥，隨後藉由XRPD分析。所有漿料實驗產生形式A，除了用氯仿之實驗產生形式A與少量第二形式之混合物。 表13.4. 穩定形式篩選實驗
溶劑(vol:vol) 條件a 觀察結果 XRPD 結果
苯甲醚 漿料，約50℃，4 d 聚集體，非常 細微的粒子，B/E 形式A
CHCl3 TC，20至30℃b ， 10 d 聚集體，細微的 針狀粒子， B/E 形式A + 第二形式
DCM 漿料，RT，17 d 聚集體，非常 細微的粒子，B/E 形式A
DMF:CHCl3 (20:80) 漿料，RT，17 d 聚集體，細微的 粒子，B/E 形式A
DMF:EtOH (20:80) 漿料，RT，17 d 聚集體，細微的 粒子，B/E 形式A
DMSO:水(90:10) 漿料，RT，3 d TC，20至30℃b ， 10 d 聚集體，細微的 柱狀 粒子，B/E 形式A
EtOAc TC 20至40℃c ， 10 d 聚集體，細微的 粒子，B/E 形式A
EtOH TC 20至40℃c ， 10 d 聚集體，細微的 粒子，B/E 形式A
HFIPA:丙酮(10:90) 漿料，RT，17 d 聚集體，細微的 針狀粒子， B/E 形式A
iPrOH TC，20至40℃c ， 10 d 聚集體， 針狀粒子， B/E 形式A
MeOH 漿料，RT，3 d TC，20至30℃b ， 10 d 聚集體，細微的 針狀粒子， B/E 形式A
MIBK 漿料，約80℃，1 d 聚集體，細微的 粒子，B/E 形式A
NMP:MeOH (10:90) 漿料，RT，17 d 聚集體，非常 細微的針狀 粒子，B/E 形式A
NMP:甲苯(80:20) 漿料，RT，17 d 聚集體，細微的 粒子，B/E 形式A
NMP:水(50:50) 漿料，RT，17 d 聚集體，非常細微的 針狀粒子，B/E 形式A
THF 漿料，RT，3 d TC，20至40℃c ， 10 d 聚集體，細微的針狀 粒子，B/E 形式A
THF:水(75:25) TC，20至30℃b ， 10 d 聚集體，極少針狀 及柱狀粒子， B/E 形式A
a 時間值為近似的。b 樣品在Crystal16™中。由於溫度控制單元故障，在實驗開始時，實驗短時間暴於44-46℃。c 樣品在Crystal16™中。由於溫度控制單元故障，在實驗開始時，實驗短時間暴於44-46℃。實例 13.4 ：形式 A 之 X 射線晶體結構
藉由X射線繞射確定API晶形A之晶體結構。
藉由在雙目顯微鏡下觀察來選擇單晶，且將其安裝於Bruker Instrument Service v2013.12.0.0繞射儀之測角計頭上。使用石墨單色發光Mo Kα輻射(λ = 0.71073 Å )，在室溫(T=296 K)下收集強度。
藉由使用SIR軟體之直接方法解析結構。Altomare, A.; Cascarano, G.; Giacovazzo, C.; Guagliardi, A.; Burla, M. C.; Polidori, G.; Cavalli, A.J. Appl. Crystallogr. 1994, 27,第435-436頁。用SHELXTL，藉由完全最小平方法，以F²精修結構。Sheldrick, G. M. Acta Crystallogr. Sect. A 2008, A64, 第112-122頁。用各向異性位移參數精修所有非氫原子；將騎式模型用於氫原子。對於2570次反射及184個參數，最終協定值為R1 = 0.0340 (觀察之反射)及wR2 = 0.0820 (所有資料)，擬合優度為1.047。
繞射節點之系統研究指示晶體屬於斜方晶系，具有原始布拉菲晶格。單位晶胞參數為：
a (Å) = 9.47 b (Å) = 12.09 c (Å) = 12.70 α (°) = 90.00 β (°) = 90.00 γ (°) = 90.00
分子結構之檢查確認所有鍵角及鍵長均在標準範圍值內。晶體結構為完全有序且正交的；其不含有其他分子(以及，水或溶劑)。化合物以空間群P21 21 21 結晶，單晶體之不對稱單元由一分子API組成。因此，單位晶胞中存在四個式。
考慮到API分子中之原子數及單位晶胞體積，推斷此單位晶胞必須含有四種具有式C15 H19 N3 O2 之分子，該式與計算密度1.249等效。收集之反射數為18611，其中2570個為獨特的。
由於沿著主要晶體方向存在三種系統消損，所以明確達成了空間群之確定。
晶體資料、X射線實驗參數及結構精修給出於表13.5。該圖經PLATON程式生成。Spek, A.L.J. Appl. Cryst. 2003, 36, 第7-13頁。 表13.5：晶體資料及結構精修
鑑別代碼 API
化學式 C15 H19 N3 O2
分子量 273.33
溫度 296(2)
波長 0.71073
晶系；空間群 斜方；P 21 21 21
   a = 9.4677(7) Å；α = 90.00 °
單位晶胞方向 b = 12.0911(8) Å；β = 90.00 °
   c = 12.6957(10) Å；γ = 90.00 °
體積 1453.34(18) ų
Z，計算密度 4, 1.249 Mg/m³
吸光係數 0.085 1/mm
F(000) 584
資料收集之θ範圍 2.33°至25.00°
限制指數 -11 ＜= h ＜= 11；-14 ＜= k ＜= 14；-15 ＜= l ＜= 15
收集之反射/獨特 18611 / 2570 [R(int) = 0.0345]
θmax之完備性 96.1 %
精修方法 F²之全矩陣最小平方
資料/限制/參數 2570 / 0 / 184
F²之擬合優度 1.047
最終R指數[I＞2Σ(I)] R1 = 0.0340；wR2 = 0.0741
最終R指數[所有資料] R1 = 0.0518；wR2 = 0.0820
絕對結構參數 -0.4(13)
最大差異峰及洞 0.143及-0.207 e/ų
實例 14. 瑪伐凱泰之給藥及投與
瑪伐凱泰已用於治療成之症狀性阻塞性肥厚性心肌症(oHCM)以改良功能能力、美國紐約心臟協會(NYHA)分類及症狀之臨床試驗中。在開始用瑪伐凱泰治療之前，藉由心臟超音波評定左心室射出分率(LVEF)。不建議在LVEF ＜ 55%之患者中開始用瑪伐凱泰治療。
建議之瑪伐凱泰之起始劑量為每天一次口服5 mg而無需考慮食物。在開始以每天一次5 mg之治療之後，基於以Valsalva操作之LVOT梯度，在早期臨床反應4-6週之後對患者進行評定。若以Valsalva操作之LVOT梯度＜ 20 mmHg，則將劑量增加至每天一次2.5 mg。否則，維持每天一次5 mg。
在開始治療之後12週，評定患者之臨床效果且基於治療反應調整瑪伐凱泰之給藥。若oHCM症狀持續且以Valsalva操作之LVOT梯度＞ 30 mmHg，則增加LVEF ＞ 55%之患者之劑量。之後，劑量增加不比每12週更頻繁。在任一劑量增加之後4-8週，評定LVEF。若患者正經歷可能影響收縮期功能的間加病或心律不整(例如，心房震顫或其他不受控的快速心律不整)，則不增加劑量。
若在任一訪視時LVEF下降至＜50%，則中斷瑪伐凱泰給藥2-4週或直至LVEF返回至＞ 50%。之後，可以相同劑量或較低劑量恢復瑪伐凱泰給藥。
瑪伐凱泰之劑量範圍為2.5至15 mg。在EXPLORER HCM試驗中，81% (100/123)患者在治療期結束時接受5 mg或10 mg劑量，其中49% (60/123)患者接受5 mg劑量。瑪伐凱泰劑量為每天一次15 mg。
當達成個別化維持劑量時，在治療第一年期間每12-16週及之後每6個月，監測患者之臨床效果(oHCM症狀及以Valsalva操作之LVOT梯度)且確保LVEF維持≥ 50%。若在任一訪視時LVEF下降至＜ 50%，則中斷瑪伐凱泰給藥2-4週或直至LVEF返回至＞ 50%。之後，可以相同劑量或較低劑量恢復瑪伐凱泰給藥。
若臨床病程變化或患者有嚴重的間加病或心律不整(例如，心房震顫或其他不受控的快速心律不整)，則評定LVEF。
瑪伐凱泰以劑量強度2.5 mg、5 mg、10 mg及15 mg以膠囊之形式投與。
圖1A為實例1中受試者之平均LVOT梯度(靜態)之曲線圖。圖1B為實例1中受試者之平均LVOT梯度(Valsalva)之曲線圖。圖1C為實例1中受試者之平均LVOT梯度(運動後)之曲線圖。圖1D為實例1中受試者之平均LVEF靜態之曲線圖。 圖2A為展示實例1之研究中在48週之後NYHA功能分類之變化之圖表。圖2B為實例1之研究中在48之後KCCQ總體綜合分數之變化之曲線圖。 圖3A為實例1之研究中在48週內中隔壁厚度量測結果之曲線圖。圖3B為實例1之研究中在48週內後壁厚度量測結果之曲線圖。 圖4為實例2之研究之方案。 圖5A為MYK-581相對於對照的EDP (舒張末期壓力)之曲線圖。圖5B為MYK-581相對於對照的Eed (僵硬度)之曲線圖。圖5C展示MYK-581相對於對照的tauW 及dP/dtmin 的並排曲線圖，說明瞭改良之順從性及早期鬆弛。 圖6A為實例2之研究之射出分率(EF)之曲線圖。圖6B為實例2之研究之左心房(LA)體積之曲線圖。圖6C為實例2之研究之WTd (左心室舒張期壁厚度)之曲線圖。圖6D為實例2之研究之T1pre 之曲線圖。圖6E為實例2之研究之細胞外體積(ECV)之曲線圖。圖6F為實例2之研究之心輸出量(CO)之曲線圖。圖6G為實例2之研究之PV主動脈 之曲線圖。圖6H為實例2之研究之左心室(LV)質量之曲線圖。圖6I為實例2之研究之射出分率(EF)之曲線圖。 圖7為實例3之研究之方案。 圖8為實例3中直至第24週的NT-proBNP之幾何平均值之曲線圖。 圖9為實例3中具有升高之cTnI之亞群中直至第24週的cTnI之幾何平均值之曲線圖。 圖10為實例3中具有升高之cTnI之亞群中在第16週cTnI之自基線之變化百分比之條形圖表。 圖11A為實例3中參與者之hs-cTnI之變化百分比之條形圖表。圖11B為實例3中參與者之hs-cTnT之變化百分比之條形圖表。 圖12展示描繪相對於cTnI的在第4週自基線之NT-proBNP變化之間的關聯的曲線圖。 圖13為實例3之探索性功能複合終點之條形圖表。 圖14為展示不同研究及不同治療組中NT-proBNP水準與pVO2 之間的相關性的條形圖表。 圖15為實例6之研究之方案。 圖16為實例7之研究之方案。 圖17為藉由代謝者表現型分組的實例9之受試者之半衰期之曲線圖。 圖18為藉由代謝者表現型分組的實例9之受試者之廓清率之曲線圖。 圖19A為根據實例10之單劑量之平均觀察血漿濃度之散佈圖。圖19B為根據實例10之多劑量之平均觀察血漿濃度之散佈圖。圖19C為根據實例10之多劑量隨時間推移之平均觀察血漿濃度之散佈圖。 圖20為基於實例10之模型的穀濃度隨時間推移之曲線圖。 圖21為實例1之研究之展示開放式延伸研究之過渡的示意圖。 圖22為實例1之研究之展示研究之給藥計劃書的方案。 圖23A提供瑪伐凱泰(MYK-461)之晶形A之X射線粉末繞射(XRPD)光譜。圖23B提供實例13之第4批、第5批及第6批之XRPD光譜。 圖24提供瑪伐凱泰之晶形A之熱重分析(TGA)跡線。 圖25提供瑪伐凱泰之晶形A之微差掃描熱量法(DSC)熱分析圖。 圖26A為瑪伐凱泰(MYK-461)及MYK-581之SRX相對於濃度之圖。圖26B為DRX ATP酶率相對於濃度之圖。圖26C為SRX ATP酶率相對於濃度之圖。
Figure 109139230-A0101-11-0002-1

Claims (462)

  1. 一種用於治療受試者之疾病之方法，其包含向有需要之該受試者投與治療有效量肌凝蛋白調節劑，其中該受試者具有(a)升高之心臟肌鈣蛋白水準及/或(b)升高之NT-proBNP或BNP。
  2. 如請求項1之方法，其中該心臟肌鈣蛋白為心臟肌鈣蛋白I (cTnI)或心臟肌鈣蛋白T (cTnT)。
  3. 如請求項2之方法，其中該受試者進一步具有正常的收縮期收縮力或過度的收縮期收縮力，其中該受試者之左心室射出分率為＞50%。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該受試者罹患心血管疾病之症狀。
  5. 如前述請求項中任一項之方法，其中該症狀選自由以下組成之群：呼吸急促、暈眩、胸痛、暈厥或日常生活活動之限制。
  6. 如請求項5之方法，其中該日常生活活動之限制選自由以下組成之群：個人護理、運動能力或進食之限制。
  7. 如前述請求項中任一項之方法，中該受試者患有以下中任一者或其組合：心肌舒張期功能障礙、升高之左心室填充壓力、左心室肥大及左心房擴大(LAE)。
  8. 如前述請求項中任一項之方法，其中該受試者進一步具有升高之E/e'。
  9. 如前述請求項中任一項之方法，其中該受試者具有正常或過度收縮性左心室射出分率(LVEF)。
  10. 如請求項9之方法，其中該正常LVEF在52-74%之間。
  11. 如前述請求項中任一項之方法，其中該受試者罹患舒張期功能障礙、左心室肥大、惡性左心室肥大、心絞痛、局部缺血、肥厚性心肌症(HCM)、限制性心肌症(RCM)或射出分率正常的心臟衰竭(HFpEF)。
  12. 如前述請求項中任一項之方法，其中該受試者罹患主動脈瓣膜狹窄、混合LV收縮期及舒張期功能障礙、自發性RV肥大、慢性腎臟疾病、主動脈瓣閉鎖不全、法洛氏四重症、二尖瓣狹窄、努南氏症候群或急性冠狀動脈症候群。
  13. 如前述請求項中任一項之方法，其中該受試者經診斷有HCM。
  14. 如請求項13之方法，其中該HCM為阻塞性HCM。
  15. 如請求項13之方法，其中該HCM為非阻塞性HCM。
  16. 如前述請求項中任一項之方法，其中該肌凝蛋白抑制劑為瑪伐凱泰(mavacamten)或其醫藥學上可接受之鹽。
  17. 如前述請求項中任一項之方法，其中該受試者經歷主要心血管事件之風險降低，其中該主要心血管事件選自由以下組成之群：死亡、因疾病惡化之住院及心肌梗塞。
  18. 如前述請求項中任一項之方法，其中該受試者經歷其心臟肌鈣蛋白及/或NT-proBNP或BNP水準之統計學顯著的降低。
  19. 一種用於治療受試者之疾病之方法，其包含向有需要之該受試者投與治療有效量肌凝蛋白抑制劑，其中該受試者罹患包含oHCM、nHCM、HFpEF、舒張期功能障礙、左心室肥大(LVH)、惡性LVH、局部缺血或心絞痛之疾病，或罹患包含主動脈瓣膜狹窄、混合LV收縮期及舒張期功能障礙、自發性RV肥大、慢性腎臟疾病、主動脈瓣閉鎖不全、法洛氏四重症、二尖瓣狹窄、努南氏症候群或急性冠狀動脈症候群之疾病，該方法包含以下步驟： 建議該受試者測試是否具有升高之心臟肌鈣蛋白水準及/或升高之NT-proBNP或BNP水準；以及 若該受試者具有(a)升高之心臟肌鈣蛋白水準及/或(b)升高之NT-proBNP或BNP水準，則向該受試者投與治療有效量肌凝蛋白抑制劑。
  20. 如請求項19之方法，其中所量測之心臟肌鈣蛋白為cTnI或cTnT。
  21. 如請求項19之方法，其進一步包含以下步驟：建議該受試者測試是否具有升高之NT-proBNP或BNP水準；隨後若觀察到升高之心臟肌鈣蛋白水準及升高之NT-proBNP或BNP水準，則投與該肌凝蛋白抑制劑。
  22. 如請求項19至21中任一項之方法，其進一步包含以下步驟：建議該受試者評估是否具有升高之E/e'；隨後若觀察到升高之E/e'，則投與該肌凝蛋白抑制劑。
  23. 如請求項19至22中任一項之方法，其中根據美國紐約心臟協會(NYHA)分類診斷該受試者之疾病。
  24. 如請求項23之方法，其進一步包含以下步驟：在投與該治療有效量肌凝蛋白抑制劑之前及之後評定該受試者之NYHA分類分數，其中在投與該肌凝蛋白抑制劑之後NYHA分數降低指示該受試者之疾病之程度減小。
  25. 如請求項23之方法，其進一步包含以下步驟：投與肌凝蛋白抑制劑，直至該受試者之NYHA分類自III類變成II類或自II類變成I類。
  26. 如請求項19至25中任一項之方法，其中在投與該治療有效量肌凝蛋白抑制劑之後該受試者之NYHA分類分數自III類降低至II類或自II類降低至I類。
  27. 如請求項19至22中任一項之方法，其中根據堪薩斯市心肌症問卷(KCCQ)分數診斷該受試者之疾病。
  28. 如請求項27之方法，其進一步包含以下步驟：在投與該治療有效量肌凝蛋白抑制劑之前及之後確定該受試者之KCCQ分數，其中在投與該肌凝蛋白抑制劑之後KCCQ分數增加指示該受試者之疾病之程度減小。
  29. 如請求項19至28中任一項之方法，其進一步包含在投與該治療有效量肌凝蛋白抑制劑之前及之後評定該受試者在運動期間的峰值耗氧量(VO2 )及/或VE/CO2 或VE/VCO2 斜率，其中在投與該肌凝蛋白抑制劑之後該受試者之峰值耗氧量增加指示該受試者之HCM或其至少一種症狀性組分或疾患之程度減小。
  30. 如請求項19至29中任一項之方法，其中該受試者已診斷為符合治療該疾病之外科手術介入或經皮燒灼之條件。
  31. 如請求項19至29中任一項之方法，其中該受試者之LVEF為＞ 50%。
  32. 如請求項30之方法，其中該疾病為非阻塞性HCM。
  33. 如請求項19至32中任一項之方法，其中該肌凝蛋白調節劑為肌凝蛋白抑制劑。
  34. 如請求項33之方法，其中該肌凝蛋白抑制劑為瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。
  35. 如前述請求項中任一項之方法，其中該受試者經歷主要心血管事件之風險降低，其中該主要心血管事件選自由以下組成之群：死亡、因疾病惡化之住院及心肌梗塞。
  36. 如前述請求項中任一項之方法，其中該受試者經歷其(a)心臟肌鈣蛋白及/或(b) NT-proBNP或BNP水準之統計學顯著的降低。
  37. 一種降低罹患由心血管疾病引起之症狀之受試者之死亡率之方法，其包含向該受試者投與治療有效起始量肌凝蛋白調節劑以達成穩定的所要臨床狀態，接著投與該肌凝蛋白抑制劑之減少之劑量方案以維持或改良該所要臨床狀態。
  38. 如請求項37之方法，其中該由心血管疾病引起之症狀為呼吸急促、暈眩、胸痛、暈厥、疲勞或日常生活活動之限制。
  39. 如請求項38之方法，其中該日常生活活動之限制選自由以下組成之群：個人護理、運動能力或進食之限制。
  40. 如請求項37之方法，其中該心血管疾病選自由以下組成之群：oHCM、nHCM、HFpEF、LVH、惡性LVH、局部缺血或心絞痛。
  41. 如請求項37至40中任一項之方法，其中該肌凝蛋白調節劑為肌凝蛋白抑制劑。
  42. 如請求項41之方法，其中該肌凝蛋白抑制劑為瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。
  43. 如請求項42之方法，其中該減少之每日劑量方案為維持該受試者之瑪伐凱泰血漿水準所需的瑪伐凱泰之量的約1/3、1/4或1/5。
  44. 如請求項43之方法，其中該瑪伐凱泰血漿水準在200至750 ng/mL之間。
  45. 如請求項37至44中任一項之方法，其中該減少之劑量方案為少於每天5 mg、每天4 mg或更少、每天3 mg或更少、每天2 mg或更少或每天1 mg或更少。
  46. 如請求項42之方法，其中瑪伐凱泰之該治療有效量為約5 mg至約15 mg，且該減少之劑量方案為每天少於5 mg瑪伐凱泰。
  47. 如請求項37至46中任一項之方法，其中長期向該受試者投與該減少之劑量方案。
  48. 如前述請求項中任一項之方法，其中該患者罹患選自由以下組成之群之疾病：oHCM、nHCM、HFpEF、LVH或局部缺血。
  49. 如前述請求項中任一項之方法，其中該受試者經歷主要心血管事件之風險降低。
  50. 如前述請求項中任一項之方法，其中該主要心血管事件選自由以下組成之群：死亡、因疾病惡化之住院及心肌梗塞。
  51. 一種在中隔減壓療法(SRT)之後治療受試者之方法，其包含向該受試者投與肌凝蛋白調節劑之減少之劑量方案以在中隔減壓療法之後維持穩定的所要臨床狀態。
  52. 如請求項51之方法，其中該肌凝蛋白調節劑為肌凝蛋白抑制劑。
  53. 如請求項51之方法，其中該肌凝蛋白抑制劑為瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。
  54. 如請求項53之方法，其中該減少之劑量方案為達成50至350 ng/ml之間的血漿濃度的瑪伐凱泰之每日量或少於每天5 mg、每天4 mg或更少、每天3 mg或更少、每天2.5 mg或更少或每天1 mg或更少。
  55. 一種預防處於發展HCM或LVH之風險中的受試者之HCM或LVH之方法，其包含以下步驟：向有需要之該處於風險中的受試者投與肌凝蛋白調節劑，其中該受試者具有(a)升高之心臟肌鈣蛋白水準及/或(b)升高之NT-proBNP或BNP水準。
  56. 如請求項55之方法，其中該處於風險中的受試者進一步具有升高之NT-proBNP或BNP水準。
  57. 如請求項55或56之方法，其中該肌凝蛋白調節劑為肌凝蛋白抑制劑。
  58. 如請求項57之方法，其中該肌凝蛋白抑制劑為瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。
  59. 如請求項55至58中任一項之方法，其中該HCM為oHCM或nHCM。
  60. 如請求項55至58中任一項之方法，其中該受試者患有努南氏症候群。
  61. 如請求項55至60中任一項之方法，其中該受試者為兒童、青少年或成人。
  62. 一種預防處於發展HCM或LVH之風險中的受試者之HCM或LVH之方法，其包含以下步驟：向有需要之該受試者投與低劑量肌凝蛋白調節劑以完全或部分預防HCM或LVH之發展。
  63. 如請求項62之方法，其中該肌凝蛋白調節劑為肌凝蛋白抑制劑。
  64. 如請求項63之方法，其中該肌凝蛋白抑制劑為瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽，其經長期投與。
  65. 如請求項62至64中任一項之方法，其中待治療之該受試者為兒童、青少年或成人。
  66. 如請求項55至65中任一項之方法，其中該受試者具有包含以下的HCM或LVH症狀：呼吸急促、暈眩、胸痛、暈厥、疲勞及日常生活活動之限制。
  67. 如請求項66之方法，其中該日常生活活動之限制選自由以下組成之群：個人護理、運動能力或進食之限制。
  68. 如請求項62至67中任一項之方法，其中該肌凝蛋白抑制劑之該低劑量為此類肌凝蛋白抑制劑減少oHCM患者之LVOT梯度所需之量之1/3至1/5的量。
  69. 如請求項62至68中任一項之方法，其中該肌凝蛋白抑制劑為瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。
  70. 如請求項69之方法，其中瑪伐凱泰之該低劑量為少於每天5 mg或為維持瑪伐凱泰血漿濃度在50至350 ng/mL之間的量。
  71. 如請求項69之方法，其中瑪伐凱泰之該低劑量為每天1 mg、2 mg、2.5 mg或3 mg。
  72. 如請求項62至71中任一項之方法，其中在發展HCM或LVH之早期階段向該受試者投與肌凝蛋白抑制劑之該劑量方案。
  73. 如請求項72之方法，其中該HCM為oHCM或nHCM。
  74. 一種在包含肌凝蛋白抑制劑之治療之後減少受試者之與心輸出量減少相關的不良事件之方法，其包含以下步驟：向該受試者投與治療劑量β腎上腺素促效劑。
  75. 如請求項74之方法，其中該β腎上腺素促效劑為多保他命。
  76. 如請求項74之方法，其中該β腎上腺素促效劑為左西孟旦。
  77. 如請求項75之方法，其中該β腎上腺素促效劑之該治療劑量為約5 µg/kg/min至約10 µg/kg/min多保他命輸注。
  78. 如請求項76之方法，其中該β腎上腺素促效劑之該治療劑量為在約30分鐘時期內輸注約0.2至約0.4 µmol/kg左西孟旦。
  79. 如請求項74至78中任一項之方法，其進一步包含以下額外步驟：向該受試者投與靜脈內體積補充及/或動脈血管收縮劑。
  80. 如請求項79之方法，其中該動脈血管收縮劑為腎上腺素促效劑。
  81. 如請求項74至80中任一項之方法，其中該肌凝蛋白抑制劑為瑪伐凱泰。
  82. 如請求項74之方法，其進一步包含：監測該受試者之瑪伐凱泰血漿濃度；以及基於該量測之血漿濃度，確定該受試者已接受超治療劑量瑪伐凱泰。
  83. 如請求項82之方法，其中該超治療劑量瑪伐凱泰為使得該受試者之瑪伐凱泰血漿濃度大於約1000 ng/mL的劑量的瑪伐凱泰。
  84. 如請求項1至83中任一項之方法，其中該肌凝蛋白抑制劑為瑪伐凱泰。
  85. 如請求項84之方法，其中瑪伐凱泰為瑪伐凱泰之結晶形式A。
  86. 一種用於治療受試者之疾病之方法，其包含向有需要之該受試者投與治療有效量肌凝蛋白調節劑，其中該受試者具有升高之心臟肌鈣蛋白水準及/或升高之E/e'。
  87. 如請求項86之方法，其中該心臟肌鈣蛋白為心臟肌鈣蛋白I (cTnI)或心臟肌鈣蛋白T (cTnT)。
  88. 如請求項87之方法，其中該心臟肌鈣蛋白為cTnI或高敏感性cTnI (hs-cTnI)。
  89. 如請求項86至88中任一項之方法，其中該受試者罹患心血管疾病之症狀。
  90. 如請求項89之方法，其中該症狀選自由以下組成之群：呼吸急促、暈眩、胸痛、暈厥或日常生活活動之限制。
  91. 如請求項90之方法，其中該日常生活活動之限制選自由以下組成之群：個人護理、運動能力或進食之限制。
  92. 如請求項86至91中任一項之方法，其中該受試者進一步具有升高之NT-proBNP或BNP水準。
  93. 如請求項86至92中任一項之方法，其中該受試者具有升高之E/e'。
  94. 如請求項86至93中任一項之方法，其中該受試者具有正常或過度收縮性左心室射出分率(LVEF)。
  95. 如請求項94之方法，其中該正常LVEF在52-74%之間。
  96. 如請求項86至95中任一項之方法，其中該受試者罹患舒張期功能障礙、左心室肥大(LVH)、惡性LVH、心絞痛、局部缺血、肥厚性心肌症(HCM)、限制性心肌症(RCM)或射出分率正常的心臟衰竭(HFpEF)。
  97. 如請求項96之方法，其中該受試者經診斷有HFpEF。
  98. 如請求項97之方法，其中該受試者經診斷有HCM。
  99. 如請求項98之方法，其中該HCM為阻塞性HCM。
  100. 如請求項98之方法，其中該HCM為非阻塞性HCM。
  101. 如請求項86至100中任一項之方法，其中該肌凝蛋白調節劑為肌凝蛋白抑制劑。
  102. 如請求項101之方法，其中該肌凝蛋白抑制劑為瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。
  103. 如請求項86至102中任一項之方法，其中該受試者經歷主要心血管事件之風險降低，其中該主要心血管事件選自由以下組成之群：死亡、因疾病惡化之住院及心肌梗塞。
  104. 如請求項86至103中任一項之方法，其中該受試者經歷其心臟肌鈣蛋白及/或NT-proBNP或BNP水準之統計學顯著的降低。
  105. 一種用於治療受試者之疾病之方法，其包含向有需要之該受試者投與治療有效量肌凝蛋白抑制劑，其中該受試者罹患包含oHCM、nHCM、HFpEF、舒張期功能障礙、左心室肥大(LVH)、惡性LVH、局部缺血或心絞痛之疾病，該方法包含以下步驟： 建議該受試者測試是否具有升高之心臟肌鈣蛋白水準及/或升高之E/e'；以及 若該受試者具有升高之心臟肌鈣蛋白水準及/或升高之E/e'，則向該受試者投與治療有效量肌凝蛋白抑制劑。
  106. 如請求項105之方法，其中所量測之心臟肌鈣蛋白為cTnI或cTnT。
  107. 如請求項105之方法，其進一步包含以下步驟：建議該受試者測試是否具有升高之E/e'；隨後若觀察到升高之心臟肌鈣蛋白水準及升高之E/e'，則投與該肌凝蛋白抑制劑。
  108. 如請求項105至107中任一項之方法，其進一步包含以下步驟：建議該受試者評估是否具有升高之NT-proBNP或BNP；隨後若觀察到升高之心臟肌鈣蛋白水準、升高之NT-proBNP或BNP水準及升高之E/e'，則投與該肌凝蛋白抑制劑。
  109. 如請求項105至108中任一項之方法，其中根據美國紐約心臟協會(NYHA)分類診斷該受試者之疾病。
  110. 如請求項109之方法，其進一步包含以下步驟：在投與該治療有效量肌凝蛋白抑制劑之前及之後評定該受試者之NYHA分類分數，其中在投與該肌凝蛋白抑制劑之後NYHA分數降低指示該受試者之疾病之程度減小。
  111. 如請求項109之方法，其進一步包含以下步驟：投與肌凝蛋白抑制劑，直至該受試者之NYHA分類自III類變成II類或自II類變成I類。
  112. 如請求項105至111中任一項之方法，其中在投與該治療有效量肌凝蛋白抑制劑之後該受試者之NYHA分類分數自III類降低至II類或自II類降低至I類。
  113. 如請求項105至108中任一項之方法，其中根據堪薩斯市心肌症問卷(KCCQ)分數診斷該受試者之疾病。
  114. 如請求項113之方法，其進一步包含以下步驟：在投與該治療有效量肌凝蛋白抑制劑之前及之後確定該受試者之KCCQ分數，其中在投與該肌凝蛋白抑制劑之後KCCQ分數增加指示該受試者之疾病之程度減小。
  115. 如請求項105至114中任一項之方法，其進一步包含在投與該治療有效量肌凝蛋白抑制劑之前及之後評定該受試者在運動期間的峰值耗氧量(VO2)及/或VE/VCO2 斜率，其中該受試者之峰值耗氧量(VO2)增加。
  116. 如請求項105至115中任一項之方法，其中該疾病為HFpEF。
  117. 如請求項105至115中任一項之方法，其中該疾病為阻塞性HCM。
  118. 如請求項105至115中任一項之方法，其中該疾病為非阻塞性HCM。
  119. 如請求項105至118中任一項之方法，其中該肌凝蛋白抑制劑為瑪伐凱泰，或其醫藥學上可接受之鹽。
  120. 如請求項105至119中任一項之方法，其中該受試者經歷主要心血管事件之風險降低，例如，其中該主要心血管事件選自由以下組成之群：死亡、因疾病惡化之住院及心肌梗塞。
  121. 如請求項105至120中任一項之方法，其中該受試者經歷其(a)心臟肌鈣蛋白及/或(b) NT-proBNP或BNP水準之統計學顯著的降低。 [請求項121] 如請求項105至121中任一項之方法，其中在投與該治療有效量肌凝蛋白抑制劑之後，該受試者經歷pVO2 之改良及任選地NYHA類別之改良，例如： (i) pVO2 之至少1.5 mL/kg/min之改良及一或多個NYHA類別之降低，或 (ii) pVO2 之至少3.0 mL/kg/min之改良且NYHA類別未惡化。
  122. 一種向罹患HFpEF之受試者投與瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽之方法，其包含： 向具有升高之NT-proBNP水準、及/或升高之cTnT、及/或升高之cTnI之該受試者投與第一劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽； 量測該受試者之第二NT-proBNP或BNP水準； 若該第二NT-proBNP或BNP水準不比該第一NT-proBNP或BNP水準少至少15-75%，則在第二治療期期間投與大於該第一劑量的第二劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽；且 若該第二NT-proBNP或BNP水準比該第一NT-proBNP或BNP水準少至少15-75%，則在第二治療期期間投與該第一劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。
  123. 如請求項122之方法，其包含： 若該第二NT-proBNP或BNP水準不比該第一NT-proBNP或BNP水準少至少40-60%，則在該第二治療期期間投與大於該第一劑量的該第二劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽；且 若該第二NT-proBNP或BNP水準比該第一NT-proBNP或BNP水準少至少40-60%，則在該第二治療期期間投與該第一劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。
  124. 如請求項123之方法，其包含： 若該第二NT-proBNP或BNP水準不比該第一NT-proBNP或BNP水準少至少50%，則在該第二治療期期間投與大於該第一劑量的該第二劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽；且 若該第二NT-proBNP或BNP水準比該第一NT-proBNP或BNP水準少至少50%，則在該第二治療期期間投與該第一劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。
  125. 如請求項122至124中任一項之方法，其中該受試者具有升高之NT-proBNP或BNP水準。
  126. 如請求項125之方法，其中該第一NT-proBNP或BNP水準為升高之水準。
  127. 如請求項122至126中任一項之方法，其進一步包含：量測該受試者之第一LVEF；以及在該第一LVEF之後且在該第一治療期開始之後量測該受試者之第二LVEF。
  128. 如請求項127之方法，其進一步包含在該第一治療期結束時、在該第一治療期之後或在該第一治療期結束之前四週內量測該第二LVEF。
  129. 如請求項127或128之方法，其中： 若該第二NT-proBNP或BNP水準不比該第一NT-proBNP或BNP水準少至少15-75%且該第二LVEF不比該第一LVEF少至少10-20%，則在該第二治療期期間投與大於該第一劑量的該第二劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽；且 若該第二NT-proBNP或BNP水準比該第一NT-proBNP或BNP水準少至少15-75%且該第二LVEF比該第一LVEF少至少10-20%，則在該第二治療期期間投與該第一劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。
  130. 如請求項129之方法，其中： 若該第二NT-proBNP或BNP水準不比該第一NT-proBNP或BNP水準少至少40-60%且該第二LVEF不比該第一LVEF少至少10-20%，則在該第二治療期期間投與大於該第一劑量的該第二劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽；且 若該第二NT-proBNP或BNP水準比該第一NT-proBNP或BNP水準少至少40-60%且該第二LVEF比該第一LVEF少至少10-20%，則在該第二治療期期間投與該第一劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。
  131. 如請求項130之方法，其中： 若該第二NT-proBNP或BNP水準不比該第一NT-proBNP或BNP水準少至少50%且該第二LVEF不比該第一LVEF少至少15%，則在該第二治療期期間投與大於該第一劑量的該第二劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽；且 若該第二NT-proBNP或BNP水準比該第一NT-proBNP或BNP水準少至少50%且該第二LVEF比該第一LVEF少至少15%，則在該第二治療期期間投與該第一劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。
  132. 如請求項122至130中任一項之方法，其中在該第一治療期之前量測該第一NT-proBNP或BNP水準。
  133. 如請求項132之方法，其中在該第一治療期之前即刻或在該第一治療期之前兩週內量測該第一NT-proBNP或BNP水準。
  134. 如請求項122至133中任一項之方法，其中在該第一治療期期間量測該第二NT-proBNP或BNP水準。
  135. 如請求項133之方法，其中在該第一治療期結束時或在該第一治療期結束的四週內量測該第二NT-proBNP或BNP水準。
  136. 一種向罹患HFpEF之受試者投與瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽之方法，其包含： 量測該受試者之第一心臟肌鈣蛋白水準； 在第一治療期期間向該受試者投與第一劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽； 量測該受試者之第二心臟肌鈣蛋白水準； 若該第二心臟肌鈣蛋白不比該第一心臟肌鈣蛋白水準少至少10-50%，則在第二治療期期間投與大於該第一劑量的第二劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽；且 若該第二心臟肌鈣蛋白比該第一心臟肌鈣蛋白水準少至少10-50%，則在第二治療期期間投與該第一劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。
  137. 如請求項136之方法，其包含： 若該第二心臟肌鈣蛋白不比該第一心臟肌鈣蛋白水準少至少20-40%，則在該第二治療期期間投與大於該第一劑量的該第二劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽；且 若該第二心臟肌鈣蛋白比該第一心臟肌鈣蛋白水準少至少20-40%，則在該第二治療期期間投與該第一劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。
  138. 如請求項137之方法，其包含： 若該第二心臟肌鈣蛋白不比該第一心臟肌鈣蛋白水準少至少30%，則在該第二治療期期間投與大於該第一劑量的該第二劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽；且 若第二心臟肌鈣蛋白比第一心臟肌鈣蛋白水準少至少30%，則在第二治療期期間投與第一劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。
  139. 如請求項136至138中任一項之方法，其中該受試者具有升高之NT-proBNP或BNP水準。
  140. 如請求項136至139中任一項之方法，其中該受試者具有升高之心臟肌鈣蛋白水準。
  141. 如請求項136至140中任一項之方法，其中所量測之該心臟肌鈣蛋白為cTnI或cTnT。
  142. 如請求項141之方法，其中所量測之該心臟肌鈣蛋白水準為hs-cTnI。
  143. 如請求項136至142中任一項之方法，其進一步包含：量測該受試者之第一LVEF；以及在該第一LVEF之後且在該第一治療期開始之後量測該受試者之第二LVEF。。
  144. 如請求項143之方法，其進一步包含在該第一治療期結束時、在該第一治療期之後或在該第一治療期結束之前兩週內量測該第二LVEF。
  145. 如請求項143或144之方法，其中： 若該第二心臟肌鈣蛋白水準不比該第一心臟肌鈣蛋白水準少至少10-50%且該第二LVEF不比該第一LVEF少至少10-20%，則在該第二治療期期間投與大於該第一劑量的該第二劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽；且 若該第二心臟肌鈣蛋白水準比該第一心臟肌鈣蛋白水準少至少10-50%且該第二LVEF比該第一LVEF少至少10-20%，則在該第二治療期期間投與該第一劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。
  146. 如請求項145之方法，其中： 若該第二心臟肌鈣蛋白水準不比該第一心臟肌鈣蛋白水準少至少20-40%且該第二LVEF不比該第一LVEF少至少10-20%，則在該第二治療期期間投與大於該第一劑量的該第二劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽；且 若該第二心臟肌鈣蛋白水準比該第一心臟肌鈣蛋白水準少至少20-40%且該第二LVEF比該第一LVEF少至少10-20%，則在該第二治療期期間投與該第一劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。
  147. 如請求項146之方法，其中： 若該第二心臟肌鈣蛋白水準不比該第一心臟肌鈣蛋白水準少至少30%且該第二LVEF不比該第一LVEF少至少15%，則在該第二治療期期間投與大於該第一劑量的該第二劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽；且 若該第二心臟肌鈣蛋白水準比該第一心臟肌鈣蛋白水準少至少30%且該第二LVEF比該第一LVEF少至少15%，則在該第二治療期期間投與該第一劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。
  148. 如請求項136至147中任一項之方法，其進一步包含：量測該受試者之第一NT-proBNP或BNP水準；以及在該第一NT-proBNP或BNP水準之後且在該第一治療期開始之後量測該受試者之第二NT-proBNP或BNP水準。
  149. 如請求項148之方法，其進一步包含在該第一治療期結束時、在該第一治療期之後或在該第一治療期結束之前四週內量測該第二NT-proBNP或BNP水準。
  150. 如請求項148或149之方法，其中： 若該第二心臟肌鈣蛋白不比該第一心臟肌鈣蛋白水準少至少10-50%且該第二NT-proBNP或BNP水準不比該第一NT-proBNP或BNP水準多多於20-60%，則在該第二治療期期間投與大於該第一劑量的該第二劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽；且 其中若該第二心臟肌鈣蛋白比該第一心臟肌鈣蛋白水準少至少10-50%或該第二NT-proBNP或BNP水準比該第一NT-proBNP或BNP水準多多於20-60%，則在該第二治療期期間投與該第一劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。
  151. 如請求項150之方法，其中： 若該第二心臟肌鈣蛋白不比該第一心臟肌鈣蛋白水準少至少20-40%且該第二NT-proBNP或BNP水準不比該第一NT-proBNP或BNP水準多多於40-55%，則在該第二治療期期間投與大於該第一劑量的該第二劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽；且 若該第二心臟肌鈣蛋白比該第一心臟肌鈣蛋白水準少至少20-40%或該第二NT-proBNP或BNP水準比該第一NT-proBNP或BNP水準多多於40-55%，則在該第二治療期期間投與該第一劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。
  152. 如請求項156之方法，其中： 若該第二心臟肌鈣蛋白不比該第一心臟肌鈣蛋白水準少至少30%且該第二NT-proBNP或BNP水準不比該第一NT-proBNP或BNP水準多多於50%，則在該第二治療期期間投與大於該第一劑量的該第二劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽；且 若該第二心臟肌鈣蛋白比該第一心臟肌鈣蛋白水準少至少30%或該第二NT-proBNP或BNP水準比該第一NT-proBNP或BNP水準多多於50%，則在該第二治療期期間投與該第一劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。
  153. 如請求項136至152中任一項之方法，其中在該第一治療期之前量測該第一心臟肌鈣蛋白水準。
  154. 如請求項153之方法，其中在該第一治療期之前即刻或在該第一治療期之前兩週內量測該第一心臟肌鈣蛋白水準。
  155. 如請求項136至154中任一項之方法，其中在該第一治療期期間量測該第二心臟肌鈣蛋白水準。
  156. 如請求項155之方法，其中在該第一治療期結束時或在該第一治療期結束的四週內量測該第二心臟肌鈣蛋白水準。
  157. 如請求項122至156中任一項之方法，其中該第一劑量為約1 mg至約5 mg。
  158. 如請求項157之方法，其中該第一劑量為約2.5 mg。
  159. 如請求項122至158中任一項之方法，其中該第二劑量為約2.5 mg至約10 mg。
  160. 如請求項159之方法，其中該第二劑量為約5 mg。
  161. 如請求項122至160中任一項之方法，其中該第二劑量為該第一劑量的約1.5倍至約3倍。
  162. 如請求項161之方法，其中該第二劑量為該第一劑量的約兩倍。
  163. 如請求項122至162中任一項之方法，其中在該第一治療期期間每天投與該第一劑量。
  164. 如請求項122至163中任一項之方法，其中該第一治療期為至少兩週、至少四週、至少六週、至少八週、至少十週、至少十二週、4-20週、10-16週或約14週。
  165. 如請求項122至164中任一項之方法，其中在該第二治療期期間每天投與該第二劑量。
  166. 如請求項122至165中任一項之方法，其中該第二治療期為至少兩週、至少四週、至少六週、至少八週、至少十週或至少十二週。
  167. 如請求項122至166中任一項之方法，其中該受試者具有如以下一或多者展示之心臟衰竭之先前客觀證據： 先前因心臟衰竭住院，放射線攝影證據顯示肺充血； 靜態或運動時具有升高之左心室舒張末期壓力或肺毛細血管楔壓； 升高之NT-proBNP或BNP水準；及 心臟超音波證據顯示中位E/e'比率≥15或左心房腫大，以及長期環利尿劑治療。
  168. 如請求項122至167中任一項之方法，其中該受試者具有升高之E/e'。
  169. 一種用於治療受試者之疾病之方法，其包含向有需要之該受試者投與治療有效量肌凝蛋白抑制劑，其中該受試者具有升高之心臟肌鈣蛋白水準、及/或升高之NT-proBNP或BNP、及/或升高之E/e'。
  170. 如請求項169之方法，其中該心臟肌鈣蛋白為心臟肌鈣蛋白I (cTnI)或心臟肌鈣蛋白T (cTnT)。
  171. 如請求項170之方法，其中該心臟肌鈣蛋白為cTnI或高敏感性cTnI (hs-cTnI)。
  172. 如請求項169之方法，其中該升高之肌鈣蛋白水準高於正常值上限(ULN)。
  173. 如請求項172之方法，其中對於cTnT，ULN為約0.014 ng/mL。
  174. 如請求項172之方法，其中對於cTnI，ULN為約47 pg/mL。
  175. 如請求項169之方法，其中E/e'大於10。
  176. 如請求項169之方法，其中E/e'為平均E/e'。
  177. 如請求項169之方法，其中E/e'大於13。
  178. 如請求項169之方法，其中BNP大於35 pg/mL。
  179. 如請求項169之方法，其中NT-proBNP大於125 pg/mL。
  180. 如請求項169之方法，其中NT-proBNP大於250 pg/mL。
  181. 如請求項169之方法，其中NT-proBNP大於300 pg/mL。
  182. 如請求項169之方法，其中NT-proBNP大於450 pg/mL。
  183. 如請求項179之方法，其中該受試者為74歲或年紀更小。
  184. 如請求項182之方法，其中該受試者為75歲或年紀更大。
  185. 如請求項169至184中任一項之方法，其中該受試者罹患心血管疾病之症狀。
  186. 如請求項185之方法，其中該症狀選自由以下組成之群：呼吸急促、暈眩、胸痛、暈厥或日常生活活動之限制。
  187. 如請求項185之方法，其中該日常生活活動之限制選自由以下組成之群：個人護理、運動能力或進食之限制。
  188. 如請求項169至187中任一項之方法，其中該受試者罹患舒張期功能障礙、升高之填充壓力、升高之左心室填充壓力、左心房腫大、正常的收縮期功能或過度的收縮期收縮力。
  189. 如請求項169至187中任一項之方法，其中該受試者罹患肥厚性心肌症(HCM)。
  190. 如請求項169至187中任一項之方法，其中該受試者罹患左心室肥大(LVH)、惡性LVH、心絞痛、局部缺血、肥厚性心肌症(HCM)或限制性心肌症(RCM)。
  191. 如請求項169至187中任一項之方法，其中該受試者罹患射出分率正常的心臟衰竭(HFpEF)。
  192. 如請求項191之方法，其中該受試者罹患呼吸急促、疲勞、心悸(心房震顫)、胸部不適或水腫。
  193. 如請求項191之方法，其中該受試者罹患心肌舒張期功能障礙、升高之LV填充壓力、左心室壁肥大、左心房腫大、正常或過度的收縮力、心肌損傷及纖維化或異常的心肌能量。
  194. 如請求項191之方法，其中該受試者罹患減少之運動耐力、疲勞、疲乏、增加之運動後恢復時間、或踝部腫脹。
  195. 如請求項169至187中任一項之方法，其中該受試者具有正常或過度收縮性左心室射出分率(LVEF)。
  196. 如請求項195之方法，其中該正常LVEF在52-74%之間。
  197. 如請求項169至187中任一項之方法，其中該受試者經診斷有HCM。
  198. 如請求項197之方法，其中該HCM為阻塞性HCM。
  199. 如請求項197之方法，其中該HCM為非阻塞性HCM。
  200. 如請求項169至199中任一項之方法，其中該肌凝蛋白抑制劑為瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。
  201. 如請求項169至197中任一項之方法，其中該受試者經歷主要心血管事件之風險降低，例如，其中該主要心血管事件選自由以下組成之群：死亡、因疾病惡化之住院及心肌梗塞。
  202. 如請求項169至201中任一項之方法，其中該受試者經歷其(a)心臟肌鈣蛋白、及/或(b) NT-proBNP或BNP、及/或(c) E/e'水準之統計學顯著的降低。
  203. 一種用於治療受試者之疾病之方法，其包含向有需要之該受試者投與治療有效量肌凝蛋白抑制劑，其中該受試者具有大於52%之LVEF以及(a)升高之心臟肌鈣蛋白水準、(b)升高之NT-proBNP或BNP及(c)升高之E/e'中之一或多者。
  204. 如請求項203之方法，其中該受試者具有正常的收縮期功能或正常或過度的收縮期收縮力。
  205. 如請求項203之方法，其中用該肌凝蛋白抑制劑治療該疾病導致該受試者經歷整體縱向應變之減小。
  206. 如請求項203之方法，其中該受試者患有舒張期功能障礙。
  207. 如請求項203之方法，其中用該肌凝蛋白抑制劑治療該疾病導致該受試者經歷左心室填充壓力之減小。
  208. 如請求項207之方法，其中該減小之特徵在於平均E/e'之改良。
  209. 如請求項203之方法，其中該受試者患有左心室肥大或左心房大小腫大。
  210. 如請求項209之方法，其中該受試者患有輕度左心室肥大。
  211. 如請求項209或210之方法，其中用該肌凝蛋白抑制劑治療該疾病導致該受試者經歷左心室質量、左心室壁厚度、心室間中隔厚度或左心室中隔厚度減少。
  212. 如請求項203至211中任一項之方法，其中該肌凝蛋白抑制劑為瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。
  213. 如請求項212之方法，其中該治療有效量為約2.5 mg至約15 mg。
  214. 如請求項213之方法，其中該治療有效量為每天約2.5 mg至約5 mg。
  215. 如請求項213之方法，其中該治療有效量為每天約5 mg至約7.5 mg。
  216. 如請求項213之方法，其中該治療有效量為每天約7.5 mg至約15 mg。
  217. 如請求項203至216中任一項之方法，其中該心臟肌鈣蛋白為心臟肌鈣蛋白T (cTnT)。
  218. 如請求項217之方法，其中該心臟肌鈣蛋白為心臟cTnI或高敏感性cTnI (hs-cTnI)。
  219. 如請求項203至216中任一項之方法，其中升高之E/e'大於10或13。
  220. 如請求項203至216中任一項之方法，其中E/e'為平均E/e'。
  221. 如請求項203至216中任一項之方法，其中BNP大於35 pg/mL。
  222. 如請求項203至216中任一項之方法，其中NT-proBNP大於125 pg/mL。
  223. 如請求項222之方法，其中NT-proBNP大於300 pg/mL。
  224. 如請求項203至223中任一項之方法，其中該受試者罹患心血管疾病之症狀。
  225. 如請求項224之方法，其中該症狀包含呼吸急促、暈眩、胸痛、暈厥或日常生活活動之限制。
  226. 如請求項225之方法，其中該日常生活活動之限制選自由以下組成之群：個人護理、運動能力或進食之限制。
  227. 如請求項203至226中任一項之方法，其中該受試者經歷選自由以下組成之群的主要心血管事件之風險降低：死亡、因疾病惡化之住院及心肌梗塞。
  228. 如請求項203至224中任一項之方法，其中該治療進一步包含量測該受試者之(a)心臟肌鈣蛋白、及/或(b) NT-proBNP或BNP、及/或(c) E/e'水準。
  229. 如請求項228之方法，其中該心臟肌鈣蛋白為心臟肌鈣蛋白T (cTnT)、高敏感性cTnT (hs-cTnT)、心臟肌鈣蛋白I (cTnI)或高敏感性cTnI (hs-cTnI)。
  230. 如前述請求項中任一項之方法，其中該等量測係藉由以下進行：心臟超音波檢查(ECHO)、磁共振造影(MRI)、電腦斷層造影(CT)掃描或心臟導管。
  231. 如請求項203至230中任一項之方法，其中該治療進一步包含在投與該治療有效量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽之前及之後評定該受試者之NYHA分類分數，其中在投與瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽之後NYHA分數降低指示該受試者之疾病之程度減小。
  232. 如請求項231之方法，其進一步包含以下步驟：投與該治療有效量瑪伐凱泰或醫藥學上可接受之鹽，直至該受試者之NYHA分類自III類變成II類或自II類變成I類。
  233. 如請求項203至232中任一項之方法，其中該治療進一步包含在投與該治療有效量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽之前及之後確定該受試者之KCCQ分數，其中在投與該肌凝蛋白抑制劑之後KCCQ分數增加指示該受試者之疾病之程度減小。
  234. 如請求項203至233中任一項之方法，其中該治療進一步包含在投與該治療有效量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽之前及之後評定該受試者在運動期間的峰值耗氧量(VO2 )及/或VE/VCO2 斜率，其中該受試者之峰值耗氧量(VO2 )增加。
  235. 如請求項203至234中任一項之方法，其中該受試者經歷主要心血管事件之風險降低，其中該主要心血管事件選自由以下組成之群：死亡、因疾病惡化之住院及心肌梗塞。
  236. 如請求項235之方法，其中該受試者經歷其(a)心臟肌鈣蛋白及/或(b) NT-proBNP或BNP水準之統計學顯著的降低。
  237. 一種用於治療受試者之疾病之方法，其包含向有需要之該受試者投與治療有效量肌凝蛋白抑制劑，其中該受試者具有大於50%之LVEF以及以下中之一或多者：(a)升高之心臟肌鈣蛋白水準或(b)升高之NT-proBNP或BNP水準。
  238. 如請求項237之方法，其中該受試者具有正常的收縮期功能或正常或過度的收縮期收縮力。
  239. 如請求項238之方法，其中該受試者具有大於或等於55%之LVEF。
  240. 如請求項238之方法，其中該受試者具有小於或等於-15之整體縱向應變(GLS)。
  241. 如請求項238之方法，其中該受試者具有約8.1至約9.5之s'。
  242. 如請求項238之方法，其中該受試者具有大於或等於25之左心室縮短分率(LVFS)。
  243. 如請求項237之方法，其中該受試者具有大於40 mmHg之LVOT。
  244. 如請求項237之方法，其中該受試者患有舒張期功能障礙。
  245. 如請求項244之方法，其中該受試者具有低於正常值下限之E/A及/或低於正常值下限之中隔e'、側向e'或平均e'。
  246. 如請求項237之方法，其中該受試者具有升高之LV填充壓力。
  247. 如請求項246之方法，其中該受試者具有大於125 pg/ml之NT-proBNP或大於100 pg/ml之BNP。
  248. 如請求項246之方法，其中該受試者具有大於10之E/e'。
  249. 如請求項246之方法，其中用該肌凝蛋白抑制劑治療該疾病導致該受試者經歷左心室填充壓力之減小。
  250. 如請求項249之方法，其中該減小之特徵在於平均E/e'之改良。
  251. 如請求項237之方法，其中該受試者患有左心室肥大。
  252. 如請求項251之方法，其中該受試者具有左心室壁肥大。
  253. 如請求項251或252之方法，其中該受試者具有低於正常值下限或低於約40-45之左心室舒張末期體積(LVEDV)。
  254. 如請求項251或252之方法，其中該受試者具有大於10 mm之IVS及/或LV後WT、大於1.2 mm之最大壁厚度或者在正常範圍之外的LVMI、LVM或中隔厚度。
  255. 如請求項251至254中任一項之方法，其中用該肌凝蛋白抑制劑治療該疾病導致該受試者經歷左心室質量、左心室壁厚度、心室間中隔厚度或左心室中隔厚度減少。
  256. 如請求項237之方法，其中該受試者患有左心房腫大。
  257. 如請求項256之方法，其中該受試者具有大於正常值上限的左心房體積。
  258. 如請求項237之方法，其中該受試者患有心肌損傷及/或纖維化。
  259. 如請求項258之方法，其中該受試者具有升高之心臟肌鈣蛋白水準。
  260. 如請求項258之方法，其中該受試者具有與心肌損傷及/或纖維化一致的釓延遲增強。
  261. 如請求項258之方法，其中該受試者具有與心肌損傷及/或纖維化一致的T1作圖。
  262. 如請求項237至261中任一項之方法，其中該肌凝蛋白抑制劑為瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。
  263. 如請求項262之方法，其中該治療有效量為約2.5 mg至約15 mg。
  264. 如請求項262之方法，其中該治療有效量為每天約2.5 mg至約5 mg。
  265. 如請求項262之方法，其中該治療有效量為每天約5 mg至約7.5 mg。
  266. 如請求項262之方法，其中該治療有效量為每天約7.5 mg至約15 mg。
  267. 如請求項237至266中任一項之方法，其中該心臟肌鈣蛋白為心臟肌鈣蛋白T (cTnT)或高敏感性cTnT (hs-cTnT)。
  268. 如請求項267之方法，其中該心臟肌鈣蛋白為心臟肌鈣蛋白I (cTnI)或高敏感性cTnI (hs-cTnI)。
  269. 如請求項237至268中任一項之方法，其中BNP大於100 pg/mL。
  270. 如請求項237至268中任一項之方法，其中NT-proBNP大於125 pg/mL。
  271. 如請求項270之方法，其中NT-proBNP大於300 pg/mL。
  272. 如請求項237至271中任一項之方法，其中該受試者罹患心血管疾病之症狀。
  273. 如請求項272之方法，其中該症狀包含呼吸急促、暈眩、胸痛、暈厥或日常生活活動之限制。
  274. 如請求項273之方法，其中該日常生活活動之限制選自由以下組成之群：個人護理、運動能力或進食之限制。
  275. 如請求項237至274中任一項之方法，其中該受試者經歷選自由以下組成之群的主要心血管事件之風險降低：死亡、因疾病惡化之住院及心肌梗塞。
  276. 如請求項237至275中任一項之方法，其中該治療進一步包含量測(a)心臟肌鈣蛋白及/或(b) NT-proBNP或BNP水準。
  277. 如請求項237至276中任一項之方法，其中該治療進一步包含在投與該治療有效量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽之前及之後評定該受試者之NYHA分類分數，其中在投與瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽之後NYHA分數降低指示該受試者之疾病之程度減小。
  278. 如請求項277之方法，其進一步包含以下步驟：投與該治療有效量瑪伐凱泰或醫藥學上可接受之鹽，直至該受試者之NYHA分類自III類變成II類或自II類變成I類。
  279. 如請求項237至278中任一項之方法，其中該治療進一步包含在投與該治療有效量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽之前及之後確定該受試者之KCCQ分數，其中在投與該肌凝蛋白抑制劑之後KCCQ分數增加指示該受試者之疾病之程度減小。
  280. 如請求項237至279中任一項之方法，其中該治療進一步包含在投與該治療有效量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽之前及之後評定該受試者在運動期間的峰值耗氧量(VO2 )及/或VE/VCO2 斜率，視情況其中該受試者之峰值耗氧量(VO2 )增加。
  281. 如請求項237至280中任一項之方法，其中該受試者經歷主要心血管事件之風險降低，其中該主要心血管事件選自由以下組成之群：死亡、因疾病惡化之住院及心肌梗塞。
  282. 如請求項237至281中任一項之方法，其中該受試者經歷其(a)心臟肌鈣蛋白及/或(b) NT-proBNP或BNP水準之統計學顯著的降低。
  283. 一種向罹患HFpEF之受試者投與瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽之方法，其包含： 在第一治療期期間向具有(1)升高之NT-proBNP水準、升高之cTnT或升高之cTnI及(2)大於或等於50之LVEF之該受試者投與第一劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽； 藉由在該第一治療期結束時觀察該受試者之血液樣品中生物標記物之變化及該LVEF之變化之水準，確定該受試者是否對瑪伐凱泰有反應；以及 若該血液樣品中該生物標記物之濃度水準降低且該LVEF未降低至低於50，則在第二治療期內投與第二劑量瑪伐凱泰。
  284. 如請求項283之方法，其中該第一劑量為每天2 mg、2.5 mg或5 mg。
  285. 如請求項283之方法，其中該第二劑量之每天的量高於該第一劑量，且其中該第二治療期長於該第一治療期。
  286. 如請求項283之方法，其中該生物標記物選自由以下組成之群：cTnT、cTnI、NT-proBNP及BNP。
  287. 如前述請求項中任一項之方法，其中該肌凝蛋白調節劑或肌凝蛋白抑制劑呈單一療法投與。
  288. 如請求項1至287或291至398中任一項之方法，其中該肌凝蛋白調節劑或肌凝蛋白抑制劑呈組合療法之一部分投與。
  289. 如請求項288之方法，其中該組合療法包含以下中之一或多者： 該受試者之心臟疾患之標準照護(SOC)療法或可用於治療相關疾病或病症之其他療法； 另一治療劑，諸如β阻斷劑、血管張力素轉化酶(ACE)抑制劑、血管張力素受體拮抗劑(例如，血管張力素II受體阻斷劑)、血管張力素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)(例如，沙庫比曲(sacubitril)/纈沙坦(valsartan))、礦物皮質素受體拮抗劑(例如，醛固酮抑制劑諸如保鉀利尿劑諸如依普利酮(eplerenone)、螺內酯(spironolactone)或坎利酮(canrenone))、膽固醇降低藥物(例如，司他汀(statin))、中性肽鏈內切酶抑制劑(NEPi)、正性肌力藥(positive inotropic agent)(例如，地高辛、匹莫苯(pimobendane)、β腎上腺素受體促效劑諸如多保他命、磷酸二酯酶(PDE)-3抑制劑諸如米力農(milrinone)或鈣增敏劑諸如左西孟旦)、鉀或鎂、前蛋白轉化酶枯草溶菌素9 (proprotein convertase subtilisin kexin-type 9；PCSK9)抑制劑、血管舒張劑(例如，鈣離子通道阻斷劑、磷酸二酯酶抑制劑、內皮素受體拮抗劑、腎素抑制劑或平滑肌肌凝蛋白調節劑)、利尿劑(例如，呋塞米)、華法林、RAAS抑制劑、心律不整藥物、抗凝血劑、抗血栓劑、抗血小板劑或其任何組合； ARB，其選自A-81988、A-81282、BIBR-363、BIBS39、BIBS-222、BMS-180560、BMS-184698、坎地沙坦(candesartan)、坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)、CGP-38560A、CGP-48369、CGP-49870、CGP-63170、CI-996、CV-11194、DA-2079、DE-3489、DMP-811、DuP-167、DuP-532、E-4177、依利沙坦(elisartan)、EMD-66397、EMD-73495、依普羅沙坦(eprosartan)、EXP-063、EXP-929、EXP-3174、EXP-6155、EXP-6803、EXP-7711、EXP-9270、FK-739、GA-0056、HN-65021、HR-720、ICI-D6888、ICI-D7155、ICI-D8731、厄貝沙坦(irbesartan)、伊索特林(isoteoline)、KRI-1177、KT3-671、KW-3433、氯沙坦(losartan)、LR-B/057、L-158809、L-158978、L-159282、L-159874、L-161177、L-162154、L-163017、L-159689、L-162234、L-162441、L-163007、LR-B/081、LR B087、LY-285434、LY-302289、LY-315995、LY-235656、LY-301875、ME-3221、奧美沙坦(olmesartan)、PD-150304、PD-123177、PD-123319、RG-13647、RWJ-38970、RWJ-46458、乙酸沙拉辛(saralasin acetate)、S-8307、S-8308、SC-52458、沙普立沙坦(saprisartan)、沙拉辛、薩美辛(sarmesin)、SL-91.0102、他索莎坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisartan)、UP-269-6、U-96849、U-97018、UP-275-22、WAY-126227、WK-1492.2K、YM-31472,WK-1360、X-6803、纈沙坦、XH-148、XR-510、YM-358、ZD-6888、ZD-7155、ZD-8731或佐拉沙坦(zolasartan)；以及 ARNI，其選自沙庫比曲/纈沙坦(Entresto®)或鈉-葡萄糖共同轉運蛋白2抑制劑(SGLT2i)諸如恩格列淨(例如，Jardiance®)、達格列淨(例如，Farxiga®)或索格列淨(sotagliflozin)。
  290. 如請求項288之方法，其中該組合療法包含用以下中之一或多者之治療：ARNI (例如，Entresto®)、β阻斷劑、MRA及待索匹拉邁。
  291. 一種治療罹患oHCM之受試者之方法，其包含向該受試者投與肌凝蛋白調節劑，其中該受試者符合SRT的條件。
  292. 如請求項291之方法，其中該治療包含向該受試者投與治療有效量該肌凝蛋白調節劑。
  293. 如請求項292之方法，其中該治療減小該受試者將經歷SRT的可能性。
  294. 如請求項292之方法，其中該治療減小該受試者將經歷SRT的短期可能性。
  295. 如請求項292之方法，其中該治療消除該受試者經歷SRT的需要。
  296. 如請求項291或292之方法，其中該治療導致心室間中隔(IVS)壁厚度之減小。
  297. 如請求項296之方法，其中相對於接受該治療之前的心室間中隔(IVS)厚度，該治療使IVS壁厚度減小。
  298. 如請求項291至297中任一項之方法，其中在投與該肌凝蛋白調節劑之前，該受試者之心室間中隔(IVS)壁厚度≥ 13 mm且具有HCM家族病史。
  299. 如請求項291至297中任一項之方法，其中在投與該肌凝蛋白調節劑之前，該受試者之心室間中隔(IVS)壁厚度≥ 15 mm。
  300. 如請求項291至299中任一項之方法，其中在該治療之前，該受試者具有重度呼吸困難或胸痛。
  301. 如請求項291至299中任一項之方法，其中在該治療之前，該受試者經診斷有NYHA III或IV類、或NYHA II類，伴有或不伴有運動性症狀。
  302. 如請求項291至299中任一項之方法，其中該運動性症狀為運動誘導之暈厥或先兆暈厥。
  303. 如請求項291至299中任一項之方法，其中在該治療之前，該受試者具有與中隔肥大有關的≥ 50 mmHg之靜態或激發時動態LVOT梯度。
  304. 如請求項303之方法，其中在Valsalva操作或運動期間確定激發。
  305. 如請求項291至299中任一項之方法，其中在該治療之前，該受試者之LVEF ≥ 60%。
  306. 如請求項291至305中任一項之方法，其中該治療導致該NYHA分類之改良。
  307. 如請求項291至305中任一項之方法，其中該治療導致該KCCQ之改良。
  308. 如請求項291至307中任一項之方法，其中該肌凝蛋白調節劑為肌凝蛋白抑制劑。
  309. 如請求項308之方法，其中該肌凝蛋白抑制劑為瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽。
  310. 如請求項309之方法，其中瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽之該治療有效量為約2.5 mg至約15 mg。
  311. 如請求項309之方法，其中該治療有效量為每天約5 mg至約7.5 mg或每天約7.5 mg至約15 mg。
  312. 如請求項309之方法，其中初始劑量為每天5 mg，達劑量調整之前至少四週。
  313. 如請求項309至312中任一項之方法，其中投與該治療有效量每天一次達16週或更長時間。
  314. 如請求項309至312中任一項之方法，其中投與該治療有效量每天一次達32週或更長時間。
  315. 如請求項309至312中任一項之方法，其中投與該治療有效量每天一次達96週或更長時間。
  316. 如請求項309之方法，其中瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽之該治療有效量為每天5 mg，達16週或更長時間。
  317. 如請求項316之方法，其中視情況在第4週、第8週、第12週或第16週對該受試者進行評估以實現劑量調整。
  318. 如請求項309之方法，其中瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽之該治療有效量為每天5 mg，達32週或更長時間。
  319. 如請求項318之方法，其中視情況在第4週、第8週、第12週或第16週、第20週、第24週、第28週或第32週對該受試者進行評估以實現劑量調整。
  320. 如請求項309之方法，其中瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽之該治療有效量為每天5 mg，達96週或更長時間。
  321. 如請求項318之方法，其中視情況在第4週、第8週、第12週或第16週、第20週、第24週、第28週或第32週、第44週、第56週、第68週、第80週、第92週、第104週、第116週或第128週對該受試者進行評估以實現劑量調整。
  322. 如請求項317、319或321中任一項之方法，其中各劑量調整包含將該劑量減少至每天2.5 mg或1 mg。
  323. 如請求項317、319或321中任一項之方法，其中各劑量調整包含將該劑量增加至每天7.5 mg或15 mg。
  324. 如請求項317、319或321至323中任一項之方法，其中該劑量調整之評估包含評定以下任一或多者：生命徵象、體重、NYHA功能分類、不良事件、合併用藥、體格檢查、KCCQ、靜態Valsalva、經胸心臟超音波、經胸心臟超音波檢查、運動後、加速計、霍特監測器應用、單12導程ECG、PK樣品、血液化學及凝固、心臟生物標記物或探索性生物標記物。
  325. 如請求項324之方法，其中該評估包含評定一或多種心臟生物標記物。
  326. 如請求項325之方法，其中該一或多種心臟生物標記物包含NT-proBNP或BNP。
  327. 如請求項325之方法，其中該一或多種心臟生物標記物包含心臟肌鈣蛋白。
  328. 如請求項327之方法，其中該心臟肌鈣蛋白為心臟肌鈣蛋白I (cTnI)或高敏感性cTnI (hs-cTnI)。
  329. 如請求項327之方法，其中該心臟肌鈣蛋白為心臟肌鈣蛋白T (cTnT)或高敏感性cTnT (hs-cTnT)。
  330. 如請求項324之方法，其中該生命徵象包含體溫、心率(HR)、呼吸速率或血壓。
  331. 如請求項324之方法，其中該評估包含分析該受試者之LVOT梯度、左心室射出分率(LVEF)、左心室(LV)填充壓力或左心房大小。
  332. 如請求項324之方法，其中該評估包含評定用瑪伐凱泰治療之受試者與用安慰劑治療之受試者相比自基線至第16週的變化。
  333. 如請求項324之方法，其中該評估包含評定用瑪伐凱泰治療之受試者之自基線至第16週的變化與自基線至第32週的變化之比較。
  334. 如請求項324之方法，其中該評估包含評定用瑪伐凱泰治療之受試者與第1週至第16週用安慰劑治療然後第17週至第32週用瑪伐凱泰治療之受試者相比自基線至第32週的變化。
  335. 如請求項331至334中任一項之方法，其中該評估為評定該受試者之NYHA功能分類、KCCQ-23分數、NT-proBNP或BNP水準、心臟肌鈣蛋白cTnI或cTnT或LVOT梯度之變化。
  336. 如請求項335之方法，其中該評估為評定NT-proBNP。
  337. 如請求項335之方法，其中該心臟肌鈣蛋白為心臟肌鈣蛋白I (cTnI)或高敏感性cTnI (hs-cTnI)。
  338. 如請求項335之方法，其中該心臟肌鈣蛋白為心臟肌鈣蛋白T (cTnT)或高敏感性cTnT (hs-cTnT)。
  339. 如前述請求項中任一項之方法，其中在第16週、第32週、第80週及/或第128週重新評估該受試者之SRT資格。
  340. 如請求項324至339中任一項之方法，其中該評估顯示如請求項291至323中任一項之方法減少該受試者對SRT之需要。
  341. 如請求項324至339中任一項之方法，其中該評估顯示如請求項291至323中任一項之方法消除該受試者對SRT之需要。
  342. 如前述請求項中任一項之方法，其中該受試者符合SRT的條件，與ACC/AHA 2011及/或ESC2014指導一致。
  343. 如前述請求項中任一項之方法，其中該受試者之特徵在於(a)-(c)中之一或多者： (a) NYHA III或IV類或II類，伴有或不伴有運動性症狀； (b) 與中隔肥大有關的≥ 50 mmHg之靜態或激發(亦即，Valsalva或運動)時動態LVOT梯度；以及 (c) 在個別操作者之判斷中，針對的前中隔厚度足以安全且有效地進行該手術。
  344. 如請求項343之方法，其中該受試者之特徵在於(a)-(c)中之二或更多者。
  345. 如請求項343之方法，其中該受試者之特徵在於(a)-(c)中之所有三者。
  346. 如前述請求項中任一項之方法，其中該受試者具有升高之肌鈣蛋白水準及/或升高之NT-proBNP或BNP水準。
  347. 如請求項346之方法，其中該受試者之E/e'＞14。
  348. 如請求項291至347中任一項之方法，其中該受試者對於oHCM之標準照護治療為頑固性的。
  349. 如請求項291至347中任一項之方法，其中該受試者對於用β阻斷劑、鈣離子通道阻斷劑、待索匹拉邁或其任何組合治療oHCM為頑固性的。
  350. 如請求項291至349中任一項之方法，其中，在用肌凝蛋白抑制劑、瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽治療之前，該受試者達到其用標準照護oHCM療法之最大耐受醫學治療並保持症狀性NYHA III或IV類以及大於或等於50 mmHg之LVOT梯度。
  351. 如請求項291至349中任一項之方法，其中，在用肌凝蛋白抑制劑或瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽治療之前，該受試者達到其用β阻斷劑、鈣離子通道阻斷劑及/或待索匹拉邁之最大耐受醫學治療並保持症狀性NYHA III或IV類以及大於或等於50 mmHg之LVOT梯度。
  352. 如請求項291至351中任一項之方法，其中該受試者在用該肌凝蛋白抑制劑或瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽治療之時程期間接受包含oHCM之標準照護治療之輔助療法。
  353. 如請求項291至351中任一項之方法，其中該受試者在用該肌凝蛋白抑制劑或瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽治療之時程期間接受包含β阻斷劑、鈣離子通道阻斷劑、待索匹拉邁或其任何組合之輔助療法。
  354. 如請求項291至353中任一項之方法，其中該受試者經分類為NYHA IV類。
  355. 如請求項291至354中任一項之方法，其中該oHCM為症狀性oHCM。
  356. 如請求項324之方法，其中該評估包含分析LVOT梯度及/或LVEF。
  357. 如請求項356之方法，其包含若該受試者之LVOT梯度大於30 mmHg且該受試者之LVEF大於或等於50%，則增加瑪伐凱泰之劑量。
  358. 如請求項291至357中任一項之方法，其中待治療之患者滿足實例6之納入標準及排除標準。
  359. 如請求項293之方法，其中降低受試者經歷SRT之可能性包含：(1)患者進行SRT之期望減小；及/或(2)所得SRT指導資格之變化，以使得該患者不再符合接受SRT的條件。
  360. 如請求項293、294或359中任一項之方法，其中該可能性之變化係基於基線時可能性之評定與第16週及/或第32週時可能性之評定之比較，且其中受試者經歷SRT之可能性之自基線之降低直至第16週達成且在第32週仍維持。
  361. 如前述請求項中任一項之方法，其中該肌凝蛋白調節劑或肌凝蛋白抑制劑為瑪伐凱泰，且瑪伐凱泰呈瑪伐凱泰之結晶形式A。
  362. 一種治療或減輕經診斷有症狀性阻塞性HCM之患者之呼吸急促之方法，該方法包含向該患者投與治療有效量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽每天一次，達多於二十一週。
  363. 如請求項362之方法，其中藉由患者報告問卷量測呼吸急促。
  364. 如請求項363之方法，其中該問卷包含二或更多個關於該患者之呼吸急促症狀之問題。
  365. 如請求項364之方法，其中該問卷為HCMSQ-SoB。
  366. 如請求項362至365中任一項之方法，其中該治療有效量為每天約2.5 mg至約15 mg。
  367. 如請求項362至366中任一項之方法，其中投與瑪伐凱泰至少三十週。
  368. 如請求項362至367中任一項之方法，其中該患者之LVEF ＞ 50%。
  369. 如請求項362至368中任一項之方法，其中該治療有效量導致該患者之谷瑪伐凱泰血漿濃度為約350至約700 ng/mL。
  370. 如請求項362至369中任一項之方法，其中該治療有效量導致該患者之運動後LVOT梯度小於約50 mmHg或小於約30 mmHg。
  371. 一種增加經診斷有症狀性阻塞性HCM之患者之生活品質之方法，該方法包含向該患者投與治療有效量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽達至少三十週，其中藉由相對於用瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽治療之前的該患者之KCCQ分數之至少六個點之改良來量測該患者之生活品質之改良。
  372. 如請求項371之方法，其中該KCCQ分數係基於使用KCCQ-CSS、KCCQ-OSS或KCCQ-TSS中任一者或全部。
  373. 如請求項371或372之方法，其中另外藉由呼吸急促之改良來量測生活品質之改良。
  374. 如請求項373之方法，其中藉由包含二或更多個問題的問卷來確定呼吸急促之改良。
  375. 如請求項373之方法，其中藉由HCMSQ-SoB分數來確定呼吸急促之改良。
  376. 如請求項371之方法，其中該患者達成KCCQ分數之六個點之改良。
  377. 如請求項371至376中任一項之方法，其中該治療有效量為每天約2.5 mg至約15 mg。
  378. 如請求項371至377中任一項之方法，其中該患者之LVEF ＞ 50%。
  379. 如請求項371至378中任一項之方法，其中該治療有效量導致該患者之谷瑪伐凱泰血漿濃度為約350至約700 ng/mL。
  380. 如請求項371至379中任一項之方法，其中該治療有效量導致該患者之運動後LVOT梯度小於約30 mmHg或小於約50 mmHg。
  381. 一種治療有需要之患者之症狀性阻塞性HCM之方法，其包含： 向該患者投與起始劑量為每天約2.5至約5 mg的瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽；以及 將該起始劑量調定至每天約2.5至約15 mg之第二劑量； 其中該患者達成以下中之一或多者： 峰值耗氧量(pVO2)之至少1.5 mL/kg/min之改良及NYHA功能分類之一或多個類別之降低； pVO2之3.0 mL/kg/min或更多之改良且NYHA功能類別未惡化； 運動後LVOT峰值LVOT梯度之改良； NYHA功能類別之至少1類改良； pVO2之改良； KCCQ分數之改良； HCMSQ分數之改良； 運動後LVOT峰值LVOT梯度＜ 50 mmHg； 運動後LVOT峰值LVOT梯度＜ 30 mmHg； NT-proBNP水準之改良；以及 hs-cTnI水準之改良。
  382. 如請求項381之方法，其中該患者達成以下中之一或多者： EuroQol五維5水準問卷分數之改良； 工作效率及活動受損問卷分數之改良； 改變之患者整體印象及嚴重性之患者整體印象分數之改良；以及 每日步數及其他加速計參數之改良。
  383. 如請求項381或382之方法，其包含調定該起始劑量以達成該患者之約350至約700 ng/mL之穀瑪伐凱泰血漿濃度。
  384. 如請求項383之方法，其包含調定該起始劑量以達成該患者之約350至約700 ng/mL之穀瑪伐凱泰血漿濃度以及該患者之小於約30 mmHg之Valsalva LVOT梯度。
  385. 如請求項381至384中任一項之方法，其中該起始劑量為每天2.5或5 mg。
  386. 如請求項381至385中任一項之方法，其中該第二劑量為每天2.5、5、10或15 mg。
  387. 如請求項381至386中任一項之方法，其中每天投與瑪伐凱泰至少約30週。
  388. 如請求項381至387中任一項之方法，其中該待治療之患者具有：(a)分類為NYHA II或NYHA III之oHCM；(b)如在靜態時、Valsalva操作之後或運動後藉由心臟超音波所評定，＞ 50 mmHG之LVOT峰值梯度；以及(c) ＞ 55%之LVEF。
  389. 如請求項381至388中任一項之方法，其中該患者滿足實例7之表7.0中所列出之納入及/或排除標準。
  390. 如請求項381至388中任一項之方法，其中將該起始劑量調定至每天約2.5至約15 mg之第二劑量包含若患者之Valsalva LVOT梯度小於20 mmHg，則將該起始劑量調定至每天2.5 mg之第二劑量。
  391. 一種治療有需要之患者之症狀性阻塞性HCM之方法，其包含： 向該患者投與起始劑量為每天約2.5至約5 mg的瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽； 將該起始劑量調定至每天約2.5至約15 mg之第二劑量以達成該患者之小於約30 mmHg之Valsalva LVOT梯度； 其中該患者達成以下中之一或多者： 峰值耗氧量(pVO2)之至少1.5 mL/kg/min之改良及NYHA功能分類之一或多個類別之降低； pVO2之3.0 mL/kg/min或更多之改良且NYHA功能類別未惡化； 運動後LVOT峰值LVOT梯度之改良； NYHA功能類別之至少1類改良； pVO2之改良； KCCQ分數之改良； HCMSQ分數之改良； 運動後LVOT峰值LVOT梯度＜ 50 mmHg； 運動後LVOT峰值LVOT梯度＜ 30 mmHg； NT-proBNP水準之改良；以及 hs-cTnI水準之改良。
  392. 如請求項391之方法，其中該患者達成以下中之一或多者： EuroQol五維5水準問卷分數之改良； 工作效率及活動受損問卷分數之改良； 改變之患者整體印象及嚴重性之患者整體印象分數之改良；以及 每日步數及其他加速計參數之改良。
  393. 如請求項391或392之方法，其包含調定該起始劑量以達成該患者之小於約30 mmHg之Valsalva LVOT梯度及該患者之約350至約700 ng/mL之穀瑪伐凱泰血漿濃度。
  394. 如請求項391至393中任一項之方法，其中該起始劑量為每天2.5或5 mg。
  395. 如請求項391至394中任一項之方法，其中該第二劑量為每天2.5、5、10或15 mg。
  396. 如請求項391至395中任一項之方法，其中每天投與瑪伐凱泰至少約30週。
  397. 如請求項391至396中任一項之方法，其中該待治療之患者滿足實例7之表7.0中之納入及/或排除標準。
  398. 如前述請求項中任一項之方法，其中瑪伐凱泰為瑪伐凱泰之結晶形式A。
  399. 如請求項391至398中任一項之方法，其中將該起始劑量調定至每天約2.5至約15 mg之第二劑量以達成該患者之Valsalva LVOT梯度小於約30 mmHg包含若該患者之Valsalva LVOT梯度小於20 mmHg，則將該起始劑量調定至每天2.5 mg之第二劑量。
  400. 一種治療有需要之患者之HCM之方法，其包含以下步驟： (a) 向該患者投與治療有效量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽每天一次； (b) 當該患者之射出分率降低至低於臨限射出分率，則暫時中斷投與瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽；以及 (c) 恢復向該患者投與治療有效量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽每天一次。
  401. 如請求項400之方法，其中該臨限射出分率為50%。
  402. 如請求項400或401之方法，其包含(b)當該患者之射出分率降低至低於該臨限射出分率時，暫時中斷投與瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽達約2至約4週之時間段或直到射出分率返回至高於50%。
  403. 如請求項400至402中任一項之方法，其包含(c)恢復向該患者投與治療有效量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽每天一次，達至少約4週。
  404. 如請求項400至403中任一項之方法，其中該治療有效量為每天約2.5 mg至約15 mg。
  405. 如請求項399至403中任一項之方法，其中該治療有效量導致該患者之谷瑪伐凱泰血漿濃度為約350至約700 ng/mL， 及/或 該治療有效量導致該患者之運動後LVOT梯度小於約50 mmHg或小於約30 mmHg。
  406. 如請求項400至405中任一項之方法，其中，在根據步驟(c)之恢復投與之後，該患者達成以下中之一或多者： 峰值耗氧量(pVO2)之至少1.5 mL/kg/min之改良及NYHA功能分類之一或多個類別之降低； pVO2之3.0 mL/kg/min或更多之改良且NYHA功能類別未惡化； 運動後LVOT峰值LVOT梯度之改良； NYHA功能類別之至少1類改良； pVO2之改良； KCCQ分數之改良； HCMSQ分數之改良； 運動後LVOT峰值LVOT梯度＜ 50 mmHg； 運動後LVOT峰值LVOT梯度＜ 30 mmHg； NT-proBNP水準之改良；以及 hs-cTnI水準之改良。 [請求項406] 如請求項405之方法，其中該患者達成以下中之一或多者： EuroQol五維5水準問卷分數之改良； 工作效率及活動受損問卷分數之改良； 改變之患者整體印象及嚴重性之患者整體印象分數之改良；以及 每日步數及其他加速計參數之改良。
  407. 如請求項362至406中任一項之方法，其中該患者達成運動後峰值LVOT梯度之改良及NYHA功能分類之至少1類改良。
  408. 如請求項407之方法，其中該患者達成＜ 50 mmHg之運動後峰值LVOT梯度及NYHA功能分類之至少1類改良。
  409. 如請求項408之方法，其中該患者達成＜ 30 mmHg之運動後峰值LVOT梯度及NYHA功能分類之至少1類改良。
  410. 一種治療作為瑪伐凱泰代謝不良者之受試者之肥厚性心肌症(HCM)之方法，其包含：以每天2.5 mg之量向該受試者投與瑪伐凱泰之起始劑量；以及基於該受試者之藥物動力學量測結果及/或LVOT梯度調定至後續劑量。
  411. 如請求項410之方法，其中該後續劑量係基於該受試者之瑪伐凱泰血漿濃度。
  412. 如請求項410之方法，其中該後續劑量係基於該受試者之體重。
  413. 如請求項410之方法，其中該後續劑量係基於該受試者之瑪伐凱泰血漿濃度及該受試者之體重。
  414. 如請求項410至413中任一項之方法，其中該後續劑量為1 mg。
  415. 如請求項410至413中任一項之方法，其中該後續劑量為約5 mg、10 mg或15 mg。
  416. 如請求項410至415中任一項之方法，其中該瑪伐凱泰代謝不良者具有CYP2C19代謝不良者基因型。
  417. 如請求項416之方法，其中該瑪伐凱泰代謝不良者具有CYP2C19 *2/*2、*2/*3或*3/*3基因型。
  418. 如請求項410至417中任一項之方法，其中該瑪伐凱泰代謝不良者為亞洲後裔。
  419. 如請求項418之方法，其中該瑪伐凱泰代謝不良者為日本後裔。
  420. 如請求項410至419中任一項之方法，其中投與該後續劑量使該受試者之瑪伐凱泰血漿濃度維持在350與700 ng/mL之間。
  421. 如請求項410至419中任一項之方法，其中若投與該起始劑量之後，該受試者之瑪伐凱泰血漿濃度高於700 ng/mL，則該後續劑量為約1 mg。
  422. 如請求項410至419中任一項之方法，其中若投與該起始劑量之後，該受試者之瑪伐凱泰血漿濃度低於350 ng/mL，且投與該起始劑量之後，該受試者之Valsalva梯度大於或等於30 mmHg，則該後續劑量為約5 mg。
  423. 如請求項410至422中任一項之方法，其中該HCM為阻塞性HCM (oHCM)。
  424. 如請求項410至423中任一項之方法，其中該方法降低作為瑪伐凱泰代謝不良者之該受試者之不良事件之風險。
  425. 如請求項410至424中任一項之方法，其中該方法降低作為瑪伐凱泰代謝不良者之該受試者之收縮期功能障礙之風險。
  426. 一種治療作為亞洲後裔的受試者之HCM之方法，其包含： 以每天2.5 mg之量向該受試者投與瑪伐凱泰之起始劑量；以及基於該受試者之藥物動力學量測結果及/或LVOT梯度調定至後續劑量。
  427. 如請求項426之方法，其中該後續劑量係基於該受試者之瑪伐凱泰血漿濃度。
  428. 如請求項426之方法，其中該後續劑量係基於該受試者之體重。
  429. 如請求項426之方法，其中該後續劑量係基於該受試者之瑪伐凱泰血漿濃度及該受試者之體重。
  430. 如請求項426至429中任一項之方法，其中該後續劑量為1 mg。
  431. 如請求項426至429中任一項之方法，其中該後續劑量為5 mg、10 mg或15 mg。
  432. 如請求項426至431中任一項之方法，其中投與該後續劑量使該受試者之瑪伐凱泰血漿濃度維持在350與700 ng/mL之間。
  433. 如請求項426至432中任一項之方法，其中若該受試者體重低於50 kg或低於45 kg，則該後續劑量為約1 mg。
  434. 如請求項426至433中任一項之方法，其中若該受試者體重高於70 kg，則該後續劑量為約5 mg。
  435. 如請求項426至434中任一項之方法，其中該HCM為阻塞性HCM (oHCM)。
  436. 如請求項426至435中任一項之方法，其中該亞洲後裔為日本後裔。
  437. 如請求項426至435中任一項之方法，其中該亞洲後裔為日本後裔、中國後裔、泰國後裔、韓國後裔、菲律賓後裔、印尼後裔或越南後裔。
  438. 一種瑪伐凱泰之純化結晶形式，其表徵為形式A，其實質上不含瑪伐凱泰之其他結晶或非晶形式。
  439. 如請求項438之純化結晶形式，其中瑪伐凱泰具有至少95或至少99%之掌性純度。
  440. 如請求項438之純化結晶形式，其具有包含以下之X射線粉末繞射圖式：在18.8 °2θ ± 0.1° 2θ處之峰及至少四個選自由10.0、11.7、14.6、15.7、16.2、17.5、20.0、22.5、25.7、26.2及29.2 °2θ組成之群且變異數為± 0.1° 2θ的峰。
  441. 如請求項438之純化結晶形式，其具有包含以下之X射線粉末繞射圖式：在18.8 °2θ ± 0.1° 2θ處之峰及至少八個選自由10.0、11.7、14.6、15.7、16.2、17.5、20.0、22.5、25.7、26.2及29.2 °2θ組成之群且變異數為± 0.1° 2θ的峰。
  442. 如請求項438之純化結晶形式，其具有包含以下之X射線粉末繞射圖式：在10.0、11.7、14.6、15.7、16.2、17.5、18.8、20.0、22.5、25.7、26.2及29.2 °2處且變異數為± 0.1° 2θ的峰。
  443. 如請求項438至442中任一項之純化結晶形式，其具有以原始布拉菲晶格且空間群為P21 21 21 之斜方晶系。
  444. 如請求項438至443中任一項之純化結晶形式，其中在約25℃下，該結晶形式具有單位晶胞參數： a = 9.47 Å， b = 12.09 Å， c = 12.70 Å， α = 90.00°， β = 90.00°，以及 γ = 90.00°。
  445. 如請求項438至444中任一項之純化結晶形式，其為按重量計至少99.5%形式A。
  446. 一種製備如請求項438至445中任一項之結晶固體之方法，該方法包含：在乙醇或乙醇/水混合物中再結晶該化合物以形成具有形式A之結晶固體。
  447. 如請求項446之方法，該方法進一步包含：添加具有形式A之晶種。
  448. 如請求項446或447之方法，該方法進一步包含：在約5℃與約10℃之間的內部溫度下攪拌該結晶固體之漿料達約24小時之時間段。
  449. 如請求項446至448中任一項之方法，該方法進一步包含：用甲基第三丁基醚洗滌固體再結晶產物。
  450. 一種醫藥組成物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及如請求項438至445中任一項之具有形式A之結晶固體。
  451. 如請求項450之醫藥組成物，其基本上由如前述請求項中任一項之具有形式A之結晶固體組成。
  452. 如本文任一請求項之方法，其中該肌凝蛋白調節劑、肌凝蛋白抑制劑或瑪伐凱泰為瑪伐凱泰之結晶形式A。
  453. 如請求項452之方法，其中該瑪伐凱泰之結晶形式A為如請求項438至445中任一項之純化結晶形式。
  454. 一種治療有需要之患者之症狀性oHCM之方法，其包含： 向該患者投與每天5 mg之起始劑量瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽達至少4週； 評定該患者之以Valsalva操作之LVOT梯度以確定第一Valsalva梯度； 當該第一Valsalva梯度小於20 mmHg時，將瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽之劑量減少至每天2.5 mg； 繼續投與瑪伐凱泰或其醫藥學上可接受之鹽； 評定該患者之以Valsalva操作之LVOT梯度以確定第二Valsalva梯度；及 當該第二Valsalva梯度大於30 mmHg時，將劑量自每天2.5 mg增加至5 mg或自每天5 mg增加至10 mg。
  455. 如請求項454之方法，其中在投與約4-6週之後量測該第一Valsalva梯度。
  456. 如請求項454或455之方法，其中在投與約12週之後量測該第二Valsalva梯度。
  457. 如請求項454至456中任一項之方法，其進一步包含在投與之前評定該患者之LVEF，其中當LVEF大於或等於55%時，開始投與該起始劑量。
  458. 如請求項454至456中任一項之方法，其進一步包含在投與期間評定該患者之LVEF，且當該患者之LVEF小於50%時，暫時中斷投與。
  459. 如請求項458之方法，其中中斷投與2-4週或直至LVEF返回至大於或等於50%。
  460. 如請求項454至459中任一項之方法，其中當該第二Valsalva梯度大於30 mmHg且該患者具有大於或等於55%之LVEF時，將劑量自每天2.5 mg增加至5 mg或自每天5 mg增加至10 mg。
  461. 如請求項454至459中任一項之方法，其進一步包含評定該患者之以Valsalva操作之LVOT梯度以確定第三Valsalva梯度且當該第三Valsalva梯度大於30 mmHg時，將劑量自每天2.5 mg增加至5 mg、自每天5 mg增加至10 mg或自每天10 mg增加至15 mg。
  462. 如請求項461之方法，其中當該第三Valsalva梯度大於30 mmHg且該患者具有大於或等於55%之LVEF時，將劑量自每天2.5 mg增加至5 mg，自每天5 mg增加至10 mg或自每天10 mg增加至15 mg。
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