CZ300429B6

CZ300429B6 - Lécivo ke zmírnení deprese nebo úzkostných stavu

Info

Publication number: CZ300429B6
Application number: CZ20022137A
Authority: CZ
Inventors: J. Kramer@Stephen; F. Farbe@Louis; H. Ruediger@Edward; P. Yevich@Joseph
Original assignee: Fabre-Kramer Pharmaceuticals, Inc.
Priority date: 1999-12-20
Filing date: 2000-12-18
Publication date: 2009-05-20
Also published as: PL200378B1; PT1242061E; ES2241683T3; JP2004500362A; KR100602976B1; JP4236407B2; NO323304B1; RU2002119400A; DE60019968D1; EP1242061B1; CZ20022137A3; PL364936A1; CN1411375A; CA2395458A1; WO2001045687A2; EP1242061A2; AU2268701A; DE60019968T2; WO2001045687A3; MXPA02006146A

Abstract

Použití biologicky aktivního metabolitu gepironu nebo jeho farmaceuticky prijatelné soli nebo hydrátu, vybraného ze skupiny sestávající se z 3-OH gepironu a 3,5-dihydroxy-gepironu pro výrobu léciva ke zmírnení deprese nebo úzkostných stavu nebo jejich symptomu nebo zlepšení nežádoucího psychologického stavu u savce. Metabolit gepironu je s výhodou 3-OH gepiron, tj. 4,4-dimethyl-3-hydroxy-1-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-2,6-piperidindion nebo jeho farmaceuticky prijatelná sul nebo hydrát. Použití techto sloucenin je výhodnejší než jiné terapeutické azapirony díky jejich lepší biologické dostupnosti, rychlejšímu nástupu úcinku a stabilnejším plazmovým hladinám, pokud jsou tyto slouceniny podávány savci.

Description

(57) Anotace:

Použití biologicky aktivního metabolítugepironu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu, vybraného ze skupiny sestávající se z 3-OH gepironu a 3,5-dihydroxygepi tonu pro výrobu léčiva ke zmírnění deprese nebo úzkostných stavů nebo jejich symptomů nebo zlepšení nežádoucího psychologického stavu u savce. Metabolit gep mnu je s výhodou 3-OH gepiron, tj. 4,4-dimethyl-3hydroxy-]-[4-[4-(2-pyri midiny l)- l-piperazinyl]butyl]-2,6piperidindion nebojeho íarmaceuticky přijatelná sůl nebo hydrát. Použití těchto sloučenin je výhodnější než jíně terapeutické azapirony díky jejich lepší biologické dostupnosti, rychlejšímu nástupu účinku a stabilnějším plazmovým hladinám, pokud jsou tyto sloučeniny podávány savci.

Léčivo ke zmírnění deprese nebo úzkostných stavů

Oblast techniky

Předložený vynález se týká léčiva pro zmírnění deprese, úzkostných stavů a dalších psychologických nebo mentálních poruch aplikací určitých biologicky aktivních metabolitů známého antidepresiva, gepironu. Ve výhodném provedení je sloučeninou 4,4—dimethyl-3-hydroxy-I-[4-[4(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl]-2,6-piperidindion (3-OH gepiron). Překvapivě mají tyto io biologicky aktivní metabolity gepironu zlepšenou biologickou dostupnost a lepší schopnost okamžitého účinku a dlouhodobých režimů ošetření. V porovnání s gepironem a dalšími terapeutickými azapirony. Tudíž předložený vynález umožňuje nová a zlepšená léčiva pro léčení různých psychologických poruch a stavů.

Dosavadní stav techniky

Použití, příprava a charakterizace terapeutických azapironů byly popsány v mnoha publikacích (viz Cadieux, Amer. Family Physician 1996 53: 2 349-2 353; Temple, patent US 4 423 049;

Gawin, patent US 5 185 329; Madding, patent US 5 521 313). Tato skupina sloučenin působí jako parciální agonisté reeeptoru 5-HTi_A.

Klinické studie známých agonistů a parciálních agonistů 5~HT_tA, např. buspiron, ipsapiron a gepiron, ukázaly, že tyto sloučeniny jsou použitelné při ošetření úzkostných poruch, např. gene25 ralizovaná úzkostná porucha (GAD), panická porucha a obsedantně-kompulzivní porucha (Glitz,

D. A., Pohl, R., Drugs 1991,41: 11; Cadieux, Amer. Family Physician 1996 53: 2349-2353). Klinické a preklinické důkazy podporují použití parciálních agonistů 5-HT_lA při ošetření deprese, jakož i impulzivních kontrolních poruch a abusu alkoholu (van Hest, Psychopharm.. 107: 474 (1992); Schipper et al, Human Psychopharm., 6: S53 (1991); Cervo etal, Eur. J. Pharm., 158: 53 (1988); Glitz, D. A., Pohl, R., Drugs, 41: 11 (1991)). Ze studií je patrno, že agonisté a parciální agonisté 5-HT_1A inhibují izolací indukovanou agresi u samců savců, a z toho vyplývá, že mohou být používány košetření agrese (Sanchez etal., Psychopharmacology, 1993, 110:53-59). Další studie ukazují, že receptory 5-HT_]A jsou důležité při serotonergní modulaci haloperidolem indukované katalepsie (Hicks, Life Science 1990, 47:1609), z čehož lze usuzovat, že agonisté 5-HT_]A mohou být používány k ošetření škodlivých vedlejších účinků konvenčních antipsychotik, např. haloperidolu. Publikaci v poslední době ukazují, že to je případ vedlejších účinků jako například tardivních dyskinezí.

Jedním z nejdůležitějších azapironů je gepiron, který má následující vzorec

gepiron

Gepiron byl používán k účinnému ošetření úzkostných poruch a depresí (Casacalenda, Canadian J. of Psychiatry, 43:722-730 (1998)). Nicméně má několik nevýhod z hlediska ideálního terapeutického anxiolytika nebo antidepresiva. Pokud je podáván perorálně, má nízkou biologickou dostupnost pohybující se kolem 14 až 18 %. Navíc poločas gepironu je velmi krátký. V důsledku toho je preferována formulace s prodlouženým uvolňováním gepironu v takové formě, aby prodloužené terapeutické hladiny mohly být dodávány během standardního režimu bez zvyšování hladin dávek. Kromě toho v malém procentu případů byl gepiron spojen s vedlejšími účinky, např. nauzeou a zvracením. Tudíž agonisté 5-HT_]A se zlepšenými vlastnostmi a charakteristikami jsou stále žádány.

-1 CZ 300429 B6

Bylo publikováno několik zlepšených sloučenin odvozených od gepironu (von Malke etal., Psychopharmacology, 140:293-299 (1998)). Nicméně u těchto sloučenin nebyla publikována nebo navržena žádná biologická aktivita. Metabolizmus buspironu, asi nejznámějšího členu skupiny azapironů, byl objasněn Jajooem et al., Xenobiotica, 20:779-786 (1990). V metabolieké kaskádě odvozené od buspironu je jedním ze sedmi metabolitů buspironu (označovaný 6 -OHBu) analog buspironu 3-OH gepiron. Pro tento 6 OH-Bu nebyla publikována žádná významná biologická aktivita.

io Přehled obrázků na výkresech

Obrázek 1 znázorňuje chromatograf biologicky aktivních metabolitů gepironu izolovaných ze vzorku plazmy: velký pík 3-OH gepironu (označený), 5OH gepironu (pík 2) a 5-MeOH gepiron (pík 1).

Obrázek 2 je tabulka ukazující časový průběh plazmových hladin 3-OH gepironu přítomného v plazmě (ng/ml) po podání gepironu lidským subjektům. „Čas (H)“ reprezentuje čas po podání. V záhlaví obrázků 2A až 2F uvedené zkratky označují identifikaci jednotlivých osob. Zkratka B.L.Q. znamená „Beneath Limit of Quantification“, tj, pod hranicí měřitelnosti.

Podstata vynálezu

Vynález řeší použití biologicky aktivního metabolitů gepironu nebo jeho farmaceuticky přijatelné 25 soli nebo hydrátu, pro výrobu léčiva pro podání savci, kde metabolit gepironu je vybrán ze skupiny sestávající se z 3-OH gepironu a 3,5-dihydroxy-gepironu. Léčivo je určeno ke zmírnění nebo zlepšení nežádoucího psychologického stavu u savce.

Bylo zjištěno, že určité biologicky aktivní metabolity gepironu, zejména 4,4-dimethyl-330 hydroxy-l-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-pÍperazinyl]butyl]-2,6-piperídindíon (3-OH gepiron) jsou účinné při ošetření úzkostných stavů, depresí a mnoha psychologickým poruch, 3-OH gepiron má následující vzorec:

Příkladem dalšího biologicky aktivního metabolitů gepironu je uveden níže:

•OH

3,5-dihydroxy gepiron

Biologicky aktivní metabolity gepironu podle předloženého vynálezu zahrnují ty sloučeniny, které jsou uvedeny výše a mohou být používány k ošetření psychologických poruch, nebo které funkčně interagují s receptorem 5-HT_)A. Biologicky aktivní metabolit gepironu zahrnuje jakoukoliv aktivní formu soli, hydrátu, enantiomerní formu nebo směs nebo krystalickou formu slouče40 niny.

Jako zlepšení agonisté 5-HTi_A mohou být biologicky aktivní metabolity gepironu používány při výrobě léčiva pro zmírnění mnoha psychologických poruch. Výhodné použití se týká výroby

-2 CZ 300429 B6 léčiv pro zmírnění těchto nemocí: deprese, úzkostné poruchy, generálizované úzkostné poruchy, panické poruchy, obsedantně-kompulzivní poruchy, zneužití alkoholu, toxikomanii, atypické deprese, infantilní autizmus, závažné depresivní poruchy, deprese s melancholií, předmenstruální syndrom a deficit pozornosti z hyperaktivity nebo symptomy těchto poruch. Účinné množství biologicky aktivního metabolitu gepironu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu se podává savci. Biologicky aktivní metabolit gepironu je vybrán ze skupiny sestávající se z 3-OH gepironu a 3,5-dihydroxy gepironu. Při výrobě léčiva lze použít jakoukoliv z těchto sloučenin. Nicméně kombinace těchto metabolitu nebo kombinace metabolitu s dalšími aktivními nebo inertními komponentami jsou také zamýšleny.

Pro zlepšení deprese, úzkostných poruch nebo psychologických poruch u savců, při potřebě takového ošetření, se podává savci účinné množství nebo dávky biologicky aktivního metabolitu gepironu, např. 3-OH gepironu. Podání biologicky aktivního metabolitu gepironu zde znamená podání jakékoliv aktivní formy soli, hydrátu, enantiomemí formy nebo směsi nebo krystalické is formy sloučeniny. Účinná perorální dávka by se měla obecně pohybovat v rozmezí 0,1 až 2 mg na kg tělesné hmotnosti. Alternativně, účinná dávka nebo systém dodání by měl vést k plazmovým koncentracím v rozmezí 1 až 20 ng/ml, výhodně 1 až 5 ng/ml. Sloučeniny jako 3-OH gepiron mohou být podávány perorálně. sublingváině, hukálně, transderniálně, rektálně nebo transnazálně tak, aby se minimalizoval destruktivní „first-pass“ metabolizmus. Systémová podání 3-OH gepironu mohou být provedena parenterálním způsobem, např. intramuskulámě, intravenózně, subkutánně, atd. Systémová podání mohou být také dosažena perorálním podáním léčiva, prekurzoru nebo derivátu 3-OH gepironu nebo metabolitu gepironu. V tomto případě prekurzor nebo derivát minimalizuje destruktivní metabolizmus 3-OH gepironu nebo fyziologické funkce k jeho uvolnění do savčího systému. Odborná veřejnost zná standardní způsoby dosáhnutí tohoto zámě25 ru. Ve shodě s dobrou klinickou praxí je výhodné podávat 3-OH gepiron nebo jeho prekurzor v koncentracích, které budou vytvářet účinné antidepresivní a/nebo anxiolytické účinky bez škodlivých a nežádoucích vedlejších účinků.

Předložený vynález se také týká přípravků obsahujících 3-OH gepiron nebo 3,5-dihydroxy gepi30 ron nebo jejich kombinaci. Výhodně jsou tyto přípravky připraveny k podání savcům. Podání savci může být jakýmkoliv způsobem (viz např. Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 18^thEdition, Genero et al, eds., Easton: Mack Publishing Co., které popisuje různé techniky dodání léčiva, jenž mohou být používány). Výhodně je způsob dodání léčiva perorální formulace, parenterální formulace nebo transdermální formulace.

Formulace obsahující 3-OH gepiron nebo 3,5-dihydroxy gepiron mohou být podávány v perorálních fonnách dávek nebo parenterálních fonnách obsahujících účinné antidepresivní a/nebo anxiolytické množství 3-OH gepironu, nebo 3,5-dihydroxy gepironu nebo jednu z jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou nebo jejich hydrát ve farmaceuticky přijatelném nosiči. V dosavadním stavu techniky je známo mnoho nosičů. Výhodné jsou farmaceutické přípravky, které poskytují 5 až 50 mg aktivní složky na jednotkovou dávku a jsou konvenčně připraveny jako tablety, kapsle, vodné roztoky a vodné nebo olejovité suspenze. 3-OH gepiron a 3,5-dihydroxy gepiron může být také podáván perorálně, pokudje obsažen ve formě prekurzoru nebo pro léčiva v perorální dávkovači formulaci, např. tablety, pastilky, kapsle, sirupy, léčebné nápoje, vodné roztoky nebo suspenze.

Z metabolických studií prováděných na potkanech bylo navrženo následující schéma.

-3CZ 300429 B6

Schéma 1

Předpokládané metabolické schéma gepironu u potkanů

Z rozsáhlých in vitro studií vazby bylo zjištěno, že 3-OH gepiron je mezi serotonergními podtypy receptorů velmi selektivní pro receptor 5-HT_1A. Zdá se, že 3-OH gepiron má pouze slabou vazebnou afinitu pro dopaminergní a α-adrenergní receptory. Z tohoto pohledu je 3-OH gepiron ještě selektivnější než gepiron.

io Následující diskuze srovnává vazbu 3-OH gepironu, gepironu a dvou dalších srovnávacích agens na receptor. Tyto dva srovnávací agens jsou buspiron a 1-pyrimidinylpiperazin (1-PP), metabolit, jenžje společný pro buspiron i gepiron.

Jak je známo z dosavadního stavu techniky, byly pomocí heterologně exprimovaných klonova15 ných lidských GCPR při vazebných experimentech získány lidské monoaminové GPCR vazebné profily. Obě hodnoty pKi a IC₅₀ (nM koncentrace) byly získány jako průměrné hodnoty z alespoň třech měření, 3-OH gepiron má velkou selektivitu (alespoň 30krát nižší a 1500krát nižší hodnoty IC₅₀) pro receptor 5-HT_)A v porovnání s receptory 5-HT₂, 5-HT₆ a 5-HT₇. Hodnota IC₅₀ pro každý gepiron, 3-OH gepiron a buspiron je nižší než 100 nM pro 5-HT_tA (přibližně 58 nM pro

2o 3-OH gepiron). Nicméně pro každý gepiron a buspiron jsou hodnoty IC₅₀ pro receptor 5-HT₇o mnoho nižší než pro 3-OH gepiron, 3 až 12x nižší, a hodnoty IC₅₀ pro receptor 5-HT_2A jsou také nižší (o 70 % nižší až 3,5krát nižší). To znamená, že gepiron a buspiron interagují s receptory 5-HT₇ a 5-HT_2A mnohem specifičtěji a při nižších koncentracích než 3-OH gepiron. Hodnoty IC₅₀ pro receptor 5-HT₆ byly pro všechny testované sloučeniny vysoké. Souhrnně lze říci, že 325 OH gepiron má selektivnější profil než jiné testované agens, z čehož vyplývá, že 3-OH gepiron má zlepšený profil vedlejších účinků v porovnání s gepironem a buspironem, poněvadž síla interakce s receptory jinými než 5-HT]_A je značně nižší.

Dopaminergní receptory D2A, D2B, D3 a D4 byly také testovány. S výjimkou relativně slabé vazby na D4 (přibližně 1421 nM IC₅₀) vykazoval 3-OH gepiron nevýznamnou dopaminergní vazbu. Podobně 3-OH gepiron a další sloučeniny nevykazovaly významnou afinitu vůči a—adrenergním receptorům s výjimkou slabé vazby na receptor a2C (testované α2Α, a2B a a2C).

-4CZ 300429 B6

Při testech vazby gepironu, 3-OH gepironu a 1-PP na muskarinové receptory nebyla pozorována žádná afinita vůči těmto muskarinovým receptorům (M_b M₂, M₃ nebo M₄) s hodnotami pKi pod 4,34 pro všechny čtyři receptorové podtypy. Ošetření pomocí 3-OH gepironu má pravděpodobně lepší profil vedlejších účinků než buspiron a gepiron.

Stručně řečeno vykazují biologicky aktivní metabolity gepironu exemplifikované 3-OH gepironem selektivní vazebný profil ukazující, že tyto sloučeniny mohou být klinicky používány při ošetření úzkostných poruch, deprese a dalších psychologických poruch.

Navíc data ukazují, že 3-OH gepiron má mnohem rychlejší terapeutický účinek než gepiron a buspiron. Obrázek 2 znázorňuje hladiny plazmy 3-OH gepironu u mnoha lidských subjektů, kterým byla aplikována dávka gepironu, z čehož je evidentní, že 3-OH gepiron je dostupný mnohem lychleji a zůstává v plazmě déle. Na rozdíl od gepironu i buspironu má velmi krátký poločas a nízké profily biologické dostupnosti (asi 1 % pro buspiron a 14 až 18 % pro gepiron). Bez rozsáhlého teoretizování vynálezci předpokládají, že -OH skupina na 3-OH gepironu a další biologicky aktivní metabolity gepironu mají v porovnání s gepironem a buspironem zlepšenou rozpustnost ve vodě. Toto zlepšení snižuje první fázi degradace 3-OH gepironii v játrech (viz také příklad 2 níže).

Tudíž 3-OH gepiron a podobné biologicky aktivní metabolity gepironu, pokud je sloučenina používána ve farmaceutickém přípravku nebo pro ošetření psychologických poruch, mají lepší vlastnosti v porovnání s gepironem a buspironem.

Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou 3-OH gepironu a biologicky aktivní metabolity gepironu jsou také použitelné jako antidepresiva nebo anxiolytika nebo při ošetření psychologických poruch. Podle definice jsou to soli, ve kterých aníon významně nepřispívá k toxicitě nebo farmakologické aktivitě báze 3-OH gepironu nebo biologicky aktivního metabolitu gepironu.

Adiční soli s kyselinou jsou získány standardními způsoby a mohou zahrnovat reakci 3-OH gepironu nebo biologicky aktivního metabolitu gepironu s organickou nebo anorganickou kyselinou, výhodně kontaktem v roztoku. Příklady použitelných organických kyselin zahrnují karboxylové kyseliny, např. maleinová, octová, vinná, propionová, fumarová, isethionová, jantarová, pamoová kyselina, atd. Příklady použitelných anorganických kyselin zahrnují halogenovodíkové kyseliny, např. HCI, HBr, HI; sírovou kyselinu; fosforečnou kyselinu; atd. Preferována je sůl 3-OH gepironu s HCI.

Příklady solí kyselin s biologicky aktivními metabolity gepironu, které nemají nikterak limitovat, mohou také zahrnovat: acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, citrát, kafřát, kafrosulfonát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, methansulfonát, ethansulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát, laktát, maleát, methansulfonát, 2naftalensulfonát, nikotinát, oxalát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenyl-propionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, thiokyanát, tosylát a undekanoát. Bazické soli mohou být také použí45 vány a nelimitující příklady těchto bazických solí zahrnují amonné soli, soli s alkalickými kovy, např. sodné a draselné soli, soli s kovy alkalických zemin, např. vápenaté a hořečnaté soli, soli s organickými bázemi, např. dicyklohexylaminové soli, jV-methyl-D-glukamin, a soli s amino kyselinami, např. arginin, lysin atd. Také mohou být bazické skupiny obsahující dusík kvartemizovány takovými činidly jako např. nižšími alkylhalogenidy, např. methyl, ethyl, propyl, a butyl50 chloridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty, např. dimethyl, diethyl, dibutyl a diamylsulfáty, halogenidy s dlouhým řetězcem, např. decyl, lauryl, myristyl a stearylchloridy, bromidy a jodidy, aralkylhalogenidy, např. benzy 1 a fenethylbromidy a další. Mohou být získány také ve vodě nebo v oleji dispergovatelné produkty.

-5CZ 300429 B6

Výhodné perorální přípravky jsou ve formě tablet nebo kapslí a kromě 3-OH gepironu nebo prekurzorové formy 3-OH gep ironu mohou obsahovat konvenční excipienty, např. pojivá (např. sirup, arabská guma, želatina, sorbitol, traganth nebo polyvinylpyrrolidon), plniva (např. laktóza, cukr, kukuřičný škrob, fosfát vápenatý, sorbitol nebo glycin), lubrikans (např. stearát hořečnatý, talek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý), bobtnadla (např. škrob) a smáčecí prostředky (např. laurylsulfát sodný). Roztoky nebo suspenze 3-OH gepironu s konvenčními farmaceutickými nosiči jsou používány pro parenterální přípravky, např. vodný roztok pro intravenózní injekci nebo olejovitá suspenze pro intramuskulámí injekci. Tyto přípravky mající požadovanou čistotu, stabilitu a adaptabilitu pro parenterální použití jsou získány rozpuštěním 0,1 až 10 hmotn. io % aktivní složky (3-OH gepironu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou nebo hydrátu) ve vodě nebo nosiči sestávajícího se z vícemocného alifatického alkoholu, např. glycerin, propylenglykol a polyethylenglykoly nebo jejich směsi. Polyethylenglykoly se sestávají ze směsi netěkavých, běžně tekutých, polyethylenglykolu, které jsou rozpustné ve vodě i organických tekutinách, a které mají molekulární hmotnosti 200 až 1 500.

3-OH gep iron a biologicky aktivní metabolity gepironu mohou být také připraveny v transdermálním způsobu dodání nebo jiném způsobu dodání s prodlouženým uvolňováním (viz patenty US 5 837 280, US 5 633 009 a US 5 817 331, každý je zde specificky uveden jako odkaz). Odborná veřejnost jistě zná mnohé způsoby navrhování a optimalizace složení a způsobů dodání i 3-OH gepironu a biologicky aktivních metabolitů gepironu účinnými a netoxickými způsoby. Pro tyto účely lze odkázat na Remingtonů Pharmaceuticals Sciences, 18^th Edition (specificky uvedeno jako odkaz), zejména pak část 8, „Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture“.

3-OH gepiron může být syntetizován způsoby dostupnými z literatury a známými odborné veřej25 nosti. Jeden ze způsobů přípravy využívá jako výchozí látku gepiron a tento způsob je uveden ve schématu 2.

Schéma 2

Příprava 3-OH gepironu

(II)

Tento způsob přípravy je uveden jako užitečný příklad, který ilustruje výhodnou syntézu 3-OH gepironu. K přípravě 3-OH gepironu a dalších biologický aktivních metabolitů gepironu enzyma35 tickou (lidské nebo potkaní jatemí mikrozómy) konverzí gepironu in vitro může být používán

-6CZ 300429 B6 způsob podle van Molkeho etal., Psychopharmacology, 140:293-299 (1998), specificky uvedeno jako odkaz. Izolace nebo purifíkace 3-OH gepironu může být provedena způsobem uvedeným na obrázku 1 nebo jinými známými způsoby (viz Odontiadis, J. Pharmaceut. Biomedical Analysis, 1996 14:347-351, specificky uvedeno jako odkaz).

Systémová podání mohou být provedena aplikací prekurzorové nebo proléčivové formy 3-OH gepironu (např. gepiron) savcům, čímž lze dosáhnout systémového zavedení 3-OH gepironu.

io Příklady provedení vynálezu

Použití sloučenin podle předloženého vynálezu a způsobů přípravy bude srozumitelnější s následujícími příklady, které jsou zde uvedeny pouze pro ilustraci a nemají nikterak limitovat rozsah vynálezu. Všechny odkazy uvedené v popisné části, ať už pro jakýkoliv účel, mohou být použí15 vány k vytvoření a používání specifických provedení podle předloženého vynálezu.

Příklad 1

Příprava 3-OH gepironu (I)

A. Di-4—nitrobenzylperoxydikarbonát (III)

Di-4-nitrobenzylperoxydikarbonát se připraví modifikací způsobu podle literatury (Strain et al,

J. Am. Chem. Soc., 1950, 72:1 254; specificky uvedeno jako odkaz). Do ledově studeného roztoku 4-nitrobenzylchloroformiátu (10,11 g, 4,7 mmol) v acetonu (20 ml) se po kapkách v průběhu 30 minut přidává ledově studená směs 30% H₂O₂ (2,7 ml, 24 mmol) a 2,35 M NaOH (20 ml, 47 mmol). Směs se intenzivně míchá po dobu 15 minut a pak se filtruje, filtrační koláč se promyje vodou a hexany. Výsledná vlhká pevná látka se vymývá dichlormethanem, roztok se suší (Na₂SO₄) a zředí ekvivalentním objemem hexanů. Zahuštěním tohoto roztoku při teplotě 20 °C na rotační odparce se získá krystalický precipitát, kteiý se filtruje, promyje hexany a suší za vakua, čímž se získá sloučenina (III) (6,82 g, 74 %) ve formě světle žlutých mikrokrystalů. Teplota tání 104 °C (rozkl.).

Di-^1—nitrobenzylperoxydikarbonát je relativně stabilní látka, která se rozkládá při své teplotě tání za pomalého uvolňování plynů. V porovnání s dibenzylperoxydikarbonátem (Srovnej: Gore and Vederas, J. Org. Chem., 1986, 51:3 700; specificky uvedeno jako odkaz) se rozkládá za prudkého a intenzivního vylučování látky z kapiláry při teplotě tání.

B. 4,4-Dimethyl-3-(4-nitrobenzyloxykarbonyloxy)-l-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyI]-2,6-piperidindion (II)

Do roztoku 4-dimethyl-l-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl]-2,6-piperidindion (gepiron: 12,7 g, 356 mmol) v suchém THF (200 ml) se přidá LiN (Me₃Si)₂ (37,3 ml 1 M roztoku

THF) při teplotě -78 °C a směs se míchá po dobu 2,5 hodiny. Roztok di-4-nitrobenzylperoxydikarbonátu (15 g) v suchém THF (100 ml) se pak po kapkách přidává po dobu 1 hodiny. V míchání se pokračuje při teplotě -78 °C po další 2 hodiny.

Chladicí lázeň se pak odstraní a reakční roztok se nalije do směsi H₂O a EtOAc. Organická fáze se separuje a promyje H₂O a solankou. Organická fáze se suší a zahušťuje na hnědou gumu. Zrychlenou chromatografií (flash chromatography) této gumy v mobilním systému EtOAc se získá surový produkt, který se trituruje v hexanech, čímž se získá 7,5 g (58 %) produktu (II) a 2,5 g regenerovaného gepironu po eluování sloupce acetonem.

-7CZ 300429 B6

C. 4,4-Dímethyl-3-hydroxy-l-[4-[4-(2-pyrim i diny 1)-lpi perazinyl ] butyl ]-2,6-p i perid i ndion (I; 3-OH gepiron)

Směs sloučeniny (II) (7,0 g; 12,6 mmol) a 10% Pd/C (3,5 g) v MeOH (70 ml) se hydrogenuje 5 v Parrově třepadle při tlaku 206 843 Pa (30 psi) po dobu 0,5 hodin. Hydrogenační směs se filtruje přes vrstvu Celitu, která se pak promyje THF. Filtrát se zahušťuje na gumu, která se mění na pevnou látku triturací v etheru. Filtrací se získá 2 g surového produktu ve formě béžové pevné látky. Filtrát se odpařuje a zbytek se podrobí zrychlené ehromatografii na sloupci silikagelu v mobilním systému EtOAc, čímž se získá další 1 g surového produktu. Surový produkt se spojí io a suspenduje v MeOH. Přidá se malý podíl etheru a směs se filtruje, čímž se získá 2,5 g sloučeniny (I) (3-OH gepiron) ve formě bílé pevné látky. Tato látka se rekrystalizuje (aceton-hexany), čímž se získá pevná látka s teplotou tání 122 až 124 °C (uvolňuje se plyn).

Analyticky vypočteno pro Ci₉H₂₉N₅o3 · 0,2 H₂O: C, 60,20; H, 7,81; N, 18,47. Zjištěno: C, 60,21; 15 H, 7,79; N, 18,32.

Příklad 2

Srovnání 3-OH gepironu a metabolitu gepironu s gepironem

Jako základ pro stanovení biologické dostupnosti potenciálních terapeutických sloučenin byly používány výpočty rozdělovačích koeficientů oktanol-voda (viz Poole, J. of Chromatography B, 745:117-126 (2000); Ishizaki, J. Pharm. Pharmacol., 49:762-767 (1997) (každý je zde specific25 ky uveden jako odkaz)). Pomocí těchto rozdělovačích koeficientů byla vypočtena biologická dostupnost metabolitu.

Sloučenina	log ?_ow rozdělovači koeficient oktanol-voda
fragmentace podle Crippena	fragmentace podle Viswanadhana	fragmentace podle Broto
gepiron	l,38±0,47	l,32±0,49	l,13±0,97
3-OH gepiron	0,73+0,47	0,89+0,49	-0,23±l,l 1

Ve všech způsobech má 3-OH gepiron v porovnání s gepironem vyšší rozpustnost ve vodě (nižší log P_(nv) a nižší rozpustnost v tucích.

Krátký poločas gepironu může být přisuzován jeho vysoké rozpustnosti v tucích, která způsobuje jeho vyšší vnímavost k prvnímu kroku (first-pass) degradace játry. Poněvadž 3-OH gepiron je méně rozpustný v tucích, je jeho poločas v plazmě delší. Kromě toho rozmezí rozpustnosti v tucích pro 3-OH gepiron (5:1 až 8:1), pokud kalkulace podle Broto je vyloučena v důsledku vysoké směrodatné odchylky, jev rozmezí vhodném pro psychoaktivní sloučeniny, které mohou interagovat s receptory v mozku. Tudíž 3-OH gepiron má lepší charakteristiky z hlediska okamžitého účinku farmaceutické sloučeniny a dokáže obejít první krok degradace játry.

Příklad 3

Dávkování 3-OH gepironu

Přípravky a dávkovači formy podle předloženého řešení na bázi 3-OH gepironu jsou designová45 ny k poskytnutí účinného anxiolytického, antidepresivního nebo psychoaktivního množství 3-OH gepironu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli savci, výhodně lidem. Účinné dávky se pohybují

-8CZ 300429 B6 kolem 0,01 až 40 mg/kg tělesné váhy, výhodně v rozmezí 0,1 až 2 mg/kg tělesné váhy. Pro určité poruchy centrálního nervového systému jsou doporučeny dávky v rozmezí 15 až 90 mg/kg denně, výhodně 30 až 60 mg/kg denně. Viz patent US 4 771 053 Cott et al. (specificky uvedeno jako odkaz). Podání biologicky aktivních metabolitů gepironu podle předloženého vynálezu může být provedeno parenterálně, perorálně, bukálně, rektálně nebo transdermálně. Nicméně perorální způsob je výhodný. Předpokládá se, že klinické dávkovači rozmezí pro zmírnění majoritních depresivních poruch bude nižší než 100 mg denně, obecně v rozmezí 15 až 90 mg, a výhodně v rozmezí 30 až 60 mg denně. Poněvadž by dávkování mělo být závislé na pacientovi, je obvyklým pravidlem dávkovat 5 mg jednou, dvakrát nebo třikrát denně a poté zvyšovat dávku každý io druhý nebo třetí den o 5 mg při každém dávkování, dokud není dosaženo požadované odpovědi nebo dokud se u pacienta neprojeví vedlejší účinky. Podávaná může být jediná dávka, nicméně rozdělení denní dávky na dva či tři díly je také možné. Odborná veřejnost jistě zná všechny způsoby a techniky optimalizace účinné dávky a minimalizace toxických a nežádoucích účinků dávek. Lze také odkázat na způsoby a techniky známé z dosavadního stavu (viz Remington s is Pharmaceutical Sciences, Genero, etal., eds. 18^th Edition, Easton: Mack Publishing Co,; patenty US 4 782 060, US 4 771 053, US 5 478 572 a US 5 468 749, které jsou zde uvedeny jako odkaz).

Příklad 4

Purifikaee biologicky aktivních metabolitů gepironu

Jak je uvedeno výše, může být 3-OH gepiron připraven chemickou syntézou nebo enzymatickými způsoby. Purifikaee 3-OH gepironu může být provedena HPLC technikou. Další biologicky aktivní metabolity gepironu mohou být připraveny podobným způsobem.

V obrázku 1 jsou purifikované metabolity gepironu separovány HPLC technikou za podmínek popsaných níže. Píky ukazující 3-OH gepiron a 5-OH gepiron jsou v obrázku označeny a demonstrují účinnost separace HPLC technikou na sloupcích Cl8. Data v obrázku 1 byla připravena pomocí analýzy HPLC/MS s ionizací elektrosprayem 10 μΐ vzorku plazmy. Byl používán lineární gradient 95% pufru A až 50% pufru A v 8,0 minutách (pufr A je vodný roztok 750 μΜ formiát amonný a mobilní fáze B je 80:20 acetonitrihvoda (okyselený 0,15% kyselinou mravenčí)). Byl používán sloupec Luna 5u C18 (2) 150 x 1,0 mm HPLC (Phenomenex).

Příklad 5

Stanovení koncentrací 3-OH gepironu v plazmě

Obrázek 2 ukazuje koncentraci 3-OH gepironu v plazmě lidských subjektů. Každý ze vzorků odpovídá 0,5 ml vzorku plazmy extrahované z 6 ml směsi (objem.) hexan/chloroform (2:1) po dobu 1 hodiny. Po separaci centrifugou je organická vrstva zavedena do 10 ml konické nádoby a přidá se 90 μΐ 1 % kyseliny mravenčí. Nádoba se víří (vortexuje) po dobu 10 minut a centrifuguje dalších 5 minut. Asi 80 μ 1 vrstva kyseliny mravenčí se převede do injekčních ampulek pro

HPLC/MS analýzu. Ke stanovení hladin 3-OH gepironu může být používána technika HPLC/MS s ionizací elektrosprayem uvedená v příkladu 4 výše.

Biologicky aktivní metabolity gepironu exemplifikované obecným vzorcem (I), 3-OH gepiron, jsou účinnými psychotropními agens, které vykazují selektivní anxiolytické a antidepresivní so účinky. Zejména jsou tyto sloučeniny výhodné oproti buspironu a jeho blízkým analogům z hlediska antipsychotických nebo neuroleptických účinků a dále mají značně redukované či vůbec nemají vedlejší účinky. Záměrem předloženého vynálezu bylo zvýšit selektivitu této skupiny antidepresiv a anxiolytik, což se také stalo. Různé in vivo a in vitro testy na zvířatech potvrzují, že ačkoliv sloučeniny obecného vzorce (I) vykazují malou antipsychotickou aktivitu, ucho-9CZ 300429 B6 vávají si stejný nebo mají dokonce lepší anxioselektivní a antidepresivní profil než buspiron a jeho blízká analoga.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY io 1. Použití metabolitů gepironu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu, pro výrobu léčiva pro podání savci, kde metabolit gepironu je vybrán ze skupiny sestávající se z 3-OH gepironu a 3,5-dihydroxy-gepironu.
2. Použití podle nároku 1, pro výrobu léčiva pro zlepšení nežádoucích psychologických stavů

15 vybraných ze skupiny: deprese, úzkostné poruchy, generálizované úzkostné poruchy, panické poruchy, obsedantně-kompulzivní poruchy, zneužití alkoholu, toxikomanie, atypické deprese, infantilní autizmus, závažné depresivní poruchy, deprese s melancholií, předmenstruální syndrom a deficit pozornosti z hyperaktivity nebo jejich symptomy.

20
3. Použití podle nároku 2, kde nežádoucím psychologickým stavem je deprese nebo úzkostné poruchy nebo jejich symptomy.
4. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde množství metabolitů gepironu je od 0,1 do 2 mg na kilogram tělesné hmotnosti.
5. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje metabolit gepironu a farmaceuticky přijatelný nosič nebo excipient, přičemž metabolit gepironu je vybrán z3-OH gepironu a 3,5-dihydroxy-gepironu.

30
6. Farmaceutická kompozice podle nároku 5, vyznačující se tím, že je ve formě perorální dávky.
7. Farmaceutická kompozice podle nároku 5 nebo 6, vyznačující se tím, že je ve formě s prodlouženým uvolňováním.