KR20020082470A

KR20020082470A - 심리학적 장애의 치료를 위한 게피론의 생활성 대사물질의용도

Info

Publication number: KR20020082470A
Application number: KR1020027007927A
Authority: KR
Inventors: 스티븐 제이. 크래머; 루이스 에프. 파브르
Original assignee: 파브르-크래머 파마슈티컬즈, 인크.; 뤼디거, 에드워드 에이치.; 예비치, 조셉 피.
Priority date: 1999-12-20
Filing date: 2000-12-18
Publication date: 2002-10-31
Also published as: HU228963B1; CZ20022137A3; NO20022954L; CA2395458A1; NO20022954D0; AU2268701A; ES2241683T3; IL150222A0; NZ519554A; PL200378B1; PT1242061E; RU2282448C2; IL150222A; KR100602976B1; AU776409B2; MXPA02006146A; JP2004500362A; CZ300429B6; PL364936A1; DE60019968D1

Abstract

3-OH 게피론 (4,4-디메틸-3-히드록시-1-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]-2,6-피페리딘디온)과 같은 생활성 게피론 대사물질 및 그의 제약상 허용되는 염 및 수화물은 심리학적 장애 또는 그의 증상을 완화시키는데 사용될 수 있다. 이들 화합물의 사용은 이들 화합물이 포유동물에게 투여시 보다 우수한 생체이용율, 더 빠른 작용 개시, 보다 안정한 혈장 수준을 가지기 때문에 다른 치료제 아자피론을 능가하는 장점을 제공한다.

Description

심리학적 장애의 치료를 위한 게피론의 생활성 대사물질의 용도 {Use of Bioactive Metabolites of Gepirone for the Treatment of Psychological Disorders}

본 발명은 공지된 항우울제 화합물인 게피론 (gepirone)의 특정 생활성 대사물질을 투여함으로써 우울증, 불안증 및 기타 심리학적 또는 정신적 장애를 완화시키는 것을 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 상기 화합물은 4,4-디메틸-3-히드록시-1-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]-2,6-피페리딘디온 (3-OH 게피론)이나, 다른 게피론 대사물질 및 그의 조합물이 가능하며 포함된다. 놀랍게도, 이들 게피론의 생활성 대사물질은 게피론 및 다른 치료제 아자피론과 비교하여 개선된 생체이용률 특성 및 개선된 즉각 작용 및 장기간 치료 레지멘에 효과적임을 나타낸다. 따라서, 본 발명은 각종 심리학적 장애 및 질환을 치료하는 신규한 개선된 방법을 제공한다.

<관련 기술에 대한 논의>

치료제 아자피론 화합물의 용도, 제조 및 특성은 많은 문헌에 기재되어 있다 (문헌 [Cadieux, Amer. Family Physician 1996 53: 2349-2353], 템플 (Temple)의 미국 특허 제4,423,049호, 가윈(Gawin)의 미국 특허 제5,185,329호, 매딩 (Madding)의 미국 특허 제5,521,313호 참조). 이 부류의 화합물들은 그의 활성이5-HT_1A수용체의 부분 작용(partial agonism)에서 기인한다고 생각된다.

공지된 5-HT_1A작용제 및 부분 작용제, 예를 들어 부스피론, 이프사피론 및 게피론에 대한 임상 연구는 이들 화합물이 범불안장애(GAD), 공황장애 및 강박성장애와 같은 불안장애의 치료에 유용하다는 것을 나타낸다 [Glitz, D. A., Pohl, R., Drugs 1991, 41:11; Cadieux, Amer. Family Physician 1996 53: 2349-2353]. 임상 및 전임상 증거는 5-HT_1A부분 작용제의 우울증 뿐만 아니라 충동조절장애 및 알콜남용의 치료를 위한 용도를 지지한다 [van Hest, Psychopharm., 107: 474 (1992); Schipper et al, Human Psychopharm., 6: S53 (1991); Cervo et al, Eur. J. Pharm., 158: 53 (1988); Glitz, D. A., Pohl, R., Drugs, 41:11 (1991)]. 연구들은 5-HT_1A작용제 및 부분 작용제가 수컷 포유동물에서 격리-유도 공격성을 억제한다는 것을 나타내고, 이는 상기 작용제 및 부분 작용제가 공격성의 치료에 사용될 수 있다는 것을 지시한다 [Sanchez et al, Psychopharmacology, 1993, 110: 53-59]. 다른 연구들은 5-HT_1A수용체가 할로페리돌-유도 강경증의 세로토닌 조절에 중요하다는 것을 나타내고 [Hicks, Life Science 1990, 47: 1609], 5-HT_1A작용제가 할로페리돌과 같은 종래의 항정신병약의 해로운 부작용을 치료하는데 사용될 수 있다는 것을 제안한다. 최근 보고에서는 지연성 운동장애와 같은 부작용의 경우가 나타났다.

보다 중요한 아자피론 중 하나는 게피론이며, 이는 하기 구조를 가진다.

게피론은 불안장애 및 우울증을 효과적으로 치료하는데 사용되어 왔다 [Casacalenda, Canadian J. of Psychiatry, 43: 722-730 (1998)]. 그러나, 이는 이상적 치료제 항불안제 또는 항우울제의 관점에서 여러 단점을 갖고 있다. 게피론은 경구로 전달시 약 14 내지 18%의 낮은 생체이용율 특성을 가진다. 또한, 게피론의 반감기는 매우 짧다. 그 결과, 표준 레지멘 동안 용량 수준의 증가 없이 지속된 치료학적 수준이 전달될 수 있도록 게피론의 서방형 제제가 바람직하다. 또한, 게피론은 낮은 백분율로 오심 및 구토와 같은 부작용과 관련되어 있다. 따라서, 개선된 특성 및 특징을 가지는 5-HT_1A작용제가 여전히 필요하다.

여러 제안된 게피론-유도 화합물이 문헌 [von Malke, et al., Psychopharmacology, 140: 293-299 (1998)]에서 논의되었다. 이들 화합물에 대한 생물학적 활성은 어디에도 개시되거나 제안되지 않았다. 아마도 공지된 아자피론류 중에서 최고인 부스피론의 대사는 재주(Jajoo) 등에 의해 밝혀졌다 [Xenobiotica, 20: 779-786 (1990)]. 부스피론으로부터 유도된 대사적 캐스케이드에서, 부스피론 대사물질 7개 중 하나(이후, 6'-OH-Bu라 함)가 3-OH 게피론의 부스피론 유사체이다. 6'-OH-Bu에 대한 유의적 생물학적 활성은 개시된 바 없었다.

도 1은 혈장 샘플로부터 단리된 생활성 게피론 대사물질의 크로마토그래프를 나타낸다: 3-OH 게피론의 큰 피크 (표지함), 5-OH 게피론 (피크 2) 및 5-Me-OH 게피론 (피크 1).

도 2는 인간 대상에게 게피론을 투여한 후 혈장내에 존재하는 3-OH-게피론의 혈장 수준(ng/㎖)을 시간에 따라 나타낸 표이다. "시간(H)"은 투여 후 시간을 나타낸다.

<발명의 요약 및 상세한 설명>

게피론의 특정 생활성 대사물질, 특히 4,4-디메틸-3-히드록시-1-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]-2,6-피페리딘디온 (3-OH 게피론)은 불안증, 우울증 및 기타 많은 심리학적 장애의 치료에 유용한 약제임을 알게 되었다. 3-OH 게피론은 하기 구조를 가진다.

다른 생활성 게피론 대사물질의 예는 아래에 기재되어 있다.

5-OH 게피론

본 발명의 생활성 게피론 대사물질에는 심리학적 장애의 치료에 사용될 수 있거나, 또는 5-HT_1A수용체와 기능적으로 상호작용하는 상기 기재된 화합물들이 포함된다. 생활성 게피론 대사물질에는 상기 화합물의 활성 염 형태, 수화물 형태, 거울상이성질체 형태 또는 혼합물, 또는 결정형이 포함된다. 바람직하게는, 생활성 게피론 대사물질은 3-OH 게피론이다.

3,5-디히드록시 게피론

개선된 5-HT_1A작용제로서 3-OH 게피론 및 다른 생활성 게피론 대사물질은 많은 심리학적 장애를 완화시키는 방법에 사용될 수 있다. 바람직한 방법은 우울증, 불안증, 범불안장애, 공황장애, 강박성장애, 알콜남용, 중독, 비정형 우울증, 유아자폐증, 주요우울장애, 멜랑코리성 우울증, 월경전 증후군 및 주의력결핍 과다행동장애, 또는 이들 장애의 증상을 완화시킨다. 상기 방법은 유효량의 생활성 게피론 대사물질 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 이들 방법의 생활성 게피론 대사물질은 3-OH 게피론, 3,5-디히드록시 게피론 및 5-OH 게피론으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 방법은 이들 화합물 중 임의의 하나를 사용할 수 있다. 그러나, 이들 대사물질의 조합물, 또는 다른 활성 또는 불활성 성분들과의 대사물질의 조합물이 또한 포함된다.

본 발명은 3-OH 게피론과 같은 생활성 게피론 대사물질의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 포유동물에서 우울증, 불안증또는 심리학적 장애를 호전시키는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 생활성 게피론 대사물질의 투여에는 상기 화합물의 임의의 활성 염 형태, 수화물 형태, 거울상이성질체 형태 또는 혼합물, 또는 결정형의 투여가 포함된다. 경구 투여 유효량은 일반적으로 체중 kg 당 약 0.1 내지 2 mg의 범위이어야 한다. 이와 다르게, 유효량 또는 전달 시스템은 약 1 ng/㎖ 내지 약 20 ng/㎖, 바람직하게는 약 1 ng/㎖ 내지 약 5 ng/㎖의 범위의 혈장 농도를 유발해야 한다. 3-OH 게피론과 같은 화합물은 경구, 설하, 구강, 경피, 직장 또는 비강 경로를 통해 투여될 수 있으며, 이에 의해 파괴적 초회 통과 대사를 최소화할 수 있다. 3-OH 게피론은 비경구 경로, 예를 들어 근육내, 정맥내, 피하 등에 의해 전신 투여될 수 있다. 또한, 3-OH 게피론 또는 게피론 대사물질의 프로드러그, 전구체 또는 유도체의 경구 투여에 의해 전신 투여될 수 있다. 이 경우, 상기 전구체 또는 유도체 형태는 3-OH 게피론의 파괴적 대사를 최소화하거나, 또는 포유동물의 순환계에 이를 방출시키는 생리학적 작용을 한다. 당업자들은 이를 달성하기 위한 방법에 익숙하다. 양호한 임상 시행에 따라서, 3-OH 게피론, 또는 전구체 형태는 유해하고 나쁜 부작용을 유발하지 않으면서 효과적 항우울제 및(또는) 항불안제 효과를 생성하는 농도 수준으로 투여되는 것이 바람직하다.

본 발명은 또한 3-OH 게피론, 5-OH 게피론 또는 3,5-디히드록시 게피론, 또는 이들중 임의의 것의 조합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 이들 조성물은 포유동물에게 투여되도록 제조된다. 포유동물에게 투여하는 것은 임의의 약물 전달 경로에 의해 행해질 수 있다 (예를 들어 당업자에게 입수가능한많은 약물 전달 기술을 기재하고 있는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Genero et al. eds., Easton: Mack Publishing Co.] 참조). 바람직하게는 전달 경로는 경구 제제, 비경구 제제 또는 경피 제제이다.

3-OH 게피론, 5-OH 게피론 또는 3,5-디히드록시 게피론, 또는 게피론의 생활성 대사물질을 포함하는 제제는 제약상 허용되는 담체중에 항우울제 및(또는) 항불안제 유효량의 3-OH 게피론, 5-OH 게피론 또는 3,5-디히드록시 게피론, 또는 이들의 제약상 허용되는 산 부가염 중 하나, 또는 그의 수화물을 포함하는 경구 투여형 또는 비경구 투여형으로 제공될 수 있다. 각종 담체는 당분야에 공지되어 있다. 단위 용량 당 활성 성분 약 5 내지 50 mg이 제공된 제약 조성물이 바람직하며, 통상적으로는 정제, 환제, 캡슐제, 수성 용액제, 및 수성 또는 유성 현탁액제로 제조된다. 3-OH 게피론, 5-OH 게피론 및 3,5-디히드록시 게피론은 또한 전구체 또는 프로드러그 형태로 배합시 정제, 로젠지제, 캡슐제, 시럽제, 엘릭서제, 수성 용액제 또는 현탁액제와 같은 경구 투여 제제로 경구로 투여될 수 있다.

래트에서 실행한 대사 연구로부터 하기 대사 반응식을 얻었다.

반응식 1: 래트에서의 게피론의 제안된 대사식

광범위한 시험관내 결합 연구로부터 3-OH 게피론은 세로토닌 수용체 아형 중에서 5-HT_1A수용체에 대한 선택성이 높다는 것을 알게 되었다. 3-OH 게피론은 도파민 및 알파-아드레날린 수용체에 대하여 약한 결합 친화성만을 갖는 것으로 보인다. 이와 관련하여, 3-OH 게피론은 게피론보다 더 선택적이다.

하기 논의는 3-OH 게피론, 게피론 및 2개의 다른 참고 약제에 대한 수용체 결합 결과를 비교하는 것에 관한 것이다. 2개의 참고 약제는 부스피론, 및 부스피론과 게피론 모두에 대하여 공통 대사물질인 1-피리미디닐피페라진 (1-PP)이다.

당분야에 공지된 바와 같이, 인간 모노아민 GPCR 결합 프로파일은 결합 실험에서 이종 발현 클로닝된 인간 GPCR을 이용하여 얻었다. pKi 및 IC₅₀(nM 농도)값은 3개 이상의 측정치로부터 각각의 평균값으로서 얻었다. 3-OH 게피론은 5-HT₂,5-HT₆및 5-HT₇수용체와 비교하여 5-HT_1A수용체에 대하여 높은 선택성 (약 30배 이상 내지 1500배 이상 작은 IC₅₀값)을 나타낸다. 게피론, 3-OH 게피론 및 부스피론 각각에 대한 IC₅₀은 5-HT_1A에 대하여 100 nM 이하이다 (3-OH 게피론은 약 58 nM). 그러나, 게피론 및 부스피론 각각의 경우 5-HT₇수용체에 대한 IC₅₀값은 3-OH 게피론보다 훨씬 작았고 (3 내지 12배), 5-HT_2A수용체에 대한 IC₅₀값도 작았다 (70% 내지 3.5배 작음). 이는 게피론 및 부스피론이 3-OH 게피론보다 더 낮은 농도에서 보다 더욱 특이적으로 5-HT₇및 5-HT_2A수용체와 상호작용한다는 것을 나타낸다. 5-HT₆수용체에 대한 IC₅₀값은 시험한 모든 화합물에서 높았다. 요약하면, 3-OH 게피론은 시험한 다른 약제보다 더 우수한 선택성 프로파일을 나타낸다. 그 결과, 3-OH 게피론은 5-HT_1A이외의 수용체와 상호작용하는 능력이 매우 작기 때문에 게피론 및 부스피론과 비교하여 개선된 부작용 프로파일을 가진다.

도파민 수용체 D2A, D2B, D3 및 D4를 또한 시험하였다. D4에 비교적 약하게 결합(약 1421 nM IC₅₀)하는 것을 제외하고, 3-OH 게피론은 유의하지 않은 도파민 결합을 나타냈다. 유사하게, 3-OH 게피론 및 다른 화합물들은 알파 2C 수용체에 약하게 결합하는 것을 제외하고, 알파-아드레날린 수용체(알파 2A, 알파 2B 및 알파 2C를 시험함)에 대하여 유의적 친화성을 나타내지 않았다.

무스카린 수용체 결합 데이타에서, 게피론, 3-OH 게피론 및 1-PP는 무스카린수용체 (M₁, M₂, M₃또는 M₄) 중 어떤 것에 대해서도 친화성을 나타내지 않았다 (4개의 수용체 아형 모두에 대한 pKi 값은 4.34 이하임). 3-OH 게피론으로 치료하는 것은 비교용 부스피론 및 게피론보다 우수한 부작용 프로파일을 가져올 수 있다.

요컨대, 생활성 게피론 대사물질, 예를 들어 3-OH 게피론은 불안증, 우울증 및 다른 심리학적 장애의 치료에 임상에서 사용될 수 있는 화합물들이 나타내는 선택적 결합 프로파일을 나타낸다.

또한, 데이타는 3-OH 게피론이 게피론 및 부스피론과 비교하여 보다 우수한 즉각 작용 치료제로서 작용할 것이라는 것을 나타낸다. 도 2는 게피론 용량을 투여받은 많은 인간 대상에서의 3-OH 게피론의 혈장 수준을 나타낸다. 명백하게, 3-OH 게피론은 빠르게 이용가능하고, 연장된 기간 동안 혈장내에서 존재한다. 대조적으로, 게피론 및 부스피론은 모두 매우 짧은 반감기 및 낮은 생체이용율 프로파일을 가진다 (부스피론은 약 1%이고, 게피론은 14 내지 18%임). 이 이론에 제한되지 않고, 본 발명자들은 3-OH 게피론 화합물 및 다른 생활성 게피론 대사물질 상의 추가의 -OH 기가 게피론 및 부스피론과 비교하여 개선된 수용성을 제공한다고 생각한다. 이 개선된 특성은 3-OH 게피론이 간에서 초회 통과 분해되는 것을 감소시킨다 (하기 실시예 2 참조).

따라서, 3-OH 게피론 화합물 및 유사한 생활성 게피론 대사물질은 제약 조성물로 사용되거나 심리학적 장애의 치료에 사용되는 경우 게피론 및 부스피론과 비교하여 우수한 특성을 가진다.

3-OH 게피론 및 생활성 게피론 대사물질의 제약상 허용되는 산 부가염은 또한 항우울제 또는 항불안제로서, 또는 심리학적 장애의 치료에 유용하다고 여겨진다. 이들은 음이온이 3-OH 게피론 또는 생활성 게피론 대사물질의 염기 형태의 독성학 또는 약물학적 활성에 유의적으로 기여하지 않는 염이라 정의된다.

산 부가염은 당분야에 공지된 방법에 의해 얻어지고, 바람직하게는 용액 중에서 접촉시킴으로써 유기산 또는 무기산과 3-OH 게피론 또는 생활성 게피론 대사물질을 반응시키는 것을 포함할 수 있다. 유용한 유기산의 예로는 말레산, 아세트산, 타르타르산, 프로피온산, 푸마르산, 이세티온산, 숙신산, 팜산 등과 같은 카르복실산을 들 수 있고; 유용한 무기산은 HCl, HBr, HI와 같은 할로겐화수소산; 황산; 인산 등이다. 3-OH 게피론의 HCl 산 염이 바람직하다.

비제한적 예로서, 생활성 게피론 대사물질의 산 염에는 또한 아세트산염, 아디프산염, 알긴산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 벤젠술폰산염, 이황산염, 부티르산염, 시트르산염, 캄포산염, 캄포술폰산염, 시클로펜탄프로피온산염, 디글루콘산염, 도데실황산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 푸마르산염, 글루코헵탄산염, 글리세로인산염, 헤미황산염, 헵탄산염, 헥산산염, 염화수소염, 브롬화수소염, 요오드화수소염, 2-히드록시에탄술폰산염, 락트산염, 말레산염, 메탄술폰산염, 2-나프탈렌술폰산염, 니코틴산염, 옥살산염, 팜산염, 펙틴산염, 과황산염, 3-페닐-프로피온산염, 피크르산염, 피발산염, 프로피온산염, 숙신산염, 타르타르산염, 티오시안산염, 토실산염 및 운데칸산염이 포함된다. 염기 염이 또한 사용될 수 있으며, 염기 염의 비제한적 예로는 암모늄 염, 나트륨 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염,칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 디시클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민과 같은 유기 염기와의 염, 및 아르기닌, 리신과 같은 아미노산과의 염 등이 포함된다. 또한, 염기성 질소 함유기는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 염화물, 브롬화물 및 요오드화물과 같은 저급 알킬 할로겐화물; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 황산염과 같은 디알킬 황산염, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 염화물, 브롬화물 및 요오드화물과 같은 장쇄 할로겐화물, 벤질 및 페네틸 브롬화물과 같은 아르알킬 할로겐화물 등과 같은 시약으로 사급화될 수 있다. 수용성 또는 지용성 또는 분산성 생성물을 또한 얻을 수 있다.

바람직한 경구용 조성물은 정제 또는 캡슐제의 형태이고, 3-OH 게피론 또는 3-OH 게피론의 전구체 형태 이외에 결합제 (예를 들어, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라게칸트 또는 폴리비닐 피롤리돈), 충전제 (예를 들어, 락토스, 슈가, 옥수수 전분, 인산칼슘, 소르비톨 또는 글리신), 윤활제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘, 활석, 폴리에틸렌글리콜 또는 실리카), 붕해제 (예를 들어, 전분) 및 습윤제 (예를 들어, 라우릴황산나트륨)과 같은 종래의 부형제를 포함할 수 있다. 종래의 제약 비히클을 포함하는 3-OH 게피론의 용액제 또는 현탁액제는 정맥내 주사용 수용액 또는 근육내 주사용 유성 현탁액과 같은 비경구용 조성물을 위하여 사용된다. 비경구 사용을 위한 원하는 투명도, 안정성 및 적합성을 가지는 이러한 조성물은 물, 또는 글리세린, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 다가 지방족 알콜 또는 이들의 혼합물로 이루어진 비히클에 활성 성분 (3-OH 게피론 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염 또는 수화물) 0.1 내지 10 중량%를 용해시킴으로써 얻어진다. 폴리에틸렌 글리콜은 물 및 유기 액체 모두에 가용성이고, 약 200 내지 1500의 분자량을 가지는, 통상 액체인 비휘발성 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물로 이루어진다.

3-OH 게피론 및 생활성 게피론 대사물질은 또한 경피 전달 방법 또는 다른 서방성 전달 방법으로 제조될 수 있다 (각각 본 명세서에서 참고문헌으로 채택된 미국 특허 제5,837,280호, 제5,633,009호 및 제5,817,331호). 당업자들은 효과적이고 비독성적으로 제제를 고안하고 최적화하는 방법 및 3-OH 게피론 및 생활성 게피론 대사물질을 전달하는 많은 전달 방법에 익숙하다. 이들 목적을 위하여 문헌 [Remington's Pharmaceuticals Sciences, 18th Edition (본 명세서에서 참고문헌으로 채택됨), 특히 파트 8 "Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture"]이 이용될 수 있다.

3-OH 게피론은 화학 문헌에서 쉽게 이용가능하고 합성 유기 화학의 숙련가들에게 공지되어 있는 방법에 의해 합성될 수 있다. 한 제조 방법은 게피론을 출발 물질로서 사용하는데, 그 방법을 하기 반응식 2에 나타낸다.

반응식 2: 3-OH 게피론의 제조

이 제조 방법은 유용한 실시예로서 제공되고, 3-OH 게피론의 종래 합성을 예시한다.

본 명세서에서 참고문헌으로 채택된 문헌 [van Molke, et al., Psychopharmacology, 140: 293-299 (1998)]의 한 방법을 사용하여 효소 (인간 또는 래트의 간 마이크로솜)에 의해 시험관내에서 게피론을 전환시킴으로써 3-OH 게피론 및 게피론의 다른 생활성 대사물질을 제조할 수 있다. 3-OH 게피론 화합물의 단리 또는 정제를 도 1에 기재된 방법 또는 당분야에 공지된 다른 방법 (본 명세서에서 참고문헌으로 채택된 문헌 [Odontiadis, J. Pharmaceut. Biomedical Analysis 1996 14: 347-351] 참조)에 의해 행할 수 있다.

전신 투여는 3-OH 게피론의 전구체 또는 프로드러그 형태 (예를 들어 게피론)을 포유동물에게 투여함으로써 달성될 수 있으며, 이에 의해 3-OH 게피론이 전신 도입된다.

<예시적 및 구체적 실시태양의 기재>

본 발명을 구성하는 화합물의 용도 및 제조 방법은 하기 실시예에 비추어 보다 충분히 나타날 것이나, 하기 실시예는 예시하기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 취지 또는 범위를 제한하려는 것이 아니다. 본 명세서에서 언급된 모든 참고문헌을 이용하고 그에 따라 본 발명의 구체적 실시태양을 제조하고 사용할 수 있다. 즉, 모든 참고문헌은 본 명세서에서 참고문헌으로 채택되어 있다.

<실시예 1>

3-OH 게피론 (I)의 제조

A. 디-4-니트로벤질 퍼옥시디카르보네이트 (III)

본 명세서에서 참고문헌으로 채택된 문헌의 방법 [Strain, et al., J. Am. Chem. Soc., 1950, 72: 1254]의 변형을 이용하여 디-4-니트로벤질 퍼옥시디카르보네이트를 제조하였다. 즉, 아세톤 (20 ㎖)중의 4-니트로벤질 클로로포르메이트 (10.11 g, 4.7 m㏖)의 빙냉 용액에 30분에 걸쳐 30% H₂O₂(2.7 ㎖, 24 m㏖) 및 2.35N NaOH (20 ㎖, 47 m㏖)의 빙냉 혼합물을 적가하였다. 혼합물을 15분 동안 격렬하게 교반한 후, 여과하고, 여과-케이트를 물로 세척한 다음 헥산으로 세척하였다. 생성된 습윤 고체를 디클로로메탄에 녹이고, 용액을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 동량의 헥산으로 희석시켰다. 이 용액을 20℃에서 로터리식 증발기에서 농축시켜 결정질 침전물을 얻었으며, 이를 여과하고, 헥산으로 세척하고, 진공에서 건조시켜 화합물 III (6.82 g, 74%, 융점 104℃(dec))을 밝은 황색 미세결정질로서 얻었다.

디-4-니트로벤질 퍼옥시디카르보네이트는 비교적 안정한 물질로 밝혀졌는데,이는 융점에서 천천히 기체가 방출되며 분해되었다. 이와 비교하여, 디벤질 퍼옥시디카르보네이트 (본 명세서에서 참고문헌으로 채택된 문헌 [Gore and Vederas, J. Org. Chem., 1986, 51: 3700] 참조)는 융점 모세관으로부터 급작스런 격렬한 방출과 함께 분해되었다.

B. 4,4-디메틸-3-(4-니트로벤질옥시카르보닐옥시)-1-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]-2,6-피페리딘디온 (II)

건조 THF (200 ㎖)중의 4-메틸-1-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]-2,6-피페리딘디온 (게피론: 12.7 g, 356 m㏖)의 용액에 LiN (Me₃Si)₂(1M THF 용액 37.3 ㎖)를 -78℃에서 가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 건조 THF (100 ㎖)중의 디-4-니트로벤질 퍼옥시디카르보네이트 (15 g)의 용액을 1시간에 걸쳐 적가하였다. -78℃에서 추가 2시간 동안 계속 교반하였다.

그 후, 냉각조를 제거하고, 반응 용액을 H₂O 및 EtOAc의 혼합물에 쏟아 부었다. 유기상을 분리하고, 물로 세척한 다음 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시킨 후, 증발시켜 갈색 검을 얻었다. EtOAc로 실리카 겔 컬럼을 용출시켜 이 검을 플래시 크로마토그래피하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 헥산으로 연마하여 생성물 (II) 7.5 g (58%)을 얻었으며, 아세톤으로 컬럼을 용출시킨 후에 게피론 2.5 g을 회수하였다.

C. 4,4-디메틸-3-히드록시-1-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]-2,6-피페리딘디온 (I; 3-OH 게피론)

MeOH (70 ㎖)중의 화합물 II (7.0 g; 12.6 m㏖) 및 10% Pd/C (3.5 g)의 혼합물을 파르 교반기에서 30 psi에서 0.5시간 동안 수소화시켰다. 수소화 혼합물을 셀라이트 패트를 통해 여과한 후, THF로 세척하였다. 여액을 증발시켜 검을 얻었으며, 이를 에테르로 연마하여 응고시켰다. 여과하여 조 생성물 2 g을 베이지색 고체로서 얻었다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc로 용출시켜 실리카 컬럼을 통해 플래시 크로마토그래피하여 조 생성물 추가 1g을 얻었다. 조 생성물을 합하고, MeOH에 현탁시켰다. 소량의 에테르를 가하고, 혼합물을 여과하여 화합물 I (3-OH 게피론) 2.5 g을 백색 고체로서 얻었다. 이 물질을 재결정(아세톤-헥산)하여 융점 122 내지 124℃ (기체 방출)의 고체를 얻었다.

C₁₉H₂₉N₅O₃·0.2 H₂O에 대한 분석 계산치: C, 60.20; H, 7.81; N, 18.47.

실측치: C, 60.21; H, 7.79; N, 18.32.

<실시예 2>

3-OH 게피론 및 게피론 대사물질의 게피론과의 비교

효과적인 치료제 화합물의 생체이용율 측정에 대한 기준으로서, 많은 옥탄올-물 분배 계수 계산을 사용하였다 (본 명세서에서 참고문헌으로 채택된 문헌 [Poole, J. of Chromatography B, 745: 117-126 (2000); Ishizaki, J. Pharm. Pharmacol., 49: 762-767 (1997)] 참조). 이들 분배 계수를 이용하여 게피론 대사물질의 생체이용율을 계산할 수 있다.

화합물	logPow 분배 계수 옥탄올-물
화합물	Crippen 분열	Viswanadhan's 분열	Broto's 분열
게피론	1.38±0.47	1.32±0.49	1.13±0.97
3-OH 게피론	0.73±0.47	0.89±0.49	-0.23±1.11

모든 방법에서, 3-OH 게피론은 게피론과 비교하여 높은 수용성(낮은 logPow) 및 낮은 지용성을 가진다.

게피론의 짧은 반감기 특성은 높은 지용성에서 기인한 것일 수 있으며, 이에 의해 간에 의한 초회 통과 분해에 보다 더 많은 영향을 받는다. 3-OH 게피론은 덜 지용성이므로 그의 초회 통과 분해 특성은 보다 긴 혈장내 반감기를 가져올 것이다. 또한, 3-OH 게피론의 지용성 범위 (약 5:1 내지 8:1)는 큰 표준 편차 때문에 Broto 계산이 버려지는 경우 일반적으로 뇌내의 수용체와 상호작용할 수 있는 정신활성 화합물에 적절하다고 받아들여지는 범위내에 있다. 따라서, 3-OH 게피론은 간에 의한 초회 통과 분해를 회피하는 즉각 작용 제약 화합물의 관점에서 우수한 특성을 가진다.

<실시예 3>

3-OH 게피론의 용량

본 발명의 3-OH 게피론 조성물 및 투여형은 항불안제, 항우울제 또는 정신활성 유효량의 3-OH 게피론 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포유동물, 바람직하게는 인간에게 전달하도록 고안된다. 약 0.01 내지 40 mg/kg 체중의 유효량이 포함되며, 바람직한 범위는 약 0.1 내지 약 2 mg/kg 체중이다. 특정 중추신경계 장애에 대하여, 15 내지 90 mg/일, 바람직하게는 30 내지 60 mg/일이 추천된다 (본 명세서에서 참고문헌으로 채택된 코트(Cott) 등의 미국 특허 제4,771,053호 참조). 본 발명에 따른 생활성 게피론 대사물질의 투여는 비경구, 경구, 구강, 직장 또는 경피 경로에 의해 행해질 수 있다. 그러나, 경구 경로가 바람직하다. 주요우울장애의 완화를 위한 임상적 투여 범위는 1일 약 100 mg 이하, 일반적으로 15 내지 90 mg 범위, 바람직하게는 1일 30 내지 60 mg 범위로 예상된다. 투여량은 환자 각각에 따라 맞춰줘야 하기때문에, 통상 투여는 약 5 mg의 용량을 1일 1회, 2회 또는 3회로 시작한 후, 원하는 반응이 관찰될 때까지 또는 환자가 부작용을 나타낼 때까지 2 또는 3일 마다 각 투여량을 5 mg씩 증가시킨다. 1일 단일 투여도 가능하지만, 1일 용량을 2 또는 3 등분으로 나누는 것도 가능하다. 당업자들은 유효량을 최적화하고 용량에서 독성 및 부작용을 최소화하는 방법 및 기술에 익숙하다. 당분야에 공지된 방법 및 기술에 따를 수 있다 (각각 본 명세서에서 참고문헌으로 채택된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Genero, et al. eds., 18th Edition, Easton: Mack Publishing Co.], 미국 특허 제4,782,060호, 제4,771,053호, 제5,478,572호 및 제5,468,749호 참조).

<실시예 4>

생활성 게피론 대사물질의 정제

상기 언급한 바와 같이, 3-OH 게피론은 화학적 합성법 또는 효소적 방법에 의해 제조될 수 있다. 각 방법으로부터의 3-OH 게피론의 정제는 당분야에 공지된 종래 기술을 이용하여 HPLC 방법에 의해 달성할 수 있다. 다른 생활성 게피론 대사물질은 유사한 방법으로 제조될 수 있다.

도 1에서, 정제된 게피론 대사물질은 하기 기재되는 조건을 이용하여 HPLC에 의해 분리된다. 3-OH 게피론 및 5-OH 게피론을 나타내는 피크는 도면에서 동일하며, C18 컬럼에 의한 HPLC 분리의 효능을 나타낸다. 도 1의 데이타는 혈장으로부터 샘플 10 ㎕의 전자분무-HPLC/MS 분석을 이용하여 얻었다. 8.0분에서 직선 기울기 95% 완충액 A 내지 50% 완충액 A를 사용하였다 (완충액 A는 수성 750 μM 포름산암모늄이고, 이동상 B는 80:20 아세토니트릴:물(0.15% 포름산으로 산성화됨)임). Luna 5u C18(2) 150×1.0 mm HPLC 컬럼을 사용하였다 (Phenomenex).

<실시예 5>

3-OH 게피론의 혈장내 농도의 결정

도 2는 인간 대상에서의 3-OH 게피론의 혈장내 농도를 나타낸다. 각 샘플은 0.5 ㎖ 혈장 샘플에 해당되고, 1시간 동안 헥산:클로로포름 (2:1 부피/부피) 6 ㎖로 추출하였다. 원심분리한 후, 유기층을 10 ㎖ 코니칼 튜브로 옮기고, 1% 포름산 90 ㎕를 가하였다. 튜브를 10분 동안 교반한 후, 5분 동안 원심분리하였다. 포름산 층 약 80 ㎕를 HPLC/MS 분석용 주입 바이알에 옮겼다. 도 1에서 기재한 바와 같이 상기 실시예 4에서 언급한 전자분무-HPLC/MS 시스템을 사용하여 3-OH 게피론의 수준을 결정하였다.

화학식 I에 의해 예시되는 생활성 게피론 대사물질인 3-OH 게피론은 유용한 정신작용약이며, 선택적 항불안제 및 항우울제 작용을 나타낸다. 특히, 이들 개선된 화합물은 부스피론 및 그의 밀접한 유사체를 능가하는 장점을 제공하는 것으로 보인다. 즉, 부작용을 가지는 항정신약 또는 신경이완 작용이 두드러지게 감소되거나 없는 것으로 보인다. 이는 본 발명의 한 목적, 즉 이 부류의 항우울제 및 항불안제에 대하여 선택적으로 증가시키는 것을 달성한다. 각종 생체내 및 시험관내동물 시험은 화학식 I의 화합물이 항정신병약 활성을 거의 나타내지 않으나, 이와는 달리 부스피론 및 그의 밀접한 유사체에 의해 나타나는 신규 항불안선택성 및 항우울제 프로파일을 유지하거나 개선한다는 것을 확실하게 한다.

상기 실시예 및 설명은 예시적인 것이며, 본 발명의 범위 또는 하기 청구의 범위를 제한하는 것으로 여겨져서는 안된다. 당업자들은 본 발명의 범위내에 있는 기재된 방법, 조성물 및 제제의 변형 또는 유도물을 연역하고 시험하는 각종 기술에 익숙하다. 이들 변형 또는 유사물을 제조하고 이용하는 것은 본 명세서에 따라 당업자들에 의해 가능하다.

Claims

3-OH 게피론 (gepirone), 3,5-디히드록시 게피론 및 5-OH 게피론으로 이루어진 군으로부터 선택된, 유효량의 게피론 대사물질 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 생활성 게피론 대사물질을 사용하여 우울증 또는 불안증 또는 그의 증상을 완화시키는 방법.
제1항에 있어서, 게피론 대사물질이 3-OH 게피론 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물인 방법.
제1항에 있어서, 게피론 대사물질이 3,5-디히드록시 게피론 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물인 방법.
제1항에 있어서, 게피론 대사물질이 5-OH 게피론 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물인 방법.
제1항에 있어서, 게피론 대사물질의 양이 체중 kg 당 약 0.1 내지 약 2 mg인 방법.
제2항에 있어서, 3-OH 게피론의 양이 체중 kg 당 약 0.1 내지 약 2 mg인 방법.
제3항에 있어서, 3,5-디히드록시 게피론의 양이 체중 kg 당 약 0.1 내지 약 2 mg인 방법.
제4항에 있어서, 5-OH 게피론의 양이 체중 kg 당 약 0.1 내지 약 2 mg인 방법.
제1항에 있어서, 생활성 게피론 대사물질이 투여 2시간 이내에 포유동물의 혈장내에 약 1 내지 약 5 ng/㎖로 존재하는 방법.
제2항에 있어서, 3-OH 게피론이 투여 2시간 이내에 포유동물의 혈장내에 약 1 내지 약 5 ng/㎖로 존재하는 방법.
제3항에 있어서, 3,5-디히드록시 게피론이 투여 2시간 이내에 포유동물의 혈장내에 약 1 내지 약 5 ng/㎖로 존재하는 방법.
제4항에 있어서, 5-OH 게피론이 투여 2시간 이내에 포유동물의 혈장내에 약 1 내지 약 5 ng/㎖로 존재하는 방법.
무독성 유효량의 생활성 게피론 대사물질을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 바람직하지 못한 심리학적 상태를 호전시키는 방법.
제13항에 있어서, 바람직하지 못한 심리학적 상태가 우울증, 불안증, 범불안장애, 공황장애, 강박성장애, 알콜남용, 중독, 비정형 우울증, 유아자폐증, 주요우울장애, 멜랑코리성 우울증, 월경전 증후군 및 주의력결핍 과다행동장애로부터 선택된 것인 방법.
제13항에 있어서, 게피론 대사물질이 3-OH 게피론인 방법.
제14항에 있어서, 게피론 대사물질이 3-OH 게피론인 방법.
제15항에 있어서, 3-OH 게피론의 양이 체중 kg 당 약 0.1 내지 약 2 mg인 방법.
제16항에 있어서, 3-OH 게피론의 양이 체중 kg 당 약 0.1 내지 약 2 mg인 방법.
제15항에 있어서, 3-OH 게피론이 투여 2시간 이내에 포유동물의 혈장내에 약 1 내지 약 5 ng/㎖로 존재하는 방법.
제16항에 있어서, 3-OH 게피론이 투여 2시간 이내에 포유동물의 혈장내에 약 1 내지 약 5 ng/㎖로 존재하는 방법.
5-OH 게피론 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물.
제21항에 있어서, 경구 투여형으로 제제화된 조성물.
제21항에 있어서, 서방형으로 제제화된 조성물.
3,5-디히드록시 게피론 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물.
제24항에 있어서, 경구 투여형으로 제제화된 조성물.
제24항에 있어서, 서방형으로 제제화된 조성물.