ES2241683T3 - Uso de metabolitos bioactivos de gepirona para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de transtornos psicologicos. - Google Patents
Uso de metabolitos bioactivos de gepirona para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de transtornos psicologicos.Info
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Abstract
El uso de un metabolito de la gepirona, o de una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para su administración a un mamífero, en el que el metabolito de la gepirona se selecciona del grupo formado por la 3- OH-gepirona y la 3, 5-dihidroxigepirona.
Description
Uso de metabolitos bioactivos de gepirona para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos
psicológicos.
La invención supone el uso de ciertos metabolitos
bioactivos del ya conocido compuesto antidepresivo gepirona para la
fabricación de un medicamento. En una forma de realización
preferida, el compuesto es
4,4,-dimetil-3-hidroxil-[4-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]butil]-2,6-piperidindiona
(3-OH-gepirona). Sorprendentemente,
estos metabolitos bioactivos de la gepirona muestran unas mejores
características de biodisponibilidad y un mejor potencial para
regímenes terapéuticos de acción inmediata y a largo plazo que la
gepirona y que otras azapironas relacionadas. Según esto, la
invención proporciona medicamentos nuevos y mejorados para tratar
una variedad de trastornos y enfermedades psicológicas.
El uso, preparación y caracterización de los
compuestos terapéuticos de azapirona se han descrito en numerosos
documentos (véase Cadieux, Amer. Family Physician1996,
53:2349-2353; Temple, Patente de EE.UU. 4.423.049;
Gawin, Patente de EE.UU. 5.185.329; Madding, Patente de EE.UU.
5.521.313). Esta clase de compuestos debe su actividad al agonismo
parcial del receptor 5-HT_{1A}.
Los estudios clínicos de los agonistas y
agonistas parciales conocidos del receptor
5-HT_{1A}, por ejemplo buspirona, ipsapirona y
gepirona, han mostrado que estos compuestos son útiles en el
tratamiento de los trastornos de ansiedad, como el trastorno por
ansiedad generalizada (TAG), el trastorno de pánico y el trastorno
obsesivo compulsivo (Glitz, D. A., Pohl, R., Drugs 1991,
41:11; Cadieux, Amer. Family Physician 1996,
53:2349-2353). Datos clínicos y preclínicos avalan
el uso de los agonistas parciales del receptor
5-HT_{1A} para su uso en el tratamiento de la
depresión, así como en los trastornos del control de los impulsos y
del abuso de alcohol (van Nest, Psychopharm. 107: 474 (1992);
Schipper y col., Human Psychopharm. 6: S53(1991);
Cervo y col., Eur. J. Pharm. 158:53 (1988); Glitz, D. A.,
Pohl, R., Drugs 41:11 (1991)). Los estudios muestran que los
agonistas y agonistas parciales del receptor
5-HT_{1A} inhiben la agresividad inducida por el
aislamiento en mamíferos machos, lo que indica que se pueden usar
para tratar la agresividad (Sanchez y col.,
Psychopharmacology 1993,110:53-59). Otros
estudios indican que los receptores 5-HT_{1A} son
importantes en la modulación serotoninérgica de la catalepsia
inducida por haloperidol (Hicks, Life Sience 1990, 47:1609),
lo que indica que los agonistas del receptor
5-HT_{1A} se pueden usar para tratar los efectos
secundarios deletéreos de los fármacos antipsicóticos
convencionales, como el haloperidol. Estudios recientes muestran que
ocurre así en el caso de efectos adversos como las discinesias
tardías.
Una de las azapironas más importantes es
gepirona, que tiene la siguiente estructura
La gepirona se ha usado para tratar de manera
eficaz los trastornos de ansiedad y la depresión (Casacalenda,
Canadian J. of Psychiatry 43:722-730
(1998)). Sin embargo, presenta varios inconvenientes desde el punto
de vista de un ansiolítico o antidepresivo ideal. Cuando se
administra por vía oral tiene características de baja
biodisponibilidad en el orden del 14%-18%. Además, la semivida de la
gepirona es muy corta. En consecuencia, se prefiere una formulación
de gepirona de liberación prolongada para que se puedan administrar
concentraciones terapéuticas sostenidas durante un régimen estándar
sin aumentar los niveles de dosis. Además, en un pequeño porcentaje
de casos la gepirona se ha asociado a efectos adversos como náuseas
y vómitos. Según esto, todavía son necesarios agonistas del receptor
5-HT_{1A} que tengan mejores propiedades y
características.
Se analizaron varios posibles compuestos
derivados de la gepirona en von Malke, y col.,
Psychopharmacology 140:293-299 (1998). No se
ha descrito ni propuesto ninguna actividad biológica para estos
compuestos. El metabolismo de la buspirona, que tal vez es el
miembro mejor conocido de las azapironas, lo determinaron Jajoo y
col., Xenobiotica 20:779-786 (1990). En la
cascada metabólica derivada de la buspirona, uno de los siete
metabolitos de la buspirona (denominado
6'-OH-Bu) es el análogo de la
buspirona 3-OH-gepirona. No se ha
descrito ninguna actividad biológica significativa para la
6'-OH-Bu.
La Figura 1 representa una cromatografía de los
metabolitos bioactivos de la gepirona que se aislaron a partir de
una muestra de plasma: un gran pico de
3-OH-gepirona (marcada),
5-OH-gepirona (pico 2) y
5-Me-OH-gepirona
(pico 1).
La Figura 2 es una tabla que muestra la evolución
temporal de las concentraciones plasmáticas de la
3-OH-gepirona presentes en el plasma
(en ng/ml) después de la administración de gepirona a seres humanos.
"Tiempo (H)" representa el tiempo desde la administración.
Se ha encontrado que ciertos metabolitos
bioactivos de la gepirona, especialmente
4,4,-dimetil-3-hidroxi-1-[4-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]butil]-2,6-piperidindiona
(3-OH-gepirona) son fármacos útiles
en el tratamiento de la ansiedad, de la depresión y de otros
diversos trastornos psicológicos. La
3-OH-gepirona tiene la siguiente
fórmula estructural
Otro metabolito bioactivo de la gepirona se
muestra a continuación.
La invención se refiere al uso de un metabolito
de la gepirona, o de una sal o un hidrato farmacéuticamente
aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para su
administración a un mamífero, en el que el metabolito de la gepirona
se selecciona del grupo formado por la
3-OH-gepirona y la
3,5-dihidroxigepirona.
Como agonistas mejorados del receptor
5-HT_{1A}, los metabolitos bioactivos de la
gepirona se pueden usar para la fabricación de un medicamento para
aliviar diversos trastornos psicológicos. Los usos preferidos se
refieren a la fabricación de medicamentos para aliviar depresión,
ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico,
trastorno obsesivo compulsivo, abuso de alcohol, adicciones,
depresión atípica, autismo infantil, trastorno depresivo mayor,
depresión con melancolía, síndrome premenstrual y trastorno por
hiperactividad con déficit de atención o los síntomas de estos
trastornos. Se administra a un mamífero una cantidad eficaz del
metabolito bioactivo de la gepirona o de una sal o un hidrato
farmacéuticamente aceptable del mismo. El metabolito bioactivo de la
gepirona se selecciona del grupo formado por la
3-OH-gepirona y la
3,5-dihidroxigepirona. La fabricación puede emplear
uno cualquiera de estos compuestos. Sin embargo, también se
contemplan combinaciones de estos metabolitos o combinaciones de
estos metabolitos con otros ingredientes activos o inertes.
Para mejorar la depresión, ansiedad o trastornos
psicológicos en un mamífero que precisa dicho tratamiento, se
administra al mamífero una cantidad o dosis eficaz del metabolito
bioactivo de la gepirona. Como se usa en esta solicitud, la
administración de un metabolito bioactivo de la gepirona incluye la
administración de cualquier forma de sal, forma de hidrato, forma
enantiomérica o mezcla, o forma cristalina, activa del compuesto. En
general una dosis oral eficaz debe estar en el intervalo de desde
aproximadamente 0,1 a 2 mg por kg de peso corporal. De manera
alternativa, la dosis o el sistema de administración eficaz debe dar
lugar a concentraciones plasmáticas en el intervalo de
aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 20 ng/ml, preferentemente
de aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 5 ng/ml. Los compuestos
como la 3-OH-gepirona se pueden
administrar a través de las vías oral, sublingual, bucal,
transdérmica, rectal o transnasal, reduciendo de esta manera al
mínimo el metabolismo destructor de primer
paso.
paso.
La administración sistémica de la
3-OH-gepirona se puede realizar por
una vía parenteral, por ejemplo, intramuscular, intravenosa,
subcutánea, etc. También se puede conseguir la administración
sistémica mediante la administración oral de un profármaco, un
precursor o una forma derivada de un metabolito de la
3-OH-gepirona o de la gepirona. En
este caso la forma de precursor o de derivado reduce al mínimo el
metabolismo destructor de la
3-OH-gepirona o actúa
fisiológicamente para liberarla en el interior del sistema del
mamífero. Un experto en la materia está familiarizado con los
procedimientos para conseguirlo. En cumplimiento de la buena
práctica clínica, es preferible administrar la
3-OH-gepirona, o una forma
precursora de la misma, a unos niveles de concentración que
produzcan efectos antidepresivos y/o ansiolíticos eficaces sin
producir efectos secundarios nocivos o indeseables.
La invención también se refiere a composiciones
que comprenden 3-OH-gepirona, o
3,5-dihidroxigepirona, o una combinación de ellas.
Preferentemente estas composiciones se preparan para su
administración a un mamífero. La administración a un mamífero se
puede realizar por cualquiera de varias vías de administración de
fármacos (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical
Sciences, 18ª Edición, Genero y col., eds., Easton: Mack
Publishing Co, para leer una descripción de las diversas tecnologías
de administración de fármacos de que dispone un experto en la
materia para su uso en esta solicitud). Preferentemente la vía de
administración es una formulación oral, una formulación parenteral o
una formulación transdérmica.
Las formulaciones que comprenden
3-OH-gepirona o
3,5-dihidroxigepirona se pueden administrar en
formas de administración oral o en formas parenterales que
comprenden una cantidad antidepresiva y/o ansiolítica eficaz de
3-OH-gepirona o de
3,5-dihidroxigepirona, o de una de las sales de
adición ácida farmacéuticamnente aceptables de las mismas, en un
vehículo farmacéuticamente aceptable. Se conocen diversos vehículos
en la materia. Se prefieren composiciones farmacéuticas que
proporcionen desde aproximadamente 5 a 50 mg del ingrediente activo
por cada unidad posológica, y de manera conveniente se preparan como
comprimidos, grageas, cápsulas, soluciones acuosas y suspensiones
acuosas u oleosas. La 3-OH-gepirona
y la 3,5-dihidroxigepirona también se pueden
administrar por vía oral en forma de precursor o profármaco en una
formulación para su administración oral como un comprimido, una
pastilla, una cápsula, un jarabe, un elixir, una solución acuosa o
una suspensión.
A partir de estudios de metabolismo que se han
realizado en la rata ha surgido el siguiente esquema metabólico.
Esquema
1
Propuesta de esquema metabólico
de la gepirona en
ratas
A partir de amplios estudios de unión in
vitro, se ha encontrado que la
3-OH-gepirona es muy selectiva para
el receptor 5-HT_{1A} de entre los subtipos de
receptores serotoninérgicos. La
3-OH-gepirona parece tener sólo una
débil afinidad de unión por los receptores dopaminérgicos y
alfa-adrenérgicos. A este respecto, la
3-OH-gepirona es incluso más
selectiva que la gepirona.
El siguiente análisis aborda los resultados
comparativos de unión al receptor para la
3-OH-gepirona, la gepirona y otros
dos fármacos de referencia. Los dos fármacos de referencia son la
buspirona y la 1-pirimidinilpiperazina
(1-PP), un metabolito común tanto a la buspirona
como a la gepirona.
Como se sabe en la materia, en los experimentos
de unión los perfiles de unión a las GPCR de las monoaminas humanas
se obtuvieron usando GPCR humanas clonadas expresadas en sistemas
heterólogos. Se obtuvieron los valores del pKi y de la CI_{50}
(concentración nM), así como un valor medio de cada una de ellas
para al menos tres determinaciones. La
3-OH-gepirona muestra una
selectividad elevada (valores de CI_{50} desde al menos
aproximadamente 30 veces menores hasta más de 1500 veces menores)
por el receptor 5-HT_{1A} en comparación con los
receptores 5-HT_{2}, 5-HT_{6} y
5-HT_{7}. La CI_{50} de la gepirona, de la
3-OH-gepirona y de la buspirona está
en todos los casos por debajo de 100 nM para
5-HT_{1A} (aproximadamente 58 nM para la
3-OH-gepirona). Sin embargo, para la
gepirona y para la buspirona los valores de la CI_{50} para el
receptor 5-HT_{7} son mucho menores que los de la
3-OH-gepirona, desde
3-12 veces menores, y los valores de la CI_{50}
para el receptor 5-HT_{2A} también son menores
(desde un 70% menores a más de 3,5 veces menores). Esto indica que
la gepirona y la buspirona interactúan con los receptores
5-HT_{7} y 5-HT_{2A} de una
manera mucho más específica y a concentraciones menores que la
3-OH-gepirona. Los valores de la
CI_{50} para el receptor 5-HT_{6} fueron
elevados para todos los compuestos que se estudiaron. En resumen, la
3-OH-gepirona muestra un mejor
perfil de selectividad que los otros fármacos que se estudiaron. En
consecuencia, la 3-OH-gepirona posee
un perfil mejorado de efectos adversos en comparación con la
gepirona y la buspirona porque la posibilidad de interactuar con
receptores distintos a 5-HT_{1A} es mucho
menor.
También se estudiaron los receptores
dopaminérgicos D_{2A}, D_{2B}, D_{3} y D_{4}. Con la
excepción de la unión relativamente débil a D_{4} (CI_{50} de
aproximadamente 1421 nM), la
3-OH-gepirona muestra una unión
dopaminérgica insignificante. De manera similar, la
3-OH-gepirona y los otros compuestos
tampoco mostraron una afinidad significativa por los receptores
alfa-adrenérgicos con la excepción de una unión
débil al receptor alfa_{2C} (se estudiaron los receptores
alfa_{2A}, alfa_{2B} y alfa_{2C}).
En los datos de unión a receptores muscarínicos,
la gepirona, la 3-OH-gepirona y la
1-PP no muestran ninguna afinidad por los receptores
muscarínicos (M_{1}, M_{2}, M_{3} o M_{4}), con valores de
pKi por debajo de 4,34 para los cuatro subtipos de receptores. El
tratamiento con 3-OH-gepirona
probablemente produce un mejor perfil de efectos adversos que
buspirona y gepirona.
En resumen, los metabolitos bioactivos de la
gepirona, que están representados por la
3-OH-gepirona, muestran un perfil de
unión selectivo que es indicativo de compuestos que se pueden
utilizar en clínica para el tratamiento de la ansiedad, de la
depresión y de otros trastornos psicológicos.
Además, los datos muestran que la
3-OH-gepirona actuará como un
tratamiento de acción inmediata muy superior a la gepirona y ala
buspirona. La Figura 2 representa la concentración plasmática de
3-OH-gepirona en diversos seres
humanos a los que se administró una dosis de gepirona. Claramente la
3-OH-gepirona está disponible
rápidamente y persiste en el plasma durante períodos de tiempo
prolongados. Por el contrario, tanto la gepirona como la buspirona
tienen semividas muy cortas y bajos perfiles de biodisponibilidad
(aproximadamente el 1% para la buspirona y el 14%-18% para la
gepirona). Sin estar limitados por esta teoría, los inventores
consideran que el grupo -OH adicional del compuesto de la
3-OH-gepirona y de los otros
metabolitos bioactivos de la gepirona confiere una mejor
característica de solubilidad en agua en comparación con la gepirona
y la buspirona. Está característica mejorada reduce la degradación
de primer paso de la 3-OH-gepirona
en el hígado (véase también el Ejemplo 2, más abajo).
Según esto, el compuesto de
3-OH-gepirona y los metabolitos
bioactivos similares de la gepirona poseen propiedades superiores a
las de la gepirona y de la buspirona cuando el compuesto se usa en
una composición farmacéutica o para el tratamiento de trastornos
psicológicos.
Las sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables de la 3-OH-gepirona y de
los metabolitos bioactivos de la gepirona también se consideran
útiles como fármacos antidepresivos o ansiolíticos o para el
tratamiento de trastornos psicológicos. Por definición, éstas son
sales en las que el anión no contribuye significativamente a la
toxicidad ni a la actividad farmacológica de la forma básica de la
3-OH-gepirona o del metabolito
bioactivo de la gepirona.
Las sales de adición ácida se obtienen mediante
procedimientos conocidos en la materia y pueden incluir una reacción
de la 3-OH-gepirona o del metabolito
bioactivo de la gepirona con un ácido orgánico o inorgánico,
preferentemente mediante contacto en solución. Ejemplos de ácidos
orgánicos útiles son ácidos carboxílicos como el ácido maleico, el
ácido acético, el ácido tartárico, el ácido propiónico, el ácido
fumárico, el ácido isetiónico, el ácido succínico, el ácido pamoico
y similares; ácidos inorgánicos útiles son ácidos de hidrohaluros
como HCl, HBr y HI; ácido sulfúrico; ácido fosfórico y similares. Se
prefiere una sal ácida de la
3-OH-gepirona con el HCl.
Como ejemplos no limitantes, las sales ácidas de
los metabolitos bioactivos de la gepirona también pueden incluir:
acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato,
bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato,
ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato,
metanosulfonato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato,
glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro,
hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato,
lactato, maleato, metanosulfonato,
2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato,
pectinato, persulfato,
3-fenil-propionato, picrato,
pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y
undecanoato. También se pueden emplear sales básicas, y ejemplos no
limitantes de las sales básicas incluyen sales de amonio, sales de
metales alcalinos, como sales de sodio y de potasio, sales de
metales alcalinotérreos como sales de calcio y magnesio, sales con
bases orgánicas, como sales de diciclohexilamina,
N-metil-D-glucamina
y sales con aminoácidos como arginina, lisina y similares. Además,
se pueden cuaternizar los grupos que contienen nitrógeno básico con
agentes como haluros de alquilos inferiores, como cloruro, bromuro y
yoduro de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo,
como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de
cadena larga como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo,
miristilo y estearilo, haluros de aralquilos, como bromuros de
bencilo y fenetilo y otros. También se pueden obtener productos
solubles en agua o en grasas o dispersables.
Las composiciones orales preferidas están en
forma de comprimidos o cápsulas y, además de la
3-OH-gepirona o de una forma
precursora de la 3-OH-gepirona,
pueden contener excipientes convencionales como agentes de unión
(por ejemplo, almíbar, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o
polivinilpirrolidona; agentes de relleno (por ejemplo, lactosa,
sacarosa, almidón de maíz, fosfato cálcico, sorbitol o glicina),
lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco,
polietilenglicol o silicio), desintegrantes (por ejemplo, almidón) y
agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato sódico). Se emplean
soluciones o suspensiones de
3-OH-gepirona con vehículos
farmacéuticos convencionales para composiciones parenterales como
una solución acuosa para su inyección intravenosa o una suspensión
oleosa para su inyección intramuscular. Estas composiciones, que
tienen la claridad, estabilidad y adaptabilidad deseadas para su uso
parenteral, se obtienen disolviendo entre el 0,1% y el 10% en peso
del ingrediente activo
(3-OH-gepirona o una sal de adición
ácida o un hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma) en agua
o en un vehículo que está formado por un alcohol alifático
polihídrico como glicerina, propilenglicol y polietilenglicoles o
mezclas de los mismos. Los polietilenglicoles están formados por una
mezcla de polietilenglicoles no volátiles, normalmente líquidos, que
son solubles tanto en agua como en líquidos orgánicos y que tienen
pesos moleculares que van desde aproximadamente 200 a 1500.
La 3-OH-gepirona
y los metabolitos bioactivos de la gepirona también se pueden
preparar en un procedimiento de administración transdérmica o en
otro procedimiento de administración de liberación prolongada
(véanse las Patentes de EE.UU. 5.837.280, 5.633.009 y 5.817.331,
cada una de las cuales se incorpora específicamente a esta solicitud
como bibliografía). Un experto en la materia está familiarizado con
numerosos procedimientos para diseñar y optimizar formulaciones y
procedimientos de administración para administrar la
3-OH-gepirona y los metabolitos
bioactivos de la gepirona de maneras eficaces y no tóxicas. Se puede
consultar en Remington's Pharmaceuticals Sciences, 18ª
Edición, que se incorpora específicamente a esta solicitud como
bibliografía), y se puede usar para estos objetivos, especialmente
la Parte 8 del mismo, "Pharmaceutical Preparations and Their
Manufacture".
La 3-OH-gepirona
se puede sintetizar mediante procedimientos fácilmente disponibles
en la literatura química y conocidos para un experto en química
orgánica sintética. Un procedimiento de preparación utiliza gepirona
como material de partida y el procedimiento se muestra en el Esquema
2.
Esquema
2
Preparación de la
3-OH-gepirona
Este procedimiento de preparación se presenta
como un ejemplo útil e ilustra una síntesis conveniente de la
3-OH-gepirona. Se puede usar un
procedimiento de van Molke, y col., Psychopharmacology
140:293-299 (1998), que se incorpora específicamente
a esta solicitud como bibliografía, para producir
3-OH-gepirona y los otros
metabolitos bioactivos de la gepirona mediante conversión enzimática
(microsomas hepáticos humanos o de rata) in vitro. Se puede
realizar el aislamiento o la purificación de los compuestos de la
3-OH-gepirona mediante el
procedimiento que se describe en la Figura 1 o según otros
procedimientos conocidos en la materia (véase Odontiadis, J.
Pharmaceut Biomedical Analysis 1996 14:347-351,
que se incorpora específicamente a esta solicitud como
bibliografía).
La administración sistémica se puede conseguir
mediante la administración de una forma de precursor o profármaco de
la 3-OH-gepirona (por ejemplo,
gepirona) a mamíferos, lo que da lugar a la introducción sistémica
de la 3-OH-gepirona.
Los usos de los compuestos que constituyen esta
invención y los procedimientos de preparación se apreciarán de
manera más completa a la luz de los siguientes ejemplos, que se
presentan sólo con el objetivo de ilustrar, y no se debe considerar
que sean limitantes de la invención en cuanto a su ámbito o campo.
Toda la bibliografía a la que se hace referencia en esta solicitud,
para cualquier propósito, se puede consultar para hacer y usar
formas de realización específicas de la invención. Así, todas las
referencias se incorporan específicamente a esta descripción como
bibliografía.
Se preparó peroxidicarbonato de
di-4-nitrobencilo usando una
modificación del procedimiento de la literatura (Strain, y col.,
J. Am. Chem. Soc. 1950, 72:1254; que se incorpora
específicamente a esta solicitud como bibliografía). Así, a una
solución helada de cloroformato de 4-nitrobencilo
(10,11 g, 4,7 mmol) en acetona (20 mL) se añadió gota a gota durante
30 minutos una mezcla helada de H_{2}O_{2} al 30% (2,7 mL, 24
mmol) y NaOH 2,35 N (20 mL, 47 mmol). La mezcla se agitó
vigorosamente durante 15 minutos y posteriormente se filtró, y el
contenido del filtro se lavó con agua y después con hexano. El
sólido húmedo resultante se rebajó en diclorometano, la solución se
secó (Na_{2}SO_{4}) y después se diluyó con un volumen igual de
hexano. La concentración de esta solución a 20ºC sobre un evaporador
rotativo dio un precipitado cristalino que se filtró, se lavó con
hexano y se secó al vacío para dar el compuesto III (6,82 g, 74%) en
forma de microcristales de color amarillo pálido, pf 104ºC
(dec).
Se encontró que el peroxidicarbonato de
di-4-nitrobencilo era un material
relativamente estable y se descomponía a su punto de fusión con
evolución gaseosa lenta. En comparación, el peroxidicarbonato de
dibencilo (véase Gore y Vedaras, J. Org. Chem. 1986, 51:3700;
que se incorpora específicamente a esta solicitud como bibliografía)
se descomponía con una expulsión vigorosa y súbita de material desde
el capilar al punto de fusión.
A una solución de
4-dimetil-1-[4-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]butil]-2,6-piperidindiona
(gepirona: 12,7 g, 356 mmol) en THF seco (200 mL) se le añadió LiN
(Me_{3}Si)_{2} (37,3 mL de una solución de THF 1 M) a
-78ºC y la mezcla se agitó durante 2,5 horas. Después se añadió gota
a gota una solución de peroxidicarbonato de
di-4-nitrobencilo (15 g) en THF seco
(100 mL) durante 1 hora. Se mantuvo la agitación a -78ºC durante
otras 2 h.
Después se retiró el baño de enfriamiento y la
solución de reacción se vertió en una mezcla de H_{2}O y EtOAc. La
fase orgánica se separó y se lavó con H_{2}O y posteriormente con
salmuera. La fase orgánica se secó y después se evaporó para obtener
una goma de color marrón. La cromatografía sobre gel de sílice en
columna de vidrio a mediana presión (cromatografía flash) de
la goma, eluyendo la columna de gel de sílice con EtOAc, dio un
producto en bruto que se tituló en hexano para conseguir 7,5 g (58%)
de producto (II) con la recuperación de 2,5 g de gepirona después de
la elución de la columna con acetona.
Una mezcla del compuesto II (7,0 g; 12,6 mmol) y
Pd/C (3,5 g) en MeOH (70 mL) se hidrogenó en un agitador Parr a 30
ppc durante 0,5 horas. La mezcla de hidrogenación se filtró a
través de una almohadilla de Celite, que después se lavó con THF. El
filtrado se evaporó para obtener una goma que se solidifico mediante
valoración en éter. La filtración dio 2 g de un producto en bruto en
forma de sólido de color beige. El filtrado se evaporó y el residuo
se sometió a cromatografía sobre gel de sílice en columna de vidrio
a mediana presión a través de una columna de sílice con elución con
EtOAc para obtener 1 g adicional de producto en bruto. El producto
en bruto se combinó y se suspendió en MeOH. Se añadió una pequeña
porción de éter, y se filtró la mezcla para obtener 2,5 g del
compuesto I (3-OH-gepirona) en forma
de sólido blanco. Este material se volvió a cristalizar
(acetona-hexano) para dar un sólido de pf
122-124ºC (evolucion a gas).
Anal. Calc. Para C_{19} H_{29}
N_{5}O_{3}\cdot 0,2 H_{2}O: C, 60,20; H, 7,81; N, 18,47.
Medido; C, 60,21; H, 7,79; N, 18,32.
Como base para estimar la biodisponibilidad de
los posibles compuestos terapéuticos, se han usado varios cálculos
de coeficientes de partición en octanol-agua (véase
Poole, J. of Chromatography B 745:117-126
(2000); Ishizaki, J. Pharm. Pharmacol.
49:762-767 (1997) (cada uno de los cuales se
incorpora de manera específica a esta solicitud como bibliografía)).
Usando estos coeficientes de filtración se puede calcular la
biodisponibilidad de los metabolitos de la gepirona.
En todos los procedimientos la
3-OH-gepirona tiene una mayor
solubilidad en agua (menor log Poa) y una menor solubilidad en
lípidos que la gepirona.
Las características de semivida corta de la
gepirona se pueden atribuir a su elevada solubilidad en lípidos, que
hace que sea mucho más susceptible a la degradación de primer paso
por el hígado. Como la 3-OH-gepirona
es menos soluble en lípidos, sus características de degradación de
primer paso darán lugar a una semivida plasmática mucho más larga.
Además, el intervalo de solubilidad en lípidos de la
3-OH-gepirona (aproximadamente 5:1 a
8:1), cuando se excluye el cálculo de Broto debido a su elevada
desviación típica, está dentro de lo que generalmente se acepta como
adecuado para los compuestos psicoactivos que pueden interactuar con
receptores del encéfalo. Según esto, la
3-OH-gepirona posee unas
características superiores desde el punto de vista de un compuesto
farmacéutico de acción inmediata y de evitar la degradación de
primer paso por el hígado.
Las composiciones de
3-OH-gepirona y las formas
posológicas de la invención están diseñadas para administrar una
cantidad ansiolítica, antidepresiva o psicoactiva eficaz de
3-OH-gepirona o de una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma a un mamífero,
preferentemente un ser humano. Se contemplan dosis eficaces de
aproximadamente 0,01 a 40 mg/kg de peso corporal, y los intervalos
preferidos son de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2 mg por kg
de peso corporal. Para ciertos trastornos del sistema nervioso
central se recomiendan 15 a 90 mg/día, preferentemente
30-60 mg/día. Véase la Patente de EE.UU. Nº
4.771.053 de Cott y col. (que se incorpora específicamente a esta
solicitud como bibliografía). La administración de metabolitos
bioactivos de gepirona según la presente invención se puede realizar
mediante las vías parenteral, oral, bucal, rectal o transdérmica.
Sin embargo, se prefiere la vía oral. Se espera que el intervalo de
dosis clínica para el alivio de los trastornos sea menor de
aproximadamente 100 mg al día, generalmente en el intervalo de 15 a
90 mg al día, y preferentemente en el intervalo de
30-60 mg al día. Como la posología se debe ajustar
al paciente individual, la práctica habitual es comenzar con una
dosis de aproximadamente 5 mg administrados 1, 2 o 3 veces al día, y
después aumentar la dosis cada 2 a 3 días en 5 mg en cada toma hasta
que se haya observado la respuesta deseada o hasta que el paciente
presente efectos adversos. Se puede aplicar una dosis única diaria,
aunque también es posible la división de la dosis diaria en 2 o 3
tomas. Un experto en la materia está familiarizado con
procedimientos y técnicas para optimizar una dosis eficaz y
minimizar los efectos tóxicos y adversos en una dosis. Se pueden
aplicar los procedimientos y técnicas conocidos en la materia (véase
Remington's Pharmaceutical Sciences, Genero, y col., eds.,
18ª Edición, Easton: Mack Publishing Co.; Patentes de EE.UU.
4,782.060, 4.771.053, 5.478.572 y 5.468.749, cada una de las cuales
se incorpora específicamente a esta solicitud como
bibliografía).
Como se ha señalado más arriba, la
3-OH-gepirona se puede preparar
mediante síntesis química o mediante procedimientos enzimáticos. Se
puede conseguir la purificación de la
3-OH-gepirona que se ha obtenido con
cualquiera de estos procedimientos mediante procedimientos de HPLC
usando técnicas convencionales conocidas en la materia. Los otros
metabolitos bioactivos de la gepirona se pueden preparar de maneras
similares.
En la Figura 1, los metabolitos purificados de la
gepirona se separan mediante HPLC en las condiciones que se
describen más abajo. En la Figura se identifican los picos que
corresponden a la 3-OH-gepirona y a
la 5-OH-gepirona, lo que demuestra
la eficacia de la separación mediante HPLC con columnas C18. Los
datos de la Figura 1 se obtuvieron usando un análisis de HPLC de
electrospray/MS de una muestra de plasma de 10 \mul. Se usó un
gradiente lineal desde tampón A al 95% a tampón A al 50% en 8,0
minutos (el tampón A es una solución acuosa de formato amónico 750
\muM y la fase móvil B es acetonitrilo:agua 80:20 (acidificado con
ácido fórmico al 0,15%)). Se usó una columna de HPLC Luna 5u C18 (2)
150 x 1,0 mm (Phenomenex).
La Figura 2 muestra la concentración de
3-OH-gepirona en el plasma de seres
humanos. Cada una de las muestras corresponde a una muestra de
plasma de 0,5 ml, extraída con 6 ml de hexano:cloroformo (2:1) (v/v)
durante una hora. Después de la separación mediante centrifugación,
la capa orgánica se transfirió a un tubo cónico de 10 ml y se
añadieron 90 \mul de ácido fórmico al 1%. El tubo se sometió a una
corriente vertical durante 10 minutos y se centrifugó durante 15
minutos. Se transfirieron aproximadamente 80 \mu l de la capa de
ácido fórmico a ampollas de inyección para el análisis mediante
HPLC/MS. Se puede usar el sistema de HPLC de electrospray/MS que se
ha señalado en el Ejemplo 4, más arriba, como se ha descrito para la
Figura 1, para determinar la concentración de
3-OH-gepirona.
Los metabolitos bioactivos de la gepirona que se
ejemplifican por la fórmula (I),
3-OH-gepirona, son fármacos
psicotropos útiles, que muestran una acción ansiolítica y
antidepresiva selectiva. En particular, estos compuestos mejorados
parecen ofrecer ventajas respecto a la buspirona y asus análogos
próximos en que la acción antipsicótica o neuroléptica, con sus
posibles efectos secundarios adversos, parece estar muy reducida o
ausente. Esto permite llevar a cabo uno de los objetivos de la
presente invención, es decir, aumentar la selectividad de esta clase
de fármacos antidepresivos y ansiolíticos. Varias pruebas en
animales in vivo e in vitro confirman que mientras
que los compuestos de la fórmula (I) muestran poca actividad
antipsicótica, por otro lado conservan o mejoran el novedoso perfil
ansioselectivo y antidepresivo que muestran la buspirona y sus
análogos próximos.
Claims (7)
1. El uso de un metabolito de la gepirona, o de
una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la
fabricación de un medicamento para su administración a un mamífero,
en el que el metabolito de la gepirona se selecciona del grupo
formado por la 3-OH-gepirona y la
3,5-dihidroxigepirona.
2. El uso de la reivindicación 1 para la
fabricación de un medicamento para la mejoría de un estado
psicológico indeseable que se selecciona de: depresión, ansiedad,
trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno
obsesivo compulsivo, abuso de alcohol, adicciones, depresión
atípica, autismo infantil, trastorno depresivo mayor, depresión con
melancolía, síndrome premenstrual y trastorno por hiperactividad con
déficit de atención, o los síntomas de los mismos.
3. El uso de la reivindicación 2, en el que el
estado psicológico indeseable es depresión o ansiedad o los síntomas
de las mismas.
4. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que la cantidad del metabolito de la
gepirona es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2 mg por kg de
peso corporal.
5. Una composición que comprende un metabolito de
la gepirona y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable,
en la que el metabolito de la gepirona se selecciona de la
3-OH-gepirona y la
3,5-dihidroxigepirona.
6. La composición de la reivindicación 5,
formulada en una forma de administración oral.
7. La composición de la reivindicación 5 ó 6,
formulada en una forma de liberación prolongada.
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