WO2004087172A1 - Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤 - Google Patents

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WO2004087172A1
WO2004087172A1 PCT/JP2004/004432 JP2004004432W WO2004087172A1 WO 2004087172 A1 WO2004087172 A1 WO 2004087172A1 JP 2004004432 W JP2004004432 W JP 2004004432W WO 2004087172 A1 WO2004087172 A1 WO 2004087172A1
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type calcium
alkyl
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Yukinori Masuda
Taiji Furukawa
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Nissan Chemical Industries Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a T-type calcium channel inhibitor which is an optically active dihydropyridine-1-5-phosphonate derivative in which the absolute configuration at the 4-position of the dihydropyridine ring is R-configuration, and also relates to a disease in which the T-type calcium channel inhibitor is effective. It relates to therapeutic or prophylactic drugs. Background art
  • Dihydropyridine-15-phosphonate derivative shows oral antihypertensive effects and is known to be effective in improving circulatory diseases such as angina pectoris, cerebrovascular disorders and hypertension (See, for example, Patent Documents 1 to 7.)
  • the above effects are mainly due to vasodilatory effects based on L-type calcium channel inhibitory effects, and are similar to many other L-type calcium antagonists including 1,4-dihydropyridine derivatives.
  • T-type calcium channels Inhibitors include cardiac hypertrophy (see, for example, Non-Patent Document 2), heart failure (for example, see Non-Patent Document 2), cardiomyopathy (for example, see Non-Patent Document 3), atrial fibrillation And other tachyarrhythmias (for example, see Non-patent Document 4), arteriosclerosis (for example, see Non-Patent Document 5), nephritis and kidney disorders including nephropathy (for example, see Non-Patent Document 6) ), Renal failure (for example, see Non-Patent Document 6), inflammation and edema (for example, see Non-Patent Document 7), hyperaldosteronemia (for example, see Non-Patent Document 8), neuropathy It has been reported to be involved in the development of sexual pain (see, for example, Non-Patent Document 9) and epilepsy (for example, see Non-Patent Document 10), and thus, T-type calcium channels Inhibitors are believed to be effective in treating or
  • Patent Document 1 JP-A-61-30591
  • Patent Document 2 JP-A-60-69089
  • Patent Document 3 JP-A-01-275591
  • Patent Document 4 JP-A-61-63688
  • Patent Document 5 JP-A-63-233992
  • Patent Document 6 Japanese Patent Application Laid-Open No. 62-169795
  • Patent Document 7 JP-A-62-169796
  • Non-patent document 1 Masumiya H et al .: Eur J Pharmacol 335, p.15-21 (1997)
  • Non-patent document 2 Mulder P et al .: J Am Coll Cardiol 29, p.416-421 (1997)
  • Non Patent document 3 Villame J et al .: Cardiovasc Drugs Ther 15, p.41-48 (2001)
  • Non-patent document 4 Fareh S et al .: Circulation 100, p.2191-2197 (1999)
  • Non-patent document 5 Noll G and Luscher TF: Cardiology 89, p.10-15 (1998)
  • Non-Patent Document 6 Baylis C et al .: Am J Kidney Dis 38 p.1292-1297 (2001)
  • Non-Patent Document 7 Bilici D et al .: Pharmacol Res 44, p.527-531 (2001)
  • Non-patent document 8 Lenglet S et al .: Endocri
  • T-type calcium channel inhibitor comprising the formula (1)
  • R 1 and R 2 are each independently a C ⁇ 6 alkyl group ⁇ 0 ⁇ 6 alkyl group, a phenyl group (the phenyl group is substituted by a C- 6 alkoxy group or a halogen atom) .
  • C 2 "6 Arukeeru group or C 2 - 6 alkynyl group (said C 2 one 6 Aruke - Le group ⁇ Pi C 2 _ 6 alkynyl group, Fuweeru group (said Fuweniru group, 6 alkoxy Or 1 L 1 — NR 3 R 4 ⁇ R 3 and R 4 may be substituted with a group or a halogen atom.
  • the C 6 alkyl group is a phenyl group (the phenyl group may be substituted with a C-e alkoxy group or a halogen atom. ) good be replacement by Les,.) or phenyl group (said phenyl group is location one 6 alkoxy group or a halogen atom By means also may) have, L 1 is, C 2 one 6 alkylene group (said C 2 -.
  • R9R 1 primary or one CR 5 R 6 - CR 7 R 8 - CR 9 R 10 - CR "R 12 - (R, 5 Each R 12 independently represents a hydrogen atom or an alkyl group, or any two may be taken together to form a 5-, 6- or 7-membered ring with a carbon atom which is substituted; . ) Means
  • X 1 and X 2 are each independently, O or NR 13 (R 13 means a hydrogen atom or a ⁇ preparative 6 alkyl group.) Means,
  • Ar is a phenyl group, a pyridyl group, a furyl group or a 2,1,3-benzoxodiazole-4-yl group ⁇ the phenyl group, the pyridyl group, the furyl group and the 2,1,3-benzoxodiazol-1-yl group; I le group, N0 2, CF 3, B r, Cl, F, R (R denotes a C 2 0 alkyl group.), OH, OR 14 ( R 14 is means the Ji 6 alkyl group ), OCHF 2 , COOR 14 , NH 2 , NHR 14 , NR 14 R 15 (R 15 means a C- 6 alkyl group.), CONH 2 , CONHR 14 , CONR 14 R 15 , COSR 14 , SR 14, S ( ⁇ ) R 14, S (0) 2 R 14, S_ ⁇ 3 H, S0 3 R ", S 0 2 NH 2, S_ ⁇ 2 NHR 14, S 0 2 NR 14 R 15, CN And optional
  • R a and R b are each independently a —6 alkyl group
  • one L 2 — NR 16 R 17 ⁇ R 16 and R 17 are each independently a hydrogen atom
  • a 6 alkyl group (the 6 alkyl group is Or a phenyl group (the phenyl group may be substituted by a 6- alkoxy group or a halogen atom).) Or a phenyl group (the phenyl group is a 6- alkoxy group or .
  • L 2 is, C 2 _ 6 alkylene group (said C 2 - 6 alkylene group, C 3 alkyl group or full E - le group (said Fuweniru group May be optionally substituted with a halogen atom, a 1 to 3 alkyl group or a 1 to 3 alkoxy group.).
  • Y is C— 2 .
  • Alkyl group (said Ji:.. ⁇ Alkyl group, phenyl group (said Fuweniru group, which may be substituted by C _ 6 alkoxy groups or halogen atoms), C 2 _ 6 Aruke - group or C 2 6 alkyl - Le group (said C 2 6 alkenyl Moto ⁇ Piji 2 - 6 Arukini le group, phenyl group (said Fuweniru group is substituted by Ci 6 alkoxy group or a halogen atom May be substituted with a).).
  • ⁇ Alkyl group (said Ji:.. ⁇ Alkyl group, phenyl group (said Fuweniru group, which may be substituted by C _ 6 alkoxy groups or halogen atoms), C 2 _ 6 Aruke - group or C 2 6 alkyl - Le group (said C 2 6 alkenyl Moto ⁇ Piji 2 -
  • L 3 is C 2 6 alkylene group (the C 2 _ 6 alkylene group , DOO 3 alkyl group or Fueyuru group (said Fuweniru group, a halogen atom, ⁇ 3 alkyl or - 3 alkoxy group may be arbitrarily substituted with.). the may be optionally substituted by).
  • An optically active 1,4-dihydropyridine compound represented by the formula: pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, a T-type calcium channel inhibitor;
  • Y is one L 3 - NR 18 R 19 ⁇ R 18 ⁇ Pi R 19 are each independently, 6 Al kill group (the C Bok 6 alkyl group, phenyl group (said phenyl group is C bets 6 May be substituted with an alkoxy group or a halogen atom.) Or a phenyl group (the phenyl group may be substituted with a C 6 alkoxy group or a halogen atom).
  • L 3 is a C 26 alkylene group (the C 26 alkylene group is a C ⁇ 3 alkyl group or a phenyl group (the phenyl group is a halogen atom, It may be optionally substituted by an alkyl group or a C- 3 alkoxy group. ) May optionally be substituted. ) Means ⁇ ,
  • R a is an alkyl group.
  • R b is alkyl group, an optically active 1 according to 2.
  • CN or NH 2 4 Jihi Doropirijin compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof or T-type calcium Channel Inhibition is solvates Agent,
  • Y is. Alkyl group ⁇ the formula 1 — 2 . Alkyl group, phenyl group ( ⁇ Fu Eniru groups, C i 6 may be substituted with an alkoxy group or a C port Gen atom.), C 2 _ 6 alkenyl or C 2 _ 6 alkynyl group (said C 2 _ 6 Aruke - Le group ⁇ Pi C 2 _ 6 ⁇ Rukiniru group, Hue - Le group (. the Fuweniru group, the C 6 may be substituted by an alkoxy group or a halogen atom) with optionally substituted .) May be substituted.
  • R b is _L 2 —NR 16 R 17 ⁇ R 16 and R 17 are each independently a hydrogen atom, a C 6 alkyl group (the alkyl group is a phenyl group (the Fuweniru groups CI_ 6 alkoxy group or may be substituted with a halogen atom.) may be substituted with.) or phenyl group (said phenyl group is substituted with C 6 alkoxy group or a C androgenic atoms even if it is.) means, L 2 is C 2 _ 6 alkylene group (the C 2 _ 6 alkylene group, C 3 alkyl group or a phenyl group (said phenyl group is Nono port Gen atom, C _ Optionally substituted by 3 alkyl groups or C 3 alkoxy groups You can.
  • R 1 and R 2 are each independently a C 6 alkyl group (the ⁇ alkyl group is a phenyl group (the phenyl group may be substituted with a 6 alkoxy group or a halogen atom); 2 - 6 alkenyl group or C 2 - 6 alkynyl group (said C 2 - 6 an alkenyl group and a C 2 - 6 alkyl - le group, phenyl group (said Fuweniru group is a C bets 6 alkoxy group or a halogen atom Or R 1 and R 2 may be combined together to form one CR 5 R 6 — CR 7 R 8 - one CR 5 R 6 - CR 7 R 8 -.
  • CR9R 1 one or one CR 5 R 6 - CR 7 R 8 -CR 9 R 10 -CR n R 12 -
  • R 5 to R 12 are each independently May mean a hydrogen atom or an alkyl group, or any two of them may together form a 5-, 6- or 7-membered ring with a substituted carbon atom.
  • X 1 and X 2 are, 2. an O together 3. or optically active 1 according to 4., 4-dihydropyridine compound, it is a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof T-type calcium channel inhibitor
  • R 1 and R 2 together are _CH 2 —C (CH 3 ) 2 —CH 2 —, X 1 and X 2 are both O, Ar is 3-ditrophenyl, 6.
  • a medicament comprising the T-type potentione channel inhibitor according to any of 1. to 7.
  • a therapeutic or prophylactic agent for a disease in which a ⁇ -type calcium channel inhibitory effect is effective comprising the T-type calcium channel inhibitor according to any of 1. to 7.
  • a therapeutic or prophylactic agent for cardiac hypertrophy comprising the type I calcium channel inhibitor according to any of 1. to 7.
  • a therapeutic or prophylactic agent for heart failure comprising the type I calcium channel inhibitor according to any of 1. to 7.
  • a therapeutic or prophylactic agent for cardiomyopathy comprising the type I calcium channel inhibitor according to any of 1. to 7.
  • a therapeutic or prophylactic agent for atrial fibrillation comprising the type I calcium channel inhibitor according to any of 1. to 7.
  • a therapeutic or prophylactic agent for tachyarrhythmia comprising the type I calcium channel inhibitor according to any of 1. to 7.
  • a therapeutic or prophylactic agent for arteriosclerosis comprising the type I calcium channel inhibitor according to any of 1. to 7.
  • a therapeutic or prophylactic agent for nephritis comprising the type I calcium channel inhibitor according to any of 1. to 7.
  • a therapeutic or prophylactic agent for nephropathy comprising the type I calcium channel inhibitor according to any of 1. to 7.
  • a therapeutic or prophylactic agent for renal impairment comprising the type I calcium channel inhibitor according to any of 1. to 7.
  • a therapeutic or prophylactic agent for renal failure comprising the type I calcium channel inhibitor according to any of 1. to 7.
  • a therapeutic or prophylactic agent for edema comprising the type I calcium channel inhibitor according to any of 1. to 7.
  • a therapeutic or prophylactic agent for inflammation comprising the type I potentium channel inhibitor according to any of 1. to 7.
  • a therapeutic or preventive agent for hyperaldosteronemia comprising the type I calcium channel inhibitor according to any one of 1. to 7.
  • a therapeutic or prophylactic agent for epilepsy comprising the T-type potentione channel inhibitor according to any of 1 to 7.
  • n represents normal, “i” represents iso, ⁇ s J represents secondary, “t” represents tertiary, and “c” represents cyclo.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • the ⁇ bets 3 alkyl group may be straight-chain, branched or C 3 cycloalkyl group, for example, methyl group, Echiru group, n- propyl group, i one propyl Moto ⁇ Pi c- propyl group and the like .
  • the C ⁇ e alkyl group straight chain, may shall apply branched or ⁇ 3 _ 6 cycloalkyl group, for example, in addition to the substituents listed in the alkyl group, n- butyl group,
  • the alkyl group a linear, branched or C 3 - 2. It may be a cycloalkyl group, for example, an n-heptyl group,
  • alkenyl group include a straight-chain or branched, Eparu group, 1 - propenyl, 2 _ propenyl group, 1 one methyl one 1 - Eparu group, 1-Buteninore group, 2 —Butyr, 3-butyr, 2-methyl-1-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1-ethylethylenyl, 1-methyl-1-propenyl, 1-methyl— 2— Probel group, 1-pentenyl group, 2-pentenyl group, 3-pentenyl group, 4-pentenyl group, 1-n-propylethenyl group, 1-methyl-11-butenyl group, 1-methyl-2-butenyl Group, 1-methyl-3-butenyl group, 2-ethyl-2-propenyl group, 2-methyl_1-butenyl group, 2-methyl-2-butenyl group, 2-methyl-13-butenyl group, 3- Methyl-1-butenyl group, 3-methyl-1-butenyl group
  • the C 2 _ 6 alkynyl group includes straight-chain or branched ones, such as ethynyl group, 1-propyl group, 2-propynyl group, 1-butynyl group, 2-buturyl group, 3-butyl group, 1 -Methyl-2-propynyl group, 1-pentynyl group, 2-pentynyl group,
  • the 3 alkoxy group may be a linear, branched or c 3 cycloalkoxy group, and includes, for example, a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an i-propoxy group and a c_propoxy group. .
  • the Flip alkoxy group, a linear, branched or C 3 - 6 may be a cycloalkoxy group, for example, in addition to the substituents listed above C Bok 3 alkoxy group, n- butoxy group, i one butoxy group , S-butoxy group, t-butoxy group, c-butoxy group, n-pentyloxy group, 1-methinole_n-butoxy group, 2-methinole n-butoxy group, 3-methyl_n-butoxy group, 1,1_ Dimethyl n-propoxy, c-pentyloxy group, 2-methyl-c-butoxy group, ⁇ -hexyloxy group, 1_methyl-1- ⁇ -pentyloxy group, 2-methylino- ⁇ -pentynoleoxy group, 1,1-dimethyl- ⁇ -butoxy group Group, 1_ethyl_ ⁇ -butoxy group, 1,1,2-trimethinoleh ⁇ -propoxy group, c-hexinoleoxy group
  • Examples of the 5-, 6- or 7-membered ring include c-pentyl, c-hexyl and c-heptyl.
  • R 1 and R 2 include the following when described in a preferred order in the following.
  • R 1 and R 2 together form one CR 5 R 6 — CR 7 R 8 —, one CR 5 R 6 — CR 7 ! ⁇ —! ⁇ ! ⁇ -or-j! ⁇ ! ⁇ -Ji! ⁇ ! ⁇ —Ji 9 ! ⁇ 10 —. ! ⁇ 11 ! ⁇ 12
  • ⁇ ! ⁇ 5 to R 12 each independently represent a hydrogen atom or a P 6 alkyl group, or 5 together with a carbon atom having any two of which are substituted together. , Or may form a 6- or 7-membered ring).
  • R 1 and R 2 together form one CR 5 R 6 — CR 7 R 8 — CR 9 R 10 — (R 5 or R 1 Q are each independently a hydrogen atom or C i _ 6 alkyl group).
  • R 1 and R 2 together form one CH 2 — C (CH 3 ) 2 — CH 2 — or one CHCH 3 — CH 2 — represents CHCH 3 _
  • R 1 and R 2 are each alkyl groups (said -. 6 alkyl group, phenyl group (said Fuweniru group may be S conversion in c Medical 6 alkoxy group or a halogen atom. ), C 2 _ 6 alkenyl group or C 2 - 6 alkynyl group (said C 2 - 6 an alkenyl Moto ⁇ Pi C 2 - 6 alkynyl group, phenyl group (said Fuweniru group, C bets 6 alkoxy group or a halogen It may be substituted by an atom.) It may be substituted by.) It may be substituted by.) It may be substituted by.) It may be substituted by.
  • R 1 and R 2 each independently represent a C 6 alkyl group.
  • R 1 and R 2 both represent a methyl group or an ethyl group.
  • Preferred examples of X 1 and X 2 include the following when described in a preferred order in the following.
  • X 1 and X 2 both represent o.
  • Preferred Ar include the following.
  • Preferred Ra include the following.
  • R b Preferred examples of R b include the following when described in the order of preference as described below.
  • L 2 - NR 16 R 17 ⁇ R 16 ⁇ Pi R 17 are each independently a hydrogen atom, Omicron chi _ 6 alkyl group (the C ⁇ 6 alkyl group, phenyl group (said Fuweniru group, May be substituted with an alkoxy group or a halogen atom.) Or a phenyl group (the phenyl group may be substituted with a C- 6 alkoxy group or a halogen atom). .) refers to, L 2 is C 2 - 6 alkylene group (the C 2 _ 6 alkylene emissions groups CI_ 3 alkyl group or phenyl group (the full We - le group, a halogen atom,
  • Preferred ⁇ include the following in the order of preference in the following.
  • Ci— 2 . Alkyl group (said Ji Bok 20 alkyl group, phenyl group (said Fuweniru group, an alkoxy group or a halogen atom may be substituted), C 2 -. 6 ⁇ alkenyl group or C 2 _ 6 alkynyl group (the The C 2 _ 6 alkenyl group and the C 2 _ 6 alkyl group may be substituted by a phenyl group (the phenyl group may be replaced by an alkoxy group or a halogen atom). )) May be substituted.
  • —L 3 — NR 18 R 19 ⁇ R 18 and R 19 are each independently a 6 alkyl group (The C-6 alkyl group may be substituted by a phenyl group (the phenyl group may be substituted by an alkoxy group or a halogen atom.)) Or a fuel group (the phenyl group group is substituted by C i _ theta alkoxy or C port Gen atoms means les, which may be a), L 3 is C 2 -.
  • optically active 1,4-dihydropyridine compound used in the present invention is a compound capable of forming a salt
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof can also be used as an active ingredient.
  • Pharmaceutically acceptable salts include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, methanesulfo Examples include phosphate, acetate, benzoate, tartrate, phosphate, lactate, maleate, fumarate, malate, dalconate, and salicylate.
  • hydrochloride and methanesulfonate are used.
  • the solvate is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and specific examples include hydrates and ethanol solvates.
  • Therapeutic agents for T-type calcium channel inhibitory diseases containing the T-type calcium channel inhibitor are usually tablets, capsules, powders, granules, pills, syrups, etc., orally or rectally. It can be administered as transmucosal, nasal, vaginal and other mucosal absorbents, pulmonary absorbents, inhalants, eye drops, transdermal absorbents or injections.
  • the drug can be administered as a single therapeutic agent or as a mixture with other therapeutic agents.
  • compositions may be administered alone, but are generally administered in the form of a pharmaceutical composition.
  • These preparations can be manufactured by a conventional method by adding pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives. That is, for the oral preparation, additives such as ordinary excipients, lubricants, binders, disintegrants, wetting agents, plasticizers, and coating agents can be used.
  • Oral solutions may be in the form of aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, elixirs, or the like, or may be presented as a dry syrup prepared in water or other suitable solvent before use. Good. Said solutions may contain conventional additives such as suspending agents, fragrances, diluents or emulsifiers.
  • Injectables can be aqueous or ready-to-use injectable forms such as distilled water for injection, physiological saline, 5% dextrose solution, solubilizers or solubilizers such as propylene glycol, pH regulators, isotonic agents Formulation components such as stabilizers are used.
  • the dose is determined according to the age and condition of the patient. Usually, in the case of an adult, it is 0.1 to 1000 m for oral or rectal administration. g / human / day, about 0.05 mg to 50 Omg / human / day for injection. These figures are only examples, and the dose may be determined according to the patient's condition. .
  • situations where the present invention is used include situations where the use of a compound having T-type calcium channel inhibitory activity can be expected to improve the disease state.
  • cardiac hypertrophy, heart failure, cardiomyopathy, tachyarrhythmia including atrial fibrillation, arteriosclerosis, renal disorders such as nephritis and nephropathy, renal failure, inflammation and edema, hyperaldosteronemia It is useful for treating and preventing neuropathic pain and epilepsy.
  • optically active 1,4-dihydropyridine compound represented by the formula (1) is disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open Nos. H01-113398, H02-0115992, Chem. Bull., 40 (9), 2377-2381 (1992) and Chem. Pharm. Bull., 40 (9), 2370-2376 (1992).
  • a styrylphosphonate (2) and an optically active aminocrotonic acid derivative (3) are heated in toluene under azeotropic dehydration conditions to obtain a 1,4-dihydropyridine derivative (1a).
  • 1, 4-dihydropyridine derivative (1 a) perform Jiasutereoma separated by crystallization or chromatographic I Chief, (1 a -R) and then, eclosion rows main Tokishimechiru reduction, or performs main Tokishimechiru of Then, diastereomer separation is performed by crystallization or chromatography, etc., to give (1 b -R).
  • a racemic 1,4-dihydropyridine compound can be produced and then separated by HPLC using an optically active column to produce an optically active 1,4-dihydropyridine compound.
  • JP-A-63-68591 A compound in which the 5-position of the dihydropyridine ring is 4,6-dimethyl-2-oxo-l, 3,2-dioxaphospholinan-l-yl (Z3, Z4) is disclosed in JP-A-63-68591. Production was described with reference to the production method described in Japanese Patent Publication No. and Chem. Pharm. Bull., 40 (9), p.2370-2376, (1992).
  • the compound (11a) shown below was produced by the method shown below.
  • the optically active R and S isomers of efonidipine were dissolved in an extracellular measurement solution, applied by perfusion, and the change in Ca ion current 5 minutes after application was measured. The results were expressed as the Ca current inhibition rate (%) of the compound of the present invention relative to the Ca current amount (100%) of the solvent control.
  • Efonidipine optically active substance R-form exhibits concentration-dependent inhibitory action on ⁇ -type Ca channels at concentrations of 0.1 ⁇ ⁇ or more, and inhibitory action on L-type Ca channels even at 10 ⁇ M Did not show.
  • the S-isomer showed a strong inhibitory effect on L-type Ca channel at 55.6 ⁇ 7.1%. From these results, it was found that the efonidipine R-isomer has high selectivity for T-type Ca channel.
  • the L-type Ca channel inhibitory effect was expressed only in one of the optically active forms (S-form), whereas the T-type Ca channel inhibitory effect was equally expressed in both optically active forms. . From this fact, if a 1,4-dihydropyridine compound showing T-type Ca channel inhibitory action in racemic form is found, one of its optically active forms (R-form) has high selectivity for T-type Ca channel, It was suggested that it would be a compound.
  • Pharmacological test example 2 (Effect on T-type Ca channel expressed in mammalian cells (BHK cells))
  • the inhibition rate of the T-type Ca channel was measured for the compound represented by at each drug concentration of 10 zM, and the results are shown in the following table.
  • Z1 to: Z4, Y1 to Y7, Bl and ⁇ 1 to ⁇ 7 used in the table represent the types of substitution groups of the compound, and are shown below.
  • Al 3-to-two-way nozzle
  • A2 3-to-two-way nozzle
  • A3 2-to-two-way nozzle
  • A4 2-to-methoxyphenyl
  • A5 3-to-methoxylayer
  • A6 Feninole
  • A7 3—triphnolelomethinolephenyl
  • the compound represented by the formula (1) and lactose are passed through a 60-mesh sieve. Pass the corn starch through a sieve of 120 mesh. These are mixed with a V-type mixer. A low-viscosity hydroxypropylcellulose (HPC-L) aqueous solution is added to the mixed powder, kneaded, granulated (extrusion granulation pore size: 0.5 to lmm), and dried. The resulting dried granules are sieved through a vibrating sieve (12/60 mesh) to obtain granules.
  • HPC-L low-viscosity hydroxypropylcellulose
  • a powder for capsule filling containing the following ingredients is produced.
  • a capsule-filling granule containing the following ingredients is produced.
  • the compound represented by the formula (1) and lactose are passed through a 60-mesh sieve. Pass the corn starch through a sieve of 120 mesh. These are mixed with a V-type mixer. A low viscosity hydroxypropylcellulose (HPC-L) aqueous solution is added to the mixed powder, kneaded, granulated. After drying. The resulting dried granules are sieved with a vibrating sieve (12/60 mesh), sized and filled with 15 Omg into a No. 4 hard gelatin capsule.
  • HPC-L low viscosity hydroxypropylcellulose
  • a tablet is prepared containing the following ingredients:
  • the compound represented by the formula (1), lactose, microcrystalline cellulose, and CMC-Na (carboxymethylcellulose sodium salt) are passed through a 60-mesh sieve and mixed. Magnesium stearate is added to the mixed powder to obtain a mixed powder for preparation. This mixed powder is directly hit to obtain 15 Omg tablets.
  • An intravenous formulation is prepared as follows.
  • Solutions of the above components are usually administered intravenously to a patient at a rate of 1 ml per minute.
  • the compound of the present invention has a selective T-type calcium channel inhibitory action, cardiac hypertrophy, heart failure, cardiomyopathy, atrial fibrillation without adversely affecting blood pressure, cardiac function and quality of life It can be used for the treatment of tachyarrhythmia including arrhythmia, arteriosclerosis, nephritis and nephropathy, renal disorders such as nephropathy, renal failure, edema, inflammation, hyperaldosteronemia, neuropathic pain, and epilepsy. Therefore, the present invention can provide a therapeutic agent for the above-mentioned diseases in consideration of the efficacy, safety and quality of life, and is therefore extremely useful in the medical and pharmaceutical fields, for example.

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Description

明 細 書 τ型カルシウムチヤネル阻害剤 技術分野
本発明は、 ジヒドロピリジン環 4位の絶対配置が R配置の光学活性ジヒドロピ リジン一 5—ホスホネート誘導体である T型カルシウムチャネル阻害剤に関する ものであり、 又、 T型カルシウムチャネル阻害剤が有効な疾患の治療薬又は予防 薬に関するものである。 背景技術
ジヒ ドロピリジン一 5 _ホスホネート誘導体 （ラセミ体） は、 経口抗高血圧作 用を示し、 狭心症、 脳血管障害、 高血圧症などの循環器系疾患の改善に有効であ ることが知られている （例えば、 特許文献 1〜7参照。）。
上記の効果は、 主に L型カルシウムチャネル阻害作用に基づく血管拡張作用に よるものであり、他の数多くの 1， 4—ジヒドロピリジン誘導体をはじめとする L 型カルシウム拮抗薬と同様である。
近年、 ジヒ ドロピリジン一 5—ホスホネート誘導体の代表的な化合物であるェ ホ-ジピン （ラセミ体） は、 L型カルシウムチャネル阻害作用の他に、 T型カル シゥムチャネル阻害作用をも併せ持つことが発見された （例えば、 非特許文献 1 参照。）。
T型カルシウムチャネルの活性化は、 心肥大 （例えば、 非特許文献 2参照。）、 心不全 （例えば、 非特許文献 2参照。）、 心筋症 （例えば、 非特許文献 3参照。）、 心房細動をはじめとする頻脈性不整脈 (例えば、 非特許文献 4参照。 ）、 動脈硬化 (例えば、 非特許文献 5参照。）、 腎炎 '腎症をはじめとする腎障害 （例えば、 非 特許文献 6参照。）、 腎不全 （例えば、 非特許文献 6参照。）、 炎症おょぴ浮腫 （例 えば、非特許文献 7参照。）、高アルドステロン血症（例えば、非特許文献 8参照。）、 神経因性疼痛 (例えば、 非特許文献 9参照。）、 てんかん (例えば、 非特許文献 1 0参照。） の発症に関与すると報告されており、従って、 T型カルシウムチャネル 阻害剤は、 これらの疾患の治療又は予防に有効と考えられる。
特許文献 1 ：特開昭 61— 3059 1号公報
特許文献 2 ：特開昭 60— 69089号公報
特許文献 3 ：特開平 01— 275591号公報
特許文献 4 ：特開昭 6 1— 63688号公報
特許文献 5 ：特開昭 63— 233992号公報
特許文献 6 ：特開昭 62— 1 6 9795号公報
特許文献 7 ：特開昭 62— 169796号公報
非特許文献 1 ： Masumiya H et al.： Eur J Pharmacol 335, p.15 - 21 (1997) 非特許文献 2 ： Mulder P et al.： J Am Coll Cardiol 29, p.416-421 (1997) 非特許文献 3 ： Villame J et al.： Cardiovasc Drugs Ther 15， p.41-48 (2001) 非特許文献 4 ： Fareh S et al.： Circulation 100， p.2191— 2197 (1999) 非特許文献 5 ： Noll G and Luscher TF: Cardiology 89, p.10 - 15 (1998) 非特許文献 6 ： Baylis C et al.： Am J Kidney Dis 38 p.1292-1297 (2001) 非特許文献 7 ： Bilici D et al.： Pharmacol Res 44, p.527 - 531 (2001) 非特許文献 8 ： Lenglet S et al.： Endocrinology 143， p.1748-60 (2002) 非特許文献 9 ： McCallum JB et al.： Anesthesiology 98， p.209-216 (2003) 非特許文献 10 ： Porcello DM et al.： J Neurophysiol 89, p.177-185 (2003) しかし、 エホニジピン (ラセミ体) をはじめとするジヒドロピリジン一 5—ホ スホネート誘導体 （ラセミ体） は、 上記の疾患を治療する上で、 L型カルシウム チャネル阻害作用に基づく強い血管拡張作用や心機能への影響が治療する際の阻 害要因となる可能性があり、 又、 血管拡張作用に基づく頭痛、 ほてり、 めまい、 浮腫等の発生など、 生活の質 （Quality of Life) の低下を招く可能性があること が危惧される。
以上のことより、 上記疾患の治療薬として、 L型カルシウムチヤネル阻害作用 が弱いか又は殆ど L型カルシウムチヤネル阻害作用を示さない、 T型カルシウム チヤネル阻害剤を見いだすことができれば、 非常に有用であると考えられる。 本発明者らは、 上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、 ジヒドロピリ ジン環 4位の絶対配置が R配置の光学活性ジヒ ドロピリジン一 5—ホスホネート 誘導体が、 弱いか又は殆ど L型カルシウムチャネル阻害作用を示さず、 T型カル シゥムチャネルに選択的な阻害作用を示すことを見いだし、本発明を完成させた。 発明の開示
即ち、 本発明は、
1. T型カルシウムチャネル阻害剤であって、 式 （1)
Figure imgf000005_0001
[式中、 R1及ぴ R2は、 それぞれ独立して、 C^6アルキル基 ^ 0^6アルキル 基は、 フヱュル基 （該フヱニル基は、 C — 6アルコキシ基又はハロゲン原子で置 換されていてもよい。）、 C2„6アルケエル基又は C2— 6アルキニル基 （該 C2一 6 ァルケ-ル基及ぴ C2_6アルキニル基は、 フヱエル基 （該フヱニル基は、 6 アルコキシ基又はハ口ゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよ レ、。） で置換されていてもよい。 } 若しくは一 L1— NR3R4 {R3及び R4は、 それ ぞれ独立して、 C 6アルキル基 （該 C卜 6アルキル基は、 フ I-ル基 （該フエ ニル基は、 Ci— eアルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。） で置 換されていてもよレ、。） 又はフエニル基 （該フエニル基は、 一 6アルコキシ基又 はハロゲン原子で置換されていてもよい。） を意味し、 L1は、 C2一 6アルキレン 基 （該 C 2— 6アルキレン基は、 Ci-gアルキル基又はフ- -ル基 （該フヱ-ル基 は、 ハロゲン原子、 3アルキル基又は — 3アルコキシ基によって任意に置 換されてもよい。） によって任意に置換されていてもよい。） を意味する。 } を意味 するか又は、 R1及ぴ R2がー緒になって一 CR5R6— CR7R8—、 一 CR5R6—C R7R8— CR9R1。一若しくは一 CR5R6— CR7R8— CR9R10— CR"R12— (R5な いし R12は、 それぞれ独立して、 水素原子若しくは アルキル基を意味する か又は何れか 2つが一緒になつて置換している炭素原子と共に 5、 6又は 7員環 を形成してもよレ、。 ) を意味し、
X1及び X2は、 それぞれ独立して、 O又は NR13 (R13は、 水素原子又は〇ト6 アルキル基を意味する。） を意味し、
A rは、 フエニル基、 ピリジル基、 フリル基又は 2, 1, 3—ベンゾォキサジァ ゾール—4一ィル基 {該フヱニル基、 ピリジル基、 フリル基及び 2， 1， 3—ベンゾ ォキサジァゾ一ルー 4—ィル基は、 N02、 C F3、 B r、 Cl、 F、 R (Rは、 C 20アルキル基を意味する。）、 OH、 OR14 (R14は、 じ 6アルキル基を意味す る。）、 OCHF2、 COOR14、 NH2、 NHR14、 NR14R15 (R15は、 C — 6アルキ ル基を意味する。）、 CONH2、 CONHR14、 CONR14R15、 COSR14、 SR14、 S (〇）R14、 S (0)2R14、 S〇3H、 S03R"、 S 02NH2、 S〇2NHR14、 S 02 NR14R15、 CN及ぴフヱニルォキシ基の中から選択された 1個又は 2個の置換基 によって任意に置換されてもよい。 } を意味し、
Ra及び Rbは、 それぞれ独立して、 — 6アルキル基、 一 L2— NR16R17 {R16 及び R17は、 それぞれ独立して、 水素原子、 6アルキル基 （該 6アルキル 基は、 フエニル基 （該フエニル基は、 じ卜 6アルコキシ基又はハロゲン原子で置 換されていてもよい。） で置換されていてもよい。） 又はフヱニル基 （該フヱュル 基は、 〇 6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。） を意味し、 L2は、 C2_6アルキレン基 （該 C2— 6アルキレン基は、 C 3アルキル基又はフ ェ-ル基 （該フヱニル基は、 ハロゲン原子、 〇1_3ァルキル基又は〇1_3ァルコ キシ基によつて任意に置換されてもよい。） によつて任意に置換されていてもよ レヽ。） を意味する。 }、 CH2〇一 L2— NR16R17、 A r 1 (A r 1は、 フエニル基 （該 フエニル基は、 ハロゲン原子、 3アルキル基又は 3アルコキシ基によつ て任意に置換されてもよレ、。） を意味する。）、 CH=CHAr \ CH2CH(OH) Kr \ CH〇、 CN、 CH2〇H、 CH2OR16、 一 L2—N (CH2CH2)2NR16又は NR16R17を意味し、
Yは、 C — 2。アルキル基 (該じ ：^。アルキル基は、 フエニル基 (該フヱニル 基は、 C _6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）、 C2_6 ァルケ-ル基又は C2 6アルキ-ル基（該 C2 6アルケニル基及ぴじ2— 6アルキニ ル基は、 フエニル基 （該フヱニル基は、 Ci 6アルコキシ基又はハロゲン原子で 置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。 }、
—L3— NR18R19 {R18及び R19は、 それぞれ独立して、 アルキル基 (該
_6アルキル基は、 フェニル基 (該フヱエル基は、 C 6アルコキシ基又はハ口ゲ ン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）又はフヱニル基（該 フェニル基は、 C 6アルコキシ基又はハ口ゲン原子で置換されていてもよい。） を意味し、 L3は、 C2 6アルキレン基 (該 C2_6アルキレン基は、 。ト 3アルキ ル基又はフエュル基 （該フヱニル基は、 ハロゲン原子、 〇 3アルキル基又は —3アルコキシ基によって任意に置換されてもよい。） によって任意に置換されて いてもよい。） を意味する。 }、
Figure imgf000007_0001
(式中、 o及び pは、 それぞれ独立して3又は 4を意味し、 qは、 1、 2又は 3 を意味する。） を意味し、 *は、 Rの絶対配置を意味する。] で表される光学活性 1， 4—ジヒ ドロピリジン化合物、 その医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒 和物である T型カルシウムチャネル阻害剤、
2. Yが一 L3— NR18R19 {R18及ぴ R19は、 それぞれ独立して、 6アル キル基 （該 C卜 6アルキル基は、 フエニル基 (該フエニル基は、 Cト 6アルコキ シ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。） で置換されていてもよい。） 又 はフエ-ル基 （該フヱニル基は、 C 6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換さ れていてもよい。） を意味し、 L3は、 C2 6アルキレン基 （該 C2 6アルキレン基 は、 C ^3アルキル基又はフエニル基 （該フヱ-ル基は、 ハロゲン原子、 アルキル基又は C — 3アルコキシ基によつて任意に置換されてもよい。） によって 任意に置換されていてもよい。） を意味する。 }、
Figure imgf000008_0001
(式中、 o及び pは、 それぞれ独立して 3又は 4を意味し、 qは、 1、 2又は 3 を意味する。） であり、 Raが アルキル基である 1. に記載の光学活性 1, 4ージヒ ドロピリジン化合物、 その医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物 である T型カルシウムチヤネル阻害剤、
3. Rbが 6アルキル基、 CN又は NH2である 2. に記載の光学活性 1， 4ージヒ ドロピリジン化合物、 その医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物 である T型カルシウムチヤネル阻害剤、
4. Yが、 。アルキル基 {該〇1_2。アルキル基は、 フエニル基 （該フ ェニル基は、 C i 6アルコキシ基又はハ口ゲン原子で置換されていてもよい。）、 C2_6アルケニル基又は C2_6アルキニル基 （該 C2_6ァルケ-ル基及ぴ C2_6ァ ルキニル基は、 フエ-ル基 （該フヱニル基は、 C 6アルコキシ基又はハロゲン 原子で置換されていてもよい。） で置換されていてもよい。） で置換されていても よい。 } であり、 Rbが、 _L2— NR16R17 {R16及ぴ R17は、 それぞれ独立して、 水素原子、 C卜 6アルキル基 （該 アルキル基は、 フヱ-ル基 （該フヱニル 基は、 Ci_6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。） で置換さ れていてもよい。） 又はフエニル基 (該フエニル基は、 C 6アルコキシ基又はハ ロゲン原子で置換されていてもよい。) を意味し、 L2は、 C2_6アルキレン基 (該 C2_6アルキレン基は、 C 3アルキル基又はフエニル基 （該フエニル基は、 ノヽ 口ゲン原子、 C _ 3アルキル基又は C 3アルコキシ基によつて任意に置換され てもよレ、。） によって任意に置換されていてもよい。） を意味する。 }、 CH20— L 2—NR16R17又は _L2—N(CH2C.H2)2NR16であり、 Raが C卜 6アルキル基で ある 1. に記載の光学活性 1, 4ージヒドロピリジン化合物、 その医薬的に許容 される塩又はそれらの溶媒和物である T型カルシウムチヤネル阻害剤、
5. R1及び R2が、 それぞれ独立に、 C 6アルキル基（該じ ^アルキル基 は、 フエニル基 (該フエニル基は、 6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換 されていてもよい。）、 C 2— 6アルケニル基又は C 2—6アルキニル基 (該 C 2— 6アル ケニル基及び C 2— 6アルキ-ル基は、 フエニル基 (該フヱニル基は、 Cト6アル コキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。） で置換されていてもよい。 } であるか又は R1及び R2が一緒になつて一 CR5R6— CR7R8—、 一 CR5R6— CR7R8— CR9R1。一又は一 CR5R6— CR7R8—CR9R 10-CRnR12- (R5ないし R12は、 それぞれ独立して、 水素原子若しくは アルキル基を意味するか又は何れか 2つが一緒になって置換している炭素原子と 共に 5、 6又は 7員環を形成してもよい。） であり、 X1及び X2が、 共に Oである 2.、 3. 又は 4. に記載の光学活性 1, 4—ジヒドロピリジン化合物、 その医薬 的に許容される塩又はそれらの溶媒和物である T型カルシウムチヤネル阻害剤、
6. Ar力 フエ二ノレ、 3—二 トロフエ二ノレ、 2—二 トロフエ二ノレ、 3—ク ロロフエ二ノレ、 2—クロ口フエ二ノレ、 3—メ トキシフエ二ノレ、 2—メ トキシフエ ニル、 3 _トリフルォロメチルフエニル、 2—トリフルォロメチルフエニル又は 2, 3—ジクロロフェニルである 5.. に記載の光学活性 1， 4ージヒドロピリジ ン化合物、 その医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物である T型カルシゥ ムチャネル阻害剤、
7. R1及ぴ R2が一緒になつて _CH2— C(CH3)2— CH2—であり、 X1 及ぴ X2が共に Oであり、 Arが 3—二トロフエニルであり、 Ra及び Rbが共にメ チルであり、 Yが 2 - [ベンジル （フエニル） ァミノ] ェチルである 6. に記載 の光学活性 1 , 4—ジヒドロピリジン化合物、 その医薬的に許容される塩又はそ れらの溶媒和物である T型カルシウムチヤネル阻害剤、
8. 1. ないし 7. の何れかに記載の T型力ルシゥムチヤネル阻害剤を含有 する医薬、 9. 1. ないし 7. の何れかに記載の T型カルシウムチャネル阻害剤を含 有する、 Τ型カルシウムチャネル阻害作用が有効な疾患の治療薬又は予防薬、
10. 1. ないし 7. の何れかに記載の Τ型カルシゥムチヤネル阻害剤を含 有する、 心肥大治療薬又は予防薬、
1 1. 1. ないし 7. の何れかに記載の Τ型カルシウムチャネル阻害剤を含 有する、 心不全治療薬又は予防薬、
12. 1. ないし 7. の何れかに記載の Τ型カルシウムチャネル阻害剤を含 有する、 心筋症治療薬又は予防薬、
13. 1. ないし 7. の何れかに記載の Τ型カルシウムチャネル阻害剤を含 有する、 心房細動治療薬又は予防薬、
14. 1. ないし 7. の何れかに記載の Τ型カルシウムチャネル阻害剤を含 有する、 頻脈性不整脈治療薬又は予防薬、
1 5. 1. ないし 7. の何れかに記載の Τ型カルシウムチャネル阻害剤を含 有する、 動脈硬化治療薬又は予防薬、
16. 1. ないし 7. の何れかに記載の Τ型カルシウムチャネル阻害剤を含 有する、 腎炎治療薬又は予防薬、
1 7. 1. ないし 7. の何れかに記載の Τ型カルシウムチャネル阻害剤を含 有する、 腎症治療薬又は予防薬、
1 8. 1. ないし 7. の何れかに記載の Τ型カルシウムチャネル阻害剤を含 有する、 腎障害治療薬又は予防薬、
1 9. 1. ないし 7. の何れかに記載の Τ型カルシウムチャネル阻害剤を含 有する、 腎不全治療薬又は予防薬、
20. 1. ないし 7. の何れかに記載の Τ型カルシウムチャネル阻害剤を含 有する、 浮腫治療薬又は予防薬、
21. 1. ないし 7. の何れかに記載の Τ型力ルシゥムチャネル阻害剤を含 有する、 炎症治療薬又は予防薬、
22. 1. ないし 7. の何れかに記載の Τ型カルシゥムチャネル阻害剤を含 有する、 高アルドステロン血症治療薬又は予防薬。
23. 1. ないし 7. の何れかに記載の Τ型カルシウムチャネル阻害剤を含 有する、 神経因性疼痛治療薬又は予防薬、
2 4 . 1 . ないし 7 . の何れかに記載の T型力ルシゥムチヤネル阻害剤を含 有する、 てんかん治療薬又は予防薬、
を提供する。 発明を実施するための最良の形態
以下、 更に詳細に本発明を説明する。
尚、 本明細書中、 「n」 はノルマルを、 「 i」 はイソを、 Γ s J はセカンダリーを、 「t」 はターシャリーを、 「c」 はシクロを意味する。
本明細書中に記載する各置換基を説明する。
ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子及びヨウ素原子が挙 げられる。
〇ト3アルキル基としては、 直鎖、 分岐もしくは C 3シクロアルキル基であって よく、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i 一プロピル基及ぴ c— プロピル基等が挙げられる。
C ^eアルキル基としては、 直鎖、 分岐もしくは〇3_6シクロアルキル基であつ てよく、 例えば、 上記 アルキル基に挙げた置換基に加えて、 n—ブチル基、
1—ブチノレ基、 s—プチル基、 t一ブチル基、 c _ブチル基、 n—ペンチノレ基、
1—メチルー n—プチル基、 2—メチル _ n—プチル基、 3—メチルー n—プチ ル基、 1， 1ージメチル— n—プロピル基、 c—ペンチル基、 2—メチルー c— ブチル基、 n—へキシル基、 1—メチル一n—ペンチル基、 2—メチルー n—ぺ ンチル基、 1， 1—ジメチルー n—ブチル基、 1ーェチルー n—プチル基、 1 ,
1， 2 _トリメチル _ n—プロピル基、 c一へキシル基、 1ーメチルー c一ペン チル基、 1—ェチル一 c一ブチル基及び 1， 2—ジメチルー c一プチル基等が挙 げられる。
〇ト2。アルキル基としては、直鎖、分岐もしくは C 3— 2。シクロアルキル基であつ てよく、 例えば、 上記 アルキル基に挙げた置換基に加えて、 n—へプチル基、
2— c—ペンチルェチ基ル、 n—ォクチル基、 2 _ c—へキシルェチル基、 3 - c—ペンチノレ一 n—プロピノレ基、 n—ノニノレ基、 3— c一へキシノレ一 n—プロピ ノレ基、 4— c—ペンチノレ一 n—ブチノレ、 n—デシノレ基、 4 _ じ _へキシノレ一31— ブチル基、 5— c—ペンチル一 n—ペンチル基、 n—ゥンデシル基、 5— c —へ キシル一 n—ペンチル基、 6— c—ペンチルー n一へキシル基、 n一ドデシル基、 n—トリデシル基、 n—テトラデシル基、 n—ペンタデシル基、 n一へキサデシ ル基、 n一へプタデシル基、 n—ォクタデシル基、 n—ノナデシル基及び n—ェ ィコシル基等が挙げられる。
C 2— 6アルケニル基としては直鎖又は分岐のものが含まれ、 ェテニル基、 1 - プロぺニル基、 2 _プロぺニル基、 1一メチル一 1 —ェテニル基、 1—ブテニノレ 基、 2—プテュル基、 3—ブテュル基、 2—メチルー 1一プロぺニル基、 2—メ チルー 2—プロぺニル基、 1—ェチルェテニル基、 1ーメチルー 1 _プロぺニル 基、 1—メチル— 2—プロべ-ル基、 1一ペンテニル基、 2—ペンテニル基、 3 —ペンテュル基、 4—ペンテニル基、 1—n—プロピルェテニル基、 1—メチル 一 1ーブテュル基、 1—メチル _ 2—プテニル基、 1一メチル _ 3—ブテニル基、 2—ェチル— 2—プロぺニル基、 2 _メチル _ 1—ブテニル基、 2—メチルー 2 —プテュル基、 2—メチル一 3—ブテニル基、 3—メチルー 1—ブテニル基、 3 —メチル一 2—ブテュル基、 3ーメチル一 3—ブテニル基、 1 , 1—ジメチルー 2 一プロぺニル基、 1—i—プロピルェテニル基、 1 , 2—ジメチル一 1一プロぺニ ル基、 1， 2—ジメチル一 2—プロぺニル基、 1 一へキセ -ル基、 2—へキセニル 基、 3—へキセュル基、 4一へキセニル基、 5—へキセニル基、 1 _メチル一 1 —ペンテ-ノレ基、 1ーメチノレ一 2—ペンテュル基、 1ーメチノレ一 3 _ペンテ二ノレ 基、 1ーメチルー 4一ペンテュル基、 1—n—ブチルェテニル基、 2—メチルー 1 _ペンテュル基、 2—メチル _ 2 _ペンテニル基、 2—メチルー 3—ペンテ二 ル基、 2—メチルー 4—ペンテニル基、 2—n—プロピル _ 2—プロぺニル基、 3—メチルー 1一ペンテ二ノレ基、 3—メチル一 2—ペンテ二ノレ基、 3—メチノレ一 3—ペンテニル基、 3—メチルー 4一ペンテニル基、 3—ェチル—3—ブテュル 基、 4—メチル一 1一ペンテュル基、 4 _メチル一 2—ペンテ-ル基、 4ーメチ ル一 3—ペンテュル基、 4一メチル _ 4一ペンテニル基、 1， 1—ジメチルー 2— ブテニル基、 1 , 1ージメチルー 3—ブテニル基、 1 , 2—ジメチルー 1一ブテニ ル基、 1， 2—ジメチル一 2—ブテニル基、 1， 2—ジメチル一 3—ブテュル基、 1—メチルー 2—ェチル— 2—プロべエル基、 1一 s—ブチルェテニル基、 1 , 3 一ジメチルー 1一ブテニノレ基、 1， 3—ジメチルー 2—ブテニル基、 1 , 3—ジメ チルー 3—ブテュル基、 1一 iーブチルェテニル基、 2， 2—ジメチル一 3—ブテ ニル基、 2 , 3—ジメチルー 1ーブテュル基、 2 , 3—ジメチル _ 2—プテュル基、 2 , 3—ジメチル一 3—ブテュル基、 2— i—プロピル一 2—プロぺニル基、 3， 3 一ジメチノレ一 1一ブテュノレ基、 1—ェチノレー 1 _ブテニノレ基、 1ーェチノレ一 2— ブテニノレ基、 1—ェチノレ一 3—ブテニル基、 1一 n—プロピル一 1—プロぺニル' 基、 1一 n—プロピル一 2 _プロぺニル基、 2—ェチル _ 1ーブテニル基、 2— ェチルー 2—ブテニル基、 2—ェチル— 3—ブテュル基、 1 , 1， 2—トリメチル —2—プロぺニル基、 1一 tーブチルェテュル基、 1 _メチル _ 1一ェチル一 2— プロぺュル基、 1 ーェチノレー 2 _メチル _ 1—プロぺニル基、 1—ェチノレ _ 2— メチルー 2—プロぺニル基、 1— i—プロピル一 1—プロぺニル基及ぴ 1 _i—プ 口ピル一 2—プロぺニル基等が挙げられる。
C 2 _ 6アルキニル基としては直鎖又は分岐のものが含まれ、 ェチニル基、 1一 プロピ-ル基、 2—プロピニル基、 1ーブチニル基、 2—ブチュル基、 3—ブチ -ル基、 1ーメチルー 2—プロピニル基、 1一ペンチ-ル基、 2—ペンチニル基、
3—ペンチニル基、 4一ペンチニル基、 1一メチル _ 2—プチ-ル基、 1—メチ ノレ一 3—プチ二ノレ基、 2—メチルー 3 -ブチュル基、 3—メチノレー 1ーブチュル 基、 1 , 1—ジメチル— 2—プロピエル基、 2—ェチルー 2—プロピニル基、 1一 へキシュル基、 2—へキシニル基、 3—へキシニル基、 4一へキシニル基、 5— へキシュル基、 1ーメチルー 2 _ペンチニル基、 1 _メチル一 3—ペンチニル基、 1ーメチルー 4—ペンチュル基、 2—メチルー 3—ペンチュル基、 2—メチルー
4—ペンチュル基、 3—メチル _ 1 _ペンチニル基、 3—メチル _ 4一ペンチ二 ル基、 4ーメチルー 1一ペンチニル基、 4—メチルー 2—ペンチュル基、 1 , 1— ジメチルー 2—ブチニル基、 1， 1ージメチル一 3—プチニル基、 1 , 2—ジメチ ル— 3一プチ二ル基、 2 , 2—ジメチルー 3—プチニル基、 3 , 3—ジメチル一 1 ーブチ ル基、 1—ェチルー 2—ブチェル基、 1—ェチルー 3—プチ-ル基、 1 —n—プロピル一 2—プロピニル基、 2—ェチルー 3ーブチュル基、 1—メチル 一 1—ェチルー 2—プロピニル基及ぴ 1—i—プロピル一 2—プロピ-ル基等が 挙げられる。
d.3アルコキシ基としては、直鎖、分岐もしくは c3シクロアルコキシ基であつ てよく、 例えば、 メ トキシ基、 ェトキシ基、 n—プロポキシ基、 i 一プロポキシ 基及び c _プロポキシ基等が挙げられる。
じ アルコキシ基としては、 直鎖、 分岐もしくは C3—6シクロアルコキシ基で あってよく、 例えば、 上記 C卜3アルコキシ基に挙げた置換基に加えて、 n—ブト キシ基、 i一ブトキシ基、 s一ブトキシ基、 t—ブトキシ基、 c一ブトキシ基、 n—ペンチルォキシ基、 1—メチノレ _n—プトキシ基、 2—メチノレー n—ブトキ シ基、 3—メチル _n—ブトキシ基、 1 , 1 _ジメチルー n—プロポキシ、 c一 ペンチルォキシ基、 2—メチルー c—ブトキシ基、 η—へキシルォキシ基、 1 _ メチル一 η—ペンチルォキシ基、 2—メチノレ一 η—ペンチノレォキシ基、 1 , 1 - ジメチルー η—ブトキシ基、 1 _ェチル _η—ブトキシ基、 1， 1， 2—トリメ チノレー η—プロポキシ基、 c一へキシノレォキシ基、 1ーメチノレー c—ペンチノレオ キシ基、 1ーェチルー cープトキシ基及ぴ 1， 2—ジメチルー c一ブトキシ基等 が挙げられる。
C2— 6アルキレン基としては、 エチレン基、 プロピレン基、 ブチレン基、 ペンチ レン基及びへキシレン基等が挙げられる。
5、 6又は 7員環としては、 c—ペンチル、 c—へキシル及ぴ c一へプチルが 挙げられる。
好ましい R1及び R 2としては、後述に向って好ましくなる順に記載すると以下 のものが挙げられる。
1. R1及び R2が一緒になって一 CR5R6— C R7R8—、 一 CR5R6— CR7 ！^— ！^！^^ー又は—じ！^！^ーじ！^！^—じ 9!^10—。！^11!^12"^!^5 ないし R 12は、 それぞれ独立して、 水素原子若しくは〇ト6アルキル基を意味す るか又は何れか 2つが一緒になつて置換している炭素原子と共に 5、 6又は 7員 環を形成してもよい。） を表す。
2. R1及ぴ R2が一緒になって一 CR5R6— C R7R8— C R 9R10— (R5な いし R1 Qが、 それぞれ独立して、 水素原子又は C i _ 6アルキル基である。) を表す。
3. R1及び R2が一緒になつて一CH2— C(CH3)2— C H2—又は一 CHCH 3— CH2— CHCH3_を表す。
4. R 1及び R 2がそれぞれ独立して、 6アルキル基 （該。 — 6アルキル基 は、 フエニル基 (該フヱニル基は、 cい 6アルコキシ基又はハロゲン原子で S換 されていてもよい。）、 C2_6アルケニル基又は C2— 6アルキニル基 (該 C 2— 6アル ケニル基及ぴ C 2— 6アルキニル基は、 フエニル基 (該フヱニル基は、 Cト 6アル コキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。） で置換されていてもよい。 } を表す。
5. R 1及び R 2がそれぞれ独立して、 C 6アルキル基を表す。
6. R1及び R 2が共にメチル基又はェチル基を表す。
好ましい X1及び X2としては、 後述に向って好ましくなる順に記載すると以下 のものが挙げられる。
1. X1及び X2が共に oを表す。
好ましい A rとしては、 以下のものが挙げられる。
1. フエニル基、 4—ニトロフエ-ノレ基、 3—二トロフエ二ノレ基、 2—ニトロ フエ二ノレ基、 4一クロ口フエニノレ基、 3 _クロ口フエニノレ基、 2—クロ口フエ二 ル基、 4—メ トキシフエ二ル基、 3—メ トキシフエニル基、 2—メ トキシフエ二 ル基、 4—トリフルォロメチルフエニル基、 3—トリフルォロメチルフエニル基、 2—トリフルォロメチルフエニル基及び 2， 3—ジクロロフェニル基。
2. フエ-ル基、 3—二トロフエ-ル基、 2—ニトロフエニル基、 3—クロ口 フエ二ノレ基、 2 _クロ口フエ二ノレ基、 3—メ トキシフエ二ノレ基、 2—メ トキシフ ェニル基、 3—トリフルォロメチルフエニル基、 2—トリフルォロメチルフエ二 ル基及び 2, 3—ジクロロフヱニル基。
3. フエニル基、 3—二トロフエニル基、 2—ニトロフエ二ノレ基、 3—クロ口 フエニル基、 2_クロ口フエ二ル基、 3—メ トキシフエ二ル基、 2—メ トキシフ ェニル基、 3—トリフルォロメチルフヱニル基及ぴ 2—トリフノレオ口メチルフエ ニル基 o
4. フエ二ノレ基、 3—ニトロフエ二ノレ基、 2_ニトロフエ二ノレ基、 3—メ トキ シフエ二ル基、 2—メ トキシフエニル基、 3—トリフルォロメチルフエ二ル基及 ぴ 2—トリフルォロメチルフエニル基。 好ましい Raとしては以下のものが挙げられる。
1. — 6アルキル基。
より好ましくは、
2. メチル基。
好ましレ、 Rbとしては、後述に向って好ましくなる順に記载すると以下のものが 挙げられる。
1. — 6アルキル基、 CN及びNH2。
2. メチル基、 CN及び NH2。
3. 一 L2— NR16R17 {R16及ぴ R17は、 それぞれ独立して、 水素原子、 Οχ_6 アルキル基 （該 C ^6アルキル基は、 フエニル基 （該フヱニル基は、 アル コキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。） 又はフエニル基 （該フエ-ル基は、 C — 6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換 されていてもよい。） を意味し、 L2は、 C2— 6アルキレン基 （該 C2_6アルキレ ン基は、 Ci_3アルキル基又はフエニル基 （該フヱ-ル基は、 ハロゲン原子、
_3アルキル基又は — 3アルコキシ基によって任意に置換されてもよい。）によつ て任意に置換されていてもよい。） を意味する。 }、 一 CH20_L2_NR16R17及 ぴ— L2— N(CH2CH2)2NR16。
4. 一 CH20— L2— NR16R17。
o . ~し し C l2し I2 H20
好ましい γとしては、 後述に向って好ましくなる順に記載すると以下のものが 挙げられる。
1. Ci— 2。アルキル基 （該じ卜 20アルキル基は、 フエニル基 （該フヱニル基 は、 アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）、 C2— 6ァ ルケニル基又は C2_6アルキニル基（該 C2_6アルケニル基及ぴ C2_6アルキ-ル 基は、 フエ-ル基 （該フエニル基は、 アルコキシ基又はハロゲン原子で置 換されていてもよい。） で置換されていてもよい。） で置換されていてもよい。 }。
2. メチル基、 ェチル基、 i _プロピル基、 i一ブチル基及ぴメ トキシェチル 基。
3. —L3— NR18R19 {R18及び R19は、 それぞれ独立して、 6アルキル基 (該 C — 6アルキル基は、 フ; ニル基 （該フヱニル基は、 アルコキシ基又 はハロゲン原子で置換されていてもよい。） で置換されていてもよい。） 又はフエ エル基 (該フエニル基は、 C i _ Θアルコキシ基又はハ口ゲン原子で置換されてレ、 てもよい。） を意味し、 L3は、 C 2— 6アルキレン基 (該 C 2— 6アルキレン基は、 C — 3アルキル基又はフヱニル基 (該フヱニル基は、 ハロゲン原子、 Cト 3アル キル基又は C _ 3アルコキシ基によつて任意に置換されてもよい。）によつて任意 に置換されていてもよい。） を意味する。 }、 し N N— R 18
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
(式中、 o及ぴ pは、 それぞれ独立して 3又は 4を意味し、 qは、 1、 2又は 3 を意味する。）。
4 .
Figure imgf000017_0003
本発明に使用される光学活性 1， 4ージヒドロピリジン化合物は、 塩の形成可 能な化合物であるときはその医薬的に許容し得る塩も有効成分として用いること ができる。
医薬的に許容し得る塩としては塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 メタンスルホ ン酸塩、 酢酸塩、 安息香酸塩、 酒石酸塩、 リン酸塩、 乳酸塩、 マレイン酸塩、 フ マル酸塩、 リンゴ酸塩、 ダルコン酸塩及ぴサリチル酸塩等が挙げられる。
好ましくは、 塩酸塩及びメタンスルホン酸塩が挙げられる。
溶媒和物としては、 医薬的に許容し得るものであれば、 特に限定されるもので はなく、 具体的には、 水和物及びエタノ一ル和物等を挙げることができる。
本発明に使用される光学活性 1 , 4ージヒドロピリジン化合物、 その医薬的に 許容される塩又はそれらの溶媒和物である T型力ルシゥムチヤネル阻害剤、 該 T 型カルシウムチヤネル阻害剤を含有する医薬又は該 T型カルシウムチヤネル阻害 剤を含有する T型カルシウムチャネル阻害作用が有効な疾患の治療薬は、 通常錠 剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤、 丸剤、 シロップ剤などの経口投与剤、 直腸投与 剤、 経鼻吸収剤、 経膣吸収剤等の経粘膜吸収剤、 経肺吸収剤、 吸入剤、 点眼剤、 経皮吸収剤あるいは注射剤として投与できる。 本剤は 1個の治療剤として、 ある いはほかの治療剤との混合物として投与できる。 それらは単体で投与してもよい が、 一般的には医薬組成物の形態で投与する。 それらの製剤は、 薬理的、 製剤学 的に許容しうる添加物を加え、 常法により製造することができる。 すなわち、 経 口剤には通常の賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壊剤、 湿潤剤、 可塑剤、 コーティン グ剤などの添加物を使用することができる。 経口用液剤は、 水性または油性懸濁 液、 溶液、 乳濁液、 シロップ、 エリキシルなどの形態であってもよく、 あるいは 使用前に水またはほかの適当な溶媒で調製するドライシロップとして供されても よい。 前記の液剤は、 懸濁化剤、 香料、 希釈剤あるいは乳化剤のような通常の添 加剤を含むことができる。 直腸内投与する場合は座剤として投与することができ る。 座剤はカカオ脂、 ラウリン脂、 マクロゴール、 グリセ口ゼラチン、 ウイテツ ブゾール、 ステアリン酸ナトリウムまたはそれらの混合物など、 適当な物質を基 剤として、 必要に応じて乳化剤、 懸濁化剤、 保存剤などを加えることができる。 注射剤は、水性あるいは用時溶解型剤形を構成しうる注射用蒸留水、生理食塩水、 5 %ブドウ糖溶液、 プロピレングリコールなどの溶解剤ないし溶解補助剤、 p H 調節剤、 等張化剤、 安定化剤などの製剤成分が使用される。
本発明の薬剤をヒ トに投与する場合は、 その投与量を患者の年齢、 状態により 決定するが通常成人の場合、 経口剤あるいは直腸内投与では 0 . 1〜1 0 0 0 m g/ヒ ト /日程度、 注射剤で 0. 05mg〜50 Omg/ヒ ト /日程度である。 これら の数値はあくまでも例示であり、 投与量は患者の症状にあわせて決定されるもの あ。。
本発明を使用する場面としては、 T型カルシウムチャネル阻害活性を有する化 合物を使用することにより病態の改善が期待できる場面が挙げられる。 具体的に は、 心肥大、 心不全、 心筋症、 心房細動をはじめとする頻脈性不整脈、 動脈硬化、 腎炎 ·腎症をはじめとする腎障害、 腎不全、 炎症および浮腫、 高アルドステロン 血症、 神経因性疼痛、 てんかん等の治療や予防に有用である。
式 (1) で表される光学活性 1, 4—ジヒ ドロピリジン化合物は、 特開平 0 1 - 1 1 3 3 9 8号公報、 特開平 0 2— 0 1 1 5 9 2号公報、 Chem. Pharm. Bull. ,40(9)， 2377-2381 (1992) 及ぴ Chem. Pharm. Bull. ,40(9), 2370-2376 (1992) に記載の方法を参考に製造することができる。
製造方法をスキーム 1に示した。
スキーム 1
Figure imgf000020_0001
(式中、 R R2、 X1、 X2、 R Rb、 A r、 Y及ぴ *は、 前記と同様に定 義される。）
はじめに、 スチリルホスホネート （2) 及ぴ光学活性アミノクロトン酸誘導体 (3) を共沸脱水条件下トルエン中で加熱し、 1, 4ージヒドロピリジン誘導体 (1 a) とする。 次に、 1, 4ージヒドロピリジン誘導体 （1 a) を結晶化又はクロマトグラフ ィ一等でジァステレオマー分離を行い、 (1 a -R) とし、メ トキシメチル化を行 うか、又は、 メ トキシメチル化を行い、 (l b) とした後に結晶化又はクロマトグ ラフィ一等でジァステレオマー分離を行い、 (1 b -R) とする。
続いて、 エステル交換を行い、 塩化水素でメ トキシメチル基を脱離することに より、 式 (1) の光学活性 1 , 4—ジヒドロピリジン化合物を製造することがで きる。
又、 特開昭 59— 161392号公報、 特開昭 60— 69089号公報、 特開 昭 60— 248693号公報、 特開昭 60— 258194号公報、 特開昭 61—
30591号公報、 特開昭 61— 37793号公報、 特開昭 61— 63688号 公報、 特開昭 61— 210092号公報、 特開昭 61— 254596号公報、 特 開昭 62 _ 169795号公報、 特開昭 62— 169796号公報、 特開昭 62 - 195392号公報、 特開昭 63 _ 68591号公報、 特開昭 63 - 2339 92号公報、 特開平 01— 1 13398号公報、 特開平 01—275591号公 報、 Chem. Pharm. Bull.,40(9), p.2362-2369, (1992)及び Chem. Pharm. Bull.，40(9)， p.2370-2376, (1992)に記載の製造法に従って、 ラセミの 1, 4—ジ ヒドロピリジン化合物を製造した後、 光学活性カラムを用いて H PLCで分離す ることによつても光学活性 1， 4ージヒドロピリジン化合物を製造することがで さる。 ， 以下、 本発明を実施例にて詳述するが、 本発明は、 これらの実施例に何ら限定 されるものではない。
実施例としてのエホニジピン（1 , 4—ジヒドロ一 2, 6—ジメチルー 5—（5, 5—ジメチルー 2—ォキソー 1 , 3， 2—ジォキサホスホリナン一 2 _ィル） -
4 - (3—ニトロフエ二ノレ） 一 3—ピリジンカルボン酸 2 - [ベンジノレ (フエ ニル） ァミノ] ェチルエステル) の R体及び S体は、 特開昭 63— 233992 号公報の実施例 25に記載の方法に従ってラセミのエホニジピンを合成した後、 光学異性体分離力ラムで HP LC分取したものを用いた。 HP LC分取条件
カラム： CHIRALCEL OC (ダイセル化学工業 (株) 社製）
カラムサイズ： 2 O cm X 5 O cm
溶離液：メタノール
カラム温度：室温
流速： 76 OmL/分 尚、 上記ェホニジピン化合物以外の実施例としての化合物は、 以下のようにし て合成した。
ジヒドロピリジン環の 5位がジェチルホスホニル (Z 2) である化合物にっレ、 ては、 特開昭 60— 69089号公報及び特開昭 60— 248693号公報に記 載の製造法を参考にして製造した。
ジヒドロピリジン環の 5位が 5, 5—ジメチルー 2—ォキソ一 1， 3， 2—ジ ォキサホスホリナン一 2—ィル （Z 1) である化合物については、 特開昭 62— 169795号公報及び Chem. Pharm. Bull.,40(9), p.2362-2369, (1992)に記載 の製造法を参考にして製造した。
ジヒドロピリジン環の 5位が 4， 6—ジメチルー 2—ォキソ一 1 , 3, 2—ジ ォキサホスホリナン一 2—ィル （Z 3， Z 4) である化合物については、 特開昭 63— 68591号公報及ぴ Chem. Pharm. Bull.,40(9), p.2370-2376, (1992)に 記載の製造法を参考にして製造した。
又、 以下に示す化合物 （1一 a) は、 以下に示す方法にて製造した。
Figure imgf000022_0001
化合物 (3) 8.05 g (19.3 mniol),酢酸アンモニゥム 1.64 g (21.3 mmol),エタ ノール 80 mlを混合し、 45分間加熱還流した。 得られた反応液に化合物 (2) 7.23 g (21.3 mmol)を加え、 更に 3時間加熱還流した。 冷却後、 減圧下にて溶媒 を留去し、 トルエン 100 ml, 10% 炭酸ナトリゥム水溶液 50 ml を加え、 振と う後、 静置、 分液した。 有機層を 20%食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム （無 水） で乾燥後に減圧下で溶媒を留去した。 残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィー
(へキサン一酢酸ェチル 4:1， WV〜酢酸ェチル） で精製したところ、 6.04 g (収 率 42%) の化合物 ( 4 ) を黄色ァモルファスとして得た。
(化合物 ( 3 ) は、 E P 0 5 9 9 2 2 0 A 1に記載の方法に従って製造した。) MS m/z. 738 (M+ +1)， Ή-NMR (CDC13) δ (pprn): 0.87 (3H, s)， 1.08 (3H, s), 2.39 (3H, d), 2.42 (2H, t)， 3.51-3.73 (4H, m)， 3.69 (3H, s)， 4.21-4.31 (2H, m)， 4.56 (IH, d), 4.70 (IH, d), 4.93 (IH, d), 7.17-7.49 (16H, m), 7.62 (1H， d), 8.02 (IH, d), 8.11 (IH, m).
化合物 （ 4 ) 500 mg (0.678 mmol) をメタノール 5 mlに溶解し、 10% HC1- MeO H 500 mg (1.37 mmol) を加えて 2.5時間加熱還流した。 放冷後、 減圧下で 溶媒を留去し、 クロロホルム 20 ml、 10%炭酸ナトリゥム水溶液 10 mlを加え て振とう後、 静置、 分液した。 有機層を水洗し、 硫酸マグネシウム （無水） で乾 燥した後、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へ キサン一酢酸ェチル 20:1〜酢酸ェチル， その後クロ口ホルム一メタノール 5:1, V/V) で精製したところ、 216 mg (収率 64%) の化合物 （1一 a ) を黄色油状物 として得た。
MS m/z. 495 (M+)， ¾-NMR (CDC13) δ (ppm): 0.89 (3H, s), 1.04 (3H, s), 2.46 (3H, d), 3.00-3.03(2H, m), 3.54-3.74 (4H, m), 3.68 (3H, s), 4.09-4.27 (2H, m), 4.61 (IH, d), 4.66 (1H， d), 4.89 (1H， d), 7.40 (IH, dd), 7.65 (IH, d)， 8.01 (IH, d), 8.10 (IH, m), 8.47 (IH, brm). 薬理試験例 1 (哺乳動物細胞（BHK cells)に発現させた L型および T型 Ca (力 ルシゥム） チャネルに及ぼす影饗)
験方法
試験は、 Wakamori M et al.の方法 （Wakamori M et al.: J Biol Chem 273, 34857-34867, 1998) に準じて、 L型 Caチャネルあるいは T型 Caチヤネノレ ( α 1G) (Perez-Reyes E.: J Bioenerg Biomembr 30, 313-318, 1998) を発現させた BHK(baby hamster kidney)糸田月包を用！/、て whole cell patch clamp法による電気 生理学的評価を行つた。 各 Caィオン電流は、 膜電位- 80mVに保持した細胞に脱 分極パルス （L型 Caチャネルは 10mV、 T型 Caチャネルは- 20mV) を与えた 時の内向き電流としてパツチクランプアンプを介して測定した。 エホニジピンの 光学活性体 R体、 S体は、 細胞外測定溶液中に溶解して灌流して適用し、 適用 5 分後の Caイオン電流の変化を測定した。結果は、溶媒対照の Ca電流量（100%) に対する本発明化合物の Ca電流量抑制率 (%) で表した。
Caチヤネノレタイプ 濃度 （μ Μ) 阻害率 （％) 例数
Τ型 0 . 19.4±4.88 4
1 41.7±5.3 6
1 0 72.7±5.6 8
L型 1 0 2.2±3.4 4
濃度 （μ Μ) 阻害率 （％) 例数
Τ型 0 . 1 7.7
42.9±8.4 6
0 75.6±7.1 3
L型 1 55.6±7.1 2
エホニジピン光学活性体 R体は Τ型 Caチャネルに対して 0.1 μ Μ以上の濃度 で濃度依存的な阻害作用を示し L型 Caチャネルに対しては 10 μ Mでも阻害作用 を示さなかった。 一方、 S体は L型 Caチャネルに対して で 55.6±7.1%と 強力な阻害作用を示した。 これらの結果から、 エホニジピン R体は T型 Caチヤ ネルに選択性が高いことが判った。
又、 L型 Caチャネル阻害作用は、 一方の光学活性体 ( S体) のみに発現して いるのに対して、 T型 Caチャネル阻害作用は、 両方の光学活性体に同等に発現 していた。 このことより、 もしラセミ体で T型 Caチャネル阻害作用を示す 1， 4—ジヒドロピリジン化合物が見出されれば、その光学活性体の一方 ( R体) は、 T型 Caチャネルに選択的が高レ、化合物になるであろうことが示唆された。 薬理試験例 2 (哺乳動物細胞 （BHK cells) に発現させた T型 Caチャネルに 及ぼす影響）
薬理試験例 1と同様の方法により、 次式
Figure imgf000025_0001
で表される化合物につき、 各薬物濃度 1 0 z Mにおける T型 Caチャネルの阻害 率を測定し、 下記の表に示した。
尚、 表中に使用した Z1〜： Z4、 Y1〜Y7、 Bl及び Α1〜Α7は、 前記化合物の置 換基の種類を表し、 それを以下に示す。
Zl
Figure imgf000026_0001
Ph CH3 H
Yl · CH2CH2N' Y2： CH2CH2N Y3： CH2CH2N
CH2Ph CH2Ph CH2Ph
Figure imgf000026_0002
( S )
Bl
Y7： CH2CH2N、 ^ /NCHPh2 ： CH2OCH2CH2NH2
Al： 3—二ト口フエ二ノレ、 A2： 3—クロ口フエ二ノレ、 A3： 2一二ト口フエ二ノレ、 A4： 2—メ トキシフエニル、 A5： 3—メ トキシフエ二ノレ、 A6： フエ二ノレ、 A7： 3—トリフノレオロメチノレフェニル
z Ar Y R b 4ィ ϊίΛΖΐ体 備考 阻害率 （％) 例数
Zl A2 Yl メチル ラセミ 17.8 1
Zl A3 Yl メチル ラセミ 29.9 2 l A4 Yl メチル ラセミ 51.0 1
Zl A5 Yl メチル ラセミ 38.4 3
Zl A6 Yl メチル ラセミ 38.0 2
Z2 Al Yl メチル ラセミ 38.8 1
Z2 A7 Y2 メチル ラセミ HC1塩 49.9 3
Zl Al Y3 メチル ラセミ 39.2 2
Zl Al Y4 メチル ラセミ 55.3 2
Zl Al Y2 メチル ラセミ 77.0 2
Zl Al Y5 メチル ラセミ 39.0 3
Zl Al Y6 メチル ラセミ 41.8 2
Z3 Al Y7 メチル ラセミ 2HC1塩 81.0 4
Z4 Al Y7 メチル (一)体 65.2 2
Zl Al Y7 メチル ラセミ 47.3 2
Zl Al メチル B1 ラセミ 29.9 1
上記の化合物は、 ラセミ体で Τ型カルシウムチヤネル阻害作用を示したため、 その光学活性体の一方（R体： L型カルシウムチャネル阻害作用を示さない） は、 選択的な Τ型カルシウムチヤネル阻害作用を示す化合物になると考えられる。 製剤例 1
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する
成分 式 ( 1 ) で表される化合物 丄 0 m g 乳糖 70 Omg
コーンスターチ 274 m g
HP C-L 16 m g
1000 m g
式 (1) で表される化合物と乳糖を 60メッシュのふるいに通す。 コーンスター チを 120メッシュのふるいに通す。 これらを V型混合機にて混合する。 混合末 に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース （HPC-L) 水溶液を添加し、 練合、 造粒 (押し出し造粒 孔径 0.5〜lmm) した後、 乾燥する。 得られた乾燥顆粒を振動 ふるい （12/60メッシュ） で篩過し顆粒剤を得る。
製剤例 2
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分 式 (1) で表される化合物 1 Omg
乳糖 79 m g
コーンスターチ 1 Omg
ステアリン酸マグネシウム lmg
100 m g
式 （1) で表される化合物と乳糖を 60メッシュのふるいに通す。 コーンスター チを 120メッシュのふるいに通す。 これらとステアリン酸マグネシウムを V型 混合機にて混合する。 10倍散 100 m gを 5号硬ゼラチンカプセルに充填する 製剤例 3
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分 式 （1) で表される化合物 15mg
乳糖 9 Omg
コーンスターチ 42 m g
HPC-L 3mg
150 m g
式 (1) で表される化合物と乳糖を 60メッシュのふるいに通す。 コーンスター チを 120メッシュのふるいに通す。 これらを V型混合機にて混合する。 混合末 に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース （HPC-L) 水溶液を添カ卩し、 練合、 造粒 した後、 乾燥する。 得られた乾燥顆粒を振動ふるい （12/60 メッシュ） で篩過し 整粒し、 その 1 5 Omgを 4号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例 4
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 式 (1) で表される化合物 1 Omg
乳糖 90 m g
微結晶セルロース 3 Omg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
CMC-Na 1 5mg
1 50 m g
式（1) で表される化合物と乳糖と微結晶セルロース、 CMC-Na (カルボキシメチ ルセルロース ナトリゥム塩)を 60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末 にステアリン酸マグネシウムを添加し、 製剤用混合末を得る。 本混合末を直打し 1 5 Omgの錠剤を得る。
製剤例 5
静脈用製剤は次のように製造する。
式 （1) で表される化合物 l O Omg
飽和脂肪酸グリセリ ド 1000m l
上記成分の溶液は通常、 1分間に 1 m 1の速度で患者に静脈内投与される。 産業上の利用可能性
本発明化合物は、選択的な T型カルシウムチャネル阻害作用を有することから、 血圧、 心機能および生活の質 （Quality of life) に悪影響を与えることなく心肥 大、 心不全、 心筋症、 心房細動をはじめとする頻脈性不整脈、 動脈硬化、 腎炎 · 腎症をはじめとする腎障害、 腎不全、 浮腫、 炎症、 高アルドステロン血症、 神経 因性疼痛、 てんかんの治療に使用できると考えられる。 従って、 本発明は、 有効、 安全かつ生活の質 （Quality of life) を考慮した上記疾患に対する治療薬を提供 することができる為に、 例えば、 医療、 医薬分野において非常に有益である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. T型カルシウムチヤネル阻害剤であって、 式 (1)
Figure imgf000030_0001
[式中、 R1及び R2は、 それぞれ独立して、 〇 6アルキル基《該じ — 6アルキル 基は、 フエニル基 （該フエニル基は、 C — 6アルコキシ基又はハロゲン原子で置 換されていてもよい。）、 C2— 6アルケニル基又は C2— 6アルキニル基 （該 C2— 6 アルケニル基及び C2_6アルキニル基は、 フヱニル基 （該フヱニル基は、 6 アルコキシ基又はハ口ゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよ い。） で置換されていてもよい。 } 若しくは一L1一 NR3R4 {R3及ぴ R4は、 それ ぞれ独立して、 アルキル基 （該 Ci— 6アルキル基は、 フヱ-ル基 （該フエ ニル基は、 C — 6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。） で置 換されていてもよい。） 又はフエニル基 （該フエニル基は、 6アルコキシ基又 はハロゲン原子で置換されていてもよい。） を意味し、 L1は、 C2_6アルキレン 基 （該 C2_6アルキレン基は、 Ci-gアルキル基又はフエ-ル基 （該フヱ-ル基 は、 ハロゲン原子、 C -gアルキル基又は Ci_ 3アルコキシ基によって任意に置 換されてもよい。） によって任意に置換されていてもよい。） を意味する。） を意味 するか又は、 R1及ぴ R2がー緖になって _CR5R6— CR7R8—、 一 CR5R6—C R7R8— CR9R10—若しくは一 CR5R6_CR7R8_CR9R10— CRUR12— (R5 ないし R 12は、 それぞれ独立して、 水素原子若しくは C 6アルキル基を意味す るか又は何れか 2つが一緒になって置換している炭素原子と共に 5、 6又は 7員 環を形成してもよレ、。 ) を意味し、
X1及び X2は、 それぞれ独立して、 O又は NR13 (R13は、 水素原子又は アルキル基を意味する。） を意味し、
A rは、 フエニル基、 ピリジル基、 フリル基又は 2， 1 , 3—ベンゾォキサジァ ゾールー 4一ィル基 {該フエニル基、 ピリジル基、 フリル基及ぴ 2, 1,3—ベンゾ ォキサジァゾ一ルー 4一ィル基は、 N02、 CF3、 B r、 C 1、 F、 R (Rは、 Ci— 20アルキル基を意味する。）、 OH、 OR14 (R14は、 6アルキル基を意 味する。）、 OCHF2、 COOR14、 NH2、 NHR14、 NR14R15 (R15は、 C — 6 アルキル基を意味する。）、 C〇NH2、 CONHR14、 CONR14R15、 CO S R14、 SR14、 S(〇）R14、 S(〇)2R14、 S03H、 S03R14、 S〇2NH2、 S02NHR14、 S〇2NR14R15、 CN及ぴフヱニルォキシ基の中から選択された 1個又は 2個の 置換基によって任意に置換されてもよい。 } を意味し、
Ra及ぴ Rbは、 それぞれ独立して、 — 6アルキル基、 一 L2— NR16R17 {R 16 及び R17は、 それぞれ独立して、 水素原子、 6アルキル基 （該 アルキル 基は、 フエニル基 （該フヱ-ル基は、 アルコキシ基又はハロゲン原子で置 換されていてもよい。） で置換されていてもよい。） 又はフヱニル基 （該フエニル 基は、 アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。） を意味し、
L2は、 C2— 6アルキレン基 （該 C2— 6アルキレン基は、 3アルキル基又はフ ェニル基 （該フエニル基は、 ハロゲン原子、 アルキル基又は アルコ キシ基によって任意に置換されてもよい。） によって任意に置換されていてもよ い。） を意味する。 }、 CH2〇一 L2_NR16R17、 A r 1 (A r 1は、 フヱニル基 （該 フエニル基は、 ハロゲン原子、 C 3アルキル基又は C 3アルコキシ基によつ て任意に置換されてもよい。） を意味する。）、 CH=CHA r \ CH2CH(OH) A r \ CHO、 CN、 CH2OH、 CH2OR16、 一 L2— N(CH2CH2)2NR16又は NR16R17を意味し、
Yは、 — 2。アルキル基 （該じ卜 20アルキル基は、 フ; ル基 （該フエニル 基は、 C i— 6アルコキシ基又はハ口ゲン原子で置換されていてもよい。）、 C2一 6 アルケニル基又は C 2— 6アルキニル基 (該 C2— 6アルケニル基及び C2— 6アルキニ ル基は、 フエニル基 (該フエニル基は、 Ci— 6アルコキシ基又はハロゲン原子で 置換されていてもよい。） で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。 }、
— L3—NR18R19 {R18及ぴ R19は、 それぞれ独立して、 — 6アルキル基 （該 C アルキル基は、 フエニル基 （該フエニル基は、 じ 6アルコキシ基又はハロ ゲン原子で置換されていてもよい。） で置換されていてもよい。） 又はフエニル基 (該フエニル基は、 アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよ レ、。） を意味し、 L3は、 C2_6アルキレン基 (該 C2_ 6アルキレン基は、 。ト 3ァ ルキル基又はフエニル基 (該フヱニル基は、 ハロゲン原子、 C 3アルキル基又 は アルコキシ基によって任意に置換されてもよい。） によって任意に置換さ れていてもよい。） を意味する。 }、
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0002
(式中、 o及び pは、 それぞれ独立して 3又は 4を意味し、 qは、 1、 2又は 3 を意味する。） を意味し、 *は、 Rの絶対配置を意味する。]
で表される光学活性 1, 4ージヒ ドロピリジン化合物、 その医薬的に許容される 塩又はそれらの溶媒和物である T型カルシウムチャネル阻害剤。
2. Yが一 L3—NR18R19 {R18及ぴ R19は、 それぞれ独立して、 C — 6アルキル 基 （該 — 6アルキル基は、 フヱニル基 （該フヱニル基は、 アルコキシ基 又はハロゲン原子で置換されていてもよい。） で置換されていてもよい。） 又はフ ェニル基 （該フエニル基は、 アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されて いてもよい。） を意味し、 L3は、 C2_6アルキレン基 （該 C2_6アルキレン基は、
C丄_3アルキル基又はフエニル基 (該フヱニル基は、 ハロゲン原子、 一 3アル キル基又は C _ 3アルコキシ基によつて任意に置換されてもよい。） によつて任意 に置換されていてもよい。） を意味する。 }、
Figure imgf000033_0001
(式中、 o及び pは、 それぞれ独立して 3又は 4を意味し、 qは、 1、 2又は 3 を意味する。） であり、 Raがじ アルキル基である請求項 1に記載の光学活性 1, 4—ジヒ ドロピリジン化合物、 その医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒 和物である T型カルシウムチヤネル阻害剤。
3. Rbが アルキル基、 CN又は NH2である請求項 2に記載の光学活性 1 , 4—ジヒ ドロピリジン化合物、 その医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物 である T型カルシウムチヤネル阻害剤。
4. Yが、 〇卜 2。アルキル基
Figure imgf000033_0002
。アルキル基は、 フエニル基 （該フエ二 ル基は、 C — 6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）、 C2_ 6アルケニル基又は C2_6アルキニル基 （該 C2— 6アルケニル基及ぴ C2_6アルキ ニル基は、 フエニル基 （該フヱニル基は、 C — 6アルコキシ基又はハロゲン原子 で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。 } であり、 Rb力 一 L2— NR16R17 {1 16及ぴ1 17は、 それぞれ独立して、 水素原 子、 アルキル基 （該 アルキル基は、 フヱニル基 （該フヱニル基は、 アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されてい てもよい。） 又はフエニル基 （該フエニル基は、 — 6アルコキシ基又はハロゲン 原子で置換されていてもよレ、。） を意味し、 L2は、 C2_6アルキレン基 （該 C2_
6アルキレン基は、 Ci-sアルキル基又はフエニル基 （該フエニル基は、 ハロゲン 原子、 C 1― 3アルキル基又は Cェ _ 3アルコキシ基によつて任意に置換されてもよ レ、。） によって任意に置換されていてもよい。） を意味する。 }、 CH20— L2— N R 16 R 17又は一 L 2— N ( C H 2 C H 2)2 N R 16であり、 R aが C — 6アルキル基である請 求項 1に記載の光学活性 1， 4ージヒ ドロピリジン化合物、 その医薬的に許容さ れる塩又はそれらの溶媒和物である T型カルシウムチヤネル阻害剤。
5. R1及ぴ R2が、 それぞれ独立に、 アルキル基 (該じ 6アルキル基は、 フエニル基 (該フヱニル基は、 C 6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換され ていてもよい。）、 C2— 6アルケ-ル基又は C 2—6アルキニル基（該 C2— 6アルケニ ル基及び C2_6アルキニル基は、 フエニル基 (該フエニル基は、 アルコキ シ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。） で置換されていてもよい。） で 置換されていてもよい。 } であるか又は R1及び R2が一緒になつて一CR5R6— C R7R8—、一 C R5R6— C R7R8- C R9R10—又は— C R5R6- C R7R8— C R9R10 -CRnR12- (R5ないし R12は、 それぞれ独立して、 水素原子若しくは 6 アルキル基を意味するか又は何れか 2つが一緒になつて置換している炭素原子と 共に 5、 6又は 7員環を形成してもよい。） であり、 X1及ぴ X2が、 共に Oである 請求項 2、 3又は 4に記載の光学活性 1， 4ージヒドロピリジン化合物、 そめ医 薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物である T型カルシゥムチャネル阻害剤。
6. A r力 フエ二ノレ、 3—ニトロフエ二ノレ、 2 _ニトロフエ二ノレ、 3—クロ口 フエ二ノレ、 2—クロ口フエ二ノレ、 3—メ トキシフエ二ノレ、 2—メ トキシフエ二ノレ、 3 _トリフルォロメチルフエニル、 2—トリフルォロメチルフエニル又は 2, 3 —ジクロ口フエニルである請求項 5に記載の光学活性 1， 4—ジヒドロピリジン 化合物、 その医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物である T型カルシウム チャネル阻害剤。
7. R1及ぴ R2が一緒になつて _CH2— C(CH3)2— CH2—であり、 X1及び χ2が共に oであり、 A rが 3—ニト口フエニルであり、 Ra及び Rbが共にメチル であり、 Yが 2— [ベンジル （フエニル） ァミノ] ェチルである請求項 6記載の 光学活性 1, 4ージヒドロピリジン化合物、 その医薬的に許容される塩又はそれ らの溶媒和物である T型カルシウムチヤネル阻害剤。
8. 請求項 1ないし 7のうち、 いずれか 1項記載の T型カルシウムチャネル阻害 剤を含有する医薬。
9. 請求項 1ないし 7のうち、 いずれか 1項記載の T型カルシウムチャネル阻害 剤を含有する、 T型カルシウムチャネル阻害作用が有効な疾患の治療薬又は予防
10. 請求項 1ないし 7のうち、 いずれか 1項記載の T型カルシウムチャネル阻 害剤を含有する、 心肥大治療薬又は予防薬。
1 1. 請求項 1ないし 7のうち、 レ、ずれか 1項記載の T型カルシウムチャネル阻 害剤を含有する、 心不全治療薬又は予防薬。
12. 請求項 1ないし 7のうち、 V、ずれか 1項記載の T型カルシウムチヤネル阻 害剤を含有する、 心筋症治療薬又は予防薬。
13. 請求項 1ないし 7のうち、 いずれか 1項記載の T型カルシウムチャネル阻 害剤を含有する、 心房細動治療薬又は予防薬。
14. 請求項 1ないし 7のうち、 いずれか 1項記載の T型カルシウムチャネル阻 害剤を含有する、 頻脈性不整脈治療薬又は予防薬。
15. 請求項 1ないし 7のうち、 いずれか 1項記載の T型カルシウムチャネル阻 害剤を含有する、 動脈硬化治療薬又は予防薬。
16. 請求項 1ないし 7のうち、 いずれか 1項記載の T型カルシウムチャネル阻 害剤を含有する、 腎炎治療薬又は予防薬。
17. 請求項 1ないし 7のうち、 いずれか 1項記載の T型カルシウムチャネル阻 害剤を含有する、 腎症治療薬又は予防薬。
18. 請求項 1ないし 7のうち、 いずれか 1項記載の T型カルシウムチャネル阻 害剤を含有する、 腎障害治療薬又は予防薬。
19. 請求項 1ないし 7のうち、 いずれか 1項記載の T型カルシウムチャネル阻 害剤を含有する、 腎不全治療薬又は予防薬。
20. 請求項 1ないし 7のうち、 いずれか 1項記載の T型カルシウムチャネル阻 害剤を含有する、 浮腫治療薬又は予防薬。
21. 請求項 1ないし 7のうち、 いずれか 1項記載の T型カルシウムチャネル阻 害剤を含有する、 炎症治療薬又は予防薬。
22. 請求項 1ないし 7のうち、 いずれか 1項記載の T型カルシウムチャネル阻 害剤を含有する、 高アルドステロン血症治療薬又は予防薬。
23. 請求項 1ないし 7のうち、 いずれか 1項記載の T型カルシウムチャネル阻 害剤を含有する、 神経因性疼痛治療薬又は予防薬。
24. 請求項 1ないし 7のうち、 いずれか 1項記載の T型カルシウムチャネル阻 害剤を含有する、 てんかん治療薬又は予防薬。
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